JP2000507240A - ピペリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 新規ピペリジン誘導体、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物および医薬品としてのそれらの使用を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】 ピペリジン誘導体 本発明は、新規ピペリジン誘導体、その製造方法およびそれらを含有する医薬 組成物に関する。 ＥＰ Ａ ０ ５３３ ２６６／７／８には、５ＨＴ_1D受容体アンタゴニスト活 性を有すると考えられる一連のベンズアニリド誘導体が開示されている。ＰＣＴ ／ＥＰ／９５／０４８８９には、スピロピペリジン構造を有する別の５ＨＴ_1D受 容体アンタゴニストが開示されている。これらの化合物は、種々のＣＮＳ障害の 治療に有用であると考えられる。５ＨＴ_{1D β}受容体は、現在５ＨＴ_1B受容体とし て再分類されている（P.R.Hartigら、Trends in Pharmacological Science，199 6，17，103-105）。 構造的に区別されるクラスの化合物が現在発見されており、これらは５ＨＴ_1B 受容体アンタゴニスト活性を呈することが解っている。当該技術分野で知られて いる５ＨＴ_1B受容体アンタゴニストと比較した場合、本発明の化合物は明確に優 れており、例えば５ＨＴ_1D受容体よりも５ＨＴ_1B受容体に対しての方が非常に選 択的である。従って第一の態様において、本発明は、式(Ｉ)： ｛式中、 Ｒは、ＮＲ¹ＣＯＲ²基[ここで、Ｒ¹は、水素、Ｃ_1-6アルキルであるか、また はＲ³と一緒に(ＣＨ₂)_k基（ここで、ｋは、２、３または４である）を形成し、 Ｒ²は、水素、Ｃ_1-6アルキルまたは所望により置換されていてもよいアリールで ある］であるか；またはＲは、酸素、窒素またはイオウから選択されるヘテロ原 子１〜４個を含有する所望により置換されていてもよい飽和もしくは部分飽和二 環式複素環または単環式飽和もしくは部分飽和５〜７員複素環であり； Ｒ⁴およびＲ⁵は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6シクロア ルキル、Ｃ_3-6シクロアルケニル、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシＣ_1-6アルキル 、Ｃ_1-6アルキルＯＣ_1-6アルキル、アシル、アリール、アシルオキシ、ヒドロキ シ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ＣＯ₂Ｒ¹¹、ＣＯＮＲ¹²Ｒ¹³、 ＮＲ¹²Ｒ¹³(ここで、Ｒ¹¹、Ｒ¹²およびＲ¹³は、独立して、水素またはＣ_1-6アル キルである)であるか、またはＲ⁴およびＲ⁵は、一緒に −(ＣＨ₂)_r−Ｒ¹⁴−(ＣＨ₂)_s−基[ここで、Ｒ¹⁴は、Ｏ、Ｓ、ＣＨ₂または ＮＲ¹⁵（ここで、Ｒ¹⁵は、水素またはＣ_1-6アルキルである）であり、ｒおよび ｓは、独立して、０、１または２である]を形成し； Ｂは、酸素またはイオウであり； Ｄは、窒素、炭素またはＣＨ基であり； Ｒ⁶は、水素またはＣ_1-6アルキルであり、Ｒ⁷は、水素、Ｃ_1-6アルキル、 Ｃ_1-6アルコキシもしくはハロゲンであるか、またはＲ⁶は、Ｒ⁷と一緒に−Ａ− 基［ここで、Ａは、(ＣＲ¹⁶Ｒ¹⁷)ｔ（ここで、ｔは、２、３または４であり、Ｒ¹⁶ およびＲ¹⁷は、独立して、水素またはＣ_1-6アルキルである）であるか、また はＡは、(ＣＲ¹⁶Ｒ¹⁷)_u−Ｊ（ここで、ｕは、０、１、２または３であり、Ｊは 、酸素、イオウ、ＣＲ¹⁶＝ＣＲ¹⁷、ＣＲ¹⁶＝Ｎ、＝ＣＲ¹⁶Ｏ、=ＣＲ¹⁶Ｓまたは ＝ＣＲ¹⁶−ＮＲ¹⁷である）である]を形成し； Ｒ⁸、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_2-6アルケニルまたはＣ_1-6 アルキルＣ_3-6シクロアルキルであり； Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、独立して、水素またはＣ_1-6アルキルであり； Ｅは、酸素、ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁹またはＮＲ²⁰（ここで、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹およびＲ²⁰は、独 立して、水素またはＣ_1-6アルキルである）であるか、またはＥは、Ｓ(Ｏ)_v（こ こで、ｖは、０、１または２である）であり； Ｇは、Ｃ＝Ｏまたは(ＣＲ²¹Ｒ²²)_n(ここで、Ｒ²¹およびＲ²²は、独立して、水 素またはＣ_1-6アルキルであり、ｎは、１、２または３である）であり； ＸおよびＹは、独立して、ＣＲ⁹Ｒ¹⁰（ここで、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、前記定義と 同じである）であり； ｍは、１、２または３である｝ で示される化合物またはその塩もしくはＮ−オキシドを提供する。 Ｃ_1-6アルキル基は、単独でまたは別の基の一部として、直鎖または分岐鎖で よい。本明細書で用いる場合、アリールなる用語としては、フェニルおよびナフ チルが挙げられる。ヘテロアリール基としては、チエニル、フリル、ピリジル、 ピリミジルおよびピラジニル基が挙げられる。アリールおよびヘテロアリール基 の所望による置換基としては、Ｒ⁴／Ｒ⁵について前記で列挙した基が挙げられる 。 適当には、Ｒは、ＮＲ¹ＣＯＲ²[ここで、Ｒ¹は、水素、Ｃ_1-6アルキルである か、またはＲ³と一緒に(ＣＨ₂)_k基（ここで、ｋは、２、３または４である）を 形成し、Ｒ²は、水素、Ｃ_1-6アルキルまたは所望により置換されていてもよいア リールである]であるか；またはＲは、所望により置換されていてもよい飽和も しくは部分飽和二環式複素環または単環式５〜７員複素環である。二環式および 単環式のＲ基は、酸素、窒素またはイオウから選択されるヘテロ原子１〜４個を 含有できる。好ましい環は、ラクタムおよびチオラクタムのようなオキソまたは チオキソ基を有するものである。複素環は、炭素原子、または窒素原子が存在す る場合には窒素原子を介して分子の残部に結合できる。これらの環についての適 当な置換基としては、前記で定義したＲ⁴およびＲ⁵基が挙げられる。 ＲがＮＲ¹ＣＯＲ²である場合、好ましい基としては、Ｒ²がＣ_1-6アルキル、例 えばメチルであり、Ｒ¹およびＲ³が(ＣＨ₂)₃基を形成する基が挙げられる。 好ましくは、Ｒは、式(ｉ)： （式中、 Ｚは、酸素またはイオウであり； ｐは、１または２であり； Ｐは、所望によりヘテロ原子１または２個を含有してもよい、所望により置換 されていてもよい二環式環であるか、またはＰは、所望によりヘテロ原子１また は２個を含有してもよい、所望により置換されていてもよい５〜７員飽和もしく は部分飽和環である） で示される所望により置換されていてもよいラクタム環である。好ましくは、式 (ｉ)において、Ｚは、酸素であり、ｐは、１である。 さらに好ましくは、Ｐは、式(ａ)： （式中、ａは、１、２または３である） で示されるラクタム環である。好ましくは、ａは、１または２であり、５または ６員環を形成し、最も好ましくは、ａは、１である。他の好ましいＲ基としては 、式(ｂ)： （式中、ａは、１または２であり、好ましくは、ａは、１である） で示される二環式環が挙げられる。 適当には、Ｒ⁴およびＲ⁵は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、 Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_3-6シクロアルケニル、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシ Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルＯＣ_1-6アルキル、アシル、アリール、アシルオ キシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ＣＯ₂Ｒ¹¹、 ＣＯＮＲ¹²Ｒ¹³、ＮＲ¹²Ｒ¹³（ここで、Ｒ¹¹、Ｒ¹²およびＲ¹³は、独立して、水 素またはＣ_1-6アルキルである）であるか、またはＲ⁴およびＲ⁵は、一緒に−(Ｃ Ｈ₂)_r−Ｒ¹⁴−(ＣＨ₂)_s−基［ここで、Ｒ¹⁴は、Ｏ、Ｓ、ＣＨ₂または ＮＲ¹⁵（ここで、Ｒ¹⁵は、水素またはＣ_1-6アルキルである）であり、ｒおよび ｓは、独立して、０、１または２である］を形成する。 好ましくは、Ｒ⁴は、Ｃ_1-6アルキルである。好ましくは、Ｒ⁴基は、ビフェニ ル結合に関してオルトである。最も好ましくは、Ｒ⁴は、メチルである。好まし くは、Ｒ⁵は、水素である。 適当には、Ｂは、酸素またはイオウである。好ましくは、Ｂは、酸素である。 適当には、Ｄは、窒素、炭素またはＣＨ基である。好ましくは、Ｄは、窒素で ある。 適当には、Ｒ⁶は、水素またはＣ_1-6アルキルであり、Ｒ⁷は、水素、Ｃ_1-6アル キル、Ｃ_1-6アルコキシまたはハロゲンであるか、またはＲ⁶は、Ｒ⁷と一緒に− Ａ−基［ここで、Ａは、(ＣＲ¹⁶Ｒ¹⁷)_t（ここで、ｔは、２、３または４であり 、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷は、独立して、水素またはＣ_1-6アルキルである）であるか、 またはＡは、(ＣＲ¹⁶Ｒ¹⁷)_u−Ｊ（ここで、ｕは、０、１、２または３であり、 Ｊは、酸素、イオウ、ＣＲ¹⁶＝ＣＲ¹⁷、ＣＲ¹⁶＝Ｎ、＝ＣＲ¹⁶Ｏ、＝ＣＲ¹⁶Ｓま たは＝ＣＲ¹⁶−ＮＲ¹⁷をである）である］を形成する。最も好ましくは、Ｒ⁶は 、Ｒ⁷と一緒に(ＣＨ₂)₂基を形成する。 適当には、Ｒ⁸は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_2-6アルケ ニルまたはＣ_1-6アルキルＣ_3-6シクロアルキルである。好ましくは、Ｒ⁸は、Ｃ_{1 -6} アルキルであり、最も好ましくは、Ｒ⁸は、メチルである。好ましくは、ｍは 、２であり、スピロピペリジン環を形成する。 適当には、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、独立して、水素またはＣ_1-6アルキルである。好 ましくは、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、共に水素である。 適当には、Ｅは、酸素、ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁹またはＮＲ²⁰（ここで、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹および Ｒ²⁰は、独立して、水素またはＣ_1-6アルキルである）であるか、またはＥは、 Ｓ(Ｏ)_v（ここで、ｖは、０、１または２である）である。好ましくは、Ｅは、 酸素である。 適当には、Ｇは、Ｃ＝Ｏまたは(ＣＲ²¹Ｒ²²)_n（ここで、Ｒ²¹およびＲ²²は、 独立して、水素またはＣ_1-6アルキルであり、ｎは、１、２または３である）で ある。好ましくは、Ｇは、ＣＨ₂である。 適当には、ＸおよびＹは、独立して、ＣＲ⁹Ｒ¹⁰（ここで、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、 前記で定義するとおりである）である。好ましくは、ＸおよびＹは、共にＣＨ₂ である。 本発明の好ましい化合物としては： ５−[２'−メチル−４'−(２−オキソ−１−ピロリジニル)ビフェニル−４− カルボニル]−１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ[フロ[２,３−ｆ ]インドール−３,４'−ピペリジン]、 １'−メチル−５−[２'−メチル−４'−(２−オキソ−１−ピペリジニル)ビフ ェニル−４−カルボニル]−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ[フロ[２,３−ｆ] インドール−３,４'−ピペリジン]、 ５−[４'−(４,５−ジヒドロ−２−オキソオキサゾール−３−イル)−２'−メ チルビフェニル−４−カルボニル]−１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロ スピロ[フロ[２,３−ｆ]インドール−３,４'−ピペリジン]、 ５−(４'−アセトアミド−２'−メチルビフェニル−４−カルボニル)−１'− メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ[フロ[２,３−ｆ]インドール−３,４ '−ピペリジン]、 １'−メチル−５−[２'−メチル−４'−(２−チオキソ−１−ピロリジニル)ビ フェニル−４−カルボニル]−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ[フロ[２,３− ｆ]インドール−３,４'−ピペリジン]、 ５−[４'−(１,１−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロイソチアゾール− ２−イル)−２'−メチルビフェニル−４−カルボニル]−１'−メチル−２,３,６ ,７−テトラヒドロスピロ[フロ[２,３−ｆ]インドール−３,４'−ピペリジン]、 ５−[４'−(４,５−ジヒドロ−２−オキソイミダゾール−１−イル)−２'−メ チルビフェニル−４−カルボニル]−１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロ スピロ[フロ[２,３−ｆ]インドール−３,４'−ピペリジン]、 ５−[４'−(４,５−ジヒドロ−３−メチル−２−オキソイミダゾール−１−イ ル)−２'−メチルビフェニル−４−カルボニル]−１'−メチル−２,３,６,７− テトラヒドロスピロ[フロ[２,３−ｆ]インドール−３,４'−ピペリジン]、 １'−メチル−５−[２'−メチル−４'−(３−メチル−２−オキソピロリジン −１−イル)ビフェニル−４−カルボニル]−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ[ フロ[２,３−ｆ]インドール−３,４'−ピペリジン]、 ５−[４'−(３,３−ジメチル−２−オキソピロリジン−１−イル)−２'−メチ ルビフェニル−４−カルボニル]−１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロス ピロ[フロ[２,３−ｆ]インドール−３,４'−ピペリジン]、 ５−[４'−(２,３−ジヒドロ−１−オキソイソインドール−２−イル)−２'− メチルビフェニル−４−カルボニル]−１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒド ロスピロ[フロ[２,３−ｆ]インドール−３,４'−ピペリジン]、 ５−[２,３'−ジメチル−４'−(２−オキソピロリジン−１−イル)ビフェニル −４−カルボニル]−１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ[フロ[２, ３−ｆ]インドール−３,４'−ピペリジン]、 １'−メチル−５−[４'−(２−オキソ−１−ピロリジニル)−２'−トリフルオ ロメチルビフェニル−４−カルボニル]−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ[フ ロ[２,３−ｆ]インドール−３,４'−ピペリジン]、 ５−[２'−クロロ−４'−(２−オキソ−１−ピロリジニル)ビフェニル−４− カルボニル]−１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ[フロ[２,３−ｆ ]インドール−３,４'−ピペリジン]、 ５−[４−(１−アセチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−６−イル)− ３−メチルベンゾイル]−１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ[フロ [２,３−ｆ]インドール−３,４'−ピペリジン]、 ５−[４−(１−アセチル−２,３−ジヒドロインドール−５−イル)−３−メチ ルベンゾイル]−１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ[フロ[２,３− ｆ]インドール−３,４'−ピペリジン]、 １'−メチル−５−(２'−メチル−４'−(２−オキソ−１Ｈ−ピラジン−１− イル）ビフェニル−４−カルボニル)−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ[フロ[ ２,３−ｆ]インドール−３,４'−ピペリジン]、 ５−[２'−メチル−４'−(２−オキソピロリジン−１−イル)ビフェニル−４ −カルボニル]−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ[フロ[２,３−ｆ]インドール −３,４'−ピペリジン]、 １'−エチル−５−[２'−メチル−４'−(２−オキソピロリジン−１−イル)ビ フェニル−４−カルボニル]−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ[フロ[２,３− ｆ]インドール−３,４'−ピペリジン]、 ５−[２'−メチル−４'−(２−オキソピロリジン−１−イル)ビフェニル−４ −カルボニル]−１'−ｎ−プロピル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ[フロ[ ２,３−ｆ]インドール−３,４'−ピペリジン]、 １'−イソプロピル−５−[２'−メチル−４'−(２−オキソピロリジン−１− イル)ビフェニル−４−カルボニル]−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ[フロ[ ２,３−ｆ]インドール−３,４'−ピペリジン]、 １'−ｎ−ブチル−５−[２'−メチル−４'−(２−オキソピロリジン−１−イ ル)ビフェニル−４−カルボニル]−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ[フロ[２, ３−ｆ]インドール−３,４'−ピペリジン]、 １'−シクロプロピルメチル−５−[２'−メチル−４'−(２−オキソピロリジ ン−１−イル)ビフェニル−４−カルボニル]−２,３,６,７−テトラヒドロスピ ロ[フロ[２,３−ｆ]インドール−３,４'−ピペリジン]、 １'−アリル−５−[２'−メチル−４'−(２−オキソピロリジン−１−イル)ビ フェニル−４−カルボニル]−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ[フロ[２,３− ｆ]インドール−３,４'−ピペリジン]、 １'−シクロプペンチル−５−[２'−メチル−４'−(２−オキソピロリジン− １−イル)ビフェニル−４−カルボニル]−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ[フ ロ[２,３−ｆ]インドール−３,４'−ピペリジン]、 ２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１'−メチル−５−[２'−メチル−４'−( ２−オキソピロリジン−１−イル)ビフェニル−４−カルボニル]スピロ[フロ[２ ,３−ｇ]キノリン−３,４'−ピペリジン]、 ２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−５−[２'−メチル−４'−(２−オキソピ ロリジン−１−イル)ビフェニル−４−カルボニル]スピロ[フロ[２,３−ｇ]キノ リン−３,４'−ピペリジン]、 ５−[２'−メチル−４'−(２−オキソピロリジン−１−イル)ビフェニル−４ −カルボニル]−２,３,６,７−テトラヒドロ−１',２',６'−トリメチルスピロ[ フロ[２,３−ｆ]インドール−３,４'−ピペリジン]のシス−２',６'ジメチル異 性体、 ５−[２'−メトキシカルボニル−４'−(２−オキソピロリジン−１−イル)ビ フェニル−４−カルボニル]−１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ[ フロ[２,３,ｆ]インドール−３,４'−ピペリジン]、 ５−[２'−ヒドロキシメチル−４'−(２−オキソピロリジン−１−イル)ビフ ェニル−４−カルボニル]−１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ[フ ロ[２,３−ｆ]インドール−３,４'−ピペリジン]、 ５−[２'−メトキシメチル−４'−(２−オキソピロリジン−１−イル)ビフェ ニル−４−カルボニル]−１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ[フロ [２,３−ｆ]インドール−３,４'−ピペリジン]、 １'−tert−ブチル−５−[２'−メチル−４'−(２−オキソピロリジン−１− イル)ビフェニル−４−カルボニル]−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ[フロ[ ２,３−ｆ]インドール−３,４'−ピペリジン]、 ２,３−ジヒドロ−１'−メチル−５−[２'−メチル−４'−(２−オキソピロリ ジン−１−イル)ビフェニル−４−カルボニル]スピロ[フロ[３,２−ｆ]インドー ル−３,４'−ピペリジン]、 またはそれらの医薬上許容される塩が挙げられる。 本発明のとりわけ好ましい化合物としては： ５−[２'−メチル−４'−(２−オキソ−１−ピロリジニル)ビフェニル−４− カルボニル]−１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ[フロ[２,３−ｆ ] インドール−３,４'−ピペリジン]、 １'−メチル−５−[２'−メチル−４'−(３−メチル−２−オキソピロリジン −１−イル)ビフェニル−４−カルボニル]−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ[ フロ[２,３−ｆ]インドール−３,４'−ピペリジン]、 １'−イソプロピル−５−[２'−メチル−４'−(２−オキソピロリジン−１− イル)ビフェニル−４−カルボニル]−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ[フロ[ ２,３−ｆ]インドール−３,４'−ピペリジン]、 ２,３−ジヒドロ−１'−メチル−５−[２'−メチル−４'−(２−オキソピロリ ジン−１−イル)ビフェニル−４−カルボニル]スピロ[フロ[３,２−ｆ]インドー ル−３,４'−ピペリジン]、 またはそれらの医薬上許容される塩が挙げられる。 式(Ｉ)で示される化合物の好ましい塩は、医薬上許容される塩である。これら の塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイ ン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩およびｐ−ト ルエンスルホン酸塩のごとき酸付加塩が挙げられる。 式(Ｉ)で示される特定の化合物は、立体異性体の形態で存在できる。本発明が 式(Ｉ)で示される化合物の全ての幾何異性体および光学異性体ならびにラセミ化 合物を含むその混合物を包含することは理解されよう。それらの互変異性体およ び混合物もまた本発明の態様になる。 さらなる態様において、本発明は、 （ａ） Ｄが窒素である式(Ｉ)で示される化合物に関しては、式(II)： （式中、Ｒ、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、式(Ｉ)における定義と同一の基またはそれ らの保護誘導体であり、Ｌは、脱離基である） で示される化合物と式(III)： （式中、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｅ、Ｇ、Ｘ、Ｙおよびｍは、式(Ｉ)におけ る定義と同一の基またはそれらの保護誘導体である） で示される化合物とを反応させるか；または （ｂ） Ｄが炭素であり、Ｂが酸素であり、Ｒ⁶／Ｒ⁷が＝ＣＲ¹⁶Ｏ、 ＝ＣＲ¹⁶Ｓまたは＝ＣＲ¹⁶−ＮＲ¹⁷である式(Ｉ)で示される化合物に関しては、 Ｌがクロロである前記定義の式(II)で示される化合物と式(IV)： （式中、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｅ、Ｇ、Ｘ、Ｙおよびｍは、式(Ｉ)におけ る定義と同一の基またはそれらの保護誘導体であり、Ｖは、ＮＲ¹⁷、ＯまたはＳ である） で示される化合物とを反応させ； 所望により、（ａ）または（ｂ）の後、任意の順序で： 任意の保護基を除去すること、 式(Ｉ)で示される化合物を式(Ｉ)で示される別の化合物に変換すること、 医薬上許容される塩を形成すること からなる式(Ｉ)で示される化合物の製造方法を提供するものである。 式(II)で示される適当な活性化カルボン酸誘導体としては、ハロゲン化アシル および酸無水物が挙げられる。式(II)で示される活性化化合物はまた、対応する カルボン酸とカルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミドまた はジフェニルホスホリルアジドのごときカップリング試薬とを反応させることに より製造できる。好ましくは、Ｌ基は、ハロ、とりわけクロロである。 式(II)および(III)で示される化合物は、通常、ＤＭＦ、ＴＨＦまたはジクロ ロメタンのごとき不活性有機溶媒中、周囲温度または高温で、アルカリ金属水酸 化物、トリエチルアミンまたはピリジンのごとき塩基の存在下で一緒に反応させ る。 また別に、Ｌは、エステル形成基、例えばアルキル基、とりわけメチルであり 、その結果、得られた式(II)で示されるエステルは、トリメチルアルミニウムの ごとき有機アルミニウム試薬の存在下、式(III)で示される化合物と反応できる 。かかる反応は、通常、トルエンのごとき不活性溶媒の存在下で行われる。 式(II)および式(III)で示される中間化合物は、当該技術分野知られている標 準的な方法を用いて製造できる。式(II)、(III)で示される中間化合物には、新 規のものもあり、本発明のさらなる態様となる。 当業者には、前記のいくつかの過程の間、特定の反応性置換基を保護する必要 があるかもしれないことが理解できよう。Greene T.W．‘Protective groups in organic synthesis’New York，Wiley（1981）に開示されている技術のような 標準的な保護および脱保護技術を用いることができる。 例えば、第一アミンは、フタルイミド、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル またはトリチル誘導体として保護できる。これらの基は、当該技術分野でよく知 られている慣用方法により除去できる。カルボン酸基は、エステルとして保護で きる。アルデヒドまたはケトン基は、アセタール、ケタール、チオアセタールま たはチオケタールとして保護できる。脱保護は、標準的な条件を用いて行う。 式(Ｉ)で示される化合物は、標準的な方法を用いて式(Ｉ)で示される別の化合 物に変換できる。例えば、Ｂおよび／またはＺがイオウである化合物は、トルエ ンのごとき適当な溶媒中、高温で、Ｂおよび／またはＺが酸素である化合物とロ ーソン試薬とを反応させて製造できる。 ５ＨＴ_1B受容体アンタゴニスト、とりわけ本発明の化合物は、鬱病、季節的情 動障害（seasonal affective disorder）および気分変調などの気分障害（mood disorder）；汎発性不安（generalized anxiety）、パニック障害、広場恐怖症 、社会恐怖症、強迫障害および心的外傷後ストレス障害などの不安障害；痴呆、 健忘障害および年齢に関連する記憶障害などの記憶障害；ならびに神経性食欲不 振および神経性大食などの摂食行動障害のごときＣＮＳ障害の治療において有用 であろうと予期される。他のＣＮＳ障害としては、パーキンソン病、パーキンソ ン病における痴呆、神経弛緩薬誘起のパーキンソン症候群および晩期ジスキネジ ーのごとき運動障害ならびに他の精神障害が挙げられる。 ５ＨＴ_1B受容体アンタゴニスト、とりわけ本発明の化合物はまた、過プロラク チン血症のごとき内分泌障害の治療、（とりわけ脳血管系における）血管痙攣お よび高血圧、ならびに運動および分泌の変化が関与する胃腸管における障害の治 療においても有用であろう。これらはまた、性的機能不全および低体温症の治療 においても有用であろう。 従って、本発明は、治療に使用するための一般式(Ｉ)で示される化合物または それらの生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を提供するものである。 本発明はまた、前記障害の治療に使用するための一般式(Ｉ)で示される化合物 またはそれらの生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を提供するものである。 別の態様において、本発明は、前記障害の治療薬を製造するための、一般式( Ｉ)で示される化合物またはそれらの医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使 用を提供するものである。 さらなる態様において、本発明は、治療を要する患者に有効量の一般式(Ｉ)で 示される化合物またはそれらの医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与する ことからなる前記障害の治療方法を提供するものである。 とりわけ、本発明は、鬱病の治療または予防に使用するための一般式(Ｉ)で示 される化合物またはそれらの生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する ものである。 本発明化合物が一またはそれ以上の別の治療薬、例えば別の抗鬱剤と組み合わ せて用いると好都合であることは当業者に容易に理解できよう。 本発明はまた、式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬上許容される塩、およ び医薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物を提供するものでもある。 本発明の医薬組成物は、好適には周囲温度および大気圧下で、混合により調製 でき、通常、経口投与、非経口投与または直腸投与に適用され、そのままで、錠 剤、カプセル剤、経口用液体調製物、粉末剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、復元可能な 粉末剤、注射用もしくは注入用溶液剤もしくは懸濁液剤または坐剤の形態にでき る。経口投与用組成物が通常好ましい。 経口投与用錠剤およびカプセル剤は、単位投与形態にでき、結合剤、充填剤、 錠剤化用滑沢剤、崩壊剤および許容される湿潤剤のごとき慣用の賦形剤を含有で きる。錠剤は、通常の医薬品製造においてよく知られている方法に従ってコーテ ィングできる。 経口用液体調製物は、例えば、水性または油性懸濁液剤、溶液剤、乳剤、シロ ップ剤またはエリキシル剤の形態にできるか、または使用前に水または他の適当 なビヒクルで復元するための乾燥製品の形態にできる。かかる液体調製物は、懸 濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を包含し得る）、保存剤、および所望 により慣用のフレーバーリング剤または着色剤を含有できる。 非経口投与については、液体単位投与形態は、本発明の化合物またはその医薬 上許容される塩および無菌ビヒクルを用いて調製される。ビヒクルおよび用いる 濃度に応じて、化合物をビヒクル中に懸濁または溶解できる。溶液を製造する場 合、化合物を注射用に溶解し、滅菌濾過した後適当なバイアルまたはアンプルに 充填し、密封する。局所麻酔剤、保存剤および緩衝化剤のごとき補助剤をビヒク ルに溶解すると都合よい。安定性を増強するために、バイアルに充填した後組成 物を凍結し、減圧下水を除去できる。非経口用懸濁液剤は、化合物をビヒクルに 溶解させる代わりに懸濁させることおよび滅菌が濾過により行うことができない 以外は、実質的に同一の方法で調製する。該化合物は、エチレンオキシドに曝露 して滅菌した後、無菌ビヒクルに懸濁することができる。界面活性剤または湿潤 剤を組成物中に含有して、化合物の分配の均一化を促すと都合よい。 組成物は、投与方法に応じて、活性成分を0.１重量％〜９９重量％、好ましく は１０〜６０重量％含有できる。 前記した障害の治療に使用する化合物の投与量は、障害の重篤度、患者の体重 および他の類似ファクターに伴い通常の方法で変化するであろう。しかしながら 、一般的な指示としては適当な単位投与量は、0.0５〜１０００mg、より適当に は１.0〜２００mgであり、かかる単位投与量は、１日１回よりも多く、例えば１ 日２回または３回投与できる。かかる治療は、数週間または数ヶ月間続けること ができる。 以下の実施例は本発明の化合物の製造方法を説明するものである。 ディスクリプション１ ４'−アミノ−２'−メチルビフェニル−４−カルボン酸 ４−ブロモ−３−メチルアニリン（７.４０ｇ、４０ミリモル）および４−カ ルボキシベンゼンボロン酸（７．９０g、４８ミリモル）を１,２−ジメトキシエ タン（ＤＭＥ）（１５０ml）中で攪拌した。無水炭酸ナトリウム(１９.０g、１ ７９ミリモル）を水（１５０ml）に溶解し、前記攪拌物に添加した。次いで、混 合物をアルゴン流で１５分間清浄した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パ ラジウム(Ｏ)（０.２５g、０.２ミリモル）を添加し、アルゴン下、該混合物を 還流させながら２０時間攪拌した。減圧下、蒸発させてＤＭＥを除去し、透明な 残留物を５Ｍ ＨＣｌで酸性化し、濃厚な灰色の懸濁液を得た。固体を濾去し、 水で洗浄し、６０℃で真空乾燥させて、標記化合物を得た（９.６０g、定量）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz、ｄ⁶ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８.０２（ｄ,２Ｈ） 、７.４７（ｄ,２Ｈ）、７.３０（ｄ,１Ｈ）、７.２０（ｍ,２Ｈ）、２.２４（ ｓ,３Ｈ）。 ディスクリプション２ ４'−アミノ−２'−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチル 塩化チオニル（１０ml）をメタノール（２００ml）に注意深く攪拌しつつ滴下 した。４'−アミノ−２'−メチルビフェニル−４−カルボン酸(ディスクリプシ ョン１）（８.４４g、３７ミリモル）を添加し、次いで、該混合物を３時間還流 させながら攪拌した。次いで、溶媒を真空除去して、標記化合物（９.１６g、８ ９％）を塩酸塩として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＨＣl塩）(２００ＭＨz、ｄ⁶ＤＭＳＯ／ＣＤＣｌ₃)δ（ｐｐｍ） ：１０.２５（ｂ）、８.０６（ｄ,２Ｈ）、７.４１（ｄ,２Ｈ）、７.３０（ｍ, ３Ｈ）、３.９２（ｓ,３Ｈ）、２.２８（ｓ,３Ｈ）。 ディスクリプション３ ４'−((４−クロロブタノイル)アミノ)−２'−メチルビフェニル−４−カルボ ン酸メチル ４'−アミノ−２'−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチル（ディスクリプ ション２）（１.８４g、７.６ミリモル）およびトリエチルアミン（２.６ml、１ ９ミリモル）をジクロロメタン（１００ml）中攪拌し、４−クロロブチリルクロ リド（０.９４ml、８.４ミリモル）を滴下した。該混合物を１時間攪拌し、水と 共に１５分間強く攪拌し、５Ｍ ＨＣｌで酸性化し、分離した。有機相を水およ びＫ₂ＣＯ₃／ブライン（brine solution）で洗浄し、乾燥させ（Ｎa₂ＳＯ₄）、 蒸発させて、淡黄色の固体を得た。シリカゲル上でのクロマトグラフィーに付し て０−４０％エーテル／ジクロロメタンで溶離して、淡黄色固体として標記化合 物（１.０８g、４１％）を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz、ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：８.０８（ｄ,２Ｈ）、 ７.３−７.５（ｍ,５Ｈ）、７.１８（ｄ,１Ｈ）、３.９５（ｓ,３Ｈ）、３.６９ （ｔ,２Ｈ）、２.６０（ｔ,２Ｈ）、２.１５−２.３（ｍ,５Ｈ）。 ディスクリプション４ ２'−メチル−４'−(２−オキソ−１−ピロリジニル)ビフェニル−４−カルボ ン酸メチル ４'−((４−クロロブタノイル)アミノ)−２'−メチルビフェニル−４−カルボ ン酸メチル（ディスクリプション３）（１.６５g、４.８ミリモル）を乾燥ジメ チルホルムアミド（ＤＭＦ）（２０ml）中攪拌し、カリウムｔ−ブトキシド（０ .７０g、５.７ミリモル）を添加した。該混合物を３０分間攪拌し、酢酸エチル （２００ml）で希釈し、ブライン、水およびブラインで連続的に洗浄し、乾燥さ せ（Ｎa₂ＳＯ₄）、蒸発させて、淡褐色のガム状物を得た。シリカゲル上でのク ロマトグラフィーに付して、０−５０％エーテル／ジクロロメタンで溶離して、 淡 黄色固体として標記化合物（１.１５ｇ、７１％）を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.０８（ｄ,２Ｈ）、 ７.５７（ｄ,１Ｈ）、７.４９（ｄｄ,１Ｈ）、７.３８（ｄ,２Ｈ）、７.２３（ ｄ,１Ｈ）、３.９５（ｓ,３Ｈ）、３.９１（ｔ,２Ｈ）、２.６４（ｔ,２Ｈ）、 ２.２９（ｓ,３Ｈ）、２.２０（五重項,２Ｈ）。 ディスクリプション５ １−アセチル−６−ブロモ−２,３−ジヒドロ−５−(１−メチル−１,２,３, ６−テトラヒドロピリジン−４−イルメトキシ)−１Ｈ−インドール ＷＯ ９６／１９４７７のディスクリプション８ａの方法により標記化合物を 製造した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.４２（ｓ,１Ｈ）、 ６.７２（ｓ,１Ｈ）、５.８０（ｂｒ ｓ,１Ｈ）、４.４１（ｓ,２Ｈ）、４.０ ４（ｔ,２Ｈ）、３.１２（ｔ,２Ｈ）、２.９７（ｂｒ ｓ,２Ｈ）、２.５８（ｔ ,２Ｈ）、２.３８（ｓ,３Ｈ）、２.２８（ｂｒ ｓ,２Ｈ）、２.１８（ｓ,３Ｈ ）。 ディスクリプション６ ５−アセチル−１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ[フロ[２,３ −ｆ]インドール−３,４'−ピペリジン] ＷＯ ９６／１９４７７のディスクリプション８ｂの方法により標記化合物を 製造した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.１１（ｓ,１Ｈ）、 ６.６０（ｓ,１Ｈ）、４.３６（ｓ,２Ｈ）、４.０３（ｔ,２Ｈ）、３.１０（ｔ, ２Ｈ）、２.９２−２.７８（ｍ,２Ｈ）、２.３０（ｓ,３Ｈ）、２.１８（ｓ,３ Ｈ）、２.１５−１.９０（ｍ,４Ｈ）、１.８０−１.６３（ｍ,２Ｈ）。 ディスクリプション７ １'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ[フロ[２,３−ｆ]インドール −３,４'−ピペリジン] ＷＯ ９６／１９４７７のディスクリプション８ｃの方法により標記化合物を 製造した。¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：６.６１（ｓ,１Ｈ）、 ６.４６（ｓ,１Ｈ）、４.３０（ｓ,２Ｈ）、３.５２（ｔ,２Ｈ）、２.９５（ｔ, ２Ｈ）、２.９０−２.７３（ｍ,２Ｈ）、２.３１（ｓ,３Ｈ）、２.１０−１.８ ５（ｍ,４Ｈ）、１.８２−１.６０（ｍ,２Ｈ）。 ディスクリプション８ ４'−((５−クロロペンタノイル)アミノ)−２'−メチルビフェニル−４−カル ボン酸メチル ディスクリプション２の化合物および５−クロロバレリルクロリドからディス クリプション３に類似の方法で製造した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.０6（ｄ,２Ｈ）、７ .４９（ｓ,１Ｈ）、７.３−７.４５（ｍ,３Ｈ）、７.２（ｍ,２Ｈ）、３.９３（ ｓ,３Ｈ）、３.６０（ｍ,２Ｈ）、２.４３（ｍ,２Ｈ）、２.２６（ｓ,３Ｈ）、 １.９（ｍ,４Ｈ）。 ディスクリプション９ Ｎ−[４'−(メトキシカルボニル)−２−メチルビフェニル−４−イル]カルバ ミド酸２−クロロエチル ディスクリプション２の化合物およびクロロギ酸２−クロロエチルからディス クリプション３に類似の方法だが塩基としてピリジンを用いて製造した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.０７（ｄ,２Ｈ）、 ７.２５−７.４（ｍ,４Ｈ）、７.１８（ｄ,１Ｈ）、６.８０（ｓ,１Ｈ）、４.４ ５（ｔ,２Ｈ）、３.９５（ｓ,３Ｈ）、３.７６（ｔ,２Ｈ）、２.２６（ｓ,３Ｈ ）。 ディスクリプション１０ ２'−メチル−４'−(２−オキソ−１−ピペリジニル)ビフェニル−４−カルボ ン酸メチル ディスクリプション５の化合物からディスクリプション４に類似の方法で製造 した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.０９（ｄ,２Ｈ）、 ７.４０（ｄ,２Ｈ）、７.２６（ｄ,１Ｈ）、７.１−７.２（ｍ,２Ｈ）、３.９５ （ｓ,３Ｈ）、３.６９（ｍ,２Ｈ）、２.６（ｍ,２Ｈ）、２.２６（ｓ,３Ｈ）、 １.９８（ｍ,４Ｈ）。 ディスクリプション１１ ４'−(４,５−ジヒドロ−２−オキソオキサゾール−３−イル)−２'−メチル ビフェニル−４−カルボン酸メチル ディスクリプション６の化合物からディスクリプション４に類似の方法で製造 した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.０８（ｄ,２Ｈ）、 ７.３−７.５（ｍ,４Ｈ）、７.２４（ｄ,１Ｈ）、４.５１（ｄｄ,２Ｈ）、４.１ ０（ｄｄ,２Ｈ）、３.９５（ｓ,３Ｈ）、２.２９（ｓ,３Ｈ）。 ディスクリプション１２ Ｎ−[４−ブロモ−３−メチルフェニル]−アセトアミド ０℃での４−ブロモ−３−メチルアニリン（３.０g、０.０１６モル）および トリエチルアミン（４.５ml、０.０３２モル）のジクロロメタン（３０ml）中攪 拌溶液を塩化アセチル（１.２ml、０.０１７モル）で処理して、１時間かけて室 温まで加温する。該混合物を、水、次いで５Ｍ ＨＣlで洗浄し、乾燥させ （Ｎａ₂ＳＯ₄）、次いで、真空濃縮して、薄黄色固体として標記化合物（３.０ ７g、８３％）を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：７.５０−７.３５（ｍ, ２Ｈ）、７.１９（ｄｄ,１Ｈ）、２.３６（ｓ,３Ｈ）、２.１６（ｓ,３Ｈ）。 ディスクリプション１３ ４'−アセトアミド−２'−メチルビフェニル−４−カルボン酸 Ｎ−[４−ブロモ−３−メチルフェニル]−アセトアミド（ディスクリプション １２）から白色固体として標記化合物を製造した（６６％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨz、ｄ⁶ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１２.８（ｂｒ ｓ, １Ｈ）、９.９８（ｓ,１Ｈ）、７.９８（ｄ,２Ｈ）、７.５５−７.４０（ｍ,４ Ｈ）、７.１６（ｄ,１Ｈ）、２.２０（ｓ,３Ｈ）、２.