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CN1092655C - 哌啶衍生物 - Google Patents

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CN1092655C CN97180646A CN97180646A CN1092655C CN 1092655 C CN1092655 C CN 1092655C CN 97180646 A CN97180646 A CN 97180646A CN 97180646 A CN97180646 A CN 97180646A CN 1092655 C CN1092655 C CN 1092655C
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Abstract

本发明涉及一些新的哌啶衍生物，它们的制备方法，含有它们的药物制剂，以及它们在医疗上的应用，特别是在治疗精神失调方面的用途。

Description

哌啶衍生物
本发明涉及一些新的哌啶衍生物，它们的制备方法，含有它们的药物制剂，以及它们在医药上的应用，特别是在治疗精神失调方面的用途。
美国专利2,739,968描述了具有抗组胺，抗痉挛，抗乙酰胆碱以及止痛活性的取代哌啶衍生物。
英国专利1 320 481公开了一些具有抗组胺活性的偕-二芳基亚乙基衍生物。
有效的抗精神病(精神抑制)药物包括三环吩噻嗪，噻吨，二苯并氮杂类以及苯甲酰胺类和丙基苯基酮类。这些化合物可以阻断多巴胺D2受体，并使多巴胺的转运活性降低。其结果是，这些化合物引起了人体一些特征性的精神方面的副作用，例如椎体束外副作用，如肌张力障碍和运动障碍(R.J.Baldessarini，1996，Goodman和Gilman’s《治疗的药理学基础》，第九版，eds.J.G.Hardman等人)。在动物实验中，这些副作用通过僵住症的形式显现出来。因此需要提供一系列不带有这些衰弱性副作用的抗精神病药物。
本发明提供了一些哌啶衍生物，它们具有强的抗精神病活性，但并不显示僵住症作用，因此在治疗剂量范围内不引起椎体束外副作用。
因此本发明提供了下列式I化合物或它们的药用盐或溶剂化合物，其中R1为苯并噻吩基，苯并呋喃基或萘基(其中的苯并噻吩基，苯并呋喃基或萘基可以任意地被一或多个取代基取代，这些取代基选自卤素，C1-6烷氧基，C1-6烷基，C3-6环烷基，以及C1-6链烯基)，取代噻吩基或取代呋喃基(其中的噻吩或呋喃基团被一或多个取代基取代，这些取代基选自卤素，C1-6烷基，C3-6环烷基，以及C1-6链烯基)；R2为卤素且R3为C1-6烷基或C3-6环烷基甲基。
本发明包括具式(I)的哌啶衍生物，其中R1为苯并噻吩基，苯并呋喃基或萘基(其中的苯并噻吩基，苯并呋喃基或萘基基团可以任意地被一或多个取代基取代，这些取代基选自卤素或C1-6烷氧基)，取代噻吩基或取代呋喃基，其中的噻吩或呋喃基团被一或多个取代基取代，这些取代基选自卤素或C1-6烷基；R2为卤素且R3为C1-6烷基。
更优选的是具式(I)的哌啶衍生物，其中R1为苯并噻吩基，苯并呋喃基(其中的苯并噻吩基，苯并呋喃基基团可以任意地被一或多个取代基取代，这些取代基选自卤素或C1-6烷氧基)，取代噻吩基或取代呋喃基，其中的噻吩或呋喃基团被一或多个取代基取代，这些取代基选自卤素或C1-6烷基；R2为卤素且R3为C1-6烷基。
具式(I)化合物的实施例包括实施例1-7中所描述的哌啶衍生物。
在这里术语烷基代表直链或支链烷基基团。这类烷基基团包括甲基，乙基，异丙基，正丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基，正己基，异己基和新己基。这类烷基基团优选的是C1-4烷基。有关环烷基包括环丙基和环戊基。C3-6环烷基甲基包括环丙基甲基和环戊基甲基。
有关链烯基团包括以E-或Z-形式或它们的混合物形式存在的基团，当它们至少含有三个碳原子时，可以为支链。这类链烯基团中优选的是C1-4链烯基。链烯基团的实施例包括乙烯基，烯丙基，异丙烯基，丁烯基，异丁烯基，戊烯基，异戊烯基，己烯基，异己烯基以及新己烯基。
有关术语烷氧基具有本领域技术人员理解的含义，其包括直链和支链。烷氧基团的实施例包括甲氧基和乙氧基。优选的烷氧基包括C1-4烷氧基。
术语卤素包括氯，溴，氟和碘。
苯并噻吩基，苯并呋喃基，萘基，取代噻吩和取代呋喃基团包括2-和3-苯并噻吩基，2-和3-苯并呋喃基，2-和3-萘基，取代-2-噻吩基，取代-3-噻吩基，取代-2-呋喃基和取代-3-呋喃基。苯并噻吩基，苯并呋喃基，萘基，噻吩基和呋喃基环取代基团可以在任意可取代的位置上。环取代的具体实施例包括氟，氯和甲氧基。优选的R1的实施例为取代噻吩，更优选为取代-2-噻吩基，其中的噻吩基团被一或多个取代基取代，这些取代基选自卤素，优选氯原子和C1-6烷基，优选甲基或乙基，最优选甲基。
优选的R2的实施例为氟，最优选是4-氟。R3优选甲基。
根据本发明，优选的式(I)化合物或它们药用盐类或溶剂化物包括其中R1为取代噻吩基，其中的噻吩基团被一或多个取代基取代，这些取代基选自卤素和C1-6烷基；R2为卤素；且R3为C1-6烷基的化合物。
进一步优选的式(I)化合物或它们药用盐类或溶剂化物包括那些其中的R1为取代-2-噻吩基，其中的噻吩基团被一或多个取代基取代，这些取代基选自氯和甲基，最优选4-氯和4-甲基；R2为氟，更优选4-氟，且R3为甲基的化合物。
根据本发明，可以用来治疗精神失调的特别优选的化合物为：1-甲基-4-[(4-氯-2-噻吩)-(4-氟苯基)]亚甲基-哌啶以及1-甲基-4-[(4-甲基-2-噻吩)-(4-氟苯基)]亚甲基-哌啶；或它们药用盐类或溶剂化物。
为用作治疗，式(I)化合物的盐是那些其中的相反离子是药学上可接受的盐。然而，非药用盐也可以使用，例如在制备或纯化药用化合物时。所有盐类，无论是药学上可接受或非药学上可接受的盐均包括在本发明的范围内。
药学上可以接受的酸加成盐包括那些衍生自无机酸的盐，例如盐酸，氢溴酸，氢碘酸，磷酸，偏磷酸，硝酸和硫酸，以及有机酸，如酒石酸，乙酸，三氟乙酸，柠檬酸，乳酸，马来酸，丙二酸，富马酸，苯甲酸，抗坏血酸，丙酸，乙醇酸(glycolic)，葡糖酸，琥珀酸，甲磺酸，芳磺酸，例如苯或对甲苯磺酸。
本发明中优选的盐包括盐酸，马来酸，琥珀酸以及富马酸加成盐。
本发明的溶剂化物包括水合物。
进一步地，本发明提供了用于治疗的具式(I)化合物及其药学上可接受的盐类或溶剂化物，特别是用来治疗或预防精神失调症，例如精神分裂症，躁狂，机能亢进，物质滥用，呕吐以及精神分裂形失调。
本发明进一步包含治疗患有或易于患有精神失调症，包括任何前述失调的动物(例如哺乳动物包括人类)的方法，其包括给予有效剂量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐类或溶剂化物。
进一步地，本发明提供了式(I)化合物及其药学上可接受的盐类或溶剂化物在制备用于治疗或预防任何前述失调的药物方面的用途。
当然，式(I)化合物或其药学上可接受的盐类或溶剂化物(又称为活性成分，需要达到治疗效果)的量可以根据特定的化合物，给药途径，接受治疗者的年龄和情况以及所治疗的病情进行变化。
对于任何上述提及的失调，合适的每日剂量在0.001-25mg/kg体重(例如人类)/每天，优选0.1-10mg/kg体重/每天，最优选0.25-5mg/kg体重/每天。在每天中，所需的剂量可分一，二，三，四，五或更多的亚剂量以合适的时间间隔进行给药。
虽然活性化合物可以单独给药，但优选是以药物制剂的形式给药。因此本发明进一步提供了包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐类或溶剂化物以及药学上可接受的载体和任意其它治疗剂的药物制剂。“可接受载体”的含义是其可与制剂中的其它成分配伍，并且对患者无害。
制剂包括那些适合于口服，直肠，鼻腔，局部(包括透皮，颊部和舌下)，阴道或非肠道(包括皮下，肌内，静脉，真皮内和玻璃体内)给药的制剂。制剂可以采用制药领域内已知的方法来制备，例如用Gennaro等人在Remington’s  Pharmaceutical Sciences(18版，Mark出版公司，1990，特别参看第8部分：药物制剂和它们的制备方法)中所述方法。这类方法包括将有关的活性成分引入载体中，该载体含有一或多种附加成分。上述附加成分包括那些本领域常规的成分，例如填充剂，粘合剂，稀释剂，崩解剂，润滑剂，着色剂，香味剂以及润湿剂。
适合于口服给药的制剂可以单独的剂量单位给药，例如丸剂，片剂或胶囊，其每个当中都含有预定剂量的活性成分；又例如粉剂或颗粒剂；又例如溶液或悬浮液。活性成分也可以大丸剂或糊剂给药，或含在脂质体内给药。
用于直肠给药的制剂可以栓剂或灌肠剂的形式提供。对于非肠道给药来说，合适的制剂包括含水和不含水的无菌注射液。制剂可存在于单位剂量或多剂量容器内，例如密封的小瓶或安瓿，也可以存储于冷冻干燥条件下，仅在需要使用前加入无菌液体载体(例如水)即可。
适合于鼻腔吸入给药的制剂包括细粉末或雾状物，它们可以通过计量剂量的加压气溶胶喷雾器或吹入器来发生。
可采用有机化学领域中的各种方法来制备式(I)化合物。所用的起始物质既可以是已知的并可以很容易地从有关的化学来源得到，也可以用常规的技术来制备。例如可用Ed S.Gronowitz J.Wiley和Sons以及A.R.Katritsky和C.W.Rees所著的《杂环化合物化学》，44卷，“噻吩及其衍生物”，1-5部分，以及C.W.Nird和G.J.Cheesman所著的《综合杂环化学》，第4部分(Pergamon出版社)中所述的方法来制备。
本发明进一步包含下列制备式(I)化合物的方法。
在下列描述中，除非另有说明，R1，R2以及R3为定义同它们在式(I)中的定义。
式(I)化合物可以按如下方法制备：使式(II)化合物
Figure C9718064600101
其中R4为式(I)中所定义的R3基团，与合适的脱水剂，例如无机酸，如盐酸或采用氯化氧磷，进行反应。反应可方便地在用于醇脱水的标准条件下进行。例如在合适的溶剂(如吡啶)中，于80-120℃下，采用氯化氧磷进行反应。
其它对于本领域技术人员是熟知的，或很容易从化学文献上查到的用于脱水的方法包括采用硫酸，4-甲基-苯磺酸，三氟乙酸，甲磺酸，三氟甲磺酸，亚硫酰氯或采用Martin sulphurane脱水剂，并在需要时采用合适的溶剂。
