UA65607C2 - Фармацевтична композиція (варіанти) та спосіб її приготування - Google Patents

Abstract

Винахід стосується фармацевтичної композиції топірамату, антиконвульсанту, який є корисним при лікуванні епілепсії. Зокрема, даний винахід стосується твердої форми дозування топірамату, яка призначена, у першу чергу, для використання у педіатрії чи для пацієнтів, яким важко проковтнути таблетки. Також описані способи приготування фармацевтичної композиції.

Description

Фармацевтична композиція (варіанти) та спосіб її приготування

Перехресне посилання на паралельну заявку.

Ця заявка має пріоритет попередньої заявки Мо60/076,770, що була подана 4 березня, 1998 до патентного відомства США і зміст якої приведено шляхом посилань.

Галузь застосування винаходу

Даний винахід стосується створення твердої дозованої форми топірамату та способу її виготовлення.

Зокрема, тверда дозована форма містить гранули, які мають ядро, покрите оболонкою, що приховує смак, та можуть бути посилені на їжу для спрощення їх введення пацієнтам, яким важко ковтати таблетки або капсули, наприклад, дітям.

Передумови створення винаходу

У фармацевтичній промисловості використовуються різноманітні дозовані форми лікарських засобів для перорального призначення пацієнтам. Типові пероральні форми включають рідкі розчини, емульсії або суспензії, а також тверді форми, такі як капсули або таблетки ( тут термін таблетка означає будь-яку утворену пресовану тверду дозову форму, включаючи каплети). Оскільки ці звичайні тверді дозові форми, як правило, призначаються дорослим, які можуть легко ковтати великі таблетки повністю, часто присутній неприємний смак активного інгредієнту не береться до уваги при виготовленні препарату, окрім випадків, коли треба передбачити засоби для запобігання відчуття смаку протягом короткого періоду, коли препарат знаходиться у роті. Такими засобами можуть бути: застосування відповідного покриття на таблетці, використання форми капсули (зовнішня желатинова оболонка капсули утримує активний інгредієнт усередині, доки капсула знаходиться у роті) або просте сильне пресування таблетки для попередження дезінтеграції протягом короткого часу коли вона має бути у роті.

Діти, люди похилого віку та багато інших осіб мають труднощі при ковтанні цілих таблеток та навіть капсул. Тому часто бажано на додаток до таблеток та капсул, які треба проковтнути цілком, виробляти препарат або у рідкий формі, або у твердій жувальній формі, або у іншій твердій формі, наприклад, у вигляді маленьких гранул, які можна посипати на м'яку їжу та проковтнути разом з нею. Навіть тоді, коли препарат є рідиною, бажано створити тверду жувальну форму або іншу тверду форму, таку як мікросфери, які можуть бути посилені на м'яку їжу (наприклад, їжу для малюків), тому що часто це є більш зручним та легким для призначення.

Важливою вимогою для такої твердої форми є приємний смак, тому що несмачні форми набагато збільшують ризик того, що пацієнт відмовиться від приймання препарату. Іншою вимогою до будь-якої твердої дозової форми є біодоступність, а саме, як тільки форма досягає шлунку, окремі частки мають вивільнити активний інгредієнт швидко та повністю, щоб забезпечити повне всмоктування активного інгредієнту. У випадках, коли активний інгредієнт є особливо неприємним на смак та доволі нестійким, буває важко, якщо не неможливо, підібрати тверду форму, що відповідає цим обом вимогам (а саме, приємності на смак та біодоступності).

Відомо кілька посилань, що описують фармацевтичні композиції неприємних на смак лікарських речовин, які покриті оболонкою, що приховує неприємний смак. дийап та інші у патенті США Ме4,851,266 описують жувальні таблетки, виготовлені шляхом покриття гранул лікарської речовини (особливо ацетіл п-амінофенолу) із сумішшю ацетату або ацетобутирату целюлози та полівініл піролідону (також відомий як ПВП, далі повідон, згідно з Фармокопеєю США). Мепйіа, у патенті США Мое5, 084, 278 описує фармацевтичну композицію, що містить фармацевтичне ядро активної дози сполуки та мікрокапсульований полімер, що його покриває і приховує неприємний смак активної сполуки. Внагамау, та інші, у патенті США Ме5,578,316 описують лікарську речовину, покриту сополімерами ефіру метакрилату, що приховують гіркий та неприємний смак препарату.

Численні ефіри хлорсульфату та сульфамату 2,3:4,5-біс-О-(1-метилетилідон)-Д-ЮО-фруктопіранози та їх протисудомна дія у ссавців та відповідно до їх використання при лікуванні таких хвороб, як епілепсія та глаукома, описані у патенті США Ме4, 513, 006. Зокрема, сполука сульфамату 2,3:4,5-біс-О-(1-метилетилідон)-

В-О-фруктопіранози, далі топірамат, у даний час існує на ринку у таблетках по 25,50,100,200,300, та 400мг як додаткова терапія для дорослих, схильних до приступів парціальних судом (таблетки ТОРАМАХФ). Топірамат може бути виготовлений за способом, описаним у патентах США Ме4, 513,006 та Ме5,387,700, і переважно за способом, описаним у прикладах від 17 до З патенту США Ме5,387,700. Труднощі з визначенням твердої жувальної форми топірамату виникли через його надзвичайно гіркий смак та проблеми, пов'язані із стійкістю активної речовини, особливо після піддавання її волозі та теплу, що, як відомо, викликають деградацію топірамату. Деградація топірамату легко розпізнається через зміни у фізичному вигляді, тобто знебарвлення до коричневого або чорного кольору та утворення іонів сульфату, які можуть бути легко впізнані стандартними методами, відомими фахівцю у даній галузі (наприклад рідинна хроматографія високого тиску) Відповідно мета винаходу - запропонувати стійку тверду форму топірамату, приємну на смак та біодоступну для вживання дітьми та іншими пацієнтами, яким важко ковтати традиційні тверді дозові форми (наприклад, таблетки, капсули). Інша мета винаходу - запропонувати приємну на смак тверду форму топірамату, яка може бути посилена на м'яку їжу перед споживанням (тобто "посипка") та яка забезпечує негайне виділення активного інгредієнту у шлунку.

Сутність винаходу

Даний винахід стосується способу виготовлення фармацевтичної композиції, який складається із: (а) приготування гранул, що містять активну речовину топірамат; (р) висушування гранул, виготовлених на етапі (а), для отримання осушених гранул; (с) покриття гранул, виготовлених на етапі (Б) сумішшю, яка приховує смак, для утворення гранули в оболонці; та (4) висушування гранул в оболонці, виготовлених на етапі (с), для отримання фармацевтичної композиції, яка містить кількість суміші, що приховує смак, в межах приблизно від 795 до 1595 від маси фармацевтичної композиції, переважно від 9У до 1395, та найбільш переважно приблизно 1195 від маси фармацевтичної композиції.

Винахід стосується також фармацевтичної композиції, яка складається (а) з гранул, що вміщають активну речовину топірамат, а первинний розмір гранул становить від 0,100мм до 2,5мм; та (р) оболонки, що приховує смак, маса яких становить приблизно від 795 до 1595 від маси фармацевтичної композиції, переважно приблизно від 9 до 1395, найбільш переважно приблизно 1195 від маси фармацевтичної композиції, та в якому покриті гранули фармацевтичної композиції мають остаточний розмір приблизно від

О,100мм до 2,5мм.

У одному варіанті винаходу гранули включають активний агент топірамату та хоча б один наповнювач; бажано, щоб гранула вміщала активну речовину топірамат, в'яжуче та розчинник; переважно, щоб гранула вміщала активну речовину топірамат, в'яжуче та цукрові кульки.

В даному винаході фармацевтична композиція містить кулькоподібні гранули, які складаються з кульок приблизно від 8595 до 9395 маси, та покриття приблизно від 7905 до 1595 маси; при цьому кулькоподібні гранули містять топірамат приблизно від 1895 до 2195 маси, повідон приблизно 895 до 1195 маси, та цукрові кульки приблизно від 5895 до 6190 маси; та покриття містить ацетат целюлози приблизно від б9о до 995 маси та повідон приблизно від 295 до 595 маси.

Переважно фармацевтична композиція складається з кульок - приблизно 89956 маси та покриття - приблизно 1195 маси; при цьому кульки складаються з топірамату приблизно 19.895 маси, повідону- приблизно 9.995 маси, цукрових кульок приблизно 59.395 маси; та покриття містить ацетат целюлози приблизно 7.2905 маси та повідон приблизно 3.895 маси.

Спосіб лікування конвульсій та/або епілепсії у ссавців відрізняється призначенням ссавцям терапевтично ефективної дози будь-якої фармацевтичної композиції даного винаходу.

Крім того, винахід стосується способу лікування таких симптомів, як невропатичний біль, бічний аміотрофічний склероз, гостра ішемія, ожиріння, діабет, псоріаз або біполярні розлади (включаючи маніакально депресивний синдром) у ссавців, яка включає призначення ссавцям терапевтично ефективної дози будь-якої фармацевтичної композиції даного винаходу.

Детальний опис винаходу

Даний винахід стосусться твердої дозової форми топірамату, яка призначена, у першу чергу, для використання в педіатрії чи для пацієнтів, які не можуть ковтати таблетки. Зокрема, тверда дозова форма є посилкою, гранулами якої є активна речовина, чий смак приховується другим шаром для зменшення надзвичайно гіркого смаку топірамату. Гранули можуть містити тільки топірамат у гранульованій або кристалічній формі або топірамат з одним або більше наповнювачами, які потім формуються у гранули або кульки за відомими фахівцям методами, наприклад, валковим пресуванням та подрібненням, сферізацією, екструзією або іншими методами виготовлення гранул або кульок. За даним винаходом бажаною твердою дозовою формою є мікросфери, що посипають на м'ягку їжу (наприклад, на їжу для малюків) та які ковтаються пацієнтами разом з їжею.

У бажаному варіанті, посипка топірамату, який нанесено на цукрові кульки, де повідон використай як в'яжуче, а приховування смаку досягається шляхом покриття ацетатом целюлози та повідоном, надано у трьох дозованих формах-по 15, 25, або 5Омг. Різні дії цих форм діференцюються різним рівнем заповнення капсул за масою та відповідним пропорційним розміром капсули. Для досягнення споживання пацієнтом відповідної дози кількість покритих кульок, достатніх для потрібної дози може бути інкапсульована у капсули, наприклад, розміром 0 , розміром 1, розміром 2 желатинової капсули, яка складається з білого корпусу та ковпачка з природного матеріалу. Для ідентифікаційного надпису на капсулі можуть бути використані чорні фармацевтичні чорнила. Для дітей капсули можуть бути відкриті, а вміст посилено на їжу та спожито, однак, якщо потрібно, дорослі пацієнти можуть ковтати препарат у вигляді цілих капсул.

Спосіб виготовлення посипки включає етап, під час якого частки, а саме, гранули, кульки або кристали топірамату окремо або в комбінації з одним або більше наповнювачами покривають сумішшю, що приховує смак, та в подальшому висушують. Термін "частка", яке вжите тут, відноситься до вільно текучих речовин будь-якої форми, що більша, ніж порошок, включаючи кристали, кульки, (гладкі, круглі або сферичні частки) та гранули.

Різноманітність методів, відомих фахівцям у даній галузі фармацевтичної науки, можуть використовуватися для виготовлення часток, що містять активну речовину топірамату. За одним способом, гранули та великі поодинокі кристали топірамату використовуються як частки та покриваються сумішшю, що приховує смак. Покритий матеріал, виготовлений у формі гранул або кристалів топірамату, якщо потрібно, пресують у жувальні таблетки або посипають ними м'яку їжу та ковтають.

За другим способом активну речовину топірамат (у формі порошку) спочатку поміщають в обладнання з псевдозрідженим шаром, а потім - в аерозольний розчин в'яжучого або суспензію, яка містить, наприклад, повідон, крохмаль, цукор, сироп, НРМС та ін. наповнювачі, відомі фахівцям у даній галузі, у фармацевтично прийнятному розчиннику (наприклад, воді, етанолу ацетоні та ін-) розпилюють на порошок, формують у гранули, а потім висушують, доки розчинник не випариться до утворення часток. Температура сушіння може варіювати у великому діапазоні, але не повинна бути такою високою, щоб викликати інактивацію активної речовини. Як незначна модифікація цього другого способу, суспензія топірамату та в'яжуче у фармецевтично прийнятному розчиннику напилюються на цукрові кульки в апараті з псевдозрідженим шаром та висушуються до створення кульок. За третім способом утворення часток активна речовина у вигляді порошку або гранул та розріджувач або агент, що збільшує об'єм, змішують з водою або фармецевтично прийнятним розчинником (наприклад, водою, етанолом) для утворення вологої маси. Суміш змішують, наприклад, у міксері Хобарта або іншому відповідному міксері, до утворення вологої або тістоподібної маси. Вологу масу потім поміщають під прес-екструдер та витягують у довгу тонку нитку. Потім суміш можна висушити та подрібнити або можна помістити у відповідний сферізатор, щоб приготувати фармацевтичну частку, яку потім знов висушують.

Температура висушування може варіюватись у широкому діапазоні, але не повинна бути настільки високою, щоб викликати інактивацію активної речовини.

Іншим способом виготовлення часток є валкове пресування топірамату, окремо або у комбінації з одним чи більше наповнювачами. Наприклад, топірамат у формі порошку або гранул може бути змішаний з наповнювачем для створення відповідного зв'язування та змащування, наприклад, з мікрокристалічною целюлозою, стеаратом магнію або тальком та ін., а потім пропущений крізь ущільнювач, щоб із суміші сформувати масу. Масу потім пропускають крізь подрібнюючий прилад для отримання часток необхідного розміру. У розумінні даного опису термін "топірамат" та "активна речовина топірамату" є синонімами та взаємозамінюються в описі для посилання на сполуку сульфамату 2,3:4-біс-0-(1-метилетшіїдон)-8-О- фруктопіранозу, яка складає активну речовину фармацевтичних композицій цього винаходу. Топірамат та його використання при лікуванні епілепсії та глаукоми описані у патенті США Ме4,513,006. Топірамат може бути синтезований у відповідності до способу, який описано у патентах США Ме4,513,006 та 5,387,700, та переважно за способом, описаним в прикладах 1-3 патенту США 5,387,700. Термін "терапевтично ефективна кількість" у даному описі означає, що кількість активної сполуки або фармацевтичної речовини, що викликає біологічну чи медичну реакцію у тканині, системі, тварини чи людини, яка вивчається дослідником, ветеринаром, лікарем або іншим клініком для полегшення симптомів хвороби, що лікується.

Термін "наповнювач" у даному описі відноситься до будь-якої інертної субстанції, яка може бути поєднана з активною речовиною для створення зручної форми дозування, включаючи, наприклад, розчинники, в'яжуче, змащувачі, дезінтегранти, барвники, ароматизатори та підсолоджувачі. Розчинники, що використовуються у композиції та способі даного винаходу, включають, але не обмежують, фосфат дікальцію, сульфат кальцію, лактозу, сорбітол, мікрокристаличну целюлозу, каолін, манітол, хлорид натрію, сухий крохмаль, цукрову пудру та цукрові кульки. У переважному варіанті винаходу цукрові кульки (20-60 розмір комірки, бажано 20-40 розмір комірки та переважно 20-24 розмір комірки) використовують як, розріджувач у гранулах. У переважному варіанті використовують цукрові кульки МЕ (20/25 розмір комірки), що виробляє корпорація Кромптон та Ноулз під торговою назвою МО-РАВЕЇЇ. Ра Ф).

