[go: up one dir, main page]

DK167493B1 - Phenethanolaminderivater og fysiologisk acceptable syreadditionssalte og solvater deraf og et farmaceutisk praeparat deraf - Google Patents

Phenethanolaminderivater og fysiologisk acceptable syreadditionssalte og solvater deraf og et farmaceutisk praeparat deraf Download PDF

Info

Publication number
DK167493B1
DK167493B1 DK201784A DK201784A DK167493B1 DK 167493 B1 DK167493 B1 DK 167493B1 DK 201784 A DK201784 A DK 201784A DK 201784 A DK201784 A DK 201784A DK 167493 B1 DK167493 B1 DK 167493B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
methyl
hydroxy
amino
general formula
benzenedimethanol
Prior art date
Application number
DK201784A
Other languages
English (en)
Other versions
DK201784D0 (da
DK201784A (da
Inventor
Ian Frederick Skidmore
Lawrence Henry Charles Lunts
Harry Finch
Alan Naylor
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27449465&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DK167493(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB838310477A external-priority patent/GB8310477D0/en
Priority claimed from GB838317087A external-priority patent/GB8317087D0/en
Priority claimed from GB838329568A external-priority patent/GB8329568D0/en
Priority claimed from GB848401889A external-priority patent/GB8401889D0/en
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of DK201784D0 publication Critical patent/DK201784D0/da
Publication of DK201784A publication Critical patent/DK201784A/da
Priority to DK199201580A priority Critical patent/DK175083B1/da
Application granted granted Critical
Publication of DK167493B1 publication Critical patent/DK167493B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
    • C07C33/46—Halogenated unsaturated alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/17—Unsaturated ethers containing halogen
    • C07C43/174—Unsaturated ethers containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/17—Unsaturated ethers containing halogen
    • C07C43/174—Unsaturated ethers containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C07C43/1742—Unsaturated ethers containing halogen containing six-membered aromatic rings with halogen atoms bound to the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/178—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C43/1782—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/277—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/255—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/38—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D303/40—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals by ester radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

