[go: up one dir, main page]

HUP0302255A2 - Szulfonamidszármazékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk - Google Patents

Szulfonamidszármazékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk Download PDF

Info

Publication number
HUP0302255A2
HUP0302255A2 HU0302255A HUP0302255A HUP0302255A2 HU P0302255 A2 HUP0302255 A2 HU P0302255A2 HU 0302255 A HU0302255 A HU 0302255A HU P0302255 A HUP0302255 A HU P0302255A HU P0302255 A2 HUP0302255 A2 HU P0302255A2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
formula
phenyl
pharmaceutical composition
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
HU0302255A
Other languages
English (en)
Inventor
Macklin Brian Arnold
Thomas John Bleisch
George William Cuff
Paul Leslie Ornstein
Dennis Michael Zimmerman
Original Assignee
Eli Lilly And Co.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly And Co. filed Critical Eli Lilly And Co.
Publication of HUP0302255A2 publication Critical patent/HUP0302255A2/hu
Publication of HUP0302255A3 publication Critical patent/HUP0302255A3/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/05—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

A találmány tárgya valamely (I) képletű vegyületre vagy ennekgyógyszerészetileg elfogadható sójára vonatkozik, amely csökkentglutamát-receptor működéshez társuló állapotok, úgymint pszichiátriaiés neurológiai rendellenességek kezelésére alkalmas. A találmánykiterjed a vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítményekre is. Ó

Description

, S.B.G.&K. :
Szabada'm·-'«q Iroda
H-1062 Budapest, Aadrássy út 113.
Telefon: 4614000, Fax: 461-1099
75.466/SZE f
)3 0225 5 . . Szul,onamid-s2ármazéko,< ''^bzzÉTÉTEU’példány
Az emlősök központi idegrendszerében (CNS) az idegingerület átvitelt a küldő neuron által felszabadított ingerületátvivő anyag (neurotranszmitter) és a fogadó neuron felületi receptora közötti kölcsönhatás szabályozza, amely a fogadó neuron ingerlését váltja ki. Az L-glutamátot, amely a legnagyobb mennyiségben előforduló ingerületátvivő anyag a központi idegrendszerben, és mediálja a főbb ingerpályákat emlősök esetében, excitátoros ami nosavnak (EAA) hívják. Azokat a receptorokat pedig, amelyek a glutamátra reagálnak, excitátoros aminosav-receptoroknak (EAA receptorok) nevezik, Ld. Watkins & Evans, Ann. Rev. Pharmacol.
Toxicol., 221, 165 (1981); Monagham, Bridges és Cotman, Ann. Rev. Pharmacol. Toxikol., 29, 365 (1989); Watkins, KrogsgaardLarsen, and Honore, Trans. Pharm. Sc/., 1 1, 25 (1990). Az excitátoros aminosavak nagy fiziológiás jelentőséggel bírnak, szerepet játszanak különféle fiziológiás folyamatokban, mint például a hosszú-távú szellemi képességek (tanulás és emlékezet), a szinaptikus plaszticitás fejlesztése, a motoros kontroll, a légzés, a szív- és érrendszeri szabályozás, és a szenzoros érzékelés.
Az excitátoros aminosav-receptorok két nagy csoportba osztályozhatók. Azokat a receptorokat, amelyek az idegsejtmembránban közvetlenül kötődnek a nyitott kationcsatornákhoz „ionotróp” receptoroknak nevezzük. Ez a receptortípus legalább három alcsoportra oszlik, amelyeket depolarizáló hatásuk révén szelektív agonistáknak hívunk, idetartozik az Ν-metil-D-aszpartát (NMDA), a-amino-3-hidroxi-5-metil-izoxazol-4-propionsav (AMPA), és a kainsav (KA). A másik fő receptortípus a G-protein vagy szekunder hírvivő-kapcsolódású (messenger-linked) „metabotróp” excitátoros aminosav-receptor. Ez a receptortípus összetett szekunder messenger-rendszerekhez kapcsolódik, ami foszfoinozitid-hidrolízis fokozódáshoz, foszfolipidáz D aktivációhoz, a c-AMPképződés fokozódásához, és az ioncsatorna-funkciók megváltozásához vezet. Schoepp és Conn, Trends in Pharmacol. Sci., 14, 13 (1993). Mindkét receptortípus estében úgy tűnik, hogy nemcsak a normális szinaptikus transzmissziót közvetítik az excitátoros pályákon keresztül, hanem a fejlődés során és életünk végéig részt vesznek a szinaptikus kapcsolatok módosításában. Schoepp, Bockaert és Sladeczek, Trends in Pharmacol. Sci., 11, 508 (1990); McDonald és Johnson, Brain Research Reviews, 15, 41 (1990).
Az AMPA-receptorok négy fehérje alegységből állnak, úgymint GluR1-GluR4, míg a kainsav-receptorok GluR5-GluR7, és ