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JP2002265448A - 新規なシクロヘプテン化合物、それらの製造法およびそれらを含有する医薬組成物 - Google Patents

新規なシクロヘプテン化合物、それらの製造法およびそれらを含有する医薬組成物

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Publication number
JP2002265448A
JP2002265448A JP2002009645A JP2002009645A JP2002265448A JP 2002265448 A JP2002265448 A JP 2002265448A JP 2002009645 A JP2002009645 A JP 2002009645A JP 2002009645 A JP2002009645 A JP 2002009645A JP 2002265448 A JP2002265448 A JP 2002265448A
Authority
JP
Japan
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formula
group
compound
substituted
methyl
Prior art date
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Pending
Application number
JP2002009645A
Other languages
English (en)
Inventor
Patrick Casara
パトリック・カサラ
Diguarher Thierry Le
ティエリ・ルディガレール
Gilbert Dorey
ジルベール・ドレイ
John Hickman
ジョン・イクマン
Alain Pierre
アラン・ピエール
Gordon Tucker
ゴルドン・テュケ
Nicolas Guilbaud
ニコラ・ギルボー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Les Laboratoires Servier SAS
Original Assignee
Les Laboratoires Servier SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Les Laboratoires Servier SAS filed Critical Les Laboratoires Servier SAS
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Pending legal-status Critical Current

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 新規な構造を有すると共に、ＧＧＴａｓｅに
関してＦＴａｓｅを選択的に阻害し、Ｒａｓタンパク質
等を介した細胞内シグナル伝達に関連する疾病の治療
や、血管形成増幅に関連する病理において有用な化合物
を提供すること。 【解決手段】 式（Ｉ）： 【化２７】 〔式中、Ｘは、結合、アルキレン、Ｓ（Ｏ）n等を表
し、Ｙは、アリール、ヘテロアリール等を表し、Ｒ1-4
は、それぞれ他から独立して水素原子、アリール等を表
すか、一緒になって結合又は縮合ベンゼン環等を表し、
Ｔは、−ＣＨ（Ｒ5）−等（Ｒ5は、水素原子等を表す）
を表し、Ｖは、水素原子又は置換されたアリール等を表
し、Ａ2は、〔Ｃ（Ｒ6）（Ｒ′6）〕p基（Ｒ6及びＲ6′
は、水素原子等を表し、pは０〜４を表す）を表し、Ｒ7
及びＲ8は、水素原子等を表す〕の化合物、その異性
体、ジアステレオマー及び薬学的に許容可能な酸または
塩基とのその付加塩。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規なシクロヘプ
テン化合物、それらの製造法およびそれらを含有する医
薬組成物に関する。
【０００２】本発明の化合物はファルネシルトランスフ
ェラーゼ阻害剤として有用である。
【０００３】
【従来の技術】多くのタンパク質は、それらの局在化お
よび機能を変える翻訳後修飾を受ける。特に、脂質型修
飾により、遊離形態では不活性であるある種のタンパク
質が血漿膜につなぎ止められるが、これは、それらのタ
ンパク質の機能を確保するために極めて重要な工程であ
る。これは、基質タンパク質のカルボキシ末端部分でプ
レニル基を１５（trans、trans−ファルネシル）または
２０（全trans−ゲラニルゲラニル）炭素に共役させる
数種の酵素：ファルネシルトランスフェラーゼ（ＦＴａ
ｓｅ）および２種のゲラニルゲラニルトランスフェラー
ゼ（ＧＧＴａｓｅ−ＩおよびＧＧＴａｓｅ−ＩＩ）によ
って触媒されるプレニル化（Curr. Opin.Cell. Biol.,
4, 1992, 1008-1016）にも当てはまる（J. Biol. Che
m., 271, 1996, 5289-5292; Curr. Opin. Struct. Bio
l., 7, 1997, 873-880）。ＦＴａｓｅは、ファルネシル
ピロリン酸から出発して、基質タンパク質上に見出され
る末端テトラペプチド共通配列ＣＡ1Ａ2Ｘ（Ｃはシステ
イン、Ａ1およびＡ2は脂肪族アミノ酸、Ｘは、セリン、
アラニンまたはメチオニンを意味する）のシステイン上
にチオエーテル結合を形成する転移を触媒する。ＧＧＴ
ａｓｅ−Ｉは類似の転移を行うための供与体基質として
ゲラニルゲラニルピロリン酸を用いるが、この場合、共
通配列ＣＡＡＸは、ロイシンまたはフェニルアラニンを
末端基とする。これら２種のヘテロダイマー酵素は、４
８ｋＤａのαサブユニットを共有し、２種の異なるβ鎖
を有するが、３０％アミノ酸配列相同性を有する。ＧＧ
Ｔａｓｅ−ＩＩは、ＸＸＣＣおよびＸＣＸＣタイプの末
端配列に作用し、上記酵素のものとは異なるαおよびβ
サブユニットを有する。
【０００４】これらの酵素の１つ、ＦＴａｓｅの阻害に
関心が集まっているのは、プレニル化オンコジーンＲａ
ｓが腫瘍進行に関与していることに基づいている（Ann
u. Rev. Biochem., 56, 1987, 779-827）。Ｒａｓタン
パク質は４種の主要形態、ＨａｒｖｅｙまたはＨ−Ｒａ
ｓ、Ｎ−Ｒａｓ、およびＫｉｒｓｔｅｎまたはＫ−Ｒａ
ｓＡおよびＢとして存在する。それらのタンパク質は、
少なくともガンの１／４、ある種の組織学的タイプの腫
瘍やＲａｓの形態によってはさらに大きな発生率で突然
変異型として発現する。例えば、Ｋ−Ｒａｓ Ｂの突然
変異は、膵臓ガンの８０〜９０％、結腸ガンの３０〜６
０％に見出される（Int. J. Oncol., 7, 1995, 413-42
1）。多くの症状発現前データは、腫瘍進行、特に細胞
増殖現象におけるこのオンコジーンの役割を証明してい
る。その役割は主に、増殖因子によって活性化されたも
のなどの細胞外シグナルを、増殖、細胞死および細胞生
存（Cancer Met. Rev., 13, 1994, 67-89; Curr. Opin.
Genetics & Develop., 8, 1998, 49-54; J. Biol. Che
m. 273, 1998, 19925-19928）、または腫瘍環境、特に
血管形成に係わる調節（Cancer Res., 55, 1995, 4575-
5480）に関して組み込むために、多様なサイトソールキ
ナーゼ、次いで核に伝達することに関連している。
【０００５】したがって、腫瘍学においてはＦＴａｓｅ
阻害剤の探索に多大な関心が寄せられている（Curr. Op
in. Chem. Biol., 2, 1998, 40-48）。動物タンパク質
の０．５％は恐らくプレニル化され、大部分はゲラニル
ゲラニル化されているので、ＧＧＴａｓｅ、特に構造が
ＦＴａｓｅに類似しているＧＧＴａｓｅ−Ｉに関してＦ
Ｔａｓｅの特異的阻害剤に関心が高まっている。そのよ
うな阻害剤、ファルネシル化共通配列のペプチドミメテ
ィックアナログに関する最初の研究、およびその後の、
化学ライブラリースクリーニングにより得られた分子に
関する研究によって、in vitroおよび動物実験における
抗腫瘍戦略が確認された（Annu. Rev. Pharmacol. Toxi
col., 37, 1997, 143-166; Biochim. Biophys. Acta, 1
423, 1999, C19-C30; Cancer Res., 58, 1998, 4947-49
56）。特に突然変異型Ｈ−Ｒａｓタンパク質遺伝子でト
ランスフェクトし、動物に移植した繊維芽細胞によって
腫瘍塊が発生するが、その増殖は動物が受容するＦＴａ
ｓｅ阻害剤の用量に相関して減少する。自然乳腺腫瘍ま
たは唾液腺腫瘍を無秩序に発生させる適切なプロモータ
ーの制御下に突然変異型Ｈ−Ｒａｓを発現するトランス
ジェニック動物の場合には、それらの同じ阻害剤によっ
て、確立された腫瘍が退縮し、治療期間中の新しい腫瘍
の発生が阻止される。最後に、そのような阻害剤は、マ
ウスにおけるヒト異種移植組織片の増殖を低減させるの
にも有効であり、モデルによっては生存期間を増大させ
ることができる。腫瘍病理学においては、突然変異型Ｒ
ａｓタンパク質がそれら阻害剤の唯一の間接標的という
わけではない。多くの腫瘍モデルの研究によって、腫瘍
の増殖は突然変異型Ｒａｓタンパク質の存在とは無関係
に阻害されることが確認された。この作用は、一部には
直接抗血管形成活性と関連しており、それゆえ、腫瘍の
腫瘍原性プロフィールとは無関係であり得る（Eur. J.
Cancer, 35, 1999, 1394-1401）。この観察結果は、上
記クラスの阻害剤を抗腫瘍に利用し得る可能性を強化か
つ増大させるものであり、正常な細胞機能を弱める副作
用がないことは、単一または複数のファルネシル化タン
パク質によって改変または増幅されるメカニズムに関連
するいずれの病理におけるＦＴａｓｅ阻害にも有利であ
る。これは、ガンに加えて、特に、例えば、血管形成術
または血管手術後の再発狭窄症や、１型神経線維腫症に
も当てはまる（Mol. Cell, Biol., 17, 1997, 862-87
2）。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題および課題を解決するた
めの手段】本発明の化合物は、新規な構造を有すると共
に、ＧＧＴａｓｅに関してＦＴａｓｅを選択的に阻害し
得る。したがって、本発明の化合物は、Ｒａｓタンパク
質または他のファルネシル化タンパク質を介した細胞内
シグナル伝達に関連するすべての病理の治療や、血管形
成増幅に関連する病理において有用であろう。したがっ
て、本発明の化合物は、ガン治療だけでなく、血管形成
術または血管手術後の再発狭窄症の治療や、１型神経線
維腫症の治療にも有用であろう。
【０００７】本発明は、式（Ｉ）：
【０００８】
【化１４】
【０００９】｛式中、Ｘは、結合、またはアルキレン、
ＣＯ、Ｓ（Ｏ）n、＊−Ｓ（Ｏ）n−Ａ 1−、＊−ＣＯ−
Ａ1−、−Ａ1−Ｓ（Ｏ）n−Ａ′1−、および−Ａ1−Ｃ
Ｏ−Ａ′ 1−（式中、同一もしくは異なるＡ1およびＡ′
1はアルキレン基を表し、ｎは０、１もしくは２であ
る）から選択される基を表し、記号「＊」はそれらの基
とシクロヘプテンとの結合点を示し、Ｙは、アリール、
ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロア
ルキル基を表し、それらの基はそれぞれ、置換されてい
ないか、または１個以上の同一もしくは異なるＲ8基で
置換されており、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独
立に、水素原子、またはアリール、ヘテロアリール、シ
クロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基を表し、
それらの基はそれぞれ、置換されていないか、または１
個以上の同一もしくは異なるＲ8基で置換されており、
あるいは、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、対になって一緒
に結合を形成するか、あるいは、Ｒ1とＲ2、Ｒ2とＲ3、
またはＲ3とＲ4は、それらが結合している炭素原子と対
になって、縮合ベンゼン環、または５もしくは６員を有
し、窒素、酸素および硫黄から選択される１もしくは２
個のヘテロ原子を含有する縮合芳香もしくは部分不飽和
複素環を形成し、但し、７員構造では１つの環のみが縮
合してもよく、Ｔは、−ＣＨ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）−
または＊−Ｎ（Ｒ5）ＣＯ−基（式中、Ｒ5は、水素原子
またはアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール
アルキルもしくはヘテロアリールアルキル基を表し、そ
れらの基はそれぞれ、置換されていないか、または１個
以上の同一もしくは異なるＲ7基で置換されている）を
表し、記号「＊」は基とシクロヘプテンとの結合点を示
し、Ｖは、水素原子、またはアリールもしくはヘテロア
リール基を表し、それらの基はそれぞれ、置換されてい
ないか、または１個以上の同一もしくは異なるＲ7基で
置換されており、Ａ2は、〔Ｃ（Ｒ6）（Ｒ′6）〕p基
〔式中、ｐは、Ｔが−ＣＨ（Ｒ5）−もしくは＊−Ｎ
（Ｒ5）ＣＯ−基を表すときは０、１、２、３もしくは
４、Ｔが−Ｎ（Ｒ5）−基を表すときは１、２、３もし
くは４であり、同一でも異なっていてもよいＲ6および
Ｒ′6は、水素原子、またはアルキル、アルケニル、ア
ルキニル、場合により置換されたアリール、場合により
置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテ
ロシクロアルキル、場合により置換されたアリールアル
キル、場合により置換されたへテロアリールアルキルも
しくは場合により置換されたヘテロシクロアルキルアル
キル基、Ｒ9基もしくはＲ9基で置換されたアルキル基
（式中、Ｒ9は、−ＯＲ5、−Ｎ（Ｒ5）（Ｒ′5）、−Ｓ
（Ｏ）mＲ5、−ＣＯＮ（Ｒ5）（Ｒ′5）、−Ｎ（Ｒ5）
ＣＯＲ′5、−Ｎ（Ｒ5）ＳＯ2Ｒ′5、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ5）
（Ｒ′5）もしくは−Ｎ（Ｒ5）ＣＯＯＲ（Ｒ′5）基を
表し、ｍは０、１もしくは２であり、Ｒ′5は、Ｒ5の意
味のいずれかを有し得る）を表す〕を表し、Ｒ7は、ハ
ロゲン原子、またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキ
シ、メルカプト、アルキルチオ、シアノ、（場合により
１もしくは２個のアルキル基で置換された）アミノ、ニ
トロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、（場合によ
り１もしくは２個のアルキル基で置換された）アミノカ
ルボニル、カルバモイル、非置換もしくは置換アリー
ル、非置換もしくは置換アリールアルキル、非置換もし
くは置換へテロアリール、非置換もしくは置換へテロア
リールアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、
非置換もしくは置換シクロアルキルアルキル、非置換も
しくは置換ヘテロシクロアルキルまたは非置換もしくは
置換へテロシクロアルキルアルキル基を表し、Ｒ8は、
ハロゲン原子、あるいはオキソ、ヒドロキシ、シアノ、
ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニルもしくはペ
ルハロアルキル基または−Ｕ−Ｒ80もしくは−Ａ80−Ｕ
−Ｒ80基〔式中、Ａ80はアルキレン基を表し；Ｕは結
合、酸素原子またはＮＨ、Ｓ（Ｏ）m、ＮＨＣＯ、ＣＯ
ＮＨ、ＳＯ2ＮＨおよびＮＨＳＯ2から選択される基を表
し、ｍは１、２もしくは２であり；Ｒ80は、アルキル、
アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘ
テロアリールアルキルから選択される基である〕を表
し、 − 用語「アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を含む
直鎖または分枝鎖の基を意味し、 − 用語「アルキレン」とは、１〜６個の炭素原子を含
む直鎖または分枝鎖の二価の基を意味し、 − 用語「シクロアルキル」とは、３〜８個の炭素原子
を含む飽和環式基を意味し、 − 用語「ヘテロシクロアルキル」とは、５〜７員を有
し、かつ窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個
のヘテロ原子を含む飽和または部分不飽和環式基を意味
し、 − 用語「アリール」とは、フェニルまたはナフチル基
を意味し、 − 用語「ヘテロアリール」とは、芳香族または少なく
とも１個の芳香環を含み、５〜１１員を有し、かつ窒
素、酸素および硫黄から選択される１〜５個のヘテロ原
子を含む単環式またはニ環式基を意味し、 − 用語「アリール」、「ヘテロアリール」、「シクロ
アルキル」および「ヘテロシクロアルキル」に適用され
る用語「置換」とは、それらの基が、シアノ、アルキル
カルボニル、（場合により１もしくは２個のアルキル基
で置換された）アミノカルボニル、およびハロゲン原子
から選択される１個以上の同一または異なる基で置換さ
れていることを意味し、 − 用語「アリールアルキル」、「ヘテロアリールアル
キル」「シクロアルキルアルキル」および「ヘテロシク
ロアルキルアルキル」に適用される用語「置換」とは、
それらの基の環式部分が、オキソ、シアノ、アルキルカ
ルボニル、（場合により１もしくは２個のアルキル基で
置換された）アミノカルボニル、およびハロゲン原子か
ら選択される１個以上の同一または異なる基で置換され
ていることを意味する｝によって表される化合物、それ
らの鏡像異性体、ジアステレオマー、またはそれらの薬
学的に許容し得る酸または塩基との付加塩に関する。
【００１０】薬学的に許容し得る酸としては、塩酸、臭
化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳
酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フ
マル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン
酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸などが挙げられ
る。
【００１１】薬学的に許容し得る塩基としては、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、トリチルアミン、tart−
ブチルアミンなどが挙げられる。
【００１２】式（Ｉ）の化合物において、Ｘは結合を表
すのが好ましい。
【００１３】好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｙがアリー
ル基（好ましくは場合によりＲ8で置換されたフェニ
ル）を表す化合物である。
【００１４】本発明の有利な態様は、式（Ｉ）〔式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4がそれぞれ水素原子を表す〕の
化合物に関する。
【００１５】特に、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｔが、
−Ｎ（Ｒ5）−基、さらに特定的には、−ＮＨ−基を表
す〕の化合物に関する。
【００１６】好ましいＡ2基は、メチレン、エチレン、
（４−シアノフェニル）メチレン、（４−クロロフェニ
ル）メチレン、（４−シアノベンジル）メチレンおよび
（４−クロロベンジル）メチレンなどの基である。
【００１７】Ｖは、例えば、ピリジル基および１Ｈ−イ
ミダゾリル基などのヘテロアリール基を表すのが極めて
有利であり、それらの基は、例えば、ｐ−シアノベンジ
ル基またはｐ−クロロベンジル基などの場合により置換
されたアリールアルキル基で置換されているのが好まし
い。
【００１８】本発明の好ましいＶ−Ａ2−Ｔ基は、
〔（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−
イル〕メチルアミノ基である。
【００１９】好ましい式（Ｉ）の化合物において、Ｖが
Ｒ7で置換されているとき、Ｒ7は、場合により置換され
たアリールアルキル基または場合により置換されたへテ
ロアリールアルキル基を表す。それらの基は、ハロゲン
原子またはシアノ基で置換されているのが有利である。
本発明の特に有利な態様は、式（Ｉ）〔式中、Ｘが結
合、Ｙが場合によりＲ8で置換されたアリール基、Ｒ1、
Ｒ2、Ｒ3およびＲ4がそれぞれ水素原子、Ｔが−Ｎ
（Ｒ5）2−基、さらに特定的には−ＮＨ−基、Ａ2が、
−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、（４−シアノフェニ
ル）メチレン、（４−クロロフェニル）メチレン、（４
−シアノベンジル）メチレンまたは（４−クロロベンジ
ル）メチレン基、Ｖが、例えば、場合によりＲ7で置換
されたピリジル基および１Ｈ−イミダゾリル基を表す〕
の化合物に関する。
【００２０】好ましい式（Ｉ）の化合物としては、特
に：４−｛〔５−（｛〔３−（２−メチルフェニル）−
２−シクロヘプテン−１−イル〕アミノ｝メチル）−１
Ｈ−イミダゾール−１−イル〕メチル｝ベンゾニトリ
ル、４−｛〔５−（｛〔３−（３−メチルフェニル）−
２−シクロヘプテン−１−イル〕アミノ｝メチル）−１
Ｈ−イミダゾール−１−イル〕メチル｝ベンゾニトリ
ル、および４−｛〔５−（｛〔３−（３−クロロフェニ
ル）−２−シクロヘプテン−１−イル〕アミノ｝メチ
ル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕メチル｝ベンゾ
ニトリルが挙げられる。
【００２１】本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の製造
法に関し、この方法は、出発物質として、式（II）：
【００２２】
【化１５】
【００２３】〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、式
（Ｉ）に定義の通りである〕の化合物を用い、
【００２４】そのカルボニル官能基を、式Ｌｉ−Ｘ−Ｙ
〔式中、ＸおよびＹは式（Ｉ）に定義の通りである〕の
有機金属化合物と反応させて、式（III）：
【００２５】
【化１６】
【００２６】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ＸおよびＹ
は上記定義の通りである）の化合物を生成し、
【００２７】式（III）の化合物を酸性媒質中で異性化
反応に付し、式（IV）：
【化１７】
【００２８】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ＸおよびＹ
は上記定義の通りである）の化合物を生成し、
【００２９】式（IV）の化合物に、ヒドロキシル官能基
を脱離基に転化させた後： − Ｍｅ3ＳｉＣＮ、ＣＨ2＝ＣＨ−ＣＨ2−ＳｉＭｅ3も
しくはＣＨ2＝Ｃ（Ｏａｌｋ）（ＯＳｉＭｅ3）（式中、
ａｌｋはアルキル基を表す）などのシリル化合物を作用
させて反応性官能基を導入し、次いで、適切な基を縮合
して、特定の場合の式（Ｉ）の化合物である式（Ｉ／
ａ）：
【００３０】
【化１８】
【００３１】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ａ2、
Ｖ、ＸおよびＹは上記定義の通りである）の化合物を生
成するか、 − または、アジ化ナトリウムを作用させて、トリフェ
ニルホスフィンの存在下に加水分解した後、式（Ｖ）：
【００３２】
【化１９】
【００３３】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ＸおよびＹ
は上記定義の通りである）のアミンを生成し、式（Ｖ）
の化合物を、式：
【００３４】
【化２０】
【００３５】〔式中、Ｖは上記定義の通りであり、Ｒ6
とＲ′6は式（Ｉ）に定義の通りであり、Ｒ″6は、Ｒ6
またはＲ′6に関して定義されたものと同じ原子または
基を表し、ｐは、１、２、３または４である〕のアルデ
ヒドと縮合させて、特定の場合の式（Ｉ）の化合物であ
る式（Ｉ／ｂ）：
【００３６】
【化２１】
【００３７】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、
Ｒ′6、Ｒ″6、Ｖ、ＸおよびＹは上記定義の通りであ
る）の化合物を生成し、〔式（Ｉ／ｂ）のある種の化合
物は、式（II′）：
【００３８】
【化２２】
【００３９】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は上記定
義の通りである）から出発し、これに、対応シリルエー
テル生成後、強塩基性媒質中で、化合物Ｙ−Ｘ′−ＣＨ
Ｏ（式中、Ｙは上記定義の通りであり、Ｘ′は、結合ま
たはアルキレン基を表す）の作用に付し、脱保護した
後、式（III′）：
【００４０】
【化２３】
【００４１】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ′および
Ｙは上記定義の通りである）の化合物を生成し、式（II
I′）の化合物を、式Ｖ−Ａ2−ＮＨ2（式中、Ｖおよび
Ａ2は上記定義の通りである）のアミンと縮合させて、
特定の場合の式（Ｉ／ｂ）の化合物である式（Ｉ／
ｂa）：
【００４２】
【化２４】
【００４３】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｖ、Ａ2、
Ｘ′およびＹは上記定義の通りである）の化合物を得
る〕か、または、式（Ｖ）の化合物を、式Ｖ−Ａ2−Ｃ
Ｏ−Ｈａｌ〔式中、ＶおよびＡ2は式（Ｉ）に定義の通
りであり、Ｈａｌはハロゲン原子を表す〕の化合物とア
シル化反応させるか、もしくは、式Ｖ−Ａ2−ＣＯＯＨ
〔式中、ＶおよびＡ2は式（Ｉ）に定義の通りである〕
のカルボン酸と結合させて、式（Ｉ′／ｂ）：
【００４４】
【化２５】
【００４５】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ａ2、Ｖ、
ＸおよびＹは上記定義の通りである）の化合物を生成
し、化合物（Ｉ／ｂ）および（Ｉ′／ｂ）を、式Ｒ″5
ＣＨＯのアルデヒド、または式Ｒ″5−ＣＨＯ−Ｈａｌ
のハロゲン化アシル、または式Ｒ″5−ＣＯＯＨ（式
中、Ｒ″5はＲ5の意味のいずれかを有し得るが、但し水
素原子は除く）と上記と同じように縮合させて、特定の
場合の式（Ｉ）の化合物である式（Ｉ／ｃ）：
【００４６】
【化２６】
【００４７】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ａ2、
Ｖ、ＸおよびＹは上記定義の通りである）を生成し、式
（Ｉ／ａ）、（Ｉ／ｂ）、（Ｉ′／ｂ）および（Ｉ／
ｃ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の全体を構成し、 − 必要なら、それらの化合物を通常の精製技術に従っ
て精製し、 − 適切な場合には、通常の分離技術に従ってそれらの
異性体に分離し、 − 所望なら、薬学的に許容し得る酸または塩との付加
塩に転化させることを特徴とする。
【００４８】本発明はさらに、有効成分として、請求項
１に記載の少なくとも１種の化合物を、単独で、または
１種以上の不活性で無毒性の薬学的に許容し得る賦形剤
