KR900005278B1 - 치환된 디벤조디아제피논의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 다음 일반식(I)의 신규 치환된 디벤조디아제피논 및 그의 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.
상기식에서, R1은 수소 또는 염소원자를 나타내며, R은(1-메틸-4-피페리디닐)메틸, (1-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로-4-피리디닐)메틸, 1-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로-4-피리디닐, (1-메틸-4-피페리디닐-리덴)메틸, (2,3-데하이드로-8-메틸-8-아자-비사이클로[3,2,1]옥트-3-일)메틸, (8-메틸-8-아자-비사이클로[3,2,1]옥트-3-일리덴)메틸, 또는 엔도 또는 엑소-(8-메틸-8-아자-비사이클로-[3,2,1]옥트-3-일)메틸그룹을 나타내고, 각 그룹은 6원 헤테로사이클릭 환에서 추가로 1개 또는 2개의 메틸그룹에 의해 임의로 치환된다.
본 발명은 또한 신규 치환된 디벤조디아제피논 및 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
독일연방공화국 공개공보 DE=OS 1 795 176호에는, 궤양-억제 및 분비-억제작용을 갖는 특정한 다벤조디아제피논이 기술되어 있다. 미합중국 특허 제3,953,430호로부터는, 항우울 및 진통 작용이 있는 치환된 디벤조디아제핀이 공지되었다.
신규한 아미노아실 그룹을 갖는 디벤조디아제피논이 상기 언급한 화합물중 어떤 것보다.뛰어난 중요한 약물학적 효과를 갖는다는 것을 최근에 알게 되었다.
본 발명은 다음 일반식(I)의 치환된 디벤조디아제피논 및 그의 산부가염에 관한 것이다.
상기식에서, R1은 수소 또는 염소원자를 나타내며, R은(1-메틸-4-피페리디닐)메틸, (1-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로-4-피리디닐)메틸, 1-메틸-1,2.5.6-테트라하이드로-4-피리디닐, (1-메틸-4-피페리디닐-리덴)메틸, (2,3-데하이드로-8-메틸-8-아자-비사이클로[3,2,1]옥트-3-일)메틸, (8-메틸-8-아자-비사이클로[3,2,1]옥트-3-일리덴)메틸. 또는 엔도 또는 엑소-(8-메틸-8-아자-비사이클로[3,2,1]옥트-3-일)메틸그룹을 나타내고, 각 그룹은 6원 헤테로사이클릭 환에서 추가로 1개 또는 2개의 메틸그룹에 의해 임의로 치환된다.
일반식(I)의 화합물은 또한 무기 또는 유기산과 반응시킨 후에 그의 생리적으로 무독한 염의 형태로 수득할 수 있다. 적합한 산의 예에는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 타타르산, 푸마르산, 시트르산, 말레산, 숙신산, 클루콘산, 말산, P-톨루엔설폰산, 메탄설폰산 또는 아미도설폰산이 포함된다.
본 발명의 목적을 구체적으로 설명하는 한 예로써 다음과 같은 화합물이 언급될 수 있다. 5,10-디하이드로-5-[(1-메틸-4-피페리디닐)아세틸]-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온, 5,10-디하이드로-5-[(1,3-디메틸-4-피페리디닐)아세틸]-11H-디벤조[b,e] [1,4]디아제핀-11-온, 5,10-디하이드로-5-[(1,2-디메틸-4-피페리디닐)아세틸]-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온, 시스-5,10-디하이드로-5-[(1,2-디메틸-4-피페리디닐)아세틸]-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온, 트란스-5,10-디하이드로-5-[(1,2-디메틸-4-피페리디닐)아세틸]-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온, 시스-5,10-디하이드로-5-[(1,3-디메틸-4-피페리디닐)아세틸]-11H-L디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온, 트란스-5,10-디하이드로-5-[(1,3-디메틸-4-피페리디닐)아세틸]-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온, 5,10-디하이드로-5-[(1-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로-4-피리디닐)아세틸]-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온, 5,10-디하이드로-5-[(1,2-디 메 틸-1,2,5,6-테트라하이드로 3,4-피페리디닐)아세틸-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온, 5,10-디하이드로-5-[(1,3-디메틸-1,2,5,6-테트라하이드로-4-피리디닐)아세틸]-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온, 5,10-디하이드로-5-[(1,5-디메틸-1,2,5,6-테트라하이드로-4-피리디닐)아세틸]-11피-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온, 5,10-디하이드로-5-[(1.6-디메틸-1,2,5,6-테트라하이드로-4-피리디닐)아세틸]-11H-디벤조[b, el[1,4]디아제핀-11-온, 5,10-디하이드로-5-[(1,2.6-트리메틸-1,2,5,6-테트라하이드로-4-피리디닐)카보닐]-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온, 시스-5,10-디하이드로-5-[(1,2,6-트리메틸-1,2,5,6-테트라하이드로-4-피리디닐)카보닐]-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온, 트란스-5,10-디하이드로-5-[(1,2,6-트리메틸-1,2,5,6-테트라하이드로-4-피리디닐)카보닐]-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온, 5,10-디하이드로-5-[(1-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로-4-피리디닐)카보닐]-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온, 5,10-디하이드로-5-[(1,2-디메틸-1,2,5,6-테트라하이드로-4-피리디닐)카보닐]-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온, 5,10-디하이드로-5-[(1,3-디메틸-1,2,5,6-테트라하이드로-4-피리디닐)카보닐]-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온, 5,10-디하이드로-5-[(1,5-디메틸-1,2,5,6-테트라하이드로로-4-피리디닐)카보닐]-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온, 5,10-디하이드로-5-[(1.6-디메틸-1,2,5,6-테트라하이드로-4-피리디닐)카보닐]-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온, 엔소-5,10-디하이드로-5-[(8-메틸-8-아자-비사이클로- [3,2,1]옥트-3-일)-아세틸]-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온, 엑소-5,10-디하이드로-5-[(8-메틸-8-아자-비사이클로-[3,2,1]옥트-3-일)아세틸]-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온, 5,10-디하이드로-5-[(1-메틸-4-피페리디닐리덴)아세틸]-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온, 6-클로로-5,10-디하이드로-5-[(1-메틸-4-피페리디닐)아세틸]-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온, 6-클로로-5,10-디하이드로-5- [(1-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로-4-피리디닐) 아세틸]-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온, 6-클로로-5,10-디하이드로-5-[(1-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로-4-피 리디 닐)카보닐]-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온, 엔도-6-클로로- 5,10-디하이드로-5-[(8-메틸-8-아자-비사이클로로[3,2,1]-옥트-3-일)아틸]-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온, 엑소-6-클로로-5,10-디하이드로- 5-[(8-메틸-8-아자-비사이클로-[3,2,1]옥트-3-일)아세틸]-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온, 6-클로로-5,10-디하이드로-5-[(1.3-디메틸-1,2,5,6-테트라하이드로-4-피리디닐)카보닐]-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온.
본 발명은 또한 하나 또는 그 이상의 일반식(I)의 디벤조디아제피논을 함유하는 약제학적 조성물에 관한것이다.
이 경우에, 일반식(I)의 화합물은 용액, 좌제, 정제 : 제피정, 셀제 또는 주사제와 같은 통상적인 약제학적 형태로, 그 자체가 공지된 방법에 따라 결합시킬 수 있다. 경구 투여를 위한 1일 용량은 일반적으로체중 k9당 0.01 내지 5mg, 바람직하게는 0.O2 내지 2.5mg, 더욱 바람직하게는 0.05 내지 1.0mg이며, 통상 수회의 형태로, 바람직하게는 원하는 결과에 도달하도록 1 내지 3회의 개개 용량으로 투여한다.
일반식(I)의 치환된 디벤조디아제피논 및 그의 산부가염은 상업적으로 가치가 있는 중요한 성질을 가지고 있으며, 이들은 특히 온혈동물에 있어서 위 및 장에 대한 뛰어난 보호작용으로 특징지어지며, 예를들어 이들은 위궤양의 형성을 억제한다. 더욱 또, 이들은 독성이 낮고 심각한 부작용이 없다는 점에서 유용한 치료학적 범위를 갖는다.
일반식(I)의 치환된 디벤조디아제피논 및 이들의 약물학적, 즉 생물학적으로 무독한 산부가염의 뛰어난 활성은 위 또는 장의 장애에 의한 질병의 치료 및 예방을 위한 인체용 및 수의과용 약제로 모두 이들 화합물을 사용할 수 있도록 한다. 이들 화합물은 예를들어 인체 및 동물에 있어서 급성 및 만성 위궤양 및 십이지장궤양, 위염 및 위산과다를 치료하는데 사용할 수 있다.
본 국명에 따르는 일반식(I)의 치환된 디벤조-디아제피논 및/또는 그의 약물학적으로 무독한 산부가염을 상술한 질병의 치료에 사용한다면, 약제학적 제제는 또한 제산제(예. 수산화알루미늄 또는 마그네슘 알루미네이트) : 분비 억제제(예. 시메티딘 또는 라니티딘과 같은 H, 차단제) : 위 및 장관 치료제(예. 메토클로프라마이드, 브로모프니드 및 티아프리드) : 신경안정계(예. 디아제팜 및 옥사제팜과 같은 벤조디아제핀) : 진정제(예. 비에타미베린, 카밀로핀), 항콜린제(예. 옥시펜사이클리민 및 펜카바마이드) : 글루로코티코이드(예. 프레드니솔론, 클루오코톨론 및 베타메타손) : 아릴아세트산 및 아릴프로피온산, 례테로아릴아세트산 및 헤테로아릴프로피온산, 벤조티아진 카복스아미드 디옥사이드, 피라졸리딘디온, 퀴나졸리논과 같은 비스테로이드성 소염제(예. 이부프로펜, 나프록센, 디클로페낙, 겐부펜, 클루비프로랜, 인도메타신, 로나졸락, 슈독시캄, 피록시캄, 페닐부타존, 부마디존-칼슘. 프로쿠아존) : 국소 마취제(예. 테트라카인및 프로카인)와 같은 다른 그룹의 약제중에서 약물학적으로 활성인 성분 하나 또는 그 이상을 함유할 수 있으며, 임의로 또한 효소, 비타민, 아미노산 등을 함유할 수도 있다.
본 발명은 또한 다음 일반식(I)의 치환된 디벤조디아제피논 및 그의 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.
상기식에서, R 및 R1은 전술한 바와 같은 정의를 갖는다. 일반식(I)의 화합물은 다음과 같이 제조할 수 있다 : a)일반식(I)의 모든 화합물은 다음 일반식(II)의 디벤조디아제피논을 다음 일반식(III)의 산유도체로 아실화하여 수득할 수 있다.
