[go: up one dir, main page]

CN114805201B - 2-n-吗啉基乙氧基团取代的喹啉类衍生物制备方法和用途 - Google Patents

2-n-吗啉基乙氧基团取代的喹啉类衍生物制备方法和用途 Download PDF

Info

Publication number
CN114805201B
CN114805201B CN202110079183.0A CN202110079183A CN114805201B CN 114805201 B CN114805201 B CN 114805201B CN 202110079183 A CN202110079183 A CN 202110079183A CN 114805201 B CN114805201 B CN 114805201B
Authority
CN
China
Prior art keywords
quinoline
methoxy
nitro
morpholinoethoxy
chloroethoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202110079183.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN114805201A (zh
Inventor
刘玉明
耿尚琦
刘城
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shaanxi Pucheng Wande Technology Co ltd
Original Assignee
Shaanxi Pucheng Wande Technology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shaanxi Pucheng Wande Technology Co ltd filed Critical Shaanxi Pucheng Wande Technology Co ltd
Priority to CN202110079183.0A priority Critical patent/CN114805201B/zh
Publication of CN114805201A publication Critical patent/CN114805201A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN114805201B publication Critical patent/CN114805201B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C07D215/44—Nitrogen atoms attached in position 4 with aryl radicals attached to said nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

2‑N‑吗啉基乙氧基团取代的喹啉类衍生物的制备和用途，所述制备方法是：以二甲基亚砜为溶剂，将6‑甲氧基‑7‑(2‑氯乙氧基)‑3‑硝基‑4‑N‑取代苯胺基‑喹啉溶解，加入无水碳酸钾，滴加吗啉，然后升温进行反应，反应完毕冷却至室温，干燥纯化，得到目标化合物。2‑N‑吗啉基乙氧基团取代的喹啉类衍生物包括十一种，该十一种化合物均具有乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶双抑制活性，亲脂性适宜，可用于制备抗阿尔茨海默症药物，为研制新的治疗抗阿尔茨海默症药物提供了新途径。

Description

2-N-吗啉基乙氧基团取代的喹啉类衍生物制备方法和用途
技术领域
本发明涉及抗阿尔兹海默病药物制备技术领域，特别是2-N-吗啉基乙氧基团取代的喹啉类衍生物的制备方法及其用途。
背景技术
阿尔兹海默病(Alzheimer′s disease，AD)又称原发性老年痴呆症，是一种神经系统退行性疾病。本病最早由德国医生AloisAlzheimer于1906年描述，是最常见的一种痴呆类型。流行病学研究显示，AD的患病率随年龄的增加而升高，在65岁以上人群中约为5％，而在85岁以上人群中约为20％。在临床上，AD以渐进性记忆障碍、认知功能障碍、人格改变和语言障碍等为主要表现，是一种严重影响老年人社交、工作与生活，给家庭和社会带来沉重负担的疾病。目前临床使用的抗AD药物主要是乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂，有多奈哌齐、石杉碱甲和加兰他敏等，这些药物通过抑制乙酰胆碱酯酶的活性来提高患者脑内的乙酰胆碱水平，从而有助于提高患者认知功能，改善患者的行为障碍。与AChE相比，丁酰胆碱酯酶(BChE)对胆碱能神经传递主要起后备作用。在健康成年人的大脑中，AChE比BChE更加活跃，导致大脑中80％的乙酰胆碱水解。但随着AD程度的逐渐加重，AChE可下降到正常水平的90％，而BChE水平提升到2倍，且有持续增加的趋势。在AD病理进展中，乙酰胆碱的调控越来越依赖于BChE。因此，在AD的治疗方案中，AChE和BChE的双抑制剂具有更重要的研发价值。
喹啉衍生物及其类似物具有多种生理活性并被广泛应用于临床，如具有抗肿瘤、抗疟疾、抑菌和胆碱酯酶抑制等药理活性，其中他克林作为AChE抑制剂曾用于治疗AD。另外吗啉基团是胆碱酯酶抑制剂药物设计常用的药效团。为此，我们采用分子拼合的原理设计了新的特征类型结构，即在喹啉母核与吗啉碎片之间以含两个碳原子的柔性烷氧链进行组合，以期增加目标化合物与受体蛋白胆碱酯酶的结合能力。并在喹啉环的4位用不同的苯胺基团进行置换修饰，据此合成了一系列2-N-吗啉基乙氧基团取代的喹啉类衍生物。
发明内容
本发明的目的是为了寻找新型胆碱酯酶抑制剂类药物，由此设计了一系列2-N-吗啉基乙氧基团取代的喹啉类化合物。本发明对系列2-N-吗啉基乙氧基团取代的喹啉类化合物进行了深入的化学和药理活性研究，发现十一个化合物对AChE和BChE具有较好的双抑制效果，并显示出良好的亲脂性，具备开发成新的抗AD药物的前景，为研制新的抗阿尔茨海默病药物和丰富临床用药品种提供了新途径。
本发明的技术方案：
2-N-吗啉基乙氧基团取代的喹啉类衍生物，其化学结构式如下：
结构式中R为苯基、间氯苯基、对氯苯基、对甲苯基、对甲氧基苯基、对羟基苯基、间甲苯基、间甲氧基苯基、邻氯苯基、邻甲苯基、邻甲氧基苯基。
所述的衍生物包括6-甲氧基-7-(2-N-吗啉基乙氧基)-3-硝基-4-N-苯胺基-喹啉、6-甲氧基-7-(2-N-吗啉基乙氧基)-3-硝基-4-N-间氯苯胺基-喹啉、6-甲氧基-7-(2-N-吗啉基乙氧基)-3-硝基-4-N-对氯苯胺基-喹啉、6-甲氧基-7-(2-N-吗啉基乙氧基)-3-硝基-4-N-对甲苯胺基-喹啉、6-甲氧基-7-(2-N-吗啉基乙氧基)-3-硝基-4-N-对甲氧基苯胺基-喹啉、6-甲氧基-7-(2-N-吗啉基乙氧基)-3-硝基-4-N-对羟基苯胺基-喹啉、6-甲氧基-7-(2-N-吗啉基乙氧基)-3-硝基-4-N-间甲苯胺基-喹啉、6-甲氧基-7-(2-N-吗啉基乙氧基)-3-硝基-4-N-间甲氧基苯胺基-喹啉、6-甲氧基-7-(2-N-吗啉基乙氧基)-3-硝基-4-N-邻氯苯胺基-喹啉、6-甲氧基-7-(2-N-吗啉基乙氧基)-3-硝基-4-N-邻甲苯胺基-喹啉和6-甲氧基-7-(2-N-吗啉基乙氧基)-3-硝基-4-N-邻甲氧基苯胺基-喹啉。
所述2-N-吗啉基乙氧基团取代的喹啉类衍生物的制备方法是：以二甲基亚砜为溶剂，将6-甲氧基-7-(2-氯乙氧基)-3-硝基-4-N-取代苯胺基-喹啉溶解，加入无水碳酸钾，滴加吗啉，滴加完毕后加热进行保温反应，反应完毕后冷却至室温，干燥纯化，得到目标化合物；具体步骤如下：
步骤1：将香草酸放入容器中，加入甲醇全部溶解后，加入浓盐酸，60～80℃加热回流，反应12～14小时。反应完成后，纯化得到化合物a，即香草酸甲酯。
步骤2：将化合物a放入容器中用丙酮溶解，然后加入无水碳酸钾和1-溴-2-氯乙烷，50～70℃加热反应12～15小时。反应完毕后趁热过滤，蒸干有机溶剂并纯化，得到化合物b，即4-(2-氯乙氧基)-3-甲氧基-苯甲酸甲酯。
步骤3：将化合物b在容器中以二氯甲烷溶解，慢慢滴加发烟硝酸，然后常温下反应4～6小时。反应完毕后，用碳酸氢钠水溶液除去多余的发烟硝酸。用分液漏斗分出二氯甲烷层，挥干溶剂后得到化合物c，即4-(2-氯乙氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯。
步骤4：将化合物c在圆底烧瓶中用乙醇溶解，待完全溶解后加入饱和氯化铵水溶液，再加入铁粉，60～80℃反应12～15小时。反应完毕后用漏斗趁热过滤，用二氯甲烷分液萃取。蒸干有机溶剂，柱色谱纯化后得到化合物d，即2-氨基-4-(2-氯乙氧基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯。
步骤5：将化合物d在容器中以少量甲醇溶解，然后加入5％氢氧化钠水溶液，升温至50～60℃，反应12～16小时，冷却至室温后加入盐酸调节PH值至2-3，然后用二氯甲烷分液萃取。蒸干有机溶剂后得到化合物e，即2-氨基-4-(2-氯乙氧基)-5-甲氧基苯甲酸。
步骤6：(1)将化合物e加入到蒸馏水和浓盐酸溶液中，形成化合物e的水溶液。(2)称取氢氧化钠加入两倍质量的水溶解，25～30℃加入1.0～2.0倍当量的硝基甲烷，升温至40℃，保持40～45℃再次加入与上述相同量的硝基甲烷，升温至50℃，50～55℃保持5～8分钟后冷却至室温。冰浴下缓慢滴加盐酸溶液充分混合形成红褐色溶液。将此红褐色溶液加到化合物e的水溶液中常温反应18～20小时。用布氏漏斗抽滤，直至蒸馏水洗至中性，干燥后得到化合物f，即4-(2-氯乙氧基)-5-甲氧基-2-(2-硝基亚乙基氨基)苯甲酸。
步骤7：将干燥的化合物f放入容器中，接着加入无水乙酸酐，100℃加热溶解，待溶液澄清后加入无水乙酸钾，油浴回流反应15～30min，降至室温。砂芯漏斗抽滤，用冰乙酸洗涤，再用水洗至中性，干燥后得到化合物j，即7-(2-氯乙氧基)-6-甲氧基-3-硝基-4-羟基喹啉。
步骤8：将化合物j放入容器中，缓慢滴加三氯氧磷，60～80℃油浴搅拌回流12～14小时。反应完毕后，蒸出多余的三氯氧磷，加入二氯甲烷将产物溶解，然后再加入冷的饱和碳酸钾水溶液。冰浴下搅拌半小时，用分液漏斗分出二氯甲烷层，水洗两遍，无水硫酸镁干燥后得到化合物h，即7-(2-氯乙氧基)-6-甲氧基-3-硝基-4-氯喹啉。
步骤9：将化合物h放入容器中，接着加入异丙醇，加热溶解。加入含不同取代基的苯胺，82～100℃下反应12～18小时。反应完毕后室温放置至有沉淀析出，过滤，水洗，以无水硫酸镁干燥，得到6-甲氧基-7-(2-氯乙氧基)-3-硝基-4-N-取代苯胺基-喹啉类化合物。
步骤10：将步骤9得到的6-甲氧基-7-(2-氯乙氧基)-3-硝基-4-N-取代苯胺基-喹啉类化合物用二甲基亚砜溶解，加入1.0～6.0倍当量的无水碳酸钾，滴加1.0～6.0倍当量的吗啉。滴加完毕后，将温度升至71～90℃，保温反应10～20h。反应完毕后冷却至室温，干燥，柱层析纯化，得到目标化合物。
本发明提供的2-N-吗啉基乙氧基团取代的喹啉类衍生物具有乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶双抑制的活性，可用于制备抗阿尔茨海默病的药物。
本发明的优点和有益效果是：
2-N-吗啉基乙氧基团取代的喹啉类衍生物具有较好的AChE和BChE抑制活性，且具有适宜的亲脂性，为研制新的抗AD药物和丰富临床用药品种提供了新的途径；合成此类吗啉基团取代的化合物过程中文献报道是以乙腈为溶剂，考虑到乙腈为二类溶剂而具致癌性，本发明以可用于药品生产的三类溶剂二甲基亚砜作为反应溶媒同样达到了合成目的，迄今国内外没有关于此种合成改进的文献。
具体实施方式
