CZ144498A3 - Způsob přípravy derivátů fenylimidazolidinu - Google Patents
Způsob přípravy derivátů fenylimidazolidinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ144498A3 CZ144498A3 CZ981444A CZ144498A CZ144498A3 CZ 144498 A3 CZ144498 A3 CZ 144498A3 CZ 981444 A CZ981444 A CZ 981444A CZ 144498 A CZ144498 A CZ 144498A CZ 144498 A3 CZ144498 A3 CZ 144498A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- radicals
- product
- radical
- products
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
Description
Oblast vynálezu
Vynález se vztahuje k způsobu přípravy derivátů fenylimidazolidinu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob přípravy produktů o vzorci I
(i) ve kterém
R/ a Rr identické nebo odlišné, jsou zvoleny z atomů vodíku, halogenu a radikálů alkyl, alkenyl, alkynyl, alkyloxy, alkenyloxy, alkynyloxy, fenyl, fenoxy, nitro, trifluoro-methyl, acyl, kyano, amino, monoalkylamino, dialkylamino, volný, esterifikovaný, amidovaný nebo neutralizovaný karboxy,
Rj se zvolí z atomu vodíku a radikálů alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, a arylalkyl, všechny tyto radikály jsou volitelně substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými z atomů halogenu a volitelně esterifikovaných, etherifikovaných nebo chráněných radikálů hydroxyl, alkoxy, alkenyloxy, alkynyloxy, trifluoromethyl, mercapto, kyano, acyl, acyloxy, volný, esterifikovaný, amidovaný nebo neutralizovaný karboxy, amino, mono - a dialkylamino, arylthio a cyklické radikály obsahující 3 až 6 členů, alkyl, alkenyl nebo alkynyl radikály volitelně přerušované jedním nebo více atomy kyslíku, dusíku nebo síry, při čemž všechny atomy síry jsou volitelně oxidovány na sulfoxid nebo sulfon, aryl a aralkyl radikály jsou volitelně subsituovány alkyl, alkenyl nebo alkynyl radikály,
R$ a R,buď identické nebo odlišné představují atom anebo alkyl radikál, volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými z atomů halogenu, z volitelně esterifikovaných, etherifikovaných nebo chráněných hydroxyl radikálů a fenylthio a alkylthio radikálů, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon a jsou volitelně substituovány jedním nebo více radikály zvolenými z atomů halogenu a volitelně esterifikovaných, etherifikovaných nebo chráněných hydroxyl radikálů, volných, esterifikovaných, amidovaných nebo neutralizovaných karboxy radikálů, amino, mono - a dialkylamino radikálů nebo tvoří spolu heterocyklický radikál s 4 nebo 6 členy obsahujícími atomy kyslíku nebo síry,
X a Y, identické nebo odlišné, představují atom kyslíku nebo síry, produkty o vzorci I jsou ve všech racemických, enantiomerických nebo diastereoisomemích formách, zrovna tak jako jejich adiční soli s minerálními a organickými kyselinami nebo minerálními a organickými zásadami produktů o vzorci I vyznačené tím, že
a) produkt o vzorci A
(A) kde W představuje atom halogenu nebo derivát hydantoinu o vzorci
• · kde A a R^-mají význam uvedený výše pro a R.~, kde jsou volitelné reaktivní funkce volitelně chráněny, reakcí sloučeniny o vzorci II H 2 N
(II) nejprve buď se sloučeninou o vzorci III r
*3
halogenu a se sloučeninou o vzorci B :
(B) za účelem přípravy produktu o vzorci A4 : H2 * 3
(AJ odpovídající produktu o vzorci A ,kde W představuje dimethylhydantoinový radikál:
nebo N-bromsukcinimid v dimethylformamidu nebo sloučenina o vzorci III výše definovaná za účelem přípravy produktu o vzorci :
kde Hal představuje atom bromu nebo jiný atom halogenu a jež může reagovat se sloučeninou o vzorci IV :
(IV) kde A a R'f mají výše uvedený význam za účelem přípravy produktu o vzorci
(A3) odpovídající produktu o vzorci A, ve kterém W představuje radikál
kde R'.ř a R's-- mají výše uvedený význam
b) v případě potřeby nebo záměru se produkt o vzorci A takto připravený podrobí jedné nebo více dalších reakcí v jakémkoli pořadí:
i) diazotační reakce za účelem přípravy produktu o vzorci V :
(V) kde A představuje anion atomu halogenu nebo halogenovaný derivát a W má výše uvedený význam, který může být podroben halogenační reakci za účelem přípravy produktu o vzorci lý :
(Fx) kde Hal a W mají výše uvedené významy, který může být podroben substituční reakci na atomu halogenu s organokovovou sloučeninou o vzorci VI:
(VI) kde M představuje kov a R'^ má výše uvedený význam R^ , kde jsou volitelné reaktivní funkce volitelně chráněny, za účelem přípravy produktu o vzorci F2 :
kdeRj aW mají výše uvedené významy, ii) halogenační reakce za účelem přípravy produktu o vzorci F3 :
kde Hal představuje atom halogenu a W má výše uvedený význam, jež může být buď podroben substituční reakci na atomu halogenu s organokovovou sloučeninou o vzorci VII:
R.-M (VII) kde M představuje kov a Rý má výše uvedený význam jako R^, kde volitelné reaktivní funkce jsou volitelně chráněny, za účelem přípravy produktu o vzorci
kde Rz a W mají výše uvedené významy, které mohou být podrobeny následným reakcím definovaným v i), diazotaci amino radikálu, poté halogenaci a nakonec substituci sloučeniny o vzorci VI za účelem přípravy produktu o vzorci lů:
··· • ·· · kde R'^, R'^ a W mají výše uvedené významy nebo je podrobeno reakci diazotace-halogenace za účelem přípravy produktu
o vzorci F^. :
(Fe) kde dva halogenové atomy představované Hal jsou identické nebo odlišné a W má výše uvedený význam, který může být podroben reakci substituce na halogenových atomech sloučeninou o vzorci VI nebo VII výše definovanými za účelem přípravy produktu o vzorci ly výše definovanými, kde Ry a R'^ jsou identické, kde produkty o vzorcích Fp , Fj, F^, F^ a Ijj-, kde W představuje atom halogenu, mohou, je-li zapotřebí a v záměru, být uvedeny do reakce s produktem o vzorci IV výše definovaným za účelem přípravy produktu o vzorci Γ :
ď) kde R”^ a R^ jsou buď R'^ představuje atom vodíku a R^ představuje atom halogenu nebo R'f jak výše definováno, nebo R± představuje atom halogenu a R^ představuje amino radikál nebo atom halogenu,
nebo R'ý představuje R^jak výše definováno a R^ představuje amino radikál nebo R'.^ jak výše definováno, při čemž produkty o vzorci A*, A3 a Γ, je-li to vhodné, zapotřebí nebo v záměru, jsou podrobeny jedné nebo více z následujících reakcí v jakémkoli pořadí :
a) eliminace reakce volitelných chráněných skupin, jež mohou být neseny R , R R i] a Rj->
b) konverzní reakcí > OO na > OS skupinu,
c) působení činidla o vzorci Hal-R'?, kde R'^ má význam R3 jak definováno v nároku 1, s výjimkou atomu vodíku a kde jsou volitelné reaktivní funkce volitelně chráněné a Hal představuje atom halogenu, za účelem přípravy produktů o vzorci I jak definováno v nároku 1, aje-li zapotřebí, působení na tyto produkty činidlem pro eliminaci volitelných chráněných skupin, které mohou být neseny R 3 nebo je-li to vhodné, činidlem pro esterifikaci, amidifikaci nebo neutralizaci,
d) konverzní reakcí aminoradikálu na nitroradikál.
Za účelem definice výše uvedených substituentů i substituentů dalších mají použité definice tyto významy:
Halogen představují atomy fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Termín alkyl označuje lineární nebo rozvětvěný alkyl radikál s nejvýše 12 atomy uhlíku, jako jsou např. tyto radikály : methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, terc-butyl, pentyl, isopentyl, sek-pentyl, terc-pentyl, neo-pentyl, hexyl, isohexyl, sek-hexyl, terc-pentyl, neo-pentyl, hexyl, isohexyl, sek-hexyl, terc-hexyl, heptyl, oktyl, decyl, undecyl, dodecyl.
Dává se přednost alkyl radikálům o nejvýše 6 atomech uhlíku, zejména methyl, ethyl, propyl, isopropyl, pentyl nebo hexyl radikály.
• ···· ·· to toto to toto ·· • · to to to to • ··· · · to · · ·♦ • · · · · · ♦ ·· · · * • ···· · · ·
999 999 99 9 *· ♦·
Termín alkenyl označuje lineární nebo rozvětvený alkenyl radikál s nejvýše 12 atomy uhlíku jako jsou např. vinyl, allyl, 1-propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl radikály.
Dává se přednost alkenyl radikálům s nejvýše 6 atomy uhlíku jako je allyl, propenyl, butenyl, pentenyl nebo hexenyl radikály.
Termín alkynyl označuje lineární nebo rozvětvený alkynyl radikál s nejvýše 12 atomy, jako je např. ethynyl, propargyl, butynyl, pentynyl nebo hexynyl radikály.
Dává se přednost alkynyl radikálům s 4 atomy uhlíku jako jsou propargyl radikály.
Termín alkoxy označuje lineární nebo rozvětvený radikál s nejvýše 12 atomy uhlíku a s výhodou s nejvýše 6 atomy uhlíku jako jsou methoxy, ethoxy, propoxy nebo isopropoxy radikály, ale také lineární, sekundární nebo terciární butoxy, pentyloxy nebo hexyloxy radikály.
Termín alkenoxy radikál označuje lineární nebo rozvětvený radikál s nejvýše 12 atomy uhlíku a s výhodou se 6 atomy uhlíku jako např. allyloxy,
1-butenyloxy nebo pentyloxy radikály.
Termín alkynyloxy radikál označuje lineární nebo rozvětvený radikál s nejvýše 12 atomy uhlíku a s výhodou s nejvýše 5 atomy uhlíku jako např.
propargyloxy, butynyloxy nebo pentynyloxy radikály.
Acyl radikálem se obvykle rozumí radikál s nejvýše 7 atomy jako formyl, acetyl, propionyl, butyryl nebo benzoyl radikály, ale rovněž valeryl, hexanoyl, acryloyl, krotonoyl nebo karbamoyl radikály.
• 9999 ·· • · 9 · · ·
9 · · · · • ’··· · · · 9999 9 > 9 9 9 9 999 • 99999 99 9 99 99
Monoalkylamino radikál s výhodou znamená radikály, ve kterých alkyl obsahuje nejvýše 4 atomy uhlíku. Lze uvést methylamino, eťhylamino, propylamino nebo butyl (lineární nebo rozvětvený ) amino radikály.
Podobně dialkylamino radikály jsou s výhodou radikály, ve kterých alkyl obsahuje nejvýše 4 atomy uhlíku. Lze např. uvést dimethylamino, diethylamino, methylethylamino radikály.
Karboxy radikál nebo radikály produktů o vzorci I mohou být neutralizovány, amidovány nebo esterifíkovány různými skupinami, jak je známo odborníkovi v oboru.
Esterifikovanými karboxy radikály se rozumí např. alkyloxykarbonyl radikály jako je např. methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, n-butyl, tert-butyloxykarbonyl anebo také benzyloxykarbonyl radikály, při čemž tyto alkyl radikály mohou být substituovány jedním nebo více radikály zvolenými např. z atomů halogenu, hydroxyl, alkoxy, acyl, acyloxy, alkylthio, amino nebo aryl radikály jako např. u chloromethyl, hydroxylpropyl, propionyloxymethyl, methylťhiomethyl, dimethylaminoethyl, benzyl nebo fenylethyl skupin.
Zde lze uvést radikály tvořené zbytky nebo snadno odštěpitelnými estery jako je methoxymethyl, ethoxymethyl radikály; acyloxyalkyl radikály jako pivaloyloxymethyl, pivaloyloxyethyl, acetoxymethyl nebo acetoxyethyl; alkyloxykarbonyloxy alkyl radikály jako je meťhoxykarbonyloxy methyl nebo ethyl radikály, isopropyloxy-karbonyloxy methyl nebo ethyl radikály.
Seznam těchto ester radikálů je např. uveden v evropském patentu č. 0,034,536 .
···· • ·· • ··· ·· ···· ·· ·· • · · · · · · • · · · ♦ ·· · · · · ··· · · • · · · · · · ·· ·♦
Amidovaný karboxy radikál znamená skupiny typu -CON (R^) (R^), ve kterých identické nebo odlišné a R-j radikály představují atom vodíku nebo alkyl radikál s 1 až 4 atomy uhlíku jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl nebo tert-butyl radikály.
Ve skupinách výše definovaných představuje tedy -N(R^) (R7) amino radikál nebo monoalkylamino nebo diethylamino radikály výše definované, ale mohou rovněž představovat heterocyklus tvořený Rt a s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny a které mohou nebo nemohou obsahovat přídavný heteroatom. Lze uvést pyrrolyl, imidazolyl, indolyl, piperidino, morfolino, piperazinyl radikály . Dává se přednost piperidino, morfolino radikálům nebo piperazinyl radikálům volitelně substituovaným na druhém dusíkovém atomu jako např. na methylpiperazinyl, fluoro-methylpiperazinyl, ethyl-piperazinyl, propylpiperazinyl, fenylpiperazinyl nebo benzylpiperazinyl: u těchto dvou posledních radikálů mohou být fenyl a benzylradikály substituovány např. u chlorofenylu nebo trifluorofenylu.
Neutralizovaným karboxy radikálem se rozumí soli tvořené např. ekvivalentem sodíku, draslíku, lithia, vápníku, hořčíku nebo amonia. Rovněž lze uvést soli vytvořené s organickými zásadami jako je methylamin, propylamin, trimethylamin, diethylamin, triethylamin, Ν,Ν-dimethylethanolamin, tris (hydroxymethyl) amino methan, ethanolamin, pyridin, picolin, dicyklohexylamin, morfolin, benzylamin, prokain, lysin, arginin, histidin, Nmethylglukamin.
Dává se přednost sodíkové soli.
Aryl znamená karbocyklický aryl radikál jako je fenyl nebo naftyl nebo monocyklické heterocyklické aryl radikály z 5 nebo 6 členy nebo konstituované kondenzovanými kruhy s obsahem jednoho nebo více heteroatomů zvolenými ···· ·· ·· ·· · ·· ····· • ··« · · · · ♦ ·♦ • · · · · · · ··· * · • · · · · ··· ··· ··· ·· ♦ ·· ·· s výhodou z kyslíku, síry a dusíku. Mezi heterocyklickými aryly s 5 členy lze uvést furyl, thienyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, thiadiazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, tetrazolyl radikály.
Jako heterocyklické aryly s 6 členy je třeba uvést pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, pyrazinyl radikály.
Mezi kondenzované aryl radikály lze uvést indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, chinoleinyl radikály.
Dává se přednost fenyl, tetrazolyl a pyridyl radikálům.
Arylalkyl znamená radikály vytvořené kombinací výše zmíněných alkyl radikálů a aryl radikálů.
Dává se přednost benzyl, fenyletbyl, pyridylmethyl, piridylethyl nebo tetrazolylmethyl radikálům.
Esterifikovanými, etherifíkovanými nebo chráněnými hydroxyí radikály se rozumí
-O-C-alfar alfa^O-alfa3 nebo O-P-radikály
O vytvořené z - OH hydroxyí radikálu podle obvyklých metod známých odborníkovi v oboru, kde P představuje chráněnou skupinu a alfa,,, alíK a alfa^ představujícími zejména alkyl, alkenyl, aryl nebo arylalkyl radikály s nejvýše 12 atomy a volitelně subsituovanými, jak výše definováno.
Příklady chráněných skupin P, jakož i vytvoření chráněných hydroxyí radikálů jsou uvedeny v literatuře známé odborníkovi v oboru : Protective Groups
• · · * · · · ··· in Organic Synthesis, Theodora W.Greene, Harvard University, publikace vr. 1981 Wiley-Interscience Publishers, John Wiley & Sons .
Chráněná skupina hydroxyl radikálu, kterou může představovat P, může být zvolena z těchto skupin : formyl, acetyl, chloracetyl, bromacetyl, dichloracetyl, trichloracetyl, trifluoracetyl,methoxyacetyl, fenoxyacetyl, benzoyl, benzoylformyl, p-nitrobenzoyl. Lze uvést ještě další skupiny ; ethoxykarbonyl, methoxykarbonyl, propoxykarbonyl, βββ-trichloiOethoxykarbonyl, ;
benzyloxykarbonyl, tert-butoxykarbonyl, 1-cyklo propylethoxykarbonyl, tetrahydropyrannyl, tetrahydrothiopyranyl, methoxytetrahydropyranyl, trityl, benzyl, 4-methoxybenzyl, benzhydryl, trichlorethyl, 1-methyl 1-methoxyethyl, ftaloyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, oxalyl, succinyl a pivaloyl, fenylacetyl, fenylpropionyl, mesyl, chlorobenzoyl, para-nitrobenzoyl, para-tert-butylbenzoyl, kaprylyl, akryloyl, methylkarbamoyl, fenylkarbamoyl, naftylkarbamoyl.
P může představovat zejména radikál nebo také derivát silikonu jako trimethylsilyl.
Acyloxy radikál jsou radikály, ve kterých acyl radikály mají výše uvedený význam a jsou to např. formyloxy, acetoxy, propíonoxy, butyryloxy nebo benzoyloxy radikály.
Termín arylthio radikál s výhodou označuje radikály, kde aryl radikál představuje výše definované radikály jako např. u fepyjtjijo, pyridyltjlio, pyrimidylthio, imidazolylthio nebo N-methylimidazolylthio radikálů.
• · · · • · ··· ·
Termín alkylthio radikál s výhodou označuje radikály, kde alkyl radikál je definován výše jako např. u methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, isopentylthio nebo isohexylthio radikálů; alkylthio radikál je volitelně substituován jako např. u hydroxymethylthio, aminoethylthio, haloalkylthio, s výhodou bromoethylthio, trifluoromethylthio, trifluoroethylthio nebo také pentafluoroethylthio, arylalkylthio, např. benzylthio nebo fenethylthio radikálů.
Cyklickým radikálem s 3 až 6 členy se rozumí karbocyklický nebo heterocyklický radikál volitelně obsahující jeden nebo více heteroatomů zvolených z atomů síry, kyslíku nebo dusíku.
Karbocyklický radikál je zejména cykloalkyl radikál, který s výhodou označuje cyklopropyl, cyklobutyl radikál a zejména pak cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl radikály.
Heterocyklickým radikálem obsahujícím jeden nebo více heteroatomů se s výhodou rozumí nasycené, heterocyklické, monocyklické radikály jako např. tyto radikály : oxirannyl, oxolannyl, dioxolannyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, piperidyl, piperazinyl nebo morfolinyl.
Alkyl, alkenyl nebo akynyl radikály volitelně přerušované heteroatomem zvoleným z atomů síry, kyslíku nebo dusíku jsou radikály obsahující jeden nebo více těchto atomů identických nebo odlišných svou strukturou, při čemž tyto heteroatomy nemohou být zřejmě situovány na konci radikálu. Zde je možno např. uvést alkoxyalkyl radikály jako methoxymethyl, methoxyethyl nebo propyloxypropyl, alkoxyalkoxyalkyl radikály jako methoxyethoxymethyl nebo také alkylthioalkyl radikály jako např. propylthiopropyl, propylthioethyl, methylthiomethyl nebo také N-methyl N-propylaminopropyl.
5 ·· »···
Ve všech těchto radikálech může být síra neoxidována jako u alkylthio, arylthio radikálů nebo naopak může být oxidována na alkylsulfinyl, arylsulfinyl, alkylsulfonyl nebo aryllsulfonyl radikály: alkylsulfinyl a alkylsulfonyl označují radikály, kde alkyl radikál je zvolen např. z hodnot výše uvedených pro alkyl radikál jako je např.methylsulfínyl, ethylsulfinyl, methylsulfoxyl nebo ethylsulfonyl radikály, arylsulkfinyl a arylsulfonyl označují arylthio radikály, kde aryl radikál je zvolen např. z hodnot uvedených výše pro aryl radikál jako jsou např. radikály: fenyl-sulfínyl nebo sulfonyl, pyridyl-sulfinyl nebo -sulfonyl, pyrimidyl-sulfinyl nebo-sulfonyl, imidazolyl-sulfinyl nebo sulfonyl nebo Nmethlyimidazolyl-sulfinyl nebo -sulfonyl.
a Ry může zejména spolu tvořit tyto heterocykly :
Jako zvláštní příklady alkyl radikálů substituovaných jedním nebo více halogeny nebo haloalkyly, lze uvést monofluor, chlor, brom nebo jodomethyl nebo -ethyl, difluor, dichlor nebo dibrommethyl, trifluormethyl nebo pentafluorethyl radikály.
Jako další zvláštní příklady alkyl radikálů substituovaných jedním nebo více halogeny nebo haloalkoxy lze uvést bromoethoxy, trifluoroiněfhoxy, trifluoroethoxy nebo také pentafluoroethoxy radikály.
• .......... .··.
... ·· ···
Jako zvláštní příklady substituovaných aryl nebo aralkyl radikálů lze uvést ty sloučeniny, kde fenyl radikál je susbtituován jedním nebo více radikály zvolenými z atomů jodu, chloru nebo bromu, methoxy, trifluormethyl, kyano nebo amino radikálů.