另一种选择是，前述的式(II)化合物(其中的R4为氮保护基团，例如三苯甲基)也可以采用本领域内的专家熟知的，或很容易从化学文献上查到的方法，经过同时或顺序的脱水和脱保护步骤，形成式(III)化合物，对式(III)化合物进行烷基化，导致了本发明化合物的生成。
合适的烷基化试剂包括卤代烷，例如碘代烷，如碘乙烷或溴代正丁烷。反应在有碱，例如乙酸钾或三乙胺的存在下，在合适的溶剂中例如丙酮，在0-50℃下进行，或者在惰性溶剂中例如甲苯或二甲苯，于80-120℃下进行。
另一选择是，在吡啶存在下，用合适的酰氯对式(III)化合物进行酰化，接着用本领域内熟知的用于酰胺还原方法进行还原，例如用氢化铝锂，得到式(I)化合物。
根据需要或要求，接着上述的任意一个步骤，可以任意顺序实施下列一或多个进一步的步骤。(i)使式(I)化合物或它们药学上可接受的盐类或溶剂化物转化为式(I)化合物。(ii)使式(I)化合物或它们药学上可接受的盐类或溶剂化物转化为另一种式(I)化合物药学上可接受的盐类或溶剂化物。(iii)将式(I)化合物转化为式(I)化合物药学上可接受的盐类或溶剂化物。
通过加入合适的有机金属试剂，例如从1-甲基-4-氯哌啶衍生得到的具式(IV)的格氏试剂，可以制备式(II)化合物，其中R4为上
Figure C9718064600111
述式(I)中所定义的R3基团。此反应一般在非极性、非质子溶剂(例如四氢呋喃)的存在下，于-30-67℃下进行。
也可以用合适的有机金属试剂，例如格氏试剂或从R1-L(其中L为合适的卤素，例如溴或氯)中衍生出来的锂试剂，或从活性芳基氢原子衍生出来的lithio试剂对式(V)化合物
Figure C9718064600112
(其中R4为上述式(I)中所定义的R3基团或氮保护基团)进行处理，制得式(II)化合物。此反应一般在非极性、非质子溶剂(例如乙醚或四氢呋喃)的存在下，于-60-67℃下进行。
另一种方法是，用合适的有机金属试剂，例如格氏试剂或从合适的卤代苯衍生出来的锂试剂对式(VI)化合物，其中R4为式(I)中定义的R3或氮保护基，进行处理，得到式(II)化合物。例如采用标准的反应条件，用合适的卤取代苯基镁的卤化物对式(VI)化合物进行处理，可以很方便地制得式(II)化合物，其中的苯基基团被卤原子取代。
用化学文献中所述的方法可以制得式(IV)化合物。例如化合物(其中R1为4-氯-或2，3-二氯-噻吩)可以按照实施例1中所述的对合适的取代卤代苯甲酰基噻吩进行氯化而得到。这些化合物有市售或可以用本领域已知的方法来制备，例如通过由R1表示的噻吩或其它基团的Friedel-Crafts苯甲酰化来制备。
另一种方法是，在催化剂(例如氯化铁或氯化铝)的存在下，于非极性溶剂(例如二氯甲烷)中，在10-25℃下，对3-氯-2-溴-噻吩进行Friedel-Crafts酰基化或苯甲酰基化，可以得到式(IV)化合物。对最初形成的产品进行还原脱溴，得到所需的化合物。这类反应可以采用合适的催化剂(例如Pd/C)，在合适的溶剂中(例如乙醇或乙酸)，于15-25℃且压力为1-50psi下，通过催化氢化反应来实现，或者也可以在上述溶剂中，于20-65℃下采用活化锌来实现。
向N-甲基或N-三苯甲基异-3-哌啶甲酸(isonipecotate)乙酯中加入合适的格氏试剂，可以制得式(V)和(IV)化合物。后一个化合物有市售，或者可以采用本领域已知的方法从有市售的化合物制备而得。
另一个方法是，可以按照J.Med Chem.，1970，13，1中所述的方法来制备式(V)化合物(其中R4为甲基或氢且R2为4-氟)。按照下述实施例4中所述的方法，通过其中R4为氢的式(V)化合物与三苯甲基溴化物反应，可以制备式(V)化合物(其中R4为三苯甲基)。
通过将式(I)化合物(其中R3为甲基)转化为其尿烷衍生物，可以制得上述的式(III)化合物。此反应可方便地采用氯代甲酸酯，例如氯代甲酸乙酯，氯代甲酸苄酯或氯代甲酸三氯乙酯来进行(参见Baldwin，S.W.；Jeffs，P.W.；Natarajan，S.，Gross，P.M.，合成通讯，1977，7，79；Kraiss，G.，和Nader，K.四面体通讯，1971，57)。用无机酸(例如盐酸)或在合适的条件下用锌对这些尿烷的衍生物进行水解处理，得到式(III)化合物。
用合适的碱(例如碱金属，碱土金属或氢氧化铵)，或合适的有机或无机酸(例如盐酸，富马酸或马来酸)对式(I)化合物进行处理，可以得到本发明化合物的盐。
本发明进一步包括所有前述的新中间体，特别是式(II)化合物。本发明中特定的中间体包括：α-(4-氟苯基)-α-(4-氯-2-噻吩基)-1-甲基-4-哌啶甲醇；α-(4-氟苯基)-α-(4-甲基-2-噻吩基)-1-甲基-4-哌啶甲醇；α-(4-氟苯基)-α-(4，5-二氯-2-噻吩基)-1-甲基-4-哌啶甲醇；α-(4-氟苯基)-α-(5-乙基-2-噻吩基)-1-甲基-4-哌啶甲醇；α-(4-氟苯基)-α-(4-乙基-2-噻吩基)-1-甲基-4-哌啶甲醇；α-(4-氟苯基)-α-(2-苯并噻吩基)-1-甲基-4-哌啶甲醇；α-(4-氟苯基)-α-(5-氟-2-苯并噻吩基)-1-甲基-4-哌啶甲醇；α-(4-氟苯基)-α-(6-甲氧基-2-苯并噻吩基)-1-甲基-4-哌啶甲醇；α-(4-氟苯基)-α-(2-苯并呋喃基)-1-甲基-4-哌啶甲醇；α-(4-氟苯基)-α-(4，5-二甲基-2-呋喃基)-1-甲基-4-哌啶甲醇；以及α-(4-氟苯基)-α-(4-甲基-2-噻吩基)-1-三苯甲基-4-哌啶甲醇。
下列实施例将仅仅用于说明本发明，无论从任何意义上都无意限制本发明的范围。
实施例1：1、2-氯-4-(4-氟苯甲酰基)-噻吩的制备
约5℃下，将粉碎的氯化铝(24.3g)加到搅拌着的2-(4-氟苯甲酰基)-噻吩(15.0g)的无水二氯甲烷溶液中。1小时后，向其中加入氯的溶液[5.16g，溶于四氯化碳(26.3ml)]，保持温度在约5℃。加入完毕后，在1.5小时内使之升温至约12℃，反应混合物在此温度下搅拌1小时。再将反应混合物冷却至约5℃，再加入氯(1.3g)的四氯化碳(6.8ml)溶液，再在此温度下搅拌1小时。在约20℃下放置过夜。再次将反应混合物冷却至约5℃，再加入氯(2.6g)的四氯化碳(13ml)溶液，将反应混合物升温至约20℃，并搅拌2小时。将反应混合物放在冰浴中冷却，加水(200ml)，随后加乙醚(400ml)，溶液分层。乙醚层用水洗至中性，硫酸钠干燥，蒸发，得到棕色胶状物(18.9g)，其用乙醚/己烷重结晶后，得到2-氯-4-(4-氟苯甲酰基)-噻吩(10.3g)，77.6％(GLC)。2、2，3-二氯-4-(4-氟苯甲酰基)-噻吩制备
将前一实施例中的母液用硅胶进行层析，以甲苯/己烷(4∶1)做洗脱液，得到一组分，蒸发，残余物用乙醚/己烷重结晶，得到标题化合物(1.9g)，m.p.104-105℃。
实施例2A：1-甲基-4-[(4-氯-2-噻吩)-(4-氟苯基)]亚甲基哌啶
(富马酸盐)
用水合氢氧化铵将4-氯-1-甲基哌啶.HCl(18.7g)进行碱化，溶液用乙醚进行提取，提取物用盐水洗涤，硫酸钠干燥，蒸发得到4-氯-1-甲基哌啶(14.7g)，其几乎为无色油状物。
向搅拌着的镁屑(2.32g)的重蒸四氢呋喃(THF)(10.0g)悬浮液中加入结晶碘，再加入溴乙烷(0.16ml)，待碘的颜色消失后(约5分钟)，在约30分钟内，将上述4-氯-1-甲基哌啶(14.4g)的THF(96ml)溶液滴加到其中；适当加热，以保持其处于温和的回流状态。加入完毕，混和物在回流温度下沸腾1.5h，再冷却至约0℃。使溶液的温度保持在10℃以下，在40分钟内，向其中滴加2-氯-4-(4-氟苯甲酰基)噻吩(10.3g；实施例1)的THF(25ml)溶液，使混和物回流2.5h。
将饱和氯化铵溶液(100ml)加到冷却的混合物中，再加入乙醚(500ml)，经dicalite(一种过滤用预涂层)滤除不溶物质，溶液分层。醚层用水洗涤，硫酸钠干燥，并蒸发，得到棕色胶状物(18.2g)。
将盐酸(5N；60ml)和盐酸(2N；60ml)的混和物加到上述棕色胶状物(10.8g)中，混和物搅拌回流0.75h。当所有的溶液冷却至约5℃时，用水合氢氧化铵进行碱化。产品用二氯甲烷提取，提取物用水洗涤，硫酸钠干燥，并蒸发，得到棕色胶状物(8.2g)，后者用硅胶柱层析纯化，以二氯甲烷/甲醇(梯度洗脱1-10％甲醇)做洗脱液，得到的组分经蒸发，给出α-(4-氟苯基)-α-(4-氯-2-噻吩基)-1-甲基-4-哌啶甲醇(1.07g)，其含有一些过氯化的杂质。
向粗产品(0.78g)的氢氧化钠的悬浮液(4N；7.8ml)中加入锌粉(1.56g)，混合物回流2.5h。冷却，加水(15ml)，用二氯甲烷(30ml)提取产品。提取物用水(3×30ml)洗涤，硫酸钠干燥，并蒸发，得到棕色胶状物(0.75g)。将粗产品溶于甲醇中，向其中加入富马酸的甲醇溶液，蒸发至较低的体积。加入乙醚，收集生成的结晶，得到纯的标题化合物，其为灰色固体(0.71g)；m.p.209-210℃。B：可以按照相似的方法制备1-甲基-4-[(4-氯-2-噻吩)-(4-氟苯基)]亚甲基哌啶的琥珀酸盐；m.p.161-169℃。C：按照相似的方法，但不需要除去过氯化物，可以将2，3-二氯4-(4-氟苯甲酰基)-噻吩转化为1-甲基-4-[(4，5-二氯-2-噻吩)-(4-氟苯基)]亚甲基哌啶富马酸盐；m.p.220℃。D：甲基-4-[(4-氯-2-噻吩)-(4-氟苯基)]亚甲基哌啶(另一种制备方法)i：2-溴-3-氯-噻吩
在15℃，在75分中内，将N-琥珀酰亚胺(221.7g)的二甲基甲酰胺(550ml)溶液滴加到冰水浴冷却的搅拌着的3-氯噻吩(143.4g)和过氯酸中(70％，5.8ml)。在30分钟内逐渐将温度升至40℃，再冷却至11℃。移去冷却，反应物再搅拌2h。将反应物倾入水中，用甲基叔丁基醚提取。有机层依次用水、亚硫酸氢钠溶液以及水洗涤，硫酸钠干燥，并蒸发至干。残余油状物(246g)在真空下于80-90℃的油浴上蒸馏，得到2-溴-3-氯-噻吩。其为油状物(202g，97％)；bpt42℃(1mmHg)。ii：2-溴-3-氯-5-(4-氟苯甲酰基)噻吩