０５（ｓ,３Ｈ）。 ディスクリプション１４ ２'−メチル−４−(２−チオキソ−１−ピロリジニル)ビフェニル−４−カル ボン酸メチル ２'−メチル−４'−(２−オキソ−１−ピロリジニル)ビフェニル−４−カルボ ン酸メチル（ディスクリプション４、２００mg、０.６４７ミリモル）をトルエ ン（２５ml）に溶解させ、ローソン試薬（１３０mg、０.３２４ミリモル）を添 加した。アルゴン下、７５℃で、該溶液を１.５時間加熱し、次いで、真空濃縮 した。得られた薄黄色固体を中性アルミナカラムを介して濾過し、エーテルで溶 離して、過剰のローソン試薬を除去し、次いで、シリカゲル上でのカラムクロマ トグラフィーに付してエーテルで溶離して精製し、黄色固体として標記化合物を 得た（１２８mg、６１％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.１０（ｄ,２Ｈ）、 ７.４８−７.３７（ｍ,４Ｈ）、７.３１（ｄ,１Ｈ）、４.１６（ｔ,２Ｈ）、３. ９６（ｓ,３Ｈ）、３.２８（ｔ,２Ｈ）、２.２９（ｓ,３Ｈ）、２.３６−２.１ ８（ｍ,２Ｈ）。 ディスクリプション１５ ４'−[(３−クロロプロピルスルホニル)アミノ]−２'−メチルビフェニル−４ −カルボン酸メチル これは、３−クロロプロパンスルホニルクロリドを用いて、ディスクリプショ ン３の方法に従って製造した。シリカ上で粗製生成物をクロマトグラフィーに付 して、ジクロロメタン中０−１００％エーテルで溶離し、無色のシロップとして 標記化合物（４４％）を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.０９（ｄ,２Ｈ）、 ７.３７（ｄ,２Ｈ）、７.１−７.３（ｍ,３Ｈ）、６.８１（ｓ,１Ｈ）、３.９５ （ｓ,３Ｈ）、３.６９（ｔ,２Ｈ）、３.３５（ｔ,２Ｈ）、２.３４（ｍ,２Ｈ） 、２.２７（ｓ,３Ｈ）。 ディスクリプション１６ ４'−(１,１−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロイソチアゾール−２−イ ル)−２'−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチル これは、ディスクリプション４の方法に従って、４'−[(３−クロロプロピル スルホニル)アミノ]−２'−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチル(ディスク リプション１５)から製造した。淡黄色固体として標記化合物（８８％）を得た 。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.０７（ｄ,２Ｈ）、 ７.３７（ｄ,２Ｈ）、７.１−７.３（ｍ,３Ｈ）、３.９４（ｓ,３Ｈ）、３.８３ （ｔ,２Ｈ）、３.４３（ｔ,２Ｈ）、２.５７（五重項,２Ｈ）、２.２８（ｓ,３ Ｈ）。 ディスクリプション１７ Ｎ−(２−クロロエチル)−Ｎ'−(４'−メトキシカルボニル−２−メチルビフ ェニル−４−イル)尿素 ４'−アミノ−２'−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチル（ディスクリプ ション２）(１.００g、４.１ミリモル）および２−クロロエチルイソシアネート (０.３９ml、４.５ミリモル）をジクロロメタン（２０ml）中で７２時間攪拌し た。次いで、該懸濁液をトルエン（２０ml）で希釈し、固体を濾去し、乾燥させ た。クリーム色の固体として標記化合物（０.９９g、６９％）を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨz、ｄ⁶ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８.６８（ｓ,１Ｈ） 、７.９４（ｄ,２Ｈ）、７.４１（ｄ,２Ｈ）、７.３０（ｍ,２Ｈ）、７.０６（ ｄ,１Ｈ）、６.４２（ｔ,１Ｈ）、３.８２（ｓ,３Ｈ）、３.６２（ｔ,２Ｈ）、 ３.４０（ｔ,２Ｈ）、２.１６（ｓ,３Ｈ）。 ディスクリプション１８ ４'−（４,５−ジヒドロ−２−オキソイミダゾール−１−イル）−２'−メチ ルビフェニル−４−カルボン酸メチル これは、ディスクリプション４の方法に従って、Ｎ−(２−クロロエチル)−Ｎ '−(４'−メトキシカルボニル−２−メチルビフェニル−４−イル)尿素（ディス クリプション１７）から製造した。該反応混合物を水で希釈し、濾過し、乾燥さ せて、生成物を単離した。クリーム色の固体として標記化合物（９０％）を得た 。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨz、ｄ⁶ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７.９５（ｄ,２Ｈ） 、７.４５（ｍ,４Ｈ）、７.１３（ｄ,１Ｈ）、６.９６（ｓ,１Ｈ）、３.８２（ ｓ,３Ｈおよびｔ,２Ｈ）、３.３７（ｔ,２Ｈ）、２.１９（ｓ,３Ｈ）。 ディスクリプション１９ ４'−(４,５−ジヒドロ−３−メチル−２−オキソイミダゾール−１−イル)− ２'−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチル ４'−(４,５−ジヒドロ−２−オキソイミダゾール−１−イル)−２'−メチル ビフェニル−４−カルボン酸メチル(ディスクリプション１８)（０.２０８ｇ、 ０.６７ミリモル）を乾燥ＤＭＦ（５ml）中で攪拌した。カリウムｔ−ブトキシ ド（０.１０g、０.８２ミリモル)およびヨードメタン（０.０６５ml、１.０ミリ モル）を添加した。該混合物を１時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、水およびブ ラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させてガム状物を得た。シリカ 上でのクロマトグラフィーに付してジクロロメタン中５０％エーテルで溶離して 、白色固体として標記化合物（０.２０５g、９４％）を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：７.９８（ｄ,２Ｈ）、 ７.４３（ｄ,１Ｈ）、７.３０（ｍ,１Ｈおよびｄ,２Ｈ）、７.１１（ｄ,１Ｈ） 、３.８５（ｓ,３Ｈ）、３.７３（ｄｄ,２Ｈ）、３.３９（ｄｄ,２Ｈ）、２.８ ２（ｓ,３Ｈ）、２.２０（ｓ,３Ｈ）。 ディスクリプション２０ １−(４−ブロモ−３−メチルフェニル)−３−メチルピロリジン−２−オン アルゴン下２５℃での４−ブロモ−３−メチルアニリン（１.０g、０.００５ ４モル）のトルエン（８０ml）中攪拌溶液をトリメチルアルミニウム（トルエン 中２Ｍ溶液２.７ml、０.００５４モル）で処理した。１５分後、該混合物をα− メチル−γ−ブチロラクトン（０.５０ml、０.００５４モル）で処理し、次いで 、還流させながら０.７５時間加熱した。該反応混合物を冷却し、１０％ＮaＯＨ 水溶液（５０ml）と反応させ、真空濃縮して、トルエンを除去した。残留水溶液 をジクロロメタンで抽出し、抽出物を乾燥させ（Ｎa₂ＳＯ₄）、真空濃縮させる と白色固体（１.４５g）が残った。この物質の一部（０.９５g、０.００３４モ ル）を乾燥ＴＨＦ（６０ml）に溶解させ、トリフェニルホスフィン（０.９９ｇ 、０.００３８モル）、次いでアゾジカルボン酸ジエチル（０.６０ml、０.００ ３８モル）で処理した。該混合物を２５℃で２時間攪拌し、次いで、真空濃縮さ せ、シ リカゲル上でのクロマトグラフィーに付してジクロロメタンで溶離し、ピンク色 の固体として標記化合物（８５％）を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz、ＣＤＣl₃)δ（ｐｐｍ）：７.６０（ｄ,１Ｈ）、７ .４９（ｄ,１Ｈ）、７.３２（ｄｄ,１Ｈ）、３.８０−３.７０（ｍ,２Ｈ）、２. ７５−２.５７（ｍ,１Ｈ）、２.４５−２.２８（ｍ,１Ｈ）、２.４０（ｓ,３Ｈ ）、１.８５−１.６７（ｍ,１Ｈ）、１.３０（ｄ,３Ｈ）。 ディスクリプション２１ ２'−メチル−４'−(３−メチル−２−オキソピロリジン−１−イル)ビフェニ ル−４−カルボン酸 ディスクリプション１に類似の方法に従って、１−(４−ブロモ−３−メチル フェニル)−３−メチルピロリジン−２−オン(ディスクリプション２０)から白 色固体として標記化合物（８５％）を製造した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz、ｄ⁶ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８.００（ｄ,２Ｈ） 、７.６７−７.５８（ｍ,２Ｈ）、７.４６（ｄ,２Ｈ）、７.２３（ｄ,１Ｈ）、 ３.８５−３.７４（ｍ,２Ｈ）、２.７５−２.５５（ｍ,１Ｈ）、２.４０−２.１ ８（ｍ,１Ｈ）、２.２6（ｓ,３Ｈ）、１.８０−１.６０（ｍ,１Ｈ）、１.１７（ ｄ,３Ｈ）。 ディスクリプション２２ ２'−メチル−４'−(３−メチル−２−オキソピロリジン−１−イル)ビフェニ ル−４−カルボン酸メチル ２５℃での２'−メチル−４'−(３−メチル−２−オキソピロリジン−１−イ ル)ビフェニル−４−カルボン酸（ディスクリプション２１、０.３５g、０.００ １１モル）のＤＭＦ（５ml）中攪拌溶液を無水炭酸カリウム（０.２７g、０.０ ０２０モル）およびヨードメタン（０.０８ml、０.００１４モル）で処理した。 該混合物を３時間攪拌し、次いで、水（１００ml）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ １００ml）で抽出した。合わせた抽出物を水（２ｘ１００ml）で洗浄し、次いで 、乾燥させ（Ｎa₂ＳＯ₄）、真空濃縮して、ベージュ色の固体として標記化合物 （０.３５g、９９％）を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.０８（ｄ,２Ｈ）、 ７.６２（ｄ,１Ｈ）、７.５０（ｄｄ,１Ｈ）、７.３８（ｄ,２Ｈ）、７.２３（ ｄ,１Ｈ）、３.９５（ｓ,３Ｈ）、３.８７−３.７７（ｍ,２Ｈ）、２.８０−２. ６０（ｍ,１Ｈ）、２.４８−２.３２（ｍ,１Ｈ）、２.２８（ｓ,３Ｈ）、１.９ ０−１.７０（ｍ,１Ｈ）、１．３２（ｄ,３Ｈ）。 ディスクリプション２３ １−(４−ブロモ−３−メチルフェニル)−３,３−ジメチルピロリジン−２− オン ディスクリプション２０に類似の方法に従って、４−ブロモ−３−メチルアニ リンおよびα,α−ジメチル−γ−ブチロラクトンからピンク色の固体として標 記化合物（５３％）を製造した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：７.６４（ｄ,Ｈ）、７. ４９（ｄ,１Ｈ）、７.３２（ｄｄ,１Ｈ）、３.７３（ｔ,２Ｈ）、２.４０（ｓ, ３Ｈ）、２.００（ｔ,２Ｈ）、１.２３（ｓ,６Ｈ）。 ディスクリプション２４ ４'−(３,３−ジメチル−２−オキソピロリジン−１−イル)−２'−メチルビ フェニル−４−カルボン酸 ディスクリプション１に類似の方法に従って、１−(４−ブロモ−３−メチル フェニル)−３,３−ジメチルピロリジン−２−オン（ディスクリプション２３） から白色固体として標記化合物（３９％）を製造した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz、ｄ⁶ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８.００（ｄ,２Ｈ） 、７.６８−７.５８（ｍ,２Ｈ）、７.４７（ｄ,２Ｈ）、７.２３（ｄｄ,１Ｈ） 、３.８０（ｔ,２Ｈ）、２.２５（ｓ,３Ｈ）、１.９７（ｔ,２Ｈ）、１.１４（ ｓ,６Ｈ）。 ディスクリプション２５ ４'−(３,３−ジメチル−２−オキソピロリジン−１−イル)−２'−メチルビ フェニル−４−カルボン酸メチル ディスクリプション２０に類似の方法に従って、４'−(３,３−ジメチル−２ −オキソピロリジン−１−イル)−２'−メチルビフェニル−４−カルボン酸（デ ィスクリプション２４）からベージュ色の固体として標記化合物（９１％）を製 造 した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.０８（ｄ,２Ｈ）、 ７.６７（ｄ,１Ｈ）、７.５３（ｄｄ,１Ｈ）、７.４０（ｄ,２Ｈ）、７.２３（ ｄ,１Ｈ）、３.９５（ｓ,３Ｈ）、３.８０（ｔ,２Ｈ）、２.２９（ｓ,３Ｈ）、 ２.０３（ｔ,２Ｈ）、１.２６（ｓ,６Ｈ）。 ディスクリプション２６ ２−(４−ブロモ−３−メチルフェニル)−２，３−ジヒドロイソインドール− １−オン ディスクリプション２０に類似の方法を用いて、４−ブロモ−３−メチルアニ リンおよびフタリドから白色固体として標記化合物（７６％）を製造した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：７.９０（ｄ,１Ｈ）、 ７.８０（ｄ,１Ｈ）、７.６５−７.４５（ｍ,５Ｈ）、４.８２（ｓ,２Ｈ）、２. ４４（ｓ,３Ｈ）。 ディスクリプション２７ ４'−(２,３−ジヒドロ−１−オキソイソインドール−２−イル)−２'−メチ ルビフェニル−４−カルボン酸 ディスクリプション１に類似の方法を用いて、２−(４−ブロモ−３−メチル フェニル)−２,３−ジヒドロイソインドール−１−オン（ディスクリプション２ ６）から白色固体として標記化合物（１００％）を製造した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz、ｄ⁶ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８.０２（ｄ,２Ｈ） 、７.８９（ｄｄ,１Ｈ）、７.８５（ｄ,１Ｈ）、７.８Ｏ（ｄ,１Ｈ）、７.７２ −７.６５（ｍ,２Ｈ）、７.６２−７.５０（ｍ,１Ｈ）、７.５０（ｄ,２Ｈ）、 ７.３２（ｄ,１Ｈ）、５.０５（ｓ,２Ｈ）、２.３０（ｓ,３Ｈ）。 ディスクリプション２８ ４'−(２,３−ジヒドロ−１−オキソイソインドール−２−イル)−２'−メチ ルビフェニル−４−カルボン酸メチル ディスクリプション２２に類似の方法を用いて、４'−（２,３−ジヒドロ−１ −オキソイソインドール−２−イル)−２'−メチルビフェニル−４−カルボン酸 (ディ スクリプション２７）から白色固体として標記化合物（７４％）を製造した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.１０（ｄ,２Ｈ）、 ７.９５（ｄ,１Ｈ）、７.８３（ｄ,１Ｈ）、７.７４（ｄｄ,１Ｈ）、７.６８− ７.４８（ｍ,３Ｈ）、７.４２（ｄ,２Ｈ）、７.３０（ｄ,１Ｈ）、４.９０（ｓ, ２Ｈ）、３.９５（ｓ,３Ｈ）、２.３５（ｓ,３Ｈ）。 ディスクリプション２９ ４−ブロノ−３−メチル安息香酸 アルゴン下で−７８℃での４−ブロモ−３−メチル安息香酸(５.０g、０.０２ モル)の乾燥ＴＨＦ（２５０ml）中攪拌溶液をヘキサン中１.６Ｍ ｎ−ブチルリ チウム（３６.３ml、０.０５モル）で処理した。該混合物は、透明の溶液からオ レンジ色の懸濁液に変化した。これを−７８℃で０.２５時間攪拌し、次いで、 ホウ酸トリイソプロピル（１３.４ml、０.０５モル）で処理し、−７８℃でさら に１時間攪拌した。該混合物を室温まで加温し、１９時間攪拌し、次いで、水（ ２５ml）で処理し、真空濃縮した。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィ ーに付して１０％メタノール／ジクロロメタンで溶離し、白色固体として標記化 合物（２.６３g、６７％）を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨz、ｄ⁶ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７.７２−７.６３（ ｍ,２Ｈ）、７.５０（ｄ,１Ｈ）、２.４３（ｓ,３Ｈ）。（カルボン酸およびボ ロン酸プロトンは観察されなかった） ディスクリプション３０ ４'−アミノ−２,３'−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸 ディスクリプション１に類似の方法を用いて、４−ブロモ−２−メチルアニリ ンおよび４−ボロノ−３−メチル安息香酸（ディスクリプション２９）から褐色 固体として標記化合物（４１％）を製造した。これをさらには精製せずに次工程 で使用した。 ディスクリプション３１ ４'−アミノ−２,３'−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸メチル ディスクリプション３２に類似の方法を用いて、４'−アミノ−２,３'−ジメ チ ルビフェニル−４−カルボン酸（ディスクリプション３０）から黄色油状物とし て標記化合物（９６％）を製造した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：７.９４（ｓ,１Ｈ）、 ７.８７（ｄ,１Ｈ）、７.２７（ｄ,１Ｈ）、７.０５−６.９７（ｍ,２Ｈ）、６. ７２（ｄ,１Ｈ）、３．９２（ｓ,３Ｈ）、３.７５（ｂｒ ｓ,２Ｈ）、２.３３ （ｓ,３Ｈ）、２.２０（ｓ,３Ｈ）。 ディスクリプション３２ ２,３'−ジメチル−４'−(２−オキソピロリジン−１−イル)ビフェニル−４ −カルボン酸メチル ディスクリプション３および４に類似の方法に従って、４'−アミノ−２,３' −ジメチルビフェニル−４−カルボン酸メチル（ディスクリプション３１）から ベージュ色の固体として標記化合物（４６％）を製造した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.００−７.８５（ｍ, ２Ｈ）、７.３２−７.１７（ｍ,４Ｈ）、３.９３（ｓ,３Ｈ）、３.７８（ｔ,２ Ｈ）、２.６２（ｔ,２Ｈ）、２.４０−２.１７（ｍ,２Ｈ）、２.３４（ｓ,３Ｈ ）、２.３０（ｓ,３Ｈ）。 ディスクリプション３３ ４'−アミノ−２'−トリフルオロメチルビフェニル−４−カルボン酸 ５−アミノ−２−ブロモベンゾトリフルオリド（２.５g、０.０１モル）のＤ ＭＥ（６０ｍl）および水（６０ml）中攪拌溶液を４−ボロノ安息香酸（１.６５ g、０.０１モル）およびＮa₂ＣＯ₃（４.2g、０.０４モル）で処理した。該混合 物をアルゴンで１５分間脱気し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウ ム(０)（２３０mg、０.２ミリモル）で処理し、アルゴン下で還流させながら１ ８時間加熱した。該混合物を約５０容量％まで真空濃縮し、残留水溶液を１０％ Ｎa₂ＣＯ₃水溶液で処理し、酢酸エチルで洗浄した。水性相を分離し、５Ｍ ＨＣlで酸性化し、真空濃縮して、標記化合物を含有するオフホワイト色の固体 を得た。これをさらには精製せずに次工程で使用した。 ディスクリプション３４ ４'−アミノ−２'−トリフルオロメチルビフェニル−４−カルボン酸メチル 粗製４'−アミノ−２'−トリフルオロメチルビフェニル−４−カルボン酸(デ ィスクリプション３３、０.３１ｇ、０.０７８モル)をメタノール（２００ml） に溶解させ、濃Ｈ₂ＳＯ₄（１ml）で処理した。該混合物をアルゴン下で還流させ ながら２時間加熱し、次いで、真空濃縮した。得られた黄色固体を１０％Ｎa₂Ｃ Ｏ₃水溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで抽出し、次いで、抽出物を乾燥させ （Ｎa₂ＳＯ₄）、真空濃縮した。得られた黄色固体をシリカゲルプレート上での 分取ＴＬＣに付して石油エーテル／エーテル（１：１）で溶離し、オフホワイト 色の固体として標記化合物（１６１mg、５０％）を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：７.９７（ｄ,２Ｈ）、 ７.３０（ｄ,２Ｈ）、７.０１（ｄ,１Ｈ）、６.９６（ｄ,１Ｈ）、６.７７（ｄ ｄ,１Ｈ）、３.８８（ｂｒ ｓ,５Ｈ）。 ディスクリプション３５ ４'−(４−クロロブタノイル)アミノ−２'−トリフルオロメチルビフェニル− ４−カルボン酸メチル ディスクリプション３に類似の方法を用いて、４'−アミノ−２'−トリフルオ ロメチルビフェニル−４−カルボン酸メチル(ディスクリプション３４)からベー ジュ色の固体として標記化合物（４７％）を製造した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.０８（ｄ,２Ｈ）、 ７.９０（ｓ,１Ｈ）、７.８２（ｄｄ,１Ｈ）、７.５０（ｓ,１Ｈ）、７.３９（ ｄ,２Ｈ）、７.３０（ｄ,１Ｈ）、３.９５（ｓ,３Ｈ）、３.７０（ｔ,２Ｈ）、 ２.６４（ｔ,２Ｈ）、２.２４（ｍ,２Ｈ）。 ディスクリプション３６ ４'−(２−オキソピロリジン−１−イル)−２'−トリフルオロメチルビフェニ ル−４−カルボン酸メチル ディスクリプション４に類似の方法を用いて、４'−(４−クロロブタノイル) アミノ−２'−トリフルオロメチルビフェニル−４−カルボン酸メチル(ディスク リプション３５)から赤色油状として標記化合物（３８％）を製造した。¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.０８（ｄ,２Ｈ）、 ７.９５（ｓ,２Ｈ）、７.４０（ｄ,２Ｈ）、７.３３（ｄ,１Ｈ）、３.９５（ｍ, ５Ｈ）、２.６９（ｔ,２Ｈ）、２.２４（ｍ,２Ｈ）。 ディスクリプション３７ ４'−アミノ−２'−クロロビフェニル−４−カルボン酸 ディスクリプション１に類似の方法を用いて、４−ブロモ−３−クロロアニリ ンからオフホワイト色の固体として標記化合物（７２％）を製造した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz、ｄ⁶ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８.００（ｄ,２Ｈ） 、７.５３（ｄ,２Ｈ）、７.３７（ｄ,１Ｈ）、７.２６（ｄ,１Ｈ）、７.