상기식에서, R, 및 R은 전술한 바와 같은 정의를 가지며, Z는 소핵성(nucleophobiC)그룹 또는 이탈그룹을 나타낸다.
일반식(II)의 화합물과 일반식(III)의 산유도체와의 반응은 그자체가 공지된 방법으로 수행한다. 이탈그룹 Z는 결합되어 있는 카보닐그룹과 함께 반응성 카복실산 유도체를 형성하는 그룹이다. 반응성 카복실산 유도체의 예에는 상응하는 산(Z=OH) 및 산 클로라이드(예. 포스포러스 옥시클로라이드, 4염화 피로인산 또는 클로로포르메이트)의 염으로부터 수득된 산 할라이드, 에스테르, 무수물 또는 혼합무수물 또는 화합물(III, Z-OH)과 N-알킬-Z-할로피리디늄 염의 반응에 의해 형성된 N-알킬-Z-아실옥시-피리디늄 염이 포함된다.
반응은 강 무기산, 특히 디클로로인산의 혼합무수물을 사용하여 수행하는 것이 바람직하다. 반응은 임의로 산-결합제(양자 수용체)의 존재하에서 수행한다. 적합한 양자 수용체의 예에는 알칼리금속 탄산염 또는 알칼리 금속산성 탄산염(예. 탄산나트륨 또는 탄산수소나트륨) : 3급 유기아민(예. 피리딘, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 4-디메틸아미노피리딘) : 또는 나트륨 하이드라이드가 포함된다. 반응은 불활성 용매중의-25℃ 내지 130℃의 온도에서 수행한다. 적합한 불활성 용매의 예에는 염소화 지방족 탄화수소(예. 염화메틸렌 또는 1,2-디클로로에탄) : 개쇄 또는 환상 에테르(예. 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란 또는 1,4-디옥산) : 방향족 탄화수소(예. 벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 0-디클로로벤젠) : 극성 비양자성 용매(예. 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 또는 헥사메틸포스포르산 트리아미드)또는 이들의 혼합물이 포함된다. 반응시간은 15분 내지 80시간이며, 사용된 일반식(III)의 아실화제의 양 및 성질에 따라 좌우된다. 일반식(III)의 화합물은 순수한 형태로 제조할 필요는 없으며, 대신에 이들은 공지의 방법으로 반응 혼합물중에서 제조할 수 있다.
b) R이 6원 헤테로사이클릭 환중에서 추가로 1개 또는 2개의 메틸그룹에 의해 인의 치환된(1-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로-4-피리디닐)메틸 또는 1-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로-4-피리디닐그룹을 나타내는 일반식(I)의 화합물은 일반식(II)의 디벤조디아제피논을 다음 일반식(IV)의 아실화제와 반응시켜 제조한다.
상기식에서, Z는 상기 일반식(III)에 대하여 주어진 의미와 같고, Rp는 임의로 메틸-치환된 또는 디메틸-치환된 4-피리디닐 또는(4-피리디닐)메틸그룹을 나타낸다.
아실화는 a)에서 기술한 조건하에서 성취되며, 그러나 피리딘, 4-디메틸아미노-피리딘 또는 트리에틸아민 존재하에 비등 디옥산내에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다.
여기에서 얻어진 다음 일반식(V)의 중간체 화합물을 계속해서 다음 일반식(VI)의 메틸화제로 메틸화하여 다음 일반식(Va)의 피리디늄 염을 형성한다.
상기식에서, R1및 RP는 전술한 바와 같은 정의를 가지며, X는 황산,메틸황산, 클루오로설폰산, 트리클루오로메탄설폰산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, P-톨루엔설폰산, P-브로모벤젠설폰산 또는 인산과 같은 강 옥시산의 산 그룹 또는 할라이드(바람직하게는 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드)를 나타낸다.
메틸화는 염소화 지방족 판화수소(예. 염화메틸렌, 1,2-디클로로에탄), 개쇄 또는 환상에테르(예. 디에틸에테르 또는 테트라하이드로푸란), 방향족 탄화수소(예. 벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 디클로로벤젠)와 같은 불활성용매중에서 수행하지만,-20℃ 내지 +130℃, 바람직하게는 +30℃ 내지 100℃도의 온도로 디옥산, 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드중에서 수행하는 것이 바람직하다.
피리디늄 염(Va)을-40 내지 +50℃, 바람직하게는-5 내지 +10℃에서 물, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 또는 이들의 혼합물과 같은 양자성 용매중의 나트륨 또는 칼륨 테트라하이드리도보레이트 또는 나트륨 또는 칼륨 알콕시, 디알콕시 또는 트리알콕시보로하이드라이드로 연속 환원하여 R1이 전술한 바와같은 의미를 갖고, R이(1-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로-4-피리디닐)메틸 또는 1-베틸-1,2,5,6-테트라하이드로-4-피리디닐그룹을 니타내는 일반식(I)의 목적하는 디벤조디아제피논을 제조한다.
그러므로 일반식(I)의 약물학적으로 활성인 디벤조디아제피논의 제조공정은 일반식(II)의 디벤조디아제피논을 일반식(III)의 화합물로 또는 일반식(IV)의 피리딘 알카노산 유도체로 아실화한 다음에 메틸화하고, 보로하이드라이드 또는 알콕시보로하이드라이드로 환원하여,생성된 염기를 임의로 계속해서 약물학적으로 무독한 산부가염으로 전환시키거나, 수득된 산부가염을 유리염기 또는 약물학적으로 무독한 산부가염으로 전환시킨다.
c) R이(1-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로-4-피리디닐)페닐, (1-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로-4-피페리디닐리덴)메틸, (2,3-데하이드로-8-메틸-8-아자-비사이클로[3,2,1]옥트-3-일)디메틸 또는(8-메틸-8-아자-비사이클로[3,2,1]옥트-3-일리덴)메틸그룹[각 그룹들은 6원 헤테로사이클릭환 중에서 추가로 1개 또는 2개의 메틸그룹에 의해 임의로 치환된다]을 나타내는 일반식(I)의 화합물은 또한 다음 일반식(VII)의 5-디알킬포스포노나세틸-디벤조디아제피논을 20℃ 내지 반응혼합물의 비동온도에서 용매중의 알칼리금속 하이드라이드 또는 알칼리금속 알콕사이드(예. 칼륨 3급 부톡사이드)존재하에 다음 일반식(VIII) 또는 (IX)의 피페리디논 또는 트로피논과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기식에서, R1은 전술한 바와 같은 정의를 가지며, R2는 탄소원자 1 내지 10의 알킬그룹, 바람직하게는 에틸그룹을 나타내고, R3는 수소원자 또는 메틸그룹을 나타낸다. 적합한 용매는 디에틸에테르 또는 디이소프로필에테르와 같은 에테르이며, 바람직한 것은 테트라하이드로푸란이다.
일반적으로, 혼합물이 형성되는데, 예를들어 트로피논이 사용되는 경우에는 R이(8-메틸-8-아자-비사이클로[3,2,1]옥트-3-일리덴)메틸그룹을 나타내는 일반식(I)의 화합물이외에도, R이(2,3-데하이드로-8-메틸-8-아자-비사이클로-[3,2,1]옥트-3-일)메틸그룹을 나타내는 일반식(I)의 화합물이 수득된다.
이러한 종류의 혼합물은 일반적으로 예를들어 칼럼 크로마토그라피에 의해 개개 성분으로 간단하고 용이하게 분리될 수 있다.
d) R이(1-메틸-4-피페리디닐)메틸 또는 엔도 또는 엑소-(8-메틸-8-아자-비사이클로[3,2,1]-옥트-3-일)메틸그룹 [각 그룹은 6원 헤테로사이클릭환 중에서 추가로 1개 또는 2개의 메틸그룹에 의해 임의 치환된다]을 나타내는 일반식(I)의 화합물을 제조하기 위해서는, 또한 다음 일반식(X)의 디벤조디아제피논을 수소화할 수 있다.
상기식에서, R1은 전술한 바와 같은 정의를 가지며, R4는 다음과 같은 그룹을 나타낸다.
[이들 그룹에서, R3는 수소원자 또는 메틸그룹이며, X는 할로겐원자, 바람직하게는 염소 또는 브롬원자이다]. 수소화는 예를 들어 1 내지 50바아의 압력, 유리하게는 2 내지 10바아의 압력 및-20 내지 +100℃의 온도, 유리하게는 주위온도에서 촉매로 플라티늄 디옥사이드를 사용하여 수행될 수 있다. 플라티늄 디옥사이드 대신에, 세분된 목탄산 팔라듐 또는 라니닉켈 또는 라니코발트를 사용할 수도 있다. 수소화시킬 화합물은 일반적으로 예를들어 에탄올과 같은 알콜에 용해된다.
e)그러나, 일반식(I)의 모든 화합물은 일반식(II)의 디벤조디아제피논을 일차적으로 리튬 알킬, 리튬아릴 또는 리튬아미드를 사용하여 그의 디-리튬염으로 전환시킨 다음에, 생성된 디-리튬염을 다음 일반식(XII)의 에스테르와 반응시킴에 의해, 일반식(II)의 디벤조디아제피논으로부터 제조할 수 있다.
상기식에서, R 및 R1은 전술한 바와 같은 정의를 가지며, R5는 탄소원자, 1 내지 10, 바람직하게는 탄소원자 1 내지 6의 알킬그룹, 또는 탄소원자 7 내지 13의 아르알킬그룹(예를들어, 페닐메틸, 페닐에틸 또는페닐프로필그룹)을 나타낸다.
디벤조디아제피논을 그의 디리튬염으로 전환시키는 것은 특히, n-부틸리튬, 테트라메틸 에틸렌디아민 존재하의 n-부틸리튬, 3급 부틸리튬, 리륨 디이소프로필아미드 또는 리륨 디사이클로헥실아미드를 사용하여, 또는 리튬페닐과 같은 리튬아릴을 사용하여 수행할 수 있다. 리튬염으로의 전환 및 일반식(XII)의 화합물과의 후속반응은-6O℃ 내지 0℃의 온도, 그러나 바람직하게는-10℃의 유기 용매 중에서 수행한다. 사용된 유기용매는 리륨 알킬 또는 아릴과의 반응에 통상 사용되는 것이며, 특히 임의로 공용매로써 헥사메틸포스포르아미드 존재하에서 테트라하이드로푸란 또는 에테르(예. 디에틸에테르), 지방족 탄화수소(예. 헥산)또는 이들의 혼합물을 사용하는 것이 유리하다. 리튬 알킬 또는 아릴을 첨가한 잠시 후에, 여기에 화학량론적양 또는 약간 과량의 일반식(XII)의 에스테르를 가하고, 반응혼합물을 예를들어 2시간 이내에 서서히 주위온도로 한다. 반응생성물은 그 자체가 공지 방법을 사용하여 분리한다.
본 발명에 따르는 일반식(I)의 디벤조디아제피논중 몇종은 그룹 R중에 1개 또는 2개의 비대칭 탄소원자를 함유한다. 그러므로 이들 화합물은 두개의 부분입체 이성체, 시스 및 트란스 형으로 또는 에난티오머성 (+) 및 (-)형으로 존재할 수 있다. 본 발명은 개개 이성체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
부분입체 이성체는 이들의 물리-화학적 성질의 차이를 이용하여 적합한 용매로부터 분결 결정하거나 크로마토그라피 방법에 의해 분리할 수 있다. 상술한 합성 a)의 방법을 일반식(III)의 단지 하나의 부분 입체이성체를 사용하여 수행한다면, 단지 하나의 부분입체 이성체가 수득된다.
일반식(I)화합물의 라세미체는 공지의 방법으로 분리할 수 있는데, 예를들어 (+)- 또는 (-)-타타르산과 같은 광학적으로 활성인 산 또는 그의 유도체(예 (+)-또는 (-)-디아세틸 타타르산, (+)- 또는 (-)-모노-메틸타트레이트 또는 (+)-캄포설폰산)를 사용하여 분리할 수 있다.
이성체률 분리하는 통상적 방법에서, 일반식(I) 화합물의 라세미체는 용매중에서 상기 언급한 광학적 활성산중의 하나의 동몰량과 반응시키며, 여기에서 얻은 결정성 광학적 활성염은 이들의 용해도차를 기초로 하여 분리한다. 본 반응은 용매의 어떤 형태중에서 수행할 수 있으나, 단, 염이 그중에서 충분히 다른 용해도를 갖도록 한다. 바람직하게는 메탄올, 에탄올 또는 이들의 혼합물(예를들어 50 : 50 용량비의 혼합물)을 사용한다. 다음에 광학적 활성염의 각각을 물에 용해시키고, 중화하여, 이와같은 방법으로 상응하는 유리 화합물이 (+) 또는 (-)형으로 수득된다.
일반식(III)의 단지 한가지 에난티오머를 사용하여 상술한 합성 a)의 방법을 수행하는 경우에는 단지 한가지의 에난티오머가 수득된다.
출발물질로 필요한 일반식(II)의 5,10-디하이드로-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온은 문헌(예 F.Hunziker et at.,Arzneim,Forsch3 13, 324(1963))으로부터 공지되어 있다.
일반식 (III) 및 (IV)의 화합물은 공지되었거나 공지된 제조방법과 유사한 방법으로 용이하게 수득할 수 있다. 예를들어, 4-하이드록시-1-메틸-4-피페리디노아세트산의 나트륨염과 티오닐 클로라이드를 반응시킴에 의해 1-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로-4-피리디노아세트산 클로라이드와(1-메틸-4-피페리디닐리덴)아세틸 클로라이드의 혼합물이 수득되며, 이것을 분리하지 않고 공정 a)에 따라 일반식(II)의 디벤조디아제피논과 반응시켜 R이(1-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로-4-피리디닐)메틸 및 [1-메틸-4-피페리디닐리덴)메틸그룹을 나타내는 일반식(I)의 목적 화합물의 혼합물을 형성할 수 있다. 경우에 따라, 이중결합 이성체의 이러한 혼합물은 통상적인 방법, 예를들어 분별 결정화, 칼럼 크로마토그라피 또는 고압액체 크로마토그라피에 의해 그의 성분으로 연속분리될 수 있다.
그 이외에도, 문헌(W,Schneider et al..Arch. Pharm, 308, 365-375(1975) 및 Ch.L.Zirkle et al. J.Org.Chem, 27, 1279-1285(1962))에 기술된 방법을 사용하여, 다른 이성체가 함유되지 않은 트로판-3α-아세트산 및 트로판-3β-아세트산 각각을 수득할 수 있다. 이들 화합물의 반응성 산 유도체는 산 클로라이드일 수 있으며, 이것은 상술한 카복실산을 칼륨염으로 전환시키고 이어서 이것을 정제된 티오닐 클로라이드로 처리함에 의해, 통상적인 방법에 의해 카복실산으로부터 제조될 수 있다.
임의로 메틸-또는 디메틸-치환된 4-피리디노아세트산 또는 이소니코틴산은 시판품을 사용할 수 있으며, 또는 문헌(D.Jerchel et al.,Liebigs Amm,Chem, 613, 153-170(1958) R.Lukes et al..Collect. Cze1Hoslov.Chem,Commun. 23, 1083-1089(1958) : 27, 2220-2222(1962))에 기술된 바와 같은 치환된 이소니코틴산을 경유하는 아른트-아이스터트(Arndt-Eistert) 반응을 사용하며, 또는 유사하게 합성될 수 있다.
사용된 반응성 산 유도체는 예를들어 산 클로라이드 염산염일 수 있으며, 이것은 문헌(H.Leditschke,Arch. Pharm, 295, 328(1962))에 기술된 방법에 따라 또는 유사하게 수득할 수 있다.
이미 전술한 바와 같이, 일반식(I)의 신규 화합물은 중요한 약물학적 성질을 가지고 있으며, 특히 이 화합물은 항궤양형성 효과를 가지고 있고, 위산 분비를 억제하며, 특히 홍분성 결장을 포함하여 위장관계의 다른 여러가지 장해에 대하여 바람직한 효과를 가지고 있다.
한면으로는, 항궤항형성효과 및 항분비효과와 다른 한편으로는 동공크기 및 누액 및 타액 분비에 대한 부작용(특히 항콜린작동 성분이 있는 치료제에 의해 나타난다)사이의 바람직한 관계는 물질의 치료적 용도에 특히 중요하다. 다음 시험은 이러한 관점에서 본 발명이 따르는 화합물이 놀라웁게도 바람직한 특징을 가지고 있음을 확인하는 것이다.
항무스카린 작용의 선택성에 대한 시험
목적 :
무스카린 수용체에 대한 특이 효능약인 옥트트레모린은 쥐의 위점막에 병변을 일으키며, 타액의 분리를 증가시킨다. 이 시험방법은 위에 대한 항무스카린성 물질의 선택적 작용이 확인될 수 있도록 선택한다.
방법 :
체중 120 내지 150g의 암컷 알비노쥐(Crl : COBS-CD(SD)SR계) 10마리를 각 처리군에 사용하며, 시험 시작전 24시간 동안은 음식을 투여하지 말고, 음료수의 투여는 허용한다.
예비시험에서, 검토된 증상의 각각에 대한 옥트트레모린의 무스카린성 효과를 측정하기 위해, 각 증상에 대해 적어도 3회의 투여로 용량/작용 곡선을 작성한다.
항무스카린성 물질을 시험하는 경우에, 예비시험에서 동물의 90 내지 100%에 해당하는 증상을 억제하는 옥트트레모린의 용량을 사용한다.
위점막의 병변 : 0.62mg/kg 정맥내투여
타액분비 : 0.083mg/kg 정맥내투여
각 항무스카린성 물질은 옥트트레모린이 투여되기 15분전에 균일하게 점증되는 양으로 정맥내 투여한다.
대조군은 시험물질 대신에 용매 및 현탁화제의 상응하는 양을 투여한다.
옥트트레모린을 투여한 직후에, 동물을 15분동안 유리상자에 하고 관찰한다. 옥트트레모린유도성 타액분비에 대한 효과시험은 맹목시험으로 수행하며, 즉 시험자는 동물에게 가해지는 처리가 어떤것인지 알지 못한다.
결과는 옥트트레모린 효과의 억제퍼센트(해당 증상이 나타나지 않은 동물의 퍼센트)로 표시한다. ED50값은 리치필드와 월콕슨(Ritchfield and Wilcoxon, J .Pha rmacol.E xp.Ther 96, 99 1949)에 의해 기술된 방법을, 사용하여 측정 한다.
위점막의 병변에 대한 효과는 다음과 같이 평가한다. 위점막의 병변은 네오스티그민(클린에스테라제 저해제) Img/kg의 경구투여후 30분에 옥트트레모린 0.62mg /kg을 정맥내 주사하여 일으킨다. 네오스티그민 투여후 60분에 동물을 죽이고, 위를 적출하여 절개하고 점막에 있어서의 병변의 존재를 검사한다. 시험물질의 보호효과는 억제 퍼센트(병변이 없는 동물의 퍼센트)로 표시한다. ED50및 ED70값은 리치필드와 월콕슨(상기 참조)의 방법을 사용하여 측정한다.
산동(Mydriasis)
쥐의 동공 크기에 대한 시험물질의 효과는 다음과 같이 측정한다. 물질은 균일하게 점증된 양으로 3회이상, 10마리의 동물군에 정맥내에 투여한다. 다음에 동공크기를 10분동안 관찰하여 어떤 변화(산동 또는 축동)가 있는지 화인하고, 다시 시험을 맹목으로 수행하는데, 즉 시험자는 어떤 예비시험을 동물이 받았는지 모르는 것이다. 산동이 일어난 시험동물의 퍼센트를 측정한다. EO50값은 리치필드와 윌콕슨(상기 참조)의방법을 사용하여 다시 측정한다.
2. 무스카린 수용체에 대한 결합시험 : IC50값의 측정
기관 공여체는 체중 180 내지 220g의 수컷 스프라그-도울리(SpraguE=Dawley)쥐 이다. 심장, 위 및 대뇌피질을 적출하여, 남은 공정은 빙냉 Hepes-HCI 완충액(PH 7.4 : 100밀리몰 NaCl, 10밀리몰 MgCl2)내에서 수행한다. 위 기저부의 평활근을 위점막으로부터 분리하여 예비 균질화시킨다. 심장전체를 가위로 절단한다. 다음에 모든 기관을 포터(P0℃ter)장치내에서 균질화한다.
결합시험를 위해, 균질화된 기관을 다음과 같이 회석한다 :
위 기저부의 평활근 1 : 100
전체 심장 1 : 250
대뇌 피질 1 : 3000
균질화된 기관제제를 방사성리간드의 특이 농도에서, 30℃로 에펜도르프 원심분리관(Eppendorf centrifuge tube)내에서 비방사성 시험물질의 계열농도와 함께 배양한다. 배양기간은 45분이다. 방사성 리간드로는 0.3나노몰3H-N-메틸스코폴라민 C3H-NMS)을 사용한다. 배양의 마지막에 14000g에서 원심분리한 후에, 펠렛내의 방사능을 측정한다. 이것은3H-NMS의 특이 및 비특이 결합의 합을 나타낸다. 비특 이 결합의 비율은 1마이크로몰의 퀴누클리디닐벤질레이트 존재하에 결합된 방사능으로 정의된다. 각 경우에 4회 측정을 행한다. 비-라벨된 시험물질의 IC50값은 그래프로 측정한다. 이들은 여러기관에서 무스카린 수용체에 대한3H-NMS의 특이 결합을 50% 저해하는 시험물질의 농도를 표시한다.
다음 화합물들은 예를들어 상술한 방법으로 시험한다 :
A=5,10-디하이드로-5-[(1-메틸-1,2,5,6-테트라-하이드로-4-피리디닐)카보닐]-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온
B=6-클로로-5,10-디하이드로-5-[(1-메틸-4-피페리디닐)아세틸]-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온
C=엔도-5,10-디하이드로-5-[(8-메틸-8-아자-비사이클로-[3,2,1]옥트-3-일)아세틸]-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온.
상기 표의 결과는, 언급된 화합물이 일반적으로 무스카린 수용체에 대해 높은 친화성을 가지고 있음을 나타낸다. 그외에도, 이 결과는 일반식(I)의 신규화합물이 다른 형태의 조직중의 무스카린 수용체사이에 구별을 짓는 것을 나타낸다. 이것은 대뇌 피질로부터의 제제에 대한 시험에서, 위의 평활근 및 심장의 제제에 대한 시험과 비교하여 훨씬 더 낮은 IC50값이 얻어지는 것으로 분명해진다.
상기 표의 약물학적 데이타(수용체 결합 시헙과 완전히 일치됨)는 위점막에 있어서 옥트트레모린 유도성 병변의 형성이, 타액분비 제한 및 산동이 발견될 수 없는 용량에서 조차도 상술한 화합물에 의해 억제된다는 것을 나타낸다.
다음 실시예는 본 밭명을 구체적으로 설명하기 위해 제공되는 것이다. "m,p."는 융점을 나타내며,"D."는 "분해"를 나타낸다.
[실시예 1]
5,10-디하이드로-5-[(1-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로-4-피리디닐)-아세틸]-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온.
클로포름 20ml에 용해시킨 티오닐 클로라이드 5.8ml(0.081몰)을 외부냉각하고 반응온도를 +15℃도에서 유지하면서, 무수 클로로포름 150ml중의 1-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로-4-피리디노 아세트산의 칼륨염 14.0g(0.072몰)의 현탁액에 적가한다. 혼합물을 20분간 더 교반한 다음에, 진공중에서 농축 건고하여, 남은 잔사를 무수 디옥산 300ml 및 무수 피리딘 20ml로 이루어진 용매 혼합물중의 5,10-디하이드로-11H-디벤조-[b,e][1,4]디아제핀-11-온 8.4g(0.04몰)의 현탁액에 가한다. 혼합물을 격렬히 교반하면서 2시간동안 80℃로 가열한다. 냉각한 후에, 이것을 여과하고 여과 잔사를 물에 녹는다. 다음에 이것을 고체 탄산나트륨을 사용하여 알칼리성으로 만들고, 수용성상을 클로로포름으로 완전히 추출한다. 클로로포름 추출물을 합쳐서 건조하고, 용매를 진공에서 제거한다. 잔사를 용출제로 에틸 아세테이트/메탄올(용량비 9 : 1)을 사용하여 실리카겔상에 칼럼 크로마토그라피하여 정제한다. 물질은 무정형생성물로 분리된다. 수율 : 3.5g(이론치의 25%).
C21,H21N3O2(347.42)
계산치 : C : 72.6, H : 6.09, N : 12.09
실측치 : C : 71.9, H . 6.31, N : 12.14
IR(KBr) : C=0 1660, 쇼울더 1680cm+1
UV(에탄올) : λ= 270mm에서 쇼울더
(에탄올/KOH) : λmax 290nm(E=0.08), λ- 260nm에서 쇼울더(E=0.105)
1H-NMR(d6-DMSO,80MH) : δ=7.1 내지 7.9(8H-m, 방향족 H), 5.O2 브로드(1H,올레핀H), 2.95 브로드(2H,C=C-CH2-N), 2.68(2H,N-CH2), 2.15 내지 2.5(2H-m,C0-CH2), 2.18(3H-s, NCH3), 1,84 브로드(2H, C=C-CH2), 12.00 브로드(1H-s, 교환가능한 H).
[실시예 2]
5,10-디하이드로-5-[(1-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로-4-피리디닐)아세틸]-11H-디벤조[b,e] [1,4]디아제핀-11-온 및 5,10-디하이드로-5-[(1-메틸-4-피페리디닐리덴)아세틸]-11H-디벤조[b ,e][1,4] 디아제핀-11-온.
클로로포름 50ml 내의 티오닐 클로라이드 14.2g(0.12몰)의 용액을 외부 냉각하고, 반응온도를 15℃로 유지하면서 클로로포름 300ml 중의 4-하이드록시-1-메틸-4-피페리디노아세트산의 칼륨염 16.8g(0.08몰)의 현탁액에 적가한다. 20분동안 교반한 후에, 혼합물을 진공에서 증발 농축시킨 다음, 잔사를 무수 디옥산 400ml 및 무수 피리딘20ml의 혼합물중의 5,10-디하이드로-lIM-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온 8.4g 0.04몰)의 현탁액에 가한다. 혼합물을 격렬히 교반하면서 2시간동안 80℃로 가열한다. 냉각한 후에, 침전을 여과하여 물에 녹인다. 수용액을 고체 탄산 나트륨을 사용하여 알칼리성으로 만든다음에 클로로포름으로 완전히 추출한다. 추출물을 합쳐 건조하고, 진공에서 증발 농축시킨 다음에 잔사를 용출제로 에틸 아세테이트/메탄올(용량비 99 : 1을 사용하여 알루미늄 옥사이드(활성 단계 1)상에 칼럼 크로마토그라피 하여 정제한다. 5,10-디하이드로-5-[(1-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로-4-피리디닐)-아세틸]-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온 2.5g(이론치의 18%)을 수득하며(실시예 1에 따라 제조된 생성물과 박층크로마토그람, IR 및 NMR 스펙트라로 완전히 동일함), 융점 200 내지 201℃의 5,10-디하이드로-5-[(1-메틸-4-피페리디닐리덴)아세틸]-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온 0.2g(이론치의 1.4%)을 수득한다.
다음 화합물들은 유사하게 제조된다 : 6-클로로-5,10-디하이드로-5-[(1-에틸-1,2,5,6-테트라하이드로-4-피리디닐)-아세틸]-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온 및 6-클로로-5,10-디하이드로-5-(1-메틸-4-피페리디닐리덴)아세틸]-11H-디벤조[b,e] [1,4] 디아제핀-11-온은 4-하이드록시-1-메틸-4-피페리디노-아세트산과 6-클로로-5,10-디하이드로-11H-디벤조[b,e][1,4] 디아제핀-11-온을 반응시킴에 의해 이론치의 31% 수율로 유사하게 수득한다. 6-클로로-5,10-디하이드로-5-[11-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로-4-피리디닐)-아세틸]-11H-디벤조[b,e] [1,4] 디아제핀-11-온은 분해점이 180℃인 무정형 분말로 수득되며 :
C21H20CIN3O2(381.87)
계산치 : C : 66.05, H : 5.28, Cl : 9.28, N : 11.01
실측치 : C : 66,12, H : 5.07, Cl : 9.00, N : 11.20
1H-NMR(CDCl3,80MHz) : δ=7.9(1H-m,1위치에 방향족 H), 6.9 내지 7.6(6H-m,방향족 H), 4.9 및 5.15(1H,올레핀 H), 2.8 내지 3.05(4H-m,2CH2), 2.4 내지 2.65(2H-m,CH2), 2.3 내지 2.35(3H,N-CH3), 2.05(2H, CH2) : 6-클로로-5,10-디하이드로-5-[(1-메틸-4-피페리디닐리덴)아세틸]-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온은 또한 155℃의 분해점을 갖는 무정형 분말로써 10%의 수율로 수득한다.
C21H20CIN3O2(381.87)
계산치 : C : 66.05, H : 5.28, Cl : 9.28, N : 11.01
실측치 : C : 66.15, H : 5.32, Cl : 9.09, N : 11.03
1H-NMR(CDCl3) : δ=7.9 내지 8.1(1H-m,1위치에 방향족 H), 6.9 내지 7.65(6H-m,방향족 H), 5.4 및 5.55(1H, 올레핀 H), 2.8 내지 3.05(2H-m,CH2), 1.95 내지 2.55(6H-m,3CH2), 2.2(3H), N-CH2).
[실시예 3]
엔도-5,10-디하이드로-5-[(8-메틸-8-아자비사이클로[3,2,1] 옥트-3-일)-아세틸]-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온 트로판-3α-아세트산의 칼륨염과 5,10-디하이드로-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온으로 부터 실시예 2와 유사하게 이론치의 33% 수율로 제조한다. 융점 226 내지 227℃(에틸 아세테이트).
엔도-6-클로로-5,10-디하이드로-5-[(8-메틸-8-아자비사이클로-[3,2,1] 옥트-3-일)-아세틸]-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온은 트로판-3α-아세트산의 칼륨염과 6-클로로-5,10-디하이드로-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온을 반응시켜, 무정형 분말로써 이론치의 27% 수율로 유사하게 수득한다.
C23H24,CIN3O2(409.93)
계산치 : C : 67.39, H : 5.90, Cl : 8.65, N : 10.25
실측치 : C : 67.42, H : 5.85, Cl : 8.60, N : 10.08
1H-NMR(CDCl3) : δ=7.8 내지 8.0(1H-m,1위치에 방향족 H), 7.0 내지 7.6(6H-m,방향족 H), 1.3 내지 3.2(16H-m, 2.2에서 CH,CH2, 및 N-CH3).
IR(KBr) : C=0 1665, 쇼울더 1675cm+1..
[실시예 4]
5,10-디하이드로-5-[(1-메틸-4-피페리디닐)아세틸]-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온 1-메틸-4-피레리디노아세트산의 칼륨염과 5,10-디하이드로-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온으로 부터 실시예 2에 유사하게 이론치의 26% 수율로 제조한다. 왁스상 물질이며, 융점은 ≥95℃이다.
