JP2003500464A

JP2003500464A - 新規インターロイキン−１および腫瘍壊死因子−αモジュレーター、前記モジュレーターの合成、ならびに前記モジュレーターの使用方法

Info

Publication number: JP2003500464A
Application number: JP2000621320A
Authority: JP
Inventors: パラディノ，マイケル; エー．セオドラキス，エマニュエル
Original assignee: University of California
Current assignee: University of California
Priority date: 1999-05-14
Filing date: 2000-05-12
Publication date: 2003-01-07
Anticipated expiration: 2020-05-12
Also published as: EP1178952A1; DE60043400D1; BR0011522A; IL146221A0; ATE370928T1; IL182272A; CA2372962A1; DE60036101T2; ATE449754T1; HK1084657A1; KR100840925B1; PT1178952E; US6365768B1; MXPA01011613A; DK1178952T5; AU2006200240A1; JP2012211162A; EP1591437A2; AU783372B2; KR20060110013A

Abstract

(57)【要約】式（ＩＩ）および（ＩＩＢ）の化学構造ならびにそれらのプロドラッグおよび酸付加塩を有する、そしてインターロイキン−１および腫瘍壊死因子−αモジュレーターとして有用であり、したがって種々の疾患の治療に有用である、Ｒ基が特許請求の範囲中に定義される化合物が開示される。【化１】【化２】【化３】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】［発明の分野］本発明は、種々の疾患および疾患状態の治療に有用な化合物および薬剤組成物
、例えば新規の化合物およびその薬剤組成物に関する。本発明は、天然生成物お
よび新規の構造的に関連する化合物の合成方法にも関する。特に本発明は、例え
ば、炎症、癌、カヘキシー、心臓血管性疾患、糖尿病、中耳炎、副鼻腔炎および
移植片拒絶の治療に有用な化合物およびその薬剤組成物の新規の類似体および製
造方法に関する。

【０００２】［発明の背景］韓国の済州島で固有に発見されるAcanthopanax koreanum Nakai（ウコギ科Ara
liaceae）は、例えば神経痛、麻痺および腰痛のための治療薬として伝統的に用
いられてきた。種々の有用な構成成分、例えばアカント酸、式（Ｉ）の化学構造
を有する化合物は、この木の根の樹皮から単離されている。さらに、例えばＣＯ
ＯＨ基がメタノール基により、メチル−アセチルエーテルにより、メチル基によ
り、そしてメチル−エステルにより置換される式（Ｉ）の化合物のある種の類似
体も各々、Acanthopanax koreanum Nakai（ウコギ科Araliaceae）の根の樹皮か
ら単離されている（Kim, Y.H. and Chung, B.S., J. Nat. Pro., 51, 1080-83（
1988）参照）（これらの類似体の適正な化学名は、この参考文献中に提示されて
いる）。この参考文献および本明細書中で言及したその他の特許および印刷出版
物はすべて、それらの記載内容が全体として本明細書中に引用される。

【０００３】

【化７】

【０００４】アカント酸としても知られる式（Ｉ）の化合物は、ある種の薬理学的作用、例
えば鎮痛および抗炎症性活性を有することが報告されている。式（Ｉ）の化合物
は、非常に低い毒性も示し、ラットに投与した場合、１０００ｍｇ／ｋｇが最小
致死用量（ＭＬＤ）である（Lee, Y.S., "Pharmacological Study for （-）-Pi
mara-9（11）,15-Diene-19-oic Acid, A Component of Acanthopanax koreanum
Nakai," Doctorate Thesis, Dept. of Pharmacy, Seoul National University,
Korea（1990）参照）。式（Ｉ）の化合物および／またはその天然類似体は、白
血球遊走およびプロスタグランジンＥ₂（ＰＧＥ₂）合成を抑制することによりこ
れらの既知の薬理学的作用を示し得るし、そしてインターロイキン−１（ＩＬ−
１）および腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）産生の推測されるエフェクターであ
る。さらに、アカント酸の製造方法および免疫疾患の治療のためのアカント酸の
使用は、国際特許公告WO 95/34300（1995年12月21日）に記載されている。

【０００５】さらに、式（ＩＡ）の化合物、カウラノン酸および式（ＩＡ）の化合物の対応
するメチル−エステル類似体、ならびに式（ＩＡ）の化合物のメタノール系還元
類似体が、Acanthopanax koreanum Nakai（ウコギ科Araliaceae）の根の樹皮か
ら単離されている（Kim, Y.H. and Chung, B.S., J. Nat. Pro., 51, 1080-83（
1988）参照）（カウラノン酸、（−）−カウラ−１６−エン−１９−オイック酸
の、およびカウラノン酸の既知の類似体の適正な化学名は、この参考文献中に提
示されている）。

【０００６】

【化８】

【０００７】腫瘍壊死因子−α（本明細書中では、「ＴＮＦ−α」または「ＴＮＦ」）およ
び／またはインターロイキン−１（本明細書中では「ＩＬ−１」）は、種々の生
化学的経路に関与し、したがって、ＴＮＦ−αおよび／またはＩＬ−１活性ある
いは産生のモジュレーター、特にＴＮＦ−αおよび／またはＩＬ−１活性の新規
のモジュレーター、あるいはＩＬ−１またはＴＮＦ−αあるいは両方の産生に影
響を及ぼす新規の化合物が、たいへんに望まれている。このような化合物および
化合物の種類は、ヒト免疫系を維持するのに、そして例えば結核性胸膜炎、リウ
マチ様胸膜炎のような疾患、ならびに免疫性障害であるとは慣用的には考えられ
ない疾患、例えば癌、心臓血管性疾患、皮膚発赤、ウイルス感染、糖尿病および
移植片拒絶の治療に有益であろう。

【０００８】腫瘍壊死因子−αおよびインターロイキンの産生を調節するための多数のアプ
ローチが知られているが、しかし、腫瘍壊死因子−αおよびインターロイキンの
産生を調節するための新規のアプローチ、化合物および薬剤処方物がたいへんに
望まれ、当業者により長年探し求められてきた。

【０００９】［発明の概要］したがって、本発明の目的は、式（Ｉ）および（ＩＡ）の化合物ならびにそれ
らの構造的類似体、例えば式（Ｉ）および（ＩＡ）の化合物の新規の類似体、の
合成方法および半合成的製造方法を提供することである。

【００１０】本発明の化合物は、例えば式（ＩＩ）の化学構造を有する化合物、および式（
ＩＩＡ）の化学構造を有する化合物を含む。式（ＩＩ）の化学構造を有する化合
物に関しては、本発明は、以下のものを含む：

【００１１】

【化９】

【００１２】（式中、Ｒ基は、以下のように定義される。Ｒ₃〜Ｒ₅、Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₁₁〜
Ｒ₁₃のどれも水素でないか、Ｒ₂またはＲ₆またはＲ₉がメチルでないか、あるい
はＲ₁₀がＣＨ₂でない場合には、Ｒ₁は水素、ハロゲン、ＣＯＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₁₂の
カルボン酸、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のハロゲン化アシル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のアシル残基、Ｃ₁〜Ｃ₁ ₂ のエステル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂の第二級アミド、（Ｃ₁〜Ｃ₁₂）（Ｃ₁〜Ｃ₁₂）の第三級
アミド、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のアルコール、（Ｃ₁〜Ｃ₁₂）（Ｃ₁〜Ｃ₁₂）のエーテル、Ｃ₁ 〜Ｃ₁₂のアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂の置換アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂のアルケニル、Ｃ₂〜
Ｃ₁₂の置換アルケニルおよびＣ₅〜Ｃ₁₂のアリールから成る群から選択されるが
、しかしながら、Ｒ₃〜Ｒ₅、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₁₁〜Ｒ₁₃がすべて水素であり、Ｒ₂、
Ｒ₆およびＲ₉が各々メチルであり、そしてＲ₁₀がＣＨ₂である場合には、Ｒ₁は水
素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のカルボン酸、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のハロゲン化アシル、Ｃ₁〜
Ｃ₁₂のアシル残基、Ｃ₂〜Ｃ₁₂のエステル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂の第二級アミド、（Ｃ₁〜
Ｃ₁₂）（Ｃ₁〜Ｃ₁₂）の第三級アミド、Ｃ₂〜Ｃ₁₂のアルコール、メチル−アセチ
ルエーテル以外の（Ｃ₁〜Ｃ₁₂）（Ｃ₁〜Ｃ₁₂）のエーテル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂のアルキ
ル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂の置換アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂のアルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂の置換アル
ケニルおよびＣ₂〜Ｃ₁₂のアリールから選択される）。

【００１３】Ｒ₂およびＲ₉は各々別々に、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のアルキル、Ｃ₁〜Ｃ ₁₂ の置換アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂のアルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂の置換アルケニル、Ｃ₂
〜Ｃ₁₂のアルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のアシル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のアルコールおよびＣ₅〜
Ｃ₁₂のアリールから選択される。

【００１４】Ｒ₃〜Ｒ₅、Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₁₁〜Ｒ₁₃は各々別々に、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜
Ｃ₁₂のアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂の置換アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂のアルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₁ ₂ の置換アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂のアルキニルおよびＣ₅〜Ｃ₁₂のアリールから選
択される。特に好ましい実施形態では、Ｒ₁₁は、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキルまたはＣ₁
〜Ｃ₆の置換アルキルであり、その他のＲ基はすべて、水素である。

【００１５】Ｒ₆は、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂の置換アルキル、
Ｃ₂〜Ｃ₁₂のアルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂の置換アルケニルおよびＣ₂〜Ｃ₁₂のアルキ
ニルから選択される。

【００１６】Ｒ₁₀は、水素、ハロゲン、ＣＨ₂、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆の置換アル
キル、Ｃ₂〜Ｃ₆のアルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆の置換アルケニル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のアルコ
ールおよびＣ₅〜Ｃ₁₂のアリールから選択される。

【００１７】Ｒ₁₄およびＲ₁₅は別々に、水素、ハロゲン、ＣＨ₂、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル、Ｃ₁ 〜Ｃ₆の置換アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆のアルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆の置換アルケニル、Ｃ₁ 〜Ｃ₆のアルコールおよびＣ₅〜Ｃ₆のアリールから選択される。

【００１８】式（ＩＩＡ）の化学構造を有する化合物に関しては、本発明は、以下のものを
含む：

【００１９】

【化１０】

【００２０】（式中、Ｒ₃〜Ｒ₅、Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₁₁〜Ｒ₁₃のどれも水素でないか、Ｒ₂また
はＲ₆がメチルでないか、Ｒ₁₀がＣＨ₂でないか、あるいはＲ₁₀がＣＨ₂ＯＨであ
り、Ｒ₁₁がＯＨであるというのが当てはまらない場合には、Ｒ₁は水素、ハロゲ
ン、ＣＯＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のカルボン酸、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のハロゲン化アシル、Ｃ₁〜
Ｃ₁₂のアシル残基、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のエステル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂の第二級アミド、（Ｃ₁〜
Ｃ₁₂）（Ｃ₁〜Ｃ₁₂）の第三級アミド、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のアルコール、（Ｃ₁〜Ｃ₁₂）
（Ｃ₁〜Ｃ₁₂）のエーテル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂の置換アルキル、
Ｃ₂〜Ｃ₁₂のアルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂の置換アルケニルから成る群から選択される
が、しかし、Ｒ₃〜Ｒ₅、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₁₁〜Ｒ₁₃がすべて水素であり、Ｒ₂およびＲ₆が各々メ
チルであり、そしてＲ₁₀がＣＨ₂またはＣＨ₂ＯＨである場合には、Ｒ₁は水素、
ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のカルボン酸、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のハロゲン化アシル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂
のアシル残基、Ｃ₂〜Ｃ₁₂のエステル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂の第二級アミド、（Ｃ₁〜Ｃ₁₂
）（Ｃ₁〜Ｃ₁₂）の第三級アミド、Ｃ₂〜Ｃ₁₂のアルコール、（Ｃ₁〜Ｃ₁₂）（Ｃ₁ 〜Ｃ₁₂）のエーテル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂のアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂の置換アルキル、Ｃ₂〜
Ｃ₁₂のアルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂の置換アルケニルから選択され、Ｒ₂は、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂の置換アルキル、
Ｃ₂〜Ｃ₁₂のアルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂の置換アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂のアルキニル
、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のアシル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のアルコールおよびＣ₅〜Ｃ₁₂のアリールから
選択され、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₁₁〜Ｒ₁₃は各々別々に、水素、ハロゲン、
Ｃ₁〜Ｃ₁₂のアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂の置換アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂のアルケニル、Ｃ₂ 〜Ｃ₁₂の置換アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂のアルキニルおよびＣ₅〜Ｃ₁₂のアリールか
ら選択される。特に好ましい実施形態では、Ｒ₁₁は、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキルまたは
Ｃ₁〜Ｃ₆の置換アルキルであり、その他のＲ基はすべて、水素であり、Ｒ₆は、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂の置換アルキル、
Ｃ₂〜Ｃ₁₂のアルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂の置換アルケニルおよびＣ₂〜Ｃ₁₂のアルキ
ニルから選択され、Ｒ₁₀は、水素、ハロゲン、ＣＨ₂、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆の置換アル
キル、Ｃ₂〜Ｃ₆のアルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆の置換アルケニル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のアルコ
ールおよびＣ₅〜Ｃ₁₂のアリールから選択され、そしてＲ₁₄およびＲ₁₅は立体特異的であり得るし、別々に水素、ハロゲン、ＣＨ₂、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆の置換アルキ
ル、Ｃ₂〜Ｃ₆のアルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆の置換アルケニル、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルコール
およびＣ₅〜Ｃ₆のアリールから選択される）。

【００２１】本発明のさらに別の目的は、式（ＩＩＢ）の化学構造を有する化合物を提供す
ること、そして式（ＩＩＢ）の化学構造を有する化合物の合成方法および半合成
的製造方法を提供することである。式（ＩＩＢ）の化学構造を有する化合物、例
えば本明細書中でＴＴＬ１、ＴＴＬ２、ＴＴＬ３、ＴＴＬ４と呼ばれる化合物な
らびにそれらの類似体および誘導体に関しては、本発明は、以下のものを含む。

【００２２】

【化１１】

【００２３】（式中、Ｒ基は以下のように定義される。Ｒ₁は、水素、ハロゲン、ＣＯＯＨ、
Ｃ₁〜Ｃ₁₂のカルボン酸、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のハロゲン化アシル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のアシル残
基、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のエステル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂の第二級アミド、（Ｃ₁〜Ｃ₁₂）（Ｃ₁〜Ｃ ₁₂ ）の第三級アミド、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のアルコール、（Ｃ₁〜Ｃ₁₂）（Ｃ₁〜Ｃ₁₂）の
エーテル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂の置換アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂のアル
ケニル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂の置換アルケニルおよびＣ₅〜Ｃ₁₂のアリールから成る群から
選択される。これらの条件下では、Ｒ₁は、好ましくはＣＯＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のカ
ルボン酸、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のハロゲン化アシル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のアシル残基およびＣ₁〜
Ｃ₁₂のエステルから選択され、最も好ましくはＣＯＯＨおよびＣ₁〜Ｃ₆のエステ
ルから選択される。

【００２４】Ｒ₂およびＲ₉は各々別々に、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のアルキル、Ｃ₁〜Ｃ ₁₂ の置換アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂のアルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂の置換アルケニル、Ｃ₂
〜Ｃ₁₂のアルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のアシル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のアルコールおよびＣ₅〜
Ｃ₁₂のアリールから選択される。

【００２５】Ｒ₃〜Ｒ₅、Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₁₁〜Ｒ₁₃は各々別々に、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜
Ｃ₁₂のアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂の置換アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂のアルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₁ ₂ の置換アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂のアルキニルおよびＣ₅〜Ｃ₁₂のアリールから選
択される。特に好ましい実施形態では、Ｒ₁₁はＣ₁〜Ｃ₆のアルキルまたはＣ₁〜
Ｃ₆の置換アルキルであり、そしてその他のＲ基はすべて水素である。

【００２６】Ｒ₆は、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂の置換アルキル、
Ｃ₂〜Ｃ₁₂のアルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂の置換アルケニルおよびＣ₂〜Ｃ₁₂のアルキ
ニルから選択される。

【００２７】Ｒ₁₀は、水素、ハロゲン、ＣＨ₂、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆の置換アル
キル、Ｃ₂〜Ｃ₆のアルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆の置換アルケニル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のアルコ
ールおよびＣ₅〜Ｃ₁₂のアリールから選択される。

【００２８】Ｒ₁₄およびＲ₁₅は立体特異的であり、別々に、水素、ハロゲン、ＣＨ₂、Ｃ₁〜
Ｃ₆のアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆の置換アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆のアルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆の
置換アルケニル、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルコールおよびＣ₅〜Ｃ₆のアリールから選択され
る。）

【００２９】また、種々のＲ基、特にＲ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₁₁〜Ｒ₁₃は、環系
が形成されるように選択され得るということが理解されよう。例えば、Ｒ₁₃およ
びＲ₁₂はともにエチレン部分であり得るし、それらのそれぞれの末端炭素間に共
有Ｃ−Ｃ結合を含んで、式（ＩＩＢ）の化合物中に付加的６員環を形成し得る。
さらに別の例としては、ビス−環式環は、式（ＩＩＢ）の種々のＲ基、特にＲ₃
、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₁₁〜Ｒ₁₃に関する適切な化学種を選択することに
より形成され得る。

【００３０】本発明の化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩＡ）および（ＩＩＢ）の化合物のプロ
ドラッグエステル、ならびに式（ＩＩ）、（ＩＩＡ）および（ＩＩＢ）の化合物
の酸付加塩、ならびに治療有効量の前記の化合物（それらのプロドラッグエステ
ルおよびそれらの酸付加塩を含む）を、任意で薬学的に許容可能な担体とともに
含有する薬剤組成物を包含する。このような組成物は、例えば免疫および自己免
疫障害の治療における抗炎症鎮痛薬として、抗癌または抗腫瘍薬として有用であ
り、そして心臓血管性疾患、皮膚発赤、ウイルス感染、糖尿病、中耳炎、副鼻腔
炎および／または移植片拒絶の治療に有用である。特に、治療有効量の式（ＩＩ
）、（ＩＩＡ）または（ＩＩＢ）の化合物、あるいは式（ＩＩ）、（ＩＩＡ）お
よび（ＩＩＢ）の化合物のプロドラッグエステルおよび酸付加塩を含む薬剤組成
物は、抗癌、抗腫瘍薬、抗ウイルス薬として使用でき、そして心臓血管性疾患、
皮膚発赤、ウイルス感染、糖尿病、中耳炎、副鼻腔炎および／または移植片拒絶
の治療に有用であり得る。

【００３１】本発明は、前記の化合物およびそれらの類似体の新規の合成方法であって、２
つまたはそれ以上の環を有するジエンをジエノフィル化合物と反応させて３つま
たはそれ以上の環を有する合成化合物を生成するディールス−アルダー反応を実
施して、所望の合成化合物を生成する過程を包含する方法も提供する。ディール
ス−アルダー反応は、ジエンおよびジエノフィルの選択とともに、本発明の種々
の化合物の合成に際して柔軟性を提供し、臨床試験を含めた生物学的検定に用い
るための本発明の化合物の組合せ化学ライブラリーの使用を可能にする。

【００３２】［好ましい実施形態の詳細な説明］本発明のある化合物は、式（ＩＩ）で示される化学構造を有する。

【００３３】

【化１２】

【００３４】式（ＩＩ）の化合物のＲ基は、以下のように選定され得る。（１）Ｒ₃〜Ｒ₅、
Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₁₁〜Ｒ₁₃のどれも水素でないか、（２）Ｒ₂、Ｒ₆またはＲ₉が
メチルでないか、あるいは（３）Ｒ₁₀がＣＨ₂でない場合には、Ｒ₁は水素、ハロ
ゲン、ＣＯＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のカルボン酸、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のハロゲン化アシル、Ｃ₁
〜Ｃ₁₂のアシル残基、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のエステル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂の第二級アミド、（Ｃ₁
〜Ｃ₁₂）（Ｃ₁〜Ｃ₁₂）の第三級アミド、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のアルコール、（Ｃ₁〜Ｃ₁₂
）（Ｃ₁〜Ｃ₁₂）のエーテル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂の置換アルキル
、Ｃ₂〜Ｃ₁₂のアルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂の置換アルケニルおよびＣ₅〜Ｃ₁₂のアリ
ールから成る群から選択される。これらの条件下では、Ｒ₁は、好ましくはＣＯ
ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のカルボン酸、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のハロゲン化アシル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のア
シル残基およびＣ₁〜Ｃ₁₂のエステルから選択され、最も好ましくはＣＯＯＨお
よびＣ₁〜Ｃ₆のエステルから選択される。

【００３５】しかしながら、（１）Ｒ₃〜Ｒ₅、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₁₁〜Ｒ₁₃がすべて水素であり、
（２）Ｒ₂、Ｒ₆およびＲ₉が各々メチルであり、そして（３）Ｒ₁₀がＣＨ₂である
場合には、Ｒ₁は水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のカルボン酸、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のハロゲ
ン化アシル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のアシル残基、Ｃ₂〜Ｃ₁₂のエステル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂の第二
級アミド、（Ｃ₁〜Ｃ₁₂）（Ｃ₁〜Ｃ₁₂）の第三級アミド、Ｃ₂〜Ｃ₁₂のアルコー
ル、メチル−アセチルエーテル以外の（Ｃ₁〜Ｃ₁₂）（Ｃ₁〜Ｃ₁₂）のエーテル、
Ｃ₂〜Ｃ₁₂のアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂の置換アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂のアルケニル、Ｃ₂ 〜Ｃ₁₂の置換アルケニルおよびＣ₂〜Ｃ₁₂のアリールから選択される。これらの
条件下では、Ｒ₁は、好ましくはＣ₁〜Ｃ₁₂のカルボン酸、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のハロゲン
化アシル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のアシル残基およびＣ₂〜Ｃ₁₂のエステルから選択され、最
も好ましくはＣ₄〜Ｃ₈のエステルである。

【００３６】Ｒ₂およびＲ₉は各々別々に、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のアルキル、Ｃ₁〜Ｃ ₁₂ の置換アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂のアルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂の置換アルケニル、Ｃ₂
〜Ｃ₁₂のアルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のアシル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のアルコールおよびＣ₅〜
Ｃ₁₂のアリールから選択される。好ましくは、Ｒ₂およびＲ₉は各々別々に、アル
キル残基およびアルケニル残基から選択される。最も好ましくはＲ₂およびＲ₉は
各々メチル残基であるが、しかし式（ＩＩ）の化合物の好ましい実施形態では、
Ｒ₂およびＲ₉のうちの一方はメチルであり、他方はメチルでない場合がある。

【００３７】Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₁₁〜Ｒ₁₃は各々別々に、水素、ハロゲン、
Ｃ₁〜Ｃ₁₂のアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂の置換アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂のアルケニル、Ｃ₂ 〜Ｃ₁₂の置換アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂のアルキニルおよびＣ₅〜Ｃ₁₂のアリールか
ら選択される。好ましくは、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₁₁〜Ｒ₁₃は各々
、水素またはＣ₁〜Ｃ₆のアルキルであり、最も好ましくは、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₇ 、Ｒ₈およびＲ₁₁〜Ｒ₁₃は各々、水素である。それにもかかわらず、式（ＩＩ）
の化合物の好ましい実施形態では、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₁₁〜Ｒ₁₃
のいずれか１つまたはいくつかは水素であり得るが、一方、その他は水素ではな
い場合がある。

【００３８】Ｒ₆は、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂の置換アルキル、
Ｃ₂〜Ｃ₁₂のアルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂の置換アルケニルおよびＣ₂〜Ｃ₁₂のアルキ
ニルから選択される。好ましくは、Ｒ₆は、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキ
ルから選択される。さらに好ましくは、Ｒ₆はＣ₁〜Ｃ₆のアルキルであり、最も
好ましくは、Ｒ₆はメチルである。

【００３９】Ｒ₁₀は、水素、ハロゲン、ＣＨ₂、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆の置換アル
キル、Ｃ₂〜Ｃ₆のアルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆の置換アルケニル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のアルコ
ールおよびＣ₅〜Ｃ₁₂のアリールから選択される。式（ＩＩ）の化合物の残りの
ものにＲ₁₀を連結する結合は、好ましくはＣ−Ｃ二重結合であるが、しかしＣ−
Ｃ単結合、Ｃ−Ｈ単結合または異種原子単結合であり得る。好ましくは、Ｒ₁₀は
ＣＨ₂またはＣＨ₂Ｒ’（ここでＲ’はＣ₁〜Ｃ₆のアルキルまたはＣ₁〜Ｃ₆の置換
アルキルである）である。最も好ましくは、Ｒ₁₀はＣＨ₂である。

【００４０】Ｒ₁₄およびＲ₁₅は別々に、水素、ハロゲン、ＣＨ₂、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル、Ｃ₁ 〜Ｃ₆の置換アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆のアルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆の置換アルケニル、Ｃ₁ 〜Ｃ₆のアルコールおよびＣ₅〜Ｃ₆のアリールから選択され、水素およびＣ₁〜Ｃ ₆ のアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆の置換アルキルが最も好ましい。

【００４１】種々のＲ基、特にＲ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₁₁〜Ｒ₁₃は、環系が形成
されるように選択され得る、ということも認識されるだろう。例えば、Ｒ₁₃およ
びＲ₁₂はともにエチレン部分であり得るし、それらのそれぞれの末端炭素間に共
有Ｃ−Ｃ結合を含有して、式（ＩＩ）の化合物中に付加的６員環を形成し得る。
さらなる例として、式（ＩＩ）の種々のＲ基、特にＲ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₇、Ｒ₈お
よびＲ₁₁〜Ｒ₁₃のための適切な化学種を選択することにより、ビス−環式環が形
成され得る。

