JP2000500150A - フェニルイミダゾリジン誘導体の新製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、次式（Ｉ） （ここで、Ｒ₁及びＲ₂は特に水素、シアノ、ハロゲン又はアミノを表わし、Ｒ₃は特に水素又はヒドロキシアルキルを表わし、Ｒ₄及びＲ₅は特に置換されていてもよいアルキルを表わし、Ｘ及びＹは酸素又は硫黄を表わす）のい化合物の製造方法であって、次式（Ａ）

Description

【発明の詳細な説明】 フェニルイミダゾリジン誘導体の新製造方法 本発明は、フェニルイミダゾリジン誘導体の新製造方法に関する。 従って、本発明の主題は、次式（Ｉ） ｛ここで、Ｒ₁及びＲ₂は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、ハロ ゲン原子並びに下記の基：アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ 、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、フェニル、フェノキシ、ニトロ、トリ フルオルメチル、アシル、シアノ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルア ミノ及び遊離の、エステル化、アミド化若しくは塩形成されたカルボキシから選 択され、 Ｒ₃は水素原子並びにアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びアリ ールアルキル基（これらの基の全てはハロゲン原子、下記の基：エステル化、エ ーテル化若しくは保護されたヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、アル キニルオキシ、トリフルオルメチル、メルカプト、シアノ、アシル、アシルオキ シ、遊離の、エステル化、アミド化若しくは塩形成されたカルボキシ、アミノ、 モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールチオ及び３〜６員の環状の基 から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよく、アルキル、アル ケニル又はアルキニル基は１個以上の酸素、窒素又は硫黄原子により中断されて いてもよく、全ての硫黄原子はスルホキシド又はスルホンの形で酸化されていて もよく、アリール及びアリールアルキル基はアルキル、アルケニル又はアルキニ ル基によりさらに置換されていてもよい）から選択され、 Ｒ₄及びＲ₅は、 ・同一であっても異なっていてもよく、水素原子又はアルキル基（ハロゲン原子 、エステル化、エーテル化若しくは保護されたヒドロキシル基、フェニルチオ及 びアルキルチオ基（ここで硫黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化すること ができ、これらの基はハロゲン原子及びエステル化、エーテル化若しくは保護さ れたヒドロキシル基、遊離の、エステル化、アミド化若しくは塩形成されたカル ボキシ基、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ基から選択される１ 個以上の基により置換されていてもよい）から選択される１個以上の基により置 換されていてもよい）を表わすか、或いは、 ・一緒になって酸素又は硫黄原子を含有する４〜６員の複素環式基を形成するか のいずれかであり、 Ｘ及びＹは同一であっても異なっていてもよく、酸素又は硫黄原子を表わす｝ の化合物（この式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ、エナンチオマー又はジ アステレオマー異性体の形態にあり得る）並びに式（Ｉ）の化合物の無機及び有 機酸又は無機及び有機塩基との付加塩の新製造方法であって、 ａ）次式（Ａ） ｛ここで、Ｗはハロゲン原子又は次式 （ここで、Ｒ'₄及びＲ'₅はＲ₄及びＲ₅について上で示した意味（ただし、あり得 る反応性官能基は保護されていてもよい）有する） のヒダントイン誘導体を表わす｝ の化合物を、 次式（II）の化合物に、 ・まず、次式（III） （ここで、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、Ｖは水素原子又はハロゲン原子を表 わす） の化合物、次いで次式（Ｂ） の化合物を反応させることにより次式（Ａ₁） の化合物｛この化合物はＷが次式 のジメチルヒダントイン基を表わす式（Ａ）の化合物に相当する｝を得るか、或 いは、 ・ジメチルホルムアミド中でＮ−ブロムスクシンイミド、又は前記したような式 （III）の化合物を反応させることにより次式（Ａ₂） （ここで、Ｈａｌは臭素原子又はその他のハロゲン原子を表わす） の化合物を得、この化合物を次式（IV） （ここで、Ｒ'₄及びＲ'₅は上で示した意味を有する） の化合物と反応させて次式（Ａ₃） の化合物｛この化合物はＷが次式 （ここで、Ｒ'₄及びＲ'₅は上で示した意味を有する） の基を表わす式（Ａ）の化合物に相当する｝の化合物を得ることによって製造し 、 ｂ）上記のようにして得られた式（Ａ）の化合物に、必要ならば及び所望ならば 、下記の反応の一つ以上を任意の順序で付し、 ｉ）ジアゾ化反応で次式（Ｖ） 上で示した意味を有する） の化合物を得、この化合物をハロゲン化反応に付して次式（Ｆ₁） （ここで、Ｈａｌ及びＷは上で示した意味を有する） の化合物を得、この化合物をハロゲン原子上で次式（VI） Ｒ'₁−Ｍ （VI） （ここで、Ｍは金属を表わし、Ｒ'₁はＲ₁について上で示した意味（ただし、あ り得る反応性官能基は保護されていてもよい）有する） の金属誘導体による置換反応に付して次式（Ｆ₂） （ここで、Ｒ'₁及びＷは上で示した意味を有する） の化合物を得、 ii）ハロゲン化反応で次式（Ｆ₃） （ここで、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、Ｗは上で示した意味を有する） の化合物を得、この化合物を ・ハロゲン原子上で次式（VII） Ｒ'₂−Ｍ （VII） （ここで、Ｍは金属を表わし、Ｒ'₂はＲ₂について上で示した意味（ただし、あ り得る反応性官能基は保護されていてもよい）有する） の金属誘導体による置換反応に付して次式（Ｆ₄） （ここで、Ｒ'₂及びＷは上で示した意味を有する） の化合物を得、この化合物を上記のｉ）で定義したようなアミノ基のジアゾ化、 次いでハロゲン化、最後に式（VI）の化合物による置換の連続反応に付して次式 （Ｆ₅） （ここで、Ｒ'₁、Ｒ'₂及びＷは上で示した意味を有する） の化合物を得るか、或いは ・ジアゾ化−ハロゲン化反応に付して次式（Ｆ₆） （ここで、Ｈａｌにより表わされる２個のハロゲン原子は同一であっても異なっ ていてもよく、Ｗは上で示した意味を有する） の化合物を得、この化合物をハロゲン原子上で前記のような式（VI）又は（VII ）の化合物による置換反応に付して、Ｒ'₁及びＲ'₂が同一である前記したような 式（Ｆ₅）の化合物を得、式（Ｆ₁）、（Ｆ₂）、（Ｆ₃）、（Ｆ₄）、（Ｆ₅）及び （Ｆ₆）の化合物を、Ｗがハロゲン原子を表わすときは、必要ならば及び所望な らば、前記のような式（IV）の化合物と反応させて次式（Ｉ’） （ここで、Ｒ"₁及びＲ"₂は、 ・Ｒ"₂が水素原子を表わし且つＲ"₁がハロゲン原子又は前記のようなＲ'₁を表わ すか、或いは ・Ｒ"₂がハロゲン原子を表わし且つＲ"₁がアミノ基又はハロゲン原子を表わすか 、或いは ・Ｒ"₂が前記のようなＲ'₂を表わし且つＲ"₁がアミノ基又は前記のようなＲ'₁を 表わす ようなものである） の化合物を得、式（Ａ₁）、（Ａ₃）及び（Ｉ’）の化合物を、適当ならば、必要 ならば又は所望ならば、下記の反応： ａ）Ｒ"₁、Ｒ"₂、Ｒ'₄及びＲ'₅が有し得る保護基の除去反応、 ｂ）＞Ｃ＝Ｏ基の＞Ｃ＝Ｓ基への転化反応、 ｃ）式Ｈａｌ−Ｒ'₃（ここで、Ｒ'₃は上で定義したＲ₃の意味（ただし、水素は 除く。あり得る反応性官能基は保護されていてもよい）を有し、Ｈａｌはハロゲ ン原子を表わす）の反応剤を作用させて前記のような式（Ｉ）の化合物を得、、 次いで、所望ならば、これらの化合物にＲ'₃が有し得る保護基の除去剤を作用さ せ、又は適当ならばエステル化剤、アミド化剤若しくは塩形成剤を作用させるこ と、 ｄ）アミノ基のニトロ基への転化反応 のいずれか一つ以上の反応に任意の順序で付することを特徴とする、式（Ｉ）の 化合物の親製造方法である。 上で示した置換基及び以下で説明する置換基について、使用される定義は、以 下の意味を有する。 ハロゲンとは、もちろん弗素、塩素、臭素又は沃素原子を意味する。 用語“アルキル基”は、多くとも１２個の炭素原子を有する線状又は分岐状の アルキル基、例えば下記の基：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ ル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅ ｃ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｓｅｃ −ヘキシル、ｔ−ヘプチル、ヘプチル、オクチル、デシル、ウンデシル、ドデシ ル基を表わす。 多くとも６個の炭素原子を有するアルキル基が好ましくは、特にメチル、エチ ル、プロピル、イソプロピル、ペンチル又はヘキシル基である。 用語“アルケニル基”は、多くとも１２個の炭素原子を有する線状又は分岐状 のアルケニル基、例えばビニル、アリル、１−プロペニル、ブテニル、ペンテニ ル、ヘキセニル基を表わす。 アルケニル基のうちでは、６個の炭素原子を有するもの、例えばアリル、プロ ペニル、ブテニル、ペンテニル又はヘキセニル基が好ましい。 用語”アルキニル基”は、多くとも１２個の炭素原子を有する線状又は分岐状 のアルキニル基、例えばエチニル、プロパルギル、ブチニル、ペンチニル又はヘ キシニル基を表わす。 アルキニル基のうちでは、４個の炭素原子を有するもの、例えばプロパルギル 基が好ましい。 用語“アルコキシ基”は、多くとも１２個の炭素原子、好ましくは多くとも６ 個の炭素原子を有する線状又は分岐状のアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキ シ、プロポキシ若しくはイソプロポキシ、さらに線状の、ｓｅｃ−若しくはｔ− ブトキシ、ペンチルオキシ若しくはヘキシルオキシ基を表わす。 用語“アルケニルオキシ基”は、多くとも１２個の炭素原子、好ましくは多く とも６個の炭素原子を有する線状又は分岐状の基、例えばアリルオキシ、１−ブ テニルオキシ又はペンテニルオキシ基を表わす。 用語“アルキニルオキシ基”は、多くとも１２個の炭素原子、好ましくは多く とも５個の炭素原子を有する線状又は分岐状の基、例えばプロパルギルオキシ、 ブチニルオキシ又はペンチニルオキシ基を表わす。 “アシル基”とは、多くとも７個の炭素原子を有する基、例えばホルミル、ア セチル、プロピオニル、ブチリル又はベンゾイル基を表わすが、バレリル、ヘキ サノイル、アクリロイル、クロトノイル又はカルバモイル基も表わす。 “モノアルキルアミノ基”とは、好ましくはアルキル基が多くとも４個の炭素 原子を有する基を意味する。例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルア ミノ又はブチル（線状又は分岐状の）アミノ基が挙げられる。 同様に、“ジアルキルアミノ基”とは、好ましくはアルキル基が多くとも４個 の炭素原子を有する基を意味する。例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、 メチルエチルアミノ基が挙げられる。 式（Ｉ）の化合物のカルボキシ基は、当業者に知られた種々の基により塩形成 、アミド化又はエステル化することができる。 “エステル化されたカルボキシ基”とは、例えば、メトキシカルボニル、エト キシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｎ−ブチル若しくはｔ−ブチルオキシ カルボニルのようなアルキルオキシカルボニル基、或いはまたベンジルオキシカ ルボニル基を意味し、これらの基のアルキル基は、例えばハロゲン原子、ヒドロ キシル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルチオ、アミノ又はアリー ル基から選択される１個以上の基により置換されていてよく、例えばクロルメチ ル、ヒドロキシプロピル、プロピオニルオキシメチル、メチルチオメチル、ジメ チルアミノエチル、ベンジル又はフェネチル基におけるようなものである。 メトキシメチル、エトキシメチル基；ピバロイルオキシメチル、ピバロイルオ キシエチル、アセトキシメチル若しくはアセトキシエチル基のようなアシルオキ シアルキル基；メトキシカルボニルオキシメチル若しくはエチル、イソプロピオ ニルオキシカルボニルオキシメチル若しくはエチル基のようなアルコキシカルボ ニルオキシアルキル基のような容易に解裂できるエステルの残基により形成され た基を挙げることができる。 このようなエステル基のリストは、例えばヨーロッパ特許ＥＰ０，０３４，５ ３６に見出すことができる。 “アミド化されたカルボキシ基”とは、式−ＣＯＮ（Ｒ₆）（Ｒ₇）型の基（こ こで、同一であっても異なっていてもよいＲ₆及びＲ₇基は水素原子又は１〜４個 の炭素原子を有するアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ ル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔ−ブチル基を表わす）を意味す る。 上で定義した基において、−Ｎ（Ｒ₆）（Ｒ₇）は、従って、アミノ基又はモノ アルキルアミノ若しくはジアルキルアミノ基を表わすが、Ｒ₆及びＲ₇が結合して いる窒素原子と一緒になってＲ₆及びＲ₇により形成される複素環（これは追加の 複素原子を含有しても又は含有しなくてよい）を表わすことができる。ピロリル 、イミダゾリル、インドリル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジニル基が挙げ られる。第二窒素原子上に置換していてもよいピペリジノ、モルホリノ、 又はピペラジニル基が好ましく、例えば、メチルピペラジニル、フルオルメチル ピペラジニル、エチルピペラジニル、プロピルピペラジニル、フェニルピペラジ ニル又はベンジルピペラジニル基におけるようなものである（これらの最後の２ 個の基において、フェニル及びベンジル基は例えばクロルフェニル又はトリフル オルフェニルにおけるように置換されていてよい）。 “塩形成されたカルボキシ基”とは、例えば等価のナトリウム、カリウム、リ チウム、カルシウム、マグネシウム又はアンモニウムにより形成された塩類を意 味する。有機塩基、例えばメチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、 ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、トリ ス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリン 、ジシクロヘキシルアミン、モルホリン、ベンジルアミン、プロカイン、リジン 、アルギニン、ヒスチジン、Ｎ−メチルグルカミンにより形成された塩類も挙げ られる。 “アリール基”とは、フェニル若しくはナフチル基のような炭素環式基、或い は好ましくは酸素、硫黄及び窒素から選択される１個以上の複素原子を含有する ５若しくは６員の単環式複素環式アリール基又は縮合環よりなる複素環式アリー ル基を意味する。５員の複素環式アリール基のうちでは、フリル、チエニル、ピ ロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリ ル、イソオキサゾリル、テトラゾリル基が挙げられる。 ６員の複素環式アリール基のうちでは、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニ ル、ピラジニル基が挙げられる。 縮合アリール基のうちでは、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、 キノリニル基が挙げられる。 フェニル、テトラゾリル及びピリジル基が好ましい。 “アリールアルキル基”とは、上で定義したアルキル基とアリール基との組合 せにより生じる基を意味する。 ベンジル、フェニルエチル、ピリジルメチル、ピリジルエチル又はテトラゾリ ルメチル基が好ましい。 “エステル化、エーテル化型は保護されたヒドロキシル基”とは、当業者に知 られた通常の方法に従って−ＯＨヒドロキシル基から形成される、それぞれ、次 式： （ここで、Ｐは保護基を表わし、α₁、α₂及びα₃は特に多くとも１２個の炭素 原子を有するアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はアリールアルキ ル基（前記のように置換されていてもよい）を表わす） の基を意味する。 保護基Ｐの例並びに保護されたヒドロキシル基の形成は、特に当業者に知られ た通常の教科書：“有機合成における保護基”テオドーラＷ．グリーン、ハーバ ード大学、１９８１年刊行、ウイリー・インターサイエンス・パブリッシャーズ 、ジョン・ウイリー＆ソンズ、に示されている。 Ｐにより表わすことができるヒドロキシル基の保護基は、例えば、下記のリス ト：ホルミル、アセチル、クロルアセチル、ブロムアセチル、ジクロルアセチル 、トリクロルアセチル、トリフルオルアセチル、メトキシアセチル、フェノキシ アセチル、ベンゾイル、ベンゾイルホルミル、ｐ−ニトロベンゾイルから選択で きる。下記の基：エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、プロポキシカルボ ニル、β，β，β−トリクロルエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル 、ｔ−ブトキシカルボニル、１−シクロプロピルエトキシカルボニル、テトラヒ ドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、メトキシテトラヒドロピラニル、ト リチル、ベンジル、４−メトキシベンジル、ベンズヒドリル、トリクロルエチル 、１−メチル−１−メトキシエチル、フタロイル、プロピオニル、ブチリル、イ ソブチリル、バレリル、イソバレリル、オキサリル、スクシニル、ピバロイル、 フェニルアセチル、フェニルプロピオニル、メシル、クロルベンゾイル、ｐ−ニ トロベンゾイル、ｐ−ｔ−ブチルベンゾイル、カプリリル、アクリロイル、メチ ルカルバモイル、フェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイルも挙げられる。 Ｐは、特に次式 の基又はトリメチルシリルのような珪素の誘導体を表わすことができる。 “アシルオキシ基”とは、アシル基が上で示した意味を有する基、例えば、ホ ルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ又はベンゾイ ルオキシ基を意味する。 用語“アリールチオ基”とは、好ましくは、アリール基が上で定義したような 基を表わす基を意味し、例えば、フェニルチオ、ピリジルチオ、ピリミジルチオ 、イミダゾリルチオ又はＮ−メチルイミダゾリルチオ基におけるようなものであ る。 用語“アルキルチオ基”とは、好ましくは、アルキル基が上で定義したような ものである基、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチ オ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、イソペンチルチオ、イ ソヘキシルチオ基を表わす。アルキルチオ基は、例えば、ヒドロキシメチルチオ 、アミノエチルチオ、例えば好ましくはブロムエチルチオ、トリフルオルメチル チオ、トリフルオルエチルチオ又はペンタフルオルエチルチオのようなハロアル キルチオ、例えばベンジルチオ又はフェネチルチオのようなアリールアルキルチ オ基におけるように、置換されていてもよい。 用語“３〜６員の環状の基”とは、硫黄、酸素又は窒素原子から選択される１ 個以上の複素原子を含有できる炭素環式又は複素環式基を意味する。 “炭素環式基”とは、特に、シクロアルキル基を意味し、好ましくはシクロプ ロピル、シクロブチル基、そして特にシクロペンチル、シクロヘキシル及びシク ロヘプチル基を表わす。 “１個以上の複素原子を含有する複素環式基”とは、好ましくは飽和の複素環 式単環式基、例えば下記の基：オキシラニル、オキソラニル、ジオキソラニル、 ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル 又はモルホリニルを意味する。 “硫黄、酸素又は窒素原子から選択される複素原子により中断されていてもよ いアルキル、アルケニル又はアルキニル基”とは、それらの構造中に同一であっ ても異なっていてもよいこれらの原子の１個以上を含有する基（これらの複素原 子は明らかにこの基の末端には位置できない）を意味する。例えば、メトキシメ チル、メトキシエチル若しくはプロピルオキシプロピルのようなアルコキシアル キル基；メトキシエトキシメチル基のようなアルコキシアルコキシアルキル基； 例えばプロピルチオプロピル、プロピルチオエチル若しくはメチルチオメチルの ようなアルキルチオアルキル基；又はＮ−メチル−Ｎ−プロピルアミノプロピル 基が挙げられる。 これらの基の全てにおいて、硫黄原子は、アルキルチオ又はアリールチオ基に おけるように酸化されていなくてよく、或いは逆にアルキルスルフィニル、アリ ールスルフィニル、アルキルスルホニル又はアリールスルホニル基を生じるよう に酸化することができる。アルキルスルフィニル及びアルキルスルホニル基は、 アルキル基が例えばアルキル基について前記したような意味から選択される基、 例えばメチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メチルスルホニル又はエチル スルホニル基を表わす。アリールスルフィニル及びアリールスルホニル基は、ア リール基が例えばアリール基について前記したような意味から選択される基、例 えばフェニルスルフィニル若しくはスルホニル、ピリジルスルフィニル若しくは スルホニル、ピリミジニルスルフィニル若しくはスルホニル、イミダゾリルスル フィニル若しくはスルホニル又はＮ−メチルイミダゾリルスルフィニル若しくは スルホニル基を表わす。 Ｒ₄及びＲ₅は、一緒になって特に下記の複素環を形成することができる。 １個以上のハロゲン又はハロアルキルにより置換されたアルキル基の特定の例 としては、モノフルオル、クロル、ブロム若しくはヨードメチル、モノフルオル 、クロル、ブロム若しくはヨードエチル、ジフルオル、ジクロル若しくはジブロ ムメチル、トリフルオルメチル又はペンタフルオルエチル基が拳げられる。 １個以上のハロゲン又はハロアルコキシにより置換されたアルコキシ基の特定 の例としては、ブロムエトキシ、トリフルオルメトキシ、トリフルオルエトキシ 又はペンタフルオルエトキシ基が挙げられる。 置換されたアリール又はアラルキル基の特定の例としては、フェニル基が沃素 、塩素若しくは臭素原子、メトキシ、トリフルオルメチル、シアノ又はアミノ基 から選択される１個以上の基により置換されたものが挙げられる。 前記した式（Ｉ）の化合物が酸により塩形成できるアミノ基を含有するときに は、これらの酸塩も本発明の一部を構成するものと理解されたい。 式（Ｉ）の化合物の無機又は有機酸との付加塩は、例えば、次の酸：塩酸、臭 化水素酸、沃化水素酸、硝酸、硫酸、燐酸、プロピオン酸、酢酸、ぎ酸、安息香 酸、マレイン酸、フマル酸、こはく酸、酒石酸、くえん酸、しゅう酸、グリオキ シル酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、アルキルモノスルホン酸、例えばメ タンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸、アルキルジスルホン 酸、例えばメタンジスルホン酸、α又はβ−エタンスルホン酸、アリールモノス ルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸及びアリールジスルホン酸により形成され た塩類であってよい。 詳しくいえば、例えば、塩酸又はメタンスルホン酸により形成された塩が挙げ られる。 本発明の特定の主題は、上記の式（Ｉ）において、 Ｒ₁及びＲ₂が同一であっても異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、 アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、トリフルオルメチル、アミノ、モ ノアルキルアミノ及びジアルキルアミノ基から選択され、 Ｒ₃が水素原子、アルキル基（１個以上の酸素若しくは硫黄原子により中断さ れていてもよい）、フェニル又はピリジル基（これらの基はハロゲン原子、下記 の基：フェニル、エステル化、エーテル化若しくは保護されたヒドロキシル、ア ルコキシ、シアノ、トリフルオルメチル、ヒドロキシアルキル、遊離の、エステ ル化、アミド化若しくは塩形成されたカルボキシ、アミノ、モノ若しくはジアル キルアミノ基により置換されていてもよく、ピリジル基の窒素原子は酸化されて いてもよい）を表わし、 Ｒ₄及びＲ₅が ・同一であっても異なっていてもよく、アルキル基（エステル化、エーテル化若 しくは保護されたヒドロキシル基、ハロゲン原子、アルキルチオ及びフェニルチ オ基（これ自体はハロゲン原子及びヒドロキシル基から選択される１個以上の基 により置換されていてもよい）から選択される１個以上の基により置換されてい てもよい）を表わすか、或いは ・一緒になって次式 （ここで、Ｔは酸素又は硫黄原子を表わす） の基を形成する かのいずれかであり、 Ｘ及びＹが同一であっても異なっていてもよく、酸素又は硫黄原子を表わす式 （Ｉ）の化合物の製造方法にある。 本発明のさらに特定の主題は、前記の式（Ｉ）において、 Ｒ₁及びＲ₂が同一であっても異なっていてもよく、一方が水素原子又はシアノ 基であり且つ他方がハロゲン原子、シアノ及びアミノ基から選択されるようなも のであり、 Ｒ₃が水素原子又はアルキル基（エステル化、エーテル化若しくは保護された ヒドロキシル基により置換されていてもよい）を表わし、 Ｒ₄及びＲ₅が同一であっても異なっていてもよく、多くとも６個の炭素原子を 含有する線状又は分岐状のアルキル基（エステル化、エーテル化若しくは保護さ れたヒドロキシル基及びハロゲン原子から選択される１個以上の基により置換さ れていてもよい）を表わし、 Ｘ及びＹが酸素原子を表わす 式（Ｉ）の化合物の製造方法である。 本発明のさらに特定の主題は、下記の化合物： ・３−［４−アミノ−３−（トリフルオルメチル）フェニル］−５，５−ジメチ ル−２，４−イミダゾリジンジオン ・５，５−ジメチル−３−（４−ヨード−３−（トリフルオルメチル）フェニル ）−２，４−イミダゾリジンジオン ・４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）−２− （トリフルオルメチル）ベンゾニトリル ・４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−（４−ヒドロキシブチル） −１−イミダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル ・４−（２，４−ジオキソ−１−（４−ヒドロキシブチル）−８−オキサ−１， ３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−２−（トリフルオルメチル） ベンゾニトリル ・５，５−ジメチル−３−（４，５−ジシアノ−３−（トリフルオルメチル）フ ェニル）−２，４−イミダゾリジンジオン （これらの化合物の全ての可能なラセミ、エナンチオマー又はジアステレオマー 異性体の形態にあり得る）並びにそれらの製薬上許容できる無機及び有機酸又は 無機及び有機塩基との付加塩の新製造方法にある。 上記の方法を実施するためには、操作は好ましくは以下に示す条件下で行われ る。 式（Ａ₁）の化合物を得るためには、操作は、式（II）の化合物１モル当たり 半モルの式(III)の化合物をジメチルホルムアミド又は好ましくはジメチルアセ トアミド中でほぼ０℃の温度で使用することによって行われる。 好ましい態様では、式(III)の化合物は、ジメチルアセトアミドの溶液として 使用されるジメチルジブロムヒダントインであり、やはりジメチルアセトアミド の溶液としての式（II）のｏ−トリフルオルメチルアニリン中に、温度をほぼ０ ℃に保持しながら導入される。 しかして、現場で中間で生じるが単離されない式（Ａ₂）の化合物は、アミノ 基のｐ−位に位置する選択的な臭素化を受ける。 現場で、半モルの化合物（Ｂ）、即ちジメチルヒダントインが、好ましくは酸 化第一銅の存在下にほぼ１５５℃の温度で添加され、これにより式（Ａ₁）の化 合物が良好な収率で得られる。 式（Ａ₂）の化合物を単離するためには、式（II）の化合物と式(III)の化合物 との反応は、ジメチルホルムアミド中で好ましくは０℃の温度で行うことができ る。 また、式（Ａ₂）の化合物は、固体状の又は溶媒としてジメチルホルムアミド 若しくはジメチルアセトアミドを選定して溶液状のＮ−ブロムスクシンイミドに よる選択的臭素化により、好ましくは水、アセトン又は通常使用されるその他の 極性溶媒を使用して、得ることができる。 これらの条件下では、臭素化位置の顕著な選択性が事実予期できなかった態様 で観察される。 また、この操作は、好ましくはこれらの条件下で０〜２０℃の温度で行われる 。 このようにして得られた式（Ａ₂）の化合物は、ヒダントインの誘導体、即ち 、式（IV）の化合物との反応に付して式（Ａ₃）の化合物を得ることができる。 この操作は、トリグリム、ジメチルスルホキシド、ジフェニルオキシド、ジメチ ルホルムアミド又は好ましくはジメチルアセトアミドのような溶媒中で行われる 。 この操作は、好ましくは、触媒、例えば純粋な状態の銅又は酸化第一若しくは 第二銅の状態の銅の存在下に行われる。 好ましくは、操作は、ジメチルアセトアミド中で酸化第一銅の存在下に１６５ ℃程度の温度で行われる。 次いで、式（Ａ）の化合物は、例えば塩酸塩の形成によるようなジアゾ化反応 に付すことができる。この方法では塩酸中で亜硝酸ナトリウムを反応させること このようにして得られたジアゾニウム塩は、所望ならば、テトラフルオロ硼酸 ナトリウム（ＮａＢＦ₄）で処理することによって水に不溶性のテトラフルオロ 得られたジアゾニウム塩、即ち式（Ｖ）の化合物は、次いで、ハロゲン反応に 付して式（Ｆ₁）の化合物を得ることができる。 このハロゲン化は、例えば、水／塩化メチレン混合物のような溶媒中での臭化 ナトリウム又はリチウムの反応による臭素化あるいはまた好ましくは水／塩化メ チレン混合物中での沃化ナトリウムの作用による沃素化であってよい。 また、ハロゲン原子が弗素である式（Ｆ₁）の化合物は、テトラフルオロ硼酸 塩として上で得られたジアゾニウム塩を６０〜８０℃程度の温度で加熱すること によって得ることができる。 このようにして得られた式（Ｆ₁）の化合物は、次いで好ましくは沃素原子で あるハロゲン原子上での置換反応に付してＲ'₁基を導入し、しかして式（Ｆ₂） の化合物を得ることができる。この操作は、例えばジメチルホルムアミドのよう な溶媒中で行われる。式（VI）及び(VII)の化合物において、Ｍは銅又はニッケ ルのような金属を表わし、あるいはまた特にアセチレンを導入するためにパラジ ウムを表わす。従って、式（VI）及び(VII)の化合物は、特に、シアン化銅或い はジメチルホルムアミド中でトリメチル（トリフルオルメチル）シランと弗化カ リウム及び沃化銅との反応により得られる銅酸トリフルオルメチル（ＣＦ₃Ｃｕ ）である。 式（Ａ）の化合物をハロゲン化して式（Ｆ₃）の化合物を生成させるための反 応は、通常の条件下で、例えば、ジメチルホルムアミドのような溶媒中で２０〜 ３０℃程度の温度でのＮ−ブロムスクシンイミドによる臭素化である。ハロゲン 原子は、アミノ基のｏ−位置に導入される。 式（Ｆ₄）の化合物を生成させるために式（Ｆ₃）の化合物を、当業者に知られ た通常の条件下で、特に上記のように、Ｒ'₂基によるハロゲン原子の置換反応に 付し、式（Ｆ₄）の化合物にＲ'₁基を導入することができる。 このようにして得られた式（Ｆ₄）のアミンは、上記したのと同じ条件下でジ アゾニウム塩に転化し、次いでハロゲン化し、最後にハロゲン原子上でＲ'₁基に よる置換反応を行って式（Ｆ₅）の化合物を生じさせることができる。 式（Ｆ₃）の化合物から式（Ｆ₆）の化合物へのハロゲン化反応は、通常の条件 に従って、特に上記した条件下でアミノ基上にジアゾニウム塩を形成させ、次い でハロゲン化することによって行うことができる。 式（Ｆ₆）の化合物は、次いで、２個のハロゲン原子上で、特に、例えば、ジ メチルホルムアミド中でシアン化銅を作用させることにより同じシアノ基により 置換を行うことができる。 式（Ｆ₁）、（Ｆ₂）、（Ｆ₃）、（Ｆ₄）、（Ｆ₅）及び（Ｆ₆）の化合物は、式 （Ａ₂）の化合物と式（IV）の化合物とを反応させて式（Ｉ’）の化合物を生成 させることについて前記したような条件下で、式（IV）の化合物を作用させて相 当する式（Ｉ）の化合物を生成させることができる。 このようにして得られた式（Ａ₁）、（Ａ₃）及び（Ｉ’）の化合物は、次いで 、必要ならば及び所望ならば、式Ｒ'₃−Ｈａｌ（ここで、Ｒ'₃は特にアシル化誘 導体、特にＺＯ−ａｌｋ−Ｈａｌを表わすことができ、ここでａｌｋはアルキル 基を表わし、Ｚはアシル基、例えば特にアセチル基又はシリル基を表わし、Ｈａ ｌはハロゲン原子、例えば好ましくは臭素、沃素又は塩素原子、特に弗素原子を 表わす）のハロゲン化誘導体による置換反応に付すことができる。 この操作は、例えば特にジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドのよ うな溶媒中で、例えば苛性ソーダ、水素化ナトリウム又はカリウムのような強塩 基の存在下に行われる。また、操作は、ｔ−ブチルアンモニウムのような第四ア ンモニウム塩の存在下に相移動反応により行われる。 この方法では、特に、Ｒ₃が遊離の、エステル化、エーテル化又は保護された ヒドロキシル基、例えばアシル化又はシリル化された基により置換されたアルキ ル基を表わす式（Ｉ）の化合物が得られる。 Ｒ"₁、Ｒ"₂、Ｒ'₃、Ｒ'₄又はＲ'₅により担持し若しくは表わすことができ且つ 保護されていてもよいあり得る反応性官能基は、特にヒドロキシル又はアミノ官 能基である。通常の保護基が、これらの官能基を保護するのに使用される。例え ば、アミノ基の保護基としては次の基：ｔ−ブチル、ｔ−アミル、トリクロルア セチル、クロルアセチル、ベンズヒドリル、トリチル、ホルミル、ベンジルオキ シカルボニルが挙げられる。 ヒドロキシル基の保護基としては、ホルミル、クロルアセチル、テトラヒドロ ピラニル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルのような基が挙げられ る。 もちろん、上記のリストは限定的なものではなく、例えば、ペプチドの化学に おいて知られたその他の保護基を使用することができる。このような保護基のリ ストがフランス特許ＢＦ２，４９９，９９５（ここで参照することにこの内容を 本明細書に含めるものとする）に見出される。 場合により行う保護基の除去反応は、このフランス特許ＢＦ２，４９９，９９ ５に示されたように行われる。好ましい除去方法は、下記の酸：塩酸、ベンゼン スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸又はトリクロル酢酸から選択される酸を使 用する酸加水分解である。塩酸が好ましい。 Ｒ'₃が遊離のヒドロキシル基を含有する化合物の随意のエステル化は、標準的 な条件下で行われる。例えば、ピリジンのような塩基の存在下に、酸又は官能性 誘導体、例えば無水酢酸のような無水物を使用することができる。 Ｒ'₃がＣＯＯＨ基を含有する化合物の随意のエステル化又は塩形成は、当業者 に知られた標準的な条件下で行われる。 Ｒ'₃がＣＯＯＨ基を含有する化合物の随意のアミド化は、標準的な条件下で行 われる。酸の官能性誘導体、例えば対称又は混成無水物に対して第一又は第二ア ミンを使用することができる。 ＞Ｃ＝Ｏ基の＞Ｃ＝Ｓ基への転化反応は、次式 のいわゆるロウエッソン試薬を使用して行われる。この物質は、例えばフルカ社 から商業的に入手できる製品であり、その用途は例えば刊行物：Ｂｕｌｌ．Ｓｏ ｃ．Ｃｈｉｍ．Ｂｅｌｇ．，Ｖｏｌ．８７，Ｎｏ．３（１９８７）ｐ．２２９に 記載されている。 ２個の＞Ｃ＝Ｏ官能基を２個の＞Ｃ＝Ｓ官能基に転化させようと望むときは、 操作は過剰のロウエッソン試薬の存在下に行われる。同じことが、＞Ｃ＝Ｓ官能 基と＞Ｃ＝Ｏ官能基を含有する分子から出発し、その＞Ｃ＝Ｏ官能基を＞Ｃ＝Ｓ 官能基に転化させようと望むときに、当てはまる。 他方、２個の＞Ｃ＝Ｏ官能基から出発し、１個のみの＞Ｃ＝Ｓ官能基を含有す る生成物を得たいと望むときは、操作は不足量のロウエッソン試薬の存在下に行 われる。この場合に、一般的には、３種の化合物：＞Ｃ＝Ｏ官能基及び＞Ｃ＝Ｓ 官能基を含有する２種の化合物のそれぞれと２個の＞Ｃ＝Ｓ官能基を含有する化 合物が得られる。これらの化合物は、次いでクロマトグラフィーのような通常の 方法により分離することができる。 アミノ基のニトリル基への転化反応は、当業者に知られた通常の条件下で、例 えば特に下記の参考資料： ・エモンズＷ．Ｄ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５７，７９，５５２ ８ ・ホームズＲ．Ｒ．及びベイヤーＲ．Ｐ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１ ９６０，８２，３４５４ に記載された条件で行うことができる。 前記の式（Ｉ）のある種の化合物の製造方法は、フランス特許第２，６９３， ４６１号に記載されている。 本発明の特定の主題は、前記のような式（II）、（III）及び（Ｂ）の化合物 から式（Ａ₁）の化合物を得るために、操作をジメチルスルホキシド、トリグリ ム、ジメチルアセトアミド又はジメチルホルムアミドのような溶媒中で、好まし くはジメチルアセトアミド中で行うことを特徴とする、前記のような式（Ｉ）の 化合物の製造方法にある。 本発明のさらに特定の主題は、式(III)の化合物が次式 のジブロム化誘導体であり、式（II）の化合物の１モル当たり半モルの該化合物 及び半モルの式（Ｂ）の化合物が使用されることを特徴とする、前記のような式 （Ｉ）の化合物の製造方法にある。 本発明のさらに特定の主題は、反応が１３０℃〜１６０℃、好ましくは１５５ ℃の温度で行われることを特徴とする、前記のような式（Ｉ）の化合物の製造方 法にある。 式（Ｉ）の化合物を得るために本発明の方法を行い、しかも本発明の主題でも ある式（II）、（III）、（Ｂ）、（IV）、（VI）及び(VII)の出発物質は、知ら れており、商業的に入手でき、又は当業者に知られた方法に従って製造すること ができる。 ヒダントインの誘導体である式（IV）の化合物は、広く使用されており、文献 において、例えば下記の刊行物： ・Ｊ．Ｒｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，６７，Ｖｏｌ．１９（４），ｐ．２ ０９−１６（１９６７） ・Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７４（２），ｐ．２２１９−２１（１９７２） ・Ｋｈｉｍ．Ｆａｒｍ．Ｚｈ．，６７，Ｖｏｌ．１（５），ｐ．５１−２ ・ドイツ特許第２，２１７，９１４号 ・ヨーロッパ特許第０，０９１，５９６号 ・Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ．Ｔｒａｎｓ．１，７４（２），ｐ．４ ８，ｐ．２１９−２１ に記載されている。 また、本発明の主題は、新規な工業用化合物としての、下記の化合物： ・３−［４−アミノ−３−（トリフルオルメチル）フェニル］−５，５−ジメチ ル−２，４−イミダゾリジンジオン ・５，５−ジメチル−３−［４−ヨード−３−（トリフルオルメチル）フェニル ］−２，４−イミダゾリジンジオン ・５，５−ジメチル−３−［４，５−ジシアノ−３−（トリフルオルメチル）フ ェニル］−２，４−イミダゾリジンジオン にある。 下記の実施例は、本発明を例示するものであって、これを制限するものではな い。例１ ：３−［４−アミノ−３−（トリフルオルメチル）フェニル］−５，５−ジ メチル−２，４−イミダゾリジンジオン １００ｇのｏ−トリフルオルメチルアニリンを２０℃±２℃で導入し、次いで 同じ温度を保持しながら１００ｍｌのジメチルアセトアミドを添加する。撹拌し ながら０℃±２℃に冷却した後、８８．８ｇのジブロムジメチルヒダントインと １００ｍｌのジメチルアセトアミドとの溶液を温度を０℃±２℃に保持しながら 約３０分間で添加する。反応媒体を３０分間撹拌し続け、次いで２０℃±２℃に もたらし、４０ｇのジメチルヒダントイン、次いで５０ｇの酸化銅を添加する。 全体をほぼ１８時間加熱還流し、次いで２０℃±２℃に冷却し、３０分間撹拌し 、次いでろ過し、分離し、４×２５ｍｌのジメチルアセトアミドにより洗浄する 。次いで得られた物質を３００ｍｌの２２°Ｂｅ純水酸化アンモニウム及び３０ ０ｍｌの蒸留水中に２０℃±２℃で１時間撹拌しながら注ぎ入れ、さらに２０℃ ±２℃で１時間撹拌し続け、全体を０℃±５℃に冷却し、さらに１時間撹拌し続 け、次いで分離し、２０℃±２℃で１００ｍｌの２２°Ｂｅ純水酸化アンモニウ ムで、次いで４×１００ｍｌの蒸留水で洗浄し、乾燥する。このようにして、１ ５５．８ｇの所期の化合物を得た。分析 ：ＩＲ、ＣＨＣｌ₃（ｃｍ^-1） ＮＨ／ＮＨ₂ ＝Ｃ−ＮＨ₂ ３５１０ ＝Ｃ−ＮＨ ３４４９ ＝Ｃ−ＮＨ₂ ３２４９ ＞＝Ｏ １７８１−１７１９ 芳香族＋ＮＨ₂ｄｅｆ １６３７−１５８５−１５１６−１５１１例２ ：５，５−ジメチル−３−（４−ヨード−３−（トリフルオルメチル）フェ ニル）−２，４−イミダゾリジンジオン １４０ｇの例１の化合物及び２１０ｍｌの脱塩水を２０℃±２℃で導入し、撹 拌し、２１０ｍｌの２２°Ｂｅ純塩酸を約５分間で添加する。反応媒体を３５℃ 〜４０℃に撹拌しながら３０分間保持し、次いで撹拌しながら０℃±５℃に冷却 する。次いで、２８ｍｌの塩化メチレンを添加し、４３．７ｇの亜硝酸ナトリウ ムを７０ｍｌの脱塩水に溶解してなる溶液を０℃±５℃で約３０分間にわたり添 加する。反応媒体を０℃±５℃でさらに１時間撹拌し続け、８７．７ｇの沃化ナ トリウムを１４０ｍｌの脱塩水に溶解してなる溶液を４５分間で添加する。反応 媒体をさらに１時間撹拌し続け、７００ｍｌの塩化メチレンを添加する。０℃± ５℃で１５分間撹拌し、２８ｇのメタ重亜硫酸ナトリウムを一度に添加し、温度 を２０℃に戻しながらさらに３０分間撹拌する。注ぎ入れた後、有機相をデカン テーションし、水性相を２８０ｍｌの塩化メチレンで再抽出し、有機相を３×１ ４０ｍｌのＮａＣｌ飽和水溶液により洗浄する。一緒にした塩化メチレン相を乾 燥し、次いでろ過し、３×７０ｍｌの塩化メチレンで洗浄し、１８４．５ｇの所 期の化合物（白色結晶）を得た。Ｍｐ＝１６４〜１６５℃。例３ ：４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）− ２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル １８４ｇの例２の化合物を２０℃±２℃で導入し、撹拌しながら６６．１５ｇ のシアン化銅及び４２０ｍｌのジメチルホルムアミドを添加し、全体を、塩化メ チレンを蒸留しながら１３０℃の温度が反応媒体中で得られるまで加熱し、この 温度で５分間撹拌する。反応媒体を撹拌しながら２０℃±２℃に冷却し、これら の条件下で１時間保持し、次いで分離し、３×０．３容のジメチルホルムアミド により洗浄する。次いで、２０℃±２℃で撹拌した混合物に７００ｍｌの２２° Ｂｅ純水酸化アンモニウム及び７００ｍｌの脱塩水を添加する。２０℃±２℃で １時間撹拌し、次いで全体を０℃±５℃に冷却し、０℃±５℃で１時間撹拌し続 け、次いで分離し、２０℃±２℃で２×１４０ｍｌの２２°Ｂｅ純水酸化アンモ ニウム、次いで４×１４０ｍｌの脱塩水で洗浄し、次いで乾燥する。１１０５ｍ ｌの酢酸エチルを添加し、次いで還流撹拌し、次いで１２．３ｇのアクチカーボ ンブラックＣＸを添加することにより精製する。反応媒体を３０分間還流撹拌し 、次いでろ過し、３×６１ｍｌの沸騰酢酸エチルにより洗浄し、撹拌しながら濃 縮し、撹拌しながら０℃±２℃に冷却し、これらの条件下で２時間保持する。分 離、０℃±２℃で３×３７ｍｌの酢酸エチルによる洗浄し、乾燥を行う。このよ うにして、１０３．７ｇの所期の化合物（透明なベージュ色粉末）を得た。Ｍｐ ＝２１０℃。分析 ：ＩＲヌジョール（ｃｍ^-1） ＯＨ／ＮＨ領域 ｍａｘ３３４０ −Ｃ≡Ｎ ２２４５ ＞＝Ｏ １７８９−１７２０ 芳香族 １６１２−１５７５−１５０５例４ ：４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−（４−ヒドロキシブチ ル）−１−イミダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル ３００ｍｌのジメチルホルムアミドと１００ｇの例３の化合物を２０℃／２２ ℃で導入し、反応媒体をこの温度でほぼ５分間撹拌し、次いで９８．５ｇの酢酸 ４−ブロムブチル、次いで２０ｇの苛性ソーダを添加し、全体を窒素雰囲気下に ２０℃／２２℃でほぼ２２時間撹拌し続ける。この温度で撹拌しながら２０ｇの 苛性ソーダを添加し、次いで４００ｍｌのメタノールをほぼ５分間で添加し、全 体をこのようにして１時間撹拌する。温度を上昇させながら＋２０℃の５００ｍ ｌの脱塩水を撹拌しながら導入し、次いで反応媒体を撹拌し、５００ｍｌの脱塩 水を＋２０℃で添加し、全体を２５℃／３０℃で１時間撹拌し続け、次いで撹拌 しながら０℃／＋５℃に冷却し、２時間保持し、次いで分離し、４×１００ｍｌ の脱塩水により洗浄し、乾燥する。２０℃／２２℃で６９６ｍｌの塩化メチレン を添加し、３×２３２ｍｌの脱塩水で洗浄し、次いで乾燥し、５．８ｇのスープ ラブラックを添加し、反応媒体を２０℃±２℃で２時間撹拌し、次いでろ過し、 ２×１１６ｍｌの塩化メチレンによりすすぐことにより精製を行う。撹拌しなが ら濃縮した後、１１６ｍｌの変性エタノールトルエンを２０℃で添加し、次いで １７４ｍｌの脱塩水を添加する。反応媒体を撹拌しながら２０℃／２２℃に冷却 し、この温度で２時間撹拌し、次いで０℃＋２℃に冷却し、これらの条件下で１ 時間撹拌し、次いで分離し、０℃／＋２℃で２×５８ｍｌの５０％の水を含むエ タノールで洗浄し、乾燥する。このようにして、１１１．５ｇの所期の化合物（ 白色粉末）を得た。Ｍｐ＝１０２℃。例５ ：４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）− ２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル工程１ ：ｐ−ブロム−ｏ−トリフルオルメチルアニリン 第一の方法 １００ｇのｏ−トリフルオルメチルアニリンと２００ｍｌのジメチルアセトア ミドを導入し、反応媒体を０℃±２℃に冷却する。８８．８ｇのジブロムジメチ ルヒダントインを０℃±２℃で３０分間にわたり添加し、温度を０℃±２℃に保 持し、０℃±２℃で１５分間撹拌する。次いで温度を２０℃に上昇させ、全体を ２０℃±２℃で２００ｍｌの脱塩水に注ぎ入れる。１５分間撹拌し、４００ｍｌ のイソプロピルエーテルを添加し、水性相をデカンテーションし、有機相を２× １００ｍｌの脱塩水により洗浄し、水性相を１００ｍｌのイソプロピルエーテル で再抽出し、一緒にした有機相を乾燥し、ろ過し、２×２０ｍｌのイソプロピル エーテルで洗浄する。３０〜４０℃で濃縮し、このようにして１４９ｇの所期の 化合物（黄褐色油状物）を得た。 第二の方法 １００ｇのｏ−トリフルオルメチルアニリンと２００ｍｌのジメチルアセトア ミドを導入し、１０７．３ｇの粉末状Ｎ−ブロムスクシンイミドを２０℃±２℃ で約３０分間で添加する。温度を２０℃±２℃に保持し、窒素雰囲気下に２０℃ ±２℃で１５分間撹拌し、次いで全体を２０℃±２℃で２００ｍｌの脱塩水に注 ぎ入れ、１５分間撹拌し、４００ｍｌのイソプロピルエーテルを添加する。水性 相をデカンテーションし、有機相を２×１００ｍｌの脱塩水で洗浄し、水性相を １００ｍｌのイソプロピルエーテルで再抽出し、一緒にした有機相を乾燥し、次 いでろ過し、２×２０ｍｌのイソプロピルエーテルで洗浄し、濃縮し、このよう にして１４９ｇの所期の化合物を得た。分析 ：ＩＲ、ＣＨＣｌ₃ （ｃｍ^-1） ＝Ｃ−ＮＨ₂ ３５２０−３４３０ ＮＨ₂ｄｅｆ＋芳香族 １６３４−１６１０−１５８１−１４９２工程２ ：フルオロ硼酸ｐ−ブロム−ｏ−トリフルオルメチルジアゾニウム 上記の工程１で得た１２０ｇの化合物と２４０ｍｌの脱塩水を２０℃で導入し 、次いで３７５ｍｌの２２°Ｂｅ濃塩酸を温度を３５〜４０℃に上昇させながら 約１５分間で導入する。温度を２０℃に低下させながら３０分間撹拌し、次いで ０℃±２℃に冷却し、２４０ｍｌの脱塩水と７２．５ｇの亜硝酸ナトリウムとの 溶液を温度を０℃±２℃に保持しながら約３０分間で導入し、次いで温度を０℃ ±２℃に保持しながら１時間撹拌する。この温度で１４０ｇのテトラフルオロ硼 酸ナトリウムを添加し、温度を０℃±２℃に保持しながら１時間撹拌し、次いで ろ過し、２×５０ｍｌの氷冷脱塩水ですすぎ、このようにして１９４．１４ｇの 所期の化合物を得た。工程３ ：ｐ−ブロム−ｏ−トリフルオルメチルベンゾニトリル １３．５ｇのシアン化銅と４００ｍｌの脱塩水を２０℃で導入し、温度を＋２ ０℃±２℃に保持し、４１．６ｇのシアン化ナトリウムと１００ｍｌの脱塩水と の溶液を５分間で添加し、次いで０℃±２℃に冷却し、上記の工程２で得た１９ ４ｇのジアゾニウム塩をこの温度を保持しながら約１０分間で導入する。反応媒 体を０℃±２℃で１時間撹拌し、次いで温度を２０℃に上昇させ、５０ｍｌの濃 水酸化アンモニウムと１リットルの塩化メチレンを添加し、次いでデカンテーシ ョンし、洗浄し、乾燥し、濃縮し、１６０ｍｌのヘプタンで溶解し、ろ過し、乾 燥し、シリカでクロマトグラフィーし、ヘプタン−酢酸エチル（９−１）で溶離 することにより精製し、このようにして８６ｇの所期の化合物（白色結晶）を得 た。Ｍｐ＝３０℃。分析 ：ＩＲ、ＣＨＣｌ₃ （ｃｍ^-1） −Ｃ≡Ｎ 〜２２４０ 芳香族 １５９８−１５７０−１４８８工程４ ：４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル） −２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル 上記の工程３で得た１１０ｇの化合物と２７５ｍｌのジメチルアセトアミドを ２０℃で導入する。３１．７ｇの酸化銅Ｃｕ₂Ｏ及び６７．７ｇのジメチルヒダ ントインを２０℃で撹拌しながら添加する。反応媒体を１６５℃に約５時間加熱 し、２０℃に冷却し、次いでろ過し、３×５５ｍｌのジメチルアセトアミドです すぐ。５５０ｍｌの２２°Ｂｅ濃水酸化アンモニウムと５５０ｍｌの氷冷水との 溶液を調製し、これを０℃で約１５分間で導入し、反応媒体を０℃で約１時間撹 拌し、次いで分離し、１１０ｍｌの５０％水酸化アンモニウム水溶液で、次いで ４×１１０ｍｌの脱塩水で洗浄する。乾燥した後、１２５ｍｌのトルエン及び１ ２５ｍｌのアセトニトリルを添加し、次いで８０℃に１時間加熱し、冷却させる ことにより精製を行う。次いで０℃で１時間撹拌し、次いでろ過し、分離し、２ ×２５ｍｌの氷冷溶液（アセトニトリル／トルエン（１：１））で洗浄する。乾 燥した後、１０４．４ｇの所期の化合物を得た。Ｍｐ＝２１０℃。例６ ：４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）− ２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル工程１ ：３−（トリフルオルメチル）−４−シアノクロルベンゼン １００ｇの２−トリフルオルメチル−４−クロルヨードベンゼン、２００ｍｌ のジメチルホルムアミド及び５８．７ｇのシアン化銅を２０℃で導入し、反応媒 体を１４０℃に３時間加熱し、２０℃に冷却し、次いで６００ｍｌの氷冷脱塩水 中に注ぎ入れる。ろ過し、３×２００ｍｌのイソプロピルエーテルですすいだ後 、水性相をデカンテーションし、３×２００ｍｌのイソプロピルエーテルで再抽 出する。有機相を一緒にし、２００ｍｌの脱塩水により洗浄し、乾燥する。この ようにして、６６．６４ｇの所期の化合物を得た。分析 ：ＩＲ、ＣＨＣｌ₃ （ｃｍ^-1） Ｃ≡Ｎ 〜２２３８ 芳香族 １６０１−１５７０工程２ ：４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル） −２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル 上記の工程１で得た４．４７ｇの化合物、１１．２ｍｌのトリグリム、２．７ ８ｇの５，５−ジメチルヒダントイン及び１．３４ｇの酸化第一銅を導入し、次 いでこの懸濁液を撹拌し、２１５℃に４時間もたらす。次いで、これを周囲温度 に戻し、次いでろ過し、４．５ｍｌのトリグリムで洗浄し、２５℃を越えないよ うに撹拌し、４．５ｍｌの２２°Ｂｅ濃水酸化アンモニウム、２６ｍｌの水及び ４．５ｍｌのトルエンを導入する。２０℃で１５分間撹拌し、次いで反応媒体を −１０℃に冷却し、１時間撹拌し、次いで分離し、２．２ｍｌのトルエンで、次 いで４．５ｍｌの水で洗浄し、乾燥する。このようにして、１．８９ｇの所期の 化合物（褐色結晶）を得た。Ｍｐ＝２１０℃。分析 ：ＩＲ、ヌジョール（ｃｍ^-1） ＯＨ／ＮＨの吸収 〜３３４０ Ｃ≡Ｎ 〜２２４０ ＞＝Ｏ １７８８−１７２１ 芳香族 １６１０−１５７２−１５０４例７ ：５，５−ジメチル−３−（４，５−ジシアノ−３−（トリフルオルメチル ）フェニル）−２，４−イミダゾリジンジオン工程１ ：３−（５，５−ジメチル−２，４−イミダゾリジン）−２−アミノ−３ −（トリフルオルメチル）ブロムベンゼン ２０ｇの例１の化合物と４０ｍｌのジメチルアセトアミドを２０℃±２℃で導 入し、次いで＋１０℃±２℃に冷却し、１２．５ｇの粉末状Ｎ−ブロムスクシン イミドを窒素雰囲気下に１０℃±２℃で撹拌しながら約３０分間で添加する。温 度を１０℃±２℃に保持し、１５分間撹拌し、温度を２０℃に上昇させ、１時間 撹拌する。反応媒体を２００ｍｌの塩化メチレン中に注ぎ入れ、１００ｍｌの脱 塩水を２０℃±２℃で導入し、次いでデカンテーションし、有機相を２０℃±２ ℃で２×５０ｍｌの脱塩水により洗浄し、乾燥し、濃縮する。このようにして、 ２２ｇの所期の化合物を得た。工程２ ：４−（５，５−ジメチル−２，４−イミダゾリジンジオン）−２−ブロ ム−５−（トリフルオルメチル）ヨードベンゼン 上記の工程１で得た２０ｇの化合物と３０ｍｌの脱塩水を２０℃で導入し、次 いで３０ｍｌの２２°Ｂｅ濃塩酸を温度を３５〜４０℃に上昇させながら１５分 間で導入する。次いで、温度を２０℃に低下させながら３０分間撹拌し、次いで ０℃±２℃に冷却し、この温度を保持しながら１２ｍｌの脱塩水と４．９ｇの亜 硝酸ナトリウムの溶液を３０分間で導入する。この温度を保持しながら１時間撹 拌し、撹拌しながら１００ｍｌの塩化メチレンを添加し、次いで９．８３ｇの沃 化ナトリウムと１０ｍｌの脱塩水との溶液を３０分間で添加し、反応媒体を０℃ ±２℃で１時間撹拌し、次いで温度を１０℃に上昇させる。次いで４ｇのメタ重 亜硫酸ナトリウムを添加し、次いでデカンテーションし、塩化メチレン相を水洗 し、乾燥し、濃縮する。このようにして、１８．５ｇの所期の化合物を得た。分析 ：ＩＲ、ＣＨＣｌ₃ （ｃｍ^-1） ＝Ｃ−ＮＨ 〜３４４６ ＞＝Ｏ １７９０−１７３０ 芳香族 １５９７−１５６０工程３ ：５，５−ジメチル−３−（４，５−ジシアノ−３−（トリフルオルメチ ル）フェニル）−２，４−イミダゾリジンジオン 上記の工程２で得た１３ｇの化合物、２６ｍｌのジメチルホルムアミド、２． ７ｇのシアン化銅及び１．４７ｇのシアン化ナトリウムを２０℃で導入し、反応 媒体を１５０℃に２時間加熱する。次いで、これを２０℃に冷却し、５０ｍｌの 脱塩水と５０ｍｌの２２°Ｂｅ純水酸化アンモニウムとの混合物中に注ぎ入れ、 次いでろ過し、３×５０ｍｌの塩化メチレンですすぎ、水性相をデカンテーショ ンし、３×５０ｍｌの塩化メチレンで再抽出する。有機相を一緒にし、５０ｍｌ の脱塩水で洗浄し、乾燥する。塩化メチレン相を１．５ｇのアクチカーボンブラ ックと共に２０℃で１時間撹拌し、塩化メチレンを蒸発させ、３０ｍｌのイソプ ロピルエーテルで置き換える。２０℃で分離を行い、次いで３×１０ｍｌのイソ プロピルエーテルで洗浄し、乾燥する。シリカでクロマトグラフィーし、塩化メ チレン−酢酸エチル（９５−５）で溶離し、次いでイソプロパノールに還流下に 溶解させ、ろ過し、イソプロパノールですすぎ、濃縮し、１時間氷冷し、分離し 、乾燥することによって精製を行う。このようにして、３．１ｇの所期の化合物 （白色結晶）を得た。Ｍｐ＝１５９〜１６０℃。分析 ：ＩＲ（ｃｍ^-1） ＯＨ／ＮＨ ３４０３−３３８８ Ｃ≡Ｎ ２２３６ ＞＝Ｏ １７７６−１７３８−１７２９ 芳香族 １６０６−１５７５−１５０２例８ ：４−（２，４−ジオキソ−８−オキサ−１，３−ジアザスピロ［４，５］ デカン−３−イル）−２−（トリフルオルメチル）アミノベンジル 例５の工程１で得た７ｇのｐ−ブロム−ｏ−トリフルオルメチルアニリン、１ ５ｍｌのジメチルアセトアミド、２．３３ｇの酸化第一銅及び６ｇの５−［スピ ロ（４−ピラン）］−２，４−イミダゾリジンジオン（この製造は以下に示す） の混合物を１５０〜１５５℃で１８時間撹拌する。反応媒体を２０〜２２℃に冷 却し、ろ過し、７ｍｌのジメチルアセトアミドで２回洗浄し、２００ｍｌの水中 に注ぎ入れる。周囲温度で１時間撹拌し、次いで分離し、水と２０％水酸化アン モニウムとの混合物（５０／５０）で洗浄し、次いで水洗する。４０℃で乾燥し た後、９．１ｇの所望の化合物を集めた。製造例 ：例８の出発時に使用した５−［スピロ（４−ピラン）］−２，４−イミ ダゾリジンジオン ５ｇのテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン、２５ｍｌの脱塩水、２５ｍｌ のエタノール、７．２ｇのシアン化カリウム及び５７ｇの炭酸アンモニウムを４ ５〜５０℃に４時間加熱する。減圧下に濃縮乾固させる。乾燥抽出物を５０ｍｌ の水で溶解させ、分離し、洗浄し、４０℃で乾燥する。７．２ｇの所期の化合物 を得た。ＮＭＲ スペクトル（ＤＭＳＯ） １．４７−１．８４：ＣＨ₂−Ｃ；３．５９−３．８１：ＣＨ₂Ｏ；８．５７−１ ０．６７：ＮＨ−Ｃ＝Ｏ例９ ：４−（２，４−ジオキソ−８−オキサ−１，３−ジアザスピロ［４，５］ デカン−３−イル）−２−（トリフルオルメチル）ヨードベンジル 例８で得た８ｇの化合物から出発し、１０ｍｌの２２°Ｂｅ塩酸、２．１８ｇ の亜硝酸ナトリウム及び５．５ｇの沃化ナトリウムを使用して、例２におけるよ うに操作を行う。このようにして、８．９ｇの所望の化合物を集めた。例１０ ：４−（２，４−ジオキソ−８−オキサ−１，３−ジアザスピロ［４，５ ］デカン−３−イル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル ３．２ｇのシアン化銅を使用して例３におけるように操作を行う。イソプロパ ノールから再結晶した後、１．８ｇの所望の化合物を集めた。ＮＭＲ スペクトル（ＣＤＣｌ₃） １．７８（ｍ），２．５５（ｍ）：Ｃ−ＣＨ₃；３．７０（ｍ），４．１３（ｍ ）：ＣＨＯ；６．２１（ｓ）：ＣＯＮＨ；７．９５（ｍ），８．１１（ｍ）：芳 香族Ｈ例１１ ：４−（２，４−ジオキソ−１−（４−ヒドロキシブチル）−８−オキサ −１，３−ジアザスピロ［４，５］デカン−３−イル）−２−（トリフルオルメ チル）ベンゾニトリル ５５ｇの水素化ナトリウムの５０％油中懸濁液を導入し、次いで例１０で得た ３４０ｍｇの化合物を２５ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解してなる溶液を２ ５分間で添加し、水素の放出が止まってから２０分後に０．４１ｇの４−ヨード ブトキシトリメチルシランを添加し、周囲温度で１８時間撹拌する。反応媒体を １０ｍｌの水中に注ぎ入れ、次いでエチルエーテルで抽出し、水洗し、次いで塩 水で洗浄し、乾燥し、１０ｍｌのメタノール及び１ｍｌの２Ｎ塩酸を添加し、１ ０分間撹拌し、全体を２０ｍｌのＮａＣｌ飽和水中に注ぎ入れ、クロロホルムで 抽出し、抽出物を乾燥し、蒸発乾固させ、残留物をシリカでクロマトグラフィー し、塩化メチレン−アセトン（８−２）で溶離する。３６９ｍｇの所望の化合物 を得た。分析 ：ＩＲスペクトル、ＣＨＣｌ₃（ｃｍ^-1） ＯＨ ３６２６−３４８５ Ｃ≡Ｎ ２２３５ ＞＝Ｏ １７７５−１７２１ 芳香族 １６１５−１６０２−１５７５−１５０５

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ， ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，Ｌ Ｔ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ギルマール，ダニエル フランス国 エフ77680 ロワシ アン ブリ，アブニュ ギュスタブ シャルパン ティエ，20 (72)発明者 マキエウイズ，フィリップ フランス国 エフ93190 リブリ ガルガ ン，アブニュ テュルゴ，71ビス

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 次式（Ｉ） ｛ここで、Ｒ₁及びＲ₂は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、ハロ ゲン原子並びに下記の基：アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ 、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、フェニル、フェノキシ、ニトロ、トリ フルオルメチル、アシル、シアノ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルア ミノ及び遊離の、エステル化、アミド化若しくは塩形成されたカルボキシから選 択され、 Ｒ₃は水素原子並びにアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びアリ ールアルキル基（これらの基の全てはハロゲン原子、下記の基：エステル化、エ ーテル化若しくは保護されたヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、アル キニルオキシ、トリフルオルメチル、メルカプト、シアノ、アシル、アシルオキ シ、遊離の、エステル化、アミド化若しくは塩形成されたカルボキシ、アミノ、 モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールチオ及び３〜６員の環状の基 から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよく、アルキル、アル ケニル又はアルキニル基は１個以上の酸素、窒素又は硫黄原子により中断されて いてもよく、全ての硫黄原子はスルホキシド又はスルホンの形で酸化されていて もよく、アリール及びアリールアルキル基はアルキル、アルケニル又はアルキニ ル基によりさらに置換されていてもよい）から選択され、 Ｒ₄及びＲ₅は、 ・同一であっても異なっていてもよく、水素原子又はアルキル基（ハロゲン原子 、エステル化、エーテル化若しくは保護されたヒドロキシル基、フェニルチオ及 びアルキルチオ基（ここで硫黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化すること ができ、これらの基はハロゲン原子及びエステル化、エーテル化若しくは保護さ れたヒドロキシル基、遊離の、エステル化、アミド化若しくは塩形成されたカル ボキシ基、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ基から選択される１ 個以上の基により置換されていてもよい）から選択される１個以上の基により置 換されていてもよい）を表わすか、或いは、 ・一緒になって酸素又は硫黄原子を含有する４〜６員の複素環式基を形成するか のいずれかであり、 Ｘ及びＹは同一であっても異なっていてもよく、酸素又は硫黄原子を表わす｝ の化合物（この式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ、エナンチオマー又はジ アステレオマー異性体の形態にあり得る）並びに式（Ｉ）の化合物の無機及び有 機酸又は無機及び有機塩基との付加塩の製造方法であって、 ａ）次式（Ａ） ｛ここで、Ｗはハロゲン原子又は次式 （ここで、Ｒ'₄及びＲ'₅はＲ₄及びＲ₅について上で示した意味（ただし、あり得 る反応性官能基は保護されていてもよい）有する） のヒダントイン誘導体を表わす｝ の化合物を、 次式（II） の化合物に、 ・まず、次式（III） （ここで、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、Ｖは水素原子又はハロゲン原子を表 わす） の化合物、次いで次式（Ｂ） の化合物を反応させることにより次式（Ａ₁） の化合物｛この化合物はＷが次式 のジメチルヒダントイン基を表わす式（Ａ）の化合物に相当する｝を得るか、或 いは、 ・ジメチルホルムアミド中でＮ−ブロムスクシンイミド、又は前記したような式 （III）の化合物を反応させることにより次式（Ａ₂）（ここで、Ｈａｌは臭素原子又はその他のハロゲン原子を表わす） の化合物を得、この化合物を次式（IV） （ここで、Ｒ'₄及びＲ'₅は上で示した意味を有する） の化合物と反応させて次式（Ａ₃） の化合物｛この化合物はＷが次式 （ここで、Ｒ'₄及びＲ'₅は上で示した意味を有する） の基を表わす式（Ａ）の化合物に相当する｝の化合物を得ることによって製造し 、 ｂ）上記のようにして得られた式（Ａ）の化合物に、必要ならば及び所望ならば 、下記の反応の一つ以上を任意の順序で付し、 ｉ）ジアゾ化反応で次式（Ｖ） 上で示した意味を有する） の化合物を得、この化合物をハロゲン化反応に付して次式（Ｆ₁） （ここで、Ｈａｌ及びＷは上で示した意味を有する） の化合物を得、この化合物をハロゲン原子上で次式（VI） Ｒ'₁−Ｍ （VI） （ここで、Ｍは金属を表わし、Ｒ'₁はＲ₁について上で示した意味（ただし、あ り得る反応性官能基は保護されていてもよい）有する） の金属誘導体による置換反応に付して次式（Ｆ₂） （ここで、Ｒ'₁及びＷは上で示した意味を有する） の化合物を得、 ii）ハロゲン化反応で次式（Ｆ₃） （ここで、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、Ｗは上で示した意味を有する） の化合物を得、この化合物を ・ハロゲン原子上で次式（VII） Ｒ'₂−Ｍ （VII） （ここで、Ｍは金属を表わし、Ｒ'₂はＲ₂について上で示した意味（ただし、あ り得る反応性官能基は保護されていてもよい）有する） の金属誘導体による置換反応に付して次式（Ｆ₄） （ここで、Ｒ'₂及びＷは上で示した意味を有する） の化合物を得、この化合物を上記のｉ）で定義したようなアミノ基のジアゾ化、 次いでハロゲン化、最後に式（VI）の化合物による置換の連続反応に付して次式 （Ｆ₅） （ここで、Ｒ'₁、Ｒ'₂及びＷは上で示した意味を有する） の化合物を得るか、或いは ・ジアゾ化−ハロゲン化反応に付して次式（Ｆ₆） （ここで、Ｈａｌにより表わされる２個のハロゲン原子は同一であっても異なっ ていてもよく、Ｗは上で示した意味を有する） の化合物を得、この化合物をハロゲン原子上で前記のような式（VI）又は（VII ）の化合物による置換反応に付して、Ｒ'₁及びＲ'₂が同一である前記したような 式（Ｆ₅）の化合物を得、式（Ｆ₁）、（Ｆ₂）、（Ｆ₃）、（Ｆ₄）、（Ｆ₅）及び （Ｆ₆）の化合物を、Ｗがハロゲン原子を表わすときは、必要ならば及び所望な らば、前記のような式（IV）の化合物と反応させて次式（Ｉ’） （ここで、Ｒ"₁及びＲ"₂は、 ・Ｒ"₂が水素原子を表わし且つＲ"₁がハロゲン原子又は前記のようなＲ'₁を表わ すか、或いは ・Ｒ"₂がハロゲン原子を表わし且つＲ"₁がアミノ基又はハロゲン原子を表わすか 、或いは ・Ｒ"₂が前記のようなＲ'₂を表わし且つＲ"₁がアミノ基又は前記のようなＲ'₁を 表わす ようなものである） の化合物を得、式（Ａ₁）、（Ａ₃）及び（Ｉ’）の化合物を、適当ならば、必要 ならば又は所望ならば、下記の反応： ａ）Ｒ"₁、Ｒ"₂、Ｒ'₄及びＲ'₅が有し得る保護基の除去反応、 ｂ）＞Ｃ＝Ｏ基の＞Ｃ＝Ｓ基への転化反応、 ｃ）式Ｈａｌ−Ｒ'₃（ここで、Ｒ'₃は上で定義したＲ₃の意味（ただし、水素は 除く。あり得る反応性官能基は保護されていてもよい）を有し、Ｈａｌはハロゲ ン原子を表わす）の反応剤を作用させて前記のような式（Ｉ）の化合物を得、次 いで、所望ならば、これらの化合物にＲ'₃が有し得る保護基の除去剤を作用させ 、又は適当ならばエステル化剤、アミド化剤若しくは塩形成剤を作用させること 、 ｄ）アミノ基のニトロ基への転化反応 のいずれか一つ以上の反応に任意の順序で付することを特徴とする、式（Ｉ）の 化合物並びにそれらの付加塩の製造方法。 ２． 請求項１に記載の式（Ｉ）において、 Ｒ₁及びＲ₂が同一であっても異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、 アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、トリフルオルメチル、アミノ、モ ノアルキルアミノ及びジアルキルアミノ基から選択され、 Ｒ₃が水素原子、アルキル基（１個以上の酸素若しくは硫黄原子により中断さ れていてもよい）、フェニル又はピリジル基（これらの基はハロゲン原子、下記 の基：フェニル、エステル化、エーテル化若しくは保護されたヒドロキシル、ア ルコキシ、シアノ、トリフルオルメチル、ヒドロキシアルキル、遊離の、エステ ル化、アミド化若しくは塩形成されたカルボキシ、アミノ、モノ若しくはジアル キルアミノ基により置換されていてもよく、ピリジル基の窒素原子は酸化されて いてもよい）を表わし、 Ｒ₄及びＲ₅が ・同一であっても異なっていてもよく、アルキル基（エステル化、エーテル化若 しくは保護されたヒドロキシル基、ハロゲン原子、アルキルチオ及びフェニルチ オ基（これ自体はハロゲン原子及びヒドロキシル基から選択される１個以上の基 により置換されていてもよい）から選択される１個以上の基により置換されてい てもよい）を表わすか、或いは ・一緒になって次式 （ここで、Ｔは酸素又は硫黄原子を表わす） の基を形成する かのいずれかであり、 Ｘ及びＹが同一であっても異なっていてもよく、酸素又は硫黄原子を表わす請 求項１に記載の式（Ｉ）の化合物並びにそれらの付加塩の製造方法。 ３． 請求項１に記載の式（Ｉ）において、 Ｒ₁及びＲ₂が同一であっても異なっていてもよく、一方が水素原子又はシアノ 基であり且つ他方がハロゲン原子、シアノ及びアミノ基から選択されるようなも のであり、 Ｒ₃が水素原子又はアルキル基（エステル化、エーテル化若しくは保護された ヒドロキシル基により置換されていてもよい）を表わし、 Ｒ₄及びＲ₅が同一であっても異なっていてもよく、多くとも６個の炭素原子を 含有する線状又は分岐状のアルキル基（エステル化、エーテル化若しくは保護さ れたヒドロキシル基及びハロゲン原子から選択される１個以上の基により置換さ れていてもよい）を表わし、 Ｘ及びＹが酸素原子を表わす 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物並びにそれらの付加塩の製造方法。 ４． 下記の化合物： ・３−［４−アミノ−３−（トリフルオルメチル）フェニル］−５，５−ジメチ ル−２，４−イミダゾリジンジオン ・５，５−ジメチル−３−（４−ヨード−３−（トリフルオルメチル）フェニル ）−２，４−イミダゾリジンジオン ・４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）−２− （トリフルオルメチル）ベンゾニトリル ・４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−（４−ヒドロキシブチル） −１−イミダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル ・４−（２，４−ジオキソ−１−（４−ヒドロキシブチル）−８−オキサ−１， ３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−２−（トリフルオルメチル） ベンゾニトリル ・５，５−ジメチル−３−（４，５−ジシアノ−３−（トリフルオルメチル）フ ェニル）−２，４−イミダゾリジンジオン （これらの化合物の全ての可能なラセミ、エナンチオマー又はジアステレオマー 異性体の形態にあり得る）並びにそれらの製薬上許容できる無機及び有機酸又は 無機及び有機塩基との付加塩の請求項１に記載の製造方法。 ５． 請求項１に記載の式（II）、（III）及び（Ｂ）の化合物から式（Ａ₁）の 化合物を得るために、操作をジメチルスルホキシド、トリグリム、ジメチルアセ トアミド又はジメチルホルムアミドのような溶媒中で、好ましくはジメチルアセ トアミド中で行うことを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の式（Ｉ） の化合物の製造方法。 ６． 式（III）の化合物が次式 のジブロム化誘導体であり、式（II）の化合物の１モル当たり半モルの該化合物 及び半モルの式（Ｂ）の化合物が使用されることを特徴とする、請求項５に記載 の式（Ｉ）の化合物の製造方法。 ７． 反応が１３０℃〜１６０℃、好ましくは１５５℃の温度で行われることを 特徴とする、請求項５又は６に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。 ８． 新規な工業用化合物としての、下記の化合物： ・３−［４−アミノ−３−（トリフルオルメチル）フェニル］−５，５−ジメチ ル−２，４−イミダゾリジンジオン ・５，５−ジメチル−３−［４−ヨード−３−（トリフルオルメチル）フェニル ］−２，４−イミダゾリジンジオン ・５，５−ジメチル−３−［４，５−ジシアノ−３−（トリフルオルメチル）フ ェニル］−２，４−イミダゾリジンジオン。