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JP2000506150A - 新規なアリールグリシンアミド誘導体、その製造方法及び該誘導体を含む医薬組成物 - Google Patents

新規なアリールグリシンアミド誘導体、その製造方法及び該誘導体を含む医薬組成物

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JP2000506150A
JP2000506150A JP9531438A JP53143897A JP2000506150A JP 2000506150 A JP2000506150 A JP 2000506150A JP 9531438 A JP9531438 A JP 9531438A JP 53143897 A JP53143897 A JP 53143897A JP 2000506150 A JP2000506150 A JP 2000506150A
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JP
Japan
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alkyl
phenyl
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twenty
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JP9531438A
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English (en)
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フランツ エッセル
ゲルト シュノーレンベルク
クルト シュロム
ホルシュト ドーリンガー
ビルギット ユング
ゲオルク シュペック
Original Assignee
ベーリンガー インゲルハイム ファルマ コマンディトゲゼルシャフト
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 本発明は以下の一般式Ｉで表される新規なアリールグリシンアミド誘導体及びその薬学的に許容される塩、及びその製造方法及びその使用に関する。 ［式中、R1及びR2はこれらが結合するＮ原子と一緒になって下記の環を形成する 又は （式中、R3、R4、R5、Ar、R6、R7、R8、R9、R10、R11、r、s及びtは明細書中における定義どおりである。）］この新規化合物は有用なニューロキニン（タキキニン）アンタゴニストである。

Description

【発明の詳細な説明】 新規なアリールグリシンアミド誘導体、その製造方法 及び該誘導体を含む医薬組成物 本発明は、以下の一般式Ｉで表される新規なアリールグリシンアミド誘導体及 びその薬学的に許容されるその塩、その製造方法及びこれらの化合物を含む医薬 組成物に関する。該化合物は有用なニューロキニン(タキキニン)アンタゴニスト である。 本明細書及び特許請求の範囲において使用される略語について以下に説明する ： CDI = カルボニルジイミダゾール DCCI = ジシクロヘキシルカルボジイミド HOBt = 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール THF = テトラヒドロフラン DMF = ジメチルホルムアミド RT = 室温 DMAP = 4-ジメチルアミノピリジン TBTU = O-ベンゾトリアゾリル-テトラメチルウロニウム- テトラフルオロボレート 一般式Ｉは単純化された形で示されている。化合物を表すにあたって、例えば 、全てのCH3-置換基はハイフンで示されており、及びCHは≡で示されている。例 えば、：は、以下の式を表している。 本発明は以下の一般式Ｉで合わされる新規なアリールグリシンアミド誘導体又 は薬学的に許容されるその塩に関する。 式中、 Arは無置換若しくは1-〜5-置換フェニル、又は無置換若しくは1-又は2-置換ナフ チル[前記フェニル及びナフチルの置換基はそれぞれ互いに独立にハロゲン(F、C l、Br、I)、(C1-4)アルキル、Ｏ−(C1-4)アルキル、CF3、OCF3又はNR12R13(式中 、R12及びR13は互いに独立にＨ、メチル又はアセチルである)である]を表すか、 又はArは−Ｏ−CH2−Ｏ−又は−Ｏ−(CH2)2−Ｏ−により置換されたフェニルを 表す； R1及びR2はこれらが結合しているＮ原子と一緒になって以下の式で表される環を 表す、又は 式中、 ｒ、ｓ及びｔは2又は3であり； R6は Ｈ、 (C1-5)アルキル、 (C3-5)アルケニル、 プロピニル、 ヒドロキシ(C2-4)アルキル、 メトキシ(C2-4)アルキル、 ジ(C1-3)アルキルアミノ(C2-4)アルキル、 アミノ(C2-4)アルキル、 アミノ、 ジ(C1-3)アルキルアミノ、 モノフルオロ〜パーフルオロ(C1-2)アルキル、 N-メチルピペリジニル、 