HUT75117A - Pyrrole derivatives - Google Patents

Description

Rí jelentése hidrogénatom, alkil-, halogén-aíkil-, acetil-, helyettesített acetilcsoport, -(CHR₂₄)(CH₂)_nRi4, -(CHR₂₄)(CH₂)_nC(O)-R_!5,

-(CHR₂₄)(CH₂)_PC(O)NRi₆R!7 vagy' -CHR₂₄Ris általános képletű csoport; n énéke 0-5;

dialkiíamino-, alkil-íio-, alkilszulfmil-, alkilszulfonil-, alkenil-, alkinil- vagy metánszulfonamidocsoport;

Ri5 jelenrése alkoxicsopon;

Rio és Rj7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy' alkilcsoport;

Ru jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport; i ' · · · - ?

R,9 és R₂o jelentése egymástól függetlenül cianocsoport, halogénatom, aíkoxivagy alkilcsoporti és

R₂₄ jelentése hidrogénatom, alkil- vagy fenilcsoport;

R₂ és R₃ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy metilcsoport;

R4 jelentése hidrogénatom, alkil- vagy cianocsoport;

R₅ jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport;

és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, alkil-, alkoxi- vagy alkil-tio-csoport; és R₈ jelentése (c), (d), (e) vagy (f) általános képletű csoport;)

IR9 jelentése hidrogénatom, halogénatom, alkil-, halogén-alkil-, amino-, dialkilamino-, alkil-amido-, alkil-tio-, alkoxi-, alkenil- vagy alkinilcsoport;

Rio és Rí 1 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom halogénatom vagy metilcsoport; és

R_I2 Jelentése hidrogénatom, klóratom vagy metilcsoport;! és

R₁₃ jelentése alkoxi-, merkapto-, alkil-tio-csoport,

-NR21R22 vagy -O-(CH2)_m-NR₂iR₂2 általános képletű csoport;

m értéke 1-6;

R21 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport és

R₂₂ jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, vagy

R21 és R22 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, 3-5 szénatomot és adott esetben egy -O-, -S- vagy -N(R₂₃) atomot tartalmazó gyűrűt képez;

R₃₃ jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport) és gyógyászatilag alkalmas sóik gyulladások és fájdalom kezelésére alkalmazhatók.

A szabadalmi leírásban e vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik előállítását és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeket is leírták.

Képviselő: Dr. TÓTH-URBÁN László, ügyvéd, Budapest

Társképviselő: Dr.JALSOVSZKY Györgyné ügyvéd, Budapest

165/1120

KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY

Pirrol-származékok

F.HOFFMANN-LA ROCHE AG, Bázel, Svájc

Feltalálók:

BARNETT Jim W	La Honda, CA
DUNN James P.	Los Altos, CA
KERTÉSZ Denis J.	Mountain View, CA
MILLER Aaron B.	Sunnyvale, CA
Jr.MORGANS Dávid John	Los Altos, CA
RAMESHA Chakk S.	San Jose, CA
SIGAL C. Elliott	San Francisco, CA
SJOGREN Erié Bnan	Mountain View, CA
SMITH Dávid B.	San Mateo, CA
TALAMAS Francisco X.	Palo Alto, CA Amerikai Egyesült Államok
A bejelentés napja:	1995. 11. 27.
Elsőbbsége:	1994.12.01. (347.915) Amerikai Egyesült Államok

A gyomor-bél-rendszerre és a vesékre nemkívánatos hatásokat kisebb mértékben kifejtő nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerek (NSAID) kifejlesztésére jelentős erőfeszítések történtek. Bár e téren szerény eredményeket elértek ugyan, a gyomor-bél-rendszerre és a vesére gyakorolt káros mellékhatásoktól mentes, hatékony nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerek még nem állnak rendelkezésre. A technika állását az alábbi irodalmi helyek képezik.

Carson és tsai (3 752 826 sz. amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírás) gyulladásgátló hatóanyagként felhasználható aroil-helyettesített pirrolok családját ismertette. Ellis és tsai (4 766 121 sz. amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírás) tiromimetikus aktivitással rendelkező piridil- és piridazinil-helyettesített tironin-vegyületek családját írta le. Dowell és tsai (91310784.3 sz. európai szabadalmi bejelentés) gyulladásgátló hatású 5-lipoxigenáz-inhibítorok osztályát írta le.

Találmányunk tárgya egyrészről (la) általános képletű vegyületek (mely képletben

Rí jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, halogén-(kis szénatomszámú)-alkil-, acetil-, helyettesített acetil-csoport, -(CHR₂₄)(CH₂)_nR]4, -(CHR₂₄)(CH₂)_nC(O)-R₁₅, -(CHR₂₄)(CH₂)_nC(O)NR₁₆R₁₇ vagy -CHR₂₄Ri₈ általános képletű csoport;

n értéke 0-5;

R;4 jelentése ciano-, hidroxil-, kis szénatomszámú alkoxi-, kis szénatomszámú aciloxi-, helyettesített aciloxi-, kis szénatomszámú dialkilamino-, kis szénatomszámú alkil-íio-,. kis szénatomszámú alkilszulfmil-, kis szénatomszámú alkilszulfonil-, kis szénatomszámú alkenil-, kis szénatomszámú alkinil- vagy metánszulfonamidocsoport;

Rjs jelentése kis szénatomszámú alkoxicsoport;

Rió és Rn jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport;

Rí g jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport;

Ri9 és R20 jelentése egymástól függetlenül cianocsoport, halogénatom, kis szénatomszámú alkoxi- vagy kis szénatomszámú alkilcsoport; és

R24 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil- vagy fenilcsoport;

R₂ és R₃ jelentése gymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy metilcsoport;

R4 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil- vagy cianocsoport;

R₅ jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport;

R<, és R₇ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi- vagy kis szénatomszámú alkil-tio-csoport; és

Rg jelentése (c), (d), (e) vagy (f) általános képletű csoport;

R9 jelentése hidrogénatom, halogénatom, kis szénatomszámú alkil-, halogén-(kis szénatomszámú alkil)-, amino-, kis szénatomszámú dialkil-amino-, kis szénatomszámú alkil-amido-, kis szénatomszámú alkil-tio-, kis szénatomszámú alkoxi-, kis szénatomszámú alkenil- vagy kis szénatomszámú alkinilcsoport;

Rio és R] 1 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy metilcsoport; és

R12 jelentése hidrogénatom, klóratom vagy metilcsoport) és gyógyászatilag alkalmas sóik.

Előnyösek azok az (la) általános képletű vegyületek, amelyekben R_b R₂,

Rs és R4 jelentése hidrogénatom; jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport; R7 jelentése hidrogénatom; Rg jelentése R₉ helyén hidrogénatomot vagy halogénatomot és R_]0 és Rn helyén hidrogénatomot tartalmazó fenilcsoport, vagy Rg jelentése R_!2 helyén hidrogénatomot tartalmazó 2-tienilcsoport. Különösen előnyösek azok az (la) általános képletű vegyületek, amelyekben R_s jelentése metilcsoport, R₆ jelentése metilcsoport és Rg jelentése R₉ helyén hidrogén- vagy halogénatomot és Rio és Rn helyén hidrogénatomot tartalmazó fenilcsoport vagy R₁₂ helyén hidrogénatomot tartalmazó 2-tienil-csoport. Különösen előnyösek az R₉ helyén klór- vagy brómatomot tartalmazó (la) általános képletű vegyületek.

Találmányunk tárgya továbbá (Ib) általános képletű vegyületek (mely képletben Rj és Rj-Rs jelentése a fent megadott) és gyógyászatilag alkalmas sóik.

Találmányunk tárgya továbbá (II) általános képletű vegyületek (mely képletben

R₂R₈ jelentése a fent megadott és

R_!3 jelentése kis szénatomszámú alkoxi-, merkapto-, kis szénatomszámú alkil-tio-csoport, -NR21R22 vagy -O-(CH₂)_m-NR₂iR₂₂ általános képletű csoport; m értéke 1-6;

R₂; jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport és

R₂₂ jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport, vagy

R_2! és R22 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, 3-5 szénatomot és egy -0-, -S- vagy -N(R₂3) atomot tartalmazó gyűrűt képez;

R₂₂ jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport) és gyógyászatilag alkalmas sóik.

Találmányunk tárgya továbbá (III) általános képletű vegyületek (mely képletben Rj, Rs-R« és R13 jelentése a fent megadott) és gyógyászatilag alkalmas sóik.

Találmányunk tárgya továbbá gyógyászati készítmények, amelyek gyógyászatilag hatékony mennyiségben valamely (la), (Ib), (II) vagy (III) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas sóját és legalább egy gyógyászatilag alkalmas excipienst tartalmaznak.

Találmányunk tárgya továbbá eljárás (la), (Ib), (II) és (III) általános képietű vegyületek felhasználására gyulladásgátló szerként gyulladások és fájdalom kezelésére oly módon, hogy az ilyen kezelésre rászoruló emlősnek gyógyászatilag hatékony mennyiségben valamely (la), (Ib), (II) vagy (III) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas sóját adjuk be.

Találmányunk tárgya továbbá a fenti állapotok kezelésére felhasználható készítmények, amelyek gyógyászatilag hatékony mennyiségben valamely (la), (Ib), (II) vagy (III) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas sóját és gyógyászatilag alkalmas excipienseket tartalmaznak.

Találmányunk tárgya továbbá eljárás a gyomor-bél-rendszerre és a vesére káros mellékhatásokat nem mutató nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerek (NSAID) kiválasztására oly módon, hogy a nem-szteroid gyulladásgátló hatóanyag prosztaglandin G/H szintáz I (ciklooxigenáz I vagy COX I) és prosztaglandin G/H szintáz II (ciklooxigenáz II vagy COX II) enzimaktivitásgátló képességét meghatározzuk, aholis a COX Π-nek a COX I-el szemben mutatott szelektív gátlása a teszt-vegyület gyomor-bél-rendszert és vesét kímélő hatását jelzi.

Találmányunk tárgya továbbá eljárás a fenti állapotok vagy betegségek ke zelésére a COX II szelektív gátlása útján. Találmányunk tárgya eljárás fájdalom és gyulladás kezelésére, a gyomor-bél-rendszerre és vesére kifejtett káros mellék hatások nélkül oly módon, hogy az ilyen kezelésre rászoruló emlősnek hatékony mennyiségben valamely találmányunk szerinti vegyületet - különösen a ciklooxigenáz ΙΙ-t a ciklooxigenáz I-hez viszonyítva szelektíven gátló vegyületet - adunk be.

A szabadalmi leírásban szereplő kifejezések értelmezése a következő.

Az alkilcsoport kifejezésen egyvegyértékű, csak szén- és hidrogénatomokat tartalmazó, teljesen telített, egyenes- vagy elágazóláncú, vagy egyeskötések által összekapcsolt gyűrűs csoportok értendők. Az alkilcsoport pl. metil-, etil-, tercier butil-, pentil-, pivalil-, heptil-, ciklopropil-, cikiobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, ciklohexil-metil-, adamantiicsoport stb. lehet.

A kis szénatomszámú alkilcsoport kifejezés gyűrűs, egyenes- vagy elágazóláncú, egyvegyértékű 1-6 szénatomos alkilcsoportokra vonatkozik. E cső6 portok példáiként a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, tercier butil-, izobutil- (vagy 2-metil-propil), ciklopropil-metil-, izoamil-, n-amil- és n-hexil-csoportot említjük meg.

A hidroxilcsoport kifejezés a -OH csoportot jelzi. A kis szénatomszámú alkoxicsoport kifejezésen -O-R általános képletű csoportok értendők (ahol R jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport).

Az acetilcsoport képlete -C(O)CH₃. A helyettesített acetilcsoport kifejezésen 1-3 hidrogénatom helyén kis szénatomszámú alkil-, acetoxi[-0-0(0)-0¾] vagy aminocsoportot tartalmazó acetilcsoportok értendők.

A kis szénatomszámú aciloxi-csoport kifejezésen -0-C(0)-R általános képletű csoportok értendők (ahol R jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport). A helyettesített aciloxi-csoport kifejezés 1-3 hidrogénatom helyén kis szénatomszámú alkil-, acetoxi- vagy aminocsoportot tartalmazó aciloxi-csoportok értendők.

A kis szénatomszámú alkil-tio-csoport kifejezés -S-R általános képletű csoportokra vonatkozik (ahol R jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport). E csoportok példájaként a metil-tio-csoportot ( - SCH₃) említjük meg.

A kis szénatomszámú alkilszulfinil-csoport kifejezésen -S(O)-R általános képletű csoportok értendők (ahol R jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport). E csoportok példája a -S(O)-CH₃ képletű metilszulfínilcsoport.

A kis szénatomszámú alkilszulfonil-csoport kifejezésen -S(O)?-R általános képletű csoportok értendők (ahol R jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport). E csoportok példája a -S(O)2CH₃ képletű metilszulfonilcsoport.

A kis szénatomszámú alkenil-csoport kifejezés 2-6 szénatomot és egy kettőskötést tartalmazó telítetlen egyenes- vagy elágazóláncú alkenilcsoportokra vonatkozik (pl. etenil- vagy propenilcsoport).

A kis szénatomszámú alkinilcsoport kifejezésen 2-6 szénatomot és egy hármaskötést tartalmazó, telítetlen egyenes- vagy elágazóláncú alkinilcsoportok értendők (pl. acetilén-, propinil- vagy butinilcsoport).

A cianocsoport kifejezés a CN képletű csoportot jelöli.

A halogénatom kifejezés a fluor-, bróm-, klór- és jódatomot öleli fel.

A halogén-kis szénatomszámú alkil-csoport kifejezésen 1-3 halogénatommal helyettesített kis szénatomszámú alkilcsoportok értendők (pl. trifluor-metil-, 2,2,2-trifluor-etil- vagy 2,2,2-triklór-etil-csoport).

Az aminocsoport kifejezés a -NH₂ képletű csoportot jelöli.

A kis szénatomszámú dialkil-amino-csoport kifejezés két kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített aminocsoportokra vonatkozik [pl. a -N(CH₃)₂ képletű dimetilamino-csoport].

A merkaptocsoport kifejezés az -SH csoportot jelöli.

A metánszulfonamido-csoport kifejezés a -NHS(O)₂CH₃ csoportot jelöli

A gyógyászatilag alkalmas só kifejezésen a találmányunk szerinti vegyületek olyan sói értendők, amelyek a vegyületek biológiai hatékonyságát és tulajdonságait megtartják, ugyanakkor biológiai vagy más szempontból nemkívánatos tulajdonságokat nem mutatnak. A sók szervetlen vagy szerves savakból és bázisokból származtathatók le, és gyógyászatilag alkalmas anionokat vagy gyógyásza tilag alkalmas kationokat tartalmazhatnak. A savaddíciós sók szervetlen savakból (pl. sósav, hidrogén-bromid, kénsav - szulfát és biszulfát sók -, salétromsav, foszforsav stb.) és szeives savakból (pl. ecetsav, propionsav, glikolsav, piroszőlősav, oxálsav, almasav, malonsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav, borkősav, citromsav, benzosav, fahéjsav, mandulasav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, szalicilsav, p-toluolszulfonsav stb.) származtathatók le. A bázisokkal képezett addíciós sók szervetlen bázisokkal (pl. nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, lítium-hidroxid, ammónium-hidroxid, kalcium-hidroxid, magnézium-hidroxid stb.) vagy szerves bázisokkal (pl. primer, szekunder és tercier aminok, helyettesített aminok, mint pl. a természetben előforduló helyettesített aminok, és gyűrűs aminok, mint pl. izopropil-amin, trimetil-amin, dietil-amin, trietil-amin, tripropil-amin, etanolamin, 2-(dimetilamino)-etanol, piridin, ciklohexil-amin, etiléndiamin, tromethamin, lizin, arginin, hisztidin, koffein, prokain, hidrabamin, kolin, bétáin, etiléndiamin, glükózamin, N-alkil-glükaminok, teobromin, purinok, piperazin, piperidin, N-etil-piperidin stb.) képezhetők. A szerves bázisok közül előnyösen izopropil-amin, dietil-amin, monoetanol-amin, dietanol-amin, trietanol-amin, piperidin, tromethamin és kolin alkalmazható a sóképzéshez.

A találmányunk szerinti vegyületek elnevezését és számozását az alábbiakban mutatjuk be. Az (la), (Ib), (II) és (III) általános képletű vegyületek pírról piridazin/piridazinon gyűrűjének számozását a (g) képleten tüntetjük fel. Az R₈ szubsztituens oldalláncának számozását a (h), (i), (j) és (k) képleten mutatjuk be.

A tiofén-, piridin- és furángyűrű a pirrol-karbonil-csoporthoz a gyűrű bármely helyzetében kapcsolódhat. Ennek megfelelően a tioféngyűrű 2- vagy 3-tienil-csoport, a piridin-gyűrű 2-, 3- vagy 4-piridil-csof)ort, és a furán-gyűrű 2- vagy

3-furil-csoport lehet.

A találmányunk szerinti vegyületek olyan vegyületcsaládot alkotnak, amelynek tagjai nem-szteroid gyulladásgátló hatóanyagok és a gyulladásgátló hatás kifejtéséhez szükséges dózisokban a gyomor-bél-rendszert és a vesét károsító mellékhatásokat nem mutatnak.

Találmányunk tárgya az (la) általános képletű vegyületek (mely képletben

R; jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, halogén-(kis szénatomszámú )-alkil-, acetil-, helyettesített acetil-csoport, -(CHR₂₄)(CH₂)_nRi4, -(CHR₂4)(CH₂)„C(O)-R_!5, -(CHR₂₄)(CH₂)_nC(O)NR₁₆R₁₇ vagy -CHR24R1S általános képletű csoport;

n értéke 0-5;

Ru jelentése ciano-, hidroxil-, kis szénatomszámú alkoxi-, kis szénatomszámú aciloxi-, helyettesített aciloxi-, kis szénatomszámú dialkilamino-, kis szénatomszámú alkil-tio-, kis szénatomszámú alkilszulfínil-, kis szénatomszámú alkilszulfonil-, kis szénatomszámú alkenil-, kis szénatomszámú alkinil- vagy metánszulfonamidocsoport;

Rjs jelentése kis szénatomszámú alkoxicsoport;

Ri₆ és Rn jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport;

R_]8 jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport;

R_!9 és R?o jelentése egymástól függetlenül cianocsoport, halogénatom, kis szénatomszámú alkoxi- vagy kis szénatomszámú alkilcsoport; és

R24 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil- vagy fenilcsoport;

R₂ és R-< jelentése gymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy metilcsoport;

R· jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil- vagy cianocsoport;

Rs jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport;

R_ó és R₇ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom/halogénatom, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi- vagy kis szénatomszámú alkil-tio-csoport; és

Rp jelentése (c), (d), (e) vagy (f) általános képletű csoport;

R₉ jelentése hidrogénatom, halogénatom, kis szénatomszámú alkil-:, halogén-(kis szénatomszámú alkil)-, amino-, kis szénatomszámú dialkil-amino-, kis szénatomszámú alkil-amido-,.kis szénatomszámú a'lkil-tio-; kis szénatomszámú alkoxi-, kis szénatomszámú alkenil- vagy kis szénatomszámú alkinilcsoport;

Rio és R], jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy metilcsoport; és

R;2 jelentése hidrogénatom, klóratom vagy metilcsoport)

és gyógyászatilag alkalmas sóik.

Az (la) általános képletű vegyületek előnyös képviselői azok a származékok, amelyekben R_b R₂, R₃ és lejelentése hidrogénatom; R₅ jelentése metilcso port; R₇ jelentése hidrogénatom és Rg jelentése fenilcsoport. A többi helyettesítőt és a vegyületek olvadáspontját az alábbi Táblázatban tüntetjük fel.

Sor- szám	Rs	r9	Rio	Rn	Op., °C (kristályosításnál felhasznált oldószer)
16.	ch3	Cl	H	H	202-203 (aceton:hexán)
30.	ch3	ch3	H	H	233-235 (CH2C12:CH3OH)
31.	ch3	och3	H	H	198-200 (CH2C12:CH3OH)
32.	ch3	H	H	H	164-166 (CH2Cl2:EtOAc)
o J J.	ch3	CHCH,	H	H	190-192 (hexán:aceton)
34.	ch3	sch3	H	H	205-207 (CH2Cl2:hexán)
35.	ch3	Br	H	H	224-226 (CH2Cl2:aceton)
36.	ch3	CH2CH3	H	H	228-229 (CH3OH:aceton)
37.	H	ch3	ch3	H	195-197 (hexán :EtOAc)
38.	H	H	CTI3	H	172-174 (hexán:aceton)
39.	H	Cl	H	H	168-170 (EtOAc)
40.	H	H	Cl	H	165-170 (CH3OH)
41.	H	H	H	Cl	190-192 (EtOAc)
42.	H ciklopropil	H	H	182-183 (CH2Cl2:hexán)
43.	H	sch3	H	H	190-191 (EtOAc)
44.	H	N(CH3)2	H	H	178-179 (CH2Cl2:hexán)
45.	H	CH(CH3)2	H	H	162-163 (CH2Cl2:hexán)
46.	H	ch2ch3	H	H	164-166 (CH2Cl2:hexán)
47.	H	Cl	H	Cl	179-180 (EtOAc)
48.	H	F	H	H	200-201 (CH3OH)
49.	Ii	H	H	ch3	170-172 (hexán:EtOAc)
50.	H	SCH2CH3	H	H	164-165 (hexán:EtOAc)
51.	H	ch3	H	ch3	166-167 (hexán:EtOAc)
52.	H	cf3	H	H	186-188 (hexán:EtOAc)
53.	H	och3	H	H	198-199 (EtOAc)
54.	H	chch2	H	]-4	186-188 (hexán:aceton)

Táblázat folytatása

Sor- Rf, R₉ Rio Rn Op., °C (kristályosításnál felhasznált szám_oldószer)

54.	H	chch2	H	H	186-188 (hexán:aceton)
55.	H	C(CH)3	H	H	171-173 (EtOAc)
56.	H	H	H	H	162-163 (hexán:aceton)
57.	H	Br	H	H	186-187 (hexán:aceton)
58.	H	O(CH2)2CH3	H	H	174-176 (hexán:aceton)
59.	H	OCH(CH3)2	H	H	138-140 (hexán:aceton)
60.	H	och2ch3	H	H	180-182 (hexán:aceton)
65.	H	C=CH	H	H	185-187 (hexán:aceton)
100.	H	ch3	H	H	227,2-227,4 (EtOAc)
106.	H	nhcoch3	H	H	252-254 (aceton:CH3OH
142.	ch3	F	H	H	193-194 (CH2C12:CH3O1
167.	SCH3	Cl	H	192-193 (CH2Cl2:hexán)

A vegyületek kémiai elnevezése a következő:

16. 6-[l,4-dimetil-5-(4-klór-benzoil)-lH-piiTol-2-il-metil]-2H-piridazin-3-on:

30. 6-[l,4-dimetil-5-(4-metil-benzoil)-lH-pirrol-2-il-metil]-2H-piridazin-3-on;

31. 6-[I,4-dimetil-5-(4-metoxi-benzoil)-lH-pinOl-2-il-metil]-2H-piridazin-3-on;

32. 6-[5-benzoil-l,4-dimetil-lH-pirrol-2-il-metil]-2H-piridazin-3-on;

33. 6-[l ,4-dimetil-5-(4-vinil-benzoil)-l H-pirrol-2-il-metil]-2H-piridazin-3-on;

34. 6-[l,4-dimetil-5-(4-metilszulfanil-benzoil)-lH-piiTol-2-il-metill-2H-piridazin-3-or.;

5. 6-[5-(4-bróm-benzoil)-1,4-dimetil-1 H-pirrol-2-il-metil]-2H-piridazin-3-on;

36. 6-[ 1,4-dimetil-5-(4-etil-benzoil)~ 1 H-pirrol-2-il-metil]-2H-piridazin-3-on;

37. 6-[5-(3,4-dimetil-benzoil)-l-metil-lK-pinOl-2-il-metil]-2H-piridazin-3-on;

38. 6-[l-metil-5-(3-metil-benzoil)-lH-piiTOl-2-il-metil]-2H-piridazin-3-on:

39. 6-[5-(4-klór-benzoil)-l-meril-lH-pirrol-2-i!-metil]-2H-piridazin-3-on;

40. 6-[5-(3-klór-benzoil)-l-metil-lH-pinOl-2-il-metil]-2H-pindazin-3-on;

• ·

41. 6-[5-(2-klór-benzoil)- 1-metil- lH-pirro!-2-il-metil]-2H-piridazin-3-on;

42. 6-[5-(4-ciklopropil-benzoil)- 1-metil- lH-pirrol-2-il-metil]-2H-piridazin-3-on;

43. 6-[l-metil-5-(4-metilszulfanil-benzoií)-lH-pirrol-2-il-metil]-2H-piridazin-3-on;

44. 6-[5-(4-dimetilamino-benzoil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-il-metil]-2H-piridazin-3-on;

45. 6-[5-(4-izopropil-benzoil)-l-metil-lH-pirrol-2-il-metil]-2H-piridazin-3-on;

46. 6-[5-(4-etil-benzoil)-l-metil-lH-piiTol-2-il-metil]-2H-piridazirs-3-on;

47. 6-[5-(2,4-dikIór-benzoil)- í-metil-1 H-pirroí-2-il-metií]-2H-piridazin-3-on;

48. 6-[5-(4-fluor-benzoil)- 1-metil-lH-pirrol-2-il-metil]-2H-piridazin-3-on;

49. 6-[ 1 -metil-5-(2-metil-benzoil)- lH-pirroi-2-ii-rneíil]-2H-piridazir.-3-on;

50. 6-[5-(4-etilszulfanil-benzoil)- 1-metil- lH-pirro!-2-il-metil]-2H-piridazin-3-on;

51. 6-[5-(2.4-dimetil-benzoil)-l-metil-lH-pinOl-2-il-metill-2H-piridazin-3-on;

52. 6-[ l-menl-5-(4-tnfiuormeíil-benzoil)- lH-pírroí-2-il-metil]-2H-piridazin-3-on;

53. 6-[5-(4-metoxi-benzoil)-l-metil-lH-pirro!-2-il-metil]-2H-piridazin-3-on;

54. 6-[l-metil-5-(4-vinil-benzoil)-lH-pirrol-2-il-metilj-2H-piridazin-3-on;

55. 6-[5-(4-tercier butil-benzoil)-1-metil-lH-pirrol-2-il-metirj-2H-piridazin-3-on;

56. 6-[5-benzoil-1 -metií-1 H-pirrol-2-il-metil]-2H-piridazin-3-on;

57. 6-[5-(4-bróm-benzoil)-l -metil- lH-pirrol-2-il-metil]-2H-piridazin-3-on;

58. 6-[l-meíil-5-[4-(l-propoxi)-benzoil]-lH-pirrol-2-!Í-meíii]-2H-piridazin-3-on;

59. 6-[l-metil-5-[4-(2-propoxi)-benzoil]-lH-p!rrol-2-il-metill-2H-piridazin-3-on;

60. 6-[5-(4-etoxi-benzoil)-l-metil-lH-pirrol-2-il-metil]-2H-piridazm-3-on;

65. 6-[5-(4-etmil-benzoil)-l-metil-lH-piiTol-2-il-meti!l-2H-piridazin-3-on;

100. 6-[l-metil-5-(4-metil-benzoil)-lH-pirroi-2-ií-meni]-2H-piridazm-3-oii;

106. N-[4-[ 1 -metil-5-(6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-ii-metil)-! H-pirrol-2-iI-kar1

bon i l]-fenil]-acetami d;

142. 6-[l,4-didimetil-5-(4-fluor-benzoil)-lH-pirrol-2-il-metil]-2H-piridazin-3-on; és

167. 6-[5-(4-klór-benzoil)-l-metil-4-metilszulfanil-lH-pirrol-2-il-metil]-2H-piridazín-3-on.

Az (la) általános képletű vegyületek további előnyös képviselői azok a származékok, amelyekben R_b R₂, R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom; R> jelentése metilcsoport; R<, jelentése kióratom; R₇ jelentése hidrogénatom és R« jelentése fenilcsoport, amelyben R_w és Rn jelentése hidrogénatom. R₉ jelentését és a vegyületek olvadáspontját az alábbi Táblázatban tüntetjük fel.

Sorszám	Ro	Op.. °C (kristályosításnál felhasznált oldószer)
80.	ch3	191-193 (EtOAc: hexán)
81.	Cl	182-184 (EtOAc)
82.	och3	162-264 (CH.Ckhexán)

A vegyületek kémiai elnevezése a következő:

80. 6-[4-klór-1 -metil-5-(4-metil-benzoil)-1 H-pirrol-2-il-metil]-2H-piridazin-3-on;

81. 6-[4-klór-5-(4-klór-benzoil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-il-metil]-2H-piridazin-3-on; és

82. 6-[4-klór-5-(4-metoxi-benzoil)-l-metil-lH-pirrol-2-il-metil]-2H-piridazin-3-on.

Előnyösek továbbá azok az (la) általános képletű vegyületek, amelyekben R,, R₂, R₃ és R₇ jelentése hidrogénatom; R₈ jelentése fenilcsoport és Rio és Rn jelentése hidrogénatom. A többi szubsztituens jelentését és a vegyületek olvadáspontját az alábbi Táblázatban tüntetjük fel.

Sorszám	R4	Rs	Rb	r9	Op., °C (kristályosításnál felhasznált oldószer)
9.	CN	ch3	ch3	Cl	224-227,5 (EtOAc:hexán)
18.	ch3	ch3	ch3	Cl	194,1-196,0 (aceton)
86.	H	ch2ch3	H	ch3	176-178 (EtOAc)
95.	ch3	ch3	H	ch3	201,8-202,3 (aceton:hexán)

A vegyületek kémiai elnevezése a következő:

9. [5-(4-klór-benzoil)-l,4-dimetil-lH-pirrol-2-il]-(6-oxo-l,6-dihidro-piridazin-3-il)-acetonitril;

18. 6-[l-[5-(4-klór-benzoil)-l,4-dimetil-lH-pirrol-2-il]-etil]-2H-piridazm-3-on;

86. 6-[ l-etil-5-(4-metil-benzoil)-1 H-pinOl-2-il-metil]-2H-piridazin-3-on; és

95. 6-[l-[l-metil-5-(4-metil-benzoil)-lH-pirrol-2-il]-etil]-2H-piridazin-3-on;

Előnyösek továbbá azok az (la) általános képletű vegyületek, amelyekben R_:, R₂, R₃ és &- jelentése hidrogénatom; R₅ jelentése metilcsoport; Rg jelentése fenilcsoport és R_i0 és Rn jelentése hidrogénatom. A többi szubsztituens jelentését és a vegyületek olvadáspontját az alábbi Táblázatban tüntetjük fel.

Sorszám F<₆ R_? R₉ Op., °C (kristályosításnál felhasznált oldószer)

24.	ch3	Cl	Cl	247,2-248,5 (EtOAc)
25.	ch3	Br	Cl	231,0-231,5 (EtOAc)
87.	H	Cl	ch3	212-214 (EtOAc)
88.	Γ T n	Cl	och3	193-195 (EtOAc)
89.	ch3	Cl	H	250-251 (CH2Ck aceton)
107.	sch3	H	ch3	182-184 (EtOAc)
130.	H	Br	ch3	220-221 (CH2C12: EtOAc)

A vegyületek kémiai elnevezése a következő:

24. 6-[3-klór-5-(4-klór-benzoil)-1,4-dnnetil-1 H-piiTol-2-il-nretil]-2H-piridazin-3

-on;

25. 6-[3-bróm-5-(4-klór-benzoil)-1,4-dimetil-1 H-pirroI-2-il-metill-2H-piridazin15

-3-οη;

87. 6-[3-klór-l-metil-5-(4-metil-benzoil)-lH-pirrol-2-il-metil]-2H-piridazin-3-οη;

88. 6-[3-klór-5-(4-metoxi-benzoil)-l-metil-lH-pinOl-2-il-metil]-2H-piridazin-3· -on;

89. 6-[5-benzoil-3-klór-l,4-dimetil-lH-pirrol-2-il-metil]-2H-piridazin-3-on;

107. 6-[l-metil-5-(4-metil-benzoil)-4-metilszulfanil-lH-pirrol-2-il-metil]-2H-piridazin-3-on és

130. 6-[3-bróm-l-metil-5-(4-metil-benzoil)-l H-pirrol-2-il-metil]-2H-piridazin-3-on.

Előnyösek továbbá azok az (la) általános képletű vegyületek, amelyekben Rí jelentése hidrogénatom; R₃ jelentése metilcsoport; R4 jelentése hidrogénatom; Rs és lejelentése metilcsoport; R₇ jelentése hidrogénatom és R₈ jelentése fenilcsoport, amelyben R₉ jelentése klóratom és R_!0 és Rn jelentése hidrogénatom. R₂ jelentését a vegyületek olvadáspontját az alábbi Táblázat tartalmazza.

Sorszám R₂ Op., °C (kristályosításnál felhasznált oldószer)

141. ’ H 219-222 (EtOAc)

164. CH₃ 261-261,5 (EtOAc:hexán)

A vegyületek kémiai elnevezése a következő:

141. 6-[5-(4-klór-benzoil)-l,4-dimetil-lH-pirrol-2-il-metil]-4-metil-2H-piridazin-3-on; és

164. 6-[5-(4-klór-benzoil)-l,4-dimetil-lH-pirrol-2-il-metil]-4,5-dimetil-2H-piridazin-3-on.

Előnyösek továbbá azok az (la) általános képletű vegyületek, amelyekben Rí, R₂, R₃ és le jelentése hidrogénatom; R₅ jelentése metilcsoport és R₇ jelentése hidrogénatom. A többi szubsztituens jelentését és a vegyületek olvadáspontját az alábbi Táblázatban tüntetjük fel.

Sorszám	Ro	r8	R]2	Op., °C (kristályosításnál felhasznált oldószer)
62.	H	2-tienil	H	200-202 (CH2Cl2:hexán)
63.	H	2-tienil	ch3	192-193 (EtOAc: hexán)
98.	H	4-piridil	H	202-203 (CH3OH:EtOAc)
99.	H	3-piridil	H	170-172 (THF:EtOAc)
110.	H	2-furil	H	198-200 (hexán:EtOAc)
113.	H	3-furil	H	190-191 (CH3OH:EtOAc)
144.	ch3	2-tienil	H	188-189 (CíECETexán)

A vegyületek kémiai elnevezése a következő:

62. 6-[l-metil-5-(tiofén-2-il)-lH-pirrol-2-il-metil]-2H-piridazin-3-on;

63. 6-[l-metil-5-(5-metil-tiofén-2-il)-lH-pinOl-2-il-metil]-2H-piridazin-3-on;

98. 6-[l-metil-5-(piridin-4-iI-karbonil)-lH-pirrol-2-il-metil]-2H-piridazin-3-or>;

99. 6-[ 1 -metil-5-(piridin-3-il-karbonil)-1 -metil-1 H-pirrol-2-il-metiÍ j-2H-piri~ dazin-3-on;

110. 6-[5-(furán-2-il-karbonil)-l-metil-lH-pirrol-2-il-metil]-2H-piridazin-3-on;

113. 6-[5-(furán-3-il-kaibonil)-l-metil-lH-pirrol-2-ii-meíil]-2H-piridazin-3-on;

144. 6-[!,4-dimetil-5-(tiofén-2-il-karboniI)-lH-pinOl-2-ií-metil]-2H-piridazin-3-on.

Előnyösek továbbá azok az (la) általános képletű vegyületek, amelyekben R?, Rs és R4 jelentése hidrogénatom; R₅ és R₆ jelentése metilcsoport; R₇ jelentése hidrogénatom; Rg jelentése fenilcsoport; R₉ jelentése klóratom; Rio és R, j jelentése hidrogénatom és R] jelentése kis szénatomszámú alkil-, halogén-(kis szénatomszámú alkil)-, acetil- vagy helyettesített acetilcsoport. A vegyületek olvadáspontját az alábbi Táblázatban tüntetjük fel.

>«

Sorszám R- Olvadáspont, °C (kristályosításnál felhasznált oldószer)

23. CH₃ 139,9-140,2 (aceton.hexán)

114. C(O)CH₃ 150,5-153,3 (EtOAc)

123. (CH₂)₂F 137,5-138,0 (hexán:EtOAc)

131. (CH₂)C1 134,3-135 (EtOAc:hexán)

165. C(O)C(CH₃)₂OC(O)CH₃ 103-106 (hexán:EtOAc)

A vegyületek kémiai elnevezése a következő:

23. 6-[5-(4-klór-benzoil)-l,4-dimetil-lH-pirrol-2-il-metil]-2-metil-2H-piridazin-3-on;

114. 2-acetil-6-[5-(4-klór-benzoil)-l,4-dimetil-lH-pirrol-2-il-metil]-2H-piridazin-3-on;

123. 6-[5-(4-klór-benzoil)-l,4-dimetil-lH-pirrol-2-il-metil]-2-(2-fluor-etil)-2H-piridinazin-3-on;

131. 6-[5-(4-klór-benzoil)-1,4-dimetil-1 H-pirrol-2-il-metill-2-(2-klór-etil)-2H-piridazin-3-on;

165. ecetsav-2-[3-[5-(4-klór-benzoil)-l,4-dimetil-lH-pirrol-2-il-metil]-6-oxo-6H-piridazin-l-il]-l, l-dimetil-2-oxo-etil-észter.

Előnyösek továbbá azok az (la) általános képletű vegyületek, amelyekben R₂, R₃ és Rj jelentése hidrogénatom; R₅ és R<-, jelentése metilcsoport; R₇ jelentése hidrogénatom; R« jelentése fenilcsoport; R₉ jelentése kiórarom; R₁₀ és Rn jelentése hidrogénatom és Rí jelentése -(CHR₂₄)(CH₂)_nR]4 csoport. A szubsztituensek jelentését és a vegyületek olvadáspontját az alábbi Táblázatban tüntetjük fel.

Sorszám R[ Op., °C (kristályosításnál felhasznált oldószer)

118.	(CH2)2OH	152-152,2 (EtOAc:hexán)
122.	ch2cn	172,2-172,7 (hexán:EtOAc)
124.	(CH2 )2OCH3	113,3-114,2 (hexán:EtOAc)
126.	(CHt2)CCH	167-168 (EtOAc:hexán)
127.	(CH2)CHCH2	103-104,6 (hexán:EtOAc)
135.	(CH2)2OC(O)CH3	94,7-96 (hexán .EtOAc)
136.	(CH2 )2NHS(O)2CH3	148-149 (hexán:EtOAc)
140.	(CH2)3OH	126-128,3 [EtOAc: (C2H5)2O]

145.	(CH2)2CN	135,2-136,3 (hexán:EtOAc)
149.	CH2OC(O)C(CH3)3	113,4-114,8 (hexán:EtOAc)
153.	ch2oh	176-179 (CH30H)
161.	CH2OC(O)CH3	126,8-127,4 (hexán:EtOAc)

A vegyületek kémiai elnevezése a következő:

118. 6-[5-(4-klór-benzoil)-1,4-dimetil-1 H-pirrol-2-il-metil]-2-(2-hidroxi-etil)-2H-piridazin-3-on;

122. [3-[5-(4-klór-benzoil)-1,4-dimetil-1 H-pinol-2-il-metil]-6-oxo-6H-1 -il]-acetonitril;

124. 6-[5-(4-klór-benzoil)-l,4-dimetil-lH-pirrol-2-il-metil]-2-(2-metoxi-etil)-2H-piridazin-3-on;

126. 6-[5-(4-klór-benzoil)-1,4-dimetil- lH-pirrol-2-iI-metiI]-2-prop-2-inil-2H-piridazin-3-on;

127. 2-aNil-6-[5-(4-klór-benzoil)-l,4-dimetil-lH-pirrol-2-il-metil]-2H-piridazm-3-on;

135. ecetsav-2-[3-[5-(4-klór-benzoil)-l,4-dimetil-lH-pirrol-2-il-metil]-6-oxo-6H-piridazin- l-il]-etil-észter;

136. N-[2-[3-[5-(4-klór-benzoil)-1,4-dimetil- lH-pirrol-2-il-metil]-6-oxo-6H-piridazin-l-il]-etil]-metánszulfonamid;

140. 6-[5-(4-klór-benzoil)-l,4-dimetil-lH-pirrol-2-il-metil]-2-(3-hidroxi-l-propi!)-2H-piridazin-3-on;

145. [3-[5-(4-klór-benzoil)-1,4-dimetil-1 H-pirrol-2-il-metil]-6-oxo-6H-piridazin-2-il]-acetonitril;

149. 2,2-dimetil-propionsav-2-[3-[5-(4-klór-benzoil)-I,4-dimetil-lH-pirrol-2-il-metil]-6-oxo-6H-piridazin-l-il]-metií-észter;

153. 6-[5-(4-klór-benzoil)-l,4-dimetil-lH-pirrol-2-il-metil]-2-(hidroxi-metil)-2H-piridazin-3-on; és

161. ecetsav-2-[3-[5-(4-klór-benzoil)-1,4-dimetil-1 H-pirrol-2-il-metil]-6-oxo-6H-piridazin-1 -il]-metil-észter.

Előnyösek továbbá azok az (la) általános képletű vegyületek, amelyekben R₂, Rs és R< jelentése hidrogénatom; Rs és lejelentése metilcsoport; R₇ jelentése hidrogénatom; R₈ jelentése fenilcsoport; R₉ jelentése klóratom; Rio és Rn jelentése hidrogénatom és Rí jelentése -(CHR₂₄)(CH₂)_nC(O)Ri5 csoport. A vegyületek olvadáspontját az alábbi Táblázatban tüntetjük fel.

Sorszám Rí Op., °C (kristályosításnál felhasznált oldószer)

116. (CH₂)C(O)OCH₃ 130,4-130,9 (EtOAc:hexán)

A vegyületek kémiai elnevezése a következő:

116. [3-[5-(4-klór-benzoil)-l,4-dimetil-lH-pirrol-2-il-metiI]-6-oxo-6H-piridazin- l-il]-ecetsav-metil-észter.

Előnyösek továbbá azok az (la) általános képletű vegyületek, amelyekben R₂, R₃ és R4 jelentése hidrogénatom; Rs és 1% jelentése metilcsoport; R₇ jelentése hidrogénatom; Rg jelentése fenilcsoport; R₉ jelentése klóratom; Rjo és R] 1 jelentése hidrogénatom és R! jelentése -(CHR₂4)(CH₂)_nC(O)NR_!6Ri₇ csoport. A vegyületek olvadáspontját az alábbi Táblázatban soroljuk fel.

Sorszám R] Op., °C (kristályosításnál felhasznált oldószer)

119.	CH2C(O)N(CH3)2	183,7-185,2 (CH3OH)
120.	CH2C(O)NH2	204-204,5 (CH3OH)
125.	CH2C(O)NH(CH3)	233,8-235,6 (CH3OH)
128.	CH2C(O)NH(CH2)3(CH3)	192-194 (CH3OH)
132.	CH2C(O)N(CH2CH3)2	153-154,5 [<C2H5)2O:THF]
157.	CH2C(O)NHCH(CH3)CH2CH3	199-199,8 (hexán:EtOAc)
158.	CH2C(O)NHCH(CH3)CH2CH3 a 157. vegyület királis megfelelője	198-198,8 (hexán:EtOAc)

A vegyületek kémiai elnevezése a következő:

119. 2-[3-[5-(4-klór-benzoil)-l,4-dimetil-íH-pirrol-2-il-metil]-6-oxo-6H-piridaz!n-l-il]-N,N-dimetil-acetamid;

120. 2-[3-[5-(4-klór-benzoil)-l,4-dimetil-lH-pirrol-2-i!-metil]-ó-oxo-őH-piridazin-l-ilj-aceiamid;

125. 2-[3-[5-(4-klór-benzoil)-l,4-dimetii-lH-pirrol-2-il-metil]-6-oxo-6H-piridazin- l-ilJ-N-metil-acetamid;

128. 2-[3-[5-(4-klór-benzoil)-1,4-dimetil-lH-pirrol-2-il-metil]-6-oxo-6H-piridazin- l-il]-N-butil-acetamid;

132. 2-[3-[5-(4-klór-benzoil)-1,4-dimetil-lH-pirrol-2-il-meti!]-6-oxo-6H-piridazin-l-il]-N,N-dietil-acetamid;

157. (S)-N-szekunder butil-2-[3-[5-(4-klór-benzoil)- 1,4-dimetil-lH-pirrol-2-il-metil]-6-oxo-6H-piridazin-1 -il]-acetamid; és

158. (R)-N-szekunder butil-2-[3-[5-(4-klór-benzoil)-l,4-dimetil-lH-pirrol-2-il-metil]-6-oxo-6H-piridazin-1 -il]-acetamid.

Előnyösek továbbá azok az (la) általános képletű vegyületek, amelyekben R2, R₃ és R4 jelentése hidrogénatom; Rs és R<, jelentése metilcsoport; R₇ jelentése hidrogénatom; R₈ jelentése fenilcsoport; R₉ jelentése klóratom; R_:o és R-i jelentése hidrogénatom és R! jelentése -CHR24R18 csoport. A vegyületek olvadáspontját az alábbi Táblázatban tüntetjük fel.

