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JP2000501117A - ムスカリン様アンタゴニスト - Google Patents

ムスカリン様アンタゴニスト

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JP2000501117A
JP2000501117A JP10508038A JP50803898A JP2000501117A JP 2000501117 A JP2000501117 A JP 2000501117A JP 10508038 A JP10508038 A JP 10508038A JP 50803898 A JP50803898 A JP 50803898A JP 2000501117 A JP2000501117 A JP 2000501117A
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ケイ． チャン，ウェイ
エイ． コズロウスキー，ジョセフ
ジー． バーガー，ジョエル
マックウェイド，ロバート
バーネット，アレン
シャーロック，マーガレット
トム，ウィング
デュガー，サンディープ
チェン，リアン―ヨン
ダブリュー． クレイダー，ジョン
チャッカラマニル，サミュエル
ワン，ユガン
ダブリュー． マッコンビー，スチュアート
アール． タガット，ジャヤラム
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ジェイ． グリーン，マイケル
イー． ブロウン，マーガレット
アスベロム，セオドロス
ディー． ボイル，クレイグ
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Abstract

(57)【要約】 式Ｉに従う、ジ-N-置換ピペラジン化合物または1,4-ジ-置換ピペリジン化合物（全ての異性体、塩、エステル、および溶媒和物を包含する）（ここで、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ21、Ｒ27、Ｒ28、Ｘ，Ｙ、およびＺは本明細書中で定義した通りである）は、アルツハイマー病のような認知障害を処置するために有用なムスカリン様アンタゴニストである。薬学的組成物および調製方法もまた開示される。上記の式の化合物と、アセチルコリンエステラーゼインヒビターとの相乗作用的な組み合わせもまた開示される。

Description

【発明の詳細な説明】 ムスカリン様アンタゴニスト発明の背景 本発明は、認知障害の処置において有用であるジ-N-置換ピペラジンおよび1,4 -ジ-置換ピペリジン、この化合物を含む薬学的組成物、この化合物を用いる処置 方法に関し、そして、上記化合物とアセチルコリンエステラーゼインヒビターと の組み合わせの使用に関する。 アルツハイマー病および他の認知障害は、最近多くの注目を集めてきたが、こ れらの疾患に対する処置にはあまり成功していない。Melchiorreら（J.Med.Chem .(1993),36,3734-3737）によると、Ｍ２ムスカリン様レセプターを選択的にアン タゴナイズする化合物は、特にＭ１ムスカリン様レセプターに関して、認知障害 に対する活性を有するはずである。Baumgoldら（Eur.J.of Pharmacol.、251、(1 994)315-317）は、高度に選択的なｍ２ムスカリン様アンタゴニストとして、3- α-クロロインペリアリン（3-α-chloroimperialine）を開示する。 本発明は、それらのいくつかが3-α-クロロインペリアリンのｍ２選択性より もさらに高いｍ２選択性を有する、ジ-N-置換ピペラジンおよび1,4-ジ-置換ピペ リジンのクラスの発見に基づく。Logemannら（Brit.J.Pharmacol.(1961)、17、2 86-296）は、特定のジ-N-置換ピペラジンを記載するが、これらは本発明の化合 物と異なる。さらに、Logemannらの化合物は、認知障害に対する活性を有するこ とを開示されていない。発明の要旨 本発明は、以下の構造式Ｉに従う化合物（その全ての異性体、ならびに薬学的 に受容可能な塩、エステル、および溶媒和物を含む）に関する： ここで、ＹおよびＺのうちの１つは、Ｎであり、そして他方は、Ｎ、CH、また はC-アルキルであり； Ｘは、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR6-、-CO-、-CH2-、-CS-、-C(OR5)2-、-C(S R5)2-、-CONR20-、-C(アルキル)2-、-C(H)(アルキル)-、-NR20-SO2-、-SO2-NR20 -、-NR20CO-、-O-CO-NH-、-NH-CO-O-、 であり； Ｒは、 水素、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルキル、アルキル およびカルボニルからなる群から選択される１つまたは２つの基で置換されたシ クロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、アリールアルケニル、ベ ンジル、独立して選択された３つまでのR3基で置換されたベンジル、シクロアル キルアルキル、ポリハロアシル、ベンジルオキシアルキル、ヒドロキシC2-C20ア ルキル、アルケニルカルボニル、アルキルアリールスルホニル、アルコキシカル ボニルアミノアシル、アルキルスルホニル、またはアリールスルホニルであり、 さらに、Ｘが-CH2-である場合、Ｒはまた-OHであり得；さらに、ＸがＮでない場 合、Ｒはまたヒドロキシメチルであり得、さらに、ＲおよびＸは結合してProt-( NOAA)r-NH-基を形成し得、ここでｒは１〜４の整数であり、Protは窒素保護基で あり、そしてｒが１の場合、NOAAは天然に存在するアミノ酸またはそのエナンチ オマーであり、あるいはｒが２〜４の場合、各NOAAは、独立して選択された天然 に存在するアミノ酸またはそのエナンチオマーのペプチドであり； R1およびR21は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シ クロアルケニル、ビシクロアルキル、アルキニル、シアノ、アミノアルキル、ア ルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシアミジノ、アルコキシカル ボニルアルキル、フェニルアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、Ｈ、-OH、（但し、R1およびR21は、両方が-OHではなく、そしてＹはＮではない ）、ホルミル、-COアルキル、-COアシル、-COアリール、およびヒドロキシアル キルからなる群から選択され；さらに、R1およびR21は一緒になって基=CH2、=N- OR5、= さらに、R1およびR21は、それらが結合する炭素原子と一緒になって基 を形成し得るか、あるいはR1およびR21は、それらが結合する炭素原子と一緒に なって３〜７の炭素原子を含む飽和ヘテロ環式環を形成し得、これらの１つ以上 は必要に応じてアルキルで置換され得、そして１つまたは２つの基は、独立して Ｓ、ＯおよびN-R20から選択され； R2は、 であり； R3、R4、R22、R24、およびR25は、独立して、アルキル、Ｈ、ハロ、アルコキ シ、ベンジルオキシ、ニトロまたはアミノアルキルにより置換されたベンジルオ キシ、ハロアルキル、ポリハロアルキル、ニトロ、シアノ、スルホニル、ヒドロ キシ、アミノ、アルキルアミノ、ホルミル、アルキルチオ、ポリハロアルコキシ 、アシルオキシ、トリアルキルシリル、アルキルスルホニル、アリールスルホニ ル、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルスルフィニル；-OCONH2、-OCONH- アルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、-COOH、-CON( R20)2、-OCON(アルキル)2、-NHCOO-アルキル、-NHCO-アルキル、フェニル、ヒド ロキシアルキル、またはモルホリノからなる群から選択され； 各R5およびR6は、独立して、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され、但し 、ＸがC(OR5)2またはC(SR5)2である場合、両方のR5基がＨであり得ず、そしてさ らに、ＸがC(OR5)2またはC(SR5)2である場合、Ｘ中の２つのR5基は結合して-(CR20 2 )p-を形成し得、ここでｐは２〜４の整数であり； R7は、独立して、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、アリー ルおよび本明細書中で定義した通りのR3およびR4で置換されたアリールからなる 群から選択され; 各R8は、独立して、Ｈ、ヒドロキシアルキルまたはアルキルからなる群から選 択されるか、あるいは、２つのR8基が結合してアルキレン基を形成し得； R9は、Ｈ、アルキル、アラルキル、またはアシルであり； R20は、Ｈ、アリールまたはアルキルであり； R27およびR28は、独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリールア ルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、チオアルキル、アルキルチオアルキル 、カルボキシアルキル、イミダゾリルアルキル(imidazolyalkyl)、およびインド リルアルキル(indolyalkyl)からなる群から選択されるか；あるいはR27およびR2 8 は 結合してアルキレン基を形成し得； R29は、Ｈ、アルキル、-CO-アルキル、-CO-シクロアルキル、アルコキシカル ボニル、アミノカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボ ニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル または-SO2-NH-R20であり； R30は、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ア ミノアルキル、-COOR20、-CON(R20)2またはシアノであり； R31およびR32は、R30と同じであり、さらに、２つのR30、R31およびR32基は、 基-(CH2)r-（ここでｒは１〜６である）を形成し得、さらに、R31およびR32はま た、ヒドロキシ、-N(R20)2、-O-アシル、-N(R20)アシル、-OCOOR20、または-OCO N(R20)2であり得； R33は、アリールまたはヘテロアリールであり、但し、R33がヘテロアリールで ある場合、CO-R33結合はR33基中の炭素原子へのものであり； R34は、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、そしてさらに、R1 およびR21が、それらが結合している炭素原子と一緒になって３〜７の炭素原子 を含む飽和ヘテロ環式環を形成し、そして２つの基が独立してＳ、Ｏ、およびN- R20から選択される場合、R34はまたＨであり得； R35は、-CH2-、-NR20-または-O-であり； R36は、-NH2-、アルキルまたはアルコキシであり； R37は、独立して、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され； R38は、-CO-(CH2)0-5-OR5、-SO2-(アルキル)、または であり、ここでq1およびq2は、独立して、１〜５であり、但し、q1とq2との合計 は２〜５であり；そして R39およびR40は、独立して、=Oおよび(H,H)からなる群から選択される。 好ましい化合物群において、ＹおよびＺはＮである。 別の好ましい化合物群において、ＹはCHであり、ＺはＮである。 別の好ましい化合物群において、Ｒは であり、そしてＸは、Ｏ、SO、SO2、CH2、CH(アルキル)、C(アルキル)2、-CH(OH )-、または-N(R20)COである。 別の好ましい化合物群において、R3およびR4はＨであり、そしてR1がシクロア ルキル、またはアルキルであり、R21がＨであるか、あるいはR1およびR21が一緒 になって=Oを形成するかのいずれかである。 別の好ましい化合物群において、Ｒは であり、そしてＸは、Ｏ、SO、SO2、CH2、CH(アルキル)、C(アルキル)2、または -N(R20)COであり；R3およびR4はＨであり、そしてR1がシクロアルキルまたはア ルキルであり、R21がＨであるか、あるいはR1およびR21が一緒になって=Oまたは を形成するかのいずれかである。 別の好ましい化合物群において、R27およびR28の少なくとも１つはアルキルで ある。 別の好ましい化合物群において、R27またはR28のうちの１つはメチルであり、 他方は水素である。 別の好ましい化合物群において、Ｒはである。 別の好ましい化合物群において、ＸはSO2、CH2、または-N(CH3)-CO-である。 別の好ましい化合物群において、R2は以下の式を有し： そしてR30はＨまたはCH3であり；R31およびR32はＨであり；そしてR33はオルト 置換アリールまたはヘテロアリール、好ましくは である。 別の好ましい化合物群において、R2は以下の式を有し： R34はメチルであり、そしてR31およびR32はＨである。 本発明の好ましい特定の化合物は、以下に化合物番号として挙げられる；17 ，18，25，30，31，32，34，35，36，37，41，43，44，49，53，54，56，57，58 ，59，80，82，84，85，94，98，100，108 ，121，126，127，137，145，151， 152，154，155，162，166，178，179，181，185，190，191，194，199，214，21 5，216，225，247，253，256，257，337，339，340，341，349，351，367，409 ，459，479，488，489，490，500，501，502，503，505，506，507，515，516， 517，555，562 ． 本発明の別の局面は、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせた、上記の構 造式Ｉを有する化合物を含む薬学的組成物である。 本発明の別の局面は、アルツハイマー病のような認知障害および神経退化疾患 の処置に有用である薬学的組成物の調製のための、式Ｉの化合物の使用である。 本発明のさらに別の局面は、式Ｉの化合物と薬学的に受容可能なキャリアとを 混合する工程を包含する薬学的組成物の製造のための方法を包含する。 本発明の別の局面は、認知疾患または神経退化疾患を処置する方法であり、該 疾患に罹患した患者に、有効量の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。 本発明の別の局面は、認知疾患または神経退化疾患を処置する方法であり、該 疾患に罹患した患者に、アセチルコリンエステラーゼインヒビターと式Ｉの化合 物との組み合わせの有効量を投与する工程を包含する。 本発明の別の局面は、単一パッケージ中の別々の容器中に、組み合わせて使用 するための薬学的化合物を含む、認知障害を処置するためのキットであって、１ つの容器中に、薬学的に受容可能なキャリア中の式Ｉの化合物を含み、そして第 ２の容器中に、薬学的に受容可能なキャリア中のアセチルコリンエステラーゼイ ンヒビターを含み、そしてそれらの合わせた量は有効量である。詳細な説明 別に述べられる場合を除いて、本明細書および請求の範囲の全体に以下の定義 が適用される。これらの定義は、用語がそれだけで使用されるか、または他の用 語と組み合わせて使用されるかに関わらず適用される。従って、「アルキル」の 定義は、「アルキル」および「アルコキシ」、「ハロアルキル」などの「アルキ ル」部分に適用される。 アルキルは、１個〜20個の炭素原子、より好ましくは１個〜８個の炭素原子を 有する、直鎖または分岐状の飽和炭化水素鎖を表す。 アルケニルは、少なくとも１つの炭素-炭素二重結合を有し、２個〜15個の炭 素原子、より好ましくは２個〜12個の炭素原子を有する、直鎖または分岐状の炭 化水素鎖を表す。 アルキニルは、少なくとも１つの炭素-炭素三重結合を有し、２個〜10個の炭 素原子、より好ましくは２個〜８個の炭素原子を有する、直鎖または分岐状の炭 化水素鎖を表す。 シクロアルキルは、３個〜12個の炭素原子を有する、飽和炭素環式環を表す。 シクロアルケニルは、５個〜８個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つの炭 素-炭素二重結合を環の中に有する、炭素環式環を表す。 ビシクロアルキルは、５個〜12個の炭素原子を有する、架橋された飽和炭素環 式環を表す。 アシルは、式アルキル-CO-、アリール-CO-、アラルキル-CO-、シクロアルキル -CO-、アルキルシクロアルキル-CO-、およびヘテロアリール-CO-を有するカルボ ン酸のラジカルを表す。 ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを表す。 アリールは、必要に応じて１〜５のR3基で置換されたフェニルまたはナフチル を表す。 ヘテロアリールは、５または６原子の環式基、または９または10原子の二環式 基を表し、これらの原子の少なくとも１つは炭素であり、そして十分な数のπ電 子を有して芳香族特性を提供する炭素環式環に割り込む少なくとも１つのＯ、Ｓ またはＮ原子を有する。炭素原子は、必要に応じてR3基により置換され得る。窒 素原子は、必要に応じて-R20または-COR20基で置換され得る。好ましいヘテロ芳 香族基は、ピリジル、フラニル、ベンゾフラニル、チエニル、ベンゾチエニル、 チアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリ ダジニル、1,3,5-トリアジニル、およびインドリルである。 ポリハロは、用語「ポリハロ」により改変された基への、少なくとも２つのハ ロ原子の置換を表す。 ヒドロキシアミジノは、次式を有する基を表す： アザビシクロは、４個〜８個の炭素原子および少なくとも１個の窒素原子を含 む、架橋された飽和環を表す。 スルホニルは、式-SO2-の基を表す。 スルフィニルは、式-SO-の基を表す。 アルキレンは、-(CH2)q-の式を有する基を表し、ここで、ｑは１〜20の整数で ある。 天然に存在するアミノ酸（NOAA）は、アラニン（ala）、アルギニン（arg）、 アスパラギン（asn）、アスパラギン酸（asp）、システイン（cys）、グルタミ ン（gln）、グルタミン酸（glu）、グリシン（gly）、ヒスチジン（histadine） （his）、イソロイシン（ile）、ロイシン（leu）、リジン（lys）、メチオニン （met）、フェニルアラニン（phe）、プロリン（pro）、セリン（ser）、トレオ ニン（thr）、トリプトファン（trp）、チロシン（tyr）およびバリン（val）か らなる群から選択される酸を意味する。 窒素保護基（Prot）は、天然に存在するアミノ酸（またはそのエナンチオマー ）上の窒素を反応から保護し得る基を意味する。好ましい窒素保護基は、カルボ ベンジルオキシ（CBZ）、CH3OCO(CH2)9CO、およびt-ブトキシカルボニル(BOC)で ある。当然のことながら、任意の機能し得る窒素保護基が包含される。 変数が構造式において２回以上現れる場合（例えば、Ｘが-C(OR5)2-である場 合のＲ5）、２回以上現れる変数の各々が示すもの（identity）は、独立して、 その変数に対する定義から選択され得る。 本発明の化合物は、Ｒ1およびＲ21が同一ではない場合、Ｒ1が結合している不 斉炭素に基づく、少なくとも２つの立体配置で存在し得る。ＸがSOまたはC(OR5)2 である場合（２つのＲ5基が同一でない場合）、あるいはR27またはR28が水素で ない場合、さらなる立体異性が存在する。あるいは、式Ｉについて、多数の他の 立体異性の可能性がある。式Ｉの全ての可能な立体異性体は、本発明の範囲内で ある。 式Ｉの化合物は、非溶媒和および溶媒和（水和の形態を含む）の形態で存在し 得る。一般的には、本発明の目的のためには、薬学的に受容可能な溶媒（例えば 、水、エタノールなど）による溶媒和の形態は、非溶媒和の形態と等価である。 式Ｉの化合物は、有機酸および無機酸と共に、薬学的に受容可能な塩を形成し 得る。塩形成に適切な酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、マロン 酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸 、メタンスルホン酸、ならびに当業者に周知である他の無機酸およびカルボン酸 である。塩は、従来の様式で、遊離の塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させ て塩を生成することにより調製される。遊離の塩基形態は、塩を適切な希薄塩基 水溶液（例えば、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニア、または重炭酸 ナトリウムの希薄水溶液）で処理することにより、再生し得る。遊離の塩基形態 は、特定の物理的特性（例えば、極性溶媒への溶解性）において、そのそれぞれ の塩の形態とは幾分異なるが、それ以外では、本発明の目的に対しては、塩はそ のそれぞれの遊離の塩基の形態と等価である。 