ピリジル、 ピリミジニル、 ピラジニル、 ピリダジニル 又は基−CH2−C(O)NR14R15であり、 前記式中、R14はＨ又は(C1-4)アルキルであり、及び R15はＨ、(C1-4)アルキル、(C3-6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C2-4)アルキル 、アルコキシ(C2-3)アルキル、フェニル(C1-4)アルキルであるか、又はR14及びR15 はこれらが結合しているＮ原子と一緒になって環(1-ピロリジニル、ピペリジ ノ、モルホリノ又は1-メチルピペラジン-4-イル)を形成し； R7は(a)〜(d)の定義の一つを表す、 (a)ヒドロキシ (b)4-ピペリジノピペリジル、 (C) 式中、R16及びR17は互いに独立に Ｈ、 (C1-4)アルキル、 (C3-6)シクロアルキル、 ヒドロキシ(C2-4)アルキル、 (C1-3)アルコキシ(C2-4)アルキル、 フェニル(C1-4)アルキル又は ジ(C1-3)アルキルアミノ(C2-4)アルキルであるか、 又は、もしR16がＨ又は(C1-4)アルキルである場合には、 R17はまた−CH2C(O)NR18R19(式中、R18及びR19は、上述したR14及びR15の定義に 従う)であってもよい、 (d) 式中、R20は Ｈ、 (C1-4)アルキル、 (C4-6)シクロアルキル又は −CH2C(O)NR21R22(式中、R21及びR22は上述したR14及びR15の定義に従う)であり ； R8はＨであり； R9及びR10は互いに独立に（C1-4)アルキルであり； R11は Ｈ、 (C1-5)アルキル、 (C3-5)アルケニル、 プロピニル、 ヒドロキシ(C2-4)アルキル、 メトキシ(C2-3)アルキル、 ジ(C1-3)アルキルアミノ（C2-3)アルキル、 アミノ(C2-3)アルキル、 アミノ、 ジ(C1-3)アルキルアミノ、 モノフルオロ〜パーフルオロ(C1-2)アルキル、 Ｎ-メチルピペリジニル、 ピリジル、 ピリミジニル、 ピラジニル、 ピリダジニル 又は基−CH2−C(O)NR23R24(式中、R23及びR24は上述したR14及びR15の定義に従 う)であり； R3はＨ、(C1-4)アルキル、無置換又は1〜3置換フェニル[該置換基は互いに独立 にハロゲン(F、Cl、Br、I)、(C1-4)アルキル、O-(C1-4)アルキル、CF3、OCF3又 はNR25R26(式中、R25及びR26は互いに独立にＨ、メチル又はアセチルである)で ある]を表し； R4はフェニル(C1-4)アルキル又はナフチル(C1-4)アルキル[式中、フェニルは1〜 3置換基により置換されていてもよく（前記置換基は互いに独立にハロゲン(F、C l、Br、I)、(C1-4)アルキル、O-(C1-4)アルキル、CF3、OCF3又はNR27R28(式中、 R27及びR28は互いに独立にＨ、メチル又はアセチルである)である)]を表し；及 び R5はＨ、(C1-4)アルキル、(C3-6)シクロアルキル、CH2COOH、CH2C(O)NH2、OH又 はフェニル(C1-4)アルキルを表す。 一般式Ｉにおける好ましい化合物は、 式中、 Arは無置換又は1若しくは2置換フェニル、又は無置換ナフチル、又はArは−Ｏ− CH2−Ｏ−又は−Ｏ−(CH2)2−Ｏ−により置換されたフェニルを表し； R1及びR2は結合するＮ原子と一緒になって下記式の環を表す、 又は式中、 rは2又は3及び s及びtは2であり； R6、R7、R8、R9、R10及びR11は上記で定義した通りであり； R3はＨ又は(C1-4)アルキルを表し； R4はフェニル(C1-4)アルキル又はナフチル(C1-4)アルキルを表し、前記フェニル は1又は2の置換基で置換されていてもよい（前記置換基は互いに独立にハロゲン (F、Cl、Br、I)、(C1-4)アルキル、Ｏ−(C1-4)アルキル、CF3又はOCF3を表す)； 及び R5はＨ、(C1-4)アルキル、(C3-6)シクロアルキル、OH又は(C1-4)アルキルフェニ ルを表す。 一般式Ｉの化合物において以下の定義を有する化合物について特に記載する、 式中、 Arは無置換又は１若しくは２置換フェニル、又は無置換ナフチルであるか[前記 フェニルの置換基は互いに独立にハロゲン(F、Cl、Br、I)、メチル、メトキシ、 CF3又はOCF3を表す]、又はArは−Ｏ−CH2−Ｏ−又は−Ｏ−(CH2)2−Ｏ−で置換 されたフェニルを表し； 特に、Arはフェニル、ナフチル、３位及び／又は４位がメトキシ又はハロゲンで 置換されたフェニル、又は２位及び３位又は３位及び４位が−Ｏ−CH2−Ｏ−で 結合したフェニルであり、 好ましくはArはフェニル、３位及び／又は４位がメトキシで置換されたフェニル 又は２位及び３位又は３位及び４位が−Ｏ−CH2−Ｏ−で結合したフェニルであ る。 上述した化合物のうち、特に以下の化合物が言及される； 下記の環において rは2又は3であり、及び R6は Ｈ、 (C1-5)アルキル、 (C3-5)アルケニル、 プロピニル、 ヒドロキシ(C2-4)アルキル、 メトキシ(C2-4)アルキル、 ジ(C1-3)アルキルアミノ(C2-4)アルキル、 アミノ(C2-4)アルキル、 アミノ、 ジ(C1-3)アルキルアミノ、 モノフルオロ〜〜パーフルオロ(C1-2)アルキル、 N-メチルピペリジニル、 ピリジル、 ピリミジニル、 又は である化合物； 特にrが3であり、及びR6がメチルである化合物； 及びrが2であり、及び R6が Ｈ、 (C1-4)アルキル、 プロペニル、 プロピニル、 ヒドロキシ(C2-3)アルキル、 メトキシエチル、 ジ(C1-2)アルキルアミノ(C2-3)アルキル、 アミノエチル、 アミノ、 ジメチルアミノ、 CH2CF3、 N-メチルピペリジニル、 ピリジル、 ピリミジニル、 又は である化合物； 好ましくはｒが2であり、及び R6がＨ、(C1-3)アルキル、アリル、2-プロピニル、−CH2CH2OCH3、−CH2CH2N(CH3 )2、N-メチルピペリジニル、2-ピリミジニル 又は である化合物、 特にｒが2であり、及び R6がＨ、CH3、C3H7、CH(CH3)2、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3又はCH2CH2N(CH3)2である 化合物。 上述した化合物のうち、以下の化合物についても言及しなければばらない； 式中、R1及びR2がこれらが結合するＮ原子と一緒になって、下記の環を形成する 化合物、 式中、R8はＨであり、及び R7はOH、 式中、R16及びR17は互いに独立に： Ｈ、 (C1-3)アルキル、 (CH2)nOH(式中、ｎは2、3又は4) (CH2)2OCH3 −(CH2)nPh(式中、nは2又は4) (CH2)2N(CH3)2 又はであり、 特にR16及びR17は共にCH3若しくはC2H5であり、 又はR16はＨ又はCH3であり、及びR17は (C1-3)アルキル、 (CH2)2OH、 (CH2)4OH、又は であり、 及びR7は N(CH3)2 又は である化合物、 及び特に以下の化合物； R1及びR2はこれらが結合するＮ原子と一緒になって下記の環を形成する化合物；式中、 (a)R8はＨであり、及び R7は 式中、R16及びR17は共にCH3、C2H5又はCH2CH2OHを表すか、又は R16はＨ又はCH3であり、かつR17は(C1-3)アルキル、 (CH2)2OH、若しくは (CH2)4OHである、 又は (b)R8はＨであり、かつ R7は である。 上記に述べた化合物のうち、以下の化合物についても言及されなければならな い； R1及びR2がこれらが結合するＮ原子と一緒になって下記の環を形成 する化合物。 上記に述べた化合物のうち、特に以下の化合物についても言及されなければな らない； R1及びR2はこれらが結合するＮ原子と一緒になって以下の環を形成する化合物； 式中、R11はＨ又は(C1-3)アルキル、 特にR11が−CH(CH3)2である化合物。 上記に述べた化合物のうち、特に以下の化合物が興味深い； 式中、R3がＨであり; 及び／又は R4がフェニル(C1-4)アルキル(式中、フェニルは1又は2の置換基で置換されてい てもよく、該置換基は互いに独立にハロゲン(F、Cl、Br、I)、(C1-4)アルキル、 Ｏ−(C1-4)アルキル、CF3又はOCF3を表す)であり； 及び／又は R5はＨ、(C1-4)アルキル、(C3-6)シクロアルキル、−OH又はフェニル(C1-4)アル キルである、 特に以下の化合物が挙げられる； R4はフェニル(C2-4)アルキル（式中、置換基はフェニル環の３位 及び／又は５位に置換されている）であり及び／又は R5はＨ、メチル、OH又はフェネチルであり、 好ましくは R4は であり、及びR5はメチルである。 一般式Ｉで表される化合物は例えば、酸性基、主にカルボキシル基、及び／又 はアミノ官能基のような塩基性基を有していてもよい。従って、一般式Ｉで表さ れる化合物は、内部塩(internal salt)、薬学的に許容される、塩酸、硫酸、リ ン酸、スルホン酸のような無機酸類又は有機酸類(例として、マレイン酸、フマ ル酸、クエン酸、酒石酸又は酢酸)の塩、又は薬学的に許容される、アルカリ又 はアルカリ土類金属の水酸化物類又は炭酸塩類、亜鉛又はアンモニウム水酸化物 又はジメチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン等の有機アミン 類の様な塩基の塩のいずれかとして存在してもよい。 本発明の化合物はラセミ体であってもよいが、(R)又は(S)体のような純粋なエ ナンチオマーとして得られてもよい。 上記で述べた用語ナフチルは1-ナフチル及び2-ナフチルの両方を含む。 本発明の化合物の試験結果： 125I-ラベル化サブスタンスPの置換(displacement)を測定することにより、NK1 -レセプター(サブスタンスP-レセプター)に対するレセ プターの親和性を、クローン化NK1-レセプターを有するヒトリンパ芽球細胞(IM- 9)上で測定した。