JP2000070333A - クラブラン酸カリウムおよび結晶性アモキシシリンナトリウムを含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 容器に入ったクラブラン酸カリウムおよび結
晶性アモキシシリンナトリウムを含有する医薬組成物の
乾燥性の改良。 【解決手段】 実質的に大気水分不透過性の物質からな
る容器本体を有し、乾燥剤ポリマー製のクロージャーに
よって密封された開口部を有する容器に入った投与単位
型として供給される注射用処方として復元に適したクラ
ブラン酸カリウムおよび結晶性アモキシシリンナトリウ
ムを含有する医薬組成物であって、該乾燥剤ポリマーが
充填剤および乾燥剤を配合したエラストマー物質であ
り、容器内部で大気と接触しており、該クロージャーが
容器の内壁と直接連絡する穿刺可能な領域を有するクロ
ージャー壁からなることを特徴とする医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、容器に入ったクラ
ブラン酸カリウムおよび結晶性アモキシシリンナトリウ
ムを含有する医薬組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】しばしば、感湿性物質を容器中に比較的
長い間貯蔵することが必要である。特定の例では、ある
種の医薬物質は、該乾燥物質の１以上の単位投与量を収
容する小さなバイアル中に供給および／または貯蔵され
る。かかるバイアルは、通常、口を横切るクロージャー
壁を含み、皮下注射針が挿入されるクロージャー壁の薄
い部分のような穿刺可能な領域を有するエラストマーク
ロージャーで密封される。かかる針により、水または他
の好適な水性媒体がバイアル中に注入され、該物質が i
n situ で溶解され、次いで、該溶液は、感湿性物質の
有意な加水分解が生じる前に短時間で用いるために、該
針を介してシリンジ中に抜き取られる。かかるエラスト
マークロージャーは、しばしば、薄い金属のサークリッ
プ（circlip）によりバイアルの開口部に保持される。
かかる穿刺可能なシールは、この操作を無菌にすること
ができる。貯蔵の間、容器内の大気水分の存在または大
気水分の侵入は、かかる物質の分解の原因となり得る。

【０００３】しばしば、感湿性医薬物質は、容器中の内
部乾燥剤、例えば、モレキュラーシーブまたはシリカゲ
ルの小さなサシェと一緒に容器に入れて供給される。明
らかに、これは、該物質が前記のとおり容器内で in si
tu で調製されるべきである場合、おそらく該物質の溶
解による乾燥剤による汚染があると思われるので、実用
的ではない。

【０００４】種々の用途のために（ほとんど多重透明板
ガラスパネルのための吸湿用スペーサーとしてである
が）高分子物質に乾燥剤を配合することが知られてい
る。例えば、米国特許第４４８５２０４号および米国特
許第４５４７５３６号には、ポリエステルまたはポリエ
ステル＋ブタジエンポリマー、＋酸化カルシウムなどの
乾燥剤の配合物が開示されている。ＥＰ ０５９９６９
０には、スチレンブタジエンゴムなどのポリマー、＋モ
レキュラーシーブ、＋繊維性物質の配合物が開示されて
いる。ＥＰ ０５９９６９０には、ＲＨ（相対湿度）８
０％での吸湿性について効果がある感湿性医薬品の乾燥
のためのかかるポリマーの使用の一般的な可能性が開示
されている。

【０００５】感湿性医薬物質の例は、クラブラン酸およ
びその塩、例えばクラブラン酸カリウムである。クラブ
ラン酸カリウムは、吸湿性であり、かつ、水により加水
分解され易い。そこで、クラブラン酸カリウムの取扱お
よび長期保存のために、直に接する環境が極度に乾燥を
維持する、例えば、相対湿度（「ＲＨ」）３０％以下、
好ましくは、ＲＨ１０％以下、理想的にはできる限り低
く維持することが必要である。前記タイプのバイアルな
どの容器中においてかかる条件を得て、これを維持する
ためには、かなり強力な乾燥させる能力を必要とする。

【０００６】クラブラン酸カリウムは、ベータ−ラクタ
マーゼ阻害薬であり、しばしば、パートナーのベータ−
ラクタム抗生物質と組み合わせた製剤で提供される。か
かる製剤においてしばしば用いられるパートナーは、ア
モキシシリンである。注射用製剤については、アモキシ
シリンは、アモキシシリンナトリウムの形態で用いられ
る。いくつかの形態では、アモキシシリンナトリウム
は、強力な乾燥剤であり、密封したバイアル中にクラブ
ラン酸カリウムと一緒に収容されると、アモキシシリン
ナトリウムのかかる形態は、クラブラン酸カリウムの保
存を促進する脱水効果を発揮することができる。ＥＰ
０１３１１４７に開示されている無水結晶形などのアモ
キシシリンナトリウムの他の形態は、あまり乾燥させ
ず、クラブラン酸カリウムと一緒に製剤においてかかる
形態を用いるのが望ましいけれど、これらの形態は、バ
イアル中で微量の水分により生じる加水分解からクラブ
ラン酸カリウムを保護するのに充分には乾燥させること
ができないという問題が生じる。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、とり
わけ、感湿性医薬物質、特にクラブラン酸カリウムおよ
びクラブラン酸カリウム含有製剤と一緒に使用するのに
好適であり、乾燥剤による汚染の問題なしで無菌溶解さ
せる、内部乾燥剤を有する容器を提供することである。
本発明の他の目的および長所は、以下の説明から明白で
あろう。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明は、実質的に大気
水分不透過性の物質からなる容器本体を有し、乾燥剤ポ
リマーの少なくとも一部をなす固形要素であって容器内
部の大気と接触する固形要素を組込む感湿性物質用容器
を提供するものである。

【０００９】本明細書で用いる「内方へ」なる用語は、
特記しない限り、容器の内方に向かう方向を表す。

【００１０】「乾燥剤ポリマー」なる用語は、収容され
る空間の内部または露出される大気に対して乾燥効果を
与えることができる程度に周囲大気から水分を吸収する
ポリマーを意味する。