为了寻找疗效更好的抗阿尔茨海默病药物，结合目前对抗阿尔茨海默病类药物的认识，根据文献报道和申请人课题组多年研究工作成果，合成了多个2-N-吗啉基乙氧基团取代的喹啉类衍生物，并对获得的目标化合物进行胆碱酯酶抑制筛选，发现其中十一个化合物具有较好的乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶的双抑制活性，并具有适宜的亲脂性，具备开发为新的抗阿尔茨海默症药物的前景。目标化合物的结构已经由高分辨质谱(HR-ESI-MS)、核磁共振氢谱(1H-NMR)、核磁共振碳谱(13C-NMR)确证。
实施例1：
6-甲氧基-7-(2-N-吗啉基乙氧基)-3-硝基-4-N-苯胺基-喹啉的制备，步骤如下：
步骤1：将5.00g香草酸(29.76mmol)放入100mL圆底烧瓶中，加入50mL甲醇待全部溶解后，加入3mL浓盐酸，70℃加热回流，反应12小时。反应完成后，蒸干，得5.33g白色固体化合物a，即香草酸甲酯，产率为98％。多次反应积累此化合物的质量。
步骤2：将5.27g(29.04mmol)化合物a放入100mL圆底烧瓶中用丙酮溶解，然后加入8.0g无水碳酸钾和10.22g的1-溴-2-氯乙烷，70℃加热反应12小时。反应完毕后趁热过滤，蒸干有机溶剂，得到6.80g化合物b，即4-(2-氯乙氧基)-3-甲氧基-苯甲酸甲酯，产率为96％。多次反应累计此化合物的质量。
步骤3：将6.80g(27.87mmol)化合物b在100mL圆底烧瓶中以二氯甲烷溶解，慢慢滴加1.99mL(55.74mmol)发烟硝酸，然后常温下反应6小时。反应完毕后，用碳酸氢钠水溶液除去多余的发烟硝酸。用分液漏斗分出二氯甲烷层，挥干溶剂后得到7.10g化合物c，即4-(2-氯乙氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯，产率为89％。多次反应累计此化合物的质量。
步骤4：将7.10g(24.57mmol)化合物c在150ml圆底烧瓶中以乙醇溶解，待完全溶解后加入饱和氯化铵水溶液，再加入3.70g(0.0667mol)铁粉，70℃反应12小时。反应完毕后用漏斗趁热过滤，用二氯甲烷分液萃取。蒸干有机溶剂，有机层以二氯甲烷为洗脱液经正相硅胶柱纯化后得到5.10g化合物d，即2-氨基-4-(2-氯乙氧基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯，产率为73％。多次反应累计此化合物的质量。
步骤5：将5.10g(19.6mmol)化合物d在100mL圆底烧瓶中以50mL甲醇溶解，然后加入23mL的5％氢氧化钠水溶液，升温至50℃，反应12小时，冷至室温后加入盐酸调节PH值至3，然后用二氯甲烷分液萃取。蒸干有机溶剂后得到4.00g化合物e，即2-氨基-4-(2-氯乙氧基)-5-甲氧基苯甲酸，产率为83.1％。多次反应累计此化合物的质量。
步骤6：(1)将4.00g(15.74mmol)化合物e加入到20mL的蒸馏水和1.25mL浓盐酸中，形成化合物e的水溶液。(2)称取2.20g(55mmol)的氢氧化钠加入4.35mL的水溶解，30℃下加入0.95g(17.92mmol)硝基甲烷，升温至40℃，保持40℃再次加入0.95g(17.92mmol)硝基甲烷，升温至50℃，50℃保持5分钟后冷却至室温。然后加入冰，再加入5.7mL的盐酸充分混合形成红褐色溶液。将此红褐色溶液加到化合物e的水溶液中常温反应18小时。抽滤，用蒸馏水洗至中性，干燥后得到4.50g化合物f，即4-(2-氯乙氧基)-5-甲氧基-2-(2-硝基亚乙基氨基)苯甲酸，产率为79％。多次反应累计此化合物的质量。
步骤7：将2.00g(6.32mmol)化合物f放入50mL圆底烧瓶中，接着加入6mL无水乙酸酐，100℃加热溶解，待溶液澄清后加入0.59g(6.02mmol)无水乙酸钾，油浴回流反应15min，降至室温。过滤，用冰乙酸洗涤，再用水洗至中性，干燥后得到0.60g化合物j，即7-(2-氯乙氧基)-6-甲氧基-3-硝基-4-羟基喹啉，产率为31.9％。多次反应累计此化合物的质量。
步骤8：将0.50g(1.68mmol)化合物j放入100mL圆底烧瓶中，缓慢加入2.60mL三氯氧磷，70℃油浴搅拌回流14小时。反应完毕后，蒸出多余的三氯氧磷，加入二氯甲烷将产物溶解，然后再加入冷的饱和碳酸钾水溶液。冰浴下搅拌半小时，用分液漏斗分出二氯甲烷层，水洗两遍，无水硫酸镁干燥后得到0.35g化合物h，即7-(2-氯乙氧基)-6-甲氧基-3-硝基-4-氯喹啉，产率为65.9％。多次反应累计此化合物的质量。
步骤9：将0.50g(1.58mmol)化合物h放入100mL圆底烧瓶中，接着加入40mL异丙醇，加热溶解。加入1.896mmol苯胺，85℃下反应回流12小时。反应完毕后室温放置至有沉淀析出，过滤，水洗，以无水硫酸镁干燥，得到0.449g的6-甲氧基-7-(2-氯乙氧基)-3-硝基-4-N-苯胺基-喹啉，产率为76％。
步骤10：将0.10g(0.26mmol)的6-甲氧基-7-(2-氯乙氧基)-3-硝基-4-N-苯胺基-喹啉以30mL二甲基亚砜溶解，加入2.0倍当量的无水碳酸钾，滴加1.5倍当量的吗啉，滴加完毕后，将温度升至87℃，反应17小时。待反应完毕后冷至室温，过滤蒸干，二氯甲烷与水萃取，有机层经色谱柱纯化，二氯甲烷∶甲醇(20∶1)洗脱，得到6-甲氧基-7-(2-N-吗啉基乙氧基)-3-硝基-4-N-苯胺基-喹啉，即化合物1。
通过高分辨质谱(HR-ESI-MS)、核磁共振氢谱(1H-NMR)、核磁共振碳谱(13C-NMR)确证化合物1的结构：mp：183.1-185.2℃；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.65(br.s，4H)，2.95(t，J＝5.6Hz，2H，NCH2)，3.33(s，3H，OCH3)，3.76(t-like，4H)，4.33(t，J＝5.6Hz，2H，OCH2)，6.89(s，1H，ArH)，7.20(d，J＝7.9Hz，2H，ArH)，7.26(t，J＝7.9Hz，1H，ArH)，7.34(s，1H，ArH)，7.41(t，J＝7.9Hz，2H，ArH)，9.37(s，1H，2-H)，10.44(s，1H，NH)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ：153.3，148.2，147.9，145.3，145.0，141.2，129.7(2C)，128.6，126.1，124.0(2C)，112.9，110.0，106.5，66.9，66.8(2C)，56.9，55.2，54.1(2C)；HR-ESI-MS(positive mode)m/z：425.1845[M+H]+(calculated for C22H25N4O5，425.1825)。
实施例2：
6-甲氧基-7-(2-N-吗啉基乙氧基)-3-硝基-4-N-间氯苯胺基-喹啉的制备，步骤如下：
从步骤1至步骤8共八个步骤的制备方法除用量外其过程与实施例1基本相同。
步骤9：将0.50g(1.58mmol)化合物h放入100mL圆底烧瓶中，接着加入40mL异丙醇，加热溶解。加入1.896mmol间氯苯胺，82℃下反应回流16小时。反应完毕后室温放置至有沉淀析出，过滤，水洗，以无水硫酸镁干燥，得到0.45g的6-甲氧基-7-(2-氯乙氧基)-3-硝基-4-N-间氯苯胺基-喹啉，产率为70％。
步骤10：将0.10g(0.24mmol)的6-甲氧基-7-(2-氯乙氧基)-3-硝基-4-N-间氯苯胺基-喹啉以30mL二甲基亚砜溶解，加入2.5倍当量的无水碳酸钾，滴加6.0倍当量的吗啉，滴加完毕后，将温度升至73℃，反应13小时。待反应完毕后冷至室温，过滤蒸干，二氯甲烷与水萃取，有机层经色谱柱纯化，二氯甲烷∶甲醇(15∶1)洗脱，得到6-甲氧基-7-(2-N-吗啉基乙氧基)-3-硝基-4-N-间氯苯胺基-喹啉，即化合物2。
通过高分辨质谱(HR-ESI-MS)、核磁共振氢谱(1H-NMR)、核磁共振碳谱(13C-NMR)确证化合物2的结构：mp：161.1-163.2℃；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.62(br.s，4H)，2.92(t，J＝5.4Hz，2H，NCH2)，3.40(s，3H，OCH3)，3.72(t-like，4H)，4.31(t，J＝5.4Hz，2H，OCH2)，6.82(s，1H，ArH)，6.97(d，J＝8.0Hz，1H，ArH)，7.12(s，1H，ArH)，7.16(d，J＝8.0Hz，1H，ArH)，7.27(t，J＝8.0Hz，1H，ArH)，7.33(s，1H，ArH)，9.32(s，1H，2-H)，10.18(s，1H，NH)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ：148.7，148.1，145.1，143.9，142.4，135.3，130.5，129.3，125.6，123.2，121.3，114.6，113.1，110.1，105.9，66.9，66.7(2C)，56.9，55.5，54.1(2C)；HR-ESI-MS(positive mode)m/z：459.1422[M+H]+(calculated for C22H24ClN4O5，459.1435)。
实施例3：
6-甲氧基-7-(2-N-吗啉基乙氧基)-3-硝基-4-N-对氯苯胺基-喹啉的制备，步骤如下：
从步骤1至步骤8共八个步骤的制备方法除用量外其过程与实施例1基本相同。
步骤9：将0.50g(1.58mmol)化合物h放入100mL圆底烧瓶中，接着加入40mL异丙醇，加热溶解。加入1.896mmol对氯苯胺，90℃下反应回流14小时。反应完毕后室温放置至有沉淀析出，过滤，水洗，以无水硫酸镁干燥，得到0.47g的6-甲氧基-7-(2-氯乙氧基)-3-硝基-4-N-对氯苯胺基-喹啉，产率为73％。
步骤10：将0.10g(0.24mmol)的6-甲氧基-7-(2-氯乙氧基)-3-硝基-4-N-对氯苯胺基-喹啉以40mL二甲基亚砜溶解，加入6.0倍当量的无水碳酸钾，滴加5.5倍当量的吗啉，滴加完毕后，将温度升至90℃，反应20小时。待反应完毕后冷至室温，过滤蒸干，二氯甲烷与水萃取，有机层经色谱柱纯化，二氯甲烷∶甲醇(15∶1)洗脱，得到6-甲氧基-7-(2-N-吗啉基乙氧基)-3-硝基-4-N-对氯苯胺基-喹啉，即化合物3。
通过高分辨质谱(HR-ESI-MS)、核磁共振氢谱(1H-NMR)、核磁共振碳谱(13C-NMR)确证化合物3的结构：mp：171.3-174.3℃；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.67(br.s，4H)，2.97(br.s，2H，NCH2)，3.43(s，3H，OCH3)，3.78(br.s，4H)，4.35(br.s，2H，OCH2)，6.83(s，1H，ArH)，7.10(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，7.35(s，1H，ArH)，7.36(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，9.37(s，1H，2-H)，10.26(s，1H，NH)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ：153.8，148.6，148.1，145.2，144.4，139.8，131.1，129.7(2C)，129.1，124.7(2C)，112.9，110.1，106.0，67.1，66.8(2C)，56.9，55.4，54.1(2C)；HR-ESI-MS(positive mode)m/z：459.1443[M+H]+(calculated forC22H24ClN4O5，459.1435)。
实施例4：
6-甲氧基-7-(2-N-吗啉基乙氧基)-3-硝基-4-N-对甲苯胺基-喹啉的制备，步骤如下：
从步骤1至步骤8共八个步骤的制备方法除用量外其过程与实施例1基本相同。
步骤9：将0.50g(1.58mmol)化合物h放入100mL圆底烧瓶中，接着加入40mL异丙醇，加热溶解。加入1.896mmol对甲基苯胺，95℃下反应回流18小时。反应完毕后室温放置至有沉淀析出，过滤，水洗，以无水硫酸镁干燥，得到0.42g的6-甲氧基-7-(2-氯乙氧基)-3-硝基-4-N-对甲苯胺基-喹啉，产率为69％。
步骤10：将0.10g(0.26mmol)的6-甲氧基-7-(2-氯乙氧基)-3-硝基-4-N-对甲苯胺基-喹啉以40mL二甲基亚砜溶解，加入4.0倍当量的无水碳酸钾，滴加4.5倍当量的吗啉，滴加完毕后，将温度升至77℃，反应15小时。待反应完毕后冷至室温，过滤蒸干，二氯甲烷与水萃取，有机层经色谱柱纯化，二氯∶甲醇(20∶1)洗脱，得到6-甲氧基-7-(2-N-吗啉基乙氧基)-3-硝基-4-N-对甲苯胺基-喹啉，即化合物4。
通过高分辨质谱(HR-ESI-MS)、核磁共振氢谱(1H-NMR)、核磁共振碳谱(13C-NMR)确证化合物4的结构：mp：175.1-179.2℃；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.28(s，3H，CH3)，2.69(br.s，4H)，2.95(br.s，2H，NCH2)，3.65(br.s，4H)，3.72(s，3H，OCH3)，4.35(br.s，2H，OCH2)，7.01(d，J＝6.2Hz，2H，ArH)，7.14(d，J＝6.2Hz，2H，ArH)，7.42(s，1H，ArH)，7.57(s，1H，ArH)，8.94(s，1H，2-H)，9.83(s，1H，NH)；13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：153.0，149.3，146.9，145.1，142.2，139.2，134.2，130.1(2C)，129.4，121.4(2C)，114.9，110.3，104.5，66.3，66.1(2C)，56.8，56.2，53.8(2C)，20.9；HR-ESI-MS(positive mode)m/z：439.2001[M+H]+(calculated for C23H26N4O5，439.1981)。
实施例5：
6-甲氧基-7-(2-N-吗啉基乙氧基)-3-硝基-4-N-对甲氧基苯胺基-喹啉的制备，步骤如下：
从步骤1至步骤8共八个步骤的制备方法除用量外其过程与实施例1基本相同。
步骤9：将0.50g(1.58mmol)化合物h放入100mL圆底烧瓶中，接着加入40mL异丙醇，加热溶解。加入1.896mmol对甲氧基苯胺，84℃下反应回流14小时。反应完毕后室温放置至有沉淀析出，过滤，水洗，以无水硫酸镁干燥，得到0.46g的6-甲氧基-7-(2-氯乙氧基)-3-硝基-4-N-对甲氧基苯胺基-喹啉，产率为72％。
步骤10：将0.10g(0.25mmol)的6-甲氧基-7-(2-氯乙氧基)-3-硝基-4-N-对甲氧基苯胺基-喹啉以50mL二甲基亚砜溶解，加入1.0倍当量的无水碳酸钾，滴加4.0倍当量的吗啉，滴加完毕后，将温度升至88℃，反应10小时。待反应完毕后冷至室温，过滤蒸干，二氯甲烷与水萃取，有机层经色谱柱纯化，二氯甲烷∶甲醇(15∶1)洗脱，得到6-甲氧基-7-(2-N-吗啉基乙氧基)-3-硝基-4-N-对甲氧基苯胺基-喹啉，即化合物5。
通过高分辨质谱(HR-ESI-MS)、核磁共振氢谱(1H-NMR)、核磁共振碳谱(13C-NMR)确证化合物5的结构：mp：152.1-156.2℃；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.70(br.s，4H)，2.98(br.s，2H，NCH2)，3.36(s，3H，OCH3)，3.79(br.s，4H)，3.84(s，3H，OCH3)，4.35(br.s，2H，OCH2)，6.94(s，1H，ArH)，6.95(d，J＝8.8Hz，2H，ArH)，7.17(d，J＝8.8Hz，2H，ArH)，7.32(s，1H，ArH)，9.34(s，1H，2-H)，10.53(s，1H，NH)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ：158.1，152.9，147.9，147.8，145.9，145.6，133.9，127.7，126.1(2C)，115.0(2C)，112.7，110.1，106.6，66.6，66.5(2C)，56.9，55.7，55.2，54.0(2C)；HR-ESI-MS(positive mode)m/z：455.1944[M+H]+(calculated for C23H27N4O6，455.1931)。
实施例6：
6-甲氧基-7-(2-N-吗啉基乙氧基)-3-硝基-4-N-对羟基苯胺基-喹啉的制备，步骤如下：
从步骤1至步骤8共八个步骤的制备方法除用量外其过程与实施例1基本相同。
步骤9：将0.50g(1.58mmol)化合物h放入100mL圆底烧瓶中，接着加入50mL异丙醇，加热溶解。加入1.896mmol对羟基苯胺，97℃下反应回流18小时。反应完毕后室温放置至有沉淀析出，过滤，水洗，以无水硫酸镁干燥，得到0.48g的6-甲氧基-7-(2-氯乙氧基)-3-硝基-4-N-对羟基苯胺基-喹啉，产率为78％。
步骤10：将0.10g(0.26mmol)的6-甲氧基-7-(2-氯乙氧基)-3-硝基-4-N-对羟基苯胺基-喹啉以50mL二甲基亚砜溶解，加入5.0倍当量的无水碳酸钾，滴加5.0倍当量的吗啉，滴加完毕后，将温度升至71℃，反应12小时。待反应完毕后冷至室温，过滤蒸干，二氯甲烷与水萃取，有机层经色谱柱纯化，二氯甲烷∶甲醇(15∶1)洗脱，得到6-甲氧基-7-(2-N-吗啉基乙氧基)-3-硝基-4-N-对羟基苯胺基-喹啉，即化合物6。
通过高分辨质谱(HR-ESI-MS)、核磁共振氢谱(1H-NMR)、核磁共振碳谱(13C-NMR)确证化合物6的结构：mp：144.1-146.2℃；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：3.53(br.s，4H)，3.55(br.s，2H，NCH2)，3.67(s，3H，OCH3)，3.84(br.s，4H)，4.59(br.s，2H，OCH2)，6.76(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，7.00(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，7.44(s，1H，ArH)，7.55(s，1H，ArH)，8.95(s，1H，2-H)，9.59(s，1H，NH)，9.95(s，1H，OH)；13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：155.6，152.1，148.7，145.4，143.7，133.0，128.5，124.4(2C)，116.3(2C)，115.6，114.6，110.7，105.2，64.2(2C)，63.7，56.1，55.4，52.7(2C)；HR-ESI-MS(positive mode)m/z：441.1769[M+H]+(calculated for C22H25N4O6，441.1774)。
实施例7：
6-甲氧基-7-(2-N-吗啉基乙氧基)-3-硝基-4-N-间甲苯胺基-喹啉的制备，步骤如下：
从步骤1至步骤8共八个步骤的制备方法除用量外其过程与实施例1基本相同。
步骤9：将0.50g(1.58mmol)化合物h放入100mL圆底烧瓶中，接着加入35mL异丙醇，加热溶解。加入1.896mmol间甲基苯胺，89℃下反应回流15小时。反应完毕后室温放置至有沉淀析出，过滤，水洗，以无水硫酸镁干燥，得到0.47g的6-甲氧基-7-(2-氯乙氧基)-3-硝基-4-N-间甲苯胺基-喹啉，产率为77％。
步骤10：将0.10g(0.26mmol)的6-甲氧基-7-(2-氯乙氧基)-3-硝基-4-N-间甲苯胺基-喹啉以45mL二甲基亚砜溶解，加入3.0倍当量的无水碳酸钾，滴加4.5倍当量的吗啉，滴加完毕后，将温度升至83℃，反应18小时。待反应完毕后冷至室温，过滤蒸干，二氯甲烷与水萃取，有机层经色谱柱纯化，二氯甲烷∶甲醇(20∶1)洗脱，得到6-甲氧基-7-(2-N-吗啉基乙氧基)-3-硝基-4-N-间甲苯胺基-喹啉，即化合物7。
通过高分辨质谱(HR-ESI-MS)、核磁共振氢谱(1H-NMR)、核磁共振碳谱(13C-NMR)确证化合物7的结构：mp：170.1-174.2℃.1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.36(s，3H，CH3)，2.63(br.s，4H)，2.93(t，J＝5.8Hz，2H，NCH2)，3.35(s，3H，OCH3)，3.75(t-like，4H)，4.32(t，J＝5.8Hz，2H，OCH2)，6.93(s，1H，ArH)，7.00(d，J＝7.7Hz，1H，ArH)，7.03(s，1H，ArH)，7.08(d，J＝7.7Hz，1H，ArH)，7.29(t，J＝7.7Hz，1H，ArH)，7.34(s，1H，ArH)，9.36(s，1H，2-H)，10.45(s，1H，NH)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ：154.1，149.7，147.3，141.6，140.5，140.1，138.8，129.9，128.8，126.8，124.7，121.2，113.8，106.4，104.0，64.7，63.9(2C)，55.9，55.7，53.0(2C)，21.3；HR-ESI-MS(positive mode)m/z：439.1988[M+H]+(calculated for C23H27N4O5，439.1981)。
实施例8：
6-甲氧基-7-(2-N-吗啉基乙氧基)-3-硝基-4-N-间甲氧基苯胺基-喹啉的制备，步骤如下：
从步骤1至步骤8共八个步骤的制备方法除用量外其过程与实施例1基本相同。
步骤9：将0.50g(1.58mmol)化合物h放入100mL圆底烧瓶中，接着加入45mL异丙醇，加热溶解。加入1.896mmol间甲氧基苯胺，93℃下反应回流17小时。反应完毕后室温放置至有沉淀析出，过滤，水洗，以无水硫酸镁干燥，得到0.49g的6-甲氧基-7-(2-氯乙氧基)-3-硝基-4-N-间甲氧基苯胺基-喹啉，产率为77％。
步骤10：将0.10g(0.22mmol)的6-甲氧基-7-(2-氯乙氧基)-3-硝基-4-N-间甲氧基苯胺基-喹啉以40mL二甲基亚砜溶解，加入5.0倍当量的无水碳酸钾，滴加4.0倍当量的吗啉，滴加完毕后，将温度升至75℃，反应20小时。待反应完毕后冷至室温，过滤蒸干，二氯甲烷与水萃取，有机层经色谱柱纯化，二氯甲烷∶甲醇(20∶1)洗脱，得到6-甲氧基-7-(2-N-吗啉基乙氧基)-3-硝基-4-N-间甲氧基苯胺基-喹啉，即化合物8。
通过高分辨质谱(HR-ESI-MS)、核磁共振氢谱(1H-NMR)、核磁共振碳谱(13C-NMR)确证化合物8的结构：mp：159.1-161.2℃.1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.64(br.s，4H)，2.94(t，J＝5.2Hz，2H，NCH2)，3.39(s，3H，OCH3)，3.76(br.s，4H)，3.78(s，3H，OCH3)，4.33(t，J＝5.2Hz，2H，OCH2)，6.71(s，1H，ArH)，6.75(d，J＝8.0Hz，1H，ArH)，6.79(d，J＝8.0Hz，1H，ArH)，6.95(s，1H，ArH)，7.29(t，J＝8.0Hz，1H，ArH)，7.33(s，1H，ArH)，9.35(s，1H，2-H)，10.37(s，1H，NH)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ：160.8，153.4，148.3，147.9，145.2，144.8，142.3，130.4，128.7，116.2，113.1，111.6，110.0，109.7，106.5，67.0，66.8(2C)，57.0，55.5，55.3，54.1(2C)；HR-ESI-MS(positive mode)m/z：455.1931[M+H]+(calculated forC23H27N4O6，455.1931)。
实施例9：
6-甲氧基-7-(2-N-吗啉基乙氧基)-3-硝基-4-N-邻氯苯胺基-喹啉的制备，步骤如下：
从步骤1至步骤8共八个步骤的制备方法除用量外其过程与实施例1基本相同。
步骤9：将0.50g(1.58mmol)化合物h放入100mL圆底烧瓶中，接着加入35mL异丙醇，加热溶解。加入1.896mmol邻氯苯胺，93℃下反应回流14小时。反应完毕后室温放置至有沉淀析出，过滤，水洗，以无水硫酸镁干燥，得到0.49g的6-甲氧基-7-(2-氯乙氧基)-3-硝基-4-N-邻氯苯胺基-喹啉，产率为76％。
步骤10：将0.10g(0.24mmol)的6-甲氧基-7-(2-氯乙氧基)-3-硝基-4-N-邻氯苯胺基-喹啉以25mL二甲基亚砜溶解，加入1.5倍当量的无水碳酸钾，滴加2.5倍当量的吗啉，滴加完毕后，将温度升至76℃，反应14小时。待反应完毕后冷至室温，过滤蒸干，二氯甲烷与水萃取，有机层经色谱柱纯化，二氯甲烷∶甲醇(13∶1)洗脱，得到6-甲氧基-7-(2-N-吗啉基乙氧基)-3-硝基-4-N-邻氯苯胺基-喹啉，即化合物9。
通过高分辨质谱(HR-ESI-MS)、核磁共振氢谱(1H-NMR)、核磁共振碳谱(13C-NMR)确证化合物9的结构：mp：163.1-166.2℃.1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.63(br.s，4H)，2.94(t，J＝5.8Hz，2H，NCH2)，3.41(s，3H，OCH3)，3.75(t-like，4H)，4.33(t，J＝5.8Hz，2H，OCH2)，6.77(s，1H，ArH)，6.99(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H，ArH)，7.18～7.22(m，2H，ArH)，7.37(s，1H，ArH)，7.55(dd，J＝7.5，1.6Hz，1H，ArH)，9.38(s，1H，2-H)，10.17(s，1H，NH)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ：153.6，148.8，147.9，145.1，143.9，138.4，130.5，129.5，128.1，127.4，126.5，124.5，113.3，110.0，105.3，67.1，66.9(2C)，57.0，55.4，54.1(2C)；HR-ESI-MS(positivemode)m/z：459.1445[M+H]+(calculated for C22H24ClN4O5，459.1435)。
实施例10：
6-甲氧基-7-(2-N-吗啉基乙氧基)-3-硝基-4-N-邻甲苯胺基-喹啉的制备，步骤如下：
从步骤1至步骤8共八个步骤的制备方法除用量外其过程与实施例1基本相同。
步骤9：将0.50g(1.58mmol)化合物h放入100mL圆底烧瓶中，接着加入40mL异丙醇，加热溶解。加入1.896mmol邻甲基苯胺，88℃下反应回流17小时。反应完毕后室温放置至有沉淀析出，过滤，水洗，以无水硫酸镁干燥，得到0.46g的6-甲氧基-7-(2-氯乙氧基)-3-硝基-4-N-邻甲苯胺基-喹啉，产率为75％。
步骤10：将0.10g(0.26mmol)的6-甲氧基-7-(2-氯乙氧基)-3-硝基-4-N-邻甲苯胺基-喹啉以40mL二甲基亚砜溶解，加入5.0倍当量的无水碳酸钾，滴加5.5倍当量的吗啉，滴加完毕后，将温度升至87℃，反应12小时。待反应完毕后冷至室温，过滤蒸干，二氯甲烷与水萃取，有机层经色谱柱纯化，二氯甲烷∶甲醇(18∶1)洗脱，得到6-甲氧基-7-(2-N-吗啉基乙氧基)-3-硝基-4-N-邻甲苯胺基-喹啉，即化合物10。
通过高分辨质谱(HR-ESI-MS)、核磁共振氢谱(1H-NMR)、核磁共振碳谱(13C-NMR)确证化合物10的结构：mp：70.1-73.2℃.1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.36(s，3H，CH3)，2.62(br.s，4H)，2.92(t，J＝5.8Hz，2H，NCH2)，3.27(s，3H，OCH3)，3.75(t-like，4H)，4.31(t，J＝5.8Hz，2H，OCH2)，6.79(s，1H，ArH)，7.10(m，1H，ArH)，7.23～7.26(m，2H，ArH)，7.25(d，J＝4.28Hz，1H，ArH)，7.32(s，1H，ArH)，7.38(m，1H，ArH)，9.37(s，1H，2-H)，10.54(s，1H，NH)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ：153.2，148.2，147.7，146.1，145.7，139.5，133.5，131.5，127.4，127.24，127.18，125.8，112.7，110.1，105.6，66.94，66.91(2C)，57.0，55.1，54.1(2C)，18.3；HR-ESI-MS(positive mode)m/z：439.1995[M+H]+(calculated for C23H27N4O5，439.1981)。
实施例11：
6-甲氧基-7-(2-N-吗啉基乙氧基)-3-硝基-4-N-邻甲氧基苯胺基-喹啉的制备，步骤如下：
从步骤1至步骤8共八个步骤的制备方法除用量外其过程与实施例1基本相同。
步骤9：将0.50g(1.58mmol)化合物h放入100mL圆底烧瓶中，接着加入50mL异丙醇，加热溶解。加入1.896mmol邻甲氧基苯胺，98℃下反应回流18小时。反应完毕后室温放置至有沉淀析出，过滤，水洗，以无水硫酸镁干燥，得到0.51g的6-甲氧基-7-(2-氯乙氧基)-3-硝基-4-N-邻甲氧基苯胺基-喹啉，产率为80％。
步骤10：将0.10g(0.22mmol)的6-甲氧基-7-(2-氯乙氧基)-3-硝基-4-N-邻甲氧基苯胺基-喹啉以35mL二甲基亚砜溶解，加入3.5倍当量的无水碳酸钾，滴加3.5倍当量的吗啉，滴加完毕后，将温度升至78℃，反应19小时。待反应完毕后冷至室温，过滤蒸干，二氯甲烷与水萃取，有机层经色谱柱纯化，二氯甲烷∶甲醇(16∶1)洗脱，得到6-甲氧基-7-(2-N-吗啉基乙氧基)-3-硝基-4-N-邻甲氧基苯胺基-喹啉，即化合物11。
通过高分辨质谱(HR-ESI-MS)、核磁共振氢谱(1H-NMR)、核磁共振碳谱(13C-NMR)确证化合物11的结构：mp：163.2-165.2℃.1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.64(br.s，4H)，2.94(t，J＝5.6Hz，2H，NH2)，3.38(s，3H，OCH3)，3.76(br.s，4H)，3.84(s，3H，OCH3)，4.33(t，J＝5.6Hz，2H，OCH2)，6.94(td，J＝7.6，1.1Hz，1H，ArH)，7.00(s，1H，ArH)，7.01(dd，J＝8.2，1.1Hz，1H，ArH)，7.06(dd，J＝7.6，1.1Hz，1H，ArH)，7.22(td，J＝8.2，1.1Hz，1H，ArH)，7.34(s，1H，ArH)，9.36(s，1H，2-H)，10.29(s，1H，NH)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ：153.2，152.4，148.2，147.5，145.4，145.2，129.6，128.5，126.8，124.0，120.6，113.4，111.6，110.0，105.7，67.0，66.9(2C)，57.0，55.8，55.3，54.1(2C)；HR-ESI-MS(positive mode)m/z：455.1944[M+H]+(calculated for C23H27N4O6，455.1931)。
胆碱酯酶抑制活性测定
以上实施例所制得的化合物对乙酰胆碱酯酶(AChE)和丁酰胆碱酯酶(BChE)的抑制活性筛选：
采用改进的Ellman法进行AChE和BChE抑制活性测定。在96孔板中依次加入140μL100mM的磷酸盐缓冲液，20μL 0.05U/mL的AChE(或20μL 0.05U/mL BChE)，待测化合物20μL，混合均匀后放入25℃恒温箱中培养15分钟。然后加入10μL 10.0mM DNTB和10μL7.5mM ATCI(或10μL 7.5mM BTCI)，再放入恒温箱中，在37℃下培养30分钟后，测量96孔板中溶液在412nm下的吸光值大小。用20μL 0.01mol/L的DMSO作为阴性对照，用20μL加兰他敏代替待测化合物作为阳性对照，空白组则是通过加入20μL100mM的磷酸盐缓冲液代替待测化合物。每组数据平行做3次，取平均值。记录结果并按公式计算抑制率[抑制率(％)＝(OD空白-OD样品)/OD空白×100％]，同时计算半数抑制浓度IC50值。活性测定结果如表1所示：
表1 化合物1-11对胆碱酯酶的抑制活性结果
类药性评价
以上实施例所制得化合物的亲脂性经ChemDraw软件计算如下：
表2 各化合物的LogP值
表1检测结果表明本发明制备的十一个化合物都能有效地抑制乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶的活性，故本发明的十一个化合物有望制备成治疗乙酰胆碱不足相关联疾病的药物。乙酰胆碱不足相关联的疾病包括阿尔茨海默病、重症肌无力、青光眼等。表2结果表明本发明十一个化合物的亲脂性符合抗阿尔茨海默病药物的类药性LogP指标，具有应用于制备抗阿尔茨海默病药物的前景。
上述内容，仅是本发明代表性实施例，并非对本发明作任何形式的限制。凡是依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。

Claims (5)

1.2-N-吗啉基乙氧基团取代的喹啉类衍生物，其特征在于其化学结构式如下：
结构式中R为苯基、间氯苯基、对氯苯基、对甲苯基、对甲氧基苯基、对羟基苯基、间甲苯基、间甲氧基苯基、邻氯苯基、邻甲苯基、邻甲氧基苯基。
2.如权利要求1所述的2-N-吗啉基乙氧基团取代的喹啉类衍生物，其特征在于：所述衍生物具体为6-甲氧基-7-(2-N-吗啉基乙氧基)-3-硝基-4-N-苯胺基-喹啉、6-甲氧基-7-(2-N-吗啉基乙氧基)-3-硝基-4-N-间氯苯胺基-喹啉、6-甲氧基-7-(2-N-吗啉基乙氧基)-3-硝基-4-N-对氯苯胺基-喹啉、6-甲氧基-7-(2-N-吗啉基乙氧基)-3-硝基-4-N-对甲苯胺基-喹啉、6-甲氧基-7-(2-N-吗啉基乙氧基)-3-硝基-4-N-对甲氧基苯胺基-喹啉、6-甲氧基-7-(2-N-吗啉基乙氧基)-3-硝基-4-N-对羟基苯胺基-喹啉、6-甲氧基-7-(2-N-吗啉基乙氧基)-3-硝基-4-N-间甲苯胺基-喹啉、6-甲氧基-7-(2-N-吗啉基乙氧基)-3-硝基-4-N-间甲氧基苯胺基-喹啉、6-甲氧基-7-(2-N-吗啉基乙氧基)-3-硝基-4-N-邻氯苯胺基-喹啉、6-甲氧基-7-(2-N-吗啉基乙氧基)-3-硝基-4-N-邻甲苯胺基-喹啉和6-甲氧基-7-(2-N-吗啉基乙氧基)-3-硝基-4-N-邻甲氧基苯胺基-喹啉。
3.一种如权利要求1所述2-N-吗啉基乙氧基团取代的喹啉类衍生物的制备方法，其特征在于：以二甲基亚砜为溶剂，通过6-甲氧基-7-(2-氯乙氧基)-3-硝基-4-N-取代苯胺基-喹啉与吗啉进行反应制备而成。具体步骤如下：
将6-甲氧基-7-(2-氯乙氧基)-3-硝基-4-N-取代苯胺基-喹啉用二甲基亚砜溶解，加入无水碳酸钾，滴加吗啉，滴加完毕后加热进行保温反应，反应完毕后冷却至室温，干燥纯化，得到目标化合物，所述目标化合物是6-甲氧基-7-(2-氯乙氧基)-3-硝基-4-N-苯胺基-喹啉、6-甲氧基-7-(2-氯乙氧基)-3-硝基-4-N-间氯苯胺基-喹啉、6-甲氧基-7-(2-氯乙氧基)-3-硝基-4-N-对氯苯胺基-喹啉、6-甲氧基-7-(2-氯乙氧基)-3-硝基-4-N-对甲苯胺基-喹啉、6-甲氧基-7-(2-氯乙氧基)-3-硝基-4-N-对甲氧基苯胺基-喹啉、6-甲氧基-7-(2-氯乙氧基)-3-硝基-4-N-对羟基苯胺基-喹啉、6-甲氧基-7-(2-氯乙氧基)-3-硝基-4-N-间甲苯胺基-喹啉、6-甲氧基-7-(2-氯乙氧基)-3-硝基-4-N-间甲氧基苯胺基-喹啉、6-甲氧基-7-(2-氯乙氧基)-3-硝基-4-N-邻氯苯胺基-喹啉、6-甲氧基-7-(2-氯乙氧基)-3-硝基-4-N-邻甲苯胺基-喹啉或6-甲氧基-7-(2-氯乙氧基)-3-硝基-4-N-邻甲氧基苯胺基-喹啉。
4.根据权利要求3所述2-N-吗啉基乙氧基团取代的喹啉类衍生物的制备方法，其特征在于：所述6-甲氧基-7-(2-氯乙氧基)-3-硝基-4-N-取代苯胺基-喹啉与无水碳酸钾和吗啉的摩尔比顺次为1∶1.0-6.0∶1.0-6.0；滴加完毕后，保温温度为71～90℃。
5.权利要求1或2所述的2-N-吗啉基乙氧基团取代的喹啉类衍生物的用途，其特征在于：所述的衍生物具有乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶双抑制的活性，且亲脂性适宜，用于制备抗阿尔茨海默病类药物。
CN202110079183.0A 2021-01-21 2021-01-21 2-n-吗啉基乙氧基团取代的喹啉类衍生物制备方法和用途 Active CN114805201B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110079183.0A CN114805201B (zh) 2021-01-21 2021-01-21 2-n-吗啉基乙氧基团取代的喹啉类衍生物制备方法和用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110079183.0A CN114805201B (zh) 2021-01-21 2021-01-21 2-n-吗啉基乙氧基团取代的喹啉类衍生物制备方法和用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN114805201A CN114805201A (zh) 2022-07-29
CN114805201B true CN114805201B (zh) 2024-09-13