このようにして得られたKi-値は本発明の効果を示している： Ki[nM] 実施例 1 1.2 実施例 2 1.0 実施例 3 19 実施例 4 1.4 実施例 5 1.5 実施例 8 1.8 実施例 9 2.5 実施例 11 3.8 実施例 12 5.0 実施例 13 2.4 実施例 15 0.98 実施例 16 0.90 実施例 17 7.75 実施例 18 0.96 実施例 19 1.17 実施例 20 2.0 実施例 22 2.2 実施例 23 2.5 実施例 24 2.2 実施例 25 6.0 実施例 26 1.6 実施例 28 1.3 実施例 30 1.8 実施例 32 1.3 実施例 33 7.4 実施例 34 2.9 実施例 47 1.7 実施例 55 1.25 実施例 63 1.4 実施例 64 1.1 実施例 65 5.7 実施例 73 2.0 実施例 74 1.5 実施例 75 0.44 実施例 76 2.0 本発明の化合物は有用なニューロキニン(タキキニン)アンタゴニストであり、 これはサブスタンスP拮抗作用及びニューロキニンＡ及びニューロキニンＢ拮抗 性の両方を有する。これらはニューロキニン-介在性の疾患の治療及び予防に有 効である： すなわち、例えば、喘息、慢性気管支炎、反応亢進性気道(hyperreactive respi ratory tract)、肺気腫、鼻炎及び風邪のような気道の炎症性及びアレルギー性 疾患、 及び結膜炎及び虹彩炎のような目の炎症性及びアレルギー性疾患、接触皮膚炎、 蕁麻疹、乾癬、日焼け、虫さされ(insect bites及びstings)、かゆみ、感受性又 は過敏性肌のような皮膚の炎症性及びアレルギー性疾患、 胃及び十二指腸潰瘍、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸、及びハーシュスプ ラング病(Hirschsprung's discase)のような胃腸の炎症性及びアレルギー性疾患 、 リューマチ性関節炎、反応性関節炎及びライター症候群のような関節の炎症性及 びアレルギー性疾患、 の治療及び予防に有用であり； 痴呆、アルツハイマー症、精神分裂病、精神病、鬱病、頭痛(例えば 偏頭痛又は緊張性頭痛)、癲癇、パーキンソン病及び卒中のような中枢神経系の 疾患の治療に有用であり; 帯状疱疹及び帯状疱疹後の痛み、腫瘍、膠原病、輸精尿管の機能不全、痔核、例 えば放射線又は細胞分裂停止性の治療又は進行により起こる悪心及び吐き気及び 他の全ての種類の痛みの治療に有用である。 従って本発明はまた、本発明の化合物を、これらの化合物を含む治療薬及び医 薬製剤として使用することに関する。これらは好ましくはヒトに使用される。本 発明の化合物は静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内又は鼻腔内経路で投与されてもよ く、また吸入、経皮的経路で投与されてもよく、任意に文献既知のイオン注入又 は賦活剤により促進されてもよく、及び経口投与されてもよい。 一般式Ｉの化合物又はその生理学的に許容される塩の非経口投与においては、 可溶化剤、乳化剤又は補助剤のような慣用物質と共に溶解、懸濁又は乳化するこ とが可能である。使用してもよい溶媒としては、水、生理食塩水、又はエタノー ル、プロパンジオール又はグリセロールのようなアルコール類、グルコース又は マンニトール溶液のような糖液又は幾つかの溶媒の混合物が挙げられる。 さらに、本化合物はポリアクチド、ポリグリコライド又はポリヒドロキシ酪酸 のようなインプラント又は鼻腔内製剤により投与されてもよい。 一般式Ｉの化合物の経口効果は以下の標準試験により示される： 麻酔ギニア豚におけるNK1による血圧低下の抑制 300〜500ｇのギニア豚をペントバルビタール(50mg/kg i.p.)で麻酔をかけ、挿管 し、人工的に血液に酸素を供給した。1分間に60呼吸の頻 度で10ml/kgの空気を供給した。頸動脈にカニューレを挿入し動脈血圧を記録し た。物質の静脈内供給のためにポリエチレン管を頸静脈に挿入した。 下記のNK1-アゴニスト[βAla4、Sar9、Met(O2)11]SP(4−11)を0.2μmol/kgの 投与量で静脈内に投与することによりほぼ10分間隔で一時的に血圧の低下が引き 起こされた。 このようにして誘導された血圧を測定した後、試験化合物を十二指腸に導入し、 かつNK1-アゴニストを再度10分間隔で注入した。 結果は、NK1-アゴニスト特異的に引き起こされる血圧低下の抑制％として表さ れている。 1mg/kg(十二指腸への投与)の投与量において、実施例1の化合物はNK1-アゴニ ストにより誘導される血圧の低下を80％抑制した。 本発明の化合物は一般的に既知の方法を用いて製造することができる。 これらの化合物は様々な方法により調整されてもよい。最も一般的な二種類の 方法が以下のダイアグラムで示される。 方法Ａ. カルボン酸はアミンHN(R5)R4に様々な方法により結合させてもよい。 従来の方法はペプチド化学において使用されるような カップリングプロセスである。TBTU、DCCI/HOBt、CDI、等のカップリング試薬を 実質的に等量のカップリングするべき化合物に加える。適する溶媒はDMF、THF、 CH2Cl2、CHCl3、アセトニトリル又は他の不活性溶媒又はその混合物が挙げられ る。適する温度範囲は−50℃〜+120℃、好ましくは0℃〜40℃の範囲である。 