DK 167493 B1
Den foreliggende opfindelse angår phenethanolaminforbindelser og fysiologisk acceptable syreadditionssalte og solvater deraf med stimulerende virkning på j82-adrenoreceptorer og farmaceutiske præparater indeholdende disse.
5 Visse phenethanolaminforbindelser er kendte for at have enten stimulerende eller blokerende virkning på Ø-adrenoreceptorer. Fx beskriver britisk patentskrift nr. 1.200.886 en gruppe sådanne phenethanolami -ner med den almene formel hvor bl.a.'-X1 betegner hydroxyalkyl, R-j^ og R2 hver betegner hydrogen, 10 og R3 betegner ligekædet eller forgrenet C-^.g-alkyl, aralkyl eller aryloxyalkyl. Én forbindelse blandt denne særlige gruppe er blevet udviklet til klinisk anvendelse. Denne forbindelse er salbutamol [ (a^-tert .butylaminomethyl)-4-hydroxy-m-xylen-a1,a^-diol; X1 = CH2OH, R^ = H, R2 = H, R3 = tert.butyl i formlen ovenfor] , som for tiden i 15 vid udstrækning anvendes til behandling af lidelser såsom bronchial astma og kronisk bronchitis. Salbutamols succes skyldes dets virkningsprofil, især dets styrke, i forbindelse med en selektiv stimulerende virkning på jS2-receptorer.
Alle de jS2-stimulanter, som for tiden anvendes i klinisk praksis, har 20 den ulempe, at de har en relativ kort virkningstid, når de administreres ved inhalering. En jS2-stimulant med en relativ lang virkningstid ville derfor udgøre et betydeligt fremskridt i behandlingen af bronchial astma og dermed beslægtede lidelser.
søgen efter nye /3-stimulanter med gunstige egenskaber har nærvæ-25 rende ansøgere nu fundet en hidtil ukendt gruppe phenethanolamin- derivater, som i struktur er forskellig fra den gruppe forbindelser, som er beskrevet i dansk patent nr. 133618 (svarende til GB 1.200.886), og som ved forsøg har udvist en kraftig selektiv stimulerende virkning på /J2-adrenorecep torer, og som ydermere har en 2 fordelagtig virkningsprofil. Specielt har det overraskende vist sig, at forbindelser ifølge opfindelsen har en særdeles langvarig virkning, når man sammenligner med de ovennævnte kendte /J-agonister.
Den foreliggende opfindelse angår således forbindelser med den 5 almene formel I
HOCH2 r1 y \ i H0 \ /-CHCH2NHC(CH2)m-0-(CH2)n-Ar 1 hvor m er et helt tal fra 2 til 8, og n er et helt tal fra 1 til 7 med det forbehold, at den samlede sum af m + n er 4-12, 10 Ar betegner phenyl eventuelt substitueret med én eller to sub- stituenter valgt blandt halogen, C1_3-alkyl eller C1.3-alk-oxy, eller med alkylendioxy med den almene formel -0(CH2)p0-, hvor p er 1 eller 2, og R1 og R2 hver betegner hydrogen eller C1-3-alkyl med det 15 forbehold, at den samlede sum af carbonatomer i R1 og R2 ikke er mere end 4, og fysiologisk acceptable syreadditionssalte og solvater (fx hydrater) deraf.
Det er klart, at forbindelserne med den almene formel I har ét eller 20 to asymmetriske carbonatomer, nemlig carbonatomet i -CH-gruppen,
OH
og, når R1 og R2 betegner forskellige grupper, carbonatomet, til hvilket disse grupper er blandet.
Forbindelserne ifølge opfindelsen omfatter således alle 25 enantiomerer, diastereoisomerer og blandinger deraf, herunder
racemater. Forbindelser, i hvilke carbonatomet i -CH-gruppen sidder i R-konfiguration, er foretrukne. OH
den almene formel I kan kæden -(CH2)m- fx være -(CH2)3-, -(CH2)4-, 2 -(CH2)5-, -(CH2)g- eller -(CH2)^-, og kæden -(CH2)n kan fx være 30 -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5- eller -(CH2)6-.
DK 167493 B1 3
Den samlede sum af antallet af carbonatomer i kæderne -(CH2)m- og -(CH2)n* er fortrinsvis 6-12 og kan fx være 7, 8, 9 eller 10.
Forbindelser, hvor den samlede sum af m + n er 7, 8 eller 9 er særlig foretrukne.
5 Foretrukne forbindelser med den almene formel I er sådanne, hvor m er 3, og n er 6, eller m er 4, og n er 3, 4 eller 5, eller m er 5, og n er 2, 3, 4 eller 5, eller m er 6, og n er 2 eller 3.
R1 og R2 kan fx hver betegne methyl, ethyl, propyl eller isopropyl med undtagelse af, at hvis én af R1 og R2 betegner propyl eller iso-10 propyl, betegner den anden hydrogen eller methyl. Således kan R1 fx betegne hydrogen, methyl, ethyl eller propyl. R2 kan fx betegne hydrogen eller methyl.
R1 og R2 er hver fortrinsvis hydrogen eller methyl.
En foretrukken gruppe forbindelser er forbindelser, hvor R1 og R2 15 begge betegner hydrogen. I en anden foretrukken gruppe forbindelser betegner R^· hydrogen, og R2 betegner -alkyl, især methyl. I endnu en foretrukken gruppe forbindelser betegner både R1 og R2 methyl.
R1 Kæden “C(CH0) 0 (CH.J - i den almene formel I kan i 2'm 2'n 2
R
fx være -(CH2)40(CH2)4~, -(CH2)50(CHj)2~ r CH, I 3 -(CH2)50(CH2)3f -(CH2)50(CH2)4-, -CH(CH2)40(CH2)3-, |H3 ίΗ3 fH3 "CH(CH2)40(CH2)4-/ -CH(CH2)50(CH2) j, -CH(CH2)50(CH2)4-r fH3 f1 (CH2} 5° (CH2) 2“ ,eller“CH (CH2} 5° (CH25 2“' ch3 1 hvor R·*· betegner methyl, ethyl eller propyl.
LM\ ΙΟ/4ΰΟ D I
4
Eksempler på de eventuelle substituenter, som kan være til stede på phenylgruppen repræsenteret af Ar, omfatter brom, iod eller især chlor, fluor, methyl, ethyl, methoxy eller ethoxy. Ar betegner sædvanligvis fortrinsvis usubstitueret phenyl. I henhold til en anden 5 præference betegner Ar phenyl substitueret med én substituent, især fluor, chlor, methoxy eller methyl.
Egnede fysiologisk acceptable syreadditionssalte af forbindelserne med den almene formel I omfatter syreadditionssalte afledt af uorganiske og organiske syrer såsom hydrochlorider, hydrobromider, 10 sulfater, phosphater, maleater, tartrater, citrater, benzoater, 4-methoxybenzoater, 2- eller 4-hydroxybenzoater, 4-chlorbenzoater, p-toluensulfonater, methansulfonater, ascorbater, salicylater, acetater, fumarater, succinater, lactater, glutarater, gluconater, tricarballylater, hydroxynaphthalencarboxylater, fx 1-hydroxy- eller 15 3-hydroxy-2-naphthalencarboxylater, eller oleater.
Forbindelserne ifølge opfindelsen har selektiv stimulerende virkning på fø-adrenoreceptorer, som endvidere har en særlig fordelagtig profil. Den stimulerende virkning blev påvist på marsvin, hvor forbindelserne viste sig at forårsage relaxation af isolerede luftrør, 20 som forsnævredes med PGF2a eller elektrisk stimulation. I et andet forsøg viste forbindelserne ifølge opfindelsen sig at give beskyttelse mod histamin-induceret bronchokonstriktion, når de blev administreret ved inhalering eller ad oral vej i marsvin, der var ved bevidsthed. Ved begge forsøg har forbindelserne ifølge opfindelsen 25 vist sig at have en særlig lang virkningstid. Den selektive virkning af forbindelserne ifølge opfindelsen blev påvist i rotter eller marsvin, hvor forbindelserne viste sig at have kun en lille eller slet ingen virkning på isolerede venstre atrier hos rotter eller marsvin (/5^-adrenoreceptorvæv) i koncentrationer, hvor de bevirker 30 relaxation af PGF2a-forsnævrede isolerede luftrør. Forbindelserne ifølge opfindelsen har også vist sig at inhibere den anaphylactiske frigivelse af spasmagener og inflammagener fra sensibiliserede humane væv, fx lungefragmenter.
DK 167493 B1 5
Forbindelserae ifølge opfindelsen kan anvendes til behandling af lidelser, som er forbundet med reversibel luftvejsobstruktion, såsom astma og kronisk bronchitis.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan også anvendes til behandling af 5 for tidlige fødselsveer, depression og hjertesvigt på grund af kon-gestion og er også indikeret som anvendelige til behandling af inflammatoriske og allergiske hudlidelser, psoriasis, proliferative hudlidelser og glaucoma samt til behandling af lidelser, hvor der er fordel ved at sænke surhedsgraden i maven, især ved gastrisk og 10 peptisk ulceration.
En gruppe forbindelser, der er særlig vigtig på grund af den fordelagtigt lange virkningstid, som de har udvist i forsøgene, har den almene formel la H0CH9 V i
i/—\ R
HO -f \- CHCH-NHC (CH0) “0- (CH0) “Ar Ia \ / i ^ I r m £. n \=/ OH R2 15 hvor R1 og R2 er som defineret for den almene formel I, m er et helt tal fra 3 til S, n er et helt tal fra 2 til 6, og
Ar betegner phenyl eller phenyl substitueret med methoxy eller methyl eller mere foretrukket med fluor eller chlor, 20 og fysiologisk acceptable syreadditionssalte og solvater deraf, idet den samlede sum af carbonatomer i kæderne - og -(CH2)n- er et helt tal fra 7 til 10, især 7, 8 eller 9.
En foretrukken gruppe forbindelser med den almene formel Ia er sådanne, hvor R1 og R2 hver betegner hydrogen.
25 i en anden foretrukken gruppe forbindelser med den almene formel Ia betegner R1 hydrogen eller methyl, og R2 betegner methyl.
en yderligere gruppe forbindelser med den almene formel Ia betegner R1 og R2 hver hydrogen, og Ar betegner phenyl eller phenyl substitueret med methoxy eller mere foretrukket fluor eller chlor.
UI\ ΙΌ/^Ο D I
6
En særlig foretrukken gruppe forbindelser har den almene formel la, hvor R1 og R^ hver betegner hydrogen eller methyl, m er 4 eller 5, n er 2, 3 eller 4, og Ar betegner phenyl eller phenyl substitueret med chlor, fluor, methoxy eller methyl, og fysiologisk acceptable 5 syreadditionssalte og solvater deraf.
Særlig vigtige forbindelser er: 4-hydroxy-a1- [ [ [ 6- (4-phenylbutoxy) hexyl ] amino ] methyl ] -1,3-benzen-dimethanol og fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf, 4-hydroxy-a1- [ [ [ 6- (3-phenylpropoxy) hexyl ] amino ]methyl] -1,3-benzen-10 dimethanol og fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf, 4-hydroxy-a1- [ [ [ 6— (2-phenylethoxy) hexyl ] amino ] methyl ] -1,3-benzen-dimethanol og fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf, 4-hydroxy-a1- [ [ [ 5- (4-pheny lbutoxy) pentyl ] amino ] methyl ] -1,3-benzen-dimethanol og fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf, 15 4-hydroxy-a1-[ [ [ 1-methy 1-6-(2-phenylethoxy)hexyl]amino jmethyl]- 1.3- benzendimethanol og fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf, 4-hydroxy-a1- [ [ [ 1-methy 1-5- (3-phenylpropoxy) pentyl ] amino ] methyl ] - 1.3- benzendimethanol og fysiologisk acceptable syreadditionssalte 20 deraf, 4-hydroxy-a1- [ [ [ 1-methy 1-5- (4-pheny lbutoxy) pentyl ] amino ] methyl ] - 1.3- benzendimethanol og fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf, 4-hydroxy-a1- [ [ [ 1-ethy 1-6- (2-phenylethoxy) hexyl ] amino ]methyl ] -1,3-25 benzendimethanol og fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf, a1-! [ [ 1, l-dimethyl-6-{2-phenylethoxy)hexyl]amino]methy 1-4-hydroxy- 1.3- benzendimethanol og fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf, a1- [ ([ 6- [ 2 - (4-f luorphenyl) ethoxy ] -1-methylhexyl ] amino ] methyl ] -4-30 hydroxy-1,3-benzendimethanol og fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf, 4-hydroxy-a1- [ [ [ 6- [ 3- (4-methoxyphenyl) propoxy ] -1-methylhexyl ] -amino]methyl]-l,3-benzendimethanol og fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf, DK 167493 B1 7 4-hydroxy-a1- [ [ [ l-methyl-6- (4-phenylbutoxy) hexyl ] amino ]methyl ] - 1.3- benzendimethanol og fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf, 4-hydroxy-a*- [ [ [ 6- [ 2- (4-methylphenyl) ethoxy ] hexyl ] amino ] methyl ] -5 1,3-benzendimethanol og fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf, α·*·- [ [ [ 6- [ 2- (3-chlorpheny 1) ethoxy ] hexyl ] amino ] methyl ] -4-hydroxy- 1.3- benzendimethanol og fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf, 10 4-hydroxy-a*-[ [ [6-[2-(4-methoxyphenyl)ethoxy]hexyl]amino]methyl]- 1.3- benzendimethanol og fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf, og α*- [ [ [ 6- [ 3- (4-f luorphenyl) propoxy ] hexyl ] amino ]methyl ] -4-hydroxy- 1.3- benzendimethanol og fysiologisk acceptable syreadditionssalte 15 deraf.
Forbindelser med den almene formel I og fysiologisk acceptable syreadditionssalte og solvater deraf kan anvendes i terapi eller profylakse af lidelser, som er forbundet med reversibel luftvejsobstruktion hos mennesker eller dyr.
20 Forbindelserne ifølge opfindelsen kan være formuleret til administration på en hvilken som helst hensigtsmæssig måde.
Opfindelsen omfatter inden for sine rammer farmaceutiske præparater kendetegnet ved, at de indeholder mindst én forbindelse med den almene formel I eller et fysiologisk acceptabelt salt eller solvat 25 deraf sammen med fysiologisk acceptable bærere eller excipienser.
Forbindelserne kan være formuleret i en form, som er egnet til administration ved inhalering eller insufflation, eller til oral, buccal, parenteral, topisk (herunder nasal) eller rektal administration. Administration ved inhalering eller insufflation foretrækkes.
30 Til administration ved inhalering leveres forbindelserne ifølge opfindelsen hensigtsmæssigt i form af en aerosolspray fra trykpakninger under anvendelse af et hensigtsmæssigt drivmiddel såsom dichlordifluormethan, trichlorfluormethan, dichlortetrafluorethan, carbondioxid eller en anden egnet gas, eller fra en forstøver. I
8
UK 10/43,5 15 I
tilfælde af en trykaerosol kan doseringsenheden bestemmes ved at forsyne aerosolen med en ventil til levering af en afmålt mængde.
Til administration ved inhalering eller insufflation kan forbindelserne ifølge opfindelsen alternativt have form af en tør 5 pulverkomposition, fx en pulverblanding af forbindelsen og en hensigtsmæssig pulverbase såsom lactose eller stivelse. Pulverkompositionen kan foreligge i enhedsdosisform i fx kapsler eller patroner af fx gelatine, eller blisterpakninger, hvorfra pulveret kan administreres ved hjælp af en inhalator eller 10 insufflator.
Til oral adminstration kan det farmaceutiske præparat have form af fx tabletter, kapsler, pulvere, opløsninger, sirupper eller suspensioner, som fremstilles på sædvanlig måde med acceptable excipienser.
15 Til buccal administration kan præparatet have form af tabletter, dråber eller pastiller, som er formuleret på sædvanlig måde.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan være formuleret til parenteral administration. Formuleringer til injektioner kan foreligge i enhedsdosisform i ampuller eller i multidosisbeholdere med et tilsat 20 konserveringsmiddel. Præparaterne kan have form af fx suspensioner, opløsninger eller emulsioner i olieagtige eller vandige bærere og kan indeholde formuleringsmidler såsom suspenderings-, stabiliserings-og/eller dispergeringsmidler. Den aktive bestanddel kan alternativt være i pulverform til genfortynding med en hensigtsmæssig bærer, fx 25 sterilt pyrogenfrit vand, før anvendelsen.
Til topisk administration kan det farmaceutiske præparat have form af salver, lotioner eller cremer, som er formuleret på sædvanlig måde med fx en vandig eller olieagtig basis, sædvanligvis med tilsatte hensigtsmæssige fortykningsmidler og/eller opløsningsmidler. Til 30 nasal applikation kan præparatet have form af en spray, som fx er formuleret som en vandig opløsning eller suspension eller som en aerosol under anvendelse af et hensigtsmæssigt drivmiddel.
DK 167493 Bl 9
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan også være formuleret i rektale præparater såsom suppositorier eller retentionslavementer, som fx indeholder sædvanlige suppositoriebaser såsom kakaosmør eller et andet glycerid.
5 Når de farmaceutiske præparater er beskrevet til oral, buccal, rektal eller topisk administration, kan de foreligge på sædvanlig måde i forbindelse med formuleringer til kontrolleret afgivelse.
En foreslået daglig dosis aktiv forbindelse til behandling af mennesker er 0,0005-100 mg, som hensigtsmæssigt kan administreres i 10 én eller to doser. Den præcise dosis, som anvendes, afhænger selvfølgelig af patientens alder og tilstand samt af adminstrationsvejen. En egnet dosis til adminstration ved inhalering er således 0,0005-10 mg, til oral administration 0,02-100 mg og til parenteral admini stration 0,001-2 mg.
15 Forbindelserne ifølge opfindelsen kan fremstilles ved en række fremgangsmåder, som er beskrevet i det følgende, hvor m, n, Ar, R^· og R^ er som defineret for den almene formel I, medmindre andet er angivet.
I de nedenfor beskrevne generelle fremgangsmådevarianter 1)-3) kan sluttrinnet i reaktionen være fjernelse af en beskyttelsesgruppe.
20 Hensigtsmæssige beskyttelsesgrupper og fjernelsen deraf er beskrevet i den generelle fremgangsmådevariant 4) nedenfor.
Ifølge en generel fremgangsmådevariant 1) kan en forbindelse med den almene formel I fremstilles ved alkylering. Der kan anvendes sædvanlige alkyleringsprocesser.
25 I en fremgangsmåde variant a) kan en forbindelse med den almene formel I, hvor R1 betegner hydrogen, således fx fremstilles ved alkylering af en amin med den almene formel II
r6och2
R50—/ \— chch2nr3r4 II
'—‘S OH
YJ rv I Ό /4-30 D I
10 (hvor R3, R5 og R® hver betegner hydrogen eller en beskyttelsesgruppe, og R4 betegner hydrogen), efterfulgt af fjernelse af en eventuelt tilstedeværende beskyttelsesgruppe.
Alkyleringsreaktionen a) kan udføres under anvendelse af et alkyle-5 ringsmiddel med den almene formel III
LCH(CH9)_0(CH2) Ar
I · z λ η XXX
R2 (hvor L betegner en fraspaltelig gruppe, fx halogen såsom chlor, brom eller iod, eller en hydrocarbylsulfonyloxygruppe såsom methan-sulfonyloxy eller p-toluensulfonyloxy) .
10 Alkyleringen udføres fortrinsvis i nærværelse af et hensigtsmæssigt syreudskylningsmiddel, fx uorganiske baser såsom natrium- eller kali-umcarbonat, organiske baser såsom triethylamin, diisopropylethylarain eller pyridin eller alkylenoxider såsom ethylenoxid eller propylenoxid. Reaktionen udføres hensigtsmæssigt i et 15 opløsningsmiddel såsom acetonitril eller en ether, fx tetrahydrofuran eller dioxan, en keton, fx butanon eller methylisobutylketon, et substitueret amid, fx dimethylformamid, eller et chloreret carbonhydrid, fx chloroform, ved en temperatur mellem omgivelsestemperatur og opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur. 1 2 3 4 5 6
Ifølge et andet eksempel b) på en alkyleringsproces kan en 2 forbindelse med den almene formel I, hvor R1 betegner hydrogen, 3 fremstilles ved alkylering af en amin med den almene formel II som 4 defineret ovenfor med undtagelse af, at R4 betegner hydrogen eller en 5 gruppe, som kan omdannes dertil under reaktionsbetingelseme, med en 6
forbindelse med den almene formel IV
R2C0(CH2)m-0- (CH2)nAr IV
i nærværelse af et reduktionsmiddel, om nødvendigt efterfulgt af fjernelse af eventuelle beskyttelsesgrupper.
DK 167493 B1 11
Eksempler på egnede grupper, som er repræsenteret ved R4, og som kan omdannes til hydrogen, er arylmethylgrupper såsom benzyl, α-methylbenzyl og benzhydryl.
Egnede reduktionsmidler omfatter hydrogen i nærværelse af en metal-5 katalysator såsom platin, platinoxid, palladium, Raney-nikkel eller rhodium på et underlag såsom trækul og under anvendelse af en alkohol, fx ethanol, eller en ester, fx ethylacetat, eller en ether, fx tetrahydrofuran, eller vand som reaktionsopløsningsmiddel eller en blanding af opløsningsmidler, fx en blanding af to eller flere af de 10 netop beskrevne opløsningsmidler, ved normal eller forhøjet temperatur og tryk, fx 20-100°C og 1-10 atmosfærer.
Når én eller begge af R3 og R4 betegner hydrogen, kan reduktions-midlet alternativt være et hydrid såsom diboran eller et metalhydrid såsom natriumborhydrid, natriumcyanoborhydrid eller lithiumalumini-15 umhydrid. Egnede opløsningsmidler til reaktionen med disse reduktionsmidler vil afhænge af det anvendte hydrid, men omfatter alkoholer såsom methanol eller ethanol, ethere såsom diethylether eller tert.-butylmethylether, eller tetrahydrofuran.
Når der anvendes en forbindelse med den almene formel II, hvor R3 og 20 R4 begge er hydrogen, kan der dannes et mellemprodukt, som er en imin med den almene formel V
r6och2 RS0 —/ \- CHCH2N=C(CH2)m-0-(CH2)nAr v OH R2 (hvor R® og R5 er som defineret for den almene formel II) .
Reduktion af iminen under anvendelse af de ovenfor beskrevne betin-25 gelser, om nødvendigt efterfulgt af fjernelse af eventuelle beskyttelsesgrupper, giver en forbindelse med den almene formel I.
Når det ønskes at anvende et beskyttet mellemprodukt med den almene formel II, er det særlig hensigtsmæssigt at anvende hydrogen og en 12 metalkatalysator som ovenfor beskrevet med beskyttelsesgrupper R3, R5 og R6, som er i stand til at omdannes til hydrogen under disse reduktionsbetingelser, hvorved undgås nødvendigheden af et separat afbeskyttelsestrin. Egnede beskyttelsesgrupper af denne type 5 omfatter arylmethylgrupper såsom benzyl, benzhydryl og α-methylbenzyl.
I en anden generel fremgangsmådevariant 2) kan en forbindelse med den almene formel I fremstilles ved reduktion. En forbindelse med den almene formel I kan således fx fremstilles ved at reducere et mellem -10 produkt med den almene formel VI
X
\ 5 β \ 1 2 3 4 ^ R O-f \- X -X -X -CH20CH2X“Ar (hvor R5 er som defineret for den almene formel II, og mindst én af X, X1, X2, X3 og X4 betegner en reducerbar gruppe, og den eller de andre får den dertil passende betydning som følger, som er: X 15 betegner CH2OR6, X1 betegner -CH(OH)-, X2 betegner -CH2NR3, X3 betegner -CR1R2(CH2)m_i-, og X4 betegner -(CH2)n.1-), om nødvendigt efterfulgt af fjernelse af eventuelle beskyttelsesgrupper.
Egnede reducerbare grupper omfatter sådanne, hvor X betegner en gruppe -C02R7 (hvor R7 betegner hydrogen, alkyl, aryl eller aralkyl) 20 eller -CHO, X1 betegner en gruppe -C=0, X2 betegner en gruppe -CH2NY-(hvor Y betegner en gruppe, som kan omdannes til hydrogen ved katalytisk hydrogenering, fx en arylmethylgruppe såsom benzyl, benzhydryl eller α-methylbenzyl), en imin (-CH=N-) eller en gruppe -CONH-, og X3 betegner en gruppe -CO (CH2)m_1- eller en gruppe 25 -CR^R2X^-, hvor X^ betegner C2_7-alkenylen eller C2 _ 7 -alkynylen, eller x2-x3- betegner en gruppe -CH2N=CR2 (CH2)m_1, og X4 betegner C2_g-alkenylen eller C2_6-alkynylen. i ét hensigtsmæssigt aspekt af reduktionsprocessen kan gruppen R^ være en gruppe, som kan omdannes til hydrogen under de anvendte reduktionsbetingelser, og den kan fx 30 være en arylmethylgruppe såsom benzyl, benzhydryl eller a-methylbenzyl.
DK 167493 B1 13
Reduktionen kan udføres under anvendelse af de reduktionsmidler, som hensigtsmæssigt anvendes til reduktion af carboxylsyrer, aldehyder, estere, ketoner, iminer, amider, ethylener, acetylener og beskyttede aminer. Når X i den almene formel VI betegner en gruppe -C02R^ eller 5 -CHO, kan denne således fx reduceres til en gruppe -CH2OH under anvendelse af et hydrid såsom diboran eller et metalhydridcomplex såsom lithiumaluminiumhydrid, natrium-bis(2-methoxy-ethoxy) aluminiumhydrid, natriumborhydrid, diisobutylaluminiumhydrid eller lithiumtriethylborhydrid i et opløsningsmiddel såsom en ether, 10 fx tetrahydrofuran eller diethylether, eller et halogeneret carbonhydrid, fx dichlormethan, ved en temperatur fra 0°C til tilbagesvalingstemperatur.
Når X^· i den almene formel VI betegner en -C=0-gruppe, kan denne reduceres til en -CH(OH)-gruppe under anvendelse af hydrogen i 15 nærværelse af en metalkatalysator som beskrevet ovenfor for fremgangsmådevariant 1), afsnit b). Reduktionsmidlet kan alternativt fx være et hydrid såsom diboran eller et metalhydrid såsom lithiumaluminiumhydrid, natrium-bis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid, natriumborhydrid eller aluminiumhydrid. Reaktionen kan udføres i et opløs-20 ningsmiddel, som, hvor det er hensigtsmæssigt, kan være en alkohol, fx methanol eller ethanol, eller en ether såsom tetrahydrofuran eller et halogeneret carbonhydrid såsom dichlormethan.
Når X2 i den almene formel VI betegner en CH2NY-gruppe eller gruppen —CH=N-, eller -X2-X3- betegner -CH2N=CR2(CH2)m_x-, kan denne 25 reduceres til en -CH2NH- eller -CH2NHCHR2(CH2)m_i~gruppe under anvendelse af hydrogen i nærværelse af en metalkatalysator som beskrevet ovenfor for fremgangsmådevariant 1), afsnit b). Når X2 eller -X2-X3 alternativt betegner gruppen -CH=N- eller —CH2N=CR2(CH2)m-i~, kan denne reduceres til en -CH2NH- eller 30 CH2NHCHR2 (CH2)m_x~gruppe under anvendelse af et reduktionsmiddel og under betingelser som netop beskrevet for reduktionen af X3, når denne betegner en -c=0-gruppe.
Når X2 eller X3 i den almene formel VI betegner en -CONH- eller -CO(CH2)m_x~gruppe, kan denne reduceres til en gruppe -CH2NH- eller υι\ i g/^o d i 14 -CH2 (CH2)m_i- under anvendelse af et hydrid såsom diboran eller et metalhydridcomp 1 ex såsom lithiumaluminiumhydrid eller natrium-bis (2-methoxyethoxy) aluminiumhydrid i et opløsningsmiddel såsom en ether, fx tetrahydrofuran eller diethylether.
5 Når X2 i den almene formel VT betegner en gruppe -θΑ£2Χ^-, kan denne reduceres til en gruppe -CR-’-R2 (CH2)m_i- under anvendelse af hydrogen i nærværelse af en katalysator såsom platin eller palladium på et underlag såsom trækul i et opløsningsmiddel såsom en alkohol, fx ethanol eller methanol, eller en ester, fx ethylacetat, eller en 10 ether, fx tetrahydrofuran, ved normal eller forhøjet temperatur og tryk.
Når X4 betegner C2_g-alkenylen eller C2_g-alkynylen, kan denne reduceres til "(CH2)n_1 under anvendelse af hydrogen og en katalysator som netop beskrevet. I dette aspekt af reduktionsprocessen omfatter 15 egnede udgangsmaterialer med den almene formel VI sådanne, hvor CR1R2X^ og/eller X4 hver indeholder én -C=C- eller -C=C-binding. Når begge indeholder umættede bindinger, kan disse være ens eller forskellige.
Særlige eksempler på reduktionsprocesseme er sådanne, hvor en 20 forbindelse med den almene formel I, hvor -(CH2)m- betegner- (CH2)5-, fremstilles ud fra en tilsvarende forbindelse, hvor- (CH2)m- betegner -CH=CH(CH2)3-, -C=C(CH2)3-, - (CH2)2CH=CHCH2- eller - (CH2)2CsCCH2-.
Som yderligere eksempler kan en forbindelse med den almene formel I, hvor -(CH2)n- betegner- (CH2)4- eller -(CH2)3-, fremstilles ved 25 reduktion af en tilsvarende forbindelse med den almene formel I, hvor -(CH2)n- betegner -CH2CH=CH-CH2, -CH2CsCCH2, -CH2CH2CH=CH-, -CH2CH2CsC-, - CH2CH=CH eller -CH2CsC-.
I de netop beskrevne reduktionsprocesser kan grupperne X og i en forbindelse med den almene formel VI sammen hensigtsmæssigt betegne 30 en gruppe rV/OCHj- r9>\ DK 167493 B1 15 (hvor R8 og R9, som kan være ens eller forskellige, hver betegner hydrogen, alkyl eller aryl). Efter at reduktionen er færdig, giver spaltning af denne gruppe, fx under anvendelse af en fortyndet syre i et opløsningsmiddel såsom vand ved normal temperatur, en forbindelse 5 med den almene formel I.
Ifølge en yderligere generel fremgangsmådevariant 3) kan en forbindelse med den almene formel I vindes ved, at en forbindelse med den almene formel VII
r6och2 *5o-{3- z ™ 10 (hvor Z betegner en gruppe /~^2 eller -CHCH^L,
Nn I
0 OH
og L, R5 og R6 er som defineret ovenfor), omsættes med en amin med den almene formel VIII
E1
η ^ VIII
Y^NHC(CH2)m-0-(CH2)n-Ar R2 (hvor Y1 betegner hydrogen eller en gruppe, som kan omdannes dertil 15 ved katalytisk hydrogenering) , efterfulgt af fjernelse af eventuelle tilstedeværende beskyttelsesgrupper som beskrevet nedenfor.
Egnede Y1-grupper, som kan omdannes til hydrogen, omfatter aryl-methylgrupper såsom benzyl, benzhydryl eller α-methylbenzyl.
Reaktionen kan udføres i nærværelse af et hensigtsmæssigt opløs-20 ningsmiddel, fx en alkohol såsom ethanol, et halogeneret carbonhy- drid, fx chloroform, et substitueret amid, fx dimethylformamid, eller en ether såsom tetrahydrofuran eller dioxan, ved en temperatur fra omgivelses- til tilbagesvalingstemperatur, eventuelt i nærværelse af 16 en base såsom en organisk amin, fx diisopropylethylamin, eller en uorganisk base såsom natriumcarbonat.
Mellemprodukt-aminerne med den almene formel VIII og deres syre-additionssalte er hidtil ukendte forbindelser og udgør et yderligere 5 aspekt af opfindelsen. En særlig foretrukken gruppe aminer med den almene formel VIII er sådanne, hvor det samlede antal carbonatomer i grupperne repræsenteret ved R1 ;<2 og (CH2)n er fra 7 til 13.
I en yderligere generel fremgangsmådevariant 4) kan en forbindelse 10 med den almene formel I vindes ved af beskyttelse af et beskyttet mellemprodukt med den almene formel IX
r6°CH2 r!
ς / V J
ΙΓ0--f -CHCH~NRJC (CH-) -0- (CH«) -Ar IX
\ / i 2 i 2 m 2 n (hvor R3, R^ og R® er som defineret ovenfor med undtagelse af, at mindst én af R3, R5 og R® betegner en beskyttelsesgruppe).
15 Beskyttelsesgruppen kan være en hvilken som helst sædvanlig beskyttelsesgruppe, fx som beskrevet i "Protective Groups in Organic Chemistry", red. J.F.W. McOmie (Plenum Press, 1973). Eksempler på egnede hydroxybeskyttelsesgrupper repræsenteret ved R5 og R6 er aralkyl grupper såsom benzyl, diphenylmethyl eller triphenylmethyl og 20 tetrahydropyranyl. Eksempler på egnede aminobeskyttelsesgrupper repræsenteret ved R3 er aralkylgrupper såsom benzyl, α-methylbenzyl, diphenylmethyl eller triphenylmethyl eller acylgrupper såsom tri-chloracetyl eller trifluoracetyl.
Afbeskyttelsen til dannelse af en forbindelse med den almene formel I 25 kan udføres under anvendelse af sædvanlige teknikker. Når R5, R® DK 167493 B1 17 og/eller R® betegner en aralkylgruppe, kan denne således fx spaltes •ved hydrogenolyse i nærværelse af en metalkatalysator (fx palladium-på-kul). Når R5 og/eller R® betegner tetrahydropyranyl, kan denne spaltes ved hydrolyse under sure betingelser. Acrylgrupper repræsen-5 teret ved R® kan fjernes ved hydrolyse, fx med en base såsom natriumhydroxid, eller en gruppe såsom trichloracetyl eller trifluoracetyl kan fjernes ved reduktion med fx zink og eddikesyre.
I en særlig udførelsesform for af beskyttelsesprocessen 4) kan R-* og R® tilsammen betegne en beskyttelsesgruppe som i en forbindelse med 10 den almene formel X r8 /0CI*A R1
X K I
R X0_/ \— CHCH2NHC(CH2)m-0-(CH2)nAr w I 12
OH R
(hvor R® og R9 er som defineret ovenfor).
En forbindelse med den almene formel I kan vindes ved behandling af en forbindelse med den almene formel X med en fortyndet syre, fx 15 saltsyre, i et opløsningsmiddel såsom vand eller en alkohol såsom ethanol ved normal eller forhøjet temperatur.
I de ovenfor beskrevne generelle fremgangsmådevarianter 1)-4) kan den vundne forbindelse med den almene formel I være i form af et salt, hensigtsmæssigt i form af et fysiologisk acceptabelt 20 syreadditionssalt. Om ønsket kan sådanne salte omdannes til den tilsvarende frie base under anvendelse af sædvanlige metoder.
Der kan fremstilles fysiologisk acceptable syreadditionssalte af forbindelserne med den almene formel I ved at omsætte en forbindelse med den almene formel I med en hensigtsmæssig syre i nærværelse af et 25 hensigtsmæssigt opløsningsmiddel såsom acetonitril, acetone, chloroform, ethylacetat eller en alkohol, fx methanol, ethanol eller iso-propanol.
DK 167493 Bl 18
Der kan også fremstilles fysiologisk acceptable syreadditionssalte ud fra andre salte, herunder andre fysiologisk acceptable syreadditionssalte, af forbindelserne med den almene formel I under anvendelse af sædvanlige metoder.
5 Når der kræves en specifik enantiomer af en forbindelse med den almene formel I med ét asymmetrisk carbonatom, kan denne fås ved opspaltning af en blanding af enantiomerer af en tilsvarende forbindelse med den almene formel I under anvendelse af sædvanlige metoder.
Som ét eksempel kan således en hensigtsmæssig optisk aktiv syre an-10 vendes til dannelse af salte med en blanding af enantiomerer af en forbindelse med den almene formel I. Den resulterende blanding af isomere salte kan adskilles, fx ved fraktioneret krystallisation, i de diastereoisomere salte, hvorfra den ønskede enantiomer af en forbindelse med den almene formel I kan isoleres ved omdannelse til 15 den ønskede frie base.
Enantiomerer af en forbindelse med den almene formel I med ét asymmetrisk carbonatom kan alternativt syntetiseres ud fra de hensigtsmæssige optisk aktive mellemprodukter under anvendelse af en hvilken som helst af de heri beskrevne generelle fremgangsmådevarianter.
20 Når en forbindelse med den almene formel I indeholder to asymmetriske carbonatomer, kan specifikke diastereoisomerer eller enantiomerer deraf vindes ud fra et hensigtsmæssigt asymmetrisk udgangsmateriale eller ved adskillelse af en hensigtsmæssig blanding af isomerer under anvendelse af de netop beskrevne teknikker.
25 Egnede metoder til fremstilling af mellemprodukterne, som anvendes i de generelle fremgangsmådevarianter ovenfor, er beskrevet nedenfor. I den nedenstående beskrivelse er Ar, m, n, R*, R2, R3, R^, Y og Y·*·, Z, 1 n o X, X , X , X og L som defineret ovenfor, medmindre andet er angivet.
"Hal" betegner halogen. Når der ønskes et mellemprodukt med 30 beskyttede hydroxy- og/eller aminogrupper, kan dette vindes under anvendelse af sædvanlige beskyttelsesmetoder, fx som beskrevet af McOmie (jfr. fremgangsmådevariant 4) ovenfor).
DK 167493 B1 19
Mellemprodukterne med den almene formel III kan fremstilles ved, at en alkohol med den almene formel XI
Ar(CH2)nOH XI
omsættes med en disubstitueret alkan med den almene formel XII
5 ^2(¾)^1 XII
1 1 (hvor L·1 er som defineret ovenfor for L, og L og L kan være ens eller forskellige), eventuelt i et opløsningsmiddel såsom tetrahydrofuran eller dimethylformamid ved en temperatur op til kogepunktet. Reaktionen udføres ved først at generere anionen af 10 alkoholen med den almene formel XI ved at tilsætte fx natrium, natriumhydrid eller en stærk base såsom natriumhydroxid og en faseoverføringskatalysator såsom tetrabutylammoniumsulfat. Der kan eventuelt tilsættes et opløsningsmiddel såsom dichlormethan eller tetrahydrofuran. Reaktionen kan udføres ved omgivelsestemperatur 15 eller forhøjede temperaturer.
Forbindelserne med de almene formler XI og XII er enten kendte forbindelser, eller de kan fremstilles ved metoder, der er analoge med de metoder, der anvendes til fremstilling af de kendte forbindelser.
Mellemprodukt-aldehyderne med den almene formel IV (hvor R betegner 20 hydrogen) kan fremstilles ved oxidation af en alkohol med den almene formel XIII
Ar(CH2)nO(CH2)mCH2OH XIII
med et oxidationsmiddel såsom pyridiniumchlorchromat i et opløsningsmiddel såsom et halogeneret carbonhydrid, fx 25 dichlormethan. Alkoholerne med den almene formel XIII kan fremstilles ud fra forbindelserne med den almene formel III, fx ved omsætning med natriumacetat, efterfulgt af hydrolyse af produktet med fx natriumhydroxid.
20
Mel lenprodukt-ketoner med den almene formel IV (hvor R2 betegner en alkylgruppe) kan fremstilles ved, at et Grignard-complex af et halogenid med den almene formel XIV
Ar(CH2)nO(CH2) mHal XIV
5 omsættes med et acylhalogenid R2C0C1 eller -anhydrid (R2C0)20 i et opløsningsmiddel såsom en ether, fx diethylether eller tetrahydrofu-ran. Halogenideme med den almene formel XIV kan fremstilles ved alkylering af en alkohol med den almene formel XI med en disubstitu-eret alkan med den almene formel L(CH2)mHal som beskrevet ovenfor 10 mider fremstillingen af forbindelser med den almene formel III. Forbindelserne L(CH2)mHal er enten kendte forbindelser, eller de kan fremstilles ved metoder, som er analoge med de metoder, der anvendes til fremstilling af de kendte forbindelser.
Mellemprodukter med den almene formel VI til anvendelse i den gene-15 relle fremgangsmådevariant 2) kan fremstilles ved en række fremgangsmåder .
Mellemprodukter med den almene formel VI, hvor X1 betegner en gruppe -C=0, kan således fx fremstilles ud fra en halogenketon med den almene formel XV
20 R50-^ ^- COCH2Hal ^ ved omsætning med en amin med den almene formel VIII. Reaktionen kan udføres i et koldt eller varmt opløsningsmiddel, fx tetrahydrofuran, tert.butylme thyl ether, dioxan, chloroform, dimethylf ormamid, acetonitril eller en keton såsom butanon eller methylisobutylketon 25 eller en ester, fx ethylacetat, fortrinsvis i nærværelse af en base såsom diisopropylethylamin, natriumcarbonat eller et andet syrefjemende middel såsom propylenoxid. Når -(CH2)m og/eller - (CH2) n" i aminen med den almene formel VIII indeholder en umættet binding, kan et mellemprodukt med den almene formel VI, hvor X2 DK 167493 B1 21 betegner -01½¾5-, og/eller X4 betegner C2_g-alkenylen eller C2_g-alkynylen, fås ved denne fremgangsmåde.
Mellemprodukter med den almene formel VI, hvor x1 betegner en gruppe -C=0, kan reduceres til det tilsvarende mellemprodukt, hvor X1 5 betegner en gruppe -CH(OH)-, under anvendelse af fx et metalhydrid såsom natriumborhydrid i et opløsningsmiddel, fx ethanol.
Iminoketoner med den almene formel VI, dvs. hvor X3 betegner en gruppe -CH=N-, kan fås ud fra et phenyl glyoxal - derivat med den almene formel XVI
X
10 R50 —/ ~^>— COCHO XVI
ved omsætning med en amin med den almene formel VIII, hvor Y1 betegner hydrogen, i et opløsningsmiddel såsom benzen, tetrahydrofuran eller en alkohol, fx ethanol, ved temperaturer op til tilbagesvaling. Phenyl glyoxal- derivaterne med den almene formel XVI kan vindes ud fra 15 en halogenketon med den almene formel XV under indvirkning af et dialkylsulfoxid såsom dimethyl sulfoxid.
Når X og R5 i glyoxalen med den almene formel XVI tilsammen betegner en gruppe R8 /OCH,-
r9X
kan den således ved denne fremgangsmåde dannede iminoketon med den 20 almene formel VI derefter reduceres under anvendelse af et metalhydrid såsom natriumborhydrid i et opløsningsmiddel såsom ethanol, hvilket giver en forbindelse med den almene formel X.
Mellemprodukter med den almene formel VI, hvor X3 betegner en gruppe -C0(CH2)m-, kan fremstilles ved acylering af en amin med den almene 25 formel XVII
X
22 , y~\ i s
F?0 -f )— X CH2NHP XVII
linder anvendelse af en ester eller et aktiveret derivat af en syre med den almene formel XVIII
Ar ( ch2 ) n° (0¾ > mC02H XVH
5 Egnede aktiverede derivater omfatter syrechloridet, et anhydrid eller imidazolid. Reaktionen kan eventuelt udføres i et opløsningsmiddel såsom tetrahydrofuran, benzen eller chloroform, eventuelt i nærværelse af en base såsom pyridin eller triethylamin. Syrerne med den almene formel XVIII kan anvendes direkte, hvis der tilsættes et 10 koblingsmiddel såsom dicyclohexylcarbodiimid.
Syrer med den almene formel XVIII kan vindes ved at behandle en alkohol med den almene formel XIII med et hensigtsmæssigt oxidations-middel, fx pyridiniumdichromat, i et opløsningsmiddel såsom dimethyl-formamid.
15 Mellemprodukter med den almene formel VI, hvor -X2-X2- betegner -CH2N=CR2 (CH2)m_i-, kan vindes ved, at en amin med den almene formel XVII, hvor R2 betegner hydrogen, omsættes med en forbindelse med den almene formel IV i et opløsningsmiddel såsom acetonitril.
Mellemprodukter med den almene formel VI, hvor X2 betegner -CONH-,
20 kan fremstilles ved, at en amin med den almene formel VIII omsættes med en syre med den almene formel XIX
X
R50 —^ X^C^H XIX
i nærværelse af et koblingsmiddel såsom dicyclohexylcarbodiimid.
DK 167493 B1 23
Forbindelser med den almene formel VII, hvor Z betegner en gruppe -CHCH,Hal I 2
OH
kan fremstilles ud fra en halogenketon med den almene formel XX
R60CH, 5 y~\ R5Q—^ \ COCH2Hal ved reduktion under anvendelse af fx et metalhydrid såsom natrium-borhydrid i et opløsningsmiddel såsom ethanol.
Halogenatomet kan fjernes for at danne andre forbindelser med den almene formel VII, hvor Z betegner en gruppe
10 -CHCH9L
I 2
OH
hvor L betegner en fraspaltelig gruppe forskellig fra halogen.
Forbindelser med den almene formel VII, hvor Z betegner -CH - .CH~ \ / 2 0 kan fremstilles ud fra den tilsvarende forbindelse, hvor Z betegner
15 ^HCH2L
OH
ved behandling med en base, fx en amin, som fx kan være en forbindelse med den almene formel VIII, eller en uorganisk base såsom natriumhydroxid i et opløsningsmiddel såsom ethanol.
b/l\ IV»# Τν»ν» u 24
Minerne med den almene formel VIII, hvor Y1 betegner en gruppe, som kan omdannes til hydrogen, og R1 og R2 begge betegner hydrogen, kan fremstilles ved, at en forbindelse med den almene formel III, hvor R2 betegner hydrogen, omsættes med en amin YNH2. Reaktionen kan udføres 5 i fravær eller nærværelse af et opløsningsmiddel såsom en keton, fx butanon eller methylisobutylketon, en ether, fx tetrahydrofuran, eller et substitueret amid, fx dimethylformamid, eventuelt i nærværelse af en base såsom natriumcarbonat eller en organisk amin, fx triethylamin eller Ν,Ν-diisopropylethylamin, ved temperaturer 10 mellem 0°C og tilbagesvalingstemperatur. Om ønsket giver efterfølgende omsætning med hydrogen i nærværelse af en metalkatalysator såsom platin i et opløsningsmiddel såsom en alkohol, fx ethanol, en forbindelse med den almene formel VIII, hvor Y1 betegner hydrogen.
15 Aminer med den almene formel VIII, hvor R1 betegner hydrogen, kan alternativt fremstilles ved reduktiv alkylering af en amin Y1NH2, hvor Y1 betegner en gruppe, som kan omdannes til hydrogen, med en forbindelse med den almene formel IV, om nødvendigt efterfulgt af omdannelse af Y1-gruppen til hydrogen som netop beskrevet.
20 Reaktionen kan udføres med hydrogen i fravær eller nærværelse af et opløsningsmiddel såsom en alkohol, fx ethanol, med en metalkatalysator såsom platin eller palladium eller ved anvendelse af et metalhydridcomplex såsom natriumborhydrid eller natriumcyanoborhydrid i en alkohol, fx ethanol.
25 I en fremgangsmåde, som giver aminer med den almene formel VIII, hvor R1 og R2 begge kan være alkyl, anvendes en syre med den almene formel XXI
R1 HO2CC(CH2)m0(CH2)nAr 1 2
Syren omdannes via dens chlorid og azid ved en Curtius-reaktion til 30 aminen med den almene formel VIII, hvor Y1 betegner hydrogen.
DK 167493 B1 25
Reaktionen omfatter termisk omlejring af azidet til et isocyanat, som hydrolyseres ved behandling med en uorganisk base, fx vandigt natriumhydroxid, eventuelt i et opløsningsmiddel såsom ethanol.
Syrerne med den almene formel XXI kan fremstilles ved at alkylere 5 syren med den almene formel XXII
R1 CHC02& xxii via dens dilithio-derivat med et alkyleringsmiddel med den almene formel XIV i et opløsningsmiddel såsom en ether, fx tetrahydrofuran, ved lav temperatur såsom 0°C til omgivelsestenqperatur.
10 Forbindelserne med de almene formler II, IV, XVII, XIX, XX, XXI og XXII er enten kendte forbindelser, eller de kan fås ved metoder, der er analoge med de metoder, som anvendes til fremstilling af de kendte forbindelser.
Opfindelsen belyses nærmere ved nedenstående eksempler, hvor tem-15 peraturer er angivet i °C. Tyndtlagschromatografi (TLC) blev udført over Si02, og "tørret" refererer til tørring under anvendelse af magnesiumsulfat, medmindre andet er angivet.
Følgende forkortelser er anvendt: DMF dimethylformamid 20 THF tetrahydrofuran EA ethylacetat ER diethylether CX cyclohexan HX hexan 25 BR saltopløsning FCS flashsøjlechromatografi på silica FCTS flashsøjlechromatografi på triethylamin-deaktiveret silica TLCEN TLC over triethylamin-deaktiveret Si02.
LM\ ΙΟ / D I
26
De eluenter, der er anvendt til chromatografi og TLC, er: [A] CX-ER (19:1) [B] CX-ER (9:1) [C] ER-CX-triethylamin (60:40:1) [D] CX-ER (1:4) [E] CX-EA (19:1) [F] CX-ER (4:1)
5 [G] ER [Η] EA
[I] EA-methanol-triethylamin (9:1:0,1) [J] CX-ER (7:3) [K] CX-EA (9:1) [L] CX-ER (3:1) [M] EA-CH3OH-NH3 (9:1:0,1) [N] EA-CH3OH (9:1) [O] CX-ER (1:1) 10 Mellemprodukt 1 er (aminomethyl) -4-hydroxy-l, 3-benzendimethanol.
Mellemprodukt 2 [2-[(6-Bromhexyl)oxy]ethyl]benzen
En blanding af 20 g phenethylalkohol, 195 g 1,6-dibromhexan og 3,0 g tetrabutylaramoniumhydrogensulfat i 100 ml 50%'s vægt/volumen 15 NaOH-opløsning blev opvarmet ved 65-70°C i 4 timer. Den afkølede reaktionsblanding blev hældt i 400 ml H2O og ekstraheret med 2 x 300 ml CX. De tørrede ekstrakter blev inddampet i vakuum, hvilket gav en gul væske, som blev oprenset ved destillation under reduceret tryk, hvilket gav 26 g af titelforbindelsen som en farveløs væske, 20 kogepunkt 110°C/0,1 mm Hg. TLC (EA) Rf 0,62.
Mellemprodukt 3 [4-[(6-Bromhexyl)oxy]butyl]benzen 6,5 g NaH (46%'s dispersion i olie) sattes portionsvis til en opløsning af 15,0 g 4-phenyl-l-butanol og 48,8 g 1,6-dibromhexan i 25 200 ml THF under nitrogen. Den resulterende suspension blev tilbagesvalet i 27 timer og behandlet med 80 ml H2O. Blandingen blev ekstraheret med 2 x 200 ml ER, og den tørrede ekstrakt blev inddampet, hvilket gav en orange olie. Olien blev oprenset på en søjle af 800 ml silica [A], hvilket gav en gul olie, som efter DK 167493 B1 27 destillation gav 15,0 g af titelforbindelsen som en farveløs olie, kogepunkt 90-95°C/0,l mm Hg.
Mellemprodukt 4 er a*-[ [bis(phenylmethyl)amino]methyl]-l,3-benzen-dimethanol.
5 Mellemprodukt 5 3- [ [ (6-Bromhexyl)oxy]propyl]benzen 3,00 g 3-phenylpropanol og 16,10 g (10,2 ml) 1,6-dibromhexan blev kraftigt omrørt ved stuetemperatur med 0,5 g tetra-n-butylammonium-hydrogensulfat og 16 ml 12,5M vandigt NaOH i 30 timer. Blandingen 10 blev fortyndet med 80 ml H2O og ekstraheret med 3 x 100 ml ER, de kombinerede organiske ekstrakter blev vasket successivt med 80 ml H2O og 80 ml BR. De tørrede ekstrakter blev inddampet, og den resulterende olie blev oprenset ved FCS under eluering med CX (1 søjlefuld), efterfulgt af EA-CX (1:20), hvilket gav 5,35 g af 15 titelforbindelsen som en farveløs olie.
Analyse:
Beregnet for C 60,2 H 7,75 Br 26,7
Fundet: C 60,25 H 7,8 Br 26,45.
Mellemprodukt 6 20 1-(4-( (6-Bromhexyl)oxy]butyl]-2-methoxybenzen 1,36 g NaH (46%'s dispersion i olie) sattes portionsvis til en opløsning af 5,0 g 2-methoxybenzenbutanol og 13,8 g 1,6-dibromhexan i 50 ml THF. Suspensionen blev tilbagesvalet i 20 timer og forsigtigt behandlet med 20 ml H20. Den resulterende emulsion blev ekstraheret 25 med 2 x 50 ml ER, og den tørrede ekstrakt blev inddampet, hvilket gav en gul olie. Olien blev oprenset på en søjle af silica (Merck 9385, 600 ml) [A], hvilket gav 5,6 g af titelforbindelsen som en farveløs olie. TLC [BJ Rf 0,2.
UIY I Ο / H-dO D i 28
Mellemprodukt 7 Benzenhexanol 20 g (3-brompropyl)benzen i 75 ml THF sattes dråbevis til 2,43 g magnesium med en sådan hastighed, at let tilbagesvaling 5 opretholdtes. Blandingen blev omrørt i 2 timer ved stuetemperatur, og der tilsattes dråbevis 10 g oxetan. Den resulterende suspension blev omrørt ved stuetemperatur i 2 timer og under tilbagesvaling i 16 timer og hældt i 100 ml mættet vandigt NH^Cl. Blandingen blev ekstraheret med 3 x 75 ml ER, og den tørrede ekstrakt blev inddampet, 10 hvilket gav en gul olie. Destillation af olien gav 6,05 g af titelforbindelsen som en farveløs væske, kogepunkt 100-105°C/0,4 mm Hg. TLC [O] Rf 0,3.
Mellemprodukt 8 2-[(4-Chlorbuty1)oxy]tetrahydropyran 15 15,5 g dihydropyran sattes dråbevis til en blanding af 20 g 4-chlor- butanol og 1 dråbe 18 M saltsyre ved stuetemperatur. Blandingen blev omrørt i 30 minutter og vasket med 100 ml H2O, 50 ml 1M vandigt NaHC03 og 50 ml BR. Den tørrede væske blev opvarmet under reduceret tryk, hvilket gav 31,9 g af titelforbindelsen som en farveløs væske.
20 TLC [L] Rf 0,5.
Mellemprodukt 9 2-[[4—[(6-Phenylhexyl)oxy]butyl]oxy]tetrahydropyran 3,85 g NaH sattes portionsvis til en blanding af 5,5 g mellemprodukt 25, 30 g mellemprodukt 8, 1 g kaliumiodid og 50 ml THF. Blandingen 25 blev tilbagesvalet i 28 timer og forsigtigt behandlet med 100 ml H2O.
Den resulterende emulsion blev ekstraheret med 3 x 100 ml ER, og den tørrede ekstrakt blev inddampet, hvilket gav en gul olie. Et overskud af mellemprodukt 8 blev destilleret fra blandingen ved 80°C/0,4 mm Hg, og remanensen blev oprenset på en søjle af 300 ml silica [B], DK 167493 B1 29 hvilket gav 2,7 g af titelforbindelsen som en farveløs olie. TLC [B]
Rf 0,25.
Mellemprodukt 10 4-[(6-Phenylhexyl)oxy]butan-l-ol 5 En opløsning af 2,65 g mellemprodukt 9 i 20 ml methanol og 10 ml 80%'s eddikesyre blev omrørt ved stuetemperatur i 20 timer. Opløsningen blev gjort basisk med 2M vandigt NaOH. Blandingen blev tilbage-svalet i 2 timer, og methanolen blev af dampet. Den resulterende emulsion blev ekstraheret med 2 x 50 ml ER, og den tørrede ekstrakt blev 10 inddampet, hvilket gav 2,0 g af titelforbindelsen som en farveløs olie. TLC [O] Rf 0,3.
Mellemprodukt 11 4-[(6-Phenylhexy1)oxy]butan-l-ol-methansulfonat 0,4 g methansulfonylchlorid sattes dråbevis ved 0°C til en opløsning 15 af 0,8 g mellemprodukt 10 og 0,5 g triethylamin i 5 ml CH2CI2. Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 25 minutter og filtreret.
Filtratet blev vasket med 20 ml mættet vandigt NaHC03 og 20 ml BR.
Den tørrede (Na2SO,j) organiske fase blev inddampet, hvilket gav 1,0 g af titelforbindelsen som en gul olie.
20 Mellemprodukt 12 2-[2-[(6-Bromhexyl)oxy]ethyl]-1,3-dimethylbenzen 4,2 g NaH (46%'s dispersion i olie) sattes portionsvis og under nitrogen til en opløsning af 6,0 g 2,6-dimethylbenzenethanol og 19,52 g 1,6-dibromhexan i 50 ml THF. Blandingen blev tilbagesvalet i 25 18 timer og forsigtigt behandlet med 20 ml H2O. Den resulterende emulsion blev ekstraheret med 3 x 100 ml ER, og den tørrede ekstrakt blev inddampet, hvilket gav en gul olie. Et overskud af 1,6-dibromhexan blev fjernet under reduceret tryk, og remanensen blev oprenset på en søjle af 300 ml silica (B), hvilket gav 6,6 g af 30 uiv d i titelforbindelsen som en farveløs olie, kogepunkt 110-115°C/0,4 mm Hg.
Nedenstående mellemprodukter blev fremstillet på lignende måde som mellemprodukt 5.
5 Mellemprodukt 13 4-[[(6-Bromhexyl)oxy]butyl]-l-methoxybenzen (3,3 g), kogepunkt 180-190°C/0,5 mm Hg, ud fra 8 g 1,6-dibromhexan og 2 g 4-(4-meth-oxyphenyl)butanol.
Mellemprodukt 14 10 5-[[(5-Brompentyl)oxy]pentyl]benzen (3,2 g), kogepunkt 185-195°C/0,3 mm Hg, ud fra 8,5 g 1,5-dibrompentan og 2 g benzenpentanol.
Mellemprodukt 15 1“ [ 2 - [ (6-Bromhexy1)oxy]ethy1-4-chlorbenzen (4,0 g), kogepunkt 169°C/0,8 mm Hg, ud fra 8,65 g 1,6-dibromhexan og 3,0 g 4-chlor-15 benzenethanol.
Mellemprodukt 16 1-[ 3-[ (6-Bromhexyl) oxy] propyl ]-4-fluorbenzen (2,22 g), kogepunkt 170°C/0,7 mm Hg, ud fra 8,82 g 1,6-dibromhexan og 2,0 g mellemprodukt 24.
20 Mellemprodukt 17 [2-[ (8-Bromoctyl)oxy]ethyl]benzen (4,3 g), TLC [B] Rf 0,3, ud fra 13,4 g 1,8-dibromoctan og 20 g benzenethanol.
Mellemprodukt 18 DK 167493 B1 31 [5-[6-(Bromhexyl)oxy]pentyl]benzen (2,7 g), TLC [B] Rf 0,3, ud fra 9,0 g 1,6-dibromhexan og 2,0 g benzenpentanol.
Mellemprodukt 19 1—[2—[(6-Bromhexyl)oxyJethyl]-4-ethylbenzen (2,6 g), TLC [B] Rf 0,25, 5 ud fra 9,8 g 1,6-dibromhexan og 2,0 g 4-ethylbenzenethanol.
Mellemprodukt 20 [3-[ (7-Bromheptyl)oxy]propyl]benzen (2,05 g), ud fra 3,83 g 1,7-dibromheptan og 1,08 ml 3-phenylpropanol.
Analyse: 10 Beregnet for C^gl^BrO: C 61,35 H 8,05
Fundet: C 62,6 H 8,4.
Mellemprodukt 21 5-[4-[ (6-Bromhexyl)oxy]butyl]-l,3-benzodioxolan (3,2 g), TLC (CX-EA 4:1) Rf 0,43, ud fra 9,5 g 1,6-dibromhexan og 2,5 g mellemprodukt 26.
15 Mellemprodukt 22 1— [2— [ (6-Bromhexyl)oxy]ethyl]-3-chlorbenzen (4,12 g), TLC (ER-HX 1:79) Rf 0,16, ud fra 11,71 g 1,6-dibromhexan og 2,5 g 3-chlor-benzenethanol.
Mellemprodukt 23
20 1-[3-((6-Bromhexyl)oxy]propyl]-2-fluorbenzen (4,71 g), TLC (ER-CX
1:79) Rf 0,22, ud fra 14,28 g 1,6-dibromhexan og 3,0 g 3-(2-fluor-phenyl)-1-propanol.
Mellemprodukt 24 4-Fluorbenzenpropanol
LJIV I Ό / *+«70 D I
32
Der blev fremstillet et Grignard-reagens ud fra 8,0 g 4-brom-l-fluor-benzen, 1,10 g magnesiumspåner og 1 lille krystal iod i 40 ml THF.
Der tilsattes 2,3 g oxetan i 10 ml THF ved stuetemperatur, og reaktionsblandingen blev opvarmet under tilbagesvaling natten over. Den 5 afkølede opløsning blev hældt i 100 ml vandigt mættet NH4CI og ekstraheret med 2 x 150 ml ER, og de forenede og tørrede (^2804) ekstrakter blev inddampet. Den resterende olie blev oprenset ved flash-chromatografi på silicagel (Merck 9285, 5,0 cm bred søjle) under elu-ering med ER-CX (1:5-»1:3). Den resulterende olie blev yderligere 10 oprenset ved destillation, hvilket gav 3,15 g af titelforbindelsen som en farveløs olie, kogepunkt 150°C/0,8 mm Hg.
Mellemprodukt 25 (E /Z)-4-[1,3-Benzodioxol-5-yl]-3-butenol, (E:Z=3:2)
En opløsning af 6,5 ml 1,6M n-butyllithium i HX sattes i løbet af 5 15 minutter til en omrørt suspension af 4,8 g [3-(l-methoxy-l-methyleth-oxy) propyl ]triphenylphosphoniumbromid i 25 ml tørt THF ved 0°C under nitrogen. Blandingen blev omrørt ved 0°C i 45 minutter, behandlet med en opløsning af 1,2 g piperonal i 5 ml tørt THF og omrørt ved 0-23°C i 1 time. Der tilsattes 70 ml ER, blandingen blev filtreret gennem 20 silica, og filtratet blev inddampet i vakuum, hvilket gav en gul olie, som blev opløst i en blanding af 31 ml THF-H2O-2M saltsyre (25:5:1) og holdt ved 23°C i 0,5 time. Blandingen blev fortyndet med 30 ml 8%'s NaHC03 og ekstraheret med 2 x 50 ml ER, og ekstrakten blev vasket med 50 ml BR, tørret og inddampet i vakuum, hvilket gav 1,05 g 25 af titelalkoholen som en gul olie (E:Z-forhold på 3:2). TLC [O] Rf 0,22.
Mellemprodukt 26 1,3-Benzodioxol-5-butanol
En opløsning af 3,5 g mellemprodukt 25 i 50 ml absolut ethanol blev 30 hydrogeneret ved stuetemperatur og atmosfærisk tryk over 200 mg 10%'s palladium-på-kul-katalysator. Hydrogenabsorption (392 ml) ophørte efter 45 minutter, opløsningen blev filtreret, og filtratet blev DK 167493 B1 33 inddampet i vakuum, hvilket gav 3,5 g af titelalkoholen som en farveløs olie. TLC (EA-CX (3:2)) Rf 0,49.
Nedenstående mellemprodukter blev fremstillet på lignende måde som mellemprodukt 5.
5 Mellemprodukt 27 [4-(4-Brombutoxy)butyl]benzen (2,44 g), TLC [K] Rf 0,68, ud fra 8,6 g 1,4-dibrombutan og 2 g benzenbutanol.
Mellemprodukt 28 [5-(4-Brombutoxy)pentyl]benzen (2,46 g), TLC [K] Rf 0,58, ud fra 10 7,89 g 1,4-dibrombutan og 2 g benzenpentanol.
Mellemprodukt 29 [2-[(7-Bromheptyl)oxyJethyl]benzen (6,2 g), TLC (CX-ER 40:1) Rf 0,29, ud fra 10,5 g 1,7-dibromheptan og 50 g benzenethanol.
Mellemprodukt 30 15 l-[2-[(5-Brompentyl)oxy]ethyl]-4-ethylbenzen (2,19 g), TLC [K] Rf 0,48, ud fra 7,8 g 1,5-dibrompentan og 1,7 g 4-ethylbenzenethanol.
Mellemprodukt 31 1—[2—[(6-Bromhexyl)oxy]ethyl]-4-methylbenzen (8,51 g), TLC [K] Rf 0,56, ud fra 24,2 g 1,6-dibromhexan og 4,5 g 4-methylbenzenethanol.
20 Mellemprodukt 32 [2-(4-Brombutoxy)ethyl]benzen (2,85 g), TLC [K] Rf 0,41, ud fra 10,6 g 1,4-dibrombutan og 2 g benzenethanol.
UIV lO/H'SO D I
34
Mellemprodukt 33 [2-[(5-Brompentyl)oxy]ethyl]benzen (3,8 g), TLC [K] Rf 0,46, ud fra 11,3 g 1,5-dibrompentan og 2 g benzenethanol.
Mellemprodukt 34 5 [3-[(5-Brompentyl)oxy]propyl]benzen (2,8 g), TLC [K] Rf 0,44, ud fra 10,2 g 1,5-dibrompentan og 2 g benzenpropanol.
Mellemprodukt 35 [4-[(5-Brompentyl)oxy]butyl]benzen 5,80 g 4-phenylbutanol blev omrørt i 52 ml 1,5-dibrompentan og 50 ml 10 5N NaOH-opløsning, og der tilsattes 0,87 g tetrabutylammoniumhydro-gensulfat, hvorefter reaktionsblandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 72 timer (efter 42 timer blev NaOH-fasen erstattet med en frisk opløsning). De to faser blev adskilt, og den vandige fase blev ekstraheret med 3 x 50 ml ER. De forenede organiske faser blev 15 tørret (Na2SO^) og inddampet, hvilket gav en klar væske. Et overskud af 1,5-dibrompentan blev fjernet ved destillation ved 60°C/1,00 mm Hg. Remanensen blev chromatograferet på en silicasøjle (70-230 mesh (0,21-0,063 mm), 30 g) under anvendelse af CX som eluent med en langsomt stigende mængde ER, indtil titelforbindelsen blev vundet, 20 som efter inddampning gav 3,26 g af en farveløs olie. TLC (CX-ER (99si)) Rf 0,15.
Mellemprodukt 36 1-[2-[(6-Bromhexyl)oxy]ethyl]-4-methoxybenzen 5,0 g 4-methoxybenzenethanol og 23,7 g 1,6-dibromhexan blev omrørt 25 kraftigt i 16 timer ved stuetemperatur med 0,94 g tetra-n-butylammo-niumhydrogensulfat og 30 ml 12,5M vandigt NaOH. Blandingen blev fortyndet med 125 ml H2O og ekstraheret med 3 x 150 ml ER, og de forenede organiske ekstrakter blev vasket successivt med 125 ml H2O og 125 ml BR, tørret og inddampet, hvilket gav 24,6 g af en olie.
DK 167493 B1 35
Olien blev oprenset ved FCS under eluering med ER-CX (0;100->4:96), hvilket gav 8,30 g af titelforbindelsen som en farveløs olie. TLC (CX-ER (40:1)) Rf 0,33.
Mellemprodukt 37 5 7-[2-(phenylethoxy) ]-2-heptanon
En opløsning af 2,0 g mellemprodukt 33 i 15 ml ER sattes dråbevis til 0,18 g magnesium. Blandingen blev tilbagesvalet i 1 time, afkølet og i løbet af 40 minutter ved -78°C sat til 1,4 g eddikesyreanhydrid i 10 ml ER. Suspensionen blev omrørt ved -78°C i 2 timer, opvarmet til-10 10°C og behandlet med 20 ml mættet vandigt NH4CI. Blandingen blev ekstraheret med 2 x 25 ml ER, og ekstrakten blev vasket med 20 ml 5%'s NaOH og 20 ml BR. Den tørrede ekstrakt blev inddampet, og remanensen blev oprenset på en søjle af 100 ml silica [L], hvilket gav 0,70 g af titelforbindelsen som en farveløs olie. TLC [L] Rf 15 0,25.
Mellemprodukt 38 7“ [ 4- (Phenylbutoxy) ] -2-heptanon (1,15 g), ud fra 3,0 g mellemprodukt 35 og 2 g eddikesyreanhydrid. TLC [L] Rf 0,25.
Mellemprodukt 39 20 6-(3-Phenylpropoxy)-2-hexanon (1,3 g), ud fra 3,5 g mellemprodukt 45 og 2,6 g eddikesyreanhydrid. TLC [L] Rf 0,25.
Mellemprodukt 40 6-(4-Phenylbutoxy)-2-hexanon (1,3 g), ud fra 3,0 g mellemprodukt 27 og 2,3 g eddikesyreanhydrid. TLC [I*] Rf 0,35.
25 Mellemprodukt 41 36 υκ. ib/^-ad tn 8- (2-Phenylethoxy)-3-octanon (4,35 g), ud fra 7,0 g mellemprodukt 33 og 6,53 g propionsyrehydrid. TLC (CX-ER 7:1) Rf 0,22.
Mellemprodukt 42 9- (2-Phenylethoxy)-4-nonanon (2,25 g), ud fra 5,0 g mellemprodukt 33 5 og 6,75 g smørsyreanhydrid. TLC [B] Rf 0,2.
Mellemprodukt 43 7-[2-(4-Fluorphenyl)ethoxy]-2-heptanon (1,88 g), ud fra 6,0 g mellemprodukt 46 og 4,2 g eddikesyreanhydrid, kogepunkt 172°C/0,7 mm Hg.
Mellemprodukt 44 10 7-[3-(4-Methoxyphenyl)propoxy]-2-heptanon (2,17 g), ud fra 5,5 g mellemprodukt 47 og 3,66 g eddikesyreanhydrid. TLC [F] Rf 0,18.
Mellemprodukt 45 [[3-(4-Brombutoxy)]propyl]benzen
En blanding af 2 g 3-phenylpropanol, 0,5 g tetrabutylammoniumhydro-15 gensulfat, 9,5 g 1,4 dibrombutan og 11 ml 50%'s NaOH blev omrørt i 22 timer ved stuetemperatur, fortyndet med 250 ml H2O og ekstraheret med 250 ml ER. Den organiske fase blev vasket successivt med 250 ml H2O og 250 ml BR, tørret og inddampet under reduceret tryk, hvilket gav en farveløs olie. Oprensning ved FCS (120 g) under eluering med CX 20 efterfulgt af [K] gav 2,72 g af titelforbindelsen som en farveløs olie. TLC (CX-EA 1:9) Rf 0,51.
Mellemprodukt 46 1- [ 2- [ (5-Brompentyl) oxy] ethyl ] -4-f luorbenzen 10,0 g 4-fluorbenzenethanol, 29 ml 1,5-dibrompentan, 3,2 g tetra-n-25 butylammoniumhydrogensulfat (9 millimol) og 109 ml vandigt 12,5M NaOH blev kraftigt omrørt ved stuetemperatur natten over. Blandingen blev DK 167493 B1 37 fortyndet med 400 ml E^O og ekstraheret med 3 x 200 ml ER, og de forenede organiske ekstrakter blev inddampet. Den resterende olie blev oprenset ved FCS under eluering med CX-ER (100:0->100:6), hvilket gav 14,37 g af titelforbindelsen som en farveløs olie. TLC (ER-CX 5 19:1) Rf 0,22.
Mellemprodukt 47 1-[3-[{5-Brompenty1)oxy]propyl]-4-methoxybenzen 7.5 g 4-methoxybenzenpropanol og 30,5 g 1,5-dibrompentan blev omrørt hurtigt ved stuetemperatur med 1,02 g tetra-n-butylammonium- 10 hydrogensulfat og 36 ml 12,5M vandigt NaOH i 16 timer. Blandingen blev fortyndet med 170 ml H2O og ekstraheret med 3 x 200 ml ER, og de forenede organiske ekstrakter blev vasket successivt med 170 ml H2O og 170 ml BR, tørret og inddampet, hvilket gav 34,8 g af en olie.
Olien blev oprenset ved FCS under eluering med ER-CX (0:100-»4:96), 15 hvilket gav 8,83 g af titelforbindelsen som en farveløs olie. TLC (CX-ER 79:1) Rf 0,1.
Mellemprodukt 48 1,l-Dimethyl-5-(3-phenylpropoxy)-2-pentynamin 8.5 g 1,1-dimethylpropargylamin sattes dråbevis ved -33°C til en sus-20 pension af lithamid (ud fra 1,7 g lithium) i 100 ml flydende ammoniak. Blandingen blev omrørt i 90 minutter, og der tilsattes dråbevis en opløsning af 21,5 g [3-(2-bromethoxy)propyl]benzen i 30 ml ER. Suspensionen blev omrørt i 4 timer, og ammoniakken lodes afdampe natten over. Remanensen blev behandlet med 100 ml H2O og 25 ekstraheret med 3 x 100 ml ER. Den tørrede ekstrakt blev inddampet, og remanensen blev destilleret, hvilket gav 3,0 g af titelforbindelsen som en farveløs olie, kogepunkt 160-165cC/0,2 mm Hg. TLC (ER) Rf 0,3.
Mellemprodukt 49 DK 167493 B1 38 or·*·-[ [ [1, l-Dimethyl-5-(3-phenylpropoxy) -2,E-pentenyl]amino]methyl]-4-hydroxy-l, 3-benzendimethanol
En opløsning af 3,3 g methyl-5-(bromacetyl)-2-hydroxybenzoat, 2,9 g mellemprodukt 48 og 1,55 g Ν,Ν-diisopropylethylamin i 50 ml EA blev 5 tilbagesvalet i 3 timer, filtreret og inddampet. Remanensen blev opløst i 50 ml ER, filtreret og dråbevis sat til en suspension af 2 g LiAlH4 i 100 ml ER ved 0°C under nitrogen. Blandingen blev omrørt ved 0°C i 1 time samt i 1 time ved stuetemperatur og blev forsigtigt behandlet med 10 ml H2O. Blandingen blev gjort sur til pH 1 med 2M 10 saltsyre og gjort basisk med fast KHCO3 til pH8. ER-fasen blev dekanteret fra, og den vandige opslæmning blev ekstraheret med 3 x 500 ml CHCI3. Den tørrede ekstrakt blev inddampet, hvilket gav en orange olie. Olien blev oprenset på en søjle af 300 ml silica under eluering med EA-methanol-triethylamin (93:7:1), hvilket gav 0,88 g af 15 titelforbindelsen som et hvidt fast stof, smeltepunkt 108-109°C. TLC [M] Rf 0,25.
Mellemprodukt 50 1,l-Dimethyl-7-(2-phenylethoxy)heptansyre 172 ml 1,6M n-butyllithium i HX sattes dråbevis ved -78°C og under 20 nitrogen til 27,5 g diisopropylamin i 40 ml THF. Blandingen blev opvarmet til 0°C og omrørt i 45 minutter, og der tilsattes dråbevis 12.0 g isosmørsyre. Den resulterende suspension blev omrørt ved stuetemperatur i 4 timer, og der tilsattes dråbevis 25,0 g mellemprodukt 33. Blandingen blev omrørt i 16 timer ved stuetemperatur, 25 behandlet langsomt med 350 ml 2M saltsyre og ekstraheret med 2 x 250 ml ER. Den tørrede ekstrakt blev inddampet, og remanensen blev oprenset på en søjle af 300 ml silica (Merck 9385) [B], hvilket gav 17.0 g af titelforbindelsen som en farveløs olie. TLC [L] Rf 0,35.
Mellemprodukt 51 30 1,l-Dimethyl-6-(2-phenylethoxy)hexylcarbaminsyre, phenylmethylester DK 167493 B1 39 3,26 g ethylchlorformiat i 10 ml acetone sattes ved 0°c til en opløsning af 8,0 g mellemprodukt 50 og 3,03 g triethylamin i 100 ml acetone og 10 ml H2O. Blandingen blev omrørt i 40 minutter ved 0°C, og der tilsattes dråbevis 2,25 g natriumazid i 25 ml H2o. Den 5 resulterende suspension blev omrørt ved stuetemperatur i 30 minutter, fortyndet med 200 ml H20 og ekstraheret med 2 x 200 ml toluen. Den tørrede (Na^O^) ekstrakt blev inddampet til sit halve volumen og opvarmet ved 70-80°C i 2 timer, og toluenet blev fjernet under reduceret tryk. Det resulterende isocyanat i 20 ml benzylalkohol blev 10 opvarmet ved 80-83°C i 60 timer, og benzylalkoholen blev fjernet under reduceret tryk (1 mm Hg). Remanensen blev oprenset på en søjle af 300 ml silica (Merck 9385) under eluering med CX-ER (17:3), hvilket gav 7,45 g af titelforbindelsen som en farveløs olie. TLC [L]
Rf 0,25.
15 Mellemprodukt 52 1, l-Dimethyl-6-(2-phenylethoxy)hexanamin
En opløsning af 6,8 g mellemprodukt 51 i 100 ml ethanol blev hydrogeneret over 0,5 g 10%'s palladium-på-kul i 40 minutter, filtreret og inddampet, hvilket gav 4,3 g af titelforbindelsen som en farveløs 20 olie.
Mellemprodukt 53
Methyl-5- [ 2- (dimethylamino) -1-hydroxyethyl ] -2- (phenylmethoxy) benzoat 156 ml dimethylamin (33% i ethanol) sattes til en omrørt suspension af 105,8 g methyl-5-(bromacetyl)-2-(phenylmethoxy)benzoat i 1 liter 25 absolut ethanol og 1 liter THF. Den resulterende opløsning blev omrørt ved stuetemperatur i 2 timer, behandlet med 25 g NaBH^ og omrørt ved stuetemperatur natten over. Opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum, og der sattes 500 ml H20 til remanensen. Blandingen blev ekstraheret med 2 x 500 ml EA, og de forenede ekstrakter blev vasket 30 med H2o og BR, tørret (Na2S04> og inddampet i vakuum. Produktet blev oprenset to gange ved FCS under eluering med EA-methanol-triethylamin 40 UK lb/433 di (80:20:1), hvilket gav 59,8 g af titelforbindelsen som et lysebrunt fast stof, smeltepunkt 79-81°C.
Mellemprodukt 54 (R)-Methyl-5-[2-(dimethylamino)-1-hydroxyethyl]-2-(phenylmethoxy)-5 benzoat[S-(R*,R*)-2,3-bis[(4-methylbenzoyl)oxy]butandioat (1:1) (salt) 50 g mellemprodukt 53 i 250 ml varmt methanol blev blandet med 60 g (-)-di-p-toluoyl-vinsyre, monohydrat i 250 ml varmt methanol. Det resulterende bundfald blev opsamlet ved filtrering og omkrystalliseret 10 tre gange af methanol (25 ml/gram), hvilket gav 16,4 g af titelforbindelsen som hvide nåle, smeltepunkt 169-170°C. [a= -103,3° (c = 0,51 i CH3OH).
Mellemprodukt 55 (R)-Methyl-5-[2-(dimethylamino)-1-hydroxyethyl]-2-(phenylmethoxy)-15 benzoat 16,4 g mellemprodukt 54 blev delt mellem 175 ml EA og 8,4 ml 6N ammoniumhydroxid i 175 ml H2O. Den organiske fase blev vasket med 2 x 100 ml 8%'s NaHCC>3 og BR, tørret (Na2SO^) og inddampet i vakuum, hvilket gav 7,9 g af titelforbindelsen som en viskos olie. TLC 20 (EA-methanol-triethylamin 80:20:1) Rf = 0,23.
Mellemprodukt 56 (R)-jS-hydroxy-3-(methoxycarbonyl)-N,N,N-trimethy1-4-(phenylmethoxy ) benzenethanaminiumiodid 7,85 g mellemprodukt 55 og 17,5 ml methyliodid i 55 ml acetone blev 25 omrørt under tilbagesvaling og under nitrogen i 3 timer. Acetonet blev fjernet i vakuum, og der sattes 100 ml CHCI3 til remanensen. Det resulterende bundfald blev opsamlet ved filtrering og tørret i vakuum (12,2 g). Omkrystallisation af methanol gav 4,5 g af titel- DK 167493 B1 41 forbindelsen som et off-white fast stof, smeltepunkt 85-120°C.
[«]d°'2 = -32,2° (c = 0,7 i DMSO).
Mellemprodukt 57 (R)-Methyl-5-oxiranyl-2(phenylmethoxy)benzoat 5 En varm suspension af mellemprodukt 56 i 200 ml tørt acetonitril blev behandlet med 5,5 g tetramethylammoniumfluorid-bi-methanolsolvat og omrørt under tilbagesvaling i 2,5 timer med kontinuerlig fjernelse af destillatet. Den afkølede reaktionsblanding blev filtreret, og filtratet blev inddampet i vakuum til et halvfast stof. Der 10 tilsattes 100 ml tørt ER, og blandingen blev filtreret igen.
Filtratet blev inddampet til en olie, som blev oprenset ved FCS under eluering med CX-EA-triethylamin (80:20:1), hvilket gav 1,98 g af titelforbindelsen som en farveløs olie. [a]jp'3 = +19,9° (c = 0,86 i benzen). TLC (CX-EA-triethylamin 80:20:1) Rj = 0,14.
15 Mellemprodukt 58 (R) -Methyl-5-[l-hydroxy-2-[(phenylmethyl)[6-(3-phenylpropoxy)-hexyl]amino) ethyl)-2-(phenylmethoxy)benzoat 1,9 g mellemprodukt 57 og 2,17 g mellemprodukt 22, fri base, i 50 ml methanol blev omrørt under tilbagesvaling og under nitrogen i 6 ti-20 mer. Opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum, og den resterende olie blev oprenset ved FCS under eluering med CX-EA-triethylamin (75:25:1), hvilket gav 2,1 g af titelforbindelsen som en bleggul olie. [a]f56 = -62,4° (c = 0,74 i CHCl3). TLC (CX-EA-triethylamin 80:20:1) Rf = 0,12.
25 Mellemprodukt 60 (R) -|5-hydroxy-3- (methoxycarbonyl) -N, N, N-trimethyl-4- (pheny lmeth-oxy) benzenethanaminiumiodid 7,85 g mellemprodukt 55 og 17,5 ml methyliodid i 55 ml acetone blev omrørt under tilbagesvaling og under nitrogen i 3 timer. Acetonet 42 uiv ib/^yj b i blev fjernet i vakuum, og der sattes 100 ml CHCI3 til remanensen. Det resulterende bundfald blev opsamlet ved filtrering og tørret i vakuum (12,2 g). Omkrystallisation af methanol gav 4,5 g af titelforbindelsen som et off-white fast stof, smeltepunkt 85-120°C.
5 [a]§0'2 = -32,2° (c = 0,7 i DMSO).
Mellemprodukt 61 (R)-Methyl-5-oxiranyl-2-(phenylmethoxy)benzoat
En varm suspension of mellemprodukt 60 i 200 ml tørt acetonitril blev behandlet med 5,5 g tetramethylammoniumfluorid-bi-methanolsolvat og 10 omrørt under tilbagesvaling i 2,5 timer med kontinuerlig fjernelse af destillatet. Den afkølede reaktionsblanding blev filtreret, og filtratet blev inddampet i vakuum til et halvfast stof. Der tilsattes 100 ml tørt ER, og blandingen blev filtreret igen.
Filtratet blev inddampet til en olie, som blev oprenset ved FCS under 15 eluering med CX-EA-triethylamin (80:20:1), hvilket gav 1,98 g af titelforbindelsen som en farveløs olie. [a]^2'2 = +19/9° (c = 0,86 i benzen). TLC (CX-EA-triethylamin 80:20:1) Rf = 0,14.
Mellemprodukt 62 (R) -Methyl-5- [ l-hydroxy-2- [ (phenylmethyl) [ 6- (3-phenylpropoxy) hex-20 y 1 ] amino ] ethyl )-2-( pheny lmethoxy) benzoat 1,9 g mellemprodukt 61 og 2,17 g mellemprodukt 64, fri base, i 50 ml methanol blev omrørt under tilbagesvaling og under nitrogen i 6 timer. Opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum, og den tilbageblevne olie blev oprenset ved FCS under eluering med CX-EA-triethylamin 25 (75:25:1), hvilket gav 2,1 g af titelforbindelsen som en bleggul olie. [a]jj6 = -62,4° (c = 0,74 i CHCI3). TLC (CX-EA-triethylamin 80:20:1) Rf = 0,12.
Mellemprodukt 63 (R)-(-)-4-(Phenylmethoxy)-a1-[[(phenylmethyl)[6-{3-phenylpropoxy)-30 hexyl) amino)methyl]-1,3-benzendimethanol DK 167493 B1 43 2,0 g mellemprodukt 62 i 40 ml tørt THF sattes til en omrørt suspension af 300 mg LiAlH^ i 40 ml tørt THF ved stuetemperatur og under nitrogen. Reaktionsblandingen blev anbragt i et oliebad, foropvarmet til 80°C, og omrørt under tilbagesvaling i 5 minutter. Den afkølede 5 blanding blev forsigtigt behandlet med 40 ml H2O og 40 ml ER. Faserne blev adskilt, og den vandige fase blev genekstraheret med 50 ml ER.
De forenede organiske faser blev vasket med H2O og BR, tørret (Na2S04) og inddampet i vakuum. FCS under anvendelse af CX-EA-triethylamin (66:33il) som eluent gav 1,70 g af titelforbindel-10 sen som en klar, farveløs olie. = -64,6° (c = 0,6 i CHCI3).
TLC (CX-EA-triethylamin 66:33:1) Rf = 0,15.
Mellemprodukt 64 N- [ 6- (3 -Phenylpropoxy) hexyl ] benzenmethanamin-hydrobromid 317 g mellemprodukt 5 sattes til 1116 ml benzylamin ved en 15 temperatur på 115-125°C under omrøring og under nitrogen. Et overskud af benzylamin blev fjernet ved destillation under reduceret tryk. Remanensen blev behandlet med 1280 ml methylisobutylketon, temperaturen blev indstillet til 50°C, og der tilsattes ved 50-55°C 115 ml 47%'s vægt/volumen brombrintesyre i 800 ml H2O. Den vandige 20 fase blev fjernet, og den organiske opløsning blev vasket med 3 x 800 ml vand ved 50°c. Fjernelse af opløsningsmidlet ved destillation under reduceret tryk og krystallisation af remanensen af propan-2-ol gav 318 g af hydrobromidsaltet, smeltepunkt 135-136°C.
EKSEMPEL 1 25 4-Hydroxy-a1-[ [ (6- (2-phenylethoxy)hexyl ]amino]methyl]-1,3-benzen- dimethanol, hydrat
En blanding af 0,93 g mellemprodukt 1, 1,6 g mellemprodukt 2, 1 ml pyridin og 25 ml DMF henstod ved stuetemperatur i 2 uger. Den resulterende opløsning blev inddampet, og remanensen blev oprenset på 30 en søjle af 250 ml silica (Merck 9385) [I], hvilket gav en gul olie.
44
Ulv D I
Olien blev tritureret med ER, hvilket gav 0,20 g af titelforbindelsen som et cremefarvet fast stof, smeltepunkt 89-91°C, TLC [M] Rf 0,1.
EKSEMPEL 2 4-Hydroxy-a^·- [ [ [ 6- (4-phenylbutoxy) hexyl ] amino ] methyl ] -1,3-benzen-5 dimethanol
En opløsning af 8,9 g mellemprodukt 1, 4,0 g kaliumiodid, 5 ml tri-ethylamin og 250 ml DMF blev ved 70eC behandlet dråbevis med 7,5 g mellemprodukt 3. Opløsningen blev opvarmet ved 65-70eC i 1 time, og DMF blev fjernet under reduceret tryk. Remanensen blev behandlet med 10 200 ml H20, og den resulterende emulsion blev ekstraheret med 3 x 300 ml EA. De forenede ekstrakter blev vasket med 2 x 50 ml H20 og • 50 ml BR, tørret og inddampet. Triturering af remanensen med 200 ml ER/10% EA i 16 timer gav en suspension, hvorfra 2,6 g af titelforbindelsen blev opsamlet som et hvidt fast stof, smeltepunkt 15 75,5-76,5°C. TLC [M] Rf 0,2.
EKSEMPEL 3 4-Hydroxy-a^·-[ [ [6-(4-phenylbutoxy)hexyl]amino]methyl]-l,3-benzen-dimethanol-benzoatsalt
En opløsning af 2,3 g af forbindelsen fra eksempel 2 i 5 ml EA 20 sattes ved 40°C til en opløsning af 0,7 benzoesyre i 5 ml EA.
Opløsningen blev afkølet til 0°C, og EA blev dekanteret fra det resulterende faste stof. Det faste stof blev vasket med 3 x 5 ml ER og omkrystalliseret af EA, hvilket gav titelforbindelsen som et hvidt fast stof, smeltepunkt 117-117,5°C.
25 EKSEMPEL 4 4-Hydroxy-a·*·- [ [ [ 6-(4-phenylbutoxy) hexyl ] amino]methyl ] -1,3-benzen-dimethanol-2-hydroxybenzoatsalt 45 DK Vo/WJ b l
En opløsning af 0,83 g 2-hydroxybenzoesyre i 10 ral varmt isopropanol sattes til 2,50 g af forbindelsen fra eksempel 2 i 10 ml isopropanol. Blandingen blev lagret natten over ved omgivelsestemperatur, hvorefter produktet blev opsamlet, vasket med 3 x 5 ml isopropanol og 5 tørret i vakuum ved 60°C, hvilket gav titelsaltet som et farveløst fast stof, smeltepunkt 134-135°C.
Nedenstående salte (eksempel 5-8) blev fremstillet på lignende måde ud fra forbindelsen fra eksempel 2.
EKSEMPEL 5 10 4-Hydroxy-a·*·-[ [ [6-(4-phenylbutoxy)hexyl]amino]methyl]-l,3-benzen-dimethanol-4-chlorbenzoatsalt
Produktet smeltede ved 117-119 °C og blev delvis til fast stof igen og smeltede igen ved 134°C.
EKSEMPEL 6 15 4-Hydroxy-a^·-[ [ [ 6-(4-phenylbutoxy)hexyl ] aminojmethyl ] -1,3-benzen- dimethanol-4-hydroxybenzoatsalt, smeltepunkt 136,5-138°C.
EKSEMPEL 7 4-Hydroxy-a*- ([ [ 6- (4-phenylbutoxy) hexyl ] amino ] methyl) -1,3-benzen-dimethanol-l-hydroxy-2-naphthalencarboxylatsalt, smeltepunkt 137-20 138°C.
EKSEMPEL 8 4-Hydroxy-a^·-[[[6-(4-phenylbutoxy)hexylJamino]methyl)-l,3-benzen- DK 167493 B1 46 dimethanol-3-hydroxy-2-naphthalencarboxylatsalt, smeltepunkt 135-137eC.
EKSEMPEL 9 4-Hydroxy-or^·- [ [ [ 6- (4-phenylbutoxy) hexyl ] amino ] methyl ] -1,3-benzen-5 dimethanol-sulfat (2:1) (salt) 613 mg svovlsyre (98% vægt/volumen) sattes til 10 ml ethanol, og 5,2 ml af opløsningen sattes til en varm opløsning af 2,5 g af basen af forbindelsen fra eksempel 2 i 10 ml ethanol. Ved henstand i en kolbe med åben hals i 24 timer udfældede opløsningen hvide nåle, som 10 blev filtreret fra, vasket med 2 x 5 ml ethanol og tørret ved 50°C i vakuum, hvilket gav 1,89 g af titelsaltet, smeltepunkt 117,5-119,5°C.
EKSEMPEL 10 4-Hydroxy-oi·*·- [ [ [ 6- (3-phenylpropoxy) hexyl ] amino ] methyl ] -1,3-benzen-dimethanol 15 En blanding af 0,84 g mellemprodukt 1, 1,0 g mellemprodukt 5, 0,706 g (0,95 ml) Ν,Ν-diisopropylethylamin og 7,3 ml DMF blev opvarmet ved 80°C i 1 time. Den klare brune opløsning blev fortyndet med 75 ml H2O, gjort sur til pH 4 med 2N saltsyre og derefter gjort basisk til pH 8 med fast KHCO3. Den uklare vandige fase blev eks-20 traheret med 2 x 75 ml EA, og de forenede ekstrakter blev vasket successivt med 75 ml H2O og 35 ml BR. De forenede tørrede (Na2S04) ekstrakter blev inddampet, og den tilbageblevne olie blev oprenset ved FCS [I], hvilket efter triturering med 25 ml ER gav 0,279 g af titelforbindelsen som et hvidt fast stof, smeltepunkt 77-78°C. TLC 25 [I] Rf 0,13.
DK 167493 Bl 47 EKSEMPEL 11 4-Hydroxy-or^·-[ ([ 6-(3-phenylpropoxy)hexyl]amino]methyl]-1,3-benzen-dimethanol-sulfat (2:1) salt
En opløsning af 0,3 g koncentreret svovlsyre i 5 ml ethanol sattes 5 til en varm opløsning af 2,4 g af basen fra eksempel 10 i 10 ml ethanol. 1,9 g af titelsaltet blev udfældet som et hvidt fast stof, smeltepunkt 111-112°C.
EKSEMPEL 12 4-Hydroxy-a^·- [ ([ 6- [ 4- (2-methoxyphenyl) butoxy ] hexyl ] amino ]methyl ] -10 1,3-benzendimethanol 2.0 g mellemprodukt 6 sattes dråbevis ved 70°C til en opløsning af 2,13 g mellemprodukt 1, 5 ml triethylamin og 0,95 g kaliumiodid i 50 ml DMF. Opløsningen blev opvarmet ved 70-75eC i 1 time og sat til 800 ml H2O. Den resulterende emulsion blev ekstraheret med 3 x 200 ml 15 EA, og den tørrede ekstrakt blev inddampet, hvilket gav en orange olie. Olien blev oprenset på en søjle af 150 ml silica [I], hvilket gav en farveløs olie. Olien blev krystalliseret af EA, hvilket gav 0,80 g af titelforbindelsen som et off-white fast stof, smeltepunkt 52-54°C. TLC [M] Rf 0,2.
20 EKSEMPEL 13 4-Hydroxy-a^·-[ [ [4-[ (6-phenyIhexyl)oxy]butyl]amino]methyl]-l,3-benzendimethanol 1.0 g mellemprodukt 11 sattes dråbevis ved 60°C til en opløsning af 1,2 g mellemprodukt 1 og 2 ml triethylamin i 30 ml DMP. opløsningen 25 blev omrørt ved 60-70°C i 4 timer og sat til 500 ml H2O. Den resulterende emulsion blev ekstraheret med 3 x 150 ml EA, og den tørrede ekstrakt blev inddampet, hvilket gav en brun olie. Olien blev oprenset på en søjle af 150 ml silica (Merck 9385) [I], hvilket gav en DK 167493 Bl 48 gul gummi. Gummien blev igen oprenset på en søjle af 50 ml silica (Merck 9385) under eluering med EA-methanol (93:7), hvilket gav en farveløs olie. Triturering af olien med 10 ml ER gav 0,07 g af titelforbindelsen som et hvidt fast stof, smeltepunkt 75-77°C. TLC 5 [M] Rf 0,15.
EKSEMPEL 14 cr*·- [ [ [ 6- [ 2- (2,6-Dimethylphenyl) ethoxy ] hexyl ] amino ]methyl ] -4-hydr-oxy-1,3-benzendimethanol, hemihydrat 2,0 g mellemprodukt 12 sattes dråbevis ved 60°C til en opløsning af 10 2,34 g mellemprodukt 1, 0,9 g kaliumiodid og 4 g triethylamin i 60 ml DMF. Opløsningen blev omrørt ved 60-70°C i 1 time og sat til 800 ml H2O. Emulsionen blev inddampet, hvilket gav en gul olie. Oprensning af olien på en søjle af 100 ml silica [I] gav en farveløs olie. Triturering af denne olie med 25 ml ER gav et hvidt fast stof, som 15 blev krystalliseret af EA, hvilket gav 0,43 g af titelforbindelsen som et hvidt fast stof, smeltepunkt 83-86°C. TLC [M] Rf 0,15.
Nedenstående eksempler blev fremstillet på lignende måde som beskrevet i eksempel 10 ud fra mellemprodukt 1 og det andet mellemprodukt som vist i tabellen. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 EKSEMPEL 15 4-Hydroxy-a1-[ [ [6-[4-(4-methoxyphenyl)butoxy]hex- 2 y1]amino]methyl]-1,3-benzendimethanol 3 EKSEMPEL 16 4-Hydroxy-a-*-- [ [ [ 5- [ (5-phenylpentyl) oxy] pentyl ] ami 4 no ]methyl]-1,3-benzendimethanol 5 EKSEMPEL 17 [ [ (6-[ 2- (4-Chlorphenyl) ethoxy] hexyl] amino]meth- 6 yl]-4-hydroxy-l,3-benzendimethanol 7 EKSEMPEL 18 or^-[[[6-[3-(4-Fluorphenyl)propoxy]hexyl]amino]meth 8 yl ]-4-hydroxy-l,3-benzendimethanol 9 EKSEMPEL 19 4-Hydroxy-a^·-[[8-[(2-phenylethoxy)octyl]amino]meth- 10 yl]-1,3-benzendimethanol 11 EKSEMPEL 20 4-Hydroxy-a^·-[ [ [6-[ (5-phenylpentyl)oxy]hexyl]ami no ]methyl]-1,3-benzendimethanol DK 167493 Bl 49 EKSEMPEL 21 a1- [ [ [ 6- [2- (4-Ethylphenyl) ethoxy] hexyl ] amino ] meth yl ]-4-hydroxy-l,3-benzendimethanol EKSEMPEL 22 4-Hydroxy-a·*·- f [ [ 7— (3-phenylpropoxy) heptyl ] amino ] - methyl]-1,3-benzendimethanol 5 EKSEMPEL 23 a1-[[[6-[4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)butoxy]hexyl]ami no ]methyl]-4-hydroxy-l,3-benzendimethanol EKSEMPEL 24 α1-[[[6-[2-(3-Chlorphenyl)ethoxy]hexyl]amino]meth- yl]-4-hydroxy-l,3-benzendimethanol EKSEMPEL 25 4-Hydroxy-a1-[[[6-(phenylmethoxy)hexyl]amino]meth- 10 yl]-l,3-benzendimethanol EKSEMPEL 26 a[[ [6-[3-(2-Fluorphenyl)propoxy]hexyl]amino]methyl ]-4-hydroxy-l,3-benzendimethanol EKSEMPEL 2 7 4-Hydroxy-a^-[[[(4-phenylbutoxy)butyl]amino]meth yl ]-1,3-benzendimethanol 15 EKSEMPEL 28 4-Hydroxy-a^·- [ [ [ [4- (5-phenylpentyl) oxy]butyl ] ami no ]methyl]-1,3-benzendimethanol EKSEMPEL 29 4-Hydroxy-a^-[[7-[(2-phenylethoxy)heptyl]aminoJ- methyl]-1,3-benzendimethanol EKSEMPEL 30 α^·-[ [ [5-[2-(4-Ethylphenyl)ethoxy]pentyl]amino]meth- 20 yl]-4-hydroxy-l,3-benzendimethanol EKSEMPEL 31 4-Hydroxy-a^-[[[6-[2-(4-methylphenyl)ethoxy]hexyl]- amino]methyl]-1,3-benzendimethanol EKSEMPEL 32 4-Hydroxy-a1-[[[4-(2-phenylethoxy)butyl]amino]meth yl ]-1,3-benzendimethanol 25 EKSEMPEL 33 4-Hydroxy-a^-[[[5-(2-phenylethoxy)pentyl]amino]- methyl]-l,3-benzendimethanol-hydrochlorid eksempel 34 4-Hydroxy-c*·'·- [ [ [ 5- (3-phenylpropoxy) pentyl ] amino ] - methyl]-1,3-benzendimethanol-hydrochlorid DK 167493 B1 50
TABEL
Eksempel Mellemprodukt chromatografieluenter Smeltepunkt
EA-methanol-NEt3 °C
5 15 13 90:10:1* 81-82 16 14 85:15:1* 66-67 17 15 89:10:1 89-91 18 16 89:10:1 63-67 19 17 Ingen chromatografi 97-99 10 20 18 + Kl 89:10:1 75-77 21 19 + Kl 89:10:1 96-99 22 20 89:10:1 72-75 23 21 4:1:0* 68-70 24 22 89:10:1 76-78 15 25 + 79:20:1 69-70 26 23 89:10:1 79-81 27 27 3:1:0* 63-68 28 28 7:10:1 66-71 29 29 90:10:1 80-81 20 30 30 3:1:0* 75-78 31 31 3:1:0* 88,5-93,5 32 32 4:1:0* 75-78 33 33 3:1* 66-67 (hydro- chlorid) 25 34 34 3:1* 50-56 (hydro- chlorid) * Silica blev deaktiveret med NEt3 + [1-[(6-Bromhexyl)oxy] methyl]benzen 30 EKSEMPEL 35 4-Hydroxy-a^-- [ [ [ 5- (4-phenylbutoxy) pentyl ] amino ]methyl ] -1,3-benzen-dimethanol DK 167493 ΒΊ 51
En blanding af 1,15 g mellemprodukt 1, 10 ml DMF, 1,2 g N,N-diiso-propylethylamin og 0,9 g mellemprodukt 35 blev opvarmet ved 75°C i 2 timer. Blandingen blev fortyndet med 150 ml H2O, gjort sur til pH 4 med 2M saltsyre, gjort basisk til pH 8 med fast KHCO3 og ekstraheret 5 med 2 x 80 ml ER. Ekstrakterne blev vasket med 50 ml H2O og 50 ml BR, tørret (Na2S04) og inddampet i vakuum, hvilket gav en olie, som blev oprenset ved FCTS under anvendelse af EA-methanol-triethylamin (85:15:1) som eluent, hvilket gav produktet som en olie. Denne olie blev opløst i 15 ml varm EA og afkølet, hvilket gav 0,35 g af 10 titelforbindelsen som et off-white fast stof, smeltepunkt 117-119°C.
TLCEN (EA-CH3OH 17:3) Rf 0,32.
EKSEMPEL 36 4-Hydroxy-a1- [ [ [ 6- [ 2- (4-methoxyphenyl) ethoxy ] hexyl J amino ]methyl ] - 1,3-benzendimethanol 15 En blanding af 0,95 g mellemprodukt 1, 1,50 g mellemprodukt 36 og 1,35 ml Ν,Ν-diisopropylethylamin i 11 ml DMF (tørret over molekylsi) blev opvarmet ved 80eC i 1 time under nitrogen. Den klare brune opløsning blev gjort basisk med 36 ml 8%'s NaHCC^-opløsning, og den uklare blanding blev ekstraheret med 3 x 110 ml EA- De forenede 20 organiske ekstrakter blev vasket successivt med 110 ml H2O og 50 ml BR, tørret (Na2S04) og inddampet. Den resulterende olie (2,43 g) blev oprenset ved FCS [I], hvilket gav et fast stof, som efter triturering med 25 ml ER gav 0,582 g af titelforbindelsen som et hvidt fast stof, smeltepunkt 101-102°C.
25 Analyse:
Beregnet for C24H35NO5: C 69,05 H 8,45 N 3,35
Fundet: C 68,65 H 8,55 N 3,35.
EKSEMPEL 37 4-Hydroxy-a1- [ [ [ l-methyl-6- (2-phenylethoxy) hexyl ] amino ]methyl ] -30 1,3-benzendimethanol 52
UlS. Ib/4-3,5 B l
En opløsning af 0,94 g mellemprodukt 4 og 0,6 g mellemprodukt 37 i 40 ml ethanol blev hydrogeneret over 0,25 g 10%'s palladium-på-kul og 0,25 g 5%'s platin-på-kul i 20 timer, filtreret og inddampet. Remanensen blev oprenset på en søjle af 50 ml silica (Merck 9385) [I], 5 hvilket gav en farveløs olie. Triturering af olien med 10 ml ER gav 0,3 g af titelforbindelsen som et hvidt fast stof, smeltepunkt 68-76°C. TLC [M] Rf 0,2.
EKSEMPEL 38 4-Hydroxy-a·1·-[ [ [l-methyl-6-(4-phenylbutoxy)hexyl]amino]methyl]-10 1,3-benzendimethanol
En opløsning af 1,39 g mellemprodukt 4 og 1,0 g mellemprodukt 38 i 40 ml ethanol blev hydrogeneret over 0,2 g 10%'s palladium-på-kul og 0,2 g 5%'s platin-på-kul i 26 timer, filtreret og inddampet. Remanensen blev oprenset på en søjle af 100 ml silica (Merck 9385) [I], 15 hvilket gav 0,62 g af titelforbindelsen som et hvidt fast stof, smeltepunkt 57-60°C. TLC [M] Rf 0,2.
EKSEMPEL 39 4-Hydroxy-a^·- [ [ [ l-methyl-5- (3-phenylpropoxy) pentyl ] amino ]methyl ] - 1,3-benzendimethanol 1 2 3 4 5 6
En opløsning af 1,6 g mellemprodukt 4 og 1,0 g mellemprodukt 39 i 2 60 ml ethanol blev hydrogeneret over 0,3 g 10%'s palladium-på-kul og 3 0,3 g 5%'s platin-på-kul i 20 timer, filtreret og inddampet. Rema 4 nensen blev oprenset på en søjle af 90 ml silica (Merck 9385) [I], 5 hvilket gav en farveløs olie. Triturering af olien med 20 ml ER gav 6 0,8 g af titelforbindelsen som et hvidt fast stof, smeltepunkt 86—93°C. TLC [M] Rf 0,25.
DK 167493 B1 53 EKSEMPEL 40 4-Hydroxy-a3·-[([l-ethyl-6-(2-phenylethoxy)hexyl]amionJmethyl]- 1.3- benzendimethanol
En opløsning af 1,0 g mellemprodukt 41 og 2,19 g mellemprodukt 4 i 5 60 ml absolut ethanol blev hydrogeneret over en blanding af 200 mg palladium-på-kul-katalysator og 200 mg platin-på-kul-katalysator ved stuetemperatur og atmosfærisk tryk. Efter 18 timer blev blandingen filtreret, og filtratet blev inddampet i vakuum, hvilket gav et gult fast stof. Oprensning ved FCTS (120 g) med EA-methanol-triethylamin 10 (95:5:1) som eluent gav 480 mg af titelforbindelsen som et hvidt fast stof, smeltepunkt 82-84°C. TLC EN (EA-methanol) (19:1) Rf 0,37.
EKSEMPEL 41 4-Hydroxy-ce*-[[[1-methy1-5-(4-phenylbutoxy)pentyl]amino]methylJ- 1.3- benzendimethanol 15 En opløsning af 1,45 g mellemprodukt 4 og 1,0 g mellemprodukt 40 i 60 ml ethanol blev hydrogeneret over 0,3 g 10%s palladium-på-kul og 0,3 g 5%'s platin-på-kul i 20 timer, filtreret og inddampet. Remanensen blev oprenset på en søjle af 100 ml silica (Merck 9385) [I], hvilket gav en farveløs olie. Triturering af olien med 20 ml ER gav 20 0,9 g af titelforbindelsen som et hvidt fast stof, smeltepunkt 64-66°C. TLC [M] Rf 0,2.
EKSEMPEL 42 4-Hydroxy-a*-[[[5-(2-phenylethoxy)-1-propylpentyl] amino]methyl ] - 1.3- benzendimethanol-benzoatsalt 25 En opløsning af 2,77 g mellemprodukt 4 og 2,0 g mellemprodukt 42 i 120 ml ethanol blev hydrogeneret over 0,25 g 10%'s palladium-på-kul og 0,45 g 5%'s platin-på-kul i 22 timer, filtreret og inddampet.
Remanensen blev oprenset på en søjle af 150 ml silica (Merck 9385) 54
Ulv lb/4-yj b l under eluering med EA-methanol-triethylamin (19:1:0,1), hvilket gav 0,5 g af en farveløs olie. Olien i 5 ml CHCI3 sattes til 0,2 g benzoesyre i 5 ml CHCI3, og CHCI3 blev afdampet. Remanensen blev tritureret med 3 x 25 ml ER, hvilket gav 0,36 g af titelforbindelsen 5 som et hvidt fast stof, smeltepunkt 67-69°C. TLC [M] Rf 0,35.
EKSEMPEL 43 or1— f ([6-[2-(4-Fluorphenyl)ethoxy]-l-methylhexyl]amino]methyl]-4-hydroxy-1,3-benzendimethanol 623 mg mellemprodukt 43 og 896 mg mellemprodukt 4 i 20 ml ethanol 10 blev hydrogeneret over 0,3 g i forvejen reduceret 5%'s platinoxid-på-kul og 0,35 g 10%'s palladiumoxid-på-kul (50% pasta med H2O), indtil hydrogenoptagelsen ophørte. Katalysatoren blev fjernet ved filtrering (Hyflo), og remanensen blev oprenset ved FCS under eluering med EA-methanol-triethylamin (94:5: l->89:10:1), hvilket efter 15 triturering med ER gav 652 mg af titelforbindelsen som et cremefarvet fast stof, smeltepunkt 60-62°C.
Analyse:
Beregnet for C24H34FNO4: C 68,7 H 8,15 N 3,35
Fundet: C 68,75 H 8,45 N 3,25.
20 EKSEMPEL 44 4-Hydroxy-a·*-- [ [ [ 6- [ 3- (4-methoxyphenyl) propoxy ] -1-methylhexyl ] amino ]methyl]-1,3-benzendimethanol
En opløsning af 1,45 g mellemprodukt 1 og 0,954 g mellemprodukt 4 i 0,311 g eddikesyre og 22 ml methanol blev behandlet med 0,228 g 25 natriumcyanoborhydrid ved stuetemperatur. Blandingen blev omrørt i 16 timer, hvorefter den blev hældt i 30 ml 8%'s vandigt NaHC03 og ekstraheret med 3 x 30 ml EA. De forenede og tørrede (Na2S04) ekstrakter blev inddampet, hvilket gav 1,06 g af en olie, som blev oprenset ved FCS [I). Den resulterende olie blev tritureret med 25 ml DK 167493 B1 55 ER og inddampet, hvilket gav 0,713 g af titelforbindelsen som et hvidt fast stof, smeltepunkt 75-77°C. TLC [I] Rf 0,19.
EKSEMPEL 45 a1- [ [ [ 1, l-Dimethyl-5- (3-phenylpropoxy) pentyl ] amino ]methyl ] -4-hydr-5 oxy-1,3-benzendimethanol
En opløsning af 0,70 g mellemprodukt 49 i 35 ml ethanol blev hydrogeneret over 0,2 g 5%'s platin-på-kul i 30 minutter, filtreret og inddampet. Remanensen blev tritureret med CX-ER (9:1), hvilket gav 0,51 g af titelforbindelsen som et hvidt fast stof, smeltepunkt 10 67-69°C. TLC [M] Rf 0,3.
EKSEMPEL 46 a1-[[[1/l-Dimethyl-6-(2-phenylethoxy) hexyl]amino]methyl]-4-hydr-oxy-1,3-benzendimethanol
En opløsning af 2,2 g methyl-5-(bromacetyl)-2-hydroxybenzoat, 2,0 g 15 mellemprodukt 52 og 1,16 g N, N-diisopropylethylamin i 40 ml EA blev tilbagesvalet i 3 timer, filtreret og inddampet. Remanensen i 50 ml ER blev filtreret, og filtratet sattes dråbevis ved 0°C til en suspension af 1,6 g L1AIH4 og 100 ml ER. Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 2 timer, behandlet forsigtigt med 10 ml H2O, gjort 20 sur til pH 1 med 2M saltsyre og gjort basisk til pH 8 med fast K2CO3.
Den resulterende opslæmning blev ekstraheret med 4 x 200 ml CHCI3, og den tørrede ekstrakt blev inddampet. Remanensen blev oprenset på en søjle af 150 ml silica (Merck 9385), hvilket gav 0,3 g af titelforbindelsen som et beigefarvet fast stof, smeltepunkt 68-71°C.
25 TLC [M] Rf 0,2.
EKSEMPEL 47 56 ulv i d i (R)-(-)-4-Hydroxy-a·'·-[ [ [6-(3-phenylpropoxy)hexyl]amino]methyl]- 1,3-benzendimethanol 750 mg mellemprodukt 63 blev hydrogeneret i 60 ml absolut ethanol 5 over 150 mg i forvejen reduceret 10%'s palladiumoxid-på-kul (50% pasta). Efter 2 timer ophørte hydrogenoptagelsen. Katalysatoren blev fjernet ved filtrering gennem Hyflo, og filtratet blev inddampet i vakuum. Råproduktet blev oprenset ved FCS under anvendelse af EA-methanol-triethylamin (80:20:1) som eluent, hvilket gav 270 mg af 10 titelforbindelsen som en meget viskos olie.
Specifik rotation [0)539 = -25,7° (c = 0,3 i CHClg). TLC (EA-meth- anol-triethylamin 80:20:1) Rf 0,22.
Analyse:
Beregnet for C24H35N04: C 71,79 H 8,79 N 3,49 15 Fundet: C 71,44 H 8,34 N 3,40.
EKSEMPEL 48 Følgende er eksempler på hensigtsmæssige formuleringer af forbindelser ifølge opfindelsen. Udtrykket "aktiv bestanddel" anvendes til at betegne en forbindelse ifølge opfindelsen og kan fx være forbindelsen 20 ifølge eksempel 2.
Tabletter
Tabletter kan fremstilles ved sædvanlige metoder såsom vådgranulering eller direkte presning.
DK 167493 B1 57 A. Direkte presning mg/tablet
Aktiv bestanddel 2,O
Mikrokrystallinsk cellulose USP 196,5 5 Magnesiumstearat BP 1,5
Presningsvægt 200,0
Den aktive bestanddel sigtes gennem en hensigtsmæssig si, blandes med excipienserne og presses under anvendelse af et stempel med en 10 diameter på 7 mm.
Tabletter med andre styrker kan fremstilles ved at ændre forholdet mellem aktiv bestanddel og mikrokrystallinsk cellulose eller presningsvægten og under anvendelse af passende stempler.
B. Vådgranulering 15 mg/tablet
Aktiv bestanddel 2,0
Lactose BP 151,5
Stivelse BP 30,0
Prægelatiniseret majsstivelse BP 15,0 20 Magnesiumstearat BP 1,5
Presningsvægt 200,0
Den aktive bestanddel sigtes gennem en hensigtsmæssig si og blandes med lactose, stivelse og prægelatiniseret majsstivelse.
25 Hensigtsmæssige mængder renset vand tilsættes, og pulverne granuleres. Efter tørring sigtes granulerne fra og blandes med magnesiumstearatet. Granulerne presses derefter til tabletter under anvendelse af stempler med en diameter på 7 mm.
Tabletter med andre styrker kan fremstilles ved at ændre forholdet 30 mellem aktiv bestanddel og lactose eller presningsvægten og under anvendelse af passende stempler.
UIY D I
58 C. Til buccal administration mg/tablet
Aktiv bestanddel 2,0
Lactose BP 94,8 5 Saccharose BP 86,7
Hydroxypropylmethylcellulose 15,0
Magnesiumstearat BP 1,5
Presningsvægt 200,0 10 Den aktive bestanddel sigtes gennem en hensigtsmæssig si og blandes med lactose, saccharose og hydroxypropylmethylcellulose. Hensigtsmæssige mængder renset vand tilsættes, og pulverne granuleres. Efter tørring sigtes granulerne fra og blandes med magnesiumstearatet. Granulerne presses derefter til tabletter under anvendelse af hen-15 sigtsmæssige stempler.
Tabletterne kan overtrækkes med film af hensigtsmæssige filmdannende materialer såsom hydroxypropylmethylcellulose under anvendelse af standardteknikker. Alternativt kan tabletterne overtrækkes med sukker.
20 Kapsler mg/kapsel
Aktiv bestanddel 2,0 * Starch 1500 97,0
Magnesiumstearat 1,0 25 _ Påfyldningsvægt 100,0 * En form for direkte presbar stivelse
Den aktive bestanddel sigtes og blandes med excipienserne. Blandingen fyldes i hårde gelatinekapsler, størrelse 2, under anvendelse af 30 hensigtsmæssigt apparatur. Der kan fremstilles andre doser ved at ændre påfyldningsvægten og om nødvendigt ændre kapselstørrelsen, så den passer.
DK 167493 B1 59
Sirup
Siruppen kan enten foreligge uden saccharose eller med saccharose.
A. Saccharosesirup mg/5 ml dosis 5 Aktiv bestanddel 2,0
Saccharose BP 2750,0
Glycerin BP 500,0
Puffer
Smagsstof efter behov 10 Farvestof
Konserveringsmiddel
Renset vand BP ad 5,0 ml
Den aktive bestanddel, puffer, smagsstof, farvestof og konserveringsmiddel opløses i noget af vandet, og der tilsættes glycerin.
15 Resten af vandet opvarmes for at opløse saccharosen og afkøles derefter. De to opløsninger forenes, justeres til volumen og blandes.
Den fremstillede sirup klares ved filtrering.
B. Saccharosefri mg/5 ml dosis 20 Aktiv bestanddel 2,0 mg
Hydroxypropylmethylcellulose USP (viskositetstype 4000) 22,5 mg
Puffer Smagsstof 25 Farvestof efter behov
Konserveringsmiddel Sødemiddel
Renset vand BP ad 5,0 ml
Hydroxypropylmethylcellulosen dispergeres i varmt vand, afkøles og 30 blandes derefter med en vandig opløsning indeholdende den aktive bestanddel og de andre bestanddele i formuleringen. Den resulterende
Ul\ I 0/490 D I
60 opløsning indstilles til volumen og blandes. Den fremstillede sirup klares ved filtrering.
Trykaerosol med afmålt dosis A. Suspensionsaerosol 5 mg/afmålt dosis pr. dåse
Mikroniseret aktiv bestanddel 0,100 26,40 mg
Oliesyre BP 0,010 2,64 mg
Trichlorfluormethan BP 23,64 5,67 g 10 Dichlordifluormethan BP 61,25 14,70 g
Den aktive bestanddel mikroniseres i en væskeenergimølle til et fint partikelstørrelsesområde. Oliesyren blandes med trichlorfluormethanet ved en temperatur på 10-15°C, og det mikroniserede lægemiddel blandes ind i opløsningen ved hjælp af en højforskydningsmixer. Suspensionen 15 udmåles i aluminiumaerosoldåser, og hensigtsmæssige doseringsventiler, som leverer 85 mg suspension, sættes på dåserne, hvorefter dichlordifluormethanet under tryk fyldes på dåserne gennem ventilerne.
B. Opløsningsaerosol 20 mg/afmålt dosis pr. dåse
Aktiv bestanddel 0,100 24,0 mg
Ethanol BP 7,500 1,80 g
Trichlorfluormethan BP 18,875 4,53 g
Dichlordifluormethan BP 48,525 11,65 g 25 Der kan også inkorporeres oliesyre BP eller et hensigtsmæssigt overfladeaktivt middel, fx Span® 85 (sorbitantrioleat).
Den aktive bestanddel opløses i ethanolet sammen med oliesyren eller det overfladeaktive middel, hvis disse anvendes. Den alkoholiske opløsning afmåles i hensigtsmæssige aerosolbeholdere efterfulgt af tri-30 chlorfluormethanet. Der sættes hensigtsmæssige doseringsventiler på beholderne, og dichlordifluormethan fyldes derpå under tryk gennem ventilerne.
DK 167493 B1 61
Suppositorier
Aktiv bestanddel 2,0 mg * Witepsol® H15 ad 1,0 g * En navnebeskyttet kvalitet af Adeps Solidus Ph. Eur.
5 Der fremstilles en suspension af den aktive bestanddel i smeltet Witepsol®, hvilken suspension under anvendelse af hensigtsmæssigt maskineri fyldes i suppositorieforme med en størrelse på 1 g.
Injektion til intravenøs administration mg/ml 10 Aktiv bestanddel 0,5 mg
Natriumchlorid BP efter behov
Injektionsvand BP ad 1,0 ml
Der kan tilsættes natriumchlorid for at justere opløsningens tonicitet, og pH kan indstilles under anvendelse af syre eller 15 alkali til en pH, der giver optimal stabilitet og/eller letter opløsning af den aktive bestanddel. Der kan alternativt anvendes puffersalte.
Opløsningen fremstilles, gøres klar og fyldes i ampuller af passende størrelse, som forsegles ved smeltning af glasset. Injektionen 20 steriliseres ved opvarmning i en autoklav under anvendelse af en af de acceptable cycler. Alternativt kan opløsningen steriliseres ved filtrering og fyldes i sterile ampuller under aseptiske betingelser. Opløsningen kan pakkes under en inert atmosfære af nitrogen eller en anden hensigtsmæssig gas.
25 Inhaleringspatroner mg/patron
Mikroniseret aktiv bestanddel 0,200
Lactose BP 25,0 62 uiv κ ι
Den aktive bestanddel mikroniseres i en væskeenergimølle til et fint partikelstørrelsesområde, før den blandes med lactose af normal tabletteringskvalitet i en højenergimixer. Pulverblandingen fyldes i hårde gelatinekapsler, nr. 3, på en hensigtsmæssig 5 påfyldningsmaskine. Indholdet af patronerne administreres ved hjælp af en pulverinhalator såsom Glaxo Rotahaler.
Den stimulerende virkning på ^-adrenoreceptorerne af forbindelserne ifølge opfindelsen blev bestemt som følger:
Fremstilling af tracheastrimler fra marsvin 10 Der blev anbragt trachearinge i et overhældningsapparat, og disse blev kontinuerligt overhældt med oxygeneret fysiologisk Kreb's opløsning indeholdende indomethacin (2,4xlO"®M) og atropin (4xlO“7M) ved 37°C med en hastighed på 2 ml/minut. Ændringer i præparatets spænding blev målt med en isometrisk deformationsmåler. Præparaterne 15 blev kontraheret, medens testen varede, ved elektrisk stimulation.
Man fik to bolusdosis/virkningskurver i forhold til standarden, isoprenalin (Ixl0”^-lxl0-^ mol), ved begyndelsen af hver test på kumulativ måde, idet man lod den relaxation, der blev opnået med hver, nå dens eget maksimum, før den næste forøgelse blev foretaget.
20 Efter fuldførelse af denne dosis/virkningskurve blev der givet tilstrækkelig tid, til at vævet kunne komme sig (15-30 minutter).
Efter dette tidsrum blev der konstrueret sekventielle koncentration/virkningskurver, først for isoprenalin og derefter for testforbindelsen. Disse kurver blev konstrueret som følger: der blev 25 indsprøjtet en lav koncentration (isoprenalin 3xl0”^°M; testforbindelse lxlO“*®M), indtil ethvert opnået respons havde nået sit maksimum, og derefter blev indsprøjtningen standset, og vævet fik lov at komme sig i maksimalt 30 minutter. Efter dette tidsrum blev processen gentaget under anvendelse af progressivt stigende 30 koncentrationer af agonist, og på denne måde blev der opnået hele koncentration/virkningskurver. Styrken blev bestemt ved at sammenligne den således konstruerede koncentration/virkningskurve med den tidligere opnåede kurve for isoprenalin og udtrykt som ækvipotent koncentration (isoprenalin = 1), dvs.
63 DK b l EC5q testforbindelse EC5q isoprenalin blev beregnet.
5 Varigheden af virkningen blev også målt for hvert respons og er den tid, det tager, fra indsprøjtningen stoppes indtil 50%'s restitution.
Der blev tegnet kurver for varigheden i forhold til responsstørrelsen, og ud fra disse blev varigheden for 50%'s maksimumrespons (Rtg0) bestemt.
10 Følgende tabel opsummerer resultater opnået ved undersøgelse af et udvalg af forbindelser ifølge denne opfindelse og forbindelser fra DK 133618, alle med den generelle formel: HOCH2
\_ OH
ho—r y—chch2nhr
LMY 10/^30 D I
64
Tabel
Forbindelse R Potens Varighed (Isoprenalin=l) Rt50(niin.) 5 A -C(CH3)3 3,9 6 B -CH(CH3)CH2OPh 1,2 19 C -CH(CH3)CH2OPh-4-OH 0,2 28 D -CH(CH3)CH2Ph-4-OMe 0,6 42 10 Eksempel 1 -(CH2)60(CH2)2Ph 0,04 189
Eksempel 2 -(CH2)gO(CH2)4Ph 0,3 >470
Eksempel 10 -(CH2)60(CH2)3Ph 0,4 >360
Eksempel 18 -(CH2)60(CH2)3Ph-4-F 0,8 >532
Eksempel 31 -(CH2)60(CH2)2Ph-4-CH3 0,8 >532 15 Eksempel 36 -(CH2)50(CH2)2Ph-4-OCH3 0,17 195 - >600
Eksempel 46 -C(CH3)2(CH2)50(CH2)2Ph 0,15 207
Forbindelserne A, B, C og D svarer til eksemplerne 16, 26, 27 og 29 i DK 113618. 1
Af tabellen ses det, at forbindelserne ifølge opfindelsen har væsentlig længere virkningsvarighed end de tidligere kendte forbindelser.
DK 167493 B1 65
Evnen hos forbindelserne ifølge opfindelsen til at give beskyttelse mod histamin-induceret bronchokonstriktion kan påvises under anvendelse af følgende:
Forsøg med marsvin ved bevidsthed 5 Princippet i metoden er, at bronchokonstriktion fører til en nedgang i respirationsvolumen og dermed til en forøgelse af respirationshastigheden. Marsvin anbringes i en whole body-plethysmograf, dvs. et kammer, der ved hjælp af en krave er delt i 2 dele - et kammer til hovedet og et kammer til kroppen.
10 Trykændringer i kammeret til kroppen overvåges ved hjælp af en lavtryktransducer, fra hvilken der foretages en kontinuerlig, lineær optegnelse af respirationshastigheden ved hjælp af en momentan hastighedsmåler, der er forbundet med en skriver. Kammeret til hovedet er forbundet med et ekspansionskammer, i hvilket der føres en 15 histaminaerosol fra en opløsning med fastsat koncentration (sædvanligvis 5 mg/ml) i et forudbestemt tidsrum (sædvanligvis 10-15 sekuner). Ved afslutningen af dette tidsrum lukkes der for aerosolen, men marsvinet forbliver i kontakt med det aerosoliserede histamin, som stadig er i ekspansionskammeret, indtil respirationshastigheden 20 forøges med 40%, eller i 4 minutter i alt, alt efter hvad der er det hurtigste. Graden af bronchokonstriktion udtrykkes som arealet under kurven for respirationshastigheden. Marsvinene påvirkes med mellemrum, indtil deres hastighedsrespons er konstant, og derefter får de en dosis af testforbindelsen enten med aerosol eller ad oral 25 vej, og responset til histamin bedømmes igen, først 30 minutter efter dosis og derefter i intervaller på op til 24 timer efter dosis. Ved at teste et antal doser af testforbindelsen bestemmes et dosisforhold til den maksimale beskyttelse, og den tid, det tager (op til 24 timer) for responset til histaminpåvirkningen at vende tilbage til 30 niveauerne før beskyttelse med testforbindelsen, bestemmes. Hver dosis af testforbindelse testes på mindst 4 dyr.

Claims (11)

66 Ulv I O B l
1. Forbindelser med den almene formel I hoch2 r1 OE—f \~ CHCH2NHC(CH2)m-0-(CH2)n-Ar 1 Ih r2 hvor m er et helt tal fra 2 til 8, og 5 n er et helt tal fra 1 til 7 med det forbehold, at den samlede sum af m + n er 4-12, Ar betegner phenyl, som kan være usubstitueret eller substitueret med én eller to substituenter valgt blandt halogen, C^.3-alkyl og C1_3-alkoxy, eller med alkylendioxy med den 10 almene formel -0(CH2)p0-, hvor p er 1 eller 2, og R1 og R2, som kan være ens eller forskellige, hver betegner hydrogen eller 3-alkyl med det forbehold, at den samlede sum af carbonatomer i R1 og R2 ikke er mere end 4, og fysiologisk acceptable syreadditionssalte og solvater deraf.
2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at m er 3, og n er 6; eller m er 4, og n er 3, 4 eller 5; eller m er 5, og n er 2, 3, 4 eller 5; eller m er 6, og n er 2 eller 3.
3. Forbindelser ifølge krav 1, 20 kendetegnet ved, at den samlede sum af m + n er 7, 8, 9 eller 10.
4. Forbindelser ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, kendetegnet ved, at R1 og R2, som kan være ens eller forskellige, hver betegner hydrogen eller methyl.
5. Forbindelser ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4, kendetegnet ved, at Ar betegner usubstitueret phenyl eller phenyl, der er substitueret med én substituent valgt blandt chlor, fluor, methoxy eller methyl. DK 167493 B1 67
6. Forbindelser ifølge krav 1 med den almene formel la HOCH2 r1 UO—\ CHCH~NHC(CH,) -O-(CH-) -Ar · I& \_y , 2 2 m 2 n OH R hvor R^· og R^ er som defineret i den almene formel I i krav 1, m er et helt tal fra 3 til 6, og 5 n er et helt tal fra 2 til 6 med det forbehold, at den samlede sum af m + n er 7-10, og Ar betegner phenyl eller phenyl, som er substitueret raed én eller to substituenter valgt blandt methyl, methoxy, fluor eller chlor, 10 og fysiologisk acceptable syreadditionssalte og solvater deraf.
7. Forbindelser med den almene formel la ifølge krav 6, kendetegnet ved, at R^ betegner hydrogen, og R^ betegner hydrogen eller methyl.
8. Forbindelser med den almene formel la ifølge krav 6, 1 9 15 kendetegnet ved, at Rx og R , som kan være ens eller forskellige, hver betegner hydrogen eller methyl, m er 4 eller 5, n er 2, 3 eller 4, og Ar betegner phenyl eller phenyl, som er substitueret med chlor, fluor, methoxy eller methyl.
9. Forbindelser med den almene formel I ifølge krav 1, 20 kendetegnet ved, at de er valgt blandt 4-hydroxy-a·*·- [ [ [ 6- (4-phenylbutoxy) hexyl ] amino ]methyl ] -1,3-benzen-dimethanol ,* 4-hydroxy-a^- [ [ [ 6- (3-phenylpropoxy) hexyl ] amino ] methyl ] -1,3-benzen-dimethanol; 25 4-hydroxy-ar1-[ [ {6-(2-phenylethoxy)hexyl]amino]methyl]-l,3-benzen- dimethanol; 4-hydroxy-a1- [ [ [ 5— (4-phenylbutoxy) pentyl ] amino ] methyl ] -1,3-benzen-dimethanol; 68 UK lb/4-yj B I 4-hydroxy-a1- [ [ [ l-methyl-6- (2-phenylethoxy)hexyl ] amino ] methyl ] - 1.3- benzendimethanol; 4-hydroxy-a1- [ [ [ l-methyl-5- (3-phenylpropoxy)pentyl ] amino ] methyl ] - 1.3- benzendimethanol; 5 4-hydroxy-a1- [ [ [ l-methyl-5- (4-phenylbutoxy)pentyl ] amino Jmethyl] - 1.3- benzendimethanol; 4-hydroxy-a1- [ [ [ l-ethyl-6- (2-phenylethoxy) hexyl] amino ]methyl ]-1,3-benzendimethanol; <x^-[ [ [1, l-dimethyl-6-(2-phenylethoxy)hexyl]amino]methyl]-4-hydr-10 oxy-1,3-benzendimethanol; a1- [ [ [ 6- [ 2- (4-f luorphenyl) ethoxy ] -1-methylhexyl ] amino ] methyl ] -4-hydroxy-1,3-benzendimethanol; 4-hydroxy-a1- [ [ [ 6- [ 3- (4-methoxypheny 1) propoxy ] -1-methylhexyl ] -amino ] methyl ] -1,3-benzendimethanol; 15 4-hydroxy-a·*·-[ [ [l-methyl-6-(4-phenylbutoxy)hexyl]amino]methyl]-1f3-benzendimethanol; 4-hydroxy-a^·- [[[6-[2-( 4-methylphenyl) ethoxy ] hexyl ] amino ] methyl ] -1t3-benzendimethanol; α^·-[ [ [6-[2-(3-chlorphenyl)ethoxy]hexyl)amino]methyl]-4-hydroxy-20 1,3-benzendimethanol; 4-hydroxy-a1- [ [ [ 6- [2 - (4-methoxypheny 1) ethoxy ] hexyl ] amino ] methyl ] - 1.3- benzendimethanol; ex1-— [ [ [ 6— [ 3—< 4-f luorphenyl) propoxy ] hexyl ] amino ] methyl ] -4-hydroxy- 1.3- benzendimethanol; 25 og fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf.
10. Forbindelse ifølge krav 9, kendetegnet ved at den er 4-hydroxy-a1- [ [ [ 6- (4-phenylbutoxy) hexyl ] amino ]methyl ] -1,3-benzen-dimethanol-l-hydroxy-2-naphthalencarboxylsyresalt.
11. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder mindst én forbindelse med den almene formel I som defineret i krav 1 eller et fysiologisk acceptabelt salt eller solvat deraf sammen med en fysiologisk acceptabel bærer eller excipiens.
DK201784A 1983-04-18 1984-04-18 Phenethanolaminderivater og fysiologisk acceptable syreadditionssalte og solvater deraf og et farmaceutisk praeparat deraf DK167493B1 (da)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK199201580A DK175083B1 (da) 1983-04-18 1992-12-30 Aminderivater, som kan anvendes til fremstilling af phenethanolaminforbindelser

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8310477 1983-04-18
GB838310477A GB8310477D0 (en) 1983-04-18 1983-04-18 Chemical compounds
GB8317087 1983-06-23
GB838317087A GB8317087D0 (en) 1983-06-23 1983-06-23 Chemical compounds
GB838329568A GB8329568D0 (en) 1983-11-04 1983-11-04 Chemical compounds
GB8329568 1983-11-04
GB8401889 1984-01-25
GB848401889A GB8401889D0 (en) 1984-01-25 1984-01-25 Chemical compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK201784D0 DK201784D0 (da) 1984-04-18
DK201784A DK201784A (da) 1984-10-19
DK167493B1 true DK167493B1 (da) 1993-11-08

Family

ID=27449465

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK201784A DK167493B1 (da) 1983-04-18 1984-04-18 Phenethanolaminderivater og fysiologisk acceptable syreadditionssalte og solvater deraf og et farmaceutisk praeparat deraf
DK199201580A DK175083B1 (da) 1983-04-18 1992-12-30 Aminderivater, som kan anvendes til fremstilling af phenethanolaminforbindelser

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK199201580A DK175083B1 (da) 1983-04-18 1992-12-30 Aminderivater, som kan anvendes til fremstilling af phenethanolaminforbindelser

Country Status (37)

Country Link
US (5) US4992474A (da)
JP (2) JPS63264443A (da)
KR (1) KR920004186B1 (da)
AR (3) AR244199A1 (da)
AT (1) AT390611B (da)
AU (1) AU573212B2 (da)
BE (1) BE899448A (da)
BG (1) BG61490B2 (da)
CA (2) CA1335999C (da)
CH (2) CH661497A5 (da)
CY (1) CY1482A (da)
CZ (1) CZ285602B6 (da)
DE (4) DE3448452C2 (da)
DK (2) DK167493B1 (da)
ES (2) ES8505641A1 (da)
FI (1) FI85011C (da)
FR (1) FR2545482B1 (da)
GB (2) GB2140800B (da)
GR (1) GR79925B (da)
HK (1) HK36889A (da)
HU (1) HU200160B (da)
IE (1) IE57237B1 (da)
IL (1) IL71569A (da)
IT (1) IT1199112B (da)
KE (1) KE3864A (da)
LU (2) LU88265I2 (da)
MX (1) MX9203226A (da)
MY (1) MY102087A (da)
NL (2) NL188406C (da)
NO (2) NO159016C (da)
NZ (2) NZ207885A (da)
PH (1) PH21574A (da)
PT (1) PT78443B (da)
SE (1) SE462594B (da)
SG (1) SG12289G (da)
SK (1) SK278120B6 (da)
ZW (1) ZW6584A1 (da)

Families Citing this family (181)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZW6584A1 (en) * 1983-04-18 1985-04-17 Glaxo Group Ltd Phenethanolamine derivatives
FR2562889B1 (fr) * 1984-04-17 1988-10-28 Glaxo Group Ltd Composes de phenethanolamine. procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les comprenant
GB8525321D0 (en) * 1985-10-15 1985-11-20 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US4943591A (en) * 1984-10-17 1990-07-24 Glaxo Group Limited Dichloroaniline derivatives
GB8525484D0 (en) * 1985-10-16 1985-11-20 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8525483D0 (en) * 1985-10-16 1985-11-20 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP0223410A3 (en) * 1985-10-16 1987-11-19 Glaxo Group Limited Ethanolamine derivatives
EP0220054A3 (en) * 1985-10-16 1987-12-02 Glaxo Group Limited Ethanolamine derivatives
EP0278727A3 (en) * 1987-02-10 1990-03-14 Glaxo Group Limited 1-(4-amino-3-chloro-5-trifluoromethylphenyl)-2-(substituted amino)ethanol derivatives and their use in the treatment of respiratory disease
EP0286242A3 (en) * 1987-03-12 1989-08-09 Glaxo Group Limited Ethanolamine derivates, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB8718940D0 (en) * 1987-08-11 1987-09-16 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8718938D0 (en) * 1987-08-11 1987-09-16 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
NZ226934A (en) * 1987-11-13 1991-01-29 Glaxo Group Ltd Phenethanolamine derivatives and pharmaceutical compositions
ZA889405B (en) * 1987-12-18 1989-12-27 Glaxo Group Ltd Ethanolamine derivatives
EP0322164B1 (en) * 1987-12-18 1993-09-22 Glaxo Group Limited Ethanolamine derivatives
GB2230775A (en) * 1989-04-24 1990-10-31 Glaxo Group Ltd Phenethanolamine compounds
GB8909273D0 (en) * 1989-04-24 1989-06-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP0416925A3 (en) * 1989-09-07 1991-09-25 Glaxo Group Limited Use of 4-hydroxy-alpha 1-(((6-(4-phenylbutoxy)hexyl)amino)methyl)-1,3-benzenedimethanol or its salts in the treatment of allergy and inflammation
US5290815A (en) * 1989-09-07 1994-03-01 Glaxo Group Limited Treatment of inflammation and allergy
DE69002718T2 (de) * 1989-09-08 1993-12-23 Glaxo Group Ltd Medikamente.
IL95590A (en) * 1989-09-08 1996-06-18 Glaxo Group Ltd Medicinal preparations containing Salmetrol and Pluticasone Propionate
US5208226A (en) * 1989-09-08 1993-05-04 Glaxo Group Limited Medicaments
US5270305A (en) 1989-09-08 1993-12-14 Glaxo Group Limited Medicaments
TW209832B (da) * 1989-10-10 1993-07-21 Glaxo Group Ltd
SK280968B6 (sk) 1990-03-02 2000-10-09 Glaxo Group Limited Balenie medikamentu na použite v inhalačnom prístroji
US6536427B2 (en) 1990-03-02 2003-03-25 Glaxo Group Limited Inhalation device
TW197380B (da) 1990-03-02 1993-01-01 Glaxo Group Ltd
US5919827A (en) * 1990-07-11 1999-07-06 Sepracor Inc. Method for treating asthma using optically pure R(-) salmeterol
GB9026005D0 (en) * 1990-11-29 1991-01-16 Glaxo Group Ltd Drug material suitable for micronisation
CN1056974C (zh) * 1992-02-11 2000-10-04 格拉克索公司 适宜于微粒化的药物材料的制备方法
WO1993016031A1 (en) * 1992-02-11 1993-08-19 Glaxo Group Limited Benzenedimethanol derivative suitable for micronisation
AP323A (en) * 1992-05-08 1994-03-07 Glaxo Group Ltd Drug material suitable for micronisation.
GB9215274D0 (en) * 1992-07-17 1992-09-02 Scras Derivatives of(phenylethyl-beta-ol)amine
ES2065269B1 (es) * 1993-05-11 1995-10-01 S A L V A T Lab Sa 6-(4-(fenilbutoxi) hexilaminometil-4-hidroxi-a1,a3-bencenodimetanol. procedimiento para la obtencion del mismo y nuevos intermedios utilizados en su preparacion.
JP3792713B2 (ja) * 1993-12-10 2006-07-05 ノバルティス アクチェンゲゼルシャフト 新規置換オキサゾリジン
GB9507768D0 (en) 1995-04-13 1995-05-31 Glaxo Group Ltd Method of apparatus
EP0820323B1 (en) 1995-04-14 2003-09-24 SmithKline Beecham Corporation Metered dose inhaler for salmeterol
US6149892A (en) 1995-04-14 2000-11-21 Glaxowellcome, Inc. Metered dose inhaler for beclomethasone dipropionate
PT820279E (pt) * 1995-04-14 2002-11-29 Smithkline Beecham Corp Inalador de doses calibradas para albuterol
AU718576B2 (en) * 1995-04-14 2000-04-13 Smithkline Beecham Corporation Metered dose inhaler for fluticasone propionate
AU4967997A (en) * 1996-12-02 1998-06-29 Chisso Corporation Optically active nitro alcohol derivatives, optically active amino alcohol derivates, and process for preparing the same
US6254882B1 (en) 1997-09-16 2001-07-03 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating pulmonary disorders using optically pure (S)—salmeterol
CN1303279A (zh) * 1998-06-01 2001-07-11 A·J·沃比斯卡 局部透皮疗法
ES2142771B1 (es) * 1998-09-28 2001-01-01 Vita Invest Sa Nuevos derivados de la 6-(4-fenil-butoxi) hexilamina y procedimiento para la obtencion de salmeterol.
US7090831B1 (en) 1999-04-14 2006-08-15 Smithkline Beecham Corporation Pharmaceutical aerosol formulation
SK287231B6 (sk) * 1999-08-21 2010-04-07 Nycomed Gmbh Liečivo zahŕňajúce PDE inhibítor a agonistu beta2 adrenoreceptora
GB0009609D0 (en) * 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Therapeutic compositions
GB0009613D0 (en) * 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compositions
GB0014546D0 (en) * 2000-06-14 2000-08-09 Glaxo Group Ltd A novel process
GB0015043D0 (en) 2000-06-21 2000-08-09 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
US6777400B2 (en) * 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6858596B2 (en) * 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative
US6787532B2 (en) 2000-08-05 2004-09-07 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives
US6750210B2 (en) 2000-08-05 2004-06-15 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
US6759398B2 (en) * 2000-08-05 2004-07-06 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative
US6777399B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
GB0019172D0 (en) 2000-08-05 2000-09-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US6858593B2 (en) 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
PT2348032E (pt) 2000-08-05 2015-10-14 Glaxo Group Ltd Éster s-fluorometílico do ácido 6.alfa.,9.alfa.-difluoro- 17.alfa.-'(2-furanilcarboxil)oxi]-11.beta.-hidroxi-16.alfa.- metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17-carbotióico como um agente anti-inflamatório
EP1318952A2 (en) 2000-09-18 2003-06-18 Glaxo Group Limited Coated can for a metered dose inhaler
GB0103630D0 (en) 2001-02-14 2001-03-28 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JP2004526720A (ja) 2001-03-08 2004-09-02 グラクソ　グループ　リミテッド βアドレナリン受容体のアゴニスト
IL157580A0 (en) * 2001-03-20 2004-03-28 Glaxo Group Ltd Inhalation drug combination
EP1370521B1 (en) 2001-03-22 2007-12-19 Glaxo Group Limited Formanilide derivatives as beta2-adrenoreceptor agonists
UA77656C2 (en) 2001-04-07 2007-01-15 Glaxo Group Ltd S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent
US6667344B2 (en) 2001-04-17 2003-12-23 Dey, L.P. Bronchodilating compositions and methods
US20030055026A1 (en) 2001-04-17 2003-03-20 Dey L.P. Formoterol/steroid bronchodilating compositions and methods of use thereof
CA2445839A1 (en) * 2001-04-30 2002-11-07 Glaxo Group Limited Anti-inflammatory 17.beta.-carbothioate ester derivatives of androstane with a cyclic ester group in position 17.alpha
CA2449103A1 (en) * 2001-06-01 2002-12-12 Tendskin Company Topical compositions for veterinary uses
AU2002326026B2 (en) 2001-09-14 2005-04-28 Glaxo Group Limited Phenethanolamine derivatives for treatment of respiratory diseases
WO2003024440A1 (de) * 2001-09-14 2003-03-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Salicylsäuresalze, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
US6680345B2 (en) 2001-09-14 2004-01-20 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Salicylic acid salts of salmeterol
US6653323B2 (en) 2001-11-13 2003-11-25 Theravance, Inc. Aryl aniline β2 adrenergic receptor agonists
TWI249515B (en) 2001-11-13 2006-02-21 Theravance Inc Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
US20030229058A1 (en) * 2001-11-13 2003-12-11 Moran Edmund J. Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
US20050175545A1 (en) * 2002-02-04 2005-08-11 Keith Biggadike Formulation for inhalation comprising a glucocorticoid and a beta 2-adrenoreceptor agonist
GB0202635D0 (en) * 2002-02-05 2002-03-20 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
AU2003221482A1 (en) * 2002-03-04 2003-09-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh And Co. Kg Novel cinnamate salts, method for production and use thereof as medicaments
US6756508B2 (en) 2002-03-04 2004-06-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Cinnamic acid salts, processes for their preparation, and their use as medicaments
DE10209583B4 (de) * 2002-03-05 2006-01-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung von 4-(6-Bromhexyloxy)-butylbenzol
US6835857B2 (en) 2002-03-05 2004-12-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Process for the manufacture of 4-(6-bromohexyloxy)-butylbenzene
DE60302454T2 (de) * 2002-04-19 2006-08-17 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Beta-agonisten-verbindungen mit stickoxid-donatoren-gruppen und reaktionsfähige sauerstoffspezies-fängergruppen und ihre verwendung bei der behandlung von atemwegsstörungen
ES2298511T3 (es) * 2002-04-25 2008-05-16 Glaxo Group Limited Derivados de fenetanolamina.
US6747043B2 (en) 2002-05-28 2004-06-08 Theravance, Inc. Alkoxy aryl β2 adrenergic receptor agonists
GB2389530B (en) 2002-06-14 2007-01-10 Cipla Ltd Pharmaceutical compositions
GB0217225D0 (en) 2002-07-25 2002-09-04 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
US20040023935A1 (en) * 2002-08-02 2004-02-05 Dey, L.P. Inhalation compositions, methods of use thereof, and process for preparation of same
DE10249576B3 (de) * 2002-10-24 2004-04-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung von (R)-Salbutamol
GB0225030D0 (en) * 2002-10-28 2002-12-04 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
CA2503588A1 (en) * 2002-10-28 2004-05-06 Glaxo Group Limited Phenethanolamine derivative for the treatment of respiratory diseases
GB0225535D0 (en) * 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
US20040109826A1 (en) * 2002-12-06 2004-06-10 Dey, L.P. Stabilized albuterol compositions and method of preparation thereof
WO2004060260A2 (en) * 2002-12-18 2004-07-22 Glaxo Group Limited Drug delivery system with vented mouthpiece
PE20040950A1 (es) * 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
GB0303396D0 (en) 2003-02-14 2003-03-19 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
JP4767842B2 (ja) * 2003-04-01 2011-09-07 セラヴァンス， インコーポレーテッド β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性を有するジアリールメチル化合物および関連化合物
US20040226556A1 (en) * 2003-05-13 2004-11-18 Deem Mark E. Apparatus for treating asthma using neurotoxin
JP4616264B2 (ja) * 2003-05-28 2011-01-19 セラヴァンス， インコーポレーテッド ムスカリン性レセプターアンタゴニストとしてのアザビシクロアルカン化合物
TWI359675B (en) * 2003-07-10 2012-03-11 Dey L P Bronchodilating β-agonist compositions
US20090285900A1 (en) * 2003-07-31 2009-11-19 Robinson Cynthia B Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a beta-agonist bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050026884A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a beta-agonist bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050113318A1 (en) * 2003-07-31 2005-05-26 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a beta-agonist bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US8198354B2 (en) 2003-08-11 2012-06-12 Glaxo Group Limited Pharmaceutical metered dose inhaler and methods relating thereto
GB0319826D0 (en) * 2003-08-22 2003-09-24 Glaxo Group Ltd Process
US7825147B2 (en) * 2003-08-29 2010-11-02 Ranbaxy Laboratories Limited Inhibitors of phosphodiesterase type-IV
TW200526547A (en) * 2003-09-22 2005-08-16 Theravance Inc Amino-substituted ethylamino β2 adrenergic receptor agonists
GB0324654D0 (en) * 2003-10-22 2003-11-26 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
GB0324886D0 (en) * 2003-10-24 2003-11-26 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
WO2005051931A2 (en) * 2003-11-26 2005-06-09 Ranbaxy Laboratories Limited Phosphodiesterase inhibitors
SE0303270L (sv) * 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Metod för administration av tiotropium
SE0303570L (sv) * 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Fukt-känslig medicinsk produkt
AU2004294889B2 (en) * 2003-12-03 2010-08-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical product containing tiotropium
GB0329182D0 (en) * 2003-12-17 2004-01-21 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
TW200531692A (en) * 2004-01-12 2005-10-01 Theravance Inc Aryl aniline derivatives as β2 adrenergic receptor agonists
JP2007528889A (ja) * 2004-03-12 2007-10-18 シプラ・リミテッド 吸入製剤
BRPI0511695A (pt) * 2004-06-03 2008-01-08 Theravance Inc agonistas de receptor (beta)2 adrenérgico diamina
EP1778638A1 (en) * 2004-07-21 2007-05-02 Theravance, Inc. Diaryl ether beta2 adrenergic receptor agonists
EP1786762A2 (en) * 2004-09-10 2007-05-23 Theravance, Inc. Amidine substituted aryl aniline compounds
EP1949891A1 (en) 2004-10-12 2008-07-30 Generics (UK) Limited Process for the preparation of suspension aerosol formulations, wherein the particles are formed by precipitation inside an aerosol canister
EP1811981B1 (en) 2004-10-12 2008-08-13 Merck Generics (UK) Limited Process for the preparation of suspension aerosol formulations, wherein the particles are formed by precipitation inside an aerosol canister
GB0507165D0 (en) * 2005-04-08 2005-05-18 Glaxo Group Ltd Novel crystalline pharmaceutical product
ES2265276B1 (es) * 2005-05-20 2008-02-01 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
DE102005033732B4 (de) * 2005-05-27 2014-02-13 Grünenthal GmbH Trennung stereoisomerer N,N-Dialkylamino-2-alkyl-3-hydroxy-3-phenyl-alkane
WO2007008427A2 (en) * 2005-07-08 2007-01-18 Xemplar Pharmaceuticals, Llc Aerosol compositions and methods
US8429052B2 (en) * 2005-07-19 2013-04-23 Lincoln National Life Insurance Company Method and system for providing employer-sponsored retirement plan
TWI274641B (en) * 2005-08-30 2007-03-01 Rexon Ind Corp Ltd Cutting machine
US7915286B2 (en) 2005-09-16 2011-03-29 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrazolo [3,4-b] pyridines as phosphodiesterase inhibitors
CA2838520C (en) 2005-10-17 2017-02-21 Vinayak G. Gore Processes for the preparation of salmeterol and its salts
EP1948164A1 (en) 2005-10-19 2008-07-30 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Pharmaceutical compositions of muscarinic receptor antagonists
WO2007045980A1 (en) * 2005-10-19 2007-04-26 Ranbaxy Laboratories Limited Compositions of phosphodiesterase type iv inhibitors
WO2007079466A2 (en) * 2006-01-04 2007-07-12 Nano Mist International, Llc Air driven delivery system for sprayable media
GB0602778D0 (en) * 2006-02-10 2006-03-22 Glaxo Group Ltd Novel compound
WO2007103970A2 (en) * 2006-03-07 2007-09-13 Endacea, Inc. Compositions and methods for treating respiratory disorders
ES2296516B1 (es) * 2006-04-27 2009-04-01 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
US20070286814A1 (en) * 2006-06-12 2007-12-13 Medispray Laboratories Pvt. Ltd. Stable aerosol pharmaceutical formulations
GB0615108D0 (en) * 2006-07-28 2006-09-06 Glaxo Group Ltd Novel formulations
CN101528691B (zh) 2006-08-22 2014-11-26 兰贝克赛实验室有限公司 基质金属蛋白酶抑制剂
EP2066661A2 (en) * 2006-09-22 2009-06-10 Ranbaxy Laboratories Limited Phosphodiesterase inhibitors
AU2007298549A1 (en) * 2006-09-22 2008-03-27 Ranbaxy Laboratories Limited Inhibitors of phosphodiesterase type-IV
ES2302447B1 (es) * 2006-10-20 2009-06-12 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
ES2306595B1 (es) 2007-02-09 2009-09-11 Laboratorios Almirall S.A. Sal de napadisilato de 5-(2-((6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil)amino)-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1h)-ona como agonista del receptor adrenergico beta2.
EP1958947A1 (en) 2007-02-15 2008-08-20 Ranbaxy Laboratories Limited Inhibitors of phosphodiesterase type 4
HRP20120361T1 (hr) * 2007-03-14 2012-05-31 Ranbaxy Laboratories Limited DERIVATI PIRAZOLO[3,4-b]PIRIDINA KAO INHIBITORI FOSFODIESTERAZE
WO2008111009A1 (en) * 2007-03-14 2008-09-18 Ranbaxy Laboratories Limited Pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as phosphodiesterase inhibitors
US20080319086A1 (en) * 2007-06-20 2008-12-25 Protia, Llc Deuterium-enriched salmeterol
US20090048155A1 (en) 2007-08-15 2009-02-19 Endacea, Inc. Methods for preventing and treating tissue injury and sepsis associated with Yersinia pestis infection
ES2320961B1 (es) 2007-11-28 2010-03-17 Laboratorios Almirall, S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor adrenergico beta2.
CA2709772A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 Endacea, Inc. A1 adenosine receptor antagonists
US8483831B1 (en) 2008-02-15 2013-07-09 Holaira, Inc. System and method for bronchial dilation
US20100055045A1 (en) * 2008-02-26 2010-03-04 William Gerhart Method and system for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized anticholinergic administrations
AU2009241628A1 (en) * 2008-02-26 2009-11-05 Elevation Pharmaceuticals, Inc. Method and system for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized anticholinergic administrations
EP2111861A1 (en) 2008-04-21 2009-10-28 Ranbaxy Laboratories Limited Compositions of phosphodiesterase type IV inhibitors
WO2009137819A1 (en) 2008-05-09 2009-11-12 Innovative Pulmonary Solutions, Inc. Systems, assemblies, and methods for treating a bronchial tree
EP2127641A1 (en) * 2008-05-26 2009-12-02 Inke, S.A. Micronisable form of salmeterol xinafoate
UY32297A (es) 2008-12-22 2010-05-31 Almirall Sa Sal mesilato de 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-fenilitoxi) hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2( 1h)-ona como agonista del receptor b(beta)2 acrenérgico
EP2221055A1 (en) * 2009-02-18 2010-08-25 Almirall, S.A. 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one for the treatment of lung function
EP2228368A1 (en) 2009-03-12 2010-09-15 Almirall, S.A. Process for manufacturing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one
US8815258B2 (en) 2009-05-29 2014-08-26 Pearl Therapeutics, Inc. Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents
PL3111926T3 (pl) * 2009-05-29 2020-06-29 Pearl Therapeutics, Inc. Kompozycje, sposoby i układy do dostarczania dwóch lub większej liczby środków czynnych do układu oddechowego
CN102639077B (zh) 2009-10-27 2015-05-13 赫莱拉公司 具有可冷却的能量发射组件的递送装置
US8911439B2 (en) 2009-11-11 2014-12-16 Holaira, Inc. Non-invasive and minimally invasive denervation methods and systems for performing the same
KR101820542B1 (ko) 2009-11-11 2018-01-19 호라이라 인코포레이티드 조직을 치료하고 협착을 제어하기 위한 방법, 기구 및 장치
TR201000685A2 (tr) 2010-01-29 2011-08-22 Bi̇lgi̇ç Mahmut Salmeterol ve flutikazon içeren farmasötik preparatlar.
US8394829B2 (en) 2010-05-10 2013-03-12 Gilead Sciences, Inc. Bi-functional quinoline analogs
WO2011143106A1 (en) 2010-05-10 2011-11-17 Gilead Sciences, Inc. Bi - functional pyrazolopyridine compounds
CN103119030A (zh) 2010-07-30 2013-05-22 兰贝克赛实验室有限公司 基质金属蛋白酶抑制剂
WO2012032546A2 (en) 2010-09-08 2012-03-15 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of salmeterol and its intermediates
KR20130140688A (ko) 2010-09-24 2013-12-24 랜박시 래보러터리스 리미티드 기질 메탈로프로테나제 저해제
EP2578570A1 (en) 2011-10-07 2013-04-10 Almirall, S.A. Novel process for preparing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1(r)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one via novel intermediates of synthesis.
EP2641900A1 (en) 2012-03-20 2013-09-25 Almirall, S.A. Novel polymorphic Crystal forms of 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-(R)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one, heminapadisylate as agonist of the ß2 adrenergic receptor.
CN103864629A (zh) * 2012-12-13 2014-06-18 天津金耀集团有限公司 昔萘酸沙美特罗的精制方法
US9398933B2 (en) 2012-12-27 2016-07-26 Holaira, Inc. Methods for improving drug efficacy including a combination of drug administration and nerve modulation
CA2905542C (en) 2013-03-15 2022-05-03 Pearl Therapeutics, Inc. Methods and systems for conditioning of particulate crystalline materials
PL2815739T3 (pl) 2013-06-17 2020-04-30 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Sposób napełniania kompozycją do inhalacji
CN104744271B (zh) * 2013-12-26 2016-08-31 成都伊诺达博医药科技有限公司 一种合成维兰特罗的新工艺
US9447067B2 (en) 2014-10-03 2016-09-20 Amphastar Pahmaceuticals, Inc. Method of preparing intermediate of salmeterol
WO2016142582A1 (en) 2015-03-11 2016-09-15 Fermion Oy Process for the preparation of crystalline salmeterol and its xinafoate salt
CN114685291B (zh) * 2020-12-30 2025-06-17 天津药业研究院股份有限公司 沙美特罗的制备方法和应用
CR20240064A (es) 2021-07-09 2024-09-02 Astrazeneca Pharmaceuticals Lp Composiciones, métodos y sistemas para la administración de fármacos en aerosol
US20250057764A1 (en) 2021-12-20 2025-02-20 Astrazeneca Ab Compositions, methods and systems for aerosol drug delivery
US20250388529A1 (en) * 2022-06-26 2025-12-25 Alexander Shulgin Research Institute, Inc. N-Substituted Phenylalkylamines and Their Use as Therapeutic Agents

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1451357A (fr) * 1965-07-01 1966-01-07 Soc Ind Fab Antibiotiques Sifa Nouveaux alcools dérivés de l'éthano-9, 10 dihydro-9, 10 anthracene et procédé de préparation
GB1200886A (en) * 1966-09-23 1970-08-05 Allen & Hanburys Ltd Phenylaminoethanol derivatives
GB1321701A (en) * 1969-10-01 1973-06-27 Continental Pharma Amino-alcohols their salts and process for prepairing the same
US4137328A (en) * 1970-07-18 1979-01-30 Pfizer Inc. Phenyl-alkanolamine, alkylamine and α-aminoalkyl ketone derivatives as heart stimulants
AT310146B (de) * 1971-04-26 1973-09-25 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur Herstellung von neuen N,N'-Bis-(β-hydroxyaryläthyl)-diaminoalkanen und deren Säureadditionssalzen
US3879442A (en) * 1972-07-27 1975-04-22 Warner Lambert Co 5-hydroxy-{60 (substituted aminomethyl)-mu-xylene-{60 ,{60 -diols
GB1511159A (en) * 1975-07-10 1978-05-17 Leo A Amines preparation
GB1529972A (en) * 1975-07-29 1978-10-25 Allen & Hanburys Ltd Basic alcohols
US4160036A (en) * 1975-07-29 1979-07-03 Allen & Hanburys Limited 4-Hydroxy-1,3-benzenedimethanol derivatives
US4154761A (en) * 1976-02-09 1979-05-15 Allen & Hanburys Limited Pharmacologically active compounds
JPS52113934A (en) * 1976-03-19 1977-09-24 Eisai Co Ltd Phenethylamine derivatives and bronchodilator containing the same
US4233302A (en) * 1977-12-23 1980-11-11 Glaxo Group Limited Amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE2833140A1 (de) * 1978-07-28 1980-02-07 Boehringer Sohn Ingelheim Neue n-substituierte heterocyclen
US4160367A (en) * 1978-09-11 1979-07-10 General Motors Corporation Dual container additive dispenser for appliance
DE3061205D1 (en) * 1979-06-16 1983-01-05 Beecham Group Plc Secondary amines, their preparation and use in pharmaceutical compositions
FR2460919A1 (fr) * 1979-07-11 1981-01-30 Prod Synthese Ste Indle Amino-ethers oxydes, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
US4288456A (en) * 1980-09-19 1981-09-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Compositions containing 1-aryl-5-(2-propenylamino)-1-penten-3-ones and method for treating inflammatory conditions
US4379166A (en) * 1981-08-03 1983-04-05 Schering Corporation Arylmethoxy-, arylmethylthio-, heteroarylmethoxy-, and heteroarylmethylthio-alkylaminoalcohols
EP0103830A3 (de) * 1982-09-22 1985-07-31 Bayer Ag Wachstumsfördernde Phenylethylamin-Derivate
ZW6584A1 (en) * 1983-04-18 1985-04-17 Glaxo Group Ltd Phenethanolamine derivatives
US4985459A (en) * 1984-02-08 1991-01-15 Richardson-Vicks, Inc. Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising diphenhydramine and methods of using same
FR2562889B1 (fr) * 1984-04-17 1988-10-28 Glaxo Group Ltd Composes de phenethanolamine. procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les comprenant

Also Published As

Publication number Publication date
SE8402188L (sv) 1984-10-19
MY102087A (en) 1992-03-31
GB2140800B (en) 1987-09-23
PT78443A (pt) 1984-05-01
DE19575029I2 (de) 2002-11-07
BG61490B2 (bg) 1997-09-30
SG12289G (en) 1989-07-07
US5091422A (en) 1992-02-25
SK278120B6 (en) 1996-02-07
FI841548A0 (fi) 1984-04-18
ZW6584A1 (en) 1985-04-17
AT390611B (de) 1990-06-11
IE840965L (en) 1984-10-18
SE462594B (sv) 1990-07-23
FR2545482A1 (fr) 1984-11-09
ES531722A0 (es) 1985-06-01
NL930066I2 (nl) 1993-10-01
NZ207885A (en) 1988-11-29
DK201784D0 (da) 1984-04-18
IE57237B1 (en) 1992-06-17
FR2545482B1 (fr) 1988-06-17
JPH0569817B2 (da) 1993-10-01
KR840009063A (ko) 1984-12-24
NO841568L (no) 1984-10-19
KR920004186B1 (ko) 1992-05-30
MX9203226A (es) 1992-07-01
NL930066I1 (nl) 1993-09-01
IL71569A (en) 1987-10-30
AR247721A1 (es) 1995-03-31
LU88265I2 (da) 1994-02-03
DK201784A (da) 1984-10-19
KE3864A (en) 1989-05-19
IL71569A0 (en) 1984-07-31
PT78443B (en) 1986-08-28
AR245687A1 (es) 1994-02-28
GB8410124D0 (en) 1984-05-31
DK175083B1 (da) 2004-05-24
AU573212B2 (en) 1988-06-02
JPH0687800A (ja) 1994-03-29
AU2706484A (en) 1984-10-25
US5126375A (en) 1992-06-30
SK402891A3 (en) 1995-07-11
HK36889A (en) 1989-05-12
US5243076A (en) 1993-09-07
NZ221999A (en) 1988-11-29
NL188406C (nl) 1992-06-16
CZ402891A3 (en) 1993-05-12
GB2176476B (en) 1987-12-31
CH661497A5 (fr) 1987-07-31
DE3414752C2 (da) 1993-03-25
GB2176476A (en) 1986-12-31
GB2140800A (en) 1984-12-05
SE8402188D0 (sv) 1984-04-18
DE3448452C2 (de) 1994-01-05
NO1994017I1 (no) 1994-09-22
NO159016C (no) 1988-11-23
IT8448064A0 (it) 1984-04-18
NO159016B (no) 1988-08-15
DK158092A (da) 1992-12-30
JPH0729997B2 (ja) 1995-04-05
BE899448A (fr) 1984-10-18
FI85011C (fi) 1992-02-25
JPS63264443A (ja) 1988-11-01
ES8505641A1 (es) 1985-06-01
HU200160B (en) 1990-04-28
LU85329A1 (fr) 1985-06-04
GR79925B (da) 1984-10-31
ES539625A0 (es) 1986-07-16
ES8609209A1 (es) 1986-07-16
CA1335999C (en) 1995-06-20
CZ285602B6 (cs) 1999-09-15
DE3448338C2 (da) 1993-05-19
CH667084A5 (fr) 1988-09-15
ATA129184A (de) 1989-11-15
US5225445A (en) 1993-07-06
CY1482A (en) 1989-12-08
FI85011B (fi) 1991-11-15
GB8612357D0 (en) 1986-06-25
FI841548A7 (fi) 1984-10-19
IT1199112B (it) 1988-12-30
AR244199A1 (es) 1993-10-29
DE3414752A1 (de) 1984-10-18
IT8448064A1 (it) 1985-10-18
US4992474A (en) 1991-02-12
NL188406B (nl) 1992-01-16
NL8401258A (nl) 1984-11-16
DK158092D0 (da) 1992-12-30
PH21574A (en) 1987-12-11
CA1336004C (en) 1995-06-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK167493B1 (da) Phenethanolaminderivater og fysiologisk acceptable syreadditionssalte og solvater deraf og et farmaceutisk praeparat deraf
EP0162576B1 (en) Ethanolamine compounds
EP0181709B1 (en) Dichloroaniline derivatives
NO174044B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt amid-derivat
DK163991B (da) Dichloranilinderivater, fremgangsmaade til fremstilling af disse, samt farmaceutiske praeparater indeholdende derivaterne
US4908386A (en) Ethanolamine derivatives
NL8502012A (nl) Aminofenolverbindingen.
EP0445749B1 (en) N-Monosubstituted cyclopentenylamines, a process for their preparation and their use as medicaments
JPH03858B2 (da)
JPS62149651A (ja) ジクロロアニリン誘導体
GB2160863A (en) Ethanolamine compounds
PT93844A (pt) Processo para a preparacao de derivados de fenetanolamina
NO861370L (no) Fremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktivranilin-derivater.
JPWO1996022276A1 (ja) エチルアミン誘導体及び医薬

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
CTFF Application for supplementary protection certificate (spc) filed

Free format text: CA 1994 00008, 940704

CTFF Application for supplementary protection certificate (spc) filed

Free format text: CA 1994 00008, 940704

CTFG Supplementary protection certificate (spc) issued

Free format text: CA 1994 00008, 940704, EXPIRES: 20051025

PUP Patent expired