Sorszám	R.	Op., °C (kristályosításnál felhasznált oldószer)
117.	3,4-diklór-benzil	147,9-149 (hexán:EtOAc)
121.	benzil	133,2-134,2 (hexán:EtOAc)
129.	4-fluor-benzil	162.5-163,3 (hexán:EtOAc)
133.	4-klór- benzil	133,8-135,1 (hexámEtOAc)
134.	4-metil-benzil	127-128 (hexán:EtOAc:éter)
137.	2-fluor-benzil	125,5-126,2 (hexán:EtOAc:éter)
138.	4-ciano-benzil	147-148,3 (hexán:CH2Cl2)
139,	3-fluor -benzil	141,7-142.8 (hexán:EtOAc)
146.	3-ciano-benzií	137,2-138,6 (hexán:EtOAc)
147.	2-ciano-benzil	141,1-141,9 (hexán:EtOAc)
15!.	2,6-dimetil-benzil	57,0-60,5 (hexán:EtOAc)

152.	2,6-diklór-benzil	59,0-62,5 (hexán :EtOAc)
156.	3-piridil	156,5-157,9 (EtOAc)
168.	4-metoxi-benzil	134,9-136,5 (hexán:EtOAc)

A vegyületek kémiai elnevezése a következő:

117. 6-[5-(4-klór-benzoil)-1,4-dimetil-lH-pirrol-2-il-metil]-2-(3,4-diklór-benzil)-2H-piridazin-3-on;

121. 6-[5-(4-klór-benzoil)- 1,4-dimetil-1 H-pirrol-2-il-metil]-2-benzil-2H-piridazin-3-on;

129. 6-[5-(4-klór-benzoil)-1,4-dimetil-lH-piiTol-2-il-metil]-2-(4-fluor-benzil)-2H-piridazin-3-on;

133. 6-[5-(4-klór-benzoil)-1,4-dimetil-1 H-pirrol-2-il-metil]-2-(4-klór-benzil)-2H-piridazin-3-on;

134. 6-[5-(4-klór-benzoil)-1,4-dimetil-lH-pirrol-2-il-metil]-2-(4-metil-benzil)-2 H-piridazin- 3 -on;

137. 6-[5-(4-klór-benzoil)-1,4-dimetil-1 H-pirrol-2-il-metil]-2-(2-fiuor-benzil)-2H-piridazin-3-on;

138. 4-[3-[5-(4-klór-benzoil)-1,4-dimetil-1 H-pirrol-2-iI-meti!]-6-oxo-6H-piridazin-1 -il-metil]-benzonitril;

139. 6-[5-(4-klór-benzoil)-1,4-dimetil-1 H-pirrol-2-il-metil]-2-(3-fluor-benzil)-2H-piridazin-3-on;

146. 3-[3-[5-(4-klór-benzoil)- 1,4-dimetil- lH-pirrol-2-il-metil]-6-oxo-6H-piridazin-1 -il-metill-benzonitri!;

147. 2-[3-[5-(4-klór-benzoil)- 1,4-dimetil-1 H-pirrol-2-il-metil]-6-oxo-6H-piridazin- l-il-metil]-benzonitril;

151. 6-[5-(4-klór-benzoil)- 1,4-dimetil- lH-pirrol-2-il-metil]-2-(2,6-dimebl-benzi l)-2 H-piridazin-3 -on;

152. 6-[5-(4-klór-benzoil)- 1,4-dimetil- lH-pirrol-2-il-metil]-2-(2,6-diklór-benzil)-2H-piridazin-3-on;

• 1

156. 6-[5-(4-klór-benzoil)-l,4-dimetil-lH-pirrol-2-il-metil]-2-piridin-3-il-2H-piridazin-3-on; és

168. 6-[5-(4-klór-benzoil)-1,4-dimetil-1 H-pirrol-2-il-metil]-2-(4-metoxi-benzil)-2H-piridazin-3-on.

Találmányunk tárgya továbbá (Ib) általános képletű vegyületek (mely képletben Rí és Rj-Rs jelentése a fent megadott) és gyógyászatilag alkalmas sóik.

Előnyösek azok az (Ib) általános képletű vegyületek, amelyekben Rj, R, R₇, Rio és Rn jelentése hidrogénatom és R_s jelentése fenilcsoport. A többi szubsztituens jelentését és e vegyületek olvadáspontját az alábbi Táblázatban tüntetjük fel.

Sorszám Rj R R₉ Op., °C (kristályosításnál felhasznált oldószer)

94. CH, CH, Cl 198-201 (izopropanol)

102. CH, H CH, 171-172 (CH₂C1₂:CH,OH)

A vegyületek kémiai elnevezése a következő:

94. 6-[5-(4-klór-benzoil)-l,4-dimetil-lH-pirrol-2-il-metil]-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on, és

102. 6-[l-metil-5-(4-metil-benzoil)-lH-pirrol-2-il-metiil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on.

Találmányunk tárgya továbbá (II) általános képletű vegyületek (mely képletben

R₂-R₈ jelentése a fent megadott és

Rí, jelentése kis szénatomszámú alkoxi-, szulfanil-, kis szénatomszámú alkilszulfanil-csoport, -NR_2!R₂₂ vagy -O-(CH₂)_m-NR₂iR₂₂ csoport;

m értéke 1-6;

R₂i jelentése hidrogénatom vagy' kis szénatomszámú alkilcsoport és

R₂₂ jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport, vagy' ··«

R₂i és R₂₂ a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, 3-5 szénatomot és adott esetben egy -O- , -S- vagy -N(R₂₃)- atomot tartalmazó gyűrűt képez, és

R₂3 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport) és gyógyászatilag alkalmas sóik.

Előnyösek azok a (II) általános képletű vegyületek, amelyekben R₂, R₃ és

R4 jelentése hidrogénatom; R₅ és Rg jelentése metilcsoport; R₇ jelentése hidrogénatom; Kijelentése fenilcsoport; R9 jelentése klóratom és Rio és Rh jelentése hidrogénatom. A vegyületek olvadáspontját az alábbi Táblázatban tüntetjük fel.

Sorszám R-_!3 Op., °C (kristályosításnál felhasznált oldószer)

19.	OCH3	152,5-153,5 (hexán:EtOAc)
20.	OCH(CH3)2	124,9-126,3 (hexán:EtOAc)
21.	OCH2CH3	132,8-133,7 (hexán :EtOAc)
22.	O(CH2)2-morfolino
	(HC1 só)	132,8-133,5 (EtOAc)
96.	nhnh2	159-161 (víz:DMSO)
103.	nh2	206,8-209 (CH3DN:DMF:víz)
169.	SH	220,4-222,4 (aceton:hexán)

A vegyületek kémiai elnevezése a következő:

19. (4-klór-fenil)-[5-(6-metoxi-piridazin-3-il-metil)-l,3-dimetil-lH-pirrol-2-il]-metanon;

20. (4-klór-fenil)-[5-[6-izopropoxi-piridazin-3-il-metil)-1,3-dimetil-1 H-pirrol-2-il]-metanon;

21. (4-klór-fenil)-[5-(6-etoxi-piridazin-3-il-metil)-3,3-dimetil-lH-pirrol-2-ilJ-metanon;

22. (4-klór-fenil)-[l,3-dimetil-5-[6-(2-morfolin-4-il-etoxi)-piridazin-3-il-metil]-1 H-pirrol-2-il)-metanon sósavas sója.

96. (4-klór-fenil)-[5-(6-hidrazino-piridazin-3-il-metil)-1,3-dimetil-lH-pirrol-2-il]-metanon;

103. (4-klór-fenil)-[5-(6-amino-piridazin-3-il-metil)-1,3-dimetil- lH-pirrol-2-il]-metanon, és

169. (4-klór-fenil)- [5-(6-szulfanil-piridazin-3 -il-metil)-1,3 -dimetil-1 H-pirrol-2-il]-metanon.

Találmányunk tárgya továbbá a (III) általános képletű vegyületek (mely képletben R_rR₃, Rő-Rs és R13 jelentése a fent megadott) és gyógyászatilag alkalmas sóik.

Előnyösek azok a (III) általános képletű vegyületek, amelyekben R,, R₂ és R₃ jelentése hidrogénatom; R₅ és Ró jelentése metilcsoport; R7 jelentése hidrogénatom; R_s jelentése fenilcso-port; R₉ jelentése klóratom és Rio és Rí 1 jelentése hidrogénatom. A vegyületek olvadáspontját az alábbi Táblázatban tüntetjük fel.

Sorszám R,₃ Op., °C (kristályosításnál felhasznált oldószer)

27. OH nem jellemeztük

28. ONa 189 (CH₃OH:H₂O) (a 27. vegyület nátriumsóia)

29. 0(CH₂)₂-morfolino 162,5 (EtOAc:hexán) (HC1 só)

112. OCH₃ 216-217,5 (EtOAc:hexán)

A vegyületek kémiai elnevezése a következő:

27. [5-(4-klór-benzoil)-l,4-dimetil-lH-pirrol-2-il]-(6-oxo-l,6-dihidro-piridazin-3-il)-ecetsav:

28. 6-15-(4-klór-benzoil)-1,4-dimetil-1 H-pirrol-2-ill-(6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-ecetsav-nátriumsó;

29. [5-(4-klór-benzoil)-l,4-dimetil-lH-pirrol-2-il]-(6-oxo-l,6-dihidro-pirida·· ···· *»»·

X .* zin-3-il)-ecetsav-2-morfolin-4-il-etil-észter sósavas sója;

112. [5-(4-klór-benzoil)- 1,4-dimetil-1 H-pirrol-2-il]-(6-oxo-l,6-dihidro-piridazin-3-il)-ecetsav-metil-észter.

Állatkísérletek szerint a találmányunk szerinti vegyületek a nem-szteroid gyulladásgátlók szokásos gyulladásgátló hatását fejtik ki, a fenti gyógyászati hatóanyagokra jellemző gyomor-bél-rendszert károsító mellékhatások nélkül. E vegyületek hasonlóképpen analgetikus hatást is mutatnak. A találmányunk szerinti vegyületek pl. arthritis, köszvény és autoimmun rendellenességek által okozott gyulladás és fájdalom kezelésére alkalmazhatók. A találmányunk szerinti vegyületek - példálódzó és nemkorlátozó jelleggel - szisztémás lupus erythematosus, reumatoid arthritis és I. típusú diabétesz, valamint rák kezelésére használhatók. A kezelés kifejezésen emlősök betegségeinek bármely kezelése értendő, beleértve a betegség vagy állapot klinikai tünetei kialakulásának megakadályozását, a klinikai tünetek továbbfejlődésének gátlását és a betegség vagy állapot enyhítését, a klinikai tünetek regressziója által.

A legtöbb (la) és (Ib) általános képletű vegyület önmagában is orálisan aktív szelektív prosztaglandin G/H szintáz II (COX II) inhibitor. Egyes (la) és (Ib) általános képletű vegyületek azonban elő-gyógyszerek (prodrug), amelyek a betegnek beadva a szervezetben gyógyászatilag hatásos (ía) illetve (Ib) általános képletű vegyületté alakulnak. A (II) és (III) általános képletű vegyületek a gyógyászatilag aktív (la) és (íb) általános képletű vegyületek előgyógyszere: lehetnek.

Az előnyös (Ja) általános képletű vegyületek szubsztituens-defmíciója a következő. Rí előnyösen hidrogénatomot, -(CHR₂4)(CH₂)_nRH vagy -CHR^Rix csoportot képvisel. R₍ jelentése különösen előnyösen hidrogénatom, ciano-metil-csoport vagy -CHR₂₄R]x csoport, ahol R_!8 jelentése fenilcsoport és Ri<> és R₂o jelentése egymástól függetlenül cianocsoport, halogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport, különösen előnyösen cianocsoport, klóratom vagy metilcso26 ··· · * * · 9 ·· ·· «· • 9 ··*♦ port. Még előnyösebb esetben R] jelentése hidrogénatom, R?, R₃ és R4 jelentése előnyösen hidrogénatom, R₅ jelentése előnyösen kis szénatomszámú alkilcsoport, különösen metilcsoport. R/, jelentése előnyösen kis szénatomszámú alkilcsoport, különösen metilcsoport. R₇ jelentése előnyösen hidrogénatom, halogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport, különösen hidrogénatom, klóratom vagy metilcsoport. R₇ még előnyösebben hidrogénatomot képvisel. Rg jelentése előnyösen fenilcsoport; R₉ előnyösen halogénatomot, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-, kis szénatomszámú alkil-tio- vagy kis szénatomszámú alkenilcsoportot képvisel és Rio és Ru jelentése előnyösen hidrogénatom. R₉ jelentése különösen előnyösen klóratom, brómatom, metil-tio- vagy vinilcsoport, legelőnyösebben klóratom.

Az előnyös (Tb) általános képletu vegyületek szubsztituens-defmiciója a következő:

Rí jelentése előnyösen hidrogénatom, -(CHR₂₄)(CH₂)_nRi₄ vagy -CHR₂₄Rig csoport. R] különösen előnyösen hidrogénatomot, ciano-metil- vagy -CHR₂₄Hi₈ csoportot képvisel, ahol R_]8 jelentése fenilcsoport és R;₉ és R₂₀ jelenrése egymástól függetlenül cianocsoport, halogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport, különösen előnyösen cianocsoport, klóratom vagy metilcsoport. Rí jelentése még előnyösebben hidrogénatom. 1¾ előnyösen hidrogénatomot képvisel. R₅ jelentése előnyösen kis szénatomszámú alkilcsoport, különösen metilcsoport. Rs előnyösen kis szénatomszámú alkilcsoportot, különösen metilcsoportot képvisel. R₇ jelentése előnyösen hidrogénatom, halogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport, különösen hidrogénatom, klóratom vagy metilcsoport, még előnyösebben hidrogénatom. R_s jelentése előnyösen fenilcsoport. R₉ előnyösen halogénatomot, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-, kis szénatomszámú alkil-tiovagy kis szénatomszámú alkenilcsoportot és Rio és Ru előnyösen hidrogénatomot képvisel. R₉ jelentése különösen előnyösen klóratom, brómatom, metil-tio- vagy vinil-csoport, legelőnyösebben klóratom.

Τ ··· ·· • « . *. · • · ··

Az előnyös (II) általános képletű vegyületek szubsztituens-defmiciója a következő: Rí, R3 és R4 előnyösen hidrogénatomot képvisel. R₅ jelentése előnyösen kis szénatomszámú alkilcsoport, különösen metiicsoport. Rö jelentése előnyösen kis szénatomszámú alkilcsoport, különösen metiicsoport. R₇ jelentése előnyösen hidrogénatom, halogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport, különösen hidrogénatom, klóratom vagy metiicsoport, legelőnyösebbem hidrogénatom. R₈ előnyösen fenilcsoportot képvisel, R₉jelentése előnyösen halogénatom, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-, kis szénatomszámú alkil-tio- vagy kis szénatomszámú alkenilcsoport, R₎₀ és Rn jelentése előnyösen hidrogénatom. R₉ különösen előnyösen kíóratomot, brómatomoí, metil-tio- vagy vinilcsoportot, legelőnyösebben klóratomot képvisel. Rí 3 jelentése előnyösen kis szénatomszámú alkoxicsoport.

Az előnyös (III) általános képletű vegyületek szubsztituens-defmiciója a következő: Rj előnyösen hidrogénatomot, -(CHR₂₄)(CH₂)_nRi4 vagy -CHR₂₄R_]S képletű csoportot képvisel. Rj különösen előnyösen hidrogénatomot, ciano-metilvagy -CHR₂₄R_iS képletű csoportot képvisel, ahol R₁₈ jelentése fenilcsoport és R_w és R?o jelentése egymástól függetlenül cianocsoportot, haiogénatomot vagy kis szénatomszámú alkilcsoportot, különösen előnyösen cianocsoportot, klóratomot vagy meíilcsoportot képvisel. Rí még előnyösebben hidrogénatomot képvisel. R₂ és R₃ jelentése előnyösen hidrogénatom. R₅ előnyösen kis szénatomszámú alkilcsoportot, különösen metilcsoportot képvisel. R<, jelentése előnyösen kis szénatomszámú alkilcsoport, különösen metiicsoport. R₇ előnyösen hidrogénatomot, halogénatomot vagy kis szénatomszámú alkilcsoportot, különösen hidrogénatomot, klóratomot vagy metilcsoportot képvisel. R₇ még előnyösebben hidrogénatomot jelent. R₈ előnyösen fenilcsoportot, R₉ halogénatomot, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-, kis szénatomszámú alkil-tio- vagy kis szénatomszámú alkemlcsoportot és R₁₀ és R_n előnyösen hidrogénatomot képvisel. R₉ különösen előnyösen klóratomot, brómatomoí, metil-tio- vágj' vinilcso28 portot, legelőnyösebben klóratomot képvisel. R_!3 jelentése előnyösen kis szénatomszámú alkoxicsoport.

Az R] helyén hidrogénatomot tartalmazó találmányunk szerinti vegyületek tautomereket képeznek; a piridazinon-gyűrűn =0 csoportot tartalmazó vegyületek a megfelelő, hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületekkel egyensúlyban vannak. Az egyensúly azonban a keto-forma javára tolódik el. így pl. találmányunk az (la) általános képletű vegyületek mellett az (la-1) általános képletű tautomer vegyületekre is kiterjed. A (III) általános képletű vegyületek a (III-1) általános képletű tautomer alakban is jelen lehetnek.

A (II) általános képletű vegyületek is tautomer forma alakjában lehetnek jelen. így pl. a (169) vegyület - ahol R_!3 jelentése tiol-csoport - a tautomer tioxo-forma alakjában lehet jelen.

Az (la), (Ib), (II) és (III) általános képletű vegyületek pl. a reakciósémákon bemutatott eljárásokkal állíthatók elő. Az eljárásoknál felhasznált kiindulási anyagok és reagensek kereskedelmi forgalomban levő termékek (pl. Aldrich Chemical Co.) vagy az irodalomból ismert eljárásokkal állíthatók elő. így pl. az alábbi irodalmi helyekre hivatkozunk: Fieser és Fieser: Reagents fór Organic Synthesis, 1-15. kötet (John Wiley és Sons, 1991); Ródd: Chemistry of Carbon Compounds, 1-5. kötet és kiegészítő kötetek (Elsevier Science Publishers, 1989) és Organic Reactions, 1-40. kötet (John Wiley és Sons, 1991). Az alábbi reakciósémák csupán bemutatják a találmányunk szerinti eljárást. A találmányunk szerinti vegyületek más eljárásokkal is előállíthatok, és a reakciósémákon feltüntetett eljárások számos módosítással is végrehajthatók. Az eljárások önmagukban ismert módszerekkel végezhetők ei.

A megfelelő oldószer kifejezés az alkalmazott reakciókörülmények között inért szerves oldószerekre vonatkozik. Oldószerként előnyösen - nemkorlátozó jelleggel - az alábbi oldószereket soroljuk fel: benzol, toluol, acetonitril, tetra• · ·

hidrofurán, dimetil-formamid, kloroform, metilén-klorid, dietil-éter, metanol, piridin, N-metil-pirrolidon, etanol, ecetsav, xilol, 1,2-diklór-etán stb.

Az A-reakciósémán az (la) általános képletű vegyületek előállítását mutatjuk be.

Az 1. lépés során a (2) általános képletű pirrrol-vegyül eteket acilezzük. Az (1) általános képletű acilezőszerként előnyösen benzoil-kloridot (Y jelentése klóratom) vagy Ν,Ν-dimetil-benzamidot (Y jelentése dimetilamino-csoport) alkalmazhatunk. A kiindulási anyagokban Z jelentése előnyösen metil- vagy etilcsoport; R₅ jelentése előnyösen metil- vagy etilcsoport; R<, jelentése előnyösen hidrogénatom vagy metilcsoport; R₇, R_[0 és Rn jelentése előnyösen hidrogénatom. Benzoil-klorid felhasználása esetén további reagens hozzáadására nincs szükség, mert a reakció melegítés hatására lejátszódik. Amennyiben az acilezést Ν,Ν-dimetil-benzamiddal végezzük el, további reagenst is adunk a reakcióelegyhez; e célra pl. - korlátozás nélkül - foszfor-oxikloridot, foszfor-pentakloridot vagy oxalil-kloridot alkalmazhatunk. így pl. eljárhatunk oly módon, hogy az Y helyén dimetilamino-csoportot, R₉ helyén metilcsoportot és Rio és Rn helyén hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületet megfelelő oldószerben (pl. diklór-etánban) foszfor-oxi-kloriddal reagáltatjuk, majd hozzáadjuk a Z helyén etilcsoportot és R₅ és R_f, helyén metilcsoportot tartalmazó (2) általános képletű vegyület megfelelő oldószerrel képezett oldatát. Ezután nátrium-acetátot adunk hozzá. Alternatív módon Y helyén klóratomot, R₉ helyén metoxicsoportot és Rio és Rn helyén hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületet xilolban Z helyén etilcsoportot, R₅ helyén metilcsoportot és Ro helyén hidrogénatomot tartalmazó (2) általános képletű vegyülettel reagáltatunk.

A (2) általános képletű vegyületek többféleképpen állíthatók elő. Stahley és tsai módszerével [J. Org. Chem. 48. 4423 (1983)] Z helyén etiícsoportot és R₅ és R<$ helyén hidrogénatomot tartalmazó (2) általános képletű vegyületek állíthatók elő.

• · · · ·

A (3) általános képletű vegyületek közül előnyösek az észterek (Z jelentése metil- vagy etilcsoport). A (3) általános képletű vegyület azonban nátriumsó is lehet (Z jelentése nátriumatom). Utóbbi esetben a (3) általános képletű vegyületet alkilezőszerrel (pl. metil-jodiddal) reagáltatjuk és a 2. lépés előtt észterré alakítjuk (Z jelentése metilcsoport). Megfelelő oldószerként pl. dimetil-formamidot vagy N-metil-pirrolidont alkalmazhatunk. A (3) általános képletű vegyületek a kereskedelmi forgalomban is beszerezhetők, pl. a zomepirac nátriumsója [1. példa (11) vegyület] és a toimetin [17. példa (10) vegyület] - gyártó cég Sigma Chemical Company. Ennek megfelelően Z, R₅-R₇ és R₉-Rn jelentésétől függően az 1. lépés el is hagyható abban az esetben, ha a megfelelő Z, R5-R7 és R₉-R,, szubsztituenst tartalmazó (3) általános képletű vegyületek kereskedelmi úton beszerezhetők.

A 2. lépés során heteroarilezési reakcióban a (3) általános képletű vegyületet nátrium-hidriddel és 3,6-diklór-piridazinnal megfelelő oldószerben (pí. dimetil-formamid vagy N-metil-pinolidon) reagáltatjuk.

A 3a. lépés hidrolízis. A reakciót példálódzó, nemkorlátozó jelleggel litium-hidroxiddal, nátrium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddal vagy bárium-hidroxiddal végezhetjük el.

A 3b. lépés dekarboxilezés. A reakciót példálódzó, nemkorlátozó jelleggel sósavval, ecetsawal vagy kénsavval hajthatjuk végre.

A 4a. lépés szerinti hidrolízist példálódzó és nemkorlátozó jelleggel nátrium-acetáttal, nátrium-acetát-trihidráítal, ecetsawal, litium-hidroxiddal, nátrium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddal végezhetjük el.

Az A-reakció l-4a. lépése szerint számos (la) általános képletű vegyületet állíthatunk elő. Ide tartozik pl. a (16) és (30)-(60) vegyület.

A 4b. lépés szerinti alkilezést RiX általános képletű vegyületekkel végezzük e! (mely képletben X jelentése bármely kilépő csoport, például - nem korlátozó jelleggel - halogénatom, metánszulfoniloxi- vagy p-toluolszulfoniloxi-cso• ·

3!

port). így pl. R,X általános képletű vegyületként valamely alkil-halogenid, benzil-halogenid vagy halogén-ecetsav-etil-észter stb. alkalmazható. Az alkilezést bázis (pl. cézium-karbonát, nátrium-hidrid, kálium-karbonát) jelenlétében hajtjuk végre.

