ITMI20111290A1 - Aliskiren emifumarato, forma cristallina e solido amorfo - Google Patents
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Description
Titolo: “Aliskiren emifumarato, forma cristallina e solido amorfoâ€
Descrizione
E’ oggetto della presente invenzione una nuova forma cristallina di Aliskiren emifumarato, avente nuove e distintive caratteristiche chimico-fisiche qui descritte, oltre che un nuovo solido amorfo dello stesso Aliskiren emifumarato. Forma ulteriore oggetto della presente invenzione un processo per la preparazione di dette forme di Aliskiren emifumarato. Stato dell’arte
Aliskiren à ̈ un antiipertensivo che agisce sul sistema renina-angiotensina-aldosterone inibendolo. In particolare, Aliskiren à ̈ un inibitore diretto della renina. La renina à ̈ un enzima che, secreto dall'apparato iuxtaglomerulare renale in seguito a stimolazione simpatica provocata da un abbassamento della pressione arteriosa, converte l'angiotensinogeno (proteina inattiva prodotta dal fegato e normalmente circolante) in Angiotensina 1, la quale viene poi convertita dall'enzima ACE (Angiotensin Converting Enzyme) in Angiotensina 2, proteina attiva dalle capacità vasocostrittrici e stimolante la produzione di aldosterone.
Nome chimico dell’Aliskiren di formula (A) à ̈ (2S,4S,5S,7S)-5-ammino-N-(3-ammino-2,2-dimetil-3-ossopropil)-4-idrossi-7-[[4-metossi-3-(3-metossipropossi)fenil]metil]-8-metil-2-propan-2 ilnonanammide.
A
Sono note difficoltà legate alla formulazione di Aliskiren. Queste sono principalmente attribuibili all’alta igroscopicità di Aliskiren e alla sua relativamente bassa stabilità .
Il sale emifumarato dell’Aliskiren à ̈ noto ed à ̈ usato in terapia.
WO2009/064479 descrive forme amorfe e polimorfe di Aliskiren emifumarato e processi per la loro preparazione. Forme cristalline di Aliskiren emifumarato sono descritte in WO2008/061622. WO2009/143423 descrive invece Aliskiren monofumarato e processi preparativi per lo stesso. La base libera dell’Aliskiren à ̈ descritta in WO2009/149344.
Le proprietà fisiche di un principio attivo allo stato solido sono fondamentali per la gestione del materiale durante la trasformazione in un prodotto farmaceutico. Si evidenziano in particolare le proprietà di scorrimento, oltre al tasso di dissoluzione in un liquido acquoso. Quest’ultimo influenzerà la velocità di dissoluzione del principio attivo nello stomaco di un paziente con evidenti conseguenze terapeutiche. Il tasso di dissoluzione à ̈ da tenere in forte considerazione anche nella formulazione di sciroppi, elisir e di altri medicamenti liquidi. Queste ed altre caratteristiche fisiche sono influenzate dalla conformazione e dall'orientamento delle molecole nella cella unitaria, che definisce una particolare forma polimorfica di una sostanza. La forma polimorfica può dar luogo a un comportamento termico diverso da quello del materiale amorfo o un'altra forma polimorfica. Il comportamento termico à ̈ misurato in laboratorio con tecniche quali il punto di fusione capillare, l’analisi termogravimetrica (TGA) e la calorimetria differenziale a scansione (DSC) e può essere utilizzato per distinguere alcune forme polimorfe da altre. Una particolare forma polimorfica può anche dar luogo a distinte proprietà spettroscopiche, rilevabili con cristallografia a raggi X, spettrometria NMR e spettrometria a infrarossi.
La scoperta di nuove forme di Aliskiren emifumarato fornisce una nuova opportunità per migliorare il processo di sintesi del principio attivo farmaceutico (API), portando ad una forma di Aliskiren emifumarato con caratteristiche migliorate, ad esempio in termini di fluidità e solubilità , di cui si avverte la mancanza nello stato dell’arte.
Qui à ̈ per la prima volta preparata, descritta e caratterizzata una nuova forma cristallina di Aliskiren emifumarato, avente caratteristiche chimico-fisiche distintive e vantaggiose. Si descrive inoltre un nuovo solido amorfo dello stesso Aliskiren emifumarato.
Descrizione dell’invenzione
Scopo della presente invenzione à ̈ mettere a disposizione una nuova forma cristallina e un nuovo solido amorfo di Aliskiren emifumarato.
Una comprensione più completa della presente invenzione può essere ottenuta riferendosi alle tabelle riassuntive di alcune caratteristiche chimico fisiche di Aliskiren emifumarato in seguito riportate.
Vengono riportati i picchi principali di diffrazione ai raggi X, le bande principali e caratteristiche dello spettro FT-IR, l’analisi termogravimetrica.
Il diffrattogramma della polvere ai raggi X (XRPD) à ̈ stato ottenuto usando lo strumento X'Pert PRO PANalytical con una singola scansione, utilizzando una radiazione Kα1. Il diffrattogramma à ̈ misurato in modalità riflessione nell’intervallo 3-40°2Î ̧.
Lo spettro FT-IR (spettroscopia IR a trasformata di Fourier) à ̈ stato registrato usando l’apparato Nicolet FT-IR 6700 (ThermoFischer) equipaggiato con uno splitter KBr e un detector DTGS KBr. Lo spettro à ̈ stato acquisito in 16 scansioni a una risoluzione di 4 cm<-1>per la forma cristallina e il solvato, in 32 scansioni a una risoluzione di 4 cm<-1>per il solido amorfo.
Le analisi DSC sono state ottenute mediante l’utilizzo di un calorimetro differenziale a scansione DSC 200 F3 Maia®. I campioni sono stati caricati su crogioli in alluminio e scaldati a 10°C/min nel range di temperatura da 20 a 450°C.
I termogrammi sono stati ottenuti mediante l’utilizzo di una termobilancia STA 409 PC Luxx® Netzsch. I campioni sono stati caricati su crogioli in alluminio e scaldati a 10°C/min nel range di temperatura da 25 a 490°C.
Descrizione delle figure
Figura 1: spettro XRPD di Aliskiren emifumarato, forma cristallina.
Figura 2: spettro FT-IR di Aliskiren emifumarato, forma cristallina.
Figura 3: analisi DSC di Aliskiren emifumarato, forma cristallina.
Figura 4: analisi TGA di Aliskiren emifumarato, forma cristallina.
Figura 5: spettro XRPD di Aliskiren emifumarato pxilene solvato.
Figura 6: spettro FT-IR di Aliskiren emifumarato pxilene solvato.
Figura 7: analisi DSC di Aliskiren emifumarato pxilene solvato.
Figura 8: analisi TGA di Aliskiren emifumarato pxilene solvato.
Figura 9: spettro XRPD di Aliskiren emifumarato, solido amorfo.
Figura 10: spettro FT-IR di Aliskiren emifumarato, solido amorfo.
Figura 11: analisi DSC di Aliskiren emifumarato, solido amorfo.
Figura 12: analisi TGA di Aliskiren emifumarato, solido amorfo.
Descrizione dettagliata dell’invenzione:
Aliskiren emifumarato forma cristallina rivendicato nella presente invenzione à ̈ preferibilmente ottenuto dalla desolvatazione di Aliskiren emifumarato solvato con p-xilene ed à ̈ caratterizzato dai parametri chimico-fisici che seguono.
L’analisi XRPD porta all’ottenimento del caratteristico spettro riportato in Figura 1. I picchi principali a 2teta /- 0,3 gradi sono: 5,8, 5,9, 9,6, 10,8, 15,6, 16,4, 18,4, 18,9. La tabella 1 che segue riporta i picchi significativi dello spettro.
Tabella 1:
Pos. [°2Th.] Height [cts] FWHM [°2Th.] d-spacing [Ã…] Rel. Int. [%] 5,7633 597,73 0,0836 15,33488 95,82
5,8783 597,72 0,1004 15,03525 95,82
7,5402 114,81 0,1673 11,72475 18,41
9,5848 356,92 0,3011 9,22775 57,22
10,8149 623,79 0,0836 8,18080 100,00
11,8491 103,35 0,2342 7,46899 16,57
13,3056 61,00 0,3346 6,65444 9,78
14,1782 76,24 0,2676 6,24684 12,22
15,6019 257,52 0,1673 5,67986 41,28
16,4443 429,99 0,1004 5,39074 68,93
18,4279 383,83 0,2007 4,81471 61,53
18,8711 229,28 0,1673 4,70262 36,76
19,8882 42,40 0,3346 4,46436 6,80
20,5874 132,29 0,1338 4,31429 21,21
20,9682 178,71 0,2676 4,23679 28,65
21,9324 188,48 0,4684 4,05266 30,22
23,9282 63,15 0,1673 3,71896 10,12
25,0750 114,37 0,1673 3,55142 18,34
26,2090 22,66 0,4015 3,40027 3,63
27,2420 67,56 0,2342 3,27364 10,83
28,3084 18,87 0,4015 3,15270 3,02
29,4345 24,70 0,2676 3,03459 3,96
34,2598 14,64 0,5353 2,61744 2,35
36,0523 15,38 0,8029 2,49131 2,47
38,5046 12,15 0,3346 2,33810 1,95
L’analisi FT-IR dà lo spettro che si riporta in Figura 2. Detto spettro FT-IR à ̈ caratterizzato dai picchi riportati nella tabella 2 che segue.
Tabella 2:
L’analisi DSC, riportata in Figura 3, evidenzia un picco endotermico corrispondente al punto di fusione a circa 105,4°C, tra i 96,6 e i 110°C.
Il termogramma riportato in Figura 4 riporta una continua perdita di peso passando da circa 150 a circa 450°C. Gli eventi caratteristici della perdita di peso misurata sono meglio osservabili sulla curva DTG, riportata sullo stesso grafico. La curva DTG rappresenta la derivata del termogramma e permette di osservare eventi dopo i 150°C, associati alla
degradazione del campione in seguito al
riscaldamento.
Detta forma cristallina che qui si rivendica
viene ottenuta a partire da Aliskiren emifumarato p-
xilene solvato. Detta forma solvata à ̈ caratterizzata
come segue.
L’analisi XRPD di Aliskiren emifumarato p-
xilene solvato porta all’ottenimento del
caratteristico spettro riportato in Figura 5. I
picchi principali a 2teta /- 0,3 gradi sono: 5,5,
9,2, 10,5, 18,6, 19,7, 21,2. La tabella 3 che segue
riporta i picchi significativi dello spettro.
Tabella 3:
Pos. Height FWHM d-spacing Rel. Int.
[°2Th.] [cts] [°2Th.] [Ã…] [%]
5,5076 4808,51 0,1840 16,04621 100,00 7,4486 50,00 0,4015 11,86870 1,04
9,2575 1835,92 0,1506 9,55327 38,18 9,6953 337,50 0,1171 9,12279 7,02 10,5420 2724,92 0,2342 8,39194 56,67 11,8937 168,37 0,4015 7,44108 3,50 14,0381 202,15 0,2007 6,30883 4,20 15,7150 329,28 0,1673 5,63921 6,85 16,1522 407,63 0,1171 5,48755 8,48 16,7616 155,18 0,2007 5,28939 3,23 17,3542 46,30 0,2007 5,11008 0,96 18,6016 1481,76 0,1673 4,77013 30,82 19,3592 775,22 0,1338 4,58512 16,12 19,6748 1024,19 0,1004 4,51230 21,30 20,1082 687,85 0,1338 4,41601 14,30 20,3377 659,96 0,2007 4,36668 13,72 21,1619 1389,92 0,1506 4,19843 28,91
22,3435 183,72 0,1673 3,97901 3,82 23,2894 594,83 0,1004 3,81950 12,37 24,4183 986,58 0,2007 3,64543 20,52 25,6492 271,69 0,2342 3,47320 5,65 26,5765 241,45 0,3011 3,35409 5,02 27,9078 65,55 0,5353 3,19703 1,36 29,2302 72,60 0,2007 3,05534 1,51 29,7079 89,32 0,2007 3,00729 1,86 32,0083 146,57 0,2676 2,79622 3,05 38,1913 30,53 0,5353 2,35655 0,63
L’analisi FT-IR dà lo spettro che si riporta in
Figura 6. Detto spettro FT-IR Ã ̈ caratterizzato dai
picchi riportati nella tabella 4 che segue.
Tabella 4:
L’analisi DSC, riportata in Figura 7, evidenzia un picco endotermico corrispondente al punto di fusione a circa 111,0°C, tra i 101,5 e i 118°C.
Il termogramma riportato in Figura 8 riporta una continua perdita di peso passando da circa 140 a circa 450°C. Gli eventi caratteristici della perdita di peso misurata sono meglio osservabili sulla curva DTG, riportata sullo stesso grafico. La curva DTG permette di osservare un evento significativo con perdita in peso di circa il 6,15% tra i 50°C e i 140°C che corrisponde alla perdita di solvente seguita dalla fusione del campione. Gli altri eventi osservati dopo i 150°C sono associati alla degradazione del campione in seguito al riscaldamento.
Forma ulteriore oggetto della presente invenzione Aliskiren emifumarato, solido amorfo.
L’analisi XRPD di detto Aliskiren emifumarato, solido amorfo, porta all’ottenimento del caratteristico spettro riportato in Figura 9. I picchi principali a 2teta /- 0,3 gradi sono: 7,3, 10,2, 10,4, 19,6. La tabella 5 che segue riporta i picchi significativi dello spettro.
Tabella 5:
L’analisi FT-IR dà lo spettro che si riporta in Figura 10. Detto spettro FT-IR à ̈ caratterizzato dai picchi riportati nella tabella 6 che segue.
Tabella 6:
L’analisi DSC, riportata in Figura 11, evidenzia un picco endotermico corrispondente al punto di fusione a circa 98,5°C, tra gli 87 e i 107°C.
Il termogramma riportato in Figura 12 riporta una continua perdita di peso a partire da circa 170°C, perdita di peso associata alla decomposizione del campione dopo la fusione.
Forma ulteriore oggetto della presente invenzione il processo per la preparazione di detta forma cristallina di Aliskiren emifumarato. In particolare, detto processo comprende:
i) risospendere Aliskiren emifurato in un solvente adatto, mantenendo in agitazione a temperatura ambiente in bagno ad olio; ii) riscaldare a una temperatura adatta fino all’ottenimento di una soluzione limpida; iii)raffreddare, mantenendo in agitazione, la soluzione ottenuta in ii) fino a temperatura ambiente;
iv) agitare la soluzione ottenuta in iii) ad una temperatura e per un tempo opportuni; v) filtrare la miscela ottenuta in iv) così da isolare il precipitato;
vi) essiccare il precipitato ad una temperatura adatta.
In una forma di realizzazione preferita, detta fase ii) avviene ad una temperatura compresa tra 60 e 90°C, preferibilmente a circa 75°C e detto solvente à ̈ selezionato nel gruppo che comprende benzene, toluene, xilene preferibilmente à ̈ p-xilene. In detta fase iii) detto raffreddamento avviene lentamente, preferibilmente detta soluzione raggiunge temperatura ambiente in circa 5 ore, in bagno ad olio. In detta fase iv) detta agitazione viene portata avanti per ulteriori 10 ore o più, preferibilmente per circa 12 ore, preferibilmente a temperatura ambiente. In detta fase vi) detto essiccamento avviene ad una temperatura compresa tra 50 e 90°C, preferibilmente a circa 70°C, per circa 3 ore.
Il prodotto ottenuto à ̈ la forma cristallina di Aliskiren emifurato rivendicata nella presente invenzione.
Forma ulteriore oggetto della presente invenzione il processo per la preparazione di detto solido amorfo di Aliskiren emifumarato. In particolare, detto processo comprende:
i) disciogliere Aliskiren emifurato in alcol, riscaldando a una temperatura adatta;
ii) raffreddare la soluzione ottenuta in i) fino a temperatura ambiente e innescare la stessa con Aliskiren emifumarato puro;
iii)agitare la miscela ottenuta in ii) ad una temperatura e per un tempo opportuni; iv) raffreddare ulteriormente la miscela e continuare l’agitazione;
v) filtrare la miscela ottenuta in iv) così da isolare il precipitato;
vi) lavare il precipitato con alcol ed essiccarlo sotto vuoto ad una temperatura adatta. In una forma di realizzazione preferita, detta fase i) avviene ad una temperatura compresa tra 35 e 55°C, più preferibilmente a circa 40-45°C e detto alcol à ̈ selezionato nel gruppo che comprende metanolo, etanolo, propanolo, butanolo, isopropanolo, isobutanolo, preferibilmente à ̈ isopropanolo. In detta fase iii) l’agitazione viene protratta per 10-20 ore, preferibilmente per circa 15 ore ad una temperatura compresa tra circa 20 e circa 25°C. In detta fase iv) si raffredda preferibilmente a una temperatura inferiore a 10°C, preferibilmente a T compresa tra circa 0 e circa 5°C e detta agitazione viene portata avanti per ulteriori 2 ore o più. In detta fase vi) l’alcol à ̈ selezionato nel gruppo che comprende metanolo, etanolo, propanolo, butanolo, isopropanolo, isobutanolo, preferibilmente à ̈ isopropanolo freddo. Preferibilmente, detto lavaggio viene ripetuto due volte. L’essiccamento sotto vuoto avviene ad una temperatura inferiore a 50°C, preferibilmente inferiore a circa 40°C.
Il prodotto ottenuto à ̈ la forma amorfa di Aliskiren emifurato rivendicata nella presente invenzione.
Detta forma cristallina e detto solido amorfo di Aliskiren emifumarato possono trovare applicazione in composizioni farmaceutiche. La composizione farmaceutica che comprende detta forma cristallina e/o detto solido amorfo può contenere additivi quali dolcificanti, aromi, sostanze di rivestimento, diluenti inerti quali lattosio e talco, leganti quali l’amido, l’idrossietilcellulosa, l’idrossipropilcellulosa e analoghi. Qualsiasi tecnica convenzionale può essere usata per la preparazione di formulazioni farmaceutiche in accordo con la presente invenzione.
Esempio 1: Preparazione di Aliskiren emifumarato, forma cristallina.
500 g di Aliskiren emifumarato sono stati risospesi in 4 ml di p-xilene, agitando a temperatura ambiente in bagno ad olio. La sospensione à ̈ stata scaldata a 75°C, così da ottenere una soluzione limpida. La soluzione viene quindi posta in bagno ad olio, così da riportarla, nell’arco di 5 ore, a temperatura ambiente, mantenendola sempre in agitazione. L’agitazione viene poi protratta per circa 12 ore. Dopo filtrazione, il filtrato viene essiccato a 70°C per circa 3 ore e analizzato mediante XRPD. Il prodotto ottenuto à ̈ Aliskiren emifumarato forma cristallina rivendicata nella presente invenzione. Esempio 2: Preparazione di Aliskiren emifumarato, solido amorfo.
100 g di Aliskiren emifumarato sono stati disciolti in 850 ml di alcol isopropilico, agitando a 40-45°C. Dopo raffreddamento a temperatura ambiente la miscela à ̈ stata innescata con Aliskiren emifumarato puro e la miscela à ̈ stata posta in agitazione a 20-25°C per 15 ore. La miscela à ̈ stata poi raffreddata a 0-5°C e si à ̈ protratta l’agitazione per altre 2 ore. Dopo filtrazione, il filtrato à ̈ stato lavato due volte con alcol isopropilico, usando 200 ml di alcol isopropilico freddo in ogni lavaggio. Il prodotto lavato à ̈ stato essiccato sotto vuoto a 40°C e analizzato mediante XRPD. Il prodotto ottenuto à ̈ Aliskiren emifumarato forma amorfa rivendicato nella presente invenzione.
Claims (18)
- RIVENDICAZIONI 1. Una forma cristallina di Aliskiren emifumarato che ha un punto di fusione compreso tra 96,6 e 110°C, più preferibilmente circa 105,4°C.
- 2. La forma cristallina in accordo con la rivendicazione 1, caratterizzata dal diffrattogramma XRPD che dà i seguenti picchi principali a 2teta /- 0,3 gradi: 5,8, 5,9, 9,6, 10,8, 15,6, 16,4, 18,4, 18,9.
- 3. La forma cristallina in accordo con la rivendicazione 2, caratterizzata dal diffrattogramma XRPD che segue: Counts 900 DJ03-44-PXY-R01-70deg-2d 400 100 0 10 20 30 Position [°2Theta] (Copper (Cu))
- 4. La forma cristallina secondo una delle rivendicazioni da 1 a 3, che à ̈ ottenuta per desolvatazione di Aliskiren emifumarato p-xilene solvato.
- 5. Un processo per la preparazione di una forma cristallina di Aliskiren emifumarato forma cristallina che comprende: i)risospendere Aliskiren emifurato in un solvente adatto, mantenendo in agitazione a temperatura ambiente in bagno ad olio; ii)riscaldare a una temperatura adatta fino all’ottenimento di una soluzione limpida; iii)raffreddare, mantenendo in agitazione, la soluzione ottenuta in ii) fino a temperatura ambiente; iv)agitare la soluzione ottenuta in iii) ad una temperatura e per un tempo opportuni; v)filtrare la miscela ottenuta in iv) così da isolare il precipitato; vi)essiccare il precipitato ad una temperatura adatta.
- 6. Il processo secondo la rivendicazione 5, dove detta fase ii) avviene a una temperatura compresa tra i 60 e i 90°C, preferibilmente a circa 75°C, e detto solvente à ̈ selezionato nel gruppo che comprende benzene, toluene, xilene, preferibilmente à ̈ p-xilene.
- 7. Il processo secondo la rivendicazione 5, dove in detta fase iii) detta soluzione raggiunge temperatura ambiente in circa 5 ore, in bagno ad olio.
- 8. Il processo secondo la rivendicazione 5, dove in detta fase iv) detta agitazione viene portata avanti per ulteriori 10 ore o più, preferibilmente per circa 12 ore, preferibilmente a temperatura ambiente.
- 9. Il processo secondo la rivendicazione 5, dove in detta fase vi) detto essiccamento avviene ad una temperatura compresa tra 50 e 90°C, preferibilmente a circa 70°C, per circa 3 ore.
- 10. Composizioni farmaceutiche che comprendono come ingrediente attivo la forma cristallina di Aliskiren emifumarato delle rivendicazioni da 1 a 4.
- 11. Una forma amorfa di Aliskiren emifumarato che ha un punto di fusione compreso tra 87 e 107°C, più preferibilmente circa 98,5°C.
- 12. La forma amorfa di Aliskiren emifumarato in accordo con la rivendicazione 11, caratterizzata dal diffrattogramma XRPD che dà i seguenti picchi principali a 2teta /- 0,3 gradi: 7,3, 10,2, 10,4, 19,6.
- 13. La forma amorfa in accordo con la rivendicazione 12, caratterizzata dal diffrattogramma XRPD che segue:
- 14. Un processo per la preparazione di una forma amorfa di Aliskiren emifumarato etilacetato solvato che comprende: i)disciogliere Aliskiren emifurato in alcol, riscaldando a una temperatura adatta; ii)raffreddare la soluzione ottenuta in i) fino a temperatura ambiente e innescare la stessa con Aliskiren emifumarato puro; iii)agitare la miscela ottenuta in ii) ad una temperatura e per un tempo opportuni; iv)raffreddare ulteriormente la miscela e continuare l’agitazione; v)filtrare la miscela ottenuta in iv) così da isolare il precipitato; vi)lavare il precipitato con alcol ed essiccarlo sotto vuoto.
