ITMI940801A1 - Preparazioni farmaceutiche a base di una soluzione di ketoprofene in capsule di gelatina molle e metodo per la loro produzione - Google Patents
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Description
Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
"Preparazioni farmaceutiche a base di una soluzione di ketoprofene in capsule di gelatina molle e metodo per la loro produzione",
DESCRIZIONE
La presente invenzione si riferisce ad una preparazione farmaceutica, stabile, contenente ketoprofene e in particolare ad una preparazione contenente ketoprofene in un veicolo idrofilo quale, per esempio, polietilenglicole.
Questa preparazione farmaceutica offre la possibilità di disporre di un medicamento ad azione terapeutica molto rapida che risulta particolarmente utile per la somministrazione di un principio attivo ad azione analgesica.
Inoltre, la presente invenzione concerne anche un metodo per la produzione di tali preparazioni farmaceutiche.
E' noto che il ketoprofene, ossia l'acido 3-benzoil- OC-metilbenzenacetico, è largamente usato in medicina come analgesico, antiinfiammatorio. Esso è disponibile in varie forme farmaceutiche per somministrazione orale, topica, parenterale, ecc. Tuttavia, V era la necessità di migliorare notevolmente la velocità di assorbimento delle forme per somministrazione orale, per accelerare al massimo la biodisponibilità del farmaco così da avere un rapido effetto farmacologico.
E' pertanto compito della presente invenzione di trovare una forma farmaceutica in grado di assicurare un rapido assorbimento, da parte dell'organismo, del ketoprofene somministrato per via orale.
Secondo la presente invenzione, tale compito è assolto mediante la preparazione farmaceutica definita nella rivendicazione principale.
Agli specialisti del ramo, sono noti molti metodi per incorporare una sostanza farmacologicamente attiva in capsule di gelatina molle quali, ad esempio, quelli basati sulla dispersione di tale sostanza in un veicolo costituito da sostanze grasse eventualmente addizionate di sostanze tensioattive.
Tuttavia, è noto che è spesso preferibile poter somministrare i farmaci in soluzione acquosa o idrofila, in quanto si evita la fase di dissoluzione del farmaco nell'apparato digerente. Questo fatto è particolarmente desiderabile nel caso degli analgesici in quanto l'instaurarsi di un effetto farmacologico rapido costituisce un parametro di scelta. Un altro inconveniente derivante dall'impiego di sostanze veicolanti grasse è che esse danno origine a capsule opache di aspetto poco gradevole per cui risulta indispensabile l'uso di sostanze opacizzanti e/o coloranti per conferire al prodotto caratteristiche estetiche utili per aumentare la compliance del paziente.
Si è ora trovato che i polietilenglicoli (PEG) aventi un peso molecolare compreso fra 200 e 600 sono sostanze particolarmente adatte per preparare delle soluzioni di ketoprofene da incorporare in capsule di gelatina molle.
Secondo la presente invenzione si scioglie del ketoprofene in un polietilenglicole avente un peso compreso tra 200 e 600, in un rapporto ketoprofene: PEG compreso tra 1:8 e 1:2.
Altro parametro critico nel quadro della presente invenzione è il pH della soluzione del ketoprofene nel polietilenglicole onde assicurare un'adeguata stabilità della preparazione farmaceutica. e migliorarne la tollerabilità. I risultati migliori si sono ottenuti per valori di pH compresi tra 5 e 7. Secondo la presente invenzione, questi valori di pH si possono ottenere mediante aggiunta di opportuni agenti neutralizzanti, quali ad esempio colamina (etanolammina) , lisina, trietanolammina , metilglucammina e in genere una qualsiasi adatta araraina del tipo utilizzato per la preparazione di composizioni farmaceutiche.
Secondo l'invenzione, la produzione delle preparazioni farmaceutiche a base di ketoprofene in capsule di gelatina molle viene effettuata in due stadi. Dapprima, secondo metodi di per se noti ai tecnici del ramo, si scioglie un'opportuna quantità di gelatina, glicerina e acqua depurata, scaldando questi ingredienti alla temperatura di ca. 80°C, per 3 ore, sotto costante agitazione. Dopo disaerazione a pressione ridotta, la soluzione così preparata, viene conservata a ca. 50°C per la preparazione delle capsule molli.
Quindi, si scioglie una quantità terapeuticamente efficace di ketoprofene in un'opportuna quantità di PEG, ove occorra, si regola il pH fino a raggiungere un valore compreso tra 5 e 7 con una base farmaceuticamente compatibile e si agita fino ad ottenere una soluzione limpida. Nel caso lo si ritenga utile, a questa soluzione si possono aggiungere piccole quantità di acqua sterile, glicole propilenico, glicerina, conservanti o altri additivi comunemente usati nella preparazione di composizioni farmaceutiche in forma di capsule molli.
Infine, la soluzione dell'invenzione viene incapsulata utilizzando metodi e apparecchiature comunemente usate per la preparazione di questa specifica forma farmaceutica.
L'invenzione viene meglio illustrata mediante gli esempi che seguono. Una volta appresi i principi fondamentali per la realizzazione delle preparazioni farmaceutiche della presente invenzione, in forma di capsule di gelatina molle, la persona esperta di preparazioni farmaceutiche non avrà alcuna difficoltà ad adattare i parametri del procedimento alle particolari necessità senza, con ciò, allontanarsi dallo spirito dell'invenzione.
Esempio 1
Preparazione di capsule molli da 25 mg di ketoprofene.
5000 capsule di gelatina molle, ciascuna contenente 25 mg di ketoprofene, sono state preparate con i seguenti ingredienti:
La preparazione dell’involucro di gelatina che serve per l'allestimento delle capsule molli non fa di per se parte della presente invenzione in quanto è cosa nota. Generalmente, la preparazione di tale involucro viene effettuata da ditte specializzate nella fabbricazione di capsule di gelatina molle.
Qui di seguito ne verrà illustrata per sommi capi la preparazione al solo scopo di fornire una descrizione più completa dell'invenzione.
La gelatina, nel quantitativo più sopra riportato, viene miscelata con il glicerolo e l'acqua depurata, nelle quantità indicate, riscaldando la miscela a 80°C per 3 ore, sotto continua agitazione. Dopo disaerazione, a pressione ridotta, la soluzione così ottenuta viene mantenuta alla temperatura di 50°C, fino alla preparazione della pellicola per l'involucro. Come è noto ai tecnici del ramo, a questa soluzione si possono aggiungere, ove ritenuto necessario, altre sostanze quali, per esempio, glicole propilenico, sorbitolo, conservanti, coloranti.
Il ketoprofene viene quindi sciolto in PEG 600 con aggiunta di etanolammina, nelle quantità indicate più sorpa, e si agita fino a soluzione limpida; in questo modo, i componenti della preparazione farmaceutica dell'invenzione sono in forma adatta all'incapsulazione.
Le capsule singole, contenenti ognuna 25 mg di ketoprofene, vengono quindi preparate incapsulando, in modo di per se noto, 156 mg della soluzione sopra descritta.
Esempio 2
Preparazione di capsule molli contenenti 50 mg di ketoprofene.
2500 capsule molli contenenti ciascuna 50 mg di ketoprofene, sono state preparate seguendo quanto descritto nell'Esempio 1, ma usando 312 mg di soluzione di ketoprofene, anziché 156 mg.
Esempio 3
Seguendo la procedura descritta nell'Esempio 1, si sciolgono 125 g di ketoprofene in 625 g di PEG 400. Il pH della soluzione viene aggiustato con 135 g di DL-lisina al 50% e si preparano 5000 capsule molli da 25 mg di ketoprofene, ciascuna, operando come all'Esempio 1.
Esempio 4
Seguendo la procedura descritta nell'esempio 1, si sciolgono 125 g di ketoprofene in una miscela di 400 g di PEG 600 e 125 g di PEG 400. Si corregge il pH dalla soluzione con 27,9 g di etanolairmina e si preparano capsule molli, incapsulando, in ciasuna, 156 mg della soluzione così preparata, nel qual caso il dosaggio prò capsula sarà di 25 mg di sostanza terapeuticamente attiva, “ mentre per preparare caspule da 50 mg di ketoprofene, si devono incapsulare 312 mg della stessa soluzione.
Esempio 5
Seguendo la procedura descritta nell'esempio 1, si sciolgono 125 g di ketoprofene, in una miscela di 600 g di PEG 400 e 25 g di glicerolo. Si aggiungono 28 g di etanolammina, si incapsulano secondo le modalità descritte nell'esempio 1, a seconda del modalità descritte nell'esempio 1, a seconda del dosaggio, 156 g oppure 312 g della soluzione così preparata.
Il diagramma a barre rappresentato nella figura allegata, illustra la cinetica di assorbimento relativa ad una preparazione farmaceutica secondo l'Esempio 1 della presente invenzione (P/5995) messa a confronto con la cinetica di assorbimento di una preparazione in veicolo grasso (P/5925). Dal confronto risulta netta la differente biodisponibilità (più del triplo) del ketoprofene preparato secondo la presente invenzione, soprattutto entro i primi 30 minuti.
Nella tabella che segue, sono illustrati i dati di stabilità relativi ad una preparazione del tipo descritto nell'Esempio 1.
Claims (5)
- RIVENDICAZIONI 1. Preparazione farmaceutica utile per la somministrazione orale ad elevata biodisponibilità di un analgesico, antiinfiammatorio, caratterizzata dal fatto che essa è costituita da una capsula di gelatina molle contenente sostanzialmente una quantità terapeuticamente efficace di ketoprofene sciolto in polietilenglicole.
- 2. Preparazione farmaceutica secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto che il polietilenglicole ha un peso molecolare medio compreso tra 200 e 600.
- 3. Preparazione farmaceutica secondo una delle rivendicazioni precedenti, caratterizzata dal fatto che il rapporto ketoprofene: polietilenglicole è compreso tra 1:-8 e 1:2.
- 4. Preparazione farmaceutica secondo una delle rivendicazioni 1 o 2, caratterizzata dal fatto che la soluzione di ketoprofene in polietilenglicole ha un pH compreso tra 5 e 7.
- 5. Preparazione farmaceutica secondo le rivendicazioni da 1 a 4, caratterizzata dal fatto che il polietilenglicole è una miscela di due o più polietilenglicoli ciascuno avente un peso molecolare medio compreso tra 200 e 600.
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Legal Events
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| TA | Fee payment date (situation as of event date), data collected since 19931001 |
Effective date: 19970423 |