JP2001521890A

JP2001521890A - 非置換ポリジアリルアミンを用いる高コレステロール血症の治療方法

Info

Publication number: JP2001521890A
Application number: JP2000518655A
Authority: JP
Inventors: フーバル，チャド，コリ; ホームズ−ファーレイ，ステファン，ランダル; ピーターセン，ジョン，エス．; ダール，プラディープ，ケイ．
Original assignee: ジェルテックスファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド
Priority date: 1997-11-05
Filing date: 1998-10-26
Publication date: 2001-11-13
Anticipated expiration: 2018-10-26
Also published as: AU746876B2; AR013742A1; TW453878B; CA2309027A1; CN1278180A; ES2196625T3; US20020155091A1; DE69812681D1; IL135858A0; PL340296A1; HUP0004279A2; US6264938B1; ATE235236T1; KR20010031822A; WO1999022721A3; US7638524B2; EP1028717A2; HUP0004279A3; AU1364699A; DE69812681T2

Abstract

(57)【要約】非吸収性ポリジアリルアミンポリマーの治療有効量を患者に投与することを含む、患者から胆汁酸塩を除去する方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の背景腸からの胆汁酸の再吸収は、血流中のリポタンパク質コレステロールを一定に
保つ。逆に、血中コレステロールレベルは、胆汁酸の再吸収を低減させることに
より、低下させることができる。

【０００２】再吸収される胆汁酸の量を低下させ、それにより血清コレステロールを低減さ
せる１つの方法は、胆汁酸を分離(sequester) するがそれ自体は吸収されない化
合物の経口投与である。分離された胆汁酸は、排泄される。

【０００３】胆汁酸分離のために提案されている化合物には、種々のイオン交換ポリマーが
含まれる。このようなポリマーの１つは、ジビニルベンゼンとトリメチルアンモ
ニウムメチルスチレンのコポリマーであるコレスチラミンである。このポリマー
は、長い間、口にあわず、舌ざわりがざらざらし、秘結させるものであると認識
されている。ここ最近、アミンポリマーの骨格上の疎水性置換基及び置換された
第４級アンモニウム基によって特徴づけられた種々のポリマーが提案されている
（アーラーズ(Ahlers)ら、米国特許第５，４２８，１１２号及び第５，４３０，
１１０号、並びにマックタッガート(McTaggart) ら、米国特許第５，４６２，７
３０号、これらは参照により本明細書に取り込まれる）。場合によっては、これ
らのポリマーは、期待はずれの効能を有しており、その製造には複雑な工程を必
要とする。

【０００４】したがって、より優れた胆汁酸分離剤をなお見出す必要がある。

【０００５】発明の要約本発明は、新しい種類のイオン交換樹脂が、改良された胆汁酸塩分離性を有す
るという、意外な発見に関する。本発明に使用されるポリマー又は樹脂には、非
吸収性で、任意に架橋されたポリジアリルアミンが含まれる。本発明のポリジア
リルアミンは、式：

【０００６】

【化１】

【０００７】の１以上のモノマー単位又はその組み合わせ、及びその塩によって特徴づけられ
る。該ポリマーは、１以上のアルキル化されたアミンモノマーが実質的に存在し
ないこと及び／又は１以上のトリアルキルアンモニウムアルキル基が実質的に存
在しないことによって特徴づけることができる。より好ましい態様では、該ポリ
マーは、多官能性架橋剤により架橋される。該ポリマーは、直鎖又は分岐鎖であ
ることによっても特徴づけることができる。

【０００８】本発明は、患者から胆汁酸塩を除去する（それにより、患者のコレステロール
レベルを低下させる）のに効果的な治療法を提供する。本発明は、治療の際に本
明細書に記載のポリマーを使用すること、又は高コレーステロール血症の治療用
若しくは胆汁酸分離用の薬品を製造することを提供する。

【０００９】他の特徴及び利点は、以下の好ましい態様の記載及び請求の範囲から明らかで
あろう。

【００１０】発明の詳細な説明以下、本発明の特徴及びその他の詳細をより具体的に記載し、請求の範囲に指
摘する。本発明の特定の態様は、例示によって示されており、本発明を限定する
ものとして示されているのではないことが理解されるだろう。本発明の主な特徴
は、本発明の範囲から逸脱することなく様々な態様で使用することができる。

【００１１】本発明は、ジアリルアミンモノマー又は繰り返し単位によって特徴づけられる
ポリマーの治療有効量を患者に投与することを含む、患者から胆汁酸を除去する
方法を提供する。本明細書で使用されている「治療有効量」という用語は、患者
から有意量の胆汁酸を除去し、それにより患者の血清コレステロールレベルを低
下させるのに十分な量をいう。患者は、動物、例えば哺乳動物、即ちヒトであっ
てもよい。

【００１２】上述のように、本発明で使用されるポリマーには、上記の式によって特徴づけ
られる、非吸収性で、任意に架橋されたポリジアリルアミンが含まれる。重要な
ことは、該ポリマーが、アミンポリマーのアルキル化で得られるような、置換又
は非置換のアルキル置換基がモノマーのアミノ基に実質的に存在していないこと
によって特徴づけることができる。すなわち、該ポリマーは、アルキル化された
アミンモノマーを実質的に含まないことによって特徴づけることができる。

【００１３】該ポリマーは、ホモポリマーであってもコポリマーであってもよい。コポリマ
ーをジアリルアミンモノマーを用いて製造する場合、コモノマーは、好ましくは
不活性、非毒性であり、及び／又は胆汁酸分離性を有する。さらなるコモノマー
の好適な例には、置換及び非置換のアクリレート、置換及び非置換のアクリルア
ミド、置換及び非置換のメタクリレート、置換及び非置換のメタクリルアミド、
アリルアミン、トリアリルアミン、アリルアルコール、置換及び非置換のビニル
アミン並びに置換及び非置換のビニルアルコールが含まれる。一実施態様におい
て、付加的なモノマーは、二酸化硫黄である。好ましくは、該モノマーは脂肪族
である。最も好ましくは、該ポリマーは、ホモポリマー、すなわちホモポリジア
リルアミンである。

【００１４】好ましくは、該ポリマーは、分岐及び／又は架橋によって水不溶性とされてい
る。架橋剤は、モノマーのアミノ基と反応する官能基によって特徴づけることが
できる。あるいは、架橋性基は、アミンモノマーとフリーラジカル重合を行なう
２以上のビニル基によって特徴づけることができる。好適な多官能コモノマーに
は、トリアリルアミン、テトラアリルアンモニウム塩、（アルキレンビス（ジア
リルアミン類）等の）ビス（アリルアミン）類、ジアクリレート類、トリアクリ
レート類及びテトラアクリレート類、ジメタクリレート類、ジアクリルアミド類
、ジアリルアクリルアミド及びジ（メタクリルアミド）類が含まれる。具体例に
は、エチレンビス（ジアリルアミン）、ヘキサメチレンビス（ジアリルアミン）
、エチレングリコールジアクリレート、プロピレングリコールジアクリレート、
ブチレングリコールジアクリレート、エチレングリコールジメタクリレート、ブ
チレングリコールジメタクリレート、メチレンビス（メタクリルアミド）、エチ
レンビス（アクリルアミド）、エチレンビス（メタクリルアミド）、エチリデン
ビス（アクリルアミド）、エチリデンビス（メタクリルアミド）、ペンタエリス
リトールテトラアクリレート、トリメチロールプロパントリアクリレート、ビス
フェノールＡジメタクリレート、及びビスフェノールＡジアクリレートが含まれ
る。他の好適な多官能モノマーには、ジビニルベンゼン等のポリビニルアレーン
類が含まれる。

【００１５】あるいは、隣接するポリマー鎖上のアミノ基と結合する架橋単位によっても該
ポリマーを架橋することができる。好適な架橋単位には、直鎖の又は分枝の、置
換又は非置換のアルキレン基、ジアシルアルキレン基、ジアシルアレーン基及び
アルキレンビス（カルバモイル）基が含まれる。好適な架橋単位の例には、−（
ＣＨ₂ ）_n−（式中、ｎは約２〜約２０の整数である）；−ＣＨ₂−ＣＨ（ＯＨ
）−ＣＨ₂−；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）−；−ＣＨ₂−ＣＨ（ＯＨ）−
Ｏ−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ₂−（式中、ｎは２〜約４である）
；−Ｃ（Ｏ）−Ｃ₆Ｈ₂（ＣＯＯＨ）₂）−Ｃ（Ｏ）−及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ
Ｈ₂）_pＮＨＣ（Ｏ）−（式中、ｐは約２〜約２０の整数である）が含まれる。

【００１６】好適な架橋剤の例には、塩化アクリロイル、エピクロロヒドリン、ブタンジオ
ールジグリシジルエーテル、エタンジオールジグリシジルエーテル及びコハク酸
ジメチルが含まれる。

【００１７】好ましい架橋剤は、その入手が非常に容易で廉価であることから、エピクロロ
ヒドリンである。また、エピクロロヒドリンは、その低分子量及び親水性のため
有利であり、ポリアミンの水膨潤性を増大させる。

【００１８】架橋の程度により、該ポリマーは、不溶性で、かつ吸収及び分解に対して実質
的に耐性となり、それにより、胃腸管に対するポリマーの活性が制限される。し
たがって、その組成は、それらの活性において非全身性であり、患者における副
作用を低減することになろう。典型的には、架橋剤は、架橋剤を加えたモノマー
の全重量に対し、約０．５〜５０重量％（より好ましくは約０．５〜３０重量％
、最も好ましくは約２〜２０重量％）の量で存在する。

【００１９】非架橋型で使用する場合には、本発明の方法に用いられるポリマーは、好まし
くは、それらが胃腸管に到達し、かつ１種以上の胆汁酸のかなりの量を結合する
のに充分な期間、そこに留まることを可能にする分子量のものである。したがっ
て、これらのポリマーは、胃腸管から身体の他の領域への吸収に部分的に又は完
全に耐える充分に高い分子量のものであるべきである。生成したポリマー／胆汁
酸塩複合体は、その後、身体から排泄されるべきである。好適な線状（非架橋）
ポリマーは、約２，０００ダルトン〜約５００，０００ダルトン、好ましくは約
５，０００ダルトン〜約１５０，０００ダルトンの範囲の分子量を有する。しか
しながら、架橋ポリマーは、一般に分子量によって特徴づけられない。本明細書
に記載の架橋ポリマーは、胃腸管からの吸収に耐えるために十分に架橋されるべ
きである。

【００２０】上述のように、該ポリマーは、塩の形で、又は部分塩として投与することがで
きる。「塩」により、全て又は一部の繰り返し単位中の窒素基がプロトン化され
、負荷電の対イオンに関連する正荷電の窒素原子を生じさせることが意図される
。

【００２１】アニオン性対イオンを選択することにより、以下により詳細に記載されている
ように、患者における逆効果を最小限にすることができる。好適な対イオンの例
には、Ｃｌ^-、Ｂｒ^-、ＣＨ₃ＯＳＯ₃ ^-、ＨＳＯ₄ ^-、ＳＯ₄ ^2-、硝酸塩、Ｈ
ＣＯ₃ ^-、ＣＯ₃ ^-、酢酸塩、乳酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩 (hydrophospha
te) 、メタンスルホン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、ピルビン酸塩、マロン酸
塩、安息香酸塩、グルクロン酸塩、シュウ酸塩、アセチルアミノ酢酸塩 (acetyl
glycinate)、コハク酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、アスコルビン酸塩、クエン
酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、葉酸塩、アミノ酸誘導体、ヌクレオチド、脂質
又はリン脂質が含まれる。対イオンは、互いに同一であってもよく、異なってい
てもよい。例えば、反応生成物には、２種類の異なる種類の対イオンが含まれて
いてもよい。

【００２２】本発明によるポリマーは、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｇ／ｋｇ／日、好まし
くは約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２００ｍｇ／ｋｇ／日の用量で患者に経口投与する
ことができる；特定の投薬量は、個々の患者（例えば、患者の体重及び要求され
る胆汁酸塩除去の程度）に依存する。該ポリマーは、水和物又は脱水物のいずれ
かの形で投与することができ、所望により、患者が受入れやすくするために、風
味付けしたり、食物や飲料に添加することができる。他の胆汁酸分離剤等の付加
的な成分、高コレステロール血症、動脈硬化若しくは他の関連する適応症を治療
するための薬剤、又は人工着色料等の他の不活性成分をさらに添加することがで
きる。

【００２３】好適な投与の形態の例には、ピル、錠剤、カプセル及び粉末（例えば、食物に
ふりかけ）が含まれる。ピル、錠剤、カプセル又は粉末は、その組成が食道で崩
壊するのを防ぐことができるが、胃の中でその組成を崩壊させ、患者の小腸を通
過する食物と混合することを可能にする物質で被覆することができる。該ポリマ
ーは、単独で又は薬学的に許容され得る、固体、液体又は半固体物質等の担体、
希釈剤又は賦形剤物質と組み合せて投与することができる。好適な担体、希釈剤
及び賦形剤の例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール
、マンニトール、デンプン、アカシアゴム (gum acacia) 、アルギン酸塩、トラ
ガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、セルロース、例えば、ポリマーがそれ
とミセルを形成し得る炭酸マグネシウム又はリン脂質が含まれる。

【００２４】本発明の方法で用いられるポリマーは、ポリマー合成の分野で知られている技
術を用いて製造することができる（例えば、シャラバイ(Shalaby) ら編、ウォー
ターソルブル・ポリマーズ(Water-Soluble Polymers)、アメリカン・ケミカル・
ソサイエティ(American Chemical Society) 、ワシントンＤ．Ｃ．（１９９１）
を参照されたい）。例えば、当該技術分野で知られている方法により、例えばフ
リーラジカル付加法で適当なモノマーを重合させることができる。この場合、重
合混合物には、高分子化学の分野でよく知られているフリーラジカル開始剤の中
から選ばれたフリーラジカル開始剤が含まれる。好適なフリーラジカル開始剤に
は、アゾビス（イソブチロニトリル）、アゾビス（4-シアノ吉草酸）、アゾビス
（アミジノプロパン）二塩酸塩、過硫酸カリウム、過硫酸アンモニウム及び過硫
酸水素カリウムが含まれる。フリーラジカル開始剤は、モノマーに対して約０．
１モル％〜約５モル％の範囲の量で、反応混合物中に存在していることが好まし
い。

【００２５】例えば、その反応混合物に架橋剤として多官能コモノマーを含めることによっ
て該ポリマーを架橋することができる。多官能コモノマーが、２以上の成長して
いるポリマー鎖に取り込まれ得ることにより、鎖が架橋される。好適な多官能コ
モノマーには、上述したものが含まれる。

【００２６】ポリマーは、重合後に、アミン基と反応し、共有結合を形成する求電子基等の
２以上の官能基を持つ１以上の架橋剤と、ポリマーとを反応させることによって
も架橋することができる。この場合の架橋は、例えば、その求電子基上でポリマ
ーのアミノ基の求核攻撃を介して起こるであろう。これは、異なるポリマー鎖に
由来する２以上のアミノ窒素原子を結合する架橋単位を形成させることになる。
このタイプの好適な架橋剤には、アシル−Ｘ、エポキシド及びアルキル−Ｘ（式
中、Ｘはハロ、トシル又はメシル基、アシル又はグリシジル基等の好適な脱離基
である）の中から選ばれた２以上の基を持つ化合物が含まれる。そのような化合
物の例には、エピクロロヒドリン、二塩化スクシニル、ブタンジオールジグリシ
ジルエーテル、エタンジオールジグリシジルエーテル、ピロメリト酸二無水物及
びジハロアルカン類が含まれる。また、該架橋剤は、α，ω−アルキレンジイソ
シアネート、例えば、ＯＣＮ（ＣＨ₂）_pＮＣＯ（式中、ｐは約２から約２０の
整数）であってもよい。

【００２７】該ポリマーは、重合する鎖に取り込まれる１つの官能基と、第２のポリマー鎖
中のアミン基と反応しうる第２の官能基とを有する架橋剤を用いて架橋すること
もできる。例には、グリシジルメタクリレート、グリシジルアクリレート、塩化
アクリロイル、塩化メタクリロイル、３−ブロモプロピルアクリレート、塩化３
−ブロモプロピルメチルジアリルアンモニウム及び３−クロロプロピルジアリル
アミンが含まれる。

【００２８】次に、実施例により、本発明をより具体的に説明する。

【００２９】実施例１−ポリ（塩化ジアリルアンモニウム）の製造濃塩酸（５０７．０ｇ；３７％）を、５Ｌ容の三つ口丸底フラスコに入れ、マ
グネチックスターラーで攪拌した。フラスコを氷浴で５℃未満まで冷却した。孔
の開いたゴム栓で栓をした滴下漏斗を用い、ジアリルアミン（６３５．０ｍｌ）
を攪拌している塩酸に３時間で滴下した。攪拌溶液の温度を１０℃未満に維持し
た。添加を終了した後、氷浴を取り除き、混合物を室温まで温めた。濃塩酸（７
．３ｇ）を該溶液に添加した。水（３６８．７ｇ）を該溶液に添加し、一晩放置
した。

【００３０】攪拌溶液に、窒素ガスを室温で３０分間パージした。２，２’−アゾビス［２
−アミジノプロパン］二塩酸塩（６．８７ｇ）を２０％水溶液３４．４ｇとして
添加した。該溶液を６０〜８０℃まで６．５時間加熱した。２，２’−アゾビス
［２−アミジノプロパン］二塩酸塩（６．８７ｇ）を２０％水溶液として添加し
た。該溶液を攪拌し、一晩（１６時間）加熱した。

【００３１】２，２’−アゾビス［２−アミジノプロパン］二塩酸塩（６．８７ｇ）を、２
０％水溶液として添加した。溶液を攪拌し、さらに１６時間加熱した後、室温ま
で冷却した。

【００３２】水酸化ナトリウム（５３．８ｇ）を水（２１５６ｍＬ）に溶解した。次いで、
ポリジアリルアミン塩酸溶液を水酸化ナトリウム溶液に添加し、溶解するまでマ
グネチックスターラーで攪拌した。濃塩酸（４９．８ｇ；３７％）を添加した。

【００３３】実施例２−ポリジアリルアミンの合成ジアリルアンモニウム塩酸塩の水溶液（６８重量％）３９．３ｇ、トリアリル
アミン塩酸塩の水溶液（７３重量％）５．３ｇ及び２，２’−アゾビス（２−ア
ミジノプロパン）二塩酸塩０．９ｇの溶液に低速の窒素気流を３０分間通気した
。攪拌しながら、この反応混合物を、トルエン３００ｍＬ中におけるポリ酢酸ビ
ニル７ｇの溶液に添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で４５分間攪
拌した。攪拌しながら、反応混合物の温度を６０℃まで上げ、この温度で２４時
間保持した。反応混合物を室温まで放冷し、ポリマー粒子を濾過により回収した
。濾過した粒子を漏斗中でトルエン３００ｍＬ及びメタノール５００ｍＬで順次
洗浄した。ポリマー粒子をメタノール５００ｍＬ中に懸濁させ、５０分間攪拌し
、濾過した。続いて該粒子を脱イオン水４００ｍＬ中に懸濁させ、３０分間攪拌
し、濾過した。濾過した粒子を６０℃で２４時間乾燥し、ポリマー１５ｇを得た
。

【００３４】実施例３−架橋ポリジアリルアミン実施例１のポリマー溶液を、以下の通りに３０モル％で架橋した。エピクロロヒドリン（３１．６１ｍＬ）を、ガラス製ビーカーに入れた中和し
たポリマー溶液９００．０ｇに添加し、マグネチックスターラーで攪拌し、ポリ
ビニルフィルムで覆った。ゲルを２２時間硬化させた。次いで該固形ゲルを料理
用粉砕器(kitchen Aid grinder) を用いて粉砕した。濾紙をしいた大型のプラス
チック製ブフナー漏斗を用い、粉砕したポリマーを固定層法で洗浄した。洗浄水
を加える際にケーキがかき乱されるのを防ぐために、孔を開けた２枚目の濾紙を
ポリマーケーキ上に置いた。新たな脱イオン水（１４Ｌ）をケーキ上に加え、減
圧下で排水した。次いで、洗浄したポリマーをガラス製の乾燥用トレイに移し、
６０℃の強制エアオーブン内で数日間乾燥した。最終乾燥重量は、１７６．２ｇ
であった。

【００３５】実施例４−架橋ポリジアリルアミン実施例３と同様の方法を用い、中和したポリマー溶液を２０モル％で架橋した
。エピクロロヒドリン（２１．０７ｍＬ）を中和したポリマー溶液９００．０ｇ
に添加した。最終乾燥重量は、１６３．３ｇであった。

【００３６】実施例５−架橋ポリジアリルアミン実施例３と同様の方法を用い、中和したポリマー溶液を１０モル％で架橋した
。エピクロロヒドリン（１０．５４ｍＬ）を中和したポリマー溶液９００．０ｇ
に添加した。最終乾燥重量は、１６４．２ｇであった。

【００３７】実施例６−架橋ポリジアリルアミン実施例３と同様の方法を用い、中和したポリマー溶液を４．５モル％で架橋し
た。エピクロロヒドリン（４．７４ｍＬ）を中和したポリマー溶液９００．０ｇ
に添加した。最終乾燥重量は、１７６．２ｇであった。

【００３８】実施例７−ジアリルアミンとメチレンビスアクリルアミドとのコポリマー塩化ジアリルアンモニウム（６８％水溶液７３．５３ｇ）、メチレンビスアク
リルアミド（２．９３ｇ、０．０１９モル）、２，２’−アゾビス（２−アミジ
ノプロパン）二塩酸塩（Ｖ５０）（０．５ｇ）及び水（２７ｍＬ）の溶液を窒素
雰囲気下、７０℃で加熱した。１５分間の反応後、水（１００ｍＬ）を添加した
。さらにＶ５０を０．５ｇ、３時間後及び再度４時間後に添加した。反応を合計
７２時間で７０℃で維持した後、室温まで冷却した。得られた物質を濾過して２
ＭＮａＣｌ（４００ｍＬ）で洗浄し、濾過して水（２．５Ｌ）で洗浄し、再度
濾過した。洗浄したポリマーを強制エアオーブン内にて６０℃で乾燥し、固体１
８．８ｇを得た（収量０．３６ｇ／ｇ、ＩＰＳ＝１８．４）。

【００３９】実施例８−ジアリルアミンとアクリルアミドとのコポリマー塩化ジアリルアンモニウム（６８％水溶液７３．５３ｇ）、メチレンビスアク
リルアミド（２．９３ｇ、０．０１９モル）、２，２’−アゾビス（２−アミジ
ノプロパン）二塩酸塩（０．５ｇ）及び水（２７ｍＬ）の溶液を、窒素雰囲気下
、７０℃で３日間加熱した。水（１００ｍＬ）を、最初の１５分間の反応後に添
加した。２，２’−アゾビス（２−アミジノプロパン）二塩酸塩（０．５ｇ）を
、３時間後及び７時間後に添加した。得られた物質を濾過し、２ＭＮａＣｌ（
４００ｍＬ）及び水（２．５Ｌ）で洗浄した。洗浄したポリマーを強制エアオー
ブン内にて６０℃で乾燥し、固体１８．８ｇを得た。

【００４０】実施例９−ジアリルアミンとアクリルアミドとメチレンビスアクリルアミドとの
コポリマー塩化ジアリルアンモニウム（６８％水溶液１４．７ｇ）、アクリルアミド（５
．３３ｇ）、メチレンビスアクリルアミド（２．３１ｇ）、メタノール（５０ｍ
Ｌ）及び２，２’−アゾビス（２−アミジノプロパン）二塩酸塩（１８．８％水
溶液０．０７ｇ）の溶液を窒素雰囲気下、６５℃で２０時間加熱した。得られた
物質をメタノール（５００ｍＬ）中に懸濁し、１５分間攪拌し、濾過した。この
メタノール洗浄をもう２回繰り返した。洗浄したポリマーを水（５００ｍＬ）中
に懸濁し、この混合物を濃塩酸でｐＨ２．４まで酸性化した。濾過し、強制エア
オーブン内にて６０℃で乾燥し、固体９．８ｇを得た。

【００４１】実施例１０−ジアリルアミンと官能化したアクリル酸エステルとアクリル酸エス
テル架橋性モノマーとのコポリマー塩化ジアリルアンモニウム（６８％水溶液１４．７ｇ）、２−ヒドロキシエチ
ルメタクリレート（９．７６ｇ）、エチレングリコールジメタクリレート（２．
９７ｇ）、メタノール（２５ｍＬ）及び２，２’−アゾビス（２−アミジノプロ
パン）二塩酸塩（１８．８％水溶液０．０７ｇ）の溶液を、窒素雰囲気下、６５
℃で２０時間加熱した。得られた物質をメタノール（５００ｍＬ）中に懸濁し、
１５分間攪拌し、濾過した。ポリマーを水（５００ｍＬ）で３回同様に洗浄した
。このメタノール洗浄及び濾過をもう２回繰り返した。洗浄したポリマーを、水
（５００ｍＬ）中に懸濁し、この混合物を濃塩酸でｐＨ２．１まで酸性化した。
濾過し、強制エアオーブン内にて６０℃で乾燥し、固体１３．９ｇを得た。

【００４２】実施例１１−ジアリルアミンと官能化したアクリル酸エステルとアクリル酸エス
テル架橋性モノマーとのコポリマー塩化ジアリルアンモニウム（６８％水溶液２２．０６ｇ）、テトラヒドロフル
フリルメタクリレート（１８．７２ｇ）、エチレングリコールジメタクリレート
（４．３６ｇ）及び２，２’−アゾビス（２−アミジノプロパン）二塩酸塩（１
８．８％水溶液２．０３ｇ）の溶液を、窒素雰囲気下、６５℃で２４時間加熱し
た。得られた物質をメタノール（３００ｍＬ）中に懸濁し、１５分間攪拌し、濾
過した。このメタノール洗浄及び濾過をもう２回繰り返した。ポリマーを水（５
００ｍＬ）で３回、同様に洗浄した。物質を水（５００ｍＬ）中に懸濁し、この
混合物を濃塩酸でｐＨ２．０まで酸性化した。濾過し、強制エアオーブン内にて
６０℃で乾燥し、固体１９．９ｇを得た。

【００４３】実施例１２−ジアリルアミンとグリシジルメタクリレートとのコポリマー塩化ジアリルアンモニウム（６８％水溶液２９．４２ｇ）、グリシジルメタク
リレート（２．１３ｇ）、メタノール（２５ｍＬ）及び２，２’−アゾビス（２
−アミジノプロパン）二塩酸塩（１８．８％水溶液１．１８ｇ）の溶液を窒素雰
囲気下、６５℃で１２時間加熱した。室温まで冷却後、メタノール（２５ｍＬ）
を添加し、５０％水酸化ナトリウム水溶液を添加して溶液のｐＨを１０に調整し
、室温で攪拌した。約２時間後、反応溶液は固体の塊となり、２２時間放置した
。得られたゲルをメタノール（３００ｍＬ）中に懸濁し、攪拌し、濾過した。こ
のメタノール洗浄及び濾過をもう２回繰り返した。次いで、ポリマーを水（１Ｌ
）中に懸濁した。ｐＨが２．０になるまで濃塩酸をこの懸濁液に添加し、０．５
時間攪拌した。濾過し、強制エアオーブン内にて６０℃で乾燥し、固体６．０ｇ
を得た。

【００４４】実施例１３−アリルアミンとジアリルアミンとトリアリルアミンとビス（ジアリ
ルアミノ）アルキレン塩とのコポリマー塩化アリルアンモニウム（６０％水溶液２５．０ｇ）、塩化ジアリルアンモニ
ウム（６７％水溶液６６．８１ｇ）、塩化トリアリルアンモニウム（６８％水溶
液４０．８７ｇ）、二臭化１，６−ビス（ジアリルメチルアンモニウム）ヘキサ
ン（５．０ｇ）及び２，２’−アゾビス（２−アミジノプロパン）二塩酸塩（２
０％水溶液４．２８ｇ）の溶液を窒素雰囲気下、５５℃で１８時間及び８０℃で
２時間加熱した。室温まで冷却後、ゲルをメタノール（５００ｍＬ）中に懸濁し
、１５分間攪拌し、濾過した。この操作を繰り返した。ポリマーを水（１．０Ｌ
）中に懸濁し、少なくとも１５分間攪拌し、濾過した。６０℃の強制エアオーブ
ン内で乾燥した後、固体３１．９ｇを単離した。

【００４５】実施例１４−アリルアミンとジアリルアミンとのコポリマー塩化アリルアンモニウム（５７％水溶液５４．７１ｇ）、塩化ジアリルアンモ
ニウム（６７％水溶液１３２．９６ｇ）及び２，２’−アゾビス（２−アミジノ
プロパン）二塩酸塩（２０％水溶液６．０１ｇ）の溶液を窒素雰囲気下、５５℃
で３６時間加熱した。さらなる２，２’−アゾビス（２−アミジノプロパン）二
塩酸塩（２０％水溶液６．０１ｇ）を最初の１８時間後に添加した。室温まで冷
却後、溶液をＩＰＡ（３Ｌ）にゆっくりと添加し、ＩＰＡ相をデカントした後の
沈殿をＩＰＡ（３Ｌ）で洗浄し、濾過した。沈殿を強制エアオーブン内で６０℃
で乾燥し、固体１０６．９ｇを得た。

【００４６】実施例１５−アリルアミンとジアリルアミンとビス（ジアリルアミノ）アルキレ
ンとのコポリマー塩化アリルアンモニウム（５７％水溶液２７．３６ｇ）、塩化ジアリルアンモ
ニウム（６７％水溶液６６．４８ｇ）、二臭化１，６−ビス（ジアリルメチルア
ンモニウム）ヘキサン（１０．０ｇ）及び２，２’−アゾビス（２−アミジノプ
ロパン）二塩酸塩（２０％水溶液３．０１ｇ）の溶液を窒素雰囲気下、５５℃で
３６時間加熱した。さらなる２，２’−アゾビス（２−アミジノプロパン）二塩
酸塩（２０％水溶液３．０１ｇ）を最初の１８時間後に添加した。約２４時間の
加熱後、ゲルが形成した。室温まで冷却後、上述のようにしてこの物質をメタノ
ール（５００ｍＬ）で洗浄し、濾過を３回行なった。次いで、該ポリマーを懸濁
し、水（２．５Ｌ）で洗浄した。濾過後、湿潤物質を強制エアオーブン内にて６
０℃で乾燥し、固体２４．８ｇを得た。

【００４７】実施例１６−インビボ試験雄のゴールデンシリアンハムスターを靴箱ケージにグループ分けして収容し、
我々の動物施設で約１週間順応させた。動物に齧歯類用食物（茶色）及び任意で
水を与えた。次いで、ハムスターを代謝ケージに移し、個別に収容した。２４時
間の絶食（水は任意）後、評価される薬物を加えた１０％脂肪を含み、カゼイン
を主とする精製した食餌（白色）を動物に与えた。カゼインを主とする食餌をさ
らに３９時間与えてから９時間後、排泄物を回収した。白色の排泄物ペレット（
薬物を含む、カゼインを主とする食餌）を凍結乾燥し、均質な粉末に粉砕した。
粉砕した排泄物ペレット１ｇをメタノール及び５００ｍＭ水酸化ナトリウム水溶
液（４：１；ｖ／ｖ）からなる溶液中に１００℃、１５００ｐｓｉで１５分間抽
出した。抽出物の一部５００μＬを濃縮し、ウシ胎仔血清：０．９％生理食塩水
（１：１）１５００μＬ中で再構成し、胆汁酸用試験キット（シグマ・ケミカル
・カンパニー(Sigma Chemical Co.)、セントルイス、ミズーリ州）を用いて酵素
的に分析した。

【００４８】

【表１】

【００４９】この実施例は、架橋ポリジアリルアミンが、既存の商品、コレスチポール(Coles
tipol)及びコレスチラミンよりも大きなインビボ活性を有する、非常に強力な胆
汁酸分離剤であることを示す。

【００５０】均等物当業者であれば、単なる日常の実験を用いて、本明細書に記載された発明の特
定の態様に対する多くの均等物を知り、あるいは確認することができるであろう
。これら及び他のすべての均等物が、以下の請求の範囲に含まれることを意図し
ている。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１２年１月３日（２０００．１．３）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者ホームズ−ファーレイ，ステファン，ランダルアメリカ合衆国マサチューセッツ 02474 アーリントン，ノーフォークストリート 20 (72)発明者ピーターセン，ジョン，エス．アメリカ合衆国マサチューセッツ 01720 アクトン，ベラントーニドライブ１ (72)発明者ダール，プラディープ，ケイ．アメリカ合衆国マサチューセッツ 01720 アクトン，グレートロードナンバーシー６ 284 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 FA03 MA01 MA04 NA14 ZC33 ZC41

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】ポリジアリルアミンポリマーの治療有効量を患者に投与する
ことを含み、前記ポリマーがアルキル化されたアミンモノマーを実質的に含まな
いことを特徴とするものである、患者から胆汁酸塩を除去する方法。
【請求項２】前記ポリマーが多官能性架橋剤により架橋され、前記剤がモ
ノマー及び架橋剤を合わせた重量に対して約０．５〜５０重量％の量で存在する
、請求項１記載の方法。
【請求項３】前記架橋剤が、モノマー及び架橋剤を合わせた重量に対して
約２．５〜２０重量％の量で存在する請求項２記載の方法。
【請求項４】前記架橋剤がエピクロロヒドリンを含む請求項２記載の方法
。
【請求項５】前記架橋剤がビス（ジアリルアンモニウム）ジアルキレンイ
オンである請求項２記載の方法。
【請求項６】ポリマーがホモポリマーである請求項１記載の方法。
【請求項７】ポリマーがコポリマーである請求項１記載の方法。
【請求項８】コポリマーがジアリルアミン、アリルアミン及びトリアリル
アミンのモノマーからなる請求項７記載の方法。
【請求項９】コポリマーがジアリルアミン及びアリルアミンのモノマーか
らなる請求項７記載の方法。