Az A-reakcióséma l-4b. lépése szerint pl. a (23) vegyületet állíthatjuk elő.

A 4b. lépés alternatív módon acilezés is lehet. Acilezőszerként savkloridok (pl. acetil-klorid) alkalmazhatók, megfelelő bázis (pl. piridin, trietil-amin, tributil-amin vagy N-metil-morfolin) jelenlétében. A fenti acilezési lépéssel R] helyén acetilcsoportot vagy helyettesített acetilcsoportot tartalmazó vegyületek állíthatók elő, pl. a (114) vagy (165) vegyület.

A 4b. lépés alternatív módon úgy is elvégezhető, hogy a (6) általános képletű vegyületet megfelelő oldószerben (pl. metanol, etanol vagy izopropanol) formaldehiddel reagáltatjuk. Ezzel az eljárással pl. R] helyén hidroxi-metil-csoportot tartalmazó vegyületek állíthatók elő, pl. a (153) vegyület.

A B-reakciósémában R4 helyén kis szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó (la) általános képletű vegyületek előállítását mutatjuk be.

Az 1-3. lépés az A-reakcóséma 1 -3b. lépésének felel meg.

A B-reakcióséma 4a. lépése alkilezési reakció. Alkilezőszerként R4X általános képletű vegyületeket alkalmazunk (ahol lejelentése a fent megadott és X jelentése kilépő csoport, pl. az A-reakcióséma 4b. lépésénél felsorolt valamely kilépő csoport). Bázisként az A-reakcióséma 4b. lépésénél felsorolt bázisokat alkalmazhatjuk.

A B-reakcióséma 4b. lépése során a ki ór-piridazon-származékot hidrolizáljuk. A hidrolízist az A-reakcióséma 4a. lépésénél felsorolt reagensekkel hajthatjuk végre.

A B-reakcióséma szerint pl. a (18) vegyületet állíthatjuk elő.

A C-reakcióséma szerinti eljárással R4 helyén cianocsoportot tartalmazó (la) általános képletű vegyületeket állítunk elő.

A 3. lépést az A-reakcióséma 2. lépésénél megadott módon végezzük el.

A 4. lépést az A-reakcióséma 4a. lépésénél megadott módon végezzük el.

Az 1. és 2. lépés során karboxilcsoportot önmagában ismert módon amiddá alakítunk. Az 1. lépésnél a (3) általános képletű vegyületet pl. ammóniával alakítjuk amiddá.

A 2. lépés során az amidot vízelvonással nitrillé alakítjuk. A (90) képletű vegyületet vízelvonószerrel (pl. ecetsavanhidriddel) reagáltatjuk.

A C-reakcióséma szerint pl. a (9) vegyületet állítjuk elő.

A D-reakciósémán az (Ib) általános képletű vegyületek előállítását mutatjuk be.

A D-reakcióséma szerinti 1-4. lépést az A-reakcióséma l-4a. lépése szerint végezzük el.

Az 5. lépés során redukciót hajtunk végre. Redukálószerként ecetsavas közegben cinket alkalmazhatunk.

A D-reakcióséma szerint pl. a (102) vegyületet állítjuk elő.

Az E-reakcióséma a (II) általános képletű vegyületek előállítására szolgál.

Az 1-3. lépést az A-reakcióséma 1 -3b. lépése szerint végezzük el.

A 4. lépés során éterezést végzünk el. Eterezőszerként R]₃H általános képletű alkoholokat (pl. metanol, izopropanol, etanol vagy morfolino-etanol) alkalmazhatunk. A reakciót nátrium vagy nátrium-hidrid jelenlétében végezhetjük el.

Az E-reakcióséma szerint pl. a (19)-(22) vegyületeket állítjuk elő.

Az F-reakcióséma a (Ili) általános képletű vegyületek előállítására szolgái.

Az 1-2. lépést az A-reakcióséma 1-2. lépése szerint tegezhetjük el.

A 3. lépés szerinti hidrolízist nátrium-acetáttal ecetsavban végezhetjük el.

A 4. lépés során hidrolízist hajtunk végre. A reakciót pl. nátrium-hidroxiddal, lítium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal hajtjuk végre. Az 5. lépés szerinti észterezést R_i3H általános képletű alkoholokkal, az E. reakcióséma 4. lépése szerint végezhetjük el. A reakciónál megfelelő észterező ágenseket, pl. karbonil-diimida33 zolt, diciklohexilkarbodiimidet vagy diizopropilkarbodiimidet alkalmazhatunk.

Az F-reakcióséma 1-4. lépése után a (67) képletű vegyületet pl. nátrium-hidrogén-karbonáttal vagy hasonló reagenssel reagáltatva a gyógyászati hatóanyag jobb vízoldhatóságú sóját állítjuk elő. Ezzel a módszerrel pl. a (28) képletű vegyületet állítjuk elő. Az F-reakcióséma 1-5. lépése szerint pl. a (29) vegyületet állítjuk elő.

A fenti reakciósémák szerint előállított vegyületekben levő helyettesítők módosítására számos út áll rendelkezésre. így pl. a kapott vegyületek halogénezése egyszerűen végezhető el. Az egyik módszer szerint a pirrol-gyűrű R₇ helyettesítője helyén levő hidrogénatomot halogénatomra cseréljük le. így pl. a (6) vegyületet megfelelő oldószerben halogénezőszerrel reagáltatjuk. Halogénezőszerként előnyösen l,3-dihalogén-5,5-dimetil-hidantoin, N-klór-szukcinimid vagy N-bróm-szukcinimid alkalmazható. Oldószerként pl. aceton, tetrahidrofurán vagy dimetil-formamid használható. Ezzel a módszerrel a (24), (25) és (87)-(89) vegyületet állítjuk elő.

Az R₉ helyén halogénatomot tartalmazó vegyületek könnyen előállíthatok. A (2) képletű vegyület Rf, helyén halogénatomot tartalmazó halogénezett pirrol-származék lehet. Ezt a vegyületet a 15. példában a (79) vegyületre leírt módon állíthatjuk elő. Ezzel a módszerrel pl. a (80)-(82) képletű vegyület is előállítható.

Az R_ó vagy R₇ helyén kis szénatomszámú alkil-tio-csoportot tartalmazó találmányunk szerinti vegyületek is előállíthatok. A fenti reakciósémákon feltüntetett (1) és (2) képletű vegyületet a G-reakciósémán bemutatott módon Muchowski és tsai módszere szerint [J. Med. Chem. 32, 1202 (1989)] reagáltathatiuk.

Ezután a lépés után a reakciósémákon feltünteti bármely további lépést elvégezhetjük. Ezzel a módszerrel pl. a (107) vegyület állítható elő.

A fenti reakciósémákon szereplő (2) képletű vegyületek R₃ helyén metilcsoporttól eltérő kis szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó alkilezett pirrolok is lehetnek. Ezeket az alkilezett pirrolokat pl. a 16. példában a (85) vegyület készítésére leírt módon (R₅ jelentése etilcsoport, Kijelentése hidrogénatom és Z jelentése etilcsoport) állíthatjuk elő. Az alkilezett pirrolok készítésére alkalmas módszerrel pl. a (86) vegyületet állítjuk elő.

A reakciósémákon R₈ helyén fenilcsoportot tartalmazó vegyületek előállítását mutatjuk be. Ez semmiképpen sem jelenti az oltalmi kör korlátozását, mivel R₈ tienil-, furil- vagy piridilcsoportot is képviselhet. Ezek a vegyületek azzal a változtatással állíthatók elő, hogy (1) általános képletű kiindulási anyagként benzoil-klorid vagy Ν,Ν-dimetil-benzamid helyett tienil-karbonil-kloridot, tienil-dimetilamidot, füril-karbonil-kloridot, furil-dimetilamidot, piridil-karbonil-kloridot vagy piridil-dimetiiamidot alkalmazunk. így pl. tienil-karbonil-klorid alkalmazásával a (62) és (63) képletű vegyületet állítjuk elő.

Az R_s helyén alkinilcsoportot tartalmazó vegyületeket könnyen állíthatjuk elő oly módon, hogy az R₉ helyén levő halogénatomot a megfelelő acetilén-származékkal (pl. trimetil-szilil-acetilén) és más reagenssel (pl. palládium-diacetát, trifenil-foszfm trietil-aminban és acetonitril) történő reagáltatással alkinilcsoportra cseréljük le, majd a reakcióterméket kálium-karbonáttal reagáltatjuk. Ezzel a módszerrel a 20. példa szerint a (65) vegyületet állítjuk elő.

Az R₉ helyén kis szénatomszámú alkil-amido-csoportot tartalmazó vegyületek is könnyen előállíthatok. A fenti reakciósémák szerint R₉ helyén nitrocsoportot tartalmazó (3) képletű vegyületeket könnyen előállíthatunk. A kapott terméket megfelelő reagenssel (pl. nikkel-borid), majd ecetsavanhidriddel reagáltatva a nitrocsoportot kis szénatomszámú alkil-amido-csoporttá alakítjuk. Ezzel a módszerrel a 21. példa szerint a (105) vegyületet állítjuk elő. A (106) vegyület előállításához pl. a (105) vegyületet alkalmazzuk.

A találmányunk szerinti vegyületek és közbenső termékeik izolálását és tisztítását szokásos elválasztási és tisztítási módszerekkel (pl. szűrés, extrakció, kristályosítás, oszlopkromatográfía, preparatív nagynyomású folyadékkromatográfía, vékonyrétegkromatográfía, vastagrétegkromatográfía vagy ezek kombiná35 ciói) végezhetjük el. Az egyes megfelelő elválasztási és izolálási eljárások részleteit a példákban ismertetjük, azonban ezekkel egyenértékű más módszereket is alkalmazhatunk, amelyeknek a megválasztása a szakember kötelező tudásához tartozik.

Találmányunk tárgya továbbá gyógyászati készítmények, amelyek gyógyászatilag hatékony mennyiségben valamely (la), (Ib), (II) vagy (III) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas sóját és legalább egy gyógyászatilag alkalmas excipienst tartalmaznak.

A találmányunk szerinti vegyületek többféle kristályfázis vagy polimorf alakban lehetnek jelen, amelyek vízmentes vagy hidrát formában létezhetnek. így pl. a (16) vegyület legalább három vízmentes kristályforma és két hidrát alakjában lehet jelen. A megfelelő gyógyászati készítményforma vagy adagolási mód szempontjából kedvező fázis vagy forma megválasztása a szakember kötelező tudásához tartozik. Ennek során - példálódzó nemkorlátozó jelleggel - az alábbi vizsgálati módszereket alkalmazhatjuk: stabilitás, kémiai gyártási eljárás vizsgálata, biológiai értékesülés (bioavailability) vizsgálata, gyógyszerkikészítési műveletek vizsgálata (összekeverés, granulálás, nagysebességű tablettázó és kapszulázó gépek alkalmazása) és a tennék stabilitásának vizsgálata (excipiensekkel mutatott kölcsönhatások).

A találmányunk szerinti vegyületeket hidratált vagy vízmentes állapotban dolgozhatjuk be a gyógyászati készítményekbe. Előnyösen a hidratált formákat alkalmazhatjuk.

A gyógyászatilag hatékony mennyiség kifejezés a hatóanyag azon menynyiségét jelenti, amely a kezelésre rászoruló emlősnek beadva gyulladásgátló és/vagy analgetikus szerként a kívánt hatást kifejti. A gyógyászatilag hatékony mennyiség a hatóanyag aktivitásától, a kezelendő betegség vagy állapot súlyosságától, a kezelt emlős testtömegétől, korától stb. függ. A megfelelő gyógyásza36 tilag hatékony mennyiség meghatározása a szakember kötelező tudásához tartozik.

Találmányunk tárgya továbbá eljárás az (la), (Ib), (II) és (III) általános képletű vegyületek és sóik felhasználására gyulladásgátló szerként gyulladás és fájdalom kezelésére oly módon, hogy az ilyen kezelésre rászoruló emlősnek gyógyászatilag hatékony mennyiségben valamely fenti vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas sóját adunk be. Ez az eljárás rák kezelésére is felhasználható.

Találmányunk alapja az a felismerés, hogy az (la), (Ib), (II) és (III) általános képletű vegyületek értékes gyulladásgátló hatóanyagok, azonban a nem-szteroid gyűli adásgáti ók szokásos gyomor-bél-rendszert károsító mellékhatásait nem mutatják. A találmányunk szerinti vegyületek a vesét károsító mellékhatásokat sem fejtenek ki. Ezt a 38. példában a (16) vegyületre igazoljuk.

Találmányunk tárgya továbbá a fenti állapotok kezelésére alkalmas készítmények, amelyek gyógyászatilag hatékony mennyiségben valamely (la), (Ib), (II) vagy (III) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas sóját és valamely gyógyászatilag alkalmas excipienst tartalmaznak.

A találmányunk szerinti vegyületek - mint már említettük - a gyomor-bél-rendszert nem károsító nem-szteroid gyulladásgátló hatóanyagok. A nem-szteroid gyulladásgátló hatóanyagok a COX I és COX II enzim gátlásán keresztül fejtik ki hatásukat; ezek az enzimek az arachidonsavnak prosztaglandin H₂-é történő oxidációját és ciklizációját katalizálják. A COX I a legtöbb szövetben - közöttük a gyomor-bél-rendszerben - fejeződik ki, míg a COX II kifejezése a gyulladásos sejtekben és szövetekben található. Feltételezésünk szerint a COX íí működését specifikusan és szelektíven gátló anyagok a nem-szteroid gyulladásgátló hatóanyagok kívánatos gyógyászati hatásaival (gyulladásgátló és bizonyos analgetikus hatás) rendelkeznek anélkül, hogy a gyomor-bél-rendszerre és a vesére nemkívánatos mellékhatásokat kifejtenének.

A COX II enzimre nagy mértékben spefikus nem-szteroid gyulladásgátló hatóanyagok kiválasztása céljából az előállított vegyületeket teszteltük és szerkezet - hatásszelektivitás összefüggéseket határoztunk meg. Az enziminhibitor komplexek tercier szerkezetének meghatározása is megkönnyíti a hatékony és szelektív inhibitorok felfedezését. Jelentős mennyiségű tisztított humán COX I és COX II enzimhez jutunk a kyt humán COX izoform baculovírus kifejező rendszerben történő kifejezése és az enzimek nagy tisztasági fokra történő tisztítása útján [lásd pl. Bamett és tsai: Purification, Characterization and Selective Inhibition of Humán Prostaglandin G/H Synthase 1 and 2 Expressed in the Baculovirus System, Biochemica Biophysica Acta, nyomdában (1,994)]. A tisztított enzimek mg-os mennyiségben könnyen nyerhetők. Ezenkívül a rekombináns enzimek a natív enzimek tulajdonságaival rendelkeznek és ezért szelektív COX II inhibitorok felismerésére alkalmasak.

Találmányunk tárgya továbbá eljárás a gyomor-bél-rendszert és a vesét nem károsító nem-szteroid gyulladásgátló hatóanyagok kiválasztására oly módon, hogy a hatóanyag ciklooxigenáz I és ciklooxigenáz II enzim gátló hatását meghatározzuk, és a ciklooxigenáz II-nek a ciklooxigenáz I-hez viszonyított szelektív gátlását a gyomor-bél-rendszert és vesét kímélő hatás jelének tekintjük. A szelektív gátlás előnyösen legalább 10-szeres, különösen előnyösen legalább 100-szoros.

A nem-szteroid gyulladásgátló hatóanyagok COX I és COX II gátló hatását az irodalomból ismert bármely módszerrel meghatározhatjuk. Egy ilyen módszert - radiometrikus vizsgálati módszer - a 32. példában ismertetünk. A módszer az alábbi lépésekből áll:

(1) Az enzimet fenollal és hematinnal történő inkubálással aktiváljuk.

(2) A mintát az aktivált enzimmel elegyítjük.

(3) Az elegyet inkubáljuk.

(4) Radiojelzett szubsztrátumot (arachidonsav) adunk hozzá.

(5) Az elegy'et inkubáljuk.

(6) A reakciót leállítjuk.

(7) A terméket a szubsztrátumtól elválasztjuk.

(8) A terméket megszámláljuk; a radioaktivitás szintjét az enzimaktivitás szint7 jéhez viszonyítjuk.

A COX I és COX II aktivitás gátlásának mérésére is enzim immunoassay vizsgálatot alkalmazhatunk. A radiometrikus vizsgálathoz hasonlóan járunk el azzal a változtatással, hogy a szubsztrátum jelzését nem végezzük el, és a terméket (PGE₂) a reakció leállítása után közvetlenül mérjük. A COX I és COX II aktivitás gátlásának mérésére továbbá oxigén-elektród vizsgálati módszer alkalmazható, amelynek során a radiometrikus vizsgálati módszer (1)-(4) lépése után az oxigénfogyasztást mérjük.

A COX II aktivitást a COX I aktivitásnál szignifikáns módon szelektívebben gátló hatóanyagok a nem-szteroid gyulladásgátló hatóanyagok kedvező tulajdonságaival rendelkeznek, azonban a nem-szteroid gyulladásgátlókra jellemző káros mellékhatásoktól mentesek. Fontos körülmény azonban, hogy az előgyógyszerek tisztított COX I-el vagy COX II-vel szemben a fentiekben ismertetett in vitro tesztekben hatástalanok lehetnek. Ezért előbb megállapítandó, hogy az előgyógyszer in vivő milyen gyógyászatilag hatékony vegyületté alakul, majd a gyógyászatilag hatékony vegyület szelektivitását az in vitro teszt segítségével meghatározzuk.

Találmányunk tárgya továbbá eljárás fájdalom és gyulladás kezelésére a gyomor -bél-rendszert és a vesét károsan befolyásoló nemkívánatos mellékhatások nélkül oly módon, hogy az ilyen kezelésre rászoruló emlősnek a ciklooxigenáz Il-t a ciklooxigenáz I-hez viszonyítva szelektíven gátló hatóanyag gyógyászatilag hatékony mennyiségét adjuk be. A találmányunk szerinti vegyületek - mint már említettük - a gyomor-bél-rendszert kímélő nem-szteroid gyulladásgátló hatóanyagok. Sok találmányunk szerinti vegyület a COX ΙΙ-t a COX I-hez viszo39

nyitva szelektíven gátolja. A (16) vegyület a COX ΙΙ-t a kereskedelmi forgalomban levő nem-szteroid gyulladásgátló szereknél szignifikáns mértékben szelektívebben gátolja. A 32. példában levő 2. Táblázatban szelektív COX II gátló hatással rendelkező további találmányunk szerinti vegyületeket sorolunk fel.

Találmányunk tárgya továbbá eljárás a fenti állapotok vagy betegségek kezelésére oly módon, hogy a ciklooxigenázt a COX II aktivitás gátlása útján szelektíven gátoljuk.

A találmányunk szerinti vegyületek várhatóan rákellenes szerként is alkalmazhatók. A találmányunk szerinti vegyületek várhatóan jóindulatú és részlegesen átalakult vastagbél polipok metasztatizálódását akadályozzák meg, a prosztaglandin-szintézis más inhibitoraihoz hasonlóan [lásd Moorghen és tsai: Acta Histochimica Supplementband 39, 195-199 (1990)].

A találmányunk szerinti vegyületeket - mint már említettük - gyógyászatilag hatékony mennyiségben adagoljuk. A találmányunk szerinti vegyületek és sóik az adott hatásterületen szokásos formában és adagolási módokkal alkalmazhatók.

A találmányunk szerinti készítmények hatóanyagtartalma tág határokon belül változhat és általában a készítmény össztömegének kb. 0,01-99,99 %-a. Az előnyös hatóanyagtartalom kb. 1-80 tömeg %. A találmányunk szerinti (la), (Ib), (II) és (III) általános képletű hatóanyagok alkalmazott mennyisége több tényezőtől (pl. az adagolás formája és módja) függ.

A napi dózis általában kb. 0,001-150 mg/kg testtömeg, előnyösen kb.

0,1-75 mg/kg testtömeg, különösen előnyösen kb. 5-20 mg/kg testtömeg. így egy 70 kg-os személy napi dózisa előnyösen kb. 350-1400 mg. Előnyösen alkalmazhatunk pl. naponta kétszer 500 mg-os tablettákat, vagy többször 250 mg-os tablettákat.

A készítményeket szisztémásán vagy helyileg adagolhatjuk, pl. parenterálisan, orálisan (különösen a gyermekgyógyászatban), intravénásán, nazálisán,

transzdermálisan vagy helyi úton. A gyógyászati készítmények szilárd, félszilárd vagy folyékony alakban állíthatók elő, pl. tabletták, kúpok, pillulák, kapszulák, porok, oldatok, szuszpenziók, aeroszolok, emulziók stb. alakjában. Előnyösen pontos adagolást biztosító adagolási egységeket készíthetünk. A találmányunk szerinti gyógyászati készítmények hatóanyagként valamely (la), (lb), (II) vagy (III) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas sóját és kívánt esetben további gyógyászati hatóanyagokat tartalmazhatnak, szokásos gyógyászati hordozóanyagok, adjuvánsok mellett. Excipiensként pl. különböző olajok alkalmazhatók, amelyek ásványi, állati vagy növényi eredetűek vagy szintetikusak lehetnek, pl. mogyoróolaj, szójababolaj, ásványolaj, szezámolaj stb. Folyékony excipiensként - különösen injekciós oldatok esetében - előnyösen víz, konyhasó-oldat, vizes dextróz-oldat és glikolok alkalmazhatók. Gyógyászati excipiensként előnyösen keményítő, cellulóz, talkum, glükóz, laktóz, zselatin, maláta, rizs, liszt, kréta, szilikagél, magnézium-sztearát, nátrium-sztearát, glicerin-monosztearát, nátrium-klorid, tejpor, glicerin, propilénglikol, víz, etanol stb. alkalmazhatók.

Más megfelelő gyógyászati excipiensek és alkalmazásuk az alábbi irodalmi helyen került ismertetésre:Remington: Pharmaceutical Sciences, E.W. Martin (Mack Publishing Company, 18. kiadás, 1990).

A gyógyászati készítmények kívánt esetben kis mennyiségben nem-toxikus segédanyagokat (pl. nedvesítő- vagy emulgeálószerek, pH-beállító pufferek stb.) is tartalmazhatnak. E célra pl. nátrium-acetát, szorbitán-monolaurát, trietanolamin-oleát stb. alkalmazható.

A találmányunk szerinti vegyületeket intravénás injekció formájában is adagolhatjuk. A hatóanyagot, sót, észtert vagy étert megfelelő oldószerben (pl. víz vagy konyhasó-oldat) oldjuk vagy liposzómás készítménybe dolgozzuk be és megfelelő infúziós folyadékban diszpergáljuk. A találmányunk szerinti hatóanygok napi dózisát egyetlen infúzió formájában vagy időszakonként befecskendezett infúzió-sorozattal juttathatjuk a szervezetbe.

Az (la), (Ib), (II) és (III) általános képletű vegyületeket orálisan is adagolhatjuk. A napi dózis-tartomány a kezelendő panaszok súlyosságától függ. A gyógyászatilag alkalmas nem-toxikus készítményt szokásos gyógyászati excipiensek felhasználásával állítjuk elő. E célra pl. gyógyászati minőségű mannitot, laktózt, keményítőt, magnézium-sztearátot, nátrium-szacharint, talkumot, cellulózt, glükózt, zselatint, szacharózt, magnézium-karbonátot stb. alkalmazhatunk. A fenti készítmények oldatok, szuszpenziók, tabletták, pilulák, kapszulák, porok, késleltetett hatóanyagleadású formák stb. alakjában állíthatók elő. A készítmények hatóanyagtartalma általában kb. 25-80 tömeg %.

A találmányunk szerinti készítmények előnyösen kapszulák, pilulák vagy tabletták alakjában állíthatók elő. A készítmények a hatóanyag mellett előnyösen hígítóanyagokat (pl. laktóz, szacharóz, dikalcium-foszfát stb.), szétesést elősegítő anyagokat (pl. keményítő vagy származékai), sikosítóanyagokat (pl. magnézium-sztearát stb.), kötőanyagokat [pl. keményítő, poli(vinil-pirrolidon), akácia gumi, zselatin, cellulóz és származékai stb.] tartalmazhatnak. A gyermekgyógyászatban orális adagolási célokra előnyösen folyékony készítmények alkalmazhatók, pl. szirupok vagy szuszpenziók.

A liposzóma alapú gyógyászati készítmények nem régen a humán klinikai vizsgálatok szakaszába kerültek. Szabályozott hatóanyagleadású folyékony liposzóma készítmények injekciós vagy orális adagolás céljaira Suzuki és tsai által (4 016 100 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) kerültek ismertetésre. Bélben oldódó kapszulába töltött, orálisan adagolható liofílizált liposzóma/peptid gyógyszer keveréket Horikoshi és tsai ismertettek (4 348 384 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). A fenti irodalmi helyek hivatkozásként a jelen szabadalmi leírás részét képezik.

Szisztémás adagolás céljaira kúpokat állíthatunk elő, amelyek szokásos kötőanyagokat és excipienseket tartalmazhatnak, pl. polialkilénglikolok vagy trigliceridek, mint pl. PEG 1000 (96 %) és PEG 4000 (4 %). A kúpok hatóanyagtar42 talma kb. 1-2 tömeg %.

A folyékony gyógyászati készítményeket pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot (kb. 1-20 tömeg %) és kívánt esetben megfelelő gyógyászati adjuvánsokat valamely excipiensben (pl. Az, konyhasó-oldat, vizes dextróz-oldat, glicerin, etanol stb.) a fentiekben leírt módon oldjuk vagy diszpergáljuk, és ily módon oldatokat vagy szuszpenziókat készítünk.

A fenti adagolási egységek készítése a szakember által ismert módszerekkel történik (lásd pl. Remington; Pharmaceutical Sciences c. korábbiakban említett művét). A találmányunk szerinti gyógyászati készítmények minden esetben a kezelendő állapot enyhítéséhez elegendő mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak.

Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy a szabadalom oltalmi körét e példákra korlátoznánk.

A szintézist bemutató példák

1. példa g kereskedelmi forgalomban levő zomepirac-nátriumsót (Sigma) [5-(4-klór-benzoil)-l,4-dimetil-lH-pirrol-2-il]-ecetsav-nátriumsó (1:1) [(11) sz. vegyület] 150 ml dimetil-formamidba mérünk be és 15 ml metil-jodidot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük. Vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint kevés kiindulási anyag van jelen. Az elegyet 700 ml vízhez adjuk és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel ötször és konyhasó-oldattal egyszer mossuk, szárítjuk és kis térfogatra bepároljuk. A maradékhoz kb. azonos térfogatú hexánt adunk, az elegyet szűrjük, hexánnal újra mossuk és levegőn szárítjuk. 20,0 g [5-(4-klór-benzoil)- 1,4-dimetil-lH-pirrol-2-il]-ecetsav-metil-észtert kapunk [(12) sz. vegyület].

g (12) sz. vegyületet 400 ml dimetil-formamidba bemérünk, 0 °C-ra hütjük, majd külön-külön kb. iO perc alatt 4 részletben 45 g 3,6-diklór-piridazint és 11,4 g 60 %-os nátrium-hidridet adunk hozzá. Az adagolás befejezése után a

jégfürdőt eltávolítjuk. A reakcióelegy 45 perc múlva elvégzett vékonyrétegkromatográfiás meghatározása azt mutatja, hogy kiindulási észter van jelen (diklór-piridazint nem mutattunk ki). Ezután további 5 g 3,6-diklór-piridazint és 750 mg nátrium-hidridet adunk hozzá; kb. 45 perc múlva végzett vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint észter nincs jelen. A reakcióelegyet 1400 ml 80 g nátrium-hidrogén-szulfátot tartalmazó vízbe öntjük, az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, vízzel ötször és konyhasó-oldattal egyszer mossuk, szárítjuk, bepároljuk és kevés hexánnal rázatjuk. A hexánt dekantáljuk és elöntjük. A maradékot bepároljuk.

A kapott [5-(4-klór-benzoil)- 1,4-dimetil- lH-pirrol-2-il]-(6-klór-piridazin-3-iI)-ecetsav-metil-észter [(13) sz. vegyület] 137,5-138 °C-on olvad.

A (13) sz. vegyületet 300 ml metanolba mérjük be. A kapott elegyhez 100 ml vizet és 11,2 g lítium-hidroxid-hidrátot adunk és szobahőmérsékleten keverjük. Ily módon [5-(4-klór-benzoil)-1,4-dimetil-lH-pirrol-2-il]-(6-klór-piridazin-3-il)-ecetsav-lítiumsót (1:1) kapunk [(14) sz. vegyület].

A reakció vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint kb. 90 perc alatt végetér. A reakcióelegyet 1400 ml víz és 100 ml tömény sósav elegy éhez adjuk (buborékolás lép fel) és kb. 15-20 percen át keverjük. Az elegyet szűrjük, a szilárd anyagot vízzel kétszer mossuk, majd 100 ml etil-acetát és 200 m! hexán elegyével keverjük, ismét szüljük, hexánnal mossuk és levegőn szárítjuk. 41,2 g (4-klór-fenil)-[5-(6-klór-piridazin-3-il-metil)-l,3-dimetil-lH-pirrol-2-il]-metanont kapunk [(i 5) sz. vegyület], op.: 157-159 °C.

A (15) sz. vegyületet 200 ml ecetsavba mérjük be és 10 g nátrium-acetátot adunk hozzá. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint kb. 1 óra múlva kiindulási anyag nincs jelen. A melegítést megszüntetjük és 1500 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet kb. 15 percen át keverjük, szüljük, a szilárd anyagot kb. 200 ml aceton és 100 ml hexán elegyével keverjük, ismét szüljük, hexánnal kétszer mossuk és levegőn szárítjuk. 36,0 g 6-[5-(4-klór-benzoil)-l,4-dimetil-lH-pinOl-2-il-metil]-

-2H-piridazin-3-ont kapunk [(16) sz. vegyület], op.: 202-203 °C.

2, példa

3,24 g, az 1. példa szerint előállított (15) sz. vegyületet dimetil-formamidban oldunk, majd 430 mg 60 %-os nátrium-hidridet adunk hozzá. Az anion-képződést 30 percen át végezzük. Az elegyhez 1,0 ml metil-jodidot adunk. Vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint a reakció kb. 1 óra múlva teljessé válik. Az elegyet vízhez adjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel ötször és konyhasó-oldattal egyszer mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk és 1:1 arányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk (a nyersterméket szilikagélen abszorbeál tatjuk). 2,3 g (4-klór-fenil)-[5-[l-(6-klór-piridazin-3-il)-etil]-l,3-dimetil-lH-pirrol-2-il]-metanont kapunk [(17) sz. vegyület].

A (17) sz. vegyületet 40 ml ecetsavba mérjük be és 600 mg nátrium-acetátot adunk hozzá. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint kiindulási anyag kb.

perc múlva nincs jelen. Az elegyet kb. 300 ml vízbe öntjük, szobahőmérsékleten kb. 30 percen át keverjük, szűrjük, vízzel, acetonnal és hexánnal mossuk, majd szárítjuk. 1,8 g 6-[l-[5-(4-klór-benzoil)-l,4-dimetil-lH-pirrol-2-il]-etil]-2H-piridazin-3-ont kapunk [(18) sz. vegyület], op.: 194,1-196,0 °C.

3, példa

720 mg, az 1. példa szerint előállított (15) sz. vegyületet 20 ml metanolba mérünk be. Ezután 530 mg nátrium-acetátot adunk hozzá. A reakcióelegyet kb.

órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint kiindulási anyag nincs jelen. Az elegyhez diklór-metánt adunk, majd szilikagélen abszorbeáltatjuk és bepároljuk. A szilikagélt szilikagél-oszlopra visszük fel és 1:1 arányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. Kb. 600 mg terméket kapunk.

A fenti terméket etil-acetáttal és hexánnal keverjük, szűrjük és szárítjuk.

255 mg (4-klór-fenil)-[5-(6-metoxi-piridazin-3-il-metil)-1,3-dimetil-1 H-pirrol-2-il]-metanont kapunk [(19) sz. vegyület], op.: 152,5-153,5 °C.

4, példa

400 mg 60 %-os nátrium-hidridet kb. 20-25 ml izopropanolhoz adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten a nátrium-hidrid teljes elfogyásáig keverjük. A kapott szürke homokszínű folyadékhoz 720 mg, az 1. példa szerint előállított (15) sz. vegyületet adunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint kb. 4 óra múlva a reakció teljessé válik. Az elegyhez a teljes oldódás elősegítése céljából diklór-metánt adunk. Az elegyet a 3. példában leírt módon tisztítjuk. 496 mg (4-klór-fenil)-[5-(6-izopropoxi-piridazin-3-il-metil)- 1,3-dimetil- lH-pirrol-2-il]-metanont kapunk [(20) sz. vegyület], op.: 124,9-126,3 °C.

5, példa

240 mg nátriumot etanolban oldunk és a nátrium teljes mennyiségének elfogyása után 720 mg, az 1. példa szerint előállított (15) sz. vegyületet adunk hozzá. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint 4 óra múlva kiindulási anyag már nincs jelen.

Az elegyet a 3. példában leírt módon tisztítjuk. 421 mg (4-klór-fenil)-[5-(6-etoxi-pindazin-3-il-metil)- 1,3-dimetil- lH-pirrol-2-il]-metanont kapunk [(21) sz. vegyület], op.: 132,8-133,7 °C.

6, példa

0,9 ml morfolino-etanolt tetrahidrofuránban oldunk és 400 mg 60 %-os nátrium-hidridet adunk hozzá. A morfolino-etanol nátriumsója képződik. A buborékolás megszűnése után 720 mg, az 1. példa szerint előállított (15) sz. vegyületet adunk hozzá. Az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd vékonyrétegkromatográfiás elemzésnek vetjük alá, amely azt mutatja, hogy kiindulási anyag kb. 3 óra múlva nincs jelen. Az elegyhez diklór-metánt adunk, szilikagélen abszorbeáltatjuk, szilikagél-oszlopon futtatjuk és 95:5 arányú diklór/metanol eleggyel eluáljuk. Az oszlopról a terméket etil-acetáttal oldjuk le, majd fölös mennyiségű dietil-éteres hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk és bepároljuk. A szilárd maradékot etil-acetáttal keverjük és szárítjuk. 446 mg (4-klór-fenil)-[5-[6-(2-morfolin-4-il-etoxi)-piridazin-3-il-metil]-l,3-dimetil-lH-pirrol-2-il]-metanont kapunk [(22) sz. vegyület], op.: 132,8-133,5 °C.

7. példa

1,025 g, az 1. példa szerint előállított (16) sz. vegyületet dimetil-formamidban oldunk. Az oldathoz 1,95 g (2 ekvivalens) Cs2CO₃-t és 0,19 ml metil-jodidot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten nitrogén-atmoszférában egy éjjelen át keverjük. Vékonyrétegkromatográfíás meghatározás szerint a reakció gyakorlatilag teljesen lejátszódott. Az elegyet vízhez adjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel ötször és konyhasó-oldattal egyszer mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 5 % diklór-metán/metanol eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. Kb. 300 mg (23) sz. vegyületet kapunk. Aceton és hexán elegyéből történő átkristályosítás után 249 mg

6-[5-(4-klór-benzoil)-1,4-dimetil-lH-pirrol-2-il-metil]-2-metil-2H-piridazin-3-ont kapunk [(23) sz. vegyület], op.: 139,9-140,2 °C.

8. példa

2,72 g, az 1. példa szerint előállított (16) sz. vegyületet 240 ml 1:1 arányú tetrahidrofurán-aceton elegybe mérünk be. Az elegyhez jégfurdőn való hűtés közben 1,68 g l,3-diklór-5,5-dimetil-hidantoint adunk. A reakcióelegyet 0 °C-on keverjük és a reakció teljesséválásáig vékonyrétegkromatográfiás úton követjük nyomon. Az elegyet kb. 500 ml 5 %-os nátrium-szulfit-oldathoz adjuk, diklór-metánnal extraháljuk, vízzel egyszer mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal keverjük és szűrjük. 1,5 g 6-[3-klór-5-(4-klór-benzoil)-1,4-dimetil-lH-pirrol-2-il-metil]-2H-piridazin-3-ont kapunk [(24) sz. vegyület], op.: 247,2-248,5 °C.

·· ···· «· • · · ··· ·

9. példa

1,36 g (16) sz. vegyületet 120 ml 1:1 arányú tetrahidrofurán/aceton elegybe mérünk be. Az elegyet 0 °C-ra hűtjük és 1,23 g l,3-dibróm-5,5-dimetil-hidantoint adunk hozzá. A reakcióelegyet jégfürdőhőmérsékleten kb. 60 percen át keverjük. Az elegyet 5 %-os nátrium-szulfit-oldathoz adjuk, diklór-metánnal extraháljuk, vízzel kétszer és konyhasó-oldattal egyszer mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket etil-acetáttal keverjük, szűrjük és szárítjuk. 1,33 g 6-[3-bróm-5-(4-klór-benzoil)-1,4-dimetil-1 H-pirrol-2-ol-metil]-2H-piridazin-3-ont kapunk [(25) sz. vegyület], op.: 231,0-231,5 °C.

10. példa

4,0 g, az 1. példa szerint előállított (13) sz. vegyületet 35 ml ecetsavba bemérünk, majd 1,5 g nátrium-acetát hozzáadása után visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint a reakcióelegy kb. 90 perc múlva kiindulási anyagot nem tartalmaz. A reakcióelegyet vízbe öntjük, az elegyet szűrjük és a szilárd anyagot etil-acetát/hexán eleggyel keverjük és szárítjuk. 3,5 g [5-(4-klór-benzoil)-1,4-dimetil-1 H-pirrol-2-il]-(6-oxo-l,6-dihidro-piridazin-3-il)-ecetsav-metil-észtert kapunk [(26) sz. vegyület], od.: 216-217,5 °C.

X

1.59 g (26) sz. vegyületet 20 mi metanolba bemérünk, 12 ml 0,98 mólos nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegy vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint 2 óra múlva kiindulási anyagot nem tartalmaz. Az elegyet nátrium-hidrogén-szulfát-oldathoz (5 g/300 ml) adjuk, lehűtjük, 20 percen át keverjük és szűrjük. A terméket hexánnal mossuk, aceton/hexán eleggyel keverjük és szárítjuk. 1,14 g [5-(4-klór-benzoil)-l,4-dimetiI-lH-pinOl-2-il]-(6-oxo-l,6-dihidiO-piridazin-3-il)-ecetsavat kapunk [(27) sz. vegyület], A terméket nátriumsója formájában jellemezzük. Az [5-(4-klór-benzoil)-1,4-dimetil-1 H-pirrol-2-iIl-(6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-ecetsavas-nátriumsó (1:1) a (28) sz. vegyület.

11. példa

385 mg, a 10. példa szerint előállított (27) sz. vegyületet metanolba mérünk be. Ezután 84 mg nátrium-hidrogén-karbonát kevés vízzel képezett oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 10 percen át keverjük, majd szárazrapároljuk. 355 mg (28) sz. vegyületet kapunk, op.: 189 °C (habzás).

12. példa

385 mg, a 10. példa szerint előállított (27) sz. vegyületet tetrahidroruránba mérünk be, majd 200 mg karbonildiimidazolt és 0,15 ml morfolino-etanolt adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük. Vékonyrétegkromatográfíás meghatározás szerint [5-(4-kIór-benzoil)-1,4-dimetil-IH-piriOl-2-il]-(6-oxo-l,6-dihidro-piridazin-3-il)-ecetsav-2-morfolm-4-il-etiI-észter [(29) sz. vegyület] és a dekarboxilezett termék [(16) sz. vegyület] keveréke van jelen. Az elegyet vízhez adjuk, etil-acetáttal extraháljuk, konyhasó-oldattal és vízzel egyszer-egyszer mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szihkagéloszlopon kromatografáljuk és 95:5 arányúi diklór-metán/metanol eleggyel futtatjuk. A terméket etil-acetátban oldjuk, az oldatot dietil-éteres hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk és szárazrapároljuk. A maradékot etil-acetáttal keverjük, szűrjük és szárítjuk. 167 mg (29) sz. vegyületet kapunk, op.: 162,5 °C (habzás).

13. példa

7,6 g (0,05 mól) N,N,4-trimetil-benzamid [(69) sz. vegyület] és 7,46 g (0,048 mól) foszfor-oxi-klond 100 ml diklór-etánnal képezett oldatát 45 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és 5,0 g (0,025 mól) (Í,4-dimetil-lH-pirro!-2-il)-ecetsav-etil-észter [(70) sz. vegyület] 20 ml diklór-etánna! képezett oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, maid szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Ezután 4,5 g (0,54 mól) nátríum-acetát és 200 ml víz oldatát adjuk hozzá és az elegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A kér fázist elválasztjuk, a vizes réteget kétszer 100 ml diklór-metánnal

extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket Florisil® oszlopon kromatografáljuk és 9:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel eluáljuk. 5,1 g [l,4-dimetil-5-(4-metil-benzoil)-lH-pirrol-2-il]-ecetsav-etil-észtert kapunk [(71) sz. vegyület],

14. példa

2,0 g (0,012 mól) (1-metil-lH-pirrol-2-il)-ecetsav-etil-észter [(73) sz. vegyület] és 6,12 g (0,036 mól) 4-metoxi-benzoil-klorid [(72) sz. vegyület] 50 ml xilollal képezett oldatát 60 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A kapott oldatot aluminium-oxid-oszlopra visszük fel és előbb hexánnal, majd 9:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel eluáljuk. 2,0 g [5-(4-metoxi-benzoil)-l-metil-lH-pirrol-2-il]-ecetsav-etil-észtert [(74) sz. vegyület] kapunk, kitermelés 56 %.

15. példa

Oxo-(lH-pirrol-2-il)-ecetsav-eíil-észtert [(75) sz. vegyület] a Behr és tsai által leírt módszerrel [Acta Chem. Scand. 27, 2411 (1973)] állítunk elő. 50 g (0,29 mól) (75) sz. vegyület és 500 ml aceton oldatát 5 °C-ra hűtjük mechanikus keverés közben. Ezután 65,0 g (0,32 mól) l,3-diklór-5,5-dimetil-hidantoint adunk hozzá és a reakcióelegy hőmérsékletét 15 °C-ra hagyjuk emelkedni. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd 1 liter 10 %-os nátrium-hidrogén-szulfit-oldatba öntjük és háromszor 300 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 500 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket szilikagél-oszlopon végzett kromatografálással és 95:5 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 25 g (4-klór-lH-pirrol-2-il)-oxo-ecetsav-etil-észtert kapunk, kitermelés 42 % [(76) sz. vegyület].

10,0 g (0,049 mól) (76) sz. vegyület és 25 ml dimetil-formamid oldatához

8,25 g (0,059 mól) vízmentes kálium-karbonátot adunk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet egy órán át keverjük, majd a szuszpenziót 5 °C-ra hűtjük, 3,3 ml (0,054 mól) metil-jodidot adunk hozzá és a keverést 3 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet 500 ml 10 %-os sósavba öntjük és háromszor 500 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat ötször 100 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 14,0 g nyersterméket kapunk, amelyet Florisilen végzett kromatografálással és 9:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálássál tisztítunk. 11,5 g (4-klór-l -metil- lH-pirrol-2-il)-oxo-ecetsav-etil-észtert kapunk, kitermelés 100 % [(77) sz. vegyület],

14.8 g (0,39 mól) nátrium-borohidrid, 100 ml etanol és 20 ml víz szuszpenziójához -78 °C-on 28,0 g (0,13 mól) (77) sz. vegyület 500 ml metanollal képezett oldatát adjuk. A reakcióelegy hőmérsékletét -50 °C-ra hagyjuk emelkedni, majd mechanikus keverővei 2 órán át keverjük. A reakcióelegy pH-ját vizes ecetsavval 8-ra állítjuk be és bepároljuk. A maradékot 300 ml etil-acetátban oldjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Fehér szilárd anyag alakjában 26 g (4-klór-l-metil-lH-pirrol-2-il)-hidroxi-ecetsav-etil-észtert [(78) sz. vegyület] kapunk, amelyet a következő lépésnél tisztítás nélkül használunk fel.

28,0 g (0,11 mól) jód és 1 liter benzol oldatához mechanikus keverés közben 59,0 g (0,22 mól) trifenil-foszfmt adunk; 10 perc múlva sárga szilárd anyag válik ki. A nyersterméket [(78) sz. vegyület] szilárd anyag formájában hozzáadjuk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán ár keverjük. A reakcióelegyet Celiten® átszűrjük és a szűrlet térfogatát egyharmadára csökkentjük. A maradékot Florisil-oszlopra visszük fel és 9:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel eíuáljuk. 14,0 g (4-klór-1-metil-lH-piiTol-2-il)-ecetsav-etil-észtert kapunk [(79) sz. vegyület]. A két lépés összkitermelése 54 %.

16, példa

10.8 g (0,23 mól) 50 %-os nátríum-hidrid/ásványolaj diszperzió 20 ml dimetil-forntamiddal képezett szuszpenzióját jégfürdőn lehűtjük, majd 25,0 g ’t (0,15 mól) (75) sz. vegyület (lásd 15. példa) 50 ml dimetil-formamiddal képezett oldatát adjuk hozzá. A reakciót 2 órán át szobahőmérsékleten végezzük, majd a reakciőelegyet jégfurdőn lehűtjük és 23,99 ml (0,3 mól) etil-jodidot adunk hozzá. A reakciőelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 10 %-os sósavba öntjük, lehűtjük és a vizes oldatot kétszer 300 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat ötször 300 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket Florisil-oszlopon végzett kromatografálással és 9:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk.

8,6 g (l-etil-lH-pirrol-2-il)-oxo-ecetsav-etil-észtert [(83) sz. vegyület] kapunk, kitermelés 30 %.