Jestliže produkty o vzorci I výše definované obsahují amino radikál tvořící soli s kyselinami, je samozřejmé, že tyto soli spadají rovněž do rozsahu vynálezu.
Adiční soli s minerálními nebo organickými kyselinami produktů o vzorci I mohou být např. soli tvořené s těmito kyselinami: chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, dusičná, sírová, fosforečná, propionová, solná, mravenčí, benzoová, maleinová, fumarová, jantarová, vinná, citrónová, oxalová, glyoxylová, aspartová, askorbová, alkylmonosulfonová jako např. methansulfonová, ethansulfonová, propansulfonová, alkyldisulfonovájako např. methandisulfonová, alfa, beta-ethandisulfonová, arylmonosulfonová jako např. benzensulfonová a aryldisulfonová.
Zejména je nutno se zmínit o solích utvořených např. s kyselinami chlorovodíkovou nebo methansulfonovou.
Zvláštním předmětem vynálezu je způsob přípravy definovaný výše u produktů o vzorci I , kde
R / a R^, identické nebo odlišné jsou zvoleny z atomů vodíku, halogenu a alkyl, alkenyl, alkynyl, kyano, trifluormethyl, amino, monoalkylamino a dialkylamino radikály,
Y představuje atom vodíku, alkyl radikál, volitelně přerušený jedním nebo více atomy kyslíku nebo síry, fenyl nebo pyridyl radikál, při čemž tyto radikály j sou volitelně substituovány jedním nebo více radikály zvolené z atomů halogenu a • · • · • · · · radikály : fenyl volitelně esterifikovaný, etherifikovaný nebo chráněný hydroxyl, alkoxy, kyano, trifluormethyl, hydroxyalkyl, volný, esterifikovaný, amidovaný nebo neutralizovaný karboxy, amino, mono- nebo dialkylamino, při čemž atom dusíku pyridyl radikálu je volitelně oxidován,
jsou buď identické nebo odlišné a představují alkyl radikál, volitelně substituovaný jedním nebo více radikály zvolenými z volitelně esterifikovaných, etherifikovaných nebo chráněných hydroxyl radikálů, atomů halogenu a alkylthio a fenylthio radikálů volitelně substituovaných jedním nebo více radikály zvolenými z atomů halogenu a hydroxyl radikál nebo spolu tvoří radikál kde T představuje atom kyslíku nebo síry, X nebo Y, identické nebo odlišné, představují atom kyslíku nebo síry.
Dalším předmětem vynálezu je výše definovaný způsob přípravy produktů o vzorci I, kde
R| a , identické nebo odlišné, představují atom vodíku nebo kyano radikál a druhý je zvolen z atomů halogenu a kyano a amino radikálů,
R3 představuje atom vodíku nebo alkyl radikál volitelně substituovaný volitelně esterifíkovaným, etherifíkovaným nebo chráněným hydroxyl radikálem,
R. a R-, identické nebo odlišné představují lineární nebo rozvětvený alkyl radikál obsahující nejvíce 6 uhlíkových atomů volitelně substituovaných jedním nebo více radikály zvolenými z volitelně esterifikovaných, etherifikovaných nebo chráněných hydroxyl radikálů a atomů halogenu a X a Y představují atom kyslíku.
• ·
Dalším předmětem vynálezu je výše definovaný způsob přípravy produktů
- 3 - [ 4 - amino - 3 - (trifluoromethyl) fenyl ] 5,5 - dimethyl 2,4 imidazolidindion,
- 5,5 - dimethyl - 3 - (4 - jodo - 3 - (trifluoromethyl) fenyl) 2,4 imidazolidindion,
- 4 - (4,4 - dimethyl - 2,5 - dioxo - 1 - imidazolidinyl )-2-( trifluoromethyl) benzonitril, . 4 _ (454 _ dimethyl - 2,5- dioxo -3-(4- hydroxybutyl) -1 - imidazolidinyl) - 2
- (trifluoromethyl) -benzonitril,
- 4 - (2,4 - dioxo 1 - (- hydroxybutyl) - 8 -oxa -1, 3 -1,3-diazaspiro d(4,5) dekan-3-yl )-2-( trifluoromethyl) benzonitril,
- 5,5 - dimethyl - 3- ( 4,5 - dikyano - 3 — (trifluoromethyl) fenyl )-2,4imidazolidindion, tyto produkty se vyskytují ve všech možných racemických, enantiomerických nebo diastereoisomerických formách, zrovna tak jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnými minerálními a organickými kyselinami nebo minerálními a organickými zásadami.
Je třeba uvést, že postup se s výhodou provádí za podmínek níže zmíněných.
Za účelem přípravy produktu o vzorci postup se provádí s výhodou s polovinou molu sloučeniny o vzorci III na mol sloučeniny o vzorci II v dimethylformamidu nebo s výhodou dimethylacetamidu při teplotě přibližně 0°C.
Podle výhodného provedení vynálezu je sloučenina o vzorci III dimethyldibromdydantoin použitý v roztoku dimethylacetamidu zavedený do • ·
orthotrifluoromethylanilanu o vzorci II v roztoku dimethylacetamidu za udržování teploty přibližně 0°C .
Sloučenina o vzorci A^, která se vytvoří in šitu a není izolována, má selektivní bromaci na para pozici amino radikálu.
Poté se přidá polovina molu sloučeniny B, t.j. dimethylhydantoin, s výhodou za přítomnosti kysličníku měďného při teplotě přibližně 155°C, čímž se vytvoří produkt o vzorci Aj s dostatečným výtěžkem.
Za účelem izolace produktu o vzorci A^se může provést reakce sloučeniny o vzorci II se sloučeninou o vzorci III v dimethylacetamidu, s výhodou při teplotě 0°C.
Sloučeninu o vzorci A^ lze také připravit selektivní bromaci Nbromsukcinimidu v tuhém stavu nebo v roztoku, při čemž je rozpouštědlem dimethylformamid nebo dimethyl-acetamid s výhodou za užití rozpouštědla jako je voda, aceton nebo jiná obvykle používané polární rozpouštědla.
Za těchto podmínek lze zcela neočekávaně pozorovat pozoruhodnou selektivitu bromační pozice.
Postup se s výhodou provádí za těchto podmínek při teplotě od 0°C do 20°C.
Připravený produkt o vzorci Aunůže být dále podroben reakci s derivátem hydantoinu, t.j. sloučeninou o vzorci IV za účelem přípravy produktu o vzorci A3 ; postup se provádí v rozpouštědle jako je triglym, dimethylsulfoxid, difenyloxid, dimethylformamid nebo také a s výhodou v dimethylacetamidu.
• · · · • ·
Postup se s výhodou provádí za přítomnosti katalyzátoru jako je měď v nativním stavu nebo ve formě oxidu měďného nebo měďnatého.
Postup se provádí s výhodou v dimethylacetamidu za přítomnosti oxidu měďnatého při teplotě řádu 165°C.
Produkt o vzorci A může být podroben diazotační reakci jako je např. vytvoření hydrochloridu : reakcí dusitanu sodného v kyselině chlorovodíkové se připraví diazoniová sůl ( N - isf-, C1G).
Takto připravená diazoniová sůl může být izolována ve formě soli tetrafluoroborátu (BF^ ), která je ve vodě nerozpustná, působením tetrafluoroborátu sodného (NaBfL ).
Diazoniová sůl t.j. produkt o vzorci V může být podroben halogenaci za účelem přípravy produktu o vzorci Fy.
Halogenaci může představovat např. bromace reakcí bromidu sodného nebo lithného v rozpouštědle jako je např. směs vody / methylenchloridu nebo také - a to je výhodné - jodace působením jodidu sodného ve směsi vody / methylenchloridu.
Produkt o vzorci , kde atom halogenu je fluor, lze také připravit ohřevem diazoniové soli izolované ve formě tetrafluoroborátu při teplotě řádu 60 až 80°C .
Produkt o vzorci takto připravený může být podroben substituční reakci na atomu halogenu, což je s výhodou atom jodu, zavedením Rj radikálu a tak přípravou produktu o vzorci E . Postup se provádí v rozpouštědle jako je např.dimethylformamid. Ve sloučeninách o vzorci VI a VII představuje M kov
jako je měď nebo nikl nebo také palladium, zejména pro zavedení acetylenové skupiny. Sloučeniny o vzorci VI a VII mohou být kyanid měďný nebo také trifluoro-methylměďnatan (CfyCu) připravený reakcí trimethyl-(trifluoromethyl) silan s fluoridem draselným a jodidem měďným v dimethylformamidu.
Halogenační reakce produktu o vzorci A za účelem přípravy produktu o vzorci fy může být provedena za obvyklých podmínek jako např. bromací N-bromosukcinimidem v rozpouštědle jako např. dimethylformamidu při teplotě řádu 20 až 30°C: tak se zavede atom halogenu na ortho pozici amino radikálu.
Produkt o vzorci fy může být za účelem přípravy produktu o vzorci lý podroben substituční reakcí atomu halogen RJradikálem podle obvyklých podmínek známých odborníkovi a zejména - jak výše definováno - zavedením radikálu do produktu o vzorci fy .
Amin o vzorci ζ takto připravený lze převést na diazotační sůl, která se poté halogenuje a nakonec substituuje na atomu halogenu radikálem Rýza stejných podmínek jak bylo výše popsáno za účelem přípravy produktu o vzorci fy.
Halogenační reakci produktu o vzorci F3 na produkt o vzorci fy lze provést podle obvylých podmínek zejména vytvořením diazoniové soli na amino radikálu a poté halogenací za podmínek výše uvedených.
Produkt o vzorci fy může být naopak substituován na dvou halogenových atomech zejména stejným kyano radikálem např. působením kyanidu mědného v dimethylformamidu.
····
Produkty o vzorcích F) , E , , Fy, F (-nebo ξ mohou být podrobeny působení produktu o vzorci IV za účelem vytvoření odpovídajícího produktu o vzorci I za podmínek výše definovaných u reakce produktu o vzorci s produktem o vzorci IV za účelem přípravy produktu o vzorci Γ .
Produkty o vzorcích Ay, A^ a Γ takto připravené mohou být - je-li to zapotřebí - podrobeny substituční reakci halogenovaných derivátem o vzorci R^-Hal, kde R^ může zejména představovat acylovaný derivát jako je zejména sloučenina ZO-alk-Hal, kde alk představuje alkyl radikál, Z acyl radikál jako je např. acetyl radikál nebo také silyl radikál a Hal představuje atom halogenu jako je s výhodou atom bromu, jodu nebo chloru, s výhodou fluoru.
Postup se provádí v rozpouštědle jako je např. a zejména dimethylfoímamid nebo dimethylacetamid za přítomnosti silné zásady jako je uhličitan sodný, hydrid sodný nebo draselný. Postup lze provést fázovým přenosem za přítomnosti kvatémí amoniové soli jako je tert-butyl ammonium.
Tímto způsobem lze připravit produkty o vzorci I, zejména ty, kde Rj představuje alkyl radikál susbtituovaný hydroxyl radikálem jako je acylovaný nebo silylovaný radikál.
Volitelné reaktivní funkce, které lze uskutečnit pomocí nebojsou representovány R, R^, R^, Rý nebo REa které jsou volitelně chráněné, mohou být zejména hydroxy nebo amino funkce. Pro ochranu těchto funkcí jsou používány obvyklé ochranné skupiny.. Např. lze uvést následující ochranné skupiny amino radikálů : tert-butyl, tert-amyl, trichloracetyl, chloracetyl, benzhydryl, trityl, formyl, benzyloxykarbonyl.
· · · • · 9 ·· · ··♦· • 999 9 9 9 9 9 99 • · · · · · 9 999 9 9
9 9 9 9 9 9 9
9 999 99 9 ♦ · ··
Jako ochranné skupiny hydroxy radikálů lze uvést formyl, chloracetyl, tetrahydropyrannyl, trimethylsilyl, tert-butyl dimethylsilyl.
Je samozřejmé, že výše uvedený seznam není nikterak omezující a lze tedy použít i další ochranné skupiny, které jsou známé např. z chemie peptidů. Seznam těchto ochranných skupin lze např. nalézt ve francouzském spise č. 2,499,995.
Volitelné eliminační reakce ochranných skupin jsou prováděny tak, jak je uváděno ve výše uvedeném francouzském patentovém spise č. 2,499,995. Výhodnou metodu eliminace ochranných skupin představuje kyselá hydrolýza s použitím kyselin zvolených z následujících kyselin : chlorovodíková, benzensulfonová nebo paratoluensulfonová, mravenčí nebo trifluoroctová. Dává se přednost kyselině chlorovodíkové.
Volitelná esterifikace produktů, kde Rj obsahuje volný OH radikál se provádí za standardních podmínek. Např. lze použít kyselinu nebo funkční derivát, např. anhydrid jako je anhydrid kyseliny octové za přítomnosti zásady jako je pyridin.
Volitelná esterifikace nebo neutralizace produktů, kde R^ obsahuje COOH skupinu, se provádí za standardních podmínek známých průměrnému odborníkovi.
Volitelná amidace produktů, kde Rj obsahuje COOH radikál se provede podle standardních podmínek. Primárním nebo sekundárním aminem lze působit na funkční derivát kyseliny např. symetrický nebo směsný anhydrid.
Konverzní reakce skupiny nebo skupin >C=O na skupinu >C=S se provádí za použití tzv. Lawessonova činidla o vzorci:
·♦ 9999
což je komerčně dostupný produkt např. od firmy FLUKA a jeho použití je mimo jiné popsáno např. v publikaci: Bull. Soc. Chim. Belg, svazek 87, č. 3 ( 1987), str. 229.
Jestliže je zapotřebí přeměnit dvě funkce >C=Onadvě funkce >C=S, pak se postup provede za přítomnosti přebytku Lawessonova činidla. Totéž platí i tehdy, jestliže se započne s molekulou obsahující dvě funkce >C=O a je zapotřebí připravit produkt obsahující pouze jedinou funkci >C=S. Postup se provádí za nedostatku Lawessonova činidla. Poté se obdrží směs tří produktů : každý ze dvou produktů obsahující funkci >00 a funkci >C=S a produkt obsahující dvě funkce >C=S. Tyto produkty pak lze separovat obvyklou metodou jakou je např. chromatografická.
Konverzní reakci amino radikálu na nitro radikál lze provést podle obvyklých podmínek známých odborníkovi, které jsou např. popsány v této literatuře :
- Emmons W.D., J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 5528
- Holmes RR and Bayer R p, J. Am. Chem. Soc. 1960, 82, 3454.
Způsob přípravy určitých produktů o vzorci I výše definovaném je popsán ve francouzském patentu č. 2,693,461.
Zvláštním předmětem vynálezu je způsob přípravy produktů o vzorci I výše definovaném, vyznačený tím, že za účelem přípravy produktu o vzorci A/ z produktů o vzorci II, III a B výše definovanými, se postup provádí v rozpouštědle zvoleného z dimethylsulfoxidu, triglymu, dimethylacetamidu nebo dimethylformamidu, s výhodou dimethylacetamidu.
Zvláštním předmětem vynálezu je způsob přípravy produktů o vzorci I výše definovaném, vyznačený tím, že sloučenina o vzorci III je dibrominovaný derivát o vzorci
a polovina molu této sloučeniny a polovina molu sloučeniny o vzorci B jsou užity na mol sloučeniny o vzorci II.
Dalším zvláštním předmětem vynálezu je způsob přípravy produktů o vzorci I výše definovaném, vyznačený tím, že reakce se provádí při teplotě od 130°C do 160°C, s výhodou při 155°C.
Výchozí produkty o vzorcích II, III, B , IV, VI a VII, se kterými se způsob, jež je předmětem vynálezu, provádí, jsou známy a komerčně dostupné nebo mohou být připraveny podle metod známých odborníkovi.
Produkty o vzorci IV, které jsou deriváty hydantoinu, jsou široce užívány a uváděny v literatuře, např. v těchto článcích :
- J.Pharm.Pharmacol., 67, svazek 19 (4), str. 209 - 16 ( 1967)
- J.Chem. Soc., 74, (2), str. 219 - 21 (1972)
- Khim. Farm. Zh., 67, svazek 1 (5), str. 51 - 2
- německý patent č. 2,217,914
| • ·♦· | • · · · · · · | ·· | • · | ||
| ·· · | • · · | • · | • | • | |
| • · ·· | • · · | • · | • · | ||
| • | • · · · · | • ·· · | • | • | |
| • | • · · · | • | • | * | |
| ·· · ··· | ·· · | • ♦ | ♦ · |
- evropský patent č. 0,091,596
- J.Chem .Soc .Perkin. Trans. 1, 74 (2) str. 48, str. 219 - 21.
Předmětem vynálezu jsou rovněž nové průmyslové produkty a to :
- 3 - [ 4-amino 3 - (trifluoromethyl) fenyl ] - 5,5 - dimethyl 2,4 imidazolidindion,
- 5,5 - dimethyl 3 - ( 4 - jodo 3 - (trifluoromethyl) fenyl )-2,4imidazolidindion,
- 5,5 - dimethyl 3 - ( 4,5 - dikyano 3 - (trifluoromethyl) fenyl) 2,4 imidazolidindion.
Dále uváděné příklady ilustrují vynález, aniž jej nějak omezují.
Příklad 1: 3 - [ 4 amino 3 - (trifluoromethyl) fenyl ] 5,5-dimeťhyl 2,4 imidazolidindion
100 g O-trifluoromethylanilinu se vpraví do 100 ml dimeťhylacetamidu za udržování teploty 20°C*2°C. Po ochlazení za míchání při 0°C-2°C se přidá za míchání po dobu 20 min. roztok 88.8 g dibromodimethylhydantoinu a 100 ml dimetylacetamidisthenu, při čemž se teplota udržuje stále na 0°C^2°C. Reakční směs se míchá po dobu 30 min, poté se ohřeje na 20° C - 2°C a přidá se 50 g oxidu měďného. Směs se ohřívá za refluxu cca 18 hod., poté se ochladí na teplotu 20°C - 2°C, v míchání se pokračuje 30 min; poté se produkt zfiltruje, separuje a promyje 4 x 25 ml dimethylacetamidu. Výsledný produkt se přelije do 300 ml čistého 22°Bé hydroxidu amonného a 300 ml demineralizované vody za míchám po dobu 1 hod při teplotě 20°C f' 2°C; v míchání se pokračuje další jednu hodinu při udržování stejné teploty; poté se produkt separuje, promyje pn teplotě 20°C^2°C 100 ml čistým 22°Bé hydroxidem amonným, 4 x 100 ml demineralizované vody a vysuší. Tak se získá 155.8 g žádaného produktu.
·· ····
| Analýza: IRCHCl3(cmb | |
| NH/NH = C-NH^ | 3510 |
| =C-NH | 3449 |
| =C-NH^ | 3429 |
| 1781 - 1719 |
aromáty+ NH def.
1637 - 1585 - 1516 - 1511
Příklad 2: 5,5 - dimethyl -3-(4- jodo 3 - (trifluoromeťhyl ) fenyl) - 2,4imidazolidindion
140 g produktu z příkladu 1 a 210 ml demineralizované vody se smíchá při teplotě 20°Ο* 2°C a za míchání se přidává 210 ml čisté 22°Bé kyseliny chlorovodíkové po dobu 5 min. Reakční směs se udržuje na teplotě mezi 35°C 40°C po dobu 30 min. za míchání, poté se za stálého míchání ochladí na 0°C 5°C. Přidá se 28 ml methylenchloridu a po dobu 30 min. se přidává roztok 43.7 g dusitanu sodného v 70 ml demineralizované vody při teplotě 0°C- 5°C. Reakční směs se udržuje za míchání po dobu 1 hod. při teplotě 0°(Α5°ϋ a po dobu 45 min. se přidává roztok 87.7 g jodidu sodného v 140 ml demineralizované vody. Reakční medium se míchá po dobu jedné hodiny, kdy se přidává 700 ml methylenchloridu. Poté se míchání provádí po 15 min. při teplotě 0°cT 5° Q, najednou se přidá 28 g disiřičitanu sodného a pokračuje se v míchání po dalších 30 min, při čemž teplota stoupne na 20°C. Poté se produkt přelije, organická fáze se dekantuje, vodná fáze se znovu extrahuje 280 ml methylenchloridu; organická fáze se promyje 3 x 140 ml nasyceného vodného roztoku NaCl. Spojené chloromethylenové fáze se vysuší, zfíltrují a promyjí 3 x 70 ml methylenchloridu a tak se získá 184.5 g žádaného produktu ( bílé krystaly ) o bodu tání 164°C - 165°C.
«· ····
Příklad 3 : 4 - (4, 4 - dimethyl - 2,5 - dioxo -1 - imidazolidinyl) - 2 (trifluoromethyl) - benzonitril
184 g produktu z příkladu 2 a 66.15 g kyanidu měďného se smíchá při teplotě 20°O= 2°C a za dalšího míchání se přidá 420 ml dimethylformamidu ; směs se ohřeje za destilace methylenchloridu, až teplota reakční směsi dosáhne 130°C, na níž se udrží po dobu 5 hod. za stálého míchání. Reakční směs se ochladí na 20° (Y 2°C za míchání, udržuje se na této teplotě 1 hod., poté se separuje a promyje 3 x 0.3 vol dimethylformamidu. Poté se přidá 700 ml čistého 22°Bé hydroxidu amonného a 700 ml demineralizované vody za míchání při teplotě 20°C * 2°C. Míchá se po dobu 1 hod. při teplotě 20oCt'2°C a pak se směs ochladí na 0°C 5°C, při této teplotě se míchá po 1 hod., separuje se a promyje 2 x 140 ml čistého 22°Bé hydroxidu amonného při 20°(2Ϋ2ο€ a poté 4 x 140 ml demineralizovanou vodu a vysuší se. Směs se vyčistí přidáním 1105 ml ethylacetátu, míchá se za refluxu a poté se přidá 12.3 g aktivního černého uhlí CX. Reakční medium se míchá za refluxu po 30 min., poté se zfiltruje, promyje 3 x 61 ml vroucího ethylacetátu, zkoncentruje se za míchání, ochladí se za míchání na 20°C ^2°C a takto se udržuje po 2 hod. Reakční směs se separuje, promyje 3 x 37 ml ethylacetátu pň 0°C2°C a vysuší se. Tak se získá 103.7 g žádaného produktu (světle béžový prášek).
Bod tání = 210°C
Analýza : IR nujol (cm )
OH/NH oblast max 3340
-C-N
2245 Z=O 1789- 1720 aromáty 1612- 1575- 1505
Příklad 4 : 4 - (4,4 - dimethyl - 2,5 dioxo -3-(4- hydroxybutyl ) 1 imidazolidinyl )-2-( trifluoromethyl) - benzonitril
9 9 9 9 99
9 9 9 999 • •9 99 9 99999
9 9 9 9 99
9 9 · ♦··
300ml dimethylformamidu a 100 g produktu z příkladu 3 se smíchají při teplotě 20°C - 22° C a reakční směs se stále míchá při této teplotě cca 5 min., poté se přidá 98.5 g 4 - brombutylacetátu a 20 g uhličitanu sodného; směs se stále míchá v dusíkové atmosféře při 20°C - 22°C cca 22 hod. Za stálého míchání při této teplotě se přidá 20 g uhličitanu sodného, po dobu 5 min se přidává postupně 400 ml methanolu a celá směs se dále míchá po dobu 1 hod. Poté se teplota zvýší, za stálého míchání se přidá 500 ml demineralizované vody při 20°C, reakční směs se dále míchá, přidá se 500 ml demineralizované vody při 20°C a směs se poté dále míchá po dobu 1 hod. při teplotě 25°C 30°C; poté se směs ochladí na teplotu 0°C -+5°C, udržuje se na ní 2 hod.; poté se směs separuje, promyje se 4 x 100 ml demineralizované vody a vysuší se. Směs se vyčistí přidáním 696 ml methylenchloridu při teplotě 20°C - 22°C a promyje se 3 x 232 ml demineralizované vody, poté se směs vysuší, přidá se 5.8 g supra sazí, směs se udržuje za míchání při teplotě 20°C - 2°C po dobu 2 hod., pak se směs zfíltruje a promyje 2 x 116 ml methylenchloridu ; po koncentraci za míchání se přidá 116 ml denat. toluenethanolu při teplotě 20°C a poté 174 ml demineralizované vody. Reakční směs se ochladí za míchání na 20°C - 22° C, stále se míchá po dobu 2 hod. za této teploty a ochladí se na 0°C - 2°C; směs se udržuje za míchání na této teplotě po dobu 1 hod., poté se směs separuje, promyje 2 x 58 ml ethanolu s 50% vody při 0°C2°C a vysuší se. Tak se získá
111.5 g očekávaného produktu (bílý prášek ). Bod tání - 102°C.
Příklad 5 : 4 - ( 4,4 - dimethyl 2,5 - dioxo 1 - imidazolidinyl) 2 - (trifluoromethyl) benzonitril
Stupeň 1: para-bromo ortho-trifluoromethyl anilin
l.postup
100 g orthotrifluoromethylanilinu a 200 ml dimethylacetamidu se smíchá a reakční směs se ochladí na 0°C^·2°C. Po dobu 30 min. se přidává 88.8 g ·· ···· dibromodimethylhydantoinu při teplotě 0°C - 2°C, tato teplota se udržuje za míchání po dobu 15 min. Teplota se zvýší na 20°C a reakční směs se přelije do 200 ml demineralizované vody při teplotě 20°C - 2 °C . Míchá se 15 min., přidá se 400 ml isopropyléteru, vodná fáze se dekantuje a organická fáze se promyje 2 x 100 ml demineralizované vody, vodná fáze se reextrahuje 100 ml isopropyléteru a kombinované organické fáze se vysuší, zfiltrují a promyjí 2 x 20 ml isopropyléteru. Směs se zkoncentruje při teplotě 30°C - 40°C a tak se získá 149 g žádaného produktu (oranžově - hnědý olej ).
i
2. postup
100 g orthotrifluoromethylanilinu a 200 ml dimethylacetamidu se smíchá a přidává se 107.3 g N-bromosukcinimidu v prášku po dobu 30 min. při teplotě 20°C‘í:'2oC . Tato teplota se udržuje za míchání v dusíkové atmosféře po 15 min., reakční směs se přelije do 200 ml demineralizované vody při teplotě 20°cX 2°C, míchá se po dobu 15 min. a přidá se 400 ml isopropyléteru. Vodná fáze se dekantuje, organická fáze se promyje 2 x 100 ml demineralizované vody, vodná fáze se reextrahuje 100 ml isopropyléteru a kombinované organické fáze se vysuší, zfiltrují, promyjí 2 x 20 ml isopropyléteru, zkoncentrují a tak se získá 149 g žádaného produktu. Analýza : IR na CHC15 (cín 5 =C-NH^ 3520 - 3430
NH^def. + aromáty 1634 - 1610 - 1581 - 1492
Stupeň 2 : p-bromo o-trifluoromethyl diazonium fluoroborat
120 g produktu získaného ve stupni 1 a 240 ml demineralizované vody se smíchá při teplotě 20° C, přidává se 375 ml 22°Bé koncentrované kyseliny chlorovodíkové po dobu 15 min a teplota se upraví na 35°C - 40°C. Míchá se po dobu 30 min, teplota se nechá klesnout na 35°C - 40°C, poté se ochladí na 0°C2°C a přidává se po dobu 30 min. roztok 240 ml demineralizované vody a 72.5 g dusitanu sodného, teplota se přitom udržuje na 0°cX2°C; poté se směs míchá po
Φ· · · · • ··· · · ·· ···· • 9 9 9
9 99
dobu 1 hod za téže teploty. Přidá se 140 g tetrafluoroboratu sodného a za stejné teploty se míchá po dobu 1 hod.; poté se směs zfiltruje, promyje 2 x 50 ml ledově studené demineralizované vody. Tak se získá 194.14 g žádaného produktu.
Stupeň 3: p-bromo o-trifluoromethyl benzonitril
13.5 g kyanidu měďnatého a 400 ml demineralizované vody se smíchá při 20°C, teplota se udržuje na 20°Ό* 2°C, po dobu 5 min. se přidává roztok 41.6 g kyanidu sodného a 100 ml demineralizované vody, poté se směs ochladí na 0°C X 2°C a do směsi se vpraví 194 g diazoniové soli získané ve stupni 2 za míchání na této teplotě po dobu 10 min. Reakční medium se dále míchá při teplotě 0°C t2°C po dobu 1 hod., poté se teplota upraví na 20°C a přidá se 50 ml koncentrovaného hydroxidu amonného a 1 litr methylenchloridu; pak se směs dekantuje, promyje, vysuší, zkoncentruje, rozpustí se v 160 ml heptanu, zfiltruje, vysuší a vyčistí chromatograficky na silikagelu eluátem heptan - ethylacetát (9 1); tak se získá 86 g žádaného produktu (bílé krystaly ).
Bod tání = 30°C .
Analýza : IR CHCI, (cm^) •ON aromáty
2240
1598 - 1570 - 1488
Stupeň 4 : 4 - ( 4,4 - dimethyl - 2,5 -dioxo - 1 - imidazolidinyl) - 2 (trifluoromethyl) - benzonitril
110 g produktu získaného ve stupni 3 a 275 ml dimetylacetamidu se smíchá při teplotě 20°C. Přidá se 31.7 g Cu O a 67.7 g dimethylhydantoinu se přidává při teplotě 20°C za míchání. Reakční medium se zahřívá na teplotě 165°C po dobu 5 hod., nechá se zchladnout na 20°C, poté se směs zfiltruje a promyje 3 x 55 ml dimethylacetamidu. Roztok 550 ml 22°Bé koncentrovaného hydroxidu amonného a 550 ml ledově studené vody se při teplotě 0°C přidává po dobu 15 min; reakční směs se udržuje po dobu 1 hod na teplotě 0°C, separuje se, promyje se 110 ml 50% vodným roztokem hydroxidu amonného a 4 χ 110 ml • « • · demineralizované vody. Po vysušení, vyčištění přidáním 125 ml toluenu a 125 ml acetonitrilu se směs zahřívá na 80°C a to po dobu 1 hod., poté se ochladí. Pak se míchá 1 hod. při 0°C, následuje filtrace, separace a promytí 2 x 25 ml ledově studeného roztoku (acetonitril / toluen (1:1)). Po vysušení se získá 104.4 g žádaného produktu. Bod tání = 210°C.
Příklad 6 : 4 - ( 4,4 - dimethyl - 2,5 - dioxo - 1 - imidazolidinyl) - 2 (trifluoromethyl) - benzonitril
Stupeň 1:3-( trifluoromethyl ) - 4 - kyanochlorobenzen
100 g 2 - trifluoromethyl - 4 -chlorojodobenzenu, 200 ml dimethylformamidu a 58.7 g kyanidu měďného se smíchá při teplotě 20°C, reakční medium se zahřívá po dobu 3 hod. na teplotu 140°C, pak se ochladí na 20°C, přelije se do 600 ml ledově studené demineralizované vody. Po filtraci, promytí 3 x 200 ml isopropyléteru se vodná fáze dekantuje a reextrahuje 3 x 200 ml isopropyléteru. Organické fáze se zkombinují a promyjí 200 ml demineralizované vody a vysuší. Tak se získá 66.64 g žádaného produktu.
Analýza : IR na CHCI , (cm^)
C= N ~ 2238 aromáty 1601 - 1570
Stupeň 2: 4 - (4,4 - dimethyl - 2,5 - dioxo - 1 - imidazolidinyl) - 2 (trifluoromethyl) - benzonitril
4.47 g produktu získaného ve stupni 1, 11.2 ml triglymu, 2.78 g 5,5dimethylhydantoinu a 1.34 g oxidu měďného se smíchá a suspense se míchá po dobu 4 hod. při teplotě 215°C. Poté se upraví na okolní teplotu, zfiltruje, promyje se 4.5 ml triglymu a míchá se při teplotě do 25 °C, přidá se 4.5 ml 22°Bé koncentrovaného hydroxidu amonného, 26 ml vody a 4.5 ml toluenu. Reakční směs se míchá po 15 min při 20°C, poté se reakční medium ochladí na - 10°C a dále se míchá. I hod; poté se medium separuje, promyje 2.2 ml toluenu, pak 4.5 ml vody a vysuší. Získá se 1.98 g žádaného produktu (hnědé krystaly).
Bod tání = 210°C.
Analýza : IR nujol (cm7)
OH/NH absorpce ~ 3340
CeN
O aromáty
2240
1788 - 1721
1610 - 1572 - 1504
Příklad 7 : 5,5 - dimethyl -3 - (4,5-dikyano - 3 - (trifluoromethyl) fenyl) 2,4 imidazolidindion
Stupeň 1: 3 - (5,5 - dimethyl - 2,4 - imidazolidin) - 2 - amino 3 (trifluoromethyl) bromobenzen g produktu z příkladu 1 a 40 ml dimethylacetamidu se smíchá při teplotě 20°C't 2°C, poté se ochladí na 10°C't 2°C a přidává se po dobu 30 min.
12.5 g N-bromosukcinimidu v prášku v dusíkové atmosféře. Teplota se udržuje na 10°C - 2°C, míchá se 15 min., pak se teplota zvýší na 20°C a míchá se po 1 hod. Reakční medium se přelije do 200 ml methylenchloridu, 100 ml demineralizované vody se vpraví při 20°C - 2°C, poté se směs dekantuje, promyje se organická fáze 2 x 50 ml demineralizované vody při 20°C * 2°C, vysuší se a zkoncentruje. Tak se získá 22 g žádaného produktu.
Stupeň 2:4- (5,5 - dimethyl - 2,4 - imidazolidindion ) - 2 - bromo 5 (trifluoromethyl) jodobenzen g produktu ze stupně 1 a 30 ml demineralizované vody se smíchá při 20°C , po dobu 15 min. se přidává 30 ml 22°Bé koncentrované kyseliny chlorovodíkové a teplota se upraví na 35°C - 40°C. 30min se míchá a teplota se nechá klesnout na 20°C, ochladí se na 0°C’-2°C a přidává se roztok 12 ml demineralizované vody a 4.9 g dusitanu sodného za udržování teploty. Míchá se • · · · ·· ···· • · · · • · · · ♦ ♦ • · · · · • · · · • · · · · * • ·· · • ·♦ •·· • · · ·· • ·· • ·· · po dobu 1 hod. za stejné teploty a za míchání se přidává po dobu 30 min roztok 9.83 g jodidu sodného a 10 ml demineralizované vody; reakční směs se dále míchá za teploty 0°C - 2°C , poté se teplota upraví na 10°C. Přidá se 4 g metabisulfítu sodného, směs se dekantuje, chloromethylenová fáze se promyje vodou, vysuší se a zkoncentruje. Tak se získá 18.5 g žádaného produktu. Analýza: CHCl^ (cm~5
| =C-NH | 3446 |
| 1790 - 1730 | |
| aromáty | 1597 - 1560 |
Stupeň 3 : 5,5 - dimethyl - 3 - (4,5 - dikyano 3 - (trifluoromethyl) fenyl )-2,4imidazolidindion g produktu získaného ve stupni 2. 26 ml dimethylformamidu, 2.7 g kyanidu mědného a 1.47 g kyanidu sodného se smíchají při teplotě 20°C a reakční medium se zahřívá po 20 hod. na teplotu 150°C. Poté se směs ochladí na 20°C, přelije se do směsi 50 ml demineralizované vody a 50 ml 22°čistého hydroxidu amonného, poté se směs zfiltruje, promyje 3 x 50 ml methylenchloridu, vodná fáze se dekantuje a reextrahuje 3 x 50 ml methylenchloridu. Organické fáze se zkombinují a promyjí 50 ml demineralizované vody a vysuší. Chloromethylenová fáze se míchá po dobu 1 hod. při teplotě 20°C s 1.5 g aktivního uhlí a methylenchlorid se odpaří a nahradí 30 ml isopropyléteru. Provede se separace při 20°C, poté se směs promyje 3x10 ml isopropyléteru a vysuší se . Směs se vyčistí chromatografií na silikagelu s eluátem methylenchlorid - ethylacetát ( 95 - 5 ), rozpustí se za refluxu v isopropanolu, zfiltruje, promyje isopropanolem, zkoncentruje, vychladí na ledu 1 hpd., separuje a vysuší. Tak se získá 3.1 g žádaného produktu (bílé krystaly ). Bod tání = 159 - 160°C .
Analýza: IR
| OH/NH | 3403 - 3388 |
| CXN | 2236 |
| A=° | 1776 - 1738 - 1729 |
| / | |
| aromáty | 1606 - 1575 - 1502. |
Příklad 8 : 4 - (2,4 - dioxo 8 - oxa 1,3 - diaza spiro [ 4,5 ] děkan 3-yl) 2 trifluoromethyl) aminobenzyl
Směs 7 g para-bromo-orthotrifluoromethylanilinu ze stupně 1 příkladu 5, 15 ml dimethylacetamidu, 2.33 g oxidu měďného a 6 g 5 [ spiro (4-pyran ) ] 2,4 imidazolidindionu (příprava je popsána níže) se míchá po 18 hod. při teplotě 150°C - 155°C . Reakční medium se ochladí na 20°C - 22°C ,zfiltruje, promyje dvakrát 7 ml dimethylacetamidu a přelije se do 200 ml vody. Míchá se po 1 hod. při okolní teplotě, separuje se a promyje směsí vody a 20% hydroxidu amonného ( 50/50 ), pak vodou. Vysuší se při 40°C a získá 9.1 g žádaného produktu.
Příprava: 5 [ spiro (4-pyran) ] 2,4 - imidazolidindionu použitého v příkladu 8.
g tetrahydro -4h-pyran - 4 onu, 25 ml demineralizované vody, 25 ml ethanolu, 7.2 g kyanidu draselného a 57 g uhličitanu amonného se zahřívá po 4 hod na 45°C - 50°C . Za redukovaného tlaku se směs zkoncentruje a vysuší. Suchý extrakt se rozpustí v 50 ml vody, separuje se, promyje a vysují při 40°C. Získá se 7.2 g žádaného produktu.
NMR spektrum (DMSO)
1.47 -1.84 : C% C; 3.59 - 3.81 : CH^O ; 8.57 - 10.67 : NH-C=O
Příklad 9 : 4 - (2,4 - dioxo 8 - oxa 1,3 - diaza spiro [ 4,5 ] děkan 3-yl) 2 trifluoromethyl) jodobenzyl
Postup se provádí jako v příkladu 2 s 8 g produktu z příkladu 8 a 10 ml 22°Bé kyseliny chlorovodíkové, 2,18 g dusitanu sodného a 5.5 g jodidu sodného. Tak se získá 8.9 g žádaného produktu.
Příklad 10 : 4 - (2,4 - dioxo 8 - oxa 1,3 - diaza spiro [ 4,5 ] děkan 3 - yl) 2 trifluoromethyl) benzonitril
Postup se provádí jako v příkladu 3 s 3.2 g kyanidu měďného. Po rekrystalizaci z isopropanolu se získá 1.8 g žádaného produktu.
NMR spektrum: CDCL
1.78 (m), 2.55 (m): C-CH^; 3.70 (m), 4.13 (m): CHO ; 6.21 (s): CONH ;
7.95 (m), 8.11 (m).aromáty H.
Příklad 11: 4 - (2,4 - dioxo 1 - (4 - hydroxybutyl) 8-oxa 1,3 - diaza spiro [ 4,5 ] děkan 3 - yl 2 - trifluoromethyl) benzonitril g hydridu sodného v 50% oleji a 340 mg produktu získaného v příkladu 10 v roztoku v 25 ml dimethylformamidu se přidává po 25 min.;po 20 min se vodík uvolnil, přidá se 0.41 g 4-jodobutoxy trimethylsilanu a míchá se 18 hod při okolní teplotě. Reakční medium se přelije do 10 ml vody, poté se extrahuje ethyléterem, promyje se vodou a poté slanou vodou a vysuší se, přidá se 10 ml methanolu a 1 ml 2N kyseliny chlorovodíkové, míchá se 30 min a směs se přelije do 20 ml vody nasycené NaCl, extrahuje se chloroformem, extrakty se vysuší, odpaří do sucha a residuum se chromatografuje na silikagelu eluátem ze směsi methylenchloridu - acetonu ( 8 - 2 ). Získá se 369 g žádaného produktu. I.R. Spektrum (CHCl^ cm
OH 3626 - 3485
C=N 2235
C=O 1775 - 1721 aromáty 1615 - 1602 - 1575 - 1505 .
Claims (8)
- Patentové nároky1) Způsob přípravy produktů o vzorci (I) (I) ve kterémRy a , identické nebo odlišné, jsou zvoleny z atomů vodíku, halogenu a radikálů alkyl, alkenyl, alkynyl, alkyloxy, alkenyloxy, alkynyloxy, fenyl, fenoxy, nitro, trifluoro-methyl, acyl, kyano, amino, monoalkylamino, dialkylamino, volný, esterifikovaný, amidovaný nebo neutralizovaný karboxy,Rj se zvolí z atomu vodíku a radikálů alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, a arylalkyl, všechny tyto radikály jsou volitelně substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými z atomů halogenu a volitelně esterifikovaných, etherifíkovaných nebo chráněných radikálů hydroxyl, alkoxy, alkenyloxy, alkynyloxy, trifluoromethyl, mercapto, kyano, acyl, acyloxy, volný, esterifikovaný, amidovaný nebo neutralizovaný karboxy, amino, mono - a dialkylamino, arylthio a cyklické radikály obsahující 3 až 6 členů, alkyl, alkenyl nebo alkynyl radikály volitelně přerušované jedním nebo více atomy kyslíku, dusíku nebo síry, při čemž všechny atomy síry jsou volitelně oxidovány na sulfoxid nebo sulfon, aryl a aralkyl radikály jsou volitelně subsituovány alkyl, alkenyl nebo alkynyl radikály,R^aR,buď identické nebo odlišné představují atom anebo alkyl radikál, volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými z atomů halogenu, z volitelně esterifikovaných, etherifíkovaných nebo chráněných hydroxyl radikálů a fenylthio a alkylthio radikálů, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon a jsou volitelně substituovány jedním nebo více radikály zvolenými z atomů halogenu a volitelně esterifikovaných, etherifíkovaných nebo chráněných hydroxyl radikálů, volných, esterifikovaných, amidovaných nebo neutralizovaných karboxy radikálů, amino, mono - a dialkylamino radikálů nebo tvoří spolu heterocyklický radikál s 4 nebo 6 členy obsahujícími atomy kyslíku nebo síry,X a Y, identické nebo odlišné, představují atom kyslíku nebo síry, produkty o vzorci I jsou ve všech racemických, enantiomerických nebo diastereoisomemích formách, zrovna tak jako jejich adiční soli s minerálními a organickými kyselinami nebo minerálními a organickými zásadami produktů o vzorci I vyznačené tím, žea) produkt o vzorci A kde W představuje atom halogenu nebo derivát hydantoinu o vzorci ··· · ·· · kde a Rj-mají význam uvedený výše pro R^ a R.~, kde jsou volitelné reaktivní funkce volitelně chráněny, reakcí sloučeniny o vzorci II (li) nejprve buď se sloučeninou o vzorci III (III) kde Hal představuje atom halogenu a V představuje atom vodíku nebo atom halogenu a se sloučeninou o vzorci B :(B) za účelem přípravy produktu o vzorci A4 :odpovídající produktu o vzorci A ,kde W představuje dimethylhydantoinový radikál:nebo N-bromsukcinimid v dimethylformamidu nebo sloučenina o vzorci III výše definovaná za účelem přípravy produktu o vzorci :kde Hal představuje atom bromu nebo jiný atom halogenu a jež může reagovat se sloučeninou o vzorci IV :(IV) kde R a Rí mají výše uvedený význam za účelem přípravy produktu o vzorci (A3) odpovídající produktu o vzorci A, ve kterém W představuje radikál * · ·· ···· ♦ ·· kde Rl, a Rů- mají výše uvedený významb) v případě potřeby nebo záměru se produkt o vzorci A takto připravený podrobí jedné nebo více dalších reakcí v jakémkoli pořadí:i) diazotační reakce za účelem přípravy produktu o vzorci V :(V) kde A představuje anion atomu halogenu nebo halogenovaný derivát a W má výše uvedený význam, který může být podroben halogenační reakci za účelem přípravy produktu o vzorci lý :(Fx) kde Hal a W mají výše uvedené významy, který může být podroben substituční reakci na atomu halogenu s organokovovou sloučeninou o vzorci VI:(VI) kde M představuje kov a R'^ má výše uvedený význam R^, kde jsou volitelné reaktivní funkce volitelně chráněny, za účelem přípravy produktu o vzorci :F ,CI y<f2) kdeRý aW mají výše uvedené významy, ii) halogenační reakce za účelem přípravy produktu o vzorci F3 :ííV (F3) kde Hal představuje atom halogenu a W má výše uvedený význam, jež může být buď podroben substituční reakci na atomu halogenu s organokovovou sloučeninou o vzorci VII:R'z-M (VII) kde M představuje kov a R/ má výše uvedený význam jako R^, kde volitelné reaktivní funkce jsou volitelně chráněny, za účelem přípravy produktu o vzorci kde R£ a W mají výše uvedené významy, které mohou být podrobeny následným reakcím definovaným v i), diazotaci amino radikálu, poté halogenaci a nakonec substituci sloučeniny o vzorci VI za účelem přípravy produktu o vzorci
• A A A A AA AAAA AA AA • A A A A A A A A • • AAA AAA A A A A • · · A · · A AAA A A • · A A A A A A • AAA A· A A A A A A A (Fs) • 3 ~ kde R'^, Rý a W mají výše uvedené významy nebo je podrobeno reakci diazotace-halogenace za účelem přípravy produktu o vzorci : Hal kde dva halogenové atomy představované Hal jsou identické nebo odlišné a W má výše uvedený význam, který může být podroben reakci substituce na halogenových atomech sloučeninou o vzorci VI nebo VII výše definovanými za účelem přípravy produktu o vzorci F_výše definovanými, kde Ry a R'^ jsou identické, kde produkty o vzorcích Fp F^, Fj, F^, F-. a , kde W představuje atom halogenu, mohou, je-li zapotřebí a v záměru, být uvedeny do reakce s produktem o vzorci IV výše definovaným za účelem přípravy produktu o vzorci Γ :ď) kde R'^ a R^ jsou buď R” představuje atom vodíku a R^ představuje atom halogenu nebo R' f jak výše definováno, nebo R^ představuje atom halogenu a R^ představuje amino radikál nebo atom halogenu, nebo R'^ představuje R4 jak výše definováno a Ry představuje amino radikál nebo R'y jak výše definováno, při čemž produkty o vzorci A^, A,a Γ, je-li to vhodné, zapotřebí nebo v záměru, jsou podrobeny jedné nebo více z následujících-reakcí v jakémkoli pořadí:a) eliminace reakce volitelných chráněných skupin, jež mohou být neseny R , Ra , R^ a R>,b) konverzní reakcí > C=O na > C=S skupinu, :-c) působení činidla o vzorci Hal-R'^, kde R j má význam R? jak definováno v nároku 1, s výjimkou atomu vodíku a kde jsou volitelné reaktivní funkce volitelně chráněné a Hal představuje atom halogenu, za účelem přípravy produktů o vzorci I jak definováno v nároku 1, a je-li zapotřebí, působení na tyto produkty činidlem pro eliminaci volitelných chráněných skupin, které mohou být neseny R j nebo je-li to vhodné, činidlem pro esterifikaci, amidifikaci nebo neutralizaci,d) konverzní reakcí aminoradikálu na nitroradikál. - 2) Způsob přípravy definovaný v nároku 1 produktů o vzorci (I) definovaném v nároku 1, ve kterémR^ a R^, identické nebo odlišné jsou zvoleny z atomů vodíku, halogenu a alkyl, alkenyl, alkynyl, kyano, trifluormethyl, amino, monoalkylamino a dialkylamino radikály,R představuje atom vodíku, alkyl radikál, volitelně přerušený jedním nebo více atomy kyslíku nebo síry, fenyl nebo pyridyl radikál, při čemž tyto radikály jsou volitelně substituovány jedním nebo více radikály zvolené z atomů halogenu a radikály : fenyl volitelně esterifikovaný, etherifikovaný nebo chráněný hydroxyl, alkoxy, kyano, trifluormethyl, hydroxyalkyl, volný, esterifikovaný, amidovaný nebo neutralizovaný karboxy, amino, mono- nebo dialkylamino, při čemž atom dusíku pyridyl radikálu je volitelně oxidován, • · · · • · · • · ·· RÝ a R jsou buď identické nebo odlišné a představují alkyl radikál, volitelně substituovaný jedním nebo více radikály zvolenými z volitelně esterifikovaných, etherifíkovaných nebo chráněných hydroxyl radikálů, atomů halogenu a alkylthio a fenylthio radikálů volitelně substituovaných jedním nebo více radikály zvolenými z atomů halogenu a hydroxyl radikál nebo spolu tvoří * ··· · radikál kde T představuje atom kyslíku nebo síry, X nebo Y, identické nebo odlišné, představují atom kyslíku nebo síry.
- 3) Způsob přípravy definovaný v nároku 1 produktů o vzorci (I) definovaném v nárocích 1 a 2R/ a L , identické nebo odlišné, představují atom vodíku nebo kyano radikál a druhý je zvolen z atomů halogenu a kyano a amino radikálů,R^ představuje atom vodíku nebo alkyl radikál volitelně substituovaný volitelně esterifikovaným, etherifikovaným nebo chráněným hydroxyl radikálem,R^ a R-, identické nebo odlišné představují lineární nebo rozvětvený alkyl radikál obsahující nejvíce 6 uhlíkových atomů volitelně substituovaných jedním nebo více radikály zvolenými z volitelně esterifikovaných, etherifíkovaných nebo chráněných hydroxyl radikálů a atomů halogenu a X a Y představují atom kyslíku.
- 4) Způsob přípravy definovaný v nároku 1 těchto produktů :- 3 - [ 4 - amino - 3 - (trifluoromethyl) fenyl ] 5,5 - dimethyl 2,4 imidazolidindion,- 5,5 - dimethyl -3-(4 - jodo - 3 - (trifluoromethyl) fenyl) 2,4 imidazolidindion, _ 4 _ (4,4 _ dimethyl - 2,5 - dioxo -1 - imidazolidinyl )-2-( trifluoromethyl) benzonitril,- 4 - ( 4,4 - dimethyl - 2,5- dioxo -3-(4- hydroxybutyl ) -1 - imidazolidinyl) - 2- (trifluoromethyl) -benzonitril,- 4 - (2,4 - dioxo 1 - (- hydroxybutyl) - 8 -oxa -1, 3 -1,3-diazaspiro d(4,5) dekan-3-yl )-2-( trifluoromethyl) benzonitril,- 5,5 - dimethyl - 3- ( 4,5 - dikyano - 3 — (trifluoromethyl) fenyl )-2,4imidazolidindion, tyto produkty se vyskytují ve všech možných racemických, enantiomerických nebo diastereoisomerických formách, zrovna tak jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnými minerálními a organickými kyselinami nebo minerálními a organickými zásadami.
- 5) Způsob přípravy produktů o vzorci (I) definovaném v nároku 1 až 4, vyznačený tím, že za účelem přípravy produktu o vzorci (A ) z produktů o vzorcích (II), (III) a B definovaných v nároku 1 se provádí v rozpouštědle zvoleném z dimethylsulfoxidu, triglymu, dimethylacetamidu nebo dimethylformamidu a s výhodou dimethylacetamidu.
- 6) Způsob přípravy produktů o vzorci (I) definovaném v nároku 5, vyznačený tím, že sloučenina o vzorci (III) je dibrominovaný derivát o vzorci oBr a polovina molu této sloučeniny a polovina molu sloučeniny o vzorci (B) se použije najeden mol sloučeniny o vzorci (II).·· ···· • ·
- 7) Způsob přípravy produktů o vzorci (I) definovaném v nároku 5 a 6, vyznačený tím, že reakce se provádí při teplotě od 130°C do 160°C a s výhodou při 155°C .
- 8) Jako nové průmyslové produkty jsou definovány tyto sloučeniny:- 3 - [ 4 - amino 3 - (trifluoromethyl) fenyl ] - 5,5-dimethyl 2,4 - imidazolidin- dion, ,- 5,5 - dimethyl 3 - (4 - jodo 3 - (trifluoromethyl) fenyl )-2,4imidazolidindion,- 5,5 - dimethyl 3 - (4,5-dikyano 3-(trifluoromethyl) fenyl) 2,4 imidazolidindion.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9513589A FR2741346B1 (fr) | 1995-11-16 | 1995-11-16 | Nouveau procede de preparation de derives phenylimidazolidine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ144498A3 true CZ144498A3 (cs) | 1998-09-16 |
Family
ID=9484624
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ981444A CZ144498A3 (cs) | 1995-11-16 | 1996-11-14 | Způsob přípravy derivátů fenylimidazolidinu |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6107488A (cs) |
| EP (1) | EP0877738B1 (cs) |
| JP (1) | JP2000500150A (cs) |
| KR (1) | KR100466991B1 (cs) |
| CN (1) | CN1131219C (cs) |
| AR (1) | AR004965A1 (cs) |
| AT (1) | ATE240300T1 (cs) |
| AU (1) | AU718832B2 (cs) |
| BR (1) | BR9611573A (cs) |
| CA (1) | CA2235335A1 (cs) |
| CU (1) | CU22890A3 (cs) |
| CZ (1) | CZ144498A3 (cs) |
| DE (1) | DE69628203T2 (cs) |
| DK (1) | DK0877738T3 (cs) |
| EA (1) | EA002658B1 (cs) |
| ES (1) | ES2193271T3 (cs) |
| FR (1) | FR2741346B1 (cs) |
| HU (1) | HUP9904034A3 (cs) |
| IL (1) | IL124382A0 (cs) |
| MX (1) | MX9803730A (cs) |
| NO (1) | NO316514B1 (cs) |
| PL (1) | PL189697B1 (cs) |
| PT (1) | PT877738E (cs) |
| SI (1) | SI0877738T1 (cs) |
| TR (1) | TR199800865T2 (cs) |
| TW (1) | TW404942B (cs) |
| UA (1) | UA67720C2 (cs) |
| WO (1) | WO1997018197A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA969442B (cs) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2004305075A1 (en) * | 2003-12-19 | 2005-07-07 | The Regents Of The University Of California | Methods and materials for assessing prostate cancer therapies |
| NZ550102A (en) * | 2004-02-24 | 2010-10-29 | Univ California | Methods and materials for assessing prostate cancer therapies and compounds (thiohydantoine derivatives) |
| AU2007245022A1 (en) * | 2006-03-29 | 2007-11-08 | The Regents Of The University Of California | Diarylthiohydantoin compounds |
| US7709517B2 (en) * | 2005-05-13 | 2010-05-04 | The Regents Of The University Of California | Diarylhydantoin compounds |
| DK3100727T3 (en) | 2006-03-27 | 2018-11-12 | Univ California | Androgen receptor modulator for the treatment of prostate cancer and androgen receptor-associated diseases |
| WO2009055053A2 (en) | 2007-10-26 | 2009-04-30 | The Regents Of The University Of California | Diarylhydantoin compounds as androgen receptor modulators |
| CA2773615A1 (en) | 2009-09-11 | 2011-03-17 | Arwed Cleve | Substituted (heteroarylmethyl) thiohydantoins as anticancer drugs |
| AU2010265775B2 (en) | 2009-09-15 | 2013-09-12 | Mylan Group | Copolymers, polymeric particles comprising said copolymers and copolymeric binders for radiation-sensitive coating compositions for negative-working radiation-sensitive lithographic printing plates |
| EP3124481B1 (en) | 2010-02-16 | 2018-03-28 | Aragon Pharmaceuticals, Inc. | Androgen receptor modulators and uses thereof |
| CA2809726C (en) | 2010-09-14 | 2015-12-15 | Mylan Group | Copolymers for near-infrared radiation-sensitive coating compositions for positive-working thermal lithographic printing plates |
| SG10201912719TA (en) | 2012-09-26 | 2020-02-27 | Aragon Pharmaceuticals Inc | Anti-androgens for the treatment of non-metastatic castrate-resistant prostate cancer |
| JOP20200097A1 (ar) | 2013-01-15 | 2017-06-16 | Aragon Pharmaceuticals Inc | معدل مستقبل أندروجين واستخداماته |
| TWI726969B (zh) | 2016-01-11 | 2021-05-11 | 比利時商健生藥品公司 | 用作雄性激素受體拮抗劑之經取代之硫尿囊素衍生物 |
| JP7201694B2 (ja) | 2017-10-16 | 2023-01-10 | アラゴン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | 非転移性去勢抵抗性前立腺癌の治療のための抗アンドロゲン剤 |
| CN108218784A (zh) * | 2018-01-16 | 2018-06-29 | 吴江信凯医药科技有限公司 | 一种尼鲁米特的制备方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4916937B1 (cs) * | 1970-01-21 | 1974-04-25 | ||
| JPS5136332B1 (cs) * | 1970-12-09 | 1976-10-07 | ||
| CH544491A (de) * | 1971-03-16 | 1973-11-30 | Ciba Geigy Ag | Herbizides Mittel |
| MC1220A1 (fr) * | 1977-10-28 | 1979-07-20 | Hoffmann La Roche | Nouveaux derives d'imidazolidine |
| JPS57197268A (en) * | 1981-05-29 | 1982-12-03 | Sumitomo Chem Co Ltd | Substituted phenylhydantoin derivative, its preparation, and herbicide containing the same as active ingredient |
| JPS62298562A (ja) * | 1986-06-17 | 1987-12-25 | Nippon Kayaku Co Ltd | ブロモアニリン類の製造法 |
| FR2656302B1 (fr) * | 1989-12-22 | 1992-05-07 | Roussel Uclaf | Nouveau procede de preparation de l'anandron et derives de l'anandron. |
| US5411981A (en) * | 1991-01-09 | 1995-05-02 | Roussel Uclaf | Phenylimidazolidines having antiandrogenic activity |
| FR2694290B1 (fr) * | 1992-07-08 | 1994-09-02 | Roussel Uclaf | Nouvelles phénylimidazolidines éventuellement substituées, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
-
1995
- 1995-11-16 FR FR9513589A patent/FR2741346B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-11-05 TW TW085113495A patent/TW404942B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-11-11 ZA ZA9609442A patent/ZA969442B/xx unknown
- 1996-11-13 AR ARP960105163A patent/AR004965A1/es unknown
- 1996-11-14 UA UA98052491A patent/UA67720C2/uk unknown
- 1996-11-14 CZ CZ981444A patent/CZ144498A3/cs unknown
- 1996-11-14 US US09/068,846 patent/US6107488A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-14 DE DE69628203T patent/DE69628203T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-14 IL IL12438296A patent/IL124382A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-11-14 AU AU75773/96A patent/AU718832B2/en not_active Ceased
- 1996-11-14 WO PCT/FR1996/001794 patent/WO1997018197A1/fr not_active Ceased
- 1996-11-14 DK DK96938306T patent/DK0877738T3/da active
- 1996-11-14 CA CA002235335A patent/CA2235335A1/fr not_active Abandoned
- 1996-11-14 CN CN96199660A patent/CN1131219C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-14 ES ES96938306T patent/ES2193271T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-14 TR TR1998/00865T patent/TR199800865T2/xx unknown
- 1996-11-14 EP EP96938306A patent/EP0877738B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-14 HU HU9904034A patent/HUP9904034A3/hu unknown
- 1996-11-14 SI SI9630547T patent/SI0877738T1/xx unknown
- 1996-11-14 PL PL96326491A patent/PL189697B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-11-14 KR KR10-1998-0703667A patent/KR100466991B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-14 BR BR9611573A patent/BR9611573A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-11-14 AT AT96938306T patent/ATE240300T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-11-14 PT PT96938306T patent/PT877738E/pt unknown
- 1996-11-14 EA EA199800378A patent/EA002658B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-11-14 JP JP9518630A patent/JP2000500150A/ja not_active Ceased
-
1998
- 1998-05-11 MX MX9803730A patent/MX9803730A/es unknown
- 1998-05-15 NO NO982237A patent/NO316514B1/no unknown
- 1998-05-18 CU CU1998059A patent/CU22890A3/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ144498A3 (cs) | Způsob přípravy derivátů fenylimidazolidinu | |
| US5646172A (en) | Method of inducing antiandrogenic activity using imidazolidines substituted with a heterocycle | |
| RU2076101C1 (ru) | Фенилимидазолидины, способ их получения и содержащая их фармацевтическая композиция | |
| AU670942B2 (en) | New substituted phenylimidazolidines, their preparation process, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them | |
| US5750553A (en) | Optionally substituted phenylimidazolidines, their preparation process and intermediates, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them | |
| ES2232202T3 (es) | Heterobiciclos que contienen nitrogeno como inhibidores del factor xa. | |
| KR0184017B1 (ko) | 이미다조[2,1-b][3]벤즈아제핀 유도체,조성물 및 사용방법 | |
| PL165502B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych aminopirymidyny PL PL PL PL PL | |
| CN102438991B (zh) | 具有杂环连接基的甲醇化合物 | |
| KR20150119926A (ko) | 비시클로 2,3-벤조디아제핀 및 스피로시클릭 치환된 2,3-벤조디아제핀 | |
| KR102466810B1 (ko) | 포유류 티로신 키나제 ror1 활성의 저해제로서 유용한 2-페닐이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민 유도체 | |
| TW200410943A (en) | 1-substituted-4-nitroimidazole compound and method for preparing the same | |
| Hamdy et al. | Synthesis of Some 1, 3-Thiazole, 1, 3, 4-Thiadiazole, Pyrazolo [5, 1-c]-1, 2, 4-triazine, and 1, 2, 4-Triazolo [5, 1-c]-1, 2, 4-triazine Derivatives Based on the Thiazolo [3, 2-a] benzimidazole Moiety | |
| DE19701032A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Triazolinonherbiziden | |
| KR20060007008A (ko) | Ｃｏｘ 저해제 | |
| SK61998A3 (sk) | Spôsob prípravy derivátov fenylimidazolidínu | |
| EP3033337A1 (en) | Substituted imidazoles as n-type calcium channel blockers | |
| Orysyk et al. | Synthesis of thiazino-and thiazoloquinazolinones by cyclization of S-(2-propenyl) derivatives of 2-thioxo-2, 3-dihydro-4 (1H)-quinazolinone | |
| TW201002673A (en) | A method for preparation of 1-biphenylmethylimidazole compound | |
| US20250197391A1 (en) | Methods of synthesizing egfr inhibitors | |
| Basyouni | Synthesis of novel substituted [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyridines and their related pyrano [2, 3-d] imidazole derivativs | |
| JP7416713B2 (ja) | ２－［（２Ｓ）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－２－イル］－６－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オンの合成のためのプロセス | |
| Kakehi et al. | First Ring Contraction-Desutfurization of 1-(Arylcarbonyl) pyrido (2, 1-c)-1, 4-thiazines to 1-(Arylcarbonyl) indolizines and Its Application to 3-Arylthieno (3, 2-a) indolizine Synthesis | |
| Youssef | Reactions of 2-amino-4, 5, 6, 7-tetrahydro [1] benzothiophene-3-carbonitrile and 6-amino-1, 4-dihydro-3-methyl-1, 4-diphenylpyrano [2, 3-c] pyrazole-5-carbonitrile with substituted benzylidenemalononitriles, α, β-acetylenic esters and ketones | |
| Krauze et al. | Alternative products in one-pot reaction of benzylidene-malononitrile, thiocarbamoylacetamide and halomethyl ketones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |