JP2001508044A - ピペリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ある種の新規ピペリジン誘導体、それらの調製方法、それらを含有する薬学的処方物、および医学的治療（特に、精神病的障害の処置）におけるそれらの使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 ピペリジン誘導体 本発明は、ある種の新規ピペリジン誘導体、それらの調製方法、それらを含有 する薬学的処方物および医学的治療、特に精神病的障害の処置におけるそれらの 使用に関する。 米国特許第２，７３９，９６８号は、抗ヒスタミン活性、抗痙攣活性、抗アセ チルコリン活性および鎮痛活性を有する置換ピペリジン誘導体を記載する。 英国特許第１３２０４８１号は、抗ヒスタミン活性を有するある種のｇｅｍ− ジアリールエチレン誘導体を開示する。 効果的な抗精神病（精神遮断）薬剤として、三環性フェノチアジン類、チオキ サンテン類およびジベンゾアゼピン類、ならびにベンザミド類およびブチロフェ ノン類が挙げられる。これらの化合物は、ドーパミンＤ２レセプターを遮断し、 ドーパミン伝達を不活性化する。この結果として、これらの化合物は、錐体外路 性副作用などのヒトにおける特徴的な神経学的副作用（例えば、ジストニーおよ びジスキネジー）を誘導する（Ｒ．Ｊ．Ｂａｌｄｅｓｓａｒｉｎｉ、１９９６、 Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓ ｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、９ｔｈ ｅｄ．、ｅｄｓ Ｊ．Ｇ．Ｈ ａｒｄｍａｎ ｅｔ ａｌ.）。動物試験において、そのような副作用がカタレ プシーとして現れる。従って、これらの消耗性副作用を有さない一連の抗精神病 薬剤を提供することは有利である。 本発明は、抗精神病活性が大きいが、カタレプシー作用を示さない、従って治 療用量の範囲において錐体外路性副作用を誘導しないある種のピペリジン誘導体 を提供する。 従って、本発明は、以下の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩 または溶媒和物を提供する：式中、Ｒ₁は、ベンゾチエニル、ベンゾフラニルまたはナフチル（ここで、該ベ ンゾチエニル、ベンゾフラニルまたはナフチルの部分は、任意にハロゲン、Ｃ_{1- 6} アルコキシ、Ｃ_1-6アルキ ル、Ｃ_3-6シクロアルキルおよびＣ_1-6アルケニルから選択される１つ以上の置換 基により置換され得る）、置換チエニルまたは置換フラニル（ここで、該チエニ ルまたはフラニルの部分は、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキルお よびＣ_1-6アルケニルから選択される１つ以上の置換基により置換される）であ り；Ｒ₂はハロゲンであり；及びＲ₃はＣ_1-6アルキルまたはＣ_3-6シクロアルキル メチルである。 本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ₁は、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ナフ チル（ここで、該ベンゾチエニル、ベンゾフラニルまたはナフチルの部分は、任 意に、ハロゲンまたはＣ_1-6アルコキシから選択される１つ以上の置換基により 置換され得る）、置換チエニルまたは置換フラニル（ここで、該チエニルまたは フラニルの部分は、ハロゲンまたはＣ_1-6アルキルから選択される１つ以上の置 換基により置換される）であり；Ｒ₂はハロゲンであり；及びＲ₃はＣ_1-6アルキ ルである］のピペリジン誘導体を包含する。 式(Ｉ)［式中、Ｒ₁は、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル(ここで、該ベンゾチ エニルまたはベンゾフラニルの部分は、任意にハロゲンまたはＣ_1-6アルコキシ から選択される１つ以上の 置換基により置換され得る)、置換チエニルまたは置換フラニル（ここで、該チ エニルまたはフラニルの部分は、ハロゲンまたはＣ_1-6アルキルから選択される １つ以上の置換基により置換される）であり；Ｒ₂はハロゲンであり；及びＲ₃は Ｃ_1-6アルキルである］のピペリジン誘導体がより好ましい。 上記の式（Ｉ）の化合物の例には、実施例１〜７に記載されるピペリジン誘導 体が含まれる。 本明細書中で使用される用語のアルキルは、直鎖または分岐鎖のアルキル基を 意味する。そのようなアルキル基には、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｎ−プ ロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、 ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルおよびネオヘキシルが含まれる。そ のようなアルキル基としては、Ｃ_1-4アルキルが好ましい。シクロアルキルに関 しては、シクロプロピルおよびシクロペンチルが含まれる。Ｃ_3-6シクロアルキ ルメチルには、シクロプロピルメチルおよびシクロペンチルメチルが含まれる。 アルケニル基に関しては、Ｅ型またはＺ型であり得るか、あるいはその混合体 であり得る基であって、少なくとも３個の炭素原子を含有する場合には分岐して いてもよい基が含まれる。 そのようなアルケニル基としては、Ｃ_1-4アルケニルが好ましい。具体的なアル ケニル基の例には、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル 、ペンテニル、イソペンテニル、ヘキセニル、イソヘキセニルおよびネオヘキセ ニルが含まれる。 アルコキシという用語は、当業者により理解されるような意味を有し、直鎖お よび分岐鎖を含む。アルコキシ基の例には、メトキシおよびエトキシが含まれる 。好ましいアルコキシ基には、Ｃ_1-4アルコキシが含まれる。 ハロゲンという用語には、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素が含まれる。 上記のベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ナフチル、置換チエニルおよび置換 フラニルの部分には、２−ベンゾチエニル基および３−ベンゾチエニル基、２− ベンゾフラニル基および３−ベンゾフラニル基、２−ナフチル基および３−ナフ チル基、置換２−チエニル基、置換３−チエニル基、置換２−フラニル基および 置換３−フラニル基が含まれる。ベンゾチエニル環、ベンゾフラニル環、ナフチ ル環、チエニル環およびフラニル環の置換基は、利用可能な位置の任意の１つに 存在する。環置換 基の具体的な例には、フッ素、塩素およびメトキシが含まれる。 Ｒ₁の好ましい例は置換チエニルであり、置換２−チエニルが最も好ましく、 該チエニルの部分は、ハロゲン（好ましくは塩素原子）およびＣ_1-6アルキル（ 好ましくはメチルまたはエチル；メチルが最も好ましい）から選択される１つ以 上の置換基により置換される。 Ｒ₂の好ましい例はフッ素であり、４−フルオロが最も好ましい。Ｒ₃は、メチ ルが好ましい。 本発明の好ましい化合物には、式（Ｉ）［式中、Ｒ₁は、置換チエニル（ここ で、該チエニルの部分は、ハロゲンおよびＣ_1-6アルキルから選択される１つ以 上の置換基により置換される）であり；Ｒ₂はハロゲンであり；及びＲ₃はＣ_1-6 アルキルである］の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が 含まれる。 