式Ｉの化合物は、以下の反応工程に示すような、当業者に公知の方法によって 生成され得る： 方法の一般的説明： R2が以下の式を有する化合物はスキーム１に示すように作製され得る： スキーム１ R2が以下の式を有する化合物については： 中間体IIIは、適切に活性化されたカルボン酸誘導体R33CO-X（ここでＸはハロ ゲンまたはOCOCH3のような脱離基である）で処理される。あるいは、化合物III とR33COOHとの混合物は、塩基（例えば、トリエチルアミン）および溶媒（例え ば、DMF）の存在下で、N-ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびカルボジイミド （例えば、N-エチル-N-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミドヒドロクロ リドまたはジシクロヘキシルカルボジイミド）で処理され、Ｉを与え得る。ある いは、中間体IIIcは、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で、基R29-X （ここでＸおよびR29は前記で定義した通りである（R29はＨでないことを除く） ）で処理される。 中間体IIIは、種々の方法により作製され得る。ＸがCH2またはCOである場合、 IIIはスキーム２に示すように作製され得る： スキーム２ アリールハライドIVは、アルキルリチウム（例えば、n-ブチルリチウムまたは t-ブチルリチウム）で処理され、続いてRCON(CH3)OCH3と反応させて化合物IIIa を得る。これは、上記に示すように、脱保護され、そしてＩに変換され得る。さ らに、IIIaは、適切な還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）でアルコール Vに還元され得る。化合物Vはまた、前述のようにIVをアルキルリチウムで処理し 、続いてRCHOと反応させることにより作製され得る。化合物Vは、強酸（例えば 、トリフルオロ酢酸）の存在下で、Vを還元剤（例えば、トリエチルシラン）で 処理することにより化合物IIIbに変換される。 式Ia、Ib、およびIcの化合物は、スキーム３に示す関連手順により調製され得 る： スキーム３ 中間体IIIaは、スキーム２に示すように調製され、脱保護され、次いでスキー ム１の方法を用いてIaに変換される。次いで、これは、スキーム２の方法を用い てIbおよびIcに変換され得る。 本発明の他の化合物は、スキーム２〜３に記載の方法と類似の方法により調製 され得、ここでIVから誘導されるアリールリチウム試薬は、種々の求電子剤と反 応させる。例えば、ＸがNHCOまたはN(アルキル)COである化合物は、スキーム４ に示すように調製され得る： スキーム４ 中間体IVは、前述のようにアルキルリチウムと反応させられ、続いてイソシア ネートRNCOが添加される。中間体は、脱保護され、そしてスキーム１に記載のよ うにタイプ1dの化合物に変換される。タイプ1dの化合物は、適切な塩基（例えば 、水素化ナトリウム）の存在下で、ヨウ化アルキル（例えば、ヨウ化メチル）と 反応させることにより、化合物1eに変換される。 中間体IVは、以下の手順のうちの１つにより調製され得る： スキーム５ 中間体IVa： ベンジルアミンＶは、そのトリフルオロアセトアミドとして保護され、ハロゲ ン化剤（例えば、臭素、ジブロモジメチルヒダントイン、またはビス（トリフル オロアセトキシ）ヨードベンゼン）で処理され、そして水性塩基で脱保護され、 VIを与える。これは、２位で脱離基（例えば、トリフルオロメタンスルホネート ）を含むカルボン酸エステル誘導体で処理され、続いてクロロアセチルクロリド で処理され、VIIを与える。VIIをアンモニアで処理し、続いてNaBH4/BF3エーテ ラートで還元することにより、VIIIが生じる。VIIIを、好ましくはルイス酸（例 えば、チタンテトライソプロポキシド）の存在下でN-BOC 4-ピペリジノン誘導体 で処理し、続いて還元剤（例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウム）で還元する ことにより、IVaが生じる。スキーム６ 中間体IVb： ピペリジン4-カルボン酸誘導体IXは、無水トリフルオロ酢酸を用いて窒素上で 保護され、そしてチオニルクロリドを用いて対応する酸クロリドXIに変換される 。中間体XIは、ルイス酸（例えば、塩化アルミニウム）の存在下でアリールハラ イドと反応させられ、XIIを与える。XIIのカルボニル基は、強酸（例えば、トル エンスルホン酸）の存在下でエチレングリコールで処理することにより保護され る。窒素は、水性アルコール塩基を用いて脱保護され、そして得られる化合物は 、スキーム５に記載のようにN-BOC 4-ピペリジノン誘導体で処理され、IVbを与 える。 式If（ここでR30はＨではない）およびIIの化合物は、スキーム７に示すよう に調製される：スキーム７ 中間体XIIIは、好ましくはルイス酸（例えば、チタンテトライソプロポキシド ）の存在下でN-BOC 4-ピペリジノン誘導体で処理され、続いてジエチルアルミニ ウムシアニドで処理され、XIVを与える。これは、グリニャール試薬R34MgClで処 理され、続いて水性酸で加水分解され、IIIcを与える。化合物IIIcは、スキーム １に示す方法を用いて、タイプIfおよびIIの化合物に変換され得る。 上記方法に加えて、式Igの化合物（ここでAはO、SまたはN-R2Oである）は、ス キーム８に記載のように調製され得る。スキーム８ 化合物HA-(CH2)2-5-AHにおいて、各Aは、独立して、O、S、またはN-R20であり 、そして各CH2基は、必要に応じて１つ以上のアルキル基で置換され得る。化合 物HA-(CH2)2-5-AHの例は、 を含む。 化合物XV（ここでR"はR30またはR34のいずれかである）は、スキーム７および 10に記載のように調製される。これは、必要に応じて酸触媒および脱水剤の存在 下でHA-(CH2)2-5-AHで処理される。AがOである場合、酸触媒は、好ましくは有機 プロトン性酸（例えば、トルエンスルホン酸）であり、そして脱水剤は、トリエ チルオルトホルメートである。AがSである場合、ルイス酸（例えば、三フッ化ホ ウ素エーテラート）は、酸触媒と脱水剤との両方として作用する。得られる生成 物XVIは、強塩基（例えば、水酸化カリウム）で加水分解され、XVIIを与える。 これは、スキーム１に記載の方法によりIeに変換される。 ＸがS、SO、またはSO2である場合、中間体IIIは、以下のスキームに示すよう に調製される： スキーム９ スキーム10 必要であるかまたは所望される場合、１つ以上の下記の工程が、上記の反応に 続いて行われ得る；（ａ）このように生成した化合物から、任意の保護基を除去 する工程；（ｂ）このように生成した化合物を、薬学的に受容可能な塩、エステ ルおよび/または溶媒和物に変換する工程；（ｃ）このように生成した式Ｉの化 合物を、他の式Ｉの化合物に変換する工程；および（ｄ）式Ｉの化合物を単離す る工程（式Ｉの立体異性体を分離する工程を含む）。 前述の一連の反応に基づき、当業者は、任意の式Ｉの化合物を生成するのに必 要な出発物質を選択し得る。 上記のプロセスでは、反応の間に特定の基を保護することはしばしば望ましく かつ/または必要である。当業者に良く知られている従来の保護基が機能し得る 。反応（単数または複数）の後、保護基は標準的な手順で除去され得る。 式Ｉの化合物は、選択的なｍ２および/またはｍ４ムスカリン様アンタゴナイ ズ活性を示す。これはアルツハイマー病および老人性痴呆のような認知障害を処 置するための薬学的活性と関連している。 式Ｉの化合物は、ｍ１およびｍ２ムスカリン様アンタゴニスト活性を示すこと が明らかにされる試験の手順において薬学的活性を示す。この化合物は、薬学的 治療用量において非毒性である。以下に試験手順を記載する。ムスカリン様結合活性 目的の化合物を、クローン化ヒトｍ１、ｍ２、ｍ３、およびｍ４ムスカリン様 レセプターサブタイプへの結合を阻害する能力について試験する。これらの研究 におけるレセプターの供給源は、レセプターサブタイプの各々を発現した、安定 にトランスフェクトされたCHO細胞株由来の膜であった。増殖の後、細胞をペレ ット化し、そして続いて、10mM Na/Kの冷リン酸緩衝液（pH7.4）（緩衝液Ｂ）50 体積中のPolytronを用いてホモジナイズした。ホモジネートを、40,000×gで20 分間、４℃で遠心分離した。得られた上清を捨て、そしてペレットを20mg湿潤組 織/mlの最終濃度で、緩衝液Ｂに再懸濁した。これらの膜を、下記の結合アッセ イに使用するまで、-80℃で保存した。 クローン化されたヒトムスカリン様レセプターへの結合を、3H-キヌクリジニ ルベンジレート(QNB)(Watsonら、1986)を用いて行った。簡潔に述べると、膜（ ｍ１、ｍ２、およびｍ４含有膜についてのタンパク質アッセイの、それぞれ約８ 、20、および14μg）を3H-QNB（最終濃度100〜200pM）でインキュベートし、そ して25℃において90分間、2mlの最終容量中の非標識化薬物の濃度を増加させた 。非特異的結合を、アトロピン１μMの存在下でアッセイした。Skatron濾過装置 を使用して、GF/Bガラス繊維フィルター上で吸引濾過を行うことによってインキ ュベーションを終結させ、そしてフィルターを10mM Na/Kの冷リン酸緩衝液（pH7 .4）で洗浄した。シンチレーションカクテルをフィルターに添加し、そしてバイ アルを一晩インキュベートした。結合した放射性リガンドを、液体シンチレーシ ョンカウンター（50％の効率）で定量した。得られたデータを、EBDAコンピュー タプログラム（McPherson、1985）を用いて、IC50値（すなわち、結合を50％阻 害するのに必要とされる化合物の濃度）について分析した。次いで、親和性値（ Ki）を、以下の式（ChengおよびPrusoff、1973）を用いて決定した； 従って、より低いKiの値は、より高い結合親和性を示す。 ｍ２レセプターを結合する化合物について選択性の程度を決定するために、ｍ １レセプターに対するKi値を、ｍ２レセプターに対するKi値で割った。より高い 比は、ｍ２ムスカリン様レセプターの結合に対するより高い選択性を示す。試験の結果 Ｋi（nＭ） 化合物 Ｎo． ｍ１ ｍ２ ｍ４ 17 47.33 0.14 2.26 18 48.37 0.11 0.77 25 337.68 0.55 6.51 31 308.95 0.63 12.10 41 29.9 0.06 1.47 44 36.79 0.11 0.76 84 12.32 0.04 0.06 94 28.99 0.02 0.76 100 6497 0.12 3.38554 0.81 0.01 0.04 590 29.33 0.03 0.80 化合物の表に現れる化合物について、ムスカリン様アンタゴニスト活性の以下 の範囲が観察された： ｍ２：0.01nM〜106nM ｍ１：0.24nM〜1900nM ｍ４：0.02nM〜705nM 式Ｉの化合物、ACh放出を増進し得る化合物、およびACh'aseインヒビターから 薬学的組成物を調製するために、薬学的に受容可能な不活性キャリアが活性化合 物と混合される。薬学的に受容可能なキャリアは固体または液体のいずれでもよ い。固体形態調製物として、粉剤、錠剤、分散可能な顆粒剤、カプセル、カシェ ーおよび坐薬が挙げられる。固体キャリアは１つ以上の物質（これらの物質はま た、希釈剤、香料、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤または錠剤分解剤として 作用し得る）であり得；それはまたカプセル化材料でもあり得る。 液体形態調製物として、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。一例として 、非経口注射のための水または水−プロピレングリコール溶液が挙げられ得る。 経口または非経口投与のいずれかのために使用直前に液体形態調製物に変換さ れることが意図される固体形態調製物もまた含まれる。このような液体形態とし て、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。これらの特別な固体形態調製物は 、単位用量形態で最も簡便に提供され、そして従って、１回分の液体投薬単位を 提供するために使用される。 本発明はまた、別の送達システム（経皮送達を含むが、必ずしもこれに限定さ れない）を意図する。経皮組成物はクリーム、ローションおよび／または乳濁液 の形態を取り得、そしてこの目的についての当該分野における従来技術のように 、 マトリックスタイプまたはリザーバータイプの経皮パッチに含まれ得る。 好ましくは、薬学的調製物は単位投薬形態である。このような形態では、調製 物は適量の活性成分を含有する単位用量に再分割（subdivide）される。単位投 薬形態はパッケージされた調製物であり得る。このパッケージは、個別量の調製 物（例えば、バイアルまたはアンプル中にパッケージされた錠剤、カプセルおよ び粉剤）を含有する。単位投薬形態はまた、カプセル、カシェーまたは錠剤自体 であり得るか、または、パッケージされた形態の、適切な数のこれらのうちの任 意のものであってもよい。 単位用量調製物中の活性化合物の量は、特定の施用および活性成分の効能およ び意図される処置に従い、１mg〜100mgで変化し得るか、または調整し得る。こ れは約0.001mg/kg〜約20mg/kgの用量に相当し、１日当たり１回から３回の投与 に分割され得る。所望であれば、この組成物はまた他の治療剤を含んでもよい。 投薬量は、患者の必要度、処置される状態の重篤度および使用される特定の化 合物に依存して変化し得る。特定の状況に対する適切な投薬量の決定は、医療分 野の技術の範囲内である。簡便のために、１日当たりの総投薬量は分割され得、 そして１日にわたって分割量を投与され得るか、または連続的送達を提供する手 段によって投与され得る。式Ｉの化合物またはACh放出を増進し得る化合物をア セチルコリンエステラーゼインヒビターと組合せて使用して認知障害を処置する 場合、これら２つの活性成分は同時にもしくは連続的に共投与（co-administer ）され得るか、あるいは式Ｉの化合物またはACh放出を増進し得る化合物とアセ チルコリンエステラーゼインヒビターとを薬学的に受容可能なキャリア中に含む 単一の薬学的組成物を投与し得る。この組合せの成分は、個々にまたは一緒に、 任意の従来の経口または非経口投薬形態（例えば、カプセル、錠剤、粉剤、カシ ェー、懸濁液、溶液、坐薬、鼻腔スプレーなど）で投与され得る。アセチルコリ ンエステラーゼインヒビターの投薬量は、0.001〜100mg/kg体重の範囲であり得 る。 本明細書中に開示された発明は、以下の調製物および実施例によって例示され るが、開示の範囲を制限すると解釈されるべきでない。別の機構の経路および類 似構造は当業者に明白であり得る。 以下の実施例では、中間体の数字は、標準タイプであり、括弧で囲んである( 例えば、(5))。生成物化合物は、太字であって、下線を引いている(例えば、5) 。 実施例１：化合物４の合成 この臭化物(15.5ｇ、0.07mol)のエーテル(650ml)溶液を、ドライアイスアセト ン浴中で冷却し、そこで、t-BuLi(100ml、1.7M)を滴下した。３時間撹拌した後 、イオウ粉末(4.9ｇ、0.15mol)を添加し、撹拌をさらに１時間継続した。その温 度を室温まで暖め、撹拌を16時間継続した。水でクエンチした後、エーテル(Et2 O)を添加し、その有機相を、５％ HCl、水、10％ Na2CO3、次いで、ブラインで 洗浄した。この溶液を濃縮し、そして５％酢酸エチル(EtOAc)/ヘキサン(Rf＝0.7 /CH2Cl2：ヘキサン１：１)を用いたクロマトグラフィーにより精製して、黄色の 固形分33ｇを集めた。 この試料をTHF(50mL)に溶解し、そして氷水浴中で冷却し、そこで、それを、L AH(0.91ｇ、0.02mol)およびTHF(20mL)の混合物に添加した。撹拌を10分間継続し 、次いで、室温まで暖め、そして１時間撹拌した。この反応系をEtOAcで希釈し 、そして水でクエンチした。10％ HClを添加し、その有機相を分離し、水および ブラインで洗浄した。真空下での濃縮および乾燥後、黄色のオイル6.6ｇを集め た。 このチオール(19ｇ、124mmol)をDMF(180ml)に溶解し、そして氷浴中で冷却し、 そこで、NaH(4.9ｇ、オイル中60％)を、少しずつ添加した。撹拌を１時間継続し 、次いで、室温まで暖め、そしてさらに１時間撹拌した。4-フルオロアセトフェ ノン(18.7ｇ、136mmol)を滴下し、次いで、70℃で３時間撹拌した。この反応系 をロータリーエバポレーター(rotovap)で濃縮し、EtOAcで希釈し、そして水およ び ブラインで洗浄した。この溶液をロータリーエバポレーターでエバポレートし、 その残渣をシリカゲル(20％ EtOAc/ヘキサン)上でクロマトグラフィーを行い、 淡黄色の固体24.5ｇ(73％)を集めた。 このアルコール(10.1ｇ、40mmol)のトルエン(100mL)溶液に、トリメチルボロキ シン(3.3ｇ、27mmol)をゆっくりと添加した。４時間後、蒸留(油浴温度＝140〜1 50℃)により、揮発性物質を除去した。室温までの冷却に続いて、トルエン(50mL )を添加し、蒸留(再び繰り返す)により、揮発性物質を除去した。その残渣を高 真空下に置き、そのフラスコを150℃まで加熱した。真空下で一晩乾燥した後、 この灰白色の固体をTHF(100ml)に溶解し、そしてさらに精製することなく、使用 した。 このケトン(36ｇ、133mmol)をTHF(200ml)に溶解し、続いて、触媒(THF(80ml) 中で8.8ｇ)を添加した。BH3(CH3)2S(42ml、THF中で２mol/L)を滴下し、そしてこ の反応系を30分間撹拌した。CH3OH(200ml)を添加し、そしてこの溶液を濃縮した 。その残渣をEtOAcに溶解し、そして水およびブラインで洗浄した。この溶液をN a2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、40.3ｇのピンク色のオイルを得た。 この硫化物(40.3ｇ、147mmol)のCH2Cl2(600ml)溶液を氷水浴中で冷却し、そこ で、MCPBA(79.7ｇ、70％)を少しずつ添加した。１時間撹拌した後、この温度を 室温まで暖め、そして４時間撹拌した。CH2Cl2で希釈した後、この反応系を10％ Na2CO3、水およびブラインで洗浄した。この溶液をNa2SO4で乾燥し、濾過し、 そして濃縮して、灰白色の固体42.5ｇを集めた。 このアルコール(21.4ｇ、70mmol)およびトリエチルアミン(Et3N)(19.5ml)のCH2 Cl2(250ml)溶液を氷水浴中で冷却し、そこで、メタンスルホニルクロリド(6.5m l)を滴下した。１時間後、この反応系をCH2Cl2で希釈し、そして２％ HCl、水、 飽和NaHCO3、水、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。濾過および濃縮 により、オイル27ｇを得、これを、さらに精製することなく使用した。 メシレート(アルコール21.4ｇから調製)、ピペラジン(18ｇ、0.07mol)および2 ,2,6,6-テトラメチルピペリジン(11.8ｇ、0.084mol)の混合物を、還流状熊にて 、CH3CN(200ml)中で、一晩撹拌した。室温まで冷却した後、CH3CNをロータリー エバポレーターで除去し、そしてEtOAcで置き換えた。この溶液を、10％ Na2CO3 および水で洗浄した。濃縮後、その残渣を、EtOAc/ヘキサン(1:3)を用いたシリ カゲル上でクロマトグラフィーにかけた。ガム状物21.9ｇ(60％)を集めた。 このCBZアミン(10.3ｇ、19.6mmol)、水100ml、CH3OH(100ml)および濃HCl(100m l)の混合物を、100℃で、５時間、油浴中で加熱した。この混合物を氷浴中で冷 却し、そしてpH＝９になるまで、50％ NaOHを添加した。EtOAcを添加し、続いて 、水で分離し、そして水で洗浄した。この有機溶液を濃縮し、その残渣を、シリ カゲル(CH2Cl2：CH3OH=50：１、NH4OH飽和溶液)上でクロマトグラフィーにかけ た。この生成物を集めた(重質油として86％)。 このアミン(1.0ｇ、2.5mmol)、N-BOCピペリジノン(0.5ｇ、2.5mmol)およびHOA c(0.15ml)を、CH2Cl2(20ml)に溶解した。NaBH(OAc)3(0.55ｇ、3.8mmol)を、数個 の部分に分けて添加し、この溶液を一晩撹拌した。CH2Cl2を添加し、そして飽和 NaHCO3、水およびブラインで洗浄した。この溶液をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そ して濃縮した。その残渣を、EtOAcを用いてクロマトグラフィーにかけた。無色 のガム状物(0.96ｇ)を、65％収率で得た。 このN-BOC化合物(0.87ｇ、1.5mmol)をEtOAc(20ml)に溶解し、そして撹拌しな がら、６N HCl(3.5ml)を添加した。２時間後、CH2Cl2を添加し、そしてこの溶液 を飽和NaHCO3で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。濾過後、この溶液を濃縮し、 そして真空下にて乾燥して、白色粉末(0.6ｇ、85％)を得た。 中間体(1)(0.025ｇ)、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)(0.01ｇ)、安息 香酸(0.0125ｇ)、Et3N(0.01mL)およびN-エチル-N-(3-ジメチルアミノプロピル)- カルボジイミド塩酸塩(EDC)(0.025ｇ)のDMF(0.3ml)溶液を、室温で、20時間撹拌 する。EtOAcで希釈し、水およびNaHCO3溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして小 プラグのシリカゲルで濾過し、EtOAcで洗浄する。エバポレートし、表題化合物 の遊離塩基形態を得る。これをCH2Cl2(0.2mL)に溶解し、そしてEt2O(1.5mL)中の ジオキサン(4M；0.1mL)のHCl溶液に添加する。５分間撹拌し、遠心分離し、懸濁 により洗浄し、そしてEt2Oを用いて３回遠心分離し、そしてN2流中にて室温で乾 燥し、次いで、高真空で乾燥して、この二塩酸塩を得る。Mp：215〜225℃(分解 を伴う)；質量スペクトル：MH＋＝574。 実施例２：化合物17の合成 実施例１から得た中間体(1)(0.05ｇ)、CH2Cl2(1.5ml)、o-トルオイルクロリド (0.1ml)および１N NaOH水溶液(２ml)の混合物を、20時間撹拌する。その有機相 を分離し、乾燥し、そしてエバポレートする。５％ CH3OH-CH2Cl2で溶出する分 取用tlcにより精製する。その主要なバンドを50％ CH3OH-CH2Cl2で抽出し、そし てエバポレートする。この塩酸塩(収量＝0.065ｇ)を、前述の調製で記述した同 じ様式で沈殿させ、洗浄し、そして乾燥する。Mp：182〜190℃(分解を伴う)；質 量スペクトル：MH＋＝588。 実施例３：化合物28の合成 この合成は、実施例10および11で示すように生成した中間体(3a)または(3b)の いずれかを用いて、行うことができる。(3b)(1.86ｇ)の無水THF(30ml)溶液に、 −70℃で、N2下にて、n-BuLi(ヘキサン中で2.5 M；1.6ml)を添加し、10分間撹拌 し、そしてN-ピペロノイル-N,O-ジメチル-ヒドロキシルアミン(0.83ｇ)のTHF(１ ml)溶液を添加する。冷却することなく、２時間撹拌し、EtOAcを添加し、水で洗 浄し、乾燥し(MgSO4)、そしてエバポレートする。EtOAc-CH2Cl2を用いたシリカ ゲル上でのクロマトグラフィーを行い、濃厚なオイル(1.21ｇ)として、主要成分 の中間体(4)を得る。(4)(0.4ｇ)のEtOAc(24ml)および濃HCl(4.5ml)溶液を、室温 で３時間撹拌する。EtOAcで希釈し、そして過剰の１N NaOH溶液で洗浄する。EtO Acで抽出し、飽和ブラインで洗浄し、乾燥およびエバポレートし、このNH化合物 を得る。これをCH2Cl2(10ml)に溶解し、そしてH2O(10ml)中のo-トルオイルクロ リド(0.15ｇ)およびNaOH(0.8ｇ)と共に、室温で20時間撹拌する。CH2Cl2で抽出 し、乾燥し(MgSO4)、エバポレートし、そして４％ CH3OH-CH2Cl2を用いたシリカ ゲル上のクロマトグラフィーにかける。その純粋画分をエバポレートし、泡状物 (0.33ｇ)として、この遊離の塩基を得る。この少量部分をCH2Cl2に溶解し、そし て先の調製で記述のように、この塩酸塩を沈殿させる。M.p.：200〜210℃(分解 を伴う)；質量スペクトル：MH＋＝554。 実施例４：化合物30の合成 実施例３の生成物(0.31ｇ)、エタノール(15ml)およびホウ化水素化ナトリウム (0.042ｇ)の溶液を、室温で３時間撹拌する。エバポレートし、水を添加し、EtO Acで抽出し、乾燥し、エバポレートし、そして10％ CH3OH-CH2Cl2を用いたシリ カゲル上のクロマトグラフィーを行い、白色の泡状物として、生成物(0.28ｇ)( ジアステレオマーの混合物)を得る。Mp：85〜95℃；質量スペクトル：MH＋＝556 。 実施例５：化合物31の合成 実施例４の生成物(0.1ｇ)のCH2Cl2(３ml)溶液を撹拌し、そしてトリエチルシ ラン(0.3mL)およびトリフルオロ酢酸(0.12mL)を添加する。室温で72時間撹拌す る。過剰の１N NaOH溶液を添加し、EtOAcで抽出し、乾燥し、エバポレートし、 そして５％ CH3OH-CH2Cl2で溶出するシリカプレート上の分取用tlcにより、精製 する。その主要なバンドを除去して抽出し、この溶離液をエバポレートし、そし て通常の様式で、その塩酸塩に転化して、白色の粉末(0.08ｇ)を得る。Mp：210 〜215℃(分解を伴う)；質量スペクトル：MH＋＝540。 実施例６：化合物24の調製 (3b)(実施例10)(1.38ｇ)の乾燥THF(20ml)溶液に、−70℃で、乾燥N2下にて、n -BuLi(ヘキサン中で2.5M；1.7ml)を添加する。５分間撹拌し、そして3,4-メチレ ンジオキシフェニルイソシアネート(粗生成物、トルエン中の対応するアシルア ジドを加熱することにより調製した)(0.68ｇ)のTHF(５ml)溶液を添加する。冷却 することなく、30分間撹拌し、そしてEtOAc-aq.NaHCO3でワークアップ(work up) し、乾燥し(MgSO4)、そしてエバポレートする。シリカゲル上のカラムクロマト グラフィーにより、この所望の化合物(５％ CH3OH-CH2Cl2中でRf＝0.4)を単離し 、そしてエバポレートし、淡褐色の泡状物(0.54ｇ)を得る。 先に記述の様式で、その小部分をHCl塩に転化する。Mp：240〜250℃(分解を伴 う)；質量スペクトル：MH＋＝551。 遊離塩基(8)(0.5ｇ)、EtOAc(５mL)および濃HCl(３ml)の混合物を、室温で２時 間撹拌する。過剰のaq.NaOHを添加し、CH2Cl2で抽出し、乾燥し、そしてエバポ レートし、泡状物(0.35ｇ)とする。これの0.12ｇをCH2Cl2(４ml)に溶解し、そし て１N-NaOH(５ml)およびo-トルオイルクロリド(0.05mL)と共に、室温で２時間撹 拌する。その有機相を分離しそしてエバポレートし、そしてこの生成物を、５％ CH3OH-CH2Cl2を用いたシリカ上の分取用tlcにより、単離する。通常の方法で、 その小部分を塩酸塩に転化する。Mp：220〜230℃(分解を伴う)；質量スペクトル ：MH＋＝569。 実施例７：化合物25の合成 実施例６の生成物(0.08ｇ)のDMF(１ml)溶液を撹拌し、そしてNaH(0.044ｇ)を 添加し、次いで、10分後、CH3Iを添加し、そして30分間撹拌する。EtOAc-H2O中 でワークアップし、乾燥し、エバポレートし、分取用tlcにより精製し、そして 前述の調製のようにして、そのHCl塩に転化する。Mp：190〜200℃(分解を伴う) ；質量スペクトル：MH＋＝583。 実施例８：化合物83および84の合成 無水トリフルオロ酢酸(TFAA)300mlを、０℃で、イソニペコチン(isonipecotic )酸96ｇに添加した。この添加後、この反応混合物を、還流状態で４時間加熱し た。真空下にて、過剰のTFAAを除去し、そしてこの反応混合物をEtOAc中に取り 、そして水で洗浄し、そして濃縮して、このアミド160ｇを得た。このアミド50 ｇをSOCl2(300ml)で処理し、そしてこの反応混合物を、還流状態で一晩加熱した 。この時点の終了時に、真空下にて、過剰のSOCl2を除去して、この酸クロリド5 4ｇを得た。 上記酸クロリド10ｇのブロモベンゼン40ml溶液に、常温で、AlCl3(11ｇ)をゆ っくりと添加し、そしてこの反応混合物を、還流状態で４時間加熱した。次いで 、それを冷却し、そして濃HClおよび氷の混合物に注ぎ、そして生成物をEtOAcで 抽出した。その有機層を分離し、そして水、半飽和NaHCO3溶液で洗浄し、そして 濃縮して、このケトン16.21ｇを得た。 このケトン16.21ｇを、エチレングリコール25mlおよびp-トルエンスルホン酸0 .5ｇを含有するトルエン200mlに溶解した。この反応混合物を、それ以上、水が 収集されなくなるまで、水の共沸除去をしつつ、還流状態で加熱した。この反応 混合物を濃縮して、このケタール17.4ｇを得た。 この粗ケタール17.4ｇを、CH3OH(100ml)に溶解し、そしてこれに、水25mlおよ びK2CO3(12ｇ)を添加し、そしてこの反応混合物を、常温で一晩撹拌した。この 反応混合物を水で希釈し、そしてEtOAcで抽出した。有機層を分離し、そして水 およびブラインで洗浄し、そして濃縮して、(10)12.55ｇを得た。 (10)6.5ｇ、N-BOC-4-ピペリドン4.15ｇおよびTi(OiPr)4(10ml)の混合物を、常 温で一晩撹拌した。この反応混合物を０℃まで冷却し、CH3OH(40mL)に溶解したN aCNBH3(3.2ｇ)を添加した。次いで、この反応混合物を常温まで暖め、そして１ 時間撹拌し、EtOAc(100ml)で希釈し、そして水60ml/濃NH4OH(20ml)の混合物でク エンチした。この混合物を１時間撹拌し、そしてセライトを通して濾過した。そ の水層を、EtOAc(３×100ml)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾 過し、そして濃縮した。この粗生成物を、溶出液として100％ EtOAcを用いるフ ラッシュクロマトグラフィーにより精製して、(11)6.8ｇ(66％)を得た。 (11)のTHF(25mL)撹拌溶液に、−78℃で、n-BuLi(1.7mL；ヘキサン中1.6M)を添 加した。この混合物を−78℃で10分間撹拌し、次いで、THF(５ml)に溶解したピ ペロナール700mgを添加した。この混合物を常温に到達させ、そして２時間撹 拌した。この混合物を水30mlでクエンチし、そしてEtOAc(３×50ml)で抽出した 。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この粗生成物を 、10％ Et3N-エーテルを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより 精製して、(12)475mg(41.5％)のを得た。 (12)475mgおよびEt3SiH(１ml)のCH2Cl2(10ml)撹拌溶液に、TFA(３ml)を添加し た。この混合物を常温で２時間撹拌した。この溶媒をエバポレートし、そして残 渣をCH2Cl2(20ml)中に取り、10％ NaOH(20ml)で洗浄した。その水層をCH2Cl2(３ ×30ml)で抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、 (13)および(14)の混合物を得、これを、精製することなく、使用した(350mg、90 ％)。 CH2Cl2(10ml)中の(13)および(14)の粗混合物350mgおよびEt3N(１ml)を、３時 間、o-トルオイルクロリド0.5ml(1.2当量)で処理した。次いで、この混合物を濃 縮し、そしてその残渣を、４％ Et3N-Et2Oを用いるシリカゲル分取用TLCにより 精製して、化合物83および84を得た。化合物83および84のHCl塩を、この遊離塩 基をEtOAcに溶解し、そしてHCl-エーテル溶液を添加することにより、調製した 。この溶媒をエバポレートした後、これらの塩を粉末として集めた。 化合物83(50mg、54％)(M＋H)+ 計算値：525.2753；実測値：525.2746 化合物84(190mg、50％)(M＋H)+ 計算値：569.3015；実測値：569.3022 実施例９：化合物85の合成 実施例１で記述のように調製したピペラジン(17)(1.1ｇ、2.8mmol)をCH2Cl2(1 0ml)に溶解し、続いて、N-BOCピペリジノン(0.85ｇ、4.25mmol)およびTi(OiPr)4 (0.8ｇ、2.8mmol)を添加する。この混合物を、室温で一晩撹拌する。シアン化ジ エチルアルミニウムの１Ｍトルエン溶液(6.5ml，5.6mmol)を注射器で添加し、そ してこの混合物を、さらに20時間撹拌した。次いで、この混合物をEtOAcで希釈 し、そして10％ Na2CO3、水およびブラインで洗浄する。その有機相を真空下 にて濃縮し、そしてその残渣を、シリカゲルカラム(EtOAc/ヘキサン１：１)によ るクロマトグラフィーにかける。この生成物(18)を、無色のオイル(0.93ｇ、55 ％)として集める。 このシアノ中間体(18)(0.13ｇ、0.19mmol)をTHF(４ml)に溶解し、続いて、注 射器により、CH3MgBr(0.64ml、3.0 M、1.9mmol)を添加する。10分間撹拌した後 、その温度を60℃まで上げ、そこで、撹拌を2.5時間継続する。室温まで冷却し 、続いて、水(１ml)で、次いで、飽和NaHCO3(20ml)でクエンチする。10分後、Et OAc(50ml)を添加し、激しく撹拌し、そして分離する。その有機層をブラインで 洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥する。濾過および真空下での濃縮により、粘稠なオ イルを得、これを、シリカゲル分取用TLCプレート(100％ EtOAc)上で精製する。 この中間体(19)を収集する(収率60％)。 このN-BOCピペリジン(19)(0.27ｇ、0.4mmol)をEtOAc(10ml)に溶解し、そして 激しく撹拌しながら、６N HCl溶液1.5mlを添加する。1.5時間後、そのpHが塩基 性になるまで、飽和NaHCO3を添加する。CH2Cl2(25ml)を添加し、そして層は分離 し、その水相をCH2Cl2で抽出する。その有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そし て濃縮して、濃厚なオイルとして、(20)0.22ｇ(95％)を集め、これを、真空下に て、固化する。 このアミン(20)(0.025ｇ、0.044mmol)をCH2Cl2(１ml)に溶解し、続いて、Et3N (11μl、0.08mmol)および2,6-ジフルオロ-ベンゾイルクロリド(0.014ｇ、0.08mm ol)を添加する。室温で一晩撹拌した後、飽和NaHCO3およびCH2Cl2を添加する。 層を分離し、そしてその有機相をNa2SO4で乾燥する。この溶媒を除去し、そして その残渣をEtOAcに溶解する。この溶液を分取用TLCプレート上に置き、そしてEt OAc(100％)で溶出する。透明なオイル(0.026ｇ、収率＝95％)として、化合物85 を集める。これを、以下のようにして、その二塩酸塩に転化する：この遊離アミ ン(26mg)をEtOAc(１ml)に溶解し、そしてそのpHが２で持続するまで、HCl/Et2O を添加しつつ撹拌する。この沈殿物を遠心分離管に移し、そして遠心分離機で回 転させる。その上澄み液を除去し、そしてE2Oで置き換え(スパチュラでの穏やか な撹拌)、そして試料を再び遠心分離機で回転させる。このプロセスを３回繰り 返す。この溶媒を除去した後、この固体をバイアルに移し、そこで、真空 下にて乾燥する。白色固体15mgを集める(m.p.＝242〜245(分解))。 実施例10：実施例３からの中間体(3a)の合成工程１ CH2Cl2(500ml)中のTFAA(150ml、1.06mol)を０℃まで冷却した。(S)-α-メチル ベンジルアミン(22)(100ｇ、0.83mol)のCH2Cl2(200ml)溶液を、30分にわたって 、ゆっくりと添加した。冷却浴を取り除き、そしてこの混合物を約２時間撹拌 し、分液漏斗に移し、水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮し て、白色の固体として、(23)189ｇ(約100％)を得た。 工程２ (23)(65.4ｇ、301mmol)のCH2Cl2(500ml)溶液に、室温で、ヨウ素(41ｇ、162mm ol)を添加した。[ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨード]-ベンゼン(75ｇ、174mm ol)を添加した。この混合物を30分間撹拌し、穏やかな発熱が起こり(30℃)、次 いで、暗所に一晩保持した。この混合物を、NaHCO3(50ｇ)、亜硫酸水素ナトリウ ム(10ｇ)および水(600ml)の撹拌混合物にゆっくりと添加し、CH2Cl2で洗浄した 。この混合物を15分間撹拌し、濾過し、そしてその濾過ケークを、TLC(100％ CH2 Cl2、Rf＝0.75)により洗浄物中に生成物がないことが明らかとなるまで、CH2Cl2 でよく洗浄した。(注意：初期固体は、CH2Cl2にある程度溶解するかなりの生成 物を含有している)。この濾液を無水MgSO4で乾燥し、フラッシュシリカゲルの１ "パッドで濾過し、２％ Et2O/CH2Cl2で洗浄した。この濾液をエバポレートしス ラリーとし、Et2O(約75ml)およびヘキサン(約700ml)を添加し、そしてこの混合 物を30分間撹拌した。得られた固体を集め、ヘキサンでよく洗浄し、空気乾燥し 、次いで、真空下にて乾燥し、白色の固体として、(24)63.05ｇ(61％)を得た。 濾液をエバポレートしオイルおよび一部の結晶とし、ヘキサン(500ml)を添加し 、室温で１時間撹拌し、さらに(24)4.6ｇ(４％)を集めた。 工程３ (24)(10ｇ、29.15mmol)を、CH3OH(150ml)および水(15ml)に溶解した。50％ Na OH(30ｇ)を添加し、そしてこの混合物を室温で一晩(20時間)撹拌した。TLC(50％ EtOAc/ヘキサン)により、出発物質の消費が明らかとなった。殆どのCH3OHを、真 空中にて除去し、その残渣を水およびCH2Cl2に溶解し、分液漏斗に移し、そして CH2Cl2で抽出した。これらの抽出物を合わせ、無水Na2CO3で乾燥し、濾過し、そ して濃縮して、白色の固体として、(25)6.7ｇ(93％)を得た。 工程４ (S)乳酸エチル(26)(7.0ml、61.75mmol)のCH2Cl2(100ml)０℃溶液に、０℃で、 無水トリフリック(triflic)酸(10.6ml、62.98mmol)を添加した。2,6-ルチジン(7 .55ml、64.83ml)を添加し、そしてこの混合物を１時間撹拌した。この混合物を 分 液漏斗に移し、0.5M HClおよびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、殆ど乾 燥するまで濃縮し、CH2Cl2で溶出するシリカのプラグで濾過し、濃縮して、赤み がかったオイルとして、(27)10.8ｇ(70％)を得た。 工程５ CH2Cl2(90ml)、水(90ml)およびK2CO3(5.5ｇ、39.6mmol)の混合物に、(25)(6.7 ｇ、27.11mmol)を添加した。エチル(S)乳酸トリフレート(27)(7.5ｇ、29.82mmol )を添加し、そしてこの混合物を一晩(20時間)撹拌した。TLC(50％ EtOAc/ヘキサ ン)により、出発物質の消費が明らかとなった。(濃)アンモニア(30ml)を添加し 、15分間撹拌し、分液漏斗に移し、水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、 そして濃縮して、(28)10.3ｇ(約110％)を得た。 工程６ (28)(9.37ｇ、27.11)のジクロロエタン(80ml)溶液に、ClCH2OCl(12ml、150mmo l)を添加した。この混合物を２時間還流した。TLC(20％ EtOAc/ヘキサン)により 、出発物質の消費が明らかとなった。この溶液を室温まで冷却し、CH2Cl2、水(2 00ml)で希釈し、続いて、K2CO3(約15ｇ)を少しずつ添加した。この混合物をさら に15分間撹拌し、分液漏斗に移し、水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、 そして濃縮して、(29)11.53ｇ(約110％)を得た。 工程７ (29)(27.11mmol)をジメチルスルホキシド(DMSO)(120ml)に溶解した。濃アンモ ニア水(24ml)およびNaI(13ｇ)を添加した。CH3OH(10ml)を、このNaI中で、使用 した。この混合物を週末(60時間、一晩で充分)にわたって撹拌した。TLC(50％ E tOAc/ヘキサン)により、出発物質の消費が明らかとなった。水(500ml)を添加し 、この混合物を30分間撹拌し、そして得られた沈殿物を、真空濾過により、集め た。この沈殿物を水でよく洗浄し、そして真空下にて乾燥し、(30)8.2ｇ(84％) を得た。 工程８ ジメトキシエタン(250ml)中のNaBH4(8.66ｇ、228.9mmol)の混合物に、(30)(8. 2ｇ、22.9mmol)を添加した。三フッ化ホウ素エーテラート(16.9ml、137.3mmol) を添加し、そして得られた混合物を、窒素下にて３時間還流した。TLC(５％ CH 3 OH/CH2Cl2)により、出発物質の消費が明らかとなった。この混合物を０℃まで 冷却し、CH3OH(60ml)をゆっくりと添加し、そして得られた混合物を20分間撹拌 した。濃HCl(10ml)をゆっくりと添加し、そして得られた混合物を１時間還流し た。TLC(５％ CH3OH/CH2Cl2)により、アミンに一致するより極性の高い生成物の 生成が明らかとなった。この混合物を室温まで冷却し、そして殆ど乾燥するまで 濃縮した。その残渣を、２N NaOHとCH2Cl2との間で分配し、分液漏斗に移し、そ してCH2Cl2で抽出した。これらの抽出物を合わせ、水で洗浄し、無水Na2SO4で乾 燥し、そして濃縮し、オイルとして、(31)6.5ｇ(87％)を得た。 工程９ 中間体(31)を、実施例８に記載された操作を用いて、3aに転化した。 実施例11：実施例３からの中間体(3b)の合成 TFAA(0.4mol)の300ml冷CH2Cl2溶液を、CH2Cl2(100ml)中の(S)-α-メチルベン ジルアミン0.3molで処理する。得られた混合物を、氷冷しつつ30分間、そして室 温で1.5時間撹拌する。この溶液を、氷浴にて、再び冷却し、そしてCH3SO3H(80m l)を添加し、続いて、ジブロモジメチルヒダントイン45グラムを添加する。この 混合物が均一になるまで、撹拌を継続し、次いで、この混合物を暗所で一晩放置 する。NaHSO3(20ｇ)の氷水300ml溶液を添加する。その有機層を分離し、そして 水で２回洗浄し、そしてMgSO4で乾燥する。この溶液を、CH2Cl2(400ml)で溶出す るフラッシュ等級シリカゲルの４"パッドで濾過し、そしてエバポレートし、 固体とする。この固体をEt2O(200ml)に懸濁し、そしてヘキサン１ lを添加する。 30分間撹拌した後、これらの固体を集め、ヘキサンで洗浄し、そして乾燥し、中 間体(24b)35.7グラムを得る。この化合物を、図式９に記述の手順と同じ手順を 用いて、(3b)に転化する。 実施例12：化合物53の合成 実施例14の中間体(7)について記述した方法(但し、N-tBOC-4-ピペリジノンに 代えて、N-エトキシカルボニル-4-ピペリジノンを用いた)により調製した(32)(1 .80ｇ、3.41mmol)のトルエン(34ml)撹拌溶液に、乾燥エチレングリコール(1.33m l、23.8mmol)、トリエチルオルトホルメート(1.70ml、10.2mmol)およびp-トルエ ンスルホン酸一水和物(0.97ｇ、5.12mmol)を添加した。この反応系を、窒素下に て、55℃で、一晩加熱した。この混合物をCH2Cl2で希釈し、１N NaOHおよび ブラインで連続的に洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した 。得られた生成物(33)(2.40ｇ)を、さらに精製することなく、使用した。 この粗ケタール(33)(0.83ｇ、約1.45mmol)をエチレングリコール(44ml)に溶解 し、その激しく撹拌した溶液に、粉砕KOH(2.90ｇ、51.6mmol)を添加した。この 反応系を、100℃で24時間加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をEtOAcで 希釈し、続いて、１N NaOHを添加した。その水性部分をEtOAcで抽出し、そして 合わせた有機物を１N NaOHで数回洗浄した。この粗溶液をNa2SO4で乾燥し、濾過 し、そして濃縮し、(34)0.31ｇを得、これを、さらに精製することなく、使用し た。 (34)(31.4mg、62.8μmol)のCH2Cl2(0.60ml)溶液に、n-プロピルスルホニルク ロリド(20μL、178μmol)およびEt3N(30μL、215μmol)を添加した。この反応系 を、窒素下にて、室温で、２時間撹拌した。この混合物を減圧下にて濃縮し、そ してPTLC(10/90 CH3OH/CH2Cl2)により精製して、(35)(12.3mg、３段階で32％)を 得た。LRMS(FAB)：(M＋H)＝606。 実施例13：化合物22の合成 実施例14の中間体(7)について記述した手順(但し、4-メルカプトメチレンジオ キシベンゼンを4-メルカプトアニソールで置き換え、そしてN-tBOC-4-ピペリジ ノンをN-エトキシカルボニル-4-ピペリジノンで置き換えた)により調製した(36) (29.5mg、58.9μmol)のCH2Cl2(0.24ml)溶液に、エタンジチオール(7.4μL、88μ mol)およびBF3・OEt2(11μL、88μmol)を添加した。この反応系を、窒素下に て、室温で、一晩撹拌し、次いで、CH2Cl2で希釈し、そして10％ NaOHで洗浄し た。この粗混合物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。PTLC (CH3OH/CH2Cl2 10/90)による精製により、37(17mg、収率50％)を得た。LRMS(FAB )：(M＋H)＝591。 実施例14：化合物43の合成 無水DMF(41ml)の撹拌溶液に、０〜10℃で、SO2Cl2(43ml)を添加し、続いて、 メチレンジオキシ-ベンゼン61グラムをゆっくりと添加した。この添加が完了し た後、この混合物を80℃で10分間加熱し、次いで、110℃で５〜10分間加熱した 。反応混合物は、黒茶色に変わった。この混合物を40℃まで冷却し、そしてH2O( 200ml)/粉砕氷200ｇ/CHCl3(300ml)からなる混合物に注いだ。２層を分離し、そ の有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、粗生成物(1)を得、これを、 ヘキサン100mlで粉末化した(60.6ｇ、53％)。 LAH(16ｇ)のTHF(500ml)撹拌懸濁液に、０℃で、THF(100ml)に溶解した(1)60.6 ｇを滴下した。温度を室温まで到達させ、そして、この混合物を、この温度で２ 時間撹拌した。次いで、この反応混合物を、０℃で、１N HClで注意深くクエン チし、pH＝１にし、１L EtOAcで希釈した。その有機相を水500mlで洗浄し、MgSO4 で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、粗生成物を得、これを、精製することなく 、次の工程で直接使用した(29ｇ、68％)。 DMF(20ml)に溶解した粗チオール(2)28ｇを、NaH(60％)８ｇのDMF(80ml)撹拌懸 濁液に添加した。この混合物を室温で１時間撹拌し、DMF(150ml)に溶解したケト ン(3)を一度に添加した。この混合物を70℃で一晩加熱した。この混合物をCH2Cl2 (400ml)で希釈し、次いで、水300mlでクエンチした。その有機相を水(200ml× ３)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、粗生成物(4)を得、これ を、溶出液としてEtOAc/ヘキサン/CH2Cl2＝１/4.5/4.5を用いるフラッシュクロ マトグラフィーにより、精製した(35ｇ、53％)。 (4)６ｇのCH2Cl2(100ml)撹拌溶液に、TFA(10ml)を添加した。この混合物を室 温で１時間撹拌した。この溶媒を減圧下にて除去し、その残渣をCH2Cl2(100ml) 中に取り、そしてCH2Cl2(60ml×３)で抽出した。合わせた有機相は塩化物であり 、10％ NaOH(50ml)でクエンチした。その水相をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして 濃縮し、粗生成物(5)を得、これを、精製することなく、使用した(4.6ｇ、100％ )。 (5)3.4ｇ、N-BOC-4-ピペリドン(2.4ｇ)およびTi(OiPr)4(5.9ml)の混合物を、 室温で一晩撹拌した。CH3OH(40ml)に溶解したNaCNBH3(1.6ｇ)を、０℃で添加し た。この混合物を室温で１時間撹拌し、EtOAc(100ml)で希釈し、水60ml/NH4OH(2 0ml)の混合物でクエンチした。この混合物を室温で１時間撹拌し、そしてセライ トで濾過した。その水相をEtOAc(100ml×３)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4 で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この粗生成物(6)を、溶出液として100％ EtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、精製した(3.8ｇ、73％)。 (6)1.32ｇのHOAc(15ml)溶液に、NaBO3・4H2O(1.41ｇ)を添加し、そしてこの混 合物を室温で３日間撹拌した。この溶媒をエバポレートし、そしてその残渣を10 ％ NaOH(20ml)でクエンチし、次いで、EtOAc(50ml×３)で抽出した。合わせた有 機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この粗生成物(7)を、20％ EtOH-EtOAcを用いるシリカゲル分取用TLCにより、精製した(620mg、44％)。 CH2Cl2(15ml)およびTFA(５ml)中の(7)620mgを、室温で３時間撹拌した。この 溶媒をエバポレートし、そして残渣を10％ NaOHで処理し、次いで、EtOAcで抽出 した。その有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、粗生成物(510m g、100％)を得た。得られた粗遊離アミン0.052mmolを、o-トルオイルクロリド1. 2当量およびEt3N(1.3当量)とCH2Cl2(３ml)中で３時間反応させた。この混合物を 濃縮し、そしてその残渣を、20％ EtOH-EtOAcを用いるシリカゲル分取用TLCによ り精製した(18mg、50％)。(M＋H)+計算値：575.2216；実測値：575.2223。 43をEtOAcに溶解させ、そしてHCl-エーテル溶液を添加することにより、そのH Cl塩を調製した。この溶媒をエバポレートした後、この塩を、粉末として集めた 。 実施例15：化合物82の調製 実施例３からの化合物(4)(0.5ｇ)およびNaBH4(0.2ｇ)のエタノール(３ml)溶液 を、室温で３時間撹拌する。水を添加し、CH2Cl2で抽出し、MgSO4で乾燥し、そ してエバポレートする。CH2Cl2(５ml)中のこの残渣に、トリエチルシラン(３ml) およびTFA(３ml)を添加し、３時間還流し、エバポレートし、CH2Cl2および１N N aOH水溶液で分配し、乾燥し、そしてエバポレートし、濃厚なオイルとして、(11 )を得、これを、引き続くアシル化実験において、そのまま使用した。 (11)(0.03ｇ)、CH2Cl2(２ml)および１N NaOH水溶液(２ml)の混合物を撹拌し、 そして2,3-ジメチルベンゾイルクロリド(0.07ｇ)を添加する。室温で18時間撹拌 し、CH2Cl2で抽出し、乾燥し、そしてエバポレートする。その残渣をCH2Cl2：ア セトン １：１に溶解し、そしてシリカゲルの小プラグで濾過し、同じ溶媒混合 物で洗浄する。エバポレートし、その残渣を小容量のCH2Cl2に溶解し、そして先 の調製で記載のように、過剰のEt2O中のHClに添加することにより、その二塩酸 塩を沈殿させる。Et2Oで洗浄し、そして乾燥し、灰白色の粉末として、生成物化 合物82(0.036ｇ)を得る。Mp：207〜212℃(分解を伴う)；MS：MH＋＝554。 実施例16：化合物94の調製 実施例14で記載のように調製した(4)899mg(1.72mmol)の無水CH3OH(15ml)撹拌 溶液に、NaBH4(130mg)を少しずつ添加する。この混合物を室温で30分間撹拌し、 次いで、10％ NaOH溶液15mlでクエンチする。その水層をEtOAc(４×20ml)で抽出 する。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、(8)859mg(95 ％)を得る。 粗生成物(8)850mgのCH2Cl2(５ml)撹拌溶液に、トリエチルシラン563mg(３当量 )を添加し、続いて、TFA(２ml)を添加する。この混合物を室温で３時間撹拌し、 次いで、濃縮する。その残渣をCH2Cl2(15ml)および10％ NaOH(15ml)中に取る。 その水層をCH2Cl2(15ml×３)で抽出する。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾 過し、そして濃縮し、粗生成物(9)600mg(92％)を得る。 (9)600mgおよびEt3N(455mg)のCH2Cl2(５ml)撹拌溶液に、o-トルオイルクロリ ド464mgを添加する。この混合物を室温で２時間撹拌する。この混合物を水20ml でクエンチし、EtOAc(20ml×３)で抽出する。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、 濾過し、そして濃縮し、粗生成物を得る。シリカゲル分取用TLC上での精製によ り、(10)555mg(70％)を得る。 (10)43mgおよびCH3SO3H(0.5M CH2Cl2)(0.5ml)のCH2Cl2(５ml)撹拌溶液に、０ ℃で、mCPBA(58mg、57〜86％)を添加する。この混合物を０℃で１時間撹拌し、 そして10％ NaHCO3(15ml)でクエンチする。その水層をEtOAc(15ml×３)で抽出し た。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、粗生成物を得る 。シリカゲル分取用TLC上での精製により、化合物94の遊離塩基36mg(80％)を得 る。この遊離塩基をEtOAcに溶解し、そしてHCl-エーテル溶液を添加することに より、そのHCl塩を調製する。この溶媒をエバポレートした後、これらの塩を粉 末として集める。(M＋H)+ 計算値：561.2423；実測値：561.2416。 上記操作において、適切な出発物質を用い、当該技術分野で周知の改良を行っ て、以下の表で例示した化合物を調製する： 実施例17 工程１： ピペリドン一水和物塩酸塩(27.5ｇ、0.18mol)、K2CO3(50ｇ)、CH2Cl2(350ml) 、水250mlの混合物(氷水浴中で冷却した)に、o-トルオイルクロリド(26ｇ、0.17 mol)のCH2Cl2(25ml)溶液を滴下した(１時間)。この混合物を室温まで暖め、そし て一晩撹拌した。その有機相を分離し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、 そしてロータリーエバポレーターで濃縮した。この粗生成物を、ヘキサン：EtOA c(４：１)を用いるシリカカラム上で精製した。収率＝93％。 工程２： 2-(R)-メチルピペラジン(6.1ｇ、61mmol)のCH2Cl2(250ml)溶液に、酢酸(3.6ml )、N-o-トルオイルピペリドン(13.3ｇ、61mmol)、およびNaBH(OAc)3(15.5ｇ、73 mmol)を添加した。この混合物を一晩撹拌し、続いて、CH2Cl2で希釈し、10％ Na2 CO3および水で洗浄した。その有機相の濃縮に続いて、シリカカラム(CH2Cl2：C H3OH＝20：１、NH3水で飽和した)上で精製した。収率＝50％。 工程３： NaBH(OAc)3(0.042ｇ、0.2mmol)に、工程２の生成物(0.03ｇ、0.1mmol)、酢酸( 0.006ml)および4-フェノキシ-ベンズアルデヒド(0.1mmol)の溶液を添加した。こ の混合物を一晩撹拌し、続いて、CH2Cl2(10ml)で希釈し、10％ Na2CO3で洗浄し 、そしてNa2SO4で乾燥した。その有機相の濃縮に続いて、シリカカラム(EtOAc) 上で精製した。この生成物を最小量のEtOAcに溶解し、続いて、無水HClを添加す ることにより、その塩酸塩を調製した。その沈殿物を遠心分離機で集め、そして Et2O(３×)で洗浄し、続いて、真空下にて乾燥した。収率＝66％。M.p．217〜21 9℃(分解)。 実施例18 NaBH(OAc)3(0.026ｇ、0.12mmol)に、CH2Cl2(１ml)、シクロヘキサンカルボキ シアルデヒド(0.125ml、１M)、酢酸(0.004ml)および実施例９の中間体(20)(0.03 ｇ、0.06mmol)の溶液を添加した。この混合物を一晩撹拌し、続いて、CH2Cl2(10 ml)で希釈し、10％ Na2CO3で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。その有機相の濃 縮に続いて、シリカカラム(EtOAc)上で精製した。実施例17で記述のようにして 、その塩酸塩を調製した。収率＝67％。M.p．208〜209℃(分解)。 実施例19 化合物28(160mg)を、H2NOH・HCl(45mg)と共に、エタノール４mlに吸収させた。 ピリジン２mlを添加し、そしてこの混合物を、５時間にわたって、還流状態まで 加熱した。この溶媒を真空中で除去し、そしてこの反応をCH2Cl2で希釈し、そし てNaHCO3水溶液で抽出した。その有機層をMgSO4で乾燥し、エバポレートさせ、 その残渣を、CH3OH/EtOAc勾配のカラムクロマトグラフィーにより、精製した。 これにより、シンおよびアンチ異性体の混合物として、生成物130mgを得た。FAB (MH＋)＝541。 実施例20Aおよび20B 20A： 実施例19の生成物1.1ｇを、Et3N(２当量)と共に、CH2Cl2(15ml)に吸収させ、 そしてN2下にて、−78℃まで冷却した。クロロジフェニルホスフィン440mg(1.1 当量)をCH2Cl2(２ml)に吸収させ、そしてこの温度で、この反応にゆっくりと添 加した。この反応を冷却状態で２時間撹拌し、そして一晩で室温まで上げた。こ の溶媒を真空中で除去し、その粗製物質をTHF(20ml)に吸収した。100mg(過剰)の NaBH4を添加し、そしてこの混合物を室温で16時間撹拌した。この溶媒を真空中 で除去し、そしてその粗生成物を、６N HCl(10ml)およびCH3OH(30ml)の混合物に 溶解した。この混合物を室温で一晩撹拌した。このCH3OHを、この混合物からエ バポレートさせ、そしてこの反応を、NaOH水溶液を添加して、pH９にした。この 溶液をCH2Cl2で抽出し、そしてその有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そし てエバポレートさせて、粗油性生成物を得た。これを、CH3OH/EtOAc勾配でのカ ラムクロマトグラフィーにより精製して、アミン生成物356mgを得た。MS(FAB)： 527.5(M＋1)、510.5。 20B： 工程20Aの生成物25mgを、トリアセトキシホウ化水素化ナトリウム90mgと共に 、CH2Cl2(２ml)に吸収させた。９マイクロリットルのアセトアルデヒドを添加し 、そしてこの混合物を室温で1.5時間撹拌した。この反応を追加溶媒で希釈し、 そしてNaHCO3水溶液で抽出した。その有機層をMgSO4で乾燥し、エバポレートさ せ、そして５％ CH3OH/EtOAc中の分取用薄層クロマトグラフィーにより精製した 。これにより、所望生成物12mgをオイルとして得た。FAB(M＋)＝583。 実施例21 28(44mg)を、エチレングリコール２mlおよび過剰のp-トルエンスルホン酸を含 んだ乾燥トルエン20mlに吸収させた。この反応を、ディーン−スターク水トラッ プを取り付けて、24時間にわたり、還流状態まで加熱した。NMR分析により、部 分的な反応が明らかとなった。追加のグリコールおよび酸を添加し、そしてこの 反応を、さらに24時間加熱した。この混合物をNaHCO3水溶液で抽出し、エバポレ ートさせ、そしてCH3OH/EtOAc勾配でのカラムクロマトグラフィーにより精製し て、生成物15mgを得、これは、依然として、少量の出発ケトンを含有している。 MS(エレクトロスプレー)：598(M＋1)、302。 実施例22 化合物30(24mg)を、CF3CO2H(１ml)に吸収させた。過剰の2-オキサゾリジノン を添加し、そしてこの混合物を室温で72時間撹拌した。過剰の飽和NaHCO3溶液を 添加し、そしてこの混合物をEtOAcで抽出した。これをNa2SO4で乾燥し、エバポ レートさせ、そしてその残渣を、５％ CH3OH/EtOAc中のカラムクロマトグラフィ ーにより精製して、およそ15mgの生成物をオイルとして得た。MS(エレクトロス プレー)：625.2(M＋1)、302。 実施例23 工程１： ピペリジノン塩酸塩11ｇを、CH2Cl2(100ml)中で撹拌した。激しく撹拌しなが ら、20％ K2CO3水溶液100mlを添加し、続いて、オルトトルイルクロリド8.8mlを 添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。その有機層を分離し、そしてその 水層を追加溶媒で洗浄した。合わせたCH2Cl2層をNa2SO4で乾燥し、エバポレート させ、そしてヘキサン/EtOAc勾配でのカラムクロマトグラフィーにより精製して 、放置すると固化するオイルとして、この生成物を得た。工程２ ： 工程１の生成物5.55ｇを、CH2Cl2(100ml)中のN-(t-ブトキシカルボニル)ピペラ ジン4.75ｇ(１当量)と合わせた。トリアセトキシホウ化水素化ナトリウム(5.4ｇ )を添加し、そしてこの反応を室温で72時間撹拌した。酢酸２mlと共に、さらに １グラムのトリアセトキシホウ化水素化ナトリウムを添加し、この混合物をさら に24時間撹拌した。CH3OH(25ml)を添加し、そしてこの混合物をエバポレートさ せた。この粗製物質をCH2Cl2に溶解し、そして水で抽出した。その有機層をNa2S O4で乾燥し、エバポレートさせ、その残渣を、EtOAc/ヘキサン勾配でのカラムク ロマトグラフィーにより精製して、生成物6.7グラムを得た。工程３ ： 工程２の生成物6.7ｇをCH2Cl2(100ml)に吸収させ、そして室温で、CF3CO2H(20 ml)をゆっくりと添加した。この反応を24時間撹拌した。水20mlを添加し、そし てこの反応を、固体NaOHのゆっくりとした添加により、pH10にした。その有機層 を分離し、そしてその水層を迫加CH2Cl2で洗浄した。これらの有機層をNa2SO4で 乾燥し、そしてエバポレートさせて、固体として、生成物5.1ｇを得、これを、 直接使用した。工程４ ： 工程３の生成物3.9ｇを、1,4-(ビス)-クロロメチルベンゼン7.15ｇ(３当量)お よびEt3N(２ml；１当量)を含んだTHF(200ml)に吸収させた。この混合物を、７時 間にわたって、還流状態まで加熱し、そして室温まで冷却した。Et2O(300ml)を 添加し、そして沈殿したEt3N・HClを、濾過により除去した。撹拌しながら、Et2O (2.1当量)中の１M HCl(34ml)を少しずつ添加し、そしてこの沈殿物を濾過により 取り除き、そして真空中で乾燥して、この生成物の二塩酸塩5.6ｇを得、これは 、Et3N・HClで僅かに汚染されていた。化合物123 ： 工程４の生成物(60％ Et3N・HClを含有する混合物として)65mgを、無水DMF(２m l)および過剰のK2CO3に吸収させた。この混合物を、その固体出発物質が溶解す るまで、室温で１時間撹拌した。別のフラスコにて、過剰のスクシンイミドを、 室温で、30分間にわたって、無水DMF(１ml)中にて、NaHと反応させた。この遊離 アミンのDMF溶液をK2CO3から除去し、そしてこのアニオンに添加し、 この混合物を室温で16時間撹拌した。水を添加し、この混合物をEtOAcで２回抽 出した。その有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そしてエバポレートさせた 。これにより、そのHCl塩を直接形成するのに充分な純度で、この生成物を得た 。MS(エレクトロスプレー)：489.1(M＋1)、276。化合物124 ： 化合物123について記述したものと類似の様式(但し、スクシンイミドに代えて 、ピロリジノンを用い、そしてNaHに代えて、カリウムヘキサメチルジシラジド( KHMDS)(トルエン中)を用いた)で、そのHCl塩を直接形成するのに充分な純度で、 化合物124を調製した。MS(エレクトロスプレー)：475(M＋1)、408。 実施例24： 工程１： N-メチル-o-トルイジン0.8ml(6.35mmol)、4-クロロメチル(ベンゾイルクロリ ド)1.0ｇ(5.29mmol)および(iPr)2NEt(1.4ml；7.93mmol)を、０℃で、CH2Cl2(20m l)に吸収させた。この溶液を室温まで暖め、室温で17時間撹拌し、次いで、CH2C l2で希釈し、そして１M HCl(水溶液)で洗浄した。その水層をCH2Cl2で洗浄した 。合わせたCH2Cl2層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、淡褐色のオイ ルとして、所望のベンジルクロリド(1.55ｇ、定量)を得た。工程２ ： 工程１の生成物(1.45ｇ、5.29mmol)、ピペラジン-ピペリジンBoc化合物(1.42 ｇ、5.29mmol)、および(iPr)2NEt(1.84ml、10.6mmol)を、CH3CN(25ml)に吸収さ せた。この溶液を還流状態で2.75時間加熱した。この溶液を、CH2Cl2と１N NaOH (水溶液)との間で分配した。その水層をCH2Cl2で抽出した。合わせたCH2Cl2層を Na2SO4で乾燥した。濾過および濃縮により、褐色の泡状物(2.7ｇ)を得た。フラ ッシュクロマトグラフィー(15/１ CH2Cl2/MeOH、SiO2)による精製により、無色 の泡状物2.26ｇ(84％)を得た。工程３ ： 工程２のBOC-保護生成物(2.26ｇ、4.47mmol)をCH2Cl2(20ml)に吸収させ、そし て０℃まで冷却した。TFA(５ml)を添加し、この溶液を室温まで暖めた。この溶 液を室温で20時間撹拌した。この溶液を濃縮し、その残渣をCH2Cl2/Et2Oと共に 粉末化（triturate）して、白色固体を得た。この固体をEt2Oで洗浄し、そして 乾燥して、このアミンのTFA塩4.1ｇ(99％)を得た。工程４ ： 実施例１に記述の手順と類似の手順を用いて、工程３の生成物を処理して、12 5 を得る。M.p.＝235〜240℃。HRMS(FAB)C33H41N4O2(MH)に対する計算値：525.32 30。実測値：525.3239。 実施例25 工程１： 10.0ｇの(61)(22.6mmol)の無水CH3OH(50ml)撹拌溶液に、０℃で、NaBH4 を少しずつ添加した。この混合物を室温で30分間撹拌し、次いで、水でクエン チした。その水層をEtOAc(４×30ml)で抽出した。合わせた層をNa2SO4で乾燥し 、濾過し、そして濃縮して、アルコール10.0ｇ(99％)を得、これを、直接使用し た。このアルコール10.0ｇ(22.5mmol)のCH2Cl2(100ml)撹拌溶液に、Et3SiH(16ml )を添加し、続いて、TFA(40ml)を添加した。この混合物を室温で３時間撹拌し、 次いで、１N NaOHでクエンチした。その水層をCH2Cl2(100ml)で抽出した。合わ せた有機層をNa2SO4で乾燥し、そして濃縮して、無色のオイルとして、6.0ｇ(82 ％)の(62)を得た。工程２ ：(62)(5.0ｇ、15.29mmol)のEt2O(200ml)および10％ NaOH(40ml)撹拌溶液 に、BOC2Oを添加した。次いで、この混合物を室温で24時間撹拌した。層を 分離し、その有機層を水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、そしてク ロマトグラフィーにかけて、無色のオイルとして、5.7ｇ(87％)の(63)を得た。工程３ ：(63)(5.7ｇ、13.34mmol)の酢酸撹拌溶液に、NaBO3・4H2Oを添加し、そし て室温で24時間撹拌した。次いで、この反応混合物を25％ NaOHでクエンチした 。次いで、その有機層をEtOAc(３×30ml)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し( Na2SO4)、濾過し、濃縮し、そしてクロマトグラフィーにかけて、2.8ｇ(46％)の (64)を得た。工程４ ：(64)(1.5ｇ、3.26mmol)のCH2Cl2(35ml)撹拌溶液に、TFA(２ml)を添加し た。この混合物を室温で１時間撹拌し、そして濃縮した。次いで、その残渣をCH2 Cl2で希釈し、そして10％ NaOHで洗浄した。これらの抽出物を乾燥し(Na2SO4) 、濾過し、そして濃縮して、0.983ｇ(84％)の(65)を得た。工程５ ：(65)(0.983ｇ、2.73mmol)およびt-ブトキシカルボニルピペリジン(0.57 1ｇ、2.87mmol)のCH2Cl2(３ml)撹拌溶液に、Ti(iOPr)4(１ml)を添加した。この 反応混合物を室温で24時間撹拌し、そして得られた溶液に、Et2AlCN(8.7ml)の1. 0Mトルエン溶液を添加した。この反応を室温で２時間撹拌し、EtOAc(10ml)で希 釈し、そして水(３ml)でクエンチした。次いで、得られたスラリーをセライトで 濾過し、濃縮し、そしてクロマトグラフィーにかけて、1.1ｇ(74％)の(66)を得 た。工程６ ：(66)(0.225ｇ、0.398mmol)のCH2Cl2撹拌溶液に、TFA(１ml)を添加した 。この混合物を室温で１時間撹拌し、そして濃縮した。次いで、その残渣をCH2C l2で希釈し、そして10％ NaOHで洗浄した。これらの抽出物を乾燥し(Na2SO4)、 濾過し、そして濃縮して、粗アミンを得、これを、精製することなく、次の工程 で直接使用した(0.164ｇ、89％)。 粗アミン(0.053ｇ、0.115mmol)のCH2Cl2(１ml)撹拌溶液に、Et3N(0.100ml)を 添加し、続いて、n-PrSO2Cl(0.05ml)を添加し、そして室温で１時間撹拌した。 この反応を２N NaOHでクエンチし、その有機層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有 機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、そしてクロマトグラフィーにかけて、 0.025ｇ(50％)の(67)を得た。工程７ ：(67)(0.018ｇ、0.031mmol)のTHF(２ml)撹拌溶液に、室温で、MeMgBr の3.0M Et2O溶液を滴下した。この反応を室温で２時間撹拌し、そしてH2Oでクエ ンチした。次いで、この水層をEtOAcで抽出し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮 し、そしてクロマトグラフィーにかけて、0.010ｇ(60％)の126を得た。LRMS：計 算値：562；実測値(M＋H+)563。 実施例26 中間体(1)(0.029ｇ)をピリジン(0.1ml)に溶解し、そして無水イサトン酸(isat oic)(0.044ｇ)を添加した。この反応溶液を室温で48時間撹拌し、次いで、EtOAc (10ml)で希釈し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、固 体を得た。この固体のアセトン可溶部分を、薄層クロマトグラフィー(シリカゲ ル吸着剤；95：５ EtOAc：Et3N溶離液)により精製して、収率65％で、淡色の泡 状物(0.029ｇ)を得た。MP(塩酸塩の)：分解点＞205℃。 実施例27 127(0.096ｇ)およびCH2Cl2(0.32ml)の溶液に、ピリジン(0.01ml)、無水酢酸(0 .02ml)およびN,N-ジメチルアミノピリジン(4.8mg)を添加した。得られた溶液を1 .5時間撹拌し、水(0.4ml)を添加し、この混合物をCH2Cl2(３×１ml)で抽出した 。その有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートさせて、固体 残渣を得、これを、薄層クロマトグラフィー(シリカゲル吸着剤；９：１ CH2Cl2 ：CH3OH溶離液)により精製して、収率37％で、淡色の泡状物(0.036ｇ)を得た。M P(塩酸塩の)：分解点＞181℃。 実施例28 上で示した酢酸塩(実施例１で記述のように調製した)(0.071ｇ)およびCH3OH(0 .32ml)の溶液に、３時間にわたって、３個の部分に分けて、Et3Nを添加した(全 体で0.06ml)。得られた溶液を室温で３日間撹拌し、水を添加し、この溶液をCH2 Cl2で抽出した。その有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、そしてエバポレート させて、収率100％で、この生成物(0.075ｇ)を得た。M.p.(塩酸塩の)：分解点＞ 130℃。 実施例29 工程１： 中間体(3b)(0.41ｇ；0.88mmol)およびTHF(4.2ml)の冷却(-78℃)溶液に、nBuLi (ヘプタン中の2.7M溶液0.34ml)を添加し、得られた溶液を３分間撹拌した。1.5 分間にわたって、THFの溶液として(それぞれ、２ml中で0.17ml)、ピリジン -3-カルボキシアルデヒドを滴下した。この溶液を低温で10分間撹拌し、室温で4 0分間撹拌し、水に注ぎ、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、そしてMgSO4で乾 燥した。濾過およびエバポレート後、得られた粗製の黄色のオイルを、76：19： ５のEtOAc：ヘキサン：Et3Nで溶出するシリカゲル(77ｇ)でクロマトグラフィー にかけた。適当な画分のエバポレートにより、カルビノールのジアステレオマー 混合物として、収率64％で、透明なオイル(0.28ｇ)として、(37)を得た。HRMS： MH+：C29H43N4O3：計算値：495.3335；実測値：495.3319。工程２ ： 工程１の生成物を、実施例３で記述した方法と類似の方法を用いて、o-トルオ イルクロリドで処理して、所望化合物130を得る。MP(塩酸塩の)：174〜177℃。 実施例30Aおよび30B 30A： 工程１〜４： 工程１： (24b)(17.9ｇ)のTHF(170ml)冷却(−78℃)溶液に、CH3Li(ヘキサン中の1.4M溶 液43.2ml)を添加し、得られた溶液を10分間撹拌した。N-BuLi(ヘキサン中の2.5M 溶液24.0ml)を添加し、得られた溶液を15分間撹拌した。THFの溶液として(それ ぞれ、30ml中で9.6ｇ)、ピペロナールを滴下し、冷却浴を取り除いた。この溶液 を室温で15分間撹拌し、希HClおよびEt2Oに注ぎ、このEt2O抽出物をMgSO 4 で乾燥した。濾過およびエバポレート後、得られた粗製の黄色のオイルを、１ ：１ ヘキサン：CH2Cl2に次いで０→20％ Et2O：CH2Cl2で溶出するシリカゲル上 でクロマトグラフィーにかけた。所望生成物を含有する画分を合わせ、そしてエ バポレートさせて、収率75％で、カルビノール(38)(16.1ｇ)の混合物を得た。工程２： (38)(15.8ｇ)、CH2Cl2(300ml)およびEt3SiH(25ml)の溶液に、TFA(25ml)を添加 した。室温で15分後、この溶液を水、NaHCO3水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、 そしてシリカのパッド(20ｇ)で濾過し、その生成物をCH2Cl2で洗浄した。ヘキサ ン(200ml)を用いたエバポレートおよび粉末化により、濾過および乾燥後、収率9 2％で、白色の固体(39)(13.9ｇ)を得た。M.p.：99〜101℃。工程３： (39)(2.23ｇ、6.37mmol)、CH2Cl2(23ml)およびヨウ素(1.84ｇ)の溶液に、トリ フルオロ酢酸銀(1.60ｇ)を一度に添加した。得られた混合物を室温で1.5時間撹 拌し、５℃で14時間保存し、CH2Cl2(126ml)で希釈し、そして濾過した。得られ たCH2Cl2抽出物を、シリカゲル(63ｇ)のカラムに注ぎ、その生成物をCH2Cl2で洗 浄した。淡桃色の任意の画分を、10％ Na2S2O3で洗浄し、そして乾燥し、次いで 、他の画分と合わせてエバポレートさせて、収率94％で、白色の固体として、(4 0)(2.86ｇ)を得た。M.p.：125〜127℃。工程４： (40)(1.50ｇ、3.14mmol)をN,N-ジメチルアセトアミド(10ml)に溶解し、そして CuCN(0.94ｇ)およびNaI(0.14ｇ)を添加した。得られた混合物を脱気し、そして1 10℃で８時間加熱した。この混合物を冷却し、CH2Cl2で希釈し、濾過し、得られ た固体をCH2Cl2で洗浄した。合わせたCH2Cl2抽出物を、１：１ NH4OH：H2O(３× )、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、エバポレートさせ、そ してシリカゲルカラム(55ｇ)に適用した。ヘキサン(100ml)および４：１ ヘキサ ン：EtOAcで溶出した後、所望の画分をエバポレートさせて、収率94％で、ワッ クス状の白色固体(41)(1.10ｇ)を得た。M.p.：114〜116℃。工程５および６： 工程５： 実施例10の工程３で記述の手順と類似の手順を用い(41)を処理して、収率70％ で、白色固体として、このアミン(42)を得る。M.p.：55〜58℃。工程６： ジオール(43)(0.88ｇ)、CH2Cl2(29ml)およびEt3N(1.21ml)の冷却(０℃)溶液に 、CH3SO2Cl(0.46ml)を添加した。得られた溶液を０℃で15分間、そして室温で１ 時間撹拌した。この溶液を、CH2Cl2および氷水の混合物に注ぎ、そのCH2Cl2層を 除去し、そして水、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。濾過、および この溶媒の注意深いエバポレート後、CH3CN(2.30ml)およびiPr2EtN(1.20ml)およ び(42)(0.64ｇ)を添加し、この混合物を80℃で12時間加熱した。得られた溶液を EtOAcで希釈し、２N NaOH、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し 、そしてエバポレートさせて、金色の泡状物を得、これを、シリカゲル(91ｇ)カ ラムに付与し、そして３：１ ヘキサン：EtOAcで溶出し、次いで、２：１ ヘキ サン：EtOAcで溶出した。所望の画分を合わせ、そしてエバポレートさせて、収 率87％で、金色の泡状物として、(44)(1.09ｇ)を得た。HRMS：MH+：C28H29O6N4S ：計算値：549.1808；測定値：549.1803。工程７： Ａ部：ピペリドン水和物塩酸塩(27.5ｇ)、CH2Cl2(350ml)、K2CO3(50ｇ)および水 (250ml)の冷却(０℃)混合物に、o-トルオイルクロリド(22ml)およびCH2Cl2(25ml )の溶液を滴下した。この添加が完了した後、冷却浴を取り除き、この混合物を2 4時間撹拌し、そのCH2Cl2層を除去し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そ してエバポレートさせて、透明なオイルを得た。このオイルを、４：１ ヘキサ ン：EtOAcで溶出するシリカゲル(320ｇ)上でクロマトグラフィーにかけて、所望 の画分を合わせ、そしてエバポレートさせた。得られた透明なオイルは、放置す ると結晶化して、収率92％で、白色の固体(46)(35.7ｇ)を得た。 Ｂ部：(44)(0.21ｇ)およびDMF(0.75ml)の溶液に、PhSH(0.047ml)およびK2CO3(0. 15ｇ)を添加し、得られた混合物を28時間撹拌した。この反応混合物をEtOAcで希 釈し、そして水および２N NaOH(1.0ml)を添加した。その水層をEtOAcで抽出し( ３個の部分)、そのEtOAc抽出物を合わせ、そしてブラインで洗浄し、MgSO4で乾 燥し、濾過し、そしてエバポレートさせて、0.55ｇのオイル(45)を得、これを、 CH2Cl2(0.55ml)および酢酸(９μl)に吸収させた。この溶液に、(46)(0.04ｇ)お よびNaB(OAc)3H(0.048ｇ)を添加した。６時間撹拌した後、この反応溶液を、CH2 Cl2と２N NaOHとの間で分配した。そのCH2Cl2層を水およびブラインで洗浄し、M gSO4で乾燥し、濾過し、エバポレートさせ、そして薄層シリカプレートに適用し た。２：１のCH2Cl2：アセトンで溶出した後、所望生成物131を、収率85％で、 泡状物(0.72ｇ)として、集めた。M.p.(塩酸塩)：165〜167℃。 30B： 131(0.029ｇ)およびTHF(0.5ml)の溶液に、nBu4NOH(0.085ml)および30％ H2O2( 0.017ml)を添加した。さらに、３時間および48時間後、上記のようにして、nBu4 NOHおよびH2O2を添加し、次いで、この反応を、最後の添加後、さらに３時間撹 拌した。この反応をEtOAcで希釈し、その水層を除去し、EtOAcで抽出し (３×)、このEtOAc抽出物を合わせ、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し 、濾過し、そしてエバポレートさせて、白色の結晶性固体を得、これを、クロマ トグラフィー(シリカゲル；100mg；95：５ EtOAc：Et3N溶離液)により、さらに 精製した。所望生成物を集め、そしてエバポレートさせて、収率35％で、白色固 体132(10.5mg)を得た。M.p.(塩酸塩のもの)：分解点＞164℃。 実施例31 Ａ部： ピペラジン(13ｇ)、N-BOC 4-ピペリドン(10ｇ)、CH2Cl2(200ml)および酢酸(2. 0ml)の溶液に、２時間にわたって、４個の部分に分けて、NaB(OAc)3H(20ｇ)を添 加した。この混合物を22時間撹拌し、CH2Cl2で希釈し、そして１N NaOH(250ml) にゆっくりと添加した。その水層をCH2Cl2で抽出し(３×)、このCH2Cl2抽出物を 合わせ、水で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。この溶液を濾過し、濃縮し、そ してシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液：８：１ CH2Cl2：CH3OHに次いで、1 0：５：１ CH2Cl2：CH3OH：NH3(水))により精製した。この溶媒をエバポレート した後、(47)を、収率53％で、白色固体(7.18ｇ)として集めた。 p-ブロモベンズアルデヒド(5.25ｇ)、CH2Cl2(100ml)および(47)(8.72ｇ)の溶 液に、40分間にわたって、８個の部分に分けて、NaB(OAc)3H(8.05ｇ)を添加した 。19時間の撹拌後、CH2Cl2（20ml）およびNaB(OAc)3H（1.05g）を添加した。こ の反応混合物を２時間撹拌し、CH2Cl2で希釈し、２N NaOHに注ぎ、その水層 をCH2Cl2で抽出した。このCH2Cl2抽出物を水およびブラインで洗浄し、MgSO4で 乾燥し、濾過し、エバポレートさせ、そして76：19：５のヘキサン：EtOAc：Et3 Nで溶出するシリカゲル(250ｇ)上でクロマトグラフィーにかけた。所望の画分を 合わせ、そしてエバポレートさせて、収率69％で、白色固体(8.48ｇ)として、(4 8)を得た。M.p.：87〜90℃。Ｂ部： m-トルエンスルホニルクロリド(13.2ｇ)およびアセトン(107ml)の溶液に、KF( 11ｇ)および水(87ml)の溶液を、ゆっくりと滴下した。得られた溶液をEtOAcで希 釈し、その有機層を除去した。その水層をEtOAcで抽出し、最初のEtOAc抽出物と 合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートさせて、収率97％で、(49 )(11.7ｇ)を得、これを、さらに精製することなく、直接使用した。 3-ピリジンカルボキシアルデヒドに代えて、(49)を用いたこと以外は、実施例 29と類似の方法を使用して、(50)を調製した。実施例１(または実施例２)で記述 の手順を用いて、(50)を133に転化した。M.p.(塩酸塩)：分解点＞227℃。 実施例32 Ａ部： このアミノ酸(0.21ｇ)、DME(15ml)および１M NaOH(３ml)を混合し、アリルク ロロホルメート(0.2ml)を添加した。この溶液を15時間撹拌し、０℃まで冷却し 、１M HClで酸性化し、そしてEtOAcで抽出した。このEtOAc抽出物をブラインで 洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、無色の泡状物として (51)を得、これを、次の手順で、直接使用した。 フッ化シアヌル(0.41ｇ)、(51)(0.50ｇ)、ピリジン(0.15ml)およびCH2Cl2(15m l)を０℃で混合した。この混合物を０℃で3.75時間撹拌し、CH2Cl2で希釈し、そ して冷水に注いだ。その水層をCH2Cl2で抽出し、合わせたCH2Cl2抽出物をMgSO4 で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、濃厚なオイルとして、粗製物(52)(0.50ｇ) を得、これを、次の手順で、直接使用した。 この酸フッ化物(52)(0.31ｇ)およびCH2Cl2(10ml)を混合し、10分間にわたって 、NaBH4(72mg)に続いて、CH3OH(0.9ml)を滴下した。この反応を室温で20分間撹 拌し、１M HClおよびEtOAcを含有する分液漏斗に注ぎ、その水層をEtOAcで抽出 した。その有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、 そして濃縮して、収率51％で、オイル(0.30ｇ)として、(53)を得た。 酢酸パラジウム(４mg)、3,3',3"-ホスフィニジントリス(ベンゼンスルホン酸) ナトリウム塩(20mg)、Et2NH(1.3ｇ)および(53)(0.28ｇ)を、CH3CN(３ml)および 水(３ml)と混合し、そして３時間撹拌した。この反応混合物をトルエン(６ml)と 共にエバポレートして、(54)を得、これを、次の部で、直接使用した。Ｂ部： (55)(0.50ｇ)(p-フルオロベンズアルデヒドを用いて、実施例１の手順を使用 して調製した)をCH3OH(20ml)およびCH2Cl2(10ml)に吸収させ、０℃まで冷却し、 そしてNaBH4(80mg)を添加した。室温で2.5時間撹拌した後、この溶液を、EtOAc と１M HClとの間で分配した。このEtOAc層を除去し、その水層をEtOAcで抽出し 、その有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そし てエバポレートして、無色のオイルとして、(56)(0.52ｇ)を得た。CH2Cl2、SOCl2 (0.13ml)およびDMF(0.033ml)の溶液を室温で４時間撹拌し、そして濃縮した。 その残渣をトルエン(２×20ml)と共にエバポレートして、黄色の固体（57）(0.2 0ｇ)を得、これを、CH3CN(10ml)およびジエタノールアミン(0.24ｇ)に溶解した 。還流で２時間加熱した後、この反応溶液を、水とEtOAcとの間で分配し、そのE tOAc層を除去し、その水層をEtOAcで抽出し、この有機抽出物を合わせ、 ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートして、無色の オイルとして、生成物(58)(0.26ｇ)を得た。この生成物を1,2-ジクロロエタン( ５ml)に溶解し、SOCl2(0.16ml)を添加し、得られた混合物を還流で３時間加熱し た。その揮発性物質を真空中で除去して、濃厚なガム状物として生成物(59)を得 、これは、５℃で保存すると、固化した。この物質(0.17ｇ)を、(54)(0.10ｇ)、 NaI(0.20ｇ)、CH3CN(10ml)およびジイソプロピルエチルアミン(0.45ml)と混合し 、得られた混合物を還流で3.5時間加熱した。この反応溶液を、水とEtOAcとの間 で分配し、そのEtOAc層を除去し、その水層をEtOAcで抽出し、これらの有機抽出 物を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そしてエバポレート させて、褐色のオイルを得た。10：１のCH2Cl2：CH3OHで溶出するシリカゲル上 での精製により、(60)(77mg)をオイルとして得た。HRMS：MH+：C29H40N3O7S：計 算値：574.2587；測定値：574.2580。 (60)(77mg)を、CH3OH(５ml)中の１M HClに溶解し、24時間撹拌し、濃縮し、そ の残渣をCH3OHに吸収させ、Et2Oを用いて粉末化して、白色固体(59mg)を得た。 実施例１の手順を用いて、(60)を134に転化した。HRMS(FAB)：C32H38N3O6S(MH+) に対する計算値：592.2481；実測値：592.2467；m.p．187〜197℃。 実施例33 工程１：4-アミノベンジルアルコール(0.50ｇ)、ジイソプロピルエチルアミン(1 .41ml)およびCH2Cl2(40ml)の冷却(−78℃)混合物に、TMSCl(0.52ml)を添加した 。得られたスラリーを−78℃で15分間、そして０℃で１時間撹拌した。得られた 溶液を−78℃まで冷却し、p-メトキシフェニルスルホニルクロリド(0.84ｇ)を添 加し、冷却浴を取り除き、その反応を室温で15時間撹拌した。この反応溶液をCH2 Cl2で抽出し、水を添加した。その水層をCH2Cl2で抽出し、合わせた有機抽出物 をMgSO4で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートして、黄色のオイルを得、これ を、CH3OH(20ml)に吸収させ、K2CO3(1.5ｇ)を添加した。得られた混合物を１時 間撹拌し、セライトのプラグで濾過し、濃縮し、EtOAcに吸収させ、そして水で 洗浄した。その水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、 濾過し、そしてエバポレートさせて、黄色のオイル(0.78ｇ)を得、これを、次の 工程で、さらに精製することなく、使用した。工程２ ：(68)(0.47ｇ)およびMnO2(3.0ｇ)をCH2Cl2(20ml)と混合し、そして20 時間撹拌した。この溶液をセライトで濾過し、そして濃縮して濃厚なオイル(0.3 0ｇ)を得、これを、次の工程で、直接使用した。工程３ ：反応物として、中間体(69)および(70)を用いて、実施例31のＡ部の第２ 部分に類似の手順を使用する。粗製物(71)(0.30ｇ)を、次の工程で、直接使用し た。工程４ ：実施例32のＡ部の最後の部分での手順と類似した手順を使用して、(71) (148mg)を処理して、対応する褐色の粗アミンを得、これを、次の工程で、直接 使用した。工程４ ：実施例１の方法を使用して、(71)を処理して、135を得る。M.p.(分解を 伴う)190〜200℃。 実施例34 工程１：Et2O/10％ 水性NaOHの１：１水溶液（26ml）にて、4,4'-ビスピペリジ ンヒドロクロリド(2.53ｇ、10.5mmol)の０℃撹拌溶液に、激しく撹拌しながら、 30分間にわたって、Et2O(10ml、23.1mmol)中のジtert-ブチルジカーボネー ト2.5M溶液を添加した。室温で２時間撹拌した後、この混合物を分液漏斗に注ぎ 、Et2Oで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で 濃縮した。得られた生成物(3.00ｇ)を、さらに精製することなく、使用した。 この粗ビスピペリジン(2.74ｇ、7.44mmol)をCH2Cl2(50ml)に溶解し、この溶液 に、TFA(0.57ml、7.44mmol)を添加した。この反応を室温で撹拌し、そしてTLCで 追跡した。さらに２当量のTFAを添加した後、この反応は、出発物質、(72)およ び4,4'-ビスピペリジンのほぼ１：２：１の混合物であった。この混合物をCH2Cl2 で希釈し、１N NaOHで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フ ラッシュクロマトグラフィー(10/90のCH3OH/CH2Cl2に次いで、５/10/85のNH4OH/ CH3OH/CH2Cl2)による精製により、1.00ｇの(72)(収率53％)を得た。工程２ ：(73)(480mg、1.85mmol)のCH2Cl2(7.4ml)溶液に、(72)(520mg、2.04mmol )およびトリアセトキシホウ化水素化ナトリウム(590mg、2.78mmol)を添加した。 この反応を、N2下にて、室温で12時間撹拌した。この混合物をNaHCO3(飽和)でク エンチし、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮し て、(74)(880mg、収率94％)を得た。工程３ ：(74)(880mg、1.72mmol)のCH2Cl2(8.6ml)溶液に、CH2Cl2(4.7ml)中のCH3 SO3H(0.17ml、2.58mmol)を添加した。撹拌しながら、０℃まで冷却した後、CH2C l2中の60％ MCPBA(1.04ｇ、3.61mmol)を滴下した。この反応を、N2下にて、室温 で１時間撹拌した。この混合物を、Na2S2O3(飽和)、１N NaOHおよびH2Oで洗浄し 、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、このスルホン0.93ｇ(収率100％) を得た。 このスルホン(0.93ｇ、1.71mmol)をCH2Cl2(11.4ml)に溶解し、そしてTFA(2.6m l、34.2mmol)を添加した。この反応を、N2下にて、室温で２時間撹拌した。この 混合物をCH2Cl2で希釈し、１N NaOHで洗浄し、濾過し、そして減圧下にて濃縮し て、この遊離アミン(0.45ｇ、収率59％)を得た。 このアミン(23.6mg、53.3μmol)のCH2Cl2(0.53ml)溶液に、o-トルオイルクロ リド(8.3μL、64μmol)およびEt3N(11μL、80μmol)を添加した。この反応を、N2 下にて、室温で２時間撹拌した。この混合物を減圧下にて濃縮し、そしてPTLC( 10/90のCH3OH/CH2Cl2)により精製し、１N HCl/Et2Oの存在下にて濃縮して、1 36 (15.8mg、３段階にわたって50％)を得た。LRMS 計算値：560；実測値(M＋H)： 561。 実施例35 NaH(0.59ｇ、14.6mmol、純度60％)を、DMF(10ml)に懸濁し、続いて、N2下にて 、０℃で、2-プロパンチオール(１ml、11.2mmol)を添加した。この反応混合物を 室温で５分間撹拌した。DMF(10ml)中の(75)(2.94ｇ、7.5mmol)を滴下した。この 反応混合物を、撹拌しながら、２時間加熱した。次いで、この反応混合物を１N NaOH(40ml)で希釈し、そしてEt2O(３×80ml)で抽出した。その有機抽出物をNaHC O3で乾燥した。溶媒を除去し、そしてEt2Oで再結晶して、(76)(1.08ｇ、32％)を 得た。 (76)(1.08ｇ、2.4mmol)をCH3OH(10ml)に溶解し、続いて、NaBH4(0.14ｇ、3.6m mol)を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物をCH2 Cl2(200ml)で希釈し、続いて、１N NaOH(50ml)で洗浄した。この有機溶液をNaH CO3で乾燥し、そして濃縮して、固体残渣を得、これを、次いで、CH2Cl2(10ml) に溶解した。この溶液に、Et3SiH(1.5ml)に続いて、TFA(３ml)を添加した。この 反応混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物をCH2Cl2(100ml)で希釈し 、１N NaOH(100ml)で洗浄し、そしてNaHCO3で乾燥した。溶媒の除去により、純 粋な(77)(0.7ｇ、88％)を得た。 (77)(49mg、0.15mmol)を、CH2Cl2(３ml)およびEt3N(0.3ml)の溶液に溶解し、 続いて、1-ナフトイルクロリド(0.5ml)を添加した。この反応混合物を30分 間撹拌し、そしてPTLCにより分離して、遊離塩基として、137(53mg、74％)を得 た。HRMS：計算値：(M＋1)：487.2783；実測値：487.2798。 実施例36 (78)(１ｇ、3.6mmol)を、CH2Cl2(20ml)およびEt3N(1.5ml)の溶液に溶解し、続 いて、(CF3CO)2O(0.82ml、5.7mmol)を添加した。この反応混合物を、一晩室温で 撹拌した。この反応混合物をCH2Cl2(150ml)で希釈し、１N HCl(50ml)に続いて、 １N NaOH(50ml)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。溶媒の除去により、粗製物( 79)を得た。 (79)をCH3OH(25ml)に溶解し、続いて、NaBH4(0.2ｇ、5.3mmol)を添加した。こ の反応混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物をCH2Cl2(100ml)で希釈 し、続いて、１N NaOH(50ml)で洗浄した。この有機溶液をMgSO4で乾燥し、そし て濃縮して、残渣を得、これを、次いで、CH2Cl2(30ml)に溶解した。この溶液に 、Et3SiH(３ml)に続いて、TFA(10ml)を添加した。この反応混合物を室温で４時 間撹拌した。この反応混合物をCH2Cl2(200ml)で希釈し、１N NaOH(100ml)で洗浄 し、そしてMgSO4で乾燥した。溶媒を除去して、粗製物(80)を得た。 (80)をCH2Cl2(５ml)に溶解し、続いて、０℃で、１M BBr3/CH2Cl2(8.6ml)を添 加した。この反応混合物を０℃で１時間撹拌し、CH2Cl2(100ml)で希釈し、10％ NaHCO3で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。溶媒の除去に続いて、カラムクロマ トグラフィー(20％ EtOAc/ヘキサン)により、(81)(0.725ｇ、(78)から58％)を得 た。 (81)(0.35ｇ、1.2mmol)、2-プロパノール(0.084ｇ、1.4mmol)およびPPh3(0.38 ｇ、1.4mol)を、N2下にて、THF(５ml)に溶解した。この反応混合物を０℃まで冷 却し、続いて、DEAD(0.27ml、１mmol)を添加した。この反応混合物を室温で一晩 撹拌し、そしてワークアップなしで、PTLCにより分離して、(82)(0.3ｇ、75％) を得た。 (82)(0.3ｇ、0.9mmol)を、CH3OH/水(５：１)(10ml)の溶液に溶解し、続いて、 K2CO3(0.5ｇ、3.6mmol)を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。 標準的な水性ワークアップにより、(83)(0.203ｇ、96％)を得た。 (83)を、実施例35で記述の方法に従って、138に転化した。HRMS：計算値：(M ＋1)：471.3012；実測値：471.3009。 実施例37 (84)(0.85ｇ、3.4mmol)およびN-BOC-4-ピペリドン(１ｇ、5.0mmol)を1,2-ジク ロロエタン(50ml)に溶解し、続いて、Na(OAc)3BH(2.2ｇ、10.1mmol)を添加した 。この反応混合物を室温で２日間撹拌した。この反応混合物をCH2Cl2(200ml)で 希釈し、１N NaOH(100ml)で洗浄し、そしてNaHCO3で乾燥した。カラムクロマト グラフィー(５％ CH3OH/CH2Cl2)により、(85)(1.27ｇ、87％)を得た。 (85)(0.2ｇ、0.46mmol)を、N2下にて、THF(８ml)に溶解し、そして−78℃まで 冷却し、続いて、2.5M n-BuLi(0.3ml、0.73mmol)を添加した。この反応混合物を −78℃で45分間撹拌し、続いて、(86)(0.06ｇ、0.83mmol)のTHF(１ml)溶液を添 加した。この反応混合物を−78℃で30分間撹拌し、CH2Cl2(100ml)で希釈し、水( 50ml)で洗浄し、そしてNaHCO3で乾燥した。この有機溶液を濃縮し、そしてカラ ムクロマトグラフィー(５％ CH3OH/CH2Cl2)を行い、(87)(0.135ｇ、69％)を得た 。 (87)(0.135ｇ、0.32mmol)およびEt3SiH(１ml)の混合物に、20％ TFA/CH2Cl2( ５ml)を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、そして濃縮して、(88 )(0.09ｇ、91％)を得た。 (88)を、実施例35で記述の方法と類似の方法で処理して、139を得た。HRMS： 計算値：(M＋1)：467.3062；実測値：467.3066。 実施例38Aおよび38B 500mgのNaH(鉱油中で60％)のDMF(60ml)懸濁液に、tert-ブチルチオール1.0ｇ をゆっくりと添加した。この混合物を室温で30分間撹拌した。この混合物に、ケ トン(89)3.1ｇ(10mmol)を滴下した。この混合物を70℃で一晩加熱した。室温ま で冷却した後、この混合物を水100mlでクエンチした。水相をCH2Cl2(３×100ml) で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この 粗製物(90)を、５％ EtOAc-ヘキサン(2.65ｇ、69％)を用いるシリカゲルカラム クロマトグラフィーにより、精製した。 (90)2.65ｇのCH2Cl2(40ml)溶液に、TFA(10ml)を添加した。この混合物を室温 で２時間撹拌し、次いで、濃縮した。その残渣をCH2Cl2(100ml)に吸収させ、10 ％ NaOHで洗浄した。その有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、 粗製物(91)(1.8ｇ、92％)を得た。 1,2-ジクロロエタン中の(91)(1.8ｇ)、N-Boc-4-ピペリドン(1.5ｇ、1.1当量) 、NaB(OAc)3H(2.8ｇ、２当量)およびHOAc(0.5ml)の混合物を、室温で一晩撹拌し た。この混合物を10％ NaOHでクエンチし、CH2Cl2で抽出した。その有機層を、 Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この粗製物(92)を、20％ EtOH/EtOA c(2.7ｇ、90.3％)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、精製し た。 (92)(2.5ｇ)のCH3OH(100ml)溶液に、NaBH4(500mg、２当量)を添加した。この 混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、乾燥状態まで濃縮した。その残渣を10％ NaOH(70ml)に吸収させ、そしてCH2Cl2(３×70ml)で抽出した。合わせた有機相 をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した(1.8ｇの粗製物)。この粗製物を、CH2 Cl2(40ml)およびEt3SiH(１ml)に溶解した。この混合物に、TFA(20ml)を添加し 、そして室温で１時間撹拌した。この混合物を乾燥状態まで濃縮し、その残渣を 冷ヘキサンで洗浄した。この残渣をCH2Cl2(100ml)に吸収させ、そして10％ NaOH で洗浄した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗製 物(93)(810mg、43％)を得た。 (93)およびEt3N(1.3ml、４当量)を1,2-ジクロロエタン40mlに溶解し、この溶 液を平行合成に使用して、異なる酸塩化物を反応させた。このカップリング反応 の典型的な収率は、80％であった。そのHCl塩は、この遊離塩基にHCl・OEt2を添 加することにより、調製した。140：LRMS 計算値：500；実測値：501。141：LRM S 計算値：478；実測値：479。 実施例39 ジメチルアセトアミド40ml中の(89)(7.9ｇ、25.6mmol)、セサモール(sesamol) (1.1ｇ、１当量)およびK2CO3(1.5ｇ)の混合物を、150℃で一晩加熱した。この混 合物を室温まで冷却し、次いで、水200mlでクエンチした。その水相をCH2Cl2(３ ×150ml)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮し た。この粗製物(94)を、20％ EtOAc-ヘキサン(2.8ｇ、26％)を用いるシリカゲル カラムクロマトグラフィーにより、精製した。 CH2Cl2(50ml)に溶解した(94)(2.8ｇ)の溶液に、TFA(５ml)を添加した。この混 合物を室温で１時間撹拌し、次いで、乾燥状態まで濃縮した。その残渣をCH2Cl2 (150ml)に吸収させ、10％ NaOH(100ml)で洗浄した。その水層をCH2Cl2(３×100m l)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、固 体(1.7ｇ、79％)として、粗製物(95)を得た。 この粗製物(95)(1.7ｇ、5.2mmol)を、実施例38で記述した方法と類似の方法で 、N-BOC-4-ピペリドン、NaB(OAc)3Hおよび酢酸(1.3ｇ、４当量)で処理して、粗 製物(96)(2.3ｇ、87％)を得た。 そのBOC-基を除去して、粗製物(97)(1.7ｇ、93％)を得、これを、実施例14、 工程８で記述のようにして、2-トルオイルクロリドで処理し、続いて、20％ EtO H-EtOAcを用いるシリカゲル上のTLCにより精製して、142(197mg、90％)を得た。 