8,6 g (0,044 mól) (l-etil-lH-pirrol-2-il)-oxo-ecetsav-etil-észter [(83) sz. vegyület] és 300 ml metanol oldatát -70 °C-ra hűtjük és 5,0 g (0,13 mól) nátrium-borohidridet adunk hozzá. A reakciőelegyet 3 órán át -70 °C-on keverjük, majd 1:1 arányú ecetsav-víz eleggyel pH 8 értékre semlegesítjük, 200 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Fehér szilárd anyag alakjában 9,0 g (I-etiI-lH-pirrol-2-il)-hidroxi-ecetsav-etil-észtert kapunk [(84) sz. vegyület], amelyet a következő lépésnél közvetlenül felhasználunk.

9,0 g (84) sz. vegyületet 50 ml 1,2-diklór-metánban oldunk és előbb 2,92 g (0,07 mól) cink-jodidot (Znl₂), majd 14,35 g (0,23 mól) NaBH₃CN-t adunk hozzá szobahőmérsékleten. A reakciőelegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jegesvízbe öntjük. A terméket 250 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket (7,2 g) Florisil-oszlopon végzett kromatografálással és 9:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 2,0 g (l-etil-lH-pirrol-2-il)-ecetsav-etil-észtert [(85) sz. vegyület] kapunk. A két lépés összkitermelése 24 %.

17, példa

6-[5-(4-metil-benzoil)-1-metil-1 H-pirrol-2-il-metil]-2H-piridazin-3-ont ··»

.... . ... , .

- · · · · · ·· ·· · Μ-, [(100) sz. vegyület] az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon, a kereskedelmi forgalomban levő tolmetin-nátriumsóból (Sigma) [l-metil-5-(4-metil-benzoíl)-lH-pirrol-2-il]-ecetsav-nátriumsó (1:1) [(10) sz. vegyület] - kiindulva állítjuk elő.

18, példa

300 mg (0,97 millimól), a 17. példa szerint előállított (100 sz. vegyület, ml aceton és 15 ml tetrahidrofurán oldatához -5 °C-on 192 mg (0,97 millimól) l,3-dik!ór-5,5-dimetil-hidantoint adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és 1 óra múlva további 30 mg l,3-diklór-5,5-dimetii-hidantoint adunk hozzá. A reakcióelegyet 10 perc múlva 5 %-os nátrium-hidrogén-szulfít-oldatba öntjük és kétszer 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist konyhasó-oldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket preparatív vékonyrétegkromatográfiával (etil-acetát) tisztítjuk. 161 mg 6-[3-klór-5-(4-metil-benzoil)-l-metil-lH-pirrol-2-il-metil]-2H-piridazin-3-ont kapunk [(87) sz. vegyület], Op.: 212-214 °C.

19, példa

1,5 g (4,9 milíimól), a 17. példa szerint előállított (100) sz. vegyület és 0,96 g (14,6 millimól) aktivált cink 25 ml ecetsawal képezett szuszpenzióját erőteljes keverés közben 3 órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett fon aljuk.

A reakcióelegyet Ceíiten átszűrjük és a maradékot diklór-metánnal mossuk. Az oldatot bepároljuk és a szilárd anyagot (1,55 g) etil-acetátból kristályosítjuk.

774 mg 6-[5-(4-metil-benzoil)-1-metil-1 H-pirrol-2-il-metil]-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ont [(102) sz. vegyület] kapunk. Kitermelés 51 %. A kristályos tennék 171-172 °C-on olvad.

20, példa

A 6-[5-(4-bróm-benzoil)- 1-metií-1 H-pinOl-2-il-metil]-2H-piridazin-3-ont [(57) sz. vegyület] az A-reakcióséma l-4a. lépése szerint állítjuk elő.

·

I «·<

• · ···

.., .... ...

• · 4 • · · ·· ·· ·· *

0,4 g (0,011 mól) (57) sz. vegyület, fölös mennyiségű trimetil-szilil-acetilén, 24 mg (0,1 millimól) palládium-diacetát, 47 mg (0,18 millimól) trifenil-foszfín és 6 ml trietil-amin 3 ml acetonitrillel képezett oldatát argon-atmoszférában 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk és a nyersterméket flash-kromatografálásnak vetjük alá (etil-acetát).

380 mg 6-[l-metil-5-[4-(2-trimetil-szilanil-etinil)-benzoil]-lH-pirrol-2-il-metil]-2H-piridazin-3-ont [(61) sz. vegyület] kapunk, kitermelés 90 %.

365 mg (0,94 millimól) (61) sz. vegyület és 30 mg kálium-karbonát 10 ml metanollal képezett szuszpenzióját szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot szilikagélen végzett flash-kromatografálással és etil-acetátos eluálással tisztítjuk. 184 mg 6-[5-(4-etinil-benzoil)-1-metil-lH-pirrol-2-il-metil]-2H-piridazin-3-ont kapunk [(65) sz. vegyület], kitermelés 62 %. Op.: 185-187 °C (hexán-aceton).

21. példa

Az [l-metil-5-(4-nitro-benzoil)-lH-pirrol-2-il]-ecetsav-metil-észtert [(104) sz. vegyület] az A-reakcióséma 1. lépése szerint állítjuk elő.

2,5 g (,8,3 millimól) (104) sz. vegyület, 2,5 g Ni?B és 35 ml 1 mólos sósav 140 ml metanollal képezett oldatát olajfürdőn 30 percen át 65 °C-on melegítjük.

A reakcióelegyet tömény ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyers extraktumot oszlopkromatografálással és 6:4 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. 2,03 g kívánt anilin-származékot kapunk, kitermelés 90 %.

2,2 g (8,1 millimól) anilin-vegyület, 25 ml ecetsavanhidrid és 50 ml piridin elegyét szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk és toluolos azeotrop desztillációt hajtunk végre. Fehér szilárd anyag alakjában ··» ··· ··

2,35 g nyers [5-(4-acetilamino-benzoil)-l-metil-lH-pirrol-2-il]-ecetsav-metil~észtért [(105) sz. vegyület] kapunk, amelyet a következő reakciókhoz további tisztítás nélkül használunk fel.

22. példa

5,0 g, az 1. példa szerint előállított (15) sz. vegyületet 14 ml vízmentes hidrazinban és 2 ml n-butanolban szuszpendálunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, miközben a szilárd anyag feloldódik és a reakcióelegy homogénné válik. Vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint a reakcióelegy egy órás visszafolyatás után kiindulási anyagot már nem tartalmaz.

A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük. A kiváló csapadékot szűrjük, vízzel és éterrel kétszer-kétszer mossuk és 3 órán át vákuumban (kb. 0,1 Hgmm) szárítjuk. 5,45 g terméket kapunk (> 100 %). 2,0 g fenti szilárd terméket víz és dimetil-formamid elegyéből átkristályosítunk. 1,45 g (4-klór-fenil)-[5-(6-hidrazino-piridazin-3-il-metil)-l,3-dimetil-lH-pirrol-2-il]-metanont kapunk [(96) sz. vegyület], A maradék anyagot a további reakciókhoz használjuk fel.

300 mg (96) sz. vegyületet 20 ml vízmentes metanolban szuszpendálunk és kb. 500 mg Raney-nikkel (metanollal háromszor mosott) 3x2 ml metanollal képezett szuszpenzióját adjuk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük, üvegszürőágyon átszűrjük. A kapott sárga szilárd anyagot metil-cianid, dimetíl-formamid és víz elegyéből átkristályosítjuk. 215 mg [5-(6-amino-piridazin-3-il-metíl)-l,3-dimetil-lH-pirrol-2-il]-(4-klór-fenil)-metanont kapunk [(103) sz. vegyület], op.: 206,8-209 °C.

Analízis: számított: C%=63,44; H%=5,03; N%= 16,44;

talált: C%=63,26; H%=4,98; N%=16,53.

23, példa

500 mg, az 1. példa szerint előállított (15) sz. vegyületet 3 ml vízmentes etanolban oldunk. Az elegyben 127 mg (1,2 ekvivalens, 1,67 millimól) tiokarbamidot szuszpendálunk és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett .: .··. ···: ·*·; .·» : ··: . · · .

•·· ·· ··* *«»* ·· forraljuk. Az oldat a visszafolyatás alatt homogénné válik, majd kb. 15 perc múlva csapadék képződik. A reakcióelegyet összesen 45 percen át forraljuk. Vékonyrétegkromatográfiás meghatározás (20 % etil-acetát/hexán) változást nem mutat, azonban a csapadékkiválás ezen a ponton megszűnik. A reakcióelegyet lehűtjük és az etanolt vákuumban eltávolítjuk. A szilárd maradékhoz 147 mg (1 ekvivalens, 1,39 millimól) nátrium-karbonát 1 ml vízzel képezett oldatát adjuk. A reakcióelegyet 15 percen át keverjük, szűrjük és a szilárd anyagot vízzel és etanollal mossuk. Aceton és hexán elegyéből történő átkristályosítás után olajzöld szilárd anyag alakjában 275 mg (4-klór-fenil)-[5-(6-merkapto-piridazin-3-il-metn)-l,3-dimetil-1 H-pirrol-2-il]-metanont kapunk [(169) sz. vegyület], op.: 220,4-222,4 °C.

Analízis: számított: C%=60,41; H%=4,51; N%= 11,74;

talált: C%=60,15; H%=4,34; N%=ll,80.

24. példa

A (16) sz. vegyület - mint már említettük - legalább 3 kristályfonna (fázis I, fázis II és fázis III) és két hidrát (hidrát I és hidrát 11) alakjában van jelen,

A fázis l-t a (16) sz. vegyület metanolból, etanolbói, etanol/ecetsav-elegyből, acetonból, etil-acetátból, etil-acetát/'ecetsav elegyből· diklőr-metánból, tetrahidrofuránból vagy tetrahidrofurán/etil-acetát elegyből történő átkristályosításakor kapjuk. Az őröletlen fázis 1 (kb. 200 pm) 40 °C-on 75 % relatív nedvességtartalmú térben legalább 4 napon át fizikailag stabil. Őrlés és mikronizálás fázis-átváltozást nem okoz. A fázis I vízben szuszpendálva monohidráttá - hidrát I- alakul. A hidrát 1 alkoholban történő szuszpendáláskor fázis í-é alakul vissza.

A fázis íí-t a (16) sz. vegyület toluolos átkristályosításakor kapjuk. A fázis II vízben szuszpendálva a másik hidráttá - hidrát II - alakul át. A fázis II alkoholban vagy etil-acetátban történő szuszpendáláskor fázis I-é alakul át.

«·· • V ·* ·

A fázis IH-t a (16) sz. vegyület ecetsav/víz elegyból történő gyors kicsapásakor nyerjük. A fázis III vízben szuszpendálva hidrát í-é alakul át. A fázis III alkoholban szuszpendálva fázis I-é alakul át.

A hidrát I - egy monohidrát - a (16) sz. vegyület ecetsav/víz elegyból történő lassú átkristályosításakor is keletkezik. A hidrát I 40 °C-on szokásos relatív nedvességtartalom mellett, 11-95 % relatív nedvességtartalom tartományban és 40 °C-on 75 % relatív nedvességtartalom mellett fizikailag stabil (14 nap). Dehidratálást 100 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten elvégezve metastabil forma képződik, amely szobahőmérsékleten és 23 % relatív nedvességtartalom mellett a hidrát Γ'-é alakul vissza. A hidrát I 120 °C-on történő hevítéskor fázis-átalakulással egy másik vízmentes kristály formát eredményez.

A jellemző adatok és fizikai tulajdonságok alapján a biológiai értékesülés és kikészítés további értékeléséhez a fázis I-t és a hidrát I-t alkalmazzuk.

Kikészítési példák

Az alábbi példákban hatóanyagként a (16) sz. vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítását mutatjuk be. Hatóanyagként a fenti készítmények előállításánál azonban az 1-23. példák szerint előállított más (la), (Ib), (I!) és (III) általános képletű vegyületeket is felhasználhatunk.

25, példa

Ebben a példában hatóanyagként a (16) sz. vegyületet tartalmazó orális adagolásra szolgáló gyógyászati készítmény előállítását mutatjuk be. A (16) sz. vegyületet és Povidonet 1:0,5 = 1:5 tömegarányban összekeverünk; szilárd diszperziót kapunk. A (16) sz. vegyületet és a povidonet előbb ecetsavban 80 °C-on oldjuk, majd 110 °C-on vákuumban gyorsan bepároljuk. A maradékot keményhéjú zselatmkapszulába vagy Syntex szuszpenziós hordozóba (SSV = 0,9 % nátrium-klorid, 0,5 % nátrium-karboxi-metil-cellulóz, 0,4 % poliszorbát 80,

0,9 % benzil-alkohol és 97,3 % desztillált víz) visszük be.

A jelen példa, valamint a 26. példa szerinti eljárással kapott homogén anyag oldható mátrixban egyenletesen diszpergált, viszonylag kis kristályokból és/vagy amorf gyógyszerfázisból áll. Vízben végzett oldódási vizsgálatok szerint a hatóanyag ebből a mátrixból gyors kezdeti felszabadulást mutat.

A (16) sz. vegyületet és povidont más oldószerekben (pl. etanol, metilén-klorid és etanol/metilén-klorid elegy) is oldhatjuk.

26, példa

Ebben a példában hatóanyagként a (16) képletű vegyületet tartalmazó más orális készítmények előállítását mutatjuk be.

A (16) sz. vegyületet és citromsavat 1:1,2 = 1:1,5 tömegarányban összekeverünk; szilárd diszperzió képződik. A (16) sz. vegyületet citromsavban 165 °C-on megömlesztjük; a hatóanyag feloldódik, majd jégfiirdőben lehűtjük. A maradék anyagot keményhéjú zselatinkapszulákba vagy Syntex szuszpenziós hordozóba visszük be.

27. példa

Ebben a példában hatóanyagként (16) sz. vegyületet tartalmazó, alábbi összetételű orális adagolásra szolgáló készítmény előállítását mutatjuk be.

Komponens Mennyiség, mg/tabletta

Hatóanyag

Kukoricakeményítő

Croscarmellose-nátrium

Laktóz

Magnézium-sztearát

400

120

A fenti komponenseket a megadott arányban bensőségesen összekeverjük és tablettákká préseljük.

28. példa

Ebben a példában hatóanyagként a (16) sz. vegyületet tartalmazó, orális adagolásra szolgáló, alábbi összetételű készítmény előállítását mutatjuk be.

Komponens	Mennyiség
Hatóanyag	1,0 g
Fumársav	0,5 g
Nátrium-klorid	2,0 g
Metilparabén	0,15 g
Propilparabén	0,05 g
Granulált cukor	25,5 g
Szorbit (70 %-os oldat)	18,25 g
Veegum K (Vanderbilt Co.)	1,0 g
Izesítőanyag	0,035 ml
Színezőanyag	0,5 mg
Desztillált víz	q.s. 100 ml-re
A ,!q.s. rövidítés a kívánt 100 ml térfogat eléréséhez szükséges mennyi:
jelenri.

29. példa

Ebben a példában hatóanyagként a (16) sz. vegyületet tartalmazó injekciós készítmény előállítását mutatjuk be. A megfelelő pH-értékre pufferolt injekciós

készítmény összetétele a következő:
Komponens	Mennviség
Hatóanyag	0,2 g
Nátrium-acélát puffer-oldat, 0,4 mólos	2,0 ml
Sósav (1 n) vagy nátrium-hidroxid (1 n) q.s.	megfelelő p
Steril desztillált víz q.s.	20 ml-re

30. példa

Ebben a példában hatóanyagként a (16) sz. vegyületet tartalmazó, alábbi összetételű, helyi alkalmazása szolgáló gyógyászati készítmény előállítását mutatjuk be.

Komponens Mennyiség, g

Hatóanyag	0,2-1
Span 60		2
TWEEN® 60		2
Ásványolaj		5
Vazelin		10
Metilparabén		0,15
Propilparabén		0,05
Butilezett hidroxi-anizol		0,01
Víz	q.s.	100 g-ra

A fenti komponenseket - a víz kivételével - összekeverjük és keverés közben 60-70 °C-ra melegítjük. A megfelelő mennyiségű vizet 60 °C-on erőteljes keverés közben hozzáadjuk. A komponensek emulgeálódása után víz hozzáadásával 100 g-ra egészítjük ki.

31. példa

Ebben a példában hatóanyagként a (16) sz. vegyületet tartalmazó kúpok készítését mutatjuk be. A 2,5 g össztömegű kúpokat Witepsol (telített növényi zsírsavak trigliceridjei; Riches-Nelson Inc., New York) felhasználásával készítjük el. A kúpok összetétele a következő.

Komponens Mennyiség

Hatóanyag 500 mg

Witepsol H-15 egyensúly

Tesztek

A találmányunk szerinti vegyületek gyulladásgátló és analgetikus hatását számos módszerrel, in vitro és in vivő eljárások segítségével határozzuk meg. Ezeket a módszereket a példákban részletesen ismertetjük; az alábbi teszt módszerek módosíthatók. Az alábbi módszerekkel a találmányunk szerinti vegyületek nem-szteroid gyulladásgátló hatását határozzuk meg.

Anyagok

Humán prosztaglandin G/H szintáz í-t és íl-t (COX I és COX II) baculovírus kifejező rendszerben kifejezünk és magas tisztasági szint eléréséig tisztítunk. Mindkét enzim glikozilezett, és ciklooxigenáz, valamint peroxidáz aktivitással egyaránt rendelkezik.

Plazmid konstrukció

A COX I kódoló tartományát tartalmazó 2 Kb fragmenst (Oxford Biomedical Research, Inc. Oxford, MI) pBS plazmidba (Stratagene, La Jolla CA) klónozunk. A fragmenst a kapott pBS/COX I_hum, plazmidból Xhol és Sspl által történő emésztéssel felszabadítjuk, majd agaróz gél elektroforézissel izoláljuk.

A kapott fragmens a COX I kódoló szekvenciája mellett a CTCGATG 5' szegélyező szekvenciát és a 3' nemkódoló szekvencia 160 bp-t tartalmaz. A fragmenst Elu-Quik (Schleicher & Schuell, Inc., Keene, NH) felhasználásával, a gyártó új jegyzőkönyvében foglaltakat követve tisztítjuk, majd a pSyn XIV VEX3, Wang, et al., Gene 100:131-137 (1991), Xhol-Smal helyeibe ligáljuk. A kapott transzfer vektor megjelölése: pCOX I.

A humán COX II kódoló tartományát tartalmazó 1,8 Kb DNS fragmenst PCR segítségével templátként pcDNA/COX II [Hla és tsai: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:7384-7388 (1992)], 5’-primerként GAATTCTAAATATG

CTCGCCCGCGCCCTGCTG és 3’-primerként

ATTAGACTTCTACAGTTCAGTCGAAC felhasználásával alakítjuk ki. Ezeket a primereket a COX II kódoló szekvenciának TAAAT-vai történő amplifíkálása céljából alakítjuk ki; utóbbi szekvencia a nagyon késői baculovírus gének optimális transzlációját biztosítja [Matsuura és tsai: J. Gén. Virol 68:1233-1250 (1987)], a COX íí gén iniciációs kodonjához képest juxtapozícióban. A tempiátot 94 °C-on I percen át denaturáljuk, a primereket 55 °C-on 2 percen át kapcsoljuk és a kiterjesztési reakciót 72 °C-on 3 percen át végezzük. 30 amplifikációs ciklust fejezünk be. A kapott 1,8 Kb DNS fragmenst EcoRI és Bgl íí segítségével emészt• · jük és EcoRI/Bgl II által emésztett pSyn XIV VI⁺X3-ba klónozzuk. Számos klóní frekvenciálunk, a helyes szekvenciát tartalmazót kiválasztjuk és pCOX II-nek jelöljük.

A rekombináns vírus kialakítása

0,5 pg baculovirus DNS-t (Baculogold®, PharMingen, San Diego, CA) és 5 pg DNS plazmidot (COX I vagy COXII) tartalmazó DNS oldatot készítünk HBS-ben (20 mM Hepes, 150 mM NaCl, pH 7,4). A Sf9 baculovirus sejtek transzfektálása előtt közvetlenül 1,5 ml DNS oldatot azonos térfogatú lipofectinnel összekeverünk [0,67 pg lipofectin/ml HBS), Felgner és tsai: Proc. Natl. Acad. Sci. 84: 7413-7417 (1987)]. Sf9 sejteket Ex-Cell 400 táptalajban (JRH Scientific Woodland, CA) T-25 üvegekbe beoltunk (3x!0⁶ sejt/üveg). Miután a sejtek az üveghez tapadtak (kb. 1 óra), a táptalajt dekantáljuk és a sejt-monoréteget HBS-el mossuk. A sejtek fölé 3 ml lipofectin-DNS elegyet rétegezőnk. A rendszert 28 °C-on 40 percen ár tartjuk, majd az üveghez a lipofectin-DNS oldat hígítása céljából 3 ml, 10 %-os magzati borjúszérummal és gentamicinnel (50 pg/ml) kiegészített Ex-Cell-400-t adunk. A lipofectin-DNS oldatot 30 perc múlva friss Ex-Cell 400-al (2,5 % hővel inaktivált magzati borjúszérumot tartalmaz) cseréljük le. A felüíúszót 5 nap múlva összegyűjtjük és eentrifugálással (800 x g, 15 perc) derítjük. A derített felülúszóból Ex-Cell 400-ban 10-szeres sorozathígúást készítünk. Sí9 sejteket 6-mélyedéses lemezekbe oltunk, 0,8xl0⁶ sejt/mélyedés sűrűség mellett. A sejtek megtagadása után a táptalajt dekantáljuk és a transzfektáít sejtekből nyert 0,5 ml sorozathígításos tápfolyadékot óvatosan a monoréíegekre pipettázzuk. A sejteket 15 percenként enyhén keverve szobahőmérsékleten inkubáljuk. A vírus inokulumot 1 óra múlva leszívatjuk és a sejtek fölé 1,5 % megolvasztott agarózt tartalmazó 2 ml Ex-Cell 400-t rétegezőnk. Öt nap múlva az első agaróz réteg fölé további 2 ml, 3 % semleges vörös -et tartalmazó Ex-Cell 400-agarózt rétegezőnk. Másnap a meg nem festett plakkokat a vírustiter meghatározása céljából megszámlál juk. A jól elváló plakkokat kiválasztjuk és '1 ml táptalajba visszük át.

• * · · · · « • · « · « · • · · · · · « · · ··«· amelyet azután 6-mélyedéses lemezekben Sf9 monorétegekre oltunk. Három nap múlva, amikor a legtöbb sejt polihedrát tartalmaz, a sejteket összegyűjtjük és a COX aktivitásra meghatározzuk. Az enzim termeléshez beoltó vírusként a COX I-t vagy COX Ií-t kifejező, a sejttenyészetfolyadékból nyert vírust alkalmazunk (jelölés: vCOX I és vCOX II).

COX és COX II termelése

Magas COX I és COX II szint termelése céljából 9,5 liter, a bioreaktorban exponenciálisan növekedő fázisban levő Sf9 sejteket vCOX I vagy vCOX II által megfertőzünk; a fertőzés mértéke sejtenként 0,5 plakk-képző egység. A fertőzés időpontjában a tenyészetekhez 400 ml glükózt, gkitamint, élesztőt és lipideket tartalmazó tápoldatot adunk [Nguyen és tsai: J. Biotechnoi. 31:205-217 (1993)]. A sejteket 3 nap múlva centrifugálássa! összegyűjtjük. A pelletet a COX I és COX II tisztítására történő felhasználásig -80 °C-on fagyasztvaszárítva tároljuk.

COX I tisztítása

A vCOX I által fertőzött sejtpelleteket lehűtött deoxigénezett lizispufferben [5 mM Tris, pH 8, amely 1 pg/ml pepstatint, 1 pg/ml leupeptint, 1 mM pefabíoc SC-t (Pentapharm Ag, Basel, Svájc) és 10 % glicerint tartalmaz] felengedünk. Minden lizált IxlO⁸ sejthez 5 mi puffért használunk. A sejteket feltörjük. A sejtmagokat és az egyéb maradékokat 800 x g mellett 10 percen át végzett centrifugálássa! tömörítjük, majd az eredeti lizispuffer felével ismét extraháljuk. A 800 x g mellett nyert felülúszóból származó mikroszómákat centrifugálással pelletirozzuk (105.000 x g, 1 óra). A pelletet szolubilizáló pufferben (5 mM Tris, pH 8, amely 1 ug/ml pepsztatínt, 1 ug/ml leupeptint és 1 mM pefabíoc SC-t tarQ tartalmazó) ultrahangos kezelés közben szuszpendáljuk. Minden lizált 2x10 sejthez 5 ml puffért használunk. A szuszpendált mikroszómák minden térfogatához 1 térfogat 2 tömeg/térfogat % TWEEN®20-t (polioxietilénszorbitán-monolaurát, Atlas Chemie GmbH) adunk szolubilizációs pufferben, majd 4 °C-on másfél órán át végzett enyhe rázogatás közben szolubilizáljuk. Az oldhatatlan maradványokat • · centrifugálással (105.000 x g, 1 óra) eltávolítjuk. A szolubilizált COX I-t 0,40 μιη pólusnagyságú szűrőn átszűrjük és 1 térfogat, ioncserélő oszlopok kiegyensúlyozására felhasznált pufferrel hígítjuk. Anioncserélő HPLC oszlopot (Bio-Gel, DEAE, 5-PW, 150 x 21,5 mm, BioRad Inc., Richmond CA) mobil A fázissal szemben (5 mM Tris, pH 8, 0,1 % TWEEN 20, 10 % glicerin) egyensúlyba hozunk. Ezután 8xl0⁸ sejtből nyert szolubilizált COX I-t az oszlopra viszünk fel, amelyet ezután mobil A fázissal addig mosunk, míg az UV abszorpció (280 nM mellett) az alapvonalra visszatér (8 ml/perc átfolyási sebesség). A visszatartott fehérjéket 0,4 M értékig terjedő lineáris nátrium-klorid gradiens mellett 40 percen át eluáljuk. A sókoncentrációt 10 perc alatt 1 M értékre növeljük. Az enzimaktivitást mutató frakciókat (radiometrikus meghatározási módszer) összegyűjtjük és további tisztítás céljából 3 térfogat Tris pufferrel (20 mM Tris, pH 7,5, 0,5 M nátrium-kloridot tartalmaz) hígítjuk. Az oszlopot lencse lecitin Sepharose 4B-vel (Pharmacia, Piscataway, N.J.) megtöltjük és A-pufferreí (20 mM Tris, pH 7,5,

0,5 M NaCl, 0,02 % TWEEN 20) szemben kiegyensúlyozzuk. A 2,5 cm átmérőjű oszlopot 4,5 cm ágymagasságig töltjük meg (átfolyási sebesség 0,8 ml/perc). A COX I-et tartalmazó ioncserélő oszlopról nyert, összegyűjtött frakciókat ezután az oszlopra felvisszük, majd A-pufferrel addig mossuk, amíg az UV abszorpció 280 nM mellett az alapvonalra visszatér. A visszatartott fehérjéket B-pufferrel szemben (A-puffer + 0,8 M alfa-metil-glükozid) 18 perces gradiens szerint eluáljuk. Az oszlopot további 62 percen át az összes fehérje eluálásáig mossuk. A frakciókat enzimaktivitásra vizsgáljuk és a COX I-et tartalmazó frakciókat további feldolgozás céljából összegyűjtjük. A lektin-oszlopról nyert COX í-et Centriprep 30 (Amicon, Danvers, MA) felhasználásával kb. 8-szorosra betöményítjük. A betöményített mintákból 0,5 ml-ig terjedő mennyiséget gélszűrőoszlopra (SPD X 75, HR 10/30, 1 X 30 cm) fecskendezünk. Mobil fázisként 50 mM Tris-t alkalmazunk (pH 7,5, 0,1 % TWEEN 20). Az átfolyási sebesség • ·

0,5 ml/perc. Az elválasztott térfogatban 11 perc után COX I-t találtunk, míg az alacsonyabb molekulatömegű szennyezéseket az oszlopon 29 perc alatt mostuk át. A tisztított enzimet felhasználásig -80 °C-on fagyasztvaszárítva tároljuk.

COX II tisztítása

A COX ΙΙ-t vCOX II által megfertőzött sejtek pelletjeiből extraháljuk. A tisztítást a COX I-hez hasonlóan végezzük el, az alábbi változtatásokkal:

(1) A feltörő pufferhez dietil-ditiokarbamátot (100 μΜ) adunk, a glicerint azonban elhagyjuk.

(2) A TWEEN 20-t a szolubilizációs pufferben dodecil-maltoziddal (2,5 %) helyettesítjük.

(3) A 0-40 % B ioncserélő gradienst 20 percre csökkentjük.

(4) Az összegyűjtött ioncserélő anyagot a lektin-oszlopra történő felvitel előtt nem hígítjuk.

(5) A lektin oszlop feltöltésénél mobil fázisként 20 mM Tris-HCl-t (pH 8, 0,2 M nátrium-klorid, 0,1 % oktilglükozid) alkalmazunk.

(6) A gélszűrés lépésnél mobil fázisként 50 mM Tris (pH 8, plusz 0,1 % oktilglükozid) alkalmazunk és az átfolyási sebesség 0,75 ml/perc.

32. példa

Enzimológia: COX I és COX II ellen kifejtett aktivitás

A fentiekben leírt módon humán rekombináns COX I-t és COX ΙΙ-t klónozunk és bacilovirus rendszerben kifejezünk. A teszt-vegyületek COX I és COX II gátló hatásának screeneléséhez részlegesen tisztított COX I és COX II enzimeket alkalmazunk.

A (16) sz. vegyületet 2 μΐ dimetil-szulfoxidban és a kontroll mintákat (csak hordozóanyagot tartalmaznak) polipropilén csövekben COX I vagy COX II mintákkal (pl. a kromatografáló oszlopokról nyert frakciók) összekeverünk és 2 mM fenollal 5 percen át, majd 1 μΜ hematinnal további 5 percen keresztül előinkubáljuk. A reakcióelegy (150 μΐ) 50 mM Tris-HCl-ből, pH 7,9, mM EDTA-ból, 10 % glicerinből, 200 μΜ fenolból, 1 μΜ hematinból, 1-25 μΐ mintából és 20 μΜ l-(¹⁴C)-arachidonátból áll (80 000-100 000 cpm/cső). Ezután szobahőmérsékleten 45 percen át állni hagyjuk, majd a reakciót 200 μΐ 2 n sósav és 750 μΐ víz hozzáadásával leállítjuk. A reakcióelegy aliquot részét (950 μΐ) 1 ml Ci8 Sep-Pak-ra (J. T. Baker, Phillipsburg, NJ) töltjük, amelyet előzetesen 2-3 ml metanollal mostunk és 5-6 ml desztillált vízzel egyensúlyba hoztunk. Az oxigénezett termékeket 3 ml, 50:50:0,1 térfogatarányú acetonitril/víz/ecetsav eleggyel kvantitatíven eluáljuk és az eluátum radioaktivitását szcintillációs számlálóban meghatározzuk.

A fenti radiometrikus teszt során a (16) sz. vegyület COX ΙΙ-re igen nagymértékben szelektív (IC50 = 0,58-0,90 μΜ). Ezzel szemben a (16) sz. vegyület COX I-el szemben lényegében hatástalan (IC₅₀ > 1000 μΜ, 3 tesztben).

A (16) sz. vegyület a COX II aktivitását hatékonyan, időtől függően, reverzibilisen gátolja. A (16) sz. vegyület nagyon alacsony szubsztrátum koncentráció mellett a részlegesen tisztított COX I-re gyenge, kompetitiv, időtől nem függő gátlást fejt ki.

Interleukin I-el és forbol-mirisztát-acetáttal a COX II kifejezés előidézése céljából inkubált humán előbőr fibroblasztok esetében a (16) sz. vegyület a kalcium-ionofor ingerléssel előidézett PGE₂ termelést gátolja; IC50- 0,12 μΜ. Kalcium-ionoforral a konstitut COX I aktivizálása céljából ingerelt mosott humán vérlemezkéken a (16) sz. vegyület a tromboxán B₂ termelést IC50 = 2,3 μΜ mellett gátolja. Ionoforral (COX I) vagy lipopoliszachariddal COX II aktivált teljes emberi vérben a (16) sz. vegyület a TxB₂ termelést IC50 = 5,6 μΜ illetve 4,7 μΜ mellett gátolja. Indometacin esetében a megfelelő értékek teljes emberi vérben 0,13 μΜ és 1,7 μΜ.

A (16) sz. vegyületnek sejtmentes enzimkészítményekben és teljes sejtekben COX I és COX II ellen kifejtett hatásait az 1. Táblázatban foglaljuk össze. A Táblázatban az alábbi rövidítéseket alkalmazzuk:

« *

ΑΑ = arachidonsav;

IL-1 = interleukin 1;

PMA = forbol-mirisztát-aóetát;

A23187 = kalcium-ionofor (Sigma); BSA = szarvasmarha szérum albumin; LPS = lipopoliszacharid (Sigma).

1, Táblázat

Enzimforrás	Kísérleti körülmények	COXI ICso, μΜ	COX II ICso, μΜ
Humán rekombináns	10 perces inkubálás a (16) sz. sz. vegyülettel	>1000 >1000	0,58 0,90
- baculovirus - részlegesen tisztított	45 mp inkubálás 20 μΜ AA-val. Radioaktív termékek elválasztása	>1000	0.64
Humán előbőr fibroblaszt - 16 óra stimulálás IL-1 -el és PMA-val - mosás, átvitel friss táptalajba	30 perc inkubálás a (16) sz. vegyülettel 10 perc aktiválás a) 5 pM A23187-el b) 20 pM AA + FA-mentes BSA-val PGE2 EIA meghatározása		a) < 0,1 b) ~ 2,7
Humán előbőr fibroblaszt - 6 óra stimulálás IL-l-el és PMA-val - mosás, átvitel friss táptalajba	30 perc inkubálás a (16) sz. vegyülettel 10 perc aktiválás, 5 pM A23187 PGE2 RIA meghatározása	0,12 0,17 0,14
Humán monociták - frissen izolált - ezek a sejtek COX 11 konstitutív kifejezésére képesek	30 perc inkubálás a (16) sz. vegyülettel a) 5,20 a) 10 perc aktiválás, A 23187+PMA b) 0,31 b) 30 perc aktiválás, A 23187+PMA c) 4,60 c) 10 perc aktiválás, 20 pM AA d) > 10 d) 30 perc aktiválás, 20 pM AA PGEi EIA meghatározása

• w«

I. Táblázat folytatása

Enzimforrás	Kísérleti körülmények	COX1 IC5(), μΜ	COX II IC50, μΜ
Humán tapadó monociták	30 perces inkubálás a (16) sz.
- 18 órás ingerlés LPS-el	vegyülettel
- mosás, átvitel friss táp-	a) 10 perc aktiválás, A23187+PMA		a) 0,2
talajba	b) 30 perc aktiválás, A23187+PMA		b) < 0,1
	c) 10 perc aktiválás, 20 μΜ AA		c) 2,8
	d) 30 perc aktiválás, 20 μΜ AA		d) 0,54
	PGE2 EIA meghatározása
Mosott humán vérlemezkék	30 perc inkubálás a (16) sz. vegyülettel	a) 2,3
	a) 10 perc aktiválás, A23187 b) 10 perc aktiválás, 20 μΜ AA	b) > 100
	TxB2 EIA meghatározása
Teljes humán vér	30 perc inkubálás a (16) sz. vegyülettel 15 perc aktiválás, A 23187 TxB2 EIA meghatározása	3,0
Teljes humán vér	COX 1-15 perc inkubálás a
-30 perc teszt COX I-re	(16) sz. vegyülettel; 30 perc	5,6	4,56
- 5 óra teszt COX II-re	A23187-el COX II - 5 óra inkubálás a (16) sz. vegyülettel és 10 pg/ml LPS-el TxB3 RJA meghatározása	(3,8-7,3)	(4,36-4,80)
Teljes patkány vér	15 perc inkubálás a (16) sz.	6
	vegyülettel 30 perc inkubálás A23187-el TxB2 EIA meghatározása	5 4

Számos találmányunk szerinti vegyületet a fenti radiometrikus teszt körülmények között, humán rekombináns baculovirus által kifejezett enzimek felhasználásával értékeltünk. Ezek a vegyületek - a (16) sz. vegyülethez hasonlóan COX II szelektivitást mutattak. A kapott eredményeket a 2. Táblázatban foglaljuk össze.

·· * · · · · • ··· * · · • · » · · ·

II. Táblázat

Teszt-vegyület sorszáma COX I

IC50, μΜ

COX II IC50, μΜ

9.	>100	0,63
18.	15	1,5
24.	440	0,7
25.	277	1,8
30.	40	0,5
31.	35	0,2
32.	26,7	1,5
	31,7	0,44
35.	86	θ,ι
36.	38	0,4
42.	82	0,72
43.	23	0,3
46.	>100	7,2
53.	420	1
54.	190	0,44
57.	700	4,6
62.	140	*7 /
80.	>1000	0,7
81.	>300	0,44
82.	20,6	0,81
87.	>1000	0,9
88.	100	0,55
89.	8,1	2,3
95.	140	1,3
100.	300	1,5
102.	260	3,1
107.	21	2,3
114.	82	0,66
116.	0,92	0,18
118.	76	0,8
120.	8,9	0,8

II. Táblázat folytatása
Teszt-vegyület sorszáma	COXI IC50, μΜ	COXII IC50, μΜ
121.	6,3	0,23
122.	0,074	0,063
123.	3,5	<0,03
124.	94	0,54
125.	< 10	1,6
126.	61,4	0,97
127.	57	0,67
129.	3,4	0,067
130.	>100	0,58
131.	5,3	0,12
Ioj.	3,7	0,07
135.	52	0,35
136.	829	3,06
140.	48	0,53
141.	4,9	.125
142.	67	4,16
144.	J	0,59
145.	85	0,91
148.	81,4	0,66
151.	3,8	<0,1
152.	10	0,14
153.	>100	0,54
156.	89	0,52
157.	24,4	1,63
158.	3,2	0,68
161.	64,7	0,61
168.	7,9	0,91

33. példa

Gvulladásgátló hatás meghatározása

A legtöbb nem-szteroid gyulladásgátló hatóanyag gyulladásgátló hatásának meghatározásához in vivő screen tesztként a karrageenan által előidézett patkánytalp ödéma tesztet alkalmazzák. Ennek során a nem-szteroid gynlladásgátlók maximálisan kb. 60 %-os gátlást idéznek elő; ennek megfelelően ED₃₀ értéknek a maximális gátlás felét kiváltó dózist tekintik.

Egy teszt-sorozatban Syntex szuszpenziós hordozóban szuszpenzált (16) sz. vegyületet patkányoknak egy órával a karrageenan befecskendezése előtt orálisan beadjuk. A (16) sz. vegyület a karrageenan által előidézett patkányödémát gátolja (ED₃₀ = 1,1 ± 1,0 mg/kg).

A kapott adatok elemzése azt mutatja, hogy a (16) sz. vegyület megfelelő dózisban kb. 60 %-os gátlást fejt ki, amely a nem-szteroid gyulladásgátlók által elérhető maximumnak felel meg.

A (16) sz. vegyület hatását patkányon adjuváns által előidézett arthritis kezelésében is meghatározzuk. A teszt-vegyületet az adjuváns befecskendezésének napjával kezdődően 17 napon át orálisan adagoljuk. Az első teszt során (0,1-5 mg/kg/nap) a (16) sz. vegyület 2 és 5 mg/kg/nap dózisban 31 %-os, illetve 66 %-os gátlást fejt ki. A második teszt során a (16) sz. vegyület 2, 5 és 10 mg/kg/nap dózisban 43 %-os, 48 %-os, illetve 52 %-os gátlást fejt ki; az indomethacin 0,3 és 0,6 ing/kg/nap dózisban 66 %-os, illetve 79 %-os gátlást mutat. A harmadik teszt során 1-100 mg/kg dózisban a (16) sz. vegyület dózisfüggő gátlást fejt ki, a maximális 80 %-os gátlást 100 mg/kg dózisnál mértük. A fenti három teszt alapján a (16) sz. vegyület ED₄₀ értéke = 3,2 + 2,6 mg,Tg.

A (16) sz. vegyülethez hasonlóan számos más találmányunk szerinti vegyület hatását is meghatároztuk és értékeltük. Ezek a vegyületek hasonló gyulladásgátló harást mutatnak. Az alábbi vegyületek hatását határoztuk meg:

(9), (18), (23)-(25), (29), (30), (32)-(35), (42), (43), (47), (53), (54), (80), (81), (95), (102), (112), (114), (116), (118), (120), (122)-(125), (127), (128), (140)-(142), (144), (145), (149), (152), (153), (161) és (169) sz. vegyület.

34, példa Analgetikus hatás

Az analgetikus hatást a fenilkinon által kiváltott rángatódzás teszt segítségével határozzuk meg [Hendershot és tsai: J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237-240 (1959)]. Ez a teszt a nem-szteroid gyulladásgátlók analgetikus hatásának meghatározására szolgáló számos akut teszt egyike. A teszt-vegyület beadása után megfelelő időpontban egerekbe intraperitoneálisan fenilkinont fecskendezünk, és az ily módon előidézett jellegzetes rángatódzás'-sorozatok számát a fenolkinon injekció beadása után 10-20 perccel meghatározzuk.

A teszt során Syntex szuszpenziós hordozóban szuszpenzált (16) sz. vegyületet 1-100 mg/kg dózis-tartományban vizsgáljuk és a fenilkinon befecskendezése előtt 20 vagy 60 perccel adagoljuk. A (16) sz. vegyület 100 mg/kg dózisban 100 %-os gátlást fejt ki; ED₅₀ ~ 10 mg/kg.

A (16) sz. vegyület hatását patkányon adjuváns által kiváltott arthritis fájdalom-modellben is meghatározzuk. Ennek során a fájdalmat a gyulladásos bokaizület megnyomásakor vagy hajlításakor kiadott hangreakciók alapján értékeljük. A (16) sz. vegyület 0,1, 1,0, 10 és 30 mg/kg dózissal elvégzett előzetes teszt során szignifikáns és hosszantartó fájdalomcsillapítást mutat 10 mg/kg dózisban.

Számos más találmányunk szerinti vegyület hatását a (16) sz. vegyülethez hasonlóan meghatározva hasonló analgetikus hatást tapasztaltunk. így a (18), (34), (35), (122) és (153) sz. vegyület hatását vizsgáltuk.

35. példa

A gvomor-bél-rendszerre kifejtett erodáló hatás A nem-szteroid gyulladásgátlók (pl. az indomethacin) patkányok gyomrára és beleire szubkrónikusan (4-7 nap) adagolva már viszonylag kis dózisokban erős korróziv hatást fejtenek ki, amely a belek kismérvű sérüléseitől kezdve fekélyképződéshez, perforációhoz és az állatok peritonitis által okozott elpusztulásához vezethet. A standard nem-szteroid gyulladásgátlók esetében a dózis-reakció nagyon meredek és a halálos dózis a minimális sérüléseket (azaz felületi nyálkahártyakárosodás) okozó dózis mindössze négy-ötszöröse.

A (16) sz. vegyületet Syntex szuszpenziós hordozóban patkányoknak 4 na pon át orálisan 25 mg/kg/nap dózisban beadagolva bélsérüléseket nem tapasztaltunk és 50 mg/kg/nap dózisban is csak minimális sérülések léptek fel (a 0-5 skála szerint értékelve 5 patkányból 1 mutatott 1-es pontszámot).

A (16) sz. vegyület 200 mg/kg/nap dózisban az 5 kísérleti állatból 4-en sérüléseket okozott, a pontszám azonban 1-nél nem volt magasabb. A fenti fokozatnak megfelelő sérüléseket az ileum nyálkahártyafelülete teljes hosszúságának megfelelő visszavert megvilágítás mellett történő közeli megfigyelésével észleltük.

A hatóanyagok adott ulcerogén dózisa esetében a sérülések intenzitása általában a hatóanyagadagolás időtartamával növekszik. Figyelemreméltó, hogy a toxikológiai tartománymeghatározó teszt során, amikoris a patkányokat 14 napon át 300 mg/kg/nap értékig terjedő dózisban kezeltük a (16) sz. vegyülettel, bélsérüléseket nem tapasztaltunk.

Számos más találmányaink szerinti vegyület hatását a (16) sz. vegyülethez hasonlóan meghatároztuk és értékeltük. A (18), (95), (122) és (123) sz. vegyület hasonlóan alacsony mértékű gyomor-bél-rendszer károsító hatást mutatott.

36, példa

Eikozanoid szintézis in vivő gátlása

A (16) sz. vegyületnek a proszíaglandin (PG) szintézisre gyulladásos szövetekben kifejtett hatásának meghatározása céljából a (16) sz. vegyületet patkányon karrageenan által előidézett gyulladás tesztben (légzacskó modell) vizsgál73 juk. A PGE₂ szintet a légzacskó exudátumban 0,1-30 mg/kg (16) sz. vegyülettel kezelt patkányokon enzim immunoassay segítségével mérjük. A (16) sz. vegyület a hordozóval kezelt kontrollcsoporthoz viszonyítva az exudátumban a PGE₂ szintet dózisfuggően gátolta; IC₅₀ ~ 0,7-2 mg/kg. Az ismert nem-szteroid gyulladásgátló indomethacin 2-5 mg/kg dózisban az exudátumban a PGE₂-t szintén >70 % mértékben gátolta.

A (16) sz. vegyületnek a PG-szintézisre nemgyulladásos szövetekben kifejtett hatásának meghatározása céljából a fenti kísérlet során a patkányok gyomrában méijük a PGE₂ szintet. A (16) sz. vegyület a vizsgált koncentrációkban (0,1-30 mg/kg) a gyomorban a PGE₂-t szignifikáns módon nem gátolta, szemben az indomethacin 2-5 mg/kg dózisban a gyomorban levő PGE₂-re kifejtett >80 %-os gátlásával.