- 15. Il processo secondo la rivendicazione 14, dove in detta fase i) l’agitazione avviene ad una temperatura compresa tra 35 e 55°C, preferibilmente a circa 40-45°C e detto alcol à ̈ selezionato nel gruppo che comprende metanolo, etanolo, propanolo, butanolo, isopropanolo, isobutanolo, preferibilmente à ̈ isopropanolo.
- 16. Il processo secondo una delle rivendicazioni 14 o 15, dove in detta fase iii) l’agitazione viene protratta per 10-20 ore, preferibilmente per circa 15 ore ad una temperatura compresa tra circa 20 e circa 25°C e in detta fase iv) si raffredda a una temperatura inferiore a 10°C, preferibilmente a T compresa tra circa 0 e circa 5°C e detta agitazione viene protratta per 2 ore o più e in detta fase vi) l’alcol à ̈ selezionato nel gruppo che comprende metanolo, etanolo, propanolo, butanolo, isopropanolo, isobutanolo, preferibilmente à ̈ isopropanolo freddo e preferibilmente detto lavaggio viene ripetuto due volte.
- 17. Il processo secondo una delle rivendicazioni da 14 a 16, dove detto essiccamento sotto vuoto avviene ad una temperatura inferiore a 50°C, preferibilmente inferiore a circa 40°C.
- 18. Composizioni farmaceutiche che comprendono come ingrediente attivo la forma amorfa di Aliskiren emifumarato delle rivendicazioni da 11 a 13.
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Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008061622A1 (en) * | 2006-11-07 | 2008-05-29 | Novartis Ag | Crystalline forms of aliskiren hemifumarate |
| WO2009064479A1 (en) * | 2007-11-13 | 2009-05-22 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic forms of aliskiren hemifumarate and process for preparation thereof |
| EP2062874A1 (en) * | 2007-11-20 | 2009-05-27 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Process and intermediates for the preparation of aliskiren |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20100135936A (ko) | 2008-05-23 | 2010-12-27 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 알리스키렌 모노푸마레이트 및 이의 제조 방법 |
| JP2011522829A (ja) | 2008-06-06 | 2011-08-04 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | 固体状のアリスキレン遊離塩基 |
| US20120220663A1 (en) * | 2009-09-03 | 2012-08-30 | Teva Pharmaceuticals Usa, Inc. | Solid forms of aliskiren hemifumarate and processes for preparation thereof |
-
2011
- 2011-07-11 IT IT001290A patent/ITMI20111290A1/it unknown
-
2012
- 2012-07-10 US US14/131,615 patent/US20140350300A1/en not_active Abandoned
- 2012-07-10 EP EP12733160.1A patent/EP2731598A2/en not_active Withdrawn
- 2012-07-10 WO PCT/EP2012/063492 patent/WO2013007725A2/en not_active Ceased
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008061622A1 (en) * | 2006-11-07 | 2008-05-29 | Novartis Ag | Crystalline forms of aliskiren hemifumarate |
| WO2009064479A1 (en) * | 2007-11-13 | 2009-05-22 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic forms of aliskiren hemifumarate and process for preparation thereof |
| EP2062874A1 (en) * | 2007-11-20 | 2009-05-27 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Process and intermediates for the preparation of aliskiren |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| JÜRGEN MAIBAUM ET AL: "Structural Modification of the P2' Position of 2,7-Dialkyl-Substituted 5(S)-Amino-4(S)-hydroxy-8-phenyl-octanecarboxamides: The Discovery of Aliskiren, a Potent Nonpeptide Human Renin Inhibitor Active after Once Daily Dosing in Marmosets", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, US, vol. 50, 8 September 2007 (2007-09-08), pages 4832 - 4844, XP002514893, ISSN: 0022-2623, [retrieved on 20070908], DOI: 10.1021/JM070316I * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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