【００１１】乾燥剤ポリマーは、好適には、少なくとも
該乾燥剤ポリマーが容器中での溶液の調製および次なる
保存の間に水と接触すると思われる間に、例えば、バイ
アル中への水の注入および注射投与用医薬品の調製の間
に、物質が水により全くまたはあまり抽出され得ないポ
リマーである。

【００１２】好適には、乾燥剤ポリマーは、生物学的適
合性を有する乾燥剤ポリマーである。

【００１３】乾燥剤ポリマーは、本質的に乾燥させる力
を有するポリマー物質、例えば親水性ポリマーである。

【００１４】好適な生物学的適合性を有する本質的に乾
燥させる力を有するポリマーは、コンタクトレンズ、人
工軟骨および他の身体移植片などの製造に用いられる公
知の吸水性親水性ポリマーである。好適なかかる物質と
しては、例えばメタクリル酸２−ヒドロキシエチルのよ
うなメタクリル酸ヒドロキシアルキルからなるポリマー
などのヒドロゲルポリマーが挙げられる。他の好適な乾
燥剤ポリマーとしては、モノメタクリル酸ジエチレング
リコールおよびモノメタクリル酸テトラエチレングリコ
ールなどのモノメタクリル酸グリコールシリーズの同種
エステル；例えばグリコールのジメタクリル酸エステル
とわずかに架橋結合した、モノメタクリル酸高グリコー
ルおよびメタクリル酸２−ヒドロキシエチルのコポリマ
ー、アクリルアミドヒドロゲルおよびメタクリル酸２−
ヒドロキシエチル−ビニルピロリジノンコポリマーが挙
げられる。かかるポリマーは、例えばジメタクリル酸エ
チレンおよび／またはトリメタクリル酸１,１,１−トリ
メチルプロパンと架橋結合してもよい。他の好適なポリ
マーとしては、メタクリル酸２−ヒドロキシエチルと共
重合した水不溶性メタクリル酸エステルが挙げられる。
ポリ(メタクリル酸２−ヒドロキシエチル）ポリマー
は、例えば、水を４０％ｗ：ｗまで吸収することができ
る。メタクリル酸２−ヒドロキシエチルと、少量のジメ
タクリル酸エステル、多少のメタクリル酸メチルまたは
他のアルキルおよびアルカリ塩に転換できる多少のメタ
クリル酸とのコポリマーは、水を少なくとも４５％ｗ：
ｗ吸収することができる。メタクリル酸２−ヒドロキシ
エチルのコポリマーは、例えば、メタクリル酸ｎ−ペン
チル、プロピオン酸ビニル、酢酸ビニル、メタクリル酸
イソブチルおよびメタクリル酸シクロヘキシルと共重合
して、好適な乾燥剤ポリマーを製造してもよい。ジメタ
クリル酸エチレングリコールと架橋結合されていてもよ
い、メタクリル酸２−ヒドロキシエチルと１−ビニル−
２−ピロリジノンなどのビニルピロリジノンとのコポリ
マーは、乾燥剤ポリマーとして適している、高い水和度
を有するヒドロゲルを製造することができる。他の好適
なヒドロゲルポリマーとしては、メタクリル酸ヒドロキ
シエチル−Ｎ,Ｎ−ジメチルアクリルアミドコポリマ
ー、メタクリル酸ヒドロキシエチル−Ｎ−ビニルピロリ
ドンコポリマー、メタクリル酸ヒドロキシエチル−アク
リロイルモルホリンコポリマー、Ｎ−ビニルピロリドン
−メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸メチル
−アクリロイルモルホリンコポリマー、メタクリル酸ヒ
ドロキシエチル−アクリロイルモルホリンコポリマー、
メタクリル酸メトキシエチル−メタクリル酸エトキシエ
チルコポリマー、およびメタクリル酸メトキシ−アクリ
ロイルモルホリンコポリマーが挙げられる。

【００１５】別法としては、乾燥剤ポリマーは、乾燥用
充填剤を例えば大部分が分散している粒子として含むポ
リマー物質であってもよい。

【００１６】かかる乾燥剤ポリマーの例は、乾燥剤を配
合した、ゴムなどのエラストマー物質である。

【００１７】エラストマー物質に乾燥剤を配合すること
は、該配合物質に容器内部への乾燥効果を与えさせる。
乾燥剤を配合した該エラストマー物質の量は、容器中の
水蒸気、または感湿性物質内容物における水の充分量を
確実に吸収して、水もしくは水蒸気による物質の分解を
許容される程度に防止または低下させるのに充分である
べきである。

【００１８】エラストマー物質は、ゴムであってよい。
かかるゴムは、天然ゴム、または合成ゴム、例えば、ス
チレン−ブタジエンもしくはシス−１,４−ポリブタジ
エンを基礎とするブタジエンベースのゴム、ブチルゴ
ム、ハロブチルゴム、エチレン−プロピレンゴム、ネオ
プレン、ニトリルゴム、ポリイソプレン、シリコーンゴ
ム、クロロスルホン酸ポリエチレンまたはエピクロルヒ
ドリンエラストマー、またはそれらの混合物、配合物ま
たはコポリマーであってよい。ハロブチルゴム、例えば
クロロブチルゴム、およびシリコーンゴムは、医薬品と
の接触を維持するための、ストッパーなどのための材料
としての使用が知られている医薬的に許容されるゴムで
ある。かかるエラストマー物質は、大気水蒸気に対して
充分な透過性を有しており、該ゴムに配合した乾燥剤が
該エラストマー物質の薄層を介して乾燥効果を発揮する
ことができる。

【００１９】かかるゴムは、それらがゴムストッパーの
製造技術分野で知られているようなストッパーの製造の
ために慣用的に配合される方法で配合される。例えば、
それらは、補強充填剤、着色剤、保存剤、酸化防止剤、
それらの剛性、化学耐性などを変性させるための添加
剤、例えば、硬化／加硫剤を配合してもよい。慣用の補
強充填剤としては、無機補強充填剤、例えば、酸化亜鉛
ならびにチャイナクレーおよび他の白土のようなシリカ
などが挙げられる。好適な配合プロセスおよび組成物
は、ゴムの配合の技術分野における当業者に明らかであ
ろう。

【００２０】ゴムにおいて通常用いられるチャイナクレ
ーなどの補強充填剤は、全体的に、または、好ましくは
一部、代わりに粉末固体乾燥剤を用いてもよい。全体的
に代えると、充填剤として全体的にチャイナクレーを用
いるゴムと比較して機械的強度が損失するが、強度を損
失せずに全充填剤として用いることができる乾燥剤を見
いだしてもよい。かかる粉末乾燥剤は、前記した慣用の
無機充填剤と同一または同様の粒径を有しており、その
結果、該乾燥剤は、なお充填剤として供することができ
る。用いられる粉末乾燥剤の量は、慣用の無機充填剤が
用いられる量までであり、すなわち、それらは、完全
に、通常の無機充填剤の代わりに用いられる。例えば、
粉末乾燥剤は、ゴムにおいて用いられる充填剤の通常の
重量の５０％まで、例えば、１０〜５０％、例えば、２
０〜４０％の代わりに用いられる。バイアルクロージャ
ーなどの特定の用途のためのゴムにおいて通常用いられ
る充填剤の量は、当業者に知られているであろう。

【００２１】該配合ゴムは、さらに、前記した慣用の充
填剤を、例えば、粉末乾燥剤と一緒にかかるゴムに通常
含まれる充填剤の重量％までからなる量で含んでもよ
い。該容器に収容される特定の生成物に必要な乾燥剤の
量は、用途に依存するが、実験により容易に決定するこ
とができる。

【００２２】乾燥剤は、エラストマー物質に対して不活
性なものであり、逆もまた同じである。水または水性媒
質の導入によって溶液がin situで調製されるバイアル
などの容器の場合、乾燥剤は、完全にまたは実質的に水
不溶性である無機乾燥剤であるのが好適であり、これに
より、医薬的に意味のない量の乾燥剤もしくはその水和
生成物、または望ましくないイオンが、乾燥剤ポリマー
が水または水性媒質と接触している間に溶液に進入する
とは、全くまたはほとんど思われない。好ましい乾燥剤
は、水を化学的または物理化学的に吸収することができ
るか、または、例えば水和生成物の形成などにより、吸
収した水を固定することができるものであり、これによ
り、例えば低温での初期の乾燥の後にポリマーの温度を
約４０℃に上昇させるべきである場合に生じる、吸収し
た水の次なる可逆的放出を減少させる可能性がある。

【００２３】好適な無機乾燥剤は、Ｇrace Ａ３^TM、Ｓi
liporite^TMおよびＦerben ２００^TMなる名称の下にイギ
リス国で販売されている公知の物質である。特に好まし
い乾燥剤は、乾燥したモレキュラーシーブおよび酸化カ
ルシウムまたはその混合物である。酸化カルシウムは、
極高温でのみ水を放出することができる水酸化カルシウ
ムの形成により、水を化学的に固定し、一般に、吸収し
た水は、数１００℃（すなわち、医薬物質の容器が通常
の保存下で経験すると思われる温度よりもかなり高い）
でモレキュラーシーブから放出できるだけである。

【００２４】したがって、好ましい乾燥剤ポリマーは、
モレキュラーシーブまたは酸化カルシウムなどの無機乾
燥剤を配合した、ハロブチルゴム、例えば、クロロブチ
ルゴムである。

【００２５】配合したエラストマー物質は、固体生成物
が前記無機充填剤を含む慣用的に配合したエラストマー
物質から生成される方法と同様の方法によって、固形要
素に形成されてもよい。

【００２６】本発明の１つの具体例では、固形要素は、
全体的にまたは部分的に該乾燥剤ポリマーから製造され
た容器用クロージャーからなる。容器内の大気と接触す
る乾燥剤ポリマーからなる部分以外のかかるクロージャ
ーの一部は、一般に慣用的な物質、好ましくは、プラス
チック物質、エラストマー物質などの医薬的に許容され
る物質から製造されるか、または、金属およびプラスチ
ックまたはエラストマー物質などの合成物質からなる。
好ましくは、かかる部分は、低い含水量、低い水分透過
性および低い水分親和性を有するプラスチックまたはエ
ラストマー物質からなる。

【００２７】好ましくは、開口部と嵌合するクロージャ
ーの一部は、少なくとも一部分、より好ましくは、全体
的に、天然または合成ゴム（前記乾燥用ゴムであってよ
い）からなるエラストマー物質から製造され、これによ
り、容器の口としっかり圧縮嵌合することができる。開
口部とクロージャーとの密封嵌合は、例えば慣用のスト
ッパーと同様の、一般に慣用的な構造による。例えば、
クロージャーは、バイアルのネックの周囲で、ねじ山、
摩擦／圧縮嵌合、および／またはサークリップ（circli
p）型クランプによりバイアルのネックのリムと嵌合す
る。かかる構造物は、当該技術分野で知られている。該
クロージャーは、一般に慣用的な方法で、例えば、口の
リムに対するクロージャー壁の圧縮嵌合、または、クロ
ージャー面と口のリムとの間で圧縮されたシールリング
などによって口を密封する。

【００２８】１つの具体例では、本発明は、実質的に大
気水分不透過性の物質からなる容器本体を有し、クロー
ジャーによって密封された開口部を有する感湿性物質用
容器であって、容器本体の内部に露出される該クロージ
ャーの少なくとも一部が、好適には乾燥剤または親水性
ポリマーを配合するエラストマー物質である乾燥剤ポリ
マーから製造されることを特徴とする感湿性物質用容器
を提供するものである。

【００２９】もう１つの具体例では、本発明は、実質的
に大気水分不透過性の物質からなる容器本体を有し、ク
ロージャーによって密封された開口部を有する感湿性物
質用容器であって、容器本体の内部に露出されるクロー
ジャーの少なくとも一部が、好適には乾燥剤または親水
性ポリマーを配合するエラストマー物質である乾燥剤ポ
リマーから製造され、該クロージャーが容器の内部と直
接連絡する穿刺可能な領域を有するクロージャー壁から
なることを特徴とする感湿性物質用容器を提供するもの
である。

【００３０】かかる最後に記載した容器は、一般に慣用
的な構造を有する、感湿性医薬物質に適している前記の
バイアルであって、開口部がバイアルのネックのリムに
よって画定されるバイアルである。かかるバイアルは、
慣用的な物質、例えば、ガラス、硬質プラスチック物質
などから製造されるが、特にガラスである。

【００３１】本発明によると、容器内の感湿性物質は、
乾燥剤によって保護され、この最後に記載した具体例で
は、水は、穿刺可能な領域を介してクロージャー面に穿
刺する皮下注射針によって容器中に導入され、これによ
り、物質を溶解させ、このようにして形成された物質の
溶液を該針を介して回収する。

【００３２】クロージャー壁の穿刺可能な領域は、好適
には、クロージャー壁の薄い領域からなり、好ましく
は、挿入される皮下注射針の周囲を弾力的に密封するこ
とができるエラストマー物質（乾燥用ポリマーからなっ
ていてよい）の領域において提供され、これにより、無
菌挿入および回収を促進することができる。

【００３３】慣用的には、バイアルクロージャーなどの
クロージャーの、穿刺可能な領域を含むポリマー部分の
全ては、乾燥剤ポリマー、特に乾燥剤を配合したエラス
トマー物質から製造される。かかるバイアルクロージャ
ーは、形状および大きさにおいて、エラストマー物質か
ら製造される慣用的なバイアルクロージャーと一致して
もよく、慣用的な金属のサークリップによってバイアル
の口に維持されてもよい。乾燥剤を配合したエラストマ
ー物質は、ゴムなどの慣用的なエラストマー物質でクロ
ージャーを成形するために用いられる成形工程と全体的
に同様の成形工程によって、かかる形状および大きさに
成形されてよい。

【００３４】別法としては、該クロージャーは、乾燥剤
ポリマーから製造される、容器本体の内部に露出される
これらの部分を含む、部分のみを有するマルチパート構
造からなってもよい。

【００３５】乾燥剤ポリマーの分布は、乾燥剤ポリマー
がクロージャー壁の一部のみに位置するような、また
は、例えば穿刺可能な領域が乾燥剤ポリマーであるクロ
ージャー壁の領域間もしくはかかる領域の一方にあるよ
うな分布であり、これにより、クロージャー面の薄い領
域として穿刺可能な領域の構造を容易にすることができ
る。

【００３６】かかるマルチパート構造は、クロージャー
が、クロージャーの構造の一部をなす、共成形または一
緒に溶融させた乾燥剤ポリマーおよびエラストマーまた
はプラスチック物質から一体成形される可能性を含む。
別法としては、乾燥剤ポリマーは、適切な内方への面上
で、例えば内方に向かうホルダーまたはキャビティにお
いて、クロージャーによって保持された別々の部分とし
て提供される。

【００３７】本発明のクロージャーのマルチパート構造
の１つの具体例では、乾燥剤ポリマーは、環の内部に、
例えば中心付近または中心に、穿刺可能な領域を有する
クロージャーのクロージャー壁上で環形の形態であって
もよい。かかる環形は、例えば、円形、多角形、または
卵形であってよい。

【００３８】かかる環形の乾燥剤ポリマーは、クロージ
ャー壁において対応する環形または円筒形ホルダー中に
位置する。かかるホルダーは、クロージャー壁から内方
に伸びている２つの一般的に同心の壁の形態、環形キャ
ビティを画定する壁の間の空間、および皮下注射針が挿
入される穿刺可能な領域と直接連絡する中央通路を画定
する内壁内の中央空間であるのが好適である。かかるホ
ルダーは、クロージャー壁と一体形成されるか、また
は、クロージャーの別々の部分であってもよい。好適に
は、両方の壁は、クロージャー壁と一体になっており、
その結果、クロージャー壁は、キャビティおよび中央通
路の底を形成する。好適には、かかる構造において、中
央通路の底壁は、穿刺可能な領域を含む。

【００３９】別法としては、かかる環形の乾燥剤ポリマ
ーは、クロージャー壁において、好適にはその内方への
面において、環形または円筒形キャビティ中に位置し、
クロージャーが容器の適所にある場合に容器の内部への
キャビティ開口部、および環形の乾燥剤ポリマーにおけ
る中央開口部は、皮下注射針が挿入される穿刺可能な領
域と直接連絡する中央通路を画定する。

【００４０】別法としては、環形の乾燥剤ポリマーは、
クロージャー壁の内部面に隣接して位置する。

【００４１】乾燥剤ポリマーは、例えば突起およびソケ
ットなどの協働部分によるなどして、クロージャーに単
純に物理的に取り付けられるか、または、特に、クロー
ジャーの他の部分がエラストマー物質またはプラスチッ
ク物質などの他の弾性物質から製造される場合、単純
に、この部分の固有の弾性により適所に保持されてもよ
く、別法としては、乾燥剤ポリマーは、例えば接着また
は一緒に融着させることによってクロージャーに付着さ
れてもよい。

【００４２】別法としては、例えば、ガラスまたはプラ
スチック物質のビンまたはジャー、または金属の缶また
は樽などの容器用のクロージャーは、慣用のねじ蓋の形
態（所望により、いたずら防止特徴または子供に安全な
特徴（tamper evident orchild resistant features）
を提供する）、または容器の口のリップ上への圧縮嵌合
に基づき、乾燥剤ポリマー、例えば乾燥剤を配合したエ
ラストマー物質から製造されるインサートを有するクロ
ージャーの他の形態（例えば、カム作動式クロージャ
ー、スナップ嵌めクロージャー）、例えばねじ込み作動
により、容器クロージャーを締める場合に容器の口のリ
ップとクロージャーとの間で圧縮密封を形成するディス
ク型もしくはリング型ワッシャーまたは内方に向かうコ
ーティング層の形態であってもよい。

【００４３】別法としては、例えば、ガラスまたはプラ
スチック物質のビンまたはジャー、または、金属の缶ま
たは樽などの容器のためのクロージャーは、乾燥剤ポリ
マー、例えば乾燥剤を配合したエラストマー物質から製
造される容器の内部に露出される表面の一部分を有す
る、ねじ込み嵌合／締め嵌合／摩擦嵌合／圧縮嵌合挿入
可能な栓または他の挿入可能なストッパーであってもよ
い。

【００４４】別法としては、該容器は、乾燥剤ポリマ
ー、例えば乾燥剤を配合したエラストマー物質などから
製造される容器の内部に露出される表面の少なくとも一
部を有するプランジャーを有するシリンジバレルからな
っている。好適には、プランジャー全体は、乾燥剤ポリ
マー、例えば乾燥剤を配合したエラストマー物質から製
造される。

【００４５】別法としては、該乾燥剤ポリマー、例え
ば、乾燥剤を配合したエラストマー物質は、本発明の容
器中に他の形態で、例えば、容器の内容物の上方のヘッ
ドスペースに含まれ、錠剤、丸剤、カプセル剤などの内
容物に対する制御作用を発揮して、容器中で内容物がガ
タガタするのを防止するパッド、詰綿、リーフ、つる巻
線、コイルまたは渦巻ばねなどの着脱しうる弾性要素と
して含まれる。かかる要素は、容器クロージャーの一部
として作られる。

【００４６】別法としては、乾燥剤ポリマー、例えば乾
燥剤を配合したエラストマー物質は、パッド、例えば、
平円板の形態に作られ、容器の底で、例えば錠剤、丸剤
またはカプセル剤内容物の下で、保持される。

【００４７】本発明の容器において用いられる乾燥剤ポ
リマーの性質および量は、感湿性内容物の性質により変
化するであろうし、例えば容器の内容物の含水量から、
簡単な実験または計算によって容易に決定することがで
きる。好適には、感湿性物質クラブラン酸カリウムの場
合、注射用製剤のための復元のために、典型的には容量
１０〜２０mlのバイアル中、アモキシシリンナトリウム
と混合して提供される通常の量、例えばアモキシシリン
ナトリウム５００〜１０００mg（親遊離酸等価重量とし
て表す）と各々混合したクラブラン酸カリウム１００〜
２００mgで、乾燥剤ポリマーは、２年の保存期間じゅ
う、残存ＲＨ１０％未満で水５〜８mgを掃去すべきであ
る。

【００４８】クラブラン酸カリウムを含有する製剤、例
えば、アモキシシリンナトリウムとのその共製剤と一緒
に用いるための好ましい乾燥剤ポリマーは、３０％ＲＨ
以下、好ましくは、１０％ＲＨ以下で大気水分を吸収す
ることができる。好ましい乾燥剤ポリマーは、長期間、
理想的には保存期間じゅう、典型的には２年間、かかる
製剤をこのように乾燥させる。

【００４９】好ましい乾燥剤ポリマーは、これらの低い
ＲＨ値でそれらの乾燥能の損失を伴わずに滅菌すること
もできるべきである。例えば、乾燥剤ポリマーバイアル
クロージャーは、理想的には、それらの乾燥能の損失を
伴わずに、使用前に洗浄することによって滅菌される。
酸化カルシウムまたはモレキュラーシーブを配合した、
クロロブチルゴムのようなハロブチルゴムなどの乾燥用
ゴムは、それらの乾燥能に対する有害作用を伴わずに洗
浄することができる。

【００５０】本発明の容器は、特に、クラブラン酸カリ
ウムおよびアモキシシリンナトリウム、特に、ＥＰ ０
１３１１４７に開示されているような結晶性アモキシシ
リンナトリウムの製剤などの感湿性医薬物質の収容に適
している。したがって、本発明は、クラブラン酸カリウ
ムおよびアモキシシリンナトリウムからなる混合物を含
有する前記容器を提供するものである。

【００５１】本発明の容器中に安全に収容される他の医
薬物質としては、凍結乾燥物質、例えば、診断アッセイ
キットにおいてしばしば用いられる凍結乾燥物質が挙げ
られる。

【００５２】本発明のクロージャーは、容器とは無関係
に、新規であると思われる。したがって、さらに、本発
明は、クロージャーがクロージャー壁からなり、該クロ
ージャー壁の内方に向かう領域が乾燥剤ポリマーからな
るかまたはその上に乾燥剤ポリマーを有することを特徴
とする、容器の開口部と密封嵌合する能力を有するクロ
ージャーを提供するものである。

【００５３】例えば、かかるクロージャーは、容器の内
部と直接連絡する穿刺可能な領域を有するクロージャー
壁であって、該クロージャー壁の内方に向かう領域上に
乾燥剤ポリマーを有するクロージャー壁からなることを
特徴とする、容器の開口部と密封嵌合する能力を有する
クロージャーである。

【００５４】クロージャーの好適かつ好ましい形態は、
前記のとおりである。

【００５５】本発明は、容器中に感湿性物質を封入し、
乾燥剤ポリマーを容器内部で大気と接触させ続けること
からなる、感湿性物質の乾燥方法を提供するものでもあ
る。この方法は、長期保存方法および／または保存の間
の加水分解に対する保護方法である。感湿性物質は、ク
ラブラン酸カリウムまたはアモキシシリンナトリウムと
のその共製剤である。この方法は、凍結乾燥した物質に
ついての使用に好適である。通常、凍結乾燥物質は、そ
れらを含有するバイアルを密封する前に強い乾燥プロセ
スによって乾燥されるが、本発明のこの方法は、あまり
強くない乾燥プロセスを用い、次いで、乾燥剤ポリマー
が密封バイアル中で脱水プロセスを完了することができ
るという長所を提供する。

【００５６】該プロセスの好適かつ好ましい形態は、前
記のとおりである。

【００５７】以下に示すように、添付の図面を単に引用
して一例として本発明を説明する。

【００５８】図１、図２および図３は、本発明の代替の
マルチパート構造バイアルおよびクロージャーの縦断面
図である。

【００５９】図４は、矢印の方向で見る図１の線Ａ−Ａ
についての図１のクロージャーの断面図である。

【００６０】図５〜図７は、種々の挙げられた乾燥剤を
配合したゴムについての吸湿性を示すグラフである。

【００６１】図８は、実施例４において試験した乾燥ヒ
ドロゲル(ａ)〜(ｆ)についての標準化した吸湿性のグラ
フである。

【００６２】図１〜図４に関して、ガラスバイアル(１)
は、内方に伸びているネック(３)のリムによって画定さ
れる開口部(２)を有する。バイアル(１)のネック(３)に
おいて、合成ゴム材料から一体的に製造されたクロージ
ャー(一般的に４)があり、該クロージャー(４)は、開口
部(２)のリムと密封嵌合するクロージャー壁(５)からな
る。薄い穿刺可能な領域(６)がクロージャー壁(５)の中
央に位置する。

【００６３】特に図１に関して、２つの同心壁(７Ａ、
７Ｂ)の形態の一体化ホルダー(７)がクロージャー壁
(５)からバイアル(１)に内方に伸びており、該同心壁の
うちの外側(７Ａ)は、圧縮嵌合でネック(３)と密封嵌合
するネックプラグを形成する。内壁(７Ｂ)は、その外端
部の穿刺可能な領域(６)と一緒に中央空間(８)を定義す
る。皮下注射針(９)は、穿刺可能な領域(６)を介して挿
入され、空間(８)によって定義されたバイアル中への通
路に沿って突き通される。

【００６４】内壁(７Ｂ)と外壁(７Ａ)との間に中央開口
部を有するリング型の乾燥剤ポリマー(１１)を収容する
リング形キャビティ(１０)がある。該リング(１１)は、
クロージャー材料の固有の弾性によりキャビティ(１０)
の所定の位置に保持される。

【００６５】特に図２に関して、バイアルの他の構造を
示す。図１と共通の同一性を有する部分は、相応して番
号を付す。図２のバイアルにおいて、乾燥剤ポリマー
は、リング(１２)の形態であり、ネックプラグ(１４)の
形態でバイアル(１)の内部に内方に伸びているクロージ
ャー壁(５)の内面(１３)に付着されており、該クロージ
ャーの中央空間(８)と連絡するその中央開口部を有す
る。ネックプラグ(１４)は、圧縮嵌合によりネック(３)
と密封嵌合する。

【００６６】図３に関して、バイアルの他の構造を示
す。図１と共通の同一性を有する部分は、相応して番号
を付す。図２のバイアルにおいて、乾燥剤ポリマーは、
中央開口部(１６)を有するリング(１５)の形態である。
該リング(１５)は、バイアル(１)の内部に内方に伸びて
ネックプラグ(１８)を形成するクロージャー壁(５)の中
央キャビティ(１７)中に嵌合され、クロージャー(４)の
材料の弾性によって所定の位置に保持される。リング
(１５)の中央開口部(１６)は、その外端部の穿刺可能な
領域(６)を有する通路を定義する。ネックプラグ(１８)
は、圧縮嵌合によりネック(３)と密封嵌合する。

【００６７】クロージャー壁(５)は、サークリップ（ci
rclip）（図示しない）によってネック(３)のリムに対
してしっかりと固定される。もう１つの具体例（図示し
ない）では、乾燥剤ポリマー(１１)のためのホルダー
は、間にキャビティ(１０)および乾燥剤ポリマー(１１)
を有し、かつ、底壁を有する壁(７Ａ、７Ｂ)と形態上類
似の２つの壁の形態で別々の部分として形成されてもよ
い。

【００６８】乾燥剤ポリマーがヒドロゲルポリマーであ
る場合、乾燥により収縮が生じ、該収縮は、該ポリマー
のゴムクロージャー上での保持に影響を及ぼすことに注
意すべきであり、当業者に明白である工程、例えば、ホ
ルダーの好適な構造は、これを克服することが必要であ
る。

【００６９】使用の際には、皮下注射針(９)は、穿刺可
能な領域(６)を介して、通路(８)に沿って、バイアル
(１)の内容物(１３)（クラブラン酸カリウムおよび無水
結晶形アモキシシリンナトリウムの乾燥混合物）付近に
挿入される。無菌水を針(９)の下方に注入して、内容物
(１３)を溶解する。該バイアルを振盪して溶解を促進し
てもよい。次いで、次の使用のために、該溶液を、針
(９)を介して注射器（図示しない）中に抜き取る。

【００７０】実施例１：乾燥剤を配合したゴム 無菌水との復元用の乾燥無菌医薬製剤を収容するために
慣用的に用いられるタイプのガラスバイアル用のクロー
ジャーは、慣用のチャイナクレー充填剤５０重量％の代
わりに該充填剤と同様の粒度分布に粉砕した酸化カルシ
ウムを用いる以外は、標準的な公知の配合ハロブチルゴ
ム配合物を用いて製造した。該クロージャーの形状およ
び大きさは、慣用のバイアルクロージャーのものと一致
する。該バイアルの容量は、約１０mlであった。モレキ
ュラーシーブは、モレキュラーシーブの標準的な乾燥方
法を用いて乾燥させた。

【００７１】クラブラン酸カリウム１００mgと一緒に共
製剤化されたＥＰ ０１３１１４７の開示に従って調製
した結晶性アモキシシリンナトリウム５００mgである感
湿性医薬組成物を、３０％ＲＨ未満の条件下、バイアル
中に充填し、該バイアルを、慣用の薄い金属カバーを用
いて該バイアル上に保持されている慣用のストッパーを
用いて密封した。

【００７２】該製剤を含有するバイアルを周囲のかつ促
進された貯蔵条件下で貯蔵した。色測定（クラブラン酸
カリウムの分解の程度を評価する公知の高感度な方法）
は、慣用的に栓をしたバイアルにおいて、乾燥特性を有
するスプレイ乾燥したアモキシシリンナトリウムを用い
て示されると効果的に等価なクラブラン酸カリウムの保
護の程度を示した。