A fenti módon meghatároztuk számos találmányunk szerinti vegyületnek a gyulladásos és nemgyulladásos szövetekben a PG-szintézisre kifejtett gátló hatását. A (9), (35), (122), (123), (129), (145), (149), (153) és (161) sz. vegyület esetében hasonló aktivitást mértünk.

37. példa F armakokinetika

A (16) sz. vegyület farmakokinetikáját patkányon és majmon a teszt-vegyület 1:5:4 arányú etanol/polietilénglikol/víz eleggyel képezett oldatának vagy Syntex szuszpenziós közeggel képezett szuszpenziójának intravénás vagy orális beadagolása után vizsgáljuk.

A (16) sz. vegyület patkányon és majmon jó biológiai értékesülést mutat (40-80 %). Ez a vegyület továbbá széles dózistartományban (1-300 mg/kg) a dózissal arányos hatást fejt ki, és felezési ideje intravénás beadagolás esetén 2-3 óra.

38, példa

Szubkrónikus toxicitás

Patkányon kéthetes vizsgálatot a (16) sz. vegyület 10, 30, 100 és 300 mg/kg napi dózisának beadásával végzünk el. A vizsgálatot valamennyi állat túlélte és káros klinikai változásokat sem tapasztaltunk. Klinikai kémiai rendellenességeket nem mutattunk ki és a hatóanyaggal összefüggő durva boncolási leleteket sem találtunk. Figyelemreméltó, hogy a gyomorban és a belekben sérüléseket nem találtunk. Hisztopatológiai leleteket sem tapasztaltunk.

Cynomolgus majmon végzett kéthetes vizsgálat során a (16) sz. vegyüietet napi 10, 30, 100 és 300 mg/kg dózisban adagoljuk. A klinikai jelek, klinikai kémia, patológia és hisztopatológia terén rendellenességeket nem tapasztaltunk.

Bár találmányunkat a fenti kiviteli alakok kapcsán ismertetjük, a szakember számára nyilvánvaló, hogy különböző változtatások és egyenértékű helyettesítések a találmányunk szellemétől és a szabadalom oltalmi körétől történő eltérések nélkül foganatosíthatók. Ezenkívül bizonyos helyzeteknek, anyagoknak, kompozícióknak, eljárásoknak, eljárási lépéseknek vagy lépéseknek a jelen találmány céljával, szellemével és oltalmi körével történő összhangbahozatala végett sok módosítás és változtatás végezhető el. Ezek a változtatások és módosítások az igénypontok oltalmi körébe tartoznak.

Claims (21)

1. (la) általános képletű vegyületek (mely képletben

Rí jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, halogén-(kis szénatomszámú)-alkil-, acetil-, helyettesített acetil-csoport, -(CHR₂₄)(CH₂)_nRi4, -(CHR₂₄)(CH₂)_nC(O)-R₁₅, -(CHR₂₄)(CH₂)_nC(O)NR₁₆R₁₇ vagy -CHR₂₄Ri₈ általános képletű csoport;

n értéke 0-5;

Rj₄ jelentése ciano-, hidroxil-, kis szénatomszámú alkoxi-, kis szénatomszámú aciloxi-, helyettesített aciloxi-, kis szénatomszámú dialkiíamino-, kis szénatomszámú alkil-tio-, kis szénatomszámú alkilszulfmil-, kis szénatomszámú alkilszulfonil-, kis szénatomszámú alkenil-, kis szénatomszámú alkinil- vagy metánszulfonamidocsoport;

R] s jelentése kis szénatomszámú alkoxicsoport;

Ru, és R_n jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport;

R_i8 jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport;

Ri9 és R?o jelentése egymástól függetlenül cianocsoport, halogénatom, kis szénatomszámú alkoxi- vagy kis szénatomszámú alkilcsoport; és

R₂₄ jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil- vagy fenilcsoport;

R? és R₃ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy metilcsoport;

R4 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil- vagy cianocsoport;

Rs jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport;

R^ és R₇ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi- vagy kis szénatomszámú alkil76

-tio-csoport; és

R₈ jelentése (c), (d), (e) vagy (f) általános képletű csoport;

R₉ jelentése hidrogénatom, halogénatom, kis szénatomszámú alkil-, halogén-(kis szénatomszámú alkil)-, amino-, kis szénatomszámú dialkil-amino-, kis szénatomszámú alkil-amido-, kis szénatomszámú alkil-tio-, kis szénatomszámú alkoxi-, kis szénatomszámú alkenil- vagy kis szénatomszámú alkinilcsoport;

Rio és Rn jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy metilcsoport; és

R_i2 jelentése hidrogénatom, klóratom vagy metilcsoport) és gyógyászatilag alkalmas sóik.

2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R_b R₂, R₂ és R4 jelentése hidrogénatom; R_ő jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkiicsoport; R₇ jelentése hidrogénatom; R₈ jelentése fenilgyűrű; R₉ jelentése hidrogénvagy halogénatom és Rio és Rn jelentése hidrogénatom, vagy R₈ jelentése 2-íienil-csoport és R_i2 jelentése hidrogénatom.

3. A 2. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R₅ jelentése metilcsoport.

4. A 3. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben lejelentése metilcsoport; R₈ jelentése fenilcsoport; R₉ jelentése hidrogén- vagy halogénatom és Rio és R, 1 jelentése hidrogénatom.

5. A 4. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R₉ jelentése klóratom.

6. A 4. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R₉ jelentése brómatom.

7. A 3. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben lejelentése metilcsoport; R₈ jelentése 2-tieniicsoport és R_]2 jelentése hidrogénatom.

8. Az (Ib) általános képletű vegyületek (mely képletben

Rí jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, halogén-(kis szénatom77 számú)-alkil-, acetil-, helyettesített acetil-csoport, -(CHR₂₄)(CH₂)_nR₁₄, -(CHR₂₄)(CH₂)_nC(O)-R₁₅, -(CHR₂₄)(CH₂)_nC(O)NR₁₆R₁₇ vagy -CHR₂₄Ri8 általános képletű csoport;

n értéke 0-5;

Rj₄ jelentése ciano-, hidroxil-, kis szénatomszámú alkoxi-, kis szénatomszámú aciloxi-, helyettesített aciloxi-, kis szénatomszámú dialkilamino-, kis szénatomszámú alkil-tio-, kis szénatomszámú alkilszulfínil-, kis szénatomszámú alkilszulfonil-, kis szénatomszámú alkenil-, kis szénatomszámú alkinil- vagy metánszulfonamidocsoport;

Ris jelentése kis szénatomszámú alkoxicsoport;

R_]ó és R_!7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport;

R₎₈ jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport;

Rjy és R₂₀ jelentése egymástól függetlenül cianoesoport, halogénatom, kis szénatomszámú alkoxi- vagy kis szénatomszámú alkilcsoport; és

R₂₄ jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil- vagy fenilcsoport;

R jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil- vagy cianocsoport;

Rs jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport;

R és R₇ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi- vagy kis szénatomszámú alkil-tio-csoport; és

R_x jelentése (c), (d), (e) vagy (f) általános képletű csoport;

R₉ jelentése hidrogénatom, halogénatom, kis szénatomszámú alkil-, halogén-(kis szénatomszámú alkil)-, amino-, kis szénatomszámú dialkil-amino-, kis szénatomszámú alkil-amido-, kis szénatomszámú alkil-tio-, kis szénatomszámú alkoxi-, kis szénatomszámú alkenil- vagy kis szénatomszámú alkinilcsoport;

Rio ésRn jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy metilcsoport; és

Ri2 jelentése hidrogénatom, klóratom vagy metilcsoport) és gyógyászatilag alkalmas sóik.

9. A 8. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R] jelentése hidrogénatom; R4 jelentése hidrogénatom; R₅ jelentése metilcsoport; R^ jelentése metilcso port; R₇ jelentése hidrogénatom és Rg jelentése fenilcsoport, ahol R₉ jelentése klóratom és R₁₀ és Rn jelentése hidrogénatom.

10. A (II) általános képletű vegyületek (mely képletben

R? és R₃ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy metilcsoport;

R₄ jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil- vagy cianocsoport;

R₅ jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport;

R<, és R₇ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi- vagy kis szénatomszámú alkil-tio-csoport; és

Rg jelentése (c), (d), (e) vagy (f) általános képletű csoport;

R₉ jelentése hidrogénatom, halogénatom, kis szénatomszámú alkil-, halogén-(kis szénatomszámú alkil)-, amino-, kis szénatomszámú dialkil-amino-, kis szénatomszámú alkil-amido-, kis szénatomszámú alkil-tio-, kis szénatomszámú alkoxi-, kis szénatomszámú alkenil- vagy kis szénatomszámú alkinilcsoport;

Rio és Ríi jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy metilcsoport; és

R]2 jelentése hidrogénatom, klóratom vagy metilcsoport, és

Rn jelentése kis szénatomszámú alkoxi-, merkapto-, kis szénatomszámú alkil-tio-csoport, -NR21R22 vagy-O-(CH₂)_m-NR₂₁R 22 általános kcplctu csoport, • · m értéke 1-6;

R₂i jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport és

R₂₂ jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport; vagy

R₂i és R₂₂ a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, 3-5 szénatomot és adott esetben egy -O-, -S- vagy -N(R₂₃)- képletű csoportot tartalmazó gyűrűt képez; és

R₂₃ jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport) és gyógyászatilag alkalmas sóik.

11. A 10. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R₂, R₃ és R4 jelentése hidrogénatom; R₅ és R<5 jelentése metilcsoport; R₇ jelentése hidrogénatom; R₈ jelentése fenilcsoport; R₉ jelentése klóratom; Rio és Rn jelentése hidrogénatom és Rj₃ jelentése metoxi-, izopropoxi-, etoxi-, 2-morfolino-etoxi- (sósavas só), hidrazino-, amino- vagy merkaptocsoport.

12. (III) általános képletű vegyületek (mely képletben

Rí jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, halogén-(kis szénatomszámú)-alkil-, acetil-, helyettesített acetil-csoport, -(CHR₂₄)(CH₂)_nR₁₄, -(CHR₂₄)(CH₂)_nC(O)-R₁₅, -(CHR₂₄)(CH₂)_nC(O)NR₁₆R₁₇ vagy -CHR₂₄R₁₈ általános képletű csoport;

n értéke 0-5;

Ri₄ jelentése ciano-, hidroxil-, kis szénatomszámú alkoxi-, kis szénatomszámú aciloxi-, helyettesített aciloxi-, kis szénatomszámú dialkilamino-, kis szénatomszámú alkil-tio-, kis szénatomszámú alkilszulfinil-, kis szénatomszámú alkilszulfonil-, kis szénatomszámú alkenil-, kis szénatomszámú alkinil- vagy metánszulfonamidocsoport;

Rn jelentése kis szénatomszámú alkoxicsoport;

Rio és R,7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport;

• · · · · ·

Ri₈ jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport;

Rio és R?o jelentése egymástól függetlenül cianocsoport, halogénatom, kis szénatomszámú alkoxi- vagy kis szénatomszámú alkilcsoport; és

R₂4 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil- vagy fenilcsoport;

R₂ és R₃ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy metilcsoport;

R₅ jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport;

R/> és R₇ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi- vagy kis szénatomszámú alkil-tio-csoport; és

R₈ jelentése (c), (d), (e) vagy (f) általános képletű csoport;

Ro jelentése hidrogénatom, halogénatom, kis szénatomszámú alkil-, halogén-(kis szénatomszámú alkil)-, amino-, kis szénatomszámú dialkil-amino-, kis szénatomszámú alkil-amido-, kis szénatomszámú alkil-tio-, kis szénatomszámú alkoxi-, kis szénatomszámú alkenil- vagy kis szénatomszámú alkmilcsoport;

Rio és Rji jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy metilcsoport; és

R12 jelentése hidrogénatom, klóratom vagy metilcsoport, és

Rio jelentése kis szénatomszámú alkoxi-, merkapto-, kis szénatomszámú alkil-tio-csoport, -NR_2jR₂₂ vagy -O-(CH₂)_m-NR₂]R₂₂ általános képletű csoport;

m értéke 1-6;

R₂; jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport és

R₂₂ jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport, vagy

R_2! és R₂₂ a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, 3-5 szénatomot és adott esetben egy -0-, -S- vagy -N(R₂₃) atomot tartalmazó gyűrűt képez;

R₂₃ jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport) és gyógyászatilag alkalmas sóik.

···« ····

13. A 12. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben Rj, R₂ és R₃ jelentése hidrogénatom; R5 és R<5 jelentése metilcsoport; R₇ jelentése hidrogénatom; R₈ jelentése fenilcsoport; R₉ jelentése klóratom; Rio és Rn jelentése hidrogénatom és R13 jelentése hidroxilcsoport, hidroxilcsoport nátriumsója, 2-morfolino-etoxi-csoport (sósavas sója) vagy metoxicsoport.

14. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy

a) az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy gyógyászatilag alkalmas sója gyógyászatilag hatékony mennyiségét; és

b) legalább egy gyógyászatilag alkalmas excipienst tartalmaz.

15. Eljárás (la) általános képletű vegyületek (mely képletben

Rí jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, halogén-(kis szénatomszámú)-alkil-, acetil-, helyettesített acetil-csoport, -(CHR₂₄)(CH₂)_nRi₄, -(CHR₂₄)(CH₂)_nC(O)-R_I5, -(CHR₂₄)(CH₂)_nC(O)NR_I6R₁₇ vagy -CHR₂₄R_i8 általános képletű csoport;

n értéke 0-5;

Ri₄ jelentése ciano-, hidroxil-, kis szénatomszámú alkoxi-, kis szénatomszámú aciloxi-, helyettesített aciloxi-, kis szénatomszámú dialkilamino-, kis szénatomszámú alkil-tio-, kis szénatomszámú alkilszulfmil-, kis szénatomszámú alkilszulfonil-, kis szénatomszámú alkenil-, kis szénatomszámú alkinil- vagy metánszulfonamidocsoport;

Rií jelentése kis szénatomszámú alkoxicsoport;

R16 és R;7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport;

Ris jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport;

Ri9 és R₂o jelentése egymástól függetlenül cianocsoport, halogénatom, kis szénatomszámú alkoxi- vagy kis szénatomszámú alkilcsoport; és

R₂₄ jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil- vagy fenilcsoport;

R₂ és R₃ jelentése gymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy metilcsoport;

R4 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil- vagy cianocsoport;

R₅ jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport;

R_ó és R₇ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi- vagy kis szénatomszámú alkil-tio-csoport; és

R₈ jelentése (c), (d), (e) vagy (f) általános képletű csoport;

R₉ jelentése hidrogénatom, halogénatom, kis szénatomszámú alkil-, halogén-(kis szénatomszámú alkil)-, amino-, kis szénatomszámú dialkil-amino-, kis szénatomszámú alkil-amido-, kis szénatomszámú alkil-tio-, kis szénatomszámú alkoxi-, kis szénatomszámú alkenil- vagy kis szénatomszámú alkinilcsoport;

Rjo és Rh jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy metilcsoport; és

Rj₂ jelentése hidrogénatom, klórátom vagy metilcsoport) és gyógyászatilag alkalmas sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) valamely (IV) általános képletű vegyületet hidrolizálunk (mely képletben Rí jelentése hidrogénatom és R₂-R₂₄ jelentése a fent megadott); majd

b) kívánt esetben a kapott vegyületet valamely RtX általános képletű vegyülettel reagáltatjuk (mely képletben Rj jelentése a fent megadott, kivéve a hidrogénatomot, és X jelentése kilépő csoport); majd

c) kívánt esetben a kapott terméket gyógyászatilag alkalmas sóvá alakítjuk.

16. Eljárás (Ib) általános képletű vegyületek (mely képletben

R_t jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, halogén-(kis szénatomszámú)-alkil-, acetil-, helyettesített acetil-csoport, -(CHR₂₄)(CH₂)_nR_]4,

I ··«· ♦ ··« ·· • « » ·

-(CHR₂₄)(CH₂)_nC(O)-R,₅, -(CHR₂₄)(CH₂)_nC(O)NR₁₆R,₇ vagy -CHR₂₄R₁₈ általános képletű csoport;

n értéke 0-5;

R₎₄ jelentése ciano-, hidroxil-, kis szénatomszámú alkoxi-, kis szénatomszámú aciloxi-, helyettesített aciloxi-, kis szénatomszámú dialkilamino-, kis szénatomszámú alkil-tio-, kis szénatomszámú alkilszulfinil-, kis szénatomszámú alkilszulfonil-, kis szénatomszámú alkenil-, kis szénatomszámú alkinil- vagy metánszulfonamidocsoport;

Rj₅ jelentése kis szénatomszámú alkoxicsoport;

Rj6 és Rn jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport;

R_iS jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport;

Rio és R₂o jelentése egymástól függetlenül cianocsoport, halogénatom, kis szénatomszámú alkoxi- vagy kis szénatomszámú alkilcsoport; és

R₂₄ jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil- vagy fenilcsoport;

R4 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil- vagy cianocsoport;

Rs jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport;

R6 és R₇ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi- vagy kis szénatomszámú alkil-tio-csoport; és

Rg jelentése (c), (d), (e) vagy (f) általános képletű csoport;

R₉ jelentése hidrogénatom, halogénatom, kis szénatomszámú alkil-, halogén-(kis szénatomszámú alkil)-, amino-, kis szénatomszámú dialkil-amino-, kis szénatomszámú alkil-amido-, kis szénatomszámú alkil-tio-, kis szénatomszámú alkoxi-, kis szénatomszámú alkenil- vagy kis szénatomszámú alkinilcsoport;

Rio és Rn jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy metilcsoport; és j ···: • · ·

Rj2 jelentése hidrogénatom, klóratom vagy metilcsoport) és gyógyászatilag alkalmas sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet redukálunk (mely képletben R1-R24 jelentése a fent megadott), majd kívánt esetben a kapott vegyületet gyógyászatilag alkalmas sóvá alakítjuk.

17. Eljárás (II) általános képletű vegyületek (mely képletben

R₂ és R₃ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy metilcsoport;

R4 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil- vagy cianocsoport;

R₅ jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport;

Ró és R₇ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi- vagy kis szénatomszámú alkil-tio-csoport; és

Rs jelentése (c), (d), (e) vagy (f) általános képletű csoport;

Rq jelentése hidrogénatom, halogénatom, kis szénatomszámú alkil-, halogén-(kis szénatomszámú alkil)-, amino-, kis szénatomszámú dialkil-amino-, kis szénatomszámú alkil-amido-, kis szénatomszámú alkil-tio-, kis szénatomszámú alkoxi-, kis szénatomszámú alkenil- vagy kis szénatomszámú alkinilcsoport;

R;o és Rj 1 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy metilcsoport; és

R_!2 jelentése hidrogénatom, klóratom vagy metilcsoport, és

R₁₃ jelentése kis szénatomszámú alkoxi-, merkapto-, kis szénatomszámú alkil-tio-csoport, -NR_2!R₂₂ vagy -O-(CH₂)_m-NR₂iR₂₂ általános képletű csoport;

m értéke 1-6;

R_2[ jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport és R₂₂ jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport; vagy

.. · · χ · · «ι ♦ ·· « » · • · · « · ·

R₂₁ és R₂₂ a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, 3-5 szénatomot és adott esetben egy -0-, -S- vagy -N(R₂₃)- képletű csoportot tartalmazó gyűrűt képez; és

R₂₃ jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport) és gyógyászatilag alkalmas sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (IVA) általános képletű vegyületet (mely képletben R₂-R₂₃ jelentése a fent megadott) valamely Ri₃H általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben Ri₃ jelentése a fent megadott), majd kívánt esetben a kapott terméket gyógyászatilag alkalmas sóvá alakítjuk.

18. Eljárás (III) általános képletű vegyületek (mely képletben

Rj jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, halogén-(kis szénatomszámú)-alkil-, acetil-, helyettesített acetil-csoport, -(CHR₂₄)(CH₂)_nR_]4, -(CHR₂₄)(CH₂)_nC(O)-R_I5, -(CHR₂₄)(CH₂)_nC(O)NR₁₆R₁₇ vagy -CHR₂₄Ri₈ általános képletű csoport;

n értéke 0-5;

Ri₄ jelentése ciano-, hidroxil-, kis szénatomszámú alkoxi-, kis szénatomszámú aciloxi-, helyettesített aciloxi-, kis szénatomszámú dialkilamino-, kis szénatomszámú alkil-tio-, kis szénatomszámú alkilszulfinil-, kis szénatomszámú alkilszulfonil-, kis szénatomszámú alkenil-, kis szénatomszámú alkinil- vagy metánszulfonamidocsoport;

R_I5 jelentése kis szénatomszámú alköxicsoport;

R_ió és R_n jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport;

Rn jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport;

Rj₉ és R₂₀ jelentése egymástól függetlenül cianocsoport, halogénatom, kis szénatomszámú alkoxi- vagy kis szénatomszámú alkilcsoport; és

R₂₄ jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil- vagy fenilcsoport;

• ·

R-2 és R₃ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy metilcsoport;

Rs jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport;

R<5 és R₇ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi- vagy kis szénatomszámú alkil-tio-csoport; és

R₈ jelentése (c), (d), (e) vagy (f) általános képletű csoport;

R₉ jelentése hidrogénatom, halogénatom, kis szénatomszámú alkil-, halogén-(kis szénatomszámú alkil)-, amino-, kis szénatomszámú dialkil-amino-, kis szénatomszámú aikil-amido-, kis szénatomszámú alkil-tio-, kis szénatomszámú alkoxi-, kis szénatomszámú alkenil- vagy kis szénatomszámú alkinilcsoport;

Rio és Rí i jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy metilcsoport; és

Rí? jelentése hidrogénatom, klóratom vagy metilcsoport, és

R_i3 jelentése kis szénatomszámú alkoxi-, merkapto-, kis szénatomszámú alkil-rio-csoport, -NR21R22 vagy -O-(CH₂)_m-NR2iR 22 általános képletű csoport;

m értéke 1-6;

R21 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport és

R22 jelentése hidrogénatom vagy/ kis szénatomszámű alkilcsoport, vagy

R21 és R₂₂ a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, 3-5 szénatomot és adott esetben egy -0-, -S- vagy -N(R₂₃) atomot tartalmazó gyűrűt képez;

R₂₃ jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport) és gyógyászatilag alkalmas sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet (mely képletben R;-R₂4 jelentése a fent megadott) valamely R_i3H általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R_!3 jelentése a fent megadott), majd kívánt esetben a kapott terméket gyógyászatilag alkalmas sóvá alakítjuk.

«· ·· ·· ···· · • · ♦ • « ·

19. A találmányunk szerinti vegyületek, amelyeket a 15-18. igénypontok bármelyike szerinti eljárásokkal állítottunk elő.

20. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, gyógyászati hatóanyagként történő felhasználásra, különösen gyulladások és/vagy fájdalom kezelésére.

21. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek felhasználása gyógyászati készítmények - különösen gyulladások és/vagy fájdalom kezelésére szolgáló készítmények - előállítására.

A bejelentő helyett a meghatalmazott:

Dr. TóthrIIrbán Lász'á táf ír 24.1.’li/a

OTP számlaszám: 218-98055 14541-5

KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY

......A

R

11 /1

75117 (la) (lb) (II) ( Hl)

Dr. Tóth-Urbán László ügyvéd

165/1120

KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY • · *··