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ITMI991697A1 - Composizione farmaceutica liquida a base di paracetamolo - Google Patents

Composizione farmaceutica liquida a base di paracetamolo Download PDF

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ITMI991697A1 IT1999MI001697A ITMI991697A ITMI991697A1 IT MI991697 A1 ITMI991697 A1 IT MI991697A1 IT 1999MI001697 A IT1999MI001697 A IT 1999MI001697A IT MI991697 A ITMI991697 A IT MI991697A IT MI991697 A1 ITMI991697 A1 IT MI991697A1
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Italy
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peg
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Mario Pinza
Giovanni Cavallo
Vilma Rossi
Alberto Campana
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Description

DESCRIZIONE
Della Domanda di Brevetto per Invenzione Industriale dal Titolo
“Composizione farmaceutica liquida a base di paracetamolo”
La presente invenzione riguarda una composizione farmaceutica liquida a base di paracetamolo. Più in particolare essa riguarda una composizione farmaceutica liquida anidra a base di paracetamolo.
È noto che il paracetamolo è molto utilizzato come analgesico ed antipiretico grazie alla sua buona tollerabilità. In alcuni casi esso viene anche preferito ai Farmaci Antiinfiammatori Non Steroidei (FANS) quali, ad esempio, l’acido acetil salicilico, perché non produce gli effetti collaterali tipici dei FANS quali, ad esempio, bruciori e lesioni a carico dello stomaco. L’unica possibile complicanza associata al suo uso è la citolisi epatica, che però si verifica solo in caso di sovradosaggio.
È altresì noto che il paracetamolo viene solitamente somministrato mediante forme farmaceutiche di dosaggio solide. Infatti la sua solubilità in acqua è di circa l’1% (p/v). Inoltre, in ambiente acquoso, il paracetamolo si idrolizza piuttosto rapidamente con formazione di para-aminofenolo e/o si ossida per effetto, ad esempio, dell'ossigeno disciolto nell’acqua. Questa seconda reazione sembra essere responsabile della formazione di derivati colorati dal rosa al bruno.
Per ovviare a tali inconvenienti si è cercato di disciogliere il paracetamolo in solventi farmaceuticamente accettabili anidri e/o di potenziarne l’attività, particolarmente nel caso di forme farmaceutiche per somministrazione nasale, indagando molti tipi di potenziali enhancers ma, per quanto è noto alla Richiedente, finora non sono stati ottenuti risultati pratici soddisfacenti.
Perciò è ancora molto sentita l’esigenza di forme di dosaggio farmaceutiche liquide anidre adatte, per esempio, per le vie di somministrazione nasale, oculare, otologico e parenterale.
Peraltro, le forme di dosaggio liquide sono molto utili anche per la via di somministrazione orale sia perché esse consentono un più accurato dosaggio del farmaco in funzione del peso corporeo, nonché del tipo e della gravità della patologia da trattare, sia perché esse sono adatte in tutti quei casi in cui il paziente presenta difficoltà di deglutizione come, ad esempio, gii anziani ed i bambini.
Per ovviare a quest’ultimo inconveniente sono state proposte delle compresse effervescenti. La loro produzione ed il loro confezionamento sono, tuttavia, piuttosto complessi ed onerosi perché richiedono particolari macchinari ed adatti locali per il trattamento di polveri a tasso di umidità controllato. Inoltre, il tipo di confezione richiesto è costituito da blisters di alluminio accoppiati a pellicole di materiali plastici impermeabili aH'aria ed all'umidità. Ed anche questo particolare tipo di confezione concorre a rendere ancor più costose tali compresse effervescenti.
Ora è stato sorprendentemente trovato che è possibile ottenere alte concentrazioni di paracetamolo in PEG-200 fino ad una concentrazione massima del 22% (p/v), circa.
Com'è noto, il PEG-200 è una miscela di glicoli etilenici avente un peso molecolare medio di circa 200, una densità di circa 1,1-1 ,3 g/cm3 ed una viscosità di circa 40-50cp. Tipicamente, il PEG-200 commerciale ha la seguente composizione centesimale: glicole monoetilenico, 0,1%; glicole dietilenico, 3,4%; glicole trietilenico, 21,2%; glicole tetraetilenico, 31,2%; glicole pentaetilenico, 24,4%; glicole esaetilenico, 14,0%; glicole eptaetilenico, 5,4%; glicole ottaetilenico, 0,3% .
La presente invenzione riguarda quindi una forma di dosaggio farmaceutico liquida caratterizzata dal fatto di essere costituita da una soluzione comprendente almeno il 10% (p/v) di paracetamolo in PEG-200 anidro.
Preferibilmente, la quantità di paracetamolo nella soluzione della presente invenzione va dal 15 al 22% (p/v). Ancor più preferibilmente essa va dal 18 al 22% (p/v). I vantaggi della presente invenzione sono particolarmente importanti quando la quantità di paracetamolo è compresa fra il 20 ed il 22% (p/v).
La soluzione della presente invenzione può essere facilmente sterilizzata a vapore. Essa è, inoltre, dotata di buona stabilità a temperatura ambiente. A seconda della via di somministrazione prescelta e della patologia che si intende trattare, la soluzione della presente invenzione può anche contenere altri principi attivi e/o additivi di tipo tradizionale quali, ad esempio, conservanti, aromatizzanti, coloranti, dolcificanti e simili.
Secondo un altro aspetto vantaggioso della presente invenzione, nel caso dei conservanti, la richiesta è inferiore rispetto alla norma. Ad esempio, nel caso del cloruro di benzalconio la quantità eventualmente presente nella soluzione della presente invenzione andrà dallo 0,001 allo 0,005% (p/v) mentre, solitamente, essa è compresa fra lo 0,005 e lo 0,01% (p/v). Nel caso del metil parabene, la quantità eventualmente presente nella soluzione della presente invenzione andrà dallo 0,001 allo 0,005% (p/v) mentre, solitamente, essa è compresa fra lo 0,005 e lo 0,25% (p/v). Nel caso di una miscela di etil-, propil- e butil-parabene, la quantità eventualmente presente nella soluzione della presente invenzione andrà dallo 0,001 allo 0,005% (p/v) mentre, solitamente, essa è compresa fra lo 0,005 e lo 0,03% (p/v). Nel caso dell’edetato di sodio (EDTA), la quantità eventualmente presente nella soluzione della presente invenzione andrà dallo 0,001 allo 0,0025% (p/v) mentre, solitamente, essa è dello 0,005% (p/v). Nel caso Thiomerosal, la quantità eventualmente presente nella soluzione della presente invenzione andrà dallo 0,001 allo 0,005% (p/v) mentre, solitamente, essa è dello 0,01% (p/v). L’assenza o, ai massimo, la presenza di piccole quantità di conservanti è particolarmente vantaggiosa nel caso di somministrazione nasale ed oculare. Un ulteriore aspetto particolarmente vantaggioso della presente invenzione è che il PEG non è igroscopico neanche in presenza di un alto tasso di umidità (Biihler V., Vademecum for Vitamin formulations, Stuttgart 1988, p.
57 e 87).
Un ulteriore vantaggio ancora della presente invenzione è che il PEG-200 non compromette la buona tollerabilità gastrica del paracetamolo.
Peraltro, la DL5o (mg/Kg) del PEG-200 è
- per via orale: > 29.000 nel ratto e nel topo, e ≥ 19.000 nel coniglio;
- per via intraperitoneale: > 13.000 nel ratto e nel topo;
- per via intravenosa: > 7.000 nel ratto e nel topo.
A seconda della via di somministrazione prescelta, la soluzione della presente invenzione può essere dispensata mediante l’uso di adatti dispositivi noti che permettono la somministrazione di dosaggi precisi come, ad esempio, pompette meccaniche, contagocce, erogatori spray e simili.
La soluzione della presente invenzione può anche essere utilizzata per la preparazione estemporanea di sciroppi miscelandola, prima dell’uso, con adatti diluenti come, ad esempio, diluenti acquosi od idroalcolici, eventualmente comprendenti additivi di tipo tradizionale quali, ad esempio, conservanti, aromatizzanti, coloranti, dolcificanti e simili.
Nel caso di somministrazione nasale con sistemi spray meccanici, la dose sarà, ad esempio, di 200 μΙ per narice (1 spruzzo) di una soluzione al 20% (p/v), pari ad 80 mg di paracetamolo. Se del caso, la quantità di paracetamolo somministrata potrà essere incrementata aumentando il numero di spruzzi in ciascuna narice, eventualmente in tempi sufficientemente ravvicinati, o somministrando una soluzione più concentrata.
Nel caso di somministrazione otologica ed oculare la soluzione della presente invenzione può essere somministrata tal quale o previa aggiunta, prima dell’uso, di un opportuno diluente capace di dare una soluzione finale avente una prescelta isotonia e/o un prescelto pH.
Valgano i seguenti esempi ed i seguenti saggi ad illustrare la presente invenzione senza, tuttavia, limitarla.
ESEMPIO 1
Preparazione di una soluzione al 22% (p/v) Paracetamolo (2,2 g) è stato aggiunto a PEG 200 portando a volume di 10 mi sotto agitazione magnetica a temperatura ambiente.
Le caratteristiche della soluzione finale erano:
titolo (p/v): 22%
densità* (g/cm3) 1 ,4606
viscosità** (cp) 168,4
* la densità è stata misurata con l’apparecchio DA310M Mettler Toledo; ** la viscosità è stata misurata con l'apparecchio Carrimed CSL50 Rheometer.
ESEMPIO 2
Sterilizzazione
Nelle prove di sterilizzazione su alcune forme di realizzazione della presente invenzione è stato valutato anche l'effetto degradante dell’acqua.
Il lotto A era costituito da una soluzione anidra al 20% (p/v) di paracetamolo preparata come descritto nel precedente Esempio 1.
Il lotto B era costituito da una soluzione al 20% (p/v) di paracetamolo in una miscela PEG 200 : acqua = 99 : 1 (v/v).
L'eventuale degradazione del paracetamolo è stata valutata sottoponendo i campioni in esame a 4 cicli di sterilizzazione a 121°C per 25 minuti/ciclo e determinando la quantità di p-amminofenolo (ΡΑΓ) formatasi per degradazione del paracetamolo. Tale analisi quantitativa del p-amminofenolo è stata condotta con il metodo HPLC in fase inversa a rivelazione UV.
I risultati sono mostrati nella seguente Tabella 1 dove PAFO indica la quantità di p-amminofenolo determinata sulle soluzioni preparate di fresco prima della sterilizzazione; PAF1 indica la quantità di p-amminofenolo determinata sulle soluzioni dopo il primo ciclo di sterilizzazione; PAF2 indica la quantità di p-amminofenolo determinata sulle soluzioni dopo il secondo ciclo di sterilizzazione; PAF4 indica la quantità di p-amminofenolo determinata sulle soluzioni dopo il quarto ciclo di sterilizzazione. La quantità di p-amminofenolo è espressa in pg/ml.
Questi risultati dimostrano che la degradazione del paracetamolo è favorita anche da piccole quantità di acqua.
SAGGIO 1
Tollerabilità di soluzioni di paracetamolo neLconiglio
La tollerabilità intranasale di paracetamolo nel coniglio è stata valutata utilizzando il metodo di Frattola et. al. (“Arch. Toxicol.", suppl. 14, 272-275, 1991).
Sono state utilizzate le seguenti soluzioni:
Soluzione A: paracetamolo (20% p/v) in PEG 200;
Soluzione B: PEG 200;
Soluzione C: paracetamolo (20% p/v) in PEG 200 e fosfatidilcolina (5%p/v); Soluzione D: PEG 200 e fosfatidilcolina (5% p/v);
Soluzione E: taurocolato di sodio (5% p/v) (controllo positivo).
La soluzione in esame è stata somministrata a conigli maschi New Zealand White mediante instillazione nasale di un volume totale di 0,8 mi diviso in quattro dosi (100 μΙ) per narice, ad intervalli di 90 minuti in un giorno.
Un gruppo di animali non ha ricevuto alcun trattamento (controllo negativo). Ogni gruppo di trattamento era costituito da 3 animali. Tutti gli animali sono stati pesati ed esaminanti per valutare eventuali reazioni collaterali ai trattamento.
Tre giorni prima della somministrazione e a 24 e 72 ore dopo la dose finale (rispettivamente nei giorni -3, 1 e 3 dello studio) tutti gli animali sono stati sottoposti al prelievo delle cellule nasali mediante spazzoline interdentali imbevute di soluzione Hanks con aggiunta di albumina serica bovina (0,1% p/v).
Dopo il prelievo, le spazzoline sono state immerse nella suddetta soluzione (1 mi) e sottoposte ad agitazione per la separazione delle cellule.
Sono stati valutati i seguenti parametri: numero totale e differenziale delle cellule (epiteliali e leucociti).
La Tabella 2 mostra che instillazione intranasale delle soluzioni A e C non ha indotto reazioni di insofferenza, non ha provocato un aumento delle cellule nasali e, in particolare, dei leucociti che generalmente aumentano per effetto di migrazione verso distretti infiammati come si è verificato invece nel caso degli animali trattati la soluzione E contenente il taurocolato di sodio, noto agente irritante delle mucose.
SAGGIO 2
Biodisponibilità di soluzioni di paracetamolo nel coniglio Lo studio è stato effettuato utilizzando le seguenti soluzioni:
- soluzione 1 avente la seguente composizione: paracetamolo (4,16 g), Tween 20 (20 g), alcool etilico assoluto (20 mi), acqua (q.b. a 100 mi); (titolo: 4,16 % (p/v));
- soluzione 2 avente la seguente composizione: paracetamolo (20,3 g), PEG 200 (q.b. a 100 mi) e fosfatid ileo lina (5 g); (titolo: 19,7 % (p/v)); e - soluzione 3 avente la seguente composizione: paracetamolo (20,8 g), PEG 200 (q.b. a 100 mi); (titolo: 22 % (p/v)).
Lo studio è stato effettuato somministrando a conigli maschi New Zealand White 5 mg/Kg di paracetamolo mediante instillazione intranasale delle soluzioni 2 e 3. I volumi somministrati corrispondevano a 25,4 μΙ/Kg per la soluzione 2 ed a 22,5 μΙ/Kg per la soluzione 3.
La biodisponibilità è stata calcolata con riferimento alla somministrazione intravenosa a conigli maschi New Zealand White di 120 μΙ/Kg di soluzione 1, equivalente 5 mg/Kg di paracetamolo.
Al tempo di 0, 5, 1530, 45, 60, 90, 120, 150, 180, 210 e 240 minuti dopo il trattamento sono stati prelevati campioni di sangue mediante siringhe eparinizzate. Tali campioni sono stati centrifugati a 1600 g/min. per 15 minuti a 0°C (centrifuga Heraeus Sepatech). Il plasma è stato trasferito in provette di polipropilene e conservato a -20°C fino al momento dell'analisi.
Le concentrazioni di paracetamolo nei campioni di plasma sono state determinate utilizzando un metodo HPLC/MS/MS.
I parametri farmacocinetici sono stati calcolati utilizzando il programma Siphar™ release 4.0 (Simed). La biodisponibilità (F%) è stata calcolata secondo la seguente equazione:
F = (media AUC {0-m)i n. /media AUC (ο-ΐη) i.v.) x (dose i.v./dose i.n.) x 100 I risultati ottenuti sono riportati nella Tabella 3 e possono essere così riassunti:
a) la soluzione 2 ha determinato una concentrazione piasmatica massima (Cmax) pari a 1,41 pg/ml, ottenuta in 16,25 minuti, un’area sotto la curva (AUC (o-inf)) pari a 89 pg*min/ml, un tempo di dimezzamento (t1/2) di 87 minuti ed una biodisponibilità (F) del 21%; e
b) la soluzione 3 ha determinato una concentrazione piasmatica massima (Cmax) pari a 2 μg/ml, ottenuta in 16,25 minuti, un'area sotto la curva (AUC (o-inf)) pari a 157,9 pg*min/ml, un tempo di dimezzamento (t1/2) di 74,8 minuti ed una biodisponibilità (F) del 37%.
Pertanto, la Tabella 3 mostra che entrambe le soluzioni 2 e 3 vengono rapidamente assorbite a livello nasale e che la soluzione di paracetamolo in PEG 200 (soluzione 3) presenta una migliore biodisponibilità anche rispetto alla soluzione 2 che contiene fosfatidilcolina.

Claims (3)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Una forma di dosaggio farmaceutico liquida caratterizzata dal fatto di essere costituita da una soluzione comprendente almeno il 10% (p/v) di paracetamolo in PEG-200 anidro.
  2. 2. Una forma di dosaggio farmaceutico secondo la precedente rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto di comprendere dal 15 al 22% (p/v) di paracetamolo.
  3. 3. Una forma di dosaggio farmaceutico secondo la precedente rivendicazione 1 o 2, caratterizzata dal fatto di comprendere dal 20 al 22% (p/v) di paracetamolo.
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