または担体と組合わせて含む医薬組成物に関する。
【００４９】本発明の医薬組成物としては、特に、経
口、非経口、経鼻または経皮投与に適したもの、錠剤ま
たは糖剤、舌下錠、ゼラチンカプセル剤、トローチ剤、
座剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚ゲル剤などが挙げられ
る。有用な投与量は、患者の年齢および体重、疾患の性
質および重篤度、ならびに経口、経鼻、直腸内または非
経口であり得る投与経路に応じて異なる。一般に、単位
用量は、２４時間当たり０．０５〜５００mgの範囲であ
り、１〜３回に分けて投与する。
【００５０】
【実施例】以下の実施例は、本発明を例示するものであ
って、いかなる意味においても本発明を制限するもので
はない。記載されている化合物の構造は、通常の分光法
によって確認した。
【００５１】用いた出発物質は、公知製品であるか、ま
たは公知手順に従って調製した。 調製１： ４−〔（５−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール
−１−イル）メチル〕ベンゾニトリル 工程Ａ： ４−｛〔５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−
イミダゾール−１−イル〕メチル｝ベンゾニトリル ２５ｇ（０．２３３mol）の４−（アミノメチル）ベン
ゾニトリルを１００mlのイソプロパノールに溶かした溶
液に、ダイマー形態のジヒドロキシアセトン（２３．３
５ｇ／０．１２９mol）とチオイソシアン酸カリウム
（２５．１８ｇ／０．２５９mol）を連続添加し、次い
で、混合物を氷浴に入れ、２０mlの酢酸を滴下した。反
応混合物を室温下に４８時間撹拌した。沈殿物を得、こ
れを濾別し、５０mlのイソプロパノールで１回、次い
で、５０mlのＨ2Ｏで２回洗浄した後、脱水した。この
ようにして得られた結晶をそのまま次ぎの脱硫工程に用
いた：先に得た結晶１３ｇ（０．０５９mol）を、１０
％硝酸の希釈水溶液１４ml中に入れた。０℃で、０．１
ｇの硝酸ナトリウムをゆっくり添加した。著しい褐色ガ
スの発生が観察され、混合物は次第に均質になった。次
いで、反応混合物を室温下に３時間撹拌、次いで、濾過
し、ＡｃＯＥｔで１回抽出した。次いで、水性相を５Ｎ
水酸化ナトリウム溶液で塩基性とした後、ＡｃＯＥｔで
２回抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、次
いで、ＭｇＳＯ4で脱水した。真空蒸発させて、標記生
成物を得た。
【００５２】工程Ｂ： ４−〔（５−ホルミル−１Ｈ−
イミダゾール−１−イル）メチル〕ベンゾニトリル 工程Ａで得た化合物４．６ｇ（２４．９mmol）を１２０
mlのＤＭＳＯに溶かした溶液に、トリエチルアミン（１
３．８ml／９９．６mmol）、次いでＳＯ3−ピリジン複
合体（９．８９ｇ／６２．２５mmol）を連続添加し、反
応混合物を室温下に３０分間撹拌した。次いで、全体を
０℃とし、Ｈ2Ｏで加水分解、次いで、ＡｃＯＥｔで数
回抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液で洗
浄、ＭｇＳＯ4で脱水、蒸発乾固して、標記生成物を得
た。
【００５３】調製２： ４−｛〔５−（アミノメチル）
−１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕メチル｝ベンゾニト
リル 調製１で得た化合物（１．０５ｇ／４．９７mmol）を５
０mlのメタノールに溶かした溶液に、３．８３ｇ（４
９．７mmol）の酢酸アンモニウムとＮａＢＨ3ＣＮ
（０．３１３ｇ／４．９７mmol）を添加し、全体を室温
で４８時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和ＮａＨ
ＣＯ3溶液で加水分解し、ＡｃＯＥｔで抽出した。次い
で、有機相を合わせ、ＭｇＳＯ4で脱水し、濃縮乾固し
た。次いで、残留油状物をシリカゲルカラム（ＣＨ2Ｃ
ｌ2、ＭｅＯＨ、ＮＨ4ＯＨ、９８／１．５／０．５）に
かけて精製し、白色泡状物形態の標記生成物を得た。
【００５４】調製３から１３は、調製１および２と同じ
方法に従って得たが、４−（アミノメチル）ベンゾニト
リルを適切な基質に代えた。
【００５５】調製３：４−〔１−（５−ホルミル−１Ｈ
−イミダゾール−１−イル）エチル〕ベンゾニトリル 調製４：４−〔（５−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−
１−イル）メチル〕シクロヘキサンカルボニトリル 調製５：１−〔（１−シアノ−４−ピペリジル）メチ
ル〕−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボアルデヒド 調製６：１−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−イミダ
ゾール−５−カルボアルデヒド 調製７：１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダ
ゾール−５−カルボアルデヒド 調製８：１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾ
ール−５−カルボアルデヒド 調製９：１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾ
ール−５−カルボアルデヒド 調製１０：１−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダ
ゾール−５−カルボアルデヒド 調製１１：１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−５−カ
ルボアルデヒド 調製１２：４−｛〔５−（２−オキソエチル）−１Ｈ−
イミダゾール−１−イル〕メチル｝ベンゾニトリル 調製１３：１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダ
ゾール−５−カルボアルデヒド 調製１４：４−〔（３−ホルミル−４−ピリジル）メチ
ル〕ベンゾニトリル
【００５６】工程Ａ： ４−（４−シアノベンジル）−
３−ホルミル−１（４Ｈ）−ピリジンカルボン酸フェニ
ル ４−ブロモベンゾニトリルを２０mlのＴＨＦに溶かした
溶液を、−２０℃にしておいた２０mlの無水ＴＨＦ中
１．４４ｇ（０．０２２mol）亜鉛の懸濁液に滴下す
る。全体を室温下に４時間撹拌した。並行して、３−ピ
リジンカルボキシアルデヒド（１．９ml／０．０２mo
l）を２０mlの無水ＴＨＦ中に溶かし、次いで、０℃下
に、クロロギ酸フェニル（２．５ml／０．０２mol）を
１０mlのＴＨＦに溶かした溶液を添加し、反応混合物を
０℃下に１時間撹拌した。白っぽい沈殿物の形成が認め
られた。
【００５７】次いで、先に得たブロモ−亜鉛化合物を保
護されたピリジン中に移し、全体を０℃下に１．５時間
撹拌した後、漸進的に室温に戻し、室温下に１．５時間
撹拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液を用いて加水分解し、Ａ
ｃＯＥｔを用いて抽出し、抽出物を飽和ＮａＣｌ溶液で
洗浄した後、ＭｇＳＯ4で脱水、次いで、蒸発乾固し
た。褐色油状物を得、これをシリカゲル上のクロマトグ
ラフィー（ヘプタン、１０％ＡｃＯＥｔ）にかけて精製
し、標記生成物を得た。
【００５８】工程Ｂ： ４−〔（３−ホルミル−４−ピ
リジル）メチル〕ベンゾニトリル 工程Ａで得た生成物（２ｇ／０．００５８mol）を８０m
lのデカリンに溶かし、次いで、０．３３６ｇ（０．０
１０mol）の硫黄を添加し、全体を１４０〜１５０℃で
２４時間加熱した。反応混合物を濾過、次いで濃縮す
る。褐色油状物を得、これをシリカゲル上のクロマトグ
ラフィー（ヘプタン、１０％ＡｃＯＥｔ）にかけて精製
し、標記生成物を得た。
【００５９】調製１５： ４−〔（イミダゾール−４−
イル）カルボニル〕ベンゾニトリル 工程Ａ： Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１
−スルホンアミド この化合物は、D. J. ChadwickおよびR. I. Ngochindo,
J. Chem. Soc., Perkin Trans., 481, 1984に記載のプ
ロトコルに従い、１０．２ｇ（０．１５mol）のイミダ
ゾールを出発物質として調製した。２０ｇの透明な黄色
油状物を得、これを室温下に漸進的に結晶化させて収率
９３％で非晶質固体を得た。ＩＲ １１７７および１３
９１cm-1，ν（ＮＳＯ2）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．
３５，ｄ，（１Ｈ）；７．２５，ｄ，（１Ｈ）；７．１
５，ｓ，（１Ｈ）；２．３１，ｓ，（６Ｈ）。 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 理論値： ３４．２８ ５．１８ ２３．９８ １８．３０ 測定値： ３４．７１ ５．５３ ２３．０２ １８．４７
【００６０】工程Ｂ： ２−〔tart−ブチル（ジメチ
ル）シリル〕−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール
−１−スルホンアミド：この化合物は、J. W. Kim, S.
M. AbdelaalおよびL. Bauer, J. HetrocyclicChem., 61
1, 1995に記載のプロトコルに従い、−７８℃下に、工
程Ａで得た化合物をｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中
１．６Ｍ溶液）でリチオ化し、次いで、ＴＢＤＭＳｉＣ
ｌを添加して調製した。シリカゲル上のクロマトグラフ
ィー（ヘプタン中酢酸エチル）にかけた後、２−〔tart
−ブチル（ジメチル）シリル〕−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１
Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミドを収率８０％で
半透明の黄色油状物形態で単離した。ＩＲ １１７６お
よび１３８６cm-1，ν（ＮＳＯ2）。ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3）：７．３５，ｄ，（１Ｈ）；７．２５，ｄ，（１
Ｈ）；２．８５，ｓ，（６Ｈ）；１．０，ｓ，（９
Ｈ）；０．４５，ｓ，（６Ｈ）。
【００６１】工程Ｃ： ２−〔tart−ブチル（ジメチ
ル）シリル〕−５−〔（４−シアノフェニル）（ヒドロ
キシ）メチル〕−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾー
ル−１−スルホンアミド −７８℃にしておいた、工程Ｂで得た化合物（４．６７
ｇ，１８mmol）を４０mlの無水ＴＨＦに溶かした溶液
に、１２．５ml（１９．９mmol）のｎ−ブチルリチウム
溶液（ヘキサン中１．６Ｍ溶液）をゆっくり添加し、次
いで、全体をその温度で１時間半維持した。次いで、ｐ
−シアノベンズアルデヒド３．３ｇ（２５．１mmol）を
２０mlのＴＨＦに溶かした溶液を加えた。全体を−７８
℃下に０．５時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ3水
溶液で加水分解した。反応混合物が室温になったら、Ａ
ｃＯＥｔで抽出し、次いで、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄、
ＭｇＳＯ4で脱水し、濃縮乾固した。
【００６２】シリカゲル上で精製（ヘプタン／ＡｃＯＥ
ｔ ３／１）した後、５．８ｇの標記生成物を収率８３
％で得る。ＩＲ：３４４９ν（ＯＨ）；２２３０ν（Ｃ
Ｎ）；１６０９ν（Ｃ＝Ｃ）；１３７６および１１４６
νcm-1（ＮＳＯ2）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．７，
ｄ，（２Ｈ）；７．６，ｄ，（２Ｈ）；６．６５，ｓ，
（１Ｈ）；６．１５，ｓ，（１Ｈ）；３．３５，ｍ，
（１Ｈ，ＯＨ）；２．８５，ｓ，（６Ｈ）；１．０，
ｓ，（９Ｈ）；０．４５，ｓ，（６Ｈ）。
【００６３】工程Ｄ： ５−〔（４−シアノフェニル）
（ヒドロキシ）メチル〕−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イ
ミダゾール−１−スルホンアミド 工程Ｃで得た化合物（４ｇ、９．５mmol）を４０mlのＴ
ＨＦに溶かした。次いで、ＡｃＯＨ／Ｈ2Ｏ（７：３）
混合物（４０ml）を加え、全体を室温下に２時間撹拌し
た。次いで、反応混合物を氷とＨ2Ｏの混合物中で加水
分解し、ＡｃＯＥｔで抽出、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、次
いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄、ＭｇＳＯ4で脱水し、濃
縮乾固した。次いで、残留固体をヘプタンですり砕き、
白色結晶形態の標記生成物２．５７ｇを収率８９％で得
た。ＩＲ：３２００ ２７００ν（ＯＨ）；２２３０ν
（ＣＮ）；１３９０および１１５２νcm-1（ＮＳ
Ｏ2）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．９，ｓ，（１Ｈ）；
７．７５および７．５５，２ｄ，（４Ｈ）；６．５５，
ｓ，（１Ｈ）；６．１５，ｄ，（１Ｈ）；３．２５，
ｄ，（１Ｈ，ＯＨ）；３．０，ｓ，（６Ｈ）。 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 理論値： ５０．９７ ４．６１ １８．２９ １０．４７ 測定値： ５１．５８ ４．７６ １８．０５ １０．１２