将搅拌着的2-溴-3-氯噻吩(148.5g)和4-氟苯甲酰氯(169.7g)的二氯甲烷溶液(2230ml)用冰/水浴冷却至18℃，将氯化铁(301.2g)加入其中。将反应混和物的温度升至22℃再冷却至12℃。移去冷却，反应物再搅拌50分钟，此过程中，内部温度升至16℃。将反应混合物再冷却至10℃，小心地加水(700ml)，保持内部温度低于15℃，再搅拌混合物1小时。分出二氯甲烷层，水层用二氯甲烷洗涤。合并的二氯甲烷层依次用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤。分出二氯甲烷层，水层经dicalite(一种过滤用预涂层)过滤，用二氯甲烷提取。提取物用水洗涤，硫酸钠干燥，并蒸发至干，得到2-溴-3-氯-5-(4氟苯甲酰基)-噻吩，其为固体(233.3g)。iii：4-氯-2-(4-氟苯甲酰基)噻吩
在氮气下，将5％Pd/C(20g)的乙醇浆状物(100ml)加到含有乙酸钠(77.0g)的上述2-溴-3-氯-5-(4-氟苯甲酰基)噻吩(299.4g)的乙醇(3.400ml)溶液中。混和物在室温和加压下(总吸收氢的量为22,994ml)进行氢化3小时。反应混和物经dicalite(一种过滤用预涂层)板过滤，该板用乙醇(2×200ml)洗涤。将滤液浓缩至低体积(约2L)，然后加水(17L)。滤集沉淀，当其仍湿润时，将其溶于二氯甲烷(1L)中，再将其浓缩至约500ml。加入500ml甲醇，蒸馏除去残余二氯甲烷。滤集生成的结晶，干燥，得到4-氯-2-(4-氟苯甲酰基)噻吩，其为白色固体(169g)。又得到第二批产品(19.2g)，用二氯甲烷/甲醇重结晶，得到纯产品(12.9g)。将两批产品合并，在下一步反应中使用。iv：α-(4-氟苯基)-α-(4-氯-2-噻吩基)-1-甲基-4-哌啶甲醇。
在氮气下，将镁屑(36.7g)的四氢呋喃(470ml)悬浮液加热到55℃，向其中加入N-甲基-4-氯代哌啶(221.6g)的四氢呋喃(1400ml)溶液的等分试样(20ml)，再加入结晶碘和溴乙烷(14.0ml)。当温度上升至64℃时几乎立即发生反应，并伴随有碘的褪色以及开始回流。在75分钟内将其余的N-甲基-4-氯代哌啶溶液(含有14.0ml溴乙烷)加到其中，保持温和的回流。一旦加入完毕，混合物再在64℃下搅拌90分钟。在此之后，仅留有少量的镁。溶液在冰/水浴中冷却至20℃，然后在60分钟内，通过正压氮气将其泵入4-氯-2-(4-氟苯甲酰基)噻吩(140.0g)的四氢呋喃溶液(1.4L)中(已预先在冰/盐浴中冷却至0℃)，此过程中保持溶液的温度低于8℃。在40分钟内，将此溶液加到冷却至5℃的饱和氯化铵溶液中(4.6L)，此过程中保持溶液的温度低于15℃。用乙酸乙酯提取混合物，提取物用水洗涤，硫酸钠干燥，并蒸发，得到棕色胶状物(202g)。将此胶状物用二氯甲烷/甲基叔丁基醚进行重结晶，得到一固体，过滤并用冷甲基叔丁基醚洗涤。过滤并干燥，产品(79.2g)用二氯甲烷/甲基叔丁基醚进行重结晶，得到α-(4-氟苯基)-α-(4-氯-2-噻吩基)-1-甲基-4-哌啶甲醇(61.6g)。v：1-甲基-4-[(4-氯-2-噻吩)-(4-氟苯基)]亚甲基哌啶
在2N-盐酸(440ml)和5N-盐酸(440ml)的混合物中使上述醇(73.8g)回流50分钟。反应混合物用冰/水浴中冷却，滤集生成的白色沉淀，用水洗涤得到白色闪光的结晶。将湿结晶悬浮于乙酸乙酯(300ml)和水(300ml)的混合物中，搅拌下用4N氢氧化钠溶液(200ml)进行碱化。分出乙酸乙酯层，水层用乙酸乙酯提取。合并提取液，用水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发，得到1-甲基-4-[(4-氯-2-噻吩)-(4-氟苯基)]亚甲基哌啶，其为棕色油状物(66.8g)，GLC 98％。vi：1-甲基-4-[(4-氯-2-噻吩)-(4-氟苯基)]亚甲基哌啶琥珀酸盐
将上述胺(64.6g)溶于甲醇中(640ml)，加入琥珀酸(24.88g)，将溶液蒸发至干，将残余固体(89.4g)溶于热的乙醇中(1.1L)。使溶液的体积减至200ml，在冰/水浴中冷却，，过滤残余固体，用乙醇(200ml)洗涤。50℃下真空干燥，得到1-甲基-4-[(4-氯-2-噻吩)-(4-氟苯基)]亚甲基哌啶琥珀酸盐(1∶1盐)(78.2g)，其为灰白色固体；m.p.171℃。
实施例3A：1-甲基-4-[(4-甲基-2-噻吩)-(4-氟苯基)]亚甲基哌啶盐酸盐的制备
将3-甲基噻吩(3.5g)的无水THF溶液(40ml)加到正丁基锂的己烷溶液中(1.6N，20ml)，溶液回流2小时。冷却溶液至0℃，在10分钟内，将1-甲基-4-(4-氟苯甲酰基)哌啶(2.1g)的无水THF(40ml)溶液加入其中，此间温度保持在约0℃。使溶液升温至室温，小心加入水(20ml)，混合物用乙酸乙酯提取。提取液再用盐酸(1N)进行再提取，水提取液用氢氧化铵溶液进行碱化，将产品提取到乙酸乙酯中。提取液用水洗涤，硫酸钠干燥，蒸发得到油状物(2.6g)。将含有氯化氧磷(0.1ml)的此油状物(1.7g)的吡啶(17ml)溶液于115-120℃加热8.5h。冷却溶液，加水，混合物用氢氧化铵溶液进行碱化，再用乙酸乙酯提取。提取液用水洗涤，硫酸钠干燥，蒸发得到粗产品，为游离碱，其可通过硅胶过滤纯化。用氯化氢的醚溶液对此游离碱的溶液进行处理，得到固体，其用甲醇/乙醚重结晶，得到1-甲基-4-[(4-甲基-2-噻吩)-(4-氟苯基)]亚甲基哌啶盐酸盐(1.45g)；m.p.235℃。B：用相似的方法可以制备下列化合物：-从2-乙基噻吩起始；1-甲基-4-[(5-乙基-2-噻吩)-(4-氟苯基)]亚甲基哌啶马来酸盐；m.p.175-176℃-从3-乙基噻吩起始；1-甲基-4-[(4-乙基-2-噻吩)-(4-氟苯基)]亚甲基哌啶马来酸盐；m.p.76.8℃-从苯并噻吩起始；1-甲基-4-(2-苯并噻吩)-(4-氟苯基)]亚甲基哌啶马来酸盐；m.p.197-214℃-从5-氟苯并噻吩起始；1-甲基-4-[(5-氟-2-苯并噻吩)-(4-氟苯基)]亚甲基哌啶马来酸盐；m.p.152-155℃-从6-甲氧苯并噻吩起始；1-甲基-4-[(6-甲氧-2-苯并噻吩)-(4-氟苯基)]亚甲基哌啶马来酸盐；m.p.150-153℃-从苯并呋喃起始；1-甲基-4-[(2-苯并呋喃)-(4-氟苯基)]亚甲基哌啶马来酸盐；m.p.196.2℃-从2，3-二甲基呋喃起始；1-甲基-4-[(4，5-二甲基-2-呋喃基)-(4-氟苯基)]亚甲基哌啶马来酸盐；m.p.197-200℃。
实施例44-[(4-氟苯基)-2-(4-甲基噻吩)亚甲基]哌啶盐酸盐
在-25℃并氮气下，于17分钟内，向搅拌着的4-(1-乙酰基哌啶基)氯化物(50g)的二氯甲烷(690ml)溶液中依次加入粉状氯化铝(71g)，以及2-溴-3-甲基噻吩(50g)的二氯甲烷(300ml)溶液。30分钟后，向其中滴加水(240ml)，同时使反应温度升至+20℃。再搅拌30分钟后，经过dicalite垫过滤除去无机成分。分离各层，有机层用水洗涤两次，硫酸钠干燥，减压蒸发。粗品(73g)经硅胶层析纯化得到2-(5-溴-4-甲基噻吩)-4-(1-乙酰基哌啶)甲酮(methanone)(62.2g)；m.p.105-108.5℃(分解)。
在氮气并60℃下，将锌粉(22g)，碘化钠(11g)，三苯基膦(16.5g)以及氯化镍六水合物(2.56g)的脱氧的甲醇(340ml)溶液(通过将甲醇置于氮气中沸腾2h来制备)搅拌15分钟。向此混和物中加入上述溴化合物(62.2g)的脱氧的甲醇(150ml)溶液，混合物在氮气下回流22小时。冷却，经dicalite板滤除无机物。溶液用稀的无机酸洗涤，再用水中和，硫酸钠干燥，减压蒸发至干。粗品(61.3g)用闪式层析纯化，用二氯甲烷/乙醚结晶，得到两批产品，2-(4-甲基噻吩)-4-(1-乙酰基哌啶)甲酮(methanone)(41.2g)；m.p.120-125℃。此甲酮(41.2g)的5N盐酸(140ml)水溶液回流加热16小时，减压蒸发，使残余的水与甲苯共沸。用乙醚研制残渣，得到粗品(38.8g)，其经过滤分离。用甲醇和乙醚的混合物进行重结晶，得到两批2-(4-甲基噻吩)-4-哌啶甲酮(methanone)盐酸盐(29.5g)；m.p.217.5-218.5℃(200℃以上晶形改变)。
将上述盐酸盐(28g)的水溶液碱化，在氮气并0℃下将其(24.1g)二氯甲烷(240ml)和三乙胺(48ml)的溶液进行搅拌。分批向其中加入三苯基甲基氯化物(33.7g)，加入的速率以维持反应温度在0±2℃为宜。30分钟后，小心地用水(240ml)稀释混合物，并提取到二氯甲烷中，洗涤提取液，硫酸钠干燥，减压蒸发，部分地用庚烷代替二氯甲烷，使之结晶。过滤结晶，用4∶1的庚烷和二氯甲烷混合物洗涤，得到2-(4-甲基噻吩)-4-(1-三苯基甲基哌啶)-甲酮(methanone)(46.9g)；m.p.219-221℃(分解)。
将溴乙烷(1.5ml)加到搅拌着的含有结晶碘的镁屑(6.4g)的乙醚(100ml)悬浮液中。从头至尾使此放热反应保持在32-36℃，同时向其中小心地加入4-溴氟代苯(29ml)的无水乙醚溶液(170ml)。生成的混合物温和回流30分钟，冷却至0℃。15分钟内向此混合物中滴加上述甲酮(23.5g)的无水乙醚溶液(280ml)，保持温度在0-5℃之间。30分钟内使之升温至室温，用乙酸乙酯提取产物，提取液用水洗，硫酸钠干燥，减压蒸发，得到胶状物(32.4g)，将其溶于乙酸(261ml)和水(130ml)的混合物中，溶液沸腾回流18小时。加水(130ml)并冷却至＜5℃。滤除固体物质(三苯基甲基醇)，减压蒸发滤液至较少的体积。残余物用浓氢氧化铵溶液碱化，产物用乙酸乙酯提取。提取液用氯化钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥，减压蒸发至干，得到胶状残余物(15.0g)。向此物质的乙醚溶液中加入氯化氢的甲醇溶液，使之结晶，得到4-[(4-氟苯基)-2-(4-甲基噻吩基)亚甲基]哌啶盐酸盐(9.0g)；m.p.191-206℃(分解)。
实施例51-丁基-4-[(5-氯-2-噻吩)-(4-氟苯基)]亚甲基哌啶富马酸盐
将含有4-[(5-氯-2-噻吩)-(4-氟苯基)]亚甲基哌啶(0.69g)，1-溴代丁烷(0.48ml)以及三乙胺(1.56ml)的甲苯溶液(20ml)沸腾回流24小时。冷却混合物，将其转移至分液漏斗中，用甲苯(30ml)和水(30ml)洗涤。振摇混合物，分出甲苯层，水洗，硫酸钠干燥并蒸发，得到粘性油状物(0.71g)，对其进行硅胶层析，以二氯甲烷∶甲醇24∶1洗脱，得到的组分经蒸发后给出粘性油状物(0.53g)。将此油状物(0.48g)溶于甲醇中(5ml)，加入富马酸(0.16g)的甲醇(5ml)溶液，蒸发至低体积。加入乙醚，收集生成的结晶，得到标题化合物(0.51g)，m.p.167-172℃。
实施例6
采用与实施例5相似的方法，但使用(溴甲基)环丙烷作为烷基化试剂，可以制得1-环丙基甲基-4-[(5-氯-2-噻吩)-(4-氟苯基)]亚甲基哌啶富马酸盐，m.p.171-172℃。
实施例74-(4-氟苯基-2-萘基)-1-甲基哌啶富马酸盐
在氮气下，向搅拌着的含有结晶碘的镁屑(0.37g)无水重蒸四氢呋喃(100ml)悬浮液中滴加2-溴-萘(3.13g)无水四氢呋喃(10ml)溶液。使之升温至55℃，反应开始3分钟后停止加热，为使反应完成，用水浴保持其温度在50-55℃之间。15分钟后，将反应物冷却至5℃，保持在5-10℃下，向其中加入4-(4-氟苯甲酰基)N-甲基-哌啶(0.81g)的无水四氢呋喃(4ml)溶液。在1小时内使反应混合物升温至50℃，当加入氯化铵水溶液(15ml)时，再冷却至5℃。产物用乙醚提取，提取液用水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发，得到白色固体(2.41g)，对其进行硅胶层析，以二氯甲烷∶甲醇(95∶5，v/v)洗脱，得到α-(4-氟苯基)-α-(2-萘基)-(1-甲基)-4-哌啶甲醇。其通过在二氯甲烷中加入乙醚进行结晶(0.27g)，m.p.164-169℃。
将上述醇(0.81g)的3.5N盐酸(10ml)悬浮液回流2.5小时，冷却至20℃，用氨的水溶液(5ml)进行碱化。产物用二氯甲烷提取，提取物用水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发至干，得到4-(4-氟苯基-2-萘基)-1-甲基哌啶，其为灰黄色胶状物(0.81g)。用上述方法将其转化为富马酸盐，在甲醇中加入乙醚使之进行结晶，得到标题化合物(0.89g)，m.p.214-218℃。
实施例8用小鼠进行的阿扑吗啡攀登实验
人们已经很好地建立了一套标准，该标准是用来评价多巴胺受体拮抗剂抑制啮齿动物由多巴胺激动剂(例如阿扑吗啡)引起的有关行为改变的能力的，其可以用于预测药物在人类体内抗精神病的效果。(参见W.C.Bowman以及M.J.Rand，药理学教科书，第二版，1980，15，6)。在这方面，一个特别的相关实验就是攀登实验(ACT)，其可以用小鼠通过皮下或口服给予阿扑吗啡来测定多巴胺拮抗剂抑制攀登行为的能力。在这个实验中，经系统或口服给药后得到的活性结果被广泛地作为药物抗精神病(例如精神分裂症)活性的预测指标(参见J.T.Strupczewski等人J.Med Chem.，1995，38，1119)。用阿扑吗啡HCL处理的小鼠倾向于采取垂直体位，并依靠于金属丝网眼圆柱体的壁上站立或攀登。这一攀登行为被认为是由于阿扑吗啡介导的对多巴胺受体的刺激作用。许多药物影响攀登行为，但多巴胺拮抗剂通常在不干扰小鼠自发运动原活性或运动原协调性的情况下抑制攀登行为。调整攀登行为的受试化合物具有抗精神病活性。
各种处理在小鼠上是随机分布的。每个实验含有1+n个处理组：1表示包含有12只经皮下接受阿扑吗啡和载体小鼠的对照组或包含有12只经皮下接受阿扑吗啡和经口服接受载体小鼠的对照组；n表示(通常是4)12只经皮下接受阿扑吗啡和受试化合物小鼠的化合物组或12只经皮下接受阿扑吗啡和经口服接受受试化合物小鼠的化合物组。
实验分三批进行，每批20只小鼠。对小鼠进行标记和称重。皮下给予受试化合物或载体，然后将小鼠置于小的Macrolon饲育箱中(17×11×13cm)，每个饲育箱中5只，或者口服给予受试化合物或载体，然后将小鼠置于Macrolon饲育箱中(29×11×13cm)中，每个饲育箱中5只。30分钟后，皮下给予经皮下接受载体或受试化合物的小鼠0.75mg/kg阿扑吗啡HCl，或皮下给予经口服接受载体或受试化合物的小鼠0.75mg/kg阿扑吗啡HCl，将小鼠分别置于金属丝网眼的圆柱体中(直径12cm，高度14cm)。
用阿扑吗啡处理10分钟后，观察每只小鼠的攀登行为，用下列级别表示得分：
四爪全在地面上                  得分0
1或2个爪在壁上                  得分1
3或4个爪在壁上                  得分2
用阿扑吗啡处理20分钟后，再次观察每只小鼠的攀登行为并记录得分。确定每个处理组中小鼠的平均得分。对照组的得分至少在1.0，否则该实验结果须放弃。每组的最终结果用超过对照组的百分比来表示。
本实验的结果列于表I(受试化合物经皮下和口服给药)。表I
      实施例序号                     ACT(ED50)mg/kg
                                      sc        po
      2                              0.6        5
      3                              1.5        8.6
      化合物A                        2.8        100
      化合物B                        22
      化合物C                        22
将实施例2化合物1-甲基-4-[(4-氯-2-噻吩)-(4-氟苯基)]亚甲基哌啶，以及实施例3化合物1-甲基-4-[(4-甲基-2-噻吩)-(4-氟苯基)]亚甲基哌啶与美国专利2,739,968中的化合物1-甲基-4-[(2-噻吩)-(4-氟苯基)]亚甲基哌啶(化合物A)和美国专利2,739,968中的化合物1-甲基-4-(2-噻吩)-苯基亚甲基哌啶(化合物B)以及1-甲基-4-[(5-氯-2-噻吩)-苯基]亚甲基哌啶(化合物C)进行了比较。与化合物A比较，本发明化合物显示了较好的活性，尤其是较好的口服活性。
实施例9大鼠僵住状况：采用雄性Wistar大鼠(100g-125g，Olac UK)进行僵住状况的实验，用前述的方法(Broekkamp等人，Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.338，191 1988)评价僵住状况。简单地说，将大鼠分成6个不同的观察实验组，将动物置于非正常体位，记录在一点保持这种强制性体位10秒的阳性得分。这种强制性的体位包括：垂直依靠于栅格，前爪高位固定垂直站立，后腿伸展，背置，嘴部压舌板移位，在有金属丝网眼的圆柱体内旋转。
理论上，可以达到的最大分数是6。在给药后60和120分钟时对僵住情况进行评价。用两种方法对数据进行评价，一种是ANOVAR，接着是Newman Kools post hoc检验，同时计算ED50值(表II)。表II化合物序号           CATR ED50mg/Kg                  最大剂量下CATR分数2                       ＞50                          56mg/kg下为0.23                       ＜75                          75mg/kg下为0.2氯丙嗪                   4.8                          14mg/kg下为5.3化合物2＝1-甲基-4-[(4-氯-2-噻吩)-(4-氟苯基)]亚甲基哌啶化合物3＝1-甲基-4-[(4-甲基-2-噻吩)-(4-氟苯基)]亚甲基哌啶

Claims (9)

1、式(I)化合物或它们药学上可接受的盐类或溶剂化物。
Figure C9718064600021
其中R1为苯并噻吩基，苯并呋喃基或萘基，其中的苯并噻吩基，苯并呋喃基或萘基可以任意地被一或多个取代基取代，这些取代基选自卤素，C1-6烷氧基以及C1-6烷基；取代噻吩基或取代呋喃基，其中的噻吩或呋喃基团被一或多个取代基取代，这些取代基选自卤素，C1-6烷基和C3-6环烷基；R2为卤素，R3为C1-6烷基或C3-6环烷基甲基。
2、权利要求1中的化合物或它们药学上可接受的盐类或溶剂化物，其中R1为苯并噻吩基，苯并呋喃基或萘基，其中的苯并噻吩基，苯并呋喃基或萘基基团可以任意地被一或多个取代基取代，这些取代基选自卤素或C1-6烷氧基；取代噻吩基或取代呋喃基，其中的噻吩或呋喃基团被一或多个取代基取代，这些取代基选自卤素或C1-6烷基；R2为卤素且R3为C1-6烷基。
3、权利要求1或2中的化合物或它们药学上可接受的盐类或溶剂化物，其中R1为被一或多个选自卤素或C1-6烷基取代的噻吩基；R2为卤素且R3为C1-6烷基。
4、权利要求1-3任一中的化合物或它们药学上可接受的盐类或溶剂化物，其中R1为被一或多个选自氯和甲基取代的2-或3-噻吩基；且R3为甲基。
5、权利要求4的化合物，其中R1为4-氯和4-甲基取代的2-或3-噻吩基。
6、权利要求1-5任一中的化合物，其选自：1-甲基-4-[(4-氯-2-噻吩)-(4-氟苯基)]亚甲基-哌啶以及1-甲基-4-[(4-甲基-2-噻吩)-(4-氟苯基)]亚甲基-哌啶；或它们药学上可接受的盐类或溶剂化物。
7、权利要求1-6任一中定义的式(I)化合物或它们药学上可接受的盐类或溶剂化物在制备用于治疗或预防精神失调药物方面的用途。
8、药物组合物，其包括权利要求1-6任一中所定义的式(I)化合物或它们药学上可接受的盐类或溶剂化物以及制药学上可接受载体。
9、权利要求1-6中所定义的式(I)化合物的制备方法，其包括：(A)使式(II)化合物
Figure C9718064600031
其中R4为权利要求1中所定义的基团R3，与脱水剂进行反应；或(B)同时或按顺序使式(II)化合物脱水和去保护
Figure C9718064600032
其中R4为氮保护基团；或(C)使式(III)化合物
Figure C9718064600041
与烷基化试剂进行反应；然后或同时实施下列任意一或多种转化：(i)使式(I)化合物或它们药学上可接受的盐类或溶剂化物转化为式(I)化合物，(ii)使式(I)化合物或它们药学上可接受的盐类或溶剂化物转化为另一种式(I)化合物药学上可接受的盐类或溶剂化物，(iii)将式(I)化合物转化为其药学上可接受的盐类或溶剂化物。
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