式（Ｉ）のさらに好ましい化合物には、Ｒ₁が置換２−チエニル（ここで、該 チエニルの部分は、塩素およびメチルから選択される１つ以上の置換基により置 換される；最も好ましくは、４−クロロおよび４−メチル）であり；Ｒ₂がフッ 素であり（最も好ましくは、４−フルオロ）；及びＲ₃がメチルである化合物あ る いはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が含まれる。 精神病的障害の処置において有用であることが見出されている特に好ましい本 発明の化合物は、以下の化合物である： １−メチル−４−［（４−クロロ−２−チエニル）−（４−フルオロフェニル） ］メチレンピペリジン、および １−メチル−４−［（４−メチル−２−チエニル）−（４−フルオロフェニル） ］メチレンピペリジン； あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。 治療的使用のためには、式（Ｉ）の化合物の塩は、その対イオンが薬学的に許 容可能である塩である。しかし、非薬学的に許容可能な酸の塩もまた、例えば、 薬学的に許容可能な化合物の調製および精製において使用することができる。す べての塩は、薬学的に許容可能であるか否かに関わりなく、本発明の範囲に含ま れる。 薬学的に許容可能な酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リ ン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸などの鉱酸ならびに有機酸（酒石酸、酢酸、 トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、フマル 酸、安息香酸、アスコルビン酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコ ン酸、コハク酸およびメタンスルホン酸ならびにアリールスルホン酸（例えば、 ベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸）など）から誘導される塩が 含まれる。 本発明の好ましい塩には、塩酸、マレイン酸、コハク酸およびフマル酸の付加 塩が含まれる。 本発明の溶媒和物には、水和物が含まれる。 本発明のさらなる局面において、式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの薬学的に 許容可能な塩および溶媒和物が、治療で使用するために、より具体的には、精神 分裂病、躁病、多動、物質乱用、嘔吐および分裂病様障害などの精神病的障害の 処置または予防において使用するために提供される。 本発明はさらに、上記障害のいずれかを含む精神病的障害に罹っているか、ま たはそのような精神的障害に罹りやすい動物、例えばヒト、を含む哺乳動物を処 置するための方法を含む。この方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物あるいはその 薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を投与することを含む。 なおさらなる局面において、本発明により、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬 学的に許容可能な塩または溶媒和物は、上記障害のいずれかの処置または予防に 必要な医薬品の製造におい て使用される。 式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または本明細書中では活 性成分としても示される溶媒和物の量（治療効果を達成するために必要とされる 量）は、当然ではあるが、個々の化合物、投与経路、被投与者の年齢および状態 、ならびに処置される個々の障害または疾患によって変化する。 上記障害のいずれかに対する適切な日用量は、１日につき被投与者（例えば、 ヒト）の体重１ｋｇあたり０．００１〜２５ｍｇの範囲内であり、好ましくは１ 日につき体重１ｋｇあたり０．１〜１０ｍｇの範囲内であり、最も好ましくは１ 日につき体重１ｋｇあたり０．２５〜５ｍｇの範囲内である。望ましい用量を、 １日を通して、適切な間隔で投与される１回、２回、３回、４回または５回以上 に分けられた用量として与えることができる。 活性成分は単独で投与することができる一方で、薬学的処方物として与えるこ とが好ましい。従って、本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的 に許容可能な塩または溶媒和物を、その薬学的に許容可能なキャリアおよび必要 に応じて他の治療剤とともに含む薬学的処方物を提供する。キャリアは、 処方物の他の成分と適合可能であり、かつその被投与者に対して有害でないとい う意味で「許容可能で」なければならない。 処方物には、経口投与、直脳投与、鼻投与、（経皮投与、頬投与およひ舌下投 与を含む）局所投与、膣投与または（皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与、皮内 投与および硝子体内投与を含む）非経口投与に適する処方物が含まれる。そのよ うな処方物は、製薬の当該分野で周知な方法のいずれかによって、例えば、Ｇｅ ｎｎａｒｏ ｅｔ ａｌ.、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉ ｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１８ｔｈｅｄ．、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９０、特に、Ｐａｒｔ ８：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃ ａｌ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒ ｅを参照のこと）に記載される方法などの方法を使用することにより調製するこ とができる。そのような方法は、活性成分を、１つ以上の補助成分を構成するキ ャリアとともに組み合わせる工程を含む。そのような補助成分には、フィラー、 バインダー、希釈剤、崩壊剤、滑剤、着色剤、矯味矯臭剤および湿潤剤などの当 該分野での常用成分が含まれる。 経口投与に適する処方物は、ピル、錠剤またはカプセルなど の個々の単位（そのそれぞれが所定量の活性成分を含有する単位）として；粉剤 または顆粒として；溶液または懸濁液として与えることができる。活性成分はま た、ボーラスまたはペーストとして与えることができるか、あるいはリポソーム 内に含有させることができる。 直腸投与に適する処方物は、座薬または浣腸剤として与えることができる。非 経口投与に関して、適切な処方物には、水性または非水性の無菌注入剤が含まれ る。そのような処方物は、単位用量または複数用量の容器、例えば密封されたバ イアルおよびアンプル、で与えることができ、そして使用する前に無菌の液体キ ャリア（例えば、水）を添加するだけのフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存 することができる。 鼻吸入による投与に適する処方物には、計量された用量の加圧されたスプレー 、ネブライザまたは注入器により生成することができる微粉末またはミストが含 まれる。 式（Ｉ）の化合物は、一般に、有機化学の当該分野で公知な種々の方法により 製造することができる。出発物質は、公知で、かつ化学品供給元から容易に入手 可能であるか、そうでなければそれ自体は日常的な技術により製造することがで きる。例え ば、式（Ｉ）の化合物は、以下の文献に記載される方法を使用して合成すること ができる:「Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃ ｏｍｐｏｕｎｄｓ」、ｖｏｌ ４４、「Ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ ａｎｄ ｉｔｓ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ」ｐａｒｔｓ １〜５、Ｅｄ Ｓ．Ｇｒｏｎｏｗｉｔｚ 、Ｊ．Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ；およびＡ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｓｋｙ ａ ｎｄ Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃ ｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｐａｒｔ ４、Ｅｄ Ｃ．Ｗ．Ｂｉｒｄ ａｎ ｄ Ｇ．Ｈ．Ｃｈｅｅｓｍａｎ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ。 本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物を調製するための以下の方法を含む。 以下の説明において、記号Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は、別途言及されない限り、式 （Ｉ）でそれらに与えられた意味を有する。 式（Ｉ）の化合物は、以下の式（ＩＩ）の化合物： （式中、Ｒ₄は、式（Ｉ）に関して定義される基Ｒ₃である）と適切な脱水剤、例 えば塩酸などの鉱酸、との反応、あるいはオキシ塩化リンの使用による反応によ り調製することができる。この反応は、アルコールの脱水に関する標準的な条件 を使用して都合良く行うことができる。例えば、オキシ塩化リンを使用して、ピ リジンなどの適切な溶媒の存在下、８０〜１２０℃の範囲の温度で行うことがで きる。 当業者に周知な他の方法または化学文献から容易に入手可能な他の方法を脱水 反応のために使用することができる。それは、硫酸、４−メチルベンゼンスルホ ン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸ま たは塩化チオニルを含むか、あるいは必要な場合には適切な溶媒を用いるマーチ ン（Ｍａｒｔｉｎ）スルフラン脱水剤の使用により行われる。 あるいは、Ｒ₄が窒素保護基（例えば、トリチル）である上記式（ＩＩ）の化 合物を、当業者に周知な方法または化学文献から容易に入手可能な方法を使用し て同時または連続的のいずれかで脱水および脱保護して、以下の式（ＩＩＩ）の 化合物にすることができる： 式（ＩＩＩ）の化合物のアルキル化により、本発明の化合物が調製される。 適切なアルキル化剤には、ヨウ化アルキルなどのハロゲン化アルキル、例えば ヨウ化エチル、臭化ｎ−ブチル、か含まれる。この反応は、塩基、例えば酢酸カ リウムまたはトリエチルアミン、の存在下、アセトンなどの適切な溶媒中で０〜 ５０℃の範囲の温度で、あるいはトルエンまたはキシレンなどの不活性溶媒中で ８０〜１２０℃の範囲の温度で都合良く行うことができる。 あるいは、式（ＩＩＩ）の化合物を、ピリジンの存在下、適切な酸塩化物でア シル化し、その後アミドの還元に関する当該分野での周知な方法を使用して式（ Ｉ）の化合物に還元することができる。例えば、水素化リチウムアルミニウムを 用いて還元される。 必要な場合または所望する場合には、上記の処理のいずれか を行った後で、以下の工程のいずれか１つ以上を任意の順序でさらに行うことが できる： （ｉ）式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を式（Ｉ）の化 合物に転化する工程、 （ｉｉ）式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を式（Ｉ）の 化合物の別の薬学的に許容可能な塩または溶媒和物に転化する工程、 （ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩または 溶媒和物に転化する工程。 Ｒ₄が式（Ｉ）に関して定義される基Ｒ₃である式（ＩＩ）の化合物は、例えば 、１−メチル−４−クロロピペリジンから誘導されるグリニャール試薬などの適 切な有機金属試薬を以下の式（ＩＶ）の化合物に添加することにより調製するこ とができる： この反応は、典型的には、エーテルまたはテトラヒドロフラン などの非極性の非プロトン性溶媒の存在下、−３０〜６７℃の温度で行われる。 式（ＩＩ）の化合物はまた、以下の式（Ｖ）： ［式中、Ｒ₄は、式（Ｉ）に関して定義される基Ｒ₃であるか又は窒素保護基であ る］の化合物を、グリニャール試薬などの適切な有機金属試薬、またはＲ₁−Ｌ （ここで、Ｌは、臭素または塩素などの適切なハロゲンである）から誘導される リチウム試薬、または活性化されたアリール水素原子から誘導されるリチオ試薬 で処理することにより調製し得る。反応は、典型的には、エーテルまたはテトラ ヒドロフランなどの非極性の非プロトン性溶媒の存在下、−６０〜６７℃の温度 で行われる。 あるいは、式（ＩＩ）の化合物は、以下の式（ＶＩ）： ［式中、Ｒ₄は、式（Ｉ）に関して定義される基Ｒ₃であるか、又は窒素保護基で ある］の化合物を、グリニャール試薬などの適切な有機金属試薬、または適切な ハロゲン置換ベンゼンから誘導されるリチウム試薬で処理することにより調製し 得る。例えば、フェニル基がハロゲン原子で置換されている式（ＩＩ）の化合物 は、標準的な反応条件を使用して、式（ＶＩ）の化合物を適切なハロゲン置換フ ェニルマグネシウムハライドで処理することによって都合良く調製することがで きる。 式（ＩＶ）の化合物は、化学文献で公知な方法により調製することができる。 例えば、Ｒ₁が４−クロロチエニルまたは２，３−ジクロロチエニルである化合 物は、例えば、実施例１に記載されているように、適切に置換されたハロベンゾ イルチオフェンを塩素化することにより調製することができる。これらの化合物 は市販されているか、あるいは当該分野で公知な方法を使用して、例えば、チオ フェンまたはＲ₁で示される他の基をＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓベンゾイル 化することにより調製される。 あるいは、式（ＩＶ）の化合物は、３−クロロ−２−ブロモチオフェンのＦｒ ｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアシル化またはベ ンゾイル化を触媒（塩化第二鉄または塩化アルミニウムなど）の存在下、ジクロ ロメタンなどの非極性溶媒中、１０〜２５℃の範囲の温度で行うことにより調製 することができる。最初に生成した生成物を還元的に脱臭素化することによって 、所望の化合物が得られる。そのような還元は、パラジウム活性炭などの適切な 触媒を使用してエタノールまたは酢酸などの適切な溶媒中、１５〜２５℃の範囲 の温度および１〜５０ｐｓｉの圧力下で接触水素化を行うことにより、あるいは 活性化亜鉛を上記の溶媒中で、２０〜６５℃の範囲の温度で使用することにより 行うことができる。 式（Ｖ）および式（ＶＩ）の化合物は、例えば、適切なグリニャール試薬をＮ −メチルイソニペコチン酸エチルまたはＮ−トリチルイソニペコチン酸エチルに 添加することにより調製することができる。後者の化合物は市販されているか、 あるいは当該分野で公知な方法を使用して市販の化合物から調製することができ る。 あるいは、Ｒ₄がメチルまたは水素であり、かつＲ₂が４−フルオロである式（ Ｖ）の化合物は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９７０、１３、１に記載される方 法により調製することがで きる。Ｒ₄がトリチルである式（Ｖ）の化合物は、例えば、下記の実施例４に記 載される方法を使用して臭化トリチルとの反応により、Ｒ₄が水素である式（Ｖ ）の化合物から調製することができる。 上記の式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｒ₃がメチルである式（Ｉ）の化合物をその ウレタン誘導体に転化することにより調製することができる。この反応は、クロ ロギ酸エチル、クロロギ酸ベンジルまたはクロロギ酸トリクロロエチルなどのホ ルメートを用いて都合良く行うことができる(Ｂａｌｄｗｉｎ、Ｓ．Ｗ．；Ｊｅ ｆｆｓ、Ｐ．Ｗ．；Ｎａｔａｒａｊａｎ、Ｓ．；Ｇｒｏｓｓ、Ｐ．Ｍ．、Ｓｙｎ ｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎ、１９７７、７、７９；Ｋｒａｉｓｓ、Ｇ．ａｎｄ Ｎａｄｅｒ、Ｋ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９７１、５７ を参照のこと）。例えば、塩酸などの鉱酸を用いるか、または適切な環境下で亜 鉛を用いる処理によるこれらのウレタン誘導体の加水分解により、式（ＩＩＩ） の化合物が得られる。 本発明の塩は、式（Ｉ）の化合物を適切な塩基、例えばアルカリ金属、アルカ リ土類金属または水酸化アンモニウム、あるいは塩酸、フマル酸またはマレイン 酸などの適切な有機酸また は無機酸で処理することにより調製することができる。 本発明はさらに、本明細書中前記のすべての新規中間体、特に式（ＩＩ）の化 合物を含む。本発明の具体的な中間体には、以下の化合物が含まれる： α−（４−フルオロフェニル）−α−（４−クロロ−２−チエニル）−１−メチ ル−４−ピペリジンメタノール； α−（４−フルオロフェニル）−α−（４−メチル−２−チエニル）−１−メチ ル−４−ピペリジンメタノール； α−（４−フルオロフェニル）−α−（４，５−ジクロロ−２−チエニル）−１ −メチル−４−ピペリジンメタノール； α−（４−フルオロフェニル）−α−（５−エチル−２−チエニル）−１−メチ ル−４−ピペリジンメタノール； α−（４−フルオロフェニル）−α−（４−エチル−２−チエニル）−１−メチ ル−４−ピペリジンメタノール； α−（４−フルオロフェニル）−α−（２−ベンゾチエニル）−１−メチル−４ −ピペリジンメタノール； α−（４−フルオロフェニル）−α−（５−フルオロ−２−ベンゾチエニル）− １−メチル−４−ピペリジンメタノール； α−（４−フルオロフェニル）−α−（６−メトキシ−２−ベ ンゾチエニル）−１−メチル−４−ピペリジンメタノール； α−（４−フルオロフェニル）−α−（２−ベンゾフラニル）−１−メチル−４ −ピペリジンメタノール； α−（４−フルオロフェニル）−α−（４，５−ジメチル−２−フラニル）−１ −メチル−ピペリジンメタノール；および α−（４−フルオロフェニル）−α−（４−メチル−２−チエニル）−１−トリ フェニルメチル−４−ピペリジンメタノール。 以下の実施例は、説明のためにのみに示されるのであって、いかなる点におい ても本発明の範囲を限定することを意図しない。 実施例１：１．２−クロロ−４−（４−フルオロベンゾイル）チオフェンの調製 粉砕した塩化アルミニウム（２４．３ｇ）を、２−（４−フルオロベンゾイル ）チオフェン（１５．０ｇ）の乾燥ジクロロメタン（１５０ｍｌ）溶液に攪拌し ながら約５℃で添加し、１時間後に塩素溶液［四塩化炭素（２６．３ｍｌ）中に ５．１６ｇ］を、温度を約５℃で維持しながら滴下して加えた。滴下終了後、温 度を１．５時間かけて約１２℃に上げ、反応混合物を この温度で１時間攪拌した。溶液を約５℃に再度冷却し、塩素（１．３ｇ）の四 塩化炭素（６．８ｍｌ）溶液をさらに添加した。反応溶液をこの温度でさらに１ 時間攪拌し、次いで約２０℃で終夜放置した。この溶液を５℃に再度冷却し、塩 素（２．６ｇ）の四塩化炭素（１３ｍｌ）溶液をさらに添加し、温度を約２０℃ に上げて混合物を２時間攪拌した。混合物を氷浴中で冷却し、水（２００ｍｌ） を添加し、その後エーテル（４００ｍｌ）を添加して層を分離した。エーテル層 を水で中性になるまで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、留去して、茶色ガム質物 質（１８．９ｇ）を得た。エーテル／ヘキサンから結晶化させ、２−クロロ−４ −（４−フルオロベンゾイル）チオフェン（１０．３ｇ）を得た。７７．６％（ ＧＬＣ）。２．２，３−ジクロロ−４−（４−フルオロベンゾイル）チオフェンの調製 前記実施例の母液をシリカでクロマトグラフィー処理した。トルエン／ヘキサ ン（４：１）による溶出によって得られた画分を留去し、残渣をエーテル／ヘキ サンから結晶化させて表題化合物を得た（１．９ｇ）。融点：１０４〜１０５℃ 。 実施例２Ａ：１−メチル−４−［（４−クロロ−２−チエニル）−（４−フルオロフェニ ル）］メチレンピペリジン（フマル酸塩） ４−クロロ−１−メチルピペリジン塩酸（１８．７ｇ）を水酸化アンモニウム 水溶液で塩基性にし、溶液をエーテルで抽出した。抽出液をブラインで洗浄し、 乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、留去して、４−クロロ−１−メチルピペリジン（１４． ７ｇ）をほとんど無色の油状物として得た。 １粒のヨウ素結晶を、マグネシウム削り片（２．３２ｇ）を懸濁させた再蒸留 テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０．０ｇ）に攪拌しながら添加し、その後臭 化エチル（０．１６ｍｌ）を添加した。ヨウ素の色が消失した後（約５分後）、 上記４−クロロ−１−メチルピペリジン（１４．４ｇ）のＴＨＦ（９６ｍｌ）溶 液を約３０分かけて滴下して加えた。弱く加熱して穏やかな還流が持続するよう にした。添加終了後、混合物をさらに１．５時間還流下で沸騰させ、次いで約０ ℃に冷却した。２−クロロ−４−（４−フルオロベンゾイル）チオフェン（１０ ．３ｇ）のＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液を、温度を１０℃未満に保ちながら、上記の 溶液に４０分かけて滴下して加え、混合物を２．５時間 還流下で沸騰させた。 塩化アンモニウムの飽和溶液（１００ｍｌ）を冷却した混合物に添加し、その 後エーテル（５００ｍｌ）を添加した。不溶物をジカライトに通してろ過するこ とにより除き、層を分離した。エーテル層を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し 、留去して、茶色粘性物質（１８．２ｇ）を得た。 塩酸（５Ｎ；６０ｍｌ）および塩酸（２Ｎ；６０ｍｌ）の混合物を上記の茶色 ガム質物質（１０．８ｇ）に添加し、混合物を攪拌しながら０．７５時間還流下 で沸騰させた。すべてが溶解すると、反応混合物を約５℃に冷却し、水酸化アン モニウム水溶液で塩基性にした。生成物をジクロロメタンで抽出し、抽出物を水 で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、留去した。茶色ガム質物質（８．２ｇ）が得 られ、シリカでのクロマトグラフィー処理を行った。ジクロロメタン／メタノー ルによる溶出（１〜１０％メタノールのグラジエント溶出）によって得られた画 分を留去し、過塩素化不純物を少量含有するα−（４−フルオロフェニル）−α −（４−クロロ−２−チエニル）−１−メチル−４−ピペリジンメタノール（１ ．０７ｇ）を得た。 亜鉛末（１．５６ｇ）を、上記の粗生成物（０．７８ｇ）を 懸濁させた水酸化ナトリウム（４Ｎ；７．８ｍｌ）溶液に添加し、混合物を２． ５時間還流下で沸騰させた。混合物を冷却し、水（１５ｍｌ）を添加して、生成 物をジクロロエタン（３０ｍｌ）に抽出した。抽出液を水で洗浄し（３×３０ｍ ｌ）、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、留去して、茶色ガム質物質（０．７５ｇ）を得た 。この粗物質をメタノールに溶解し、フマル酸のメタノール溶液を添加し、この 溶液を留去して濃縮した。エーテルを添加し、生成した結晶を集め、純粋な表題 化合物を乳白色固体として得た（０．７１ｇ）。融点：２０９〜２１０℃。 Ｂ：１−メチル−４−［（４−クロロ−２−チエニル）−（４−フルオロフェニ ル）］メチレンピペリジンのコハク酸塩を同様に調製した。融点：１６１〜１６ ９℃。 Ｃ：同様の方法ではあるが、過塩素化物質を除去する必要もなく、２，３−ジク ロロ−４−（４−フルオロベンゾイル）チオフェンを１−メチル−４−［（４， ５−ジクロロ−２−チエニル）−（４−フルオロフェニル）］メチレンピペリジ ンフマル酸塩に転化した。融点：２２０℃。 Ｄ：メチル−４−［（４−クロロ−２−チエニル）−（４−フルオロフェニル） ］メチレンピペリジン（代替調製方法） ｉ：２−ブロモ−３−クロロチオフェン Ｎ−ブロモスクシンイミド（２２１．７ｇ）のジメチルホルムアミド（５５０ ｍｌ）溶液を、氷−水浴で１５℃に冷却した３−クロロチオフェン（１４３．３ ｇ）および過塩素酸（７０％、５．８ｍｌ）の溶液に７５分かけて滴下して加え た。反応温度を３０分かけて徐々に４０℃に上げ、次いで１１℃に冷却した。冷 却を止め、反応物をさらに２時間攪拌した。反応物を水に注ぎ、メチルｔｅｒｔ −ブチルエーテルで抽出した。有機抽出液を水、亜硫酸水素ナトリウム水溶液お よび水の順で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、乾固するまで留去した。残渣油状 物（２４６ｇ）を真空下、８０〜９０℃の油浴で蒸留して、２−ブロモ−３−ク ロロチオフェンを油状物として得た（２０２ｇ（９７％））。沸点：４２℃（１ ｍｍＨｇ）。 ｉｉ：２−ブロモ−３−クロロ−５−（４−フルオロベンゾイル）チオフェン 塩化第二鉄（３０１．２ｇ）を、２−ブロモ−３−クロロチオフェン（１４８ ．５ｇ）および４−フルオロベンゾイルクロリド（１６９．７ｇ）のジクロロメ タン（２２３０ｍｌ）溶液に攪拌しながら添加し、氷／水浴で１８℃に冷却した 。反応混 合物の温度を２２℃に上げ、次いで１２℃に冷却した。冷却するのを止め、反応 混合物をさらに５０分間攪拌した。その間に、内部温度は１６℃に上昇した。反 応混合物を１０℃に再度冷却し、内部温度を１５℃未満に保ちながら、水（７０ ０ｍｌ）を注意深く添加し、次いで混合物を１時間攪拌した。ジクロロメタン層 を分離し、水層をジクロロメタンで洗浄した。ジクロロメタン層を合わせ、水お よび飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。ジクロロメタンを分離し、水層を ジカライトに通してろ過し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を水で洗浄し、 乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、乾固するまで留去して、２−ブロモ−３−クロロ−５− （４−フルオロベンゾイル）チオフェンを固体として得た（２３３．３ｇ）。 ｉｉｉ：４−クロロ−２−（４−フルオロベンゾイル）チオフェン ５％白金担持活性炭（２０ｇ）のエタノール（１００ｍｌ）スラリーを窒素ガ ス下、上記２−ブロモ−３−クロロ−５−（４−フルオロベンゾイル）チオフェ ン（２９９．４ｇ）の酢酸ナトリウム（７７．０ｇ）含有エタノール（３４００ ｍｌ）溶液に添加した。混合物を３時間、室温で、圧力下で水素化した（水 素の総取込み量は、２２，９９４ｍｌであった）。反応混合物をジカライトパッ ドに通してろ過し、パッドをエタノールで洗浄した（２×２００ｍｌ）。ろ液を 濃縮し（約２１）、水（１７１）に加えた。沈澱をろ過し、湿っているうちにジ クロロメタン（１１）に溶解し、次いで容量を約５００ｍｌに減じた。メタノー ル（５００ｍｌ）を添加し、残存ジクロロメタンを蒸留により除いた。生成した 結晶をろ過し、乾燥し、４−クロロ−２−（４−フルオロベンゾイル）チオフェ ンを白色固体として得た（１６９ｇ）。２番晶（１９．２ｇ）が得られ、ジクロ ロメタン／メタノールからの再結晶により精製された生成物（１２．９ｇ）がさ らに得られた。両者を一緒にして、次の工程で使用した。 ｉｖ：α−（４−フルオロフェニル）−α−（４−クロロ−２−チエニル）−１ −メチル−４−ピペリジンメタノール マグネシウム削り片（３６．７ｇ）を懸濁させたテトラヒドロフラン（４７０ ｍｌ）を窒素ガス下で５５℃に加熱した。Ｎ−メチル−４−クロロピペリジン（ ２２１．６ｇ）のテトラヒドロフラン（１４００ｍｌ）溶液の一部（２０．０ｍ ｌ）を添加し、続いてヨウ素の結晶を１粒、次いで臭化エチル（１４． ０ｍｌ）を添加した。温度が６４℃に上昇するのとほぼ同時に反応が始まり、そ れに伴ってヨウ素の色が消失し、還流が始まった。次いで残りのＮ−メチル−４ −クロロピペリジン溶液（１４．０ｍｌの臭化エチルを含有する）を、穏やかな 還流を維持しながら７５分かけて添加した。添加が終了したら、混合物を６４℃ でさらに９０分間攪拌した。その後には、数粒のマグネシウムのみが残っていた 。溶液を氷／水浴で２０℃に冷却し、次いで窒素加圧により、４−クロロ−２− （４−フルオロベンゾイル）チオフェン（１４０．０ｇ）のテトラヒドロフラン （１．４１）溶液（氷／塩浴で０℃に予め冷却しておいた）に、内部温度を８℃ 未満に保ちながら６０分間かけて導入した。溶液を約４０分間かけて、冷却した （５℃の）塩化アンモニウムの飽和溶液（４．６１）に、温度を１５℃未満に保 ちながら添加した。混合物を酢酸エチルで抽出して、抽出液を水で洗浄し、乾燥 （Ｎａ₂ＳＯ₄）し、乾固するまで留去し、茶色ガム質物質を得た（２０２ｇ）。 この粘性物質をジクロロメタン／メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルから結晶化さ せて固体を得た。これをろ過し、冷メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄した 。固体をろ過および乾燥し、生成物（７９．２ｇ）をジクロロメ タン／メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルから再結晶して、α−（４−フルオロフ ェニル）−α−（４−クロロ−２−チエニル）−１−メチル−４−ピペリジンメ タノールを得た（６１．６ｇ)。 ｖ：１−メチル−４−［（４−クロロ−２−チエニル）−（４−フルオロフェニ ル）］メチレンピペリジン 上記のアルコール（７３．８ｇ）を２Ｎ塩酸（４４０ｍｌ）および５Ｎ塩酸（ ４４０ｍｌ）の混合物中で５０分間還流した。反応混合物を氷／水浴で冷却し、 生成した白色沈澱をろ過し、水で洗浄し、白色の光沢結晶を得た。湿った結晶を 酢酸エチル（３００ｍｌ）および水（３００ｍｌ）の混合物に懸濁して、攪拌し ながら、４Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２００ｍｌ）で塩基性にした。酢酸エチル 層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせて、水で洗浄し、乾 燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、留去して、１−メチル−４−［（４−クロロ−２−チエニ ル）−（４−フルオロフェニル）］メチレンピペリジンを茶色油状物として得た （６６．８ｇ）。ＧＬＣ：９８％。 ｖｉ：１−メチル−４−［（４−クロロ−２−チエニル）−（４−フルオロフェ ニル）］メチレンピペリジンコハク酸塩 上記アミン（６４．８ｇ）をメタノール（６４０ｍｌ、コハ ク酸（２４．８８ｇ）が添加されている）に溶解した。溶液を乾固し、残渣固体 を（８９．４ｇ）を熱エタノール（１．１１）に溶解した。溶液を濃縮し（２０ ０ｍｌ）、氷／水浴で冷却し、生成固体をろ過して、エタノール（２００ｍｌ） で洗浄した。固体を５０℃の真空下で乾燥して、１−メチル−４−［（４−クロ ロ−２−チエニル）−（４−フルオロフェニル）］メチレンピペリジンコハク酸 塩（１：１塩）（７８．２ｇ）を淡白色固体として得た。融点：１７１℃。 実施例３Ａ：１−メチル−４−［（４−メチル−２−チエニル）−（４−フルオロフェニ ル）］メチレンピペリジン塩酸の調製 ３−メチルチオフェン（３．５ｇ）の乾燥ＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液をｎ−ブチ ルリチウムのヘキサン溶液(１．６Ｎ；２０ｍｌ)に添加し、溶液を２時間還流下 で沸騰させた。溶液を０℃に冷却し、１−メチル−４−（４−フルオロベンゾイ ル）ピペリジン（２．１ｇ）の乾燥ＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液を１０分かけて、温 度を約０℃に保ちながら添加した。溶液を室温にし、水（２０ｍｌ）を注意深く 添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を塩酸（１Ｎ）で再度抽出して 、水性抽出液を水 酸化アンモニウム水溶液で塩基性にし、生成物を酢酸エチルに抽出した。この抽 出液を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、留去して、油状物（２．６ｇ）を得 た。この油状物（１．７ｇ）のオキシ塩化リン（０．１ｍｌ）含有ピリジン（１ ７ｍｌ）溶液を１１５〜１２０℃で８．５時間加熱した。溶液を冷却し、水を添 加し、混合物を水酸化アンモニウム水溶液で塩基性にして酢酸エチルで抽出した 。抽出液を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、留去して、粗生成物を遊離塩基 として得た。粗生成物を、シリカに通してろ過することにより精製した。この遊 離塩基の溶液を塩化水素のエーテル溶液で処理することによって固体を得た。こ の固体をメタノール／エーテルから結晶化させて、１−メチル−４−［（４−メ チル−２−チエニル）−（４−フルオロフェニル）］メチレンピペリジン塩酸を 得た（１．４５ｇ）。融点：２３５℃。 Ｂ：以下の化合物を同様にして調製した： − ２−エチルチオフェンから出発して；１−メチル−４−［（５−エチル− ２−チエニル）−（４−フルオロフェニル）］メチレンピペリジンマレイン酸塩 ；融点：１７５〜１７６℃ − ３−エチルチオフェンから出発して；１−メチル−４− ［（４−エチル−２−チエニル）−（４−フルオロフェニル）］メチレンピペリ ジンマレイン酸塩；融点：７６．８℃ − ベンゾチオフェンから出発して；１−メチル−４−［（２−ベンゾチエニ ル）−（４−フルオロフェニル）］メチレンピペリジンマレイン酸塩；融点：１ ９７〜２１４℃ − ５−フルオロベンゾチオフェンから出発して；１−メチル−４−［（５− フルオロ−２−ベンゾチエニル）−（４−フルオロフェニル）］メチレンピペリ ジンマレイン酸塩；融点：１５２〜１５５℃ − ６−メトキシベンゾチオフェンから出発して；１−メチル−４−［（６− メトキシ−２−ベンゾチエニル）−（４−フルオロフェニル）］メチレンピペリ ジンマレイン酸塩；融点：１５０〜１５３℃ − ベンゾフランから出発して；１−メチル−４−［（２−ベンゾフラニル） −（４−フルオロフェニル）］メチレンピペリジンマレイン酸塩；融点：１９６ ．２℃ − ２，３−ジメチルフランから出発して；１−メチル−４−［（４，５−ジ メチル−２−フラニル）−（４−フルオロフェニル）］メチレンピペリジンマレ イン酸塩；融点：１９７〜 ２００℃ 実施例４４−［（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルチエニル）メチレンピペリ ジン塩酸塩 ４−（１−アセチルピペリジニル）クロリドのジクロロメタン（６９０ｍｌ） 溶液に、攪拌しながら、窒素雰囲気下、−２５℃で、粉末化した塩化アルミニウ ム（７１ｇ）を連続的に添加し、その後２−ブロモ−３−メチルチオフェン（５ ０ｇ）のジクロロメタン（３００ｍｌ）溶液を１７分かけて添加した。３０分後 、水（２４０ｍｌ）を反応物に滴下して加えた。このとき、反応温度は約＋２０ ℃に上昇した。さらに３０分間攪拌した後、無機成分をジカライトパッドに通し てろ過することにより除いた。層を分離し、有機層を水で２度洗浄して、乾燥（ Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧下で留去した。粗生成物（７３ｇ）をクロマトグラフィー により精製し、２−（５−ブロモ−４−メチルチエニル）−４−（１−アセチル ピペリジン）メタノン（６２．２ｇ）を得た。融点：１０５〜１０８．５℃。 亜鉛末（２２ｇ）、ヨウ化ナトリウム（１１ｇ）、トリフェニルホスフィン（ １６．５ｇ）および塩化ニッケル六水和物 （２．５６ｇ）を懸濁させた（窒素気流中、２時間メタノールを沸騰させること により調製した）脱酸素化メタノール（３４０ｍｌ）を、窒素雰囲気下、６０℃ で１５分間攪拌した。この混合物に、上記ブロモ化合物（６２．２ｇ）の脱酸素 化メタノール（１５０ｍｌ）溶液を添加し、反応物を窒素雰囲気中、２２時間還 流下で沸騰させた。反応物を冷却し、無機成分をジカライトパッドに通してろ過 することにより除いた。ろ液を留去し、残渣をジクロロメタンに溶解した。溶液 を、希釈した鉱酸、その後水で中性になるまで洗浄して、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し 、減圧下で乾固するまで留去した。粗生成物（６１．３ｇ）をフラッシュクロマ トグラフィーにより精製し、ジクロロメタン／エーテルから結晶化させ、２番晶 と合わせて、２−（４−メチルチエニル）−４−（１−アセチルピペリジン）メ タノン（４１．２ｇ）を得た（融点：１２０〜１２５℃）。このメタノン（４１ ．２ｇ）の５Ｎ塩酸（１４０ｍｌ）溶液を１６時間還流下で沸騰させ、次いで減 圧下で留去し、トルエンを用いて残存する水を共沸蒸留した。ジエチルエーテル を用いて残渣を粉砕し、ろ過により単離された粗生成物（３８．８ｇ）を得た。 メタノールおよびジエチルエーテルの混合物から再結晶し、２番晶と合わせ て、２−（４−メチルチエニル）−４−ピペリジンメタノン塩酸塩を得た（２９ ．５ｇ）。融点：２１７．５〜２１８．５℃（２００℃を超えると結晶型が変化 ）。 上記塩酸塩（２８ｇ）の水溶液を塩基性にした。これ（２４．１ｇ）のジクロ ロメタン（２４０ｍｌ）およびトリエチルアミン（４８ｍｌ）での溶液を窒素雰 囲気下、０℃で攪拌した。トリフェニルメチルクロリド（３３．７ｇ）を、少量 ずつ、反応温度を０±２℃に維持するような速度で添加した。３０分後、混合物 を水（２４０ｍｌ）で注意深く希釈し、ジクロロメタンに抽出した。抽出液を洗 浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、部分的にジクロロメタンをヘプタンと置換しなが ら減圧下で留去して結晶化させた。結晶をろ過し、ヘプタンおよびジクロロメタ ンの４：１混合物で洗浄して、２−（４−メチルチエニル）−４−（１−トリフ ェニルメチルピペリジン）メタノン（４６．９ｇ）を得た。融点：２１９〜２２ １℃（分解）。 ブロモエタン（１．５ｍｌ）を、１粒のヨウ素結晶を含有する乾燥ジエチルエ ーテル（１００ｍｌ）に懸濁させたマグネシウム削り片（６．４ｇ）に攪拌しな がら添加した。４−ブロモフルオロベンゼン（２９ｍｌ）の乾燥ジエチルエーテ ル（１７０ ｍｌ）溶液を注意深く添加している間中、発熱反応を３２〜３６℃で維持した。 得られた混合物を３０分間穏やかに還流下で沸騰させ、次いで０℃に冷却した。 この溶液に１５分かけて、上記メタノン（２３．５ｇ）の乾燥ジエチルエーテル （２８０ｍｌ）溶液を滴下して加え、この間温度を０〜５℃に維持した。次いで 、反応物を３０分かけて室温にし、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水 で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧下で留去して、ガム質物質を得た（３２ ．４ｇ）。これを酢酸（２６１ｍｌ）および水（１３０ｍｌ）の混合物に溶解し 、１８時間還流下で沸騰させた。水（１３０ｍｌ）を添加し、反応物を５℃未満 に冷却した。固体物質（トリフェニルメチルアルコール）をろ過して除き、ろ液 を減圧下で留去して濃縮した。残渣を濃水酸化アンモニウム溶液で塩基性にし、 生成物を酢酸エチルに抽出した。抽出液を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥 （Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧下で乾固するまで留去して、粘性残渣を得た（１５．０ ｇ）。塩化水素のメタノール溶液をこの粘性物質のジエチルエーテル溶液に添加 し、溶液を結晶化させて、４−［（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチル チエニル）メチレンピペリジン塩酸塩を得た（９．０ｇ）。融点： １９１〜２０６℃（分解）。 実施例５１−ブチル−４−［（５−クロロ−２−チエニル）−（４−フルオロフェニル） メチレンピペリジンフマル酸塩 ４−［（５−クロロ−２−チエニル）−（４−フルオロフェニル）メチレンピ ペリジン（０．６９ｇ）、１−ブロモブタン（０．４８ｍｌ）およびトリエチル アミン（１．５６ｍｌ）のトルエン（２０ｍｌ）溶液を攪拌しながら、２４時間 還流下で沸騰させた。反応混合物を冷却し、分液ロートに移し、トルエン（３０ ｍｌ）および水（３０ｍｌ）で洗浄した。混合物を振盪し、トルエン層を分離し た。水で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、留去して、粘稠性油状物（０．７１ｇ ）を得た。この油状物をシリカでクロマトグラフィー処理した。ジクロロメタン ：メタノール（２４：１）で溶出された画分を留去して、粘稠性油状物を得た（ ０．５３ｇ）。この油状物（０．４８ｇ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、フ マル酸（０．１６ｇ）のメタノール（５ｍｌ）溶液を添加した。溶液を留去して 濃縮した。エーテルを添加し、生成結晶を集めて、表題化合物を得た（０．５１ ｇ）。融点：１６７〜１７２℃。 実施例６ 実施例５に記載される方法と同様な方法ではあるが、（ブロモメチル）シクロ プロパンをアルキル化剤として使用して、１−シクロプロピルメチル−４−［( ５−クロロ−２−チエニル)−(４−フルオロフェニル)メチレンピペリジンフマ ル酸塩 (融点：１７１〜１７２℃)を調製した。 実施例７４−（４−フルオロフェニル−２−ナフチル）−１−メチルピペリジンフマル酸 塩 ２−ブロモナフタレン（３．１３ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ） 溶液を、１粒のヨウ素結晶を含有する乾燥再蒸留テトラヒドロフラン（１０ｍｌ ）に懸濁させたマグネシウム削り片（０．３７ｇ）に攪拌しながら窒素雰囲気下 で滴下して加えた。反応物を５５℃に加熱し、反応開始後の３分間は加熱を中断 した。添加が終了する頃、水浴により温度を５０〜５５℃に維持した。さらに１ ５分間維持した後、反応物を５℃に冷却して、４−（４−フルオロベンゾイル） −Ｎ−メチルピペリジン（０．８１ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（４ｍｌ）溶 液を、温度を５〜１０℃に保ちながら添加した。混合物を１ 時間かけて５０℃に加熱し、次いで５℃に冷却し塩化アンモニウム水溶液（１５ ｍｌ）を添加した。生成物をジエチルエーテルに抽出し、抽出液を水で洗浄し、 乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、留去して、白色固体（２．４１ｇ）を得た。この固体を シリカでクロマトグラフィー処理した。ジクロロメタン：エタノール（９５：５ 、ｖ／ｖ）で溶出し、エーテルを添加してジクロロメタンから結晶化させたα− （４−フルオロフェニル）−α−（２−ナフチル）−（１−メチル）−４−ピペ リジンメタノールを得た（０．２７ｇ）。融点：１６４〜１６９℃。 上記アルコール（０．８１ｇ）の３Ｎ塩酸（１０ｍｌ）溶液を２．５時間還流 し、２０℃に冷却し、次いでアンモニア水（５ｍｌ）で塩基性にした。生成物を ジクロロメタン（５０ｍｌ）に抽出し、抽出液を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄ ）し、乾固するまで留去して、４−(４−フルオロフェニル−２−ナフチル)−１ −メチルピペリジンを淡黄色ガム質物質として得た(０．８１ｇ)。この化合物を 上記のようにしてフマル酸塩に転化し、エーテルを添加してメタノールから結晶 化させて、表題化合物を得た（０．８９ｇ）。融点：２１４〜２１８℃。 実施例８マウスにおけるアポモルフィン登攀試験 アポモルフィンなどのドーパミンアゴニストにより生じる齧歯類での行動作用 を阻害するドーパミンレセプターアンタゴニストの能力は、ヒトにおけるこれら の薬物の抗精神病での有効性を予測するために十分に確立された基準である（例 えば、Ｗ．Ｃ．Ｂｏｗｍａｎ ａｎｄ Ｍ．Ｊ．Ｒａｎｄ、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２ｎｄ ｅｄ、１９８０、１５、６を参照の こと）。この点に関して特に関係のある試験は、アポモルフィン登畢試験（ＡＣ Ｔ）である。この試験は、アポモルフィンの皮下投与または経口投与により誘導 されるマウスでの登攀行動を阻害するドーパミンアンタゴニストの能力を測定す る。全身投与後および経口投与後のこの試験での活性は、抗精神病活性（すなわ ち、抗精神分裂病活性）を予測するものとして広く使用されている（例えば、Ｊ ．Ｔ．Ｓｔｒｕｐｃｚｅｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１ ９９５、３８、１１１９を参照のこと）。アポモルフィン塩酸で処置されたマウ スは、金網シリンダーの壁に沿って直立した姿勢を取る（起立または登攀する） 傾向がある。この登攀行 動は、アポモルフィンにより媒介されるドーパミンレセプターの刺激により亢進 すると考えられる。多くの薬物が登攀行動に影響するが、ドーパミンアンタゴニ ストは、一般に、マウスにおいて自発的運動活性および／または運動協調を妨害 しない用量で登攀行動を阻害する。この登攀行動を調節する試験化合物は抗精神 病活性を有し得る。 様々な処置をマウスに対して無作為に施した。各実験は、１＋ｎの処置群から 構成される：１つは、アポモルフィンおよび賦形剤が皮下投与される１２匹のマ ウスからなる対照群であるか、またはアポモルフィンが皮下投与され、そして賦 形剤が経口投与される１２匹のマウスからなる対照群である；ｎは、アポモルフ ィンおよび試験化合物が皮下投与される１２匹のマウスからなる化合物群である か、またはアポモルフィンが皮下投与され、そして試験化合物が経口投与される １２匹のマウスからなる化合物群である（通常は４である）。 実験は、それぞれ２０匹のマウスの３回で行われる。マウスに印を付け、体重 を計測し、試験化合物または賦形剤を皮下投与し、マウスを小型のＭａｃｒｏｌ ｏｎケージ（１７×１１×１３ｃｍ）にケージ当たり５匹入れる。あるいは、試 験化合物 または賦形剤を経口投与し、マウスをＭａｃｒｏ１ｏｎケージ（２９×１１×１ ３ｃｍ）にケージ当たり５匹入れる。３０分後、０．７５ｍｇ／ｋｇのアポモル フィン塩酸を、賦形剤または試験化合物で皮下内に処置されたマウスに皮下投与 するか、または０．７５ｍｇ／ｋｇのアポモルフィン塩酸を、賦形剤または試験 化合物で経口的に処置されたマウスに皮下投与して、マウスを個々に金網シリン ダー（直径：１２ｃｍ、高さ：１４ｃｍ）内に入れる。 アポモルフィン処置の１０分後に、各マウスの登攀行動を観察し、以下の評価 に従ってスコアとして表す： 四肢が床上にある スコア０ 一肢または二肢が壁をつかんでいる スコア１ 三肢または四肢が壁をつかんでいる スコア２ アポモルフィン処置の２０分後に、再度、登攀行動を観察し、スコアを付ける。 各処置群に関して、各マウスの平均スコアを求める。対照群のスコアは少なくと も１.０であるはずである；そうでない場合はその試験を棄却する。各群の最終 結果を、対照群に関する百分率として表す。 本発明の試験化合物に関するこの試験の結果を表Ｉ（試験化 合物の皮下投与および経口投与）に示す。 実施例２の化合物（１−メチル−４−［（４−クロロ−２−チエニル）−（４ −フルオロフェニル）］メチレンピペリジン）および実施例３の化合物（１−メ チル−４−［（４−メチル−２−チエニル）−（４−フルオロフェニル）］メチ レンピペリジン）を、以下の化合物と比較した：米国特許第２，７３９，９６８ 号の範囲に含まれる化合物である１−メチル−４−［（２−チエニル）−（４− フルオロフェニル）］メチレンピペリジン（化合物Ａ）、米国特許第２，７３９ ，９６８号の１−メチル−４−（２−チエニル）−フェニルメチレンピペリジン （化合物Ｂ）および１−メチル−４−［（５−クロロ−２−チエニル）−フェニ ル］メチレンピペリジン（化合物Ｃ）。本発明の化合物は、 化合物Ａと比較して、良好な活性、特に良好な経口活性を示した。 実施例９ ラットにおけるカタレプシー：雄性Ｗｉｓｔｅｒラット（１００〜１２５ｇ、Ｏ ｌａｃ ＵＫ）をカタレプシー実験に使用した。カタレプシーを、以前に記載さ れたように評価した（Ｂｒｏｅｋｋａｍｐ ｅｔ ａｌ、Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈ ｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３３８、１９１、１ ９８８）。簡単に記すと、ラットを６つの異なる観察試験で試験した。その試験 では、動物を異常な姿勢に置き、その強制された姿勢を１０秒間維持することで １ポイントとする正のスコアを付けた。強制される姿勢は以下のとおりであった ：格子への垂直登奉、前肢を高い支持合に付けての直立、後肢の伸長、仰向け、 スパーテルの口内設置および金網シリンダー内での回転。 理論的には、最高スコアが６に達することは可能である。カタレプシーを、薬 物投与の６０分後および１２０分後に評価した。データを、２元分散分析、その 後のＮｅｗｍａｎ Ｋｏｏｌｓ ｐｏｓｔ ｈｏｃ検定、および計算により求め たＥＤ₅₀により評価した（表ＩＩ）。 化合物２＝１−メチル−４−［（４−クロロ−２−チエニル）−（４−フルオロ フェニル）］メチレンピペリジン 化合物３＝１−メチル−４−［（４−メチル−２−チエニル）−（４−フルオロ フェニル）］メチレンピペリジン

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）： ［式中、Ｒ₁は、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ナフチル(ここで、該ベンゾ チエニル、ベンゾフラニルまたはナフチルの部分は、任意にハロゲン、Ｃ_1-6ア ルコキシ、Ｃ_1-6アルキルおよびＣ_1-6アルケニルから選択される１つ以上の置換 基により置換され得る）、置換チエニルまたは置換フラニル（ここで、該チエニ ルまたはフラニルの部分は、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキルお よびＣ_1-6アルケニルから選択される１つ以上の置換基により置換される）であ り；Ｒ₂はハロゲンであり；及びＲ₃はＣ_1-6アルキルまたはＣ_3-6シクロアルキル メチルである］で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和 物。 ２．Ｒ₁が、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ナフチル（ここで、該ベンゾチ エニル、ベンゾフラニルまたはナフチルの部分は、任意にハロゲンまたはＣ_1-6 アルコキシから選択される１つ以上の置換基により置換され得る）、置換チエニ ルまたは置換フラニル（ここで、該チエニルまたはフラニルの部分は、ハロゲン またはＣ_1-6アルキルから選択される１つ以上の置換基により置換される）であ り；Ｒ₂がハロゲンであり；及びＲ₃がＣ_1-6アルキルである、請求項１に記載の 化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。 ３．Ｒ₁が、ハロゲンおよびＣ_1-6アルキルから選択される１つ以上の置換基によ り置換されていているチエニルであり；Ｒ₂がハロゲンであり；及びＲ₃がＣ_1-6 アルキルである、請求項１または２に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な 塩若しくは溶媒和物。 ４．Ｒ₁が、塩素およびメチルから選択される１つ以上の置換基により置換され る（好ましくは、４−クロロまたは４−メチル）２−チエニルまたは３−チエニ ルであり;Ｒ₂がフッ素であり；及びＲ₃がメチルである、請求項１〜３のいずれ か一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。 ５．１−メチル−４−［（４−クロロ−２−チエニル）−（４−フルオロフェニ ル）］メチレン−ピペリジン、および １−メチル−４−［（４−メチル−２−チエニル）−（４−フルオロフェニル） ］メチレン−ピペリジン から選択される請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許 容可能な塩若しくは溶媒和物。 ６．治療で使用するための、請求項１〜５のいずれか一項により定義される式（ Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。 ７．精神病的障害を処置または予防するための医薬品の製造における、請求項１ 〜５のいずれか一項により定義される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可 能な塩若しくは溶媒和物の使用。 ８．請求項１〜５のいずれか一項により定義される式（Ｉ）の化合物又はその薬 学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を、当該化合物用の薬学的に許容可能なキ ャリアとともに含む薬学的処方物。 ９．請求項１〜５のいずれか一項により定義される式（Ｉ）の化合物を調製する 方法であって、 （Ａ）式（ＩＩ）： （式中、Ｒ₄は、請求項１で定義される基Ｒ₃である）で表される化合物を脱水剤 と反応させる工程；または （Ｂ）式（ＩＩ）： （式中、Ｒ₄は窒素保護基である）で表される化合物を同時または連続的に脱水 および脱保護する工程：または （Ｃ）式（ＩＩＩ）： で表される化合物をアルキル化剤と反応させる工程、及び、その後またはそれと 同時に以下の任意の転化反応の１つ以上を行う工程： （ｉ）式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を式（Ｉ）の化合 物に転化する工程、 （ｉｉ）式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を式（Ｉ）の化 合物の別の薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物に転化する工程、 （ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩又は溶 媒和物に転化する工程 を含んでなる方法。