[go: up one dir, main page]

JP3465795B2 - 新規なアリールグリシンアミド誘導体、その製造方法及び該誘導体を含む医薬組成物 - Google Patents

新規なアリールグリシンアミド誘導体、その製造方法及び該誘導体を含む医薬組成物

Info

Publication number
JP3465795B2
JP3465795B2 JP53143897A JP53143897A JP3465795B2 JP 3465795 B2 JP3465795 B2 JP 3465795B2 JP 53143897 A JP53143897 A JP 53143897A JP 53143897 A JP53143897 A JP 53143897A JP 3465795 B2 JP3465795 B2 JP 3465795B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
phenyl
compound according
substituted
following definitions
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP53143897A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2000506150A (ja
Inventor
フランツ エッセル
ゲルト シュノーレンベルク
クルト シュロム
ホルシュト ドーリンガー
ビルギット ユング
ゲオルク シュペック
Original Assignee
ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト filed Critical ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト
Publication of JP2000506150A publication Critical patent/JP2000506150A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3465795B2 publication Critical patent/JP3465795B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/14—Aza-phenalenes, e.g. 1,8-naphthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/28—Nitrogen atoms
    • C07D295/30—Nitrogen atoms non-acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、以下の一般式Ｉで表される新規なアリール
グリシンアミド誘導体及びその薬学的に許容されるその
塩、その製造方法及びこれらの化合物を含む医薬組成物
に関する。該化合物は有用なニューロキニン（タキキニ
ン）アンタゴニストである。
本明細書及び特許請求の範囲において使用される略語
について以下に説明する： CDI ＝カルボニルジイミダゾール DCCI＝ジシクロヘキシルカルボジイミド HOBt＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール THF ＝テトラヒドロフラン DMF ＝ジメチルホルムアミド RT ＝室温 DMAP＝４−ジメチルアミノピリジン TBTU＝Ｏ−ベンゾトリアゾリル−テトラメチルウロニ
ウム−テトラフルオロボレート 一般式Ｉは単純化された形で示されている。化合物を
表すにあたって、例えば、全てのCH3−置換基はハイフ
ンで示されており、及びCHは≡で示されている。例え
ば、： は、以下の式を表している。
本発明は以下の一般式Ｉで合わされる新規なアリール
グリシンアミド誘導体又は薬学的に許容されるその塩に
関する。
式中、 Arは無置換若しくは１−〜５−置換フェニル、又は無置
換若しくは１−又は２−置換ナフチル［前記フェニル及
びナフチルの置換基はそれぞれ互いに独立にハロゲン
（Ｆ、Cl、Br、Ｉ）、（C1-4）アルキル、Ｏ−（C1-4）
アルキル、CF3、OCF3又はNR12R13（式中、R12及びR13は
互いに独立にＨ、メチル又はアセチルである）である］
を表すか、又はArは−Ｏ−CH2−Ｏ−又は−Ｏ−（CH2）
２−Ｏ−により置換されたフェニルを表す； R1及びR2はこれらが結合しているＮ原子と一緒になって
以下の式で表される環を表す、 又は 式中、 ｒ、ｓ及びｔは２又は３であり； R6は Ｈ、 （C1-5）アルキル、 （C3-5）アルケニル、 プロピニル、 ヒドロキシ（C2-4）アルキル、 メトキシ（C2-4）アルキル、 ジ（C1-3）アルキルアミノ（C2-4）アルキル、 アミノ（C2-4）アルキル、 アミノ、 ジ（C1-3）アルキルアミノ、 モノフルオロ〜パーフルオロ（C1-2）アルキル、 Ｎ−メチルピペリジニル、 ピリジル、 ピリミジニル、 ピラジニル、 ピリダジニル 又は基−CH2−Ｃ（Ｏ）NR14R15であり、 前記式中、R14はＨ又は（C1-4）アルキルであり、及び R15はＨ、（C1-4）アルキル、（C3-6）シクロアルキ
ル、ヒドロキシ（C2-4）アルキル、アルコキシ（C2-3）
アルキル、フェニル（C1-4）アルキルであるか、又はR
14及びR15はこれらが結合しているＮ原子と一緒になっ
て環（１−ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ又は
１−メチルピペラジン−４−イル）を形成し； R7は（ａ）〜（ｄ）の定義の一つを表す、 （ａ）ヒドロキシ （ｂ）４−ピペリジノピペリジル、 （ｃ） 式中、R16及びR17は互いに独立に Ｈ、 （C1-4）アルキル、 （C3-6）シクロアルキル、 ヒドロキシ（C2-4）アルキル、 （C1-3）アルコキシ（C2-4）アルキル、 フェニル（C1-4）アルキル又は ジ（C1-3）アルキルアミノ（C2-4）アルキルであるか、 又は、もしR16がＨ又は（C1-4）アルキルである場合に
は、 R17はまた−CH2C（Ｏ）NR18R19（式中、R18及びR19は、
上述したR14及びR15の定義に従う）であってもよい、 （ｄ） 式中、R20は Ｈ、 （C1-4）アルキル、 （C4-6）シクロアルキル又は −CH2C（Ｏ）NR21R22（式中、R21及びR22は上述したR14
及びR15の定義に従う）であり； R8はＨであり； R9及びR10は互いに独立に（C1-4）アルキルであり； R11は Ｈ、 （C1-5）アルキル、 （C3-5）アルケニル、 プロピニル、 ヒドロキシ（C2-4）アルキル、 メトキシ（C2-3）アルキル、 ジ（C1-3）アルキルアミノ（C2-3）アルキル、 アミノ（C2-3）アルキル、 アミノ、 ジ（C1-3）アルキルアミノ、 モノフルオロ〜パーフルオロ（C1-2）アルキル、 Ｎ−メチルピペリジニル、 ピリジル、 ピリミジニル、 ピラジニル、 ピリダジニル 又は基−CH2−Ｃ（Ｏ）NR23R24（式中、R23及びR24は上
述したR14及びR15の定義に従う）であり； R3はＨ、（C1-4）アルキル、無置換又は１〜３置換フェ
ニル［該置換基は互いに独立にハロゲン（Ｆ、Cl、Br、
Ｉ）、（C1-4）アルキル、Ｏ−（C1-4）アルキル、C
F3、OCF3又はNR25R26（式中、R25及びR26は互いに独立
にＨ、メチル又はアセチルである）である］を表し； R4はフェニル（C1-4）アルキル又はナフチル（C1-4）ア
ルキル［式中、フェニルは１〜３置換基により置換され
ていてもよく（前記置換基は互いに独立にハロゲン
（Ｆ、Cl、Br、Ｉ）、（C1-4）アルキル、Ｏ−（C1-4）
アルキル、CF3、OCF3又はNR27R28（式中、R27及びR28は
互いに独立にＨ、メチル又はアセチルである）であ
る）］を表し； 及び R5はＨ、（C1-4）アルキル、（C3-6）シクロアルキル、
CH2COOH、CH2C（Ｏ）NH2、OH又はフェニル（C1-4）アル
キルを表す。
一般式Ｉにおける好ましい化合物は、 式中、 Arは無置換又は１若しくは２置換フェニル、又は無置換
ナフチル、又はArは−Ｏ−CH2−Ｏ−又は−Ｏ−（CH2）
２−Ｏ−により置換されたフェニルを表し； R1及びR2は結合するＮ原子と一緒になって下記式の環を
表す、 又は 式中、 ｒは２又は３及び ｓ及びｔは２であり； R6、R7、R8、R9、R10及びR11は上記で定義した通りであ
り； R3はＨ又は（C1-4）アルキルを表し； R4はフェニル（C1-4）アルキル又はナフチル（C1-4）ア
ルキルを表し、前記フェニルは１又は２の置換基で置換
されていてもよい（前記置換基は互いに独立にハロゲン
（Ｆ、Cl、Br、Ｉ）、（C1-4）アルキル、Ｏ−（C1-4）
アルキル、CF3又はOCF3を表す）； 及び R5はＨ、（C1-4）アルキル、（C3-6）シクロアルキル、
OH又は（C1-4）アルキルフェニルを表す。
一般式Ｉの化合物において以下の定義を有する化合物
について特に記載する、 式中、 Arは無置換又は１若しくは２置換フェニル、又は無置換
ナフチルであるか［前記フェニルの置換基は互いに独立
にハロゲン（Ｆ、Cl、Br、Ｉ）、メチル、メトキシ、CF
3又はOCF3を表す］、又はArは−Ｏ−CH2−Ｏ−又は−Ｏ
−（CH2）２−Ｏ−で置換されたフェニルを表し； 特に、Arはフェニル、ナフチル、３位及び／又は４位が
メトキシ又はハロゲンで置換されたフェニル、又は２位
及び３位又は３位及び４位が−Ｏ−CH2−Ｏ−で結合し
たフェニルであり、 好ましくはArはフェニル、３位及び／又は４位がメトキ
シで置換されたフェニル又は２位及び３位又は３位及び
４位が−Ｏ−CH2−Ｏ−で結合したフェニルである。
上述した化合物のうち、特に以下の化合物が言及され
る； 下記の環において ｒは２又は３であり、及び R6は Ｈ、 （C1-5）アルキル、 （C3-5）アルケニル、 プロピニル、 ヒドロキシ（C2-4）アルキル、 メトキシ（C2-4）アルキル、 ジ（C1-3）アルキルアミノ（C2-4）アルキル、 アミノ（C2-4）アルキル、 アミノ、 ジ（C1-3）アルキルアミノ、 モノフルオロ〜〜パーフルオロ（C1-2）アルキル、 Ｎ−メチルピペリジニル、 ピリジル、 ピリミジニル、 又は である化合物； 特にｒが３であり、及びR6がメチルである化合物； 及びｒが２であり、及び R6が Ｈ、 （C1-4）アルキル、 プロペニル、 プロピニル、 ヒドロキシ（C2-3）アルキル、 メトキシエチル、 ジ（C1-2）アルキルアミノ（C2-3）アルキル、 アミノエチル、 アミノ、 ジメチルアミノ、 CH2CF3、 Ｎ−メチルピペリジニル、 ピリジル、 ピリミジニル、 又は である化合物； 好ましくはｒが２であり、及び R6がＨ、（C1-3）アルキル、アリル、２−プロピニル、
−CH2CH2OCH3、−CH2CH2N（CH3）２、Ｎ−メチルピペリ
ジニル、２−ピリミジニル 又は である化合物、 特にｒが２であり、及び R6がＨ、CH3、C3H7、CH（CH3）２、CH2CH2OH、CH2CH2OC
H3又はCH2CH2N（CH3）２である化合物。
上述した化合物のうち、以下の化合物についても言及
しなければばらない； 式中、R1及びR2がこれらが結合するＮ原子と一緒になっ
て、下記の環を形成する化合物、 式中、R8はＨであり、及び R7はOH、 式中、R16及びR17は互いに独立に： Ｈ、 （C1-3）アルキル、 （CH2）nOH（式中、ｎは２、３又は４） （CH2）2OCH3 −（CH2）nPh（式中、ｎは２又は４） （CH2）2N（CH3）２ 又は であり、 特にR16及びR17は共にCH3若しくはC2H5であり、 又はR16はＨ又はCH3であり、及びR17は （C1-3）アルキル、 （CH2）2OH、 （CH2）4OH、又は であり、 及びR7は Ｎ（CH3）２ 又は である化合物、 及び特に以下の化合物； R1及びR2はこれらが結合するＮ原子と一緒になって下記
の環を形成する化合物； 式中、 （ａ）R8はＨであり、及び R7は 式中、R16及びR17は共にCH3、C2H5又はCH2CH2OHを表す
か、又は R16はＨ又はCH3であり、かつR17は（C1-3）アルキル、 （CH2）2OH、若しくは （CH2）4OHである、 又は （ｂ）R8はＨであり、かつ R7は である。
上記に述べた化合物のうち、以下の化合物についても
言及されなければならない； R1及びR2がこれらが結合するＮ原子と一緒になって下記
の環を形成する化合物。
上記に述べた化合物のうち、特に以下の化合物につい
ても言及されなければならない； R1及びR2はこれらが結合するＮ原子と一緒になって以下
の環を形成する化合物； 式中、R11はＨ又は（C1-3）アルキル、 特にR11が−CH（CH3）２である化合物。
上記に述べた化合物のうち、特に以下の化合物が興味
深い； 式中、R3がＨであり； 及び／又は R4がフェニル（C1-4）アルキル（式中、フェニルは１又
は２の置換基で置換されていてもよく、該置換基は互い
に独立にハロゲン（Ｆ、Cl、Br、Ｉ）、（C1-4）アルキ
ル、Ｏ−（C1-4）アルキル、CF3又はOCF3を表す）であ
り； 及び／又は R5はＨ、（C1-4）アルキル、（C3-6）シクロアルキル、
−OH又はフェニル（C1-4）アルキルである、 特に以下の化合物が挙げられる； R4はフェニル（C2-4）アルキル（式中、置換基はフェニ
ル環の３位及び／又は５位に置換されている）であり及
び／又は R5はＨ、メチル、OH又はフェネチルであり、 好ましくは R4は であり、及びR5はメチルである。
一般式Ｉで表される化合物は例えば、酸性基、主にカ
ルボキシル基、及び／又はアミノ官能基のような塩基性
基を有していてもよい。従って、一般式Ｉで表される化
合物は、内部塩（internal salt）、薬学的に許容され
る、塩酸、硫酸、リン酸、スルホン酸のような無機酸類
又は有機酸類（例として、マレイン酸、フマル酸、クエ
ン酸、酒石酸又は酢酸）の塩、又は薬学的に許容され
る、アルカリ又はアルカリ土類金属の水酸化物類又は炭
酸塩類、亜鉛又はアンモニウム水酸化物又はジメチルア
ミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン等の有
機アミン類の様な塩基の塩のいずれかとして存在しても
よい。
本発明の化合物はラセミ体であってもよいが、（Ｒ）
又は（Ｓ）体のような純粋なエナンチオマーとして得ら
れてもよい。
上記で述べた用語ナフチルは１−ナフチル及び２−ナ
フチルの両方を含む。
本発明の化合物の試験結果： 125I−ラベル化サブスタンスＰの置換（displacemen
t）を測定することにより、NK1−レセプター（サブスタ
ンスＰ−レセプター）に対するレセプターの親和性を、
クローン化NK1−レセプターを有するヒトリンパ芽球細
胞（IM−９）上で測定した。このようにして得られたKi
−値は本発明の効果を示している： Ki［nM］ 実施例1 1.2 実施例2 1.0 実施例3 19 実施例4 1.4 実施例5 1.5 実施例8 1.8 実施例9 2.5 実施例11 3.8 実施例12 5.0 実施例13 2.4 実施例15 0.98 実施例16 0.90 実施例17 7.75 実施例18 0.96 実施例19 1.17 実施例20 2.0 実施例22 2.2 実施例23 2.5 実施例24 2.2 実施例25 6.0 実施例26 1.6 実施例28 1.3 実施例30 1.8 実施例32 1.3 実施例33 7.4 実施例34 2.9 実施例47 1.7 実施例55 1.25 実施例63 1.4 実施例64 1.1 実施例65 5.7 実施例73 2.0 実施例74 1.5 実施例75 0.44 実施例76 2.0 本発明の化合物は有用なニューロキニン（タキキニ
ン）アンタゴニストであり、これはサブスタンスＰ拮抗
作用及びニューロキニンＡ及びニューロキニンＢ拮抗性
の両方を有する。これらはニューロキニン−介在性の疾
患の治療及び予防に有効である： すなわち、例えば、喘息、慢性気管支炎、反応亢進性気
道（hyperreactiverespiratory tract）、配気腫、鼻炎
及び風邪のような気道の炎症性及びアレルギー性疾患、 及び結膜炎及び虹彩炎のような目の炎症性及びアレルギ
ー性疾患、接触皮膚炎、蕁麻疹、乾癬、日焼け、虫ささ
れ（insect bites及びstings）、かゆみ、感受性又は過
敏性肌のような皮膚の炎症性及びアレルギー性疾患、 胃及び十二指腸潰瘍、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏
性腸、及びハーシュスプラング病（Hirschsprung's dis
ease）のような胃腸の炎症性及びアレルギー性疾患、 リューマチ性関節炎、反応性関節炎及びライター症候群
のような関節の炎症性及びアレルギー性疾患、 の治療及び予防に有用であり； 痴呆、アルツハイマー症、精神分裂病、精神病、鬱病、
頭痛（例えば偏頭痛又は緊張性頭痛）、癲癇、パーキン
ソン病及び卒中のような中枢神経系の疾患の治療に有用
であり； 帯状疱疹及び帯状疱疹後の痛み、腫瘍、膠原病、輸精尿
管の機能不全、痔核、例えば放射線又は細胞分裂停止性
の治療又は進行により起こる悪心及び吐き気及び他の全
ての種類の痛みの治療に有用である。
従って本発明はまた、本発明の化合物を、これらの化
合物を含む治療薬及び医薬製剤として使用することに関
する。これらは好ましくはヒトに使用される。本発明の
化合物は静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内又は鼻腔内経路
で投与されてもよく、また吸入、経皮的経路で投与され
てもよく、任意に文献既知のイオン注入又は賦活剤によ
り促進されてもよく、及び経口投与されてもよい。
一般式Ｉの化合物又はその生理学的に許容される塩の
非経口投与においては、可溶化剤、乳化剤又は補助剤の
ような慣用物質と共に溶解、懸濁又は乳化することが可
能である。使用してもよい溶媒としては、水、生理食塩
水、又はエタノール、プロパンジオール又はグリセロー
ルのようなアルコール類、グルコース又はマンニトール
溶液のような糖液又は幾つかの溶媒の混合物が挙げられ
る。
さらに、本化合物はポリアクチド、ポリグリコライド
又はポリヒドロキシ酪酸のようなインプラント又は鼻腔
内製剤により投与されてもよい。
一般式Ｉの化合物の経口効果は以下の標準試験により
示される： 麻酔ギニア豚におけるNK1による血圧低下の抑制 300〜500gのギニア豚をペントバルビタール（50mg/kg
i.p.）で麻酔をかけ、挿管し、人工的に血液に酸素を供
給した。１分間に60呼吸の頻度で10ml/kgの空気を供給
した。頸動脈にカニューレを挿入し動脈血圧を記録し
た。物質の静脈内供給のためにポリエチレン管を頸静脈
に挿入した。
下記のNK1−アゴニスト［βAla4、Sar9、Met
（O2）11］SP（４−11）を0.2μmol/kgの投与量で静脈
内に投与することによりほぼ10分間隔で一時的に血圧の
低下が引き起こされた。
このようにして誘導された血圧を測定した後、試験化合
物を十二指腸に導入し、かつNK1−アゴニストを再度10
分間隔で注入した。
結果は、NK1−アゴニスト特異的に引き起こされる血
圧低下の抑制％として表されている。
1mg/kg（十二指腸への投与）の投与量において、実施
例１の化合物はNK1−アゴニストにより誘導される血圧
の低下を80％抑制した。
本発明の化合物は一般的に既知の方法を用いて製造す
ることができる。
これらの化合物は様々な方法により調整されてもよ
い。最も一般的な二種類の方法が以下のダイアグラムで
示される。
方法A. カルボン酸はアミンHN（R5）R4に様々な方法に
より結合させてもよい。従来の方法はペプチド化学にお
いて使用されるようなカップリングプロセスである。TB
TU、DCCI/HOBt、CDI、等のカップリング試薬を実質的に
等量のカップリングするべき化合物に加える。適する溶
媒はDMF、THF、CH2Cl2、CHCl3、アセトニトリル又は他
の不活性溶媒又はその混合物が挙げられる。適する温度
範囲は−50℃〜＋120℃、好ましくは０℃〜40℃の範囲
である。
また、SOCl2、SO2Cl2、PCl3、PCl5又はPBr3又はこれ
らの混合物を用いて既知の方法により、カルボン酸を初
めに相当する酸ハロゲン化物に変換してもよく、及び酸
ハロゲン化物は次にアミンHN（R5）R4と、CH2Cl2、THF
又はジオキサンのような不活性溶媒中で、−50℃〜＋10
0℃、典型的には０〜20℃の温度で反応を行う。
また他の方法として、カルボン酸を初めにアルキルエ
ステル、通常はメチルエステル、に既知の方法により変
換し、このエステルを次にアミンHN（R5）R4と、DMF、
ジオキサン又はTHFのような不活性溶媒中で反応させ
る。反応温度は20℃〜150℃、典型的には50℃〜120℃の
範囲である。反応は加圧容器中で行われてもよい。
方法B. 既知の方法で得られたα−ハロ−アリールアセ
トアミド誘導体をアミンR1（R2）NHと反応を行い、これ
によりハロゲン化水素を開裂する。K2CO3、NaHCO3又はC
aCO3のような無機塩基又はトリエチルアミン、ヒューニ
ッヒベース、ピリジン又はDMAPのような有機塩基又は過
剰のアミンR1（R2）NHを、開裂した（又は過剰の）ハロ
ゲン化水素をつぶすため（to mop up）に使用してもよ
い。温度範囲は０〜100℃、典型的には10〜80℃であ
る。
方法C. R5がＨではない本発明の化合物は、以下のよう
に製造されてもよい。第一に、R5がＨである相当する化
合物を方法Ａ又は方法Ｂにより合成する。次にアルキ
ル、シクロアルキル又はCH2COOHを導入するためにＮ−
アルキル化を以下のように行う。R5がＨである相当する
本発明の化合物を等量のNaH、NaNH2、KOH、NaOCH3又は
他の強塩基により脱プロトン化する。この反応にはTH
F、ジオキサン又はジエチルエーテルのような無水の不
活性溶媒を使用する。次に相当するアルキル化剤を相当
するハロゲン化物、トシル化物又はメシル化物の形でゆ
っくり添加する。反応温度は−50℃〜＋100℃、典型的
には０℃〜＋50℃の範囲内で行う。
第１段階:0.71gの１−イソプロピルピペラジンを55mlの
無水DMFに溶解し、0.64gのNa2CO3と混合し、20分間室温
で攪拌し、次に５℃に冷却した。1.15gのメチル（R,S）
−α−ブロモフェニルアセテートを加え、懸濁液を室温
で一晩攪拌した。沈殿物を濾過し、濾液を濃縮した。残
さを酢酸エチルにより取り出し、10％KHCO3溶液で２回
抽出を行い、かつ飽和NaCl溶液で１回抽出した。有機相
をNa2SO4で乾燥し、濾過及び濃縮を行い、1.23gの収量
でメチル（R,S）−１−イソプロピル−４−（２−フェ
ニルアセテート）ピペラジンを粘性オイルとして得た。
収率：約89％． 第２段階:1.23gの第１段階からの生成物を10mlのメタノ
ール及び10mlのTHFに溶解し、10mlの1N NaOHと混合し、
及びこの混合物を一晩室温で攪拌した。透明な反応液に
10mlの1N HClを添加して中和し、溶媒を蒸発させて乾燥
し、残さをDMFで処理を行い、固体を吸引濾過により分
離した。濾液を蒸発し、残さをエーテルで固化し、固形
物を吸引濾過により除去して、デシケーター中で乾燥し
た。このようにして1.1gの（R,S）−１−ｉ−プロピル
−４−（２−フェニル酢酸）−ピペラジンを白色固体物
として得た。
収率:92％． 第３段階:0.37gの第２段階の生成物と0.42gのＮ−メチ
ル−3,5−ビス−（トリフルオロメチル）−フェニルエ
チルアミンを14mlのDMFに溶解し、約0.4mlのTEAを添加
することによりpHを8.5に調整した。0.48gのTBTUを添加
し、混合物を室温で一晩攪拌した。透明な反応液を減圧
下濃縮し、残さをNaHCO3溶液と共に攪拌し、酢酸エチル
で２回抽出を行った。混合した有機相を濾過し、濾液を
蒸発した。残差を、CH2Cl2/MeOH（9:1）を溶出液として
用いてシリカゲルクロマトグラフィーを行った。得られ
た均一なフラクションを濃縮し、少量のメタノールに溶
解し、エーテル性塩酸により酸性化し、再び濃縮した。
残さをエーテルを用いて固体化し、デシケータ中で乾燥
した。0.58gの（R,S）−１−ｉ−プロピル−４−［２−
フェニル酢酸−Ｎ−メチル−Ｎ−（３、５−ビストリフ
ルオロメチル−フェニルエチル）］−アミド二塩酸塩を
白色固体として得た。
収率:75％． 他の本発明の化合物（下記化合物）を同様に製造するこ
とができる： これらの化合物のうち、実施例１及び８の化合物が好
ましい。
前述した化学式において、CH3基は完全に記載されて
いない。
例えば、化合物１は基R5としてメチル基を有する。
医薬製剤： 注射用液 200 mg 活性物質＊ 1.2mg リン酸二水素カリウム＝KH2PO4） 0.2mg リン酸水素二ナトリウム＝）（バッ
ファー） Na2HPO4.2H2O 94 mg 塩化ナトリウム）（等調剤） 又は ） 520 mg グルコース） 4 mg アルブミン（プロテアーゼ保護） q.s.（十分な量） 水酸化ナトリウム溶液） q.s.（十分な量） 塩酸）pH6となるまで 10mlまで 注入のための水 注射用液 200mg 活性物質＊ 94mg 塩化ナトリウム 又は 520mg グルコース 4mg アルブミン q.s. 水酸化ナトリウム溶液） q.s. 塩酸）pH9となるまで 10mlまで注入のための水 凍結乾燥物 200mg 活性物質＊ 520mg マンニトール（等調剤／枠組み（framework）
剤） 4mg アルブミン 凍結乾燥のための溶媒１ 10ml 注入のための水 凍結乾燥のための溶媒２ 20mg ポリソルベート 80＝ツイン 80 （界面活性剤） 10ml 注入のための水 ＊活性物質：本発明の化合物、すなわち実施例１〜76の
一つの化合物 67kgのヒトに対する投与量:1〜500mg
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/496 Ａ６１Ｋ 31/496 31/506 31/506 31/5375 31/5375 31/5377 31/5377 31/551 31/551 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 1/04 1/04 11/00 11/00 11/06 11/06 17/00 17/00 17/04 17/04 17/06 17/06 19/02 19/02 25/00 25/00 25/06 25/06 25/08 25/08 25/16 25/16 25/18 25/18 25/24 25/24 25/28 25/28 27/02 27/02 29/00 29/00 １０１ １０１ 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 211/46 Ｃ０７Ｄ 211/46 239/42 239/42 Ｚ 241/08 241/08 243/08 ５０６ 243/08 ５０６ 295/14 295/14 Ａ 295/18 295/18 Ｚ 317/60 317/60 (72)発明者 シュノーレンベルク ゲルト ドイツ連邦共和国 デー55435 ガウ アルゲスハイム エルンシュト ルート ヴィッヒ シュトラーセ 66アー (72)発明者 シュロム クルト ドイツ連邦共和国 デー55218 インゲ ルハイム アム ライン イン デル デールヴィーゼ 35 (72)発明者 ドーリンガー ホルシュト ドイツ連邦共和国 デー55218 インゲ ルハイム アム ライン キーフェルン シュトラーセ 30ツェー (72)発明者 ユング ビルギット ドイツ連邦共和国 デー55270 シュヴ ァーベンハイム ミュールシュトラーセ 23 (72)発明者 シュペック ゲオルク ドイツ連邦共和国 デー55218 インゲ ルハイム アム ライン イン デル ビッツ 10 (56)参考文献 特表 平11−503441（ＪＰ，Ａ) 米国特許3033869（ＵＳ，Ａ) Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅ ｒｓ，1967年，Ｎｏ．15，ｐ．1387− 1390 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ)

Claims (25)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式Ｉのアリールグリシンアミド誘導体
    又はその薬学的に許容される塩； 式中、 Arは無置換又は１〜５−置換フェニル、又は無置換又は
    １若しくは２置換ナフチル［前記フェニル及びナフチル
    の置換基は互いに独立にハロゲン（Ｆ、Cl、Br、Ｉ）、
    （C1-4）アルキル、Ｏ−（C1-4）アルキル、CF3、OCF3
    又はNR12R13（式中、R12及びR13は互いに独立にＨ、メ
    チル又はアセチルである）である］を表すか、又はArは
    −Ｏ−CH2−Ｏ−又は−Ｏ−（CH2）２−Ｏ−により置換
    されたフェニルを表し； R1及びR2はこれらが結合するＮ原子と一緒になって以下
    の環を形成し、 又は 式中、 ｒ、ｓ及びｔは２又は３であり； R6は Ｈ、 （C1-5）アルキル、 （C3-5）アルケニル、 プロピニル、 ヒドロキシ（C2-4）アルキル、 メトキシ（C2-4）アルキル、 ジ（C1-3）アルキルアミノ（C2-4）アルキル、 アミノ（C2-4）アルキル、 アミノ、 ジ（C1-3）アルキルアミノ、 モノフルオロ〜パーフルオロ（C1-2）アルキル、 Ｎ−メチルピペリジニル、 ピリジル、 ピリミジニル、 ピラジニル、 ピリダジニル、 又は基−CH2−Ｃ（Ｏ）NR14R15 （式中、 R14はＨ又は（C1-4）アルキルであり、及び R15はＨ、（C1-4）アルキル、（C3-6）シクロアルキ
    ル、ヒドロキシ（C2-4）アルキル、アルコキシ（C2-3）
    アルキル、フェニル（C1-4）アルキルであり、又はR14
    及びR15はこれらが結合するＮ原子と一緒になって環
    （１−ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ又は１−
    メチルピペラジン−４−イル）を形成する）であり； R7は（ａ）〜（ｄ）の定義の一つであり、 （ａ）ヒドロキシ （ｂ）４−ピペリジノピペリジル、 （ｃ） （式中、R16及びR17は互いに独立に Ｈ、 （C1-4）アルキル、 （C3-6）シクロアルキル、 ヒドロキシ（C2-4）アルキル、 （C1-3）アルコキシ（C2-4）アルキル、 フェニル（C1-4）アルキル、又は ジ（C1-3）アルキルアミノ（C2-4）アルキルであるか、 又はもしR16がＨ又は（C1-4）アルキルである場合に
    は、 R17はまた−CH2C（Ｏ）NR18R19（式中、R18及びR19は上
    述したR14及びR15の定義に従う）であってもよい）、 （ｄ） （式中、R20はＨ、（C1-4）アルキル、（C4-6）シクロ
    アルキル又は−CH2C（Ｏ）NR21R22（式中、R21及びR22
    は上述したR14及びR15の定義に従う）である）； R8はＨであり； R9及びR10は互いに独立に（C1-4）アルキルであり； R11は Ｈ、 （C1-5）アルキル、 （C3-5）アルケニル、 プロピニル、 ヒドロキシ（C2-4）アルキル、 メトキシ（C2-3）アルキル、 ジ（C1-3）アルキルアミノ（C2-3）アルキル、 アミノ（C2-3）アルキル、 アミノ、 ジ（C1-3）アルキルアミノ、 モノフルオロ〜パーフルオロ（C1-2）アルキル、 Ｎ−メチルピペリジニル、 ピリジル、 ピリミジニル、 ピラジニル、 ピリダジニル 又は基−CH2−Ｃ（Ｏ）NR23R24 （式中、R23及びR24は上述したR14及びR15の定義に従
    う）であり； R3はＨ、（C1-4）アルキル、無置換又は１〜３置換フェ
    ニル（式中、置換基は互いに独立にハロゲン（Ｆ、Cl、
    Br、Ｉ）、（C1-4）アルキル、Ｏ−（C1-4）アルキル、
    CF3、OCF3又はNR25R26（式中、R25及びR26は互いに独立
    にＨ、メチル又はアセチルであり）であり）を表し； R4はフェニル（C1-4）アルキル又はナフチル（C1-4）ア
    ルキル（該化合物においてフェニルは１〜３の置換基で
    置換されていてもよく、該置換基は互いに独立にハロゲ
    ン（Ｆ、Cl、Br、Ｉ）、（C1-4）アルキル、Ｏ−
    （C1-4）アルキル、CF3、OCF3又はNR27R28（式中、R27
    及びR28は互いに独立にＨ、メチル又はアセチルであ
    り）であり）を表し； 及び R5はＨ、（C1-4）アルキル、（C3-6）シクロアルキル、
    CH2COOH、CH2C（Ｏ）NH2、OH又はフェニル（C1-4）アル
    キルを表す、 ただし一般式Ｉで表される化合物から、Ｎ−β−フェネ
    チル−Ｎ−α−（N'−メチルピペラジノ）ジフェニルア
    セトアミドを除く。
  2. 【請求項２】以下の定義を有する請求項１に記載の化合
    物： 式中、 Arは無置換又は１−又は２−置換フェニル、又は無置換
    ナフチルを表すか、又はArは−Ｏ−CH2−Ｏ−又は−Ｏ
    −（CH2）２−Ｏ−により置換されているフェニルを表
    し； R1及びR2はこれらが結合しているＮ原子と一緒になって
    以下の式の環を形成し、 又は （式中、 ｒは２又は３であり、及び ｓ及びｔは２であり； R6、R7、R8、R9、R10及びR11は請求項１における定義に
    従う）； R3はＨ又は（C1-4）アルキルを表し； R4はフェニル（C1-4）アルキル又はナフチル（C1-4）ア
    ルキル（前記フェニルは１又は２の置換基により置換さ
    れていてもよく、該置換基は互いに独立にハロゲン
    （Ｆ、Cl、Br、Ｉ）、（C1-4）アルキル、Ｏ−（C1-4）
    アルキル、CF3又はOCF3である）を表し； 及び R5はＨ、（C1-4）アルキル、（C3-6）シクロアルキル、
    OH又はフェニル（C1-4）アルキルを表す。
  3. 【請求項３】以下の定義を有する請求項１又は２に記載
    の化合物： 式中、Arは無置換又は１−又は２−置換フェニル、又は
    無置換ナフチル［前記フェニルの置換基は互いに独立に
    ハロゲン（Ｆ、Cl、Br、Ｉ）、メチル、メトキシ、CF3
    又はOCF3である］を表すか、又はArは−Ｏ−CH2−Ｏ−
    又は−Ｏ−（CH2）２−Ｏ−により置換されているフェ
    ニルを表す。
  4. 【請求項４】以下の定義を有する請求項３に記載の化合
    物： 式中、Arはフェニル、ナフチル、３位及び／又は４位が
    メトキシ又はハロゲンで置換されたフェニル、又は２位
    及び３位又は３位及び４位が−Ｏ−CH2−Ｏ−により結
    合しているフェニルを表す。
  5. 【請求項５】以下の定義を有する請求項４に記載の化合
    物： 式中、Arはフェニル、３位及び４位がメトキシで置換さ
    れたフェニル、又は３位及び４位又は２位及び３位が−
    Ｏ−CH2−Ｏ−により結合しているフェニルを表す。
  6. 【請求項６】以下の定義を有する請求項１〜５のいずれ
    か一項に記載の化合物： 式中、下記の環において ｒは２又は３であり、及び R6は Ｈ、 （C1-5）アルキル、 （C3-5）アルケニル、 プロピニル、 ヒドロキシ（C2-4）アルキル、 メトキシ（C2-4）アルキル、 ジ（C1-3）アルキルアミノ（C2-4）アルキル、 アミノ（C2-4）アルキル、 アミノ、 ジ（C1-3）アルキルアミノ、 モノフルオロ−〜パーフルオロ（C1-2）アルキル、 Ｎ−メチルピペリジニル、 ピリジル、 ピリミジニル、 又は である。
  7. 【請求項７】以下の定義を有する請求項６に記載の化合
    物： 式中、ｒは３であり、及びR6はメチルである。
  8. 【請求項８】以下の定義を有する請求項６記載の化合
    物： 式中、 ｒは２であり、及び R6は Ｈ、 （C1-4）アルキル、 プロペニル、 プロピニル、 ヒドロキシ（C2-3）アルキル、 メトキシエチル、 ジ（C1-2）アルキルアミノ（C2-3）アルキル、 アミノエチル、 アミノ、 ジメチルアミノ、 CH2CF3、 Ｎ−メチルピペリジニル、 ピリジル、 ピリミジニル 又は である。
  9. 【請求項９】以下の定義を有する請求項８に記載の化合
    物： 式中、 ｒは２であり、及び R6はＨ、（C1-3）アルキル、アリル、２−プロピニル、
    −CH2CH2OCH3、−CH2CH2N（CH3）２、Ｎ−メチルピペリ
    ジニル、２−ピリミジニル 又は である。
  10. 【請求項１０】以下の定義を有する請求項８に記載の化
    合物： 式中、ｒは２であり、及びR6はＨ、CH3、C3H7、CH（C
    H3）２、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3又はCH2CH2N（CH3）２で
    ある。
  11. 【請求項１１】以下の定義を有する請求項１〜５項のい
    ずれか一項に記載の化合物： 式中、 R1及びR2はこれらが結合するＮ原子と一緒になって以下
    の環を形成する、 式中、R8はＨであり、及び R7はOH であり、 式中、R16及びR17は互いに独立に： Ｈ （C1-3）アルキル、 （CH2）nOH（式中、ｎは２、３又は４） （CH2）2OCH3 −（CH2）nPh（式中、ｎは２又は４） （CH2）2N（CH3）２ 又は である。
  12. 【請求項１２】以下の定義を有する請求項11に記載の化
    合物： 式中、 R16及びR17は共にCH3又はC2H5であるか、又は R16はＨ又はCH3であり、及びR17は （C1-3）アルキル、 （CH2）2OH、 （CH2）4OH、又は である。
  13. 【請求項１３】以下の定義を有する請求項11に記載の化
    合物： 式中、 R7は Ｎ（CH3）２ 又は である。
  14. 【請求項１４】以下の定義を有する請求項11に記載の化
    合物： 式中、 R1及びR2はこれらが結合するＮ原子と一緒になって以下
    の環を形成する 式中、 （ａ） R8はＨであり、及び R7は 式中、R16及びR17は共にCH3、C2H5又はCH2CH2OHである
    か、又は R16はＨ又はCH3であり、及びR17は（C1-3）アルキル、 （CH2）2OH又は （CH2）4OH である、 又は （ｂ） R8はＨであり、及び R7は である。
  15. 【請求項１５】以下の定義を有する請求項１〜５項のい
    ずれか一項に記載の化合物： 式中、R1及びR2はこれらが結合するＮ原子と一緒になっ
    て下記の環を形成する。
  16. 【請求項１６】以下の定義を有する請求項１〜５項のい
    ずれか一項に記載の化合物： 式中、R1及びR2はこれらが結合しているＮ原子と一緒に
    なって下記の環を形成する、 式中、R11はＨ又は（C1-3）アルキルを表す。
  17. 【請求項１７】以下の定義を有する請求項16記載の化合
    物： 式中、R11が−CH（CH3）２である。
  18. 【請求項１８】以下の定義を有する請求項１〜17のいず
    れか一項に記載の化合物： 式中、R3はＨである。
  19. 【請求項１９】以下の定義を有する請求項１〜18のいず
    れか一項に記載の化合物： 式中、 R4はフェニル（C1-4）アルキル、前記フェニルは１又は
    ２の置換基で置換されていてもよく、前記置換基は互い
    に独立にハロゲン（Ｆ、Cl、Br、Ｉ）、（C1-4）アルキ
    ル、Ｏ−（C1-4）アルキル、CF3又はOCF3を表し； 及び R5はＨ、（C1-4）アルキル、（C3-6）シクロアルキル、
    −OH又はフェニル（C1-4）アルキルを表す。
  20. 【請求項２０】以下の定義を有する請求項19に記載の化
    合物： 式中、R4はフェニル（C2-4）アルキルを表し、前記基に
    おいて置換基はフェニル環の３位及び／又は５位に存在
    し、及び R5はＨ、メチル、OH又はフェネチルを表す。
  21. 【請求項２１】以下の定義を有する請求項20に記載の化
    合物： 式中、R4は を表し、 及びR5はメチルを表す。
  22. 【請求項２２】請求項１〜21に記載の一般式Ｉの化合物
    を製造する方法であって、以下の工程を特徴とする方
    法： 以下の酸 又はそのハロゲン化物又はアルキルエステルを以下のア
    ミンと反応させる、 及びこのようにして得られた化合物を遊離化合物又は薬
    学的に許容される塩として単離する。
  23. 【請求項２３】請求項１〜21のいずれか一項に記載の化
    合物及び薬学的に許容されるキャリアー及び賦形剤を含
    む、医薬製剤。
  24. 【請求項２４】請求項１〜22のいずれか一項に記載の化
    合物をニューロキニン−媒介疾患の治療及び予防のため
    の医薬製剤を製造するための使用。
  25. 【請求項２５】請求項１〜21のいずれか一項に記載の化
    合物を含む、ニューロキニン−媒介疾患の治療または予
    防用医薬組成物。
JP53143897A 1996-03-06 1997-03-03 新規なアリールグリシンアミド誘導体、その製造方法及び該誘導体を含む医薬組成物 Expired - Lifetime JP3465795B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19608665A DE19608665A1 (de) 1996-03-06 1996-03-06 Neue Arylglycinamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE19608665.5 1996-03-06
PCT/EP1997/001038 WO1997032865A1 (de) 1996-03-06 1997-03-03 Neue arylglycinamidderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2000506150A JP2000506150A (ja) 2000-05-23
JP3465795B2 true JP3465795B2 (ja) 2003-11-10

