[go: up one dir, main page]

IT8448064A1 - Derivati di fenetanolammina dotati di azione stimolante al livello dei beta2-adrenoricettori, e procedimento per la loro preparazione - Google Patents

Derivati di fenetanolammina dotati di azione stimolante al livello dei beta2-adrenoricettori, e procedimento per la loro preparazione

Info

Publication number
IT8448064A1
IT8448064A1 ITRM1984A048064A IT4806484A IT8448064A1 IT 8448064 A1 IT8448064 A1 IT 8448064A1 IT RM1984A048064 A ITRM1984A048064 A IT RM1984A048064A IT 4806484 A IT4806484 A IT 4806484A IT 8448064 A1 IT8448064 A1 IT 8448064A1
Authority
IT
Italy
Prior art keywords
methyl
group
general formula
hydroxy
amino
Prior art date
Application number
ITRM1984A048064A
Other languages
English (en)
Other versions
IT8448064A0 (it
IT1199112B (it
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27449465&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=IT8448064(A1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB838310477A external-priority patent/GB8310477D0/en
Priority claimed from GB838317087A external-priority patent/GB8317087D0/en
Priority claimed from GB838329568A external-priority patent/GB8329568D0/en
Priority claimed from GB848401889A external-priority patent/GB8401889D0/en
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of IT8448064A0 publication Critical patent/IT8448064A0/it
Publication of IT8448064A1 publication Critical patent/IT8448064A1/it
Application granted granted Critical
Publication of IT1199112B publication Critical patent/IT1199112B/it

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
    • C07C33/46—Halogenated unsaturated alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/17—Unsaturated ethers containing halogen
    • C07C43/174—Unsaturated ethers containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/17—Unsaturated ethers containing halogen
    • C07C43/174—Unsaturated ethers containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C07C43/1742—Unsaturated ethers containing halogen containing six-membered aromatic rings with halogen atoms bound to the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/178—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C43/1782—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/277—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/255—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/38—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D303/40—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals by ester radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

D O C U M EN TA Z IO N E
R ILE G A TA
"DERIVATI DI FENETANOLAMMINA DOTATI DI AZIONE STI-MOLANTE AL LIVELLO DEI ?? ADRENORICETTORI, E PROCE? DIMENTO PER LA LORO PREPARAZIONE"
RIASSUNTO
Sono descritti derivati di fenetaftolammina della formula:
HOCH
R?
(j:HCH2NHC(CH2)m-0-(CH2)n-Ar
R
in cui m ? un numero da 2 a 8; n ? un numero da 1 a 7? salvo restando che m+n sia compreso tra 4 e 12; Ar ? un radicale fenilico o fenilico sostituito da 1 o 2 atomi di alogeni, gruppi alchilici o alcossilici o da un gruppo alchilendiossilico;
R ed R rappresentano idrogeno o un radicale alchilico, salvo restando che la somma totale degli atomi di carbonio in R ed R non superi 4;
e i relativi sali e solvati fisiologicamente accettabili.
I composti hanno un*azione stimolante selettiva al livello dei fl^-adrenoricettori e possono essere adoperati tra 1*altro nel trattamento di malattie associate con ostruzioni reversibili delle vie respiratorie, come l'asma e la bronchite cronica. I composti possono essere femulati in maniera convenzionale come composizioni farmaceutiche con veicoli o eccipienti fisiologicamente accettabili.
I composti possono essere preparati per esempio mediante alchilazione di ima ammina:
R OCH
CHCH~NR H
OH
in cui & , Ir ed ? rappresentano idrogeno o un gruppo protettore, facendo seguire da rimozione dell*eventuale gruppo protettore*
DESCRIZIONE
La presente invenzione si riferisce a composti di fenetano1ammina aventi un'azione stimolante al livello dei /?2-adrenoricettori, a procedimento per la loro preparazione, a composizioni farmaceutiche che li contengono e al loro uso in medicina.
Alcuni composti di fenetanolammina sono noti per avere una azione stimolante o bloccante al livello dei ?-adrenorice ttori. Per esempio nel brevetto inglese n.1,200.886 ? descritto un gruppo di tali fe~ netanolammine della struttura generale:
pFCHNR2R
in cui tra 1'altro Xi rappresenta un radicale idrossialchilico, R ed R rappresentano ciascuno un ato-1 2
mo d'idrogeno, ed R^ rappresenta un radicale ^-alchilico, aralchilico o arilossialchilico dritto o ramificato, Un composto rientrante In questo gruppo particolare ? stato messo a punto per l'uso clinico. Si tratta del salbumatol^ (oi-terz.-butilamminome? til)-4-idrossi-m-xilen- o(.1?ot^-diolo; = CH20H, R = -H, R = -H, R, = terz.-butile, nella formula precedent^/ che attualmente ? largamente prescritto per il trattamento di condizioni come l'asma bronchiale e la bronchite cronica. Il successo del salbumatol deriva dal suo profilo di azione, in particolare dalla sua potenza, accoppiata ad un'azione stimolante selettiva al livello dei ? 2-adrenoricettori.
Tutti i ? stimolanti attualmente adoperati nella prassi clinica hanno 1'inconveniente di pos? sedere una durata d'azione relativamente breve quan? do vengano somministrati per inalazione. Un stimolante con una durata d'azione relativamente lunga offrirebbe di conseguenza un progresso significativo nel trattamento dell'asma bronchiale e di disturbi affini.
Nella ricerca di nuovi ?-stimolanti dotati di propriet? vantaggiose, ? stato trovato ora dalla richiedente un nuovo gruppo di derivati di fenetanolammina che differiscono strutturalmente dal gruppo di composti descritti nel brevetto inglese n.*U200.~886, i
e che nelle prove eseguite dalla richiedente hanno messo in evidenza una potente azione stimolante selettiva al livello dei ^ -adrenoricettori, oltre ad avere un profilo vantaggioso di azione.
Di conseguenza la presente invenzione fornisce composti della formula generale (I)
HOCH
CHCH-NHC {CH9) ~0~(CH,)n"Ar (I)
in cui:
m ? un numero intero da 2 a 8 e
n ? un numero intero da 1 a 7r salvo restando che la somma totale di m+n vada da 4 a 12;
Ar rappresenta un gruppo fenilico facoltativamente sostituito da uno o due sostituenti scelti tra atomi di alogeni, gruppi ^-aldiilici ? -alcossilici, o da un gruppo alchilendiossilico di formula -0(CH ) 0- dove p ? 1 o 2; e
R1 ed Rp r^appresentano ciascuno un atomo d'idrogeno 0 un gruppo C ?alchilico, salvo restando che la somma totale di atomi di carbonio in.:R1 ed R2 non sia maggiore di 4;
e relativi sali e solvati (per esempio idrati) fisiologicamente accettabili.
1
Ci si render? conto che i composti di formula generale (I) possiedono 1 o 2 atomi di carbonio asimmetrici, e precisamente l'atomo di carbonio del gruppo -?H- e, quando R1 ed R2 sono gruppi differenti, OH
l'atomo di carbonio al quale sono attaccati questi gruppi.
I composti secondo 1*invenzione includono di conseguenza tutti gli enantiomeri, dioastereoisomeri e loro miscugli, ivi inclusi i racemati. Composti in cui l'atomo di carbonio nel gruppo -CH- si trova nel-O'H
la configurazione R sono preferiti.
Nella formula generale (I), la catena ?(CH2^m? pu? essere per esempio -(CH2)3-, -(CH^ -, -(CH2)6- O -(CH2)7~, e la catena pu? essere per esempio ?(CH^ -, -(CH^ -, -(CH2)4?. -(CH^ - o -(CH2)6-.
Preferibilmente la somma totale del numero di atomi di carbonio nelle catene -(CH2)m- e -(CH^2)nva da 6 a 12 inclusi, e pu? per esempio essere 7,8, 9 o 10. Composti in cui la somma totale di m+n ? 7, 8 o 9, sono particolarmente preferiti.
Composti preferiti di formula generale (I) sono quelli in cui m ? 3 e n ? 6, oppure m ?4 e n ? 3, 4 o 5, oppure m ?5 en ? 2, 3, 4 o 5, oppure m ? 6 e n ? 2o 3.'
f ?j 2
R1 ed R , per esempio, possono rappresentare ciascuno gruppi metilici, etilici, propilici o isopropi-1 2 lici, tranne che se l'uno o l'altro di R ed R ? un gruppo propilico o isopropilico, l'altro ? un atomo d'idrogeno o un gruppo metilico. Cos? per esempio ?1
R pu? essere un atomo d'idrogeno o un gruppo meti-
2
lico, etilico o propilico. R per esempio pu? essere un atomo d'idrogeno o un gruppo metilico.
R1 ed R? sono ciascuno preferi.bilmente un atomo d'idrogeno o un gruppo metilico.
Un gruppo preferito di composti ? quello in cui o
R1 ed R sono entrambi atomi d'idrogeno. In un altro
1
gruppo preferito di composti R ? un atomo d'idrogeno ed R2 ? un gruppo C ^-alchilico, particolarmente un gruppo metilico. In un altro gruppo preferito di 1 2
composti R ed R sono entrambi gruppi metilici.
La catena R1
-C(0H2)nf0(CH2)n.
nella formula generale (I) pu? essere per esempio -(CH2)4O(CH2)4-, (CH2)5O(CH2)2-
CH, -<CH2)50(CH2)3, -(CH2)50(CH2)4-, -CIH(CH2)40(CH2)3-,
??3 ?H3 f?3 -CH(CH2)40(CH2)4-, -CH(CH2)50(CH2)3/ ?CH(CH2)50(CH2)4
CIH3 RI1
-C(CH2)50 (CH2)2-,?f -CH(CH2)50(CH2)2?,
CH.
?
in cui R ? metile, etile o propile.
Esempi dei sostituenti facoltativi che possono essere presenti sul gruppo fenilico rappresentato da Ar includono atomi di bromo, iodio o in particolare cloro o fluoro, oppure gruppi metilici, etilici? metossilici o etossilici. In generale Ar ? preferibilmente un gruppo fenilico insostituito. Secondo un'altra preferenza, Ar ? un gruppo fenilico sostituito da un solo sostituente, particolamente un atomo di fluoro o cloro oppure un gruppo metossilico metilico.
Sali appropriati fisiologicamente accettabili dei composti di fonnula generale (I) includono sali di addizione con acido derivanti da acidi inorganici e organici, ad esempio cloridrati, bromidrati, solfati, fosfati, maleati, tartrati, citrati, benzoati, 4-metossibenzoati, 2- o 4-idrossibenzoati, 4-clorobenzoati, p-toluen-solionati, metan?solfonati, ascorbati, salicilati, acetati, fumarati, succinati, lattati, glutarati, gluconati, tricalballilati, j
idrossi-naf talen-carbossilati, per esempio 1-idrossi- o 3-idrossi-2-naftalen-carbossilati, o oleati. I composti possono anche formare sali con basi appropriate. Esempi di tali sali sono sali alcalini (per esempio di sodio e potassio) e alcalino-terrosi (per esempi di calcio e magnesio).
I composti secondo 1'invenzione hanno un?azione stimolante selettiva al livello dei ? 2~adrenoricet? tori, che inoltre ha un profilo particolarmente vantaggioso. L'azione stimolante ? stata dimostrata nella cavia, dove ? stato messo in evidenza il fatto che i composti provocano rilassamento di trachea isolata contratta con PGF . In un'altra prova, ? sta-<L?\
to dimostrato che composti dell'invenzione forniscono protezione contro bronco-costrizione indotta da istamina quando vengano somministrati per inalazione o per una via orale in cavie coscienti. In entrambi le prove, i composti secondo l'invenzione hanno messo in evidenza una durata di azione particolarmente lunga. L'azione selettiva di composti dell'invenzione ? stata dimostrata nel ratto o nella cavia, dove ? stato messo in evidenza il fatto che i composti hanno poco o nessun effetto su atri sinistri isolati di ratto o di cavia (tessuti ? 1-adrenoricettori) a concentrazioni in cui provocano rilassamento di trai
chea isolata contratta con PGF2Q^ Composti secondo l'invenzione hanno inoltre messo in evidenza il fatto che inibiscono la liberazione anafilattica di spasmogeni e infiammogeni da tessuti umani sensibilizzati, per esempio frammenti di polmone.
I composti secondo l'invenzione possono essere adoperati nel trattamento di malattie associate ad ostruzione reversibile delle vie respiratorie, come l'asma e la bronchite cronica.
I composti secondo 1'invenzione possono anche essere adoperati per il trattamento del travaglio prematuro, della depressione e di attacchi cardiaci congestivi, e sono anche indicati come utili per il trattamento di malattie infiammatorie e allergiche della pelle, nella psoriasi, nelle malattie proliferative della pelle, nel glaucoma, e nel trattamento di condizioni nelle quali si trova vantaggio ad abbassare l'acidit? gastrica, particolaimente nell'ulcerazione gastrica e peptica.
Un gruppo particolarmente importante di composti, grazie alla durata vantaggiosamente lunga di azione che hanno messo in evidenza nelle prove eseguite dalla richiedente, possiede la formula (la):
HOCH
HO CHCH0NHC (CH,) 0-(CH0) ?Ar
in cui:
R1 ed R2 sono quelli definiti per la formula gene? rale (I);
m ? un numero intero da 3 a 6;
n ? un numero intero da 2 a 6,
e Ar ? un radicale fenilico o fenilico sostituito da un gruppo metossilico o metilico, o pi? preferibilmente da un atomo di fluoro o cloro, e i relativi sali e solvati fisiologicamente accettabili, in ogni caso la somma totale degli atomi di carbonio nelle catene "?(CH2^m? e ?^CH2^n? essend? un numero intero da 7 a 10 inclusi, in particolare 7, 8 o 9.
Un gruppo preferito di composti della formula (la) ? quello in cui R1 ed R2 rappresentano ciascuno un atomo d*idrogeno.
In un altro gruppo preferito di composti della ?]
formula (la) R ? un atomo d'idrogeno o un gruppo me-2
tilico ed R ? un gruppo metilico.
In un altro gruppo di composti della formula (la) R1 ed R2 rappresentano ciascuno un atomo d'idrogeno e Ar rappresenta un radicale fenilico o fenilico sostituito da un gruppo metossilico, o pi? preferibilmente da un atomo di fluoro o cloro.
Un gruppo particolarmente preferito di composti possiede la formula (la) in cui R1 ed R2 rappresentano ciascuno un atomo d'idrogeno o un gruppo metilico, m ?405,n ? 2, 3 o 4 e Ar ? un radicale fenilico o fenilico sostituito da un atomo di cloro o fluoro o un gruppo metossilico o metilici e i relativi sali e soIvati fisiologicamente accettabili.
Composti particolarmente importanti sono:
4-idrossi- {_ L L 6-(4-fenilbutossi)esil/ammino/-metil/-1 ,3-benzendimetanolo; e i relativi sali fisiologicamente accettabili;
4-idrossi- (&}/_ {_ /_ 6-(3-fenilpropossi)esil/ammino/-metil/-l ,3-benzendimetanolo; e i relativi sali fisiologicamente accettabili;
4-idrossi- o(.7 L L 6?(2-feniletossi)esil/-ammino/-metil/-1 ,3-benzendimetanolo, e i relativi sali fisiologicamente accettabili,
4-idrossi- oO (_ (_ 5-(4-fenilbutossi)pentij/ammino/-metil/-1 ,3-benzendimetanolo, e i relativi sali fisiologicamente accettabili,
4-idrossi- *7 /_ {_ i-metil-6-(2-feniletossi)esil/-ammino/me til/-l,3-benzendimetanolo, e i relativi sali fisiologicamente accettabili,
4-idrossi- [_{_[_ 1-metil-5-(3-fenilpropossi)pentil/-ammino/me til/-1,3-benzendimetanolo, e i relativi sali fisiologicamente accettabili,
4-idrossi- <??7 {_ l_ l-metil-5-(4-fenilbutossi)pentil/-ammino/meti 1/-1,3-benzendimetanolo, e i relativi sali fisiologicamente accettabili,
4-idrossi-ot7 L L 1-etil-6-(2-feniletossi)esil/ammino/-metil/-l ,3-benzendimetanolo, e i relativi sali fisiologicamente accettabili,
l_ 1,1-dimetil-6-(2-feniletossi )esil/ammino/-metil-4-idrossi-l ,3-benzendimetanolo, e i relativi sali fisiologicamente accettabili,
l_ /_ 2-(4-fluorofenil)etossi/-1-metilesil/-ammino/-metil/-4-idrossi-1 ,3-benzendimetanolo, e i relativi sali fisiologicamente accettabili,
4-idrossi- <?(7 L L 6~i_ 3-(4-metossifenil)propossi/-1-metilesil/amm ino/metil/-l,3-benzendimetanolo , e i relativi sali fisiologicamente accettabili,
4-idrossi- d}l_ {_ {_ 1-metil-6-(4-fenilbutossi)esil/-ammino/meti]/-i ,3-benzendimetanolo, e i relativi sali fisiologicamente accettabili,
4-idrossi~ l_ (_ 6-/ 2-(4-metilfenil)etossi7'esil/-ammino/me ti1/-1,3-benzendimetanolo , e i relativi sali fisiologicamente accettabili,
l_ l_ 6-/ 2-(3-clorofenil)etossi/esil/ammino/-meti]/-4-idrossi-i ,3-benzendimetanolo, e i relativi sali fisiologicamente accettabili,
4-idrossi- oO-/ l_ L 6-/ 2-(4-metossi?enil)etossi/-esil/ammino/metil/-i ,3-benzendimetanolo, e i relativi saili fisiologicamente accettabili,
dC ~L l_/ 3-(4-fluorofeniljpropossi/esil/ammino/-metil/-4- idrossi-1,3-benzendimetanolo, e i relativi sali fisiologicamente accettabili.
L?invenzione fornisce di conseguenza anche composti di formula (I) e loro sali e solvati fisiologicamente accettabili, per l'uso nella terapia o profilassi di malattie associate ad ostruzione reversibile delle vie respiratorie in soggetti umani o animali. L'invenzione fornisce inoltre composti di formula (I) e i loro sali e solvati fisiologicamente accettabili e composizioni che li contengono,in associazione con istruzioni per il loro uso nella te? rapia o profilassi di malattie associate ad ostruzione reversibile delle vie respiratorie in soggetti umani o animali.
I composti secondo 1*invenzione possono essere formulati per la somministrazione in qualsiasi modo conveniente. L'invenzione include di conseguenza nel suo ambito di applicazione composizioni farmaceutiche comprendenti almeno un composti di formula (I) o un suo sale o solvato fisiologicamente accettabile, formulato per l'uso in medicina umana o veterinaria. Composizioni del genere possono essere presentate per l'uso con veicoli o eccipienti fisiologicamente accettabili, facoltativamente con cogenti medicinali supplementari.
I composti possono essere formulati in una forma adatta per la somministrazione mediante inalazione o insufflazione, o per somministrazione orale, boccale, parenterale, locale (inclusa la somministrazione nasale) o rettale. La somministrazione per inalazione o per insufflazione ? preferita." Per la somministrazione mediante inalazione i composti secondo l'invenzione vengono convenientemente erogati sotto forma di una presentazione di spray per aerosol da confezioni pressurizzate, con l'impiego di un propellente appropriato, come diclorodif luorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, anidride carbonica o entro gas appropriato, o da un polverizzatore. Nel caso di un aerosol pressurizzato 1*unit? di dosaggio pu? essere determinata fornendo una valvola per derogazione di una quantit? dosata.
In alternativa, per la somministrazione mediante inalazione o insufflazione, i composti secondo 1* invenzione possono assumere la forma di una composizione di polvere secca, per esempio una miscela di polvere del composto e di una base di polvere appropriata come lattosio o amido.' La composizione di polvere pu? essere rappresentata in una foima di dosaggio unitario, per esempio in capsule o cartucce per esempio di gelatina, o confezioni "blister" donde la polvere pu? essere somministrata con l'ausilio di un inalatore o insufflatore.
Per la somministrazione orale, la composizione farmaceutica pu? assumere la forma per esempio di pastiglie, capsule, polveri, soluzioni, sciroppi o sospensioni preparate con mezzi convenzionali, insieme ad eccipienti accettabili.
Per la somministrazione boccale la composizione pu? assumere la forma di pastiglie,o pasticche formulate in maniera convenzionale.
I composti dell*invenzione possono essere formulati per la somministrazione parenterale. Le formulazioni per iniezione possono essere presentate in una forma di dosaggio unitario in fiale, o in contenitori per dosi multiple con un conservante aggiunto. Le composizioni possono assumere forme come sospensioni, soluzioni o emulsioni in veicoli oleosi o acquosi, e possono contenere agenti di formulazione come agenti sospendenti, stabilizzanti e, oppure disperdenti. Come alternativa, 1*ingrediente attivo pu? trovarsi in forma di polvere per i
la ricostituzione con un veicolo appropriato, per esempio acqua sterile priva di pirogeni, prima dell'uso.
Per la somministrazione locale, la composizione faimaceutica pu? essere la forma di unguento, lozione o crema formulati in maniera convenzionale, per esempio con una base acquosa o oleosa, generalmente con l'aggiunta di agenti addensanti appropriati e, oppure solventi. Per l'applicazione nasale, la composizione pu? assumere la forma di uno spray, formulato per esempio come soluzione o sospensione acquosa oppure come aerosol con l'uso di un propellente appropriato.
I composti dell?invenzione possono anche essere formulati in composizioni rettali, per esempio supposte o clisteri da ritenzione, per esempio contenenti basi per supposte convenzionali, come burro di cacao o altri gliceridi.
Laddove le composizioni farmaceutiche che sono descritte sopra per la somministrazione orale, boccale, rettale o locale, esse possono essere presentate in maniera convenzionale, associate con forme a rilascio controllato.
Un dosaggio giornaliero suggerito di composto attivo per il trattamento di soggetti umani ? di 0,0005-100 mg, che possono essere somministrati convenientemente in una'o due dosi)'*La dose precisa impiegata dipender? naturalmente dall'et? e dalla condizione del paziente, nonch? dalla via di somministrazione. Cos? una dose appropriata per la somministrazione mediante inalazione ? di 0,0005-10 mg, per la somministrazione orale 0,02-100 mg, e per la somministrazione parenterale 0,001-2 mg.
I composti secondo l*invenzione possono essere preparati mediante diversi procedimenti, come descritto in ci? che segue, dove m, n, Ar, R ed R sono quelli definiti per la formula generale (I) a meno che sia diversamente indicator Nei procedimenti generali da (1) a (3) descritti sotto, lo stadio finale nella reazione pu? consistere nella rimozione di un gruppo protettore. Gruppi protettori appropriati e la loro rimozione sono descritti nel procedimento generale (4) che segue.
Secondo un procedimento generale (1)p un composto di formula generale (I) pu? essere preparato mediante alchilazione. Si possono adoperare procedimenti di alchilazione convenzionali.
Cos? per esempio in un procedimento (a,), un composto di formula generale (I) in cui R ? un atomo d*idrogeno pu? essere preparato mediante alchilazione di una ammina di formula generale (II)
R OCH
- CHCH?NR3R4 (II) AH
(in cui R3? R53 ed R6 rappresentano ciascuno un atomo d'idrogeno o un gruppo protettore ed R4 ? un atomo d'idrogeno) facendo seguire da rimozione dell'eventuale gruppo protettore presente.
La reazione di alchilazione (a) pu? essere effettuata adoperando un agente alchilante di formula generale (III)
LCH(CH-) 0(CHo) Ar (III) (in cui L rappresenta un gruppo uscente, per esempio un atomo di alogeno come cloro, bromo o iodio, o un gruppo idrocarbil-solfonilossilico come metan-solfonilossilico o p-toluen-solfonilossilico).
L*alchilazione viene effettuata preferibilmente in presenza di un depuratore di acidi appropriato, per esempio una base inorganica come carbonato sodico o potassico, una base organica come trietilammina, diisopropiletilammina o piridina, oppure ossidi alchilenici come ossido etilenico o ossido propilenico. La reazione viene effettuata convenientemente ;
in un solvente come acetonitrile o un etere, per esempio tetraidrofurano o diossano, un chetone, per esempio butanone o metilisobutil-chetone, una ammide sostituita, per esempio dimetil-formammide o un idrocarburo clorurato, per esempio cloroformio, ad una temperatura tra quella ambiente e la temperatura di distillazione a ricadere del solvente.
Secondo un altro esempio (b) di un processo di alchilazione, un composto della formula generale (I) in cui R1 rappresenta un atomo d?idrogeno pu? essere preparato mediante alchilazione di una ammina di formula generale (II) come definito precedentemente, tranne che R ? un atomo d?idrogeno o un gruppo convertibile in esso nelle condizioni di reazione, con un composto di formula generale (IV)
R2C0('CH2)m?0?(vCH2_)nAr (vIV)' in presenza di un agente riducente, facendo seguire se necessario da rimozione di eventuali gruppi pr? tet tori.
Esempi di gruppi appropriati rappresentati da 4
R ehe sono convertibili in un atomo d*idrogeno sono gruppi arilmetilici come benzile, (X -metilbenzile e benzidrile.
Agenti riducenti appropriati includono idrogeno in presenza di un catalizzatore metallico come platino, ossido di platino, palladio, nichel Raney o rodio, su un supporto come carbone animaleV;usando un alcole, per esempio etanolo o un estere, per esempio acetato etilico o un etere, per esempio tetraidro furano, o acqua, come solvente di reazione, o un miscuglio di solventi, per esempio un miscuglio di due o pi? di quelli ora descritti, a temperatura e pressione normale o elevata, per esempio da 20 a 100?c e da 1 a 10 atmosfere.
Alternativamente, quando uno o entrambi i simboli R3 ed R^ rappresentano atomi d'idrogeno, l'agente riducente pu? essere un idruro come diborano o un idruro metallico come boroidruro sodico, cianoboro idruro sodico o idruro di litio-alluminio. Solventi adatti per la reazione con questi agenti riducenti dipendono dal particolare idruro utilizzatola includono alcoli come metanolo o etanolo, oppure eteri come etere dietilico o etere terz.-butil-metilico, o tetraidrofurano.
3
Quando un composto di formula (II) in cui R ed
4
R sono entrambi atomi d'idrogeno viene adoperato,
1'immina intermedia di formula (V) pu? essere formata:
R?OCH
CHCH0N=C(CH,) -0-(CH-) Ar
(in cui R? ed R" sono quelli definiti per la formula (II)).
La riduzione dell*immina utilizzando le condizioni descritte sopra, facendo seguire se necessario da rimozione di eventuali gruppi protettori, fornisce un composto di formula generale (I).
Se si desidera adoperare un intermedio protetto di formula generale (II)? ? particolarmente conveniente adoperare idrogeno e un catalizzatore metal-3
lico come descritto sopra con gruppi protettori R ,
R5 ed Rfi che sono capaci di essere convertiti in un atomo d'idrogeno in queste condizioni riducenti, evitando in tal modo la necessit? di una fase di rimozione deila protezione separata. Gruppi protetto
ri appropriati di questo tipo includono gruppi arilmetilici come benzile, benzidrile e tilbenzile.
In un secondo processo generale (2), un composto di formula generale (I) pube ssere preparato mediante riduzione. Cos? per esempio un composto di formula generale (I) pu? essere preparato riducendo un intermedio di formula generale (VI):
R50- X1-X2-X3-CH20CH2X?Ar (VI)
(in cui R^ ? quello definito per la formula generale (II) e almeno uno dei simboli X, X1, X2, X3 ed 4
X rappresenta un gruppo riducibile e gli altri assumono il significato appropriato come segue, ossia X ? CH2OR6, X1 ? ?CH(OH)?, X2 ? ?CH^NE3, X3 ? -CE1 R2(CH0) ? e X^ ? ?(CH ) ?), facendo seguire se ne? cessarlo da rimozione di eventuali gruppi protettori.
Gruppi riducibili appropriati includono quelli in cui X ? un gruppo -CO^R ,(in cui R rappresenta un atomo d?idrogeno, o un gruppo alchilico, arili? co o aralchi.li.co) oppure -CHO, X1 ? un gruppo -C=0, X2 ? un gruppo -CH2NY- (in cui Y rappresenta un gruppo convertibile in idrogeno mediante idrogenazione catalitica, per esempio un gruppo arilmetilico
V
come benzile, benzidrile o C^-metilbenzidn le), o un gruppo imminico (-CH=N?*?) o un gruppo -CONH-, e Y3 ? un gruppo ?CO(CH2)m , o un gruppo -CR1R2X5, in cui ? C2 -alcilenilene o C2 -alchinilene, oppure X^?X^? ? un gruppo ?CH^NsCR (CHg)^ 6 ? un C2-6-alchenilene o C2-6--alchinilene. In un aspetto conveniente del processo di riduzione, il
5 .. . .
gruppo R pu? essere un gruppo convertibile m idrogeno nelle condizioni riducenti impiegate e pu? essere per esempio un gruppo arilmetilico come benzi? le, benzidrile o o^-metilbenzile7
;
La riduzione pu? essere effettuata adoperando agenti riducenti impiegati convenientemente per la riduzione di acidi carbossilici, aldeidi, esteri, chetoni, immine, ammidi, etileni, acetileni e arimi? ne protette. Cos? per esempio quando X nella formula generale (VI) rappresenta un gruppo ?C02R oppure -CHO, questo pu? essere ridotto ad un gruppo -CH2OH adoperando un idruro come diborano o un idruro metallico complesso come idruro di litio-alluminio, idruro di sodio-bis(2-metossietossi)-alluminio, boroidruro sodico, idruro di alluminio?diisobutile o boroidruro di litio-trietile in un solvente come un etere, per esempio tetraidrofurano o etere dietilico, oppure un idrocarburo alogenato, per esempio diclorometano, ad una temperatura da 0?C al riflusso. Quando X1 nella formula generale (VI) rappresenta un gruppo -C=0f questo pu? essere ridotto ad un gruppo -CH(OH)- adoperando idrogeno in presenza di un catalizzatore metallico come descritto precedentemente per il procedimento (1), parte (b).Alternai ivamente, l?agente riducente pu? essere per esenpio un idruro come diborano o un idruro metallico come idruro di litio-alluminio, idruro di sodiobis(2-metossietossi)-alluminio, boroidruro sodico o idruro d1alluminio. La reazione pu? essere effett
tuata in un solvente, dove appropriato un alcole, per esempio metanolo o etanolo, oppure un etere come tetraidrofurano, o un idrocarburo alogenato come diclorometano.
2
Quando X nella formula generale (VI) rappresenta un gruppo CH NY o il gruppo -CH=N-, oppure 2 3 ^ 2
-X -X rappresenta -CH2N=CR ?*63?? pu? essere ridotto ad un gruppo -CH NH- oppure -CH NH 2 2 2 CHR (CH2^m-l a^?Peran<^? idrogeno in presenza di un catalizzatore metallico come descritto precedentemente per il processo (i), parte (b). Alternativamente, quando X2 oppure -X2-X3 ? il gruppo -CH=N-o
oppure -CH2N=CR (Cii2)m ^, questo pu? essere ridotto ad un gruppo -CH2NH? oppure -CH2NHCHR2(CH2)m adoperando un agente riducente e condizioni come -I quelle descritte poco fa per la riduzione di X quando questo rappresenta un gruppo -C=0.
2 3
Quando X o X nella formula generale (VI) rappresentano un gruppo -CONH- oppure -CH(CH2)m , questo pu? essere ridotto ad un gruppo -CH NH- op-2
pure ?CH.(CH ) adoperando un idruro come diborano o un idruro metallico complesso come idruro di litio-alluminio o idruro di sodio-bis(2-metossietossi )alluminio in un solvente come un etere, per esempio tetraidrofurano o etere dietilico.
' Quando X nella formula generale (VI) rappre? senta un gruppo -CR1R2X5??, questo pu? essere ridotto ad un gruppo -CR R (CH2)m-1 adoperando idrogeno in presenza di un catalizzatore come platino o palladio su un supporto come carbone di legna in un solvente come un alcole, per esempio etanolo o metanolo, oppure un estere, per esempio acetato etilico, o un etere, per esempio1tetraidrofurano, a temperatura e pressione normale o elevata.
4
Quando X ? ^-alchenilene o C^ g?alchim iene, questo pu? essere ridotto a ?(CH2^n 1 adoPerando idrogeno e un catalizzatore come ora descritto. In questo aspetto del processo di riduzione, materiali di partenza appropriati di formula (VI) includono quelli in cui CR1R2X5 e, oppure X4 contengono ciascuno un legame -C=C- oppure -C=C-, Se entrambi contengono legami insaturi, questi possono essere uguali o differenti.
Esempi particolari del processo di riduzione sono quelli in cui un composto di formula generale (I) in cui ?(CHg)m? rappresenta -(CH2),_- viene preparato a partire da un composto corrispondente in cui ?(CH2)m- rappresenta -CH=CH(CH2)3-, -C=C(CH2)3-, -(CH2)2CH=CHCH2- oppure -(CH2)2C=CCH2-. In altri esempi, un composto di formula generale (I) in cui -(CH2)n- rappresenta -(CH^ - o pu? essere preparato mediante riduzione di un composto corrispondente di formula generale (I) in cui -(CH2Jnrappresenta -CH2CH=CH-CH2f -CH2C=CCH2, -CH2CH2CH=CH--CHgCH C=C-, -CH2CH=CH oppure -CH2C=C-.
Nei processi di riduzione ora descritti i grup-5
pi X ed R in un composto di formula (VI) possono convenientemente rappresentare insieme un gruppo R8 OCH^? (in cui R8 ed R9, che possono essere uguali o differenti, rappresentano ciascuno un atomo d'idrogeno o un gruppo alchilico o ariliao. Dopo terminata la riduzione, la scissione di questo gruppo adoperando per esempio un acido diluito in un solvente come acqua a temperatura normale fornisce un composto di formula (I).'
Secondo un altro procedimento generale (3) un composto di formula generale (I) pu? essere ottenuto mediante reazione di un composto di formula generale (VII):
R60CH
R 0 / \ (VII)
(in cui Z rappresenta un gruppo -CH-CH oppure -CHCH L \ / ^ t ^ 0 OH I C g
ed L, IT ed R sono quelli definiti precedentemente, oon una ammina di foimula generale (Vili):
Y NHC?(CH0?)m-0-(CHz-,)n-Ar (Vili) R2
?1
(in cui Y ? un atomo d*idrogeno o un gruppo convertibile in esso mediante idrogenazione catalitica) facendo seguire da rimozione degli eventuali gruppi protettori se presenti, come descritto in seguito.
Gruppi Y appropriati convertibili in un atomo d'idrogeno includono gruppi arilmetilici come benzile, benzidrile o OC-metilbenzile."
La reazione pu? essere effettuata in presenza di un solvente appropriato, per esempio un alcole come etanolo, un idrocarburo alogenato, per esempio cloroformio, una ammide sostituita, per esempio dimetil-formammide o un etere come tetraidrofurano o diossano, ad una temperatura tra quella ambiente e quella di distillazione a ricadere, facoltativamente in presenza di una base come una ammina organica,per esempio diisopropil-^etilammina o una base inorganica come carbonato sodico.
Le ammine intermedie di formula generale (Vili) e i loro sali di addizione con acido sono composti nuovi e formano un aspetto ulteriore dell*invenzione." j
Un gruppo particolarmente preferito di ammine di formula generale (Vili) sono quelle in cui il numero totale di atomi di carbonio nei gruppi rappresentati da R
C('CH?2)m e (CH2_)n va da 7 a 13 incluso.
?2
In un altro procedimento generale (4), un composto di formula generale (I) pu? essere ottenuto mediante rimozione della protezione di un intermedio protetto di formula generale (TX)
CHCH-jNR C(CH0) -0-(CH,) -Ar (IX)
3 r g
in cui RJ, R3 ed R sono quelli definiti preceden? temente, tranne che almeno uno dei simboli R3, R5 ed R6 ? un gruppo protettore).
Il gruppo protettore pu? essere qualsiasi gruppo protettore convenzionale, per esempio come descritto in "Protective Groups in Organic Chemistry", Ed.J.F.wr McOmie (Plenum Press, 1973). Esempi di gruppi protettori ossidrilici appropriati rappresentati da R^ ed R^ sono gruppi aralchilici come benzile, difenilmetile o trifenilmetile, e tetraidrofuranile. Esempi di gruppi protettori amminici appropriati rappresentati da R sono gruppi aralchij
lici come benzile, o(.-metilbenzile, difenilmetile o trifenilme tile e gruppi acilici come trieloroacetile o trifluoroacetile.
La rimozione della protezione per fornire un composto di formula generale (I) pu? essere effettuata adoperando tecniche convenzionali. Cos? per esempio quando R5, R6 e, oppure R3 rappresentano un gruppo aralchilico, questo pu? essere scisso mediante idrogenolisi in presenza di un catalizzatore metallico (per esempio palladio su carbone di legna). Quando R3 e, oppure R ? tetraidropiranile, questo pu? essere scisso mediante idrolisi in con-3 dizioni acide. Gruppi acilici rappresentati da R possono essere rimossi mediante idrolisi, per esem? pio con una base come idrossido sodico, oppure un gruppo come tricloroacetile o trifluoroacetile pu? essere rimosso mediante riduzione per esempio con zinco e acido acetico.
In una particolare forma di realizzazione del 5 processo di rimozione della protezione (4), R ed g
R possono rappresentare insieme un gruppo protettore come in un composto di formula generale (X):
R '0 f CHCH2NHC(CH2)m-0-(CH2)nAr (X)
2
OH R
8 9
(in cui R ed R sono quelli definiti pre cedentemente.)
Un composto di formula generale (I) pu? essere ottenuto mediante trattamento di un composto di formula (X) con un acido diluito, per esempio acido cloridrico in un solvente come acqua o un alcole come etanolo, a temperatura normale o elevata.
Nei processi generali da (1) a (4) descritti sopra, il composto di formula (I) ottenuto pu? trovarsi sotto forma di un sale, convenientemente sotto forma di un sale fisiologicamente accettabile. Se desiderato, questi sali possono essere convertiti nella base libera corrispondente adoperando metodi convenzionali.
Sali fisiologicamente accettabili dei composti di formula generale (I) possono essere preparati facendo reagire un composto di formula generale (I) con?:un acido o una base appropriati in presenza di un solvente appropriato come acetonitrile, acetone, cloroformio, acetato etilico o un alcole, per esempio metanolo, etanolo o isopropanolo.
Sali fisiologicamente accettabili possono anche essere preparati a partire da altri sali, ivi inclusi altri scili fisiologicamente accettabili, dei com->
posti di formula generale (I), adoperando metodi convenzionali.
Quando si richieda un particolare enantiomero di un composto di formula generale (I) possedente un atomo di carbonio asimmetrico, esso pu? essere ottenuto mediante risoluzione di un miscuglio di enantiomeri di un composto corrispondente di formula generale (I) adoperando metodi convenzionali.?
Cos? in un esempio, un acido otticamente attivo appropriato pu? essere adoperato per formare sali con un miscuglio di enantiomeri di un composto di formula generale {I). Il miscuglio risultante di tali isomeri pu? ?ssere separato , per esempio mediante cristallizzazione frazionata, nei sali diastereoisomeri donde l'enantiomero richiesto di un composto di formula generale (I) pu? essere isolato medieulte conversione nella base libera richiesta.
Alternativamente, enantiomeri di un composto di formula generale (I) possedenti un atomo di carbonio asimmetrico possono essere sintetizzati a partire dagli appropriati intermedi otticamente attivi adoperando uno qualsiasi dei procedimenti generali descritti qui.
Quando un composto di formula (I) contiene due atomi di carbonio asimmetrici, si possono ottenere cliastereoisomeri o enantiomeri specifici del medesimo partendo da un opportuno materiale di partenza asimmetrico oppure mediante separazione di un miscuglio appropriato di isomeri, adoperando tecniche ora descritter
Metodi appropriati per preparare i composti intermedi adoperati nei procedimenti generali di cui sopra sono descritti in seguito. Nella discussione che segue, Ar, m, n, E1, R2, R\ R^, Y e Y1, Z, X, X1,-X2 , X3 ed L sono quelli definiti sopra, tranne se indicato diversamente. "Hai" rappresenta un atomo di alogeno. Se si desidera un intermedio con gzuppi ossidrilici e, oppure amminici protetti, la cosa pu? essere ottenuta adoperando metodi di pr?tezione convenzionali, per esempio quelli descritti da McOmie (vedi processo (4) di cui sopra).~
I composti intermedi di formula generale (III) possono essere preparati mediante reazione di un alcole di formula generale (XI):
Ar(CH2)nOH (Xl)
con un alcano disostituito di formula generale (XII):
LCH2?(CH2)mL1 (vXII)' (in cui L1 ? quello definito precedentemente per Lf ed L ed L1 po.ssono essere uguali o differenti), facoltativamente in un solvente come tetraedrofurano o dimetil-formammide ad una temperatura fino al punto di ebollizione. La reazione viene effettuata generando prima l?anione dell?alcole di formula generale (XI) aggiungendo per esempio sodio, idruro sodico o una base forte come idrossido sodico e un catalizzatore trasferitore di fase come solfato tetrabutilammonico . Facoltativamente si pu? aggiungere un solvente come diclorometano o tetraidrofuranoTLa reazione pu? essere effettuata a temperatura ambiente o a temperature elevate.
I composti delle formule generali (XI) e (XII) sono composti noti oppure possono essere ottenuti con metodi analoghi a quelli adoperati per la preparazione dei composti noti.
Aldeidi intermedie di formula generale (IV)(in 2
cui R rappresenta un atomo d?idrogeno) possono essere preparate mediante ossidazione di un alcole di formula generale (XIII):
Ar(CH2)n0(CH2)mCH20H (XIII)
con un agente ossidante come clorocromato di piridinio in un solvente come un idrocarburo alogenato, per esempio diciorometano.' Gli alcoli di formula (XIII) possono essere preparati a partire dai composti di formula (III), per esempio mediante reazione con acetato sodico, facendo seguire da idrolisi del prodotto con per esempio idrossido sodico.'
2 Chetoni intermedi di formula (IV) (in cui R rappresenta un gruppo alchilico) possono essere preparati mediante reazione di un complesso di Grignard di un alogenuro di formula (XIV)
Ar(CH ) 0(CH ) Hai (XIV) 2 n v 2 m
con un alogenuro acilico R C0C1 o una anidride
O
(R CO)20 in un solvente come un etere, per esempio etere dietilico o tetraidrofurano.'Gli alogenuri di formula (XIV) possono essere preparati mediante alchilazione di un alcole di formula (XI) con un alcano disoetituito di formula L(CH2)mHal come descritto sopra per la preparazione di composti di formula (III). Composti L(CH2)mHal sono composti noti o possono essere ottenuti con metodi analoghi a quelli adoperati per la preparazione dei composti notii Composti intermedi di formula generale (VI) da usare nel processo generale (2) possono essere preparati mediante diversi procedimenti."
Cos? per esempio intermedi di formula generale (VI) in cui X1 ? un gruppo -C=0 possono essere preparati a partire da un alogenochetone di formula (XV)
f \ COCH2Hal (XV)
mediante reazione con una ammina di formula generale (Vili)." La reazione pu? essere effettuata in un solvente freddo o caldo, per esempio tetraidrofurano, etere terz."-butilmetilico, diossano, cloroformio,dimetil-formammide, acetonitrile o un chetone come butanone o metilisobutil-chetone , oppure un estere,per esempio acetato etilico, preferibilmente in presenza di una base come diisopropiletilammina, carbonato sodico o altro depuratore di acidi come ossido propilenico. quando -(CH2)m e, oppure ?(CH2^n_ nell*ammina di formula (Vili) contiene un legame insaturo, si pu? ottenere in questo processo un intermedio di formula (VI) in cui X^ ? -CR1R2X^ e, oppure X^ ? C2.?b-alchenilene o C -alchinilene.
2-6
Intermedi di formula generale (VI) in cui X ? un gruppo -C=0 possono essere ridotti al corrispondente intermedio in cui X1 ? un gruppo -CH(OH)- adoperando per esempio un idruro metallico come boroidruro sodico in un solvente, per esempio etanolo." Imminochetoni di formula generale (VI), ossia 2
m cui X ? un gruppo -CH=N-, possono essere ottenuti a partire da un derivato di fenilgliossale di formula (XVI):
0 f \ COCHO (XVI)
mediante reazione con una ammina di formula (Vili) in cui Y1 rappresenta un atomo d?idrogeno, in un solvente come benzene, tetraidrofurano o un alcole, per esempio etanolo, a temperature fino al riflusso. I derivati di fenilgliossale di formula (XVI) possono essere ottenuti a partire da un alogenochetone di formula (XV) per azione di un dialchil-solfossido,come dimetil-solfossido.
5
Quando X ed R nel gliossale di formula (XVI) g
rappresentano insieme un gruppo Rs 0CH2-r l'immi-R^
nochetone di formula (VI) cos? formato adoperando questo processo pu? essere successivamente ridotto adoperando un idruro metallico come boroidruro sodico in un solvente come etanolo per fornire un composto di formula (X).
3 Intermedi di formula generale (VI) in cui X ? un giuppo -C0(CH2)m- P?ssono essere preparati mediante acilazione di una ammina di formula (XVII)
X
X CH-NHR (XVII)
adoperando un estere o un derivato attivato di un acido di formula (XVIII):
Ar(CH2 (XVIII)
Derivati attivati appropriati includono il cloruro di acido, ima anidride o immidazoiide. La reazione pu? essere effettuata facoltativamente in un solvente come tetraidrofurano, benzene o cloroformio, facoltativamente in presenza di una base come piridina o trietilammina. Gli acidi (XVIII) possono essere adoperati direttamente se si aggiunge un agente di accoppiamento come dicicloesil-carbodiimmide.
Acidi di formula (XVIII) possono essere ottenuti mediante trattamento di un alcole di formula generale (XIII) con un agente ossidante appropriato,per esempio bicromato di piridinio in un solvente come dimet i1-formammide.?
2 3 Intermedi di formula (VI) in cui -X -X - rappre-2
senta -CH N=CR (CH?) possono essere ottenuti me-2 2 m?1
diante reazione di una ammina di formula (XVII) in 3
cui R ? un atomo d?idrogeno con un composto di for?
mula (iv)| in un solvente come acetonitrile.
Intermedi di formula (VI) in cui X2 ? -CONH-t
possono essere preparati mediante reazione di una ammina di formula (Vili) con un acido di formula (XIX):
R5O -tv X1C02H (XIX)
in presenza di un agente di accoppiamento come dicicloesi1- carbodiimmide.
Composti di formula (VII) in cui Z.rappresenta un gruppo -CHCH Hai possono essere preparati a partii 2
OH
re da un alogenocbetone di formula (XX)
R6OCH
R 0_ COCH2Hal (XX)
mediante riduzione adoperando per esempio un idruro metallico come boroidruro sodico in un solvente come etanolo.
L'atomo di alogeno pu? essere spostato per darre altri composti di formula generale (VII) in cui Z ? un gruppo -CHCH^L in cui L ? un gruppo uscente ' ? 2
OH
diverso da un atomo di alogeno."
Composti di formula (VII) in cui Z rappresenta -CH - CH possono essere preparati a partire dal cor-\ / 2
0 rispondente composto in cui Z ? CHCH_L me-? 2 diante trattamento con una base, per OH esanpio una ammina, che pu? essere per esempio un composto di formula generale (vili), o una base inorganica come idrossido sodico in un solvente come etanolo.
L6 ammine di formula generale (Vili) in cui Y ? un gruppo convertibile in idrogeno ed R1 ed R2 sono entrambi atomi d'idrogeno possono essere preparate mediante reazione di un composto di formula gene-
t
?
rale (III) in cui R ? un atomo d*idrogeno con una ammina XNH^. La reazione pu? essere effettuata in assenza o presenza di un solvente come un chetone, per esempio butanone o meti-lisobutil-chetone, un etere, per esempio tetraidrofurano o una ammide sostituita, per esempio dimetil-formammide, facoltativa^ mente in presenza di una base come carbonato sodico o di una ammina organica, per esempio trietilammina o ?,?-diisopropilmetilammina a temperature tra 0?e e il riflusso. Se si desidera, la successiva reazione con idrogeno in presenza di un catalizzatore metallico come platino in un solvente come un alcole, per esempio etanolo, fornisce un composto di formula (Vili) in cui X ? un atomo d*idrogeno.
Altern ativamente, ammine di foimula (Vili) in cui R1 ? un atomo d*idrogeno possono essere preparate mediante alchilazione riduttiva di una ammina Y ??^, in cui Y ? un gruppo convertibile in idrogeno con un composto di formula (IV), se necessario facendo seguire da conversione del gruppo Y ad un atomo d?idrogeno come ora descritto.
La reazione pu? essere effettuata mediante idrogeno in assenza o presenza di un solvente come un alcole, per esempio etanolo con un catalizzatore metallico come platino o palladio, oppure mediante l?uso di un idruro metallico complesso come boroidiuro sodico o cianoboroidruro sodico in un alcole, per esempio etanolo.
Un procedimento per fornire ammine di formula p
(Vili) in cui R1 ed R possono essere entrambi gruppi alcnilici, utilizza un acido di formula (XXI)
R
HO CCI(CH_) 0(CH.) Ar (XXI) 2 j 2 m ' 2 n
Lf acido viene convertito tramite il suo cloruro e la sua azide mediante una reazione di Curtius nel-1*ammina di fonnula (Vili) in cui Y1 ? un atomo di idrogeno. La reazione comporta il riordinamento termico dell*azide in un isocianato, che viene idrolizzato mediante trattamento con una base inorganica, per esempio idrossido sodico acquoso, facoltativamente in un solvente come etanolo.'
Gli acidi di formula (XXI) possono essere preparati mediante alchilazione deli1acido (XXII)
R1
I CHC02H (XXII) II2
R
tramite il suo dilitio-derivato con un agente alchilante di formula (XIV) in un solvente come un etere, per esempio tetraidrofurano a bassa temperatura,ad esempio tra 0?C e la temperatura ambiente.
I eximposti delle formule (II), (IV), (XVII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII) sono composti noti oppure possono essere ottenuti con metodi analoghi a quelli adoperati per la preparazione dei composti noti.
I seguenti esempi illustrano l'invenzione.'
Le temperature sono in ?u._ Si esegue la cromatografia a strato sottile (T.l.c.j su Si02, e l'espressione "essiccato" si riferisce all'essiccamento adoperando solfato di magnesio, tranne se diversamente indicato.
Le seguenti abbreviazione sono usate: DMF - dimetil-formammide; THF ? tetraidrofurano; EA - acetato etilico; ER - etere dietilico; CX - cicloesano;
HX - esano; BR - salamoia; cromatografia su colonna ad espansione immediata L FCS/- su silice ?FCTS/-su silice disattivata con trietilammina; T.l.-cr EN -t.'l.c. su Si02 disattivata con trietilammina7
Gli eluenti adoperati per la cromatografia e la t.l.c. sono:
- CX-ER (19:1); L i/ - CX-ER (9:1); L ?/ ? ER-CX-triet ilammina (60:40:1); L 2/ ? CX-ER (1:4); L E/ -CX-EA (19:1); L ? - CX-ER (4:1); L ?/ - EK? L ?/ ~ EA; L I/ - EA-metanolo-trietilammina (9:1:0,1^; L I/ ? CX-ER (7:3); L y ? CX-EA (9:1); C U ? CX-ER (3:1); (_ M/ ? EA-CH OH-NH (9:1?0,1); ^ N/ - EA-CH OH (9:1); _ _ j *5 3
0/ - CX-ER (1:1).
?
L1intermedio 1 ? -(amminometil)-4-idrossi-1 ,3-benzendimetanolo.
Intermedio 2
/ 2-/ (6-bromoesil)ossi/etil/benzene
Un miscuglio di alcole fenetilico (20 g), 1,6-dibromoesano (195 g) e bisolfato tetrabutilanunonioo (3,0 g) in soluzione al 50% p/v di NaOH (i00 mi) viene riscaldato a 65-70? per 4 ore. Il miscuglio di reazione raffreddato viene versato in H20 (400 mi) ?d estratto con CX (2x300 mi). Gli estratti essiccati vengono evaporati sotto vuoto per dare un liquido giallo che viene purificato mediante distillazione a pressione ridotta per dare il composto del titolo sotto forma di liquido incolore (26 g), P.E. 110?/ 0,1 mm, T.l.c. (EA) Rf 0,62.
Intermedio 3
/ 4-/ (6-bromoesil)ossi/butil/benzene
Si aggiunge in porzioni successive NaOH (dispersione al 46% in olio; 6,5 g) ad una soluzione di 4-fenil-T-butanolo (15,0 g) e 1,6-dibromoesano (48,8 g) in THF (200 mi) sotto azoto. La sospensione risultante viene distillata a ricadere per 27 ore e trattata con H20 (80 mi). Il miscuglio viene estratto con ER (2x200 mi) e l?estratto essiccato viene evaporato per lasciare un olio arancione. L?olio viene purificato su una colonna di silice (800 mi) ^ A/ per dare un .olio giallo che in seguito a distillazione fornisce il composto del titolo sotto forma di olio incolore (15,0 g), P.E. 90-95?/??11 mm di Hg.
Intermedio 4 ? L bis(?enilmetil)ammino/metil/-1 ,3-benzendimetemolo.
Intermedio 5
3-/ / (6-bromoesil)ossi/pr??pil/benzene
Si agitano rapidamente a temperatura ambiente 3-fenilpropanolo (3,00 g) e 1,6-dibromoesano (16,10 gf 10,2 mi) con bisolfato tetra-n-butilammonico (0,5 g) e NaOH acquoso 12,5M (16 mi) per 30 ore. Il miscuglio viene diluito con H^O (80 mi), estratto con ER (3x100 mi) e gli estratti organici combinati vengono lavati consecutivamente con H^O (80 mi) e BR (80 mi). Gli estratti essiccati vengono evaporati e l?olio residuale viene purificato mediante FCS/, eluendo con CX (un pieno di colonna), facendo seguire da EA-CX (1:20) per dare il composto del titolo (5,35 g) sotto forma di olio incolore.
Analisi: Trovato: C 60,25 H 7,8; Br 26,45 Cl5H23Br0 richiede c 60,2 H 7,75 Br 26,7%.
Intermedio 6
1-/ 4-/ (6-bromoesil)ossi/butil/-2-metossibenzene Si aggiunge in porzioni successive NaH (dispersione al 46% in olio; 1,36 g) ad una soluzione di 2-metossibenzen-butanolo (5,0 g) e 1,6-dibromoesano (13,8 g) in THF (50 mi). La sospensione viene distillata a ricadere per 20 ore e trattata cautamente con H^O (20 mi). L'emulsione risultante viene estratta con ER (2x50 mi) e l'estratto essiccato viene evaporato per lasciare un olio giallo. L'olio viene purificato su una colonna di silice (Merck 9385, 600 mi) ? A/ per dare il composto del titolo sotto forma di olio incolore (5,6 g). Til.c. l_ B/ i
Rf 0,2.
Intermedio 7
Benzen-esanolo
Si aggiunge a goccia a goccia (3-bromopropil)-benzene (20 g) in THF (75 mi) a magnesio (2,43 g) ad una velocit? tale da mantenere un blando riflusso. Il miscuglio viene agitato per due ore a temperatura ambiente e si aggiunge a goccia a goccia os? sietano (10 g). La sospensione risultante viene agitata a temperatura ambiente per due ore e al riflusso per 16 ore e versata in NH^Cl acquoso saturo (100 mi). Il miscuglio viene estratto con ER (3:75 mi) e l'estratto essiccato viene evaporato per lasciare un olio giallo. La distillazione dell'olio fornisce il composto del titolo sotto forma di liquido incolore (6,05 g)? P.E. 100-I05?/0,4 mm di Hg.T.l.c.
^ 0/ Ri'0,3.
Intermedio 8
2?/ (4-clorobutil)ossi/tetraidropirano
Si aggiunge a goccia a goccia diidropirano (l5,5 g) ad un miscuglio di 4-clorobutanolo (20 g) e acido cloridrico (18M, 1 goccia) a temperatura ambiente.
Il miscuglio viene agitato per 30 minuti e lavato con H^O (100 mi), NaHCO^ acquoso (1M, 50 mi) e BK
(50 mi). Il liquido essiccato viene scaldato a pressione ridotta per lasciare il composto del titolo sotto forma di liquido incolore (31,9 g). T.l.c.^ L/ Rf 0,5.
Intermedio 9
2-/~/ 4-/ (6-fenilesil)ossi/butil/ossi/tetraidropirano Si aggiunge in porzioni successive NaH (3,85 g) ad un miscuglio di Intermedio 25 (5,5 g), Intermedio 8 (30 g) ioduro potassico (l g) e THF (50 mi). Il miscuglio viene distillato a ricadere per 28 ore e trattato cautamente con H20 (100 mi). L'emulsione risultante viene estratta con ER (3x100 mi) e l'estratto essiccato viene evaporato per lasciare un olio giallo. L'eccesso di Intermedio 8 viene distillato dal miscuglio a 80?/0,4 mm di Hg e il residuo viene purificato su una colonna di silice (300 mi) l_ B/ per dare il composto del titolo sotto forma di olio incolore (2,7 g). T.l.c. B/ Rf 0,25.
Intermedio 10
4-/ (6-fenilesil)ossi/butan-i-olo
Una soluzione di Intermedio 9 (2,65 g) in metanolo (20 mi) e acido acetico all*80% (10 mi) viene agitata a temperatura ambiente per 20 ore; La soluzione viene alcalinizzata con NaOH acquoso (2 M). Il miscuglio viene distillato a ricadere per 2 ore e il metanolo viene evaporato. L*emulsione risultante viene estratta con ER (2x50 mi) e 1*estratto essiccato viene evaporato per lasciare il composto del titolo sotto forma di olio incolore (2,0 g).
T,i.c. Rf 0,3.
Intermedio 11
4-/ (6-fenilesil)ossi/butan-l-olo metan-solfonato Si aggiunge a goccia a goccia cloruro metan-solfonilioo (0,4 g) ad una soluzione di Intermedio 10 (0,8 g) e trietilammina (0,5 g) in ??,,??^ (5 mi) a 0?. Il miscuglio viene agitato a temperatura ambiente per 25 minuti e filtrato. Il filtrato viene lavato con NaHCO^ acquoso saturo (20 mi) e BR (20 mi). La fase organica essiccata (Na2S0^) viene evaporata per lasciare il composto del titolo sotto forma di olio giallo (1,0 g).
Intermedio 12
2?/ 2?/ (6-bromoesii)ossi/eti1/-1,3-dimetilbenzene
Si aggiunge in porzioni successive NaH (dispersione al 46% in olio; 4,2 g) ad una soluzione di 2,6-dimetil-benzenetanolo (6,0 g) e 1,6-dibromoesano (19,52 g) in THF (50 mi) sotto azoto. Il miscuglio viene distillato a ricadere per 18 ore e trattato cautamente con H,>0 (20 mi). L'emulsione risultante viene estratta con EE (3x100 mi) e l'estratto essiccato viene evaporato per lasciare un olio giallo.
t
L'eccesso di 1,6-dibromoesano viene rimosso a pressione ridotta e il residuo viene purificato su una colonna di silice (300 mi) B_/ per dare il composto del titolo sotto forma di olio incolore (6,6 g), P.E. 110-115V0.4 mm di Hg.
I seguenti intermedi vengono preparati in maniera simile all'Intermedio 5.
Intermedio 13
4-/ / (6-bromoesil)ossi/butil/-i-metossibenzene (3,3 g), P.E. i80-i90?/0?5 Torr, a partire da 1,6-dibromoesano (8 g) e 4-(4-metossifenil)butanolo (2 g).
Intermedio 14
5-/ / (5-bromopentii)ossi/pentil/benzene (3,2 g, P.? . 185-1950/0?3 Torr, a partire da 1,5-dibromopentano (8,5 g) e benzen-pentanolo (2 g).
Intermedio 15
1?/ 2-/ (6-bromoesil)ossi/etil-4?clorobenzene (4,0 g)t P.E. 1690/0,8 Torr, a partire da 1,6-dibromoesano (8,65 g) e 4-clorobenzenetanolo (3,0 g).
Intermedio i6
1?/ 3-/ (6-bromoesil)ossi/propil/?4~fluorobenzene (2,22 g), P.E. 170?/0,7 Torr, a partire da 1,6-dibromoesano (8,82 g) e Intermedio 24 (2,0 g).
Intermedio i7
/ 2?/ (8-bromoottil)ossi7etil/benzene (4,3 g),T.l.c. ^ B/ Rf 0,3, a partire da 1,8?dibromoottano (13,4 g) 'e benzenetanolo (20 g).
Intermedio 18
/ 5-/ 6-(bromoesil)ossi/pentil/benzene (2,7 g),T.l.c. ? B/ Rf 0,3, a partire da 1,?-dibromoesano (9,0 g) e benzenpentanolo (2,0 g).
intermedio 19
1?/ 2?/ (6?bromoesil)ossi/etil/?4?etilbenzene (2, 6g) T.1.c. B/ Rf 0,25, a partire da 1,6-dibromoesano (9,8 g) e 4-etilfe?nzenetanolo(2,0 g).
Intermedio 20
/ 3-/ (7-bromoeptilJossi/propil/benzene (2,05g ) a partire da 1,7-dibromoeptano (3,83 g)e 3-fenilpropanolo (1,08 mi).
Analisi: Trovato: C 62,6 H 8,4
C?^H?cBrO richiede C 61,35 H 8,05%
16 25
Intermedio 21
5-/ 4-/ (6-bromoesiljossi/butil/-l,3-benzodiossolano (.3,2 g}, T.l.c. (CX-EA 4:1} RI 0,43, a partire da
1,6-dibromoesano (9,5 g} e Intermedio 26 (2,5 g}.' Intermedio 22
1?/ 2-/ (6-bromoesil}ossi/etil/-3-clorobenzene (4,12 g}, T.l.c, (ER-HX 1:79} RI 0,16, a partire da 1,6-dibromoesano (11,71 g) e 3-clorobenzenetanolo (2,5 g}.
Intermedio 23
1-/ 3-/ (6-bromoesil}ossi/propil/-2-fluorobenzene (4,71 g}, T.l.c. (ER-CX 1:79} Rf 0,22, a partire da '1,6-dibromoes?no (14,28 g) e 3-(2-fluorofenil}-ipropanolo (3,0 g}.
Intermedio 24
4-Iluorobenzenpropanolo
Si prepara un reagente di Grignard a partire da 4-bromo-i-fluorobenzene (8,0 g}, trucioli di magnesio (1,10 g} e iodio (un cristallo piccolo} in THF
(40 mi}. Si aggiunge ossietano (2,3 g} in THF (io mi} a temperatura ambiente e si riscalda il miscuglio di reazione al rillusso per una nottata. La soluzione rallreddata viene versata in NH^Cl acquoso saturo (100 mi}, estratta con ER (2x150 mi} e gli estratti combinati essiccati (Na2S0^} vengono evaporati.7L*olio residuale viene purilicato mediante cromatografia ad espansione istantanea su gel di silice (Merck 9285, colonna larga 5,0 ??), eluendo con ER-CJX (1:5^ 1:3).
L'olio risultante viene ulteriormente purificato mediante distillazione per dare il composto del titolo (3,15 g) sotto forma di olio incolore, P.E. 150?/0?8 Torr.
Intermedio 25
(E/Zj-4-/ 1,3-benzodiossol-5-il/-3-butenolo, (E:Z=3:2) Una soluzione di litio-n-butile in HX (1,6 M, 6,5 mi) viene aggiunta entro 5 minuti ad una sospensione agitata di bromuro di l?-{1-metossi-i-metiletossi)propi!/-trifenilfosfonio (4,8 g) in THF secco (25 mi) a 0? sotto azoto. Il miscuglio viene agitato a 0? per 45 minuti, trattato con una soluzione di piperonale (1,2 g) in THF secco (5 mi) e agitato a 0-23? per un'ora. Si aggiunge ER (70 mi), si filtra il miscuglio attraverso silice e si evapora il filtrato sotto vuoto per
dare un olio giallo che viene sciolto in un miscuglio di THF?H 0-acido cloridrico 2M 25:5:1 (31 mi) e mante-2
nuto a 23? per 0,5 ore. Il miscuglio viene diluito
con NaHUOg all'8% (30 mi), estratto con ER (2x50 mi) e l'estratto viene lavato con BR (50 mi), essiccato ed evaporato sotto vuoto per fornire l'alcole del titolo sotto forma di olio giallo (1,05 g) (rapporto
E:Z 3:2). T.l.c. ^?o/ Rf 0,22.
Intermedio 26
1 ,3-benzodiossol-5-butanolo
Una soluzione di Intermedio 25 (3,5 g) in etanolo assoluto (50 mi) viene idrogenata a temperatura ambiente e a pressione atmosferica su un catalizzatore di 10? pailadio su carbone (200 mg). L'assorbimento d'idrogeno (392 mi) cessa dopo 45 minuti, la soluzione viene filtrata e il filtrato viene evaporato sotto vuoto per dare l'alcole del titolo sotto forma di olio Incolore (3,5 g). T.l.c. (EA-CX (3:2) Rf 0,49;
t
I seguenti intermedi vengono preparati in maniera simile all'Intermedio 5.
Intermedio 27
/ 4-(4-bromobutossi)butil/benzene (2,44 g) T.i;c.
K/ Rf 0,68, a partire da 1,4-dibromobutano (8,6 g) e benzenbutanolo (2 g).
Intermedio 28
/ 5-(4-bromobutossi)pentiI/benzene (2,46 g), T.l.c.
K/ Ri 0,58 a partire da 1,4-dibromobutano (7,89 g) e benzenpentanolo (2 g).
Intermedio 29
/ 2-/ (7-bromoeptil)ossi/etil/benzene (6,2 g), T;i;c.' (CX-ER 40:i) Rf 0,29, a partire da 1,7-dibromoeptano (10,5 g) e benzenetanolo (50 g).
Intermedio 30
1-/ 2?/ (5-bromopentil)ossi/etil/-4-etilbenzene (2fl9g) T.l.c. {_ K/ Rf 0,48, a partire da 1,5-dibromopentano (7,8 g) e 4-etilbenzenetanolo (1,7 g).
Intermedio 31
1-/ 2-^ (6-bromoesii)ossi/etin/-4-metilbenzene (8,51 g) T.l.c. ^ K/ Rf 0,56 a partire da 1,6-dibromoesano (24,2 g) e 4-metilbenzenetanolo (4,5 g).
Intermedio 32
/ 2-(4-bromobutossi)etil/benzene (2,85 g), T.l.c.^ K/ ?f 0,41, a partire da 1,4-dibromobutano (10,6 g) e benzenetanolo (2 g).
Intermedio 33
/ 2-/ (5-bromopentil)ossi/etil/benzene (3,8 g),T.l.c. ^ K/ Rf 0,46 a partire da 1,5-dibromopentano (11,3 g) e benzenetanolo (2 g).
Intermedio 34
/ 3-/ (5-bromopentil)ossi/propil/benzene (2,8 g), T.l.c. /_ K/ Rf 0,44 a partire da 1,5-dibromopentano (10,2 g) e benzen-propanolo (2 g).
Intermedio 35
/ 4-/ (5-bromopentil)ossi/butil/benzene
Si agita 4-fenilbutanolo (5,80 g) in 1,5-dibromopentano (52 mi) e soluzione di NaOH 5N (50 mi), e si aggiunge bisolfato tetrabutilammonico (0,87 g) e si agita il miscuglio a temperatura ambiente per 72 ore. (dopo 42 ore lo strato di NaOH viene sostituito con una soluzione fresca). I due strati vengono separati e la fase acquosa viene estratta con ER (3x50 mi).' Gli >.strati organici combinati vengono essiccati (Na2S0^) ed evaporati per dare un liquido limpido. L'eccesso di 1,5-dibromopentano viene rimosso mediante distillazione a 60?, 1,00 mm di Hg. Il residuo viene cromatografato su ima colonna di silice (70-230 maglie, 30 g) adoperando CX come eluente, con una quantit? leggermente crescente di ER fino ad ottenere il composto del titolo, che in seguito ad evaporazione fornisce un olio incolore (3,26 g) ??1.c.(CX?ER (99:1) ) Rf 0,15.~
Intermedio 36
1-/ 2?/ (6?bromoesil)ossi/etil/-4-metossibenzene Si agitano rapidamente 4?metossibenzenetanolo (5,0 g) e i,6-dibromoesano (23,7 g) con bisolfato tetra?n-butilammonico (0,94 g) e NaOH acquoso 12,5M (30 mi) per 16 ore. Il miscuglio viene diluito con HgO (125 mi), estratto con ER (3x150 mi) e gli estratti organici combinati vengono lavati consecutivamente con H^O (125 mi), BR (125 mi), essiccati ed evaporati per dare un olio (24,6 g). L'olio viene purificato mediante FCS/ eluizione con ER-CX ^U:100 -*4:96) per dare il composto del titolo sotto forma di olio incolore (8,30 g). T.l.c. (CX-ER (40:1 ) ) Rf 0,33?
Intermedio 37
7-/ 2-(feniletossi) /-2-eptanone
Una soluzione di intermedio 33 (2,0 g) in ER (15 mi) viene aggiunta a goccia a goccia a magnesio (0,18 g). Il miscuglio viene distillato a ricadere per un'ora, raffreddato e aggiunto entro 40 minuti ad anidride acetica (1,4 g) in ER (10 mi) a -78?.' Lja sospensione viene agitata a -78? per 2 ore, scaldata a -10? e trattata con NH^Cl acquoso saturo (20 mi). Il miscuglio viene estratt? con ER (2x25 mi) e l'estratto viene lavato con NaOH al 5% (20 mi) e BR (20 mi). L'estratto essiccato viene evaporato e> il residuo viene purificato su una colonna di silice (lOO mi) l_ L/ per dare il composto del titolo sotto forma di olio incolore (0,70 g). T.l.c. L/
Rf 0,25.
Intermedio 38
7-/ 4-(fenilbutossi)/-2-eptanone (1,15 g) a partire dall'Intermedio 35 (3,0 g) e anidride acetica (2 g). T.l.c. L l?/ ^ 0*25.
Intermedio 39
6-(3-fenilpropossi )-2-esanone (1,3 g) a partire dall'Intermedio 45 (3,5 g) e anidride acetica (2,6 g).
T.l.c. t y Rf 0,25.
Inteme dio 40
6-(4-fenilbutossi )-2-esanone (1,3 g) a partire dal-1?Intermedio 27 (3,0 g) e anidride acetica (2,3 g).
T.l.c. C y Rf 0,35.
Intermedio 41
8-(2-fen iletossi)-3-ottanone (4,35 g) a partire dall'Intemiedio 33 (7,0 g) e anidride propionica (6,53 g). T.l.c. (CX-ER 7:1) Rf 0,22.
Intemedio 42
9-(2-fen iletossi)-4-nonanone (2,25 g) a partire dall?Intermedio 33 (5,0 g) e anidride butirrica (6,75 g).' T.l.c. I B/ Rf 0,2."
Intermedio 43
7-/ 2-(4-fluorofenil)etossi/-2-eptanone (1,88 g) a partire dall'Intermedio 46 (6,0 g) e anidride acetica (4,2 g), ?.?.- 172?/0,7 Torr;
Intemedio 44
7-/ 3-(4-metossifeniIJpropossi/-2-eptanone (2,17 g) a partire dall'Intermedio 47 (5,5 g) e anidride acetica (3,66 g). T.l.c. Ri 0,i8."
Intermedio 45
/ / 3-(4-bromobutossi)/propil/benzene
Un miscuglio di 3-fenilpropanolo (2 g), bisolfato tetrabutilammonico (0,5 g), 1,4-dibromobutano (9,5 g) e NaOH al 50% (11 mi) viene agitato a temperatura ambiente per 22 ore, diluito con (250 mi) ed estratto con ER (250 mi).' La fase organica viene lavata successivamente con ??^? (250 mi) e BR (250 mi), essiccato ed evaporato a pressione ridotta per dare un olio incolore.' La purificazione con / FCS/ l_ 1202/, l*eluizione con CX seguita da {_ K/ fornisce il composto del titolo sotto forma di olio incolore (2,72 g)7Ti'l.~c.? (CX-EA 1:9) Rf 0,51.
Intermedio 46
1-/ 2-/~(5-bromopentil)ossi/etil/-4-fluorobenzene Si agitano energicamente per una nottata a tempe-;
ratura ambiente 4-fluorobenzenetanolo (10,0 g), 1,5-dibromopentano (29 mi), bisolfato tetra-n-butilammonico (3,2 g, 9 mmoli) e NaOH 12,5M acquoso (109 mi). ?1 miscuglio viene diluito con H20 (400 mi), estratto con ER (3x200 mi) e gli estratti organici combinati vengono evaporati.? L*olio residuale viene purificato mediante / FCS/ eluendo con CX-ER (100:0-+? 100:6), per dare il composto del titolo sotto forma di olio incolore (14,37 g). T.l.c. (ER-CX 19:1) Rf 0,22.
intermedio 47
1?/ 3?/ (5?bromopentil)ossi/propil/?4?metossibenzene Si rimescolano rapidamente a temperatura ambiente 4?metossibenzenpropanolo (7,5 g) e 1,5?dibromo? pentano (30,5 g) con bisolfato tetra-n-butilammonico (1,02 g) e NaOH acquoso 12,5M (36 mi) per 16 ore.' Il miscuglio viene diluito con H20 (170 mi), estratto con ER (3x200 mi) e gli estratti organici combinati vengono lavati consecutivamente con HgO (170 mi) e BR (170 mi), essiccati ed evajMrati per dare un olio (34,8 g). L'olio viene purificato con FCS/ eluendo con ER-CX (0:100 -??4:96) per dare il composto del titolo sotto forma di olio incolore (8,83 g)^? T.l.c. (CX-ER 79:1) Rf 0,1."
Intermedio 48
1 ,1-dimetil-5-(3-fenilpropossi)-2-pentinammina j
Si aggiunge a goccia a goccia 1,2-dimetil-propargilammina (8,5 g) ad una sospensione di litioammide a partire da litio (1,7 g)_/ in ammoniaca liquida (lOO mi) a -SS0." Il miscuglio viene agitato per 90 minuti e si aggiunge a goccia a goccia una soluzione di / 3-(2-bromoetossi)propil/-benzene (21,5 g) in ER (30 mi). La sospensione viene agitata per 4 ore e si lascia evaporare ammoniaca per tuia nottata.7 Il residuo viene trattato con HgO (100 mi) ed estratto con ER (3x100 mi). L'estratto essiccato. viene evaporato e il residuo viene distillato per dare il composto del titolo sotto forma di olio incolore (3,0 g), P.E. 160-1650/0,2 mm di Hg.? T.l.c. (ER) Rf 0,3."
Intermedio 49
/ / 1,i-dimetil-5-(3-fenilpropossi)-2,E-pentenil/ammino/metil/-4-idrossi-i ,3-benzendimetanolo Una soluzione di 5-(bromoacetil)-2-idrossibenzoato metilico (3,3 g) Intermedio 48 (2,9 g) e NfN-diisopropile tilammina (1,55 g) in EA (50 mi) viene distillata a ricadere per 3 ore, filtrata ed evaporata. Il residuo viene sciolto in ER (50 mi), filtrato, e aggiunto a goccia a goccia ad una sospensione di LiAlH^ (2 g) in ER (100 mi) a 0? sotto azoto. Il miscuglio viene agitato a 0? per un'ora 1
a temperatura ambiente e viene trattato cautamente con H^O (10 mi);' Il miscuglio viene acidificate a pH 1 con acido cloridrico (2M), e alcalinizzato con KHCO^ solido a pH 8. Lo strato di ER viene decantato e la poltiglia acquosa viene estratta con CHCl^(3x500 mi), L'estratto essiccato viene evaporato per lasciare un olio arancione. L'olio viene purificato su una colonna di silice (300 mi), eluito con EA-metanolo-trietilammina (93:7:1) per dare il composto del titolo sotto fonia di solido bianco (0,88 g), P.F. 108-109?.'T.l.c. Rf 0,25.' Intermedio 50
acido 1,1-dimetil-7-(2-feniletossi)-eptanoico
Si aggiunge a goccia a goccia litio-n-butile in HX (1,6 M; 172 mi; a diisopropilanmina (27,5 g; in THE (40 mi; a -78? sotto azoto,' Il miscuglio viene riscaldato a 0?, agitato per 45 minuti, e si aggiunge a goccia a goccia acido isobutirrico (12,0 g;.~ La sospensione risultante viene agitata a temperatura ambiente per 4 ore e si aggiunge a goccia a goccia Intermedio 33 (25,0 g). Il miscuylio viene agitato per 16 ore a temperatura ambiente, trattato lentamente con acido cloridrico (2M; 350 mi;, ed estratto con ER (2x250 mi).'L'estratto essiccato viene evaporato e il residuo viene purificato su una colonna di silice (Merck 9385; 300 mi; B/ per dare il composto del titolo sotto forma di olio incolore (17,0 g;. T.;l.'c.'?~L/ Rf 0,35.:
Intermedio 51
1,i-dimetil-6-( 2-feniletossijesil-carbammatofenilmetilico
Si aggiunge cloroformiato etilico (3,26 g; in acetone (10 mi; ad una soluzione di Intermedio 50 (0,0 g; e trietilammina (3,03 g; in acetone (100 mi; e H20 (10 mi; a 0?. Il miscuglio viene agitato per 40 minuti a 0? e si aggiunge a goccia a goccia sodioazide (2,25 g; in H20 (25 mi;. La sospensione risultante viene agitata a temperatura ambiente per 30 minuti, diluita con H20 (200 mi; ed estratta con toluene (2x200 mi).'L'estratto essiccato (Na^O^) viene evaporato a met? volume , riscaldato a 70-80? per 2 ore, e il toluene viene rimosso a pressione ridotta.- Il risultante isocianato in alcool benzilico (20 mi) viene riscaldato a 80-83?per60 ore e si rimuove 1*alcool benzilico a pressione ridotta (1 Torr)? II residuo viene purificato in una colonna di silice (Merck 9385; 300 mi), eluito con CX-ER (i7:3) per dare il composto del titolo sotto forma di olio incolore (7,45 g)7 T.l7c7 L/ Rf 0,25?
)
Intermedio 52
1 ,i-dimetil-6-(2-feniletossi)esanammina
Una soluzione di Intermedio 51 (6,8 g) in etanolo (100 mi) viene idrogenata su palladio al 10% su carbone di legna (0,5 g) per 40 minuti, filtrata ed evaporata per dare il composto del titolo sotto forma di olio incolore (4,3 g).
Intermedio 53
5-/ 2-(dimetilammino)-i-idrossietil/-(fenilmetossi )-benzoato metilico
Si aggiunge dimetilammina (33% in etanolo, 156 mi) ad una sospensione agitata di 5-(bromoacetil)-2-(feniIme tossi)benzoato metilico (105,8 g) in etanolo assoluto (1 litro) e THF (i litro)7 La soluzione risultante viene agitata a temperatura ambiente per 2 ore, trattata oon NaBH (25 g) e agitata a temperatura ambiente per una nottata. Il solvente viene rimosso sotto vuoto e si aggiunge ?,,? (500 mi) al residuo^ Il miscuglio viene estratto con EA (2x500 mi), gli estratti combinati vengono lavati con H20 e BR, essiccati (Na2S0^) e concentrati sotto vuoto." Il prodotto viene purificato due volte con FCS/, eluito con EA-metanolo-trietilammina (80:20:i) per dare il composto del titolo sotto forma di solido di colore fulvo (59,8 g), P.T779-81?V
Intermedio 54
5-/ 2-(dimetilanmino)-i-idrossietil/-2-fenilme tossi)-benzoato/ S?(R*,R*)?2,3?bis/ (4-metilbenzoil)ossi/-butandioato (R).-metilico (i:i) (sale)
Si mesaola 1?Intermedio 53 (50 g) in metanolo caldo (250 mi) con acido (-)-di-p-toluoil-tartarico monoidrato (60 g) in metanolo caldo (250 mi).? Il precipitato risultante viene raccolto mediante filtrazione e ricristallizzato tre volte da metanolo (25 ml/g) per dare il composto del titolo sotto forma di aghi bianchi (16,4 g)."P.F." 169-170?, 2 = -103,3? (c 0,51 in CH^OH)7 D Intermedio 55
5-/ 2-(dimetilanimino)-i-idrossietil/-2-(fenilmetossi)-benzoato (R)-metilico
L?Intermedio 54 (16,4 g) viene ripartito tra
EA (175 mi) e idrossido ammonico 6N (8,4 mi) in U^O (175 mi)." Lo strato organico viene lavato con NaHC02 all' 8% (2x100 mi), BR, essiccato (Na2SO^) e concentrato sotto vuoto per dare il composto del titolo sotto forma di olio viscoso (7,9 g). T.'l.~c.(EA-metanolo-trietilammina 80:20:1) Rf = 0,23." Intermedio 56
Ioduro di (R)-^-idrossi-3-(metossicarbonil)-N,N,N-trimetil?4?(fenilmetossiJbenzen?etanamminio L?Intermedio 55 (7?85 g) e ioduro metilico (17,5 i
mi) in acetone (55 mi) vengono agitati al riflusso sotto azoto per 3 ore.-L'acetone viene rimosso sotto vuoto e si aggiunge CHClg (100 mi) al residuo;1 II precipitato risultante viene raccolto mediante filtrazione ed essiccato sotto vuoto (ci2,2 g). La ricristallizzazione da metanolo fornisce il composto del titolo sotto forma di solido di color bianco
? ?PO 2
sporco (4?5 g), P.F.r 85-120? ^?/D - - 32,2? (c 0,7 in DMS0K
Intermedio 57
5-ossiranil-2-(fenilme tossi)-benzoato( R)-metilico Una sospensione calda di Intennedio 56 in acetonitrile secco (200 mi) viene trattata con un solvato di fluoruro tetrametilammonico-bimetanolo (5,5 g) e agitata al riflusso, con rimozione continua del distillato, per 2,5 ore." Il miscuglio di reazione raffreddato viene filtrato e il filtrato viene concentrato sotto vuoto per dare un semisolido.' Si aggiunge ER (100 mi) secco e si rifiltra il miscuglio.'
Il filtrato viene concentrato ad un olio che viene purificato mediante (_ FCS/ eluendo con CX-EA-trietilanmina 80:20:1 per dare il composto del titolo sot-_ ?333?
to forma di olio incolore (1,98 g)7 * = 19,9?
( co 86 ^ benzene)7 T717c7 (CX-EA-trietilammina
,80:20:1) Rf = 0,147
Intermedio 58
5-/ l-idrossi-2-/ (fenilm?til)/ 6-(3-fenilpropossi)-esil/ammino/e til/-2-(fenilmetossi)benzoato(R)-metilico L'Intermedio 57 (1?9 g) e l'Intermedio 22, base
libera (2,17 g) in metanolo (50 mi) vengono agitati
al riflusso sotto azoto per 6 ore7 II solvente viene rimosso sotto vuoto e l'olio residuale viene purificato aon FCS/ eluendo con CX-EA-trietilammina 75:25:1 per dare il composto del titolo sotto forma
di olio giallo chiaro (2,1 g)7 ^?/^6= -62,4? (c 0,74 in CHCI3 T7l.c.' (CX-EA-trietilammina 80:20/i) Rf = 0,127 Intermedio 60
Ioduro di (R)-ft -idrossi-3-metossicarbonil)-NtNitrirnetil-4-??enilrnetossi)-benzen-etanamminio
L* Intermedio 5S (7,85 g) e ioduro metilico (17?5 mi) in acetone (55 mi) valgono agitati al riflusso sotto azoto per 3 ore*'L?acetone viene rimosso sotto vuoto e si aggiunhe CHCl^ (100 mi) al residuo."1 Il precipitato risultante viene raccolto mediante filtrazione ed essiccato sotto vuoto (12,2 g)7 La ricristallizzazione da metanolo fornisce il composto del titolo sotto forma di solido di color bian-
_ ? ?202
co sporco (4,5 g), P.F.785-120? ' - -32,2? (c 0,7 in DMSO).
Intermedio 61
5-oss iranil-2-(fenilmetossi)-benzoato(R)-met ilico Una sospensione calda di Intermedio 60 in acetonitrile secco (200 mi) viene trattata con un solvato di fluoruro tetrametilammonico-bimetanolo (5,5g) e agitato al riflusso, con rimozione continua del distillato, per 2,5 ore.? Il miscuglio di reazione raffreddato viene filtrato e il filtrato viene concentrato sotto vuoto per dare un semisolido.' Si aggiunge ER secco (100 mi) e si rifiltra il miscuglio." Il filtrato viene concentrato ad un olio che viene purificato mediante / FCS/ eluendo con CX-EA-trietilammina 80:20:1 per dare il composto del titolo ? ?P33? sotto forma di olio incolore (1,98 g).'/c?/D 9 = 19,9? (c = 0,86 in benzene). Tn .c. (CX-EA-trietilammina 80:20:1) Rf = 0,14.'
Intermedio 62
5-/ i-idrossi-2-/ (fenilmetil)/~6-(3-fenilpropossi)-esil/-ammino/etil/-2-(fenilmetossi)-benzoato (R)-metilico
L,Intermedio 61 (1,9 g) e 1?Intermedio 64, base i,
libera (2,17 g) in metanolo (50 mi) vengono agitati al riflusso sotto azoto per 6 ore.' Il solvente viene rimosso sotto vuoto e l?olio residuale viene purificato con l_ FCS/, eluendo con CX-EA-trietilammina 75:25:1 per dare il composto del titolo sotto - 26?
forma di olio giallo chiaro (2,1 g).//X/D = -62,4? (c 0,74 in CHCI3/T717C."7 (CX-EA-trietilammina 80:20:i) Rf = ?,?2?
Interm?dio 63
(R)-(-)-4-(fenilme tossi)- o(-1-/ / (fenilmetil)-/ 6-(3-fenilpropossi)etil/ammino/metil/-i,3-benzendimetanolo
L?Intermedio 62 (2,0 g) in THF secco (40 mi) viene aggiunto ad una sospensione agitata di LiAlH^ (300 mg) in THF secco (40 mi) a temperatura ambiene, sotto azoto.? Il miscuglio di re azione viene posto in un bagno d'olio, preriscaldato a 80?, e agitato al riflusso per 5 minuti. Il miscuglio raffreddato viene trattato cautamente con U^O (40 mi) ed ER (40 mi).'Le fasi vengono separate e la fase acquosa viene riestratta con ER (50 ml).:Le fasi orgauiiche combinate vengono lavate con H20 e BR, essiccate (Na2S0^) e concentrate sotto vuoto.'/_ FCS/ adoperando CX-EA-trietilammina 66:33:1 come eluente fornisce il composto del titolo sotto forma di un ? ?21*
olio incolore limpido (1,70 g).' = -64,6? (c 0,6 in CHC13); T.?l.'c. (CX-EA-trietilammina 66:33:1) Rf = 0,15."
Intermedio 64
N-/ 6-(3-fenilpropossi)esil/-benzen-metanammina bromidrato
L'Intermedio 5 (317 g) viene aggiunto a benzil? ammina (1116 mi) ad una temperatura di 115-125? agitando sotto azoto. L'eccesso di benzilammina viene rimosso mediante distillazione a pressione ridotta^ Il residuo viene trattato con metilisobutil-chetone (1280 mi), la temperatura viene aggiustata a 50? e si aggiunge acido brom?drico al 47% p/v (115 mi) in HgO (800 mi) a 50-55?. La fase acquosa viene rimossa e la soluzione organica viene lavata con ac? qua (3x800 mi) a 50?. "La rimozione del solvente mediante distillazione a pressione ridotta e la cristallizzazione del residuo da propan-2-olo founiscono il sale bromidrato (318 g)f P7F.;135-136?7 Esempio 1
4-idrossi- oL -/ / / 6-(2-feniletossi)etil/ammino/ metil/-? ,3-benzendimetanolo idrato
Un miscuglio di Intermedio 1 (Of93 g), intermedio 2 C1?6 g)r piridina (1 mi) e DMF (25 mi) viene lasciato a temperatura ambiente per due settimane.' La soluzione risultante viene evaporata e il residuo viene purificato su una colonna di silice (Merck 9385:250 mi) ? 1/ per dare un olio giallo. L'olio viene triturato con ER per dare il composto del titolo sotto foima di solido di color crema (0,20 g) F.T7 89-91 ?7 T7l7c7 Rf 0,17
Esempio 2
4-idrossi- <X>1-/ / / 6-(4-fenilbutossijetil/ammino/-metil/-1 ,3-benzendimetanolo
Una soluzione di Intermedio 1 (8,9 g), ioduro potassico (4,0 g), trietilammina (5 mi) e DMF (250 mi) a 70? viene trattata a goccia a goccia con Intermedio 3 (7,5 g)7 La soluzione viene riscaldata a 65-70? per un'ora e la DMF viene rimossa a pressione ridotta.' Il residuo viene trattato con ?,,? (200 mi) e 1*emulsione risultante viene estratta con EA (3x300 mi),'Gli estratti combinati vengono lavati con H20 (2x50 mi) e BR (50 mi), essiccati ed evaporati La triturazione del residuo con ER/EA al 10% (200 mi) per 16 ore d? una sospensione dalla quale il composto del titolo viene raccolto sotto forma di solido bianco (2,6 g)f P^F.175,5-76,5?^ T;I:C. Cy Rf 0,2.
Esanpio 3
Sale benzoato di 4?idrossi- c? -/ / / 6?(4-fenilbutossi)esil/ammino/metil/-l ,3-benzendimetanolo
Una soluzione del composto dell'esempio 2 (1,3 g) in EA (5 mi) a 40? viene aggiunta ad una soluzione di acido benzoico (0,7 g) in EA (5 mi) a 40?,1La soluzione viene raffreddata a 0? e l'EA viene decantato dal solido risultante. Il solido viene lavato con ER (3x5 mi) e ricristallizzato da EA per dare il composto del titolo sotto forma di solido bianco, P.F. 117?117,5??
Esempio 4
22--iiddrroossssiilbenzoato di 4-idrossi- ?i1-/ / / 6-(4-fenilbutossi )esil/ammino/metil/-l,3-benzendimetanolo (sale) Una soluzione di acido 2-idrossibenzoico (0,83g) in isopropanolo caldo (10 mi) viene aggiunta al composto dell'esempio 2 (2,50 g) in isopropanolo (10 mi) Il miscuglio viene maturato per una nottata a temperatura ambiente, poi il prodotto viene raccolto, lavato con isopropanolo (3x5 mi) ed essiccato sotto vuoto a 60? per dare il sale del titolo sotto forma di solido incolore, P.F7134-135? 7
I seguenti ?sali (esempi 5-8) vengono preparati in maniera simile a partire dal composto dell*esempio 2)7
Esempio 5
4-clorobenzoato di 4?idrossi- **-/ / / 6-(4-fenilbutossi)esil/ammino/metil/-i ,3-benzen-d imetanolo (sale) II prodotto fonde a 117-119?? risolidifica parzialmente e rifonde a 134?7
Esanpio 6
4-idrossibenzoato di 4-idrossi- oC1-/ / / 6-(4-fenilbutossi)esil/ammino/metil/-i ,3-benzendimetanolo (sale), P.F. 136,5-1Se0.*
Esempio 7
1-idrossi-2-naf talenearbossilato di 4-idrossi- -/ / / 6-(4-.f?enilbutossi)esil/?mmino/metil/-i,3-benzendimetanolo, (sale) P7F7137-138?
Esempio B
?
3-idrossi-2-naftalencarbossilato di 4-idrossi- oL-/ / / 6-(4-fenilbutossi)esil/ammino/metil/-l ,3-benzendimetanolo (salej, P.F. 135-137?
Esempio 9
solfato di 4-idrossi- o(1-/ / / 6-(4-fenilbutossi) esil/ammino/me til/-i,3-benzendimetanolo (2:1Usale).1 Acido solforico (98% p/p, 613 mg) viene aggiunto ad etanolo (10 mi) e una porzione della soluzione (5,2 mi) viene aggiunta ad una soluzione calda delia base del composto dell*esempio 2 (2,5 g) in etanolo (10 mi)." Lasciando a riposo in un pallone a collo aperto per 24 ore, la soluzione deposita agh? bianchi che vengono separati per filtrazione,lavati con etanolo (2x5 mi) ed essiccati a 50? sotto j
vuoto per dare il sale del titolo (1,89 g), P.TV 117,5-119,5?.'
Esempio io
4-idrossi- oO-/ / / 6-(3-fenilpropossi)esil/ammino/ metil/-l t3-benzendimetanolo
Un miscuglio di Intermedio 1 (0f84 g), Inteirnedio 5 (1,0 g), N,N-diisopropiletilammina (0,706 g, 0,95 mi) e DMF (7,3 mi) viene riscaldato a 80? per un'ora. La soluzione marrone limpida viene diluita con H^O (75 mi), acidificata a pH 4 con acido cloridrico 2N e poi alcalinizzata a pH 8 con KHCO^ solido.- La fase acquosa torbida viene estratta con EA (2x75 mi) e gli estratti combinati vengono lavati successivamente con H^O (75 mi) e BR (35 mi).- Gli estratti combinati essiccati (Na SO ) vengono evaporati e l'olio t T __ residuale viene purificato mediante /_ FCS/ 1/ per dare, dopo triturazione con ER (25 mi), il composto del titolo (0,279 g) sotto foima di solido bianco, P.F. 77-78?.T.l.c. C y Rf 0,13.
Esempio 11
4- rossi- c? -/ / / 6-(3-fenilpropossi)esil/ammino/ me ti1/-1,3-benzendimetanolo,solfato (2n) sale.1 Una soluzione di acido solforico concentrato (0,3 g) in.etanolo (5 mi) viene aggiunta ad una soluzione scalda della base dell'esempio 10 (2, 4 g) in etanolo (10 mi).' Il sale del titolo precipita sotto forma di solido bianco (i,9 g), PJ'F.7111-112?? Esempio 12
4-idrossi- -/ / / 6-/ 4-(2-metossifenil)butossi/-esil/ammino/metil/-i ,3-benzendimetanolo L'Intermedio 6 (2,0 g) viene aggiunto a goccia a goccia ad una soluzione di Intermedio 1 (2,13 g), trietilammina (5 mi) e ioduro potassico (0,95 g) in DMF (50 mi) a 70?.'La soluzione viene riscaldata a 70-75? per un'ora e aggiunta ad H20 (800 ml)T L'emulsione risultante viene estratta con EA (3x200 mi) e l'estratto essiccato viene evaporato per lasciare un olio arancione .L'olio viene purificato su una colonna di silice (150 mi) (I) per lasciare un olio incolore ,'7L?olio viene cristallizzato da EA per dare il composto del titolo sotto 'forma di solido bianco sporco (0f80 g), P7F752-54?? T'.'17C7^_M/
Rf 0,2.'
Esempio 13
4-idrossi- oC.-/ / / 4-/ (6-fenilesil)ossi/butil/ ammino/metil/-1 ,3-benzendimetanolo
L?Intermedio 11 (1,0 g) viene aggiunto a goccia a goccia ad una soluzione di Intermedio 1 (1,2 g) e trietilammina (2 mi) in DMF (30 mi) a 60?.^ La soluzione viene agitata a 60-70? per 4 ore e aggiunta ad H^O (500 mi).?L?emulsione risultante viene estratta con EA (3x150 mi) e l?estratto essiccato viene evaporato per lasciare un olio marrone.'L?olio viene purificato su una colonna di silice (Merck 9385; 150 mi) (I) per lasciare una gomma giallaTLa gomma viene ripurificata su una colonna di silice (Merck 9385r 50 mi), eluita con EA-metanolo (93:7) per lasciare un olio incolore.7'La triturazione dell?olio con ER (10 mi) fornisce il composto del titolo sotto forma di solido bianco (0,07 g), P/F.575-77?." TVl-'c.* Z"M/ Rf 0,15.'
Esempio 14
ci}-/ / / 6-/ 2-(2,6-dimetilfenil)etossi/esil7ammino/? metil/-4-idrossi-i ,3-benzendimetanolo , semiidrato L1 Intermedio 12 (2,0 g) viene aggiunto a goccia a goccia ad una soluzione di Intermedio 1 (2,34 g), ioduro potassico (0,9 g) e trietilammina (4 g) in DMF (60 mi) a 60?.?La soluzione viene agitata a 60-70? per un?ora e aggiunta ad H^O (8uu mi). L?emulsione viene evaporata per lasciare un olio giallo.' La purificazione dell*olio su una colonna di silice (100 mi) (I) d? un olio incolore.'?La triturazione di quest'olio con ER (25 mi) d? un solido bianco che viene cristallizzato da EA per dare il composto del titolo sotto forma di solido bianco (0,43 g),P7F.
83-86?;?T;I.C; /-M/ Rf 0,15;
I seguenti esempi vengono preparati in maniera simile a quanto descritto per l'esempio 10 partendo dall'Intermedio i e dall'altro Intermedio mo -strato nella Tabella.1
Esempio 15 - 4?idrossi? ot [_ 6-/ 4?(4?metossi? fenil)butossi/?sil/ammino/metil/? i,3?benzendimetanolo Esempio 16 - 4-idrossi- 1-/ (_ L ^~L (5-fenilpentil)ossi/penti 1/ammino/meti1/-1,3-benzend imetanolo Esempio 17 ? oc!-/ [_ l_ 6?/ 2-(4-clorofenil)etossi/? esil/ ammino/metil/?4-idrossi-l,3-benzendimetanolo Esempio 18 - oC1-/ / / 6-/ 3-(4-fluorofenil)propossi/ esil/amm ino/meti1/-4-idrossi-l,3-benzend imetanolo
1 _ _
Esempio 19 - 4-idrossi- 0^?-/ (_ 8-/ (2-feniletossi)-otti^ ammino/metil/-1,3-benzendimetanolo
Esempio 20 - 4-idrossi- ^ ~L L L (5-fenilpentil)-ossi/esil/-ammino/-metil/-i ,3-benzendimetanolo Esempio 21 - oC1-/ / / 6?/ 2-(4-etilfenil)etossi/ esil/ammino/met il/-4-idrossi-1 ,3-benzendimetanolo Esempio 22 - 4-idrossi- [_ 7-(3-fenilpropossi)-ept il/ammino/meti1/-1,3-benzendimetanolo
Esempio 23 - cC L L ^~L 4-(l,3-benzodiossol-5-il)-butossi/esi 1/ammino/meti1-4-idrossi-1 ,3-benzendimetanolo
Esempio 24 -OC / [_ 6-/ 2-(3-clorofenil)etossi/ esil/ammino/me til/-4-idrossi-1 ,3-benzendimetanolo Esempio 25 - 4-idrossi- o( -/ / /?6-(fenilmetossi)-esil/ammino/metil/-i ,3-benzendimetanolo
Esempio 26 - cO -/ / / 6-/ 3-(2-fluorofenil)propossi/ esii/ ammino/meti1/-4-idrossi-1 ,3-benzendimetanoio *i M _
Esempio 27 - 4-idrossi- oC -/ (_ (_ (4-?enilbut?ssi)-buti1/amm ino/meti1/-1,3-benzendimetanolo
Esempio 28 - 4-idrossi- (A1-/ / / / 4-(5-pentil)-ossi/bu til/ammino/meti1/-1,3-benzend imetanolo Esenpio 29 - 4-idrossi- 0(.1 {_ 7-/ (2-feniletossi)-eptil/ammincymei:il/-l,3-benzendimetanolo
Esempio 30 - GO -/ {_ L 5-/ 2-(4-etilfenil)etossi/-pentil/ammino/me ti1/-4-idrossi-1 ,3-benzendimetanolo - 7o
Esempio 3? - 4-idrossi- ^ ^ 6 2-(4-metilfenil) etossi/es il/ammino/metil/-i,3-benzendimetanolo Esempio 32 - 4-idrossi-C^ ~L L L 4-(2-feniletossi)~ butil/ammino/metil/-i ,3-benzendimetanolo
Esempio 33 - 4-idrossi-ol1-^ ? 5-(2-feniletossi)-pentil/ammin^ metil/-i,3-benzendimetanolo cloridrato Esempio 34 - 4-idrossi- {_ /_ 5-(3-fenilpropossi)-penti3/ammino/metil/-l ,3-benzendimetanolo cloridrato
Es. intermedio Eluenti dalla cro P .F ?C matografia
EA-metano1o-NEt.
15 13 90:10:1* 81-82
16 14 85:15:1* 66-67
17 15 89:10:1 89-91
18 16 89:10:1 63-67
19 17 senza cromatografie 97-99
20 18 KI 89:10:1 75-77
21 19 KI 89:10:1 96-99
22 20 89:10:1 72-75
23 21 4:1:0* 68-70
24 22 89:10:1 76-78
25 79:20:1 69-70
26 23 89:10:1 79-81
27 27 3:1:0* 63-68
28 28 7:10:1 66-71
29 29 90:10:1 80-81
30 30 3:1:0* 75-78
31 31 3:1:0* 88.5-93.5 32 32 4:1:0* 75-78
33 33 3:1* 66-67(Cloridrato) 34 34 3:1* 50-56(cloridrato)* La silice viene disattivata con NEt^
+ l_ ?-?_ (e-bromoesiljossi/metil^benzene
Esempio 35
4?idrossi- pC?-/ / / 5?(4-feniibutossiJpenti1/cunmino/ metil/-1 ,3-benzendimetanolo
Un miscuglio di Intermedio 1 (1,15 g), DMF (10 mi), ?,?-diisopropiletilanmina (1,2 g) e Intermedio 35 (0,9 g) viene riscaldato a 75? per due ore.' Il miscuglio viene diluito con H20 (i50 mi), acidificato a pH 4 con acido cloridrico 2M, alcalinizzato a PH 8 con KHCO^ solido ed estratto con EA (2x80 ml)7 Gli estratti vengono lavati con (50 mi), BR
(50 mi), essiccato (Na2S0^) ed evaporati sotto vuoto per dare un olio che viene purificato mediante [_ FCTS/ adoperando EA-metanolo-trietilammina (85:15:1) come eluente per dare il prodotto sotto forma di olio. Questo viene sciolto in EA caldo (15 mi) e raffreddato per dare il composto del titolo sotto forma di solido bianco sporco (0,35 g)f P.F7 117-119?7 T7l7c7 EN (EA - CH30H 17:3) Rf 0,32.
Esempio 36
4-idrossi- oL -/ / / 6-/ 2-(4-metossifenil)etossi/-esil/ammino/metil/-l ,3-benzendimetanolo
Un miscuglio di Inteimedio 1 (0,95 g)? Intermedio 36 (1,50 g) e N,N-diisopropiletilammina (1,35 mi) in DMF (essiccato su setaccio molecolare, 11 mi) viene riscaldato a 80? per un?ora sotto azoto/ La soluzione marrone limpida viene alcalinizzata con soluzione all'8% di NaHCO^ (36 mi) e il miscuglio torbido viene estratto con EA (3x110 mi).1Gli estratti organici combinati vengono lavati consecutivamente con H20 (110 mi) e BR (50 mi),? essiccati (Na2S0^) ed evaporati/ L?olio risultante (2,43 g) viene purificato mediante (_ FC?/ 1/ per dare un solido che in seguito a triturazione con ER (25 mi) fornisce il composto del titolo sotto forma di solido bianco (0,582 g), P/F/ 101-102?/
Analisi, Trovato: C 68,65 H 8,55, N 3,35 C24H35N?5 richiede c 69??5? H 8,45, N 3,35%/ Esempio 37
4-idrossi- oc1-/ / / i-metil-6-(2-feniletossi)esil/ ammino/metil/-l ,3-benzendimetanolo
Una soluzione di Intermedio 4 (0,94 g) e Interine dio 37 (0,6 g) in etanolo (40 mi) viene idrogenata su palladio al 10% su carbone di legna (0,25 g) e platino al 5% su carbone di legna (0,25 g) per 20 ore, filtrata ed evaporata/ Il residuo viene purificato su una colonna di silice (Merck 9385, 50 ml)(I) per dare un olio incolore/ La triturazione dell?olio con ER (10 mi) fornisce il composto del titolo sotto forma di solido bianco (0,3 g), P.F. 68-76?.' T.l.'c.'L ?/ Rf 0,2.
Esempio 38
4-idrossi- o(1-/ / /?1-metil-6-(4-fenilbutossi)esil/ ammino/metil/-1,3-benzendimetanolo
Una soluzione di Intermedio 4 (1,39 g) e Intermedio 38 (1,0 g) in etanolo (40 mi) viene idrogenata su palladio al 10% su carbone di legna (0,2 g) e platino al 5% su carbone di legna (0,2 g) per 26 ore, filtrata ed evaporata.* il residuo viene purificato su una colonna di silice (Merck 9385; 100 mi) ?(I) per dare il composto del titolo sotto forma di solido bianco (0,62 g), P.T? 57-60?: T;i;c.'
Rf 0,27
Esempio 39
4-idrossi- *-*-/ / / 1-meti1-5-(3-fenilpropossi) pentii/ammino/metil/-l ,3-benzendimetanolo
Una soluzione di Intermedio 4 (1,6 g) e Intermedio 39 (1,0 g) in etanolo (60 mi) viene idrogenata su palladio al 10% su carbone di legna (0,3 g) e platino al 5% su carbone di legna (0,3 g) per 20 ore, filtrata ed evaporata: Il residuo viene purificato su una colonna di silice (Merck 9385; 90 mi) ? 1/ per dare un olio incolore." La triturazione dell'olio con ER (20 mi) fornisce il composto del titolo sotto foima di solido bianco (0,8 g), P/F/ 86-93?/ T/l.c. C */ Rf 0,25.
Esempio 40
4-idrossi- OC1-/ / / 1-etil-6-(2-feniletossi)esil/ ammino/metil/-l ,3-benzendimetanolo
Una soluzione di Intermedio 41 (1,0 g) e Interine-, dio 4 (2,19) in etanolo assoluto (60 mi) viene idrogenata su un miscuglio di un catalizzatore di palladio su carbone (200 mg) e un catalizzatore di platino su carbone (200 mg) a temperatura ambiente e a pressione atmosferica.?Dopo 18 ore il miscuglio viene filtrato e il filtrato viene evaporato sotto vuoto per dare un solido giallo/ La purificazione mediante (_ FCTS/ (120 g) con EA-metanolo-trietilammina (95:5:1) come eluente fornisce il composto del titolo sotto forma di solido bianco (480 mg) P/F/ 82-84?/ T/l/c/ EN (EA-metanolo) (19:1) Rf 0,37/ Esempio 41
4-idrossi- oO -/ / /'1-meti1-5-(4-fenilbutossi)-penti1/ammino/me ti1/-1,3-benzendimetanolo
Una soluzione di Intermedio 4 (1,45 g) e Intermedio 40 (i,0 g) in etanolo (60 mi) viene idrogenata su palladio al 10% su carbone di legna (0,3 g) e platino al 5% su carbone di legna (0,3 g) per 20 ore, filtrata ed evaporata/ Il residuo viene purificato su una colonna di silice (Merck 9385),(100 mi) (I) per dare un olio incolore.?La triturazione dell* olio con^ER (20 mi) forn isce il composto del titolo sotto forma di solido bianco (0,9 g), P.F.^ 64-66?. T.i;c.?L W Kf ?*2?'
Esempio 42
Sale benzoato di 4-idrossi- QC-/ / / 5-(2-feniletossi)-l-propilpentil/ammino/metil/-l ,3-benzendimetanolo
Una soluzione di Intermedio 4 (2,77 g) e Intermedio 42 (2,0 g) in etanolo (120 mi) viene idrogenaj
ta su palladio al 10% su carbone di legna (0,25 g) e platino al 5% su carbone di legna (0,45 g) per 22 ore, filtrata ed evaporata. Il residuo viene purificato su una colonna di silice (Merck 9385; 150 mi) eluito con EA-metanolo-trietilammina (19:1:0,1) per dare un olio incolore (0,5 g)7 L'olio in CHCl^ (5 mi) viene aggiunto ad acido benzoico (0,2 g) in CHCl^ (5ml) e il CHClg viene evaporato.? Il residuo viene triturato con ER (3x25 mi) per dare il composto del titolo sotto forma di solido bianco (0,36 g), P.F.
67-69?7 T71?OV C ty Rf 0,35.
Esempio 43
??1-/ / / 6-/ 2-(4-fluorofenilJetossi/-1-metilesil/-ammino/metil/-4-idrossi-l ,3-benzendimetanolo L'Intermedio 43 (623 mg) e 1*Intermedio 4 (896 mg) in etanolo (20 mi) vengono idrogenati su ossido di platino al 5% su carbone preridotto (0,3 g) e ossido di palladio al 10% su carbone (pasta al 50% con HgO, 0,35 g) fino a cessazione dell*assorbimento di idrogeno. Il catalizzatore viene rimosso mediante filtrazione (Hyflo) e il res?duo viene purificato mediante ?FCS/eluendo con EA-metanolo-trietilammina (94:5:1 ?*?89:10:1) per dare, dopo triturazione con ER, il composto del titolo sotto forma di un solido di color crema (652 mg), ?.?? 60-62?.?
Analisi: Trovato: C 68,75, H 8,45, N 3,25
i
C24H34FN04 richiede c 68?7; H 8,15, N 3,35%
Esempio 44
4-idrossi- oO -/ / / 6-/ 3-(4-metossifenil)propossi/-1-metilesil/ammino/metil/-i ,3-benzendimetanolo
Una soluzione di.Intermedio -4 (1,45 g) e Intermedio 4 (0,954 g) in acido acetico (0,311 g) e metanolo (22 mi) viene trattata con cianoboroidruro sodico (0,228 g) a temperatura ambiente." Il miscuglio viene agitato per 16 ore e versato in NaHC03 acquoso all*8% (30 mi) ed estratto con EA (3x30 mi)."Gli estratti combinati essiccati (Na SO ) vengono evaporati per dare un olio (1,06 g) che viene purificato mediante FCS/? I/. L'olio risultante viene triturato con ER (25 mi) ed evaporato per dare il composto del titolo sotto forma di solido bianco (0,713 g) P/F/ 75-77?.'T/l/c. L ?/ Rf 0,19/
Esempio 45
GO -/ / / 1>1-dimetil~5-(3-fenilpropossi)-pentil/ amm ino/metil/-4-idrossi-l,3-benzendimetanolo
Una soluzione di Intermedio 49 (0,70 g) in etanolo (35 mi) viene idrogenata su platino al 5% su carbone di legna (0,2 g) per 30 minuti, filtrata ed evaporata/ Il residuo viene triturato aon CX-ER 9:1 per dare il composto del titolo sotto forma di solido bianco (0,51 g), P/F/ 67-69?.T/l/c/ ^?f^Rf 0,3/ fcsempio 46
/ / 1,1-dimeti1-6-(2-feniletossi)esil/animino/ metil-4-idrossi-l ,3-benzendimetanolo
Una soluzione di 5-(bromoacetil)-2?idrossibenzoato metilico (2,2 g), Intermedio 52 (2,0 g) e N,N? diisopropiletilammina (1,16 g) in EA (40 mi) viene distillata a ricadere per 3 ore, filtrata ed evaporata/ Il residuo in ER (50 mi) viene filtrato e il filtrato viene aggiunto a goccia a goccia ad una sospensione di LiAlH^ (1,6 g) ad ER (100 mi) a 0?/ Il miscuglio viene agitato a temperatura ambiente per 2 ore, trattato cautamente con (10 mi), acidificato a pH 1 con acido cloridrico (2M) e alcalinizzato a pH 8 con solido/ La poltiglia risultante viene estratta con CHCl^ (4x200 mi) e 1*estratto essiccato viene evaporato.'Il residuo viene purificato su una colonna di silice (Merck 9385; 150 mi) per dare il composto d?Ltitolo sotto forma di solido di color sabbia.1 (0,3 g), P.F.168-71".?T.l.?c.? M/ Rf 0,2.
Esempio 47
(R)-(-)-4-idrossi- (X1-/ / / 6-(3-fenilpropossi)esil/ ammino/metil/-i ,3-benzendimetanolo
L'Intermedio 63 (750 mg) viene idrogenato in etanolo assoluto (60 mi) su ossido di palladio al 10% su carbone preridotto (pasta al 50%, 150 mgK Dopo 2 ore l'assorbimento d'idrogeno (70 mi) cessa? Il catalizzatore viene rimosso mediante filtrazione attraverso Hyflo e il filtrato viene concentrato sotto vuotoT II prodotto grezzo viene purificato mediante l_FCS/ adoperando EA-metanolo-trietilammina (80:20:1 come eluente per dare il conposto del titolo sotto forma di olio molto viscoso (270 mg).' Rotazione specifica /? 721 =-25,7? (c=0,3 CHCl-i T.l.c. (EA-metanolo-trietilammina 80:20:1) Rf=0,22. Analisi: Trovato: C 71,44, H 8,34, N 3,40 C24H35N?4 richiede c 71,79 H 8,79, N 3,49%
?5
L'azione stimolante a livello dei (? 2-adrenoricettori di composti dell'invenzione viene determinata adoperando quanto segue:
PREPARAZIONE DI STRISCIA TRACHEALI DI CAVIA
Anelli tracheali vengono montati in un apparecchio di superfusione, e superfusi continuamente con soluzione fisiologica (di Kreb) ossigenata contenente indometacina (2,4x10 M) e atropina (4x10 'M) a 37?, al ritmo di 2 ml/min. Cambiamenti di tensione del preparato vengono misurati adoperando un estensimetro isometrico;* I preparati vengono contratti j
per la durata della prova mediante 1'inclusione^- di prostaglandina (2,9x10 M) nel fluido di superfusione.7 Si ottengono due curve della dose del bolo in funzione dell?effetto rispetto alla norma, os-
?12 ?9
sia isoprenalina (1X10 -ixiO moli) all'inizio di ciascuna prova in maniera cumulativa, consentendo al rilassamento ottenuto con ciascuno di raggiungere il proprio massimo prima di effettuare 1*incremento successivo.7Dopo terminata questa curva di dose-effetto, si lascia passare tempo sufficiente perch? il tessuto recuperi (15-30 minuti). Dopo questo tempo, si costruiscono curve sequenziali di concentrazione-effetto per la isoprenalina dapprima, e poi per il composto di prova.? Si costruiscono le curve co- Bb -
v ?10 s?: una concentrazione bassa (isoprenalina 3x10 M; composto di prova 1x10?10M) viene infusa finch? l'eventuale risposta ottenuta abbia raggiunto il suo massimo, poi l'infusione viene arrestata e il tessuto viene lasciato recuperare per un massimo di 30 minuti. Dopo questo periodo il procedimento viene ripetuto adoperando concentrazioni progressivamente crescenti di agonista, e in questo modo si ottengono curve intere di concentrazione-effetto.1La potenza viene determinata mediante confronto della
icurva di concentrazione-effetto cos? costruita con quella precedentemente ottenuta per isoprenalina ed espressa come concentrazione equipotenziale (isoprenalina = 1), ossia
EC^0 composto di prova
?- viene calcolato."
EC^Q isoprenalina
La durata dell'azione viene anch'essa misurata per ciascuna risposta, ed ? il tempo impiegato dall'arresto dell*infusione fino al recupero del 50%? Si tracciano grafici per i tempi di durata in relazione all'entit? della risposta, e da questi si determinano i tempi di durata per il 50% di risposte massime."
La capacit? dei composti dell'invenzione di consentire protezione contro broncocostrizione indotta da istaurina viene dimostrata adoperando quanto segue: PROVA SU CAVIA COSCIENTE
Il principio del metodo ? che la broncocostrizione conduce ad una diminuzione del volume dfaria emesso, e quindi ad un aumento della fre quenza respiratoria? Cavie vengono poste in un plesitmografo per corpo intero, ossia una camera separata, mediante un ???^ lare , in due parti - una camera della testa e una camera del corpo? Cambiamenti di pressione nella camera del corpo vengono monitorizzati mediante un trasduttore a bassa pressione, donde si ricava una registrazione lineare continua della frequenza respiratoria mediante un frequenzimetro istantaneo collegato ad un registratore a carta millimetrata?'La camera della testa ? collegata ad una camera di espansione nella quale si introduce aerosol di istamina da una soluzione di concentrazione registrata (di solito 5 mg/ml) per un periodo prestabilito (di solito 10-15 secondi)? Alla fine di questo periodo 1?aerosol viene escluso, ma la cavia viene lasciata a contatto con 1*istamina aerosolizzata che si trova ancora nella camera di espansione finch? la frequenza respiratoria aumenta del 40%t o per un totale di 4 minuti, quale dei due si verifichi prima.1 Il grado di broncocostrizione viene espresso in termini della superficie sotto la curva della frequenza respiratoria." Le cavie vengono cimentate ad intervalli finch? le loro risposte di frequenza siano costanti, e poi viene somministrata loro una dose del composto di prova per via aerosol o per via orale, e la risposta all'istamina viene rivalutata dapprima 30 minuti dopo dose, poi ad intervalli successivi fino a 24 ore dopo dose.1Analizzando una gamma di dosi del composto di prova, si determina una relazione con la dose nella protezione massima, e si determina il tempo impiegato (fino a 24 ore) perch? la risposta al cimento istaminico ritorni ai livelli di protezione del composto prima della prova.'Ciascuna dose di ciascun composto di prova viene analizzata in almeno 4 animali.^ Seguono esempi di formulazioni appropriate di composti dell'invenzione.'Il termine "ingrediente attivo" viene adoperato qui per rappresentare un composto dell'invenzione, e pu? essere per esempio il composto dell'esanpio 2.
Pastiglie
Queste possono essere preparate con i metodi normali come ad esempio la granulazione allo stato umido o la compressione diretta.
A.'Compressione diretta mg/pa stiglia Ingrediente attivo 2,0 Cellulosa microctistallina USP 196,5 Stearato di magnesio BP i,5 Peso di compressione 200,0
r\ L 'ingrediente attivo viene setacciato attraverso un setaccio appropriato, miscelato con gli eccipienti e compresso adoperando punzoni di diametro 7 mm/
Pastiglie di alta resistenza possono essere preparate variando il rapporto tra ingrediente a1tivo e cellulosa microcristallina o il peso di compressione e adoperando punzoni adeguati.?
B,~Granulazioni in condizione umida
mg/pastiglia ingrediente attivo 2,0 'Lattosio BP 151,5 Amido BP 30,0 Amido di granoturco pregelatinizzato BP 15,0
Stearato di magnesio BP _ i,5 Peso di compressione 200,0
L* ingrediente attivo viene setacciato attraverso un setaccio appropriato e miscelato con lattosio, amido e amido di granoturco pregelatinizzato. Si aggiungono volumi appropriati di acqua purificato e si granulano le polveri."Dopo essiccamento, i granuli vengono setacciati e miscelati con lo stearato di magnesio." I granuli vengono poi compressi in pastiglie adoperando punzoni di diametro 7 mm.
Pastiglie di altra resistenza possono essere preparate variando il rapporto tra ingrediente attivo e lattosio o il peso di compressione adoperando punzoni adatti.'
C. Per somministrazione boccale
mg/pastiglie Ingrediente attivo 2,0 Lattosio BP 94,8 Saccarosio BP 86,7 Idrossipropil-metil-cel luiosa 15,0 Stearato di magnesio BP 1,5 Peso di compressione 200,0 L'ingrediente attivo viene setacciato attraverso un setaccio appropriato e miscelato con il lattosio, saccarosio e idrossipropil-metil-cellulosa.?Volumi appropriati di acqua purificata vengono aggiunti e le polveri vengono granulate7 Dopo essiccamento, i granuli vengono setacciati e miscelati con lo stearato di magnesio.' I granuli vengono poi compressi in pastiglie adoperando punzoni appropriati."
Le pastiglie possono essere rivestite con una pellicola mediante un materiale opportuno formante pellicola, ad esempio idrossipropil-metil-cel? luiosa, adoperando tecniche normalizzate. Come alternativa, le pastiglie possono essere rivestite di zucchero.1
Capsule
mg/ capsula . Ingrediente attivo 2,0 Amido 1500* 97,0 Stearato di magnesio BP i,0 Peso di riempimento 100,0
* Una foima di amido direttamente comprimibile.
L'ingrediente attivo viene setacciato e miscelato con gli eccipienti.?La miscela viene introdotta in capsule di gelatina dura di dimensione n.'2 adoperando un macchinario appropriato." Altre dosi possono essere preparate variando il peso di riempimento e se necessario cambiando la dimensione della capsula opportunamente.
Sciroppo
Pu? trattarsi di una presentazione con saccarosio 0 priva di saccarosio
A, Sciroppo con saccarosio
1
Dose mg/5 mi_ Ingrediente attivo 2,0 Saccarosio BP 2750,0 Glicerina BP 500,0
Sostanza tampone
Sostanza aromatizzante secondo necessit? Sostanza colorante
Agente conservante
Acqua purificata BP fino a 5,0 mi
L*ingrediente attivo, la sostanza tampone, la sostanza aromatizzante, la sostanza colorante e l'agente conservante vengono sciolti in una parte dell'acqua e la glicerina viene aggiunta. Il resto dell'acqua viene riscaldato per sciogliere il saccarosio e poi viene raffreddato.1Le due soluzioni vengono combinate, aggiustate a volume e mescolate7' Lo sciroppo ottenuto viene chiarificato mediante filtraz ione7
B." Sciroppo privo di saccarosio
Dose mg/5 mi Ingrediente attivo 2,0 mg Idrossipropil-metil-cellulos a
USP (tipo di viscosit? 4000) 22,5 mg Sostanza tampone )
Sostanza aromatizzante )
Sostanza colorante ,; secondo necessit? Agente conservante )
Agente dolcificante )
^cqua purificata BP fino a 5,0 mi
La idrossipropil-metil-cellulosa viene dispersa in acqua calda, raffreddata e poi mescolata con una soluzione acquosa contenente 1?ingrediente attivo e gli altri componenti della formulazione.'La soluzione risultante viene aggiustata a volume e mescolata7 Lo sciroppo ottenuto viene chiarificato mediante filtrazione;-Supposte
Ingrediente attivo 2,0 mg Witepsol H15* fino a 1,0 g
* Tipo esclusivo di Adeps Solidus Ph.'Eur7
Una sospensione dell*ingrediente attivo in Witepsol fuso viene preparata e introdotta, adoperando un macchinario appropriato, in forme per supposte di dimensione 1 g.'
Iniezione per somministrazione per endovena
mg/ml Ingrediente attivo 0,5 mg Cloruro sodico BP secondo necessit? Acqua per iniezione BP fino a 1,0 mi
Si pu? aggiungere cloruro sodico per aggiustare la tonicit? della soluzione e si pu? aggiustare il pH, adoperando un acido o un alcali, a quello della stabilit? ottimale e, oppure per facilitare i
la dissoluzione dell*ingrediente attivo.' In alternativa si possono adoperare sali tamppne appropria-
ti.?
La soluzione viene preparata, chiarificata e introdotta in fiale di dimensioni appropriate, sigillate mediante fusione del vetro.?L1iniezione viene sterilizzata riscaldando in una autoclave, adoperando uno dei cicli accettabili.'Come alternativa, la soluzione pu? essere sterilizzata mediante filtrazione e introdotta in fiale sterili in condizioni asettiche .'La soluzione pu? essere confezionata sotto un?atmosfera inerte di azoto o altro gas appropria^ to.
Cartucce per inalazione
mg/cartuccia Ingrediente attivo micronizzato 0,200
Lattosio BP fino a 25,0
L*ingrediente attivo viene micronizzato in un molino ad energia fluida fino ad un intervallo di grandezza granulometrica fine prima di miscelare con lattosio di tipo normale per pastiglie, in una mescolatrice ad alta energia. La miscela di polvere viene introdotta in capsule di gelatina dura n/3 su una
macchina incapsulatrice appropriata/ Il contenuto
delle cartucce viene somministrato adoperando un inalatore di polveri, come ad esempio il Glaxo Rotahaler/ Aerosol pressurizzato per dosi calibrate
A/ Aerosol in sospensione
mg/dose calibrata per recipiente Ingrediente attivo micronizzato 0,100 26,40 mg Acido oleico BP 0f01 0 2,64 mg Triclorofluorometano BP 23,64 5,67 g Diclorodif luorometano BP 61 ,25 14,70 g L1ingrediente attivo viene micronizzato in un molino ad energia fluida fino ad un intervallo di dimensione granulometrica fine/ L1acido oleico viene mescolato con il triclorofluorometano ad una temperatura di 10-15?C e il farmaco micronizzato viene introdotto mescolando nella soluzione con una mescolatrice ad elevata sollecitazione di taglio.' La sospensione viene dosata in contenitori per aerosol in alluminio, e valvole di dosaggio appropriate capaci,di erogare 85 mg di sospensione vengono modellate sui contenitori e il diclorodifluorometano viene introdotto a pressione nei contenitori attraverso le valvole."
B.1Aerosol in soluzione
mg/dose calibrata per contenitore Ingrediente attivo 0,100 24,0 mg Etanolo BP 7,500 1,80 g Triclorofluozometano BP 18,875 4,53 g Diclorodif luorometano BP 48,525 11,65 g SOL pu? anche includere acido oleico BP, o un tensioattivo appropriato, per esempio Span 85 (trioleato di sorbitano)
L ?ingrediente attivo viene sciolto nell*etanolo insieme all'acido oleico o al tensioattivo se adoperato7 La soluzione alcolica viene dosata in contenitori per aerosol appropriati, facendo seguire dal tri? clorofluorometano 7 Valvole di dosaggio appropriate vengono modellate sui contenitori e diclorodifluorometano viene introdotto a pressione in essi attraverso le valvole."

Claims (1)

  1. RIVENDICAZIONI
    1.:Composti della formula generale (I):
    HOCH? R1
    OH
    (CH2)m~?~ ^CH2)n I) > -Ar (
    in cui:
    m ? un numero intero da 2 a b e
    n ? un numero intero da 1 a 7? salvo restando che la somma totale di m+n sia da 4 a 12;
    t
    Ar rappresenta un gruppo fenilico che pu? essere insostituito o sostituito da uno o due sostituenti scelti tra atomi di alogeni,gruppi alehilici C^ ^ e alcossilici C^ oppure da un gruppo alchilendiossilice di formula -0(CH2) 0 in cui p ? 1 o 2; e
    R1 ed R2, che possono essere uguali o differenti, rappresentano ciascuno un atomo d*idrogeno o un gruppo C -alchilico, salvo restando che la somma
    J ?
    totale di atomi di carbonio in R1 ed R non sia superiore a 4;
    e relativi sali e solvati fisiologicamente accettabili.1
    2m Composti secondo la rivendicazione 1, in cui m ? 3 e n ? 6; oppure m ?4 e n ? 3,4 o 5; oppure m ? 5 o n ? 2, 3, 4 o 5; oppure m ? 6e n ? 2o 3?? 3.T Composti secondo la rivendicazione 1, in cui la somma totale di m+n ? 7, 8, 9 o 1U.
    ?7 Composti secondo una qualsiasi delle rivendio
    cazioni 1-3, in cui R1 ed S , che possono essere uguali o differenti, rappresentano ciascuno un atomo di idrogeno o un gruppowmetilico?
    5iT Composti secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-4, in cui Ar rappresenta un gruppo fenilico insostituito o un gruppo fenilico sostituito da un sostituente scelto tra atomi di cloro e fluoro, gruppi metossilici e metilici^
    j
    67 Composti della formula generale (la):
    HOCH.
    HO CHCH9NHC (CH,) -0-(CH0) -Ar (la)
    | 2 u 2 ? 2 n
    OH
    m cui:
    R? ed R sono quelli definiti per la formula generale I nella rivendicazione 1;
    m ? un numero intero da 3 a 6 e
    n ? un numero intero da 2 a 6, salvo restando che la somma totale di m+n vada da 7 a 10 inclusi; e
    Ar ? un radicale fenilico o fenilico sostituito da un gruppo metilico o metossilico o un atomo di fluoro ? cloro;
    e relativi sali e solvati fisiologicamente accettabili.'7
    7. Composti della formula generale (la} secondo la rivendicazione 6, in cui R ? un atomo di 2
    idrogeno ed R ? un atomo d*idrogeno o un gruppo metilico.'
    8." Composti della formula generale la secondo 1 2
    la rivendicazione 6, in cui R ed R , che possono essere uguali o differenti, rappresentano ciascuno un atomo d*idrogeno o un gruppo metilico, m ? 4 o 5, n ? 2, 3 o 4 ed Ar ? un fenile o fenile sostituito da un atomo di cloro o fluoro o da un gruppo metossilico o metilico.
    9.1Composti della formula generale I secondo la rivendicazione 1, scelti tra:
    4-idrossi- oO L L 6-(4-fenilbutossi)esil/ammino/ metil/?1,3?benzendimetanolo;
    4-idrossi- ol1-/ (_ {_ 6-(3-fenilpropossi)esi2/ammino/ metil/-l ,3-benzendimetanolo;
    4-idrossi- l_ 6-(2-feniletossi)esil/ammino/ metil/-i ,3-benzendimetanolo;
    4-idrossi- L L 5-(4-fenilbutossi)pentil/ammino/metil/-l ,3-benzendimetanolo;
    4-idrossi- cC ?L L L 1-metil-6-(2-feniletossi)esil/ ammino/me t?1/-1,3-benzendimetanolo
    4-id rossi- >J? l_ /_ 1-metil-5-(3-fenilpropossiSpenti1/ ammino/meti1/-1,3-benzendimetanolo;
    4-idrossi- o? l-metil-5-(4-fenilbutossi)pen~ tilfammino/me ti1/-1?3-benzendimetano1o ;
    4-idrossi- L L 1-etil-6-(2-feniletossi)esil/ ammino/me ti1/-1,3-benzendimetanolo;
    {_ l_ 1,1-dimetil-6-(2-feniletossi}esil/animino/ metil-^-idrossi?:-!t3-benzendimetanolo;
    0??-^,/_ /_ 6-/_2-(4-fluorofenil)etossn/-l-metilesil/ ammino/me til/-4-idiossi-1f3-benzend imetanolo;
    4-idrossi- c L L 3-(4-metossifenil)propossi/-1-met ilesi1/ammin<?/meti1/-1,3-benzendimetano1of 4-idrossi dj-/. (_ {_ 1-metil-6-(4-fenilbutossi)esil/ ammino/me til/-1,3-benzendimetanolo;
    4-idrossi- {_ L 6"Z.2-(4-metilfenii;etossi/ es il/ammino/met?1/-1f3-benzend imetanolo;
    L L 2-(3-clorofenil)etossi/esil/ammino/ met i1/-4-idrossi-lf3-benzendime tanolo;
    4-idrossi- oC 2-(4-metossifenil)etossi/ esil/ ammino/meti1/-1,3-benzend imetanolo;
    [_ {_ &?/_ 3-(4-fluorofenil)propossi/esi2/ammino/ metil/-4-idrossi-l ,3-benzendimetanolo;
    e relativi sali fisiologicamente accettabili.
    10; composizione farmaceutica comprendente almeno un composto di formula generale (I) secondo la rivendicazion i, o un relativo sale o solvato fisiologieamente accettabile? insieme ad un veicolo o eccipiente fisiologicamente accettabile.
    11?'Procedimento per la preparazione di un composto di formula generale (I) secondo la rivendicazione 1 o un suo sale o solvato fisiologicamente accettabile? che consiste in quanto segue:
    (1) per ottenere un composto di formula generale (I) in cui R ? un atomo d*idrogeno, alchilare una ammina di formula generale (II):
    R OCH;
    5 // V
    R 0 ' CHCH-NR3R4 (II)
    OH I
    (in cui R3, R53 ed R6 rappresentano ciascuno un ato-4
    mo d'idrogeno o un gruppo protettore ed R ? un atomo d'idrogeno) con un agente alchilante di formula generale (III):
    L(-H2<CH2>m0(CH2>nAr (III) R*2
    2
    (in cui m, n, R e Ar sono quelli definiti nella rivendicazione 1 ed L ? un gruppo uscente)
    qppure con un composto di formula generale (IV; p
    (in cui R , mf n ed Ar sono quelli definiti nella rivendicazione 1)
    in presenza di un agente riducente, facendo seguire da rimozione di eventuali gruppi protettori se presenti; o
    (2) ridurre un intermedio di formula generale (VI)
    X
    R 0- / * 1 ..2 ..3
    X -X -X -CHo0CH_X -Ar (VI)
    (in cui n e Ar sono quelli definiti nella rivendi-5
    cazione 1, R ? un atomo d*idrogeno o un gruppo pr?-1 2 3 tettore, e almeno uno dei simboli X, X , X , X ed 4
    X rappresenta un gruppo riducibile e l'altro gruppo o gli altri gruppi hanno i significati seguenti: X ? CH20R6, X1 ? ?CH(OH) X? ? -CH2NR3, ed X3 ? -CR1R2(CH0) ed 4 . , )
    m-i " ' "'2'n-idove R6, R3, R2, R1 e m sono quelli definiti nella rivendicazione 1) o un relativo derivati protetto, facendo seguire da rimozione di eventuali gruppi protettori se presenti; oppure
    (3) far reagire un composto di formula generale (VII)
    R OCH2
    R 0 (VII)
    (in cui Z rappresenta un gruppo -CH - CH oppure ^ 6^
    ?CHCH L dove R5 ed R6, che possono essere uguali o i ^
    OH
    differenti, rappresentano ciascuno un atomo d*idrogeno o un gruppo protettore ed L ? un gruppo uscente) con una ammina di formula generale (Vili):
    Y1NHC(CH2)m-0-(CH2)n"Ar (Vili)
    R 2
    (in cui Y1 ? un atomo d*idrogeno o un gruppo convertibile in esso mediante idrogenazione catalitica ed R1, R2, m, n ed Ar sono cjuelli definiti nella rivendicazione 1)
    facendo seguire da rimozione di eventuali gruppi protettori se presenti; oppure
    (4) rimuovere la protezione da un derivato protetto di formula generale (3X)
    R6OCH
    R 0 \ CIHCH22NR3CI,(CH2,)m-0-(CH2,)n-Ar (IX)
    OH R
    (in cui R1, Ro, m, n ed Ar sono quelli definiti nella rivendicazione 1, ed E3, R5 ed R6 sono ciascuno un gruppo protettore o un atomo d'idrogeno, salvo restando che almeno Tino sia un gruppo protettore; e se si desidera, convertire il composto risultante di formula generale (I) o un suo sale in un relativo sale o solvato fisiologicamente accettabile."
IT48064/84A 1983-04-18 1984-04-18 Derivati di fenetanolammina dotati di azione stimolante al livello dei beta 2-adrenoricettori,e procedimento per la loro preparazione IT1199112B (it)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB838310477A GB8310477D0 (en) 1983-04-18 1983-04-18 Chemical compounds
GB838317087A GB8317087D0 (en) 1983-06-23 1983-06-23 Chemical compounds
GB838329568A GB8329568D0 (en) 1983-11-04 1983-11-04 Chemical compounds
GB848401889A GB8401889D0 (en) 1984-01-25 1984-01-25 Chemical compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
IT8448064A0 IT8448064A0 (it) 1984-04-18
IT8448064A1 true IT8448064A1 (it) 1985-10-18
IT1199112B IT1199112B (it) 1988-12-30

Family

ID=27449465

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
IT48064/84A IT1199112B (it) 1983-04-18 1984-04-18 Derivati di fenetanolammina dotati di azione stimolante al livello dei beta 2-adrenoricettori,e procedimento per la loro preparazione

Country Status (37)

Country Link
US (5) US4992474A (it)
JP (2) JPS63264443A (it)
KR (1) KR920004186B1 (it)
AR (3) AR244199A1 (it)
AT (1) AT390611B (it)
AU (1) AU573212B2 (it)
BE (1) BE899448A (it)
BG (1) BG61490B2 (it)
CA (2) CA1335999C (it)
CH (2) CH661497A5 (it)
CY (1) CY1482A (it)
CZ (1) CZ285602B6 (it)
DE (4) DE3448452C2 (it)
DK (2) DK167493B1 (it)
ES (2) ES531722A0 (it)
FI (1) FI85011C (it)
FR (1) FR2545482B1 (it)
GB (2) GB2140800B (it)
GR (1) GR79925B (it)
HK (1) HK36889A (it)
HU (1) HU200160B (it)
IE (1) IE57237B1 (it)
IL (1) IL71569A (it)
IT (1) IT1199112B (it)
KE (1) KE3864A (it)
LU (2) LU88265I2 (it)
MX (1) MX9203226A (it)
MY (1) MY102087A (it)
NL (2) NL188406C (it)
NO (2) NO159016C (it)
NZ (2) NZ207885A (it)
PH (1) PH21574A (it)
PT (1) PT78443B (it)
SE (1) SE462594B (it)
SG (1) SG12289G (it)
SK (1) SK278120B6 (it)
ZW (1) ZW6584A1 (it)

Families Citing this family (181)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZW6584A1 (en) * 1983-04-18 1985-04-17 Glaxo Group Ltd Phenethanolamine derivatives
DE3513885A1 (de) * 1984-04-17 1985-10-17 Glaxo Group Ltd., London Phenethanolaminverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4943591A (en) * 1984-10-17 1990-07-24 Glaxo Group Limited Dichloroaniline derivatives
GB8525321D0 (en) * 1985-10-15 1985-11-20 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8525483D0 (en) * 1985-10-16 1985-11-20 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8525484D0 (en) * 1985-10-16 1985-11-20 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP0223410A3 (en) * 1985-10-16 1987-11-19 Glaxo Group Limited Ethanolamine derivatives
EP0220054A3 (en) * 1985-10-16 1987-12-02 Glaxo Group Limited Ethanolamine derivatives
JPS63290852A (ja) * 1987-02-10 1988-11-28 グラクソ、グループ、リミテッド 化合物
JPS6485964A (en) * 1987-03-12 1989-03-30 Glaxo Group Ltd Compound
GB8718938D0 (en) * 1987-08-11 1987-09-16 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8718940D0 (en) * 1987-08-11 1987-09-16 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JPH0228141A (ja) * 1987-11-13 1990-01-30 Glaxo Group Ltd フェネタノールアミン誘導体
NZ227365A (en) * 1987-12-18 1990-10-26 Glaxo Group Ltd Aromatic amino ethers and pharmaceutical compositions
ZA889405B (en) * 1987-12-18 1989-12-27 Glaxo Group Ltd Ethanolamine derivatives
GB8909273D0 (en) * 1989-04-24 1989-06-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB2230775A (en) * 1989-04-24 1990-10-31 Glaxo Group Ltd Phenethanolamine compounds
US5290815A (en) * 1989-09-07 1994-03-01 Glaxo Group Limited Treatment of inflammation and allergy
EP1078629A3 (en) * 1989-09-07 2001-05-23 Glaxo Group Limited Use of Salmeterol and salts for the treatment of inflammation and allergy
US5270305A (en) * 1989-09-08 1993-12-14 Glaxo Group Limited Medicaments
NZ235222A (en) * 1989-09-08 1992-11-25 Glaxo Group Ltd Inhalatory composition comprising salmeterol and beclomethasone dipropionate
US5208226A (en) * 1989-09-08 1993-05-04 Glaxo Group Limited Medicaments
IL95590A (en) * 1989-09-08 1996-06-18 Glaxo Group Ltd Medicinal preparations containing Salmetrol and Pluticasone Propionate
TW209832B (it) * 1989-10-10 1993-07-21 Glaxo Group Ltd
US6536427B2 (en) 1990-03-02 2003-03-25 Glaxo Group Limited Inhalation device
TW197380B (it) 1990-03-02 1993-01-01 Glaxo Group Ltd
SK280967B6 (sk) 1990-03-02 2000-10-09 Glaxo Group Limited Inhalačný prístroj
US5919827A (en) * 1990-07-11 1999-07-06 Sepracor Inc. Method for treating asthma using optically pure R(-) salmeterol
GB9026005D0 (en) * 1990-11-29 1991-01-16 Glaxo Group Ltd Drug material suitable for micronisation
AU1229892A (en) * 1992-02-11 1993-09-03 Glaxo Group Limited Benzenedimethanol derivative suitable for micronisation
CN1056974C (zh) * 1992-02-11 2000-10-04 格拉克索公司 适宜于微粒化的药物材料的制备方法
AP323A (en) * 1992-05-08 1994-03-07 Glaxo Group Ltd Drug material suitable for micronisation.
GB9215274D0 (en) * 1992-07-17 1992-09-02 Scras Derivatives of(phenylethyl-beta-ol)amine
ES2065269B1 (es) * 1993-05-11 1995-10-01 S A L V A T Lab Sa 6-(4-(fenilbutoxi) hexilaminometil-4-hidroxi-a1,a3-bencenodimetanol. procedimiento para la obtencion del mismo y nuevos intermedios utilizados en su preparacion.
CA2177171C (en) * 1993-12-10 2006-01-17 Alfred Sallmann Novel substituted oxazolidines
GB9507768D0 (en) * 1995-04-13 1995-05-31 Glaxo Group Ltd Method of apparatus
EP0820414B1 (en) 1995-04-14 2004-02-04 SmithKline Beecham Corporation Metered dose inhaler for beclomethasone dipropionate
EP0820279B1 (en) 1995-04-14 2002-07-03 Smithkline Beecham Corporation Metered dose inhaler for albuterol
NZ305787A (en) 1995-04-14 1999-07-29 Glaxo Wellcome Inc Metered dose inhaler for fluticasone propionate
RO119116B1 (ro) 1995-04-14 2004-04-30 Glaxo Wellcome Inc. Inhalator pentru dozarea salmeterolului
US6632955B1 (en) 1996-12-02 2003-10-14 Chisso Corporation Optically active nitro alcohol derivatives, optically active amino alcohol derivatives, and process for preparing the same
US6254882B1 (en) 1997-09-16 2001-07-03 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating pulmonary disorders using optically pure (S)—salmeterol
CA2333903A1 (en) * 1998-06-01 1999-12-09 Anthony J. Verbiscar Topical transdermal treatments
ES2142771B1 (es) * 1998-09-28 2001-01-01 Vita Invest Sa Nuevos derivados de la 6-(4-fenil-butoxi) hexilamina y procedimiento para la obtencion de salmeterol.
PT1169019E (pt) 1999-04-14 2003-07-31 Glaxo Group Ltd Formulacao farmaceutica em aerossol
AU777012B2 (en) * 1999-08-21 2004-09-30 Takeda Gmbh Synergistic combination of PDE inhibitors and beta 2 adrenoceptor agonist
GB0009613D0 (en) * 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compositions
GB0009609D0 (en) * 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Therapeutic compositions
GB0014546D0 (en) * 2000-06-14 2000-08-09 Glaxo Group Ltd A novel process
GB0015043D0 (en) 2000-06-21 2000-08-09 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
KR100889426B1 (ko) 2000-08-05 2009-03-23 글락소 그룹 리미티드 항염증제로서의 6.알파.,9.알파.-디플루오로-17.알파.-'(2-푸라닐카르복실)옥시-11.베타.-히드록시-16.알파.-메틸-3-옥소-안드로스트-1,4-디엔-17-카르보티오산 ｓ-플루오로메틸 에스테르
US6777399B2 (en) * 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6777400B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6858593B2 (en) 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
GB0019172D0 (en) 2000-08-05 2000-09-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US6858596B2 (en) * 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative
US6759398B2 (en) 2000-08-05 2004-07-06 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative
US6750210B2 (en) 2000-08-05 2004-06-15 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
US6787532B2 (en) 2000-08-05 2004-09-07 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives
WO2002024552A2 (en) 2000-09-18 2002-03-28 Glaxo Group Limited Coated can for a metered dose inhaler
GB0103630D0 (en) 2001-02-14 2001-03-28 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JP2004526720A (ja) * 2001-03-08 2004-09-02 グラクソ　グループ　リミテッド βアドレナリン受容体のアゴニスト
WO2002080859A2 (en) * 2001-03-20 2002-10-17 Glaxo Group Limited Inhalation drug combinations
ATE381537T1 (de) * 2001-03-22 2008-01-15 Glaxo Group Ltd Formanilid-derivative als beta2-adrenorezeptor- agonisten
UA77656C2 (en) 2001-04-07 2007-01-15 Glaxo Group Ltd S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent
US20030055026A1 (en) * 2001-04-17 2003-03-20 Dey L.P. Formoterol/steroid bronchodilating compositions and methods of use thereof
US6667344B2 (en) 2001-04-17 2003-12-23 Dey, L.P. Bronchodilating compositions and methods
AU2002253342B2 (en) 2001-04-30 2007-01-04 Glaxo Group Limited Novel anti-inflammatory androstane derivatives
CA2449103A1 (en) * 2001-06-01 2002-12-12 Tendskin Company Topical compositions for veterinary uses
AU2002326026B2 (en) * 2001-09-14 2005-04-28 Glaxo Group Limited Phenethanolamine derivatives for treatment of respiratory diseases
MXPA04002400A (es) * 2001-09-14 2004-05-31 Boehringer Ingelheim Pharma Sales de acidos salicilicos, metodos para su preparacion y su uso como medicamentos.
US6680345B2 (en) 2001-09-14 2004-01-20 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Salicylic acid salts of salmeterol
WO2003042160A1 (en) * 2001-11-13 2003-05-22 Theravance, Inc. Aryl aniline beta-2 adrenergic receptor agonists
US20030229058A1 (en) * 2001-11-13 2003-12-11 Moran Edmund J. Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
TWI249515B (en) * 2001-11-13 2006-02-21 Theravance Inc Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
US20050175545A1 (en) * 2002-02-04 2005-08-11 Keith Biggadike Formulation for inhalation comprising a glucocorticoid and a beta 2-adrenoreceptor agonist
GB0202635D0 (en) * 2002-02-05 2002-03-20 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
US6756508B2 (en) 2002-03-04 2004-06-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Cinnamic acid salts, processes for their preparation, and their use as medicaments
AU2003221482A1 (en) * 2002-03-04 2003-09-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh And Co. Kg Novel cinnamate salts, method for production and use thereof as medicaments
US6835857B2 (en) 2002-03-05 2004-12-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Process for the manufacture of 4-(6-bromohexyloxy)-butylbenzene
DE10209583B4 (de) * 2002-03-05 2006-01-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung von 4-(6-Bromhexyloxy)-butylbenzol
DE60302454T2 (de) * 2002-04-19 2006-08-17 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Beta-agonisten-verbindungen mit stickoxid-donatoren-gruppen und reaktionsfähige sauerstoffspezies-fängergruppen und ihre verwendung bei der behandlung von atemwegsstörungen
ATE381535T1 (de) 2002-04-25 2008-01-15 Glaxo Group Ltd Phenethanolaminderivate
EP1507754A1 (en) 2002-05-28 2005-02-23 Theravance, Inc. Alkoxy aryl beta-2 adrenergic receptor agonists
GB2389530B (en) 2002-06-14 2007-01-10 Cipla Ltd Pharmaceutical compositions
GB0217225D0 (en) 2002-07-25 2002-09-04 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
US20040023935A1 (en) * 2002-08-02 2004-02-05 Dey, L.P. Inhalation compositions, methods of use thereof, and process for preparation of same
DE10249576B3 (de) * 2002-10-24 2004-04-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung von (R)-Salbutamol
GB0225030D0 (en) * 2002-10-28 2002-12-04 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
AU2003286143A1 (en) * 2002-10-28 2004-05-13 Glaxo Group Limited Phenethanolamine derivative for the treatment of respiratory diseases
GB0225535D0 (en) * 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
US20040109826A1 (en) * 2002-12-06 2004-06-10 Dey, L.P. Stabilized albuterol compositions and method of preparation thereof
WO2004060260A2 (en) * 2002-12-18 2004-07-22 Glaxo Group Limited Drug delivery system with vented mouthpiece
GB0303396D0 (en) 2003-02-14 2003-03-19 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
PE20040950A1 (es) * 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
EP1615881A2 (en) * 2003-04-01 2006-01-18 Theravance, Inc. Diarylmethyl and related compounds having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
US20040226556A1 (en) 2003-05-13 2004-11-18 Deem Mark E. Apparatus for treating asthma using neurotoxin
JP4616264B2 (ja) * 2003-05-28 2011-01-19 セラヴァンス， インコーポレーテッド ムスカリン性レセプターアンタゴニストとしてのアザビシクロアルカン化合物
TWI359675B (en) * 2003-07-10 2012-03-11 Dey L P Bronchodilating β-agonist compositions
US20050026884A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a beta-agonist bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050113318A1 (en) * 2003-07-31 2005-05-26 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a beta-agonist bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20090285900A1 (en) * 2003-07-31 2009-11-19 Robinson Cynthia B Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a beta-agonist bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
AU2004264941B2 (en) 2003-08-11 2008-11-27 Glaxo Group Limited Pharmaceutical metered dose inhaler and methods relating thereto
GB0319826D0 (en) * 2003-08-22 2003-09-24 Glaxo Group Ltd Process
US7825147B2 (en) * 2003-08-29 2010-11-02 Ranbaxy Laboratories Limited Inhibitors of phosphodiesterase type-IV
TW200526547A (en) * 2003-09-22 2005-08-16 Theravance Inc Amino-substituted ethylamino β2 adrenergic receptor agonists
GB0324654D0 (en) * 2003-10-22 2003-11-26 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
GB0324886D0 (en) * 2003-10-24 2003-11-26 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
US20070259874A1 (en) * 2003-11-26 2007-11-08 Palle Venkata P Phosphodiesterase Inhibitors
AU2004294889B2 (en) * 2003-12-03 2010-08-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical product containing tiotropium
SE0303570L (sv) * 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Fukt-känslig medicinsk produkt
SE0303270L (sv) * 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Metod för administration av tiotropium
GB0329182D0 (en) * 2003-12-17 2004-01-21 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
TW200531692A (en) * 2004-01-12 2005-10-01 Theravance Inc Aryl aniline derivatives as β2 adrenergic receptor agonists
JP2007528889A (ja) * 2004-03-12 2007-10-18 シプラ・リミテッド 吸入製剤
EP1751086A2 (en) * 2004-06-03 2007-02-14 Theravance, Inc. DIAMINE ß2 ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS
US7317023B2 (en) * 2004-07-21 2008-01-08 Theravance, Inc. Diaryl ether β2 adrenergic receptor agonists
US7566785B2 (en) * 2004-09-10 2009-07-28 Theravance, Inc. Amidine substituted aryl aniline compounds
EP1811981B1 (en) 2004-10-12 2008-08-13 Merck Generics (UK) Limited Process for the preparation of suspension aerosol formulations, wherein the particles are formed by precipitation inside an aerosol canister
EP1949891A1 (en) 2004-10-12 2008-07-30 Generics (UK) Limited Process for the preparation of suspension aerosol formulations, wherein the particles are formed by precipitation inside an aerosol canister
GB0507165D0 (en) * 2005-04-08 2005-05-18 Glaxo Group Ltd Novel crystalline pharmaceutical product
ES2265276B1 (es) * 2005-05-20 2008-02-01 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
DE102005033732B4 (de) * 2005-05-27 2014-02-13 Grünenthal GmbH Trennung stereoisomerer N,N-Dialkylamino-2-alkyl-3-hydroxy-3-phenyl-alkane
WO2007008427A2 (en) * 2005-07-08 2007-01-18 Xemplar Pharmaceuticals, Llc Aerosol compositions and methods
US8429052B2 (en) * 2005-07-19 2013-04-23 Lincoln National Life Insurance Company Method and system for providing employer-sponsored retirement plan
TWI274641B (en) * 2005-08-30 2007-03-01 Rexon Ind Corp Ltd Cutting machine
US7915286B2 (en) 2005-09-16 2011-03-29 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrazolo [3,4-b] pyridines as phosphodiesterase inhibitors
WO2007045857A1 (en) 2005-10-17 2007-04-26 Generics (Uk) Limited Novel process
BRPI0617673C1 (pt) * 2005-10-19 2012-05-22 Ranbaxy Lab Ltd composições de inibidores de fosfodiesterase do tipo iv
WO2007045979A1 (en) 2005-10-19 2007-04-26 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions of muscarinic receptor antagonists
US7731106B2 (en) * 2006-01-04 2010-06-08 Nano Mist International, Llc Air driven delivery system for sprayable media
GB0602778D0 (en) * 2006-02-10 2006-03-22 Glaxo Group Ltd Novel compound
WO2007103970A2 (en) * 2006-03-07 2007-09-13 Endacea, Inc. Compositions and methods for treating respiratory disorders
ES2296516B1 (es) * 2006-04-27 2009-04-01 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
US20070286814A1 (en) * 2006-06-12 2007-12-13 Medispray Laboratories Pvt. Ltd. Stable aerosol pharmaceutical formulations
GB0615108D0 (en) * 2006-07-28 2006-09-06 Glaxo Group Ltd Novel formulations
WO2008023336A2 (en) 2006-08-22 2008-02-28 Ranbaxy Laboratories Limited Matrix metalloproteinase inhibitors
EP2066661A2 (en) * 2006-09-22 2009-06-10 Ranbaxy Laboratories Limited Phosphodiesterase inhibitors
WO2008035315A2 (en) * 2006-09-22 2008-03-27 Ranbaxy Laboratories Limited Inhibitors of phosphodiesterase type-iv
ES2302447B1 (es) * 2006-10-20 2009-06-12 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
ES2306595B1 (es) 2007-02-09 2009-09-11 Laboratorios Almirall S.A. Sal de napadisilato de 5-(2-((6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil)amino)-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1h)-ona como agonista del receptor adrenergico beta2.
EP1958947A1 (en) 2007-02-15 2008-08-20 Ranbaxy Laboratories Limited Inhibitors of phosphodiesterase type 4
US20110130403A1 (en) * 2007-03-14 2011-06-02 Ranbaxy Laboratories Limited Pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as phosphodiesterase inhibitors
DK2124944T3 (da) 2007-03-14 2012-04-23 Ranbaxy Lab Ltd Pyrazolo[3,4-b]pyridinderivater som phosphodiesteraseinhibitorer
US20080319086A1 (en) * 2007-06-20 2008-12-25 Protia, Llc Deuterium-enriched salmeterol
US20090048155A1 (en) 2007-08-15 2009-02-19 Endacea, Inc. Methods for preventing and treating tissue injury and sepsis associated with Yersinia pestis infection
ES2320961B1 (es) 2007-11-28 2010-03-17 Laboratorios Almirall, S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor adrenergico beta2.
WO2009086077A2 (en) 2007-12-21 2009-07-09 Endacea, Inc. A1 adenosine receptor antagonists
US8483831B1 (en) 2008-02-15 2013-07-09 Holaira, Inc. System and method for bronchial dilation
US20090215734A1 (en) * 2008-02-26 2009-08-27 Elevation Pharmaceuticals, Inc. Method and system for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized anticholinergic administrations
US20100055045A1 (en) * 2008-02-26 2010-03-04 William Gerhart Method and system for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized anticholinergic administrations
EP2111861A1 (en) 2008-04-21 2009-10-28 Ranbaxy Laboratories Limited Compositions of phosphodiesterase type IV inhibitors
CN102014779B (zh) 2008-05-09 2014-10-22 赫莱拉公司 用于治疗支气管树的系统、组件和方法
EP2127641A1 (en) * 2008-05-26 2009-12-02 Inke, S.A. Micronisable form of salmeterol xinafoate
UY32297A (es) 2008-12-22 2010-05-31 Almirall Sa Sal mesilato de 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-fenilitoxi) hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2( 1h)-ona como agonista del receptor b(beta)2 acrenérgico
EP2221055A1 (en) * 2009-02-18 2010-08-25 Almirall, S.A. 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one for the treatment of lung function
EP2228368A1 (en) 2009-03-12 2010-09-15 Almirall, S.A. Process for manufacturing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one
US8815258B2 (en) 2009-05-29 2014-08-26 Pearl Therapeutics, Inc. Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents
KR20120015334A (ko) 2009-05-29 2012-02-21 펄 테라퓨틱스 인코포레이티드 활성제의 호흡기 전달용 조성물, 및 연관된 방법 및 시스템
EP4193948A1 (en) 2009-10-27 2023-06-14 Nuvaira, Inc. Delivery devices with coolable energy emitting assemblies
US8911439B2 (en) 2009-11-11 2014-12-16 Holaira, Inc. Non-invasive and minimally invasive denervation methods and systems for performing the same
EP2498705B1 (en) 2009-11-11 2014-10-15 Holaira, Inc. Device for treating tissue and controlling stenosis
TR201000685A2 (tr) 2010-01-29 2011-08-22 Bi̇lgi̇ç Mahmut Salmeterol ve flutikazon içeren farmasötik preparatlar.
UY33373A (es) 2010-05-10 2011-12-30 Gilead Sciences Inc ?Compuestos de pirazolopiridina bifuncionales, su uso en terapia y composiciones que los comprenden?.
CA2796826A1 (en) 2010-05-10 2011-11-17 Gilead Sciences, Inc. Bifunctional quinoline derivatives
MX2013001240A (es) 2010-07-30 2013-08-27 Ranbaxy Lab Ltd Inhibidores de metaloproteinas de matriz.
WO2012032546A2 (en) 2010-09-08 2012-03-15 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of salmeterol and its intermediates
CN103228634A (zh) 2010-09-24 2013-07-31 兰贝克赛实验室有限公司 基质金属蛋白酶抑制剂
EP2578570A1 (en) 2011-10-07 2013-04-10 Almirall, S.A. Novel process for preparing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1(r)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one via novel intermediates of synthesis.
EP2641900A1 (en) 2012-03-20 2013-09-25 Almirall, S.A. Novel polymorphic Crystal forms of 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-(R)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one, heminapadisylate as agonist of the ß2 adrenergic receptor.
CN103864629A (zh) * 2012-12-13 2014-06-18 天津金耀集团有限公司 昔萘酸沙美特罗的精制方法
US9398933B2 (en) 2012-12-27 2016-07-26 Holaira, Inc. Methods for improving drug efficacy including a combination of drug administration and nerve modulation
EP2968152B2 (en) 2013-03-15 2022-06-22 Pearl Therapeutics, Inc. Methods and systems for conditioning of particulate crystalline materials
PT2815739T (pt) 2013-06-17 2020-01-13 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret As Método de enchimento de composição de inalação
CN104744271B (zh) * 2013-12-26 2016-08-31 成都伊诺达博医药科技有限公司 一种合成维兰特罗的新工艺
US9447067B2 (en) 2014-10-03 2016-09-20 Amphastar Pahmaceuticals, Inc. Method of preparing intermediate of salmeterol
WO2016142582A1 (en) 2015-03-11 2016-09-15 Fermion Oy Process for the preparation of crystalline salmeterol and its xinafoate salt
CN114685291B (zh) * 2020-12-30 2025-06-17 天津药业研究院股份有限公司 沙美特罗的制备方法和应用
PE20240808A1 (es) 2021-07-09 2024-04-18 Astrazeneca Pharmaceuticals Lp Composiciones, metodos y sistemas para la administracion de farmacos en aerosol
WO2023119093A1 (en) 2021-12-20 2023-06-29 Astrazeneca Ab Compositions, methods and systems for aerosol drug delivery
AU2023297855A1 (en) * 2022-06-26 2025-01-23 Alexander Shulgin Research Institute, Inc. N-substituted phenylalkylamines and their use as therapeutic agents

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1451357A (fr) * 1965-07-01 1966-01-07 Soc Ind Fab Antibiotiques Sifa Nouveaux alcools dérivés de l'éthano-9, 10 dihydro-9, 10 anthracene et procédé de préparation
GB1200886A (en) * 1966-09-23 1970-08-05 Allen & Hanburys Ltd Phenylaminoethanol derivatives
GB1321701A (en) * 1969-10-01 1973-06-27 Continental Pharma Amino-alcohols their salts and process for prepairing the same
US4137328A (en) * 1970-07-18 1979-01-30 Pfizer Inc. Phenyl-alkanolamine, alkylamine and α-aminoalkyl ketone derivatives as heart stimulants
AT310146B (de) * 1971-04-26 1973-09-25 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur Herstellung von neuen N,N'-Bis-(β-hydroxyaryläthyl)-diaminoalkanen und deren Säureadditionssalzen
US3879442A (en) * 1972-07-27 1975-04-22 Warner Lambert Co 5-hydroxy-{60 (substituted aminomethyl)-mu-xylene-{60 ,{60 -diols
GB1511159A (en) * 1975-07-10 1978-05-17 Leo A Amines preparation
GB1529972A (en) * 1975-07-29 1978-10-25 Allen & Hanburys Ltd Basic alcohols
US4160036A (en) * 1975-07-29 1979-07-03 Allen & Hanburys Limited 4-Hydroxy-1,3-benzenedimethanol derivatives
US4154761A (en) * 1976-02-09 1979-05-15 Allen & Hanburys Limited Pharmacologically active compounds
JPS52113934A (en) * 1976-03-19 1977-09-24 Eisai Co Ltd Phenethylamine derivatives and bronchodilator containing the same
US4233302A (en) * 1977-12-23 1980-11-11 Glaxo Group Limited Amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE2833140A1 (de) * 1978-07-28 1980-02-07 Boehringer Sohn Ingelheim Neue n-substituierte heterocyclen
US4160367A (en) * 1978-09-11 1979-07-10 General Motors Corporation Dual container additive dispenser for appliance
EP0021636B1 (en) * 1979-06-16 1982-12-01 Beecham Group Plc Secondary amines, their preparation and use in pharmaceutical compositions
FR2460919A1 (fr) * 1979-07-11 1981-01-30 Prod Synthese Ste Indle Amino-ethers oxydes, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
US4288456A (en) * 1980-09-19 1981-09-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Compositions containing 1-aryl-5-(2-propenylamino)-1-penten-3-ones and method for treating inflammatory conditions
US4379166A (en) * 1981-08-03 1983-04-05 Schering Corporation Arylmethoxy-, arylmethylthio-, heteroarylmethoxy-, and heteroarylmethylthio-alkylaminoalcohols
EP0103830A3 (de) * 1982-09-22 1985-07-31 Bayer Ag Wachstumsfördernde Phenylethylamin-Derivate
ZW6584A1 (en) * 1983-04-18 1985-04-17 Glaxo Group Ltd Phenethanolamine derivatives
US4985459A (en) * 1984-02-08 1991-01-15 Richardson-Vicks, Inc. Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising diphenhydramine and methods of using same
DE3513885A1 (de) * 1984-04-17 1985-10-17 Glaxo Group Ltd., London Phenethanolaminverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
CH667084A5 (fr) 1988-09-15
NL930066I1 (nl) 1993-09-01
JPS63264443A (ja) 1988-11-01
HK36889A (en) 1989-05-12
FI841548A7 (fi) 1984-10-19
DK175083B1 (da) 2004-05-24
BG61490B2 (bg) 1997-09-30
KR840009063A (ko) 1984-12-24
IT8448064A0 (it) 1984-04-18
AU573212B2 (en) 1988-06-02
ES539625A0 (es) 1986-07-16
NO159016C (no) 1988-11-23
ES8505641A1 (es) 1985-06-01
KR920004186B1 (ko) 1992-05-30
CZ285602B6 (cs) 1999-09-15
JPH0729997B2 (ja) 1995-04-05
AR247721A1 (es) 1995-03-31
DE3414752A1 (de) 1984-10-18
DK201784D0 (da) 1984-04-18
US5225445A (en) 1993-07-06
AR244199A1 (es) 1993-10-29
KE3864A (en) 1989-05-19
FR2545482A1 (fr) 1984-11-09
SK402891A3 (en) 1995-07-11
MX9203226A (es) 1992-07-01
US5243076A (en) 1993-09-07
AR245687A1 (es) 1994-02-28
PT78443A (pt) 1984-05-01
FI85011B (fi) 1991-11-15
IL71569A0 (en) 1984-07-31
FI841548A0 (fi) 1984-04-18
DK158092A (da) 1992-12-30
NL8401258A (nl) 1984-11-16
NO841568L (no) 1984-10-19
LU85329A1 (fr) 1985-06-04
GB8410124D0 (en) 1984-05-31
NL188406B (nl) 1992-01-16
NO1994017I1 (no) 1994-09-22
NZ207885A (en) 1988-11-29
BE899448A (fr) 1984-10-18
CZ402891A3 (en) 1993-05-12
GB2140800A (en) 1984-12-05
ES8609209A1 (es) 1986-07-16
US5126375A (en) 1992-06-30
SE462594B (sv) 1990-07-23
MY102087A (en) 1992-03-31
AU2706484A (en) 1984-10-25
DK167493B1 (da) 1993-11-08
GB2140800B (en) 1987-09-23
JPH0569817B2 (it) 1993-10-01
DE3414752C2 (it) 1993-03-25
IE840965L (en) 1984-10-18
SK278120B6 (en) 1996-02-07
JPH0687800A (ja) 1994-03-29
NZ221999A (en) 1988-11-29
LU88265I2 (it) 1994-02-03
IL71569A (en) 1987-10-30
NO159016B (no) 1988-08-15
CA1336004C (en) 1995-06-20
ATA129184A (de) 1989-11-15
US4992474A (en) 1991-02-12
SE8402188L (sv) 1984-10-19
DK158092D0 (da) 1992-12-30
IT1199112B (it) 1988-12-30
US5091422A (en) 1992-02-25
SG12289G (en) 1989-07-07
SE8402188D0 (sv) 1984-04-18
CY1482A (en) 1989-12-08
CA1335999C (en) 1995-06-20
CH661497A5 (fr) 1987-07-31
FI85011C (fi) 1992-02-25
DE19575029I2 (de) 2002-11-07
GR79925B (it) 1984-10-31
IE57237B1 (en) 1992-06-17
FR2545482B1 (fr) 1988-06-17
AT390611B (de) 1990-06-11
PH21574A (en) 1987-12-11
HU200160B (en) 1990-04-28
NL930066I2 (nl) 1993-10-01
DK201784A (da) 1984-10-19
GB2176476A (en) 1986-12-31
ES531722A0 (es) 1985-06-01
GB8612357D0 (en) 1986-06-25
NL188406C (nl) 1992-06-16
GB2176476B (en) 1987-12-31
PT78443B (en) 1986-08-28
DE3448338C2 (it) 1993-05-19
DE3448452C2 (de) 1994-01-05
ZW6584A1 (en) 1985-04-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
IT8448064A1 (it) Derivati di fenetanolammina dotati di azione stimolante al livello dei beta2-adrenoricettori, e procedimento per la loro preparazione
EP0162576B1 (en) Ethanolamine compounds
EP0303465A2 (en) Phenethanolamine derivatives
FR2562889A1 (fr) Composes de phenethanolamine. procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les comprenant
JP3990399B2 (ja) β２−受容体興奮作用を有する新規フェニルエタノールアミン類化合物及びそれらの製造方法
DE3880628T2 (de) Phenethanolamin-derivate.
EP0220878A2 (en) Ethanolamine compounds
JPH03133946A (ja) フェンエタノールアミン化合物
FI89164C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla dikloranilinderivat
DE69006107T2 (de) Phenethanolaminderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
JPH03858B2 (it)
GB2160863A (en) Ethanolamine compounds
JPH01131150A (ja) エタノールアミン誘導体
IE911898A1 (en) Dichloroaniline compound
JPS63290864A (ja) 化合物
PH26788A (en) Chloroaniline derivatives
DE4007651A1 (de) Neue quaternisierte 1,1-dicycloalkyl-4-amino-2-butin-1-ole und ihre verwendung als arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
ITCP Complementary protection certificate

Free format text: CCP 222

MEDD Supplementary protection certificate for pharmaceutical products: granted

Free format text: CCP 222, 19920504; GLAXO GROUP LIMITED

TA Fee payment date (situation as of event date), data collected since 19931001

Effective date: 19970429