また、SOCl2、SO2Cl2、PCl3、PCl5又はPBr3又はこれらの混合物を用いて既知 の方法により、カルボン酸を初めに相当する酸ハロゲン化物に変換してもよく、 及び酸ハロゲン化物は次にアミンHN(R5)R4と、CH2Cl2、THF又はジオキサンのよ うな不活性溶媒中で、−50℃〜+100℃、典型的には0〜20℃の温度で反応を行う 。 また他の方法として、カルボン酸を初めにアルキルエステル、通常はメチルエ ステル、に既知の方法により変換し、このエステルを次にアミンHN(R5)R4と、DM F、ジオキサン又はTHFのような不活性溶媒中で反応させる。反応温度は20℃〜15 0℃、典型的には50℃〜120℃の範囲である。反応は加圧容器中で行われてもよい 。方法Ｂ . 既知の方法で得られたα-ハロ-アリールアセトアミド誘導体をアミンR1 (R2)NHと反応を行い、これによりハロゲン化水素を開裂する。K2CO3、NaHCO3又 はCaCO3のような無機塩基又はトリエチルアミン、ヒューニッヒベース、ピリジ ン又はDMAPのような有機塩基又は過剰のアミンR1(R2)NHを、開裂した(又は過剰 の)ハロゲン化水素をつぶすため(to mop up)に使用してもよい。温度範囲は0〜1 00℃、典型的には10〜80℃である。方法Ｃ . R5がＨではない本発明の化合物は、以下のように製造されてもよい。 第一に、R5がＨである相当する化合物を方法Ａ又は方法Ｂにより合成する。次に アルキル、シクロアルキル又はCH2COOHを導入するためにN-アルキル化を以下の ように行う。R5がＨである相当する本発明の化合物を等量のNaH、NaNH2、KOH、N aOCH3又は他の強塩基により脱プロトン化する。この反応にはTHF、ジオキサン又 はジエチルエーテルのような無水の不活性溶媒を使用する。次 に相当するアルキル化剤を相当するハロゲン化物、トシル化物又はメシル化物の 形でゆっくり添加する。反応温度は-50℃〜+100℃、典型的には0℃〜+50℃の範 囲内で行う。 実施例 1： 第1段階: 0.71ｇの1-イソプロピルピペラジンを55mlの無水DMFに溶解し、0.64 ｇのNa2CO3と混合し、20分間室温で攪拌し、次に5℃に冷却した。1.15ｇのメチ ル(R,S)-α-ブロモフェニルアセテートを加え、懸濁液を室温で一晩攪拌した。 沈殿物を濾過し、濾液を濃縮した。残さを酢酸エチルにより取り出し、10％KHCO3 溶液で2回抽出を行い、かつ飽和NaCl溶液で1回抽出した。有機相をNa2SO4で乾 燥し、濾過及び濃縮を行い、1.23ｇの収量でメチル(R,S)-1-イソプロピル-4-(2- フェニルアセテート)ピペラジンを粘性オイルとして得た。 収率：約89％.第2段階 : 1.23ｇの第1段階からの生成物を10mlのメタノール及び10mlのTHFに溶 解し、10mlの1N NaOHと混合し、及びこの混合物を一晩室温で攪拌した。透明な 反応液に10mlの1N HClを添加して中和し、溶媒を蒸発させて乾燥し、残さをDMF で処理を行い、固体を吸引濾過により分離した。濾液を蒸発し、残さをエーテル で固化し、固形物を吸引濾過により除去して、デシケーター中で乾燥した。この ようにして1.1ｇの(R,S)-1-i-プロピル-4-(2-フェニル酢酸)-ピペラジンを白色 固体物として得た。 収率：92％.第3段階 : 0.37ｇの第2段階の生成物と0.42ｇのN-メチル-3,5- ビス-(トリフルオロメチル)-フェニルエチルアミンを14mlのDMFに溶解し、約0.4 mlのTEAを添加することによりｐＨを8.5に調整した。0.48ｇのTBTUを添加し、混 合物を室温で一晩攪拌した。透明な反応液を減圧下濃縮し、残さをNaHCO3溶液と 共に攪拌し、酢酸エチルで2回抽出を行った。混合した有機相を濾過し、濾液を 蒸発した。残差を、CH2Cl2/MeOH(9:1)を溶出液として用いてシリカゲルクロマト グラフィーを行った。得られた均一なフラクションを濃縮し、少量のメタノール に溶解し、エーテル性塩酸により酸性化し、再び濃縮した。残さをエーテルを用 いて固体化し、デシケータ中で乾燥した。0.58ｇの(R,S)-1-i-プロピル-4-[2-フ ェニル酢酸-N-メチル-N-(3、5-ビストリフルオロメチル-フェニルエチル)]-アミ ド二塩酸塩を白色固体として得た。 収率：75%. 他の本発明の化合物(下記化合物)を同様に製造することができる： 実施例 2： 実施例 3： 実施例 4：実施例 5： 実施例 6： 実施例 7：施例 8： 実施例 9： 実施例 11：実施例 12： 実施例 13： 実施例 15：実施例 16： 実施例 17： 実施例 18：実施例 19： 実施例 20： 実施例 22：実施例 23： 実施例 24： 実施例 25：実施例 26： 実施例 27： 実施例 28：実施例 29： 実施例 30： 実施例 31： 実施例 32：実施例 33： 実施例 34： 実施例 35：実施例 36： 実施例 37： 実施例 38： 実施例 39：実施例 40： 実施例 41： 実施例 42： 実施例 43：実施例 44： 実施例 45： 実施例 46： 実施例 47：実施例 48： 実施例 49： 実施例 50： 実施例 51： 実施例 53： 実施例 54： 実施例 55： 実施例 56： 実施例 57： 実施例 58： 実施例 59： 実施例 60：実施例 61： 実施例 63： 実施例 64： 実施例 65：実施例 66： 実施例 67： 実施例 68：実施例 69： 実施例 70： 実施例 71： 実施例 72：実施例 73： 実施例 74： 実施例 75： 実施例 76： これらの化合物のうち、実施例1及び8の化合物が好ましい。 前述した化学式において、CH3基は完全に記載されていない。 例えば、化合物1は基R5としてメチル基を有する。医薬製剤 ：注射用液 200 mg 活性物質* 1.2mg リン酸二水素カリウム=KH2PO4 ） 0.2mg リン酸水素二ナトリウム= )(バッファー) Na2HPO4.2H2O ） 94 mg 塩化ナトリウム )(等調剤) 又は ） 520 mg グルコース ） 4 mg アルブミン （プロテアーゼ保護） q.s.(十分な量) 水酸化ナトリウム溶液 ） q.s.(十分な量) 塩酸 )pH6となるまで 10mlまで 注入のための水注射用液 200mg 活性物質* 94mg 塩化ナトリウム 又は 520mg グルコース 4mg アルブミン q.s. 水酸化ナトリウム溶液 ） q.s. 塩酸 )pH9となるまで 10mlまで注入のための水凍結乾燥物 200 mg 活性物質* 520 mg マンニトール（等調剤/枠組み(framework)剤） 4mg アルブミン 凍結乾燥のための溶媒1 10 ml 注入のための水 凍結乾燥のための溶媒2 （界面活性剤） 10 ml 注入のための水* 活性物質： 本発明の化合物、すなわち実施例1〜76の一つの 化合物 67 kgのヒトに対する投与量：1〜500mg
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 Ａ６１Ｋ 31/00 ６４３Ｄ Ａ６１Ｋ 31/445 31/445 31/4523 ６１０ 31/495 31/495 31/506 31/505 ６０１ 31/535 31/535 31/55 31/55 Ｃ０７Ｄ 239/42 Ｃ０７Ｄ 239/42 Ｚ 243/08 ５０６ 243/08 ５０６ 295/10 295/10 Ａ 295/18 295/18 Ｚ 317/60 317/60 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 シュノーレンベルク ゲルト ドイツ連邦共和国 デー55435 ガウ ア ルゲスハイム エルンシュト ルートヴィ ッヒ シュトラーセ 66アー (72)発明者 シュロム クルト ドイツ連邦共和国 デー55218 インゲル ハイム アム ライン イン デル デー ルヴィーゼ 35 (72)発明者 ドーリンガー ホルシュト ドイツ連邦共和国 デー55218 インゲル ハイム アム ライン キーフェルンシュ トラーセ 30ツェー (72)発明者 ユング ビルギット ドイツ連邦共和国 デー55270 シュヴァ ーベンハイム ミュールシュトラーセ 23 (72)発明者 シュペック ゲオルク ドイツ連邦共和国 デー55218 インゲル ハイム アム ライン イン デル ビッ ツ 10

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1． 一般式Ｉのアリールグリシンアミド誘導体又はその薬学的に許容される塩 ； 式中、 Arは無置換又は1〜5-置換フェニル、又は無置換又は1若しくは2置換ナフチル[前 記フェニル及びナフチルの置換基は互いに独立にハロゲン(F、Cl、Br、I)、(C1- 4 )アルキル、Ｏ−(C1-4)アルキル、CF3、OCF3又はNR12R13(式中、R12及びR13は 互いに独立にＨ、メチル又はアセチルである)である]を表すか、又はArは−Ｏ− CH2−Ｏ−又は−Ｏ−(CH2)2−Ｏ−により置換されたフェニルを表し； R1及びR2はこれらが結合するＮ原子と一緒になって以下の環を形成し、 又は 式中、 ｒ、s及びtは2又は3であり； R6は Ｈ、 (C1-5)アルキル、 (C3-5)アルケニル、 プロピニル、 ヒドロキシ(C2-4)アルキル、 メトキシ(C2-4)アルキル、 ジ(C1-3)アルキルアミノ(C2-4)アルキル、 アミノ(C2-4)アルキル、 アミノ、 ジ(C1-3)アルキルアミノ、 モノフルオロ〜パーフルオロ(C1-2)アルキル、 N-メチルピペリジニル、 ピリジル、 ピリミジニル、 ピラジニル、 ピリダジニル、 又は基−CH2−C(O)NR14R15 （式中、 R14はＨ又は(C1-4)アルキルであり、及び R15はＨ、(C1-4)アルキル、(C3-6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C2-4)アルキル 、アルコキシ(C2-3)アルキル、フェニル(C1-4)アルキルであり、又はR14及びR15 はこれらが結合するＮ原子と一緒に なって環(1-ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ又は1-メチルピペラジン-4- イル)を形成する)であり； R7は(a)〜(d)の定義の一つであり、 (a)ヒドロキシ (b)4-ピペリジノピペリジル、 (c) （式中、R16及びR17は互いに独立に Ｈ、 (C1-4)アルキル、 (C3-6)シクロアルキル、 ヒドロキシ(C2-4)アルキル、 (C1-3)アルコキシ(C2-4)アルキル、 フェニル(C1-4)アルキル、又は ジ(C1-3)アルキルアミノ(C2-4)アルキルであるか、 又はもしR16がＨ又は(C1-4)アルキルである場合には、 R17はまた−CH2C(O)NR18R19（式中、R18及びR19は上述したR14及びR15の定義に 従う）であってもよい）、 (d) （式中、R20はＨ、(C1-4)アルキル、(C4-6)シクロアルキル又は−CH2C(O)NR21R2 2 （式中、R21及びR22は上述したR14及びR15の定義に従う）である）； R8はＨであり； R9及びR10は互いに独立に(C1-4)アルキルであり； R11は Ｈ、 (C1-5)アルキル、 (C3-5)アルケニル、 プロピニル、 ヒドロキシ(C2-4)アルキル、 メトキシ(C2-3)アルキル、 ジ(C1-3)アルキルアミノ(C2-3)アルキル、 アミノ(C2-3)アルキル、 アミノ、 ジ(C1-3)アルキルアミノ、 モノフルオロ〜パーフルオロ(C1-2)アルキル、 N-メチルピペリジニル、 ピリジル、 ピリミジニル、 ピラジニル、 ピリダジニル 又は基−CH2−C(O)NR23R24 （式中、R23及びR24は上述したR14及びR15の定義に従う）であり； R3はＨ、(C1-4)アルキル、無置換又は１〜３置換フェニル（式中、置換基は互い に独立にハロゲン(F、Cl、Br、I)、(C1-4)アルキル、O-(C1-4)アルキル、CF3、O CF3又はNR25R26(式中、R25及びR26は互いに独立にＨ、メチル又はアセチルであ り)であり）を表し； R4はフェニル(C1-4)アルキル又はナフチル(C1-4)アルキル（該化合物においてフ ェニルは１〜３の置換基で置換されていてもよく、該置換基は互いに独立にハロ ゲン(F、Cl、Br、I)、(C1-4)アルキル、O-(C1-4)アルキル、CF3、OCF3又はNR27R28 (式中、R27及びR28は互いに独立にＨ、メチル又はアセチルであり)であり）を 表し； 及び R5はＨ、(C1-4)アルキル、(C3-6)シクロアルキル、CH2COOH、CH2C(O)NH2、OH又 はフェニル(C1-4)アルキルを表す。 2． 以下の定義を有する請求項１に記載の化合物： 式中、 Arは無置換又は１−又は２−置換フェニル、又は無置換ナフチルを表すか、又は Arは−Ｏ−CH2−Ｏ−又は−Ｏ−(CH2)2−Ｏ−により置換されているフェニルを 表し； R1及びR2はこれらが結合しているＮ原子と一緒になって以下の式の環を形成し、 又は （式中、 ｒは2又は3であり、及び ｓ及びtは2であり； R6、R7、R8、R9、R10及びR11は請求項１における定義に従う）； R3はＨ又は(C1-4)アルキルを表し； R4はフェニル(C1-4)アルキル又はナフチル(C1-4)アルキル（前記フェニルは1又 は2の置換基により置換されていてもよく、該置換基は互いに独立にハロゲン(F 、Cl、Br、I)、(C1-4)アルキル、Ｏ−(C1-4)アルキル、CF3又はOCF3である）を 表し； 及び R5はＨ、(C1-4)アルキル、(C3-6)シクロアルキル、OH又はフェニル(C1-4)アルキ ルを表す。 3． 以下の定義を有する請求項１又は２に記載の化合物： 式中、Arは無置換又は１−又は２−置換フェニル、又は無置換ナフチル[前記フ ェニルの置換基は互いに独立にハロゲン(F、Cl、Br、I)、メチル、メトキシ、CF3 又はOCF3である]を表すか、又はArは−Ｏ−CH2−Ｏ−又は−Ｏ−(CH2)2−Ｏ− により置換されているフェニルを表す。 4． 以下の定義を有する請求項３に記載の化合物： 式中、Arはフェニル、ナフチル、３位及び／又は４位がメトキシ又はハロゲンで 置換されたフェニル、又は２位及び３位又は３位及び４位が−Ｏ−CH2−Ｏ−に より結合しているフェニルを表す。 5． 以下の定義を有する請求項４に記載の化合物： 式中、Arはフェニル、３位及び４位がメトキシで置換されたフェニル、又は３位 及び４位又は２位及び３位が−Ｏ−CH2−Ｏ−により結合しているフェニルを表 す。 6． 以下の定義を有する請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物： 式中、下記の環において rは2又は3であり、及び R6は Ｈ、 (C1-5)アルキル、 (C3-5)アルケニル、 プロピニル、 ヒドロキシ(C2-4)アルキル、 メトキシ(C2-4)アルキル、 ジ(C1-3)アルキルアミノ(C2-4)アルキル、 アミノ(C2-4)アルキル、 アミノ、 ジ(C1-3)アルキルアミノ、 モノフルオロ−〜パーフルオロ(C1-2)アルキル、 N-メチルピペリジニル、 ピリジル、 ピリミジニル、 又は である。 7． 以下の定義を有する請求項6に記載の化合物： 式中、rは3であり、及びR6はメチルである。 8． 以下の定義を有する請求項6記載の化合物： 式中、 rは2であり、及び R6は Ｈ、 (C1-4)アルキル、 プロペニル、 プロピニル、 ヒドロキシ(C2-3)アルキル、 メトキシエチル、 ジ(C1-2)アルキルアミノ(C2-3)アルキル、 アミノエチル、 アミノ、 ジメチルアミノ、 CH2CF3、 N-メチルピペリジニル、 ピリジル、 ピリミジニル 又は である。 9． 以下の定義を有する請求項8に記載の化合物： 式中、 rは2であり、及び R6はＨ、(C1-3)アルキル、アリル、2-プロピニル、−CH2CH2OCH3、−CH2CH2N(CH3 )2、N-メチルピペリジニル、2-ピリミジニル 又は である。 10．以下の定義を有する請求項9に記載の化合物： 式中、rは2であり、及びR6はＨ、CH3、C3H7、CH(CH3)2、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3 又はCH2CH2N(CH3)2である。 11． 以下の定義を有する請求項1〜5項のいずれか一項に記載の化合物： 式中、 R1及びR2はこれらが結合するＮ原子と一緒になって以下の環を形成する、 式中、R8はＨであり、及び R7はOH であり、 式中、R16及びR17は互いに独立に： Ｈ (C1-3)アルキル、 (CH2)nOH(式中、nは2、3又は4) (CH2)2OCH3 −(CH2)nPh(式中、nは2又は4) (CH2)2N(CH3)2 又は である。 12． 以下の定義を有する請求項11に記載の化合物： 式中、 R16及びR17は共にCH3又はC2H5であるか、又は R16はＨ又はCH3であり、及びR17は (C1-3)アルキル、 (CH2)2OH、 (CH2)4OH、又は である。 13． 以下の定義を有する請求項11に記載の化合物： 式中、 R7は N(CH3)2 又は である。 14．以下の定義を有する請求項11に記載の化合物： 式中、 R1及びR2はこれらが結合するＮ原子と一緒になって以下の環を形成する式中、 (a) R8はＨであり、及び R7は 式中、R16及びR17は共にCH3、C2H5又はCH2CH2OHであるか、 又は R16はＨ又はCH3であり、及びR17は(C1-3)アルキル、 (CH2)2OH又は (CH2)4OH である、 又は (b) R8はＨであり、及び R7は である。 15． 以下の定義を有する請求項1〜5項のいずれか一項に記載の化合物： 式中、R1及びR2はこれらが結合するＮ原子と一緒になって下記の環を形成する。 16． 以下の定義を有する請求項1〜5項のいずれか一項に記載の化合物： 式中、R1及びR2はこれらが結合しているＮ原子と一緒になって下記の環を形成す る、 式中、R11はH又は(C1-3)アルキルを表す。 17． 以下の定義を有する請求項16記載の化合物： 式中、R11が−CH(CH3)2である。 18． 以下の定義を有する請求項1〜17のいずれか一項に記載の化 合物： 式中、R3はＨである。 19． 以下の定義を有する請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物： 式中、 R4はフェニル(C1-4)アルキル、前記フェニルは1又は2の置換基で置換されていて もよく、前記置換基は互いに独立にハロゲン(F、Cl、Br、I)、(C1-4)アルキル、 O-(C1-4)アルキル、CF3又はOCF3を表し； 及び R5はＨ、(C1-4)アルキル、(C3-6)シクロアルキル、−OH又はフェニル(C1-4)アル キルを表す。 20． 以下の定義を有する請求項19に記載の化合物： 式中、R4はフェニル(C2-4)アルキルを表し、前記基において置換基はフェニル環 の3位及び／又は5位に存在し、及び R5はＨ、メチル、OH又はフェネチルを表す。 21． 以下の定義を有する請求項20に記載の化合物： 式中、R4はを表し、 及びR5はメチルを表す。 22．請求項1〜21に記載の一般式Ｉの化合物を製造する方法であって、以下の工 程を特徴とする方法： a) 以下の酸 又はそのハロゲン化物又はアルキルエステルを以下のアミン と反応させる、 b) α-ハロアリールアセトアミド を以下のアミンと反応させる； 又は c) R5がＨである化合物IをN-アルキル化する； 及びこのようにして得られた化合物を遊離化合物又は薬学的に許容される塩とし て単離する。 23．請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容されるキャリ アー及び賦形剤を含む、医薬製剤。 24．請求項1〜22のいずれか一項に記載の化合物をニューロキニン-媒介疾患の治 療及び予防のための医薬製剤を製造するための使用。 25．請求項1〜22のいずれか一項に記載の化合物のニューロキニン-媒介疾患の治 療及び予防のための使用。
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