C21H23N3O2(349.43)
계산치 : C : 72.18, H : 6.63, N : 12.03
실측치 : C : 71.72, H : 7.07, N : 14.90
MS : m/e=349(210 : 140 : 96)
IR(CH2C12) : NH 3375, CO 1660 및 1676cm+1
UV(에탄올) : λ270nm에서 쇼울더
UV(에탄올/KOH) : λmax 290nm(E=0.095) : 1256nm(E=0.12)에서 쇼울더.
1H-NMR(CDCl3/D2O : 80MHz) : δ=7.7 내지 8.0(1H-m,방향족 H), 7.0 내지 7.6(7H-m,방향족 H), 2.5 내지 2.9(2H-m), 0.08 내지 2.4(12H-m), 다음에 δ=2.12(3H-s,N-CH3)
다음 화합물은 유사하게 수득된다 : 5,10-디하이드로-5-[(1.3-디메틸-4-피페리디닐)아세틸]-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온
은 5,10-디하이드로-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온과 1,3-디메틸-4-피레리디노아세트산의 칼륨염으로부터 이론치의 45% 수율로 : 융점 175℃, MS : m/e=363 : 5,10-디하이드로-5-[(1,2-디메틸-4-피페리디닐)아세틸]-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온
은 5,10-디하이드로-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온과 1,2-디메틸-4-피레리디노아세트산의칼륨염으로 부터 이론치의 38% 수율로 : MS : m/e=363 : IR(KBr) : C=0 1665cm+1: 엑소-5,10-디하이드로-5-[(8-메틸-8-아자비사이클로[3,2,1]-옥트-3-일)-아세틸]-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온
은 5,10-디하이드로-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온과 트로핀-35-아세트산의 칼륨염으로 부터 이론치의 48% 수율로, 융점 148 내지 150℃ , 엑소-6-클로로-5,10-디하이드로-5-[(8-메틸-8-아자-비사이클로[3,2,1] 옥트-3-일)아세틸]-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온
은 6-클로로-5,10-디하이드로-11H-디벤조[b,e] [1,4]디아제핀-11-온과 트로핀-35-아세트산의 칼륨염으로 부터 이론치의 51% 수율로 유사하게 수득한다.
C23H24,CIN3O2(409.93)
계산치 : C : 67.39, H : 5.90, Cl : 8.65, N : 10.25
실측치 : C : 67.30, H : 5.82, Cl : 8.91, N : 10.09
IR(KBr) : C=0 1665cm+1
[실시예 5]
6-클로로-5,10-디하이드로-5-[(1-메틸-4-피페리디닐)아세틸]-11H-디벤조[b,e] [1,4] 디아제핀-11-온
피리딘 1.7g(21밀리몰)과 디옥산 30ml의 혼합물을 20분이내에 주위온도에서 디옥산 200ml 내의 6-클로로-5,10-디하이드로-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온1.8g(7밀리몰)과 1-메틸-4-피레리디노아세트산 클로라이드 염산염 7.0g(28밀리몰)의 현탁액에 적가한다.
혼합물을 주위온도에서 7시간 교반한 다음에 반응혼합물을 여과한다. 고체 부분을 클로론포름과 탄산칼륨 수용액 사이에 분배시킨다. 유기상을 활산마그네슘상에서 건조하고, 동물 목탄으로 처리하여 여과하고 증발 농축시킨다. 잔사를 실리카겔(Macherey β Nagel MN 60 : 응출제 : 용량비 1:1:1의 클로로포름/에틸 아세테이트/메탄올)상에서 칼럼 크로마토그라피하여 정제하고, 사이클로헥산으로 연마한 후에, 6-클로로-5,10-디하이드로-5-[(1-메틸-4-피페리디닐)아세틸]-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온 0.85g(이론치의 32%)을 수득한다.
C21H22ClN3O2(383.88)
계산치 : C : 65.71, H : 5.78, Cl : 9.24, N : 10.95
실측치 : C : 65.90, H : 6.02, Cl : 8.78, N : 10.90
1H-NMR(CDCL3: 80MHz). δ=7.8 내지 8.0(1H-m,1위치에 방향족 H), 7.0 내지 7.6(6H-m,방향족 H), 2.2(3H-s,N-CH3), 2.6 내지 2.9 및 1.1 내지 2,3(lIH-m,지방족 H),
IR(CH2Cl2): NH 3400 및 3200cm+1: C=0 1670 및 쇼울더 1690cm+1
UV(에탄올) : δ=270nm
(에탄올/KOH):δ=259nm 및 289nm,
6-클로로-5,10-디하이드로-5-[(1-메틸-4-피페리디닐)아세틸]-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온은 에틸 아세테이트 1/2몰을 사용하여, 에틸아세테이트로 부터 결정화된다. 융점 147℃.
[실시예 6]
5,10-디하이드로-5-[(1-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로-4-피리디닐)-카보닐]-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온-헤미하이드레이트
5,10-디하이드로-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온 10.65g(0.051몰), 1-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로 이소니코틴산 클로라이드 염산염 19.6g(0.10몰), 탄산칼륨2 0.7g(0.15몰) 및 무수 톨루엔 200ml의 혼합물을 완전히 교반하면서 24시간동안 환류시킨다. 냉각한 후에, 혼합물을 빙냉수 500ml내에서 교반하고 유기충을 분리하여 수층을 에틸 아세테이트로 완전히 추출한다. 유기상을 합쳐서 황산 나트륨상에서 건조한 다음 진공중에서 증발농축시킨다. 잔사를 1차로는 1,2-디클로로에탄/메탄올(용량비 9 : 1)을 용출제로 사용하여 입자크기 0.1 내지 0.4mm의 실리카겔상에서, 2차로는 1,2-디클로로에탄/메탄올(용량비 95 : 5)을 용출제로 사용하여 입자크기 0.05 내지 0.2mm의 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그라피하여 정제한다.
적절한 분획을 통상적 방법으로 완결시켰을 때, 융점 233 내지 234℃(디이소프로필에테르/에틸아세테이트)의 무색결정이 수득된다. 수율 : 2.49(이론치의 14%)
[실시예 7]
5,10-디하이드로-5-[(1-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로-4-피리디닐)-카보닐]-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온-헤미하이드레이트.
a)5,10-디하이드로-5-[(4-피리디닐)카보닐]-11H-디벤조-[b,e][1,4]디아제핀-11-온
5,10-디하이드로-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온 21.0g(0.1몰), 이소니코틴산 클로라이드 염산염 23.0g(0.129몰), 피리딘 21ml(0.26몰) 및 무수디옥산 300ml의 혼합물을 3시간동안 환류시킨다.
냉각한 후에, 혼합물을 1리터의 빙냉수내에 붓고, 농염산으로 산성화하여 디클로로메탄 200ml씩으로 2회 추출한다. 수용성상을 탄산나트륨을 사용하여 알칼리성으로 만들고, 염화메틸렌으로 완전히 추출한다. 염화메틸렌 추출물을 합쳐서 물로 세척하고 황산나트륨상에서 건조하여 진공중에서 용매를 제거한다. 잔사를 열 메탄올로 재결정시킨다. 에테르로 세척한 후에, 회갈색 결정은 277 내지 279℃에서 응용한다. 수율 16.0g(이론치의 51%).
b)5,10-디하이드로-5-[(4-피리디닐)카보닐]-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온 메토요오다이드
5,10-디하이드로-5-[(4-피리디닐)카보닐]-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-은 6.3g(0.02몰)을 무수 디메틸포름아미드 100ml에 용해시키고, 요오도메탄 3.2g(0.0227몰)을 첨가한 후에 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반한다. 이 혼합물을 진공중에서 농축하여 처음 부터의 1/3로 줄인 다음에, 메탄올과 에테르의 동일 용량부의 혼합물을 형성된 염이 결정화되기 시작할 때까지 가한다. 주위온도에서 2시간 방치한 후에, 흡인 여과하여, 침전을 에테르로 완전히 세척한다. 융점 297℃(분해)의 황색결정 7.2g(이론치의 79%)이 수득된다.
c)5,10-디하이드로-5-[(1-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로-4-피리디닐)카보닐]-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온헤미하이드레이트
5,10-디하이드로-5-[(4-피리디닐)-카보닐]-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온 메토요오다이드 2.3g(0.005몰)을 메탄올 200ml에 현탁시키고, 0℃에서 배치내에 나트륨 보로하이드라이드 0.25g(0.006몰)을 가한다. 혼합물을 빙욕중에서 1시간동안 더 교반한다. 다음에 이것을 빙냉수 1리터내에서 교반하고, 염화메틸렌으로 완전히 추출한다. 추출물을 합쳐서 물로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조하여 진공중에서 증발 농축시킨다. 디이소프로필에테르/메탄올로 재결정한 후에, 융점 233 내지 234℃ 무색 결정을 수득한다. 수율 : 0.99(이론치의 53%)
박층 크로마토그람, IR 및 NMR 스펙트라에 따라, 생성물은 실시예 6에 따라 제조된 생성물과 동일하였다.
[실시예 8]
5,10-디하이드로-5-[(1,2,6-트리메틸-1,2,5,6-테트라하이드로-4-피리디닐)카보닐]-11H-디벤조[b,e] [1,4]디아제핀-11-온
a) 5,10-디하이드로-5-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)카보닐]-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온
실시예 7 a)와 유사하게 5,10-디하이드로-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온과 2,6-디메틸이소 니코틴산 클로라이드 염산염(융점 135 내지 138℃)으로 부터, 이론치의 54% 수율로 제조한다. 밝은 회갈색 결정으로, 융점은 273 내지 275℃(메탄올, 활성 목탄 사용)이다.
b) 5,10-디하이드로-5-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)카보닐]-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온 메토요오다이드
실시예 7 b)와 유사하게, 5,10-디하이드로-5-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)카보닐]-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온과 요오도메탄으로 부터 이론치의 62% 수율로 제조한다. 298 내지 300℃에서 용융(분해)하는 황색 결정을 수득된다.
c) 5,10-디하이드로-5-[(1,2,6-트리메틸-1,2,5,6-테트라하이드로-4-피리디닐)카보닐]-11H-디벤조-[b,e][1,4]디아제핀-11-온
실시예 7 c)와 유사하게, 5,10-디하이드로-5-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)카보닐]-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온 메토요오다이드와 메탄올중의 나트륨 보로하이드라이드로 부터, 이론치의 25% 수율로 제조한다. 용출제로 디클로로메탄/메탄올(용량비 9 : 1)을 사용하여 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그라피하여 정제하고 디이소프로필에테르 메탄올로 재결정한 후에, 융점 124 내지 125℃의 밝은 회갈색 결정을 수득한다.
다음 화합물들이 유사하게 수득된다 : 5,10-디하이드로-5-[(1,3-디메틸-1,2,5,6-테트라하이드로-4-피리디닐)-카보닐]-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온 및 5,10-디하이드로-5-[(1,5-디메틸-1,2,5,6-테트라하이드로-4-피리디닐)-카보닐]-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온을 3-메틸 이소니코틴산 클로라이드(융점 155 내지 156℃)와 반응시켜 융점 223 내지 224℃(디이소프로필에테르/메탄올)의 5,10-디하이드로-5-[(3-메틸-4-피리디닐)-카보닐]-11H-디벤조Ib. e][1,4]디아제핀-11-온 및 5,10-디하이드로-5-[(3-메틸-4-피리디닐)-카보닐]-11H-디벤조-[b,e] [1,4]디아제핀-11-온 메토요오다이드를 경유하여 제조된다 ; 5,10-디하이드로-5-[(1,2-디메틸-1,2,5,6-테트라하이드로-4-피리디닐)카보닐]-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온 및 5,10-디하이드로-5-[(1,6-디메틸-1,2,5,6-테트라하이드로-4-피리디닐)-카보닐]-11H-디 벤조[b,e] [1,4]디 아제핀-11-온
은 5,10-디하이드로-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온과 2-메틸이소니코틴산 클로라이드 염산염으로 부터 5,10-디하이드로-5-[(2-메틸-4-피리디닐)카보닐)-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온 및 5,10-디하이드로-5-(2-메틸-4-피리디닐)카보닐)-11H-디벤조[b,e][l,4]디아제핀-11-온 메토요오다이드를 경유하여 제조된다.
은 6-클로로-5,10-디하이드로-11H-디벤조[b,e][1,4] 디아제핀-11-온과 이소니코틴산 클로라이드 염산염으로부터, 6-클로로-5,10-디하이드로-5-[(4-피리디닐)-카보닐]-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온 및 6-클로로-5,10-디하이드로-5-[(4-피리디닐)카보닐]-11H-디벤조-[b,e][1,4] 디아제핀-11-온 메토요오다이오드를 경유하여 이론치의 53% 총수율로 수득되며, 융점은 296℃(메탄올로부터)이며, 메탄올 및 디이소프로필에테르로 처리하여 무정형 물질로 수득한다 : IR 스펙트럼(CH2Cl2) :NH 3380cm+1: C=0 1675cm+1
5,10-디하이드로-5-[(1-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로-4-피리디닐)아세틸]-11H-디벤조[b,e] [ 1,4]디아제핀-11-온
은 5,10-디하이드로-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-은과 4-피리디노아세트산 클로라이드 염산염으로 부터, 5,10-디하이드로,-5-[(4-피리디닐)아세틸]-11H-디벤조-[b,e][1,4]디아제핀-11-온 및 5,10-디하이드로-5-[(4-피리디닐)아세틸]-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온 메토요오다이드를 경유하여 제조된다.
[실시예 9]
5,10-디하이드로-5-[(1-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로-4-피리디닐)-아세틸]-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온
디메틸포름아미드 16ml중의 1-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로-4-피리디노아세트산 0.97g(6.25몰) 및 75% 나트륨 하이드라이드(파라핀유중) 0.20g(6.25밀리몰)의 혼합물을 수소발생이 중지될때까지(2 내지 3시간)50 내지 80℃로 가열한다.
5,10-디하이드로-11H-디벤조-[b,e][1,4]디아제핀-11-온 1.312g(6.24밀리몰)을 생성된 산의 나트륨염에 가하고, 10℃에서 98% 포스포러스 옥시트리클로라이드 0.99g을 10분이내에 적가한다. 생성된 혼합물을 -10℃에서 4시간, 0℃에서 4시간 및 주위온도에서 20시간동안 교반한다. 혼합물을 분쇄얼음 200g중에서 교반하고, 수산화나트륨 용액으로 pH 3.5가 되도록 조정하여, 염화메틸렌으로 1회 추출한 다음에 수용성상을 pH 9로 조정하고, 염화메틸렌으로 완전히 추출한다. 유기상을 물로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조하여, 진공중에서 증발 농축시킨다. 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그라피(용출제로는 용량비 9 : 1의 에틸아세테이트/메탄올을 사용)하여 정제한 후에, 무색 무정형 생성물 0.63g(이론치의 29%)이 수득되며, 이것은 박충 크로마토그람, 원소분석 및 IR 스펙트럼에 따라, 실시예 1에서 수득한 물질과 동일한 것이다.
다음 화합물들이 유사하게 수득된다 : 엔도-5,10-디하이드로-5-[(8-메틸-8-아자비사이클로-[3,2,1] 옥트-3-일)-아세틸]-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온, 엑소-5,10-디하이드로-5-[(8-메틸-8-아자비사이클로-[3,2,1] 옥트-3-일)아세틸]-11H-디벤조-[b,e][1,4]디아제핀-11-온, 5,10-디하이드로-5-[(1-메틸-4-피페리디닐)아세틸]-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온, 6-클로로-5,10-디하이드로-5-[(1-메틸-4-피페리디닐)아세틸]-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온, 5,10-디하이드로-5-[(1-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로-4-피리디닐)카보닐]-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온 헤미하이드레이트
[실시예 10]
5,10-디하이드로-5-[(1-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로-4-피리디닐)-아세틸]-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온
에틸 클로로카보네이트 1.1g(10.14밀리몰)을 0℃에서 무수 테트라하이드로푸란 20ml중의 1-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로-4-피리디노아세트산 1,552g(10밀리몰)의 현탁액에 적가한다. 생성된 혼합물에 5,10-디하이드로-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온 2.10g(10밀리몰)을 가하고, 0℃에서 1시 간동안 교반한 다음에 주위온도에서 4시간동안 교반한다.
다음에 혼합물을 2N 수산화나트륨 용액중에서 교반하면서 얼음으로 외부 냉각시켜서, 디클로로메탄으로 완전히 추출하여, 유기상은 진공에서 증발 건고시킨다. 용량비 9 : 1의 에틸 아세테이트/메탄올을 용출제로 사용하여, 실리카겔상에 칼럼 크로마토그라피하여 정제한 후에, 무색 무정형 생성물 0.87g(이론치의 25%)을 수득하며, 이것은 박층크로마토그라피 및 IR 및 NMR 스펙트라에 의해 실시예 1에서 합성된 화합물과 동일한 것으로 확인되었다.
유사하게, 5,10-디하이드로-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온과 1-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로-이소니코틴산으로 부터, 융점 233 내지 234℃(디이소프로필에테르/에틸아세테이트)의 5,10-디하이드로-5-[(1-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로-4-피리디닐)-카보닐]-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온 헤미하이드레이트를 수득하며 : 5,10-디하이드로-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온과 트로판-3α-아세트산으로 부터, 융점 226 내지 227℃(에틸 아세테이트)의 엔도-5,10-디하이드로-5-[(8-메틸-8-아자비사이클로[3,2,1] 옥트-3-일)아세틸]-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온을 수득하고 : 5,10-디하이드로-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온과 1-메틸-4-피페리디노아세트산으로부터, 5,10-디하이드로-5-[(1-메틸-4-피페리디닐)아세틸]-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온을 수득하며, 이것은 박층크로마토그라피, IR 및1H-NMR 스펙트라에 따라 실시예 4에서 수득한 화합물과 동일하며 : 6-클로로-5,10-디하이드로-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온과 1-메틸-4-피페리디노아세트산으로 부터 6-클로로-5,10-디하이드로-5-[(1-메틸-4-피페리디닐)아세틸]-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온을 수득하고, 이것을 박층크로마토그라피 및 IR 및 NMR 스펙트라에 따라, 실시예 5에서 수득한 화합물과 동일하다.
[실시예 11]
5,10-디하이드로-5-[(8-메틸-2,3-데하이드로-8-아자-비사이클로[3,2,1]-옥트-3-일)아세틸]-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온 및 5,10-디하이드로-5-[(8-메틸-8-아자-비사이클로[3,2,1]-옥트-3-일리덴)-아세틸]-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온
a) 5-브로모아세틸-5,10-디하이드로-11H-디벤조-[b,e][1,4]디아제핀-11-온
브로모아세틸 클로라이드 96g(0.55몰)을 90℃에서, 교반하면서 톨루엔 1리터중의 5,10-디하이드로-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온 105g(0.5몰)의 현탁액에 적가한다. 다음에 혼합물을 30분동안 더 환류시키며, 이 동안에 염화수소의 격렬한 발생이 일어난다. 냉각시킨 후에, 생성된 암청색 결정 슬러리를 흡입 여과한다. 융점 : 215 내지 216℃ : 수율 : 143g(이론치의 86%).
b) 5-디에틸포스포노-아세틸-5,10-디하이드로-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온
5-브로모아세틸-5,10-디하이드로-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온 143g(0.43몰) 및 트리에틸포스파이트 400ml의 혼합물을 교반하면서 120℃에서 2시간동안 환류시킨다. 반응중에, 5-브로모아세틸 화합물은 완전히 용액으로 되며, 회색 침전이 석출되기 시작한다. 냉각시킨 후에, 이것을 흡인 여과하여, 에틸 아세테이트를 세척하고, 융점 195 내지 197℃의 5-디에틸포스포노아세틸-5,10-디하이드로-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온 159g(이론치의 95%)을 수득한다.
c) 5,10-디하이드로-5-[(8-메틸-2,3-데하이드로-8-아자-비사이클로[3,2,1] 옥트-3-일)-아세틸]-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온 및 5,10-디하이드로-5-[(8-메틸-8-아자-비사이클로[3,2,1]-옥트-3-일리덴)-아세틸]-11H-디벤조-[b,e][1,4]디아제핀-11-온
5-디에틸스포노-아세틸-5,10-디하이드로-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온 15.9g(0.041몰)을 테트라하이드로푸란 160ml 내의 나트륨 하이드라이드(파라핀유중의 50%) 3.92g(0.082몰)의 현탁액 배치에 주위온도에서 교반하면서 가한다. 다음에 용액을 1시간동안 환류시킨다. 다음에, 테트라하이드로푸란 10ml 내의 트로피논 5.7g(0.041몰)의 용액을 반응 혼합물에 적가하고, 생성된 혼합물을 3일동안 온화하게 환류시킨다. 반응이 완결되었을때, 반응용액을 포화 염화나트륨 용액 100ml와 함께 진탕한다. 생성된 유기상을 에틸 아세테이트 100ml로 희석하고, 10% 염산으로 2회 추출한다. 염산층을 고체탄산칼륨을 가하여 알칼리성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 용액을 활성 목탄상에서 흡인 여과하고, 건조시킨 후에, 잔사를 회전 증발기내에서 증발 농축시킨다. 수득된 잔사는 주성분으로 두가지 생성물을 함유하는 갈색 오일이다. 이 오일을 실리카겔(MN 실리카겔 60 : 입자크기 0.063-0.2mm : 용출제염:화메틸렌/메탄올/암모니아=90:9:1)상에 칼럼 크로마토그라피하여 분리한다. 5,10-디하이드로-5-[(8-메틸-2,3-데하이드로-8-아자-비사이클로[3,2,1]옥트-3-일)-아세틸]-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온 5.1g(이론치의 33%)은 무정형 분말 형태로 수득되며 :
C23H23N3O2(373.44)
계산치 : C : 73.98, H : 6.21, N : 11.25
실측치 : C : 74.12, H . 6.18, N : 11.20
Rf치 : 0.3(실리카겔상에서 박층 크로마토그라피, 실리카겔 60 F254, 총두께 0.25mm; 용출제: 염화메틸렌/메탄올/사이클로헥산/암모니아 68 : 15 : 15 : 2) 5,10-디하이드로-5-[(8-메틸-8-아자-비사이클로-[3,2,1]-옥트-3-일리덴)아세틸]-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온 4.3g(이론치의 28%)이 수득된다.
C23H23N3O2(373.44)
계산치 : C : 73.98, H : 6.21, N : 11.25
실측치 : C : 73,90, H : 6.25, N , 11.21
Rf치 : 0.25(실리카겔상에 박층 크로마토그라피, 실리카겔 60 F254, 층두께 0.25mm : 용출제 : 염화메틸렌/메탄올/사이클로헥산/암모니아=68 : 15 : 15 . 2).
다음 화합물들은 유사하게 수득된다: 6-클로로-5,10-디하이드로-5-[(8-메틸-2,3-데하이드로-8-아자-비사이클로-[3,2,1]-옥트-3-일)아세틸]-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온 및 6-클로로-5,10-디하이드로-5-[(8-메틸-8-아자-비사이클로-[3,2,1] 옥트-3-일리덴)아세틸]-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온
은5-브로모아세틸-6-클로로-5,10-디하이드로-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온으로 부터 6-클로로-5-디에틸포스포노아세틸-5,10-디하이드로-11H-디벤조-[b,e][1,4]디아제핀-11-온을 경유하여 수득하며 : 5,10-디하이드로-5-[(1-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로-4-피리디닐)아세틸]-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온
은 5-디에틸포스포노-아세틸-5,10-디하이드로-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온 및 N-메틸-피페리딘-4-온으로 부터 수득하고 : 6-클로로-5,10-디하이드로-5-[(1-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로-4-피리디닐)아세틸]-11H-디벤조-[b,e][1,4]디아제핀-11-온
은 6-클로로-5-디에틸포스포노-아세틸-5,10-디하이드로-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온 및 N-메틸-피페리딘-4-온으로 부터 수득한다.
[실시예 12]
5,10-디하이드로-5-[(1-메틸-4-피페리디닐)아세틸]-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온
5,10-디하이드로-5-[(1-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로-4-피리디닐)아세틸]-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온 3.5g(0.01몰)을 에탄올 100ml내에 용해시키고, 3바아의 압력 및 주위온도에서 플라티늄 옥사이드 0.5g 존재하에 수소화 한다. 수소의 흡수가 끝난 후에, 촉매를 여과 제거하고, 남은 혼합물을 진공중에서 증발 농축시킨다. 잔사를 칼럼 크로마토그라피(NM 실리카겔 60 : 입자크기 0.063-0.2mm : 용출제 : 에틸아세테이트/메탄올=9 : 1)하여 정제하고, 5,10-디하이드로-5-[(1-메틸-4-피페리디닐)아세틸]-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온 3.2g(이론치의 91%)을 수득하며, 이것을 박층 크로마토그라피, 원소분석 및 IR 스펙트럼에 따라 실시예 4에서 수득한 생성물과 동일하다.
다음 화합물들은 유사하게 제조된다 : 6-클로로-5,10-디하이드로-5-[(1-메틸-4-피페리디닐)-아세틸]-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온은 6-클로로-5,10-디하이드로-5-[(1-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로-4-피리디닐)아세틸]-11H-디벤조-[b,e][1,4]디아제핀-11-온으로부터 : 5,10-디하이드로-5-[(1-메틸-4-피페리디닐)아세틸]-11H-디벤조-[b,e][1,4]디아제핀-11-온은 5,10-디하이드로-5-[(1-메틸-4-피페리디닐리덴)-아세틸]-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온으로부터 : 6-클로로-5,10-디하이드로-5-[(1-메틸-4-피페리디닐)아세틸]-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온은 6-클로로-5,10-디하이드로-5-[(1-메틸-4-피페리디닐-리덴)-아세틸]-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온으로부터 : 엔도-5,10-디하이드로-5-[(8-메틸-8-아자비사이클로-[3,2,1]옥트-3-일)-아세틸]-11H-디벤조[b,e][1,4]-디아제핀-11-온 및 엑소-5,10-디하이드로-5-[(8-메틸-8-아자-비사이클로-[3,2,1]옥트-3-일)-아세틸]-11H-디벤조[b,e][1,4]-디아제핀-11-온 은 5,10-디하이드로-5-[(8-메틸-2,3-데하이드로-8-아자-비사이클로[3,2,1]-옥트-3-일)-아세틸]-11H-디벤조-[b,e][1,4]-디아제핀-11-온으로부터 : 엔도-5,10-디하이드로-5-[(8-메틸-8-아자-비사이클로-[3,2,1]옥트-3-일)-아세틸]-11H-디벤조[b,e][1,4]-디아제핀-11-온 및 엑소-5,10-디하이드로-5-[(8-메틸-8-아자-비사이클로-[3,2,1]-옥트-3-일)-아세틸]-11H-디벤조[b,e][1,4]-디아제핀-11-온은 5,10-디하이드로-5-[(8-메틸-8-아자-비사이클로-[3,2,1]-옥트-3-일리덴)-아세틸]-11H-디벤조[b,e][1,4]-디아제핀-11-온으로부터 : 엔도-6-클로로-5,10-디하이드로-5-[(8-메틸-8-아자-비사이클로-[3,2,1]-옥트-3-일)-아세틸]-11H-디벤조-[b,e][1,4]디아제핀-11-온 및 엑소-6-클로로-5,10-디하이드로-5-[(8-메틸-8-아자-비사이클로[3,2,1]-옥트-3-일)-아세틸]-11H-디벤조-[b,e][1,4]디아제핀-11-온 은 6-클로로-5,10-디하이드로-5-[(8-메틸-2,3-데하이드로-8-아자-비사이클로[3,2,1]-옥트-3-일)아세틸]-11H-디벤조[b,e][1,4]-디아제핀-11-온으로부터 : 엔도-6-클로로-5,10-디하이드로-5-[(8-메틸-8-아자-비사이클로-[3,2,1]-옥 트-3-일)-아세틸]-11H-디벤조-[b,e][1,4]-디아제핀-11-온 및 엑소-6-클로로-5,10-디하이드로-5-[(8-메틸-8-아자-비사이클로[3,2,1]-옥트-3-일)아세틸]-11H-디벤조-[b,e][1,4]디아제핀-11-온은 6-클로로-5,10-디하이드로-5-[(8-메틸-8-아자-비사이클로-[3,2,1]옥트-3-일리덴)아세틸]-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온으로부터 : 5,10-디하이드로-5-(1-메틸-4-피페리디닐)아세틸]-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온은 5,10-디하이드로-5-[(4-피리디닐)아세틸]-11H-디벤조[b,e][1,4] 디아제핀-11-온 메토요오다이드로부터 제조한다.
[실시예 13]
6-클로로-5,10-디하이드로-5-[(1-메틸-4-피페리디닐)-아세틸]-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온
n-부틸리튬(헥산 중에 15%) 32ml(0.05몰)를 0℃에서 교반하면서 테트라하이드로푸란 150ml 중의 6-클로로-5,10-디하이드로-11H-디벤조[b,e] [1,4]-디아제핀-11-온 5g(0.02몰)의 현탁액에 적가한다. 다음에 생성된 혼합물을 주위온도에서 30분 동안 교반한다. 다음에 테트라하이드로푸란 25ml에 용해시킨 에틸 1-메틸피페리디노-4-아세테이트 5.6g(0.03몰)을 0℃에서 다시 교반하면서 적가하고, 생성된 혼합물을 주위온도에서 2시간 동안 교반한다. 다음에 반응 혼한물을 진공 중에서 약 1/3용량이 되도록 농축하고, 얼음/물과 혼합한다. 회염산으로 산성화한 후에, 혼합물을 에틸아세테이트로 3회 추출하고, 수용성상을 냉각 조건하에서 고체 탄산칼륨을 가하여 알칼리성으로 만든다. 이것을 다시 에틸 아세테이트로 완전히 추출한다. 추출물을 건조하고, 여과하여, 진공에서 증발 농축시킨다. 실리카겔 상에처 칼럼 크로마토그라피 한 후에, 실시예 5의 생성물과 동일한 물리적 성질을 갖는 6-클로로-5,10-디하이드로-5-[(1-메틸-4-피페리디닐)-아세틸]-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온 1.7g(이론치의 22%)을 수득한다.
약제학적 형태의 제제 중 몇가지가 다음 제제실시예에 참고로 기술되었다.
[제제실시예 1]
6-클로로-5,10-디하이드로-5-[(1-메틸-4-피페리디닐)-아세틸]-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온 5mg을 함유하는 정제
조성 : 정제당 다음과 같이 함유한다.
활성성분 5.0mg
유 당 148.0mg
감자전분 65.0mg
마그네슘 스테아레이트 2.0mg
220.0mg
제조방법 :
감자전분을 가열하여 10% 점액성 물질을 제조한다. 활성성분, 유당 및 감자전분의 나머지를 함께 혼합하고, 점액성 물질을 1.5mm 메쉬크기의 스크린에 통과시켜 과립화한다. 과립을 45℃에서 건조하고, 스크린에 다시 통과시켜, 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고 정제형태로 압착한다.
정제의 중량 : 220mg
펀치 : 9mm
[제제실시예 2]
6-클로로-5,10-디하이드로-5-[(1-메틸-4-피페리디닐)-아세틸]-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온 5mg을 함유하는 제피정
제제실시예 1에 따라 제조된 정제를 필수적으로 당 및 탈크를 함유하는 외피(shell)를 사용하여 공지의 방법으로 제피를 수행한다. 제조된 제피정을 밀납으로 시광 처리한다.
제피정의 중량 : 300mg
[제제실시예 3]
6-클로로-5,10-디하이드로-5-[(1-메틸-4-피페리디닐)-아세틸]-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온 염산염 1mg을 함유하는 앰플제
조성 : 1앰플 중 다음과 같이 함유한다.
활성성분 1. 0mg
염화나트륨 8. 0mg
증류수를 가해 1ml로 한다.
[제조방법]
활성성분 및 염화나르륨을 증류수에 용해시킨 다음에, 예정된 용량까지 채운다. 용액을 여과하여 멸균시키고, 1ml 앰플 중에 옮긴다.
멸균 : 120℃에서 20분.
[제제실시예 4]
6-클로로-5,10-디하이드로-5-[(1-메틸-4-피페리디닐)-아세틸]-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온 5mg을 함유하는 좌제
조성 : 좌제 1개당 다음과 같이 함유된다.
활성성분 5.0mg
좌제기제 1695.0mg
(예. 위뎁솔 W 45
)
1700. 0mg
제조방법 :
미세분말 활성성분을 40℃로 냉각시킨 용융된 좌제기제내에 현탁시킨다. 37℃에서 기제를 약간 냉각시킨 좌제 주형내에 붓는다.
좌제의 중량 : 1.7g
[제제실시예 5]
6-클로로-5,10-디하이드로-5-[(1-메틸-4-피페리디닐)-아세틸]-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온을 함유하는 적제(drops).
조성 : 적제용액 100ml당 다음과 같이 함유한다.
메틸 P-하이드록시벤조에이트 0.035g
프로필 P-하이드록시벤조에이트 0.015g
아니솔 0.05g
멘톨 0.06g
순수 에탄올 10.0g
활성성분 0.5g
나트륨 사이클라메이트 1.0g
글리세롤 15.0g
증류수를 가하여 100.0ml로 한다.
제조방법 :
활성성분 및 나트륨 사이클라메이트를 약 70ml의 물에 용해시키고, 여기에 글리세롤을 가한다. P-하이드록시벤조에이트, 아니솔 및 멘톨을 에탄올에 용해시키고, 이 용액을 교반하면서 수용액에 가한다. 마지막으로, 혼합물에 물을 가해 100ml로 만들고 여과하여 어떤 현탁된 입자를 제거한다.
Claims (9)
- 일반식(II)의 디벤조디아제피논을 불활성용매 중-25 내지 +130℃의 온도에서 일반식(III)의 산 유도체를 사용하여 아실화시킴을 특징으로하여, 일반식(I)의 치환된 디벤조디아제피논 및 이의 무기 또는 유기산과의 산부가염을 제조하는 방법.상기 식에서, R1은 수소 또는 염소원자을 나타내고, R은(1-메틸-4-피페리디닐)메틸, (1-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로-4-피리디닐)메틸, 1-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로-4-피리디닐,(1-메틸-4-피페리디닐리덴)-메틸, (2,3-데하이드로-8-메틸-8-아자-비사이클로-[3,2,1]옥트-3-일)메틸, (8-메틸-8-아자-비사이클로[3,2,1]옥트-3-일리덴)메틸 또는 엔도-또는 엑소-(8-메틸-8-아자비사이클로[3,2,1]옥트-3-일)메틸 그룹(이들 그룹 각각은 헤테로사이클릭환 중에서 1개 또는 2개의 추가의 메틸 그룹에 의해 임의로 치환된다)을 나타내고, Z는 소핵성 그룹을 나타낸다.
- 제1항에 있어서, 사용된 일반식(III)의 산 유도체가 산 할라이드, 에스테르, 산 무수물, 혼합 산 무수물 또는 N-알킬-2-아실옥시피리디늄 염이며, 특히 강무기산(특히, 디클로로인산)과의 혼합 무수물이고, 반응은 임의로 산결합제 존재하에 불활성 용매 중에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
- 일반식(Va)의 피리디늄 염을 양자성 용매 중에서-40℃ 내지 +50℃의 온도에서 보로하이드라이드 또는 알콕시보로하이드라이드로 환원시킴을 특징으로하여, R이(1-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로-4-피리디닐)메틸 또는 1-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로-4-피리디닐 그룹(이들 그룹 각각은 헤테로사이클릭환 중에서 1개 또는 2개의 추가의 메틸 그룹에 의해 치환된다)을 나타내는 일반식(I)의 치환된 디벤조디아제피논 및 이의 무기 또는 유기산과의 산부가염을 제조하는 방법.상기 식에서, R1은 수소 또는 염소원자를 나타내고 RP는또는 2개의 추가의 메틸 그룹에 의해 임으로 치환된 4-피리디닐 또는(4-피리디닐)메틸 그룹이고, X는 강옥시산의 산 그룹 또는 할로겐원자를 나타낸다.
- 제3항에 있어서, 일반식(Va)의 피리디늄 염을, 양자성 용매, 바람직하게는 물, 메탄올, 에탄올 또는 2-프로판올 또는 이들 용매의 혼합물의 존재하에,-5 내지 +10℃에서 나트륨 또는 칼륨 테트라하이드리도보레이트 또는 나트륨 또는 칼륨 알콕시-, 디알콕시-또는 트리알콕시-보로하이드라이드에 의해 환원시킴을 특징으로 하는 방법.
- 일반식(II)의 디벤조디아제피논을 불활성 용매중에서 반응 혼합물의 비점 이하의 온도에서 일반식(IV)의 아실화제와 반응시켜 일반식(V)의 화합물을 생성시킨 다음 생성된 화합물을 불활성 용매 중에서 -20 내지 +130℃의 온도에서 일반식(VI)의 메틸화제로 상응하는 일반식(Va)의 화합물을 생성시킴을 특징으로하여, 제6항에서 청구된 일반식(Va)의 화합물을 제조하는 방법.상기 식에서, R1은 수소 또는 염소원자를 나타내고, Z는 소핵성 그룹, 바람직하게는 염소, 브롬 또는 요오드원자를 나타내며, RP는 1개 또는 2개의 메틸 그룹에 의해 임의로 치환된 4-피리디닐 또는(4-피리디닐)메틸 그룹을 나타내고, X는 강옥시산의 산 그룹 또는 할로겐원자를 나타낸다.
- 일반식(VII)의 5-디알킬포스포노아세틸 디벤조아제피논을 용매 중에서 20℃ 내지 반응 혼합물의 비점 이하의 온도에서 알칼리금속 하이드라이드 또는 알칼리금속 알콕사이드의 존재하에 일반식(VIII)의 피페리디논 또는 일반식(IX)의 트로피논과 반응시킴을 특징으로하여, R이 (1-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로-4-피리디닐)-메틸, (1-메틸-1,2,3,5,6-테트라하이드로-4-피페리디닐리덴)에틸, (2,3-데하이드로-8-메틸-8-아자-비사이클로-[3,2,1]옥트-3-일)-메틸 또는 (8-메틸-8-아자-비사이클로[3,2,1]-옥트-3-일리덴)메틸 그룹(이들 그룹 각각은 6원 헤테로사이클릭환 중에서 1개 또는 2개의 추가의 메틸 그룹에 의해 임의로 치환된다)을 나타내는 일반식(I)의 치환된 디벤조아제피논 및 이와 무기 또는 유기산과의 산부가염을 제조하는 방법.상기 식에서, R1은 수소 또는 염소원자를 나타내고, R2는 탄소수 1 내지 10의 알킬 그룹을 나타내며, R3는 수소원자 또는 메틸 그룹을 나타낸다.
- 일반식(X)의 디벤조디아제피논을 촉매적으로 수소화시킴을 특징으로하여, R이(1-메틸-4-피페리디닐)메틸 또는 엔도-또는 엑소-(8-메틸-8-아자-비사이클로[3,2,1]-옥트-3-일)메틸 그룹(이들 그룹 각각은 6원 헤테로사이클릭환 중에서 1개 또는 2개의 추가의 메틸 그룹에 의해 임의로 치환된다)을 나타내는 일반식(I)의 치환된 디벤조디아제피논 및 이의 무기 또는 유기산과의 산부가염을 제조하는 방법.상기 식에서, R1은 수소 또는 염소원자를 나타내고, R4는 일반식(여기서, R3는 수소원자 또는 메틸 그룹을 나타내며, X는 할로겐원자이다)의 그룹을 나타낸다.
- 제7항에 있어서, 수소화를 10 내지 40℃의 온도 및 1 내지 50바아의 수소 압력하에서 챠아콜상 이산화백금 또는 팔라듐, 또는 라니 니켈 또는 라니 코발트를 사용하여 수행함을 특징으로하는 방법.
- 일반식(II)의 디벤조디아제피논을 유기 용매 중에서-60 내지 0℃의 온도에서, 2당량 이상의 리튬알킬, 리튬아릴 또는 리튬아마이드를 사용하여 이의 디-리튬염으로 전환시킨 다음, 이 디-리튬염을 일반식(XII)의 에스테르와 반응시킴을 특징으로하여, 일반식(I)의 치환된 디벤조디아제피논 및 이의 무기 또는 유기산과의 산부가염을 제조하는 방법.상기 식에서, R1은 수소 또는 염소원자를 나타내고, R은 (1-메틸-4-피페리디닐)메틸, (1-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로-4-피리디닐)메틸, 1-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로-4-피리디닐, (1-메틸-4-피페리디닐리덴)-메틸, (2,3-데하이드로-8-메틸-8-아자-비사이클로-[3,2,1]옥트-3-일)메틸, (8-메틸-8-아자비사이클로[3,2,1]옥트-3-일리덴)메틸 또는 엔도-또는 엑소-(8-메틸-8-아자비사이클로[3,2,1]옥토-3-일)메틸 그룹(이들 그룹 각각은 헤테로사이클릭환 중에서 1개 또는 2개의 추가의 메틸 그룹에 의해 임의로 치환된다)을 나타내고, R3는 탄소수 1 내지 10의 알킬 그룹 또는 탄소수 7 내지 13의 아르알킬 그룹을 나타낸다.
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