Family

ID=82524225

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202110079183.0A Active CN114805201B (zh) 2021-01-21 2021-01-21 2-n-吗啉基乙氧基团取代的喹啉类衍生物制备方法和用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN114805201B (zh)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1830964A (zh) * 2005-03-11 2006-09-13 中国科学院上海药物研究所 4－取代苯氨基－3－硝基喹啉类化合物及其制备方法和用途
CN107721923A (zh) * 2017-10-09 2018-02-23 天津理工大学 4‑n‑苯胺基喹啉类化合物合成及制备抗阿尔茨海默病药物的应用

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1830964A (zh) * 2005-03-11 2006-09-13 中国科学院上海药物研究所 4－取代苯氨基－3－硝基喹啉类化合物及其制备方法和用途
CN107721923A (zh) * 2017-10-09 2018-02-23 天津理工大学 4‑n‑苯胺基喹啉类化合物合成及制备抗阿尔茨海默病药物的应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN114805201A (zh) 2022-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6629218B2 (ja) Ｎ−ベンジルトリプタンスリン誘導体、ならびにその調製方法および利用
JP2021522236A (ja) ジアステレオマー酒石酸エステルによるラセミ体分割による（４ｓ）−４−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−５−エトキシ−２，８−ジメチル−１，４−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミドを調製する方法
EP3287463A1 (en) Condensed-ring pyrimidylamino derivative, preparation method therefor, and intermediate, pharmaceutical composition and applications thereof
CN116120301B (zh) 一种化合物的甲磺酸盐晶型、药物组合物及用途
AU2013276165A1 (en) Tricyclic compounds as KAT II inhibitors
CN115710257B (zh) 一种酰胺化合物的硫酸盐晶型、药物组合物及用途
CN114805201B (zh) 2-n-吗啉基乙氧基团取代的喹啉类衍生物制备方法和用途
US9206133B2 (en) Process for the synthesis of 7-chloro-4-(piperazin-1-yl)-quinoline
EP1541149A1 (en) Phosphodiesterase inhibitor
CN118307525B (zh) 一种环烯醚萜类化合物及其制备方法及其药物组合物与应用
CN110240539B (zh) 一种氟取代二苯乙烷类化合物及制备方法和应用
CN107602518B (zh) 香豆素-二硫代氨基甲酸酯衍生物及其合成方法
WO2024234619A1 (zh) 一种化合物的晶型、药物组合物及用途
WO2008019572A1 (fr) Dérivés de meptazinol à deux ligands et/ou leurs sels, leur procédé de préparation et leurs applications
CN112174958B (zh) 一种吡啶并[2,3-d]嘧啶类化合物及其制备方法和用途
CN107721923A (zh) 4‑n‑苯胺基喹啉类化合物合成及制备抗阿尔茨海默病药物的应用
CN116874496A (zh) 三环类化合物及其制备方法、药物组合物和应用
CN110172058B (zh) 7-氮杂螺[5.6]十二烷-10-酮类化合物及其制备方法与用途
EP2258676B1 (en) Stable vinamidinium salt and nitrogen-containing heterocyclic ring synthesis using the same
CN102351870A (zh) 一种苯并吖啶衍生物的制备方法及其作为抗癌药物的用途
CN119019328B (zh) 一类含异羟肟酸片段的喹啉衍生物及其制备方法和应用
CN116874422B (zh) 肉桂酸-辣椒素-他克林衍生物及其制备方法和应用
CN110590724B (zh) 一种含芳基脲的4-芳基吡喃类衍生物及其应用
RU2809821C2 (ru) Соединения на основе триазолопиримидина и их соли, композиции на их основе и пути их применения
CN109705117A (zh) 三环类化合物、其制备方法及用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
TA01 Transfer of patent application right
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20240628

Address after: 1002, Building A, Zhiyun Industrial Park, No. 13 Huaxing Road, Tongsheng Community, Dalang Street, Longhua District, Shenzhen City, Guangdong Province, 518000

Applicant after: Shenzhen Wanzhida Information Consulting Co.,Ltd.

Country or region after: China

Address before: 300384 No. 391 Binshui West Road, Xiqing District, Tianjin

Applicant before: TIANJIN University OF TECHNOLOGY

Country or region before: China

TA01 Transfer of patent application right
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20240821

Address after: 714000 Pucheng County Industrial Park, Weinan, Shaanxi (East Village, Chen Zhuang town)

Applicant after: SHAANXI PUCHENG WANDE TECHNOLOGY CO.,LTD.

Country or region after: China

Address before: 1002, Building A, Zhiyun Industrial Park, No. 13 Huaxing Road, Tongsheng Community, Dalang Street, Longhua District, Shenzhen City, Guangdong Province, 518000

Applicant before: Shenzhen Wanzhida Information Consulting Co.,Ltd.

Country or region before: China

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant