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CN111606888B - 吡咯类衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents

吡咯类衍生物及其制备方法与应用 Download PDF

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CN111606888B CN201910140996.9A CN201910140996A CN111606888B CN 111606888 B CN111606888 B CN 111606888B CN 201910140996 A CN201910140996 A CN 201910140996A CN 111606888 B CN111606888 B CN 111606888B
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李红玫
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崔勇
李慧丽
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Abstract

本发明属于医药化学领域，具体涉及吡咯类衍生物及其制备方法与应用。该化合物具有如通式（Ⅰ）所示的结构

Description

吡咯类衍生物及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及吡咯类衍生物及其制备方法与应用，特别是作为BET蛋白抑制剂的用途。
背景技术
近年来，肿瘤成为全球范围内导致人类死亡的主要原因之一。肿瘤普遍具有总体治愈率低且复发率高等特点，因此预防、治疗以及抑制肿瘤复发具有重要的科研价值，实现肿瘤的预防和治愈具有相当的紧迫性和挑战性。
Bromodomains(BRDs)是能够特异性识别组蛋白中乙酰化赖氨酸残基的保守蛋白结构域。BRDs存在于不同的蛋白质中，对染色质组装和基因转录起着关键的调控作用。BRDs小分子抑制剂能够干扰BRDs结构域与乙酰化赖氨酸的特异性结合，从而阻断或部分阻断乙酰化赖氨酸在基因转录和调节染色质结构方面的作用。BRDs已被证明是高度可适配的靶点，而作用于BRDs的小分子抑制剂在疾病治疗中也有着广阔的应用前景，这进一步增进了科研工作者对BRDs蛋白及相关疾病的认知。
近年来，BRDs已成为流行的药物靶标，人类BRDs家族成员的生物学功能和疾病适应症也得到了详尽的阐述。BRDs蛋白与疾病的关联促进了以药物发现为目标的BRDs抑制剂的开发。这些小分子抑制剂主要有两方面的应用：首先，这些分子可以作为化学探针，探索BRDs蛋白在染色质信号通路及转录激活和沉默过程的生物学功能；其次，这些分子具有治疗各种人类疾病的潜力。BRDs小分子抑制剂的转化研究目前主要集中在BET家族，其家族包含BRD2、BRD3、BRD4和BRDT，研究人员正致力于开发高效和高选择性的BET抑制剂。新的BET抑制剂的出现将推进对疾病背景下转录调节知识的了解，并可能作为新的表观遗传学治疗药物来治疗许多临床疾病，如癌症、炎症性疾病、自身免疫病以及心血管疾病等。
当前这里小分子抑制剂结构类型较少，进入临床研究化合物主要是以三氮唑类、喹啉酮和吡啶酮并吡咯类三类为主。以上几类抑制剂在结构较为单一，同时化合物PK性质和体外性质并不非常理想。因此本发明希望开发一类结构母核新颖BET抑制剂，以预防和治疗与该蛋白通路相关的疾病。本发明提供一类全新的母核结构的BET，发现该类化合物具有良好的活性，并且表现出优异的成药性质。
发明内容
本发明通过研究BET蛋白的晶体结构模型以及总结BET的构效关系，设计并合成了吡咯类衍生物及其制备方法与应用，药理试验结果表明：本发明的化合物具有良好的BET蛋白抑制活性，具有良好的应用前景。
为解决现有技术问题，本发明采取的技术方案为：
具有通式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐；
其中，R1表示甲基；R2独立地选自-H、-COCH3、-COOEt、-CONHtBu、；
R3独立地选自甲基、卤素、苯基、环丙基；
R4表示
X表示N；
Y表示NH；
Z表示NH；
A表示
B表示单键、O、S、NH。
作为改进的是，1-(5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮(I-4)、乙基5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸酯(I-5)、5-(H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸(I-6)、5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺(I-10)、1-(2-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮(I-11)、1-(2-甲基-5-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮(I-12)、1-(4-(呋喃-3-基)-2-甲基-5-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮(I-13)、1-(2-甲基-5-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(喹啉-7-基)-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮(I-15)、1-(4-(1H-吲哚-6-基)-2-甲基-5-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮(I-16)、1-(5-(5-氨基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮(I-17)、1-(2-甲基-5-(5-吗啉基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-苯基-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮(I-18)、1-(2-甲基-5-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-苯基-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮(I-19)、N-(2-(4-乙酰基-5-甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丙烷-2-磺酰胺(I-20)、1-(5-(5-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮(I-21)、N-(2-(4-乙酰基-5-甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙酰胺(I-22)、1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(5-吗啉基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮(I-23)、1-(4-(4-氯苯基)-2-甲基-5-(5-吗啉基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮(I-24)、1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮(I-25)、1-(4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-5-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮(I-26)、1-(4-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-5-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮(I-27)、N-(3-(4-乙酰基-5-甲基-2-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯-3-基)苯基)乙酰胺(I-28)、1-(2-甲基-5-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(间甲苯基)-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮(I-29)、1-(4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-5-(5-吗啉基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮(I-30)、1-(4-(3-环丙氧基苯基)-2-甲基-5-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮(I-31)或1-(2-甲基-5-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(3-(苯基氨基)苯基)-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮(I-32)。
具体结构见表：
作为改进的是，药学上可接受的盐包括通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体中一种或多种混合物与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸或杏仁酸形成的酸加成盐，或者与含有碱性金属阳离子、碱土金属阳离子或铵阳离子盐的无机碱形成酸式盐。
一种药物组合物，活性组分为具有通式(I)的化合物或其混合物或其可接受的盐。
上述药物组合物在制备预防或治疗与BRD蛋白相关临床病症的产品中应用。
所述与BRD蛋白相关临床病症为类风湿关节炎、痛风关节炎黑色素瘤、肝癌、肾癌、急性白血病、多发性骨髓瘤，淋巴癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、结肠直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、骨髓增生异常综合症、食管癌、胃肠道癌或间皮瘤。
针对上述化合物对BRD4蛋白结合能力的实验研究：
BRD4蛋白结合能力测试
AlphaScreen方法
1)实验材料及设备：BRD4蛋白；PHERAstar FS plate reader(B MG Labtech,Germany)；HEPES,NaCl,BSA，CHAPS；384低体积白板(Corning，USA)；枪头(Axygen，USA)；DMSO(Sigma，USA)
2)实验原理：所得到的化合物均采取Amplifiedluminscentproximityhomogeneous assay(AlphaScreen)法来检测BRD4蛋白的活性。供体珠和受体珠分别偶联了抗体针对蛋白多糖(aggrecan)的两个不同的抗体表位。当底物蛋白多糖结构完整的情况下,成对的珠子距离拉近,能产生光信号。当BRD4蛋白和小分子化合物存在的情况下,能打断蛋白多糖的完整结构,光信号强度降低。从而来检测小分子与BRD4蛋白结合力，该方法具有快速、简单、高效、灵敏、技术路线可靠等优点。同传统的蛋白酶活性检测技术(例如,基于FRET的检测方法)比较,AlphaScreen优势在于能利用较大分子底物,尤是比较合适的BRD4抑制剂活性测试方法。
3)实验步骤和方法：Amplified luminscentproximityhomogeneous assay(AlphaScreen)法，具体方法如下(以BRD4为例)：在PH值为7.4的室温条件下，每孔中配置50mM HEPES、100mMNaCl、0.1％BSA和0.05％CHAPS的混合缓冲溶液。配体从150μM以1:2的比例连续稀释得到24个梯度的浓度，并在每孔中加入4μl HIS标记BRD4250 nM；孔板培养30分钟后加入4μl生物素化肽(H4K5KAc8KAc12KAc16ac)；再次培养30分钟后在弱光下加入25μg/mL的链霉亲和素包被的供体株4μl和25μg/mL的镍螯合物受体株4μl，然后在避光条件下培养60分钟后使用PHERAstar FS plate reader(B MG Labtech,Germany)设备读取光强，激发/发射光波长分别为680/570nm。
化合物实验结果如下表所示：
注：a在2μM浓度下蛋白活率，b未进行测试
目标化合物的体外抗肿瘤活性测定
用MTT法测定对白血病细胞株MV4-11肿瘤细胞株的抑制作用。
MTT法利用活细胞线粒体中存在与NADP相关的脱氢酶能使外源性的MTT还原成难溶性的蓝紫色结晶物(Formazan)，并沉积在细胞中,而死细胞无此功能。再用二甲基亚砜(DMSO)或三联液(10％SDS-5％异丁醇-0.01mol/LHCL)溶解细胞中的紫色结晶物，用酶联免疫检测仪在570nm波长处测定其OD值间接反应其活细胞量。
具体方法：将处于细胞对数生长期的要进行实验的肿瘤细胞按一定的细胞量接种于96孔培养板内，培养24h后加入所筛的样品(悬浮细胞接板后可直接加)，细胞在37℃、5％CO2条件下继续培养48小时后，加入MTT继续培养4小时，用DMSO溶解结晶，在酶标仪下进行检测。
目标化合物对结白血病细胞MV4-11的体外抗肿瘤活性结果如下：
生物活性测试结果表明，本发明所提供化合物具有BET蛋白抑制效果。本发明化合物可用于治疗各种实质性器官癌，其中包括黑色素瘤、肝癌、肾癌、肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、结肠直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、睾丸癌、骨癌、脑癌、食管癌、胃肠道癌、软组织瘤、血癌、淋巴癌等，其中可以是由BET蛋白介导的癌症和炎症，也可以是不依赖于上述机制的癌症。因此，本发明提出，本发明化合物可用于抗癌药物的制备。目标化合物的体外代谢稳定形成测定
用HPLC-MS法测定不同种属肝微粒体的药物浓度。
HPLC-MS/MS法:将微粒体溶液和化合物的混合物在37℃孵育一定的时间，向NCF60中加入磷酸钾缓冲液和Tolbutamide和Labetalol(1：1)的冷冻混合物一起温育不同的时间终止反应。离心获取上清液，并通过LC-MS/MS分析。通过一级动力学分析数据以计算T1/2和CL。
具体方法：MLM(小鼠肝微粒体)，RLM(大鼠肝微粒体)，DLM(狗肝微粒体)，CLM(猴肝微粒体)和HLM(人肝微粒体)中的代谢稳定性按照相同的程序通过以下方法测试：无锡AppTec有限公司向所有板(T0，T5，T10，T20，T30，T60，NCF60)添加10μL化合物Ⅰ-18、Ⅰ-19和Ⅰ-30或对照工作液/孔，基质空白除外。然后通过Apricot向每个平板加入80μL/孔，将微粒体溶液和化合物的混合物在37℃下孵育约10分钟。向NCF60中加入10μL100mM磷酸钾缓冲液/孔，在37℃下孵育1小时。预热后，通过Apricot向每个平板加入10μL/孔以开始反应。在与Tolbutamide和Labetalol(1：1)的冷冻混合物一起温育5,10,20,30和60分钟时终止反应。将混合物涡旋5分钟，在4℃下以4000rpm离心20分钟，并通过LC-MS/MS分析上清液。通过一级动力学分析数据以计算T1/2和CL。
目标化合物对四种属的肝微粒体稳定性结果如下：
a对照药物，咪达唑仑为快代谢镇静类药物。
生物活性测试结果表明，本发明所提供化合物具有非常好的成药性。化合物Ⅰ-18、Ⅰ-19和Ⅰ-30都表现很强的体外代谢稳定性，在四种种属的代谢半衰期均优于阳性对照咪达唑仑(Midazolam)。其中Ⅰ-19在人和大鼠肝微粒体半衰期分别高达199.3min和66.4min，清除率分别低至7.0 ul/min/mg和20.9 ul/min/mg。具有较好的代谢稳定性，较长半衰期和较低清除率。
BET蛋白体外活性测试表明，本发明所提供的化合物具有显著的BET蛋白结合能力。由于BET在肿瘤细胞生长增殖中具有关键性作用，且有体外蛋白抑制活性和肝微粒体稳定性实验支持，本发明所提供的化合物可以用于预防或治疗与BET蛋白抑制剂有关的疾病的药物中，尤其是肿瘤的药物中。
上述具有通式(I)所示的化合物或其混合物或其可接受的盐的制备方法，以乙酰乙酸乙酯衍生物或氨基芳基乙酮衍生物为起始原料，经过连续反应制备而成。
具体的步骤如下反应式所示：
中间体1-d的制备
方法一
步骤1：通式乙酰乙酸乙酯衍生物(1-a)以冰醋酸溶剂，加入亚硝酸钠、锌粉以及乙酰基衍生物(1-b)室温搅拌8小时后，加热反应获得化合物(1-c)。
步骤2：通式(1-c)的化合物在强碱条件下，加热脱羧得到获得化合物(1-d)，其中强碱包括：NaOH和KOH。
方法二
步骤3：通式氨基芳基乙基酮衍生物(1-e)和乙酰基衍生物(1-b)在无水乙醇中，加热到获得化合物(1-d)。
目标产物(1-x)的制备
步骤4：通式吡咯类(1-d)在三氯氧磷条件下，发生Vilsmeier-Haack反应得到化合物(1-e)。步骤5：通式硝基苯衍生物(1-f)在碱性条件下发生亲核反应获得的化合物(1-g)。
步骤6：通式取代得硝基苯衍生物(1-g)铁粉和氯化铵或钯碳和氢气条件下，发生还原反应获得化合物(1-h)。
步骤7：通式化合物(1-e)和化合物(1-h)在焦亚硫酸和氮气条件下，加热获得目标化合物(1-x)。
有益效果：
本发明属于医药化学领域，具体涉及吡咯类衍生物及其制备方法与应用。该类化合物在制备时，以乙酰乙酸乙酯衍生物和氨基芳基乙酮衍生物为起始原料，经过连续反应获得吡咯衍生物(Ⅰ)，其制备方法路线较短，其路线在八步或者八步以内较为简便，原料较为常见易得，并且具有较好该制备方法具有较好的适用性。该吡咯类衍生物是一类全新的BET蛋白抑制剂，具有优异蛋白活性和抗肿瘤细胞增殖活性。同时，具有非常好的成药性，肝微粒体代谢稳定，半衰期较长和清除率较低。在制备过程发现该类化合物具有较好水溶性具有潜在作为抗肿瘤口服药物。
具体实施方式
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(S)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用BrukerAVANCE-300或者BrukerAVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氖代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDC13)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Thermo，型号：Finnigan LCQadvantage MAX)。
水溶性较大化合物制备采用是Biotage快速纯化制备液相色谱FlashIsoleraone，使用柱子采用的是常州三泰公司键合相系列快速分离柱(SW-5222-040-SP)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的娃胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG,Acros Organics,Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(AccelaChemBio Inc)、上海毕得医药科技有限公司、安耐吉化学、达瑞化学品等公司。
实施例中无特殊说明，反应能够均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系、薄层色谱法的展开剂体系以及快速纯化制备液相18C键合相分离柱体系包括:A:二氯甲烷/甲醇体系，B:正己烷/乙酸乙酯体系，C:石油醚/乙酸乙酯体系，D:乙酸乙酯/二氯甲烷体系，E:乙酸乙酯/二氯甲烷/正己烷，F:甲醇/水体系，G:甲醇/水/甲胺水溶液体系，H:乙腈/水体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
下面结合具体实例对本发明的发明方法进行详细描述和说明。其内容是对本发明的解释而非限定本发明的保护范围。
实施例1
2-(5-甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[d]咪唑(I-1)
步骤1，2-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(I-1a)
将氨基苯乙基酮(2g,14.80mmol,1equi)和乙酰基乙酸乙酯(1.13mL,17.76mmol)在无水乙醇(40mL)的条件下90℃加热搅拌5小时，TLC检查反应完全，冷却至室温，减压蒸馏浓缩后，加入100mL水，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，过滤用减压浓缩，用硅胶柱柱色谱法以C体系纯化获得白色固体I-1a(2.45g,10.70mmol)，产率：72.3％。MS m/s(ESI)：230.2[M+H]+。
步骤2，2-甲基-4-苯基-1H-吡咯(I-1b)
将800mg的2-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(I-1a)置于50mL圆底烧瓶中，加15mL的三氟乙酸加热到50℃后，TLC检查反应完全，冷却至室温，减压蒸馏浓缩后，加入100mL水，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，过滤用减压浓缩，用硅胶柱柱色谱法以C体系纯化获得白色固体I-1a(308mg,1.96mmol)，产率：56.2％。MSm/s(ESI)：186.2[M+H]+。
步骤3，5-甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-甲醛(I-1c)
将化合物2-甲基-4-苯基-1H-吡咯(I-1b)(300mg,1.91mmol)、DMF 5mL(43.74mmol)依次加入到100mL茄形瓶中，冰浴冷却，加入三氯氧磷0.5mL(2.43mmol)，室温反应2h，TLC检测反应结束。冰浴冷却，加入醋酸钾1.19g(12.15mmol)的水溶液10mL，105℃加热2h，TLC检测反应结束。冷却，将反应液缓慢倒入100mL冰水中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，收集有机相，100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，静置。过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:5)，得白色固体283mg，产率80.2％。MS m/s(ESI)：186.2[M+H]+。
步骤4，2-(5-甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[d]咪唑(I-1)
将5-甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-甲醛(I-1c)250mg(1.35mmol)、邻苯二胺175mg(1.62mmol)、焦亚硫酸钠24mg(0.10mmol)、无水乙醇20mL依次加入到50mL二颈瓶中，氮气保护，90℃加热5h，TLC检测反应结束。冷却，将反应液倒入100mL水中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，静置。过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:1)，得淡黄色固体133mg，收率36.10％。MS m/s(ESI)：247.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.95(s,1H),10.56(s,1H),7.55(d,J＝6.8Hz,1H),7.44(d,J＝6.9Hz,3H),7.29–7.31(m,3H),7.16–7.05(m,2H),6.36(s,1H),1.86(s,3H)。
实施例2
1-(5-(苯并[d]噁唑-2-基)-2-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮(I-2)
步骤1，乙基4-乙基-5-甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-羧酸酯(I-2a)
将乙酰乙酸乙酯14.40g(75.04mmol)、冰醋酸20mL依次加入到250mL茄形瓶中，冰浴冷却，加入亚硝酸钠5.59g(81.04mmol)的水溶液20mL，室温反应8h，TLC检测反应结束。将锌粉9.81g(150.08mmol)、乙酰丙酮7.51g(75.04mmol)依次加入反应液中，60℃加热1h，TLC检测反应结束。冷却，将反应液缓慢倒入200mL冰水中，用二氯甲烷(100mL×3)萃取，收集有机相，200mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，静置。过滤，减压蒸除溶剂，以C体系通过硅胶柱层析分离纯化得白色固体15.17g，产率74.68％。MS m/s(ESI)：272.2[M+H]+。
步骤2，1-(2-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮(I-2b)
将化合物乙基4-乙基-5-甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-羧酸酯(I-2a)13g(47.79mmol)、氢氧化钾13.41g(238.95mmol)、乙二醇40mL依次加入到100mL茄形瓶中，140℃加热1h，TLC检测反应结束。冷却，将反应液缓慢倒入200mL冰水中，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，收集有机相，200mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，静置。过滤，减压蒸除溶剂，以C体系通过硅胶柱层析分离纯化得白色固体8.30g，产率87.3％。MS m/s(ESI)：200.1[M+H]+。步骤3，4-乙基-5-甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-甲醛(I-2c)
将化合物1-(2-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮(I-2b)2.90g(14.58mmol)、DMF 20mL依次加入到100mL茄形瓶中，冰浴冷却，加入三氯氧磷3mL(14.58mmol)，室温反应2h，TLC检测反应结束。冰浴冷却，加入醋酸钾7.15g(72.90mmol)的水溶液10mL，105℃加热2h，TLC检测反应结束。冷却，将反应液缓慢倒入100mL冰水中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，收集有机相，100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，静置。过滤，减压蒸除溶剂，以C体系通过硅胶柱层析分离纯化得白色固体2.74g，产率67.81％。MS m/s(ESI)：228.3[M+H]+。
步骤4，1-(5-(苯并[d]噁唑-2-基)-2-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮(I-2)
将4-乙基-5-甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-甲醛(I-2c)200mg(0.88mmol)、邻氨基苯酚115mg(1.05mmol)、焦亚硫酸钠19mg(0.10mmol)、无水乙醇20mL依次加入到50mL二颈瓶中，氮气保护，90℃加热5h，TLC检测反应结束。冷却，将反应液倒入100mL水中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，静置。过滤，减压蒸除溶剂，以C体系通过硅胶柱层析分离纯化得白色固体122mg，收率44.17％。MS m/s(ESI)：317.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.85(s,1H),7.55(d,J＝6.8Hz,1H),7.34(d,J＝6.5Hz,3H),7.26–7.28(m,3H),7.06–7.15(m,2H),2.51(s,3H),2.47(s,3H)。
实施例3
1-(5-(苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮(I-3)
步骤1，1-(5-(苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮(I-3)
将4-乙基-5-甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-甲醛(I-2c)140mg(0.5mmol)、2-氨基苯硫醇68mg(0.55mmol)、焦亚硫酸钠15mg(0.08mmol)、无水乙醇20mL依次加入到50mL二颈瓶中，氮气保护，90℃加热5h，TLC检测反应结束。冷却至室温，将反应液倒入100mL水中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，静置。过滤，减压蒸除溶剂，以C体系通过硅胶柱层析分离纯化得白色固体84mg，收率51.31％。MS m/s(ESI)：333.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.25(s,1H),8.05(d,J＝6.8Hz,2H),7.44(d,J＝6.9Hz,2H),7.39–7.45(m,5H),2.51(s,3H),2.16(s,3H)。
实施例4
1-(5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮(I-4)
步骤1，1-(5-(苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮(I-3)
将4-乙基-5-甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-甲醛(I-2c)140mg(0.5mmol)、邻苯二胺60mg(0.55mmol)、焦亚硫酸钠15mg(0.08mmol)、无水乙醇20mL依次加入到50mL二颈瓶中，氮气保护，90℃加热5h，TLC检测反应结束。冷却，将反应液倒入100mL水中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，静置。过滤，减压蒸除溶剂，以C体系通过硅胶柱层析分离纯化得白色固体51mg，收率32.75％。MS m/s(ESI)：316.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.25(s,1H),10.86(s,1H),7.55(d,J＝6.8Hz,1H),7.44(d,J＝6.9Hz,3H),7.39–7.45(m,3H),7.16–7.05(m,2H),2.49(s,3H),1.76(s,3H)。
实施例5
乙基5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸酯(I-5)
步骤1，2-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(I-5a)
其制备方法与实施1中步骤3的5-甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-甲醛(I-1c)类似，以2-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(I-1a)原料，投料量为3g(13.10mmol)，最终纯化获得白色固体2.66g，产率为79.33％。MS m/s(ESI)：257.3[M+H]+。
步骤2，乙基5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸酯(I-5)
其制备方法与实施1中步骤4的2-(5-甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[d]咪唑(I-1)类似，以2-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(I-1a)和邻苯二胺原料，投料量为150mg(0.58mmol)，最终纯化获得白色固体103mg，产率为51.10％。MS m/s(ESI)：346.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ11.87(s,1H),8.28(s,1H),7.45-7.45(m,6H),7.16(dd,J＝5.9,3.1Hz,3H),4.07(q,J＝7.1Hz,2H),2.49(s,3H),1.01(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例6
5-(H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸(I-6)
将乙基5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸酯(I-5)500mg(1.45mmol)用10mL的甲醇溶解，室温搅拌，随后加入4mL的2mmol/mL的氢氧化钠水溶液。TLC检测反应结束，用稀盐酸将反应液调至中性或者弱酸性。将反应液倒入100mL水中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，静置。过滤，减压蒸除溶剂，用硅胶柱柱色谱法以A体系纯化获得白色固体到白色固体372mg，收率81.46％。MS m/s(ESI)：318.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.75(s,1H),12.15(s,1H),10.96(s,1H),7.70(d,J＝7.2Hz,2H),7.39(d,J＝6.9Hz,1H),7.39–7.45(m,3H),7.16–7.05(m,3H),1.36(s,3H)。