その塩酸塩は、この遊離塩基にHCl・OEt2を添加することにより、調製した。LRMS 計算値：526；実測値：527。 実施例40Aおよび40B (98)500mgのTHF(10ml)撹拌溶液に、−78℃で、BuLi(ヘキサン中で２M)0.6mlを 添加した。この混合物をこの温度で15分間撹拌し、次いで、このイソシアネート 179mgのTHF(15ml)溶液を添加した。この混合物を−78℃で１時間加熱した。この 混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。その有機相を乾燥し(Na2SO4)、濾 過し、そして濃縮した。この粗製物(99)を、25％ EtOH-EtOAc(388mg)を用いるシ リカゲル上の分取用TLCにより、精製した。 (99)328mgのTHF(50ml)撹拌溶液に、NaH(鉱油中で60％)41mgに続いて、CH3I(85 mg)を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、25％ EtOH-Et OAcを用いるシリカゲル上の分取用TLCにより精製して、143(141mg)を得た。LRMS 計算値：593；実測値：594。 CH2Cl2(20ml)中の(99)92mgに、TFA(５ml)を添加した。この溶液を室温で１時 間撹拌し、10％ NaOHでクエンチし、CH2Cl2で抽出した。その有機層を乾燥し(K2 CO3)、濾過し、そして濃縮した(粗製物66mg)。この粗製物をCH2Cl2(20ml)に溶解 し、Et3N(0.25ml)に続いて、2,3-ジメチルベンゾイルクロリド0.25ml(CH2Cl2中 で１M)を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌し、そして25％ EtOH-EtOAc を用いる分取用TLCにより精製して、144(81mg)を得た。LRMS 計算値：611；実測 値：612。 実施例41 83(255mg)のCH3OH(50ml)撹拌溶液に、NaBH4(186mg)を添加し、この混合物を室 温で30分間撹拌し、次いで、水でクエンチした。この混合物をEtOAcで抽出し、 その有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、黄色がかったオイル(2 86mg)を得た。この粗製物を、CH2Cl2(10ml)およびEt3SiH(２ml)に溶解した。こ の混合物に、TFA(２ml)を添加し、この混合物を室温で５時間撹拌した。この混 合物を３N NaOHで中和し、その有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮し た。この粗製物を、25％ EtOH-EtOAc(20mg、10％)を用いるシリカゲル上の分取 用TLCにより、精製した。LRMS 計算値：510；実測値：511。 実施例42 (100)のDMSO(10ml)撹拌溶液に、Ac2O(10ml)を添加し、この混合物を室温で２ 時間撹拌し、水でクエンチし、そしてCH2Cl2で抽出した。その有機相を乾燥し(N a2SO4)、濾過し、そして濃縮した。この粗製物(101)を、25％ EtOH-EtOAc(110mg )を用いるシリカゲル上の分取用TLCにより、精製した。(101)をCH2Cl2(40ml)に 溶解し、そしてTFA(５ml)を添加した。この混合物を室温で30分間撹拌し、乾燥 状態まで濃縮した。その残渣をCH2Cl2(100ml)に吸収させ、そして10％ NaOHで洗 浄した。その有機相を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮して、粗製物(102)( 108mg)を得た。 (102)28mgおよびEt3N(0.1ml)のCH2Cl2(３ml)撹拌溶液に、2,3-ジメチルベンゾ イルクロリド(CH2Cl2中の1.0M溶液)0.25mlを添加した。この混合物を室温で1.5 時間撹拌した。この粗製物を、25％ EtOH-EtOAc(20mg、10％)を用いるシリカゲ ル上の分取用TLCにより精製して、146(25mg)を得た。LRMS 計算値：596；実測値 ：597。 実施例43 工程１： 無水DMF(100ml)中のm-チオクレゾール(5.0ｇ)、1-ブロモ-4-ヨードベンゼン(1 0.5ｇ)、CuI(7.7ｇ)およびK2CO3(20.0ｇ)を、N2下にて、130℃で、一晩加熱した 。この混合物を、EtOAcおよび10％ NH4OH/NH4Clで希釈し、そして撹拌し、２時 間空気に曝した。層を分離させ、その有機相を、緩衝液(２×)に続いて、水(３ ×)で洗浄した。その有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮し て、暗褐色のオイルを得た。この粗製物を、ヘキサンで溶出するフラッシュクロ マトグラフィー(シリカゲル)を行って、淡黄色のオイルを得、これは、真空下で 放置すると、固化した(10.9ｇの(103))。工程２ ： (103)(2.0ｇ)の無水THF(50ml)冷却(−78℃)溶液に、n-BuLi(3.2ml、7.92mmol) をゆっくりと添加し、この混合物を−78℃で15分間撹拌した。トリフルオロ酢酸 エチル(1.53ｇ、純粋)を一度に添加し、この混合物を、−78℃〜室温で３時間撹 拌した。この混合物を水に注ぎ、THFを真空中で除去し、その水性残渣をEtO Acで抽出した。この有機物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、そして濃 縮して、1.97ｇの黄色のオイル、２(104)を得た。工程３ ： 粗製物(104)(1.9ｇ)およびt-ブチル-1-ピペラジン-カルボキシレート(3.6ｇ） の無水ジクロロエタン(20ml)溶液に、塩化チタンIV(6.4ml、6.4mmol)を少しずつ 添加した。これを室温で２日間撹拌した。この反応系を０℃まで冷却し、そして CH3OH(20ml)中のNaBH3CN(1.2ｇ)を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌し、 次いで、セライトのパッドで濾過した。層分離し、その有機物を水およびブライ ンで洗浄し、次いで、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、淡赤色の粘稠 なオイルを得た。この粗製物を、ヘキサン(純粋)〜10％ EtOAc/ヘキサンで溶出 するカラムクロマトグラフィーにより精製して、1.7ｇの粘稠な淡黄色のオイル( 105)を得た。工程４ ： (105)(1.72ｇ)のCH2Cl2(25ml)溶液に、TFA(20ml)を添加した。この反応系を１ 時間撹拌し、０℃まで冷却し、そしてNaHCO3で中和した。その水相をNaCl結晶で 飽和させ、そしてCH2Cl2で抽出した。これらの有機物をNa2SO4で乾燥し、濾過し 、そして濃縮して、1.32ｇの粘稠な淡黄色のオイル(106)を得た。工程５ ： (106)(1.32ｇ)および1-t-ブチルオキシカルボニル-4-ピペリドン(858mg)のジ クロロエタン(15ml)溶液を、NaBH(OAc)3(1.1ｇ)に続いて、HOAc(0.42ml、7.4mmo l)で処理した。混合物を４日間N2下で、室温にて撹拌した。この反応系をEtOAc で希釈し、１N NaOH(２×)、水およびブラインで洗浄した。これらの有機物をNa2 SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この粗製物を、25％ EtOAc/ヘキサン で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、1.1ｇの粘稠で透明なオ イル(107)を得た。工程６ ： (107)(1.0ｇ)の無水CH2Cl2(10ml)溶液をTFA(10ml)で処理し、そしてN2下にて 、室温で、１時間撹拌した。次いで、この混合物を０℃まで冷却し、飽和NaHCO3 で中和し、そしてCH2Cl2で抽出した。これらの有機物をNa2SO4で乾燥し、濾過し 、そして濃縮して、949mgの淡黄色の泡状物(108)を得た。工程７ ： (108)(100ｇ)のEtN(38μl、0.27mmol)含有無水CH2Cl2(1.0ml)溶液に、1-ナフ トイルクロリド(41μl、0.27mmol)を添加した。この溶液を室温で一晩撹拌した 。この粗製物を、５％ Et3N/EtOAcで溶出する分取用TLCプレート(１×2000ミ クロン)に直接適用することにより精製して、86.4mgの(109)を得た。工程８ ： (109)(63.3mg)の無水CH2Cl2(4.0ml)溶液に、CH2Cl2(1.2ml、0.6mmol)中の0.5M CH3SO2H溶液を添加した。0.5時間撹拌した後、30％ H2O2(31μl、0.6mmol)を添 加し、そして室温で一晩撹拌した。この混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3で 中和した。層分離し、Na2SO4で乾燥し、そして５％ Et3N/EtOAcで溶出する分取 用TLCプレート(2000ミクロン)に適用した。19.4mgの147を単離した。HRMS 計算 値：636.2508；実測値：636.2509。 実施例44 (110)(9.3ｇ、53.2mmol)およびNH4NO3(4.4ｇ、55.8mmol)の撹拌溶液に、−15 ℃で、無水トリフルオロ酢酸(40ml)を添加した。この溶媒を、真空下にて、室温 でエバポレートした。次いで、得られたオイルを水で希釈し、この化合物を、CH2 Cl2(２×50ml)で抽出した。合わせた有機層を、希NaHCO3およびブラインで連続 的に洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮し、そしてクロマトグラフィーを行って、無 色のオイルとして、(111)(3.8ｇ、43％)を得た。 (111)(3.8ｇ、12.0mmol)のCH3OH：H2O(５：１、100ml)撹拌溶液に、K2CO3(3.3 ｇ、24.0mmol)を添加し、そして室温で３時間撹拌した。この反応混合物を濃縮 し、２N NaOHに注ぎ、そしてCH2Cl2(２×50ml)で抽出した。合わせた有機層を乾 燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮て、無色のオイルとして、(112)(1.79ｇ、70％)を 得た。 (112)をN-BOC-4-ピペリドンで処理し、次いで、実施例38で記述のように抽出 して、無色のオイルとして、(113)(0.700ｇ、20％)を得た。 (113)上のBOC基をTFAで取り除いて、このアミン(114)を得、(114)を、実施例1 4、工程８で記述のようにして、1-ナフトイルクロリドと反応させて、無色のオ イルとして、(115)(0.448ｇ、73％)を得た。 (115)(0.170ｇ、0.345mmol)のCH3OH(５ml)溶液に、SnCl2(0.262ｇ、1.38mmol) および濃HCl(１ml)を添加し、この反応系を、12時間にわたって、還流状態まで 加熱した。次いで、この反応混合物を室温まで冷却し、10％ NaOHに注ぎ、そし てCH2Cl2(２×10ml)で抽出した。これらの抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そ して濃縮して、(116)(0.150ｇ、100％)を得た。 (116)(0.02ｇ、0.047mmol)のCH2Cl2(１ml)溶液に、Et3N(0.013ml、0.094mmol) に続いて、イソブチリルクロリド(0.010ml、0.07mmol)を添加し、この混合物を 室温で２時間撹拌した。次いで、この反応混合物を飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、そ してCH2Cl2(２×５ml)で抽出した。これらの抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、 濃縮し、そしてクロマトグラフィーを行って、148(0.014ｇ、65％)を得た。LRMS 計算値：497；実測値(M＋H+)：498。 実施例45 (1)(20.0mg、0.042mmol)の無水THF(0.4ml)０℃溶液に、n-ブチルスルファモイ ルクロリド(117)(文献で調製)(14.4mg、0.0.84mmol)およびEt3N(11.8μl、0.084 mmol)を連続的に添加し、得られた混合物を室温で14時間撹拌した。この溶媒を エバポレートした後、その残渣を飽和NaHCO3水溶液(10ml)で処理し、CH2Cl2(３ ×５ml)、Na2SO4で乾燥し、そしてエバポレートした。分取用シリカゲルクロマ トグラフィー(溶離液 CH2Cl2/CH3OH/NH3(96：４：１))により、この粗製物を精 製すると、オイルとして、149(17.3mg、66％)が得られた：MH＋＝621(塩酸塩)。 実施例46 Et2O/10％ NaOH水溶液(500ml)の１：１溶液中の(118)(50.0ｇ、205mmol)の０ ℃撹拌溶液に、激しく撹拌しながら、30分間にわたって、ジ-tert-ブチルジカー ボネートの2.5M Et2O(100ml、246mmol)溶液を添加した。室温で２時間撹拌した 後、この混合物をEt2Oで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、 そして真空中で濃縮した。得られた生成物(73.9ｇ)を、さらに精製することなく 、使用した。 NaH(60％分散液5.46ｇ、136mmol)のDMF(75ml)０℃撹拌懸濁液に、3,4-メチレ ンジオキシチオフェノール(19.1ｇ、124mmol)を滴下した。０℃で30分間撹拌し た後、DMF(75ml)中の(118)(31.8ｇ、103mmol)を添加し、この溶液を、一晩で室 温まで暖めた。この反応系を水でクエンチし、そしてEtOAcで抽出した。これら の有機物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮し た。この粗生成物をEtOAc/ヘキサンから再結晶し、最終の２個の収穫物で、15.8 ｇの純粋なスルフィド(収率35％)を得た。 このスルフィドをTFAで処理して、この遊離のアミンを得、次いで、実施例38 で記述のようにして、N-BOC-4-ピペリドンと反応させて、(119)(8.20ｇ、収率69 ％)を得た。 このBOC-基を取り除き、得られたアミンを、実施例14、工程８で記述の方法と 類似の方法で、2-トルオイルクロリドと反応させた。この混合物を、減圧下にて 濃縮して、アリールアミド(0.65ｇ、収率100％)を得た。 このアリールアミド(0.21ｇ、0.39mmol)のTHF(0.70ml)溶液を、N2下にて、０ ℃まで冷却した。この反応がTLC(10/90 CH3OH/CH2Cl2)により完結するまで、Nor mant試薬(約0.5M)のTHF溶液を、１mlずつ添加した。この反応系をNH4Cl(飽和)で クエンチし、CH2Cl2で希釈し、そして１N NaOHを添加した。その水層をCH2Cl2で 抽出し、合わせた有機物をK2CO3で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、150(0.17 ｇ、収率71％)を得た。LRMS 計算値：602；実測値(M＋H)：603。 実施例47 工程１：3-ヒドロキシ-4-ヨード安息香酸エチル(2.92ｇ)、3,4-メチレンジオキ シベヘンゼンスルフィン酸ナトリウム(3.2ｇ)、ヨウ化銅(Ｉ)(2.8ｇ)およびDMF( 20ml)を、N2下にて、20時間加熱し、20％ NaI水溶液(200ml)に添加し、EtOAcで 抽出し、乾燥し、そしてエバポレートした。その残渣を、ヘキサン-EtOAcで溶出 するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーを行って、純粋な画分をエバポレ ートして、固体(0.81ｇ)として、この生成物(120)を得た。mp 133〜135℃。工程２ ：LiAlH4(0.08ｇ)およびTHF(10ml)の撹拌氷冷混合物に、THF(５ml)中の(1 20)(0.40ｇ)を添加した。0.5時間後、この混合物を、H2Oに次いで、１N HClで処 理し、EtOAcで抽出し、MgSO4で乾燥し、そしてエバポレートして、(121)を得、 これを、次の工程で使用した。工程３ ：CH2Cl2(20ml)およびEt3N(1.0ml)中の(121)を、氷冷しつつ撹拌し、そし てCH3SO2Cl(0.21ml)を添加した。0.5時間後、この混合物を、１N HClに次いで、 NaHCO3溶液で洗浄し、乾燥し、そしてエバポレートした。この残渣を、D MF(３ml)中のジイソプロピルエチルアミン(0.3ml)およびこのピペラジン誘導体( 0.5ｇ)と共に、室温で20時間撹拌し、水-EtOAc中でワークアップし、乾燥し、エ バポレートし、そしてCH2Cl2中の１〜３％ CH3OHで溶出するフラッシュシリカク ロマトグラフィーを行った。純粋な画分をエバポレートして、白色の泡状物(0.6 0ｇ)として、この生成物(122)を得た。質量スペクトル：MH＋＝638。工程４ ：(122)(0.43ｇ)を、CH2Cl2(２ml)および95％ TFA(５ml)中にて、室温で4 5分間撹拌し、EtOAc-NaHCO3水溶液中でワークアップし、乾燥し、そしてエバポ レートして、白色の泡状物(0.27ｇ)として、(123)を得た。質量スペクトル：MH ＋＝538。工程５ ：(123)(0.07ｇ)およびo-トルオイルクロリド(0.06ｇ)を、CH2Cl2(５ml) および飽和NaHCO3(５ml)中にて、室温で45分間撹拌した。この混合物をCH2Cl2で 抽出し、それらの有機物をエバポレートした。その残渣を、95％ CH3OH(４ml)中 の５％ NaOH溶液にて、0.5時間撹拌し、H2OおよびCH2Cl2で希釈し、そしてこの 水相のpHが７〜８になるまで、少量部の固体CO2で処理し、撹拌した。この有機 相を乾燥し、そしてエバポレートし、その残渣をCH2Cl2(２ml)に溶解し、そして ４M HCl-ジオキサン(0.4ml)を含有するEt2O(15ml)に添加した。この沈殿物を遠 心分離し、その固体をEt2Oで２回洗浄し、N2中にて、室温で乾燥して、白色の粉 末(0.051ｇ)として、485の塩酸塩を得た。質量スペクトル：MH＋＝607。 実施例48 工程１：THF(60ml)中にて、3,4-メチレンジオキシブロモベンゼン(20ｇ)およびM g(３ｇ)を反応させることにより調製したグリニヤール試薬を、氷中で冷却し、T HF(60ml)中の3-ベンゾイルオキシベンズアルデヒド(16ｇ)をゆっくりと添加した 。15分後、この混合物を、氷およびHCl(２Nを75ml)の撹拌混合物に添加し、Et2O で抽出し、NaHCO3溶液で洗浄し、乾燥し、そしてエバポレートした。その残渣を 、撹拌に続いて、ヘキサン(２×100ml)でデカントすることにより抽出し、その 残渣を高真空で乾燥して、褐色のオイルを得た。 この物質を、EtOAc(150ml)、HOAc(1.5ml)および炭素上20％水酸化パラジウム( 1.5ｇ)中にて、室温で、４時間にわたって、H2(60psi)中で振とうした。濾過お よびエバポレートした後、その残渣を１：１のEt2O-ヘキサン(２×50ml) で粉砕し、そして室温で乾燥して、白色の固体(8.2ｇ)として、(124)を得た。Mp 139〜142℃。工程２ ：(124)(8.1ｇ)を、CH2Cl2(200ml)中にて、Et3SiH(20ml)と共に撹拌し、 そしてTFA(10ml)を滴下した。0.5時間後、この溶液をH2Oで２回洗浄し、そして エバポレートした。CH2Cl2(100ml)中の残渣を、THF(50ml)中の１Mテトラブチル アンモニウムフルオライドで15分間処理し、１N H2SO4で洗浄し、乾燥し、エバ ポレートし、そしてCH2Cl2中にて０〜２％ Et2Oで溶出するフラッシュシリカ上 でクロマトグラフィーを行った。エバポレートした時の純粋な分別により、濃厚 なオイル(6.28ｇ)として、(125)を得た。質量スペクトル：MH＋＝229。工程３ ：(125)(2.3ｇ)、4-t-ブトキシカルボニル-2-(R)-メチルピペラジン(2.4 ｇ)、エタノール(40ml)、37％ホルマリン(2.5ml)および４M HCl-ジオキサン(1.2 5ml)の混合物を24時間還流し、CH2Cl2：NaHCO3水溶液中でワークアップし、乾燥 し、エバポレートし、その残渣を、５〜30％ Et2O-ヘキサンで溶出するフラッシ ュシリカ上でクロマトグラフィーを行った。純粋な画分をエバポレートして、白 色の泡状物(2.6ｇ)として、(126)を得た。質量スペクトル：MH＋＝441。工程４ ：CH2Cl2(20ml)、H2O(0.5ml)およびTFA(５ml)中の(126)(1.7ｇ)の溶液を 室温で１時間撹拌し、CH2Cl2およびH2Oで希釈し、その水相のpHが８〜９の状態 となるまで、少量部のK2CO3で処理した。その有機相を乾燥し、そしてエバポレ ートして、白色の泡状物(1.2ｇ)として、(127)を得た。質量スペクトル：MH＋＝ 341。工程５ ：(127)(1.12ｇ)、1-(o-トルオイル)-4-ピペリジノン(0.8ｇ)、CH2Cl2(25 ml)およびNaBH(OAc)3(1.5ｇ)の混合物を、室温で20時間撹拌し、過剰のNaHCO3水 溶液で洗浄し、乾燥し、そしてエバポレートした。