JP2002539088A

JP2002539088A - 本態性振せんを処置するのに有用な抗痙攣性誘導体

Info

Publication number: JP2002539088A
Application number: JP2000599343A
Authority: JP
Inventors: コナー，グレゴリー・エス
Original assignee: オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド
Priority date: 1999-02-17
Filing date: 2000-02-15
Publication date: 2002-11-19
Also published as: KR20010112272A; AU3364800A; DK1158950T3; NO20014026D0; MXPA01008387A; CA2362336A1; ES2257288T3; NZ513724A; HUP0202634A3; CN1433306A; CA2362336C; DE60025705T2; AR035986A1; WO2000048549A2; KR100664612B1; ZA200107564B; IL144943A; DE60025705D1; TWI228413B; AU779823B2

Abstract

(57)【要約】本態性振せんを処置するのに有用な抗痙攣性誘導体が開示される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【関連出願との関係】

この出願は１９９９年２月１７日に出願された合衆国仮特許出願第６０／１２
０，４１３号からの優先権を主張し、その内容は参照により本願に組み込まれる
。

【０００２】

【発明の背景】

式Ｉ

【０００３】

【化５】

【０００４】の化合物は動物試験において高度に有効な抗痙攣薬（ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａ
ｎｔｓ）である構造的に新規な抗てんかん性（ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ）化
合物である（Ｍａｒｙａｎｏｆｆ，Ｂ．Ｅ，Ｎｏｒｔｅｙ，Ｓ．Ｏ．，Ｇａｒｄ
ｏｃｋｉ，Ｊ．Ｆ．，Ｓｈａｎｋ，Ｒ．Ｐ．ａｎｄＤｏｄｇｓｏｎ，Ｓ．Ｐ．
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３０，８８０−８８７；Ｍａｒｙａｎｏｆｆ，Ｂ．Ｅ．
，Ｃｏｓｔａｎｚｏ，Ｍ．Ｊ．，Ｓｈａｎｋ，Ｒ．Ｐ．，Ｓｃｈｕｐｓｋｙ，Ｊ
．Ｊ．，Ｏｒｔｅｇｏｎ，Ｍ．Ｅ．，ａｎｄＶａｕｇｈｔＪ．Ｌ．Ｂｉｏｏ
ｒｇａｎｉｃ＆ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙＬｅｔｔｅｒｓ
３，２６５３−２６５６，１９９３）。これらの化合物は米国特許第４，５１
３，００６号により包含される。これらの化合物の１つであるトピラメート（ｔ
ｏｐｉｒａｍａｔｅ）として知られた２，３：４，５−ビス−Ｏ−（１−メチル
エチリデン）−β−Ｄ−フルクトピラノーススルファメートは、ヒトてんかんの
臨床実験において単純及び複雑部分発作（ｓｉｍｐｌｅａｎｄｃｏｍｐｌｅ
ｘｐａｒｔｉａｌｓｅｉｚｕｒｅｓ）及び二次的全身性発作（ｓｅｃｏｎｄ
ａｒｉｌｙｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄｓｅｉｚｕｒｅｓ）を処置する（ｔｒｅ
ａｔｉｎｇ）際に補助治療（ａｄｊｕｎｃｔｉｖｅｔｈｅｒａｐｙ）として又
は単純治療（ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ）として有効であることが証明され（Ｅ．
ＦＡＵＧＨＴ，Ｂ．Ｊ．ＷＩＬＤＥＲ，Ｒ．Ｅ．ＲＡＭＳＥＹ，Ｒ．Ａ．ＲＥＩ
ＦＥ，Ｌ．Ｄ．ＫＲＡＭＥＲ，Ｇ．Ｗ．ＰＬＥＤＧＥＲ，Ｒ．Ｍ．ＫＡＲＩＭ
ｅｔａｌ．，Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ３６（Ｓ４）３３，１９９５；Ｓ．Ｋ．Ｓ
ＡＣＨＤＥＯ，Ｒ．Ｃ．ＳＡＣＨＤＥＯ，Ｒ．Ａ．ＲＥＩＦＥ，Ｐ．ＬＩＭａ
ｎｄＧ．ＰＬＥＤＧＥＲ，Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ３６（Ｓ４）３３，１９９５
）、そして合衆国を含むほぼ２０カ国において二次的全身性発作を伴う又は伴わ
ない単独及び複雑部分発作てんかんの処置用に現在市販されており、そして規定
認可申請書は世界中のいくつかの更なる国において現在審理中である。

【０００５】式Ｉの化合物は、マウスにおける慣用の最大電気ショック発作（ＭＥＳ）試験
において抗痙攣性活性を有することが最初に見いだされた（ＳＨＡＮＫ，Ｒ．Ｐ
．，ＧＡＲＤＯＣＨＩ，Ｊ．Ｆ．，ＶＡＵＧＨＴ，Ｊ．Ｌ．，ＤＡＶＩＳ，Ｃ．
Ｂ．，ＳＣＨＵＰＳＫＹ，Ｊ．Ｊ．，ＲＡＦＦＡ，Ｒ．Ｂ．，ＤＯＤＧＳＯＮ，
Ｓ．Ｊ．，ＮＯＲＴＥＹ，Ｓ．Ｏ．，ａｎｄＭＡＲＹＡＮＯＦＦ，Ｂ．Ｆ．，
Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ３５４５０−４６０，１９９４）。その後の研究は、式
Ｉの化合物がラットにおけるＭＥＳ試験でも高度に有効であることを示した。も
っと最近では、トピラメートはてんかんのいくつかのげっし動物モデルにおいて
発作を有効にブロックすることが見いだされ（Ｌ．ＮＡＫＡＭＵＲＡ，Ｓ．ＴＡ
ＭＵＲＡ，Ｔ．ＫＡＮＤＡ，Ａ．ＩＳＨＩＩ，Ｋ．ＩＳＨＩＨＡＲＡ，Ｔ．ＳＥ
ＲＩＫＡＷＡ，Ｊ．ＹＡＭＡＤＡ，ａｎｄＭ．ＳＡＳＡ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ．２５４８３−８９，１９９４）、そして扇動てんかん（ｋｉｎ
ｄｌｅｄｅｐｉｌｅｐｓｙ）の動物モデルにおいて発作を有効にブロックする
ことが見いだされた（Ａ．ＷＡＵＱＵＩＥＲａｎｄＳ．ＺＨＯＵ，Ｅｐｉｌ
ｅｐｓｙＲｅｓ．２４，７３−７７，１９９６）。

【０００６】家族性、本態性及び老人性振せん（ｆａｍｉｌｉａｌ，ｅｓｓｅｎｔｉａｌ
ａｎｄｓｅｎｉｌｅｔｒｅｍｏｒ）として知られた症状は生理学的及び薬理
学的性質に基づいて区別することはできない。これらは、可変の振幅を有する約
４〜８ｈｚの周波数で振動する動作時振せん（ａｃｔｉｏｎｔｒｅｍｏｒｓ）
のクラスにある。家族型は常染色体形質（ａｕｔｏｓｏｍａｌｔｒａｉｔ）と
して遺伝する傾向がありそして小児期に始まることがあるが、典型的には成人期
に発症しそして一生持続する。遺伝パターン（ｉｎｈｅｒｉｔａｎｃｅｐａｔ
ｔｅｒｎ）が明白でないならば、振せんは本態性振せんと呼ばれる。良性（ｂｅ
ｎｉｇｎ）又は特発性（ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ）振せんとしても知られた本態性
振せんは、成人生活の初期に始まりそして持続する。振せんが晩年に明らかにな
る場合には、それは老人性振せんとして知られている。本願の目的には、以後使
用される「本態性振せん」という用語は家族性、本態性及び老人性振せんを指し
そして包含するものとする。

【０００７】これらは４０歳以上の人で４１５／１００，０００の評価された罹患率を有す
る比較的ありふれた振せん（ｒｅｌａｔｉｖｅｌｙｃｏｍｍｍｏｎｔｒｅｍ
ｏｒ）である。初期に（ｅａｒｌｙｏｎ）、振せんは上肢（ｕｐｐｅｒｅｘ
ｔｒｅｍｉｔｉｅｓ）に限られており、特に手に認められるが、うなずき（ｎｏ
ｄｄｉｎｇ）又は頭の左右の運動のないこと（ｓｉｄｅｔｏｓｉｄｅ ‘ｎ
ｏ’ｍｏｖｅｍｅｎｔｏｆｔｈｅｈｅａｄ）として示されることもある。
典型的には、振せんは、患者年齢のように頭及び上肢の両方に関係するが、下肢
は免れる（ｓｐａｒｅｄ）。しばしば、あご、唇、舌及び喉頭が関与することが
ある。声はキャスリン・ヘップバーン（ＫａｔｈｒｙｎＨｅｐｂｕｒｎ）で観
察された声と同様に震える（ｑｕｉｖｅｒ）ことがある。

【０００８】本態性振せんはカフェインの如き刺激剤及び不安又はストレスの多い状況によ
って一層悪くなる。「良性」振せんという用語は、僅かな振せんでさえ外科医又
は卓越した職人を不能にすることがあり又は公に認め得る振せんは社交上の妨げ
となりうるので誤解されることがある。

【０００９】本態性振せんに対する処置は現在利用できるが、それらの副作用及び他の問題
により限られている。アルコールは最も古い自発的治療（ｓｅｌｆ−ｉｎｉｔｉ
ａｔｅｄｔｈｅｒａｐｉｅｓ）であり、そしてこれはアルコール中毒症に落と
しめうることが示唆された。他の鎮静剤、特にベンゾジアゼピン類及びバルビチ
ュレート類は有用であるが、これらは有意な乱用潜在力を有しておりそして過度
に沈静することがある。プロプラノロール（ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ）の如きβ
遮断薬は最も良く受け入れられた治療形態であるが、応答は極めて可変性である
。プロプラノロールは処置された患者の５０％を助長する（ａｓｓｉｓｔ）が、
それは振せんを治癒させない。しかしながら、不能症及び抑鬱の如き不利なでき
ごとが多くの患者で起こり得る。徐脈、低血圧、不整脈及び禁断時の心拍停止す
ら包含する心臓血管副作用の潜在力がある。このようなものとして、β遮断薬は
年配者では注意深く使用しなければならない。特に、年配の患者は応答が少ない
ようであり、この集団ではより高い投与量を必要とする。視床（ｔｈａｌａｍｕ
ｓ）の部分を破壊する定位固定手術（ｓｔｅｒｅｏｔａｃｔｉｃｎｅｕｒｏｓ
ｕｒｇｅｒｙ）が最後の手段の処置として使用された。歩行（ｇａｉｔ）、言語
能力（ｓｐｅｅｃｈ）及び四肢の運動に関する障害を含むこの技術の潜在力のあ
る合併症は多数である（Ｒ．Ａｄａｍｓ，Ｒ．Ｖｉｃｔｏｒ，Ｐｒｉｃｉｐｌｅ
ｓｏｆＮｅｕｒｏｌｏｇｙ，ＭｃＧｒａｗＨｉｌｌ，１９８９）。かくし
て、本態性振せんの有効な処置に対する要求が依然としてある。

【００１０】それ故本発明の目的は、本態性振せんを処置することを必要としている患者に
おいて本態性振せんを処置する方法を明らかにすることである。本発明の更に他
の目的は最近の治療に伴う衰弱性副作用の少ない本態性振せんを処置する方法を
明らかにすることである。

【００１１】

【発明の開示】

従って、下記式Ｉ

【００１２】

【化６】

【００１３】式中、ＸはＯ又はＣＨ₂であり、そしてＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅は前記した
とおりである、の化合物は本態性振せんを処置するのに有用であることが見いだされた。

【００１４】

【好ましい態様の詳細な説明】

本発明のスルファメートは下記式（Ｉ）

【００１５】

【化７】

【００１６】式中、ＸはＣＨ₂又は酸素であり、Ｒ₁は水素又はＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり、そしてＲ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅は独立に水素又はＣ₁〜Ｃ₃アルキルであり、そしてＸが
ＣＨ₂であるときは、Ｒ₄とＲ₅は一緒になってベンゼン環を形成するアルケン基
であることができ、そしてＸが酸素であるときは、Ｒ₂とＲ₃及び／又はＲ₄とＲ₅ は一緒になって、下記式（ＩＩ）

【００１７】

【化８】

【００１８】式中、Ｒ₆及びＲ₇は、同じであるか又は相異なり、そして水素、Ｃ₁〜Ｃ₃アル
キルであるか又はアルキルであり、そして一緒になってシクロペンチル又はシク
ロヘキシル環を形成する、のメチレンジオキシ基であることができる、である。

【００１９】Ｒ₁は特に水素又は約１〜４個の炭素原子を有するアルキル、例えば、メチル
、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブ
チル及びｔ−ブチルである。この明細書全体にわたりアルキルは直鎖状及び分岐
鎖状アルキルを包含する。Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆及びＲ₇のアルキル基は約１
〜３個の炭素原子でありそしてメチル、エチル、イソプロピル及びｎ−プロピル
を包含する。ＸがＣＨ₂であるときは、Ｒ₄とＲ₅は一緒になって６員Ｘ含有環に
縮合した（ｆｕｓｅｄ）ベンゼン環を形成することができ、即ち、Ｒ₄とＲ₅はア
ルカトリエニル基＝Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝により定義される。

【００２０】特定の群の式（Ｉ）の化合物は、Ｘが酸素であり、そしてＲ₂とＲ₃及びＲ₄と
Ｒ₅の両方とも一緒になって式（ＩＩ）のメチレンジオキシ基であり、ここでＲ₆ 及びＲ₇は両方とも水素、両方ともアルキルであるか、又は一緒になってスピロ
シクロペンチル又はシクロヘキシル環を形成し、特にＲ₆及びＲ₇は両方ともメチ
ルの如きアルキルである式（Ｉ）の化合物である。第２の群の化合物は、ＸがＣ
Ｈ₂でありそしてＲ₄とＲ₅は一緒になってベンゼン環を形成する、化合物である
。第３の群の式（Ｉ）の化合物は、Ｒ₂及びＲ₃の両方が水素である式（Ｉ）の化
合物である。

【００２１】本発明の方法で使用するための特に好ましい化合物はトピラメートとして知ら
れた２，３：４，５−ビス−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−フルクト
ピラノーススルファメートである。トピラメートは下記構造式

【００２２】

【化９】

【００２３】を有する。

【００２４】式（Ｉ）の化合物は下記の方法により合成することができる。

【００２５】（ａ）トルエン、ＴＨＦ又はジメチルホルムアミドの如き溶媒中で約−２０゜
〜２５℃の温度でカリウムｔ−ブトキシド又は水素化ナトリウムの如き塩基の存
在下での式ＲＣＨ₂ＯＨのアルコールと式ＣｌＳＯ₂ＮＨ₂又はＣｌＳＯ₂ＮＨＲ₁
のクロロスルファメートとの反応。上記式においてＲは下記式（ＩＩＩ）

【００２６】

【化１０】

【００２７】の部分（ｍｏｉｅｔｙ）である。

【００２８】（ｂ）ジエチルエーテル又は塩化メチレンの如き溶媒中で約−４０゜〜２５℃
の温度でトリエチルアミン又はピリジンの如き塩基の存在下で式ＲＣＨ₂ＯＨの
アルコールと式ＳＯ₂Ｃｌ₂の塩化スルフリルとを反応させて式ＲＣＨ₂ＯＳＯ₂Ｃ
ｌのクロロサルフェートを製造する。

【００２９】次いで式ＲＣＨ₂ＯＳＯ₂Ｃｌのクロロサルフェートを塩化メチレン又はアセト
ニトリルの如き溶媒中で約４０゜〜２５℃の温度で式Ｒ₁ＮＨ₂のアミンと反応さ
せて式（Ｉ）の化合物を製造することができる。（ｂ）の反応条件はＴ．Ｔｓｕ
ｃｈｉｙａｅｔａｌ．によりＴｅｔ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｎｏ．３６，ｐ．３
３６５ｔｏ３３６８（１９７８）にも記載されている。

【００３０】（ｃ）塩化メチレン又はアセトニトリルの如き溶媒中でクロロサルフェートＲ
ＣＨ₂ＯＳＯ₂Ｃｌとナトリウムアジドの如き金属アジドとを反応させて、Ｍ．Ｈ
ｅｄａｙａｔｕｌｌａｈによりＴｅｔ．Ｌｅｔｔ．ｐ．２４５５−２４５８（１
９７５）に記載されているように式ＲＣＨ₂ＯＳＯ₂Ｎ₃を生成させる。次いでこ
のアジドサルフェートを、例えば貴金属及びＨ₂による接触水素化により又はメ
タノールの如き溶媒中で銅金属と加熱することによりＲ₁が水素である式（Ｉ）
の化合物に還元する。

【００３１】式ＲＣＨ₂ＯＨの出発物質は商業的に得ることができるか又は当該技術分野で
知られている如くして得ることができる。例えば、Ｒ₂とＲ₃及びＲ₄とＲ₅の両方
が同一であり、そして式（ＩＩ）である式ＲＣＨ₂ＯＨの出発物質は、Ｃａｒｂ
ｏｈｙｄｒａｔｒｅＲｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．１４，ｐ．３５ｔｏ４０
（１９７０）においてＲ．Ｆ．Ｂｒａｄｙの方法により、あるいは塩酸の如きプ
ロトン酸又は塩化亜鉛の如きルイス酸の存在下にハロカーボン、例えば塩化メチ
レンの如き溶媒中で約２５℃の温度でＲ₆ＣＯＲ₇ケトン又はアルデヒドのトリメ
チルシリルエノールエーテルとフルクトースとの反応により得ることができる。
トリメチルシリルエノールエーテル反応はＧ．Ｌ．Ｌａｒｓｏｎｅｔａｌに
よりＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．Ｖｏｌａａ３８，Ｎｏ．２２，ｐ．３９３５（１
９７３）に記載されている。

【００３２】更に、式ＲＣＯＯＨ又はＲＣＨＯのカルボン酸又はアルデヒドは、標準還元技
術、例えばＨ．Ｏ．Ｈｏｕｓｅにより“ＭｏｄｅｒｎＳｙｎｔｈｅｓｉｓＲ
ｅａｃｔｉｏｎ”，２ｎｄＥｄ．，ｐａｇｅｓ４５ｔｏ１４４（１９７
２）に記載されているように、例えば、約０〜１００℃の温度でジグリム、ＴＨ
Ｆ又はトルエンの如き不活性溶媒中で水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ
素ナトリウム又はボラン−ＴＨＦ錯体との反応により式ＲＣＨ₂ＯＨの化合物に
還元されうる。

【００３３】式Ｉの化合物は、米国特許第４，５１３，００６号、第５，３８７，７００号
及び第５，３８７，７００号に開示された方法により製造することもでき、これ
らの特許のすべては参照により本明細書に組み込まれる。更に特定的には、トピ
ラメートは米国特許第５，３８７，７００号の実施例１〜３に記載の方法に従っ
て製造することができる。

【００３４】式Ｉの化合物は、種々の個々の異性体及びそのラセメート（ｒａｃｅｍａｔｅ
ｓ）、例えば種々のα及びβ結合、即ち６員環におけるＲ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅が
図の面の下及び上にある、を包含する。メチレンジオキシ基（ＩＩ）の酸素は６
員環の同じ側に結合しているのが好ましい。

【００３５】本明細書で使用された「被験者」（“ｓｕｂｊｅｃｔ”）という用語は、処置
、観察又は実験の対象であった動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくは人間
を指す。

【００３６】本明細書で使用した「本態性振せん」（“ｅｓｓｅｎｔｉａｌｔｒｅｍｏｒ
”）という用語は家族性、本態性及び老人性振せんとして知られた状態を包含す
る。

【００３７】本明細書で使用された「治療的に有効な量」という用語は、処置されるべき疾
患（ｄｉｓｅａｓｅｏｒｄｉｓｏｒｄｅｒ）の症状の軽減（ａｌｌｅｖｉａ
ｔｉｏｎ）を包含する、研究者、獣医、医師又は他の臨床医により求められてい
る、組織系、動物又はヒトにおける生物学的又は医学的応答を誘発する活性化合
物又は薬剤（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌａｇｅｎｔ）のその量を意味する
。

【００３８】本態性振せんを処置するために、式（Ｉ）の化合物は、平均成人について１日
に１〜４回、好ましくは１日に１〜２回投与して、約１５ｍｇ〜約５００ｍｇ、
好ましくは１００ｍｇ〜約４００ｍｇの範囲の全日用量（ｔｏｔａｌｄａｉｌ
ｙｄｏｓａｇｅ）で使用することができる。単位投与量（ｕｎｉｔｄｏｓｅ
）は典型的には活性成分約１６ｍｇ〜約３００ｍｇ、好ましくは約１６ｍｇ〜約
２００ｍｇを含有する。

【００３９】投与されるべき最適用量（ｏｐｔｉｍｕｍｄｏｓａｇｅｓ）は当該分野の熟
練者により容易に決定することができ、そして使用される特定の化合物、投与の
方式、製剤の濃度、投与の方式及び病状の進行又はひどさと共に変わるであろう
。更に、患者の年齢、体重、食事及び投与の時間を包含する処置されるべき特定
の患者に関連したファクターによって、用量を調節する必要があるであろう。

【００４０】本発明の製薬学的組成物を調製するために、１種又はそれより多くの式（Ｉ）
のスルファメート化合物を慣用の製薬学的配合技術に従って製薬学的担体と緊密
に混合する。該担体は投与、例えば経口投与、坐剤による投与、又は非経口投与
のために所望される製剤の形態に依存して広い種類の形態を取ることができる。
経口投与形態において組成物を調製する際には、通常の製薬学的媒体のいずれで
も使用することができる。かくして、例えば、懸濁液剤、エリキシル剤及び溶液
剤の如き液体経口製剤では、適当な担体及び添加剤は水、グリコール、油、アル
コール、香味剤（ｆｌａｖｏｒｉｎｇａｇｅｎｔｓ）、保存剤、着色剤等を包
含し、例えば、粉末剤、カプセル剤及び錠剤の如き固体経口製剤では、適当な担
体及び添加剤は、デンプン、糖、希釈剤、顆粒化剤（ｇｒａｎｕｌａｔｉｎｇ
ａｇｅｎｔｓ）、滑剤、結合剤、崩壊剤等を包含する。錠剤及びカプセル剤は、
それらの投与の容易さのため、最も有利な経口投与単位形態（ｏｒａｌｄｏｓ
ａｇｅｕｎｉｔｆｏｒｍ）を表し、その場合に明らかに固体の製薬学的担体
が使用される。所望により、錠剤は標準技術により糖コーティング又は腸溶コー
ティングされていてもよい。坐剤を調製することができ、その場合に担体として
ココアバターを使用することができる。非経口剤では、担体は通常無菌水を含ん
でなるであろう。しかし、例えば溶解性を助けるため又は保存の目的で他の成分
を含ませることができる。注射可能な溶液剤を調製することもでき、その場合に
、適当な安定剤を使用することができる。トピラメートは現在活性成分２５ｍｇ
、１００ｍｇ又は２００ｍｇを含む丸い錠剤において経口投与用に入手可能であ
る。錠剤は下記の不活性成分：含水ラクトース、予備ゼラチン化されたデンプン
（ｐｒｅｇｅｌａｔｉｎｉｚｅｄｓｔａｒｃｈ）、微結晶セルロース、ナトリ
ウムデンプングリコレート（ｓｏｄｉｕｍｓｔａｒｃｈｇｌｙｃｏｌａｔｅ
）、ステアリン酸マグネシウム、精製水、カルナバロウ、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース、二酸化チタン、ポリエチレングリコール、合成酸化鉄及びポリ
ソルベート（ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ）８０を含有する。

【００４１】本発明の製薬学的組成物は、例えば錠剤、カプセル剤、粉末注射剤（ｐｏｗｄ
ｅｒｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）、茶さじ量剤（ｔｅａｓｐｏｏｎｆｕｌ）、坐剤等
の投与単位当たり活性成分約２５〜約２００ｍｇを含有するであろう。

【００４２】下記の実施例は本発明の理解を助けるために記載され、そしていかなる方法に
おいても特許請求の範囲に記載の本発明を限定することを意図するものではなく
そして限定するものと見なすべきではない。

【００４３】本態性振せんについてトピラメートでオープンラベル方式で処置された７人の
患者の回顧的解析（ｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅａｎａｌｙｓｉｓ）を行った
。振せんの特徴、付随する投薬（ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ）、トピラメート処置の
期間、トピラメート用量、処置に対する応答及び副作用を記録した。患者は０〜
１００％のスケールで改善の百分率を格付けするように求められた。研究された
７人の患者からの結果は、１日当たり１００〜４００ｍｇの範囲のトピラメート
の用量及び２〜１４か月の処置期間で、有意な副作用なしで５０〜９０％の範囲
の振せんの主観的改善を示した。これは姿勢（ｐｏｓｔｕｒａｌ）、頭及び声の
振せんの改善を包含していた。

【００４４】

【実施例】

実施例１患者０１：過去１０年間、手に振せんがある４３才の女性（手で書くこと、及び
物をつかむことが問題である）。インデラル（Ｉｎｄｅｒａｌ）を試み、それは
抑うつを引き起こした。彼女は他に何も振せんのために試みたことはない。９８
年９月３０日に患者にトピラメートを始めさせた。９８年１０月３０日における
再調査訪問時に、患者はトピラメート７５ｍｇＢＩＤで＞７５％、おそらく９
０％の振せんにおける改善を報告した。

【００４５】実施例２患者０２：女性の患者；ミソリン（Ｍｙｓｏｌｉｎｅ）、ブロカドレン（Ｂｌｏ
ｃａｄｒｅｎ）、エフェクソル（Ｅｆｆｅｘｏｒ）、ニューロンチン（Ｎｅｕｒ
ｏｎｔｉｎ）を試みた；９７年８月２０日に、彼女は他の薬剤と組み合わせてト
ピラメートを始めた；９７年１２月１５日の再調査は、１５０ｍｇＢＩＤにお
けるトピラメートで彼女が夢のように（ｆａｎｔａｓｔｉｃ）振せんを処置して
いることを示した；この時点にニューロンチンを漸減する。９８年３月２３日に
、振せんはまだ最後の時と同様に良く見えるが、ニューロンチンを止めた後に彼
女は少し前より悪く感じるが、彼女は不安のため、及び振せんのためにもトラン
キセン（Ｔｒａｎｘｅｎｅ）を始めた。トピラメートを２００ｍｇＢＩＤに増
加させた。９８年７月１５日、彼女は起立振せんがほとんどなく、まだ書く時に
かなりの振せんがあり、彼女は夢のように処置していた。患者はトピラメートを
初めて以来、体重が５０ポンド減少した。２００ｍｇＢＩＤトピラメート及び
１／２のミソリンで続けた。１０／３０／９８、再調査訪問は患者がストレス下
にあり、従って振せんは最近前より悪いかも知れないが、全体的改善は６０％と
評価されることを明らかにした。

【００４６】実施例３患者０３：主に頭に振せんがある男性の患者。彼は過去に２回の薬物適用に失敗
しており、９８年８月１１日に彼はトピラメート処置を始めた。９８年９月１１
日の再調査訪問の間に、彼はそれが７５ｍｇＢＩＤで彼の振せんを本当には改
善していないことを報告し、それで投薬量を１００ｍｇＢＩＤに増加させた。
９８年１０月３０日の再調査時に、彼は１００ｍｇＢＩＤで７５％改善を報告
した。

【００４７】実施例４患者０４：処置されていない振せんのある７８才の女性；痙攣障害も有する。彼
女はフェノバルビタールを投薬されており、成功してきた（ｄｏｉｎｇｗｅｌ
ｌ）。ガビトリル（Ｇａｂｉｔｒｉｌ）及びニューロンチンの両方を試み、それ
らは許容されず、又は助けにもならなかった。９８年４月２９日、振せんが頭及
び手の両方で前より悪かったので、患者はミソリンを始めた。９８年５月２７日
、彼女は恩恵を認めておらず、現在は２００ｍｇミソリンを投薬されており、そ
れで、トピラメートを用いる処置を開始した。トピラメート投薬量が５０ｍｇ
ＢＩＤに達したら、ミソリンを漸減させる。９８年６月６日の再調査訪問時に、
患者は彼女がトピラメート５０ｍｇＢＩＤで改善されたが、さらなる改善の余
地があることを示し、それでトピラメートを７５ｍｇＢＩＤに増加させた。９
８年８月１１日の再調査時に、患者は７５ｍｇＢＩＤで振せんがより改善され
つつあった。患者はまだいくらか頭の振せんがあったが、書く時の振せんはずっ
と改善され、彼女の回りの人々は気が付いていた。患者は問題なく処置に耐え、
トピラメートを１００ｍｇＢＩＤに増加させ、今やミソリンを減らし、成功を
期待してこの薬物適用を止めつつあった。９８年８月２５日の再調査時、患者は
うまくいっておらず−震え、且つ寝られないことを示し、それで、トピラメート
を１２５ｍｇＢＩＤに１週間、次いで１５０ｍｇＢＩＤに増加させた。９８
年９月３０日、患者が訪問し、彼女がよりいっそうの振せんを有していることを
報告し、それで、トピラメートを２００ｍｇＢＩＤに増加させた。９８年１０
月３０日の訪問時、患者は振せんの改善を、ミソリンを漸減させる前に７５％と
評価し、現在改善は、２００ＢＩＤトパマクスの現在の投薬量で５０％と評
価される。

【００４８】実施例５患者０５：手及び時々は声に振せんがある４０歳の女性。インデラルを試み、あ
まり助けにならなかった。１９９７年１月にミソリンを始め、１９９７年３月に
ずっと改善されたと評価した。１９９８年６月、患者は非常に頻繁な手の震えを
有していた。９８年７月１４日の訪問時、患者は書く時の問題を有しており、そ
れは教師としての彼女の仕事の故に困難な問題を生じた。この訪問時にトピラメ
ートを始めた。９８年８月７日、患者はいくらかの軽減を認めたが、１００％で
はなかった。７５ｍｇＢＩＤにおけるトピラメートでいくらかの吐気の問題。
トピラメート処置を５０ｍｇＡＭ及び１００ｍｇＰＭに切り換える。９８年
１０月６日、彼女は５０％の改善、及び手で書くことが改善されたと評価してい
た。現在彼女はあまり問題なく教壇に立つことができる。彼女は絵を描きたがっ
ており、それでトピラメートを増加させる。患者は注意されている食欲の抑制に
十分に耐えており、彼女はそれを気にしていない。

【００４９】実施例６患者０６：年を経て悪くなっている、特に手に（しかし時々は頭及び全身が震え
るように見える）振せんがある４３歳の女性。振せんのために特別に薬物適用は
されていない。１９９６年５月にミソリンを試みる。１９９６年１１月、患者は
ミソリンで５０％の改善を報告した。１９９７年１０月、振せんはまだ５０％改
善されていたが、もう少し良い抑制が望まれた；ミソリンを増加させ、恩恵がな
かったらインデラルを加える。９８年９月３０日、まだ書く時の多くの問題があ
って振せんはまだ彼女にとって満足できず、疲労などのためにインデラルには不
満であった。患者にトピラメートを始めさせ、彼女が成功したらインデラルを止
める。９８年１０月２６日、患者はずっと改善されたと述べ、それでインデラル
を止め、トピラメートを１００ｍｇＢＩＤに増加させた。９８年１１月１７日
、患者はずっと良くなり、全体的に７５％の改善と報告し、起立試験（ｐｏｓｔ
ｕｒａｌｔｅｓｔｉｎｇ）で振せんはほとんど目につかない。手に時々いくら
かの感覚異常、しかし認知可能ではない。患者はインデラルを止めているが、ま
だミソリンは投薬されている。

【００５０】実施例７患者０７：手の振せんの歴史を有する７１歳の女性。１９９３年にコルガード（
Ｃｏｒｇａｒｄ）を試みたが、それから恩恵は受けなかった。彼女は食べる時、
又は書く時に振せんが悪化する。１９９３年にミソリンを始めた。１９９７年９
月の訪問時、患者は、彼女が２５ｍｇＢＩＤでトピラメートを投薬されている
がほとんど変化がないことを示した。患者はこの時点に彼女の心配の原因となっ
ているいくらかの背中（ｂａｃｋ）の問題を有していた。彼女は２５ｍｇＢＩ
Ｄより多いトピラメートに耐えず、彼女は少し体重が減少したと感じている。９
７年１０月にトランキセンも始めた。９８年７月、ミソリンを止め、別の医師で
セリギリン（Ｓｅｌｉｇｉｌｉｎｅ）を始めた。何ヵ月も経て、振せんは悪化し
つつあった。ミソリンに戻り、セリギリンを止めた。９８年８月１０日、患者は
振せんの増加を報告した。彼女はどの薬物適用が成されているかを確実に知って
おらず、それで医師は再び彼女にトピラメート及びミソリンで着手した。９８年
９月４日、トピラメートを再び始めた後、患者は振せんが９０％改善されて夢の
ように成功し、非常に満足した。患者は火事のために非常なストレス下にあった
。彼女には２５ｍｇＢＩＤが投薬され、我々は徐々に５０ＢＩＤに増加させ
てみるつもりであった。９８年１０月２９日、患者は５０ｍｇトピラメートＢＩ
Ｄで成功し、７５％の改善及び１２〜１４ポンドの体重減少と評価した。彼女の
家族はいくらかの記憶喪失を主張しているが、医師は彼女が常にそうであると同
じ位聡明であると感じている。

【００５１】前記の明細書は、例示の目的で実施例を設け、本発明の原理を記載しているが
、本発明の実施が前記の特許請求の範囲及びそれらの同等事項の範囲内に含まれ
るすべての通常の変更、適応化及び／又は修正を包含することは理解されるであ
ろう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】本態性振せんを処置することを必要としている被験者に、治
療的に有効な量の式Ｉ【化１】式中、ＸはＣＨ₂又は酸素であり、Ｒ₁は水素又はＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり、そしてＲ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅は独立に水素又はＣ₁〜Ｃ₃アルキルであり、そしてＸが
ＣＨ₂であるときは、Ｒ₄とＲ₅は一緒になってベンゼン環を形成するアルケン基
であることができ、そしてＸが酸素であるときは、Ｒ₂とＲ₃及び／又はＲ₄とＲ₅ は一緒になって、下記式（ＩＩ）【化２】式中、Ｒ₆及びＲ₇は同じであるか又は相異なり、そして水素、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキ
ルであり、又はＲ₆とＲ₇はそれらが結合している炭素と一緒になってシクロペン
チル又はシクロヘキシル環を形成する、のメチレンジオキシ基であることができる、の化合物を投与することを含んでなる該被験者の本態性振せんを処置する方法。
【請求項２】式Ｉの化合物がトピラメートである請求項１に記載の方法。
【請求項３】治療的に有効な量が約１５ｍｇ〜約５００ｍｇ／日である請
求項１に記載の方法。
【請求項４】治療的に有効な量が約１００ｍｇ〜約４００ｍｇ／日である
請求項１に記載の方法。
【請求項５】該化合物を製薬学的組成物として投与する請求項１に記載の
方法。
【請求項６】振せんを軽減することを必要としている被験者に、治療的に
有効な量の式Ｉ【化３】式中、ＸはＣＨ₂又は酸素であり、Ｒ₁は水素又はＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり、そしてＲ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅は独立に水素又はＣ₁〜Ｃ₃アルキルであり、そしてＸが
ＣＨ₂であるときは、Ｒ₄とＲ₅は一緒になってベンゼン環を形成するアルケン基
であることができ、そしてＸが酸素であるときは、Ｒ₂とＲ₃及び／又はＲ₄とＲ₅ は一緒になって、下記式（ＩＩ）【化４】式中、Ｒ₆及びＲ₇は同じであるか又は相異なり、そして水素、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキ
ルであり、又はＲ₆とＲ₇はそれらが結合している炭素と一緒になってシクロペン
チル又はシクロヘキシル環を形成する、のメチレンジオキシ基であることができる、の化合物を投与することを含んでなる該被験者の振せんを軽減する方法。
【請求項７】式Ｉの化合物がトピラメートである請求項６に記載の方法。
【請求項８】治療的に有効な量が約１５ｍｇ〜約５００ｍｇ／日である請
求項６に記載の方法。
【請求項９】治療的に有効な量が約１００ｍｇ〜約４００ｍｇ／日である
請求項６に記載の方法。
【請求項１０】該化合物を製薬学的組成物として投与する請求項６に記載
の方法。