【００７３】モレキュラーシーブの代わりに酸化カルシ
ウムにゴムを配合した場合、および充填剤の全てをこれ
らの乾燥剤に代えた場合、同様の結果が得られた。

【００７４】実施例２：乾燥剤を配合したゴム さらなる実験において、クラブラン酸カリウムを気密性
ガラス容器中に封入し、実施例１において前記した酸化
カルシウムを配合したハロブチルゴムの一片を一本のワ
イヤーでバイアル内に吊り下げた。配合ゴムを用いない
が、同重量のクラブラン酸カリウムを封入している同一
容器からなる対照実験を組んだ。バイアルの大気中およ
びクラブラン酸カリウム自体中の、またはバイアル内面
に吸着した痕跡量の水分の作用下でのクラブラン酸カリ
ウムの分解をモニターした。色測定は、クラブラン酸カ
リウムの分解が乾燥剤を配合したゴムを収容した容器中
で有意に遅れたことを示した。

【００７５】実施例３：乾燥剤を配合したゴム 図５は、通常用いるチャイナクレー２０〜４０％の代わ
りに所定の乾燥剤を用いた以外は、標準的な処方のハロ
ブチルゴムである乾燥剤ポリマーによる約１０％ＲＨで
の吸湿性（標準化したデータ）を重量％により示す。Ｇ
race Ａ３^TM、Ｓiliporite^TMおよびＦerben ２００
^TMは、市販の粉末乾燥剤であり、これらの名称で販売さ
れており、これらの乾燥剤のための標準的な方法に従っ
て予備乾燥した。Ｇrace Ａ３^TMおよびＳiliporite
^TMは、イギリス国ロンドン・エヌダブリュ１０・７ユー
エイチ、ノース・サーキュラー・ロード、ノースデイル
・ハウスのダブリュ・アール・グレース・リミテッド
（Ｗ Ｒ Ｇrace Ｌtd. ＮorthdaleＨouse, Ｎorth Ｃir
cular Ｒoad, Ｌondon ＮＷ１０ ７ＵＨ,ＧＢ）から入
手可能なモレキュラーシーブ粉末のタイプである。該グ
ラフは、以下の乾燥用充填剤に関する： （ａ）Ｓiliporite^TM （ｂ）モレキュラーシーブ （ｃ）Ｇrace Ａ３^TM （ｄ）Ｆerben ２００^TM

【００７６】図６は、ゴムを全体的に（tote）洗浄した
後、通常用いるチャイナクレー２０〜４０％の代わりに
所定の乾燥剤を用いた以外は、標準的な処方のハロブチ
ルゴムである乾燥剤ポリマーによる約１０％ＲＨでの吸
湿性（標準化したデータ）を重量％により示す。該グラ
フは、以下の乾燥用充填剤に関する： （ａ）酸化カルシウム （ｂ）モレキュラーシーブ （ｃ）Ｇrace Ａ３^TM （ｄ）Ｓiliporite^TM

【００７７】図７は、該ゴムを全体的に洗浄する前およ
び洗浄した後、通常用いるチャイナクレー２０〜４０％
の代わりに所定の乾燥剤を用いた以外は、標準的な処方
のハロブチルゴムである乾燥剤ポリマーによる約１０％
ＲＨでの吸湿性（標準化したデータ）を重量％により示
す。該グラフは、以下の乾燥用充填剤に関する： （ａ）モレキュラーシーブ − 洗浄 （ｂ）モレキュラーシーブ − 未洗浄 （ｃ）Ｇrace Ａ３^TM − 洗浄 （ｄ）Ｇrace Ａ３^TM − 未洗浄

【００７８】これらのグラフにあるデータは、これらの
乾燥剤を配合したゴムが１０％ＲＨ程度の低いＲＨでさ
え乾燥能を有し、この乾燥能が洗浄によっては比較的影
響されないことを示す。

【００７９】実施例４：親水性ヒドロゲル 以下に作表したような公知のヒドロゲルの試料（ａ）〜
（ｆ）を水和状態で得、最低３時間、真空下で約１２０
℃に加熱することによって活性化した。

【００８０】（ａ）９０：１０ メタクリル酸ヒドロキ
シエチル：Ｎ,Ｎ−ジメチルアクリルアミドコポリマー （ｂ）９０：１０ メタクリル酸ヒドロキシエチル：Ｎ
−ビニルピロリドンコポリマー （ｃ）９０：１０ メタクリル酸ヒドロキシエチル：ア
クリロイルモルホリンコポリマー （ｄ）７０：３０ Ｎ−ビニルピロリドン：メタクリル
酸メチルコポリマー （ｅ）３０：７０ メタクリル酸メチル：アクリロイル
モルホリンコポリマー （ｆ）５０：５０ メタクリル酸ヒドロキシ：アクリロ
イルモルホリンコポリマー

【００８１】ダイナミック・ベイパー・ソープション
（Ｄynamic Ｖapour Ｓorption）装置で標準化した２４
時間サイクルで６つの試料全ての吸湿性を評価した。該
試料を調製し、公称０％ＲＨ（実際２％）で４時間放置
して、活性化を完了した。次いで、１０００分間でＲＨ
を公称１０％（実際１２％）まで上昇させ、次いで、さ
らに２００分間で０％まで戻して、２４時間サイクルを
完了した。４時間の活性化段階の間に重量を損失させる
ようにデータを標準化し、図８に示す。

【００８２】試料が１０％ＲＨで保持時間の最後に安定
な平衡に達するかを評価するために、前記スクリーニン
グ試験において異なるプロフィールを有する２つの試料
（ｃ）および（ｄ）を選択し、０％ＲＨで２４時間保持
し、次いで、１０％ＲＨで約４５時間保持した。これに
より、最大吸湿性が１０００分以内に達成されたことを
確認した。

【００８３】試験した全てのヒドロゲルが低いＲＨ、す
なわち１０％で非常に有意な吸水性を有したことは、こ
れらの結果から明らかであった。吸水性の大部分は、究
極的に迅速に生じ、最終平衡は、１７時間以内または未
満に得られた。ヒドロゲルポリマーを用いる最大吸水性
は、完全に乾燥した場合に１０％ＲＨでそれ自体の重量
の約１.７％の水を吸収することができた試料（ｄ）に
ついてであった。

【００８４】ヒドロゲル試料は、試験の間に以下に挙げ
る物理的変化を示した： （ａ）乾燥した場合に非常に脆弱、（ｂ）乾燥した場合
に最も脆弱性が低い、（ｃ）乾燥した場合に非常に脆
弱、（ｄ）乾燥によりかなり収縮、（ｅ）乾燥した場合
に不透明。

【図面の簡単な説明】

【図１】 本発明のマルチパート構造バイアルおよびク
ロージャーの縦断面図。

【図２】 本発明のマルチパート構造バイアルおよびク
ロージャーの縦断面図。

【図３】 本発明のマルチパート構造バイアルおよびク
ロージャーの縦断面図。

【図４】 矢印の方向で見る図１の線Ａ−Ａについての
図１のクロージャーの断面図。

【図５】 種々の挙げられた乾燥剤を配合したゴムにつ
いての吸湿性を示すグラフ。

【図６】 種々の挙げられた乾燥剤を配合したゴムにつ
いての吸湿性を示すグラフ。

【図７】 種々の挙げられた乾燥剤を配合したゴムにつ
いての吸湿性を示すグラフ。

【図８】 実施例４において試験した乾燥ヒドロゲル
(ａ)〜(ｆ)についての標準化した吸湿性のグラフ。

【符号の説明】

(１)・・・ガラスバイアル、(２)・・・開口部、(３)・
・・ネック、(４)・・・クロージャー、(５)・・・クロ
ージャー壁、(６)・・・穿刺可能な領域、 (９)・・・
皮下注射針、(１０)・・・リング形キャビティ、(１
１)、(１２)および(１５)・・・乾燥剤ポリマー、(１
４)および(１８)・・・ネックプラグ。

フロントページの続き (72)発明者 チャールズ・バーナード・タスキス イギリス、ビーエヌ14・８キューエイチ、 ウエスト・サセックス、ワーシング、クラ レンドン・ロード、スミスクライン・ビー チャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者 サイモン・ジョゼフ・ホランド イギリス、ビーエヌ14・８キューエイチ、 ウエスト・サセックス、ワーシング、クラ レンドン・ロード、スミスクライン・ビー チャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者 ポール・ジョン・ホワットモア イギリス、ビーエヌ14・８キューエイチ、 ウエスト・サセックス、ワーシング、クラ レンドン・ロード、スミスクライン・ビー チャム・ファーマシューティカルズ

Claims (17)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 実質的に大気水分不透過性の物質からな
   る容器本体を有し、乾燥剤ポリマー製のクロージャーに
   よって密封された開口部を有する容器に入った投与単位
   型として供給される注射用処方として復元に適したクラ
   ブラン酸カリウムおよび結晶性アモキシシリンナトリウ
   ムを含有する医薬組成物であって、該乾燥剤ポリマーが
   充填剤および乾燥剤を配合したエラストマー物質であ
   り、容器内部で大気と接触しており、該クロージャーが
   容器の内壁と直接連絡する穿刺可能な領域を有するクロ
   ージャー壁からなることを特徴とする医薬組成物。
2. 【請求項２】 クラブラン酸カリウム１００〜２００ｍ
   ｇを含有する請求項１記載の組成物。
3. 【請求項３】 結晶性アモキシシリンナトリウム５００
   〜１０００ｍｇを含有する請求項２記載の組成物。
4. 【請求項４】 結晶性アモキシシリンナトリウム５００
   ｍｇおよびクラブラン酸カリウム１００ｍｇを含有する
   請求項３記載の組成物。
5. 【請求項５】 結晶性アモキシシリンナトリウム１００
   ０ｍｇおよびクラブラン酸カリウム２００ｍｇを含有す
   る請求項３記載の組成物。
6. 【請求項６】 エラストマー物質がハロブチルゴムであ
   る請求項１〜５のいずれか１項記載の組成物。
7. 【請求項７】 エラストマー物質がシリコーンゴムであ
   る請求項１〜５のいずれか１項記載の組成物。
8. 【請求項８】 乾燥剤が、完全にまたは実質的に水不溶
   性であり、水を化学的または物理化学的に吸収するかま
   たは吸収した水を固定することができる無機乾燥剤であ
   る請求項１〜７のいずれか１項記載の組成物。
9. 【請求項９】 乾燥剤が乾燥したモレキュラーシーブも
   しくは酸化カルシウム、または、その混合物である請求
   項８記載の組成物。
10. 【請求項１０】 乾燥剤が乾燥したモレキュラーシーブ
    である請求項８記載の組成物。
11. 【請求項１１】 乾燥剤ポリマーがモレキュラーシーブ
    または酸化カルシウムを配合したクロロブチルゴムであ
    る請求項１０記載の組成物。
12. 【請求項１２】 充填剤がチャイナクレーからなる請求
    項１〜１１のいずれか１項記載の組成物。
13. 【請求項１３】 クロージャーが全体的に乾燥剤ポリマ
    ーでできている請求項１〜１２のいずれか１項記載の組
    成物。
14. 【請求項１４】 乾燥剤ポリマーがＲＨ３０％以下で大
    気水分を吸収できる請求項１〜１３のいずれか１項記載
    の組成物。
15. 【請求項１５】 乾燥剤ポリマーが、２年間の貯蔵期間
    じゅう、残存ＲＨ１０％未満で水５〜８ｍｇを掃去でき
    る請求項１〜１４のいずれか１項記載の組成物。
16. 【請求項１６】 結晶性アモキシシリンナトリウムと合
    わせたクラブラン酸カリウムを容器中に封入し、乾燥剤
    を配合したエラストマー物質から形成された乾燥剤ポリ
    マーを容器内部で大気と接触させ続けることを特徴とす
    る結晶性アモキシシリンナトリウムと合わせたクラブラ
    ン酸カリウムの乾燥方法。
17. 【請求項１７】 乾燥剤を配合したエラストマー物質か
    ら形成されたストッパーを用いることを特徴とするガラ
    スバイアル中で結晶性アモキシシリンナトリウムと一緒
    に貯蔵した場合のクラブラン酸カリウムの分解を減少さ
    せる方法。