１３（ ｄｄ,１Ｈ）。 ディスクリプション３８ ４'−アミノ−２'−クロロビフェニル−４−カルボン酸メチル ディスクリプション３４に類似の方法を用いて、４'−アミノ−２'−クロロビ フェニル−４−カルボン酸（ディスクリプション３７）からベージュ色の固体と して標記化合物（７５％）を製造した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz、ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：８.０６（ｄ,２Ｈ）、 ７.５０（ｄ,２Ｈ）、７.１３（ｄ,１Ｈ）、６.８０（ｄ,１Ｈ）、６.６４（ｄ ｄ,１Ｈ）、３.９４（ｓ,３Ｈ）、３.８３（ｂｒ ｓ,２Ｈ）。 ディスクリプション３９ ２'−クロロ−４'−(４−クロロブタノイル)アミノビフェニル−４−カルボン 酸メチル ディスクリプション３に類似の方法を用いて、４'−アミノ−２'−クロロビフ ェニル−４−カルボン酸メチル（ディスクリプション３８）からベージュ色の固 体として標記化合物（８５％）を製造した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.１０（ｄ,２Ｈ）、 ７.７８（ｄ,１Ｈ）、７.５１（ｄ,２Ｈ）、７.４５（ｄ,１Ｈ）、７.３７（bｒ ｓ,１Ｈ）、７.３０（ｄ,１Ｈ）、３.９５（ｓ,３Ｈ）、３.６９（ｔ,２Ｈ）、 ２.６１（ｔ,２Ｈ）、２.３３−２.０８（ｍ,２Ｈ）。 ディスクリプション４０ ２'−クロロ−４'−(２−オキソピロリジン−１−イル)ビフェニル−４−カル ボン酸メチル ディスクリプション４に類似の方法を用いて、２'−クロロ−４'−(４−クロ ロブタノイル)アミノビフェニル−４−カルボン酸メチル(ディスクリプション３ ９)から薄い褐色の固体として標記化合物（４６％）を製造した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.１０（ｄ,２Ｈ）、 ７.７８（ｄ,１Ｈ）、７.６８（ｄｄ,１Ｈ）、７.５３（ｄ,２Ｈ）、７.３４（ ｄ,１Ｈ）、４.０４−３.８０（ｍ,５Ｈ）、２.６７（ｔ,２Ｈ）、２.３６−２. １０（ｍ,２Ｈ）。 ディスクリプション４１ １−アセチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−トリフルオロメタンスルホ ニルオキシキノリン アルゴン下での１−アセチル−６−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ キノリン（２.３６g、０.０１２モル）およびピリジン（２.０ml、０.０２５モ ル）のＴＨＦ（８０ml）中攪拌溶液に無水トリフルオロメタンスルホン酸（２. ０ml、０.０１４モル）を添加した。該反応混合物を室温で３日間攪拌し、さら に無水トリフルオロメタンスルホン酸（６ml、０.０４１モル）およびピリジン （６ml、０.０７４モル）を添加した後、真空濃縮した。得られた褐色のガム状 物を１０％Ｎa₂ＣＯ₃水溶液で処理し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾 燥させ (Ｎa₂ＳＯ₄)、真空濃縮した。粗製生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィ ーに付して酢酸エチルで溶離することにより精製して、橙色の油状として標記化 合物（４３０mg、１１％）を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：７.５０（ｂｒ ｓ,１ Ｈ−低集積）、７.１５−７.０３（ｍ,２Ｈ）、３.７９（ｔ,２Ｈ）、２.８０（ ｔ,２Ｈ）、２.２５（ｓ,３Ｈ）、２.００（五重項,２Ｈ）。 ディスクリプション４２ ４−(１−アセチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−６−イル)−３− メ チル安息香酸 ４−ボロノ−３−メチル安息香酸（ディスクリプション２９）（２２０mg、１ .２ミリモル）、１−アセチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−トリフルオロ メタンスルホニルオキシキノリン（ディスクリプション４１、４１０mg、１.２ ５ミリモル）、塩化リチウム（１５０mg、３.６ミリモル）および炭酸ナトリウ ム（５０５mg、４.７ミリモル）を水（１０ml）およびジメトキシエタン（１０m l）の混合物に溶解させた。該懸濁液をアルゴンで１５分間脱気し、次いで、テ トラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（６８mg）で処理した。該反 応混合物を還流させながら２８時間加熱し、次いで、真空濃縮した。残留物を１ ０％Ｎa₂ＣＯ₃水溶液で処理し、酢酸エチルで洗浄した。水性相を５Ｍ ＨＣlで 酸性化し、得られた沈殿物を濾去し、乾燥させて、淡褐色の固体として標記化合 物（３８６mg、１００％）を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz、ｄ⁶ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７.８７（ｓ,１Ｈ） 、７.８２（ｄ,１Ｈ）、７.６０（ｂｒ,１Ｈ）、７.３３（ｄ,１Ｈ）、７.２６ −７.１２（ｍ,２Ｈ）、３.７３（ｔ,２Ｈ）、２.７８（ｔ,２Ｈ）、２.３３（ ｓ,３Ｈ）、２.２２（ｓ,３Ｈ）、２.０１−１.８2（ｍ,２Ｈ）。 ディスクリプション４３ ４−(１−アセチル−２,３−ジヒドロインドール−５−イル)−３−メチル安 息香酸 ディスクリプション１に記載の方法に類似の方法を用いて、１−アセチル−５ −ブロモインドリンから紫色の固体として標記化合物（２５％）を製造した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz、ｄ⁶ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８.０９（ｄ,１Ｈ） 、７.８４（ｓ,１Ｈ）、７.７８（ｄ,１Ｈ）、７.２６（ｍ,２Ｈ）、７.１３（ ｄ,１Ｈ）、４.１３（ｔ,２Ｈ）、３.１９（ｔ,２Ｈ）、２.２９（ｓ,３Ｈ）、 ２.１８（ｓ,３Ｈ）。 ディスクリプション４４ １−(４−ブロモ−３−メチルフェニル)１Ｈ−ピラジン−２−オン エム・マノ（Ｍ.Mano）ら（Chem．Pharm．Bull．(1980)，28(9)，2734-47）に より開示されたと類似の方法を用いて、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシン （１２g、０.０５７モル）および４−ブロモ−３−メチルアニリン（１０.６８g 、０.０５７モル）から白色固体として標記化合物（１.７６g、３工程にわたっ て１２％）を製造した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.２５（ｓ,１Ｈ）、 ７.６８（ｄ,１Ｈ）、７.３９（ｄ,１Ｈ）、７.３（ｓ,１Ｈ）、７.１６−７.０ ５（ｍ,２Ｈ）、２.４４（ｓ,３Ｈ）。 ディスクリプション４５ ２'−メチル−４'−(２−オキソ−１Ｈ−ピラジン−１−イル)ビフェニル−４ −カルボン酸 １−(４−ブロモ−３−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラジン−２−オン（ディス クリプション４４、１.4g；５.２８ミリモル）、４−ボロノ安息香酸（８７７mg ；５.２８ミリモル）および無水炭酸ナトリウム（３.６９g；０.０３４８モル） のジメトキシエタン：水（１：１）（２００ml）（予めアルゴンで脱気した）中 撹拌溶液を、アルゴン下、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０) （２５０mg）で処理し、該混合物を還流させながら２０時間加熱した。有機溶媒 を減圧下で蒸発させ、水性相を５％ＮaＯＨ水溶液を用いて塩基性化し、酢酸エ チルで２回洗浄した。塩基性の水相を５Ｍ ＨＣlで酸性化し、多量の沈殿を得、 これを濾過し、水で洗浄し、真空乾燥させて、標記化合物（７９０mg、４９％） を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz、ｄ⁶ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１３.０５（ｂｒ ｓ,１Ｈ）、８.１５（ｓ,１Ｈ）、８.０３（ｄ,２Ｈ）、７.７（ｄ,１Ｈ）、７. ５２（ｄ,２Ｈ）、７.５−７.３５（ｍ,４Ｈ）、２.３（ｓ,３Ｈ）。 ディスクリプション４６ １−(４−ブロモ−３−メチルフェニル)ピロリジン−２−オン アルゴン下で０℃での４−ブロモ−３−メチルアニリン(５０.３g、０.２７モ ル)およびトリエチルアミン（４１.１ml、０.３０モル）のＴＨＦ（２５０ml、 中攪拌溶液を４−クロロブチリルクロリド(３３.４ml、０．３０モル）で滴下 処 理した。該混合物を０−５℃で１時間攪拌し、次いで、温度を２５℃以下に維持 しつつ、カリウムｔ−ブトキシド（８２.５ｇ、０.７４モル）を２０分間にわた って滴下した。該反応混合物を２５℃でさらに２.５時間攪拌し、次いで、水（ １００ｍ）、続いて０.２５時間後、１０％Ｎa₂ＣＯ₃水溶液で処理し、次いで、 酢酸エチルで抽出した。該抽出物を水、５Ｍ ＨＣl、次いで、ブラインで洗浄し 、乾燥させ（Ｎa₂ＳＯ₄）、真空濃縮して、薄黄色固体として標記化合物（６１. ６g、８９％）を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：７.５４（ｄ,１Ｈ）、 ７.４８（ｄ,１Ｈ）、７.３０（ｄｄ,１Ｈ）、３.８２（ｔ,２Ｈ）、２.５８（ ｔ,２Ｈ）、２.４０（ｓ,３Ｈ）、２.１６（五重項,２Ｈ）。 ディスクリプション４７ ２'−メチル−４'−(２−オキソピロリジン−１−イル)ビフェニル−４−カル ボン酸 １−(４−ブロモ−３−メチルフェニル)ピロリジン−２−オン（ディスクリプ ション４６、５０g、０.２０モル）および４−ボロノ安息香酸（３２g、０.２０ モル）の１,２−ジメトキシエタン（５００ml）中攪拌混合物をＮa₂ＣＯ₃（９４ g、０.８８モル）の水（５００ml）中溶液で処理し、次いで、０.２５時間、ア ルゴンを通気させることにより脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン ）パラジウム(０)（５g）を添加し、該混合物を還流させながら２２時間加熱し 、次いで、冷却し、約５０容量％まで真空濃縮した。水性残留物を水で約１００ ０mlまで希釈し、酢酸エチルで洗浄し、次いで、濃ＨＣlで酸性化した。沈殿物 を濾去し、水で洗浄し、乾燥させ、エタノールで再結晶して、クリーム色の固体 として標記化合物（３０.３g、５２％）を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz、ｄ⁶ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８.０１（ｄ,２Ｈ） 、７.６７−７.５８（ｍ,２Ｈ）、７.４９（ｄ,２Ｈ）、７.２５（ｄ,１Ｈ）、 ３.８６（ｔ,２Ｈ）、２.５２（ｔ,２Ｈ）、２.２５（ｓ,３Ｈ）、２.０９（五 重項,２Ｈ）。 ディスクリプション４８ １,２,３,６−テトラヒドロ−１,２,６−トリメチルピリジン−４−メタノー ル ２,６−ジメチルピリジン−４−メタノール(Synthetic Comm．1989，19，317) （１０.２g、０.０７モル）のアセトン（５０ml）およびメタノール（２０ml） 中攪拌溶液を、アルゴン下、ヨードメタン（２７.８ml、０.４５モル）で処理し た。２４時間後、沈殿物を濾去し、アセトンで洗浄し、乾燥させた（１５.７g） 。この固体を水（８０ml）およびエタノール（８０ml）の混合物に溶解させ、ア ルゴン下で５℃での該攪拌溶液をホウ水素化ナトリウム（３.２g、０.０８５モ ル）と１.５時間にわたって滴下処理した。次いで、該反応混合物を室温まで加 温し、１８時間攪拌した。混合物を真空濃縮し、次いで、水で希釈し、Ｋ₂ＣＯ₃ で処理し、酢酸エチル、次いで、クロロホルムで抽出した。二つの抽出物を合わ せ、乾燥させ（Ｎa₂ＳＯ₄）、キーゼルグールを介して濾過し、真空濃縮して、 褐色油状物（５.７g、６６％）を得た。これは、標記化合物のシス／トランス混 合物であった。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：５.５３および５.４１ （一緒に１Ｈ）、４.００（ｓ,２Ｈ）、３.４３（ｄ）、および３.１５−２.９ ５（ｍ）および２.８０（ｂｒ ｍ）（全て一緒に２Ｈ）。 ディスクリプション４９ １−アセチル−６−ブロモ−２,３−ジヒドロ−５−[(１,２,３,６−テトラヒ ドロ−１,２,６−トリメチルピリジン−４−イル)メトキシ]−１Ｈ−インドール ＷＯ ９６／１９４７７のディスクリプション８ａの方法に従って、１,２,３,６ −テトラヒドロ−１,２,６−トリメチルピリジン−４−メタノール（ディスクリ プション４８、異性体の混合物）および１−アセチル−６−ブロモ−２,３−ジ ヒドロ−１Ｈ−インドール−５−オル(Tetrahedron 1973，29(8)，1115)から標 記化合物を製造した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーに付して０− ５％メタノール／ジクロロメタンで溶離することにより、シスおよびトランス２ ,６−ジメチル異性体を分離した。 シス異性体、収率１７％−¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ ）：８.４３（ｓ,１Ｈ）、６.７５（ｓ,１Ｈ）、５.５５（ｓ,１Ｈ）、４.４０ （ｓ, ２Ｈ）、４.０５（ｔ,２Ｈ）、３.１２（ｔ,２Ｈ）、２.８７（ｂｒ ｍ,１Ｈ） 、２.５３−２.３５（ｍ,１Ｈ）、２.３０（ｓ,３Ｈ）、２.２０（ｓ,３Ｈ）、 ２.１７−２.０３（ｍ,２Ｈ）、１.２０（ｄ,６Ｈ）。 トランス異性体、収率１０％−¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ（ｐ ｐｍ）：８.４４（ｓ,１Ｈ）、６.７３（ｓ,１Ｈ）、５.６５（ｂｒ ｓ,１Ｈ） 、４.４３（ｓ,２Ｈ）、４.０６（ｔ,２Ｈ）、３.２０−３.０４（ｍ,３Ｈ）、 ２.４５−２.３０（ｍ,１Ｈ）、２.３５（ｓ,３Ｈ）、２.２０（ｓ,３Ｈ）、２. ０３−１.８０（ｍ,２Ｈ）、１.１４（ｄ,３Ｈ）、１.０４（ｄ,３Ｈ）。 ディスクリプション５０ ５−アセチル−２,３,６,７−テトラヒドロ−１',２',６'−トリメチルスピロ [フロ[２,３−ｆ]インドール−３,４'−ピペリジン]のシス−２',６'−ジメチル 異性体 ＷＯ ９６／１９４７７のディスクリプション８ｂに開示された方法に従って 、１−アセチル−６−ブロモ−２,３−ジヒドロ−５−[(１,２,３,６−テトラヒ ドロ−１,２,６−トリメチルピリジン−４−イル)メトキシ]−１Ｈ−インドール の２,６−ジメチル異性体（ディスクリプション４９）から標記化合物を製造し た。スピロ環式結合の周りの２種の異性体（Ａ：Ｂ）の３：１混合物が黄色固体 として得られた（８８％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.５７（ｓ,１Ｈ−異 性体Ａ）、８.０６（ｓ,１Ｈ−異性体Ｂ）、６.６４（ｓ,１Ｈ−異性体Ａ）、６ .６０（ｓ,１Ｈ−異性体Ｂ）、４.４０（ｓ,２Ｈ−異性体Ｂ）、４.１５（ｓ,２ Ｈ−異性体Ａ）、４.０４（ｔ,２Ｈ−ＡおよびＢ）、３.１３（ｔ,２Ｈ−Ａおよ びＢ）、２.８３−２.６６（ｍ,２Ｈ−おそらくＡ）、２.４０（ｓ,３Ｈ−異性 体Ａ）、２.３０（ｓ,３Ｈ−異性体Ｂ）、２.２２（ｓ,３Ｈ−異性体Ａ）、２. ２０（ｓ,３Ｈ−異性体Ｂ）、１.９０−１.４０（ｍ）、１.１６（ｄ,６Ｈ−異 性体Ｂ）、１.１２（ｄ,６Ｈ−異性体Ａ）。 ディスクリプション５１ ２,３,６,７−テトラヒドロ−１',２',６'−トリメチルスピロ[フロ[２,３− ｆ] インドール−３,４'−ピペリジン]のシス−２',６'−ジメチル異性体 ＷＯ ９６／１９４７７のディスクリプション８ｃに類似の方法に従って、５ −アセチル−２,３,６,７−テトラヒドロ−１',２',６'−トリメチルスピロ[フ ロ[２,３−ｆ]インドール−３,４'−ピペリジン](ディスクリプション５０、シ ス−２',６'−ジメチル異性体)の３：１異性体混合物から標記化合物の３：１異 性体混合物を製造した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：６.９０（ｓ,１Ｈ−異 性体Ａ）、６.６５（ｓ,１Ｈ−異性体Ａ）、６.６１（ｓ,１Ｈ−異性体Ｂ）、６ .４２（ｓ,１Ｈ−異性体Ｂ）、４.３５（ｓ,２Ｈ−異性体Ｂ）、４.０９（ｓ,２ Ｈ−異性体Ａ）、３.５４（ｔ,２Ｈ−異性体Ａ）、３.５０（ｔ,２Ｈ−異性体Ｂ ）、２.９７（ｔ,２Ｈ−異性体Ａ）、２.９５（ｔ,２Ｈ−異性体Ｂ）、２.７０ −２.５４（ｍ）、２.３７（ｓ,３Ｈ−異性体Ａ）、２.３０（ｓ,３Ｈ−異性体 Ｂ）、２.１８−２.００（ｍ）、１.９０−１.４０（ｍ）、１.１７（ｄ,６Ｈ− 異性体Ｂ）、１.１２（ｄ,６Ｈ−異性体Ａ）。 ディスクリプション５２ ２−ブロモ−５−(２−オキソピロリジン−１−イル)安息香酸メチル ディスクリプション４６に類似の方法に従って、５−アミノ−２−ブロモ安息 香酸メチル（J．Med．Chem．1970，13(3)，567）から黄褐色粉末として標記化合 物（７３％）を製造した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：７.９５（ｓ,１Ｈ）、 ７.８（ｄ,１Ｈ）、７.６１（ｄ,１Ｈ）、３.９２（ｓ,３Ｈ）、３.８６（ｔ,２ Ｈ）、２.６２（ｔ,２Ｈ）、２.２（五重項,２Ｈ）。 ディスクリプション５３ ２'−メトキシカルボニル−４'−(２−オキソピロリジン−１−イル)ビフェニ ル−４−カルボン酸 ２−ブロモ−５−(２−オキソピロリジン−１−イル)安息香酸メチル（ディス クリプション５２、１.７g；５.７３ミリモル）のＤＭＦ（１３ml）中攪拌溶液 をアルゴン下で４−ボロノ安息香酸（０.９５g、５.７３ミリモル）で処理し、 次い で、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（１０４mg）およびト リエチルアミン（２.３４ml、０.０２モル）で処理した。１００℃で１８時間加 熱した後、該反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を１０％Ｎa₂ＣＯ₃水溶液お よび酢酸エチルに分配した。塩基性の水性相を５Ｍ ＨＣlで酸性化すると、白色 固体として粗製生成物が沈殿し、これをエタノールから再結晶した（１３７mg、 ７％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz、ｄ⁶ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８.１５（ｓ,１Ｈ） 、７.９８（ｄ,２Ｈ）、７.８７（ｄ,１Ｈ）、７.５（ｄ,１Ｈ）、７.４（ｄ,２ Ｈ）、３.９（ｔ,２Ｈ）、３.６（ｓ,３Ｈ）、２.６−２.５（ｍ,２Ｈ）、２.１ （五重項,２Ｈ）。 ディスクリプション５４ ２'−ヒドロキシメチル−４'−(２−オキソピロリジン−１−イル)ビフェニル −４−カルボン酸エチル ２'−メチル−４'−(２−オキソピロリジン−１−イル)ビフェニル−４−カル ボン酸メチル（ディスクリプション４）（５.５６g、１８ミリモル）、Ｎ−ブロ モスクシンイミド（３.５２g、２０ミリモル）および過酸化ジベンゾイル（０. ２g、０.８ミリモル）を四塩化炭素（２５０ml）中で還流させながら４時間攪拌 した。次いで、さらにＮ−ブロモスクシンイミドおよび過酸化ジベンゾイルを添 加し、５時間反応を続けた。次いで、該混合物を冷却し、水で洗浄し、乾燥させ （Ｎa₂ＳＯ₄）、蒸発させて、褐色のガム状物として粗製２'−ブロモメチル化合 物（８.２８g）を得た。これを酢酸（２００ml）中で還流させながら無水酢酸ナ トリウム（２０g）と共に２４時間攪拌し、冷却し、真空濃縮し、酢酸エチルに 溶解させ、１０％Ｎa₂ＣＯ₃で洗浄し、乾燥させ（Ｎa₂ＳＯ₄）、蒸発させて、褐 色のガム状物として粗製２'−アセトキシメチル化合物（４.５８g）を得た。こ れをエタノール（１００ml）中で攪拌し、水（２０ml）中のＮaＯＨ（２.０g） で５分間処理した。溶液を酢酸エチルで希釈し、５Ｍ ＨＣl／ブラインで酸性化 し、分離した。有機相を飽和Ｋ₂ＣＯ₃で洗浄し、乾燥させ（Ｎa₂ＣＯ₃）、蒸発 させて、暗色のガム状物を得た。シリカゲル上でのクロマトグラフィーに付して 、０−１ ００％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶離することにより精製して、約１０％の メチルエステルを含有する標記化合物（１.０３g、１７％）を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.０９（ｄ,２Ｈ）、 ７.８０（ｄ,１Ｈ）、７.６６（ｄｄ,１Ｈ）、７.４４（ｄ,２Ｈ）、７.３０（ ｄ,１Ｈ）、４.６０（ｓ,２Ｈ）、４.４１（ｑ,２Ｈ）、３.９３（ｔ,２Ｈ）、 ２.６５（ｔ,２Ｈ）、２.１９（ｍ,２Ｈ）、２.１−２.４（ｂ,１Ｈ）、１.４２ （ｔ，３Ｈ）。 ディスクリプション５５ ２'−メトキシメチル−４'−(２−オキソピロリジン−１−イル)ビフェニル− ４−カルボン酸エチル アルゴン下、２'−ヒドロキシメチル−４'−(２−オキソピロリジン−１−イ ル)ビフェニル−４−カルボン酸エチル（ディスクリプション５４）（０.５１g 、１.５ミリモル）を乾燥ＤＭＦ（８ml）中で攪拌した。水素化ナトリウム（８ ０％分散、０.０７g、２.３ミリモル）を添加し、得られた懸濁液を１０分間攪 拌した。