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CN1278180A - 用未取代的聚(二烯丙基胺)治疗血胆甾醇过多症的方法 - Google Patents

用未取代的聚(二烯丙基胺)治疗血胆甾醇过多症的方法 Download PDF

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CN1278180A
CN1278180A CN98810752A CN98810752A CN1278180A CN 1278180 A CN1278180 A CN 1278180A CN 98810752 A CN98810752 A CN 98810752A CN 98810752 A CN98810752 A CN 98810752A CN 1278180 A CN1278180 A CN 1278180A
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CN98810752A
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查德·科瑞·胡维尔
史蒂芬·雷多·霍尔姆斯－法利
约翰·S·皮特森
普瑞迪浦·K·德哈尔
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Geltex Pharmaceuticals Inc
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Abstract

一种清除患者体内的胆汁盐的方法,该方法包括给患者服用有效治疗剂量的各种未取代的聚(二烯丙基胺)聚合物。

Description

用未取代的聚(二烯丙基胺)治疗血胆甾醇过多症的方法
本发明的现有技术
肠内胆汁酸的再吸收把脂蛋白胆甾醇保存在血流中。反之，减少胆汁酸的再吸收将降低血液中胆甾醇的水平。
一种减少胆甾醇的再吸收量并因此减少血清胆甾醇的方法是口服某些能与胆汁酸螯合而且其本身不会被吸收的化合物。被螯合的胆汁酸被排泄掉。
已被提出可与胆汁酸螯合的化合物包括各种各样的离子交换聚合物。一种这样的聚合物是胆甾醇胺，一种二乙烯基苯与四甲铵基苯乙烯的共聚物。人们一直公认这种聚合物是难吃的并引起便秘的沙粒质药物。最近，已经提出各种各样分聚合物，这些聚合物的特征是疏水的取代基和季铵自由基出现在胺类聚合物主链上(Ahler等人，美国专利第5,428,112和5,430,110号以及McTaggart等人，美国专利第5,462,730号，在此通过引证将它们并入本文)。在某些情况下，这些聚合物的效果往往令人失望，而且其制造过程相当复杂。
因此，仍然需要发现更优秀的胆汁酸螯合剂。
本发明的概述
本发明涉及一个意外的发现，即新一类离子交换树脂改善了胆汁盐螯合作用的性质。在本发明中使用的聚合物即树脂包括不可被吸收的并且非必选地交联的聚(二烯丙基胺)。本发明的聚(二烯丙基胺)具有下述特征：即其中的一个或多个单体单元的通式为：
或者是它们的组合以及它们的盐。该聚合物的特点在于本质上没有一种或多种烷化胺单体和/或本质上没有含三甲铵的烷基基团。在各个优选实施方案中，该聚合物是借助多官能团的交联剂交联的。该聚合物还可以被称为直链或支链聚合物。
本发明为从患者体内清除胆汁盐提供有效的处理(并借此降低患者的胆甾醇水平)。本发明还提供文中介绍的聚合物在治疗中的应用以及其在制造治疗血胆甾醇过多症的药物中的应用，和在螯合胆汁酸中的应用。
