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ITMI981312A1 - Derivati dell'iperforina loro uso e formulazioni che li contengono - Google Patents

Derivati dell'iperforina loro uso e formulazioni che li contengono Download PDF

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ITMI981312A1
ITMI981312A1 IT98MI001312A ITMI981312A ITMI981312A1 IT MI981312 A1 ITMI981312 A1 IT MI981312A1 IT 98MI001312 A IT98MI001312 A IT 98MI001312A IT MI981312 A ITMI981312 A IT MI981312A IT MI981312 A1 ITMI981312 A1 IT MI981312A1
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hyperforin
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Ezio Bombardelli
Paolo Morazzoni
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Description

Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo: "DERIVATI DELL'IPERFORINA, LORO USO E FORMULAZIONI CHE LI CONTENGONO"
La presente invenzione riguarda nuovi derivati dell'iperforina, il loro uso per il .trattamento della depressione e dell'ansia nonché le formulazioni che li contengono.
Le sommità fiorite di Hypericum perforatimi contengono numerose classi di sostanze strutturalmente diverse dotate, direttamente o indirettamente,di attività a livello del sistema nervoso centrale.
Tali composti comprendono in particolare ipericina, iperforina, e i flavoni dimerici che esplicano negli animali e nell'uomo un'attività antidepressiva ed ansiolitica.
Diversi sono i meccanismi di azione di questi composti: azione anti-MAO, azione sul release e uptake della serotonina ed un'attività benzodiazepino-simile.
L 'iperforina, che è uno dei maggiori costituenti della frazione lipofila delle sommità fiorite di Hypericum perforatimi, è stata oggetto di numerosi studi recenti attraverso i quali è stato possibile stabilirne il suo importante ruolo come antidepressivo; studi effettuati dalla Richiedente hanno dimostrato che questa molecola possiede attività serotonino-mimetica.
L'Iperforina, in condizioni normali di estrazione e conservazione, è poco stabile; secondo WO 97/13489 (Schwabe) il contenuto in iperforina in un estratto idroalcolico di iperico scende praticamente a zero già dopo poche settimane.
Sempre secondo WO 97/13489, per ottenere estratti stabili a contenuto costante di iperforina, l'estrazione, la purificazione e la conservazione devono essere effettuate in presenza di antiossidanti quali vitamina C e suoi esteri,amminoacidi solforati,etc..
L'alto grado di instabilità dell'iperforina la rende quindi poco maneggevole per la preparazione di formulati.
Si sono ora trovati derivati di iperforina stabili e più attivi come antidepressivi in tests farmacologici specifici. I derivati dell’invenzione hanno la seguente formula I:
in cui R rappresenta:
un gruppo acilico saturo o insaturo, lineare o ramificato,avente da 1 a 22 atomi di carbonio, eventualmente recante uno o più sostituenti, uguali o diversi, scelti fra atomi di alogeno, gruppinitro, animino,
acilammino;
un residuo acilico cicloalifatico o aromatico in cui la porzione aromatica eventualmente reca uno o più sostituenti uguali o diversi scelti fra atomi di alogeno,gruppi idrossi,metossi, animino;
- un residuo glicidico in cui uno o più gruppi idrossi sono eventualmente alchilati o acilati.
Per residuo acilico aromatico si intende preferibilmente un residuo benzoile o cinnamile recante uno o più gruppi ammino o alcossi.
Per residuo glicidico si intende il residuo di uno zucchero dell'iperforina legato per mezzo di un legame etereo con il gruppo idrossi in posizione 1 dell'anello piranosilico o furanosilico, essendo gli altri gruppi idrossi dello zucchero eventualmente metilati o acetilati.
Gruppi R preferiti sono acetile, monocloroacetile, butirrile, γ-amminobutirrile, p-amminobenzile, trimetossibenzile, trimetossicinnamile,β-glucoside e β-galattosile.
I derivati di iperforina dell'invenzione possono essere preparati con metodi convenzionali di acilazione o glicosilazione di gruppi idrossi.
Ad esempio, l'iperforina sostanzialmente pura o un estratto arricchito in iperforina possono essere sottoposti a reazione con cloruri acilici o anidridi di acidi RCOOH (R come sopra definito) in solventi adatti,ad esempio piridina.
La glicosilazione può essere invece effettuata impiegando un derivato attivato e opportunamente protetto dello zucchero desiderato (ROH), ad esempio α-D-glucopiranosil bromuro tetraacetato.
Secondo un aspetto particolarmente conveniente dell'invenzione, i composti I vengono preparati estraendo le sommità fiorite di Hypericum perforatimi con anidride carbonica in condizioni supercritiche, successiva ripartizione fra solventi e derivatizzazione dell'iperforina nell'estratto così ottenuto.