Family

ID=7787400

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP53143897A Expired - Lifetime JP3465795B2 (ja) 1996-03-06 1997-03-03 新規なアリールグリシンアミド誘導体、その製造方法及び該誘導体を含む医薬組成物

Country Status (32)

Country Link
US (2) US6498162B1 (ja)
EP (1) EP0885204B1 (ja)
JP (1) JP3465795B2 (ja)
KR (1) KR19990087636A (ja)
CN (1) CN1072664C (ja)
AR (1) AR009938A1 (ja)
AT (1) ATE219069T1 (ja)
AU (1) AU718584B2 (ja)
BG (1) BG102715A (ja)
BR (1) BR9708014A (ja)
CA (1) CA2247257C (ja)
CZ (1) CZ281498A3 (ja)
DE (2) DE19608665A1 (ja)
DK (1) DK0885204T3 (ja)
EA (1) EA002201B1 (ja)
EE (1) EE03767B1 (ja)
ES (1) ES2177940T3 (ja)
HR (1) HRP970130A2 (ja)
HU (1) HUP9901823A3 (ja)
ID (1) ID16128A (ja)
IL (1) IL125710A (ja)
NO (1) NO311518B1 (ja)
NZ (1) NZ332201A (ja)
PL (1) PL328779A1 (ja)
PT (1) PT885204E (ja)
SK (1) SK283052B6 (ja)
TR (1) TR199801734T2 (ja)
TW (1) TW375614B (ja)
UA (1) UA50762C2 (ja)
WO (1) WO1997032865A1 (ja)
YU (1) YU8197A (ja)
ZA (1) ZA971850B (ja)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19824470A1 (de) * 1998-05-30 1999-12-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Neurokininantagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
USRE39921E1 (en) 1999-10-07 2007-11-13 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
GB9923748D0 (en) 1999-10-07 1999-12-08 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE10051320A1 (de) * 2000-10-17 2002-04-25 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Neurokininantagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
US6664253B2 (en) 2000-10-17 2003-12-16 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Neurokinin antagonists
US6747044B2 (en) 2000-10-17 2004-06-08 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Neurokinin antagonists
GB0025354D0 (en) 2000-10-17 2000-11-29 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US7776315B2 (en) 2000-10-31 2010-08-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients
US6620438B2 (en) * 2001-03-08 2003-09-16 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and NK1-receptor antagonists
DE10111058A1 (de) * 2001-03-08 2002-09-12 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und NK¶1¶-Rezeptor-Antagonisten
GB0108594D0 (en) * 2001-04-05 2001-05-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP1295599A1 (en) * 2001-09-21 2003-03-26 Boehringer Ingelheim International GmbH Method for the treatment of prevention of atopic dermatitis
GB0203022D0 (en) 2002-02-08 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
WO2003066589A1 (en) 2002-02-08 2003-08-14 Glaxo Group Limited Piperidylcarboxamide derivatives and their use in the treatment of tachykinim-mediated diseases
GB0203020D0 (en) 2002-02-08 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE10230750A1 (de) * 2002-07-09 2004-01-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis neuer Anticholonergika und NK1-Rezeptor-Antagonisten
US20070203139A1 (en) * 2004-04-14 2007-08-30 Astrazeneca Ab Aryl Glycinamide Derivatives And Their Use As Nk1 Antagonists And Serotonin Reuptake Inhibitors
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
WO2008090114A1 (en) 2007-01-24 2008-07-31 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5- (5-trifluoromethyl-tetrazol-i-yl-benzyl) - (2s-phenyl-piperidin-3s-yl-)
US8609672B2 (en) 2010-08-27 2013-12-17 University Of The Pacific Piperazinylpyrimidine analogues as protein kinase inhibitors
NO2729147T3 (ja) 2011-07-04 2018-02-03
US10321907B2 (en) 2015-02-27 2019-06-18 Ethicon Llc System for monitoring whether a surgical instrument needs to be serviced
JP6984923B2 (ja) * 2017-09-19 2021-12-22 イミュンワーク インク.Immunwork Inc. アルブミンとの強化された結合親和性を有する医薬構築物
ES2980110T3 (es) 2018-02-26 2024-09-30 Ospedale San Raffaele Srl Antagonistas de NK-1 para uso en el tratamiento del dolor ocular
US20230134843A1 (en) 2020-03-11 2023-05-04 Ospedale San Raffaele S.R.L. Treatment of stem cell deficiency

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3033869A (en) 1962-05-08 A-piperidino-a-phenyl-n-cyclohexyl

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19519245C2 (de) * 1995-04-14 2003-04-30 Boehringer Ingelheim Kg Neue Arylglycinamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
US6620438B2 (en) * 2001-03-08 2003-09-16 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and NK1-receptor antagonists

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3033869A (en) 1962-05-08 A-piperidino-a-phenyl-n-cyclohexyl

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９６７年，Ｎｏ．１５，ｐ．１３８７−１３９０

Also Published As

Publication number Publication date
EA002201B1 (ru) 2002-02-28
IL125710A0 (en) 1999-04-11
AR009938A1 (es) 2000-05-17
ES2177940T3 (es) 2002-12-16
JP2000506150A (ja) 2000-05-23
TR199801734T2 (xx) 1998-12-21
AU2094397A (en) 1997-09-22
EA199800794A1 (ru) 1999-04-29
IL125710A (en) 2002-09-12
CA2247257C (en) 2006-11-21
KR19990087636A (ko) 1999-12-27
NO311518B1 (no) 2001-12-03
YU8197A (sh) 2001-03-07
UA50762C2 (uk) 2002-11-15
ATE219069T1 (de) 2002-06-15
PL328779A1 (en) 1999-02-15
SK120798A3 (en) 1999-02-11
HK1019327A1 (en) 2000-02-03
EP0885204B1 (de) 2002-06-12
DE59707503D1 (de) 2002-07-18
EE9800302A (et) 1999-02-15
CN1212689A (zh) 1999-03-31
HUP9901823A2 (hu) 1999-09-28
ID16128A (id) 1997-09-04
BG102715A (bg) 1999-08-31
PT885204E (pt) 2002-10-31
US6498162B1 (en) 2002-12-24
EE03767B1 (et) 2002-06-17
CZ281498A3 (cs) 1999-01-13
NZ332201A (en) 2000-01-28
WO1997032865A1 (de) 1997-09-12
AU718584B2 (en) 2000-04-13
SK283052B6 (sk) 2003-02-04
NO984080L (no) 1998-09-04
HRP970130A2 (en) 1998-04-30
CN1072664C (zh) 2001-10-10
TW375614B (en) 1999-12-01
BR9708014A (pt) 1999-07-27
US20030092704A1 (en) 2003-05-15
NO984080D0 (no) 1998-09-04
ZA971850B (en) 1997-09-08
HUP9901823A3 (en) 2000-01-28
DK0885204T3 (da) 2002-09-23
DE19608665A1 (de) 1997-09-11
CA2247257A1 (en) 1997-09-12
EP0885204A1 (de) 1998-12-23
US7084140B2 (en) 2006-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3465795B2 (ja) 新規なアリールグリシンアミド誘導体、その製造方法及び該誘導体を含む医薬組成物
JP4035163B2 (ja) 新規アリールグリシンアミド誘導体、その製造方法、及び該化合物を含有する医薬組成物
JP3218037B2 (ja) 喘息および呼吸器官の炎症の治療に有用なヘテロサイクリックアミン類
KR100459746B1 (ko) 아릴글리신아미드유도체및이의제조방법
CA2032420A1 (en) Guanidinobenzene derivatives
KR100747425B1 (ko) 항종양 효과를 갖는 치환된 ｎ-벤질-인돌-3-일 글리옥실산유도체
US4591590A (en) Benzhydrylpiperazine derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
JP2002517386A (ja) 新規なニューロキニン拮抗物質、その調製方法及びその化合物を含む医薬組成物
HUP9904384A2 (hu) Imidazo[1,5-a]pirazin-1,3-dion-származékok, eljárás előállításukra, intermedierjeik
CN113214238B (zh) 一类具有酰化哌嗪结构的吲哚恶二唑衍生物的制备和用途
JPH0748370A (ja) 新規複素環化合物
KR101247137B1 (ko) Ｎ-[ｏ-(ｐ-피발로일옥시벤젠술포닐아미노)벤조일]글리신의 신규 제조 방법 및 그 모노나트륨염ㆍ4 수화물의 동결 건조 제제의 제조 방법
US6413959B1 (en) Method of treating depression with arylglycinamide derivatives
JP2004513096A (ja) 新規なニューロキニンアンタゴニストとしての（４−アシルアミノピペリジン−１−イル）アセトアミド

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080829

Year of fee payment: 5

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090829

Year of fee payment: 6

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100829

Year of fee payment: 7

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110829

Year of fee payment: 8

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110829

Year of fee payment: 8

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120829

Year of fee payment: 9

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120829

Year of fee payment: 9

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130829

Year of fee payment: 10

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

EXPY Cancellation because of completion of term