本发明的其它特征和优点通过下面对本发明的优选实施方案的介绍以及权利要求书将变得明了可见。本发明的详细叙述
现在将对本发明的特征和其它细节给予更具体的介绍并在权利要求书中指出。应当理解本发明的这些具体的实施方案仅仅是为了说明而展示的并非作为对本发明的限制。本发明的原理性特征可以在不脱离本发明的精神和范围的情况下用在各种各样的实施方案中。
本发明提供一种清除患者体内胆汁酸的方法，该方法包括给患者服用有效治疗剂量的以二烯丙基胺单体(即重复单元)为特征的聚合物。文中使用的术语“有效治疗剂量”指的是足以清除患者体内相当大数量的胆汁酸并因此降低患者的血清胆甾醇水平的剂量。患者可以是动物(例如哺乳动物)或人。
如上所述，在本发明中使用的聚合物包括以上述通式为特征的不可被吸收的非必选地交联的聚(二烯丙基胺)。重要的是这些聚合物的特征在于单体的氨基基团上本质上没有被取代的和未被取代的烷基取代基团，例如在胺类聚合物的烷基化过程中所获得的那类取代基。换言之，该聚合物的特征是本质上没有烷基化的胺单体。
所述聚合物可以是均聚物也可以是共聚物。在用二烯丙基胺单体制造共聚物的场合，共聚单体优选惰性的、无毒的和/或拥有对胆汁酸有螯合性质的单体。附加的共聚单体的适当的实例包括被取代的和未被取代的丙烯酸盐(或酯)、被取代的和未被取代的丙烯酰胺、被取代的和未被取代的异丁烯酸盐(或酯)、被取代的和未被取代的异丁烯酰胺、烯丙基胺、三烯丙基胺、烯丙基醇、被取代的和未被取代的乙烯基胺以及被取代的和未被取代的乙烯基醇。在一个实施方案中，附加的单体是二氧化硫。优选的是脂组单体。最优选，聚合物是均聚物，即均聚(二烯丙基胺)。
优选的是，聚合物通过接枝和/或交联变成不溶于水的。交联剂的特点是其官能团可以与单体的氨基基团反应。另外，交联基团的特点是可以与胺类单体发生自由基聚合的两个或多个乙烯基基团。适当的多官能团共聚单体包括三烯丙基胺；四烯丙基铵盐；双(二烯丙基胺)，例如亚甲基双(二烯丙基胺)；二丙烯酸盐(或酯)和四丙烯酸盐(或酯)；二异丁烯酸盐(或酯)；二丙烯酰胺；二烯丙基丙烯酸酰胺和联异丁烯酰胺。特殊的实例包括亚乙基双(二烯丙胺)；1，6(亚己基双(二烯丙胺)；乙二醇二丙烯酸酯；丙二醇二丙烯酸酯；丁二醇二丙烯酸酯；乙二醇二异丁烯酸酯；丁二醇二异丁烯酸酯；亚甲基二异丁烯酸酰胺；亚乙基二丙烯酰胺；亚乙基二异丁烯酸酰胺；1，1(二丙烯酰胺乙烷；1，1(二异丁烯酰胺乙烷；季戊四醇四丙烯酸酯；三羟甲基丙烷三丙烯酸酯；双酚A二异丁烯酸酯和双酚A二丙烯酸酯。其它多官能团单体包括聚乙烯基芳烃，例如聚苯乙烯。
另外，聚合物可以通过把氨基基团连接在毗邻的聚合物链上的桥接单元交联。适当的桥接单元包括直链的或支链的、被取代的或未被取代的亚烷基基团、二酰亚烷基基团(diacrylalkylene)、二酰芳烃基团和亚烷基二氨基甲酰基基团(alkylene bis(cabamoyl)groups)。适当的桥接单元实例包括：-(CH2)n-，其中n是从大约2到大约20的整数；-CH2-CH(OH)-CH2-；-C(O)-CH2CH2(O)C-；-CH2-CH(OH)-O-(CH2)n-O-CH(OH)-CH2-，其中n是2到大约4的整数；-C(O)-(C6H4(COOH)2)-C(O)-；以及-C(O)NH(CH2)pNHC(O)-，其中p是从大约2至大约20的整数。
适当的交联剂实例包括丙烯酰氯、氯甲代氧丙环、丁二醇缩水甘油醚、乙二醇缩水甘油醚、丁二酸二甲酯。
优选的交联剂是氯甲代氧丙环，因为它可用性高而且成本低。氯甲代氧丙环是有利的，因为它具有低分子量和疏水性从而增加了聚胺的水溶胀性。
交联水平使这些聚合物变成不溶解的和耐吸收和降解的，借此限制该聚合物对胃肠道的活性。因此，这种组合物就其活性而言是非系统的，而且将降低对患者的副作用。通常，交联剂是基于单体加交联剂的总重量以大约0.5％至50％(更优选大约0.5％至30％，最优选大约2％至20％)的剂量存在的。
按非交联形式使用时，在本发明的方法中使用的聚合物优选具有使它们能够到达胃肠道并且在胃肠道中保持足够的时间周期以便与相当多的一种或多种胆汁酸结合的分子量。因此，这些聚合物应当有足够高的分子量，以便部分地或全面地阻止通过胃肠道进入身体其它部分的吸收作用。最后，所形成的聚合物/胆汁盐的配合物应当被排泄到体外。适当的直链(非交联的)聚合物具有从大约2,000道尔顿到大约500,000道尔顿，优选从大约5,000道尔顿到大约150,000道尔顿的分子量。但是，交联的聚合物通常不以分子量为特征。本文讨论的交联聚合物应当是充分交联的，以便阻止胃肠道的吸收作用。
如上所述，该聚合物是以盐或部分的盐的形式给药的。“盐”指的是在全部或某些重复单元中的含氮基团被质子化，形成与带负电荷的抗衡离子缔合的带正电荷的氮原子。
阴离子型抗衡离子可以通过选择使它对患者的负面效应最小，下面将更详细地介绍。适当的抗衡离子的实例包括Cl-、Br-、CH3OSO3 -、HSO4 -、SO3 -、硝酸根、HCO3 -、CO3 -、乙酸根、乳酸根、磷酸根、HPO4 -、甲磺酸根、富马酸根、苹果酸根、丙酮酸根、丙二酸根、苯甲酸根、葡糖醛酸根、草酸根、乙酰缩水甘油酸根、琥珀酸根、丙酸根、丁酸根、抗坏血酸根、柠檬酸根、马来酸根、叶酸根、氨基酸衍生物、核苷酸根、脂或磷脂。抗衡离子可以是彼此相同的或各不相同的。例如，反应产物可以包含两种不同类型的抗衡离子。
按照本发明的聚合物可以以大约1mg/kg/day至10g/kg/day的剂量给患者口服；优选的计量为1mg/kg/day至200mg/kg/day具体剂量将取决于各个患者(例如。根据患者体重和需要清除胆汁盐的程度)。该聚合物既可以以水化形式给药也可以以脱水形式给药，并且在需要时可以加味或添加到食物或饮料中，以便提高患者的可接受性。附加成分(例如其它的胆汁酸螯合剂；治疗血胆甾醇过多症、动脉粥样硬化症或其它相关病症的药物)或惰性成分(例如人造的着色剂)也可以添加。
适当的给药形式实例包括丸剂、片剂、囊剂或粉末(例如，适合撒在食物上)。这些丸剂、片剂、囊剂或粉末可以用能够阻止组合物在食道中散开但将允许该组合物在胃中散开、与食物混合后进入患者小肠的物质包覆。聚合物可以单独给药，或与药物学上可接受的载体、稀释剂或赋形物质(如固体、液体或半固体材料)结合给药。适当的载体、稀释剂和赋形剂的实例包括能使聚合物形成胶束的乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、纤维素、碳酸镁或磷脂。
在本发明的方法中使用的聚合物可以采用在聚合物合成技术中已知的技术制备(例如参阅Shalaby等人编辑的“Water-Soluable Polymers(水溶性聚合物)”，American Chemical Society，Wasshingdon D.C.(1991))。例如，适当的单体可以借助技术上已知的方法(如借助自由基加成法)聚合。在这种情况下，聚合混合物包括自由基引发剂，诸如选自那些聚合物化学领域中众所周知的自由基引发剂。适当的自由基引发剂包括偶氮二异丁腈、偶氮二(4-氰基戊酸)、偶氮二(脒基丙烷)二氢氯化物、过硫酸钾、过硫酸铵和过硫酸氢钾。自由基引发剂相对单体优选以大约0.1mol％到大约5mol％的量存在于反应混合物中。
聚合物可以是交联的，例如在反应混合物中包括多官能团的共聚单体作为交联剂使之交联。多官能团共聚单体可以并入正在增长的聚合物链，借此使这些链交联。适当的多官能团共聚单体包括前面讨论过的那些。
聚合物还可以在聚合后借助使聚合物与一种或多种具有两个或多个与胺基团反应形成共价键的官能团(如亲电子基团)的交联剂反应交联。例如，在这种情况下可以借助聚合物中邻近亲电子基团的氨基基团的亲核附着作用发生交联。这导致桥接单元的形成，该单元把来自不同的聚合物载体的两个或多个氨基氮原子连接起来。这种类型的适当的交联剂包括具有两个或多个在酰基-X过氧化物和烷基-X当中选择的基团的化合物，其中X是适当的离去基团，例如卤素、甲苯磺酰基、甲磺酰基、酰基或缩水甘油基基团。这种化合物的实例包括氯甲代氧丙环、琥珀酰氯、丁二醇二缩水甘油醚、乙二醇缩水甘油醚、1，2，4，5-苯四酸二酐和二卤烷。交联剂还可以是α，ω-亚烷基二异氰酸酯，例如OCN(CH2)pNCO，其中p是从大约3至大约20的整数。
聚合物还可以利用其中一个官能团并入正在聚合的链而第二官能团可以与第二聚合物链中的胺类基团反应的交联剂。实例包括缩水甘油异丁烯酸酯、缩水甘油丙烯酸酯、烯丙酰氯、异丁烯酰氯、3-溴丙基丙烯酸酯、氯化3-溴丙基甲基二烯丙基铵和3-氯丙基二烯丙基胺。
现在将通过实施例更具体地介绍本发明。
      实施例1  制备聚(氯化二烯丙基铵)
将浓盐酸(507.0g；37％)装人5升的圆底三颈瓶并且用机械搅拌器搅拌。用冰浴将三颈瓶冷却到5℃以下。利用以穿孔的橡胶膜片盖住的滴加漏斗在三小时以上的周期里把二烯丙基胺(635.0ml)滴加到正在搅拌的盐酸中。溶液的搅拌温度保持在10℃以下。在完成滴加后，把冰浴移开并且允许混合物逐渐升温到室温。把浓盐酸(7.3g)添加到该溶液中。再把水添加到溶液中并且让它静置过夜。
在室温下用氮气吹洗正在搅拌的溶液30分钟。然后，把2，2’-偶氮二(2-脒基丙烷)二氢氯化物(6.87g)作为34.4g 20％水溶液添加进去。用六个半小时把溶液加热到60℃至80℃。把2，2’-偶氮二(2-脒基丙烷)二氢氯化物(6.87g)作为20％的水溶液添加进去。将该溶液搅拌并加热过夜(16小时)。
再把2，2’-偶氮二(2-脒基丙烷)二氢氯化物(6.87g)作为20％的水溶液添加进去。并且再搅拌和加热该溶液16小时，然后冷却到室温。
把氢氧化钠(53.8g)溶解在水(2156ml)中。然后，把聚(二烯丙基胺)-HCl溶液添加到氢氧化钠溶液中并且用机械搅拌器搅拌直到溶解。再添加浓盐酸(49.8g；37％)。
        实施例2  合成聚(二烯丙基胺)
用缓慢的氮气流在二烯丙基铵氢氯化物的水溶液(68％)39.3g、三烯丙基铵氢氯化物的水溶液(73％)5.3 g和2，2’-偶氮二(2-脒基丙烷)二氢氯化物0.9g的溶液中鼓泡30分钟。将7g聚乙酸乙烯酯溶解在300ml甲苯中，再在搅拌的同时将这种反应混合物添加到所述甲苯溶液中。在氮气气氛下将最后得到的混合物在室温下搅拌45分钟。在搅拌的同时将反应混合物的温度升高到60℃并且在这个温度下保持24小时。然后，让反应混合物冷却到室温并且通过过滤收集聚合物颗粒。过滤后的颗粒在过滤漏斗中就地用300ml甲苯和500ml甲醇洗涤。然后，将聚合物颗粒悬浮在500ml甲醇中，搅拌50分钟后过滤。接下来，将颗粒悬浮在400ml去离子水中，搅拌30分钟后过滤。过滤后的颗粒在60℃下干燥24小时，得到15g聚合物。
       实施例3  交联的聚(二烯丙基胺)
使实施例1的聚合物溶液以30mol％交联的方法如下：
把氯甲代氧丙环(31.61ml)添加到在玻璃烧杯中的900.0g经过中和的聚合物溶液中，用电磁搅拌器搅拌并且用聚乙烯薄膜覆盖。让凝胶固化22小时。然后，用Kitchen Aid研磨机研磨。利用衬滤纸的大型塑料Buchner漏斗以固定床方式洗涤经过研磨的聚合物。将第二块滤纸(打上通孔)放在聚合物滤饼顶面上以防止加洗涤水时扰动该滤饼。将新鲜的去离子水(14升)添加到滤饼的顶面上并且在真空下排放。经过洗涤的聚合物被转移到玻璃干燥皿中并且在60℃的鼓风烘箱中干燥几天。最后的干燥重量是176.2g。
       实施例4  交联的聚(二烯丙基胺)
利用与实施例3相同的程序使中和的聚合物溶液以20mol％交联。将氯甲代氧丙环(21.07ml)添加到900.0g中和的聚合物溶液中。最后的干燥重量是163.3g。
       实施例5  交联的聚(二烯丙基胺)
利用与实施例3相同的程序使中和的聚合物溶液以10mol％交联。将氯甲代氧丙环(10.54ml)添加到900.0g中和的聚合物溶液中。最后的干燥重量是164.2g。
       实施例6  交联的聚(二烯丙基胺)
利用与实施例3相同的程序使中和的聚合物溶液以4.5mol％交联。将氯甲代氧丙环(4.74ml)添加到900.0g中和的聚合物溶液中。最后的干燥重量是176.2g。
  实施例7  二烯丙胺与亚甲基二丙烯酰胺的共聚物
将氯化二烯丙基铵(68％的水溶液，73.53g)、亚甲基二丙烯酰胺(2.93g，0.019mol)、2，2’-偶氮二(2-脒基丙烷)二氢氯化物(V50)(0.5g)和水(27ml)的溶液在70℃的氮气气氛下加热。在反应15分钟后添加水(100ml)。3小时后添加追加的0.5g V50并且再过4小时以上再追加一次。在70℃下总共反应72小时之后，冷却到室温。所得到的材料过滤后用2M的NaCl(400ml)洗涤，然后过滤，用水(2.5升)洗涤后再次过滤。经过洗涤的聚合物在60℃的鼓风烘箱中干燥，得到18.8g固体(得率0.36g/g，IPS＝18.4)。
      实施例8  二烯丙胺与丙烯酰胺的共聚物
将氯化二烯丙基铵(68％的水溶液，73.53g)、亚甲基二丙烯酰胺(2.93g，0.019mol)、2，2’-偶氮二(2-脒基丙烷)二氢氯化物(0.5g)和水(27ml)的溶液在70℃的氮气气氛下加热3天。在反应的第一个15分钟后添加水(100ml)。在3小时和7小时后各追加2，2’-偶氮二(2-脒基丙烷)二氢氯化物(0.5g)。所得到的材料过滤后用2M的NaCl(400ml)和水(2.5升)洗涤。经过洗涤的聚合物在60℃的鼓风烘箱中干燥，得到18.8g固体。实施例9  二烯丙胺、丙烯酰胺和亚甲基二丙烯酰胺的共聚物
将氯化二烯丙基铵(68％的水溶液，14.7g)、丙烯酰胺(5.33g)、亚甲基二丙烯酰胺(2.31g)、MeOH(50ml)和2，2’-偶氮二(2-脒基丙烷)二氢氯化物(18.8％的水溶液0.07g)的溶液在65℃的氮气气氛下加热20小时。将得到的材料悬浮在甲醇(500ml)中，搅拌15分钟后过滤。将这种甲醇洗涤重复两次以上。经过洗涤的聚合物悬浮在水中并且用浓盐酸将这种混合物酸化到pH2.4。过滤并且在60℃的鼓风烘箱中干燥，得到9.8g固体。
        实施例10  二烯丙胺、职能化的丙烯酸酯
             与丙烯酸酯交联单体的共聚物
将氯化二烯丙基铵(68％的水溶液，14.7g)、2-羟乙基异丁烯酸酯(9.76g)、乙二醇二异丁烯酸酯(2.97g)、MeOH(25ml)和2，2’-偶氮二(2-脒基丙烷)二氢氯化物(0.07g，18.8％的溶液)在65℃的氮气气氛下加热20小时。将得到的材料悬浮在甲醇(500ml)中，搅拌15分钟后过滤。以类似的方法用水(500ml)将聚合物洗涤3次。将这种甲醇洗涤和过滤重复两次以上。经过洗涤的聚合物悬浮在水中并且用浓盐酸将这种混合物酸化到pH2.1。过滤并且在60℃的鼓风烘箱中干燥，得到13.9g固体。
    实施例11  二烯丙胺、职能化的丙烯酸酯与
           丙烯酸酯交联单体的共聚物
将氯化二烯丙基铵(68％的水溶液，22.06g)、异丁烯酸四氢糠酯(18.72g)、乙二醇二异丁烯酸酯(4.36g)和2，2’-偶氮二(2-脒基丙烷)二氢氯化物(18.8％的水溶液2.03g)的溶液在65℃的氮气气氛下加热24小时。将得到的材料悬浮在甲醇(300ml)中，搅拌15分钟后过滤。将这种甲醇洗涤和过滤重复两次以上。以类似的方法用水(500ml)将该聚合物洗涤3次。将材料悬浮在水(500ml)中并且用浓盐酸将这种混合物酸化到pH2.0。过滤并且在60℃的鼓风烘箱中干燥，得到19.9g固体。
实施例12  二烯丙胺和甲基丙烯酸缩水甘油酯的共聚物
将氯化二烯丙基铵(68％的水溶液，29.42g)、甲基丙烯酸缩水甘油酯(2.13g)、MeOH(25ml)和2，2’-偶氮二(2-脒基丙烷)二氢氯化物(18.8％的水溶液1.18g)的溶液在65℃的氮气气氛下加热12小时。冷却到室温后，添加甲醇(25ml)并且用50％的NaOH水溶液将该溶液的pH值调整到10，并且允许在室温下搅拌。在大约2小时后反应溶液变成固体块，然后让它静置22小时。将得到的凝胶悬浮在MeOH(300ml)中，搅拌后过滤。将这种甲醇洗涤和过滤重复两次以上。然后，将聚合物悬浮在水(1升)中。将浓盐酸添加到这种悬浮液中直到pH值等于2.0，并且搅拌0.5小时。过滤并且在60℃的鼓风烘箱中干燥，得到6.0g固体。
实施例13  烯丙胺、二烯丙胺、三烯丙胺和双(二烯丙氨
基)亚烷基盐(Bis(diallylamino)alkylene salt)的共聚物
将氯化烯丙基铵(60％的水溶液，25.0g)、氯化二烯丙基铵(67％的水溶液，66.81g)、氯化三烯丙基铵(68％的水溶液，40.87g)、1，6-二(二烯丙基甲基铵)己烷的二溴化物(1，6-bis(diallylmethylammoniium)hexane dibromide)、(5.0g)和2，2’-偶氮二(2-脒基丙烷)二氢氯化物的溶液在55℃的氮气气氛下加热18小时再在80℃下加热2小时。冷却到室温后将凝胶悬浮在甲醇(500ml)中，搅拌15分钟后过滤。重复这种方法。然后，将聚合物悬浮在水(1.0升)中并且至少搅拌15分钟，然后过滤。在60℃的鼓风烘箱中干燥后，分离出31.9g固体。
       实施例14  烯丙胺和二烯丙胺的共聚物
将氯化烯丙基铵(57％的水溶液，54.71g)、氯化二烯丙基铵(67％的水溶液，132.96g)和2，2’-偶氮二(2-脒基丙烷)二氢氯化物(20％的水溶液6.01g)的溶液在55℃的氮气气氛下加热36小时。在第一个18小时之后再添加另一份2，2’-偶氮二(2-脒基丙烷)二氢氯化物(20％的水溶液6.01g)。冷却到室温后，缓慢地把IPA(3升)添加到该溶液中，滗掉IPA层后的沉淀物用IPA(3升)洗涤并过滤。沉淀物在60℃的鼓风烘箱中干燥后，提供106.9g固体。
实施例15  烯丙胺、二烯丙胺和亚烷基双(二烯丙氨基)
    亚烃(Bis(diallylamino)alkylene)的共聚物
将氯化烯丙基铵(57％的水溶液，27.36g)、氯化二烯丙基铵(67％的水溶液，66.48g)、1，6-二(二烯丙甲基铵)己烷的二溴化物(1，6-bis(diallylmethyl-ammoniium)hexane dibromide)(10.0g)和2，2’-偶氮二(2-脒基丙烷)二氢氯化物(20％的水溶液3.01g)的溶液在55℃的氮气气氛下加热36小时。在第一个18小时之后再添加另一份2，2’-偶氮二(2-脒基丙烷)二氢氯化物(20％的水溶液3.01g)。在加热2小时后形成凝胶。如上所述，冷却到室温后用甲醇(500ml)洗涤这种物质然后过滤，重复3次。然后将聚合物用水(2.5升)悬浮并洗涤。过滤后，潮湿的物质在60℃的鼓风烘箱中干燥，得到24.8g固体。
              实施例16...体内试验
在我们的动物实验室里，将金黄色的雄性叙利亚腮鼠分组圈养在鞋盒形的笼子里，用大约1周时间使其适应环境。随意地给这些动物喂啮齿动物食料(棕色)和水。然后，把腮鼠转移到新陈代谢笼中单独圈养。在24小时禁食(随意喂水)后，给这些动物提供基于驱蛋白的精饲料(白色)，该饲料含10％添加了待评估的药物的脂肪。从提供基于驱蛋白的精饲料之后9小时开始收集排泄物，持续附加的39小时。白色的粪粒(包含药物的驱蛋白饲料)冻干后被研磨成均匀的粉末。将1克经过研磨的粪粒用由甲醇和500mM的NaOH水溶液组成的溶液(4∶1v/v)在100℃和1500psi的压力下萃取15分钟。将萃取物的等分试样500微升浓缩后用1500微升小牛血清/0.9％盐水(1∶1)溶液重组并且利用分析胆汁酸浓度的成套设备(Sigma Chemiscal Co.St.Louis，MO)进行酶催分析。
                          数据表
聚合物   剂量(食物中的％)   排泄物中的胆汁酸(μmol/g)
无     无     1.34
实施例6     0.10     2.19
实施例6     0.15     3.44
实施例6     0.20     3.72
实施例6     0.25     3.48
消胆安     0.30     3.00
降胆宁     0.30     2.81
这个实施例表明交联的聚(二烯丙基胺)是一种高效的胆汁酸螯合剂，其体内活性高于市售产品，降胆宁和消胆安。等价实施方案
本领域的技术人员利用不多的例行实验将了解或能够确定许多与在此介绍的本发明的具体实施方案等价的实施方案。这些实施方案和其它等价方案都被包括在权利要求书的范围内。

Claims (9)

1.一种从患者体内清除胆汁盐的方法，该方法包括给所述患者服用有效治疗剂量的聚(二烯丙基胺)聚合物及其盐，所述聚合物的特征是该聚合物中本质上没有烷化胺单体。
2.根据权利要求1的方法，其中所述聚合物是借助多官能团的交联剂交联的，所述交联剂是基于单体和交联剂的合并重量以大约0.5wt％至50wt％的量存在的。
3.根据权利要求2的方法，其中所述交联剂是基于单体和交联剂的合并重量以大约2.5wt％至20wt％的量存在的。
4.根据权利要求2的方法，其中所述交联剂包括氯甲代氧丙环。
5.根据权利要求2的方法，其中所述交联剂是双(二烷基铵)二烯烃离子(bis(dialkylammonium)dialkylene ion)。
6.根据权利要求1的方法，其中所述聚合物是均聚物。
7.根据权利要求1的方法，其中所述聚合物是共聚物。
8.根据权利要求7的方法，其中所述共聚物包括二烯丙胺、烯丙胺和三烯丙胺单体。
9.根据权利要求7的方法，其中所述共聚物包括二烯丙胺和烯丙胺单体。
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