Foglie e fiori di iperico, separatamente o in miscela, prevalentemente in miscela naturale, vengono estratti con anidride carbonica in condizioni supercritiche utilizzando pressioni comprese fra 180 e 260 bar, preferenzialmente 240 bar e temperature comprese fra 35 e 50°C,preferenzialmente 40°C. Si ottiene un estratto lipofilo contenente circa il 50% di iperforina. Sono presenti nell'estratto quantità apprezzabili di xantoni, cere, acidi grassi e trigliceridi. La percentuale di Iperforina viene successivamente incrementata, secondo un ulteriore aspetto dell'invenzione, solubilizzando l'estratto ottenuto in metanolo o in acetonitrile parzialmente acquosi ed estraendo quindi la soluzione con n-esano o idrocarburi alifatici. La fase dell'idrocarburo contiene sostanze indesiderate che vengono eliminate; la fase idrofila viene diluita con acqua circa a pari volume e controestratta con idrocarburi alifatici.Per concentrazione della fase lipofila si ottiene un estratto di iperico che può essere usato per la preparazione dei derivati, come sopra descritto.
I derivati dell'invenzione non presentano alcuna attività in vitro a livello recettoriale mentre sono particolarmente attivi in vivo dove esplicano una forte attività antidepressiva dose correlata.
In un test in vivo nel topo e nel ratto i composti secondo l'invenzione hanno mostrato una superiore attività rispetto ad iperferina e agli estratti etanolici o metanolici di Hypericum.
Come tests in vivo di attività antidepressiva sono stati scelti il test del tempo di fuga e l'inibizione dell'assunzione di etanolo in ratti bevitori secondo modelli noti.
Nel test del tempo di fuga, i composti dell'invenzione hanno mostrato un’attività superiore agli estratti di iperico noti, ed un'attività confrontabile con quella di noti farmaci quali l ’imipramina. In questo test i ratti vengono immobilizzati e sottoposti a lievi e brevi scariche elettriche inevitabili per 50 min. (pre test). Ventiquattro ore dopo gli.animali vengono esaminati per la loro capacità di sottrarsi agli stimoli sulla coda, in una situazione in cui la fuga è consentita. Un ratto attua in media 26 fughe su 30 stimoli (controlli naive), mentre un animale sottoposto al pre test ne attua soltanto 1-3 (controlli ED). L'iporeattività indotta dal pre test non si instaura in ratti pretrattati per 1-3 settimane con antidepressivi quali imipramina o fluoxetina. I composti oggetto dell'invenzione somministrati ai ratti un'ora prima dell'esposizione allo stress inevitabile producono un'aumentata reattività al test di fuga che si esalta se il pretrattamento viene effettuato per 1-2 settimane.
Ad esempio, il trattamento dei ratti con il composto I in cui R è acetile fornisce i risultati riportati nella successiva Tabella:
Tabella - Effetto antidepressivo dell'acetato di Iperforina nel ratto sul test del tempo di fuga con 1 giorno di pre test
Nel test della riduzione del consumo di alcol nei Sardinia rats (test che è un indice 'di depressione e di ansia) secondo note modalità di letteratura, i prodotti dell'invenzione danno luogo dopo due giorni di somministrazione ad una diminuzione del consumo di alcol a favore dell'acqua dal 60 al 75% rispetto ai controlli.
I composti di formula I possono essere formulati in capsule di gelatina molle, capsule di gelatina dura, compresse, supposte; preferenzialmente i composti dell’invenzione vengono formulati in capsule di gelatina molle o in formulazioni a rilascio controllato. I dosaggi di composto nelle formulazioni vanno da 5 a 50 mg pro dose nelle formulazioni normali e fino a 200 mg nelle formulazioni a rilascio controllato essendo in questo caso la dose consigliata di 200 mg pro dose pro die.
Gli esempi più sotto riportati illustrano l'invenzione in maggior dettaglio.
Esempio 1 - Preparazione di un estratto arricchito in Iperforina. In un impianto di estrazione per gas supercritici da 25 L di capacità corredato di due separatori vengono estratti 10 kg di biomassa di Hypericum perforatimi secondo le modalità sotto riportate.
10 kg di sommità fiorite di Hypericum perforatimi essiccati meccanicamente dopo la raccolta ad una temperatura non superiore a 60*C vengono cubettati per estrusione in modo da rompere le cellule ed estratti con CO2 in condizioni ipercritiche nelle seguenti condizioni sperimentali: temperatura nell'estrattore di 45*C e di 30°C nel primo separatore e di 20 “C nel secondo separatore mentre le pressioni erano rispettivamente di 240 bar nell'estrattore, di 100 bar nel primo separatore e di 50 bar nel secondo separatore.
Il flusso di CO2 è stato di 10 L per minuto per 45 min.L'estratto è stato concentrato nel secondo separatore mentre nel primo separatore si è concentrata la grande maggioranza dell'acqua presente nella matrice vegetale. L'estratto presente nel secondo separatore è solubilizzato in 3,2 L di metanolo e questa soluzione è estratta per tre volte con 1,5 L di n-esano.
La fase esanica viene controlavata con metanolo 98% tenendo come marker l'iperforina che deve rimanere nella fase metanolica. La fase esanica è eliminata mentre si diluiscono quelle metanoliche riunite con 0,6 L di acqua e si riestraggono per 2 volte con 0,6 L di n-esano.
Le fasi esaniche riunite, dopo decolorazione con 0,3% di carbone e dopo disidratazione su sono concentrate ad olio ad una temperatura non superiore a 40*C sotto vuoto.Si ottengono 0,22 kg di un estratto di aspetto ceroso avente un contenuto in iperforina di circa il 70%.
Esempio 2 - Sintesi di iperforina acetato
Ad una soluzione di 12 g di estratto di pianta ottenuto nell'Esempio 1 in 48 mL di piridina si aggiunge e la soluzione viene agitata a temperatura ambiente.La reazione è seguita da TLC (esano-EtOAc 95:5; Rf iperforina: 0,24; Rf acetato: 0,49). Dopo 24 ore la miscela di reazione è diluita con acqua ed è estratta con una miscela di esano-etere (3:1). La fase organica è lavata con HC1 diluito, NaHC03 saturo e soluzione salina. Dopo essiccamento ed evaporazione, il residuo è purificato per cromatografia su colonna di gel di silice ( ca 30 g). L'eluizione è iniziata con etere di petrolio per rimuovere i grassi. Quando il composto del titolo inizia ad essere diluito, il solvente viene cambiato in esano-EtOAc 95:5, 3,34 g (0,28%); l'acetato di iperforina viene ottenuto sotto forma di una pasta incolore.
Esempio 3 - Sintesi di 3,4,5-trimetossibenzoato di iperforina Ad una soluzione di estratto di pianta dell'Esempio 1 (1,0 g) in piridina (4 mL), si aggiunge 3,4,5-trimetossibenzoilcloruro (323 mg), e la soluzione è agitata a temperatura ambiente per 24 ore. La reazione non può essere seguita da TLC, poiché il materiale di partenza e il prodotto hanno un valore Rf molto simile in diversi solventi. La miscela di reazione è diluita con acqua e estratta con una miscela di etereesano (3:1). La fase organica è lavata con HC1 diluito, NaHC03 saturo (il lavaggio con soluzione salina provoca la formazione di una emulsione). Dopo essiccamento ed evaporazione, il residuo è purificato per cromatografia su colonna di gel di silice (ca 5 g). L'eluizione è iniziata con etere di petrolio per rimuovere i grassi e poi continuata con esano-EtOAc 95:5 per eluire 11iperforina trimetossibenzoato (317 mg),ottenuto sotto forma di un olio incolore.
Esempio 4 Compresse rivestite contenenti il prodotto dell'Esempio 2

Claims (6)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Conposti di formula I
    in cui R rappresenta: un gruppo acilico saturo o insaturo, lineare o ramificato, avente da 1 a 22 atomi di carbonio, eventualmente recante uno o più sostituenti, uguali o diversi, scelti fra atomi di alogeno, gruppi nitro, ammino,
    un residuo acilico cicloalifatico o aromatico in cui la porzione aromatica eventualmente reca uno o più sostituenti uguali o diversi scelti fra atomi di alogeno,gruppi idrossi,metossi, ammino; un residuo glicidico in cui uno o più grippi idrossi sono eventualmente alchilati o acilati.
  2. 2. Composti secondo la rivendicazione 1 in cui R è scelto fra acetile, monocloroacetile, butirrile γ-amminobutirrile, p-amminobenzile trimetossibenzile, trimetossicinnamile,β-glucoside e β-galattosile.
  3. 3. Estratto di Hypericum perforatimi contenente un conposto delle rivendicazioni 1 o 2.
  4. 4. Estratto secondo la rivendicazione 3 ottenibile da un processo che comprende: a) estrazione con CO2 ipercritica di sommità fiorite di Hypericum perforatimi; b) solubilizzazione dell'estratto lipofilo ottenuto in a)in metanolo o acetonitrile acquosi ed estrazione con idrocarburi alitatici; c) diluizione con acqua della fase idrofila e controestrazione con idrocarburi alitatici; d) concentrazione della fase lipofila; e) trattamento del concentrato ottenuto in b) con un derivato attivato di un acido RCOOH o di uno zucchero ROH, dove R è come definito nella rivendicazione 1.
  5. 5. Composizioni farmaceutiche contenenti come principio attivo un composto delle rivendicazioni 1-2 o un estratto delle rivendicazioni 3-4, in miscela con un veicolo opportuno.
  6. 6. Conposti di formula I come agenti antidepressivi.
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