实施例7
5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(2-(二乙基氨基)乙基)-2-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺(I-7)
称取Ⅰ-6的80mg(0.25mmol)置于100mL单口瓶中，用15mL无水DMF溶解，冰水浴搅拌，分别加入HATU 140mg(0.375mmol)和DIPEA 60μL(0.375mmol)，30mins后加入N,N-二乙基乙二胺30mg(0.25mmol)，室温搅拌4h，TLC检测反应完全，反应液缓慢倾入水中(100mL)，用EA(4×100mL)萃取合并，有机层用饱和食盐水洗涤，Mg2SO4干燥，过滤浓缩，用快速纯化制备液相的18C键合相分离柱以F洗脱体系获得白色固体58mg，收率55.8％。MS m/s(ESI)：416.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.15(s,1H),11.05(s,1H),8.96(s,1H),7.70(d,J＝7.2Hz,2H),7.39(d,J＝6.9Hz,1H),7.21–7.32(m,3H),7.12–7.01(m,3H),3.40–3.03(m,2H),2.46(q,J＝7.2Hz,4H),2.41–2.35(m,2H),2.19(s,3H),0.99–0.89(t,J＝7.2Hz,6H)。
实施例8
5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-4-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺(I-8)
其制备方法与实施7中5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(2-(二乙基氨基)乙基)-2-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺(I-7)类似，以5-(H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸(I-6)和4-甲基-1-哌嗪乙胺为原料，投料量I-6为80mg(0.25mmol)，最终用快速纯化制备液相的18C键合相分离柱以F洗脱体系获得白色固体46mg，收率42.3％。MS m/s(ESI)：443.3[M+H]+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.15(s,1H),11.15(s,1H),8.76(s,1H),7.70(d,J＝7.2Hz,2H),7.39(d,J＝6.9Hz,1H),7.21–7.32(m,3H),7.12–7.01(m,3H),3.40(s,4H),3.28(t,J＝4.1Hz 2H),2.61-2.56(m,2H),2.41(s,4H),2.17(s,3H),2.15(s,3H)。
实施例9
5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(叔丁基)-2-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺(I-9)
其制备方法与实施7中5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(2-(二乙基氨基)乙基)-2-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺(I-7)类似，以5-(H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸(I-6)和叔丁胺为原料，投料量I-6为80mg(0.25mmol)，最终用快速纯化制备液相的18C键合相分离柱以F洗脱体系获得白色固体50mg，收率53.9％。MS m/s(ESI)：373.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.05(s,1H),11.05(s,1H),8.56(s,1H),7.55(d,J＝7.9Hz,4H),7.21–7.28(m,2H),7.12–7.01(m,3H),2.19(s,3H),1.43(s,9H)。
实施例10
5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺(I-10)
制备方法与实施7中5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(2-(二乙基氨基)乙基)-2-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺(I-7)类似，以5-(H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸(I-6)和1-甲基哌啶-4-胺为原料，投料量I-6为100mg(0.32mmol)，最终用快速纯化制备液相的18C键合相分离柱以F洗脱体系获得白色固体74mg，收率57.2％。MS m/s(ESI)：414.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.10(s,1H),10.84(s,1H),8.56(s,1H),7.68(d,J＝7.6Hz,2H),7.55–7.39(m,5H),7.22–7.17(m,2H),3.34–3.27(m,1H),2.37(s,3H),2.10(s,3H),1.90–1.82(m,2H),.1.61–1.55(m,2H)。
实施例11
1-(2-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮(I-11)
步骤1，4-乙酰基-5-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(I-11a)
其制备方法与实施2步骤1：4-乙基-5-甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(I-2a)的类似，以3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代丙酸乙酯和乙酰丙酮为原料，投料量为800mg(4.01mmol)，最终获得白色固体900mg，收率82.6％。MS m/s(ESI)：276.2[M+H]+。
步骤2，1-(2-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮(I-11b)
其制备方法与实施2中步骤2的4-乙基-5-甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(I-2a)的类似，以4-乙酰基-5-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(I-11a)为原料，投料量为850mg(3.10mmol)，最终获得白色固体489mg，收率77.8％。MS m/s(ESI)：204.3。步骤3，4-乙酰基-5-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-2-甲醛(I-11c)
其制备方法与实施1步骤1：4-乙基-5-甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-甲醛(I-2c)的类似，以1-(2-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮(I-11b)为原料，投料量为450mg(2.22mmol)，最终获得白色固体437mg，收率85.4％。MS m/s(ESI)：232.1。
步骤4，1-(3,4-二硝基苯基)-4-甲基哌嗪(I-11d)
称取3,4-二硝基氟苯的800mg(4.30mmol)置于100mL厚壁封管中，用15mL无水DMF溶解，加入N-甲基哌嗪714mL(6.45mmol)和碳酸钾1.18g(8.60mmol)，搅拌加热100℃4h，TLC检测反应完全，反应液缓慢倾入水中(200mL)，用EA(4×200mL)，有机层用饱和食盐水洗涤，Mg2SO4干燥，过滤浓缩，用75％重结晶黄色粗品1.08g，收率94.1％。MS m/s(ESI)：267.1。
步骤5，4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯-1,2-二胺(I-11e)
称取1-(3,4-二硝基苯基)-4-甲基哌嗪(I-11d)200mg(4.30mmol)置于100mL厚壁封管中，加入100mg的10％Pd/C，用25mL乙醇溶解，氢气气囊抽排3次，室温搅拌5h,TLC检测反应完全，硅藻土过滤浓缩，获得粗品黑色油状体194mg。
步骤6，1-(2-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮(I-11)
其制备方法与实施1步骤4的2-(5-甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[d]咪唑(I-1)类似，以4-乙酰基-5-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-2-甲醛(I-11c)和4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯-1,2-二胺(I-11e)为原料，投料量I-11c为100mg(0.43mmol)，最终用快速纯化制备液相的18C键合相分离柱以F洗脱体系分离纯化获得白色固体110mg，收率61.7％。MS m/s(ESI)：418.3。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.16(s,1H),10.43(s,1H),7.93(d,J＝7.0Hz,2H),7.35(dd,J＝7.4,2.0Hz,2H),6.91(s,1H),3.45(s,3H),3.09(t,J＝4.8Hz,4H),2.59(s,4H),2.42(s,6H),1.75(s,3H)。
实施例12
1-(2-甲基-5-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮(I-12)
步骤1，1-(2-甲基-4-(吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮(I-12a)
将氨基-3-吡啶基乙基酮(1g,5.79mmol)和乙酰基乙酸乙酯(0.713mL,6.95mmol)在无水乙醇(40mL)的条件下90℃加热搅拌5小时，TLC检查反应完全，冷却至室温，减压蒸馏浓缩后，加入100mL水，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，过滤用减压浓缩，用硅胶柱柱色谱法以C体系纯化获得白色固体I-1a(852mg,4.26mmol)，收率：73.5％。MS m/s(ESI)：201.2[M+H]+。
步骤2，1-(2-甲基-4-(吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮(I-12b)
其制备方法与实施例2中步骤3的4-乙基-5-甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-甲醛(I-2c)的类似，I-12a为原料，投料量为800mg(4.00mmol)，最终获得白色固体769mg，收率84.33％。MS m/s(ESI)：228.3[M+H]+。
步骤3，1-(2-甲基-5-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮(I-12)
其制备方法与实施例1中步骤4I-1的类似，以I-12b和4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯-1,2-二胺(I-11e)为原料，投料量I-12b为200mg(0.87mmol)，最终用快速纯化制备液相的18C键合相分离柱以F洗脱体系分离纯化获得白色固体89mg，收率24.7％。MS m/s(ESI)：415.3[M+H]+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.16(s,1H),10.43(s,1H),7.45(d,J＝7.0Hz,3H),7.37(dd,J＝7.2,3.0Hz,2H),6.84–6.76(m,2H),3.19(t,J＝7.1Hz,4H),2.51(s,3H),2.47(t,J＝7.1Hz,4H),1.97(s,3H),1.84(s,3H)。
实施例13
1-(4-(呋喃-3-基)-2-甲基-5-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮(I-13)
步骤1，1-(2-甲基-4-(吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮(I-13a)
其制备方法与实施例12中步骤1I-12a的类似，2-氨基-1-(呋喃-2-基)乙-1-酮和乙酰丙酮为原料，其中投料量2-氨基-1-(呋喃-2-基)乙-1-酮盐酸盐为为原料，投料量为500mg(3.09mmol)，最终获得白色固体293mg，收率50.2％。MS m/s(ESI)：190.3[M+H]+。
步骤2，4-乙酰基-3-(呋喃-2-基)-5-甲基-1H-吡咯甲醛(I-13b)
其制备方法与实施例2中步骤3的4-乙基-5-甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-甲醛(I-2c)类似，I-12a为原料，投料量为250mg(1.32mmol)，最终获得白色固体240mg，收率83.8％。MSm/s(ESI)：228.3[M+H]+。
步骤3，1-(4-(呋喃-3-基)-2-甲基-5-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮(I-13)
其制备方法与实施例1中步骤4I-1的类似，以I-13b和4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯-1,2-二胺(I-11e)为原料，投料量I-13b为200mg(0.90mmol)，最终用快速纯化制备液相的18C键合相分离柱以F洗脱体系分离纯化获得白色固体110mg，收率30.1％。MS m/s(ESI)：404.3[M+H]+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.16(s,1H),10.43(s,1H),7.45(d,J＝7.0Hz,3H),7.37(dd,J＝7.2,3.0Hz,1H),6.84–6.76(m,2H),3.09-3.01(m,4H),2.49(s,3H),2.48-2.40(m,4H),1.90(s,3H),1.82(s,3H)。
实施例14
1-(2-甲基-5-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(萘-1-基)-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮(I-14)
步骤1，1-(2-甲基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮(I-14a)
其制备方法与实施例12中步骤1I-12a的类似，2-氨基-1-(呋喃-2-基)乙-1-酮和乙酰丙酮为原料，其中投料量2-氨基-1-(呋喃-2-基)乙-1-酮盐酸盐为为原料，投料量为500mg(2.26mmol)，最终获得白色固体408mg，收率72.7％。MS m/s(ESI)：250.3[M+H]+。
步骤2，4-乙酰基-5-甲基-3-(萘-1-基)-1H-吡咯-2-甲醛(I-14b)
其制备方法与实施例2中步骤3的4-乙基-5-甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-甲醛(I-2c)的类似，I-14a为原料，投料量为350mg(1.40mmol)，最终获得白色固体260mg，收率66.9％。MS m/s(ESI)：278.3[M+H]+。
步骤3，1-(2-甲基-5-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(萘-1-基)-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮(I-14)
其制备方法与实施例1中步骤4I-1的类似，以I-14b和4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯-1,2-二胺(I-11e)为原料，投料量I-13b为200mg(0.72mmol)，最终用快速纯化制备液相的18C键合相分离柱以F洗脱体系分离纯化获得白色固体61mg，收率18.5％。MS m/s(ESI)：464.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.14(s,1H),10.43(s,1H),8.84–8.66(m,2H),8.14–8.06(m,4H),7.45(d,J＝7.0Hz,3H),7.37(dd,J＝7.2,3.0Hz,1H),3.17–3.09(m,4H),2.49(s,3H),2.37-2.31(m,4H),1.90(s,3H),1.79(s,3H)。
实施例15
1-(2-甲基-5-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(喹啉-7-基)-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮(I-15)
步骤1，1-(2-甲基-4-(喹啉-7-基)-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮(I-15a)
其制备方法与实施例12中步骤1I-12a的类似，2-氨基-1-(呋喃-2-基)乙-1-酮和乙酰丙酮为原料，其中投料量2-氨基-1-(呋喃-2-基)乙-1-酮盐酸盐为为原料，投料量为500mg(2.25mmol)，最终获得白色固体366mg，收率65.2％。MS m/s(ESI)：251.3[M+H]+。
步骤2，4-乙酰基-5-甲基-3-(喹啉-7-基)-1H-吡咯-2-甲醛(I-15b)
其制备方法与实施例2中步骤3的4-乙基-5-甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-甲醛(I-2c)的类似，I-15a为原料，投料量为350mg(1.40mmol)，最终获得白色固体210mg，收率54.2％。MS m/s(ESI)：279.3[M+H]+。
步骤3，1-(2-甲基-5-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(喹啉-7-基)-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮(I-15)
其制备方法与实施例1中步骤4I-1的类似，以I-15b和4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯-1,2-二胺(I-11e)为原料，投料量I-15b为200mg(0.71mmol)，最终用快速纯化制备液相的18C键合相分离柱以F洗脱体系分离纯化获得白色固体72mg，收率21.6％。MS m/s(ESI)：464.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.14(s,1H),10.43(s,1H),8.84–8.66(m,2H),8.14–8.06(m,3H),7.45(d,J＝7.0Hz,3H),7.35(dd,J＝7.7,5.4Hz,1H),3.17(s,4H),2.49(s,3H),2.37(s,4H),1.90(s,3H),1.79(s,3H)。
实施例16
1-(4-(1H-吲哚-6-基)-2-甲基-5-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮(I-16)
步骤1，1-(4-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮(I-16a)
其制备方法与实施例12中步骤1I-12a的类似，2-氨基-1-(1H-吲哚-3-基)乙-1-酮盐酸盐和乙酰丙酮为原料，其中投料量2-氨基-1-(呋喃-2-基)乙-1-酮盐酸盐为为原料，投料量为800mg(2.55mmol)，最终获得白色固体366mg，收率63.1％。MS m/s(ESI)：239.3[M+H]+。
步骤2，4-乙酰基-3-(1H-吲哚-3-基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醛(I-16b)
其制备方法与实施例2中步骤3的4-乙基-5-甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-甲醛(I-2c)的类似，I-16a为原料，投料量为350mg(1.47mmol)，最终获得白色固体194mg，收率49.8％。MS m/s(ESI)：267.3[M+H]+。
步骤3，1-(4-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-5-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯吡啶-3-基)乙-1-酮(I-16)
其制备方法与实施例1中步骤4I-1的类似，以I-16b和4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯-1,2-二胺(I-11e)为原料，投料量I-16b为150mg(0.56mmol)，最终用快速纯化制备液相的18C键合相分离柱以F洗脱体系分离纯化获得白色固体84mg，收率33.2％。MS m/s(ESI)：453.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.14(s,1H),11.43(s,1H),10.03(s,1H),8.34–8.16(m,2H),7.74–7.66(m,2H),7.45(d,J＝7.0Hz,3H),7.35(dd,J＝7.7,5.4Hz,1H),3.17(s,4H),2.49(s,3H),2.37(s,4H),1.90(s,3H),1.79(s,3H)。
实施例17
1-(5-(5-氨基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮(I-17)
其制备方法与实施例1中步骤4I-1的类似，以I-3c和1,2,4-三苯胺(I-3c)为原料，投料量I-3c为200mg(1.10mmol)，最终用快速纯化制备液相的18C键合相分离柱以F洗脱体系分离纯化获得白色固体129mg，收率35.7％。MS m/s(ESI)：331.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.04(s,1H),10.29(s,1H),7.50–7.26(m,6H),6.45(d,J＝7.9Hz,2H),4.82(s,2H),3.32(s,3H),1.76(s,3H)。
实施例18
1-(2-甲基-5-(5-吗啉基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-苯基-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮(I-18)
步骤1，1-(3,4-二硝基苯基)-4-吗啉(I-18a)
称取3,4-二硝基氟苯的800mg(4.30mmol)置于100mL厚壁封管中，用15mL无水DMF溶解，加入吗啉0.428mL(5.16mmol)和碳酸钾1.18g(8.60mmol)，搅拌加热100℃4h，TLC检测反应完全，反应液缓慢倾入水中(100mL)，用EA(4×100mL)，有机层用饱和食盐水洗涤，Mg2SO4干燥，过滤浓缩，用75％重结晶黄色粗品0.95g，收率91.6％。MS m/s(ESI)：254.1[M+H]+。
步骤2，4-(4-吗啉-1-基)苯-1,2-二胺(I-18b)
称取4-(4-吗啉-1-基)苯-1,2-二胺(I-18b)800mg(3.16mmol)置于100mL厚壁封管中，加入100mg的10％Pd/C,用25mL乙醇溶解，氢气气囊抽排3次，室温搅拌5h,TLC检测反应完全，硅藻土过滤浓缩，获得粗品黑色油状体。MS m/s(ESI)：193.1[M+H]+。
步骤3，1-(2-甲基-5-(5-吗啉基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-苯基-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮(I-18)
其制备方法与实施例1步骤42-(5-甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[d]咪唑(I-1)的类似，以I-3c和4-(4-吗啉-1-基)苯-1,2-二胺(I-11e)为原料，投料量I-3c为150mg(0.65mmol)，最终用快速纯化制备液相的18C键合相分离柱以F洗脱体系分离纯化获得白色固体100mg，收率37.8％。MS m/s(ESI)：401.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.15(s,1H),10.88–10.40(m,1H),7.44(s,1H),7.42(s,2H),7.39–7.27(m,3H),6.89(d,J＝6.7Hz,2H),3.74(t,J＝4.6Hz,4H),3.03(t,J＝4.6Hz,4H),2.50(s,3H),1.75(s,3H)。
实施例19
1-(2-甲基-5-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-苯基-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮(I-19)
其制备方法与实施例1步骤42-(5-甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[d]咪唑(I-1)的类似，以I-3c和4-(4-N-甲基哌嗪-1-基)苯-1,2-二胺(I-11e)为原料，投料量I-3c为150mg(0.65mmol)，最终用快速纯化制备液相的18C键合相分离柱以F洗脱体系分离纯化获得白色固体138mg，收率50.8％。MS m/s(ESI)：414.3[M+H]+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.16(s,1H),10.43(s,1H),7.43(d,J＝7.0Hz,4H),7.35(dd,J＝7.4,2.0Hz,2H),6.91–6.79(m,2H),3.09(t,J＝4.8Hz,4H),2.59(s,4H),2.31(s,3H),1.75(s,3H),1.24(s,3H)。
实施例20
N-(2-(4-乙酰基-5-甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丙烷-2-磺酰胺(I-20)
将I-17(100mg，0.30mmol)和异丙基磺酰氯(47mg，33mmol)置于100mL的圆底烧瓶中，用20mL的二氯甲烷溶解，加0.5mL的吡啶，室温搅拌过夜。TLC检查反应完全，减压蒸馏浓缩后，用硅胶柱柱色谱法以C体系纯化获得白色固体105mg，产率：79.8％。MS m/s(ESI)：437.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.18(s,1H),10.78(s,1H),9.60(s,1H),7.44(d,J＝6.6Hz,4H),7.38–7.30(m,3H),7.03(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),3.10(q,J＝6.8Hz,1H),2.49(s,3H),1.74(s,3H),1.21(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例21
1-(5-(5-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮(I-21)
步骤1，N1-(3,4-二硝基苯基)-N2,N2-二甲乙基-1,2-二胺(I-21a)
称取3,4-二硝基氟苯的800mg(4.30mmol)置于100mL厚壁封管中，用15mL无水DMF溶解，加入N1,N1-二甲乙基-1,2-二胺盐酸盐(800mg，6.45mmol)和碳酸钾1.18g(8.60mmol)，搅拌加热100℃4h，TLC检测反应完全，反应液缓慢倾入水中(100mL)，用EA(4×100mL)，有机层用饱和食盐水洗涤，Mg2SO4干燥，过滤浓缩，用75％重结晶黄色粗品0.95g，收率93.4％。MSm/s(ESI)：255.1[M+H]+。
步骤2，N4-(2-(二甲基氨基)乙基)苯基-1,2,4-三胺(I-21b)
称取N1-(3,4-二硝基苯基)-N2,N2-二甲乙基-1,2-二胺(I-21a)800mg(3.15mmol)置于100mL厚壁封管中，加入100mg的10％Pd/C,用25mL乙醇溶解，氢气气囊抽排3次，室温搅拌5h,TLC检测反应完全，硅藻土过滤浓缩，获得粗品黑色油状体。MS m/s(ESI)：193.1[M+H]+。
步骤3，1-(5-(5-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮(I-21)
其制备方法与实施例1步骤42-(5-甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[d]咪唑(I-1)的类似，以I-3c和I-21b为原料，投料量I-3c为150mg(0.66mmol)，最终用快速纯化制备液相的18C键合相分离柱以F洗脱体系分离纯化获得白色固体65mg，收率24.9％。MS m/s(ESI)：402.3[M+H]+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.16(s,1H),10.53(s,1H),7.43(d,J＝7.0Hz,4H),7.35(dd,J＝7.4,2.0Hz,2H),6.91–6.79(m,2H),6.08(s,1H),3.39(t,J＝4.8Hz,2H),2.61–2.57(m,5H),2.49(s,3H),2.31(s,6H)。
实施例22
N-(2-(4-乙酰基-5-甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙酰胺(I-22)
其制备方法与实施7中5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(2-(二乙基氨基)乙基)-2-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺(I-7)的类似，I-17和乙酸为原料，投料量I-17为100mg(0.30mmol)，最终用快速纯化制备液相的18C键合相分离柱以F洗脱体系获得白色固体88mg，收率78.5％。MS m/s(ESI)：373.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.04(s,1H),10.52(s,1H),9.92(s,1H),7.43(d,J＝7.0Hz,4H),7.35(dd,J＝7.4,2.0Hz,2H),6.91–6.79(m,2H),2.49(s,3H),2.31(s,3H),2.06(s,3H).。
实施例23
1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(5-吗啉基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮(I-23)
步骤1，4-乙酰基-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(I-23a)至步骤3，4-乙酰基-3-(1H-吲哚-3-基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醛(I-23c)
其制备方法分别与实施例2中步骤1至步骤3I-2c的类似，3-(4-氟苯基)-3-氧代丙酸乙酯和乙酰丙酮为起始原料，投料量为550mg(2.64mmol)，最终获得白色固体200mg，两步收率31.3％。MS m/s(ESI)：246.3[M+H]+。
步骤4，1-(4-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-5-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯吡啶-3-基)乙-1-酮(I-23)
其制备方法与实施例1中步骤4I-1的类似，以I-23c和4-(4-吗啉-1-基)苯-1,2-二胺(I-18b)为原料，投料量I-23c为150mg(0.61mmol)，最终用快速纯化制备液相的18C键合相分离柱以F洗脱体系分离纯化获得白色固体88mg，收率34.6％。MS m/s(ESI)：419.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.17(s,1H),10.53(s,1H),7.48–7.18(m,5H),7.04–6.80(m,2H),3.74(q,J＝4.2Hz,4H),3.18–2.92(m,4H),2.49(s,3H),1.80(s,3H)。
实施例24
1-(4-(4-氯苯基)-2-甲基-5-(5-吗啉基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮(I-24)
步骤1，4-乙酰基-3-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(I-24a)至步骤3，4-乙酰基-3-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醛(I-24c)