ヨードメタン（０.１９ml、３.０ミリモル）を添加し；混合物を３０分 間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎa₂Ｓ Ｏ₄）、蒸発させて、黄色のガム状物を得た。シリカゲル上でのクロマトグラフ ィーに付して０−５０％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶離して、無色ガム状物 として標記化合物（０.３４g、６４％）を得、放置して固化した。少量のメチル エステルも存在する。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.０９（ｍ,２Ｈ）、 ７.７５（ｄｄ,１Ｈ）、７.６９（ｄ,１Ｈ）、７.４４（ｄ,２Ｈ）、７.３０（ ｄ,１Ｈ）、４.４１（ｑ,２Ｈ）、４.３２（ｓ,２Ｈ）、３.９３（ｔ,２Ｈ）、 ３.３４（ｓ,３Ｈ）、２.６４（ｔ,２Ｈ）、２.１９（五重項,２Ｈ）、１.４２ （ｔ,３Ｈ）。 ディスクリプション５６ ４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１−tert−ブチル−１,２,３,６ −テトラヒドロピリジン アルゴン下で−６５℃でのジイソプロピルアミン（３.３５ml、０.０２５モル ）の乾燥テトラヒドロフラン（７０ml）中攪拌溶液をｎ−ブチルリチウム（ヘキ サン中１.６Ｍ溶液１３.７ml；０.０２２モル）で処理し、該反応物をこの温度 で１５分間攪拌した。温度を＜−６０℃に維持しつつ、１−tert−ブチルピペリ ジン−４−オン（Katritzkyら、ＪＣＳ（Ｂ），1971，6，1302-7の方法により製 造した）（３.１g；０.０２モル）の乾燥テトラヒドロフラン（１５ml）中溶液 を１５分にわたって添加した。この温度で２.５時間攪拌を続け、次いで、Ｎ− フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（７.８２g；０.０２２モル）の乾 燥テトラヒドロフラン中溶液を添加し、反応物を室温まで加温し、１.５時間攪 拌した。減圧下、溶媒を蒸発させ、残留物を中性のアルミナカラム上で６０−８ ０石油エーテルおよびジエチルエーテルで溶離して精製し、黄色油状の標記化合 物（２.４３g、４２％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：５.７４（ｍ,１Ｈ）、 ３.２５（ｑ,２Ｈ）、２.７７（ｔ,２Ｈ）、２.４３（ｂｒ ｓ,２Ｈ）、１.１ （ｓ,９H）。 ディスクリプション５７ １−tert−ブチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−カルボン酸メ チル ４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１−tert−ブチル−１,２,３,６ −テトラヒドロピリジン（ディスクリプション５６）（２.４３g；８.５ミリモ ル）のメタノール（３０ml）中攪拌溶液をトリエチルアミン（２.３５ml；０.０ １７モル）およびトリフェニルホスフィン（０.１３g；０.２８９ミリモル）で 処理し、該混合物を一酸化炭素ガスで５分間清浄した後、酢酸パラジウムII(０. ０５５g；０.２３ミリモル)を添加した。反応フラスコを一酸化炭素環境下で密 閉し、室温で７２時間攪拌した。該混合物をキーゼルグールを介して濾過し、次 いで、減圧下、蒸発させ、残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付し てジクロロメタンおよびメタノールで溶離することにより精製して、標記化合物 （８８５mg、５３％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：６.９５−６.８８（ｍ, １Ｈ）、３.７４（ｓ,３Ｈ）、３.３２（ｑ,２Ｈ）、２.６９（ｔ,２Ｈ）、２. ４８−２.３５（ｍ,２Ｈ）、１.１２（ｓ,９Ｈ）。 ディスクリプション５８ １−tert−ブチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−メタノール １−tert−ブチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−カルボン酸メ チル（ディスクリプション５７）（８５５mg；４.３ミリモル）の乾燥テトラヒ ドロフラン（１０ml）中溶液を水素化アルミニウムリチウム（２２３mg；５８ミ リモル）の乾燥テトラヒドロフラン（２０ml）中攪拌懸濁液に０℃で５分間にわ たって添加した。０℃で１時間攪拌した後、水（０.２２ml）、１０％水酸化ナ トリウム（０.３３ml）および水（０.５5ml）を添加し、３０分間攪拌を続けた 。該混合物をキーゼルグールを介して濾過し、次いで、減圧下、濾液を蒸発させ て、橙色の油状物として標記化合物（６１０mg、８３％）を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：５.６5（ｂｒ ｓ,１Ｈ ）、４.０（ｓ,２Ｈ）、３.１５（ｂｒ ｓ,２Ｈ）、２.６７（ｔ,２Ｈ）、２. １５（ｂｒ ｓ,３Ｈ）、１.１（ｓ,９Ｈ）。 ディスクリプション５９ １−アセチル−６−ブロモ−５−(１−tert−ブチル−１,２,３,６−テトラヒ ドロピリジン−４−イル)メトキシ−２,３−ジヒドロインドール ＷＯ ９６／１９４７７のディスクリプション８ａに略述された方法を用いて 、１−tert−ブチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−メタノール（ ディスクリプション５８)および１−アセチル−６−ブロモ−２,３−ジヒドロイ ンドール−５−オル(Tetrahedron，1973，29(8)，1115)から標記化合物を製造し た（６８％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.４２（ｓ,１Ｈ）、 ６.７５（ｓ,１Ｈ）、５.８２（ｂｒ ｓ,１Ｈ）、４.４２（ｓ,２Ｈ）、４.０ ５（ｔ,２Ｈ）、３.２４−３.０５（ｍ,４Ｈ）、２.７（ｔ,２Ｈ）、２．３４− ２.２２（ｍ,２Ｈ）、２.２（ｓ,３Ｈ）、１.１２（ｓ,９Ｈ）。 ディスクリプション６０ ５−アセチル−１'−tert−ブチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ[フロ[ ２,３−ｆ]]インドール−３,４'−ピペリジン] ＷＯ ９６／１９４７７のディスクリプション８ｂに略述された方法を用いて 、１−アセチル−６−ブロモ−５−(１−tert−ブチル−１,２,３,６−テトラヒ ドロピリジン−４−イル)メトキシ−２,３−ジヒドロインドール(ディスクリプ ション５９)から標記化合物を製造した（９１％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.１５（ｓ,１Ｈ）、 ６.６（ｓ,１Ｈ）、４.３５（ｓ,２Ｈ）、４.０１（ｔ,２Ｈ）、３.１８−２.９ ８（ｍ,４Ｈ）、２.２（ｓ,３Ｈ）、２.１６−１.９５（ｍ,４Ｈ）、１.８−１. ６５（ｍ,２Ｈ）、１.１（ｓ,９Ｈ）。 ディスクリプション６１ １'−tert−ブチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ[フロ[２,３−ｆ]イン ドール−３,４'−ピペリジン] ＷＯ ９６／１９４７７のディスクリプション８ｃに略述された方法を用いて 、５−アセチル−１'−tert−ブチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ[フロ[ ２,３−ｆ]インドール−３,４'−ピペリジン]（ディスクリプション６０）から 標記化合物を製造した（４７％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：６.６（ｓ,１Ｈ）、６. ５（ｓ,１Ｈ）、４.３（ｓ,２Ｈ）、３.５１（ｔ,２Ｈ）、３.１−２.９（ｍ,４ Ｈ）、２.２−２.０４（ｍ,２Ｈ）、１.９９−１.８２（ｍ,２Ｈ）、１.８−１. ６７（ｍ,２Ｈ）、１.１（ｓ,９Ｈ）。 ディスクリプション６２ １−アセチル−６−アミノインドリン ６−ニトロインドリン（１５.６３ｇ、０.０９５モル）を無水酢酸（１００ml ）中０.２５時間還流し、冷却し、沈殿物を濾過し、水で洗浄した後、真空乾燥 させた。この物質（１６.６g、０.０８モル）を１０％パラジウム−炭（水中５ ０％ペースト３.４g）でエタノール（５００ml）中で水素化した。触媒を濾過に より 除去し、濾液を蒸発させるとオフホワイト色／クリーム色の粉末として標記化合 物（１２.５９g；８９％）が残った。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：７.６６（ｓ,１Ｈ）、 ６.９２（ｄ,１Ｈ）、６.３５（ｄ,１Ｈ）、４.０１（ｔ,２Ｈ）、３.６５（ｂ ｒ ｓ,２Ｈ）、３.０５（ｔ,２Ｈ）、２.２（ｓ,３Ｈ）。 ディスクリプション６３ １−アセチル−６−ヒドロキシインドリン １−アセチル−６−アミノインドリン（ディスクリプション６２、１２g、０. ０６８モル）の濃硫酸（９ml）および水（１３７ml）中溶液を０℃まで冷却し、 温度を５℃以下に維持しつつ、水（３４ml）中の亜硝酸ナトリウム（４.８g）を 滴下することによりジアゾ化した。０.５時間後、該反応混合物を硫酸銅(II)（ ６９g）の水（１２０ml）中沸騰攪拌溶液に添加した。窒素の発生が停止した後 、該混合物を冷却し、濾過により沈殿物を回収し、水で洗浄し、次いで、乾燥さ せた。該化合物を、そのＯ−アセチル誘導体をカラムクロマトグラフィーに付す ことにより精製し、次いで、ＮaＯＨ水溶液で２０℃で１８時間にわたって加水 分解し、灰色の固体として標記化合物（２.６g、２２％）を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、d⁶ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：９.２０（ｓ,１Ｈ） 、７.５８（ｄ,１Ｈ）、６.９６（ｄ,１Ｈ）、６.３５（ｄｄ,１Ｈ）、４.０４ （ｔ,２Ｈ）、２.９８（ｔ,２Ｈ）、２.１２（ｓ,３Ｈ）。 ディスクリプション６４ １−アセチル−５−ブロモ−６−ヒドロキシインドリン １５℃での１−アセチル−６−ヒドロキシインドリン（ディスクリプション６ ３、２.４g、０.０１３モル）微粉末のＤＭＦ（２５ml）および氷酢酸（１２５m l）の混合物中撹拌懸濁液をＮ−ブロモスクシンイミド（２.６５ｇ、０.０１５ モル）で５分間かけて滴下処理した。該反応混合物は、色が黄色から灰緑色に変 化した。該混合物を１５−２０℃で４５分間攪拌し、次いで、５℃まで冷却し、 固体を濾去し、酢酸で洗浄し、乾燥させて、灰色固体として標記化合物（２.４ ５g、７１％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz、ｄ⁶ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７.８２（ｓ,１Ｈ） 、７.２６（ｓ,１Ｈ）、４.０５（ｔ,２Ｈ）、３.００（ｔ,２Ｈ）、２.１２（ ｓ,３Ｈ）。 ディスクリプション６５ １−アセチル−５−ブロモ−６−[(１−メチル−１,２,５,６−テトラヒドロ ピリジン−４−イル)メトキシ]インドリン ＷＯ ９６／１９４７７のディスクリプション８ａの方法を用いて、１−アセ チル−５−ブロモ−６−ヒドロキシインドリン（ディスクリプション６４）およ び１−メチル−１,２,５,６−テトラヒドロピリジン−４−メタノール（J．Med. Chem.，1988，31，545）から標記化合物を製造した。該生成物を酸／塩基抽出に より精製し、次いで、次工程で使用した。¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：７.９６（ｓ,１Ｈ）、 ７.２７（ｓ,１Ｈ）、５.８４（ｍ,１Ｈ）、４.５０（ｓ,２Ｈ）、４.０５（ｔ, ２Ｈ）、３.１０（ｔ,２Ｈ）、３.０３−２.９５（ｍ,２Ｈ）、２.５８（ｔ,２ Ｈ）、２.３５（ｓ,３Ｈ）、２.３５−２.２５（ｍ,２Ｈ）、２.２０（ｓ,３Ｈ ）。 ディスクリプション６６ ７−アセチル−１'−メチル−２,３,５,６−テトラヒドロスピロ[フロ[３,２ −ｆ]インドール−３,４'−ピペリジン] ベンゼンを還流させる代わりに８０℃でトルエンを用いた以外は、ＷＯ ９６ ／１９４７７のディスクリプション８ｂに類似の方法を用いて、１−アセチル− ５−ブロモ−６−[(１−メチル−１,２,５,６−テトラヒドロピリジン−４−イ ル)メトキシ]インドリン（ディスクリプション６５）から標記化合物を製造した 。酸／塩基精製により、ベージュ色の固体として生成物を得た（９４％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：７.７５（ｓ,１Ｈ）、 ６.８５（ｓ,１Ｈ）、４.３７（ｓ,２Ｈ）、４.０５（ｔ,２Ｈ）、３.１０（ｔ, ２Ｈ）、２.９５−２.７５（ｍ,２Ｈ）、２.３０（ｓ,３Ｈ）、２.２Ｏ（ｓ,３ Ｈ）、２.０５−１.８５（ｍ,４Ｈ）、１.８０−１.６５（ｍ,２Ｈ）。 ディスクリプション６７ １'−メチル−２,３,５,６−テトラヒドロスピロ[フロ[３,２−ｆ]インドール −３,４'−ピペリジン] ＷＯ ９６／１９４７７のディスクリプション８ｃの方法を用いて、７−アセ チル−１'−メチル−２,３,５,６−テトラヒドロスピロ[フロ[３,２−ｆ]インド ール−３,４−ピペリジン](ディスクリプション６６)から標記化合物を製造した 。該生成物を酢酸エチル／６０−８０石油から再結晶した（４４％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：６.８３（ｓ,１Ｈ）、 ６.０５（ｓ,１Ｈ）、４.３２（ｓ,２Ｈ）、３.７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３.５５ （ｔ,２Ｈ）、２.９３（ｔ,２Ｈ）、２.９０−２.７５（ｍ,２Ｈ）、２.３０（ ｓ,３Ｈ）、２.０５−１.８５（ｍ,４Ｈ）、１.８０−１.６５（ｍ,２Ｈ）。 ディスクリプション６８ ２,３−ジヒドロ−１'−メチルスピロ[フロ[３,２−ｆ]インドール−３,４'− ピペリジン] アルゴン下で室温での１'−メチル−２,３,５,６−テトラヒドロスピロ[フロ[ ３,２−ｆ]インドール−３,４'−ピペリジン]（ディスクリプション６７、１.０ g、４.１ミリモル）のジクロロメタン（７０ml）中攪拌溶液を二酸化マンガン（ ０.６８g、８.２ミリモル）で処理した。該混合物を１８時間攪拌し、次いで、 さらに二酸化マンガン（０.３０g、２.４ミリモル）を添加した。該混合物をさ らに２４時間攪拌し、次いで、キーゼルグールのパッドを介して濾過し、濾液を 真空濃縮した。存在する二成分を、中性アルミナ上でのクロマトグラフィーに付 すことにより分離した。エーテルで溶離して、白色固体として標記化合物（０. ４１g、４１％）を得、さらに酢酸エチルで溶離して、2番目の成分を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.１０（ｂｒ ｓ,１ Ｈ）、７.３２（ｓ,１Ｈ）、７.１０−７.０４（ｍ,１Ｈ）、６.７８（ｓ,１Ｈ ）、６.５０−６.４３（ｍ,１Ｈ）、４.４０（ｓ,２Ｈ）、２.９０−２.８０（ ｍ,２Ｈ）、２.３５（ｓ,３Ｈ）、２.２０−１.９５（ｍ,４Ｈ）、１.９０−１. ７０（ｍ,２Ｈ）。 実施例１ ５−[２'−メチル−４'−(２−オキソ−１−ピロリジニル)ビフェニル−４− カルボニル]−１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ[フロ[２,３−ｆ ]インドール−３,４'−ピペリジン] アルゴン下、１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ[フロ[２,３− ｆ]インドール−３,４'−ピペリジン]（ディスクリプション７）（０.２００g、 ０.８２ミリモル）をトルエン（５ml）中で攪拌し、トリメチルアルミニウム（ トルエン中２Ｍ、０.４５ml、０.９０ミリモル）を添加した。該透明溶液を１５ 分間攪拌し、２'−メチル−４'−(２−オキソ−１−ピロリジニル)ビフェニル− ４−カルボン酸メチル（ディスクリプション４、０.２４０g、０.７８ミリモル ）を添加した。ァルゴン下、８０℃で、該混合物を６時間攪拌し、冷却し、シリ カゲル（１０g）のジクロロメタン中攪拌スラリーに注いだ。シリカゲルを２０ ％ ＭeＯＨ／ジクロロメタンで洗浄し、有機相を蒸発させて、油状物として粗製生 成物を得た。シリカゲル上でのクロマトグラフィーに付して０−１０％ＭeＯＨ ／ジクロロメタンで溶離して、淡緑色ガム状物として標記化合物(０.２６３g、 ６１％)を得た。これをジクロロメタンに溶解し、エーテル中ＨＣl(１Ｍ溶液)を 添加し、エーテルで沈殿させることにより、塩酸塩に変換させた。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz、ｄ⁶ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１０.６０（ｂｓ,１ Ｈ）、７.９３（ｂｓ,１Ｈ）、７.６（ｍ,４Ｈ）、７.４４（ｄ,２Ｈ）、７.２ ７（ｄ,１Ｈ）、６.７７（ｓ,１Ｈ）、４.５２（ｓ,２Ｈ）、４.０６（ｔ,２Ｈ ）、３.８７（ｔ,２Ｈ）、３.４（ｍ,２Ｈ）、２.９５−３.２（ｍ,４Ｈ）、２. ７７（ｓ,３Ｈ）、２.５５（ｍ,２Ｈ）、２.２９（ｓ,３Ｈ）、２.０−２.２５ （ｍ,４Ｈ）、１.８８（ｄ,２Ｈ）。 実施例２ １'−メチル−５−[２'−メチル−４'−(２−オキソ−１−ピペリジニル)ビフ ェニル−４−カルボニル]−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ[フロ[２,３−ｆ] インドール−３,４'−ピペリジン] 実施例１に類似の方法でディスクリプション７およびディスクリプション１０ の化合物から製造した。¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz、ｄ⁶ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１０.３８（ｂｓ,１ Ｈ）、７.９４（ｂｓ,１Ｈ）、７.６５（ｄ,２Ｈ）、７.４７（ｄ,２Ｈ）、７. １５−７.３０（ｍ,３Ｈ）、６.７７（ｓ,１Ｈ）、４.５０（ｓ,２Ｈ）、４.０ ６（ｔ,２Ｈ）、３.６３（ｍ,２Ｈ）、３.４（ｍ,２Ｈ）、３.０−３.２（ｍ,４ Ｈ）、２.７７（ｓ,３Ｈ）、２.４０（ｍ,２Ｈ）、２.２６（ｓ,３Ｈ）、２.２ （ｍ,２Ｈ）、１.８５（ｍ,６Ｈ）。 実施例３ ５−[４'−(４,５−ジヒドロ−２−オキソオキサゾール−３−イル)−２'−メ チルビフェニル−４−カルボニル]−１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロ スピロ[フロ[２,３−ｆ]インドール−３,４'−ピペリジン] 実施例１に類似の方法でディスクリプション７およびディスクリプション１１ の化合物から製造した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz、ｄ⁶ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１０.６２（ｂｓ,１ Ｈ）、７.９３（ｂｓ,１Ｈ）、７.６３（ｄ,２Ｈ）、７.５（ｍ,２Ｈ）、７.４ ５（ｄ,２Ｈ）、７.２９（ｄ,１Ｈ）、６.７７（ｓ,１Ｈ）、４.５１（ｓ,２Ｈ ）、４.４７（ｔ,２Ｈ）、４.１（ｍ,４Ｈ）、３.４（ｍ,２Ｈ）、２.９５−３. ２（ｍ,４Ｈ）、２.７６（ｓ,３Ｈ）、２.３０（ｓ,３Ｈ）、２.２（ｍ,２Ｈ） 、１.８７（ｄ,２Ｈ）。 実施例４ ５−(４'−アセトアミド−２'−メチルビフェニル−４−カルボニル)−１'− メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ[フロ[２,３−ｆ]インドール−３,４ '−ピペリジン] 塩化オキサリルを用いて、４'−アセトアミド−２'−メチルビフェニル−４− カルボン酸（ディスクリプション１３）および１'−メチル−２,３,６,７−テト ラヒドロスピロ[フロ[２,３−ｆ]インドール−３,４'−ピペリジン](ディスクリ プション７)から黄色油状物として標記化合物（４３％）を得た。これをそのシ ュウ酸塩に変換し、アセトンから白色固体として結晶化した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（シュウ酸塩）（４００ＭＨz、ｄ⁶ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１ ０.００（ｓ,１Ｈ）、７.９５（ｂｒ ｓ,１Ｈ）、７.６２（ｄ,２Ｈ）、７.５ ５−７.５０（ｍ,２Ｈ）、７.４３（ｄ,２Ｈ）、７.１９（ｄ,１Ｈ）、６.７７ （ｓ,１Ｈ）、４.５０（ｓ,２Ｈ）、４.０５（ｔ,２Ｈ）、３.４０（ｂｒ,２Ｈ ）、３.０８−２.９３（ｍ,４Ｈ）、２.７５（ｂｒ ｓ,３Ｈ）、２.２５（ｓ, ３Ｈ）、２.１７−２.００（ｍ,２Ｈ）、２.０６（ｓ,３Ｈ）、１.９４−１.８ ０（ｍ,２Ｈ）。 実施例５ １'−メチル−５−[２'−メチル−４'−(２−チオキソ−１−ピロリジニル)ビ フェニル−４−カルボニル]−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ[フロ[２,３− ｆ]インドール−３,４'−ピペリジン] 実施例１に類似の方法により、ディスクリプション７およびディスクリプショ ン１４の化合物から標記化合物を製造した。粗製生成物をシリカゲル上でのクロ マトグラフィーに付し、３０％ＭeＯＨ／ＤＣＭで溶離して、薄黄色固体（９０m g）を得た。これをその塩酸塩に変換し、アセトンから結晶化して、白色固体を 得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基）（２５０ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.１６（ ｂｓ,１Ｈ−低集積）、７.６１（ｄ,２Ｈ）、７.４７−７.２３（ｍ,５Ｈ）、６ .６８（ｓ,１Ｈ）、４.４０（ｂｓ,２Ｈ）、４.２４−３.９８（ｍ,４Ｈ）、３. ２８（ｔ,２Ｈ）、３.０７（ｔ,２Ｈ）、２.９７−２.７６（ｍ,２Ｈ）、２.３ ２（ｓ,３Ｈ）、２.４３−１.４６（ｍ,１１Ｈ）。 実施例６ ５−[４'−(１,１−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロイソチアゾール− ２−イル)−２'−メチルビフェニル−４−カルボニル]−１'−メチル−２,３,６ ,７−テトラヒドロスピロ[フロ[２,３−ｆ]インドール−３,４'−ピペリジン] 実施例１の方法に従って、４'−(１,１−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒド ロイソチアゾール−２−イル)−２'−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチル （ディスクリプション１６）からこれを製造した。これにより、白色固体として 標記化合物（３１％）を得た。これをその塩酸塩に変換した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＨＣl塩）（２５０ＭＨz、ｄ⁶ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１０.４ （ｂ,１Ｈ）、７.９５（ｂ,１Ｈ）、７.６４（ｄ,２Ｈ）、７.４４（ｄ,２Ｈ） 、７.２８（ｄ,１Ｈ）、７.１６（ｍ,２Ｈ）、６.７８（ｓ,１Ｈ）、４.５１（ ｓ,２Ｈ）、４.０５（ｔ,２Ｈ）、３.７８（ｔ,２Ｈ）、３.５４（ｔ,２Ｈ）、 ３.４（ｍ,２Ｈ）、３.０２（ｍ,４Ｈ）、２.７７（ｓ,３Ｈ）、２.４５（ｍ,２ Ｈ）、２.２９（ｓ,３Ｈ）、２.２（ｍ,２Ｈ）、１.９（ｄ,２Ｈ）。 実施例７ ５−[４'−(４,５−ジヒドロ−２−オキソイミダゾール−１−イル)−２'−メ チルビフェニル−４−カルボニル]−１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロ スピロ[フロ[２,３−ｆ]インドール−３,４'−ピペリジン] 実施例１の方法に従って、４'−(４,５−ジヒドロ−２−オキソイミダゾール −１−イル)−２'−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチル（ディスクリプシ ョン１８）からこれを製造した。これにより、白色固体として標記化合物（２３ ％）を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz、ＣＤＣl₃／ｄ⁶ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７.９８ （ｂ,１Ｈ）、７.５８（ｄ,２Ｈ）、７.４７（ｍ,２Ｈ）、７.４０（ｄ,２Ｈ） 、７.１６（ｄ,１Ｈ）、６.９２（ｓ,１Ｈ）、６.６６（ｓ,１Ｈ）、４.３７（ ｓ,２Ｈ）、４.１０（ｔ,２Ｈ）、３.９１（ｔ,２Ｈ）、３.４８（ｔ,２Ｈ）、 ３.０５（ｔ,２Ｈ）、２.８（ｍ,２Ｈ）、２.３０（ｓ,３Ｈ）、２.２５（ｓ,３ Ｈ）、１.９５（ｍ,４Ｈ）、１.７（ｍ,２Ｈ）。 実施例８ ５−[４'−(４,５−ジヒドロ−３−メチル−２−オキソイミダゾール−１−イ ル)−２'−メチルビフェニル−４−カルボニル]−１'−メチル−２,３,６,７− テトラヒドロスピロ[フロ[２,３−ｆ]インドール−３,４'−ピペリジン] 実施例１の方法に従って、４'−(４,５−ジヒドロ−３−メチル−２−オキソ イミダゾール−１−イル)−２'−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチル（デ ィスクリプション１９）からこれを製造した。これにより、無色ガム状物として 標記化合物（５３％）を得た。これをその塩酸塩に変換した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＨＣl塩）（２００ＭＨz、ｄ⁶ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１０.５ ８（ｂ,１Ｈ）、７.９３（ｂ,１Ｈ）、７.６２（ｄ,２Ｈ）、７.４−７.６（ｍ, ４Ｈ）、７.２１（ｄ,１Ｈ）、６.７７（ｓ,１Ｈ）、４.５１（ｓ,２Ｈ）、４. ０５（ｔ,２Ｈ）、３.８２（ｔ,２Ｈ）、３.３−３.５５（ｍ,４Ｈ）、２.９５ −３.２（ｍ,４Ｈ）、２.７８（ｓ,６Ｈ）、２.２８（ｓ,３Ｈ）、２.１−２.３ （ｍ,２Ｈ）、１.８８（ｄ,２Ｈ）。 実施例９ １'−メチル−５−[２'−メチル−４'−(３−メチル−２−オキソピロリジン −１−イル)ビフェニル−４−カルボニル]−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ[ フロ[２,３−ｆ]インドール−３,４'−ピペリジン] 実施例１の方法に従って、２'−メチル−４'−(３−メチル−２−オキソピロ リジン−１−イル)ビフェニル−４−カルボン酸メチル（ディスクリプション２ ２）および１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ[フロ[２,３−ｆ]イ ンドール−３,４'−ピペリジン]（ディスクリプション７）から標記化合物を製 造した。薄黄色油状物（６４％）をその塩酸塩に変換し、アセトンから結晶化し た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基）（２５０ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８．１５ （ｂｒ ｓ,１Ｈ）、７．65−７.５５（ｍ,３Ｈ）、７.５１（ｄｄ,１Ｈ）、７. ３７（ｄ,２Ｈ）、７.２５（ｄ,１Ｈ）、６.６７（ｓ,１Ｈ）、４.３９（ｂｒ ｓ,２Ｈ）、４.２０−４.００（ｂｒ ｍ,２Ｈ）、３.８８−３.７７（ｍ,２Ｈ） 、３.０６（ｔ,２Ｈ）、２.９６−２.７５（ｂｒｍ,２Ｈ）、２.８０−２.６２ （ｍ,１Ｈ）、２.５０−２.２５（ｍ,１Ｈ）、２.３１（ｓ,６Ｈ）、２.２０− １.６０（ｍ，７Ｈ）、１.３２（ｄ,３Ｈ）。 実施例１０ ５−[４'−(３,３−ジメチル−２−オキソピロリジン−１−イル)−２'−メチ ルビフェニル−４−カルボニル]−１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロス ピロ[フロ［２,３−ｆ]インドール−３,４'−ピペリジン] 実施例１の方法に従って、４'−(３,３−ジメチル−２−オキソピロリジン− １−イル)−２'−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチル（ディスクリプショ ン２５）および１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ[フロ[２,３− ｆ] インドール−３,４'−ピペリジン](ディスクリプション７)から標記化合物を製 造した。薄黄色油状物（７３％）をその塩酸塩に変換し、アセトンから結晶化し た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基）（２５０ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.１５（ ｂｒ ｓ,１Ｈ−低集積）、７.６７（ｄ,１Ｈ）、７.６０（ｄ,２Ｈ）、７.５３ （ｄｄ,１Ｈ）、７．３７（ｄ,２Ｈ）、７.２５（ｄ,１Ｈ）、６.６７（ｓ,１Ｈ ）、４.４０（ｂｒ ｓ,２Ｈ）、４.２０−４.０３（ｂｒ ｍ,２Ｈ）、３.８０ （ｔ,２Ｈ）、３.０７（ｔ,２Ｈ）、２.９５−２.７５（ｂｒ,２Ｈ）、２.３０ （ｓ,６Ｈ）、２.１５−１.６０（ｍ,８Ｈ）、１.２６（ｓ,６Ｈ）。 実施例１１ ５−[４'−(２,３−ジヒドロ−１−オキソイソインドール−２−イル)−２'− メチルビフェニル−４−カルボニル]−１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒド ロスピロ[フロ[２,３−ｆ]インドール−３,４'−ピペリジン] 実施例１の方法に従って、４'−(２,３−ジヒドロ−１−オキソイソインドー ル−２−イル)−２'−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチル(ディスクリプ ション２８)および１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ[フロ[２,３ −ｆ]インドール−３,４'−ピペリジン]（ディスクリプション７）から標記化合 物を製造した。油状物（４９％）をその塩酸塩に変換し、ジクロロメタンから結 晶化した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基）（２５０ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.１５（ ｂｒ ｓ,１Ｈ）、７.９５（ｄ,１Ｈ）、７.８２（ｄ,１Ｈ）、７.７８（ｄｄ, １Ｈ）、７.６８−７.４８（ｍ,５Ｈ）、７.４１（ｄ,２Ｈ）、７.３１（ｄ,１ Ｈ）、６.６７（ｓ,１Ｈ）、４.９０（ｓ,２Ｈ）、４.４０（ｂｒ ｓ,２Ｈ）、 ４.１２（ｂｒ,２Ｈ）、３．０７（ｔ,２Ｈ）、２.９５−２.７０（ｂｒ ｍ,２ Ｈ）、２.３６（ｓ,３Ｈ）、２.３０（ｓ,３Ｈ）、２.２０−１.５０（ｍ,６Ｈ ）。 実施例１２ ５−[２,３'−ジメチル−４'−(２−オキソピロリジン−１−イル)ビフェニル −４−カルボニル]−１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ[フロ[２, ３−ｆ]インドール−３,４'−ピペリジン] 実施例１の方法にに従って、２,３'−ジメチル−４'−(２−オキソピロリジン −１−イル)ビフェニル−４−カルボン酸メチル（ディスクリプション３２）お よび１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ[フロ[２,３−ｆ]インドー ル−３,４−ピペリジン]（ディスクリプション７）から標記化合物を製造した。 これを黄色油状物（７７％）として得、これをその塩酸塩に変換し、アセトンか ら結晶化した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基）（２５０ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.１５（ ｂｒ ｓ,１Ｈ−低集積）、７.４５（ｓ,１Ｈ）、７.３８（ｄ,１Ｈ）７.３０− ７.１６（ｍ,４Ｈ）、６.６６（ｓ,１Ｈ）、４.４０（ｂｒ ｓ,２Ｈ）、４.２ ０−４.００（ｍ,２Ｈ）、３.８０（ｔ,２Ｈ）、３.０５（ｔ,２Ｈ）、２.９８ −２.７５（ｍ,２Ｈ）、２.６３（ｔ,２Ｈ）、２.４８−２.１８（ｍ,１１Ｈ） 、２.１５−１.９０（ｍ,４Ｈ）、１.８５−１.５５（ｍ,２Ｈ）。 実施例１３ １'−メチル−５−[４'−(２−オキソ−１−ピロリジニル)−２'−トリフルオ ロメチルビフェニル−４−カルボニル]−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ[フ ロ[２,３−ｆ]インドール−３,４'−ピペリジン] 実施例１に類似の方法に従って、ディスクリプション３６およびディスクリプ ション７の化合物から白色固体として標記化合物（４０％）を製造した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.１６（ｂｒ ｓ,１ Ｈ−低集積）、８.０３−７.８７（ｍ,２Ｈ）、７．５８（ｄ,２Ｈ）、７.４４ −７.３０（ｍ,３Ｈ）、６.６８（ｓ,１Ｈ）、４.３９（ｂｒ ｓ,２Ｈ）、４. ２２−３.９９（ｂｒ,２Ｈ）、３.９５（ｔ,２Ｈ）、３.０７（ｔ,２Ｈ）、３. ０２−２.７７（bｒ,２Ｈ）、２.６８（ｔ,２Ｈ）、２.５６−１.４４（ｍ,１１ Ｈ）。 実施例１４ ５−[２'−クロロ−４'−(２−オキソ−１−ピロリジニル)ビフェニル−４− カルボニル]−１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ[フロ[２,３−ｆ ]インドール−３,４'−ピペリジン] 実施例１に記載したと類似の方法に従って、２'−クロロ−４−(２−オキソ− １−ピロリジニル)ビフェニル−４−カルボン酸メチル(ディスクリプション４０ )および１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ[フロ[２,３−ｆ]イン ドール−３,４'−ピペリジン]（ディスクリプション７）から標記化合物を製造 した。塩酸塩を製造し、これをアセトンから再結晶して、白色固体（８３％）を 得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基）（２００ＭＨ_z、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.１５（ ｂｒ ｓ,１Ｈ−低集積）、７.８０（ｄ,１Ｈ）、７.７３−７.４５（ｍ,５Ｈ） ７.３６（ｄ,１Ｈ）、６.６７（ｓ,１Ｈ）、４.５６−３.９８（ｂｒ,４Ｈ）、 ３.９０（ｔ,２Ｈ）、３.０７（ｔ,２Ｈ）、２.９７−２.７７（ｂｒ,２Ｈ）、 ２.６７（ｔ,２Ｈ）、２.４９−１.３９（ｍ,１１Ｈ）。 実施例１５ ５−[４−(１−アセチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−６−イル)− ３−メチルベンゾイル]−１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ[フロ [２,３−ｆ]インドール−３,４'−ピペリジン] ４−(１−アセチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−６−イル)−３− メチル安息香酸（ディスクリプション４２、３８６mg、１.２５ミリモル）をジ クロロメタン（６ml）に溶解させ、塩化オキサリル（０.１６ml、１.８８ミリモ ル）およびＤＭＦ１滴で処理した。該混合物を０.５時間攪拌し、次いで、過剰 の塩化オキサリルをトルエン（２０ml）を用いて蒸発させた。得られた酸塩化物 をジクロロメタン（５ml）およびＴＨＦ（６ml）に溶解させ、アルゴン下、５℃ で、１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ[フロ[２,３−ｆ]インドー ル−３,４'−ピペリジン]（ディスクリプション７）（３０５mg、１.２５ミリモ ル）およびトリエチルアミン（０.３５ml、２.５０ミリモル）のＴＨＦ（８ml） 中溶液に添加した。アルゴン下、室温で、該反応混合物を２.５時間攪拌し、次 いで、真空濃縮し、水で洗浄し、１０％Ｎa₂ＣＯ₃水溶液で処理し、ＤＣＭで抽 出し、乾燥させた（Ｎa₂ＳＯ₄）。濾液を蒸発させると黒ずんだ橙色の固体が残 り、これをシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付して０−５％ＭeＯＨ／Ｄ ＣＭで溶離することにより精製して、黄色泡状物として標記化合物（９５mg、１ ４％）を得た。 標記化合物の塩酸塩を黄色固体として単離した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＨＣl塩）（４００ＭＨz、ｄ⁶ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７.９３ （ｂｒ ｓ,１Ｈ−低集積）、７.５９−７.３９（ｍ,３Ｈ）、７.３０（ｄ,１Ｈ ）、７.２６−７.１３（ｍ,２Ｈ）、６.７７（ｓ,１Ｈ）、４.５０（ｓ,２Ｈ） 、４.０５（ｔ,２Ｈ）、３.７３（ｔ,２Ｈ）、３.１９−２.６８（ｍ,１１Ｈ） 、２.３１（ｓ,３Ｈ）、２.２１（ｓ,３Ｈ）、２.１１−１.７６（ｍ,６Ｈ）。 実施例１６ ５−[４−(１−アセチル−２,３−ジヒドロインドール−５−イル)−３−メチ ルベンゾイル]−１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ[フロ[２,３− ｆ]インドール−３,４'−ピペリジン] 実施例１５に記載したと類似の方法を用いて、４−(１−アセチル−２,３−ジ ヒドロインドール−５−イル)−３−メチル安息香酸（ディスクリプション４３ 、２４８mg、０.８４１ミリモル）から標記化合物を製造した。塩酸塩をオフホ ワイト色の固体として単離した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基）（２５０ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.２６（ ｄ,１Ｈ）、８.１６（ｂｒ ｓ,１Ｈ−低集積）、７.４４（ｓ,１Ｈ）、７.３９ （ｄ,１Ｈ）、７.３２−７.０４（ｍ,３Ｈ）６.６７（ｓ,１Ｈ）、４.４９−４. ２８（ｂｒ,２Ｈ）、４.２１−３.９９（ｍ,４Ｈ）、３.２７（ｔ,２Ｈ）、３. ０７（ｔ,２Ｈ）、３.００−２.７５（ｍ,２Ｈ）、２.３６（ｂｒ ｓ,３Ｈ）、 ２.３１（ｓ,３Ｈ）、２.２８（ｓ,３Ｈ）、２.２１−１.４３（ｍ,６Ｈ）。 実施例１７ １'−メチル−５−(２'−メチル−４'−(２−オキソ−１Ｈ−ピラジン−１− イル)ビフェニル−４−カルボニル)−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ[フロ[ ２,３−ｆ]インドール−３,４'−ピペリジン] 実施例１５に略述した方法に従って、２'−メチル−４'−(２−オキソ−１Ｈ −ピラジン−１−イル)ビフェニル−４−カルボン酸(ディスクリプション４５、 ２５０mg、０.８１７ミリモル)および１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロ スピロ[フロ[２,３−f]インドール−３,４'−ピペリジン](ディスクリプション ７、 ２００mg、０.８１７ミリモル）から標記化合物をレモン色の粉末として製造し た（４８mg、１０％）。これを塩酸塩に変換した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基）（２００ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.２９（ ｓ,１Ｈ）、８.１２（ｂｒ ｓ,１Ｈ）、７.６１（ｄ,２Ｈ）、７.５−７.１５ （ｍ,７Ｈ）、６.６５（ｓ,１Ｈ）、４.４（ｓ,２Ｈ）、４.２−３.９７（ｍ,２ Ｈ）、３.０６（ｔ,２Ｈ）、２.９５−２.７２（ｍ,２Ｈ）、２.３（ｓ,６Ｈ） 、２.２−１.５（ｍ,６Ｈ）。 実施例１８ ５−[２'−メチル−４'−(２−オキソピロリジン−１−イル)ビフェニル−４ −カルボニル]−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ[フロ[２,３−ｆ]インドール −３,４'−ピペリジン] アルゴン下、５−[２'−メチル−４'−(２−オキソ−１−ピロリジニル)ビフ ェニル−４−カルボニル]−１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ[フ ロ[２,３−ｆ]インドール−３,４'−ピペリジン]（実施例１、１.６５g、３.１ ７ミリモル）の１,２−ジクロロエタン（４０ml）中溶液をジイソプロピルエチ ルアミン（１ml）およびクロロギ酸１−クロロエチル（０.６２ml）で処理した 。室温で２０時間攪拌した後、減圧下、溶媒を蒸発させ、残留物をメタノール（ １００ml）中で１時間還流した。減圧下、該溶液を蒸発させ、残留物を１０％Ｎ a₂ＣＯ₃およびジクロロメタンに分配させた。有機相を乾燥させ（Ｎa₂ＳＯ₄）、 減圧下、溶媒を蒸発させるとオフホワイト色の粉末として標記化合物（１.０４g 、６５％）が残った。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.１２（ｂｒ ｓ,１ Ｈ）、７.６４−７.４４（ｍ,４Ｈ）、７.３８（ｄ,２Ｈ）、７.２５（ｄ,１Ｈ ）、６.６５（ｓ,１Ｈ）、４.４３（ｂｒ ｓ,２Ｈ）、４.２５−４.０（ｍ,２ Ｈ）、３.９（ｔ,２Ｈ）、３.２−２.９５（ｍ,４Ｈ）、２.７９−２.５３（ｍ, ４Ｈ）、２.３（ｓ,３Ｈ）、２.２６−２.１（ｍ,２Ｈ）、２.０３−１.６２（ ｍ,４Ｈ）。 （ＮＨプロトンは観察されなかった）。 実施例１９ １'−エチル−５−[２'−メチル−４'−(２−オキソピロリジン−１−イル)ビ フェニル−４−カルボニル]−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ[フロ[２,３− ｆ]インドール−３,４'−ピペリジン] ５−[２'−メチル−４'−(２−オキソピロリジン−１−イル)ビフェニル−４ −カルボニル]−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ[フロ[２,３−ｆ]インドール −３,４'−ピペリジン]（実施例１８、２５０mg、０.49ミリモル）のエタノール （１２ml）中攪拌溶液を無水炭酸カリウム（２７０mg、２.０ミリモル)およびヨ ードエタン（０.０８ｍl、１.０ミリモル）で処理した。該混合物を還流させな がら６時間加熱し、次いで、さらにヨードエタン（０.０４ml）を加え、さらに ３時間還流を続けた。該反応混合物を冷却し、濾過し、濾液を真空濃縮し、残留 物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付して０−４％メタノール／クロロ ホルムで溶離した。標記化合物を薄黄色油状物として得た（１５０mg、５７％） 。これを塩酸塩に変換し、アセトンから結晶化した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基）（２５０ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.１６（ ｂｒ ｓ,１Ｈ−低集積）、７.６３−７.５０（ｍ,３Ｈ）、７.４８（ｄｄ,１Ｈ ）、７.３８（ｄ,２Ｈ）、７.２３（ｄ,１Ｈ）、６.６５（ｓ,１Ｈ）、４.３８ （ｂｒ ｓ,２Ｈ）、４.１０（ｂｒ,２Ｈ）、３.９０（ｔ,２Ｈ）、３.Ｏ５（ｔ, ２Ｈ）、２.９５（ｂｒ,２Ｈ）、２.６２（ｔ,２Ｈ）、２.５５−２.３５（ｍ, ２Ｈ）、２.３０（ｓ,３Ｈ）、２.２６−１.６０（ｍ,１０Ｈ）、１.１０（ｂｒ ｔ,３Ｈ）。 実施例２０ ５−[２'−メチル−４'−(２−オキソピロリジン−１−イル)ビフェニル−４ −カルボニル]−１'−ｎ−プロピル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ[フロ[ ２,３−ｆ]インドール−３,４'−ピペリジン] 実施例１９に類似の方法を用いて、５−[２'−メチル−４'−(２−オキソピロ リジン−１−イル)ビフェニル−４−カルボニル]−２,３,６,７−テトラヒドロ スピロ[フロ[２,３−ｆ]インドール−３,４'−ピペリジン]（実施例１８）およ び１−ブロモプロパンから標記化合物を無色油状物として製造した（７８％）。 これを塩酸塩に変換し、アセトンから結晶化した。¹Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基）（２５０ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.１６（ ｂｒ ｓ,１Ｈ−低集積）、７.６５−７.５３（ｍ,３Ｈ）、７.５０（ｄｄ,１Ｈ ）、７．３８（ｄ,２Ｈ）、７.２５（ｄ,１Ｈ）、６.６７（ｓ,１Ｈ）、４.４０ （ｂｒｓ,２Ｈ）、４.２０−４.００（ｍ,２Ｈ）、３.９１（ｔ,２Ｈ）、３.０ ７（ｔ,２Ｈ）、３.０５−３.２０（ｍ,２Ｈ）、２.６４（ｔ,２Ｈ）、２.３０ （ｓ,３Ｈ）、２.３５−１.９０（ｍ,６Ｈ）、１.８７−１.４３（ｍ,６Ｈ）、 ０.９０（ｔ，３Ｈ）。 実施例２１ １'−イソプロピル−５−[２'−メチル−４'−(２−オキソピロリジン−１− イル)ビフェニル−４−カルボニル]−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ[フロ[ ２,３−ｆ]インドール−３,４'−ピペリジン] 実施例１９に類似の方法を用いて、５−[２'−メチル−４'−(２−オキソピロ リジン−１−イル)ビフェニル−４−カルボニル]−２,３,６,７−テトラヒドロ スピロ[フロ[２,３−ｆ]インドール−３,４'−ピペリジン]（実施例１８）およ び２−ブロモプロパンから標記化合物を無色油状物として製造した（１１％）。 これを塩酸塩に変換し、アセトンから結晶化した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基）（２５０ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.２０（ ｂｒ ｓ,１Ｈ−低集積）、７.６４−７.５３（ｍ,３Ｈ）、７.４９（ｄｄ,１Ｈ ）、７.３８（ｄ,２Ｈ）、７.２５（ｄ,１Ｈ）、６.６７（ｓ,１Ｈ）、４.３８ （ｂｒ ｓ,２Ｈ）、４.２０−４.００（ｂｒ,２Ｈ）、３.９０（ｔ,２Ｈ）、３. ０５（ｔ,２Ｈ）、３.００−２.６５（ｍ,３Ｈ）、２.６３（ｔ,２Ｈ）、２.３ Ｏ（ｓ,３Ｈ）、２.３０−１.６０（ｍ,８Ｈ）、１.０５（ｂｒ ｄ,６Ｈ）。 実施例２２ １'−ｎ−ブチル−５−[２'−メチル−４'−(２−オキソピロリジン−１−イ ル)ビフェニル−４−カルボニル]−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ[フロ[２, ３−ｆ]インドール−３,４'−ピペリジン] 実施例１９に類似の方法を用いて、５−[２'−メチル−４'−(２−オキソピロ リジン−１−イル)ビフェニル−４−カルボニル]−２,３,６,７−テトラヒドロ ス ピロ[フロ[２,３−ｆ]インドール−３,４'−ピペリジン]（実施例１８）および １−ブロモブタンから標記化合物を黄色油状物として製造した（５５％）。これ を塩酸塩に変換し、アセトンから白色固体として結晶化した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基）（２５０ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.１７（ ｂｒ ｓ,１Ｈ−低集積）、７．６４−７.５３（ｍ,３Ｈ）、７.４９（ｄｄ,１ Ｈ）、７.３７（ｄ,２Ｈ）、７.２４（ｄ,１Ｈ）、６.６６（ｓ,１Ｈ）、４.４ ０（ｂｒｓ,２Ｈ）、４．１０（ｂｒ ｍ,２Ｈ）、３.９０（ｔ,２Ｈ）、３.０７ （ｔ,２Ｈ）、２.９５（ｂｒ ｍ,２Ｈ）、２.６３（ｔ,２Ｈ）、２.４０−１.２ ５（ｍ,１４Ｈ）、２.３０（ｓ,３Ｈ）、０.９３（ｔ,３Ｈ）。 実施例２３ １'−シクロプロピルメチル−５−[２'−メチル−４'−(２−オキソピロリジ ン−１−イル)ビフェニル−４−カルボニル]−２,３,６,７−テトラヒドロスピ ロ[フロ[２,３−ｆ]インドール−３,４'−ピペリジン] 実施例１９に類似の方法を用いて、５−[２'−メチル−４'−(２−オキソピロ リジン−１−イル)ビフェニル−４−カルボニル]−２,３,６,７−テトラヒドロ スピロ[フロ[２,３−ｆ]インドール−３,４'−ピペリジン]（実施例１８）およ び臭化シクロプロピルメチルから標記化合物をクリーム色の泡状物として製造し た(５２％)。これを塩酸塩に変換し、白色粉末として単離した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基）（２００ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.１５（ ｂｒ ｓ,１Ｈ）、７.６５−７.１５（ｍ,７Ｈ）、６.６５（ｓ,１Ｈ）、４.３ ８（ｓ,２Ｈ）、４.２−４.０（ｍ,２Ｈ）、３.９（ｔ,２Ｈ）、３.０５（ｔ,４ Ｈ）、２.６３（ｔ,２Ｈ）、２.４−１.９３（ｍ,１１Ｈ）、１.８８−１.５７ （ｍ,２Ｈ）、０.９（ｂｒ ｓ,１Ｈ）、０.６−０.４５（ｍ,２Ｈ）、０.１９ −０.０５（ｍ,２Ｈ）。 実施例２４ １'−アリル−５−[２'−メチル−４'−(２−オキソピロリジン−１−イル)ビ フェニル−４−カルボニル]−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ[フロ[２,３− ｆ]インドール−３,４'−ピペリジン] 溶媒としてエタノールの代わりにＤＭＦを用いたこと以外は実施例１９に類似 の方法を用いて、５−[２'−メチル−４'−(２−オキソピロリジン−１−イル) ビフェニル−４−カルボニル]−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ[フロ[２,３ −ｆ]インドール−３,４'−ピペリジン]（実施例１８）および臭化アリルからこ れを製造した。これにより標記化合物を白色泡状物として得（１１％）、これを その塩酸塩に変換し、アセトンから白色固体として結晶化した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基）（２５０ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.１６（ ｂｒ ｓ,１Ｈ−低集積）、７.６５−７.５３（ｍ,３Ｈ）、７.４８（ｄｄ,１Ｈ ）、７.３５（ｄ,２Ｈ）、６.６６（ｓ,１Ｈ）、６.００−５.８０（ｍ,１Ｈ） 、５.２８−５.１０（ｍ,２Ｈ）、４.３８（ｂｒ ｓ,２Ｈ）、４.１０（ｍ,２ Ｈ）、３.９０（ｔ,２Ｈ）、３.１５−２.８５（ｍ,６Ｈ）、２.３０（ｓ,３Ｈ ）、２.２０（五重項,２Ｈ）、２.２０−１.５０（ｍ,６Ｈ）。 実施例２５ １'−シクロペンチル−５−[２'−メチル−４'−(２−オキソピロリジン−１ −イル)ビフェニル−４−カルボニル]−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ[フロ [２,３−ｆ]インドール−３,４'−ピペリジン] 実施例１９に類似の方法を用いて、５−[２'−メチル−４'−(２−オキソピロ リジン−１−イル)ビフェニル−４−カルボニル]−２,３,６,７−テトラヒドロ スピロ[フロ[２,３−ｆ]インドール−３,４'−ピペリジン]（実施例１８）およ び臭化シクロペンチルから標記化合物を白色粉末として製造した（２２％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.１９（ｂｒ ｓ,１ Ｈ−低集積）、７.６１−７.５３（ｍ,３Ｈ）、７.４９（ｄ,１Ｈ）、７.３７（ ｄ,２Ｈ）、７.２４（ｄ,１Ｈ）、６.６７（ｓ,１Ｈ）、４.３９（ｓ,２Ｈ）、 ４.１０（ｂｒ ｍ,２Ｈ）、３.９２（ｔ,２Ｈ）、３.０７（ｍ,４Ｈ）、２.６５ （ｔ,２Ｈ）、２.７０−２.４０（ｍ,１Ｈ）、２.３１（ｓ,３Ｈ）、２.２０（ 五重項,２Ｈ）、２.１２−１.３２（ｍ,１４Ｈ）。 実施例２６ ２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１−メチル−５−[２'−メチル−４'−( ２ −オキソピロリジン−１−イル)ビフェニル−４−カルボニル]スピロ[フロ[２, ３−ｇ]キノリン−３,４'−ピペリジン] 実施例１５に類似の方法に従って、２'−メチル−４'−(２−オキソピロリジ ン−１−イル)ビフェニル−４−カルボン酸（ディスクリプション４７）および ２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１'−メチルスピロ[フロ[２,３−ｇ]キノリ ン−３,４'−ピペリジン]（ＷＯ ９６／１９４７７のディスクリプション１０） から標記化合物を製造した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：７.４９（ｄ,１Ｈ）、 ７.４６（ｄｄ,１Ｈ）、７.３１（ｄ,２Ｈ）、７.１８（ｄ,２Ｈ）、７.１１（ ｄ,１Ｈ）、６.６０（ｓ,１Ｈ）、６.３８（ｂｓ,１Ｈ）、４.２５（ｓ,２Ｈ） 、３.９４（ｔ,２Ｈ）、３.８８（ｔ,２Ｈ）、２.７７（ｔ,２Ｈ）、２.６３（ ２ｘｔ,４Ｈ）、２.２４（ｓ,６Ｈ）、２.１８（ｍ,２Ｈ）、２.０７（ｍ,２Ｈ ）、１.９０（ｍ,２Ｈ）、１.５０（ｍ,４Ｈ）。 実施例２７ ２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−５−[２'−メチル−４'−(イ−オキソピ ロリジン−１−イル)ビフェニル−４−カルボニル]スピロ[フロ[２,３−g]キノ リン−３,４'−ピペリジン] 実施例１８に類似の方法に従って、２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１’ −メチル−５−[２'−メチル−４'−(２−オキソピロリジン−１−イル)ビフェ ニル−４−カルボニル]スピロ[フロ[２,３−g]キノリン−３,４'−ピペリジン]( 実施例２６)からこれを製造した。標記化合物を淡褐色固体として塩酸塩に変換 した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＨＣl塩）（２５０ＭＨz、ｄ⁶ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：９.０１ （ｂｒ ｍ,１Ｈ）、８.６５（ｂｒ ｍ,１Ｈ）、７.６２（ｄｄ,１Ｈ）、７.５６ （ｄ,１Ｈ）、７.３０（ｍ,４Ｈ）、７.１９（ｄ,１Ｈ）、６.６８（ｓ,１Ｈ） 、６.４７（ｂ,１Ｈ）、４.３９（ｓ,２Ｈ）、３.８７（ｔ,２Ｈ）、３.７９（ ｔ,２Ｈ）、３.０８（ｍ,２Ｈ）、２.８７（ｍ,４Ｈ）、２.７６（ｔ,２Ｈ）、 ２.５５（ｍ,２Ｈ）、２.２３（ｓ,３Ｈ）、２.０９（ｍ,２Ｈ）、１.９５（ｍ, ２Ｈ）、１.５８（ｍ,２Ｈ）。 実施例２８ ５−[２'−メチル−４'−(２−オキソピロリジン−１−イル)ビフェニル−４ −カルボニル］−２,３,６,７−テトラヒドロ−１',２',６'−トリメチルスピロ ［フロ[２,３−ｆ]インドール−３,４'−ピペリジン]のシス−２',６'−ジメチ ル異性体 実施例１５に類似の方法に従って、２,３,６,７−テトラヒドロ−１',２',６' −トリメチルスピロ[フロ[２,３−ｆ]インドール−３,４'−ピペリジン](ディス クリプション５１、シス−２',６'−ジメチル異性体)の３：１異性体混合物およ び２'−メチル−４'−(２−オキソピロリジン−１−イル)ビフェニル−４−カル ボン酸（ディスクリプション４７）から標記化合物の３：１異性体混合物を製造 した（カラムクロマトグラフィーに付した後１９％）。これを塩酸塩に変換し、 酢酸エチル／エーテルから結晶化した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基）（２５０ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.５２（ ｂｒ ｓ,１Ｈ−異性体Ａ）、８.１０（ｂｒ ｍ,１Ｈ−異性体Ｂ）、７.７０− ７.４７（ｍ,４Ｈ）、７.４５−７.３３（ｍ,２Ｈ）、７.３０−７.２０（ｍ,１ Ｈ）、６.７１（ｓ,１Ｈ−異性体Ａ）、６.６６（ｓ,１Ｈ−異性体Ｂ）、４.４ ３（bｒ ｓ,２Ｈ−異性体Ｂ）、４.２１（ｂｒ ｓ,２Ｈ−異性体Ａ）、４.１４ （ｂｒｔ,２Ｈ）、３.９１（ｔ,２Ｈ）、３.０９（ｔ,２Ｈ）、３.００（ｂｒ ｍ,２Ｈ）、２.６４（ｔ,２Ｈ）、２.５４（ｂｒ s）、２.４０−１.６０（ｍ） （２.３０（ｂｒ ｓ）および２.２０（五重項,２Ｈ）を包含する）、１.３５− １.１５（ｍ,６Ｈ）。 実施例２９ ５−[２'−メトキシカルボニル−４'−(２−オキソピロリジン−１−イル)ビ フェニル−４−カルボニル]−１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ[ フロ[２,３,ｆ]インドール−３,４'−ピペリジン] 実施例１５に類似の方法に従って、２'−メトキシカルボニル−４'−(２−オ キソピロリジン−１−イル)ビフェニル−４−カルボン酸(ディスクリプション５ ３)および１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ[フロ[２,３−ｆ]イ ンドー ル３,４'−ピペリジン](ディスクリプション７)から標記化合物をオフホワイト 色粉末として製造した（６６％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.１２（ｂｒ ｓ，１ Ｈ）、８．０５（ｄ,１Ｈ）、７.９４（ｓ,１Ｈ）、７.５９（ｄ,２Ｈ）、７.４ ２−７.３１（ｍ,３Ｈ）、６.６５（ｓ,１Ｈ）、４.４（ｂｒ ｓ,２Ｈ）、４.１ ５−４.０（ｍ,２Ｈ）、３.９３（ｔ,２Ｈ）、３.６８（ｓ,３Ｈ）、３．０５（ ｔ,２Ｈ）、２.９４−２.７７（ｍ,２Ｈ）、２.６５（ｔ,２Ｈ）、２.３８−１. ９１（ｍ,７Ｈ）、１.８８−１.５５（ｍ,４Ｈ）。 実施例３０ ５−[２'−ヒドロキシメチル−４'−(２−オキソピロリジン−１−イル)ビフ ェニル−４−カルボニル]−１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ[フ ロ[２,３−ｆ]インドール−３,４'−ピペリジン] ２'−ヒドロキシメチル−４'−(２−オキソピロリジン−１−イル)ビフェニル −４−カルボン酸エチル（ディスクリプション５４、０.３１９g、０.９４ミリ モル）、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＤＭＳ−Ｃl、０.１９g、１. ２６ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、０．０３g、０.２４ ミリモル）およびトリメチルアミン（０.２６ml、１.８６ミリモル）をジクロロ メタン（１０ml）中で２０時間攪拌した。次いで、さらにＴＢＤＭＳ−Ｃlおよ びＤＭＡＰを添加して確実に反応を完了させる。さらに２４時間後、該混合物を ０.５ＭＨＣlで速やかに洗浄し、続いて１０％Ｎa₂ＣＯ₃で洗浄した；次いで、 これを乾燥させ（Ｎa₂ＳＯ₄）、蒸発させて、殆ど無色の油状物（０.４９g）を 得た。次いで、実施例１８の方法に類似の方法に従って、この物質を１'−メチ ル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ[フロ[２,３−ｆ]インドール−３,４'− ピペリジン](ディスクリプション７)と反応させた。粗製生成物を乾燥ＴＨＦに 溶解させ、過剰のテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１Ｍ）と共に ３時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎ a₂ＳＯ₄）、蒸発させた。次いで、クロマトグラフィーに付して、標記化合物を 無色ガラス状物として得た。これをその塩酸塩に変換した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＨＣl塩）(２００ＭＨz、ｄ⁶ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１０.４ （ｂ,１Ｈ）、７.９（ｍ,２Ｈ）、７.６５（ｍ,３Ｈ）、７.５０（ｄ,２Ｈ）、 ７．３０（ｄ,１Ｈ）、６.７８（ｓ,１Ｈ）、４.５２（ｓ,２Ｈ）、４.４５（ｓ ,２Ｈ）、４.０６（ｔ,２Ｈ）、３.８９（ｔ,２Ｈ）、３.４（ｍ,２Ｈ）、３.１ （ｍ,４Ｈ）、２.７９（ｓ,３Ｈ）、２.６（ｍ,２Ｈ）、２.１５（ｍ,４Ｈ）、 １.９（ｍ,２Ｈ）。 実施例３１ ５−[２'−メトキシメチル−４'−(２−オキソピロリジン−１−イル)ビフェ ニル−４−カルボニル]−１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ[フロ [２,３−ｆ]インドール−３,４'−ピペリジン] 実施例１５の方法に類似の方法に従って、２'−メトキシメチル−４'−(２− オキソピロリジン−１−イル)ビフェニル−４−カルボン酸エチル(ディスクリプ ション５５)からこれを製造した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.１４（ｂｒ ｓ，１ Ｈ）、７.７８（ｄｄ,１Ｈ）、７.６８（ｄ,１Ｈ）、７.６０（ｄ,２Ｈ）、７. ４３（ｄ,２Ｈ）、７.３２（ｄ,１Ｈ）、６.６７（ｓ,１Ｈ）、４.３９（ｓ,２ Ｈ）、４.３５（ｓ,２Ｈ）、４.１０（ｍ,２Ｈ）、３.９４（ｔ,２Ｈ）、３.３ ７（ｓ,３Ｈ）、３.０８（ｔ,２Ｈ）、２.８８（ｂ,２Ｈ）、２.６４（ｔ,２Ｈ ）、２.３３（ｓ,３Ｈ）、２.２０（五重項,２Ｈ）、２.０５（ｍ,４Ｈ）、１. ７５（ｍ,２Ｈ）。 実施例３２ １'−tert−ブチル−５−[２'−メチル−４'−(２−オキソピロリジン−１− イル)ビフェニル−４−カルボニル]−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ[フロ[ ２,３−ｆ]インドール−３,４'−ピペリジン] 実施例１５に略述した方法を用いて、１'−tert−ブチル−２,３,６,７−テト ラヒドロスピロ[フロ[２,３−ｆ]]インドール−３,４'−ピペリジン]（ディスク リプション６１）および２'−メチル−４'−(２−オキソピロリジン−１−イル) ビフェニル−４−カルボン酸（ディスクリプション４７）から標記化合物を製造 した。¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.１９（ｂｒ ｓ,１Ｈ ）、 ７.６５−７.４３（ｍ,４Ｈ）、７.３５（ｄ,２Ｈ）、７.２２（ｄ,１Ｈ）、６. ６５（ｓ,１Ｈ）、４.３８（ｓ,２Ｈ）、４.２４−４.０１（ｍ,２Ｈ）、３.９ （ｔ,２Ｈ）、３.１７−２.９（ｍ,４Ｈ）、２.６３（ｔ,２Ｈ）、２.３（ｓ,３ Ｈ）、２.２８−１.９５（ｍ,６Ｈ）、１.８５−１.６２（ｍ,２Ｈ）、１.１（ ｓ,９Ｈ）。 実施例３３ ２,３−ジヒドロ−１'−メチル−５−[２'−メチル−４'−(２−オキソピロリ ジン−１−イル)ビフェニル−４−カルボニル]スピロ[フロ[３,２−ｆ]インドー ル−３,４'−ピペリジン] ２'−メチル−４'−(２−オキソピロリジン−１−イル)ビフェニル−４−カル ボン酸（ディスクリプション４７、０.７５g、０.００２５モル）のジクロロメ タン（２０ml）中攪拌懸濁液を塩化オキサリル（０.２６ml、０.００３０モル） およびＤＭＦ（１滴）で処理し、２５℃で１時間維持した。得られた溶液を ＮaＨＣＯ₃溶液で速やかに洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎa₂ＳＯ₄）、真空濃縮 して、酸塩化物を黄色固体として得た（０.７５g）。アルゴン下、室温で、２, ３−ジヒドロ−１'−メチルスピロ[フロ[３,２−ｆ]インドール−３,４'−ピペ リジン]（ディスクリプション６８、２９０mg、１.２ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（ １０ml）中溶液を臭化エチルマグネシウム（１.３ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（８m l）中攪拌溶液に１０分間かけて滴下し、得られた混合物を４０℃で３０分間加 熱した。次いで、暗緑色の溶液を０℃まで冷却し、前記酸塩化物（６３０mg、２ .０ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（５ml）中溶液で５分間かけて滴下処理した。該反 応混合物を室温で１.５時間攪拌し、次いで、真空濃縮した。残留物を１０％Ｎa₂ ＣＯ₃溶液で処理し、ジクロロメタンで抽出した。該抽出物を乾燥させ（Ｎa₂Ｓ Ｏ₄）、真空濃縮し、残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付して０ −１０％メタノール／クロロホルムで溶離した。これにより１,３−ジアロイル 化生成物を得、これをメタノール（１５ml）、１０％ＮaＯＨ溶液（１５ml）お よびジクロロメタン（１５ml）で処理し、二相系を室温で２時間攪拌した。該混 合物をジクロロメタン（２ｘ３０ml）で抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎ a₂ＳＯ₄）、真空濃縮した。残留物をシリカゲル上での分取プレートＴＬＣに付 して１５％メ タノール／クロロホルムで溶離することにより精製して、標記化合物（８０mg、 １３％）を得た。これをその塩酸塩に変換し、アセトンから白色固体として結晶 化した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基）（２５０ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ（ｐｐｍ）：８.２１（ ｓ,１Ｈ）、７.８３（ｄ,２Ｈ）、７．６０（ｄ,１Ｈ）、７.５８−７.４８（ｍ ,２Ｈ）、７.４０（ｄ,２Ｈ）、７.２８（ｄ,１Ｈ）、６.８５（ｓ,１Ｈ）、４. ４５（ｓ,２Ｈ）、３.９３（ｔ,２Ｈ）、２.９６−２.８４（ｍ,２Ｈ）、２.６ ３（ｔ,２Ｈ）、２.３５（ｓ,３Ｈ）、２.３２（ｓ,３Ｈ）、２.３０−１.９５ （ｍ,６Ｈ）、１.８７−１.７５（ｍ,２Ｈ）。 薬理データ ５−ＨＴ １Ｂおよび５−ＨＴ １Ｄ受容体結合 ５−ＨＴ １Ｄ受容体を発現するＣＨＯ細胞（細胞０.５６３ｘ１０⁸個／ml） をトリス緩衝液中にホモジナイズし、１mlのアリコートで保存した。５−ＨＴ １Ｂ受容体を発現するＣＨＯ細胞（細胞４ｘ１０⁷個／ml）をトリス緩衝液中に ホモジナイズし、１.５mlのアリコートで保存した。細胞懸濁液０.４mlをトリス ＭgＨＣl緩衝液（ｐＨ７.７）中、[³Ｈ]−５−ＨＴ（４ｎＭ）および試験薬物と 共に３７℃で４５分間インキュベートした。各試験薬物を１０段階濃度（０.０ １mＭから最終濃度０.３nＭ）で０.０１mＭ５−ＨＴを用いて定義した非特異的 結合について試験した。全アッセイ容量は０.５mlであった。パッカード・フィ ルターメート（Packard Filtermate）（予め０.３％ポリエチレンイミンに浸漬 したフィルター）を用いて急速濾過することによりインキュベーションを停止し 、トップカウント（Topcount）シンチレーション計数により放射能を測定した。 反復最小二乗法曲線のあてはめプログラムにより作成したＩＣ₅₀からｐＫｉ値を 算出した。 実施例１、３、４、７、８、９、１４、２４、２８および３３は、５−ＨＴ １Ｄベータ受容体でpＫi値＞８.０を有した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 15/10 Ａ６１Ｋ 31/00 ６１５Ｇ 25/24 ６２６Ｌ 25/22 ６２６Ｋ 25/28 ６２６Ｎ 25/16 ６２６Ｆ 43/00 ６４３Ｇ Ａ６１Ｋ 31/438 31/435 ６０７ 31/4545 31/445 ６１５ 31/4725 31/47 ６０５ 31/4747 ６１１ 31/497 31/495 ６０３ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ， ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ハム，ピーター イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ (72)発明者 キング，フランシス・デイビッド イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ (72)発明者 ワイマン，ポール・エイドリアン イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式(Ｉ)： ｛式中、 Ｒは、ＮＲ¹ＣＯＲ²基［ここで、Ｒ¹は、水素、Ｃ_1-6アルキルであるか、また はＲ³と一緒に(ＣＨ₂)_k基（ここで、ｋは、２、３または４である）を形成し、 Ｒ²は、水素、Ｃ_1-6アルキルまたは所望により置換されていてもよいアリールで ある］であるか；またはＲは、酸素、窒素またはイオウから選択されるヘテロ原 子１〜４個を含有する所望により置換されていてもよい飽和もしくは部分飽和二 環式複素環または単環式飽和もしくは部分飽和５〜７員複素環であり； Ｒ⁴およびＲ⁵は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロア ルキル、Ｃ_3-6シクロアルケニル、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシＣ_1-6アルキル 、Ｃ_1-6アルキルＯＣ_1-6アルキル、アシル、アリール、アシルオキシ、ヒドロキ シ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ＣＯ₂Ｒ¹¹、ＣＯＮＲ¹²Ｒ¹³、 ＮＲ¹²Ｒ¹³(ここで、Ｒ¹¹、Ｒ¹²およびＲ¹³は、独立して、水素またはＣ_1-6アル キルである)であるか、またはＲ⁴およびＲ⁵は、一緒に −(ＣＨ₂)_r−Ｒ¹⁴−(ＣＨ₂)_s−基［ここで、Ｒ¹⁴は、Ｏ、Ｓ、ＣＨ₂または ＮＲ¹⁵（ここで、Ｒ¹⁵は、水素またはＣ_1-6アルキルである）であり、ｒおよび ｓは、独立して、０、１または２である］を形成し； Ｂは、酸素またはイオウであり； Ｄは、窒素、炭素またはＣＨ基であり； Ｒ⁶は、水素またはＣ_1-6アルキルであり、Ｒ⁷は、水素、Ｃ_1-6アルキル、 Ｃ_1-6アルコキシもしくはハロゲンであるか、またはＲ⁶は、Ｒ⁷と一緒に−Ａ− 基［ここで、Ａは、(ＣＲ¹⁶Ｒ¹⁷)ｔ（ここで、ｔは、２、３または４であり、Ｒ¹⁶ およびＲ¹⁷は、独立して、水素またはＣ_1-6アルキルである）であるか、また はＡは、(ＣＲ¹⁶Ｒ¹⁷)_u−Ｊ（ここで、ｕは、０、１、２または３であり、Ｊは 、酸素、イオウ、ＣＲ¹⁶＝ＣＲ¹⁷、ＣＲ¹⁶＝Ｎ、＝ＣＲ¹⁶Ｏ、＝ＣＲ¹⁶Ｓまたは ＝ＣＲ¹⁶−ＮＲ¹⁷である）である］を形成し； Ｒ⁸は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_2-6アルケニルまたは Ｃ_1-6アルキルＣ_3-6シクロアルキルであり； Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、独立して、水素またはＣ_1-6アルキルであり； Ｅは、酸素、ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁹またはＮＲ²⁰（ここで、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹およびＲ²⁰は、独 立して、水素またはＣ_1-6アルキルである）であるか、またはＥは、Ｓ（Ｏ）_v（ ここで、ｖは、０、１または２である）であり； Ｇは、Ｃ＝Ｏまたは(ＣＲ²¹Ｒ²²)_n（ここで、Ｒ²¹およびＲ²²は、独立して、 水素またはＣ_1-6アルキルであり、ｎは、１、２または３である）であり； ＸおよびＹは、独立して、ＣＲ⁹Ｒ¹⁰（ここで、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、前記定義と 同じである）であり； ｍは、１、２または３である｝ で示される化合物またはその塩もしくはＮ−オキシド。 ２． Ｒが式(ｉ)： （式中、 Ｚは、酸素またはイオウであり； ｐは、１または２であり； Ｐは、所望によりヘテロ原子１または２個を含有してもよい、所望により置換 されていてもよい二環式環であるか、またはＰは、所望によりヘテロ原子１また は２個を含有してもよい、所望により置換されていてもよい５〜７員飽和もしく は部分飽和環である） で示される所望により置換されていてもよいラクタム環である請求項１記載の化 合物。 ３． Ｒ⁴がＣ_1-6アルキルである請求項１または２記載の化合物。 ４． Ｒ⁵が水素である請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。 ５． Ｒ⁶およびＲ⁷が−(ＣＨ₂)₂−基を形成する請求項１〜４のいずれか１項 記載の化合物。 ６． Ｂが酸素であり、Ｄが窒素である請求項１〜５のいずれか１項記載の化 合物。 ７． Ｅが酸素であり、ＧがＣＨ₂である請求項１〜６のいずれか１項記載の 化合物。 ８． ＸおよびＹが共にＣＨ₂である請求項１〜６のいずれか１項記載の化合 物。 ９． Ｒ⁹およびＲ¹⁰が共に水素であり、ｍが２である請求項１〜８のいずれ か１項記載の化合物。 １０． ５−[２'−メチル−４'−(２−オキソ−１−ピロリジニル)ビフェニ ル−４−カルボニル]−１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ[フロ[ ２,３−ｆ]インドール−３,４'−ピペリジン]、 １'−メチル−５−[２'−メチル−４'−(２−オキソ−１−ピロリジニル)ビフ ェニル−４−カルボニル]−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ[フロ[２,３−f] インドール−３,４'−ピペリジン]、 ５−[４'−(４,５−ジヒドロ−２−オキソオキサゾール−３−イル)−２'−メ チルビフェニル−４−カルボニル]−１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロ スピロ[フロ[２,３−ｆ]インドール−３,４'−ピペリジン]、 ５−(４'−アセトアミド−２'−メチルビフェニル−４−カルボニル)−１'− メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ[フロ[２,３−ｆ]インドール−３,４ ' −ピペリジン]、 １'−メチル−５−[２'−メチル−４'−(２−チオキソ−１−ピロリジニル)ビ フェニル−４−カルボニル]−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ[フロ[２,３− ｆ]インドール−３,４'−ピペリジン]、 ５−[４'−(１,１−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロイソチアゾール− ２−イル)−２'−メチルビフェニル−４−カルボニル]−１'−メチル−２,３,６ ,７−テトラヒドロスピロ[フロ[２,３−ｆ]インドール−３,４'−ピペリジン]、 ５−[４'−(４,５−ジヒドロ−２−オキソイミダゾール−１−イル)−２'−メ チルビフェニル−４−カルボニル]−１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロ スピロ[フロ[２,３−ｆ]インドール−３,４'−ピペリジン]、 ５−[４'−(４,５−ジヒドロ−３−メチル−２−オキソイミダゾール−１−イ ル)−２'−メチルビフェニル−４−カルボニル]−１'−メチル−２,３,６,７− テトラヒドロスピロ[フロ[２,３−ｆ]インドール−３,４'−ピペリジン]、 １'−メチル−５−[２'−メチル−４'−(３−メチル−２−オキソピロリジン −１−イル)ビフェニル−４−カルボニル]−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ[ フロ[２,３−ｆ]インドール−３,４'−ピペリジン]、 ５−[４'−(３,３−ジメチル−２−オキソピロリジン−１−イル)−２'−メチ ルビフェニル−４−カルボニル]−１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロス ピロ[フロ[２,３−ｆ]インドール−３,４'−ピペリジン]、 ５−[４'−(２,３−ジヒドロ−１−オキソイソインドール−２−イル)−２'− メチルビフェニル−４−カルボニル]−１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒド ロスピロ[フロ[２,３−ｆ]インドール−３,４'−ピペリジン]、 ５−[２,３'−ジメチル−４'−(２−オキソピロリジン−１−イル)ビフェニル −４−カルボニル]−１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ[フロ[２, ３−ｆ]インドール−３,４'−ピペリジン]、 １'−メチル−５−[４'−(２−オキソ−１−ピロリジニル)−２'−トリフルオ ロメチルビフェニル−４−カルボニル]−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ[フ ロ[２,３−ｆ]インドール−３,４'−ピペリジン]、 ５−[２'−クロロ−４'−(２−オキソ−１−ピロリジニル)ビフェニル−４− カルボニル]−１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ[フロ[２,３−ｆ ]インドール−３,４'−ピペリジン]、 ５−[４−(１−アセチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−６−イル)− ３−メチルベンゾイル]−１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ[フロ [２,３−ｆ]インドール−３,４'−ピペリジン]、 ５−[４−(１−アセチル−２,３−ジヒドロインドール−５−イル)−３−メチ ルベンゾイル]−１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ[フロ［２,３ −ｆ]インドール−３,４'−ピペリジン]、 １'−メチル−５−(２'−メチル−４'−(２−オキソ−１Ｈ−ピラジン−１− イル)ビフェニル−４−カルボニル]−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ[フロ[ ２,３−ｆ]インドール−３,４'−ピペリジン] ５−[２'−メチル−４'−(２−オキソピロリジン−１−イル)ビフェニル−４ −カルボニル]−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ[フロ[２,３−ｆ]インドール −３,４'−ピペリジン]、 １'−エチル−５−[２'−メチル−４'−(２−オキソピロリジン−１−イル)ビ フェニル−４−カルボニル]−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ[フロ[２,３− ｆ]インドール−３,４'−ピペリジン]、 ５−[２'−メチル−４'−(２−オキソピロリジン−１−イル)ビフェニル−４ −カルボニル]−１'−ｎ−プロピル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ[フロ[ ２,３−ｆ]インドール−３,４'−ピペリジン]、 １'−イソプロピル−５−[２'−メチル−４'−(２−オキソピロリジン−１− イル)ビフェニル−４−カルボニル]−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ[フロ[ ２,３−ｆ]インドール−３,４'−ピペリジン]、 １'−ｎ−ブチル−５−[２'−メチル−４'−(２−オキソピロリジン−１−イ ル)ビフェニル−４−カルボニル]−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ[フロ[２, ３−ｆ]インドール−３,４'−ピペリジン]、 １'−シクロプロピルメチル−５−[２'−メチル−４'−(２−オキソピロリジ ン −１−イル)ビフェニル−４−カルボニル]−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ[ フロ[２,３−ｆ]インドール−３,４'−ピペリジン]、 １'−アリル−５−[２'−メチル−４'−(２−オキソピロリジン−１−イル)ビ フェニル−４−カルボニル]−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ[フロ[２,３− ｆ]インドール−３,４'−ピペリジン]、 １'−シクロペンチル−５−[２'−メチル−４'−(２−オキソピロリジン−１ −イル)ビフェニル−４−カルボニル]−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ[フロ [２,３−ｆ]インドール−３,４'−ピペリジン]、 ２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１'−メチル−５−[２'−メチル−４'−( ２−オキソピロリジン−１−イル)ビフェニル−４−カルボニル]スピロ[フロ[２ ,３−ｇ]キノリン−３,４'−ピペリジン]、 ２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−５−[２'−メチル−４'−(２−オキソピ ロリジン−１−イル)ビフェニル−４−カルボニル]スピロ[フロ[２,３−ｇ]キノ リン−３,４'−ピペリジン]、 ５−[２'−メチル−４'−(２−オキソピロリジン−１−イル)ビフェニル−４ −カルボニル]−２,３,６,７−テトラヒドロ−１',２',６'−トリメチルスピロ[ フロ[２,３−ｆ]インドール−３,４'−ピペリジン]のシス−２',６'−ジメチル 異性体、 ５−[２'−メトキシカルボニル−４'−(２−オキソピロリジン−１−イル)ビ フェニル−４−カルボニル]−１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ[ フロ[２,３,ｆ]インドール−３,４'−ピペリジン]、 ５−[２−ヒドロキシメチル−４'−(２−オキソピロリジン−１−イル)ビフェ ニル−４−カルボニル]−１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ[フロ [２,３−ｆ]インドール−３,４'−ピペリジン]、 ５−[２'−メトキシメチル−４'−(２−オキソピロリジン−１−イル)ビフェ ニル−４−カルボニル]−１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ[フロ [２,３−ｆ]インドール−３,４'−ピペリジン]、 １'−tert−ブチル−５−[２'−メチル−４'−(２−オキソピロリジン−１− イ ル)ビフェニル−４−カルボニル]−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ[フロ[２, ３−ｆ]インドール−３,４'−ピペリジン]、 ２,３−ジヒドロ−１'−メチル−５−[２'−メチル−４'−(２−オキソピロリ ジン−１−イル)ビフェニル−４−カルボニル]スピロ[フロ[３,２−ｆ]インドー ル−３,４'−ピペリジン] である請求項１に記載の化合物またはそれらの医薬上許容される塩もしくはＮ− オキシド。 １１． ５−[２'−メチル−４'−(２−オキソ−１−ピロリジニル)ビフェニ ル−４−カルボニル]−１'−メチル−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ[フロ[ ２,３−ｆ]インドール−３,４'−ピペリジン]、 １'−メチル−５−[２'−メチル−４'−(３−メチル−２−オキソピロリジン −１−イル)ビフェニル−４−カルボニル]−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ[ フロ[２,３−ｆ]インドール−３,４'−ピペリジン]、 １'−イソプロピル−５−[２'−メチル−４'−(２−オキソピロリジン−１− イル)ビフェニル−４−カルボニル]−２,３,６,７−テトラヒドロスピロ[フロ[ ２,３−ｆ]インドール−３,４'−ピペリジン]、 ２,３−ジヒドロ−１'−メチル−５−[２'−メチル−４'−(２−オキソピロリ ジン−１−イル)ビフェニル−４−カルボニル]スピロ[フロ[３,２−ｆ]インドー ル−３,４'−ピペリジン] である請求項１に記載の化合物またはそれらの医薬上許容される塩。 １２． 式(Ｉ)で示される化合物の製造方法であって； （ａ） Ｄが窒素である式(Ｉ)で示される化合物に関しては、式(II)： （式中、Ｒ、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、式(Ｉ)における定義と同一の基またはそれ らの保護誘導体であり、Ｌは、脱離基である） で示される化合物と式(III)： （式中、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｅ、Ｇ、Ｘ、Ｙおよびｍは、式(Ｉ)におけ る定義と同一の基またはそれらの保護誘導体である） で示される化合物とを反応させるか；または （ｂ） Ｄが炭素であり、Ｂが酸素であり、Ｒ⁶／Ｒ⁷が＝ＣＲ¹⁶Ｏ、＝ＣＲ¹⁶ Ｓまたは＝ＣＲ¹⁶−ＮＲ¹⁷である式(Ｉ)で示される化合物に関しては、Ｌがクロ ロである前記定義の式(II)で示される化合物と式(IV)： （式中、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｅ、Ｇ、Ｘ、Ｙおよびｍは、式(Ｉ)におけ る定義と同一の基またはそれらの保護誘導体であり、Ｖは、ＮＲ¹⁷、ＯまたはＳ である） で示される化合物とを反応させ； 所望により、（ａ）または（ｂ）の後、任意の順序で： 任意の保護基を除去すること、 式(Ｉ)で示される化合物を式(Ｉ)で示される別の化合物に変換すること、 医薬上許容される塩を形成すること からなる方法。 １３． 治療に使用するための請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。 １４． 医薬上許容される担体または賦形剤と組み合わせた請求項１〜１１の いずれか１項記載の化合物を含んでなる医薬組成物。