В'яжучі, що використовуються у композиції та способі даного винаходу, включають, але не обмежують, синтетичні смоли, такі, як метилцелюлоза гідроксіпропілу ("НРМСО"), повідон, карбоксіметилцелюлоза, етилцелюлоза та метилцелюлоза, крохмаль, попередньо желатизований крохмаль, желатин, цукри (наприклад, чорна патока) та натуральні смоли (наприклад, гуміарабік, алгінат натрію, панварова смола).

Бажано як в'яжуче використовувати повідон (зокрема, повідон за ФАРМАКОПЕЄЮ США). У переважному варіанті, використовують повідон Р АБООМЕФ)) (К 29/32), який постачає ИСП Текнолоджиз, Інк. як виробник

САБРЕ продуктів.

Дезінтегранти, що можуть використовуватися у композиції та способі даного винаходу, включають, але не обмежують, метилцелюлозу, целюлозу, карбоксіметилцелюлозу, силікат магнію алюмінію, повідон, крохмаль, гліколят натрієвого крохмалю, попередньо желатизований крохмаль, алгинальну кислоту та гуарову смолу.

Бажано як дезінгрант використовувати повідон. У переважному варіанті, використовують повідон Р АБООМЕ

Ф)(К29/32), який постачає ІСП Текнолоджиз, Інк. як виробник САЕ продуктів.

Агенти, що приховують смак, які можуть використовуватися у композиції та способі даного винаходу, включають, але не обмежують, ацетат целюлозу, бутират ацетату целюлози, етилцелюлозу, метилцелюлозу (включаючи комбінації етгилцелюлози та метилцелюлози) та широкий спектр сополимерів, що виробляються під торговою назвою Ецагадії (Рем Фарма у Дармштаті, Німеччина). У переважному варіанті, агентом, що приховує смак, є ацетат целюлози (Ацетат Целюлози, МЕ).

Різноманітні розчинники можуть бути використані як первинні, так вторинні у способах приготування фармацевтичної композиції. Відповідні розчинники, які можуть використовуватися у композиції та способі даного винаходу, включають, але не обмежують воду, ацетон, спирти, (наприклад, метанол, етанол, ізопропанол, хлорид метилену, ацетат етилу, метил етил кетон, та їх суміші. У переважному варіанті вода є первинним розчинником, що використовується для утворення кульок, а вторинним, який використовується для покриття кульок сумішшю, що приховує смак, є ацетоно-спиртова суміш, бажано ацетон-етанольна суміш, переважно суміш ацетону з дегідратованим спиртом.

У бажаному варіанті суспензію топірамату та в'яжуче у першому розчиннику напилюють на цукрові кульки (20-25 розмір комірки) та висушують до утворення кульок ядра. Кульки потім просіюють, щоб вилучити надто маленькі кульки та агломерати. Кульки, знов покривають сумішшю, що приховує смак, та висушують. Суміш, що приховує смак, яку розпиляють на кульки, містить агент, що маскує смак, та дезінтегрант, розчинений або суспендований у другому розчинникові, який може бути тим самим або іншим. Перед інкапсуляцією кульки з покриттям просіюють, щоб вилучити надто маленькі кульки та агломерати.

В особливо переважному варіанті способу виготовлення посипки суспензію топірамату у розчині повідону в очищеній воді розпилюють на цукрові кульки (20-25 розмір комірки) та висушують в апараті із псевдозрідженим шаром, який обладнано стовбцем Вурстера. Пропорція топірамат:повідон, що використовують у суспензії, може бути наступною 50:25, 50:30; або 50:35. Бажано використовувати пропорцію топірамат:повідон 50:25. Кульки просіюють, щоб вилучити надто маленькі кульки та агломерати, так щоб розмір кульок був приблизно між 0,100мм та 2,5мм, переважно приблизно між 0,7 10мм та 1,18мм. Кульки, знов покривають сумішшю, що приховує смак, ацетату целюлози та повідону, суспендованому у суміші ацетон/спирт, у процесорі з псевдозрідженим шаром, який обладнано стовпцем Вурстера, та висушують.

Пропорція ацетат целюлози: повідон у суміші, що приховує смак, може бути 60:40, 50:50, 65:35 або 55:45, бажано використовувати пропорцію ацетат целюлози: повідон 65:35. Кульки з покриттям просіюють, щоб вилучити надто маленькі кульки та агломерати, так щоб остаточний розмір кульок був приблизно між 0,100 мм та 2,5мм, переважно приблизно між 0,5мм та 1,5мм, найбільш переважно приблизно від 0,850мм та 1,18мм.

Кульки з покриттям пакуються (наприклад у капсули, маленькі пакети або використовують інші методи, відомі фахівцям), щоб забезпечити пацієнта бажаною кількістю активної речовини.

Коли діапазон розміру частинок визначають для самих часток та часток з покриттям (наприклад, приблизно між 0,100мм та 2,5мм), то передбачається, що принаймні 75956, переважно 8595 та найбільш переважно 9595 часток мають розмір, який співпадає з визначеним (наприклад, приблизно між 0,100мм та

2,5ММм).

Винахід буде описано більш конкретно на основі переважного варіанту, а саме, приготування посипки топірамату. На першому етапі процесу кульки виготовляють шляхом покриття цукрових кульок (20-25 розмір комірки) суспензією топірамату та повідону у воді. Зокрема, цукрові кульки заповнюють у розпилювач із псевдозрідженим шаром та зріджують струмом теплого повітря. Оскільки не визначено критичної температури повітря, то вона може широко варіюватися, однак температура не повинна бути настільки високою, щоб призвести до декомпозіції, агломерації, або плавлення цукрових кульок. Температуру приблизно від 50" до 75" визнано відповідною для покриття цукрових кульок топірамат:повідон суспензією (бажано в пропорції 50:25).

Рівень струму повітря регулюють можливості зрідження цукрових кульок. Цим струмом варіюють в залежності від таких факторів, як специфічне обладнання, що використовують, розмір окремих цукрових кульок, розмір вмісту цукрових кульок, очевидна специфічна маса кульок та інші фактори, відомі спеціалисту у сфері нанесення покриття у псевдозрідженому шарі. Після того, як цукрові кульки були зріджені, суспензія топірамату у розчині повідону у воді, яка була виготовлена раніше, напилюється на зріджений шар для утворення часток. Струм повітря крізь основу продовжують доти, доки кількість води, яка залишається у кульках топірамату не зменшиться до значного рівня. Кульки стають взагалі сухими на дотик у дуже короткий проміжок часу після того, як суспензія топірамату, була напилена на цукрові кульки. Однак, увесь час висушування, який потрібно для того, щоб впевнитися, що вміст води зменшився до бажаного рівня, може бути більш довгим в залежності від температури повітря, розміру порції та подібного. Для того, щоб визначити відповідну температуру повітря та весь необхідний час у кожному окремому випадку, буде достатньо звичайного експериментування. Розмір кульок вимірюється шляхом просіювання крізь сито з розміром комірки 16 та 25.

На другому етапі способу, кульки покриваються сумішшю, що приховує смак, для створення посипки, яка складається з кульок з оболонкою. А саме, кульками заповнюють апарат з псевдозрідженим шаром та зріджують струмом теплого повітря. Не визначено критичної температури повітря, тому вона може широко варіюватися, однак температура не повинна бути настільки високою, щоб призвести до декомпозиції, агломерації, або плавлення кульок топірамату. Температуру приблизно від 30" до 75" визнано відповідною для покриття кульок топірамату. Рівень струму повітря регулюється так, щоб його було достатньо для зрідження кульок топірамату. Струм варіюється в залежності від таких факторів як обладнання, що використовують, розмір окремих кульок, розмір вмісту кульок, очевидна специфічна маса кульок та інші фактори, відомі спеціалісту у сфері нанесення покриття у псевдозрідженому шарі. Після того, як кульки зріджують, суміш, що приховує смак, напилюється на псевдозріджений шар. Оболонкова суміш, що маскує смак, складається з: розчину ацетату целюлози та повідону (бажано у пропорції 65:35) у розчині суміші ацетон-спирт (бажано ацетон-дегідратований спирт). Струм повітря крізь основу продовжують доти, доки кількість розчинника, яка залишається у оболонці, не зменшиться у мільйони разів. Кульки з оболонкою стають взагалі сухими на дотик у дуже короткий проміжок часу після того, як оболонковий розчин, було напилено на кульки топірамату. Однак весь час висушування, який потрібно для того, щоб впевнитися, що вміст розчинника в оболонці зменшився до бажаного рівня, може бути більш довгим, в залежності від температури повітря, розміру порції та подібного. Для того, щоб визначити відповідну температуру повітря та весь необхідний час у кожному окремому випадку, буде достатньо звичайного експериментування. Розмір кульок з оболонкою потім вимірюється шляхом просіювання крізь сітку з розміром комірки 16 та 20.

Посипка має задовільні властивості щодо маскування смаку та біодоступності у разі, коли покриття, що приховує смак, має масу від 7 до 1595 від маси фармацевтичної композиції. Бажано, щоб оболонка мала масу від 9 до 1395 та переважно приблизно 1195 за масою фармацевтичної композиції у висушеному стані.

У Таблиці 1 надані результати розчинності у воді фармацевтичної композиції, які свідчать про біодоступність. Маса оболонки, що приховує смак, тут становить від 7 до 1595 від маси фармацевтичної композиції.

Таблиця 1

Результати розчинності у воді (до) розчинено о 9 26.81 581 84.3 | 97.7 | 100.8) |125І| 35.3 | 59.7 | 85.6 | 96.6

Для того, щоб допомогти пацієнту прийняти правильну дозу, можна використати інкапсуляційну машину для інкапсулювання деякої кількості кульок з покриттям, щоб створити 15мг, 25мг та 50мг дози топірамату в желатинових капсулах розміром 2,1 або 0 відповідно.

Хоча використання нанесення покриття у псевдозрідженому шарі було описано як найбільш бажаний спосіб створення кульок та кульок з оболонкою, для цього можуть використовуватися також інші способи, відомі фахівцю у даній галузі. До інших методів відносяться різноманітні методі мікроінкапсуляції, такі як консервація та випаровування розчинника.

У Таблиці 2 надано переважний варіант інгредієнтів та кількості кожного інгредієнту, які використовуються для приготування топірамату у формі посипки, що складається з кульок.

Таблиця 2

Цільовий компонент/композиція

Міцність одиничної дози (мг) інгредієнт | о Посилання.ї | Роль. | 5б0мг | 25мг | 5мг оТопрамат | 0 дАктивнаречовина.д// | 500 2 | 250 2 | 150 /

Очищенавода" |Фармакопея США Активатор.//:/ | -- | - | -

Цукрові сфери 20- | МЕ Ядро кульки

Формою 0 00|о0о | то | о

Ацетоне 0 |ЇМЕ 11100 дАктиватор7//// | 7-7 ЇЇ.

Де гідратований Фармакопея США | Активатор сит (Ат 111 розмір 0 розмір 1 розмір 2 (ДрукувальнаФарба| (ідентифікатор. | (ЇЇ 77/17

Доза топірамату у формі посипки, яка складається з кульок, що міститься у капсулах, 15,25 та 50мг отримана з єдиної форми кульок, що покриті топіраматом, шляхом інкапсуляції пропорційної кількості кульок з покриттям у капсули з відповідним розміром та маркуванням. В Таблиці З наведена загальна формула для серійного виробництва топірамату у формі кулькової посипки.

Таблиця З

Форма серійного випуску

Цільова композиція

По джотя | 0531 ве 31 яю З

Топірамат 37.5

США

ФАРМАКОПЕЯ США шини Го (комірка) (Кульки, розмірпорції //|7777000168.475 | 77777771 сінна НИНІ УНН НОЯ НОЯ

Кульки 150.0

США

Фармакопея США

Бен ИНА ННЯ ННЯ НОЯ

Розмір порції (Желатиновікапсулиї | 77777771

Желатині///////С111111Г1 (Печатнкафарба.ї//-/-:/ | 9 9/9 ЇЇ 777 ЇЇ 1 "Під час сушки значна частина вилучена.

Порівняння рівня розчинності у воді між ТОРАМАХФІООмг у таблетках та топіраматом у капсулах, що містять посипку у дозах 25 та 50мг (у відповідності до характеристик, наведених у Таблиці 2, приведені у

Таблиці 4.

Таблиця 4

Порівняння розчинності лоомг | 85.0 | 926 964 | - ( таблетка )|(79-89)|(89-96)|(93-999

Стійкість форми посипки, що описується у даному винаході, порівнювали зі стійкістю ТОРАМАХФ (топірамат) у таблетках шляхом зберігання обох форм у ємностях з регульованою стійкістю з метою визначення характеристик стійкості цих продуктів. Зразки поміщали у температуру 30"С. Посипку поміщали у 6090 відносної вологості (ВВ), яку для порцій таблеток контролювали на рівні 3595 або не контролювали взагалі, але у будь-якому випадку вологість була набагато меньшою за 6095 (ВВ). Збирали проби для визначення таких даних: кількість препарату, що залишалась, сульфат та сульфамат, фізичний вигляд у обрані проміжки часу, наприклад, 18 місяців, 24 місяці. фізичний вигляд, а саме, знебарвлення до коричневого або чорного кольору та кількість поміченого сульфату, - добрі індикатори деградації активної речовини (топірамату). Для кожного моля топірамату, що деградує, формується молярний еквівалент неорганічної домішки (сульфат/сульфамат). Присутність неорганічної домішки визначається фахівцем у галузі звичайними методами, наприклад, рідинною хроматографією високого тиску (ВТРХ).

Через 18 місяців деяка нестійкість була помічена за даними про зовнішній вигляд таблеток, у той же час посипка не виявила ніяких ознак нестійкості/деградації.

Щодо таблеток, явні ознаки деградації були очевидні за зовнішнім виглядом та за даними відносно сульфату після 24 місяців. 25мг та 50мг дози посипки у капсулах залишилися стійкими після 24 місяців збереження при температурі 25"7С та відносній вологості 6095, у той же час 15мг доза виявила нестійкість. Всі

З форми дозування посипки залишилися стійкими після 24 місяців при температурі збереження 25"7С та відносній вологості 60905.

Відомо, що волога прискорює деградацію топірамату. Зараз несподівано виявили, що покриття, яке використовували для приховування смаку кульок топірамату, також створює бар'єр, що заважає абсорбуванню вологи та відповідно поліпшує стійкість посипки. Для збереження таблеток було необхідно додавати у пляшечки секатив, щоб збільшити стійкість таблеток. Однак, щодо посипки, то немає необхідності додавати секатив. На додаток капсули, що використовують для полегшення споживання відповідної дози посипки, містять більш, ніж 1095 вологи за масою, та все ж таки ця волога не прискорює деградацію топірамату через покриття, що приховує смак, у посипці.

Наступні приклади наведені для подальшого визначення винаходу, однак винахід не обмежується характеристиками цих прикладів.

Приклад 1

Приготування Кульок (основних)

Інгредієнт Розмір порції (кг)

Топірамат 37.50

Повідон, Фармакопея США 18.75

Цукрові кульки, МЕ (розмір комірки 20-24) 112.50

Очищена вода, Фармакопея США 93.70

Необхідну порцію всіх інгредієнтів, що входять до кульок ретельно зважили. В обшитий котел (приблизно галонів), обладнаний відсівувачем, гомогенізатором (Сильверсон або подібний) та міксером (ПОентТМмІМатФ або подібний), помістили відповідну порцію очищеної води, Фармакопея США. Додали порцію Повідону,

Фармакопея США, та отриману суміш перемішували мінімум 15 хвилин, щоб розсіяти повідон в очищеній воді.

Додавали Топірамат (37,50кг) та суміш перемішували мінімум 15 хвилин для розсіювання. Воду пропускали крізь чохол. Використовуючи міксер та гомогенізатор, суспензію топірамату гомогенізували приблизно 90 хвилин (діапазон: 80-100 хвилин). Розмішування продовжувалося і протягом етапів, що слідували за приготуванням кульок.

Помпу (Мастерфлекс або подібну) обладнали трьома помповими голівками для розпилювання. Порцію цукрових кульок НФ поміщали у псевдозріджений шар (Аппарат із псевдозрідженим шаром Глета, обладнаний 32 дюймовим стовпцем Вурстера, З розпилювачами з 2,2мм-вими форсунками або подібний прилад). Цукрові кульки зріджували та суспензію топірамату напилювали крізь розпилювачі (приблизна швидкість розпилення: 1кг/хв. Приблизний час розпилення 2,25 часів) у відповідності до параметрів, наведених у Таблиці 5.

Таблиця 5 1900-2900 отворі т0с) шару 455)

Після того, як температура шару досягала 60"С, кульки сушили при температурі 60"С (діапазон: 5570- 65"С) принаймні 15 хвилин (діапазон: 15-18 хвилин) у відповідності до параметрів, наведених у Таблиці 6.

Таблиця 6 1 Функця | Параметр./ 1800-2200СЕМ отворі 7026) повітря

Потім кульки просіювали крізь сито 48 (Свеко або його еквівалент) з розміром комірки у сітці 16 та 25 для вилучення надто маленьких кульок та агломератів.

Приклад 2

Приготування кульок (з оболонкою)

Інгредієнт Розмір порції (кг)

Топірамат-кульки(основні) 150.00

Ацетат целюлози,НФ 12.051

Повідон, Фармакопея США 6.489

Ацетон, НФ 120.00

Дегідратований спирт,

Фармакопея США 30.00

Порцію Ацетону, НФ та Дегідратованого спирту, Фармакопея США, помістили у придатний антикорозійний сталевий бак та змішали. Порцію Повідону, Фармакопея США, додавали за допомогою придатного міксера (ПОНТМІМ'Ф або його еквівалент).

Порцію Ацетату целюлози НФ додавали у вир під час змішування придатним міксером та розчин для покриття кульок візуально перевіряли на прозорість.

Кульки топірамату з розміром комірки 16-25 (150кг) за прикладом 1 зріджували в апараті з киплячим шаром Глетта, який було обладнано стовпцем Вурстера (або подібним приладом). На кульки напиляли розчин для покриття доти, доки увесь розчин не було вичерпано. Кульки з покриттям сушили при температурі приблизно 60"С мінімум 30 хвилин (діапазон: 28-32 хвилини). Робочі параметри наведені у таблиці 7.

Таблиця 7

Робочі діапазони для розпилення/висушування шару

Сито Свеко (або подібний прилад) було встановлено зверху з розміром комірки 16 та знизу - 20. Порція кульок з оболонкою була просіяна та кульки з оболонкою, що перевищували розмір комірки у діапазоні 16-20, бракувалися.

Приклад З

Інкапсуляція кульок з оболонкою.

Інкапсуляційну машину (Інкапсулятор Н 4 К або подібний) обладнували фільтром для кульок та інкапсулювали кульки з оболонкою за прикладом 2.

Масу вмісту визначали шляхом кількісного аналізу кульок з оболонкою перед інкапсуляцією. Варіювання маси вмісту регулювали шляхом сортування, що необхідно для дози 15мг, але не обов'язкове, та використовували при необхідності для доз 25мг та 5О0мг. Сортувальна машина ККЕ (або подібна) використовувалась для зважування наповнених капсул при сортуванні за масою. Наповнені капсули, маса яких не відповідала необхідній, бракувалися.

У той час, як вищенаведений опис роз'яснює основні принципи даного винаходу та наведені приклади дані для ілюстрації, зрозуміло, що в практиці зустрічатимуться усі звичайні варіації, адаптації та/або модифікації у межах формули та варіантів виконання винаходу.

Claims (24)

1. Фармацевтична композиція, що містить як активну речовину топірамат, яка відрізняється тим, що містить гранули з топіраматом, які без покриття мають розмір від 0,100 до 2,5 мм, та покриття, що приховує смак і яке нанесене на гранули в кількості від 7 до 1590 від маси фармацевтичної композиції, причому гранули з покриттям мають розмір від 0,100 до 2,5 мм, для лікування конвульсій, епілепсії та діабету.

2. Фармацевтична композиція за п. І, яка відрізняється тим, що додатково містить принаймні один наповнювач.

3. Фармацевтична композиція за п. 2, яка відрізняється тим, що гранули містять також в'яжуче та розріджувач, причому розріджувачем є цукрові кульки.

4. Фармацевтична композиція за п. 3, яка відрізняється тим, що кількість покриття, що приховує смак, складає від 9 до 1395 від маси фармацевтичної композиції.

5. Фармацевтична композиція за п. 4, яка відрізняється тим, що кількість покриття, що приховує смак, складає 1195 від маси фармацевтичної композиції.

6. Фармацевтична композиція за п. 5, яка відрізняється тим, що гранули без покриття мають розмір від 0,5 до 1,5 мм, а гранули з покриттям мають такий самий розмір.

7. Фармацевтична композиція за п. б, яка відрізняється тим, що гранули без покриття мають розмір від 0,710 до 1,18 мм, а гранули з покриттям мають розмір від 0,850 до 1,18 мм.

8. Фармацевтична композиція за п. 7, яка відрізняється тим, що в'яжуче вибрано з повідону, гідроксипропілметилцелюлози, альгінату натрію, панварової смоли, смоли акації, желатину, цукру, чорної патоки, крохмалю, попередньо желатинованого крохмалю, метилцелюлози, етилцелюлози або карбоксиметилцелюлози, а покриття містить речовину, що приховує смак, та дезінтегрант, причому речовину, що приховує смак, вибрано з ацетату целюлози, метилцелюлози, етилцелюлози Епдгарії або бутирату ацетату целюлози, а дезінтеграт вибрано з повідону, целюлози, карбоксиметилцелюлози, натрію кроскармелозу, силікату алюмінату магнію, крохмалю, гліколяту магнію, попередньо желатинованого крохмалю, альгінової кислоти або гуарової смоли.

9. Фармацевтична композиція за п. 85, яка відрізняється тим, що в'яжучим є повідон, а речовина, що приховує смак, містить ацетат целюлози і дезінтегрант є повідоном.

10. Фармацевтична композиція за п. 9, яка відрізняється тим, що гранули з покриттям інкапсульовані.

11. Фармацевтична композиція, що містить кульки та оболонку, яка відрізняється тим, що містить за вагою від 85 до 9390 кульок і від 7 до 1595 оболонки, причому кульки містять за вагою від 18 до 21905 топірамату, від 8 до 11905 повідону та від 58 до 6190 цукрових кульок, а оболонка містить за вагою від б до 9Уо ацетату целюлози та від 2 до 590 повідону, для лікування конвульсій, епілепсії та діабету.

12. Фармацевтична композиція за п. 11, яка відрізняється тим, що містить за вагою 8990 кульок і 1195 оболонки, причому кульки містять за вагою 19,80 топірамату, 9,990 повідону та 59,30 цукрових кульок, а оболонка містить за вагою 7,290 ацетату целюлози та 3,890 повідону.

13. Спосіб приготування фармацевтичної композиції, що містить як активну речовину топірамат, який відрізняється тим, що готують гранули, що містять топірамат, висушують їх, після чого висушені гранули покривають сумішшю, що приховує смак, та знов висушують, причому кількість суміші, що приховує смак, за вагою варіюється від 7 до 1590 від ваги фармацевтичної композиції.

14. Спосіб за п. 13, який відрізняється тим, що в гранули також додають принаймні один наповнювач.

15. Спосіб за п. 14, який відрізняється тим, що в гранули також додають в'яжуче та розріджувач, де розріджувачем є цукрові кульки.

16. Спосіб за п. 15, який відрізняється тим, що суміш, що приховує смак, складає від 9 до 1395 від маси фармацевтичної композиції.

17. Спосіб за п. 16, який відрізняється тим, що перед нанесенням покриття висушені гранули сортують за розміром у діапазоні від 0,100 до 2,5 мм.

18. Спосіб за п. 17, який відрізняється тим, що перед висушуванням гранули сортують за розміром у діапазоні від 0,100 до 2,5 мм.

19. Спосіб за п. 18, який відрізняється тим, що гранули готують шляхом напилювання суспензії топірамату та в'яжучого у розчиннику на цукрові кульки.

20. Спосіб за п. 19, який відрізняється тим, що в'яжуче вибирають з повідону, гідроксипропілметилцелюлози, альгінату натрію, панварової смоли, смоли акації, желатину, цукру, чорної патоки, крохмалю, попередньо желатинованого крохмалю, метилцелюлози, етилцелюлози або карбоксиметилцелюлози.

21. Спосіб за п. 20, який відрізняється тим, що в'яжучим є повідон.

22. Спосіб за п. 21, який відрізняється тим, що речовину, що приховує смак, вибирають з ацетату целюлози, метилцелюлози, етилцелюлози Епагарії або бутирату ацетату целюлози, а дезінтеграт вибирають з повідону, целюлози, карбоксиметилцелюлози, натрію кроскармелозу, силікату алюмінату магнію, крохмалю, гліколяту магнію, попередньо желатинованого крохмалю, альгінової кислоти або гуарової смоли.

23. Спосіб за п. 22, який відрізняється тим, що суміш, яка приховує смак, містить ацетат целюлози та повідон.

24. Спосіб за п. 23, який відрізняється тим, що гранули з покриттям додатково інкапсулюють.