其制备方法分别与实施例2中步骤1至步骤3I-2c的类似，3-(4-氟苯基)-3-氧代丙酸乙酯和乙酰丙酮为起始原料，投料量为550mg(2.43mmol)，最终获得白色固体264mg，两步收率41.6％。MS m/s(ESI)：262.3[M+H]+。
步骤4，1-(4-(4-氯苯基)-2-甲基-5-(5-吗啉基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮(I-24)
其制备方法与实施例1步骤4I-1的类似，以I-24c和4-(4-吗啉-1-基)苯-1,2-二胺(I-18b)为原料，投料量I-23c为150mg(0.61mmol)，最终用快速纯化制备液相的18C键合相分离柱以F洗脱体系分离纯化获得白色固体93mg，收率37.5％。MS m/s(ESI)：435.3[M+H]+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.24(s,1H),11.30(s,1H),7.56–7.42(m,2H),7.43–7.23(m,3H),6.92(d,J＝8.6Hz,2H),3.75(dd,J＝6.0,3.4Hz,4H),3.06(q,J＝5.3,4.8Hz,4H),2.51(d,J＝1.9Hz,3H),1.85(s,3H)。
实施例25
1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮(I-25)
其制备方法与实施例1步骤4I-1的类似，以I-24b和4-(4-N-哌嗪-1-基)苯-1,2-二胺(I-11e)为原料，投料量I-24b为150mg(0.61mmol)，最终用快速纯化制备液相的18C键合相分离柱以F洗脱体系分离纯化获得白色固体85mg，收率32.4％。MS m/s(ESI)：432.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.25(s,1H),10.67(s,1H),7.46–7.16(m,5H),7.04–6.77(m,2H),3.13(s,4H),2.68(s,4H),2.49(s,3H),2.37(s,3H),1.80(s,3H)。
实施例26
1-(4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-5-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮(I-26)
步骤1，4-乙酰基-3-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(I-26a)至步骤3，4-乙酰基-3-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醛(I-26c)
其制备方法分别与实施例2中步骤1至步骤3I-2c的类似，3-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙酸乙酯和乙酰丙酮为起始原料，投料量为550mg(2.48mmol)，最终获得白色固体325mg，两步收率51.0％。MSm/s(ESI)：258.3[M+H]+。
步骤4，1-(4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-5-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮(I-26)
其制备方法与实施例1步骤4I-1的类似，以I-26c和4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯-1,2-二胺(I-11e)为原料，投料量I-26c为150mg(0.58mmol)，最终用快速纯化制备液相的18C键合相分离柱以F洗脱体系分离纯化获得白色固体153mg，收率59.3％。MS m/s(ESI)：444.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.10(s,1H),10.28(s,1H),7.27(d,J＝8.2Hz,3H),7.01(d,J＝8.2Hz,2H),6.86(d,J＝8.5Hz,2H),3.82(s,3H),3.05(d,J＝5.8Hz,4H),2.51(d,J＝1.9Hz,4H),2.47(s,3H),2.25(s,3H),1.75(s,3H)。
实施例27
1-(4-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-5-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮(I-27)
步骤1，1-(4-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮(I-27a)和步骤2，4-乙酰基-3-(3-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醛(I-27b)
其制备方法分别与实施例1中步骤1和步骤3的类似，2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙-1-酮盐酸盐和乙酰丙酮为起始原料，投料量为500mg(2.48mmol)，最终获得白色固体290mg，两步收率46.8％。MS m/s(ESI)：258.3[M+H]+。
第三步：1-(4-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-5-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮(I-27)
其制备方法与实施例1步骤4I-1的类似，以I-27b和4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯-1,2-二胺(I-11e)为原料，投料量I-27b为150mg(0.58mmol)，最终用快速纯化制备液相的18C键合相分离柱以F洗脱体系分离纯化获得白色固体153mg，收率56.6％。MS m/s(ESI)：444.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.11(s,1H),10.29(s,1H),7.24(d,J＝8.2Hz,3H),7.04(d,J＝8.0Hz,2H),6.86(d,J＝8.4Hz,2H),3.82(s,3H),3.05(d,J＝4.8Hz,4H),2.51(d,J＝4.8Hz,4H),2.48(s,3H),2.27(s,3H),1.80(s,3H)。
实施例28
N-(3-(4-乙酰基-5-甲基-2-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯-3-基)苯基)乙酰胺(I-28)
步骤1，N-(3-(4-乙酰基-5-甲基-1H-吡咯-3-基)苯基)乙酰胺(I-28a)和步骤2，N,N-(3-(4-乙酰基-2-甲酰基-5-甲基-1H-吡咯-3-基)苯基)乙酰胺(I-28b)
其制备方法分别与实施例1步骤1和步骤3的类似，2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙-1-酮盐酸和乙酰丙酮为起始原料，投料量为550mg(2.19mmol)，最终获得白色固体280mg，两步收率45.3％。MS m/s(ESI)：285.3[M+H]+。
步骤3，N-(3-(4-乙酰基-5-甲基-2-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯-3-基)苯基)乙酰胺(I-28)
其制备方法与实施例1步骤4I-1的类似，以I-28b和4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯-1,2-二胺(I-11e)为原料，投料量I-28b为150mg(0.56mmol)，最终用快速纯化制备液相的18C键合相分离柱以F洗脱体系分离纯化获得白色固体69mg，收率26.4％。MS m/s(ESI)：471.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.16(s,1H),10.43(s,1H),10.16(s,1H),7.43(d,J＝7.0Hz,3H),7.35(dd,J＝7.4,2.0Hz,2H),6.91–6.79(m,2H),3.09(t,J＝4.8Hz,4H),2.59(s,J＝4.8,4H),2.01(s,3H),2.31(s,3H),1.75(s,3H),1.24(s,3H)。
实施例29
1-(2-甲基-5-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(间甲苯基)-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮(I-29)
步骤1，1-(2-甲基-4-(间甲苯基)-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮(I-29a)和步骤2，4-乙酰基-5-甲基-3-(间甲苯基)-1H-吡咯-2-甲醛(I-29b)
其制备方法分别与实施例1中步骤1和骤3的类似，2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙-1-酮盐酸盐和乙酰丙酮为起始原料，投料量为500mg(2.69mmol)，最终获得白色固体349mg，两步收率53.8％。MS m/s(ESI)：242.3[M+H]+。
步骤3，1-(2-甲基-5-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(间甲苯基)-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮(I-29)
其制备方法与实施例1中步骤4I-1的类似，以I-29b和4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯-1,2-二胺(I-11e)为原料，投料量I-29b为150mg(0.62mmol)，最终用快速纯化制备液相的18C键合相分离柱以F洗脱体系分离纯化获得白色固体69mg，收率33.5％。MS m/s(ESI)：428.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.10(s,1H),10.28(s,1H),7.27(d,J＝8.2Hz,3H),7.05(d,J＝8.1Hz,2H),6.84(d,J＝8.5Hz,2H),3.09(t,J＝4.3Hz,4H),2.54(t,J＝4.3Hz,4H),2.49(s,3H),2.46(s,3H),2.25(s,3H),1.73(s,3H)。
实施例30
1-(4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-5-(5-吗啉基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮(I-30)
其制备方法与实施例1中步骤4I-1的类似，以I-29b和4-(4-吗啉-1-基)苯-1,2-二胺(I-11e)为原料，投料量I-26b为150mg(0.62mmol)，最终用快速纯化制备液相的18C键合相分离柱以F洗脱体系分离纯化获得白色固体69mg，收率33.5％。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.12(s,1H),10.33(s,1H),7.40(d,J＝8.5Hz,1H),7.32–7.21(m,2H),7.06–6.97(m,2H),6.87(dt,J＝10.4,2.8Hz,2H),3.81(d,J＝2.4Hz,3H),3.74(q,J＝4.6Hz,4H),3.03(q,J＝4.7Hz,4H),2.47(s,3H),1.75(d,J＝2.4Hz,3H)。
实施例31
1-(4-(3-环丙氧基苯基)-2-甲基-5-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮(I-31)
步骤1，1-(4-(3-环丙氧基苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮(I-31a)和步骤2，4-乙酰基-3-(3-环丙氧基苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醛(I-31b)
其制备方法分别与实施例1中步骤1和步骤3的类似，2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙-1-酮盐酸盐和乙酰丙酮为起始原料，投料量为500mg(2.20mmol)，最终获得白色固体294mg，两步收率47.4％。MS m/s(ESI)：284.3[M+H]+。
步骤3，1-(4-(3-环丙氧基苯基)-2-甲基-5-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮(I-31)
其制备方法与实施例1中步骤4I-1的类似，以I-29b和4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯-1,2-二胺(I-11e)为原料，投料量I-31b为150mg(0.53mmol)，最终用快速纯化制备液相的18C键合相分离柱以F洗脱体系分离纯化获得白色固体54mg，收率21.9％。MS m/s(ESI)：470.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.11(s,1H),10.29(s,1H),7.24(d,J＝8.2Hz,3H),7.04(d,J＝8.0Hz,2H),6.86(d,J＝8.4Hz,2H),3.25–3.12(m,J＝5.8Hz,5H),2.51(d,J＝2.1Hz,4H),2.47(s,3H),2.25(s,3H),1.75(s,3H),0.65–0.59(m,J＝2.8Hz,2H),0.41–0.37(m,J＝2.1Hz,2H)。
实施例32
步骤1，1-(2-甲基-4-(3-(苯基氨基)苯基)-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮(I-32a)和步骤2，4-乙酰基-5-甲基-3-(3-(苯基氨基)苯基)-1H-吡咯-2-甲醛(I-32b)
其制备方法分别与实施例1中步骤1和步骤3的类似，2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙-1-酮盐酸盐和乙酰丙酮为起始原料，投料量为500mg(1.90mmol)，最终获得白色固体225mg，两步收率37.2％。MS m/s(ESI)：319.3[M+H]+。
步骤3，1-(2-甲基-5-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(3-(苯基氨基)苯基)-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮(I-32)
其制备方法与实施例1中步骤4I-1的类似，以I-32b和4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯-1,2-二胺(I-11e)为原料，投料量I-32b为150mg(0.47mmol)，硅胶柱层析分离纯化最终获得白色固体55mg，收率23.4％。MS m/s(ESI)：505.3[M+H]+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.10(s,1H),10.28(s,1H),8.38(s,1H),7.57–7.41(m,4H),7.21–7.09(m,5H),6.86–6.59(m,3H),3.15(t,J＝4.6Hz,4H),2.53(t,J＝4.6Hz,4H),2.48(s,3H),2.24(s,3H),1.72(s,3H)。

Claims (6)

1.具有通式(I)所示的化合物
R1表示甲基；
R2独立地选自-H、-COCH3、-COOEt、-CONHtBu；
R3独立地选自氢、甲基、卤素、苯基、环丙基；
R4表示
X表示N；
Y表示NH；
Z表示NH；
A表示B表示单键、O、S、NH。
2.一种化合物，具体为：1-(5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮、乙基5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸酯、5-(H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸、1-
(2-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮、1-(2-甲基-5-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-
苯并[d]咪唑-2-基)-4-(吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮、1-(4-(呋喃-3-
基)-2-甲基-5-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯-3-
基)乙-1-酮、1-(2-甲基-5-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-
4-(喹啉-7-基)-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮、1-(4-(1H-吲哚-6-基)-2-甲基-5-
(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮、1-(5-
(5-氨基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮、1-
(2-甲基-5-(5-吗啉基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-苯基-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮、1-(2-甲基-5-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-苯基-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮、N-(2-(4-乙酰基-5-甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丙烷-2-磺酰胺、1-(5-(5-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮、N-(2-(4-乙酰基-5-甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙酰胺、1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(5-吗啉基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮、1-(4-(4-氯苯基)-2-甲基-5-(5-吗啉基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮、1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮、1-(4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-5-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮、1-(4-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-5-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮、N-(3-(4-乙酰基-5-甲基-2-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯-3-基)苯基)乙酰胺、1-(2-甲基-5-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(间甲苯基)-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮、1-(4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-5-(5-吗啉基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮、1-(4-(3-环丙氧基苯基)-2-甲基-5-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮、或1-(2-甲基-5-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(3-(苯基氨基)苯基)-1H-吡咯-3-基)乙-1-酮。
3.根据权利要求1-2中任一种化合物或其混合物或其可接受的盐，其特征在于，药学上可接受的盐为通式(I)化合物与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸或杏仁酸形成的酸加成盐，或者与含有碱性金属阳离子、碱土金属阳离子或铵阳离子盐的无机碱形成酸式盐。
4.一种药物组合物，其特征在于，活性组分为权利要求1中所述的具有通式(I)的化合物或其混合物或其可接受的盐。
5.基于权利要求4的药物组合物在制备预防或治疗与BRD蛋白相关临床病症的产品中应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述与BRD蛋白相关临床病症为类风湿关节炎、痛风关节炎、黑色素瘤、肝癌、肾癌、急性白血病、多发性骨髓瘤，淋巴癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、结肠直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、骨髓增生异常综合症、食管癌、胃肠道癌或间皮瘤。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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Targeting the Binding Function 3 (BF3) Site of the Human Androgen Receptor through Virtual Screening;Nathan A. Lack，等;《Journal of Medicinal Chemistry》;20111102;第54卷;第8563-8573页及Supporting Information *

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