JP2003530300A

JP2003530300A - 体重低下を維持することに有用な抗痙攣薬誘導体

Info

Publication number: JP2003530300A
Application number: JP2000610473A
Authority: JP
Inventors: カミン，マルク
Original assignee: オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド
Priority date: 1999-04-08
Filing date: 2000-03-30
Publication date: 2003-10-14
Also published as: WO2000061140A1; MXPA01010223A; US20020052325A1; AU4050100A; CA2369230A1

Abstract

(57)【要約】体重低下を維持するための式I：（式中、XはCH₂または酸素であり；R₁は水素またはアルキルであり；そしてR₂、R₃、R₄及びR₅は独立して水素またはアルキルであり、そしてXがCH₂である場合には、R₄及びR₅はベンゼン環を形成するように連結されたアルケン基であることができ、そしてXが酸素である場合には、R₂とR ₃及び/またはR₄とR₅は一緒に式(II)：ここで、R₆及びR₇は同じまたは異なり、水素またはアルキルであり、そしてシクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成するように連結される、のメチレンジオキシ基であることができる）の抗痙攣薬誘導体の使用。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の背景式I：

【０００２】

【化３】

【０００３】の化合物は、動物試験において非常に有効な抗痙攣薬である構造的に新規な抗癲
癇薬化合物である(Maryanoff, B.E., Nortey, S.O., Gardocki, J.F., Shank, R
.P. and Dodgson, S.P. J. Med. Chem. 30, 880-887, 1987; Maryanoff, B.E.,
Costanzo, M.J., Shank, R.P., Schupsky, J.J., Ortegon, M.E., and Vaught J
.L. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 3, 2653-2656, 1993)。これら
の化合物は米国特許第4,513,006号により包含される。これらの化合物の一つ、
トピラメートとして知られている2,3:4,5-ビス-O-(1-メチルエチリデン)-β-D-
フルクトピラノーススルファメートは、単純及び複雑部分発作並びに二次性全般
化強直・間代発作を処置することにおける補助治療(adjunctive therapy)として
または単一治療(monotherapy)として有効であることがヒト癲癇の臨床試験にお
いて示されており(E. FAUGHT, B.J. WILDER, R.E. RAMSEY, R.A. REIFE, L.D. K
RAMER, G.W. PLEDGER, R.M. KARIM et. al., Epilepsia 36(S4) 33, 1995; S.K.
SACHDEO, R.C. SACHDEO, R.A. REIFE, P. LIM and G. PLEDGER, Epilepsia 36( S4) 33, 1995)、現在、米国を含む約20の国において二次性全般化強直・間代発
作があるまたはない単純及び複雑部分発作癲癇の処置のために販売され、そして
規制認可の申請が世界中のいくつかの追加の国において現在係属中である。

【０００４】式Iの化合物は、最初にマウスにおける伝統的な最大電気ショック発作(MES)に
おいて抗痙攣薬活性を有することが見出された(SHANK, R.P., GARDOCKI, J.F.,
VAUGHT, J.L., DAVIS, C.B., SCHUPSKY, J.J., RAFFA, R.B., DODGSON, S.J., N
ORTEY, S.O., and MARYANOFF, B.E., Epilepsia 35 450-460, 1994)。その後の
研究により、式Iの化合物は、ラットにおけるMES試験においても非常に有効であ
ることが示された。より最近では、トピラメートは、癲癇のいくつかのげっ歯類
動物モデルにおいて(J. NAKAMURA, S. TAMURA, T. KANDA, A. ISHII, K. ISHIHA
RA, T. SERIKAWA, J. YAMADA, and M. SASA, Eur. J. Pharmacol. 254 83-89, 1
994)、そしてキンドリング癲癇の動物モデルにおいて(A. WAUQUIER and S. ZHOU
, Epilepsy Res. 24, 73-77, 1996) 発作を効果的に阻止することが見出された
。さらにより最近では、トピラメートは、太りすぎの個体において体重を効果的
に減らすことが見出されている(米国特許出願#08/881,009)。

【０００５】トピラメートに対する臨床研究により、トピラメートが1またはそれ以上の手
段により体重を減らしている個体において体重低下を維持することに有効である
ことを示唆する以前に認識されていない薬理学的特性が明らかにされている。発明の開示従って、以下の式I：

【０００６】

【化４】

【０００７】式中、 XはOまたはCH₂であり、そしてR₁、R₂、R₃、R₄及びR₅は以下に定義したとおり
である、の化合物は、体重低下を維持することに有用であることが見出された。好ましい態様の詳細な記述本発明のスルファメートは、以下の式(I)のものである：

【０００８】

【化５】

【０００９】式中、 XはCH₂または酸素であり； R₁は水素またはアルキルであり；そして R₂、R₃、R₄及びR₅は独立して水素またはアルキルであり、そしてXがCH₂である
場合には、R₄及びR₅はベンゼン環を形成するように連結されたアルケン基である
ことができ、そしてXが酸素である場合には、R₂とR₃及び/またはR₄とR₅は一緒に
以下の式(II)：

【００１０】

【化６】

【００１１】式中、 R₆及びR₇は同じまたは異なり、水素、低級アルキルであるかまたはアルキルで
あり、そしてシクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成するように連結され
る、のメチレンジオキシ基であることができる。

【００１２】 R₁は特に水素またはメチル、エチル及びイソ-プロピルのような約1〜4個の炭
素のアルキルである。本明細書の全体にわたってアルキルには、直鎖及び分枝鎖
のアルキルが包含される。R₂、R₃、R₄、R₅、R₆及びR₇のアルキル基は、約1〜3個
の炭素のものであり、メチル、エチル、イソ-プロピル及びn-プロピルが包含さ
れる。XがCH₂である場合、R₄及びR₅は、Xを含有する6員環に縮合したベンゼン環
を形成するように結合することができ、すなわち、R₄及びR₅はアルカトリエニル
基=C-CH=CH-CH=により定義される。

【００１３】式(I)の化合物の特定の群は、Xが酸素であり、そしてR₂とR₃及びR₄とR₅の両方
が一緒に式(II)のメチレンジオキシ基であり、ここで、R₆及びR₇が両方とも水素
、両方ともアルキルであるか、またはスピロシクロペンチルもしくはシクロヘキ
シル環を形成するように結合し、特にR₆及びR₇が両方ともメチルのようなアルキ
ルであるものである。化合物の第二の群は、XがCH₂であり、そしてR₄及びR₅がベ
ンゼン環を形成するように連結されるものである。式(I)の化合物の第三の群は
、R₂及びR₃の両方が水素であるものである。

【００１４】式(I)の化合物は以下の方法により合成することができる： (a) 約-20°〜25℃の温度で且つトルエン、THFまたはジメチルホルムアミドのよ
うな溶媒中でカリウムa-ブトキシドまたは水素化ナトリウムのような塩基の存在
下で式ClSO₂NH₂またはClSO₂NHR₁のクロロスルファメートと式RCH₂OHのアルコー
ルとの反応、ここで、Rは以下の式(III)：

【００１５】

【化７】

【００１６】の成分である。 (b) 式RCH₂OSO₂Clのクロロスルフェートを生成せしめるためのジエチルエーテル
または塩化メチレンのような溶媒中で約-40°〜25℃の温度でトリエチルアミン
またはピリジンのような塩基の存在下で式SO₂Cl₂のスルフリルクロリドと式RCH₂ OHのアルコールとの反応。

【００１７】次いで式RCH₂OSO₂Clのクロロスルフェートを塩化メチレンまたはアセトニトリ
ルのような溶媒中で約40°〜25℃の温度で式R₁NH₂のアミンと反応させて式(I)の
化合物を生成せしめることができる。(b)の反応条件は、Tet. Letters, No. 36,
p. 3365-3368 (1978) にT. Tsuchiya et al.によっても記述されている。 (c) Tet. Lett. p. 2455-2458 (1975) にM. Hedayatullahにより記述されている
ように、塩化メチレンまたはアセトニトリルのような溶媒中でアジ化ナトリウム
のようなアジ化金属とクロロスルフェートRCH₂OSO₂Clとの反応により、式RCH₂OS
O₂N₃のアジドスルフェートを生成せしめる。次いでアジドスルフェートを例えば
貴金属及びH₂での接触水素化によりまたはメタノールのような溶媒中で銅金属と
加熱することによりR1が水素である式(I)の化合物に還元する。

【００１８】式RCH₂OHの出発原料は市販されているかまたは当該技術分野において既知であ
る。例えば、R₂とR₃及びR₄とR₅が両方とも同一であり、式(II)のものである式RC
H₂OHの出発原料は、Carbohydrate Research, Vol. 14, p. 35-40 (1970) のR.F.
Bradyの方法によりまたは塩酸のようなプロトン性酸もしくは塩化亜鉛のような
ルイス酸の存在下でハロ炭素、例えば塩化メチレンのような溶媒中で約25℃の温
度でフルクトースとR₆COR₇ケトンもしくはアルデヒドのトリメチルシリルエノー
ルエーテルとの反応により得ることができる。トリメチルシリルエノールエーテ
ル反応は、J. Org. Chem. Volaa 38, No. 22, p. 3935 (1973) にG.L. Larson e
t alにより記述されている。

【００１９】さらに、式RCOOH及びRCHOのカルボン酸及びアルデヒドは、標準的な還元技術
、例えば、"Modern Synthetic Reactions", 第2版, 45-144頁 (1972)にH.O. Hou
seにより記述されているように、例えば、約0°〜100℃の温度でジグリム、THF
またはトルエンのような不活性溶媒中で水素化アルミニウムリチウム、水素化ホ
ウ素ナトリウムまたはボラン-THF錯体との反応により式RCH₂OHの化合物に還元す
ることができる。癲癇における補助治療としてトピラメートで処置した患者(n=1
319)において、基準体重の4.6%の平均体重低下が認められた。トピラメートの平
均日投薬量は621.9mg/日であり、投薬の平均期間は688.8日であった。>100kgの
体重の被験体の亜群(n=127)における平均減少は8.4%であり；これらの被験体は
、873.5mg/日のトピラメートの平均日量及び881.8日の平均投薬期間を有した。
トピラメート処置では、時間にわたって徐々に体重が低下し、治療の24ヶ月まで
体重低下が維持され；従って、全ての被験体(n=1319)の体重の平均減少パーセン
テージは4.6%であり、1年(4.9%)及び２年(4.5%)の処置で同様の体重低下が維持
された。このパターンは、基準で100kgより多い体重を有する患者(n=127)におい
ても認められ、これらは、1年で9.4%、そして２年で9.9%の低下で、総合的に平
均して8.4%の体重を減らした。

【００２０】体重低下を維持するために、式(I)の化合物は、平均の成人ヒトに対して、通
常２つの日分割用量で、約100mg〜400mgの範囲の日量で用いることができる。単
位用量は、約15〜200mgの有効成分を含有する。

【００２１】本発明の製薬学的組成物を製造するために、式(I)の1またはそれ以上のスルフ
ァメート化合物は、通常の製薬学的調合技術に従って製薬学的担体とよく混合さ
れ、この担体は、投与、例えば経口、座薬によるまたは非経口のために所望され
る製剤の形態により多種多様な形態をとることができる。経口剤形の組成物の製
造には、通常の製薬学的媒質のいずれかを用いることができる。従って、例えば
懸濁剤、エリキシル剤及び水剤のような液体経口製剤では、適当な担体及び添加
剤には水、グリコール、油、アルコール、香料、防腐剤、着色剤等が包含され；
例えば散剤、カプセル剤及び錠剤のような固体経口製剤では、適当な担体及び添
加剤には澱粉、糖、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等が包含される
。投与の容易さのために、錠剤及びカプセル剤は最も好都合な経口単位剤形であ
り、この場合、固体の製薬学的担体が明らかに用いられる。所望に応じて、錠剤
を標準的な技術により糖衣状にするかまたは腸溶コーティングすることができる
。座薬を製造することができ、この場合、ココアバターを担体として用いること
ができるはずである。非経口薬品では、例えば、可溶性を促進するような目的の
ためまたは保存のために他の成分を含むことができるが、担体は、通常、滅菌水
を含んでなる。注入可能な溶液もまた製造することができ、この場合、適切な安
定剤を用いることができる。トピラメートは、現在、25mg、100mgまたは200mgの
有効成分を含有する丸錠剤で経口投与のために利用できる。これらの錠剤は、以
下の不活性成分を含有する：水和したラクトース、予備糊化した(pregelatinize
d)澱粉、微晶質セルロース、ナトリウム澱粉グリコレート、ステアリン酸マグネ
シウム、精製水、カルナウバ蝋、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、二酸化
チタン、ポリエチレングリコール、合成酸化鉄及びポリソルベート80。

【００２２】本発明の製薬学的組成物は、投薬単位、例えば錠剤、カプセル剤、散剤注入、
茶さじ一杯量、座薬等当たり約25〜約200mgの有効成分を含有する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式Ｉ：【化１】式中： XはCH₂または酸素であり； R₁は水素またはアルキルであり；そして R₂、R₃、R₄及びR₅は独立して水素またはアルキルであり、そしてXがCH₂である
場合には、R₄及びR₅はベンゼン環を形成するように連結されたアルケン基である
ことができ、そしてXが酸素である場合には、R₂とR₃及び/またはR₄とR₅は一緒に
以下の式(II)：【化２】式中、 R₆及びR₇は同じまたは異なり、水素、低級アルキルであるかまたはアルキルで
あり、そしてシクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成するように連結され
る、のメチレンジオキシ基であることができる、の化合物の当該症状を処置するために治療的に有効な量を当該哺乳類に投与する
ことを含んでなる体重低下を維持する方法。
【請求項２】式Ｉの化合物がトピラメートである請求項１の方法。
【請求項３】治療的に有効な量が約１００〜４００ｍｇ／日のものである
請求項１の方法。