その残渣を、４M HCl-ジオキ サンを含有するCH3OH(２ml)に溶解し、エバポレートし、CH3OH(100ml)と共にエ バポレートし、この残渣を、CH3OH(１ml)およびCH2Cl2(15ml)に溶解し、そして ４M HCl-ジオキサンを含有する撹拌Et2O(100ml)に添加した。この沈殿物を濾過 し、Et2Oで洗浄し、そして乾燥して、白色の粉末(1.76ｇ)として、300の塩酸塩 を得た。質量スペクトル：MH＋＝542。 実施例49 工程１：3-ヨードフェノール(1.76ｇ)、このピペラジン(1.35ｇ)、37％ホルマリ ン(1.25ml)およびエタノール(15ml)の混合物を１時間還流し、次いで、追加のホ ルマリン(0.75ml)を添加し、加熱を10時間継続した。この反応系を冷却し、CH2C l2-H2O中でワークアップし、乾燥し、そしてエバポレートした。その主要生成物 を、EtOAc中の０〜1.5％ CH3OHで溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフ ィーにより、単離した。純粋な画分のエバポレートにより、黄色の泡状物(128)( 1.31ｇ)を得た。質量スペクトル：MH＋＝502。工程２ ：(128)(1.25ｇ)およびt-ブチルクロロジメチルシラン(0.8ｇ)を、Et3N(0 .8ml)およびジメチルアミノピリジン(0.03ｇ)と共に、CH2Cl2(30ml)中にて、40 時間撹拌し、エバポレートし、そしてEtOAc中のフラッシュシリカ上でクロマト グラフィーを行って、白色の泡状物(1.48ｇ)として、この生成物(129)を得た。 質量スペクトル：MH＋＝602。工程３ ：(129)(1.42ｇ)の無水THF(25ml)−70℃溶液を、ヘキサン(２M；1.4ml)中 のn-BuLiで処理した。直ちに、3,4-メチレンジオキシベンゼンスルホニルフルオ ライド(0.65ｇ)のTHF(１ml)溶液を添加し、そして混合物を0.5時間にわたって室 温まで撹拌した。この反応を、H2O-EtOAcで分配し、乾燥し、そしてエバポレー トして、その残渣を、ヘキサン-EtOAc中のフラッシュシリカ上でクロマトグラフ ィーを行った。純粋な画分をエバポレートして、淡黄色の泡状物(0.76ｇ)として 、この生成物(130)を得た。質量スペクトル：MH＋＝674。工程４ ：(130)(0.55ｇ)を、HOAc(0.1ｇ)およびKF(1.0ｇ)を含有するCH3OH(15ml) 中で20時間撹拌し、H2O-CH2Cl2で分配し、乾燥し、そしてエバポレートした。Et OAcを用いるシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、淡黄色の泡状物( 0.41ｇ)として、この純粋生成物(131)を得た。質量スペクトル：MH＋＝560。工程５ ：(131)(0.37ｇ)、CH2Cl2(３ml)、H2O(0.05ml)およびTFA(２ml)の混合物 を、室温で２時間保持し、エバポレートし、そして充分なNaHCO3を用いて、H2O- CH2Cl2で分配して、その水相をpH８〜９で維持した。このCH2Cl2抽出物を乾燥し 、そしてエバポレートし、DMF(15ml)中のこの残渣を、o-トルイル酸(0.2ｇ)、1- ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.15ｇ)およびEDCl(0.4ｇ)と共に、室温で20時 間撹拌した。この混合物を、EtOAcおよびNaHCO3水溶液で分配し、乾燥し、そし てエバポレートした。その主要成分を、３％ CH3OH-CH2Cl2を用いるシリカプレ ート上のptlcにより単離して、白色の泡状物(0.38ｇ)を得、これは、主として、 N,O-ジ-トルオイル化合物であった。この物質0.3ｇを、NaOH(0.5ｇ)と共に、CH3 OH(７ml)およびH2O(0.8ml)中にて、室温で、24時間撹拌した。この溶液をH2O-CH2 Cl2と共に撹拌し、そして固体CO2で、pH７〜８まで中和した。その有機相を乾 燥し、そしてエバポレートし、先の実施例で記述のようにして、210の塩酸塩を 沈殿させ、そして真空中にて、室温で乾燥して、白色の固体(0.22ｇ)を得た。質 量スペクトル：MH＋＝578。 実施例50 30(27mg)を、氷HOAc(1.5ml)に吸収させた。この溶液を40℃で７時間撹拌した 。過剰の飽和NaHCO3溶液を添加し、この混合物をEtOAcで抽出した。これをNa2SO4 で乾燥し、エバポレートし、その残渣を、10％ CH3OH/EtOAc中のカラムクロマ トグラフィーにより精製して、オイルとして、およそ17mgの520を得た。MS(FAB) ：598.4(M＋1)、538.5。 実施例51 (132)(2.31ｇ、6.00mmol)の無水CH3CN(30ml)溶液に、4-ピペリドンエチレ ンケタール(0.77ml、6.00mmol)および2,2,6,6,-テトラメチルピペリジン(1.22ml 、7.20mmol)を連続的に添加し、この混合物を60℃で14時間加熱した。この溶媒 をエバポレートした後、その残渣を飽和NaHCO3水溶液(100ml)に吸収させ、CH2Cl2 (３×50ml)で抽出し、Na2SO4で乾燥し、そしてエバポレートした。そのように 得たオイル(2.89ｇ)を、６N HCl(40ml)と共に、７時間還流し、次いで、エバポ レートした。上記同様のワークアップをし、およびフラッシュクロマトグラフィ ー(SiO2、CH2Cl2/CH3OH/NH3＝96：４：１)により精製して、(133)(1.26ｇ、49％ )を得た。 (133)(470mg、1.21mmol)およびN-Bocピペラジン(255mg、1.27mmol)の無水CH2C l2溶液に、チタニウム(IV)イソプロポキシド(447ml、1.21mmol)を添加し、この 混合物を室温で３日間撹拌した。この溶液をCH2Cl2(１ml)で希釈し、０℃で、ト ルエン(3.65ml)中のEt2AlCN(１N)を添加し、得られた混合物を室温まで暖め、そ して２時間撹拌した。セライトおよび水(100ml)を添加すると、その最終懸濁液 をセライトで濾過し、Na2SO4で乾燥し、そしてエバポレートした。そのように得 た粗製物(655mg、93％)を無水THF(７ml)に溶解し、０℃で、Et2O(3.8ml、11.3mm ol)中のCH3MgBr(３N)で処理し、その溶液を室温まで暖め、次いで、55℃で３時 間加熱した。冷却後、セライト(２ｇ)およびCH2Cl2(10ml)を添加し、その懸濁液 を氷にゆっくりと注いだ。得られた懸濁液をセライトで濾過し、そして前記のよ うにワークアップして、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、溶離液 CH2Cl2/C H3OH/NH3＝80：20：１)を行った後、(134)(375mg、58％)を得た。 このBoc基をTFAで除去すると、１N NaOHを用いた塩基ワークアップおよびCH2C l2での抽出後、中間体260mgを得た。これ(20mg、0.042mmol)を、o-トルオイルク ロリドを用いて、N-アシル化にかけて、その塩酸塩への転化後、白色の固体とし て、587(15mg)を得た：MH＋＝590.2。 適当な出発物質を用いて、上記方法または当業者に周知のこれらの方法の改良 法で、以下の表に示す化合物が調製される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/501 Ａ６１Ｋ 31/50 ６０１ 45/00 45/00 Ｃ０７Ｄ 211/96 Ｃ０７Ｄ 211/96 401/04 ２４１ 401/04 ２４１ 401/10 ２４１ 401/10 ２４１ 401/12 ２０７ 401/12 ２０７ 401/14 ２０９ 401/14 ２０９ ２１１ ２１１ ２３７ ２３７ ２４１ ２４１ 405/12 ２１１ 405/12 ２１１ 405/14 ２０７ 405/14 ２０７ ２０９ ２０９ ２１１ ２１１ 409/14 ２１１ 409/14 ２１１ 413/14 ２１１ 413/14 ２１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ， ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，Ｋ Ｒ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，Ｕ Ａ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 コズロウスキー，ジョセフ エイ. アメリカ合衆国 ニュージャージー 08543―7391，プリンストン，ピー．オー. ボックス 7391（番地なし) (72)発明者 バーガー，ジョエル ジー. アメリカ合衆国 アリゾナ 85718，ツー ソン，ノース カミノ エスプランドラ 5675 (72)発明者 マックウェイド，ロバート アメリカ合衆国 ニュージャージー 07076，スコッチプレインズ，マウンテン ビュウ アベニュー 221 (72)発明者 バーネット，アレン アメリカ合衆国 ニュージャージー 07058，パインブルック，フランダース ドライブ 13 (72)発明者 シャーロック，マーガレット アメリカ合衆国 ニュージャージー 07003，ブルームフィールド，パークウェ イ ウエスト 34 (72)発明者 トム，ウィング アメリカ合衆国 ニュージャージー 07009，セダーグローブ，セダー グロー ブ パークウェイ 133 (72)発明者 デュガー，サンディープ アメリカ合衆国 ニュージャージー 08807，ブリッジウォーター，ウィンゲイ ト ドライブ 749 (72)発明者 チェン，リアン―ヨン アメリカ合衆国 ニュージャージー 08536，プレインスボロ，ポンド ビュウ ドライブ 10 (72)発明者 クレイダー，ジョン ダブリュー. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07016，クランフォード，ノース ユニオ ン アベニュー 428 (72)発明者 チャッカラマニル，サミュエル アメリカ合衆国 ニュージャージー 08816，イーストブルンスウィック，スト ラットフォード ロード 79 (72)発明者 ワン，ユガン アメリカ合衆国 ニュージャージー 08902，ノースブルンスウィック，プリン セス ドライブ 38 (72)発明者 マッコンビー，スチュアート ダブリュ ー. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07006，カルドウェル，ハンフォード プ レイス 28 (72)発明者 タガット，ジャヤラム アール. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07090，ウエストフィールド，ボイントン コート 133 (72)発明者 バイス，スーザン エフ. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07092，マウンテンサイド，ソーミル ロ ード 1144 (72)発明者 バッカロ，ウェイン ディー. アメリカ合衆国 ペンシルバニア 19067, ヤードレー，ウエストオーバー ロード 1706 (72)発明者 グリーン，マイケル ジェイ. アメリカ合衆国 カリフォルニア 92024, エンシニタス，ランチョ エンシニタス ドライブ 1146 (72)発明者 ブロウン，マーガレット イー. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07003，ブルームフィールド，ハイフィー ルド ロード 26 (72)発明者 アスベロム，セオドロス アメリカ合衆国 ニュージャージー 07052，ウエストオレンジ，イーグル ロ ック アベニュー 525 (72)発明者 ボイル，クレイグ ディー. アメリカ合衆国 ニュージャージー 08807，ブリッジウォーター，ノースフィ ールド ロード 180 (72)発明者 ジョセイン，フバート ビー. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07310，ジャージーシティ，ワシントン ブールバード 5441

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．以下の構造式を有する化合物（その全ての異性体、ならびに薬学的に受容可 能な塩、エステル、および溶媒和物を含む）： ここで、ＹおよびＺのうちの１つは、Ｎであり、そして他方は、Ｎ、CH、また はC-アルキルであり； Ｘは、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR6-、-CO-、-CH2-、-CS-、-C(OR5)2-、-C(S R5)2-、-CONR20-、-C(アルキル)2-、-C(H)(アルキル)-、-NR20-SO2-、-SO2-NR20 -、-NR20CO-、-O-CO-NH-、-NH-CO-O-、 であり； Ｒは、 水素、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルキル、アルキル およびカルボニルからなる群から選択される１つまたは２つの基で置換されたシ クロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、アリールアルケニル、ベ ンジル、独立して選択された３つまでのR3基で置換されたベンジル、シクロアル キルアルキル、ポリハロアシル、ベンジルオキシアルキル、ヒドロキシC2-C20ア ルキル、アルケニルカルボニル、アルキルアリールスルホニル、アルコキシカル ボニルアミノアシル、アルキルスルホニル、またはアリールスルホニルであり、 さらに、Ｘが-CH2-である場合、Ｒはまた-OHであり得；さらに、ＸがＮでない場 合、Ｒはまたヒドロキシメチルであり得、さらに、ＲおよびＸは結合してProt-( NOAA)r-NH-基を形成し得、ここでｒは１〜４の整数であり、Protは窒素保護基で あり、そしてｒが１の場合、NOAAは天然に存在するアミノ酸またはそのエナンチ オマーであり、あるいはｒが２〜４の場合、各NOAAは、独立して選択された天然 に存在するアミノ酸またはそのエナンチオマーのペプチドであり； R1およびR21は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シ クロアルケニル、ビシクロアルキル、アルキニル、シアノ、アミノアルキル、ア ルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシアミジノ、アルコキシカル ボニルアルキル、フェニルアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、 Ｈ、-OH、（但し、R1およびR21は、両方が-OHではなく、かつＹはＮではない） 、ホルミル、-COアルキル、-COアシル、-COアリール、およびヒドロキシアルキ ル からなる群から選択され；さらに、R1およびR21は一緒になって基=CH2、=N-OR5 、=さらに、R1およびR21は、それらが結合する炭素原子と一緒になって基 を形成し得るか、あるいはR1およびR21は、それらが結合する炭素原子と一緒に なって３〜７の炭素原子を含む飽和ヘテロ環式環を形成し得、これらの１つ以上 は必要に応じてアルキルで置換され得、そして１つまたは２つの基は、独立して Ｓ、ＯおよびN-R20から選択され； R2は、 であり； R3、R4、R22、R24、およびR25は、独立して、アルキル、Ｈ、ハロ、アルコキ シ、ベンジルオキシ、ニトロまたはアミノアルキルにより置換されたベンジルオ キシ、ハロアルキル、ポリハロアルキル、ニトロ、シアノ、スルホニル、ヒドロ キシ、アミノ、アルキルアミノ、ホルミル、アルキルチオ、ポリハロアルコキシ 、アシルオキシ、トリアルキルシリル、アルキルスルホニル、アリールスルホニ ル、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルスルフィニル；-OCONH2、-OCONH- アルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、-COOH、-CON( R20)2、-OCON(アルキル)2、-NHCOO-アルキル、-NHCO-アルキル、フェニル、ヒド ロキシアルキル、またはモルホリノからなる群から選択され； 各R5およびR6は、独立して、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され、但し 、 ＸがC(OR5)2またはC(SR5)2である場合、両方のR5基がＨであり得ず、そしてさら に、ＸがC(OR5)2またはC(SR5)2である場合、Ｘ中の２つのR5基は結合して-(CR20 2 )p-を形成し得、ここでｐは２〜４の整数であり； R7は、独立して、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、アリー ルおよび本明細書中で定義した通りのR3およびR4で置換されたアリールからなる 群から選択され； 各R8は、独立して、Ｈ、ヒドロキシアルキルまたはアルキルからなる群から選 択されるか、あるいは、２つのR8基が結合してアルキレン基を形成し得； R9は、Ｈ、アルキル、アラルキル、またはアシルであり； R20は、Ｈ、アリールまたはアルキルであり； R27およびR28は、独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリールア ルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、チオアルキル、アルキルチオアルキル 、カルボキシアルキル、イミダゾリルアルキル(imidazolyalkyl)、およびインド リルアルキル(indolyalkyl)からなる群から選択されるか；あるいはR27およびR2 8 は結合してアルキレン基を形成し得； R29は、Ｈ、アルキル、-CO-アルキル、-CO-シクロアルキル、アルコキシカル ボニル、アミノカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボ ニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル または-SO2-NH-R20であり； R30は、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ア ミノアルキル、-COOR20、-CON(R20)2またはシアノであり； R31およびR32は、R30と同じであり、さらに、２つのR30，R31およびR32基は、 基-(CH2)r-（ここでｒは１〜６である）を形成し得、さらに、R31およびR32はま た、ヒドロキシ、-N(R20)2、-O-アシル、-N(R20)アシル、-OCOOR20、または-OCO N(R20)2であり得； R33は、アリールまたはヘテロアリールであり、但し、R33がヘテロアリールで ある場合、CO-R33結合はR33基中の炭素原子へのものであり； R34は、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、そしてさらに、R1 およびR21が、それらが結合している炭素原子と一緒になって３〜７の炭素原子 を 含む飽和ヘテロ環式環を形成し、そして２つの基が独立してＳ、Ｏ、およびN-R2 0 から選択される場合、R34はまたＨであり得； R35は、-CH2-、-NR20-または-O-であり； R36は、-NH2-、アルキルまたはアルコキシであり； R37は、独立して、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され； R38は、-CO-(CH2)0-5-OR5、-SO2-(アルキル)、または であり、ここでq1およびq2は、独立して、１〜５であり、但し、q1とq2との合計 は２〜５であり；そして R39およびR40は、独立して、=Oおよび(H,H)からなる群から選択される。 ２．以下の化合物番号からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物： 本明細書に現れる化合物の表からの17 ，18，25，30，31，32，34，35，36，37 ，41，43，44，49，53，54，56，57，58，59，80，82，84，85，94，98，100 ，108 ，121，126，127，137，145，151，152，154，155，162，166，178，179， 181，185，190，191，194，199，214，215，216，225，247，253，256，257，33 7，339，340，341，349，351，367，409，459，479，488，489，490，500，501 ，502，503，505，506，507，515，516，517，555 および562 ３．薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて請求項１に記載の化合物を含有 する、薬学的組成物。 ４．単一パッケージ中の別々の容器中に、組み合わせて使用するための薬学的化 合物を含む、認知疾患または神経退化疾患を処置するためのキットであって、１ つの容器中に、請求項１に記載の化合物を含み、そして別の容器中にアセチルコ リンエステラーゼインヒビターを含み、該化合物およびインヒビターの各々が、 薬学的に受容可能なキャリア中に存在し、そしてそれらの組み合わせた量が有効 量である、キット。
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