【００４２】本発明のある種の好ましい化合物は、式（ＩＩＡ）で示される構造を有する。

【００４３】

【化１３】

【００４４】式（ＩＩＡ）の化合物のＲ基は、以下のように選択され得る。Ｒ₃〜Ｒ₅、Ｒ₇
、Ｒ₈およびＲ₁₁〜Ｒ₁₃もどれも水素でないか、Ｒ₂またはＲ₆がメチルでないか
、Ｒ₁₀がＣＨ₂でないか、あるいはＲ₁₀がＣＨ₂ＯＨであり、Ｒ₁₁がＯＨであると
いうのが当てはまらない場合には、Ｒ₁は水素、ハロゲン、ＣＯＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₁₂ のカルボン酸、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のハロゲン化アシル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のアシル残基、Ｃ₁〜
Ｃ₁₂のエステル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂の第二級アミド、（Ｃ₁〜Ｃ₁₂）（Ｃ₁〜Ｃ₁₂）の第
三級アミド、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のアルコール、（Ｃ₁〜Ｃ₁₂）（Ｃ₁〜Ｃ₁₂）のエーテル
、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂の置換アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂のアルケニル、
Ｃ₂〜Ｃ₁₂の置換アルケニルから成る群から選択される。これらの条件下では、
Ｒ₁は、好ましくはＣＯＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のカルボン酸、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のハロゲン化
アシル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のアシル残基およびＣ₁〜Ｃ₁₂のエステルから選択され、最も
好ましくはＣＯＯＨおよびＣ₁〜Ｃ₆のエステルから選択される。

【００４５】Ｒ₃〜Ｒ₅、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₁₁〜Ｒ₁₃がすべて水素であり、Ｒ₂およびＲ₆が各々メ
チルであり、そしてＲ₁₀がＣＨ₂またはＣＨ₂ＯＨである場合には、Ｒ₁は水素、
ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のカルボン酸、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のハロゲン化アシル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂
のアシル残基、Ｃ₂〜Ｃ₁₂のエステル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂の第二級アミド、（Ｃ₁〜Ｃ₁₂
）（Ｃ₁〜Ｃ₁₂）の第三級アミド、Ｃ₂〜Ｃ₁₂のアルコール、（Ｃ₁〜Ｃ₁₂）（Ｃ₁ 〜Ｃ₁₂）のエーテル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂のアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂の置換アルキル、Ｃ₂〜
Ｃ₁₂のアルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂の置換アルケニルから選択される。これらの条件
下では、Ｒ₁は、好ましくはＣ₁〜Ｃ₁₂のカルボン酸、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のハロゲン化ア
シル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のアシル残基およびＣ₂〜Ｃ₁₂のエステルから選択され、最も好
ましくはＣ₄〜Ｃ₈のエステルである。

【００４６】Ｒ₂は、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂の置換アルキル、
Ｃ₂〜Ｃ₁₂のアルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂の置換アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂のアルキニル
、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のアシル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のアルコールおよびＣ₅〜Ｃ₁₂のアリールから
選択される。好ましくは、Ｒ₂およびＲ₉は各々別々に、アルキルおよびアルケニ
ル残基から選択される。最も好ましくは、Ｒ₂およびＲ₉は各々メチル残基である
が、しかし、式（ＩＩＡ）の化合物の好ましい実施形態では、Ｒ₂およびＲ₉の一
方はメチルであり、他方はメチルではない場合があり得る。

【００４７】Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₁₁〜Ｒ₁₃は各々別々に、水素、ハロゲン、
Ｃ₁〜Ｃ₁₂のアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂の置換アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂のアルケニル、Ｃ₂ 〜Ｃ₁₂の置換アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂のアルキニルおよびＣ₅〜Ｃ₁₂のアリールか
ら選択される。好ましくは、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₁₁〜Ｒ₁₃は各々
水素またはＣ₁〜Ｃ₆のアルキルであり、最も好ましくは、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₇、
Ｒ₈およびＲ₁₁〜Ｒ₁₃は各々水素である。それにもかかわらず、式（ＩＩＡ）の
化合物の好ましい実施形態では、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₁₁〜Ｒ₁₃の
いずれか１つまたはいくつかは水素であり得るが、一方、その他のものは水素で
はない場合があり得る。

【００４８】Ｒ₆は、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂の置換アルキル、
Ｃ₂〜Ｃ₁₂のアルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂の置換アルケニルおよびＣ₂〜Ｃ₁₂のアルキ
ニルから選択される。好ましくは、Ｒ₆は水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル
から選択される。さらに好ましくは、Ｒ₆はＣ₁〜Ｃ₆のアルキルであり、最も好
ましくは、Ｒ₆はメチルである。

【００４９】Ｒ₁₀は、水素、ハロゲン、ＣＨ₂、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆の置換アル
キル、Ｃ₂〜Ｃ₆のアルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆の置換アルケニル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のアルコ
ールおよびＣ₅〜Ｃ₁₂のアリールから選択される。式（ＩＩＡ）の化合物の残り
のものにＲ₁₀を連結する結合は、好ましくはＣ−Ｃ二重結合であるが、Ｃ−Ｃ単
結合、Ｃ−Ｈ単結合または異種原子単結合であり得る。好ましくは、Ｒ₁₀はＣＨ ₂ またはＣＨ₂Ｒ’（ここでＲ’はＣ₁〜Ｃ₆のアルキルまたはＣ₁〜Ｃ₆の置換アル
キルである）である。最も好ましくは、Ｒ₁₀はＣＨ₂である。

【００５０】種々のＲ基、特にＲ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₁₁〜Ｒ₁₃は、環系が形成
されるように選択され得る、ということも認識されるであろう。例えば、Ｒ₁₃お
よびＲ₁₂はともにエチレン部分であり得るし、それらのそれぞれの末端炭素間の
共有Ｃ−Ｃ結合を含有して、式（ＩＩＡ）の化合物中に付加的６員環を形成し得
る。さらなる例として、式（ＩＩＡ）の種々のＲ基、特にＲ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₇、
Ｒ₈およびＲ₁₁〜Ｒ₁₃のための適切な化学種を選択することにより、ビス−環式
環が形成され得る。

【００５１】本発明のある種の好ましい化合物は、本明細書中でＴＴＬ１、ＴＴＬ２、ＴＴ
Ｌ３およびＴＴＬ４と呼ばれる化合物を含めて、式（ＩＩＢ）で記述される化学
構造を有する。

【００５２】

【化１４】

【００５３】式（ＩＩＢ）の化合物のＲ基は、以下のように選択され得る。Ｒ₁は、水素、
ハロゲン、ＣＯＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のカルボン酸、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のハロゲン化アシル、
Ｃ₁〜Ｃ₁₂のアシル残基、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のエステル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂の第二級アミド、（
Ｃ₁〜Ｃ₁₂）（Ｃ₁〜Ｃ₁₂）の第三級アミド、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のアルコール、（Ｃ₁〜Ｃ ₁₂ ）（Ｃ₁〜Ｃ₁₂）のエーテル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂の置換アルキ
ル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂のアルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂の置換アルケニルおよびＣ₅〜Ｃ₁₂のア
リールから成る群から選択される。これらの条件下では、Ｒ₁は、好ましくはＣ
ＯＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のカルボン酸、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のハロゲン化アシル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂の
アシル残基およびＣ₁〜Ｃ₁₂のエステルから選択され、最も好ましくはＣＯＯＨ
およびＣ₁〜Ｃ₆のエステルから選択される。

【００５４】Ｒ₂およびＲ₉は各々別々に、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のアルキル、Ｃ₁〜Ｃ ₁₂ の置換アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂のアルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂の置換アルケニル、Ｃ₂
〜Ｃ₁₂のアルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のアシル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のアルコールおよびＣ₅〜
Ｃ₁₂のアリールから選択される。好ましくは、Ｒ₂およびＲ₉は各々別々に、アル
キル残基およびアルケニル残基から選択される。最も好ましくは、Ｒ₂およびＲ₉ は各々メチル残基であるが、しかし、式（ＩＩＢ）の化合物の好ましい実施形態
では、Ｒ₂およびＲ₉の一方はメチルであり、他方はメチルではない場合がある。

【００５５】Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₁₁〜Ｒ₁₃は各々別々に、水素、ハロゲン、
Ｃ₁〜Ｃ₁₂のアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂の置換アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂のアルケニル、Ｃ₂ 〜Ｃ₁₂の置換アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂のアルキニルおよびＣ₅〜Ｃ₁₂のアリールか
ら選択される。好ましくは、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₁₁〜Ｒ₁₃は各々
水素またはＣ₁〜Ｃ₆のアルキルであり、最も好ましくは、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₇、
Ｒ₈およびＲ₁₁〜Ｒ₁₃は各々水素である。それにもかかわらず、式（ＩＩＢ）の
化合物の好ましい実施形態では、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₁₁〜Ｒ₁₃の
いずれか１つまたはいくつかは水素であり得るが、一方、その他のものは水素で
はない場合があり得る。

【００５６】Ｒ₆は、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂の置換アルキル、
Ｃ₂〜Ｃ₁₂のアルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂の置換アルケニルおよびＣ₂〜Ｃ₁₂のアルキ
ニルから選択される。好ましくは、Ｒ₆は、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキ
ルから選択される。さらに好ましくは、Ｒ₆はＣ₁〜Ｃ₆のアルキルであり、最も
好ましくはＲ₆はメチルである。

【００５７】Ｒ₁₀は、水素、ハロゲン、ＣＨ₂、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆の置換アル
キル、Ｃ₂〜Ｃ₆のアルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆の置換アルケニル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のアルコ
ールおよびＣ₅〜Ｃ₁₂のアリールから選択される。式（ＩＩ）の化合物の残りの
ものにＲ₁₀を連結する結合は、好ましくはＣ−Ｃ二重結合であるが、しかしＣ−
Ｃ単結合、Ｃ−Ｈ単結合または異種原子単結合であり得る。好ましくは、Ｒ₁₀は
ＣＨ₂またはＣＨ₂Ｒ’（ここでＲ’はＣ₁〜Ｃ₆のアルキルまたはＣ₁〜Ｃ₆の置換
アルキルである）である。最も好ましくは、Ｒ₁₀はＣＨ₂である。

【００５８】種々のＲ基、特にＲ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₁₁〜Ｒ₁₃は、環系が形成
されるように選択され得る、ということも理解されよう。例えば、Ｒ₁₃およびＲ ₁₂ はともにエチレン部分であり得るし、それらのそれぞれの末端炭素間に共有Ｃ
−Ｃ結合を含有して、式（ＩＩＢ）の化合物中に付加的６員環を形成し得る。さ
らなる例として、式（ＩＩＢ）の種々のＲ基、特にＲ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₇、Ｒ₈お
よびＲ₁₁〜Ｒ₁₃のための適切な化学種を選択することにより、ビス−環式環が形
成され得る。

【００５９】定義本明細書中で用いる場合、「アルキル」という用語は、あらゆる非分枝鎖また
は分枝鎖の、飽和炭化水素を意味し、Ｃ₁〜Ｃ₆の非分枝鎖飽和非置換炭化水素が
好ましく、メチル、エチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルが最も好ましい
。置換飽和炭化水素の中では、Ｃ₁〜Ｃ₆のモノ−およびジ−ならびにプレ−ハロ
ゲン置換飽和炭化水素およびアミノ置換炭化水素が好ましく、ペルフルオロメチ
ル、ペルクロロメチル、ペルフルオロ−ｔｅｒｔ−ブチルおよびペルクロロ−ｔ
ｅｒｔブチルが最も好ましい。「置換アルキル」という用語は、あらゆる非分枝
鎖または分枝鎖の、置換飽和炭化水素を意味し、非分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル第
二級アミン、置換Ｃ₁〜Ｃ₆の第二級アルキルアミンおよび非分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆のア
ルキル第三級アミンは「置換アルキル」の定義内であるが、しかし好ましくない
。「置換アルキル」という用語は、あらゆる非分枝鎖または分枝鎖の、置換飽和
炭化水素を意味する。環式化合物、即ち環式炭化水素および異種原子を有する環
式化合物の両方は、「アルキル」の意味内である。

【００６０】本明細書中で用いる場合、「置換された」という用語は、官能基による水素原
子のあらゆる置換を意味する。

【００６１】本明細書中で用いる場合、「官能基」という用語は、その一般的定義を有し、
好ましくはハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₂₀のアルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₂₀のアルキル、過
ハロゲン化アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換ア
リール、ベンジル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シアノおよびニトロ
から成る群から選択される。官能基は、−ＳＲ_S、−ＯＲ_O−、−ＮＲ_n1Ｒ_n2、−
Ｎ⁺Ｒ_n1Ｒ_n2Ｒ_n3、−Ｎ＝Ｎ−Ｒ_n1、−Ｐ⁺ Ｒ_n1Ｒ_n2Ｒ_n3、−ＣＯＲ_C、−Ｃ（＝
ＮＯＲ_O）Ｒ_C、−ＣＳＲ_C、−ＯＣＯＲ_C、−ＯＣＯＮＲ_n1Ｒ_n2、−ＯＣＯ₂Ｒ_C、
−ＣＯＮＲ_n1Ｒ_n2、−Ｃ（＝Ｎ）ＮＲ_n1Ｒ_n2、−ＣＯ₂Ｒ_O、−ＳＯ₂ＮＲ_n1Ｒ_n2
、−ＳＯ₃Ｒ_O、−ＳＯ₂Ｒ_O、−ＰＯ（ＯＲ_O）₂、−ＮＲ_n1ＣＳＮＲ_n2Ｒ_n3から成
る群からも選択され得る。これらの官能基Ｒ_n1、Ｒ_n2、Ｒ_n3、Ｒ_OおよびＲ_Sの置
換は、好ましくは各々別々に、水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₂₀のアルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₂₀ のアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、
ベンジル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールから成る群から選択され、脂肪
族または芳香族複素環の部分を構成し得る。Ｒ_Cは、好ましくは水素原子、Ｃ₁〜
Ｃ₂₀のアルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₂₀のアルキル、過ハロゲン化アルキル、シクロア
ルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ベンジル、ヘテロアリ
ール、置換ヘテロアリールおよびシアノから成る群から選択される。

【００６２】本明細書中で用いる場合、「ハロゲン」および「ハロゲン原子」という用語は
、元素の周期表の１７族の放射能安定性原子のいずれか、好ましくはフッ素、塩
素、臭素またはヨウ素を指し、フッ素および塩素が特に好ましい。

【００６３】本明細書中で用いる場合、「アルケニル」という用語は、任意の非分枝鎖また
は分枝鎖、置換または非置換の不飽和炭化水素を意味し、Ｃ₁〜Ｃ₆の非分枝鎖、
一価および二価の不飽和、非置換炭化水素が好ましく、一価の不飽和二ハロゲン
置換炭化水素が最も好ましい。「置換アルケニル」という用語は、１つ又はそれ
以上の官能基で置換される任意の非分枝鎖または分枝鎖、置換不飽和炭化水素を
意味し、非分枝鎖Ｃ₂〜Ｃ₆のアルケニル第二級アミン、置換Ｃ₂〜Ｃ₆の第二級ア
ルケニルアミン、および非分枝鎖Ｃ₂〜Ｃ₆のアルケニル第三級アミンは「置換ア
ルキル」の定義内である。「置換アルケニル」という用語は、任意の非分枝鎖ま
たは分枝鎖の置換不飽和炭化水素を意味する。環式化合物、即ち不飽和環式炭化
水素および異種原子を有する環式化合物はともに、「アルケニル」の意味内であ
る。

【００６４】本明細書中で用いる場合、「アルコール」という用語は、任意の非分枝鎖また
は分枝鎖、飽和または不飽和アルコールを意味し、Ｃ₁〜Ｃ₆の非分枝鎖飽和非置
換アルコールが好ましく、メチル、エチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル
アルコールが最も好ましい。置換飽和アルコールの中では、Ｃ₁〜Ｃ₆の一および
二置換飽和アルコールが好ましい。「アルコール」という用語は、置換アルキル
アルコールおよび置換アルケニルアルコールを含む。

【００６５】本明細書中で用いる場合、「アリール」という用語は、「置換アリール」、「
ヘテロアリール」および「置換ヘテロアリール」という用語を包含し、これらは
、好ましくは環を構成する５または６個の原子を有する芳香族炭化水素環を示す
。「ヘテロアリール」および「置換ヘテロアリール」という用語は、少なくとも
１つの異種原子、例えば酸素、硫黄または窒素原子が少なくとも１つの炭素原子
と一緒に環中に存在する芳香族炭化水素環を示す。最も一般的には「アリール」
、そして特に「置換アリール」、「ヘテロアリール」および「置換ヘテロアリー
ル」とは、環を構成する好ましくは５または６個の原子を有する、最も好ましく
は６個の原子を有する芳香族炭化水素環を指す。「置換アリール」という用語は
、例えばアルキル、アリール、アルコキシ、アジド、アミンおよびアミノ基で置
換される一および多置換アリールを含む。「ヘテロアリール」および「置換ヘテ
ロアリール」とは、別々に用いられる場合、少なくとも１つの異種原子、例えば
酸素、硫黄または窒素原子が少なくとも１つの炭素原子と一緒に環中に存在する
芳香族炭化水素環を特に指す。

【００６６】「エーテル」および「アルコキシ」という用語は、任意の非分枝鎖または分枝
鎖の、置換または非置換の、飽和または不飽和エーテルを指し、Ｃ₁〜Ｃ₆の非分
枝鎖飽和非置換エーテルが好ましく、ジメチル、ジエチル、メチル−イソブチル
およびメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルが最も好ましい。最も一般的には「エ
ーテル」および「アルコキシ」、そして特には「シクロアルコキシ」および「環
状エーテル」という用語は、環を構成する好ましくは５〜１２個の原子を有する
任意の非芳香族炭化水素環を指す。

【００６７】「エステル」という用語は、任意の非分枝鎖または分枝鎖、置換または非置換
、飽和または不飽和エステルを指し、Ｃ₁〜Ｃ₆の非分枝鎖飽和非置換エステルが
好ましく、メチルエステルおよびイソブチルエステルが最も好ましい。

【００６８】「プロドラッグエステル」という用語は、特に式（Ｉ）の化合物のプロドラッ
グエステルを指す場合、例えば血中での加水分解によりインビボ（in vivo）で
迅速に変換されて化合物を生じるような化合物の誘導体を示す。「プロドラッグ
エステル」という用語は、生理学的条件下で加水分解されるいくつかのエステル
生成基のいずれかの付加により形成された本発明の化合物の誘導体を指す。プロ
ドラッグエステル基の例としては、ピボイルオキシメチル、アセトキシメチル、
フタリジル、インダニルおよびメトキシメチル、ならびに当業界で既知のその他
のこのような基、例えば（５−Ｒ−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イ
ル）メチル基が挙げられる。プロドラッグエステル基のその他の例は、例えばT.
Higuchi and V. Stella（"Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14,
A.C.S. Symposium Series, American Chemical Society（1975）；および"Biore
versible Carriers in Drug Design:Theory and Application", edited by E.B.
Roche, Pergamon Press:New York, 14-21（1987）（カルボキシル基を含有する
化合物に関するプロドラッグとして有用なエステルの例を提示する））に見出さ
れ得る。

【００６９】「薬学的に許容可能な塩」という用語は、特に式（Ｉ）の化合物の薬学的に許
容可能な塩を指す場合、化合物の任意の薬学的に許容可能な塩を指し、好ましく
は、化合物の酸付加塩を指す。薬学的に許容可能な塩の好ましい例は、アルカリ
金属塩（ナトリウムまたはカリウム）、アルカリ土類金属塩（カルシウムまたは
マグネシウム）、あるいはアンモニアからまたは薬学的に許容可能な有機アミン
、例えばＣ₁〜Ｃ₇のアルキルアミン、シクロヘキシルアミン、トリエタノールア
ミン、エチレンジアミンまたはトリス−（ヒドロキシメチル）−アミノメタンか
ら得られるアンモニウム塩である。塩基性アミンである本発明の化合物に関して
は、薬学的に許容可能な塩の好ましい例は、薬学的に許容可能な無機または有機
酸、例えばハロゲン化水素酸、硫酸、リン酸、あるいは芳香族カルボン酸、スル
ホン酸、例えば酢酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコル
ビン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはナフタ
レンスルホン酸の酸付加塩である。本発明の好ましい薬剤組成物は、薬学的に許
容可能な塩、ならびに式（ＩＩ）、（ＩＩＡ）および（ＩＩＢ）の化合物のプロ
ドラッグエステルを含有する。

【００７０】「精製された」、「実質的に精製された」および「単離された」という用語は
、本明細書中で用いる場合、本発明の化合物が所定試料の質量の少なくとも０．
５重量％、１重量％、５重量％、１０重量％または２０重量％、最も好ましくは
少なくとも５０重量％または７５重量％を構成するよう、本発明の化合物がその
天然状態で会合されないその他の同様でない化合物を含有しない本発明の化合物
を指す。好ましい一実施形態では、これらの用語は、所定試料の質量の少なくと
も９５重量％を構成する本発明の化合物を指す。

【００７１】「抗癌」、「抗腫瘍」および「腫瘍増殖抑制」という用語は、「化合物」とい
う用語を修飾する場合、ならびに「抑制する」および「縮小する」という用語は
、「化合物」および／または「腫瘍」という用語を修飾する場合、被験化合物の
存在が少なくとも腫瘍または癌性塊の増殖速度の遅速化と相関することを意味す
る。さらに好ましくは、「抗癌」、「抗腫瘍」、「腫瘍増殖抑制」、「抑制する
」および「縮小する」という用語は、被験化合物の存在と、腫瘍増殖または癌性
塊の増殖の少なくとも一時的停止との間の相関を示す。「抗癌」、「抗腫瘍」、
「腫瘍増殖抑制」、「抑制する」および「縮小する」という用語は、特に本発明
の最も好ましい実施形態では、被験化合物の存在と、腫瘍の塊における少なくと
も一時的縮小との間の相関も示す。これらの用語は、動物、特に哺乳動物におけ
る、そしてとりわけヒトにおける癌および種々の悪性疾患を指す。

【００７２】「皮膚発赤」という用語は、ＥＰ７７４４２５０（この記載内容は、本明細書
中に全体的に引用される）におけるその意味と一致する神経原性起源を有するあ
らゆる皮膚発赤、特に慢性皮膚発赤を意味するが、これらに限定されない。

【００７３】「ウイルス感染」という用語は、ライノウイルスを含めたウイルス起源のあら
ゆる感染を意味し、好ましくは、しかし排他的ではなく、ヒト免疫不全ウイルス
（ＨＩＶ）、ヒトサイトメガロウイルス、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎ウ
イルスを指す。

【００７４】「心臓血管性疾患」という用語は、心臓および血管系の種々の疾患を指し、そ
の例としては、例えばうっ血性心不全、心機能不全、再還流障害および種々の既
知の末梢循環異常が挙げられるが、これらに限定されない。「心臓血管性疾患」
とは、動物における、特に哺乳動物における、そしてとりわけヒトにおけるこの
ような疾患を指す。

【００７５】本明細書中で用いる場合、「糖尿病」という用語は、インスリンレベル増大、
インスリン耐性、または１型糖尿病、２型糖尿病を含めた糖尿病、ならびに種々
の関連症状、例えばスタイン−リーベンタール症候群または多嚢胞性卵巣症候群
（ＰＣＯＳ）を含んだ、しかしこれらに限定されない種々の症状に関連した疾患
を指す。

【００７６】本明細書中で用いる場合、「移植片拒絶」という用語は、同種移植片拒絶、異
種移植片拒絶および自家移植片拒絶として既知の症状および関連症候群を指し、
本発明の好ましい実施形態では、ヒト−ヒト同種移植片拒絶を指す。

【００７７】本明細書中で用いる場合、「モジュレーター」または「モジュレーション」と
いう用語は、個体における調整された化合物、特にＴＮＦ−αまたはＩＬ−１の
存在および産生を変えるための化合物の能力または治療経過を指す。最も好まし
くは、「モジュレーター」または「モジュレーション」とは、調整された化合物
の存在または産生を低減するための化合物の能力または治療経過を指す。

【００７８】本明細書中で用いる場合、ＴＴＬ１、ＴＴＬ２、ＴＴＬ３、ＴＴＬ４およびＴ
ＴＬ５という用語は、中でも特に図１７において同定される特定の化学物質を指
す。

【００７９】本明細書中で用いられるその他の化学的、医学的、薬理学的またはそうでなけ
れば技術的用語はすべて、当業者に理解されるように理解されるべきものである
。

【００８０】インターロイキン−１（ＩＬ−１）インターロイキン−１（ＩＬ−１）は、広範囲の哺乳動物免疫および炎症メカ
ニズム、ならびにその他の防御メカニズム、特にヒト身体におけるメカニズムに
関与する調節因子である（例えば、Dinarello, D.A., FASEB J., 2, 108（1988
）参照）。活性化マクロファージにより産生されるとして最初に発見されたＩＬ
−１は、種々の細胞、例えば繊維芽細胞、ケラチノサイト、Ｔ細胞、Ｂ細胞およ
び脳の星状細胞により分泌され、そして、例えば以下のような種々の機能を有す
ることが報告されている。ＣＤ４＋Ｔ細胞の増殖の刺激（Mizel, S.B., Immunol
. Rev., 63, 51（1982）参照）。Ｔ細胞受容体ＴＣＲとのその結合により胸腺Ｔ
ｃ細胞の細胞破壊作用の刺激（McConkey, D.J., et al., J. Biol. Chem., 265,
3009（1990）参照）。炎症メカニズムに関与する種々の物質、例えばＰＧＥ₂、
ホスホリパーゼＡ₂（ＰＬＡ₂）およびコラゲナーゼ産生の誘導（Dejane, E., et
al., Bolid. 69, 695-699（1987）参照）。肝臓における急性期タンパク質産生
の誘導（Andus, T., et al., Eur. J. Immunol., 123, 2928（1988）参照）；血
管系における血圧増大（Okusawa, S., et al., J. Clin. Invest., 81, 1162（1
988）参照）。ならびにその他のサイトカイン、例えばＩＬ−６およびＴＮＦ−
α産生の誘導（Dinarello, C.A., et al., J. Immunol., 139, 1902（1987）参
照）。ＩＬ−１モジュレーションは、慢性関節リウマチ（Nouri, A.M., et al.,
Clin. Exp. Immunol., 58, 402（1984）参照）、移植片拒絶（Mauri and Teppo
, Transplantation, 45, 143（1988）参照）および敗血症（Cannon, J.G., et a
l., Lymphokine Res., 7, 457（1988）参照）に作用することも既知であり、そ
してＩＬ−１は、大量に投与された場合、発熱および疼痛を誘導し得る（Smith,
J., et al., Am. Soc. Clin. Oncol., 9, 710（1990）参照）。

【００８１】動物モデルにおける敗血症、関節炎、炎症および関連症状の発症は、天然ＩＬ
−１受容体阻害剤（ＩＬ−１Ｒａ）を用いることにより、その受容体と結合す
るＩＬ−１を抑制することによって低減され得る（Dinarello, C.A. and Thomps
on, R.C.. Immunol. Today, 12, 404（1991）参照）し、ならびに特定の抗体を
用いることによるＩＬ−１の活性を抑制するためのある種の方法が提唱されてい
る（Giovine, D.F.S. and Duff, G.W., Immunol. Today, 11,13（1990）参照）
。ＩＬ−６の場合は、ＩＬ−６の過剰分泌により引き起こされるミエローマに罹
患した患者における骨髄球の増殖は、ＩＬ−６またはＩＬ−６受容体に対する抗
体を用いることにより抑制されている（Suzuki, H., Eur. J. Immuno., 22, 198
9（1992）参照）。本発明の化合物により誘導されるＴＮＦ−αおよびＩＬ−１
モジュレーションを介して、本発明により治療可能な疾患状態としては、本明細
書中に記載した疾患状態が挙げられるが、必ずしもそれらに限定されない。

【００８２】腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）ヒトＴＮＦ−αは、１９８５年に最初に精製された（Aggarwal, B.B., Kohr,
W.J. "Human tumor necrosis factor. Production, purification and characte
rization", J. Biol. Chem. 1985, 260, 2345-2354参照）。その後すぐに、ＴＮ
ＦｃＤＮＡの分子クローニングおよびヒトＴＮＦ遺伝子座のクローニングが成
し遂げられた（Pennica, D., Nedwin, G.E., Hayflick, J.S. et al. "Human ne
crosis factor:precusor structure, expression and homology to lymphotoxin
", Nature 1984, 312, 724-729; Wang, A.M., Creasy, A.A., Ladner, M.B. "Mo
lecular cloning of the complementary DNA for human Tumor Necrosis Factor
", Nature 1985, 313, 803-806参照）。ＴＮＦ−αは、マクロファージにより主
に産生される三量体１７−ＫＤａポリペプチドである。このペプチドは、１７Ｋ
Ｄａサブユニットが切断され、ＴＡＣＥとして既知の酵素によりタンパク質分解
による階列後に放出される２６ＫＤａ膜貫通タンパク質として最初に発現される
。この仕事は、ＴＮＦ−αの広く多面的な生物学的関連を解明し、そしてその過
剰産生を標的化する治療的アプローチの開発に拍車をかけた。

【００８３】腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）は、典型的には、種々の細胞、例えば活性化
マクロファージおよび繊維芽細胞により産生される。ＴＮＦ−αは、ＩＬ−１産
生を誘導し（Dinarello, D.A., FASEB J., 2,108（1988）参照）、繊維肉腫Ｌ９
２９細胞を殺害し（Espevik and Nissen-Meyer, J. Immunol. Methods, 95, 99
（1986）参照）、繊維芽細胞の増殖を刺激し（Sugarman, B.J., et al., Scienc
e, 230, 943（1985）参照）、ともに炎症性応答に関与し得るＰＧＥ₂およびアラ
キドン酸の産生を誘導し（Suttys, et al., Eur. J. Biochem., 195, 465（1991
）参照）、そしてＩＬ−６またはその他の増殖因子の産生を誘導する（Van Hins
bergh, et al., Blood, 72, 1467（1988）参照）ことが報告されている。ＴＮＦ
−αは、プラスモジウム族のトリパノソーマ株により保有される感染性疾患（Ce
rami, A., et al., Immunol. Today, 9, 28（1988）参照）、全身性エリテマト
ーデス（ＳＬＥ）および関節炎のような自己免疫疾患（Fiers, W., FEBS, 285,
199（1991）参照）、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）（Mintz, M., et al.,
Am. J. Dis. Child., 143, 771（1989）参照）、敗血症（Tracey, K.J., et al.
, Curr. Opin. Immunol., 1, 454（1989）参照）、およびある種類の感染（Balk
will, F.R., Cytokines in Cancer Therapy, Oxford University Press（1989）
参照）のような種々の疾患に直接または間接的に関与することも報告されている
。

【００８４】ＴＮＦ−αおよび炎症性応答感染および組織損傷は、集合的に炎症性応答と呼ばれる免疫系の複雑な反応の
開始の引き金となる生化学的変化のカスケードを誘導する。この応答の進展は、
少なくとも一部は、局所的血管拡張または血管透過性増強および血管内皮の活性
化に基づいており、これは白血球を効率的に循環させて、損傷部位に移動させ、
それによりあらゆる抗原と結合し、破壊するそれらの機械を増大する。血管内皮
は、その場合、活性化されるかまたは炎症を受けると考えられる。一般に、炎症
は種々の予期せぬ刺激に対して歓迎される免疫応答であり、このようなものとし
て、それは迅速開始および短い持続期間を示す（急性炎症）。その持続性または
非制御性活性（慢性炎症）は、しかしながら、身体に対する有害作用を有し、い
くつかの免疫疾患、例えば敗血症性ショック、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患
およびうっ血性心不全の病因を生じる（"Tumor Necrosis Factors. The molecul
es and their emerging role in medicine" B. Beutler, Ed., Raven Press, N.
Y. 1992, pages1-590参照）。

【００８５】有効な免疫応答の進展は、典型的には種々の細胞の漸増および一連の生物学的
事象の調和的統合を要する。この複雑な細胞間共同作用および相互作用は、集合
的にサイトカインと呼ばれる局所的分泌低分子量タンパク質の一群により媒介さ
れる。これらのタンパク質は、細胞表面の特異的受容体と結合し、最後には標的
細胞における遺伝子発現を変えて、それにより効率的炎症性応答を調節するシグ
ナル伝達経路の引き金となる。

【００８６】サイトカインは、多面発現性（所定のタンパク質は異なる細胞に及ぼす異なる
作用を引き出す）、重複（２つまたはそれ以上のサイトカインが同様の機能を媒
介する）、共働作用（２つのサイトカインの併合作用は、各々の個々のタンパク
質の付加的作用より大きい）および拮抗作用（もう一つのものの作用を抑制する
あるサイトカインの作用）の特性を示し得る。このために、いくつかのサイトカ
インは前炎症性であり（炎症を誘導する）、一方他のいくつかは抗炎症性である
（炎症を抑制する）。前炎症性サイトカインの種類としては、以下のものが挙げ
られる：インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−６（ＩＬ−６
）および腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）が挙げられる（“Tumor Necros
is Factors. The molecules and their emerging role in medicine”B. Beutle
r, Ed., Raven Press, NY. 1992, pages1-590参照）。これらのサイトカインは
、炎症応答の開始直後にマクロファージにより分泌され、凝集を誘導し、血管透
過性を増大し、そして血管内皮細胞上の接着分子の発現を活性化する（例えば、
ＴＮＦ−αは、結合し、損傷の部位に好中球を補給するＥセレクチンの発現を刺
激する）。その後、ならびにより漸進的な免疫応答中に、これらのサイトカイン
は身体のいくつかの器官、例えば骨髄および肝臓に作用して、白血球の産生増大
および適切なホルモンおよび急性期タンパク質の合成を保証する。さらに、それ
らは視床下部に作用して、発熱を誘導し、これが病原体の増殖を抑制し、全体的
免疫反応を増強するのに役立つ。

【００８７】ＴＮＦ−αおよび種々の疾患および症状の病因任意のその他のサイトカインを用いた場合と同様に、ＴＮＦ−αは、宿主に対
して全く有益でも全く破壊的でもない。むしろ、その産生および調節の平衡が維
持されて、その過程において宿主の安寧を危うくすることなく、侵襲する微生物
に対して宿主が有効に反応し得ることを保証する。炎症の媒介物質としてＴＮＦ
−αは、適切な免疫応答を追加免疫することにより、細菌感染および組織損傷に
対するその格闘において身体を助ける。しかしながら、その過剰産生は慢性炎症
をもたらし、身体に対する有害作用を有し、いくつかの疾患の病因に主要な役割
を演じる。そのいくつかの疾患を以下に要約する。

【００８８】細菌性敗血症ショックこの疾患は、典型的にはある種のグラム陰性細菌、例えば大腸菌、エンテロバ
クター属のEnterobacter aerogenesおよび髄膜炎菌による感染後に発症する。こ
れらの細菌は、ＩＬ−１およびＴＮＦ−αを過剰産生するようマクロファージを
刺激し、これが次に敗血症性ショックを引き起こすある種のリポ多糖（内毒素）
をそれらの細胞壁上に保有する。しばしば致死的であるこの症状の徴候としては
、血圧の低下、発熱、下痢および広範な血液凝固が挙げられる。米国だけで、年
間約５００，０００人の人々がこの症状に苦しみ、７０，０００人異常が死亡し
ている。この疾患を治療するための年間経費は、５０〜１００億ドルと見積もら
れる。

【００８９】慢性関節リウマチこれは最も一般的なヒト自己免疫疾患であって、西欧人口の約１％がこれに罹
患しており、障害の主要源であり、その重症形態においては、死に至る（Szekan
ecz, Z., Kosh, A.E., Kunkel, S.L., Strieter, R.M. "Cytokines in rheumato
id arthritis. Potential targets for pharmacological applications". Clini
cal Pharmacol. 1998, 12, 377-390. Camussi, G., Lupin, E."The future role
of anti-tumor necrosis factor products in the treatment of rheumatoid a
rthritis". Drugs 1998, 55, 613-620参照）。この症状は、副鼻腔の炎症および
細胞増殖により特性化され、これは隣接軟骨マトリックスの侵襲、そのその後の
びらんを、そして最後には骨崩壊を引き起こす。この炎症応答の起源は十分には
理解されていないが、ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１の発現増大が軟骨びらん域周囲
に見出された。さらに近年、この障害におけるＴＮＦ−αの病因性役割が広範に
研究され、実験的に立証されてきた。さらに、臨床データは、ＴＮＦ−αの中和
がびらん性過程を低減するための療法的アプローチであり得ることを示唆する。
しかしながら、今日まで、最新療法は、一過性軽減を提供する一方で、疾患の進
行または過程の基本的メカニズムを変えていない。

【００９０】炎症性腸疾患および関連症状クローン病および潰瘍性結腸炎を含むこの種類の疾患は、腸粘膜および固有層
の慢性炎症を特徴とする消耗性障害である。それらの開始の引き金となる事象は
不明であるが、しかし、それらは有意の白血球浸潤および可溶性媒介物質の局所
的産生に関連がある。したがって、ＴＮＦ−αは、直接的細胞傷害性作用により
、または炎症カスケードの調和的統合体として、これらの症状の病因における重
要な媒介物質であると考えられる（例えば、Armstrong, A.M., Gardiner, K.R.,
Kirk, S.J., Halliday, M.J., Rowlands, B.J. "Tumour necrosis factor and
inflamatory bowel disease", Brit. J. Surgery 1997, 84, 1051-1058参照）。
認可動物モデルに基づいたデータも、ＴＮＦの作用低減を目標とするヒトＩＢＤ
における療法試験の原理を支持する（Van Deventer, S.J.H. "Tumour necrosis
factor and Crohn's disease" Gut, 1997, 40, 443参照）。

【００９１】うっ血性心不全サイトカイン、特にＴＮＦ−αの活性化は、慢性心不全および急性心筋梗塞患
者に起こる（Ferrari, R. "Tumor necrosis factor in CHF: a double facet cy
tokine". Cardiovascular Res. 1998, 37, 554-559参照）。さらに、ＴＮＦ−α
は、直接的（これらの細胞との結合および遺伝的再プログラミングによる）およ
び間接的（局所的ＮＯ産生による。これは細胞死も引き起こす）の両方で、心筋
におけるアポトーシス過程の引き金となることが実証されている。

【００９２】ＨＩＶ複製ＨＩＶの複製は、順にＴＮＦ−αにより誘導される誘導性転写因子ＮＦ−κＢ
により活性化される。ＨＩＶ発現は、マクロファージ株のＴＮＦおよびウイルス
に慢性的に感染したＴ細胞クローンにより誘導され得る。少数のＡＩＤＳ関連カ
ポジ肉腫患者における組換えＴＮＦの注入は、ウイルス複製活性のマーカーであ
るＨＩＶｐ２４抗原レベルの増大を引き起こすと考えられる（"Therapeutic mod
ulation of cytokines" CRC Press, Inc., N.Y. 1996, pages 221-236参照）。
これらの結果は、感染性ＨＩＶ荷重を低減するためのＴＮＦ遮断薬の使用を考察
するためのメカニズム的基礎を提供する。

【００９３】その他のＴＮＦ媒介性病状ＴＮＦが関与するといういくつかの証拠がある症状の絶えず増大中のリストが
ある（"Therapeutic modulation of cytokines" CRC Press, Inc., N.Y. 1996,
pages 221-236参照）。いくつかの症例、例えば移植、移植片対宿主病、ならび
に虚血／再還流損傷において、病因の考え得るメカニズムは種々の組織に対する
ＴＮＦ−αの前炎症活性に関係がある。その他のもの、例えば非インスリン依存
性糖尿病におけるインスリン応答性の抑制は、標準前炎症モデル外であると考え
られるＴＮＦ−αのより選択的な作用に関連する。ＴＮＦ−αは、中耳炎（耳内
部感染、滲出を伴うことも伴わないこともある）（例えば、Willett, D.N., Rez
aee, R.P., Billy, J.M., Tighe, M.A., and DeMaria, T.F., Ann. Rhinol Lary
ngol, 107（1998）; Maxwell, K., Leonard, G., and Kreutzer, D.L., Arch Ot
olarygol Head Neck Surg, vol. 123, p.984（Sept. 1997）参照）に、ならびに
副鼻腔炎（例えば、Nonoyana, T., Harada, T., Shinogi, J., Yoshimura, E.,
Sakakura, Y., Auris Nasus Larynx, 27（1）, 51-58（Jan 2000）; Buehring I
., Friedrich B., Schaff, J., Schmidt H., Ahrens P., Zielen S., CLin Exp
Immul, 109（3）, 468-472, Sept 1997参照）に罹患した患者において、局所的
に検出されている。

【００９４】療法的アプローチとしてのＴＮＦ−αおよびＩＬ−１モジュレーションＴＮＦ−αの単離に先だって、前記の疾患に用いられる療法的アプローチは、
慢性炎症の低減を目標につつ、ステロイドおよび非ステロイド抗炎症治療を基礎
にした。しかしながら、ＴＮＦ−αについての我々の最新の理解は、その選択的
抑制に基づいて代替的戦略の開発を導き出した。これらの一般的戦略を以下に要
約する。

【００９５】ステロイド治療コルチコステロイドの使用を含むこの治療は、免疫系細胞の数および活性を低
減させる。コルチコステロイドの作用メカニズムは、形質膜の横断および細胞質
ゾル中の受容体上の結合を包含する。その結果生じる複合体は次に細胞核に輸送
されて、そこにおいてそれらは特定の調節ＤＮＡ配列と結合し、それによりサイ
トカイン産生を下向き調節する。一般に用いられるけれども、この戦略は、ＴＮ
Ｆ−αに特異的でないだけでなく、有効な免疫反応において重要な役割を演じ得
るいくつかのその他のサイトカインも下向き調節するために、いくつかの欠点を
有する。さらに、ステロイドの使用は、癌（例えば前立腺癌）の進展と関係があ
る。

【００９６】非ステロイド抗炎症治療この戦略は、炎症を間接的に低減するアスピリンのような化合物の使用を含む
。これは、通常は、プロスタグランジンおよびトロンボキサンが産生されるシク
ロオキシゲナーゼ経路を抑制することにより成し遂げられる。この作用は血管透
過性を低減し、一時的軽減を提供する。このために、この戦略はサイトカインの
産生を調節せず、慢性炎症に関連した疾患にほとんどまたは全く作用を及ぼさな
い。

【００９７】工学処理モノクローナル抗ＴＮＦ抗体この戦略は、ＴＮＦ−αと結合し、それを中和しすることが可能なモノクロー
ナル抗体の選択を含む。予備臨床試験はいくつかの陽性結果を示しているが、し
かしこのアプローチは依然としてその揺籃期にあり、一般的に受け入れられてい
ない。取り組まれるべき問題の１つは、モノクローナル抗体がネズミ起源のもの
であり、ヒトにおいては、それらは抗免疫グロブリン免疫応答を引き出し、この
応答によりモノクローナル抗体の臨床使用を制限する。組換え工学処理技法は、
ＴＮＦ−αに対する活性を保持し、かつヒト免疫系により容易に許容される齧歯
類抗体の「ヒト化」バージョンを作製することが追求されている。

【００９８】可溶性ＴＮＦ−α受容体の使用ＴＮＦ−αに対する可溶性受容体の使用は、新しい療法的アプローチである。
これらの受容体はＴＮＦ−αを結合し、中和するために作製されるが、しかしそ
れらはまた、血液循環中のその寿命を延長することにより、その活性を増強する
。さらに、この種類の治療に対する長期免疫応答は、評価されつつある。

【００９９】遺伝子療法このアプローチの目的は、ＴＮＦ−αの発現を低減することによってでなく、
抗炎症性サイトカインの局所的産生を増大することにより、炎症を低減すること
である。本治療は、抗炎症性サイトカインをコードするｃＤＮＡ発現ベクターの
炎症化領域への直接注入から成り、これはＴＮＦの作用を中和し得る。この方法
の効力は、一般に、前臨床試験で調査中であり、免疫応答に及ぼすその長期作用
は依然として不明である。

【０１００】明示されたその他の疾患および症状さらに、ＴＮＦ−αおよび／またはＩＬ−１は、さらに最近、血管新生性血管
内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）の調整に関与することが確認されており（E.M. Paleo
log et al., Arthritis & Rheumatism, 41, 1258（1998）を参照）、結核性胸膜
炎、リウマチ様胸膜炎およびその他の免疫障害に関与し得る（T. Soderblom, Eu
r. Respir. J., 9, 1652（1996）を参照）。ＴＮＦ−αは、多剤耐性関連タンパ
ク質（ＭＲＰ）および肺耐性タンパク質（ＬＲＰ）に関するある種の癌細胞遺伝
子の発現を実行し（V. Stein, J. Nat. Canc. Inst., 89, 807（1997）を参照）
、慢性およびうっ血性心不全、ならびに関連心臓血管性疾患に関与し（例えば、
R. Ferrari, Cardiovascular Res., 37, 554（1998）; C. Ceconi et al., Prog
. Cardiovascular Dis., 41, 25（1998）を参照）、そしてウイルス感染を直接
または間接的に媒介する（D.K. Biswas, et al., J. Acquired Immune Defic Sy
ndr. Hum Retrovirol., 18, 426-34（1998）（ＨＩＶ−１複製）; R.LeNauor, e
t al., Res. Virol., 145, 199-207（1994）（同一）; T. Harrer, et al., J.
Acquir. Immune Defic. Syndr., 6, 865-71（1993）（同一）; E. Fietz, et al
., Transplantation, 58(6), 675-80(1994)(humn cytomegalovirus(CMV) regula
tion) ; D.F.Ahang, et al., Chin. Med. J., 106, 335-38（1993）（ＨＣＶお
よびＨＢＶ感染）参照）ことも報告されている。さらに、ＴＮＦ−αのアンタゴ
ニストは、神経原性起源の皮膚発赤の治療に有用であることも示されている（Ｅ
ＰＯ−７７４２５０−Ｂ１（DeLacharriere他）を参照）。

【０１０１】ＴＮＦ−αはまた、肥満症またはインスリン耐性を示すと診断されたヒトにお
いて増大化レベルで発現されると同定されており、したがって糖尿病のモジュレ
ーターである（Hotamisligil, G., Arner, P., Atkuinson, R., Speigeiman, B.
（1995）, "Increased adipose tissue expression of tumor necrosis factor-
α（TNF-α）in human obesity and insulin resistance". J. Clin. Invest. 9
5:2409-2415を参照）。ＴＮＦ−αは、移植片拒絶の重要なモジュレーターとし
ても同定されている（Imagawa, D., Millis, J., Olthoff, K., Derus, L., Chi
a, D., Sugich, L., Ozawa, M., Dempsey, R., Iwaki, Y., Levy, P., Terasaki
, P., Busuttil, R.（1990）"The role of tumor necrosis factor in allograf
t rejection" Transplantation, vol. 50, No. 2, 219-225を参照）。

【０１０２】これらの観察は、ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１の産生に選択的に作用する新規の
戦略および／または新規の化合物、ならびに化合物の種類の確認の重要性および
望ましさを強調する。したがって、これらのサイトカインを選択的に抑制する小
分子は、例えば活性免疫系の保持に、および炎症ベースの疾患の治療において、
特に医学的および生物学的に重要である。

【０１０３】本発明の好ましい合成方法本発明のある種の実施形態は、式（ＩＩ）、（ＩＩＡ）または（ＩＩＢ）の化
学構造を有する化合物の新規の製造方法、ならびに式（ＩＩ）、（ＩＩＡ）また
は（ＩＩＢ）の化学構造を有する既知の化合物の既知の類似体、例えば式（Ｉ）
および（ＩＡ）の化合物の新規の製造方法を包含する。

【０１０４】本発明の化合物、特に式（ＩＩ）、（ＩＩＡ）または（ＩＩＢ）の化学構造を
有する化合物は、合成的にまたは半合成的に調製され得る。合成的に調製される
場合、一般的に利用可能な出発物質が使用され、その例としては反応性ハロゲン
化物部分を有する二環式化合物が挙げられるが、これらに限定されない。本発明
の少なくとも三環化化合物は、種々の閉環反応により合成され得る。このような
反応としては、ディールス−アルダー反応およびディックマン縮合反応が挙げら
れるが、これらに限定されない。ディールス−アルダー反応は、所望の化合物の
第三環が形成されるように、好ましくはジエンおよび置換アルケニル部分の反応
を含む。ディックマン縮合反応の後に、好ましくは、その結果生じるシクロケト
ン部分の還元が起こり得る。本発明の化合物は、このような合成方法およびその
他の周知の合成方法にしたがって、当業者に周知のクロマトグラフィーまたはＨ
ＰＬＣのような手法を用いて、精製および単離され得る。

【０１０５】あるいは、本発明によれば、式（Ｉ）および（ＩＡ）の化学構造を有する化合
物、ならびにそれらのある種の特定の類似体および誘導体が、ウコギ科のA cant
hopanax. koreanum Nakaiの根樹皮から、アカント酸を含む少なくとも粗製抽出
物の形態で抽出され、単離され得る。このような抽出物は、好ましくは以下の方
法により製造され得る。

【０１０６】約１ｋｇのウコギ科のA. koreanum Nakaiの乾燥した根樹皮を得て、削り、１
Ｌ〜３Ｌ、好ましくは２Ｌの適切な溶媒、最も好ましくはメタノールで覆う。こ
の混合物は、少なくとも１０時間、好ましくは１２時間、２０°〜６０°の範囲
の温度に維持され、室温に維持され得る。次に混合物を濾過して濾液を取り出し
、同じ温度で保持する。この手法を、好ましくは少なくともさらに２回、反復し
て、減圧下で併合濾液を濃縮して、抽出物を得る。

【０１０７】約１００グラムの抽出物を、２００ｍＬ〜４００ｍＬ、好ましくは３００ｍＬ
の水性溶液、好ましくは水、ならびに２００ｍＬ〜４００ｍＬ、好ましくは３０
０ｍＬの有機溶液、好ましくはジエチルエーテルを用いて分配させる。有機分画
がそれから分離され、次に減圧下で濃縮されて、さらなる抽出物が得られる。前
記のさらなる抽出物は、好ましくはカラムクロマトグラフィーにより、さらに好
ましくはシリカゲルカラムの使用により、適切な有機溶媒の混合物、好ましくは
ヘキサンおよびエチルアセテートを溶離剤として用いて、精製されて、単離アカ
ント酸が得られる。

【０１０８】式（Ｉ）および（ＩＡ）の単離化合物は次に、合成的に修飾されて本発明のあ
る種の化合物、特に式（ＩＩ）または（ＩＩＡ）の化学構造を有する化合物を生
じる。例えば、アカント酸のエステルＲ₁類似体は、アカント酸のカルボン酸部
分へのアルキルアルコールの酸触媒性求核的付加により生成され得る。アカント
酸のエーテルＲ₁類似体は、ウイリアムソンエーテル合成により、または第一級
アルコール部分の還元により、第一級アルキルハロゲン化物またはアルコールか
ら生成され得る。アカント酸のアルキル、アルケニルおよびアルコール性Ｒ₁₀類
似体は、アルケニル基の触媒的水素化により、または、好ましくはＨＣｌまたは
ＨＢｒあるいはその他の適切なアルキルハロゲン化物の求電子性付加により生成
され得る。アカント酸の他のＲ位置の置換類似体は、アルキルハロゲン化物を包
含する置換反応により生成され得るが、但し、適切な反応基および関連保護基が
所望の反応を促進するために用いられる。これらの反応およびその他の周知の合
成反応による、本発明の化合物の製造はすべて、本明細書中に提示された化合物
の説明を読めば、当業者には理解される。

【０１０９】一般式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）および（ＩＩＢ）の化合物を
含めた本発明の化合物の調製のための全合成アプローチは、本明細書中に記載さ
れている。この合成は、アカント酸およびその類似体の１つ、またそれ以上のレ
トロ合成分析、放射能標識化アカント酸およびその類似体の合成、一般式（Ｉ）
、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）および（ＩＩＢ）の化合物の二量体、および
複合体の合成を含む。これらのアプローチはカウラノン酸の調製に完全に適用可
能である、ということも当業者は理解するであろう。

【０１１０】式（Ｉ）の化合物およびその天然類似体韓国の済州島で固有に発見されるAcanthopanax koreanum Nakai（ウコギ科(Ar
aliaceae)）の根樹皮は、強壮薬および鎮静薬として、ならびにリウマチおよび
糖尿病治療のための薬剤として、伝統的に用いられてきた。この民間薬の調査中
に、Chungおよび共同研究者等は、その薬理学的活性抽出物から２つの新規の三
環式ジテルペン、即ち、図１に示したようなアカント酸（化合物１）およびその
メチルエステル（化合物２）を同定した（Kim, Y.H., Chung, B.S., Sankawa, U
. "Pimaradien diterpenes from Acanthopax Koreanum", J. Nat. Pro., 1988,
51, 1080-1083を参照）。アカント酸はピマラン（３）である。しかしながら、
ピマラン族の他の成員と明らかな対照をなして、１は、ＢＣ環系の結合性の独特
の様式を提供するＣ８およびＣ１０中心間の異常立体異性関係により識別される
。

【０１１１】この発明以前には、式（Ｉ）の構造を有する化学物質またはその類似体の製造
のための完全な化学合成は存在しなかった。重要なことは、式（Ｉ）の化学構造
１（図１）が、抗炎症剤としての生物学的プロフィールを保有することである。
特に、活性化（炎症化）単球／マクロファージを用いたインビトロ（in vitro）
研究は、１（約０．１〜約１．０μｇ／ｍｌ、４８時間）を用いた治療がＴＮＦ
−αおよびＩＬ−１産生の約９０％抑制を生じることを明示した。この抑制は、
同一条件下では、ＩＬ−６またはＩＦＮ−γ（インターフェロン−γ）の産生は
影響されなかったため、濃度依存性およびサイトカイン特異的であった。アカン
ト酸のインビボ（in vivo）作用は、珪肺症（慢性肺炎症）および肝硬変（肝臓
炎症および肝繊維症）に罹患したマウスで評価された。組織学的分析は、化合物
１による治療が繊維症性肉芽腫の実質的低減、ならびに肝硬変肝細胞の顕著な回
復をもたらすことを明示した。これらの劇的結果は、少なくとも一部は、１によ
り媒介される前炎症性サイトカイン、例えばＴＮＦ−αおよびＩＬ−１の抑制に
起因し得る。化合物１は、マウスにおいて、高濃度（ＬＤ＞３００ｍｇ／体重１
００ｇ）を経口投与した場合にのみ、非常に少ない毒性も示す（Kang, H.-S.; K
im, Y.-H; Lee, C.-S; Lee, J.-J; Choi, I; Pyun, K,-H., Cellular Immunol.
1996, 170, 212-221.; Kang, H.-S; Song, H. K; Lee, J.-J, Pyun; K.-H; Choi
, I., Mediators Inflamm. 1998, 7, 257-259を参照）。

【０１１２】したがって、式（Ｉ）の化学構造は、強力な抗炎症性および抗繊維症性作用を
有し、ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１の発現を低減する。そのため、アカント酸が、
本発明の新規の化合物の開発の化学的原型として用いられる。

【０１１３】式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＢ）の化合物、好ましくは式（Ｉ）の化合物
、ならびに本明細書中でＴＴＬ１、ＴＴＬ２、ＴＴＬ３およびＴＴＬ４と呼ばれ
る式（ＩＩＢ）の化合物は、本発明の一態様にしたがって合成され得る。式（Ｉ
）の化合物の結合分離は、図２に示されている。ＢＣ環の新規の構造配置および
第四級Ｃ１３中心の存在は、例外的モチーフを構成し、本発明の一態様である新
規の戦略をもたらす。このモチーフは、ディールス−アルダー法を用いることに
より、一工程で、所望の立体化学に固定される。ジエン、例えば１４、およびジ
エノフィル、例えば１５（Ｙ：オキサゾリジノン−ベースの助剤）は、エンド（
endo）選択性ディールス−アルダー反応のための適切な出発物質として同定され
た。この環付加の所望の位置化学的結果をさらに保証するために、その後、生成
物１３から除去される異種原子を用いて一過性にジエン１４が機能化された（例
えば、Ｘ＝ＯＴＢＳまたはＳＰｈ）。この反応の一般的に観察されるエンド採択
は、生成物１３に示されるようなＣ１２およびＣ１３中心間の立体化学的関係を
予測するために用いられたが、一方、合成法におけるジアステレオ面性選択は、
ジエノフィルのカルボニル中心でのキラル助剤により、またはキラル触媒を用い
ることにより制御される（Xiang, A. X.;Watson, D. A.; Ling, T.; Theodoraki
s, E.A. "Total Synthesis of Clerocidin via a Novel, Enantioselective Hom
oallenylboration Methodology". J. Org. Chem. 1998, 63, 6774-6775を参照）
。

【０１１４】ジエン１４は、Ｃ８−Ｃ１１結合のパラジウム（０）触媒化構築により生成さ
れ、その合成先駆体としてケトン１６を明示する。このケトンは、２−メチル１
，３−シクロヘキサンジオン（１８）とのメチルビニルケトン（１９）の縮合に
より容易に利用可能である既知のウィーランド−ミーシャー（Wieland-Miescher
）ケトン（１７）から生成された（図２）。

【０１１５】本発明の一態様では、アカント酸（１）のＡＢ環系の機能性および相対的立体
化学は、ポドカプリン酸（２０）の構造におけるものと同類であると認識される
（"The total synthesis of natural products." ApSimon, Ed.; John Wiley &
Sons, Inc., 1973, Volume 8, pages 1-243を参照）。２０に対するいくつかの
合成戦略の中で、１つの最重要点は、図５に示した１についての我々が提唱した
合成と関係があることである。本発明によれば、これらのアプローチは、式（Ｉ
）、（ＩＩ）の化合物の合成の立体化学的結果、ならびに式（ＩＩＢ）の化合物
の逆の立体化学、および本明細書中でＴＴＬ１、ＴＴＬ２、ＴＴＬ３およびＴＴ
Ｌ４と呼ばれる式（ＩＩＢ）の化合物の逆の立体化学の予測を可能にする。

【化１５】

【０１１６】式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＢ）の化合物の完全合成アカント酸（１）の、ならびに式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＢ）の全化合
物の初期段階は、ウィーランド−ミーシャーケトン（１７）の反応を包含する。
この化合物は、触媒量の（Ｒ）−プロリンを用いたミカエル付加（Michael addi
tion）／ロビンソン環化(Robinson annulation)配列により単一エナンチオマー
として化合物１８および１９から容易に利用可能であった。１７の、より塩基性
のＣ９カルボニル基の選択的保護と、その後に続く、メチルシアノホルメートに
よるエノン３４の還元的アルキル化は、ケトセター３６を生じた。３６の３９へ
の変換は、図３に示されているように、従来の研究に基づいていた（Welch, S.C
.;Hagan, C.P."A new stereoselective method for developing ring A of podo
capric acid compounds" Synthetic Commun. 1972, 2, 221-225を参照）。３９
のエステル機能性の低減と、その結果生じたアルコールのその後のシリル化、お
よびケタル単位(Ketal unit)の酸触媒性脱保護化は、次にケトン４０を生じた。
所望のジエン４２への４０の転換は、その対応するエノールトリフレート誘導体
への４０の変換と、その後に続く、ビニルスタナン４１とのパラジウム触媒性カ
ップリングとを包含する二段階系列により成し遂げられた（Farine, V.; Hauck,
S.I.; Firestone, R.A. "Synthesis of cephems bearing olefinic sulfoxide
side chains as potential b-lactamase inhibitors" Bioorg. & Medicinal Che
m. Lett. 1996, 6, 1613-1618を参照）。

【０１１７】アカント酸（１）の合成の完了に用いられ、かつ式（Ｉ）、（ＩＩ）および（
ＩＩＢ）の化合物の合成の完了に用いられる工程は、模式図２として図５に示さ
れている。ジエン４２およびジエノフィル４３間のディールス−アルダー環付加
と、その後のラネーＮｉを用いた還元的脱硫酸化は、所望の立体化学的特性を有
する三環系４４を生じる。ワインレブアミドへの４４の変換と、その後のＤＩＢ
ＡＬＨによる還元は、アルデヒド４５を生成し、これは、ウィッティヒ反応時に
オレフィン４６を生じた。４６のフッ化物誘導性脱シリル化と、その結果生じる
アルコールのカルボン酸へのその後の二段階酸化はアカント酸（１）を生成し、
これは、中間物質の適切な置換により、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＢ）の
化合物を生成するために用いられ得る。

【０１１８】式（Ｉ）および（ＩＡ）の化合物、ならびに式（ＩＩ）、（ＩＩＡ）および（
ＩＩＢ）の化合物の合成への重要な一段階は、ディールス−アルダー反応である
。この反応、ならびに１つ、またはそれ以上の適切に置換されたジエンおよび／
またはジエノフィルの使用および選択により、式（ＩＩ）の化合物の選択的合成
、あるいは式（ＩＩＢ）の化合物の選択的合成が可能となる。例えば、以下の好
ましいジエノフィルは、ジエノフィル、例えば、反応模式図２、３、４、５およ
び６として図５、７、８、２１および２３において本明細書中に示されているよ
うな化合物４３およびピマラン（１０３）の代わりに用いられて、式（ＩＩ）お
よび（ＩＩＢ）の化合物を選択的に生成し得る。ジエノフィルの例としては、式
（ＩＩＩ）のものが挙げられる：

【０１１９】

【化１６】

【０１２０】（式中、番号付きＲ基（Ｒ₉、Ｒ₁₄およびＲ₁₅）は、式（ＩＩＢ）の化合物に関
して上記に示したものと同様であり、番号付きでないＲ基は、式（ＩＩＢ）の化
合物に関して上記に示したＲ₁〜Ｒ₁₅のいずれかである）。

【０１２１】さらに、例えばそれぞれ反応模式図２、３、４、５および６として図５、７、
８、２１および２３において本明細書中に示されているようなジエン、例えば化
合物（４２）および化合物（１１２）の電子配座は、電子供与基または電子求引
基、例えばｐＨＳのジエンとの共有結合により変えられ得る。本明細書中に例示
したように、このような共有結合電子供与または電子求引基は、入ってくるジエ
ノフィルの配向に影響を及ぼす。

【０１２２】したがって、本発明の一態様によれば、ジエン４２のキラル性により、環付加
中に不斉を誘導するためにジエン４２が用いられる。４２の最小化モデルの検査
は、Ｃ１０の核間メチルは反応の面選択性に影響を及ぼし、ジエンの上面からの
ジエノフィルのより効率的アプローチを可能にする、ということを示す。このア
プローチは、式（ＩＩＢ）の化合物を生じる付加物を生成した。このアプローチ
は、ディールス−アルダー反応の触媒性不斉変異体の開発も可能にした。キラル
助剤と対照するものとしてのキラル触媒使用の利点は明らかであり、近年の文献
中で十分実証されている。

【０１２３】本発明の好ましい一実施形態は、カッシオールの不斉合成改良に向けてCorey
により開発され、適用された触媒４９の使用である（模式図３）（Corey, E.J.;
Imai, N.; Zhang, H.-Y. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 3611を参照）。化合
物４９は、メタクロレイン（４８）との電子リッチジエン４７のディールス−ア
ルダー（反応の）環付加を可能にし、高収率およびエナンチオマー的余分量（収
率８３％、９７％ｅｅ）で、専らエンド付加物を生成することが示された。

【０１２４】我々の合成への上記方法の適用は、模式図４として図８に示されている。触媒
４９の使用は付加的反転性を提供し、１の全合成の完了に要する総工程を有意に
短縮した。

【０１２５】式（Ｉ）の放射能標識化化合物の合成式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）または（ＩＩＢ）の化合物の放射能標識化試
料は合成されてもよく、薬理学的および薬物動態的試験に有用である。例えば、
Ｃ１４−標識メチレン炭素は、出発物質としてアルデヒド５２を用いて、式（Ｉ
）の化合物上に取り込まれる（図４、模式図４に図示）。ウィティッヒ化学に必
要とされるＣ１４標識化収量は、Ｃ１４標識化ヨードメタンおよびトリフェニル
−ホスフィンから、およびその後の塩基、例えばＮａＨＭＤＳによる処理からの
二段階で調製される。メチルエステルの塩基誘導性脱保護化は、式（Ｉ）、（Ｉ
Ｉ）、（ＩＩＡ）または（ＩＩＢ）の化合物の放射性標識化物を生成する。

【０１２６】

【化１７】

【０１２７】式（ＩＩ）、（ＩＩＡ）および（ＩＩＢ）の化合物の合成の目的本発明の一態様は、式（ＩＩ）、（ＩＩＡ）および（ＩＩＢ）の化合物の構造
を有する新規の抗炎症薬の同定である。合成中間物質および式（ＩＩ）の合理的
に意図された化合物の生物学的スクリーニングは、情報を提供し、必須要件を導
く。

【０１２８】式（ＩＩ）の化合物の類似体の設計および合成は、以下の目的に基づいている
。（ａ）ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１調整活性に関与する式（ＩＩ）の化合物の最
小の構造的および機能的要件を定めること（最小ファルマコフォア）。（ｂ）構
造、特に最小ファルマコフォアのＲ基を変えることにより式（ＩＩ）の化合物の
ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１調整活性を改良すること（例えば、ＳＡＲ試験および
分子認識実験）。（ｃ）光親和性標識試験により式（ＩＩ）の化合物の作用様式
を試験すること。（ｄ）式（ＩＩ）の化合物の溶解度および膜透過性を改質かつ
改良すること。（ｅ）選択的送達単位である式（ＩＩ）の化合物の二量体および
複合体を合成かつ試験すること、および（ｆ）得られた生物学的データを評価す
ることにより標的構造を再設計かつ、精製することである。

【０１２９】式（ＩＩ）、（ＩＩＡ）および（ＩＩＢ）の新規の化合物の合理的設計に特に
有意であるのは、図９に示したようなオレアノール酸（５３）のＡおよびＣ環の
修飾が抗増殖性および抗炎症性活性の増強をもたらす、という近年の報告である
（Honda, T.; Rounds, B.V.; Gribble, G.W.; Suh, N.; Wang, Y.;Sporn, M.B.
"Design and synthesis of 2-cyano-3,12-dioxolean-1,9-dien-28-oic acid, a
novel and highly active inhibitor of nitric oxide production in mouse ma
crophages" Biorg. & Medic. Chem. Lett. 1998, 8, 2711-2714; Suh, N. et al
"A novel synthetic oleanane triterpenoid, 2-cyano-3,12-dioxoolean-1,9-d
ien-28-oic acid, with potent differentiating, antiproliferative and anti
-inflammatory activity" Cancer Res. 1999, 59, 336-341を参照）。特に、市
販の５３およびその半合成誘導体を用いたＳＡＲ試験は、（ａ）Ｃ２位置での電
子求引基（例えばニトリル）の結合は、５３の生物学的効力を増大し（図９）、
（ｂ）Ｃ環でのα，β不飽和ケトン官能価は効力の強力な増強体である、という
認識をもたらした。これらの観察を組合せると、炎症性酵素ｉＮＯＳ（誘導性酸
化窒素シンターゼ）およびＣＯＸ−２（シクロオキシゲナーゼ−２）の抑制に際
して任意のその他の既知のトリテルペノイドより５００倍活性が高いことが示さ
れた設計化トリテルペノイド５４の半合成（図９）がもたらされる。

【０１３０】式（ＩＩ）、（ＩＩＡ）および（ＩＩＢ）の化合物の合成式（ＩＩ）、（ＩＩＡ）および（ＩＩＢ）の化合物の１３段階合成（それぞれ
図４および８、模式図１および４に示されている）は効率的であり、このような
ものとして、この１３段階合成、ＳＡＲ試験に有用な種々の類似体の調製を可能
にする。式（ＩＩ）、（ＩＩＡ）および（ＩＩＢ）の化合物の通常の三環式骨格
の生物学的意義（Ｃ８エピマーは適切なディールス−アルダー触媒を用いて構築
される）。本発明の合成アプローチにより、または本発明者らの合成中間物質の
標準的修飾により容易に変えられる部位は、図１０に示されており、式（ＩＩ）
の化合物の代表例は、図１１に示されている。

【０１３１】式（ＩＩ）、（ＩＩＡ）および（ＩＩＢ）の化合物の所望の化学的骨格は、例
えばWang樹脂のような固体支持体にも組み入れられ得る。これは、式（ＩＩ）、
（ＩＩＡ）および（ＩＩＢ）の化合物の組合せライブラリーの容易に得られる構
築を可能にする。さらに、本発明によれば、好ましいＴＮＦ−αおよびＩＬ−１
モジュレーターは、一般に考え得るより迅速に同定され、スクリーニングし得る
。

【０１３２】光親和性標識試験：式（ＩＩ）、（ＩＩＡ）および（ＩＩＢ）の化合物の主
鎖は、好ましくは、光親和性標識試験に有用な反応性架橋剤で標識される。これ
らの試験は、式（ＩＩ）、（ＩＩＡ）および（ＩＩＢ）の化合物のインビボ（in
vivo）標的の同定に役立ち、ＴＮＦ−αの活性化におけるアカント酸の作用様
式への基本的見識を提供する。Ｃ１９カルボン酸またはＣ１５アルデヒド（１の
前駆体）は、適切な光感受性試薬を用いた架橋実験に有用である（図１２の６０
および６１を参照）。

【０１３３】式（ＩＩ）、（ＩＩＡ）および（ＩＩＢ）の化合物の二量体および複合体の合
成例えば６２（ｎ＝１）のような二量体形態の式（ＩＩ）、（ＩＩＡ）および（
ＩＩＢ）の化合物は天然供給源から単離されており、さらに、デキサメタソン−
アカント酸複合体６３は、癌探索において関連があると予想されるステロイド受
容体を標的化する薬剤に対する生物学的に興味深い結果を提供する（Chamy, M.C
.; Piovano, M.; Garbarino, J.A.; Miranda, C.; Vicente, G. Phytochemistry
1990, 9, 2943-2946を参照）。この種類の化合物の生物学的試験は実施されて
いないが、本発明によれば、式（ＩＩ）、（ＩＩＡ）および（ＩＩＢ）の二量体
類似体が評価される。合成アカント酸または１の生物活性類似体は単量体パート
ナーとして用いられ、それらの結合は、本明細書中に記載されたものを含めて標
準的技法を用いて実施される。

【０１３４】実験技法反応はすべて、別記しない限り、無水条件下で、乾燥新鮮蒸留溶媒中で、アル
ゴン雰囲気下で実行した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびジエチルエーテ
ル（Ｅｔ₂Ｏ）はナトリウム／ベンゾフェノンから、ジクロロメタン（ＣＨ₂Ｃｌ ₂ ）、ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）およびトルエンは水素化カルシ
ウムから、そしてジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）は塩化カルシウムから蒸留し
た。収量は、別記しない限り、クロマトグラフィー的および分光分析的（¹Ｈ
ＮＭＲ）均質物質を指す。試薬は、別記しない限り、商業的に購入しうるものの
うち最も高い品質のものを購入し、さらに精製せずに用いた。可視化剤としての
ＵＶ光、ならびに展開剤として７％エタノール性リンモリブデン酸またはｐ−ア
ニスアルデヒド溶液および熱を用いて、０．２５ｍｍのE. Merckシリカゲルプレ
ート（６０Ｆ−２５４）上で実行される薄層クロマトグラフィーにより、反応を
モニタリングした。E. Merckシリカゲル（６０，粒子サイズ０．０４０〜０．０
６３ｍｍ）を、フラッシュクロマトグラフィーのために用いた。０．２５または
０．５０ｍｍのE. Merckシリカプレート（６０Ｆ−２５４）上で、分取薄層クロ
マトグラフィー分離を実行した。ＮＭＲスペクトルをVarian４００および／また
は５００Ｍｈｚ計器で記録し、内部参照として残留非重水素化溶媒を用いて検量
した。多重度を説明するために以下の略号を用いた：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、
ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項、ｂ＝広。Nicolet Avatar３２０ＦＴ−Ｉ
Ｒ分光計でＩＲスペクトルを記録した。旋光は、Perkin Elmer２４１旋光計で記
録した。高分離度質量スペクトル（ＨＲＭＳ）は、化学的イオン化（ＣＩ）条件
下でのＶＧ７０７０ＨＳ質量分析計で、または高速原子衝撃（ＦＡＢ）条件下で
のＶＧＺＡＢ−ＺＳＥ質量分析計で記録した。

【０１３５】

【化１８】

【０１３６】トリケトン２．エチルアセテート（５００ｍｌ）中のジケトン１（５０ｇ、０．４０ｍｏｌ）
の溶液を、トリエチルアミン（７２ｍｌ、０．５２ｍｏｌ）およびメチルビニル
ケトン（３６ｍｌ、０．４４ｍｏｌ）で処理した。反応混合物を７０℃で１０時
間還流させた後、２５℃に冷却した。溶媒を減圧下で除去し、その結果生じた粗
製物質を直接クロマトグラフィー処理（ヘキサン中１０〜４０％エーテル）して
、トリケトン２（６１ｇ、０．３１ｍｏｌ、７８％）を得た。２：無色油；Ｒｆ
＝０．２５（シリカ、ヘキサン中５０％エーテル）：¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ、ＣＤＣｌ₃）δ２．７５−２．５９（ｍ，４Ｈ）、２．３４（ｔ，２Ｈ，Ｊ
＝７．２Ｈｚ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、２．０７−２．０５（ｍ，３Ｈ）、１
．９８−１．９４（ｍ，１Ｈ）、１．２４（ｓ，３Ｈ）。

【０１３７】

【化１９】

【０１３８】ウィーランド−ミーシャーケトン（３）ジメチルスルホキシド（４００ｍｌ）中のトリケトン２（６１ｇ、０．３１ｍ
ｏｌ）の溶液を、微粉砕Ｄ−プロリン（１．７ｇ、０．０１ｍｏｌ）で処理した
。溶液を２５℃で４日間撹拌し、次に４０℃でさらに１日撹拌した。その結果生
じた紫色溶液を２５℃に冷却し、水（３００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ
）で稀釈して、分液漏斗に注ぎ入れた。混合物をエチルエーテル（３ｘ８００ｍ
ｌ）で抽出した。有機層を濃縮し（乾燥せずに）、クロマトグラフィー処理（ヘ
キサン中１０〜４０％エーテル）を施して、５９ｇの粗製赤紫色油を得た。その
物質を再びクロマトグラフィー処理（ヘキサン中１０〜４０％エーテル）を施し
て、濃縮し、５７ｇの黄色油を生成した。油をエチルエーテル（４００ｍｌ）中
に溶解し、４℃で３０分間保持した後、ヘキサン（１００ｍｌ）の層をエーテル
の上部に付加した。二層化溶液に２〜３個の結晶を植え付けて、冷凍庫（−２８
℃）中に一夜入れた。その結果生じた結晶を濾過により収集し、氷冷ヘキサン（
２ｘ１００ｍｌ）ですすぎ、圧力下で乾燥させた。母液の濃縮によりもう一つの
収穫物を得た。結晶を併合して、ウィーランド−ミーシャーケトン（３）（４３
ｇ、０．２４ｍｏｌ、７８％）を得て、３：黄褐色結晶；Ｒｆ＝０．２５（シリ
カ、ヘキサン中５０％エーテル）：［α］²⁵Ｄ：−８０．０（ｃ＝１，Ｃ₆Ｈ₆）
；¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ５．８５（ｓ，１Ｈ）、２．７２
−２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．５１−２．４２（ｍ，４Ｈ）、２．１４−２．１
０（ｍ，３Ｈ）、１．７１−１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．４４（ｓ，３Ｈ）：¹³ ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ２１０．７，１９８．０，１６５．
６，１２５．７，５０．６，３７．７，３３．７，３１．８，２９．７，２３．
４，２３．０。

【０１３９】

【化２０】

【０１４０】アセタール４ベンゼン（７００ｍｌ）中のケトン３（４３ｇ、０．２４ｍｏｌ）の溶液を、
ｐ−トルエンスルホン酸（４．６ｇ、０．０２４ｍｏｌ）およびエチレングリコ
ール（１５ｍｌ、０．２７ｍｏｌ）で処理した。反応物をディーン−スターク装
置および冷却器を用いて、１２０℃で還流させた。いったん、ディーン−スター
ク装置中に収集するのをやめて、反応を完了させた（約４時間）。反応物を長時
間放置すると、反応混合物は暗色化し、全体的収量は低下する傾向があった。反
応物を２５℃に冷却し、トリエチルアミン（５ｍｌ、０．０３６ｍｏｌ）で制止
して、水（３００ｍｌ）および飽和重炭酸ナトリウム（２００ｍｌ）を含入する
分液漏斗に注ぎ入れた。その結果生じた混合物を次に、エーテル（３ｘ８００ｍ
ｌ）で抽出した。有機層を併合し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させて、濃縮し、クロマ
トグラフィー処理（ヘキサン中１０〜４０％エーテル）を施して、アセタール４
（４８ｇ、０．２２ｍｏｌ、９０％）を得た。４：黄色油；Ｒｆ＝０．３０（
シリカ、ヘキサン中５０％エーテル）：［α］²⁵Ｄ：−７７（ｃ＝１，Ｃ₆Ｈ₆）
；１Ｒ（フィルム）υ_max２９４３，２７９０，１６６７，１４５０，１３２５
，１２５０；¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ５．８０（ｓ，１Ｈ）
、３．９８−３．９３（ｍ，４Ｈ）、２．４３−２．３５（ｍ，３Ｈ）、２．３
４−２．２０（ｍ，３Ｈ）、１．９４−１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．７８−１．
６０（ｍ，３Ｈ）、１．３４（ｓ，３Ｈ）：¹³ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ
Ｃｌ₃）δ１９８．９，１６７．５，１２５．５，１１２．２，６５．４，６５
．１，４５．１，３４．０，３１．５，３０．１，２６．９，２１．８，２０．
６。

【０１４１】

【化２１】

【０１４２】ケトエステル５ −７８℃で液体アンモニア（４００ｍｌ）中のリチウム（０．７２ｇ、０．１
０ｍｏｌ）の溶液を、エーテル（４０ｍｌ）中のアセタール４（１０ｇ、０．０
４５ｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルアルコール（３．７ｍｌ、０．０４５ｍｏ
ｌ）の溶液を用いて滴下処理した。その結果生じた青色混合物を温めて、１５分
間撹拌還流（−３３℃）し、次に再び−７８℃に冷却した。十分量のイソプレン
（約８ｍｌ）を滴下して添加し、反応混合物の残留青色を色抜きした。次に反応
物を水槽（５０℃）中で温めて、乾燥窒素蒸気下でアンモニアを迅速に蒸発させ
た。残留エーテルを圧力下で除去すると、白色発泡体が残った。高真空下でさら
に５分後、窒素大気を元に戻し、リチウムエノラートをドライエーテル（１５０
ｍｌ）中に懸濁させて、−７８℃に冷却した。次にメチルシアノホルメート（４
．０ｍｌ、０．０５０ｍｏｌ）を付加し、反応物を−７８℃で４０分間撹拌した
。反応物を０℃に温めて、さらに１時間撹拌した。水（３００ｍｌ）およびエー
テル（２００ｍｌ）を付加し、混合物を、飽和塩化ナトリウム（１００ｍｌ）を
含入する分液漏斗中に注ぎ入れた。有機層を分離後、水性相をエーテル（２ｘ４
００ｍｌ）で抽出した。併合有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮して、クロマ
トグラフィー処理（ヘキサン中１０〜４０％エーテル）を施して、ケトエステル
５（７．０ｇ、０．０２５ｍｏｌ、５５％）を得た。５：白色粉末状沈澱；Ｒ
ｆ＝０．４０（シリカ、ヘキサン中５０％エーテル）：［α］²⁵Ｄ：−２．９（
ｃ＝１，Ｃ₆Ｈ₆）；１Ｒ（フィルム）υ_max２９４３，１７４６，１７００；¹Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ４．００−３．９６（ｍ，２Ｈ）、３
．９５−３．８６（ｍ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．２３（ｄ，１Ｈ、
Ｊ＝１３）２Ｈｚ），２．５０−２．４２（ｍ，３Ｈ）、２．０５−１．９２（
ｍ，１Ｈ）、１．７９−１．５０（ｍ，５Ｈ）、１．３２−１．２８（ｍ，２Ｈ
）、１．２１（ｓ，３Ｈ）：¹³ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ２０
５．４，１７０．０，１１１．９，６５．２，６５．１，５９．９，５２．０，
４３．７，４１．６，３７．５，３０．３，２９．８，２６．２，２２．５，１
４．０；ＨＲＭＳ、Ｃ₁₅Ｈ₂₂Ｏ₅（Ｍ＋Ｎａ⁺）に関する理論値３０５．１３５９
、実測値３０５．１３５４。

【０１４３】

【化２２】

【０１４４】エステル６ＨＭＰＡ（５０ｍｌ）中のケトエステル５（７．０ｇ、０．０２５ｍｏｌ）の
溶液を、水素化ナトリウム（０．７１ｇ、０．０３０ｍｏｌ）で処理した。２５
℃で３時間の攪拌後、その結果生じた黄褐色反応混合物をクロロメチルメチルエ
ーテル（２．３ｍｌ、０．０３０ｍｏｌ）で制止し、反応物を２５℃でさらに２
時間撹拌させた。その結果生じた白黄色混合物を次に、氷水（１００ｍｌ）、飽
和重炭酸ナトリウム（５０ｍｌ）およびエーテル（２００ｍｌ）を含入する分液
漏斗中に注ぎ入れた。層を分離させた後、水性層をエーテル（３ｘ２００ｍｌ）
で抽出した。併合エーテル抽出物をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濃縮して、クロマ
トグラフィー処理（シリカ、ヘキサン中１０〜４０％エーテル）を施して、エス
テル６（７．７ｇ、０．０２４ｍｏｌ、９５％）を得た。６：黄色油；Ｒｆ＝
０．４５（シリカ、ヘキサン中５０％エーテル）：［α］²⁵Ｄ：＋２６．３（ｃ
＝１，Ｃ₆Ｈ₆）；１Ｒ（フィルム）υ_max２９５１，１７２８，１６９０，１４
３０，１１７０；¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ４．８９（ｄｄ，
２Ｈ、Ｊ＝２２．８，６．４Ｈｚ）、３．９３−３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．９
０−３．８４（ｍ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）、２
．７２−２．６８（ｍ，１Ｈ）、２．２４（ｂｓ，２Ｈ）、１．８０−１．４２
（ｍ，４Ｈ）、１．３７−１．１５（ｍ，２Ｈ）、０．９６０（ｓ，３Ｈ）、０
．９５−０．８０（ｍ，２Ｈ）：¹³ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ
１６７．８，１５０．５，１１５．８，１１２．１，９３．０，６５．２，６５
．１，５６．３，５１．３，４０．７，４０．３，３０．３，２６．４，２３．
６，２２．９，２２．３，１３．９；ＨＲＭＳ、Ｃ₁₇Ｈ₂₆Ｏ₆（Ｍ＋Ｎａ⁺）に関
する理論値３４９．１６２２、実測値３４９．１６２１。

【０１４５】

【化２３】

【０１４６】アセタール７ −７８℃で液体アンモニア（４００ｍｌ）中のリチウム（１．１ｇ、０．１７
ｍｏｌ）の溶液を、１，２−ＤＭＥ（３０ｍｌ）中のエステル６（７．７ｇ、０
．０２４ｍｏｌ）の溶液を用いて滴下処理した。青色反応混合物を温めて、２０
分間、撹拌還流（−３３℃）した。次に反応混合物を再び−７８℃に冷却し、余
分量のヨードメタン（１５ｍｌ、０．２４ｍｏｌ）で急速制止した。その結果生
じた白色スラリーを１時間撹拌還流（−３３℃）させた後、１時間、反応物を撹
拌しながら水槽（５０℃）中で温めて、アンモニアを蒸発させた。水（１００ｍ
ｌ）、重炭酸ナトリウム（１００ｍｌ）およびエーテル（２００ｍｌ）で反応混
合物を制止し、分液漏斗中に注ぎ入れた。層分離後、水性層をエーテル（３ｘ２
００ｍｌ）で抽出した。併合エーテル抽出物をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮して
、クロマトグラフィー処理（シリカ、ヘキサン中１０〜３０％エーテル）を施し
て、アセタール７（４．１ｇ、０．０１４ｍｏｌ、６１％）を得た。７：半結晶
黄色油；Ｒ_f＝０．８０（シリカ、ヘキサン中５０％エーテル）：［α］²⁵Ｄ：
＋１６．９（ｃ＝１０，Ｃ₆Ｈ₆）；１Ｒ（フィルム）υ_max２９３４，１７２８
，１４６６，１３７９，１２８３，１１２５，９４２；¹ＨＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈｚ、ＣＤＣｌ₃）δ３．９５−３．８０（ｍ，４Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）
、２．１７−２．１５（ｍ，１Ｈ）、１．８４−１．３７（ｍ，１１Ｈ）、１．
１６（ｓ，３Ｈ）、１．０５−１．００（ｍ，１Ｈ）、０．８７（ｓ，３Ｈ）： ¹³ ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１７７．７，１１２．９，６５．
２，６４．９，５１．２，４４．０，４３．７，３８．１，３０．７，３０．３
，２８．８，２３．４，１９．１，１４．７；ＨＲＭＳ、Ｃ₁₆Ｈ₂₆Ｏ₄（Ｍ＋Ｈ⁺ ）に関する理論値２８３．１９０４、実測値２８３．１９０４。

【０１４７】

【化２４】

【０１４８】ケトン８ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のアセタール７（４．１ｇ、０．０１４ｍｏｌ）の溶液
を、撹拌しながら２５℃で１ＭＨＣｌ（約１５ｍｌ）を用いて滴下処理した。
反応物を薄層クロマトグラフィーによりモニタリングし、出発物質が消失すると
、重炭酸ナトリウム（３０ｍｌ）で中和した。その結果生じた混合物を、水（１
００ｍｌ）およびエーテル（１００ｍｌ）を含入する分液漏斗中に注ぎ入れた。
層を分離させた後、水性層をエーテル（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。併合エー
テル抽出物をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濃縮して、クロマトグラフィー処理（シ
リカ、ヘキサン中１０〜２０％エーテル）を施して、ケトン８（３．３ｇ、０．
０１４ｍｏｌ、９５％）を得た。８：白色結晶；Ｒｆ＝０．７０（シリカ、ヘ
キサン中５０％エーテル）：［α］²⁵Ｄ：＋３．５（ｃ＝１．０，Ｃ₆Ｈ₆）；１
Ｒ（フィルム）υ_max２９４３，１７２８，１４４９，１２３９，１１４３，１
０９５，９８５；¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ３．６２（ｓ，３
Ｈ）、２．５５−２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．９２−１．９５（ｍ，５Ｈ）、１
．８−１．６（ｍ，２Ｈ）、１．５０−１．３０（ｍ，４Ｈ）、１．１４（ｓ，
３Ｈ）、０．９８−０．９６（ｍ，１Ｈ）、０．９０（ｓ，３Ｈ）：¹³ＣＮＭ
Ｒ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ２１４．８，１７７．０，５４．４，５１．
３，４９．３，４４．２，３７．９，３７．７，３３．１，２８．６，２６．４
，２２．８，１８．８，１７．０；ＨＲＭＳ、Ｃ₁₄Ｈ₂₂Ｏ₃（Ｍ＋Ｎａ⁺）に関す
る理論値２６１．１４６１、実測値２６１．１４８２。

【０１４９】

【化２５】

【０１５０】アルキン９エーテル（５０ｍｌ）中のケトン８（２．０ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の溶液を、
リチウムアセチリド（０．４０ｇ、１３ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を２５℃
で１時間撹拌し、次に重炭酸ナトリウム（２０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）で制
止した。混合物を、分液漏斗中に注ぎ入れ、層を分離させた。水性層をエーテル
（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機層を併合し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濃縮
して、クロマトグラフィー処理（シリカ、ヘキサン中１０〜３０％エーテル）を
施して、アルキン９（２．０ｇ、７．６ｍｍｏｌ、９０％）を得た。９：白色固
体；Ｒｆ＝０．６５（シリカ、ヘキサン中５０％エーテル）；¹ＨＮＭＲ（４
００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ３．６４（ｓ，３Ｈ）、２．５６（ｓ，１Ｈ）、２
．１８−２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．９２−１．４０（ｍ，１２Ｈ）、１．１８
（ｓ，３Ｈ）、１．１７−１．０１（ｍ，１Ｈ）、０．８１（ｓ，３Ｈ）：¹³Ｃ
ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）１７７．６，８６．８，７６．５，７５
．０，５１．２，５０．５，４３．９，５２．５，３７．９，３５．３，３３．
４，２８．８，２３．５，２２．５，１９．１，１１．５；ＨＲＭＳ、Ｃ₁₆Ｈ₂₄ Ｏ₃（Ｍ＋Ｈ⁺−Ｈ₂Ｏ）に関する理論値２４７．１６９３、実測値２４７．１６
９７。

【０１５１】

【化２６】

【０１５２】アルケン１０１，４ジオキサン（２０ｍｌ）およびピリジン（２ｍｌ）中のアルキン９（０
．５０ｇ、１９ｍｍｏｌ）の溶液を、リンドラー触媒（１００ｍｇ）で処理した
。混合物を圧力（３０ｌｂｓ／ｉｎ²）下で７分間水素化した。次に反応混合
物をエーテル（１０ｍｌ）で稀釈し、セライトのパッドを通して濾過し、エーテ
ル（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させて、アルケン１０（０
．４８ｇ、１．８ｍｍｏｌ、９５％）を得た。１０：無色油； ¹ＨＮＭＲ（４
００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ６．５８（ｄｄ，１Ｈ）、５．３９（ｄ，１Ｈ）、
５．１４（ｄ，１Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、２．２０−２．１１（ｍ，２Ｈ
）、１．９３−１．６５（ｍ，４Ｈ）、１．６１（ｓ，２Ｈ）、１．５２−１．
２５（ｍ，４Ｈ）、１．１９（ｓ，３Ｈ）、１．１７−０．９０（ｍ，２Ｈ）、
０．８９（ｓ，３Ｈ）。

【０１５３】

【化２７】

【０１５４】ジエン１１ベンゼン（８０ｍｌ）およびＴＨＦ（２０ｍｌ）中のアルケン１０（０．４８
ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液を、ホウ素トリフルオリドエテラート（１ｍｌ、
７．９ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を１００℃で５時間還流させた。冷却後
、反応物を１ＮＮａＯＨ（１ｍｌ、２６ｍｍｏｌ）で制止し、混合物を水（１
００ｍｌ）およびエーテル（１００ｍｌ）を含入する分液漏斗中に注ぎ入れた。
層を分離させた後、水性層をエーテル（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機層を
併合し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濃縮して、クロマトグラフィー処理（シリカ
、ヘキサン中５％エーテル）を施して、ジエン１１（０．４２ｇ、１．７ｍｍｏ
ｌ、９５％）を得た。１１：無色油；Ｒｆ＝０．９５（シリカ、ヘキサン中５
０％エーテル）；¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ６．２６−６．２
３（ｄｄ，１Ｈ）、５．７０（ｓ，１Ｈ）、５．２５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９．
２Ｈｚ）、４．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、
２．２２−２．１２（ｍ，２Ｈ）、２．１０−１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．９２
−１．６７（ｍ，３Ｈ）、１．６０−１．４４（ｍ，３Ｈ）、１．３７８（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝１３．６）、１．２１（ｓ，１Ｈ）、１．１９−１．００（ｍ，２Ｈ
）、０．８６（ｓ，３Ｈ）：¹³ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１７
７．７，１４６．７，１３６．１，１２１．９，１１３．３，５３．０，５１．
２，４３．９，３８．０，３７．９，３７．４，２８．５，２７．８，２０．５
，１９．５，１８．３。

【０１５５】

【化２８】

【０１５６】アルデヒド１２メタクロレイン（０．５ｍｌ、５．２ｍｍｏｌ）およびジエン１１（０．１ｇ
、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液を、正味条件下で２５℃で８時間撹拌した。次に余
分量のメタクロレインを減圧下で除去した。粗製生成物をクロマトグラフィー処
理（シリカ、ヘキサン中１０〜２０％エーテル）を施して、アルデヒド１２およ
び１２^*（０．１３ｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１００％）をジアステレオマーの混
合物（Ｃ１３で３：１〜４：１比）として得た。１２および１２^*：無色油；Ｒ
ｆ＝０．５５（シリカ、ヘキサン中２５％エーテル）：１２：１Ｒ（フィルム
）υ_max３４４１，２９３６，１７２６，１４５１，１２３３，１１５２；¹Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ９．７０（ｓ，１Ｈ）、５．５８（ｍ，
１Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、２．３８−２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．２１−
２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．１７−１．９８（ｍ，４Ｈ）、１．９６−１．６２
（ｍ，６Ｈ）、１．６１−１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．５７−１．４３（ｍ，２
Ｈ）、１．４０−１．２３（ｍ，１Ｈ）、１．１７（ｓ，３Ｈ）、１．０４（ｓ
，３Ｈ）、０．９２（ｓ，３Ｈ）；¹³ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）
δ２０７．６，１７７．７，１４８．３，１８８．６，５１．３，４７．８，４
７．０，４４．２，４１．２，３９．３，３８．８，３８．１，２９．５，２８
．４，２２．９，２２．５，２１．８，２０．６，２０．５，１９．７；１２ ^* ：［α］²⁵Ｄ：＋３６．８（ｃ＝０．７，Ｃ₆Ｈ₆）；１Ｒ（フィルム）υ_max３
４４１，２９３６，１７２６，１４５１，１２３３，１１５２；¹ＨＮＭＲ（
４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ９．６４（ｓ，１Ｈ）、５．４２（ｍ，１Ｈ）、
３．６６（ｓ，３Ｈ）、２．２９−２．１０（ｍ，４Ｈ）、２．０９−１．８４
（ｍ，４Ｈ）、１．８１−１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．７５−１．６３（ｍ，２
Ｈ）、１．６２−１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．５７−１．４５（ｍ，１Ｈ）、１
．４３（ｓ，１Ｈ）、１．１３（ｓ，３Ｈ）、１．０３（ｓ，３Ｈ）、０．８７
（ｓ，３Ｈ）；¹³ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ２０７．３，１７
７．５，１４７．４，１１４．６，５５．８，５１．３，４７．３，４４．５，
４０．７，４０．４，３８．４，３７．５，３１．５，２８．６，２５．０，２
４．２，２１．９，１９．９，１９．６，１８．７。

【０１５７】ジアステレオマーアルデヒドを精製するための好ましい方法は、ＭｅＯＨ中の
ホウ水素化ナトリウムでそれらを還元し、アルコールを分離することである。次
に、デス−マーチンペルイオジナンで処理して、主要化合物（上部ジアステレオ
マー）を所望のアルデヒド１２に酸化し得る。

【０１５８】

【化２９】

【０１５９】アルケン１３（ＴＴＬ３）ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の（メチル）−トリフェニル−ホスホニウム臭化物（３
５７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ中の１ＭＮａＨＭＤＳ（０．８
６ｍｌ、０．８６ｍｍｏｌ）で処理した。その結果生じた黄色混合物を２５℃で
３０分間撹拌させた。この後、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のアルデヒド１２（９１ｍ
ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液を、カニューレを介して反応物に付加した。反応
混合物を２５℃で８時間撹拌後、重炭酸ナトリウム（３０ｍｌ）および水（２０
ｍｌ）で制止した。混合物を、エーテル（５００ｍｌ）を含有する分液漏斗中に
注ぎ入れた。層を分離させた後、水性層をエーテル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した
。有機層を併合し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濃縮して、クロマトグラフィー処
理（シリカ、ヘキサン中１０％エーテル）を施して、アルケン１３（８４ｍｇ、
０．２８ｍｍｏｌ、９７％）を得た。１３：無色油；Ｒｆ＝０．７５（シリカ
、ヘキサン中２５％エーテル）；１３；¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃ ）δ５．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８，１１．６Ｈｚ）、５．５０（ｍ，１
Ｈ）、４．９８（ｍ，２Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、２．２０−２．１１（ｍ
，１Ｈ）、２．１０−１．９１（ｍ，４Ｈ）、１．９０−１．７０（ｍ，４Ｈ）
、１．６９−１．５１（ｍ，３Ｈ）、１．５０−１．３８（ｍ，３Ｈ）、１．３
６−１．２４（ｍ，１Ｈ）、１．１７（ｓ，３Ｈ）、１．０４（ｓ，３Ｈ）、０
．９０（ｓ，３Ｈ）：¹³ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１７７．９
，１４９．１，１４３．８，１１７．９，１１１．７，５１．２，４７．７，４
４．４，４１．４，４１．２，３８．９，３８．３，３７．７，３４．８，３０
．４，２８．４，２４．８，２３．１，２２．３，２２．２，２０．６，１９．
８。

【０１６０】

【化３０】

【０１６１】酸１４（ＴＴＬ１）ジメチルスルホキシド（２０ｍｌ）中のアルケン１３（８４ｍｇ、０．２８ｍ
ｍｏｌ）の溶液を、ＬｉＢｒ（１２１ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）で処理した。反応
混合物を１８０℃で２日間還流させた。冷却後、反応物を水（３０ｍｌ）で稀釈
して、エーテル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機層を併合し、ＭｇＳＯ₄上で
乾燥させ、濃縮して、クロマトグラフィー処理（シリカ、ヘキサン中３０％エー
テル）を施して、カルボン酸１４（ＴＴＬ１）（７８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）
を得た。１４：白色固体；Ｒｆ＝０．３０（シリカ、ヘキサン中３０％エーテ
ル）；¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ５．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
１４．４，９．６Ｈｚ）、５．５２（ｍ，１Ｈ）、４．９８−４．９５（ｍ，２
Ｈ）、２．２０−１．７２（ｍ，１０Ｈ）、１．６４−１．５８（ｍ，３Ｈ）、
１．５７−１．３７（ｍ，４Ｈ）、１．２２（ｓ，３Ｈ）、１．０４（ｓ，３Ｈ
）、０．９９（ｓ，３Ｈ）：¹³ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１８
２．９，１４９．３，１４３．９，１１８．１，１１１．９，４７．５，４４．
２，４１．３，４１．２，３８．９，３８．０，３７．６，３４．８，２８．４
，２４．７，２３．０，２２．４，２１．９，２０．３，１９．５。

【０１６２】Ｐｈ₃Ｐ＝¹⁴ＣＨ₂の調製トリフェニルホスフィン（０．１６ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を１５ｍｌ反応フ
ラスコ中に付加し、２５℃で真空下で一夜乾燥した。このフラスコに、２ｍｌの
ＴＨＦ（真空下で乾燥し、脱気した）を、その後、１ｍｌのＴＨＦ中に溶解した ¹⁴ ＣＨ₃Ｉ（５０ｍＣｉ、５３ｍＣｉ／ｍｍｏｌ、０．９ｍｍｏｌ）を付加し、
混合物をアルゴン下で２４時間撹拌した。次にカリウムヘキサメチルジシリルア
ミド（２．５ｍｌ、１．２５ｍｍｏｌ、トルエン中０．５Ｍ）を付加し、赤黄色
混合物を２５℃で３時間撹拌させた。

【０１６３】Ｐｈ₃Ｐ＝¹⁴ＣＨ₂を用いたウィッティッヒ反応上記混合物を−７８℃に冷却し、ドライＴＨＦ（１．５ｍｌ）中のアルデヒド
１２（６３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を徐々に２５℃に温めて
、８時間撹拌し、重炭酸ナトリウム（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）で制止し
た。混合物をエーテル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出し、有機層を併合して、ＭｇＳＯ ₄ で乾燥させて、濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理（シリカ、ヘ
キサン中１０％エーテル）を施して、アルケン１３を得た。

【０１６４】

【化３１】

【０１６５】アルコール１５キシレン（２５ｍｌ）中のアルキン９（１．１０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、チオ
フェノール（１．３７ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）および２．２’−アゾビスイソブ
チロニトリル（ＡＩＢＮ、３４．５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を、１１０
℃で（アルゴン下で）１８時間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、水性飽
和重炭酸ナトリウム（５０ｍｌ）で制止した。有機層をエチルエーテル（３ｘ５
０ｍｌ）で抽出し、収集し、乾燥して（ＭｇＳＯ₄）、濃縮し、残渣をクロマト
グラフィー処理（シリカ、ヘキサン中２〜５％エチルエーテル）を施して、アル
コール１５（１．３５ｇ、３．６ｍｍｏｌ、８５．７％）を得た。１５：無色液
体；Ｒｆ＝０．５１（シリカ、ヘキサン中５％エチルエーテル）：［α］²⁵Ｄ
：＋２４．２０（ｃ＝１．０，ベンゼン）；１Ｒ（フィルム）υ_max２９４６．
８，１７２４．５，１４７２．６，１４３８．４，１１５３．５，７４０．０，
６９０．９；¹ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ７．２０−７．６０（
ｍ，５Ｈ）、５．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、５．１２（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、２．０８−２．２４（ｍ，２Ｈ）
、１．１６−１．９２（ｍ，９Ｈ）、１．０９（ｓ，３Ｈ）、０．８６−１．０
２（ｍ，２Ｈ）、０．６８（ｓ，３Ｈ）：¹³ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ₃）δ１７７．８，１５１．７，１３３．９，１３３．７，１２８．８，１２
７．９，１１８．２，５４．９，５３．５，５１．１，４４．３，４０．４，３
８．１，３７．３，２８．７，２７．７，２５．５，２３．５，１９．５，１８
．５。

【０１６６】

【化３２】

【０１６７】ジエン１６ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ、１０ｍｌ）中のアルコール１５（１
．１０ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、リンオキシクロリド（０．５０ｇ、３
．３ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を２５℃で透明になるまで撹拌した。ピリジン
（０．２６ｍｌ、３．２３ｍｍｏｌ）を次に付加し、混合物を１５０℃で（アル
ゴン下で）１８時間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、水性飽和重炭酸ナ
トリウム（５０ｍｌ）で制止した。有機層をエチルエーテル（３ｘ６０ｍｌ）で
抽出し、収集し、乾燥して（ＭｇＳＯ₄）、濃縮し、残渣をクロマトグラフィー
処理（シリカ、ヘキサン中２〜５％エチルエーテル）を施して、ジエン１６（０
．８５ｇ、２．３８ｍｍｏｌ、８１％）を得た。１６：無色液体；Ｒｆ＝０．
６０（シリカ、ヘキサン中５％エチルエーテル）：［α］²⁵Ｄ：−１７．３０（
ｃ＝１．０８，ベンゼン）；１Ｒ（フィルム）υ_max２９５７．０，１７２６．
６，１５８１．６，１４７８．３，１４３９．０，１２３４．７，１１９０．８
，１０９４．８，１０２４．４，７３９．１；¹ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｃ
ＤＣｌ₃）δ７．２０−７．６０（ｍ，５Ｈ）、６．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５
．０Ｈｚ）、６．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ）、５．７２（ｍ，１Ｈ）
、３．６４（ｓ，３Ｈ）、１．４８−２．３２（ｍ，１０Ｈ）、１．４３（ｓ，
３Ｈ）、１．２１（ｓ，３Ｈ）、１．０５（ｍ，１Ｈ）、０．８８（ｓ，３Ｈ）
：¹³ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１７７．９，１３３．７，１２
９．１，１２８．９，１２８．６，１２７．５，１２６．２，１２３．４，１２
０．９，５２．８，５１．１，４３．７，３７．７，３７．３，３０．２，２８
．３，２７．７，２０．１，１９．３，１８．３。

【０１６８】

【化３３】

【０１６９】アルデヒド１７ −２０℃でジクロロメタン（５ｍｌ）中のジエン１６（０．５１ｇ、１．４３
ｍｍｏｌ）およびメタクロレイン（０．３０ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、
塩化スズ（ＩＶ）（ジクロロメタン中の１Ｍ溶液０．２９ｍｌ、０．２９ｍｍｏ
ｌ）をアルゴン下で滴下し、添加した。その結果生じた混合物を１時間以内に０
℃に温めて、０℃で１８時間撹拌した。反応物を、水性飽和重炭酸ナトリウム（
１５ｍｌ）で制止し、有機層をエチルエーテル（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。併
合有機層を乾燥して（ＭｇＳＯ₄）、濃縮し、残渣をクロマトグラフィー処理（
シリカ、ヘキサン中１０〜１５％エチルエーテル）を施して、アルデヒド１７（
０．５１ｇ、１．１９ｍｍｏｌ、８３．７％）を得た。４：無色液体；Ｒｆ＝
０．４８（シリカ、ヘキサン中１０％エチルエーテル）：［α］²⁵Ｄ：＋３０．
０（ｃ＝１．１３，ベンゼン）；１Ｒ（フィルム）υ_max２９３０．８，２８７
１．４，１７２４．９，１４５８．４，１２２６．４，１１４９．８；¹ＨＮ
ＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ９．５１（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．６
０（ｍ，５Ｈ）、５．５７（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、１．２０−２
．３２（ｍ，１５Ｈ）、１．１７（ｓ，３Ｈ）、１．０５（ｓ，３Ｈ）、０．９
１（ｓ，３Ｈ）：¹³ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ２０３．６，１
７７．９，１５３．７，１３３．６，１３３．５，１２８．９，１２７．８，１
１７．１，５１．３，４９．１，４７．７，４４．２，４１．６，３８．７，３
８．１，３１．２，２８．３，２７．８，２６．９，２１．７，２０．２，１９
．３，１８．６。

【０１７０】

【化３４】

【０１７１】アルコール１８無水エタノール（５ｍｌ）中のアルデヒド１７（０．５０ｇ、１．１７ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、ホウ水素化ナトリウム（５０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を一部ず
つ付加し、混合物を３０分間撹拌した。次に水性飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍ
ｌ）を付加し、混合物をエチルエーテル（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。有機層を
収集し、乾燥して（ＭｇＳＯ₄）、濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（５ｍ
ｌ）中に再溶解させて、６５℃で１０分間、余分量のラネーニッケルで処理した
。反応混合物を濾過し、濾液を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮して、残渣をクロマ
トグラフィー処理（シリカ、ヘキサン中２〜５％エチルエーテル）を施して、ア
ルコール１８を主要化合物（０．２１ｇ、０．６５ｍｍｏｌ、全収率５６．１％
。注：上記の２つの反応物に関する全体的収率は９１％である）として得た。１
８：無色液体；Ｒｆ＝０．３９（シリカ、ヘキサン中３０％エチルエーテル）
：［α］²⁵Ｄ：−６．７０（ｃ＝１．０，ベンゼン）；１Ｒ（フィルム）υ_max
３４３６．８，２９２９．０，２８７２．２，１７２８．１，１４３３．９，１
２６０．６，１０２９．７，８０１．６；¹ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ₃）δ５．３７（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、２．２８（ｂｓ，１Ｈ
）、２．０６−２．２０（ｍ，２Ｈ）、１．２０−２．００（ｍ，１２Ｈ）、１
．１６（ｓ，３Ｈ）、０．９９（ｍ，１Ｈ）、０．８６（ｓ，３Ｈ）、０．８４
（ｓ，３Ｈ）：¹³ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１７８．２，１５
０．４，１１６．４，７３．６，５１．２，４７．９，４４．２，４１．９，３
８．８，３８．２，３４．３，３３．９，２８．３，２８．２，２７．８，２２
．１，２０．３，２０．１，１８．９。

【０１７２】

【化３５】

【０１７３】アルケン１９ジクロロメタン（２ｍｌ）中のアルコール１８（２０．０ｍｇ、０．０６２ｍ
ｍｏｌ）の溶液に、デス−マーチンペルイオジナン（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏ
ｌ）を一部ずつ付加し、混合物を２５℃で３０分間撹拌した。反応物を、水性飽
和重炭酸ナトリウム（５ｍｌ）で制止し、エチルエーテル（３ｘ１０ｍｌ）で抽
出した。有機層を収集し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）して、濃縮した。残渣をテトラヒ
ドロフラン（０．５ｍｌ）中に再溶解させて、アルゴン下で、ＴＨＦ（１．５ｍ
ｌ）中の（メチル）トリフェニル−ホスホニウムブロミド（６０ｍｇ、０．１７
ｍｍｏｌ）およびナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１．
０Ｍ、０．１４ｍｌ）の黄色懸濁液に付加した。２５℃で１８時間の攪拌後、混
合物を水性飽和重炭酸ナトリウム（５ｍｌ）で稀釈し、エチルエーテル（３ｘ１
０ｍｌ）で抽出した。有機層を収集し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）して、濃縮し、残渣
をクロマトグラフィー処理（シリカ、ヘキサン中２〜５％エチルエーテル）を施
して、アルケン１９（１６．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、２段階反応に関する全
収率は８６％）を得た。１９：無色液体；Ｒｆ＝０．７４（シリカ、ヘキサン中
５％エチルエーテル）：［α］²⁵Ｄ：−１４．４０（ｃ＝０．５０，ベンゼン）
；１Ｒ（フィルム）υ_max２９２９．５，２８７３．４，１７２６．８，１６３
７．７，１４６０．７，１３７６．８，１２２５．１，１１５０．４，９９７．
８，９０８．７；¹ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ５．８２（ｄｄ，
１Ｈ）、５．３９（ｍ，１Ｈ）、４．８５−４．９４（ｄｄ，２Ｈ）、３．６４
（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｂｓ，１Ｈ）、２．１４（ｍ，１Ｈ）、２．０２（ｍ
，１Ｈ）、１．８０−１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．６８−１．８０（ｍ，２Ｈ）
、１．２０−１．６８（ｍ，７Ｈ）、１．１８（ｓ，３Ｈ）、０．９６−１．０
８（ｍ，２Ｈ）、０．９５（ｓ，３Ｈ）、０．８８（ｓ，３Ｈ）：¹³ＣＮＭＲ
（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１７８．３，１５０．４，１２５．６，１１６
．６，１０９．２，５１．２，４７．９，４４．３，４１．９，４１．８，３８
．３，３８．２，３７．４，３４．８，３０．２，２９．６，２８．６，２８．
４，２７．８，２２．１，２０．４，１９．０。

【０１７４】

【化３６】

【０１７５】式（Ｉ）の化合物Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中のアルケン１９（１６．８ｍｇ、
０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムブロミド（５．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏ
ｌ）を付加し、混合物を１９０℃で１時間、還流させた。次に反応混合物を２５
℃に冷却し、Ｈ₂Ｏ（５ｍｌ）で稀釈して、エチルアセテート（３ｘ１０ｍｌ）
で抽出した。有機層を収集し、乾燥して（ＭｇＳＯ₄）、濃縮し、残渣をクロマ
トグラフィー処理（シリカ、ヘキサン中１５〜２０％エチルエーテル）して、式
（Ｉ）（１４．９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、９２．６％）を得た。式（Ｉ）の化合物は無色液体である。Ｒｆ＝０．２０（シリカ、ヘキサン中３
０％エチルエーテル）：［α］²⁵Ｄ：−６．０（ｃ＝０．３３，ベンゼン）；１
Ｒ（フィルム）υ_max３０８０．６，２９２８．９，２８５７．６，１６９３．
６，１６３８．２，１４６４．７，１４１３．８，１３７６．４，１２６３．１
，１１７９．３，１０９５．９，１０２７．５，９９９．２，９０９．２，８０
１．７；¹ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ５．８２（ｄｄ，１Ｈ）、
５．４０（ｍ，１Ｈ）、４．８５−４．９５（ｄｄ，２Ｈ）、２．３０（ｂｓ，
１Ｈ）、２．１６（ｍ，１Ｈ）、２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．８０−１．９８（
ｍ，２Ｈ）、１．７０−１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．１０−１．７０（ｍ，７Ｈ
）、１．２４（ｓ，３Ｈ）、１．００−１．１０（ｍ，２Ｈ）、０．９９（ｓ，
３Ｈ）、０．９５（ｓ，３Ｈ）：¹³ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ
１５０．３，１４９．９，１１６．７，１０９．２，４７．９，４１．８，４１
．７，３８．３，３８．２，３７．４，３４．８，３１．８，２８．６，２８．
５，２７．７，２２．６，２２．４，２２．１，２０．３，１８．９。

【０１７６】本発明の使用方法本発明の一部としての前記のインビトロ（in vitro）およびインビボ（in viv
o）方法は、ＴＮＦ−αまたはＩＬ−１モジュレーターの選択性も確立する。化
学物質は、広範な種々の生物学的過程を調整し得るか、または選択的である、と
認識される。本発明に基づいた細胞のパネルを用いて、候補モジュレーターの特
異性を確定し得る。選択性は、例えば化学療法の分野において明白であって、こ
の場合、化学物質の選択性が癌性細胞に対しては毒性であるが、しかし非癌性細
胞に対しては毒性でないことが明らかに望ましい。選択的モジュレーターは、そ
れらが臨床的環境においてほとんど副作用を有さないために、好ましい。候補モ
ジュレーターの選択性は、種々の細胞経路および感受性を示す複数の細胞株に及
ぼす候補モジュレーターの毒性および作用を試験することによりインビトロ（in
vitro）で確定され得る。これらのインビトロ（in vitro）毒性試験から得られ
るデータは、動物モデル、例えば認可動物モデル試験およびヒト臨床試験に拡張
されて、候補モジュレーターの毒性、効力および選択性を確定し得る。

【０１７７】本発明は、薬学的に許容可能な担体または希釈剤中に薬学的有効量の上記の生
成物を含む、保存および後に投与するために調製された薬学上許容可能な担体を
含む薬剤組成物中に、本発明の方法により製造される組成物も包含する。療法的
使用のための許容可能な担体または希釈剤は製薬業界で周知であり、例えば、Re
mington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co.（A.R.Gennaro edit
. 1985）に記載されている。防腐剤、安定剤、染料、そして風味剤さえも、薬剤
組成物中に提供され得る。例えば、安息香酸ナトリウム、アスコルビン酸および
ｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルは、防腐剤として付加され得る。さらに、酸
化防止剤および沈澱防止剤が用いられ得る。

【０１７８】これらのＴＮＦ−αまたはＩＬ−１モジュレーター組成物は、経口投与のため
の錠剤、カプセルまたはエリキシル、直腸投与のための座薬、接種投与のための
滅菌溶液、懸濁液、経皮投与のためのパッチ、ならびに皮下沈着物等として処方
され、用いられ得る。注射剤は、液体溶液または懸濁液として、注射前に溶液ま
たは懸濁液にするのに適した固体形態として、あるいは乳濁液として等の慣用的
形態で調製され得る。適切な賦形剤は、例えば水、生理食塩水、デキストロース
、マンニトール、ラクトース、レシチン、アルブミン、グルタミン酸ナトリウム
、塩酸システイン等である。さらに、所望により、注射用薬剤組成物は、少量の
非毒性補助物質、例えば湿潤剤、ｐＨ緩衝剤等を含有し得る。所望により、吸収
増強調製物（例えばリポソーム）が利用され得る。

【０１７９】用量として必要とされるＴＮＦ−αまたはＩＬ−１モジュレーター組成物の薬
学的有効量は、投与経路、治療される動物の種類、考察中の特定の動物の身体特
性によっている。用量は、所望の作用を達成するよう決められ得るが、しかし体
重、食餌、共在薬のような因子、ならびに医学業界の当業者が認識するその他の
因子によっている。

【０１８０】本発明の方法の実施に際しては、製品または組成物は、単独で、または互いに
組合せて、あるいは他の療法または診断薬と組合せて用いられ得る。これらの製
品は、インビボ（in vivo）で、普通は動物において、好ましくはヒトで、ある
いはインビトロ（in vitro）で利用され得る。それらをインビボ（in vivo）で
用いる場合、製品および組成物は、哺乳動物に、種々の方法で、例えば種々の投
与形態を用いて、非経口的に、静脈内に、皮下に、筋肉内に、結腸に、直腸に、
膣に、鼻腔に、または腹腔内に投与され得る。このような方法は、インビボ（in
vivo）での化学的活性を試験するためにも適用され得る。

【０１８１】当業者には容易に明らかであるように、投与される有用なインビボ（in vivo
）投与量および特定の投与様式は、年齢、体重および治療される哺乳動物種、用
いられる特定の化合物、これらの化合物が用いられる特殊な使用法によって変化
する。有効投与量レベル、即ち所望の結果を達成するのに必要な投与レベルの決
定は、当業者に慣用の薬理学的方法を用いて成し遂げられ得る。典型的には、製
品のヒト臨床適用は低投与レベルで開始され、所望の効果が達成されるまで、投
与量レベルは増大される。あるいは、認可のインビトロ（in vitro）試験は、確
立された薬理学的方法を用いて、本発明の方法により同定された組成物の投与の
有用な用量および投与経路を確立するために用いられ得る。

【０１８２】非ヒト動物試験では、可能性のある製品の適用は、より高い投与量レベルで開
始され、所望の効果がもはや達成されなくなるかまたは副作用が消失するまで、
投与量は低減される。本発明の製品のための投与量は、所望の疾患および治療適
応症によって広範囲に及び得る。典型的には、投与量は、約１０μｇ／体重１ｋ
ｇ〜１００ｍｇ／体重１ｋｇ、好ましくは約１００μｇ／体重１ｋｇ〜１０ｍｇ
／体重１ｋｇであり得る。あるいは、当業者に理解されるように、投与量は患者
の体表面積に基づいており、それにより算出され得る。投与は、好ましくは、１
日１回または１日２回の経口投与である。

【０１８３】的確な処方物、投与経路および投与量は、患者の症状にかんがみて、個々の医
師により選択され得る（例えば、Fingl et al., The Pharmacological Basis of
Therapeutics, 1975参照）。医者が、毒性のためにまたは器官機能不全のため
に投与を終了し、中断し、または調整する方法および時期を知っている、という
ことに留意すべきである。逆に、主治医は、臨床応答が適切でない場合（毒性は
排除する）にはより高レベルに治療を調整することも分かっている。当該障害の
管理における投与用量の大きさは、治療される症状の重症度および投与経路に伴
って変わる。例えば症状の重症度は、一部は、標準予後評価方法により評価され
得る。さらに、用量およびおそらくは投与頻度も、個々の患者の年齢、体重およ
び応答によって変わる。前記のものとほぼ同等のプログラムは、獣医学の薬品に
おいて使用され得る。

【０１８４】治療される特定の症状によって、このような作用物質が処方され、全身的にま
たは局所的に投与され得る。処方および投与のための種々の技法は、Remington'
s Pharmaceutical Sciences, 18^th Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA（19
90）に見出され得る。適切な投与経路としては、経口、直腸、経皮、膣、経粘膜
または小腸投与、非経口送達、例えば筋肉内、皮下、骨髄内注射、ならびに鞘内
、直接心室内、静脈内、腹腔内、鼻腔内または眼内注射が挙げられる。

【０１８５】注射用に、本発明の作用物質は、水性溶液中に、好ましくは生理学的適合性緩
衝液、例えばハンクス液、リンガー液または生理食塩緩衝液中に形成され得る。
このような経粘膜投与のためには、透過を妨害するものに適した浸透剤が、処方
物中に用いられる。このような浸透剤は一般に、当業界で既知である。全身投与
に適した投与量中に本発明の実施に関して開示された本明細書中の化合物を処方
するための薬学的に許容可能な担体の使用は、本発明の範囲内である。担体の適
正な選択および適切な製造実施により、本発明の組成物、特に溶液として処方さ
れたものは、非経口的に、例えば静脈内注射により投与され得る。化合物は、当
業界で周知の薬学的に許容可能な担体を用いて、経口投与に適した投薬量中に容
易に配合され得る。このような担体は、治療される患者による経口摂取のための
錠剤、ピル、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液等として本発
明の化合物が配合されるのを可能にする。

【０１８６】細胞内に投与されるよう意図された作用物質は、当業者に周知の技法を用いて
投与され得る。例えば、このような作用物質は、リポソーム中に封入され、その
後上記と同様に投与され得る。リポソーム形成時に水性溶液中に存在する分子は
すべて、水性内部に組み入れられる。リポソーム内容物は、外部微小環境から保
護され、そしてリポソームが細胞膜と融合するために、細胞質中に効率的に送達
される。さらに、それらの疎水性のために、わずかな有機分子は細胞内に直接投
与され得る。

【０１８７】本明細書中に記載されたように用いるのに適した薬剤組成物としては、ＴＮＦ
−αまたはＩＬ−１モジュレーターが、ＴＮＦ−αまたはＩＬ−１調整目的を達
成するために有効量で含入される組成物が挙げられる。有効量の決定は、特に本
明細書中に提供された詳細な開示にかんがみて、十分に当業者の能力内である。
有効成分の他に、これらの薬剤組成物は、薬学的に用いられ得る調製物中への活
性化合物の加工を促す賦形剤および助剤を含む適切な薬学的に許容可能な担体を
含有し得る。経口投与のために処方される調製物は、錠剤、糖衣剤、カプセルま
たは溶液の形態であり得る。本発明の薬剤組成物は、それ自体既知の方式で、例
えば慣用的混合、溶解、造粒、糖衣作製、浮揚、乳化、封入、エントラッピング
または凍結乾燥法により製造され得る。

【０１８８】非経口投与のための薬剤成形物としては、水溶性形態の活性化合物の水性溶液
が挙げられる。さらに、活性化合物の懸濁液は、適切な油状注射懸濁液として調
製され得る。適切な親油性溶媒またはビヒクルとしては、脂肪油、例えばゴマ油
、またはその他の有機油、例えば大豆、グレープフルーツまたはアーモンド油、
あるいは合成脂肪酸エステル、例えばエチルオレエートまたはトリグリセリド、
あるいはリポソームが挙げられる。水性注射懸濁液は、懸濁液の粘性を増大する
物質、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトールまたはデキ
ストランを含有し得る。任意に、懸濁液は、適切な安定剤、または高濃縮溶液の
調製を可能にするために化合物の溶解度を増大する作用物質も含有し得る。

【０１８９】経口使用のための薬剤調製物は、活性化合物を固体賦形剤と組合せ、任意にそ
の結果生じる混合物を粉砕し、所望により適切な助剤の付加後に顆粒の混合物を
加工して、錠剤または糖衣剤コアを生成することにより得られる。適切な賦形剤
は、特に充填剤、例えば糖、例えばラクトース、スクロース、マンニトールまた
はソルビトール；セルロース調製物、例えばトウモロコシデンプン、小麦デンプ
ン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチ
ルセルロース、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）である。所望に
より、崩壊剤、例えば架橋ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸または
その塩、例えばアルギン酸ナトリウムが付加され得る。糖衣剤コアは、適切なコ
ーティングを供される。このために、濃縮糖溶液が用いられ得るが、これは任意
にアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチ
レングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液および適切な有機溶
媒または溶媒混合物を含有し得る。染料または顔料は、異なる組合せの活性化合
物用量を同定または特性化するために、錠剤または糖衣剤コーティングに付加さ
れ得る。このために、濃縮糖溶液が用いられ得るが、これは任意にアラビアゴム
、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール
および／または二酸化チタン、ラッカー溶液および適切な有機溶媒または溶媒混
合物を含有し得る。染料または顔料は、異なる組合せの活性化合物用量を同定ま
たは特性化するために、錠剤または糖衣剤コーティングに付加され得る。このよ
うな処方物は、当業界で既知の方法を用いて製造され得る（例えば、米国特許第
５，７３３，８８８号（注射用組成物）、第５，７２６，１８１号（低水溶性化
合物）、第５，７０７，６４１号（療法的活性タンパク質またはペプチド）、第
５，６６７，８０９号（親油性剤）、第５，５７６，０１２号（可溶化高分子剤
）、第５，７０７，６１５号（抗ウイルス性処方物）、第５，６８３，６７６号
（粒状薬）、第５，６５４，２８６号（局所処方物）、第５，６８８，５２９号
（経口懸濁液）、第５，４４５，８２９号（長期放出処方物）、第５，６５３，
９８７号（液体処方物）、第５，６４１，５１５号（制御放出処方物）および第
５，６０１，８４５号（長球面処方物）参照）。

【０１９０】本発明の化合物は、既知の方法を用いて、効力および毒性に関して評価され得
る。例えば、本発明の特定の化合物の、またはある種の化学的部分を共有する本
発明の化合物のサブセットの毒性は、細胞株、例えば哺乳動物、好ましくはヒト
細胞株に対するインビトロ（in vitro）毒性を確定することにより確立され得る
。このような試験の結果はしばしば、動物、例えば哺乳動物、特にヒトにおける
毒性を予示する。あるいは、動物モデル、例えばマウス、ラット、ウサギまたは
サルにおける本発明の特定の化合物の毒性は、既知の方法を用いて確定され得る
。本発明の特定の化合物の効力は、当業界で認識されたいくつかの方法、例えば
インビトロ（in vitro）法、動物モデルまたはヒト臨床試験を用いて確立され得
る。当業界で認識されたインビトロ（in vitro）モデルは、本発明により低減さ
れる症状を含めたほとんどすべての種類の症状、例えば癌、心臓血管性疾患およ
び種々の免疫機能不全に関して存在する。同様に、許容可能な動物モデルは、こ
のような症状を治療するための化学物質の効能を確立するために用いられ得る。
効能を確定するためのモデルを選択する際に、熟練当業者は、適切なモデル、用
量および投与経路、ならびにレジメン（regime）を選択するための技量により左
右され得る。もちろん、ヒト臨床試験は、ヒトにおける本発明の化合物の効力を
確定するためにも用いられ得る。

【０１９１】抗炎症薬、抗癌薬、腫瘍増殖抑制化合物として、または心臓血管性疾患を治療
するための一手段として用いる場合、式（ＩＩ）、（ＩＩＡ）および好ましくは
（ＩＩＢ）の化合物は、経口的または非経口的経路により投与され得る。経口的
に投与する場合、それは、カプセル、錠剤、顆粒、スプレー、シロップまたはそ
の他のこのような形態で投与され得る。非経口的に投与する場合、それは、水性
懸濁液、油状調製物等として、または点滴、座薬、膏薬、軟膏等として、注射に
より投与する場合には、皮下、腹腔内、静脈内、筋肉内、皮内注射等で投与され
得る。同様に、それは、本発明の化合物を腫瘍と最適に接触させて、腫瘍の増殖
を抑制するために当業者により適切であるとみなされた場合には、局所的に、直
腸に、または膣に投与され得る。腫瘍またはその他の疾患症状の部位での局所投
与も、腫瘍切除の前または後に、あるいは当業界で認識された疾患症状の治療の
一部として、意図される。制御放出処方物、沈着剤処方物および注入ポンプ送達
は、同様に意図される。

【０１９２】式（ＩＩ）および（ＩＩＡ）、そして好ましくは（ＩＩＢ）の化合物は、抗腫
瘍薬としてまたは任意のその他の上記の疾患症状のための治療として用いられる
場合、約０．０００７ｍｇ／日〜約７，０００ｍｇ／日の有効成分量で、さらに
好ましくは約０．０７ｍｇ／日〜約７０ｍｇ／日の有効成分量で、好ましくは１
日１回、あるいはあまり好ましくはないが２〜１０回／日、ヒト患者に経口的に
または非経口的に投与され得る。あるいは、そして好ましくは、本発明の化合物
は、好ましくは、例えば静脈内点滴により、前記の量で連続的に投与され得る。
したがって、体重７０ｋｇの患者に関しては、活性抗腫瘍成分の好ましい１日用
量は、約０．０００７ｍｇ／ｋｇ／日〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日、さらに好ましく
は０．００７ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．０３５ｍｇ／ｋｇ／日となる。それにもか
かわらず、当業者に理解されるように、ある情況においては、特に進行性または
致死性腫瘍を効率的且つ攻撃的に治療するために、前記の好ましい投与量範囲を
超える量で、あるいはそれをはるかに超える量で、本発明の抗腫瘍化合物を投与
する必要があり得る。

【０１９３】腫瘍増殖抑制または抗ウイルス性化合物として、式（ＩＩ）の化合物、式（Ｉ
ＩＡ）の化合物または式（ＩＩＢ）の化合物を処方するために、既知の界面活性
剤、賦形剤、平滑剤、沈澱防止剤、ならびに薬学的に許容可能な皮膜形成物質お
よびコーティング助剤等が用いられ得る。好ましくは、アルコール、エステル、
硫酸化脂肪族アルコールなどが界面活性剤として、スクロース、グルコース、ラ
クトース、デンプン、結晶化セルロース、マンニトール、light無水ケイ酸塩、
マグネシウムアルミネート、マグネシウムメタシリケートアルミネート、合成ア
ルミニウムケイ酸塩、カルシウムカルボネート、ナトリウム酸カルボネート、カ
ルシウム水素ホスフェート、カルシウムカルボキシメチルセルロース等は賦形剤
として、マグネシウムステアレート、タルク、硬化油等は平滑剤として、ヤシ油
、オリーブ油、ゴマ油、落花生油、醤油は沈澱防止剤または滑剤として、セルロ
ースまたは糖のような炭水化物の誘導体としてのセルロースアセテートフタレー
トは、あるいはポリビニルの誘導体としてのメチルアセテート−メタクリレート
コポリマーは、沈澱防止剤として、そしてエステルフタレート等のような可塑剤
は沈澱防止剤として用いられ得る。前記の好ましい成分の他に、甘味剤、香味剤
、着色剤、防腐剤等は、特に化合物が経口的に投与される場合に、本発明の化合
物の投与処方物に付加され得る。

【０１９４】皮膚発赤の治療の一手段として式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）および／または式（
ＩＩＢ）の化合物を用いる場合には、化合物は、代替的に、薬学的に許容可能な
担体と一緒に、膏薬または軟膏として局所的に投与され得る。

【０１９５】前記のように生化学的試験試薬として式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）および／また
は式（ＩＩＢ）の化合物を用いる場合には、本発明の化合物は、有機溶媒または
含水有機溶媒中に溶解され、種々の培養細胞系のいずれかに直接適用され得る。
使用可能な有機溶媒としては、例えばメタノール、メチルスルホキシド等が挙げ
られる。処方物は、例えば有機溶媒または含水有機溶媒を用いて調製される粉末
、粒状またはその他の固体阻害剤または液体阻害剤であり得る。細胞周期阻害剤
として用いるための本発明の化合物の好ましい濃度は、一般的に約１〜約１００
μｇ／ｍｌの範囲であるが、最も適切な使用量は、当業者に理解されるように、
培養細胞系の種類および使用目的によって変化する。さらに、ある種の用途にお
いては、前記の範囲外の量を用いることが必要であるし、あるいは当業者に選択
され得る。

【０１９６】本発明は、薬学的に許容可能な担体を含む薬剤組成物中に式（ＩＩ）、式（Ｉ
ＩＡ）および／または式（ＩＩＢ）の組成物も包含する。このような組成物は、
貯蔵のために、そしてその後の投与のために調製され得る。療法的使用のための
許容可能な担体または希釈剤は、製薬業界で周知であり、例えば、Remington's
Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co.（A.R. Gennaro edit. 1985）
に記載されている。例えば、このような組成物は、経口投与のための錠剤、カプ
セルまたは溶液、直腸または膣投与のための座薬、注射投与のための滅菌溶液ま
たは懸濁液として処方され、使用され得る。注射用剤は慣用的形態で、液体溶液
または懸濁液として、注射前の液体中の溶液または懸濁液に適した固体形態とし
て、あるいは乳濁液として調製され得る。適切な賦形剤としては、生理食塩水、
デキストロース、マンニトール、ラクトース、レシチン、アルブミン、グルタミ
ン酸ナトリウム、塩酸システイン等が挙げられるが、これらに限定されない。さ
らに、所望により、注射用薬剤組成物は、少量の非毒性補助物質、例えば湿潤剤
、ｐＨ緩衝剤等を含有し得る。所望により、吸収増強調製物（例えばリポソーム
）が利用され得る。

【０１９７】用量として必要とされる組成物の製薬的有効量は、投与経路、治療される動物
の種類、ならびに考察中の特定の動物の身体特性による。用量は、所望の作用を
達成するよう適合され得るが、しかし体重、食餌、共在薬のような因子、ならび
に医学業界の当業者が認識するであろうその他の因子による。

【０１９８】前記のように、本発明の製品または組成物は、単独で、または互いに組合せて
、あるいは他の治療薬または診断薬と組合せて用いられ得る。これらの製品は、
インビボ（in vivo）またはインビトロ（in vitro）で利用され得る。有用な投
与量、および最も有用な投与様式は、年齢、体重および治療される動物、用いら
れる特定の化合物、これらの単数または複数の組成物が用いられる特殊な使用に
よって変化する。特定の障害のための管理または治療における用量は、治療され
る症状の重症度および投与経路に伴って、そして疾患症状およびそれらの重症度
によって変わり、本発明の組成物は、全身的にまたは局所的に処方され、投与さ
れ得る。処方および投与のための種々の技法は、Remington's Pharmaceutical S
ciences, 18^th ed., Mack Publishing Co., Easton, PA（1990）に見出され得る
。

【０１９９】種々の参考文献、出版物および特許が本明細書中で言及されている。法的に許
される程度に、これらの参考文献、出版物および特許の各々は、その記載内容が
全体として本明細書中に引用される。

【０２００】［実施例］以下の実施例は本発明の特定の好ましい実施形態を説明するためのものであっ
て、本発明によりもたらされる保護の範囲を限定するものではない。以下の実施
例、特に実施例１〜８は、本明細書中に記載した化合物の種類のそれぞれの化合
物が合成されたことを実証する。実施例９〜１７は、漸増用量の、実施例１で合
成されたような式（Ｉ）の化合物、ならびに１０μｇ／ｍｌという高濃度の実施
例１および特に実施例２〜５の方法にしたがって合成されるような本明細書中で
ＴＴＬ１〜ＴＴＬ４で示される式（ＩＩＢ）の化合物で処置されたヒト効能およ
び安全性に関する許容可能な予備モデルを示す哺乳動物細胞において、未処置対
照と比較して同様の成育可能性を示したが、これは、ＴＮＦ−α合成に及ぼす評
価化合物の抑制作用が直接細胞傷害性作用により媒介されなかったことを示す。

【０２０１】本発明のある種の好ましい化合物を用いたその後の試験は、ＴＮＦ−αおよび
ＩＬ−１合成の抑制に際して、式（I）の合成化合物と比較した場合、ＴＴＬ１
が約１０倍大きい活性を示すことを実証した。付加的化学修飾を含有するＴＴＬ
３は、ＴＴＬ１の約１００倍の活性を示した。式（Ｉ）の化合物と同様に、ＴＴ
Ｌ１もＴＴＬ３もＩＬ−６合成を有意に抑制しなかったということに留意するこ
とが重要である。

【０２０２】実施例１式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の立体選択的合成式（Ｉ）の化合物の第一の立体選択的合成が成し遂げられている。我々の合成
計画は、（−）ウィーランド−ミーシャーケトン（１０７）から離れて（図１８
を参照）、１０１のＣ環の構築のためにディールス−アルダー環付加反応を要求
する。記載された合成は、１０１の提唱された立体化学的特性を確証し、未調査
種類の生物学的活性ジテルペンへの効率的進入を示す。

【０２０３】韓国に成育する落葉灌木であるAcanthopanax koreanum Nakai（ウコギ科Arali
aceae）の根樹皮は、強壮薬、鎮静薬として、ならびにリウマチおよび糖尿病の
治療のための薬剤として、伝統的に用いられてきた（Medicinal Plants of East
and Southeast Asia, Perry, L.M.; Metzger, J. Eds.; MIT Press, Cambridge
, MA and London, 1980）。この民間薬の薬理学的活性抽出物の試験中に、Chung
および共同研究者等は、その後アカント酸（１０１）と呼ばれた新規のジテルペ
ンを単離し、構造的に特性化した（（a）Kim, Y.H., Chung, B.S., Sankawa, U.
, J. Nat. Prod., 1988, 51, 1080-1083;（b）Kang, H.-S., Kim, Y.-H, Lee, C
.-S, Lee, J.-J, Choi, I, Pyun, K,-H., Cellular Immunol. 1996, 170, 212-2
21.;（c）Kang, H.-S, Song, H. K, Lee, J.-J, Pyun, K.-H, Choi, I., Mediat
ors Inflamm. 1998, 7, 257-259）。

【０２０４】生合成見地から、１０１は、ピマル酸（１０２）により代表され得るピマラジ
エンジテルペンのかなり大きいファミリーに属する（Ruzicka, L.; Sternbach,
L.; J. Am. Chem. Soc. 1948, 70, 2081-2085; Ireland, R.E.; Schiess, P.W.
Tetrahedron Lett. 1960, 25, 37-43; Wenkert, E.; Buckwalter, B.L. J. Am.
Chem. Soc. 1972, 94, 4367-4372; Wenkert, E.; Chamberlin, J. W. J. Am. Ch
em. Soc. 1959, 81, 688-693）。式（Ｉ）の化合物の構造は、剛性三環式コアを
横断する例外的結合性により識別され、これはその薬理学的プロフィールを説明
可能に保持され得る。実際、この化合物の近年の単離は、その生物学的活性への
試験を可能にし、その医学的可能性を立証した（Kang, H.-S., Kim, Y.-H, Lee,
C.-S, Lee, J.-J, Choi, I, Pyun, K,-H., Cellular Immunol. 1996, 170, 212
-221.; Kang, H.-S, Song, H. K, Lee, J.-J, Pyun, K.-H, Choi, I., Mediator
s Inflamm. 1998, 7, 257-259）。特に、アカント酸は、おそらくは前炎症性サ
イトカイン：腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）およびインターロイキン−１（Ｉ
Ｌ−１）の産生を抑制することにより生じると思われる有望な抗炎症性および抗
繊維症性活性を示すことが見出された（Tumor Necrosis Factors. The Molecule
s and their Emerging Role in Medicine" B. Beutler, Ed., Raven Press, N.Y
. 1992；Aggarwal, B.; Puri, R. Human Cytokines:Their Role in Disease and
Therapy:Blackwell Science, Inc.; USA., 1995; Thorpe, R.; Mire-Sluis, A.
Cytokines; Academic Press; San Diego, 1998; Kurzrock, R.; Talpaz, M. Cy
tokines:Interleukins and Their Receptors: Kluwer Academic Publishers:USA
., 1995; Szeckanecz,Z.; Kosh, A. E.） Kunkel, S.L.; Strieter, R.M. Clini
cal Pharmacol. 1998, 12, 377-390; Camussi, G.; Lupin, E. Drugs 1998, 55,
613-620; Newton, R.C.; Decicco, C.P. J. Med. Chem. 1999, 42, 2295-2314
）。

【０２０５】この抑制は、同一条件下では、ＩＬ−６またはＩＦＮ−γ（インターフェロン
−γ）の産生は影響されなかったため、濃度依存性およびサイトカイン特異的で
あった。さらに、アカント酸は、経口投与時に活性であることが判明し、マウス
およびラットにおいて実施した実験では最小毒性を示した。

【０２０６】１０１により示される異例の構造および有望な薬理学的活性の組合せは、我々
の合成試験（ Xiang, A. X.;Watson, D. A.; Ling, T.; Theodorakis, E.A.. J.
Org. Chem. 1998, 63, 6774-6775; Ling, T.; Xiang, A.X.; Theodorakis, E.A
. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1999, 38, 3089-3091を参照）のこのファミリ
ーの生物学的に重要な代謝物質への拡張を促した。本実施例は、（−）アカント
酸および実施例２〜６に示したような式（ＩＩ）の化合物の立体選択的全合成を
提供し、式（ＩＩＢ）の化合物の全合成のための基礎を提供する。本実施例は、
１０１の構造および絶対的な立体化学を確証する。

【０２０７】アカント酸に対するレトロ合成戦略は、図２０に示されている。１０１のＣ環
は、ディールス−アルダー環付加反応により構築されるよう意図されており、そ
れにより、ジエノフィル１０３および適切に置換されたジエン、例えば１０４を
典型的な結合対象として明示する（Oppolzer, W in Comprehensive Org. Synthe
sis, Trost, B.M.Ed.; Oxford, N.Y.; Pergamon Press, 1991, 315-399を参照）
。この反応は、Ｃ９〜Ｃ１１結合での不飽和、ならびにＣ８およびＣ１３炭素で
の所望の立体化学をともに誘導し、式（ＩＩ）の化合物および式（ＩＩＢ）の化
合物の合成間の便利な分岐点を可能にする。ジエン１０４は、そのＣ４第四級中
心がβ−ケトエステル１０７の立体制御化アルキル化により形成されるよう突出
されたケトン１０５の官能化により生成され得る。この分析は、推定出発物質と
しての（−）ウィーランド−ミーシャーケトン１０７の使用を示唆した。アカン
ト酸の合成へのこのような計画の適用は、図２１および２３に模式図５および６
として示されている。化合物はすべて、申し分ないスペクトルおよび分析データ
を示した。

【０２０８】合成は、光学的に純粋なエノン１０７を用いて開始したが、これは、Ｄ−プロ
リン媒介性不斉ロビンソン環化により容易に利用可能であった（収率７５〜８０
％、＞９５％ｅｅ）（Buchschacher, P.; Fuerst, A.; Gutzwiller, J. Org. Sy
nth. Coll. Vol. VII 1990, 368-3372を参照）。１０７のＣ９ケトン基の選択的
ケタール化とその後のメチルシアノホルメートによるエノン官能価を横断するア
ルキル化は、全収率５０％でケトエステル１０６をもたらした（Crabtree, S.R.
; Mander, L.N.; Sethi, P.S. Org. Synth. 1992, 70, 256-263を参照）。Ｃ４
位置での所望の官能価を誘導するために、第二還元的アルキル化手法を実行した
（Coates, R.M.; Shaw, J.E. J. Org. Chem. 1970, 35, 2597-2601; Coates, R.
M.; Shaw, J.E. J. Org. Chem. 1970, 35, 2601-2605を参照）。化合物１０６を
まず、対応するメトキシメチルエーテル１０８に変換したが、これは、液体アン
モニアおよびヨードメタン中のリチウムでの処理時に、全収率５８％で単一ジア
ステレオマーとしてエステル１１０を生じた（Welch, S.C.;Hagan, C.P. Synthe
tic Commun. 1973, 3, 29-32; Welch, S.C.;Hagan, C.P.; Kim,J.H.; Chu, P.S.
J. Org. Chem. 1977, 42, 2879-2887; Welch, S.C.;Hagan, C.P.; White, D.H.
; Fleming, W.P.; Trotter, J.W. J. Amer. Chem. Soc. 1977, 99, 549-556を参
照）。この付加の立体選択性は、妨げられたエクアトリアル側でアルキル化を受
ける中間体エノラート１０９の強い選択性から生じる。

【０２０９】すぐに用いることのできる二環式コアを用いて、Ｃ環を構築した。メタクロレ
イン１０３（例えば、図２１を参照）および硫黄含有ジエン１０４間のディール
ス−アルダー反応により、Ｃ環を形成した。１１０のＣ９ケタールの酸触媒性脱
保護化と、結果的に生じたケトン１０５の、リチウムアセチリド−エチレンジア
ミン複合体を用いたその後のアルキル化により、１０４の合成を開始した（Das,
J.; Dickinson, R.A.; Kakushima, M.; Kingston, G.M.; Reid, G.R.; Sato, Y
.; Valenta, Z. Can. J. Chem. 1984, 62, 1103-1111を参照）。この系列は、Ｃ
９での８：１ジアステレオマー性混合物として（示された異性体の方を選んで）
アルキン１１１を、全収率８６％で生じさせた。この時点で、ディールス−アル
ダー反応のジアステレオマー選択性を、非官能化ジエン（例えば１１２）の使用
の総合的な実行可能性と同様に、評価した。このために、プロパルギルアルコー
ル１１１のジアステレオマー混合物を部分的に還元し（Ｈ₂、リンドラー触媒）
、脱水して（ＢＦ₃・Ｅｔ₂Ｏ）、ジエン１１２を収率９０％で生成した（Coisne
, J.-M.; Pecher, J.; Declercq, J.-P.; Germain, G.; van Meerssche, M. Bul
l. Soc. Chim. Belg. 1980, 89, 551-557）。２５℃での正味条件下での１１２
およびメタクロレイン（１０３）間のディールス−アルダー環付加は、定量的収
率で、ホウ水素化ナトリウムによる還元後に分離される２つのジアステレオマー
性アルデヒドの混合物を生じた。その結果生じるアルコール１１４および１１５
を対応するｐ−ブロモベンゾエートエステル（それぞれ化合物１１６および１１
７）に変換したが、これは、ジクロロメタン／エタノールによる結晶化の際にＸ
線分析に適した結晶を生成した（図２２）。

【０２１０】Ｘ線分析の結果は、三環系はＣ４位置に予期された立体化学的性質を有するこ
とを確立し、ディールス−アルダー反応が排他的エンド配向で進行したことを確
証した。メタクロレインは、シクロペンタジエンと反応すると、エキソ（exo）
ディールス−アルダー産物を生成することが示された（Kobuke, Y.; Fueno, T.;
Furukawa, J. J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 6548-6553）。この驚くべき観察
はメチル基が示す立体的な反発を元に正当化される。次に、還元後、環付加の主
要産物は、Ｃ８中心に所望の立体化学特性を有し、それにより、α−面（底面側
攻撃）からの１０３（例えば図２１参照）との反応を受けるジエン１１２の強い
選択性を実証するアルコール１１４であることが示された。さらに、これらのデ
ータは、アカント酸の合成が進入中のジエノフィルの配向の反転を要することを
示した。

【０２１１】進入中ジエノフィルの反転が存在しない、以下の実施例２〜８で考察するよう
に、式（ＩＩＢ）の全体的に新規の化合物を合成した。適切な置換化ジエノフィ
ルの選択は、式（ＩＩＢ）の化合物のＲ₁₁およびＲ₁₂基の本質的に無制限の選択
を可能にする。

【０２１２】ジエンの末端の原子軌道係数を変えることにより、式（Ｉ）の化合物、その天
然類似体、ならびに式（ＩＩ）および（ＩＩＡ）の化合物の合成に必要なジエノ
フィルの反転を成し遂げたが、これは、環付加中の異種原子含有ジエン、例えば
１０４の使用を支持する（全般的には、Overman, L.E.; Petty, C.B.; Ban, T.;
Huang, G.T. J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 6335-6338; Trost, B.M.; Ippen,
J.; Vladuchick, W. C. J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 8116-8118; Cohen, T.;
Kozarych, Z. J. Org. Chem. 1982, 47, 4008-4010; Hopkins, P.B.; Fuchs, P.
L. J. Org. Chem. 1978, 43, 1208-1217; Petrzilka, M.; Grayson, J.I. Synth
esis, 1981, 753-786 参照）。ジエン１０４の構築および１０１の合成のための
その利用は、図２３、模式図６に示されている。

【０２１３】アルキン１１１上へのチオフェノールのラジカル付加（Greengrass, C.W.; Hu
ghman, J.A.; Parsons, P.J. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1985, 889-890）と
、その結果生じたアリル性アルコールのその後のＰＯＣｌ₃媒介性脱水により（T
rost, B.M.; Jungheim, L.N. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 7910-7925; Mehta
, G.; Murthy, A.N.; Reddy, D.S.; Reddy, A.V. J. Am. Chem. Soc. 1986, 108
, 3443-3452 ）、化合物１０４を生成した（２段階、収率７０％）。興味深いこ
とに、この脱水をＢＦ₃・Ｅｔ₂Ｏを用いても試みたが、しかしこの場合には有効
でないことが立証された。用意できた実質量の１０４を用いて、ジエノフィルと
して１０３を用いてディールス−アルダー反応を調べた。いくつかの熱（−７８
〜８０℃）およびルイス酸−（ＢＦ₃・Ｅｔ₂Ｏ、ＴｉＣｌ₄、ＡｌＣｌ₃およびＳ
ｎＣｌ₄ ）触媒化ディールス−アルダー条件を試験した。最良の結果は、−２０
℃で塩化メチレン中のＳｎＣｌ₄を用いて得られ、アルデヒド１１８をジアステ
レオマーの４．２：１混合物として収率８４％で生じた。生成物特性化を簡単に
し、適切な分離を可能にするために、この混合物をＮａＢＨ₄で還元し、ラネー
Ｎｉを用いて還元的に脱硫した。このようにして、アルコール１１９および１２
０を全収率９１％で得た。これらの化合物の構造を、１０３および１１２間の反
応から単離された生成物と比較することにより、定めた。デス−マーチン(Dess-
Martin)ペルヨージナン(periodinane)による主ジアステレオマー１２０の処理と
その後のウィティッヒメチル化はＣ１３中心でのアルケン官能価をインストール
し、全収率８６％で１２１を生成した。次にＣ−１９カルボン酸を脱保護化した
。還流ＤＭＦ中のＬｉＢｒへの１２１の曝露は、アシルオキシ官能価のＳ_N ²型置
換を介して、収率９３％でアカント酸１０１を生じた（Bennet, C.R.; Cambie,
R.C. Tetrahedron 1967, 23, 927-941参照）。合成性１０１は、天然産物に関し
て報告されたものと同一の分光スペクトルデータおよび分析データを有した。

【０２１４】本実施例は、化合物１０１の簡潔な立体選択的合成を提供する。合成戦略は、
Ｃ１３およびＣ８炭素中心に立体化学特性を設定するジエン１０４およびメタク
ロレイン（１０３）間のディールス−アルダー反応の実行を特徴とした。記載し
た１０１の合成は、１４の段階（エノン１０７で出発する）を要し、全収率約９
％で進行した。我々の戦略の全体的効率および転用性は、改良型薬理学的プロフ
ィールを有する意図された類似体の調製を基礎にする。

【０２１５】実施例２〜８式（ＩＩＢ）の化合物の立体選択的合成実施例１に略記し、図２３、模式図６に示した手法を、変更、省略を加えて実
行し、式（ＩＩ）または式（ＩＩＢ）の化合物を得た。

【０２１６】実施例２図２１に図示したような実施例１の手法にしたがって、本明細書中でＴＴＬ４
と呼ばれる化合物を合成し、本明細書中でＴＴＬ４と呼ばれる化合物１１４を得
た。

【０２１７】実施例３図２１に図示したような実施例１の手法にしたがって、本明細書中でＴＴＬ２
と呼ばれる化合物を合成し、化合物１１４を得た。図２３の工程（ｈ）に示した
反応と同様に、化合物１１４を、１６０℃で約３時間、ＤＭＦ中の３．０当量の
ＬｉＢｒと反応させて、本明細書中でＴＴＬ２と呼ばれる化合物を収率約９３％
で得た。

【０２１８】実施例４図１４に図示したような手法にしたがって、本明細書中でＴＴＬ３と呼ばれる
化合物を合成し、化合物１３を得た。この化合物は、本明細書中ではＴＴＬ３と
呼ばれる。

【０２１９】実施例５図１４に図示したような手法にしたがって、本明細書中でＴＴＬ１と呼ばれる
化合物を合成し、化合物１３を得た。この化合物は、本明細書中ではＴＴＬ１と
呼ばれる。

【０２２０】実施例６Ｒ₁₅が水素であり、Ｒ₉およびＲ₁₅が別々にＣ₁〜Ｃ₆のアルキルおよびＣ₁〜Ｃ ₆ の置換アルキルから成る群から選択される式（ＩＩＢ）の化合物を、実施例１
の手法にしたがって合成するが、但し、ジエノフィルは、本実施例の場合と同様
に、Ｒ₁₅が水素であり、Ｒ₉およびＲ₁₅が別々にＣ₁〜Ｃ₆のアルキルおよびＣ₁〜
Ｃ₆の置換アルキルから成る群から選択される式（ＩＩＩ）の化合物のうちの１
つから選択される。

【０２２１】実施例７特に、Ｒ₁₄が水素であり、Ｒ₉およびＲ₁₅が別々にＣ₁〜Ｃ₆のアルキルおよび
Ｃ₁〜Ｃ₆の置換アルキルから成る群から選択される式（ＩＩＢ）の化合物を、実
施例１の手法にしたがって合成するが、但し、ジエノフィルは、本実施例の場合
と同様に、Ｒ₁₄が水素であり、Ｒ₉およびＲ₁₅が別々にＣ₁〜Ｃ₆のアルキルおよ
びＣ₁〜Ｃ₆の置換アルキルから成る群から選択される式（ＩＩＩ）の化合物のう
ちの１つから選択される。

【０２２２】実施例８Ｒ₁₄が水素であり、Ｒ₉およびＲ₁₅が別々にＣ₂〜Ｃ₆のアルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆
の置換アルケニル、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルコールおよびＣ₅〜Ｃ₆のアリールから成る群
から選択される式（ＩＩＢ）の化合物を、実施例１の手法にしたがって合成する
が、但し、ジエノフィルは、本実施例の場合と同様に、Ｒ₁₄が水素であり、Ｒ₉
およびＲ₁₅が別々にＣ₂〜Ｃ₆のアルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆の置換アルケニル、Ｃ₁〜
Ｃ₆のアルコールおよびＣ₅〜Ｃ₆のアリールから成る群から選択される式（ＩＩ
Ｉ）の化合物のうちの１つから選択される。

【０２２３】実施例９〜１７材料と方法種々の作用物質、例えばリポ多糖（ＬＰＳ）または熱殺害性黄色ブドウ球菌（
ＳＡＣ）のようなグラム陽性作用物質による刺激の前に、種々の用量の式（Ｉ）
の合成化合物および類似体のパネル（０．５％ＤＭＳＯ中に稀釈）を用いて、ネ
ズミマクロファージ細胞ＲＡＷ２６４．７（１ｘ１０⁶／ｍｌ）を３０〜６０分
間、前処理した。７２時間に亘って収集した上清を、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、Ｉ
Ｌ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１８およびその他のサイトカインのレベルに関して
、ＥＬＩＳＡまたはバイオアッセイにより検定する。カスパーゼ活性（Ｎｒ−１
、Ｎｒ．３）、ＮＦ−ｋＢ、ＭＡＰ−キナーゼ活性（Ｐ３８、ＥＲＫおよびＪＮ
Ｋ）のような特定のサイトカインシグナリング経路に及ぼす式（Ｉ）、（ＩＩ）
、（ＩＩＡ）および（ＩＩＢ）の合成化合物の作用を評価するための付加的試験
も実施する。

【０２２４】結果漸増用量の式（Ｉ）および（ＩＩＢ）の合成化合物、特に１０ｕｇ／ｍｌとい
う高い濃度で本明細書中でＴＴＬ１およびＴＴＬ３と呼ばれるもので処理したネ
ズミＲＡＷ２６４．７細胞は、未処理対象と比較して同様の成育可能性を示すこ
とを前臨床試験は実証したが、これは、ＴＮＦ−α合成に及ぼす式（Ｉ）および
（ＩＩＢ）の合成化合物の抑制作用が直接的細胞傷害性作用により媒介されなか
ったことを示す。

【０２２５】実施例１により合成されるような式（Ｉ）の化合物、ＴＴＬ１（実施例２によ
り合成される）およびＴＴＬ３（実施例４により合成される）を用いたその後の
試験は、ＴＴＬ１が、ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１合成の抑制に際して、実施例１
により合成されるような式（Ｉ）の化合物と比較して、約１０倍の活性を示すこ
とを実証した。実施例４により合成されるようなＴＴＬ３は、付加的化学修飾を
含有し、実施例２により合成されるようなＴＴＬ１より約１００倍も高い活性を
示した。実施例１により合成されるような式（Ｉ）の化合物と同様に、類似体Ｔ
ＴＬ１もＴＴＬ３もＩＬ−６合成を有意に抑制しなかった、ということが注目さ
れる。ＴＴＬ１は、ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１合成の抑制に際して、実施例１に
より合成されるような式（Ｉ）の化合物と比較して、１０倍の活性を示した。

【０２２６】付加的化学修飾を含有するＴＴＬ３は、ＴＴＬ１の約１００倍の活性を示した
。実施例１により合成されるような式（Ｉ）の化合物と同様に、類似体がＩＬ−
６合成を有意に抑制しなかったことに注目するのは同じく重要である。

【０２２７】

【表１】

【０２２８】

【表２】本発明の適用および原則を説明するために、本発明の特定の実施形態を例とし
て示し、詳細に述べてきたが、本発明は、このような原則を逸脱しない限り他の
形態でも実施し得る、と理解されるべきである。

【０２２９】

【図面の簡単な説明】

本発明のいくつかの好ましい実施形態を図面で説明する。図は本発明のいくつ
かの好ましい実施形態および／または本発明の製造および／または使用のいくつ
かの好ましい方法を説明するだけである。図は、本明細書中で特許請求の範囲に
記載された発明の範囲を限定するものではない。

【図１】アカント酸およびアカント酸メチルエステルの構造、アカント酸の立体化学的
図および本発明のある化合物の骨格型図を示す。

【図２】本発明のある化合物のレトロ合成分析および戦略的結合会合を示す。

【図３】本発明のある化合物のＡＢ環の構築のために選択されたアプローチ、例えば（
±）ポドカプリン酸の合成のためのウェンカート(Wenkert)アプローチ、（±）
ポドカプリン酸の合成のためのウェルチ(Welch)アプローチおよび（±）ポドカ
プリン酸の合成のためのデグロト(DeGrot)アプローチを示す。

【図４】アカント酸および本発明のある化合物のＡＢ環系の合成の合成略図（模式図１
）を示す。

【図５】アカント酸および本発明のある化合物の合成が完了され得る合成略図（模式図
２）を示す。

【図６】本発明の詳細な説明に記載したようなジエン４２の最小化三次元モデルを示す
。

【図７】本発明の好ましい実施形態の詳細な説明に記載したような触媒４９の開発およ
び適用のための合成略図（模式図３）、不斉ディールス−アルダー反応を示す。

【図８】不斉ディールス−アルダー法に基づいた式（Ｉ）の化合物および本発明のある
化合物の合成のための合成略図（模式図４）を示す。

【図９】オレアノール酸およびその誘導体と本発明のある化合物の構造活性関係、およ
び構造活性関係試験の焦点を示す。

【図１０】化合物１の構造変化および構造活性関係試験に関して同定される部位を示す。

【図１１】構造活性関係試験および化学的生物学的試験に用いるための化合物１の類似体
の好ましい代表例を示す。

【図１２】光親和性標識試験のための化合物１のある好ましい代表的誘導体を示す。

【図１３】化合物１の二量体および／または複合体のある好ましい代表例を示す。

【図１４】図１７におけるＴＴＬ１およびＴＴＬ３として本明細書中で同定された本発明
のある化合物の完全化学合成を示す。

【図１５】図１７におけるＴＴＬ３として同定された本発明の好ましい¹⁴Ｃ標識化化合物
の化学合成を示す。

【図１６】式（Ｉ）の化合物の完全化学合成を示す。

【図１７】本発明のある化合物の合成の要約、ならびにこれらの化合物の物理的特性を示
す。化合物ＴＴＬ１、ＴＴＬ２、ＴＴＬ３およびＴＴＬ４は、この図に示された
ように定義される。

【図１８】実施例１の合成の要約を示す。

【図１９】（−）アカント酸および（＋）ピマル酸の構造を示す。

【図２０】実施例１の（−）アカント酸のレトロ合成分析を示す。

【図２１】実施例１〜６に記載されたような式（ＩＩＢ）の好ましい化合物の合成略図（
模式図５）を示す。試薬、条件および各工程の収率（％）は、以下の通りであっ
た。（ａ）０．１当量ＰＴＳＡ（ＣＨ₂ＯＨ）₂、ベンゼン、８０℃、４時間、９
０％。（ｂ）２．２当量Ｌｉ、液体ＮＨ₃、１．０当量ｔＢｕＯＨ、−７８〜−
３０℃、３０分、次にイソプレン（余分量）、−７８〜５０℃；１．１当量ＮＣ
−ＣＯ₂Ｍｅ、Ｅｔ₂Ｏ、−７８〜０℃、２時間、５５％。（ｃ）１．１当量Ｎａ
Ｈ、ＨＭＰＡ、２５℃、３時間；１．１当量ＭｏＭＣｌ、２５℃、２時間、９５
％。（ｄ）７．０当量Ｌｉ、液体ＮＨ₃、−７８〜−３０℃、２０分；ＣＨ₃Ｉ（
余分量）、−７８〜−３０℃、１時間、６１％。（ｅ）１ＮＨＣｌ、ＴＨＦ、
２５℃、１５分、９５％。（ｆ）１．６当量Ｌｉアセチリド、Ｅｔ₂Ｏ、２５℃
、１時間、９１％。（ｇ）リンドラー触媒（２０％／重量）、Ｈ₂、ジオキサン
／ピリジン１０／１、２５℃、１０分、９５％。（ｈ）４．４当量ＢＦ₃・Ｅ
ｔ₂Ｏ、ベンゼン／ＴＨＦ４／１、８０℃、５時間、９５％。（ｉ）１３当量
化合物１０３、正味、８時間、２５℃、１００％。（ｊ）１．４当量ＮａＢＨ₄
、ＴＨＦＭｅＯＨ：１０／１、３０分、２５℃、９４％。（ｋ）１．１当量ｐ
−Ｂｒ−Ｃ₆Ｈ₄ＣＯＣｌ、１．５当量ピリジン、０．１当量ＤＭＡＰ、ＣＨ₂Ｃ
ｌ₂、２５℃、２時間、化合物１１６に関しては９５％、化合物１１７に関して
は９７％。

【図２２】化合物１１６および１１７のＯＲＴＥＰ図のＣｈｅｍ３Ｄ表示を示す。分かり
易くするために選定水素原子のみを示す。

【図２３】実施例１の（−）アカント酸の三環コアの合成略図（模式図６）を示す。各工
程の試薬、条件および各工程の収率（％）は、以下の通りであった。（ａ）３．
０当量ＰｈＳＨ、０．０５当量ＡＩＢＮ、キシレン、１２０℃、１８時間、８６
％。（ｂ）１．１当量、ＰＯＣｌ₃、ＨＭＰＡ、２５℃、１時間；１．１当量ピ
リジン、１５０℃、１８時間、８１％。（ｃ）３．０当量化合物１０３、０．２
当量ＳｎＣｌ₄（ＣＨ₂Ｃｌ₂中１Ｍ）、ＣＨ₂Ｃｌ₂、−２０〜０℃、２０時間、
８４％。（ｄ）１．４当量ＮａＢＨ₄、ＥｔＯＨ、２５℃、３０分；（ｅ）ラネ
ーＮｉ（余分量）、ＴＨＦ、６５℃、１０分、９１％（２工程に亘って）。（ｆ
）１．３当量デス−マーチンペルイオジナン、ＣＨ₂Ｃｌ₂、２５℃、３０分。（
ｇ）２．７当量Ｐ₃ＰｈＣＨ₃Ｂｒ、２．２当量ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０）
、ＴＨＦ、２５℃、１８時間、８６％（２工程に亘って）。（ｈ）３．０ＬｉＢ
ｒ、ＤＭＦ、１６０℃、３時間、９３％。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 11/02 Ａ６１Ｐ 11/02 17/00 17/00 27/16 27/16 29/00 29/00 １０１１０１ 31/06 31/06 31/12 31/12 35/00 35/00 37/06 37/06 Ｃ０７Ｃ 51/09 Ｃ０７Ｃ 51/09 62/32 62/32 67/343 67/343 69/753 69/753 Ｚ // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者パラディノ，マイケルアメリカ合衆国カリフォルニア 92024 エンシニタスフォチューナランチロード 3357 (72)発明者セオドラキス，エマニュエルエー．アメリカ合衆国カリフォルニア 92122 −1980 サンディエゴカミニトテルビソ 3905 Ｆターム(参考） 4C206 AA01 AA02 AA03 AA04 DA13 DB11 MA01 NA14 NA15 ZA34 ZA36 ZA40 ZA59 ZA89 ZB08 ZB11 ZB15 ZB26 ZB33 ZC35 4H006 AA01 AA02 AA03 AB20 AB22 AB28 AB29 AC28 AC46 BD70 BJ30 BN10 BS20 KA31

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】以下の化学構造：【化１】（式中、Ｒ₁は、水素、ハロゲン、ＣＯＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のカルボン酸、Ｃ₁〜Ｃ₁ ₂ のハロゲン化アシル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のアシル残基、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のエステル、Ｃ₁〜Ｃ ₁₂ の第二級アミド、（Ｃ₁〜Ｃ₁₂）（Ｃ₁〜Ｃ₁₂）の第三級アミド、Ｃ₁〜Ｃ₁₂の
アルコール、（Ｃ₁〜Ｃ₁₂）（Ｃ₁〜Ｃ₁₂）のエーテル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のアルキル、
Ｃ₁〜Ｃ₁₂の置換アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂のアルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂の置換アルケニ
ルおよびＣ₅〜Ｃ₁₂のアリールから成る群から選択され、Ｒ₂およびＲ₉は各々別々に、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のアルキル、Ｃ₁〜Ｃ ₁₂ の置換アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂のアルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂の置換アルケニル、Ｃ₂
〜Ｃ₁₂のアルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のアルコール、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のアシルおよびＣ₅〜
Ｃ₁₂のアリールから選択され、Ｒ₃〜Ｒ₅、Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₁₁〜Ｒ₁₃は各々別々に、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜
Ｃ₁₂のアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂の置換アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂のアルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₁ ₂ の置換アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂のアルキニルおよびＣ₅〜Ｃ₁₂のアリールから選
択され、Ｒ₆は、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂の置換アルキル、
Ｃ₂〜Ｃ₁₂のアルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂の置換アルケニルおよびＣ₂〜Ｃ₁₂のアルキ
ニルから選択され、Ｒ₁₀は、水素、ハロゲン、ＣＨ₂、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆の置換アル
キル、Ｃ₂〜Ｃ₆のアルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆の置換アルケニル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のアルコ
ールおよびＣ₅〜Ｃ₁₂のアリールから選択され、Ｒ₁₄およびＲ₁₅は別々に、水素、ハロゲン、ＣＨ₂、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル、Ｃ₁ 〜Ｃ₆の置換アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆のアルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆の置換アルケニル、Ｃ₁ 〜Ｃ₆のアルコールおよびＣ₅〜Ｃ₆のアリールから選択される）を有する化合物であって、前記化合物のプロドラッグエステルおよびそれらの酸
付加塩を含む化合物。
【請求項２】Ｒ₁が、水素、ハロゲン、ならびにＣ₁〜Ｃ₁₂のカルボン酸、
Ｃ₁〜Ｃ₁₂のハロゲン化アシル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のアシル残基、Ｃ₂〜Ｃ₁₂のエステル
、Ｃ₂〜Ｃ₁₂の第二級アミド、（Ｃ₁〜Ｃ₁₂）（Ｃ₁〜Ｃ₁₂）の第三級アミド、Ｃ₂ 〜Ｃ₁₂のアルコール、（Ｃ₁〜Ｃ₁₂）（Ｃ₁〜Ｃ₁₂）のエーテル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂のア
ルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂の置換アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂のアルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂の置換
アルケニルおよびＣ₅〜Ｃ₁₂のアリールから選択される請求項１記載の化合物。
【請求項３】Ｒ₁が、水素、ハロゲン、ＣＯＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆のカルボン酸
、Ｃ₁〜Ｃ₆のハロゲン化アシル、Ｃ₁〜Ｃ₆のアシル残基、Ｃ₁〜Ｃ₆のエステル、
Ｃ₁〜Ｃ₆の第二級アミド、（Ｃ₁〜Ｃ₆）（Ｃ₁〜Ｃ₆）の第三級アミド、Ｃ₁〜Ｃ₆ のアルコール、（Ｃ₁〜Ｃ₆）（Ｃ₁〜Ｃ₆）のエーテル、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル、Ｃ ₁ 〜Ｃ₁₆の置換アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆のアルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂の置換アルケニルお
よびＣ₅〜Ｃ₆のアリールから成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項４】Ｒ₁がＣ₂〜Ｃ₆のエステルおよびＣ₁〜Ｃ₆のアシル残基から
成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項５】Ｒ₁がＣ₂〜Ｃ₆のエステルから成る群から選択される請求項
１記載の化合物。
【請求項６】Ｒ₁₀がＣ₂〜Ｃ₆のアルキル基およびＣ₂〜Ｃ₆のアルケニル基
から成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項７】Ｒ₃〜Ｒ₅、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₁₁〜Ｒ₁₅が各々水素である請求項１
記載の化合物。
【請求項８】Ｒ₃〜Ｒ₅、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₁₁〜Ｒ₁₅が各々水素であり、Ｒ₂、
Ｒ₆およびＲ₉が各々メチルであり、そしてＲ₁₀がＣＨ₂である請求項７記載の化
合物。
【請求項９】Ｒ₁₅が水素であり、そしてＲ₁₄が水素、ハロゲン、ならびに
Ｃ₁〜Ｃ₁₂のカルボン酸、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のハロゲン化アシル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のアシル残
基、Ｃ₂〜Ｃ₁₂のエステル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂の第二級アミド、（Ｃ₁〜Ｃ₁₂）（Ｃ₁〜Ｃ ₁₂ ）の第三級アミド、Ｃ₂〜Ｃ₁₂のアルコール、（Ｃ₁〜Ｃ₁₂）（Ｃ₁〜Ｃ₁₂）の
エーテル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂のアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂の置換アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂のアル
ケニル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂の置換アルケニルおよびＣ₅〜Ｃ₁₂のアリールから選択される
請求項１記載の化合物。
【請求項１０】Ｒ₁₅が水素であり、そしてＲ₁₄が水素、ハロゲン、Ｃ₂〜
Ｃ₆のアルコール、Ｃ₂〜Ｃ₆のアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆の置換アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆の
アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆の置換アルケニルおよびＣ₅〜Ｃ₆のアリールから選択され
る請求項１記載の化合物。
【請求項１１】ＴＴＬ１、ＴＴＬ２、ＴＴＬ３およびＴＴＬ４ならびにそ
れらのプロドラッグエステルおよび酸付加塩から成る群から選択される請求項１
記載の化合物。
【請求項１２】ＴＴＬ１およびＴＴＬ３ならびにそれらのプロドラッグエ
ステルおよび酸付加塩から成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１３】炎症、結核性胸膜炎、リウマチ様胸膜炎、癌、心臓血管性
疾患、皮膚発赤、糖尿病、移植片拒絶、中耳炎（内耳感染）、副鼻腔炎およびウ
イルス感染から成る群から選択される疾患症状の治療方法であって、前記動物の生きている組織に化合物を接触させることを含み、前記化合物が請
求項１記載の化合物である方法。
【請求項１４】前記化合物が請求項２、３、４、５、６、７、８、９、１
０、１１または１２記載の化合物である請求項１３記載の方法。
【請求項１５】以下の化学構造：【化２】（式中、Ｒ₃〜Ｒ₅、Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₁₁〜Ｒ₁₅のどれも水素でないか、Ｒ₂また
はＲ₆またはＲ₉がメチルでないか、あるいはＲ₁₀がＣＨ₂でない場合には、Ｒ₁は
水素、ハロゲン、ＣＯＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のカルボン酸、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のハロゲン化ア
シル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のアシル残基、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のエステル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂の第二級アミ
ド、（Ｃ₁〜Ｃ₁₂）（Ｃ₁〜Ｃ₁₂）の第三級アミド、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のアルコール、（
Ｃ₁〜Ｃ₁₂）（Ｃ₁〜Ｃ₁₂）のエーテル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂の置換
アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂のアルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂の置換アルケニルおよびＣ₅〜Ｃ₁ ₂ のアリールから成る群から選択されるが、しかしＲ₃〜Ｒ₅、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₁₁〜Ｒ₁₃がすべて水素であり、Ｒ₂、Ｒ₆およびＲ₉が
各々メチルであり、そしてＲ₁₀がＣＨ₂である場合には、Ｒ₁は水素、ハロゲン、
Ｃ₁〜Ｃ₁₂のカルボン酸、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のハロゲン化アシル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のアシル残
基、Ｃ₂〜Ｃ₁₂のエステル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂の第二級アミド、（Ｃ₁〜Ｃ₁₂）（Ｃ₁〜Ｃ ₁₂ ）の第三級アミド、Ｃ₂〜Ｃ₁₂のアルコール、メチル−アセチルエーテル以外
の（Ｃ₁〜Ｃ₁₂）（Ｃ₁〜Ｃ₁₂）のエーテル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂のアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂の
置換アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂のアルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂の置換アルケニルおよびＣ₂
〜Ｃ₁₂のアリールから選択され、Ｒ₂およびＲ₉は各々別々に、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のアルキル、Ｃ₁〜Ｃ ₁₂ の置換アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂のアルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂の置換アルケニル、Ｃ₂
〜Ｃ₁₂のアルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のアルコール、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のアシルおよびＣ₅〜
Ｃ₁₂のアリールから選択され、Ｒ₃〜Ｒ₅、Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₁₁〜Ｒ₁₃は各々別々に、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜
Ｃ₁₂のアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂の置換アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂のアルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₁ ₂ の置換アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂のアルキニルおよびＣ₅〜Ｃ₁₂のアリールから選
択され、Ｒ₆は、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂の置換アルキル、
Ｃ₂〜Ｃ₁₂のアルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂の置換アルケニルおよびＣ₂〜Ｃ₁₂のアルキ
ニルから選択され、Ｒ₁₀は、水素、ハロゲン、ＣＨ₂、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆の置換アル
キル、Ｃ₂〜Ｃ₆のアルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆の置換アルケニル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のアルコ
ールおよびＣ₅〜Ｃ₁₂のアリールから選択され、Ｒ₁₄およびＲ₁₅は別々に、水素、ハロゲン、ＣＨ₂、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル、Ｃ₁ 〜Ｃ₆の置換アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆のアルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆の置換アルケニル、Ｃ₁ 〜Ｃ₆のアルコールおよびＣ₅〜Ｃ₆のアリールから選択される）を有する化合物であって、前記化合物のプロドラッグエステルおよびそれらの酸
付加塩を含む化合物。
【請求項１６】Ｒ₁が、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のカルボン酸、Ｃ₁〜
Ｃ₁₂のハロゲン化アシル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のアシル残基、Ｃ₂〜Ｃ₁₂のエステル、Ｃ₂
〜Ｃ₁₂の第二級アミド、（Ｃ₁〜Ｃ₁₂）（Ｃ₁〜Ｃ₁₂）の第三級アミド、Ｃ₂〜Ｃ₁ ₂ のアルコール、メチル−アセチルエーテル以外の（Ｃ₁〜Ｃ₁₂）（Ｃ₁〜Ｃ₁₂）
のエーテル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂のアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂の置換アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂のア
ルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂の置換アルケニルおよびＣ₂〜Ｃ₁₂のアリールから選択され
る請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】Ｒ₁が、水素、ハロゲン、ＣＯＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のカルボン
酸、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のハロゲン化アシル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のアシル残基、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のエス
テル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂の第二級アミド、（Ｃ₁〜Ｃ₁₂）（Ｃ₁〜Ｃ₁₂）の第三級アミド
、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のアルコール、（Ｃ₁〜Ｃ₁₂）（Ｃ₁〜Ｃ₁₂）のエーテル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂ のアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂の置換アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂のアルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂の
置換アルケニルおよびＣ₅〜Ｃ₁₂のアリールから成る群から選択される請求項１
５記載の化合物。
【請求項１８】Ｒ₁がＣ₂〜Ｃ₁₂のエステルおよびＣ₁〜Ｃ₁₂のアシル残基
から成る群から選択される請求項２５記載の化合物。
【請求項１９】Ｒ₁がＣ₂〜Ｃ₆のエステルから成る群から選択される請求
項１５記載の化合物。
【請求項２０】Ｒ₁₀がＣ₂〜Ｃ₆のアルキル基およびＣ₂〜Ｃ₆のアルケニル
基から成る群から選択される請求項２５記載の化合物。
【請求項２１】Ｒ₃〜Ｒ₅、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₁₁〜Ｒ₁₅が各々水素である請求項
１５記載の化合物。
【請求項２２】Ｒ₃〜Ｒ₅、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₁₁〜Ｒ₁₅が各々水素であり、Ｒ₂
、Ｒ₆およびＲ₉が各々メチルであり、そしてＲ₁₀がＣＨ₂である請求項２１記載
の化合物。
【請求項２３】Ｒ₁₅が水素であり、そしてＲ₁₄が水素、ハロゲン、ならび
にＣ₁〜Ｃ₁₂のカルボン酸、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のハロゲン化アシル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のアシル
残基、Ｃ₂〜Ｃ₁₂のエステル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂の第二級アミド、（Ｃ₁〜Ｃ₁₂）（Ｃ₁〜
Ｃ₁₂）の第三級アミド、Ｃ₂〜Ｃ₁₂のアルコール、（Ｃ₁〜Ｃ₁₂）（Ｃ₁〜Ｃ₁₂）
のエーテル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂のアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂の置換アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂のア
ルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂の置換アルケニルおよびＣ₅〜Ｃ₁₂のアリールから選択され
る請求項１５記載の化合物。
【請求項２４】Ｒ₁₅が水素であり、そしてＲ₁₄が水素、ハロゲン、Ｃ₂〜
Ｃ₆のアルコール、Ｃ₂〜Ｃ₆のアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆の置換アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆の
アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆の置換アルケニルおよびＣ₅〜Ｃ₆のアリールから選択され
る請求項１５記載の化合物。
【請求項２５】炎症、結核性胸膜炎、リウマチ様胸膜炎、癌、心臓血管性
疾患、皮膚発赤、糖尿病、移植片拒絶、中耳炎（内耳感染）、副鼻腔炎およびウ
イルス感染から成る群から選択される疾患症状の治療方法であって、前記疾患症状を有する動物を同定すること、前記動物の生きている組織に化合物を接触させることを含み、前記化合物が請
求項１５記載の化合物である方法。
【請求項２６】前記化合物が請求項１６、１７、１８、１９、２０、２１
、２２、２３または２４記載の化合物である請求項２５記載の方法。
【請求項２７】結核性胸膜炎、リウマチ様胸膜炎、癌、心臓血管性疾患、
皮膚発赤、糖尿病、移植片拒絶、中耳炎（内耳感染）、副鼻腔炎およびウイルス
感染から成る群から選択される疾患症状の治療方法であって、前記疾患症状を有する動物を同定することと、（ａ）アカント酸、（ｂ）（−）−ピマラ−９（１１），１５−ジエン−１９
−オール、（ｃ）（−）−ピマラ−９（１１），１５−ジエン−１９−オイック
酸、（ｄ）（−）−ピマラ−９（１１），１５−ジエン−１９−オール１９−ア
セテート、（ｅ）（−）ピマラ−９（１１），１５−ジエン、および（ｆ）アカ
ント酸のメチルエステル類似体から選択される化合物を前記動物の生きている組
織に接触させることとを含む方法。
【請求項２８】前記化合物がアカント酸である請求項２７記載の方法。
【請求項２９】前記化合物が（−）−ピマラ−９（１１），１５−ジエン
−１９−オールである請求項２７記載の方法。
【請求項３０】前記化合物が（−）−ピマラ−９（１１），１５−ジエン
−１９−オイック酸である請求項２７記載の方法。
【請求項３１】前記化合物が（−）−ピマラ−９（１１），１５−ジエン
−１９−オール１９−アセテートである請求項２７記載の方法。
【請求項３２】前記化合物が（−）−ピマラ−９（１１），１５−ジエン
である請求項２７記載の方法。
【請求項３３】前記化合物がアカント酸のメチルエステル類似体である請
求項２７記載の方法。
【請求項３４】以下の化学構造：【化３】（式中、Ｒ₁およびＲ_1'は共有結合し、そしてＲ₁およびＲ_1'は各々、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆の置換アルキル、Ｃ₂〜
Ｃ₆のアルケニルおよびＣ₂〜Ｃ₆の置換アルケニルから成る群から選択され、Ｒ₂およびＲ₉ならびにＲ_2'およびＲ_9'は各々別々に、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜
Ｃ₁₂のアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂の置換アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂のアルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₁ ₂ の置換アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂のアルキニルおよびＣ₁〜Ｃ₁₂のアシルおよびＣ₅ 〜Ｃ₁₂のアリールから選択され、Ｒ₃〜Ｒ₅、Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₁₁〜Ｒ₁₅ならびにＲ_3'〜Ｒ_5'、Ｒ_7'、Ｒ_8'および
Ｒ_11'〜Ｒ_15'は各々別々に、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂ の置換アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂のアルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂の置換アルケニル、Ｃ₂〜
Ｃ₁₂のアルキニルおよびＣ₅〜Ｃ₁₂のアリールから選択され、Ｒ₆およびＲ_6'は別々に、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂
の置換アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂のアルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂の置換アルケニルおよびＣ ₂ 〜Ｃ₁₂のアルキニルから選択され、そしてＲ₁₀およびＲ_10'は別々に、水素、ハロゲン、ＣＨ₂、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル、Ｃ ₁ 〜Ｃ₆の置換アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆のアルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆の置換アルケニル、Ｃ ₁ 〜Ｃ₁₂のアルコールおよびＣ₅〜Ｃ₁₂のアリールから選択される）を有する化合物。
【請求項３５】以下の化学構造：【化４】（式中、Ｒ₁およびＲ_1'は共有結合し、そしてＲ₁およびＲ_1'は各々、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆の置換アルキル、Ｃ₂〜
Ｃ₆のアルケニルおよびＣ₂〜Ｃ₆の置換アルケニルから成る群から選択され、Ｒ₂およびＲ₉ならびにＲ_2'およびＲ_9'は各々別々に、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜
Ｃ₁₂のアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂の置換アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂のアルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₁ ₂ の置換アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂のアルキニルおよびＣ₁〜Ｃ₁₂のアシルおよびＣ₅ 〜Ｃ₁₂のアリールから選択され、Ｒ₃〜Ｒ₅、Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₁₁〜Ｒ₁₅ならびにＲ_3'〜Ｒ_5'、Ｒ_7'、Ｒ_8'および
Ｒ_11'〜Ｒ_15'は各々別々に、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂ の置換アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂のアルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂の置換アルケニル、Ｃ₂〜
Ｃ₁₂のアルキニルおよびＣ₅〜Ｃ₁₂のアリールから選択され、Ｒ₆およびＲ_6'は別々に、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂
の置換アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂のアルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂の置換アルケニルおよびＣ ₂ 〜Ｃ₁₂のアルキニルから選択され、そしてＲ₁₀およびＲ_10'は別々に、水素、ハロゲン、ＣＨ₂、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル、Ｃ ₁ 〜Ｃ₆の置換アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆のアルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆の置換アルケニル、Ｃ ₁ 〜Ｃ₁₂のアルコールおよびＣ₅〜Ｃ₁₂のアリールから選択される）を有する化合物。
【請求項３６】以下の化学構造：【化５】（式中、Ｒ₁およびＲ_1'は共有結合し、そしてＲ₁およびＲ_1'は各々、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆の置換アルキル、Ｃ₂〜
Ｃ₆のアルケニルおよびＣ₂〜Ｃ₆の置換アルケニルから成る群から選択され、Ｒ₂およびＲ₉ならびにＲ_2'およびＲ_9'は各々別々に、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜
Ｃ₁₂のアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂の置換アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂のアルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₁ ₂ の置換アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂のアルキニルおよびＣ₁〜Ｃ₁₂のアシルおよびＣ₅ 〜Ｃ₁₂のアリールから選択され、Ｒ₃〜Ｒ₅、Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₁₁〜Ｒ₁₅ならびにＲ_3'〜Ｒ_5'、Ｒ_7'、Ｒ_8'および
Ｒ_11'〜Ｒ_15'は各々別々に、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂ の置換アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂のアルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂の置換アルケニル、Ｃ₂〜
Ｃ₁₂のアルキニルおよびＣ₅〜Ｃ₁₂のアリールから選択され、Ｒ₆およびＲ_6'は別々に、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₁₂のアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂
の置換アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂のアルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂の置換アルケニルおよびＣ ₂ 〜Ｃ₁₂のアルキニルから選択され、そしてＲ₁₀およびＲ_10'は別々に、水素、ハロゲン、ＣＨ₂、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル、Ｃ ₁ 〜Ｃ₆の置換アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆のアルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆の置換アルケニル、Ｃ ₁ 〜Ｃ₁₂のアルコールおよびＣ₅〜Ｃ₁₂のアリールから選択される）を有する化合物。
【請求項３７】Ｒ₁およびＲ₁がともに以下の構造：【化６】 −ＣＨ₂−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ₂− （式中、ｎは８以下の正の整数である）を含む請求項３４、３５または３６記載の化合物。
【請求項３８】結核性胸膜炎、リウマチ様胸膜炎、癌、心臓血管性疾患、
皮膚発赤、糖尿病、移植片拒絶、中耳炎（内耳感染）、副鼻腔炎およびウイルス
感染から成る群から選択される疾患症状の治療方法であって、前記動物の生きている組織に化合物を接触させることを含み、前記化合物が請
求項３４、３５または３６記載の化合物である方法。
【請求項３９】２つまたはそれ以上の環を有するジエンをジエノフィル化
合物と反応させて３つまたはそれ以上の環を有する合成化合物を生成するディー
ルス−アルダー反応を実施する過程と、請求項１〜１０または１１の化合物を生成する過程とを包含する請求項１〜１０または１１記載の化合物の合成方法。
【請求項４０】２つまたはそれ以上の環を有するジエンをジエノフィル化
合物と反応させて３つまたはそれ以上の環を有する合成化合物を生成するディー
ルス−アルダー反応を実施する過程と、請求項１５〜２４または２５の化合物を生成する過程とを包含する請求項１５〜２３または２４記載の化合物の合成方法。