ITRM980417A1

ITRM980417A1 - Composizione atta a prevenire e trattare l'osteoporosi e le alterazioni legate alla menopausa

Info

Publication number: ITRM980417A1
Application number: IT98RM000417A
Authority: IT
Inventors: Claudio Cavazza
Original assignee: Sigma Tau Healthscience Spa
Priority date: 1998-06-23
Filing date: 1998-06-23
Publication date: 1999-12-23
Also published as: US6335038B1; WO1999066913A2; BR9911440A; NO20006431L; TNSN99132A1; MA26655A1; EP1089742B1; PT1089742E; PL345030A1; ATE228367T1; NO20006431D0; JP2002518437A; DE69904172D1; EE200000741A; DE69904172T2; DK1089742T3; ES2188177T3; HU224957B1; TR200003735T2; AU755272B2

Description

Descrizione dell'invenzione avente per titolo:

"Composizione atta a prevenire e trattare l'osteoporosi e le alterazioni legate alla menopausa"

La presente invenzione riguarda una composizione per la prevenzione e/o il trattamento dell'osteoporosi e delle alterazioni legate alla menopausa (sindrome postmenopausa).

Corrispondentemente, la composizione può assumere la forma e svolgere l'attività di un integratore alimentare oppure di un vero e proprio medicamento, in funzione dell'azione di supporto o preventiva oppure propriamente terapeutica che si intende che la composizione esplichi a seconda dei particolari individui cui è destinata.

Più particolarmente, la presente invenzione riguarda una composizione comprendente in associazione:

(a) propionil L-carnitina o un suo sale farmacologicamente accettabile, eventualmente in miscela con almeno un'altra "carnitina", ove per "carnitina" si intende la L-carnitina o una alcanoil L-carnitina scelta nel gruppo comprendente acetil L-carnitina, valerli L-carnitina e isovaleril L-carnitina o loro sali farmacologicamente accettabili; e

(b) 4',5,7,-triidrossiisoflavone (genisteina), eventualmente in miscela con almeno un altro isoflavone scelto nel gruppo comprendente 4',7-diidrossiisoflavone (daidzeina), il suo 7-glucoside (daidzina) e il suo 4,7-diglucoside.

La nuova composizione può essere somministrata per via orale, parenterale, rettale o transdermica ed è particolarmente utile come supplemento alimentare, dietetico o come preparazione farmaceutica, sia nell'uomo, sia nell'animale.

Come è noto, la sindrome postmenopausa è caratterizzata da numerose manifestazioni che comprendono sia gli effetti vascolari, che vanno dalle vampate di calore all'aumentato rischio di incidenti cardiovascolari, sia turbe dell'umore o psichiche, sia l'instaurarsi di osteoporosi.

Anche il rischio di tumori aumenta in questo periodo.

L'osteoporosi è una patologia prevalente nei soggetti anziani, ma sono soprattutto le donne dopo il periodo della menopausa ad esserne maggiormente colpite.

Osteoporosi, incidenti cardiovascolari e rischio tumorale sono infatti gli eventi più frequenti nelle donne nel periodo postmenopausale.

Gli approcci terapeutici per la prevenzione ed il trattamento delle alterazioni patologiche che si accompagnano a questo periodo sono molteplici e riguardano l'impiego di minerali quali il calcio, di vitamine quali la vitamina D, o di calcitonina, ma è soprattutto il trattamento ormonale sostitutivo quello più ampiamente diffuso.

Il trattamento con estrogeni trova infatti una precisa indicazione nella patologia postmenopausale quale terapia sostitutiva di una carenza ben documentata di questi ormoni.

L'impiego di questi ormoni non è tuttavia esente da rischi. Sono noti i rischi tromboembolici legati all'uso di estrogeni e che costituiscono una delle limitazioni al loro impiego. È tuttavia soprattutto il rischio tumorigeno quello di più grave rilevanza. Recettori all'estradiolo e al progesterone, ed al diidrotestosterone sono stati infatti descritti nei tumori primari del colon e della mammella. L'attivazione di tali recettori è stata ipotizzata come una delle cause patogenetiche di questi tumori.

La terapia ormonale sostitutiva ("Hormone Replacement Therapy", HRT) comporta una serie di effetti secondari che riguardano, oltre al rischio tromboembolico e tumorigeno, l'aumento di peso, cefalea, nausea, depressione, gonfiori e tensione al seno.

Sono inoltre considerate come controindicazioni la presenza di endonietriosi, di fibroidi uterini o di pregressi tumori mammari e uterini, che spesso spingono all'abbandono di questa terapia ed alla ricerca di altre soluzioni di più sicuro approccio.

Gli isoflavoni o fitoestrogeni sembrano rappresentare una valida alternativa.

L'indicazione che derivati vegetali potessero svolgere una azione estrogeno-simile è emersa dall'osservazione che animali alimentati con Medicago satiua o Trifolium repens presentavano disturbi nella loro capacità riproduttiva. La causa di questo effetto è stata poi ricondotta alla presenza in queste piante di cumestrolo, sostanza strutturalmente analoga all'estradiolo e catalogata tra i fitoestrogeni.

Vengono considerati fitoestrogeni le sostanze naturalmente presenti nel mondo vegetale con struttura e funzioni simili al 17βestradiolo. Sono inclusi in questa categoria numerosi composti comprendenti i lignani, gli isoflavoni, i cumestani ed i lattoni dell'acido resorcilico. 1 fitoestrogeni sono presenti in molti cereali e legumi. I legumi quali la soia sono particolarmente ricchi in isoflavoni, mentre i lignani sono presenti in quasi tutti i cereali e soprattutto nell'olio di semi di lino.

I fitoestrogeni possono derivare dai precursori presenti nella dieta dopo modificazione batterica nello stomaco o nell'intestino.

I derivati delle modificazioni batteriche dei lignani sono soprattutto l'enterodiolo e l'enterolattone, mentre i derivati degli isoflavoni dopo rimozione batterica della parte glicosidica sono soprattutto la genisteina, la daidzeina e l'equolo.

La maggior parte di questi fitoestrogeni sono stati identificati nel plasma e nella saliva dell'uomo, oltre che nel liquido prostatico e nell'aspirato cistico-mammario.

Tutti i fitoestrogeni possiedono un'attività estrogeno-simile, anche se inferiore a quella svolta dafl'estradiolo.

Ricerche epidemiologiche hanno dimostrato nelle popolazioni che consumano nella dieta alimenti contenenti isoflavoni una incidenza minore di tumori mammari, ovarici ed al colon rispetto alle popolazioni a basso consumo di questi alimenti.

Questa differenza è molto evidente tra le popolazioni asiatiche e quelle del mondo occidentale.

Anche la prognosi, ad esempio dei tumori mammari, risulta migliore in popolazioni asiatiche quali quella giapponese rispetto a quelle degli USA o della Gran Bretagna.

Studi in vitro hanno comunque confermato l'attività antiproliferativa dei fito estrogeni, valutata su linee cellulari di tumore mammario.

Anche per quanto riguarda l’osteoporosi è stato rilevato come la sua incidenza aumenti in rapporto a una deficienza in estrogeni e la sua frequenza sia minore nelle popolazioni asiatiche con alimentazione ricca in isoflavonoidi rispetto alle popolazioni occidentali.

È stato recentemente proposto che i fitoestrogeni possano comportarsi differentemente, a livello dei recettori estrogenici, a seconda dei diversi tessuti, similmente agli estrogeni sintetici quali il tamoxifene o il 4-idrossitamoxifene che fungono da antagonisti a livello dei recettori estrogenici del tessuto mammario e come parziali agonisti a livello dei vasi e del tessuto osseo.

Per quanto riguarda la genisteina (4',5,7-triidrossiisoflavone) sono da prendere in considerazione anche altri meccanismi di azione quali l'inibizione dell'ATPasi di membrana e l'inibizione della tirosinchinasi e della topoisomerasi Topo II.

È stato inoltre riportato che la genisteina esercita un effetto metabolico diretto sul metabolismo dell'osso, e che è in grado di inibire il riassorbimento dell'osso nelle colture in vitro di tessuto metafìseale femorale. La genisteina protegge inoltre le cellule endoteliali dal rischio aterogeno, e previene o inibisce lo sviluppo tumorale. Il rischio tumorale appare comunque in genere ridotto non solo dall'assunzione di genisteina, ma anche di estratti di soia.

Tra i vari isoflavoni, la genisteina e la daidzina sembrano possedere la più stretta interazione con i recettori estrogenici.

Questi presupposti fanno considerare i fitoestrogeni un valido sostituto del'estradiolo non presentandone gli effetti secondari ed essendo adatti a essere assunti pressocché illimitatamente come si verifica presso quelle popolazioni la cui dieta prevede un largo consumo di vegetali e di legumi.

Assai ben note sono le azioni metaboliche svolte dalle carnitine. Sia la L-carnitina, sia l’acetil L-carnitina, la propionil L-carnitina e l'isovaleril L-carnitina, presentano un'attività a livello mitocondriale ed a livello della β-ossidazione degli acidi grassi pressocché analoga, ma che si differenzia per la loro cinetica e a seconda dei tessuti considerati,

Le carnitine svolgono inoltre una notevole azione antiossidante, provvedendo per questa via ad un effetto protettivo sulla lipoperossidazione delle membrane fosfolipidiche e sullo stress ossidativo indotto a livello delle cellule miocardiche o endoteliali.

Le carnitine si sono dimostrate attive anche sul metabolismo giuridico. Durante l'invecchiamento, le concentrazioni di carnitina tessutali diminuiscono e così pure le possibilità metaboliche dei vari tessuti. Risultano soffrirne in particolare quei tessuti quali quello osseo che necessitano per il mantenimento della massa ossea di una continua funzione ricostruttiva e metabolica da parte degli osteoblasti.

È stato ora sorprendentemente trovato che una composizione comprendente in associazione quali componenti caratterizzanti ; (a) propionil L-carnitina o un suo sale farmacologicamente accettabile; e

(b) 4,,5,7-triidrossiisoflavone (genisteina)

è estremamente efficace nella prevenzione e/o nel trattamento terapeutico dell'osteoporosi e della sindrome postmenopausa a causa del potente effetto sinergizzante esercitato dai suoi componenti.

È stato altresì trovato che, vantaggiosamente, il componente (a) può comprendere ulteriormente una "carnitina" scelta nel gruppo comprendente L-carnitina, acetil L-carnitina, valerli L-carnitina, isovaleril L-carnitina o loro sali farmacologicamente accettabili o loro miscele e che il componente (b) può comprendere ulteriormente un isoflavone scelto nel gruppo comprendente 4', 7-diidrossiisofLavone (daidzeina), il suo 7-glucoside (daidzina) ed il suo 4,7-diglucoside o loro miscele.

Il rapporto ponderale (a):(b) varia da 1:0,01 a 1:1. Nella composizione, il componente (b) può essere presente sotto forma di estratto di prodotti vegetali che lo contengono, quali, ad esempio, semi di soia o semi di lino.

Vengono riportate qui di seguito alcune prove che dimostrano la scarsa tossicità e la buona tollerabilità della composizione secondo l'invenzione nonché l'intenso effetto sinergico esercitato dai suoi componenti.

Prove tossicologiche

La somministrazione sia in dose unica, sia prolungata nel tempo, dell'associazione di carnitine (associazione costituita da L-carnitina, acetil L-carnitina, propionil L-carnitina e isovaleril L-carnitina con un rapporto in peso tra le varie carnitine di 1:1) o di propionil L-carnitina nonché del complesso di isoflavoni della soia o della genisteina, eseguita allo scopo di valutare sia la tossicità acuta, sia cronica, delle associazioni dell'invenzione, ha potuto evidenziare la scarsa tossicità e la buona tollerabilità dei prodotti sia da soli, sia associati.

In dose unica si è potuto infatti somministrare sia nel ratto, sia nel topo, una dose pari ad oltre 600 mg/kg dell'associazione di L-carnitina o di 600 mg/kg di propionil L-carnitina da soli come pure a 5 g/kg di un estratto di soia contenente il 5% di isoflavoni o 15 mg/kg di genisteina, così pure questi prodotti tra loro associati senza la comparsa di mortalità negli animali così trattati né la comparsa di evidenti segni tossici. Altresì ben tollerata è risultata la somministrazione prolungata nel ratto per trenta giorni consecutivi di 2 g/kg di un estratto di soia contenente il 5% di isoflavoni unitamente all'associazione di 200 mg/kg di carnitine o a 150 mg/kg di propionil L-carnitina e così pure di 5 mg/kg di genisteina somministrati associati per lo stesso periodo sia al complesso di carnitine, sia alla propionil L-carnitina. Anche in queste prove, allo scadere del trentesimo giorno di trattamento non è stato possibile rilevare a carico dei diversi esami ematochimici eseguiti così come a carico dei globuli rossi o dei globuli bianchi alcuna alterazione di carattere tossico. Anche l'esame istologico eseguito a carico dei principali organi non faceva rilevare alcuna significativa alterazione.

Valutazione delle modificazioni delle concentrazioni di osteocalcina

Le variazioni dei livelli plasmatici dell'osteocalcina sono strettamente correlate all'attività osteoblastica del tessuto osseo e la loro diminuzione è un indice di aumentata attività osteoblastica che sembra essere alla base dell’osteoporosi nel soggetto anziano o nel periodo postmenopausale nella donna. Queste prove sono state eseguite su di un lotto di topi di almeno sette mesi di età diviso in diversi gruppi di 10 animali ciascuno.

Mentre un gruppo serviva come controllo, ai rimanenti gruppi veniva somministrato unitamente alla dieta il complesso di carnitine (100 mg/kg), costituito in queste come nelle altre prove dall'associazione di L-carnitina, acetil L-carnitina, propionil Lcarnitina, isovaleril L-carnitina nella proporzione in peso tra loro di 1:1, la propionil L-carnitina (100 mg/kg), l'estratto di soia titolato al 5% di isoflavoni (2 g/kg), la genisteina (5 mg/kg) oppure questi diversi componenti tra loro associati. Il trattamento veniva eseguito tutti i giorni per trenta giorni oppure per sessanta giorni consecutivi, il dosaggio dell'osteocalcina serica veniva eseguito secondo il metodo descritto da Grunhaberg (Grunhaberg et al, Meth. Enzvmology, 207, 516, 1984) prelevando il sangue dagli animali controllo e da quelli trattati dalla regione sopraorbitale.

Come risulta dai dati esposti nella Tabella 1, la somministrazione sia del complesso carnitinico, sia della propionil L-carnitina cosi come dell'estratto di soia e della genisteina è in grado di aumentare rispetto ai controlli le concentrazioni di osteocalcina nel sangue degli animali così trattati, che negli animali controllo tendono invece a diminuire con l'età. Ma gli aumenti sorprendentemente più elevati si osservano dopo la somministrazione combinata del complesso di carnitine e dell'estratto di soia così come dopo la somministrazione di propionil L-carnitina e di genisteina.

Gli incrementi delle concentrazioni di osteocalcina sono ancora più evidenti nei topi trattati per sessanta giorni consecutivi, ove invece nei controlli le concentrazioni diminuiscono in maniera correlata all 'invecchiamento in misura ancora maggiore.

I risultati di queste prove dimostrano pertanto come sia ben evidenziabile un potente effetto sinergico tra le carnitine considerate e gli isoflavoni, ed in particolare tra la propionil L-carnitina e la genisteina. L'effetto sinergico dell'associazione appare essere imprevedibile ed insospettato in considerazione degli effetti che sono ottenibili isolatamente con i singoli componenti dell'associazione dell'invenzione.

Prove sulla sintesi di prostacicline La prostaciclina (PGI2) è uno dei prodotti formati dall'azione della cicloossigenasi a livello di un acido grasso quale l'acido arachidonico e, a differenza delle (PG)E2 o di leucotrieni quali (LT)C1; non possiede le attività di tipo infiammatorio, vasculospastico, osteoclastico e trombotico delle prostaglandine, ma piuttosto una attività citoprotettiva vasodilatatrice ed osteoblastica assai rilevante, e la sua formazione è legata all'attività delle COX1 piuttosto che all'attività delle COX2.

In queste prove, si è voluto osservare se la somministrazione nel ratto dell'associazione delle carnitine (L-carnitina aceti! L-carnitina propionil L-carnitina isovaleril L-carnitina in un rapporto di peso tra loro di 1:1) oppure dell’estratto di soia oppure della genisteina o della propionil L-carnitina o di questi prodotti associati tra loro potesse portare a un incremento della produzione di prostacicline (PGI2). È stato dimostrato infatti che le prostaglandine, ed in particolare la prostaciclina, possono regolare la produzione di IGF-1 ("insulin-like growth factor") e per questa via influenzare il metabolismo dei condrociti.

Come è noto, inoltre, vi è una stretta correlazione tra IGF-1 e "growth hormone", e quest'ultimo è stato provato, tra le altre attività positive sull'accrescimento, di essere capace di svolgere un importante ruolo sul rimodellamento osseo e sull'attività osteoblastica. Le prostaglandine possono inoltre regolare altri numerosi effetti ormonali, tra cui quelli estrogenici.

Per queste prove è stato usato il metodo descritto da Elliot G. R. in Brit. J. Nutrition. 64, 497, 1990, misurando la liberazione di prostagladine da macrofagi peritoneali isolati da un lotto di ratti a cui veniva somministrato attraverso la dieta per sette giorni consecutivi sia del complesso di carnitine, sia dell'estratto di soia, della propionil L-carnitina o della genisteina o questi diversi prodotti associati tra loro. Le dosi usate sono state di 400 mg/kg del complesso di carnitine oppure di 400 mg/kg di propionil L-carnitina oppure di estratto di soia (8 g/kg) o di genisteina (40 mg/kg) oppure dei diversi prodotti associati tra loro. Al primo giorno di trattamento, tutti gli animali venivano trattati per via intraperitoneale con 2 cm3 di soluzione contenente 2 mg di carragenina. Dopo l’ultimo giorno di trattamento, venivano isolati i macrofagi peritoneali dai ratti controllo e dai ratti trattati in modo da ottenere una sospensione di cellule pari a 2 x 10'6/cm3.

1 cm3 della preparazione di macrofagi così preparati veniva incubato per un periodo di due ore per valutare la liberazione basale oppure dopo trenta minuti dopo essere stati messi a contatto con uno ionofero quali 1Ά2318. Le cellule venivano centrifugate ed il supernatante analizzato nel suo contenuto di PGI2 secondo il metodo radioimmunologico descritto da Zijstra et al (Zijstra, F. J., Vincent, J. E., J. Chroinatographv. 311, 39, 1984).

Come appare dai risultati esposti nella Tabella 2, le somministrazioni delle carnitine tra loro associate così come della propionil L-carnitina porta ad un incremento della sintesi di PGI2 nei macrofagi dei ratti trattati mentre appare modesto l'incremento nei ratti con estratto di soia 0 con genisteina. L'incremento nella sintesi di PGI2 appare invece assai importante nei ratti trattati con l'associazione di carnitine ed estratto di soia oppure con propionil L-camitina ed estratto di soia 0 genisteina.

L'aumento della liberazione di prostaciclina dai macrofagi provenienti dagli animali così trattati dimostra un evidente e potente effetto sinergico.

Prove sulla crescita di cellule osteoblastiche

In considerazione dell'importante ruolo che gli osteoblasti svolgono nella regolazione della crescita e della riorganizzazione dell'osso, in una serie di prove è stato valutato se la presenza di carnitine o di isoflavonoidi e genisteina potesse influire sulle crescite delle cellule osteoblastiche in vitro. A questo scopo, delle cellule osteoblastiche di topo (MC3T3 "osteoblast-like cells"), dopo essere state tripinizzate e poste in un mezzo arricchito con il 2% di siero fetale di vitello inattivato al calore, venivano fatte crescere su piastre (con pozzetti contenenti ognuno circa 10.000 cellule) in presenza 0 assenza di carnitine (associazione di L-carnitina, acetil L-carnitina, propionil L-carnitina, isovaleril L-carnitina in un rapporto in peso tra loro di 1:1), propionil L-carnitina, isoflavoni o genisteina che venivano aggiunti al mezzo di coltura dopo opportuna solubilizzazione ad una concentrazione variante da 0,05 mM di carnitina a 0,005 mM di isoflavoni o genisteina. Dopo settantadue ore di incubazione, veniva contato il numero delle cellule con metodo colorimetrico attraverso la riduzione di dimetiltiazolodifeniltetrazolo secondo la tecnica descritta da Riancho (Riancho, J. A., J, Bone Miner. Res.. 10, 439, 1995). I risultati sono mostrati nella Tabella 3.

Come appare dai risultati ottenuti in queste prove, mentre le carnitine e la propionil L-carnitina esercitano un effetto modesto sulla crescita delle cellule con esse incubate, sia gli isoflavoni, sia la genisteina non sembrano influire rispetto ai controlli sulla normale crescita delle cellule.

L'associazione degli isoflavoni e della genisteina alla associazione delle carnitine o alla isopropionil L-carnitina accelera in maniera assai significativa la crescita degli osteoblasti e in maniera molto maggiore dell'aumento ottenuto impiegando le sole carnitine.

Anche in queste prove viene quindi evidenziato un notevole ed inaspettato sinergismo tra carnitine ed estratto di soia o genisterna.

Tabella 1

Concentrazioni seriche di osteocalcina in topi trattati con 100 mg/kg del complesso di cernitine (L-carnitina 25 mg scotìi L-carnitina 25 mg propionil L-carnitina 25 mg isovaleril L-carnitina 25 mg) oppure con 100 tng/kg di propionil L-carnitina, oppure con 100 mg/kg di estratta di soia titolato 5% di isoflnvoni oppure con 5 mg/kg di genisteina o con diversi prodotti associati tra loro.

Tabella 2

Valutazione dell'effetto della somministrazione del complesso di carnitine, di propionil L-carnitina, di estratto di soia o di genisteina o della loro associazione sulla sintesi di prostaciclina nei macrofagi peritoneali di ratto

Tabella 3

Effetto dell'associazione di curri itine, propionii L-carnitina, dell'ostratto di soia n della genisteina sìa da soli sin tra loro associati sulla crescìta dalle cellula osteoblastiche di topo (MC3T3 "osteoblast-Iike cells")

Vengono forniti qui di seguito, a titolo illustrativo e non limitativo, alcuni esempi di formulazioni secondo l'invenzione

Per sale farmacologicamente accettabile della L-carnitina o di alcanoil L-carnitina si intende qualsiasi sale di queste con un acido che non dia origine a indesiderati effetti tossici o collaterali.

Tali acidi sono ben noti ai farmacologi ed agli esperti di tecnologia farmaceutica.

Esempi non limitativi di tali sali sono: cloruro; bromuro; ioduro; aspartato, aspartato acido; citrato, citrato acido; tartrato; fosfato, fosfato acido; fumarato, fumarato acido; glicerofosfato; glucosiofosfato; lattato; maleato, maleato acido; orotato; ossalato, ossalato acido; solfato, solfato acido; tricloroacetato; trifluoroacetato e metansolfonato.

Un elenco di sali farmacologicamente accettabili approvati dalla FDA è riportato in Int, J, of Pharm. 33, 1986, 201-217, pubblicazione che è incorporata per riferimento nella presente descrizione.

La composizione secondo l'invenzione può comprendere ulteriormente vitamine, coenzimi, sostanze minerali e antiossidanti.

Gli opportuni eccipienti da usare per preparare le composizioni in funzione della specifica via di somministrazione risulteranno evidenti per qualsiasi esperto in farmacia e tecnica farmaceutica o dell'alimentazione.

Claims

RIVENDICAZIONI 1. Composizione comprendente in associazione: (a) propionil L-carnitina 0 un suo sale farmacologicamente accettabile; e (b) 4',5,7-triidrossiisoflavone (genisteina).
2. Composizione secondo la rivendicazione 1, in cui il componente (a) comprende ulteriormente una "carnitina" scelta nel gruppo comprendente L-carnitina, valeril L-carnitina, isovaleril L-carnitina 0 loro sali farmacologicamente accettabili 0 loro miscele.
3. Composizione secondo le rivendicazioni 1 0 2, in cui il componente (b) comprende ulteriormente un isoflavone scelto nel gruppo comprendente 4',7-diidrossiisoflavone (daidzeina), il suo 7-glucoside (daidzina) e il suo 4,7-diglucoside 0 loro miscele.
4. Composizione secondo le rivendicazioni da la 3, in cui il rapporto ponderale (a):(b) varia da 1:0,01 a 1:1.
5. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui il componente (b) è presente sotto forma di estratto di prodotti vegetali che lo contengono.
6. Composizione secondo la rivendicazione 5, in cui detti prodotti vegetali comprendono i semi di soia o i semi di lino.
7. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui il sale farmacologicamente accettabile della L-carnitina 0 dell'alcanoil L-carnitina è scelto nel gruppo comprendente: cloruro; bromuro; ioduro; aspartato, aspartato acido; citrato, citrato acido; tartrato; fosfato, fosfato acido; fumarato, fumarato acido; glicerofosfato; glucosiofosfato; lattato; maleato, maleato acido; orotato; ossalato, ossalato acido; solfato, solfato acido; tricloroacetato; trifluoroacetato e metansolfonato.
8. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti comprendente ulteriormente vitamine, coenzimi, sostanze minerali e antiossidanti.
9. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, somministrabile per via orale, sotto forma di integratore alimentare.
10. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, somministrabile per via orale, parenterale, rettale o transdermica sotto forma di medicamento.
11. Integratore alimentare secondo la rivendicazione 9 per la prevenzione dell'osteoporosi e della sindrome postmenopausa.
12. Medicamento secondo la rivendicazione 10, per il trattamento terapeutico dell'osteoporosi e della sindrome postmenopausa.
13. Integratore alimentare secondo le rivendicazioni 9 o 11 confezionato in forma solida, semisolida o liquida.
14. Medicamento secondo le rivendicazioni 10 o 12 confezionato in forma solida, semisolida o liquida.
15. Integratore secondo la rivendicazione 13 sotto forma di compresse, tavolette, pillole, capsule, granulati o sciroppi.
16. Medicamento secondo la rivendicazione 14, sotto forma di compresse, tavolette, pillole, capsule, granulati , sciroppi, fiale o gocce.