【００６４】工程Ｅ： ４−（１Ｈ−イミダゾール−５
−イルカルボニル）ベンゾニトリル F. Effenberger; M. Roos; R. Ahmad; およびA. Krebs;
Chem. Ber.; 124(7);1639-1650; 1991に記載の方法に
従い、先行工程で得た化合物から出発し、酢酸中の無水
クロム酸で酸化還流して、４−（１Ｈ−イミダゾール−
５−イルカルボニル）ベンゾニトリルを得た。
【００６５】調製１６： ４−〔（１−メチル−１Ｈ−
イミダゾール−５−イル）カルボニル〕ベンゾニトリル 工程Ａ： ４−〔（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール
−５−イル）カルボニル〕ベンゾニトリル 調製１５の工程Ｅで得た化合物をＤＭＦに溶解させ、２
モル当量のＥｔ3Ｎと１．１モル当量のトリフェニルメ
チルクロリドを連続添加した。全体を室温下に９６時間
撹拌した。次いで、反応混合物をＨ2Ｏと氷の混合物中
で加水分解し、ＡｃＯＥｔで抽出した。希薄１Ｎ ＨＣ
ｌ溶液、次いで、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、最後に飽和Ｎ
ａＣｌ溶液で洗浄した後、反応混合物を濃縮乾固し、シ
リカゲル上で精製する（ヘプタン、ＡｃＯＥｔ）。４−
〔（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）カ
ルボニル〕ベンゾニトリルを、収率７８％の結晶化合物
形態で得た。
【００６６】工程Ｂ： ４−〔（１−メチル−１Ｈ−イ
ミダゾール−５−イル）カルボニル〕ベンゾニトリル この化合物は、先行工程で調製した化合物から出発し、
I. M. Bellら, J. Med. Chem.; 44; 2933-2949 2001に
記載の方法を用い、２工程で得るが、アルキル化剤とし
て、臭化ベンジルをヨウ化メチルに代えた。
【００６７】シリカゲル上の精製工程により、４−
〔（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）カル
ボニル〕ベンゾニトリルを単離した。
【００６８】調製１７：４−〔２−（１Ｈ−イミダゾー
ル−５−イル）−２−オキソエチル〕ベンゾニトリル 工程Ｃでｐ−シアノベンズアルデヒドの代わりに４−
（シアノフェニル）アセトアルデヒドをアルキル化剤と
して使用して、調製１５と同じ方法により本化合物を得
た。
【００６９】調製１８：４−〔２−（１−メチル−１Ｈ
−イミダゾール−５−イル）−２−オキソエチル〕ベン
ゾニトリル 調製１７で得られた化合物を使用して、調製１６と同じ
方法により本化合物を得た。
【００７０】調製１９：（４−クロロフェニル）（１Ｈ
−イミダゾール−５−イル）メタノン 工程Ｃでｐ−シアノベンズアルデヒドの代わりに４−
（クロロフェニル）ベンズアルデヒドをアルキル化剤と
して使用して、調製１５と同様の方法により本化合物を
得た。
【００７１】調製２０：（４−クロロフェニル）（１−
メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン 調製１９で得られた化合物を使用して、調製１６と同じ
方法により本化合物を得た。
【００７２】調製２１：２−（４−クロロフェニル）−
１−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エタノン 工程Ｃでｐ−シアノベンズアルデヒドの代わりに４−
（クロロフェニル）アセトアルデヒドをアルキル化剤と
して使用して、調製１５と同様の方法により本化合物を
得た。
【００７３】調製２２：２−（４−クロロフェニル）−
１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エ
タノン 調製２１で得られた化合物を使用して、上記に記載され
た調製１６と同じ方法により本化合物を得た。
【００７４】実施例１： ４−｛〔５−（｛〔３−（２
−メチルフェニル）−２−シクロヘプテン−１−イル〕
アミノ｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕メ
チル｝ベンゾニトリル 工程Ａ： １−（２−メチルフェニル）−２−シクロヘ
プテン−１−オール この化合物は、Tetrahedron Vol 52, no. 9, pp3107-31
16, 1996に記載の方法を採用して得た。−７８℃にして
おいた、３．２５ml（２６．９mmol）のα−ブロモトル
エンをＴＨＦ／Ｅｔ2Ｏ（５０／２５ml）混合物に溶か
した溶液に、１６．９ml（２６．９mmol）のｎＢｕＬｉ
溶液（１．６Ｍ／ヘキサン）をゆっくり加えた。全体を
その温度で３０分間撹拌し、次いで、シクロへプテノン
（３ml／２６．９mmol）を加え、混合物を−７８℃下に
１時間、次いで、一晩撹拌して、温度を漸進的に室温に
戻した。次いで、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液中
で加水分解し、Ｅｔ2Ｏで抽出した。飽和ＮａＣｌ溶液
で洗浄、ＭｇＳＯ4で脱水、蒸発乾固して、褐色油状物
を得、これを、シリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘ
プタン、２％ＡｃＯＥｔ）にかけて精製し、無色油状物
形態の標記生成物を得た。
【００７５】工程Ｂ： ３−（２−メチルフェニル）−
２−シクロヘプテン−１−オール 工程Ａで得た化合物（３．７ｇ／１８．２９mmol）を１
００mlのジオキサンに溶かした溶液に、１％濃Ｈ2ＳＯ4
をＨ2Ｏ（１００ml）に溶かした希薄溶液を滴下した。
次いで、全体を室温下に２時間撹拌した。反応混合物を
Ｅｔ2Ｏで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、次いで、飽和
ＮａＣｌ溶液で中性になるまで洗浄した。ＭｇＳＯ4で
脱水し、蒸発乾固して、油状物を得、これを、シリカゲ
ル上のクロマトグラフィー（ヘプタン、ＡｃＯＥｔ、４
／１）にかけて精製し、無色油状物形態の標記生成物を
得た。
【００７６】工程Ｃ： ３−（２−メチルフェニル）−
２−シクロヘプテン−１−イルアセテート 工程Ｂで得た化合物（６．２ｇ／０．０３mol）を１０
０mlのＣＨ2Ｃｌ2に溶かした溶液に、ピリジン（４．９
ml／０．０６mol）、ＤＭＡＰ（１．８３ｇ／０．０１
５mol）を連続添加し、次いで、無水酢酸（５．７ml／
０．０６mol）を滴下した。次いで、全体を室温下に２
４時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮乾固し、Ａ
ｃＯＥｔ中に入れ、ＨＣｌ希薄溶液（１Ｎ）、飽和Ｎａ
ＨＣＯ3溶液、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ4で脱水、次いで、濃縮乾固した。次いで、黄色っ
ぽい残留油状物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに
かけて精製し、白色結晶形態の標記生成物を得た。
【００７７】工程Ｄ： ３−アジド−１−（２−メチル
フェニル）−１−シクロヘプテン 工程Ｃで得た化合物（３．５２ｇ／１４．６５mmol）を
５０mlの１，２−ジクロロエタンに溶かした溶液に、ア
ジ化トリメチルシリル（ＴＭＳＮ3）、次いで、０．３
２６ｇ（１．４６mmol）の過塩素酸マグネシウム（Ｍｇ
（ＣｌＯ4）2）を滴下し、全体を室温下に一晩撹拌し
た。次いで、Ｈ2Ｏを用いて加水分解した後、ＡｃＯＥ
ｔで抽出した。次いで、有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ
溶液で洗浄、ＭｇＳＯ4で脱水、濃縮乾固した。そのよ
うにして得られた黄色っぽい油状物をシリカゲルカラム
上のクロマトグラフィー（シクロヘキサン、２％ＡｃＯ
Ｅｔ）にかけ、半透明油状物形態の標記生成物を得た。
【００７８】工程Ｅ： ３−（２−メチルフェニル）−
２−シクロヘプテン−１−イルアミン 工程Ｄで得た化合物（２．４ｇ／１０．７３mmol）を６
０mlのＴＨＦに溶かした溶液に、２．５mlのＨ2Ｏ、次
いで４．２３ｇ（１６．１mmol）のトリフェニルホスフ
ィンＰＰｈ3を加え、次いで、反応混合物を室温下に一
晩撹拌した。次いで、全体を濃縮乾固した後、シリカゲ
ル上のクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2、２０％ＭｅＯ
Ｈ、２％ＮＨ4ＯＨ）にかけ、黄色っぽい油状物形態の
標記生成物を得た。
【００７９】工程Ｆ： ４−｛〔５−（｛〔３−（２−
メチルフェニル）−２−シクロヘプテン−１−イル〕ア
ミノ｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕メチ
ル｝ベンゾニトリル 工程Ｅで得た化合物（０．７４６ｇ／３．７mmol）を３
０mlのＣ2Ｈ4Ｃｌ2に溶かした溶液に、調製１で得た化
合物０．８２ｇ（３．８８mmol）、次いで、ＮａＨＢ
（ＯＡｃ）3（１．１８ｇ／５．５５mmol）を加え、全
体を室温下に４８時間撹拌した。次いで、反応混合物を
水中で加水分解し、ＡｃＯＥｔで抽出、次いで中性にな
るまで洗浄した。ＭｇＳＯ4で脱水、蒸発乾固し、次い
で、残留油状物を溶離剤（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ
4ＯＨ：９７．５／２／０．５）を用いるシリカゲル上
のクロマトグラフィーにかけて精製した。半透明樹脂形
態の標記生成物を得、これをそのまま４０mlのＣＨ3Ｃ
Ｎ／Ｈ2Ｏ：５０／５０混合物に溶解させた。次いで、
フマル酸を用いて塩に転化させて、対応ビス−フマル酸
塩を得、これを凍結乾燥した：
【００８０】実施例２： ４−〔（５−｛〔（３−フェ
ニルー２−シクロヘプテン−１−イル）アミノ〕メチ
ル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル〕ベンゾ
ニトリル 手順は実施例１の工程Ａと同様であるが、１−ブロモ−
２−メチルベンゼンをブロモベンゼンに代えた。フマル
酸を用いて塩に転化させて、対応フマル酸塩を得た：
【００８１】実施例３： ４−｛〔５−（｛〔３−（２
−メチルベンジル）−２−シクロヘプテン−１−イル〕
アミノ｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕メ
チル｝ベンゾニトリル 工程Ａ： tart−ブチル（ジメチル）｛〔３−（２−メ
チルベンジリデン）−１−シクロヘプテン−１−イル〕
オキシ｝シラン ２２０mlの無水ＴＨＦ中のシクロへプテノン（７１．７
mmol）の溶液に、トリフェニルホスフィン（７２．６mm
ol）、次いでtart−ブチルジメチルシリルトリフラート
（７２．３mmol）を連続滴下し、全体を室温下に１時間
半撹拌した。次いで、混合物を−７８℃とし、ｎＢｕＬ
ｉ／ヘキサン（７２mmol）溶液をゆっくり加え、３０分
後に２−メチルベンズアルデヒド（７２．０３mmol）を
加えた。全体を−７８℃下に３０分間撹拌し、次いで、
温度を漸進的に室温に戻した。２時間半後、反応混合物
を２．５Ｌの石油エーテルから沈殿させて、濾過し、濾
液を濃縮乾固した。標記生成物をシリカゲル上のクロマ
トグラフィー（１００％ヘプタン）にかけて精製した。
【００８２】工程Ｂ： （２−メチルベンジル）−２−
シクロヘプテン−１−オン シリンジを用いて、０℃下に、工程Ａで得た化合物
（１．３４mmol）を１５mlの無水ＴＨＦに溶かした溶液
に、ＴＨＦ（１．３５mmol）中のｎ−tetra−ｎ−ブチ
ルアンモニウムフルオリド（１Ｍ）溶液を加え、全体を
０℃下に１時間半撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮
乾固し、そのままシリカゲルカラム（ヘプテン／ＡｃＯ
Ｅｔ ９／１）上に入れて、標記生成物を得た。
【００８３】工程Ｃ： ４−｛〔５−（｛〔３−（２−
メチルベンジル）−２−シクロヘプテン−１−イル〕ア
ミノ｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕メチ
ル｝ベンゾニトリル J. Org. Chem. 1998, 63, 370に記載の方法に従って、
調製２で得た化合物（２mmol）と工程Ｂで得た化合物
（２mmol）とをＺｎ（ＢＨ4）2（２mmol）の存在下に結
合させて、標記化合物を得た。標記生成物は、シリカゲ
ル上で精製（ＣＨ 2Ｃｌ2、ＭｅＯＨ，ＮＨ4ＯＨ、９５
／４／１）すると、半透明のガム状の純粋形態で得ら
れ、これをフマル酸塩に転化させた。
【００８４】実施例４：４−〔（５−｛〔（３−ベンジ
ル−２−シクロヘプテン−１−イル）アミノ〕メチル｝
−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル〕ベンゾニト
リル 手順は実施例３と同様にしたが、工程Ａにおいて２−メ
チルベンズアルデヒドをベンズアルデヒドに代えた。
【００８５】実施例５：４−｛〔５−（｛〔３−（３−
メチルフェニル）−２−シクロヘプテン−１−イル〕ア
ミノ｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕メチ
ル｝ベンゾニトリル 手順は実施例１と同様にしたが、工程Ａにおいて１−ブ
ロモ−２−メチルベンゼンを１−ブロモ−３−メチルベ
ンゼンに代えた。フマル酸を用いて塩に転化させて、対
応するフマル酸塩を得た。
【００８６】実施例６：４−｛〔５−（｛〔３−（３−
メチルベンジル）−２−シクロヘプテン−１−イル〕ア
ミノ｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕メチ
ル｝ベンゾニトリル 手順は実施例３と同様にしたが、工程Ａにおいて２−メ
チルベンズアルデヒドを３−メチルベンズアルデヒドに
代えた。
【００８７】実施例７：４−｛〔５−（｛〔３−（４−
メチルベンジル）−２−シクロヘプテン−１−イル〕ア
ミノ｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕メチ
ル｝ベンゾニトリル 手順は実施例３と同様にしたが、工程Ａにおいて２−メ
チルベンズアルデヒドを４−メチルベンズアルデヒドに
代えた。
【００８８】実施例８：４−｛〔５−（｛〔３−（４−
メチルフェニル）−２−シクロヘプテン−１−イル〕ア
ミノ｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕メチ
ル｝ベンゾニトリル 手順は実施例１と同様にしたが、工程Ａにおいて１−ブ
ロモ−２−メチルベンゼンを１−ブロモ−４−メチルベ
ンゼンに代えた。フマル酸を用いて塩に転化させて、対
応するフマル酸塩を得た。
【００８９】実施例９：４−｛〔５−（｛〔３−（３−
クロロフェニル）−２−シクロヘプテン−１−イル〕ア
ミノ｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕メチ
ル｝ベンゾニトリル 手順は実施例１と同様にしたが、工程Ａにおいて１−ブ
ロモ−２−メチルベンゼンを１−ブロモ−３−クロロベ
ンゼンに代えた。
【００９０】実施例１０：４−｛〔５−（｛〔３−（３
−クロロベンジル）−２−シクロヘプテン−１−イル〕
アミノ｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕メ
チル｝ベンゾニトリル 手順は実施例３と同様にしたが、工程Ａにおいて２−メ
チルベンズアルデヒドを３−クロロベンズアルデヒドに
代えた。
【００９１】実施例１１：４−｛〔５−（｛〔３−（４
−クロロフェニル）−２−シクロヘプテン−１−イル〕
アミノ｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕メ
チル｝ベンゾニトリル 手順は実施例１と同様にしたが、工程Ａにおいて１−ブ
ロモ−２−メチルベンゼンを１−ブロモ−４−クロロベ
ンゼンに代えた。
【００９２】実施例１２：４−｛〔５−（｛〔３−（４
−クロロベンジル）−２−シクロヘプテン−１−イル〕
アミノ｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕メ
チル｝ベンゾニトリル 手順は実施例３と同様にしたが、工程Ａにおいて２−メ
チルベンズアルデヒドを４−クロロベンズアルデヒドに
代えた。
【００９３】実施例１３：４−｛〔５−（｛〔３−（２
−クロロフェニル）−２−シクロヘプテン−１−イル〕
アミノ｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕メ
チル｝ベンゾニトリル 手順は実施例１と同様にしたが、工程Ａにおいて１−ブ
ロモ−２−メチルベンゼンを１−ブロモ−２−クロロベ
ンゼンに代えた。
【００９４】実施例１４：４−｛〔５−（｛〔３−（２
−クロロベンジル）−２−シクロヘプテン−１−イル〕
アミノ｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕メ
チル｝ベンゾニトリル 手順は実施例３と同様にしたが、工程Ａにおいて２−メ
チルベンズアルデヒドを２−クロロベンズアルデヒドに
代えた。
【００９５】実施例１５：４−｛〔５−（｛〔３−
（２，３−ジクロロフェニル）−２−シクロヘプテン−
１−イル〕アミノ｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１
−イル〕メチル｝ベンゾニトリル 手順は実施例１と同様にしたが、工程Ａにおいて１−ブ
ロモ−２−メチルベンゼンを１−ブロモ−２，３−ジク
ロロベンゼンに代えた。
【００９６】実施例１６：４−｛〔５−（｛〔３−
（２，３−ジクロロベンジル）−２−シクロヘプテン−
１−イル〕アミノ｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１
−イル〕メチル｝ベンゾニトリル 手順は実施例３と同様にしたが、工程Ａにおいて２−メ
チルベンズアルデヒドを２，３−ジクロロベンズアルデ
ヒドに代えた。
【００９７】実施例１７：４−｛〔５−（｛〔３−
（２，４−ジクロロベンジル）−２−シクロヘプテン−
１−イル〕アミノ｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１
−イル〕メチル｝ベンゾニトリル 手順は実施例３と同様にしたが、工程Ａにおいて２−メ
チルベンズアルデヒドを２，４−ジクロロベンズアルデ
ヒドに代えた。
【００９８】実施例１８：４−｛〔５−（｛〔３−
（２，４−ジクロロフェニル）−２−シクロヘプテン−
１−イル〕アミノ｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１
−イル〕メチル｝ベンゾニトリル 手順は実施例１と同様にしたが、工程Ａにおいて１−ブ
ロモ−２−メチルベンゼンを１−ブロモ−２，４−ジク
ロロベンゼンに代えた。
【００９９】実施例１９：４−｛〔５−（｛〔３−
（２，５−ジクロロフェニル）−２−シクロヘプテン−
１−イル〕アミノ｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１
−イル〕メチル｝ベンゾニトリル 手順は実施例１と同様にしたが、工程Ａにおいて１−ブ
ロモ−２−メチルベンゼンを１−ブロモ−２，５−ジク
ロロベンゼンに代えた。
【０１００】実施例２０：４−｛〔５−（｛〔３−
（２，５−ジクロロベンジル）−２−シクロヘプテン−
１−イル〕アミノ｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１
−イル〕メチル｝ベンゾニトリル 手順は実施例３と同様にしたが、工程Ａにおいて２−メ
チルベンズアルデヒドを２，５−ジクロロベンズアルデ
ヒドに代えた。
【０１０１】実施例２１：４−｛〔５−（｛〔３−
（３，５−ジクロロベンジル）−２−シクロヘプテン−
１−イル〕アミノ｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１
−イル〕メチル｝ベンゾニトリル 手順は実施例３と同様にしたが、工程Ａにおいて２−メ
チルベンズアルデヒドを３，５−ジクロロベンズアルデ
ヒドに代えた。
【０１０２】実施例２２：４−｛〔５−（｛〔３−
（３，５−ジクロロフェニル）−２−シクロヘプテン−
１−イル〕アミノ｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１
−イル〕メチル｝ベンゾニトリル 手順は実施例１と同様にしたが、工程Ａにおいて１−ブ
ロモ−２−メチルベンゼンを１−ブロモ−３，５−ジク
ロロベンゼンに代えた。
【０１０３】実施例２３：４−｛〔５−（｛〔３−
（３，４−ジクロロベンジル）−２−シクロヘプテン−
１−イル〕アミノ｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１
−イル〕メチル｝ベンゾニトリル 手順は実施例３と同様にしたが、工程Ａにおいて２−メ
チルベンズアルデヒドを３，４−ジクロロベンズアルデ
ヒドに代えた。
【０１０４】実施例２４：４−｛〔５−（｛〔３−
（３，４−ジクロロフェニル）−２−シクロヘプテン−
１−イル〕アミノ｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１
−イル〕メチル｝ベンゾニトリル 手順は実施例１と同様にしたが、工程Ａにおいて１−ブ
ロモ−２−メチルベンゼンを１−ブロモ−３，４−ジク
ロロベンゼンに代えた、。
【０１０５】実施例２５：４−｛〔５−（｛〔３−
（２，３−ジクロロフェニル）−２−シクロヘプテン−
１−イル〕アミノ｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１
−イル〕メチル｝ベンゾニトリル 手順は実施例１と同様にしたが、工程Ａにおいて１−ブ
ロモ−２−メチルベンゼンを１−ブロモ−２，３−ジク
ロロベンゼンに代えた。
【０１０６】実施例２６：４−｛〔５−（｛〔３−
（２，３−ジクロロベンジル）−２−シクロヘプテン−
１−イル〕アミノ｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１
−イル〕メチル｝ベンゾニトリル 手順は実施例３と同様にしたが、工程Ａにおいて２−メ
チルベンズアルデヒドを２，３−ジクロロベンズアルデ
ヒドに代えた。
【０１０７】実施例２７：４−｛〔５−（｛〔３−（４
−クロロ−２−メチルフェニル）−２−シクロヘプテン
−１−イル〕アミノ｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−
１−イル〕メチル｝ベンゾニトリル 手順は実施例１と同様にしたが、工程Ａにおいて１−ブ
ロモ−２−メチルベンゼンを１−ブロモ−４−クロロ−
２−メチルベンゼンに代えた。
【０１０８】実施例２８：４−｛〔５−（｛〔３−（４
−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−シクロヘプテ
ン−１−イル〕アミノ｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール
−１−イル〕メチル｝ベンゾニトリル 手順は実施例１と同様にしたが、工程Ａにおいて１−ブ
ロモ−２−メチルベンゼンを１−ブロモ−４−フルオロ
−２−メチルベンゼンに代えた。
【０１０９】実施例２９：４−｛〔５−（｛〔３−
（２，４−ジメチルフェニル）−２−シクロヘプテン−
１−イル〕アミノ｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１
−イル〕メチル｝ベンゾニトリル 手順は実施例１と同様にしたが、工程Ａにおいて１−ブ
ロモ−２−メチルベンゼンを１−ブロモ−２，４−ジチ
ルベンゼンに代えた。
【０１１０】実施例３０：４−｛１−〔５−（｛〔３−
（２−メチルフェニル）−２−シクロヘプテン−１−イ
ル〕アミノ｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル〕エチル｝ベンゾニトリル 手順は実施例１と同様にしたが、工程Ｆにおいて調製１
で得られた化合物を調製３で得られた化合物に代えた。
【０１１１】実施例３１：４−｛〔３−（｛〔３−（２
−メチルフェニル）−２−シクロヘプテン−１−イル〕
アミノ｝メチル）−４−ピリジル〕メチル｝ベンゾニト
リル 手順は実施例１と同様にしたが、工程Ｆにおいて調製１
で得られた化合物を調製１４で得られた化合物に代え
た。フマル酸を用いて塩に転化させて、対応するビス−
フマル酸塩を得た。
【０１１２】実施例３２：４−｛〔５−（｛〔３−（２
−メチルフェニル）−２−シクロヘプテン−１−イル〕
アミノ｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕メ
チル｝シクロヘキサンカルボニトリル 手順は実施例１と同様にしたが、工程Ｆにおいて調製１
で得られた化合物を調製４で得られた化合物に代えた。
【０１１３】実施例３３：Ｎ−（｛１−〔（１−シアノ
−４−ピペリジル）メチル〕−１Ｈ−イミダゾール−５
−イル｝メチル）−Ｎ−〔３−（２−メチルフェニル）
−２−シクロヘプテン−１−イル〕アミン 手順は実施例１と同様にしたが、工程Ｆにおいて調製１
で得られた化合物を調製５で得られた化合物に代えた。
【０１１４】実施例３４：４−｛〔５−（｛〔３−（３
−メチルフェニル）−２−シクロヘプテン−１−イル〕
アミノ｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕メ
チル｝シクロヘキサンカルボニトリル 手順は実施例１と同様にしたが、工程Ａにおいて１−ブ
ロモ−２−メチルベンゼンを１−ブロモ−３−メチルベ
ンゼンに代えて、工程Ｆにおいて調製１で得られた化合
物を調製４で得られた化合物に代えた。
【０１１５】実施例３５：Ｎ−（｛１−〔（１−シアノ
−４−ピペリジル）メチル〕−１Ｈ−イミダゾール−５
−イル｝メチル）−Ｎ−〔３−（３−メチルフェニル）
−２−シクロヘプテン−１−イル〕アミン 手順は実施例１と同様にしたが、工程Ａにおいて１−ブ
ロモ−２−メチルベンゼンを１−ブロモ−３−メチルベ
ンゼンに代えて、工程Ｆにおいて調製１で得られた化合
物を調製５で得られた化合物に代えた。
【０１１６】実施例３６：４−｛〔５−（｛〔３−（２
−クロロフェニル）−２−シクロヘプテン−１−イル〕
アミノ｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕メ
チル｝シクロヘキサンカルボニトリル 手順は実施例１と同様にしたが、工程Ａにおいて１−ブ
ロモ−２−メチルベンゼンを１−ブロモ−２−クロロベ
ンゼンに代えて、工程Ｆにおいて調製１で得られた化合
物を調製４で得られた化合物に代えた。
【０１１７】実施例３７：４−｛〔５−（｛〔３−（３
−クロロフェニル）−２−シクロヘプテン−１−イル〕
アミノ｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕メ
チル｝シクロヘキサンカルボニトリル 手順は実施例１と同様にしたが、工程Ａにおいて１−ブ
ロモ−２−メチルベンゼンを１−ブロモ−３−クロロベ
ンゼンに代えて、工程Ｆにおいて調製１で得られた化合
物を調製４で得られた化合物に代えた。
【０１１８】実施例３８：Ｎ−（｛１−〔（１−シアノ
−４−ピペリジル）メチル〕−１Ｈ−イミダゾール−５
−イル｝メチル）−Ｎ−〔３−（２−クロロフェニル）
−２−シクロヘプテン−１−イル〕アミン 手順は実施例１と同様にしたが、工程Ａにおいて１−ブ
ロモ−２−メチルベンゼンを１−ブロモ−２−クロロベ
ンゼンに代えて、工程Ｆにおいて調製１で得られた化合
物を調製５で得られた化合物に代えた。
【０１１９】実施例３９：Ｎ−（｛１−〔（１−シアノ
−４−ピペリジル）メチル〕−１Ｈ−イミダゾール−５
−イル｝メチル）−Ｎ−〔３−（３−クロロフェニル）
−２−シクロヘプテン−１−イル〕アミン 手順は実施例１と同様にしたが、工程Ａにおいて１−ブ
ロモ−２−メチルベンゼンを１−ブロモ−３−クロロベ
ンゼンに代えて、工程Ｆにおいて調製１で得られた化合
物を調製５で得られた化合物に代えた。
【０１２０】実施例４０：４−〔（５−｛〔（３−メシ
チル−２−シクロヘプテン−１−イル）アミノ〕メチ
ル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル〕ベンゾ
ニトリル 手順は実施例１と同様にしたが、工程Ａにおいて１−ブ
ロモ−２−メチルベンゼンを１−ブロモ−２，４，６−
トリメチルベンゼンに代えた。フマル酸を用いて塩に転
化させて、対応するビス−フマル酸塩を得た。
【０１２１】実施例４１：４−（｛５−〔（｛３−
〔（フェニルチオ）メチル〕−２−シクロヘプテン−１
−イル｝アミノ）メチル〕−１Ｈ−イミダゾール−１−
イル｝メチル）ベンゾニトリル 手順は実施例１と同様にしたが、工程Ａにおいて１−ブ
ロモ−２−メチルベンゼンを〔（ブロモメチル）チオ〕
ベンゼンに代えた。フマル酸を用いて塩に転化させて、
対応するビス−フマル酸塩を得た。
【０１２２】実施例４２：Ｎ−｛３−〔（フェニルチ
オ）メチル〕−２−シクロヘプテン−１−イル｝−Ｎ−
（３−ピリジルメチル）アミン 手順は実施例１と同様にしたが、工程Ａにおいて１−ブ
ロモ−２−メチルベンゼンを〔（ブロモメチル）チオ〕
ベンゼンに代えて、工程Ｆにおいて調製１で得られた化
合物をニコチンアルデヒドに代えた。フマル酸を用いて
塩に転化させて、対応するビス−フマル酸塩を得た。
【０１２３】実施例４３：４−｛〔｛３−〔（フェニル
チオ）メチル〕−２−シクロヘプテン−１−イル｝（３
−ピリジルメチル）アミノ〕メチル｝ベンゾニトリル 手順は実施例１の工程Ｆと同様にしたが、実施例４２で
得られた化合物から出発して、調製１で得られた化合物
を４−ホルミルベンゾニトリルに代えた。フマル酸を用
いて塩に転化させて、対応するビス−フマル酸塩を得
た。
【０１２４】実施例４４：Ｎ−〔（１−ベンジル−１Ｈ
−イミダゾール−５−イル）メチル〕−Ｎ−〔３−（２
−メチルフェニル）−２−シクロヘプテン−１−イル〕
アミン 手順は実施例１と同様にしたが、工程Ｆにおいて調製１
で得られた化合物を調製１１で得られた化合物に代え
た。
【０１２５】実施例４５：Ｎ−〔３−（２−メチルフェ
ニル）−２−シクロヘプテン−１−イル〕−Ｎ−｛〔１
−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾールー５−
イル〕メチル｝アミン 手順は実施例１と同様にしたが、工程Ｆにおいて調製１
で得られた化合物を調製１３で得られた化合物に代え
た。
【０１２６】実施例４６：Ｎ−〔３−（２−メチルフェ
ニル）−２−シクロヘプテン−１−イル〕−Ｎ−｛〔１
−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−イミダゾールー５
−イル〕メチル｝アミン 手順は実施例１と同様にしたが、工程Ｆにおいて調製１
で得られた化合物を調製６で得られた化合物に代えた。
【０１２７】実施例４７：Ｎ−｛〔１−（４−クロロベ
ンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル〕メチル｝−
Ｎ−〔３−（２−メチルフェニル）−２−シクロヘプテ
ン−１−イル〕アミン 手順は実施例１と同様にしたが、工程Ｆにおいて調製１
で得られた化合物を調製８で得られた化合物に代えた。
【０１２８】実施例４８：Ｎ−｛〔１−（３−クロロベ
ンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル〕メチル｝−
Ｎ−〔３−（２−メチルフェニル）−２−シクロヘプテ
ン−１−イル〕アミン 手順は実施例１と同様にしたが、工程Ｆにおいて調製１
で得られた化合物を調製９で得られた化合物に代えた。
【０１２９】実施例４９：Ｎ−｛〔１−（４−ブロモベ
ンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル〕メチル｝−
Ｎ−〔３−（２−メチルフェニル）−２−シクロヘプテ
ン−１−イル〕アミン 手順は実施例１と同様にしたが、工程Ｆにおいて調製１
で得られた化合物を調製１０で得られた化合物に代え
た。
【０１３０】実施例５０：Ｎ−〔（１−ベンジル−１Ｈ
−イミダゾール−５−イル）メチル〕−Ｎ−（３−フェ
ニル−２−シクロヘプテン−１−イル）アミン 手順は実施例１と同様にしたが、工程Ａにおいて１−ブ
ロモ−２−メチルベンゼンを１−ブロモベンゼンに代え
て、工程Ｆにおいて調製１で得られた化合物を調製１１
で得られた化合物に代えた。
【０１３１】実施例５１：Ｎ−〔（１−ベンジル−１Ｈ
−イミダゾール−５−イル）メチル〕−Ｎ−〔３−（３
−クロロフェニル）−２−シクロヘプテン−１−イル〕
アミン 手順は実施例１と同様にしたが、工程Ａにおいて１−ブ
ロモ−２−メチルベンゼンを１−ブロモ−３−クロロベ
ンゼンに代えて、工程Ｆにおいて調製１で得られた化合
物を調製１１で得られた化合物に代えた。
【０１３２】実施例５２：Ｎ−｛〔１−（４−フルオロ
ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル〕メチル｝
−Ｎ−（３−フェニル−２−シクロヘプテン−１−イ
ル）アミン 手順は実施例１と同様にしたが、工程Ａにおいて１−ブ
ロモ−２−メチルベンゼンをブロモベンゼンに代えて、
工程Ｆにおいて調製１で得られた化合物を調製７で得ら
れた化合物に代えた。
【０１３３】実施例５３：Ｎ−｛〔１−（４−クロロベ
ンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル〕メチル｝−
Ｎ−〔３−（２−クロロフェニル）−２−シクロヘプテ
ン−１−イル〕アミン 手順は実施例１と同様にしたが、工程Ａにおいて１−ブ
ロモ−２−メチルベンゼンを１−ブロモ−２−クロロベ
ンゼンに代えて、工程Ｆにおいて調製１で得られた化合
物を調製８で得られた化合物に代えた。
【０１３４】実施例５４：Ｎ−｛〔１−（３−クロロベ
ンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル〕メチル｝−
Ｎ−〔３−（３−クロロフェニル）−２−シクロヘプテ
ン−１−イル〕アミン 手順は実施例１と同様にしたが、工程Ａにおいて１−ブ
ロモ−２−メチルベンゼンを１−ブロモ−３−クロロベ
ンゼンに代えて、工程Ｆにおいて調製１で得られた化合
物を調製９で得られた化合物に代えた。
【０１３５】実施例５５：４−｛〔３−（｛〔３−（３
−クロロフェニル）−２−シクロヘプテン−１−イル〕
アミノ｝メチル）−４−ピリジル〕メチル｝ベンゾニト
リル 手順は実施例１と同様にしたが、工程Ａにおいて１−ブ
ロモ−２−メチルベンゼンを１−ブロモ−２−クロロベ
ンゼンに代えて、工程Ｆにおいて調製１で得られた化合
物を調製１４で得られた化合物に代えた。
【０１３６】実施例５６：Ｎ−｛３−〔（フェニルチ
オ）メチル〕−２−シクロヘプテン−１−イル｝−Ｎ，
Ｎ−ビス（３−ピリジル−メチル）アミン 手順は実施例１の工程Ｆと同様にしたが、実施例４２で
得られた化合物から出発して、調製１で得られた化合物
をニコチンアルデヒドに代えた。
【０１３７】実施例５７：４−｛〔５−（２−｛〔３−
（３−クロロフェニル）−２−シクロヘプテン−１−イ
ル〕アミノ｝エチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル〕メチル｝ベンゾニトリル 手順は実施例１と同様にしたが、工程Ａにおいて１−ブ
ロモ−２−メチルベンゼンを１−ブロモ−３−クロロベ
ンゼンに代えて、工程Ｆにおいて調製１で得られた化合
物を調製１２で得られた化合物に代えた。
【０１３８】実施例５８：４−〔｛〔３−（３−クロロ
フェニル）−２−シクロヘプテン−１−イル〕アミノ｝
（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル〕ベンゾニト
リル 手順は実施例１と同様にしたが、工程Ａにおいて１−ブ
ロモ−２−メチルベンゼンを１−ブロモ−３−クロロベ
ンゼンに代えて、工程Ｆにおいて調製１で得られた化合
物を調製１５で得られた化合物に代えた。
【０１３９】実施例５９：４−〔｛〔３−（３−クロロ
フェニル）−２−シクロヘプテン−１−イル〕アミノ｝
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチ
ル〕ベンゾニトリル 手順は実施例１と同様にしたが、工程Ａにおいて１−ブ
ロモ−２−メチルベンゼンを１−ブロモ−３−クロロベ
ンゼンに代えて、工程Ｆにおいて調製１で得られた化合
物を調製１６で得られた化合物に代えた。
【０１４０】実施例６０：４−〔２−｛〔３−（３−ク
ロロフェニル）−２−シクロヘプテン−１−イル〕アミ
ノ｝−２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル〕
ベンゾニトリル 手順は実施例１と同様にしたが、工程Ａにおいて１−ブ
ロモ−２−メチルベンゼンを１−ブロモ−３−クロロベ
ンゼンに代えて、工程Ｆにおいて調製１で得られた化合
物を調製１７で得られた化合物に代えた。
【０１４１】実施例６１：４−〔２−｛〔３−（３−ク
ロロフェニル）−２−シクロヘプテン−１−イル〕アミ
ノ｝−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イ
ル）エチル〕ベンゾニトリル 手順は実施例１と同様にしたが、工程Ａにおいて１−ブ
ロモ−２−メチルベンゼンを１−ブロモ−３−クロロベ
ンゼンに代えて、工程Ｆにおいて調製１で得られた化合
物を調製１８で得られた化合物に代えた。
【０１４２】実施例６２：３−（３−クロロフェニル）
−Ｎ−〔（４−クロロフェニル）（１Ｈ−イミダゾール
−５−イル）メチル〕−２−シクロヘプテン−１−アミ
ン 手順は実施例１と同様にしたが、工程Ａにおいて１−ブ
ロモ−２−メチルベンゼンを１−ブロモ−３−クロロベ
ンゼンに代えて、工程Ｆにおいて調製１で得られた化合
物を調製１９で得られた化合物に代えた。
【０１４３】実施例６３：３−（３−クロロフェニル）
−Ｎ−〔（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−
イミダゾール−５−イル）メチル〕−２−シクロヘプテ
ン−１−アミン 手順は実施例１と同様にしたが、工程Ａにおいて１−ブ
ロモ−２−メチルベンゼンを１−ブロモ−３−クロロベ
ンゼンに代えて、工程Ｆにおいて調製１で得られた化合
物を調製２０で得られた化合物に代えた。
【０１４４】実施例６４：３−（３−クロロフェニル）
−Ｎ−〔２−（４−クロロフェニル）−１−（１Ｈ−イ
ミダゾール−５−イル）エチル〕−２−シクロヘプテン
−１−アミン 手順は実施例１と同様にしたが、工程Ａにおいて１−ブ
ロモ−２−メチルベンゼンを１−ブロモ−３−クロロベ
ンゼンに代えて、工程Ｆにおいて調製１で得られた化合
物を調製２１で得られた化合物に代えた。
【０１４５】実施例６５：３−（３−クロロフェニル）
−Ｎ−〔２−（４−クロロフェニル）−１−（１−メチ
ル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル〕−２−シ
クロヘプテン−１−アミン 手順は実施例１と同様にしたが、工程Ａにおいて１−ブ
ロモ−２−メチルベンゼンを１−ブロモ−３−クロロベ
ンゼンに代えて、工程Ｆにおいて調製１で得られた化合
物を調製２２で得られた化合物に代えた。
【０１４６】薬理学的研究 実施例Ａ： 酵素テスト ２種の酵素ＦＴａｓｅおよびＧＧＴａｓｅ−１をラット
脳から精製した。粉砕、遠心分離した後、上澄みを３０
％硫酸アンモニウムで沈殿させ、得られた上澄みを５０
％硫酸アンモニウムでさらに沈殿させた。次いで、ペレ
ットをフェニルアガロースカラムに通し、塩化ナトリウ
ムで溶離した後回収した画分を、以下に記載の「シンチ
レーション近接アッセイ」（scintillation proximity
assay）法に従って、それらの酵素含量について評価し
た。次いで、２種の酵素の一方または他方に対応する画
分を合わせ、使用時まで、−８０℃で凍結させた。
【０１４７】放射性シンチレーション近接アッセイ法に
従い、９６ウエルプレートで、ＦＴａｓｅ酵素活性の定
量を行った。ビオチンに結合したラミンＢのカルボキシ
末端配列（ＹＲＡＳＮＲＳＣＡＩＭ）からなる受容体基
質を放射性標識した供与体基質（〔3Ｈ〕ファルネシル
ピロリン酸）およびＤＭＳＯ中種々の濃度のテスト化合
物の存在下にインキュベートした。３７℃下に、ＦＴａ
ｓｅ酵素を１時間かけて添加して反応を開始させ、次い
で、シンチラントを含浸させたビーズ懸濁液を含有する
適切な緩衝液で反応を停止させた。さらに、それらのビ
ーズを、ビオチンと結合させて、ファルネシル化しやす
いペプチドを捕捉するために、ストレプトアビジンと結
合させ、それによって、放射性標識ファルネシル基をシ
ンチラントと接触させた。プレートを放射能計数管で読
み取り、その結果を、ファルネシル化を５０％阻害する
テスト化合物の濃度（ＩＣ50）として表すために、デー
タを対照の百分率に変換した。
【０１４８】ＧＧＴａｓｅ−１にも同じテストを用いた
が、受容体基質をビオチニル化配列ＴＫＣＶＩＬに代
え、供与体基質を〔3Ｈ〕ゲラニルゲラニルピロリン酸
に代えた。
【０１４９】結果：本発明の化合物は、ＦＴａｓｅに関
して、それらのＦＴａｓｅの強力な阻害剤としての特性
を示すナノモルオーダーのＩＣ50を有し、ＩＣ50がマイ
クロモルオーダーに過ぎないＧＧＴａｓｅ−１と比べて
かなりの選択性を証明した。
【０１５０】実施例Ｂ： 細胞増殖テスト （ａ） ラット繊維芽細胞ＲＡＴ２系と遺伝子ｖ−Ｈ−
ｒａｓの挿入に適したトランスフェクタントを用いて、
細胞に対する本発明の化合物の有効性をテストした。Ｒ
ＡＴ２細胞はテスト生成物の内因性毒性の特性決定を可
能にし、改変形態および増大増殖速度を示すトランスフ
ェクト細胞は、細胞内ＦＴａｓｅに対する所望の特異的
作用の測定に役立った。
【０１５１】１０％血清を含有する培地の存在下に細胞
培養するために、親細胞およびトランスフェクト細胞を
９６ウエルプレートで培養した。２４時間後、テスト生
成物を４日間かけて培地に添加し、最終細胞量を、３−
（４，５−ジメチルチアゾル−２−イル）−２，５−ジ
フェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）を用いる細
胞生死判別法によって間接的に予測した。
【０１５２】結果：本発明の化合物の場合、ｖ−Ｈ−ｒ
ａｓでトランスフェクトした細胞の増殖速度の低下がナ
ノモル範囲で観察された。トランスフェクト細胞の親系
増殖特性への回帰をもたらすその作用は同時に、トラン
スフェクタント形態の親表現型への復帰（展性および屈
折の喪失）を伴った。いくつかの対数単位が、その特異
的作用とＲＡＴ２細胞上でマイクロモル範囲で観察され
る細胞毒性作用とを分け、最も有効な生成物に関して最
も有効な差は、少なくとも４単位であった。
【０１５３】（ａ） 臨床的生検から得たヒトがん腫系
に関する相補性検定を実施した。用いた系はすべてＡＴ
ＣＣ（American Type Culture Collection）由来であ
り、検定は、９６ウエルプレートで４世代時間に相当す
る生成物との接触時間実施した。
【０１５４】結果：顕微鏡観察およびＭＴＴ法による間
接計数により、本発明の場合には、Ｈ−Ｒａｓタンパク
質の突然変異を示すＥＪ１３８膀胱ガン系に対する１０
０ナノモルオーダーのＩＣ50を有する抗増殖活性が証明
された。阻害には、ラットのｖ−Ｈ−ｒａｓトランスフ
ェクタントに関して観察されたものと類似の細胞形態に
対する作用も伴った。
【０１５５】実施例Ｃ： Ｒａｓタンパク質in vitroプ
レニル化テスト： ｖ−Ｈ−ｒａｓでトランスフェクトしたラット繊維芽細
胞と、Ｈ−Ｒａｓ突然変異を示すＥＪ１３８膀胱ガン細
胞を高密度で培養し、次いで、２４時間後に、４８時
間、異なる濃度のテスト化合物で処理した。細胞溶解物
を電気泳動ゲル上に配置し、分離されたタンパク質を、
Ｒａｓタンパク質を指向する抗体がプレニル化形態また
は非プレニル化形態を認識するウエスタンブロットに用
いるために転移した。
【０１５６】結果：本発明の化合物の場合、１０nMのオ
ーダーの半減濃度作用を有するＲａｓのファルネシル化
修飾が観察され、精製ＦＴａｓｅ酵素に対する本発明化
合物の有効性が認められた。
【０１５７】実施例Ｄ： 寒天中での増殖テスト： 細胞を、それらの基質とは無関係な増殖を評価するため
に、寒天中の血清および種々の濃度のテスト化合物の存
在下に培養した。それらのいわゆるクローン産生性増殖
条件下では、ＲＡＴ２細胞は、実験期間（２週間）中、
孤立した生存可能細胞のままであった。反対に、ｖ−Ｈ
−ｒａｓでトランスフェクトした細胞は、計数可能な多
細胞コロニーを形成し、そのサイズはイメージ分析によ
り測定し得た。
【０１５８】結果：本発明の化合物は、ＩＣ50より高い
濃度で処理したトランスフェクト細胞の大多数が処理し
ていない親ＲＡＴ２細胞のような孤立した生存可能細胞
の形態のままなので、細胞毒性作用を及ぼすことなく、
１０nMのオーダーのＩＣ50で凝集塊の形成を阻害した。
【０１５９】実施例Ｅ： in vitro血管形成テスト： このテストは、Lab. Invest., 1990, 63, 115-122に記
載の方法に従って、血清を含まない完全に規定された培
地中で、三次元コラーゲンゲル中のラット大動脈断片を
培養する工程を含んだ。培養３日目から、血管の分枝が
発生し、その後、個体化繊維芽細胞がかなり遊出した。
【０１６０】結果：それらの培養条件下に５日間本発明
の化合物と接触させた後、細胞突出物の阻害に関する選
択的作用が観察された。内皮細胞のみが１００ナノモル
オーダーのＩＣ50の作用を受けた。
【０１６１】実施例Ｆ： 医薬組成物それぞれ１０mgの
有効成分を含有する１０００錠を調剤するための配合 実施例１の化合物 １０ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ コムギスターチ １０ｇ ラクトース １００ｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｇ タルク ３ｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/454 Ａ６１Ｋ 31/454 Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 25/00 25/00 35/00 35/00 Ｃ０７Ｄ 213/57 Ｃ０７Ｄ 213/57 233/64 １０５ 233/64 １０５ 401/06 401/06 (72)発明者 ティエリ・ルディガレール フランス国、92500 リュイル・マルメゾ ン、リュ・ジャン・ドゥ・ラ・フォンテー ヌ ２ (72)発明者 ジルベール・ドレイ フランス国、78000 ヴェルサイユ、アヴ ニュ・デュ・マレシャル・ドゥグラ・エグ 21 (72)発明者 ジョン・イクマン フランス国、75017 パリ、リュ・ドゥ・ トックヴィル 136 (72)発明者 アラン・ピエール フランス国、78580 レ・ザ・リュエッ ト・ル・ロワ、シマン・デ・ボワ・ジャノ ード ９ (72)発明者 ゴルドン・テュケ フランス国、75017 パリ、リュ・カルデ ィネ 112ビス (72)発明者 ニコラ・ギルボー フランス国、78170 ラ・セル・サン・ク ルド、ルート・デ・ピュイ 21 Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA01 CA02 CA06 CA27 CA35 CB09 CB19 DA01 DA06 DA35 DB19 FA01 FA32 4C063 AA01 BB03 CC25 DD10 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC17 BC38 GA07 MA01 MA04 NA14 ZA01 ZA39 ZB26

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ｛式中、Ｘは、結合、またはアルキレン、ＣＯ、Ｓ
    （Ｏ）n、＊−Ｓ（Ｏ）n−Ａ 1−、＊−ＣＯ−Ａ1−、−
    Ａ1−Ｓ（Ｏ）n−Ａ′1−、及び−Ａ1−ＣＯ−Ａ′1−
    （式中、Ａ1およびＡ′1は同一もしくは異なって、アル
    キレン基を表し、ｎは０、１もしくは２である）から選
    択される基を表し、記号「＊」は、それらの基とシクロ
    ヘプテンとの結合点を示し、 Ｙは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまた
    はヘテロシクロアルキル基を表し、それらの基はそれぞ
    れ、置換されていないか、または１個以上の同一もしく
    は異なるＲ8基で置換されており、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立に、水素原
    子、またはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル
    もしくはヘテロシクロアルキル基を表し、それらの基は
    それぞれ、置換されていないか、または１個以上の同一
    もしくは異なるＲ 8基で置換されており、 あるいは、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、対になって一緒
    に結合を形成するか、 あるいは、Ｒ1とＲ2、Ｒ2とＲ3、またはＲ3とＲ4は、そ
    れらが結合している炭素原子と対になって、縮合ベンゼ
    ン環、または５もしくは６員を有し、窒素、酸素および
    硫黄から選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有
    する縮合芳香もしくは部分不飽和複素環を形成し、但
    し、７員構造では１個の環のみが縮合してもよく、 Ｔは、−ＣＨ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）−または＊−Ｎ
    （Ｒ5）ＣＯ−基（式中、Ｒ5は、水素原子、またはアル
    キル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルも
    しくはヘテロアリールアルキル基を表し、それらの基は
    それぞれ、置換されていないか、または１個以上の同一
    もしくは異なるＲ7基で置換されている）を表し、記号
    「＊」は基とシクロヘプテンとの結合点を示し、 Ｖは、水素原子、またはアリールもしくはヘテロアリー
    ル基を表し、それらの基はそれぞれ、置換されていない
    か、または１つ以上の同一もしくは異なるＲ7基で置換
    されており、 Ａ2は、〔Ｃ（Ｒ6）（Ｒ′6）〕p基〔式中、ｐは、Ｔが
    −ＣＨ（Ｒ5）−または＊−Ｎ（Ｒ5）ＣＯ−基を表すと
    きは０、１、２、３または４、Ｔが−Ｎ（Ｒ5）−基を
    表すときは１、２、３もしくは４であり、同一でも異な
    っていてもよいＲ6およびＲ′6は、水素原子、またはア
    ルキル、アルケニル、アルキニル、場合により置換され
    たアリール、場合により置換されたヘテロアリール、場
    合により置換されたヘテロシクロアルキル、場合により
    置換されたアリールアルキル、場合により置換されたへ
    テロアリールアルキルもしくは場合により置換されたヘ
    テロシクロアルキルアルキル基、Ｒ9基もしくはＲ9基で
    置換されたアルキル基（式中、Ｒ9は、−ＯＲ5、−Ｎ
    （Ｒ5）（Ｒ′5）、−Ｓ（Ｏ）mＲ5、−ＣＯＮ（Ｒ5）
    （Ｒ′5）、−Ｎ（Ｒ5）ＣＯＲ′5、−Ｎ（Ｒ5）ＳＯ2
    Ｒ′5、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ5）（Ｒ′5）もしくは−Ｎ
    （Ｒ5）ＣＯＯＲ（Ｒ′5）基を表し、ｍは０、１もしく
    は２であり、Ｒ′5は、Ｒ5の意味のいずれかを有し得
    る）を表す〕を表し、 Ｒ7は、ハロゲン原子、またはアルキル、アルコキシ、
    ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、シアノ、（場
    合により１もしくは２個のアルキル基で置換された）ア
    ミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、
    （場合により１もしくは２個のアルキル基で置換され
    た）アミノカルボニル、カルバモイル、非置換もしくは
    置換アリール、非置換もしくは置換アリールアルキル、
    非置換もしくは置換へテロアリール、非置換もしくは置
    換へテロアリールアルキル、非置換もしくは置換シクロ
    アルキル、非置換もしくは置換シクロアルキルアルキ
    ル、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキルまたは非
    置換もしくは置換へテロシクロアルキルアルキル基を表
    し、 Ｒ8は、ハロゲン原子、あるいはオキソ、ヒドロキシ、
    シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニルも
    しくはペルハロアルキル基または−Ｕ−Ｒ80もしくは−
    Ａ80−Ｕ−Ｒ80基〔式中、Ａ80は、アルキレン基を表
    し；Ｕは結合、酸素原子またはＮＨ、Ｓ（Ｏ）m、ＮＨ
    ＣＯ、ＣＯＮＨ、ＳＯ2ＮＨおよびＮＨＳＯ 2から選択さ
    れる基を表し、ｍは、０、１もしくは２であり；Ｒ
    80は、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ
    アリールおよびヘテロアリールアルキルから選択される
    基である〕を表し、 − 用語「アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を含む
    直鎖または分枝鎖の基を意味し、 − 用語「アルキレン」とは、１〜６個の炭素原子を含
    む直鎖または分枝鎖の二価の基を意味し、 − 用語「シクロアルキル」とは、３〜８個の炭素原子
    を含む飽和環式基を意味し、 − 用語「ヘテロシクロアルキル」とは、５〜７員を有
    し、かつ窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個
    のヘテロ原子を含む飽和または部分不飽和環式基を意味
    し、 − 用語「アリール」とは、フェニルまたはナフチル基
    を意味し、 − 用語「ヘテロアリール」とは、芳香族または少なく
    とも１個の芳香環を含み、５〜１１員を有し、かつ窒
    素、酸素および硫黄から選択される１〜５個のヘテロ原
    子を含む単環式またはニ環式基を意味し、 − 用語「アリール」、「ヘテロアリール」、「シクロ
    アルキル」および「ヘテロシクロアルキル」に適用され
    る用語「置換」とは、それらの基が、シアノ、アルキル
    カルボニル、（場合により１もしくは２個のアルキル基
    で置換された）アミノカルボニル、およびハロゲン原子
    から選択される１個以上の同一または異なる基で置換さ
    れていることを意味し、 − 用語「アリールアルキル」、「ヘテロアリールアル
    キル」「シクロアルキルアルキル」および「ヘテロシク
    ロアルキルアルキル」に適用される用語「置換」とは、
    それらの基の環式部分が、オキソ、シアノ、アルキルカ
    ルボニル、（場合により１もしくは２個のアルキル基で
    置換された）アミノカルボニル、およびハロゲン原子か
    ら選択される１個以上の同一または異なる基で置換され
    ていることを意味する｝によって表される化合物、それ
    らの鏡像異性体、ジアステレオマー、またはそれらの薬
    学的に許容し得る酸または塩基とのその付加塩。
  2. 【請求項２】 Ｘが結合を表す、請求項１に記載の式
    （Ｉ）の化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオマ
    ーまたはそれらの薬学的に許容し得る酸または塩基との
    その付加塩。
  3. 【請求項３】 Ｙが、場合によりＲ8で置換されたアリ
    ール基を表す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、そ
    れらの鏡像異性体、ジアステレオマーまたはそれらの薬
    学的に許容し得る酸または塩基とのその付加塩。
  4. 【請求項４】 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4がそれぞれ水素
    原子を表す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、それ
    らの鏡像異性体、ジアステレオマーまたはそれらの薬学
    的に許容し得る酸または塩基とのその付加塩。
  5. 【請求項５】 Ｔが、−Ｎ（Ｒ5）−基を表す、請求項
    １に記載の式（Ｉ）の化合物、それらの鏡像異性体、ジ
    アステレオマーまたはそれらの薬学的に許容し得る酸ま
    たは塩基とのその付加塩。
  6. 【請求項６】 Ｔが、−ＮＨ−基を表す、請求項５に記
    載の式（Ｉ）の化合物、それらの鏡像異性体、ジアステ
    レオマーまたはそれらの薬学的に許容し得る酸または塩
    基とのその付加塩。
  7. 【請求項７】 Ａ2が、−ＣＨ2−または−ＣＨ2−ＣＨ2
    −基を表す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、それ
    らの鏡像異性体、ジアステレオマーまたはそれらの薬学
    的に許容し得る酸または塩基とのその付加塩。
  8. 【請求項８】 Ａ2が、（４−シアノフェニル）メチレ
    ン、（４−クロロフェニル）メチレン、（４−シアノベ
    ンジル）メチレンまたは（４−クロロベンジル）メチレ
    ン基を表す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、それ
    らの鏡像異性体、ジアステレオマーまたはそれらの薬学
    的に許容し得る酸または塩基とのその付加塩。
  9. 【請求項９】 Ｖが、場合によりＲ7で置換されたヘテ
    ロアリール基を表す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合
    物、それらの鏡像異性体、ジアステレオマーまたはそれ
    らの薬学的に許容し得る酸または塩基とのその付加塩。
  10. 【請求項１０】 Ｖが、場合によりＲ7で置換されたイ
    ミダゾリル基を表す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合
    物、それらの鏡像異性体、ジアステレオマーまたはそれ
    らの薬学的に許容し得る酸または塩基とのその付加塩。
  11. 【請求項１１】 Ｒ7が、非置換もしくは置換アリール
    アルキル基または非置換もしくは置換へテロアリール基
    を表す、請求項９および１０のいずれかに記載の式
    （Ｉ）の化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオマ
    ーまたはそれらの薬学的に許容し得る酸または塩基との
    その付加塩。
  12. 【請求項１２】 Ｘが、結合を表し；Ｙが、場合により
    Ｒ8で置換されたアリール基を表し；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およ
    びＲ4が、それぞれ水素原子を表し；Ｔが、−ＮＨ−基
    を表し；Ａ2が、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、（４−
    シアノフェニル）メチレン、（４−クロロフェニル）メ
    チレン、（４−シアノベンジル）メチレンまたは（４−
    クロロベンジル）メチレン基を表し；Ｖが、場合により
    Ｒ7で置換されたヘテロアリール基を表す、請求項１に
    記載の式（Ｉ）の化合物、それらの鏡像異性体、ジアス
    テレオマーまたはそれらの薬学的に許容し得る酸または
    塩基とのその付加塩。
  13. 【請求項１３】 Ｘが、結合を表し；Ｙが、場合により
    Ｒ8で置換されたアリール基を表し；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およ
    びＲ4が、それぞれ水素原子を表し；Ｔが、−ＮＨ−基
    を表し；Ａ2が、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、（４−
    シアノフェニル）メチレン、（４−クロロフェニル）メ
    チレン、（４−シアノベンジル）メチレンまたは（４−
    クロロベンジル）メチレン基を表し；Ｖが、場合により
    Ｒ7で置換されたイミダゾリル基を表す、請求項１に記
    載の式（Ｉ）の化合物、それらの鏡像異性体、ジアステ
    レオマーまたはそれらの薬学的に許容し得る酸または塩
    基とのその付加塩。
  14. 【請求項１４】 （Ｒ，Ｓ）−４−｛〔５−（｛〔３−
    （２−メチルフェニル）−２−シクロヘプテン−１−イ
    ル〕アミノ｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イ
    ル〕メチル｝ベンゾニトリル、４−｛〔５−（｛〔３−
    （３−メチルフェニル）−２−シクロヘプテン−１−イ
    ル〕アミノ｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イ
    ル〕メチル｝ベンゾニトリルおよび４−｛〔５−
    （｛〔３−（３−クロロフェニル）−２−シクロヘプテ
    ン−１−イル〕アミノ｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール
    −１−イル〕メチル｝ベンゾニトリルである、請求項１
    に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の
    製造法であって、 出発物質として、式（II）： 【化２】 〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、式（Ｉ）に定義の
    通りである〕の化合物を用い、 そのカルボニル官能基を、式Ｌｉ−Ｘ−Ｙ〔式中、Ｘお
    よびＹは、式（Ｉ）に定義の通りである〕の有機金属化
    合物と反応させて、式（III）： 【化３】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ＸおよびＹは、上記定義
    の通りである）の化合物を生成し、 式（III）の化合物を酸性媒質中で異性化反応に付し
    て、式（IV）： 【化４】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ＸおよびＹは、上記定義
    の通りである）の化合物を生成し、 式（IV）の化合物に、ヒドロキシル官能基を離脱基に転
    化させた後： − Ｍｅ3ＳｉＣＮ、ＣＨ2＝ＣＨ−ＣＨ2−ＳｉＭｅ3も
    しくはＣＨ2＝Ｃ（Ｏａｌｋ）（ＯＳｉＭｅ3）（式中、
    ａｌｋはアルキル基を表す）などのシリル化合物を作用
    させて反応性官能基を導入し、次いで、適切な基を縮合
    して、式（Ｉ）化合物の特定の場合である式（Ｉ／
    ａ）： 【化５】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ａ2、Ｖ、Ｘおよび
    Ｙは、上記定義の通りである）の化合物を生成するか、 − または、アジ化ナトリウムを作用させて、トリフェ
    ニルホスフィンの存在下に加水分解した後、式（Ｖ）： 【化６】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ＸおよびＹは上記定義の
    通りである）のアミンを生成し、 式（Ｖ）の化合物を、式： 【化７】 〔式中、Ｖは上記定義の通りであり、Ｒ6とＲ′6は式
    （Ｉ）に定義の通りであり、Ｒ″6は、Ｒ6またはＲ′6
    に関して定義されたものと同じ原子または基を表し、ｐ
    は、１、２、３または４である〕のアルデヒドと縮合さ
    せて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／
    ｂ）： 【化８】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ′6、Ｒ″6、
    Ｖ、Ｘ、Ｙおよびｐは、上記定義の通りである）の化合
    物を生成し、 〔式（Ｉ／ｂ）のある種の化合物は、式（II′）： 【化９】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は上記定義の通りであ
    る）から出発し、 これに、対応シリルエーテル生成後、強塩基性媒質中
    で、化合物Ｙ−Ｘ′−ＣＨＯ（式中、Ｙは上記定義の通
    りであり、Ｘ′は、結合またはアルキレン基を表す）を
    作用させて、脱保護した後、式（III′）： 【化１０】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ′およびＹは、上記定
    義の通りである）の化合物を生成し、 式（III′）の化合物を、式Ｖ−Ａ2−ＮＨ2（式中、Ｖ
    およびＡ2は上記定義の通りである）のアミンと縮合さ
    せて、式（Ｉ／ｂ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ
    ／ｂa）： 【化１１】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｖ、Ａ2、Ｘ′およびＹ
    は上記定義の通りである）の化合物を得る〕か、また
    は、式（Ｖ）の化合物を、式Ｖ−Ａ2−ＣＯ−Ｈａｌ
    〔式中、ＶおよびＡ2は式（Ｉ）に定義の通りであり、
    Ｈａｌはハロゲン原子を表す〕の化合物とアシル化反応
    させるか、もしくは、式Ｖ−Ａ2−ＣＯＯＨ〔式中、Ｖ
    およびＡ2は式（Ｉ）に定義の通りである〕のカルボン
    酸と結合させて、式（Ｉ′／ｂ）： 【化１２】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ａ2、Ｖ、ＸおよびＹは
    上記定義の通りである）の化合物を生成し、 化合物（Ｉ／ｂ）および（Ｉ′／ｂ）を、式Ｒ″5ＣＨ
    Ｏのアルデヒド、または式Ｒ″5−ＣＨＯ−Ｈａｌのハ
    ロゲン化アシル、または式Ｒ″5−ＣＯＯＨ（式中、
    Ｒ″5は、Ｒ5の意味のいずれかを有し得るが、但し水素
    原子は除く）と上記と同じように縮合させて、特定の場
    合の式（Ｉ）の化合物である式（Ｉ／ｃ）： 【化１３】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ａ2、Ｖ、Ｘおよび
    Ｙは上記定義の通りである）の化合物を生成し、 式（Ｉ／ａ）、（Ｉ／ｂ）、（Ｉ′／ｂ）および（Ｉ／
    ｃ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の全体を構成し、 − 必要なら、それらの化合物を通常の精製技術に従っ
    て精製し、 − 適切な場合には、通常の分離技術に従ってそれらの
    異性体に分離し、 − 所望なら、薬学的に許容し得る酸または塩基との付
    加塩に転化させることを特徴とする方法。
  16. 【請求項１６】 有効成分として、請求項１から１４の
    いずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物を、単独
    で、または１種以上の不活性で無毒性の薬学的に許容し
    得る賦形剤または担体と組合わせて含んでなる医薬組成
    物。
  17. 【請求項１７】 ガン性疾患治療用薬剤の製造に用いる
    ための、請求項１から１４のいずれか１項に記載の少な
    くとも１種の有効成分を含んでなる、請求項１６に記載
    の医薬組成物。
  18. 【請求項１８】 血管形成術または血管手術後の再発狭
    窄症の治療、および１型神経線維腫症の治療用薬剤の製
    造に用いるための、請求項１から１４のいずれか１項に
    記載の少なくとも１種の有効成分を含んでなる、請求項
    １６に記載の医薬組成物。
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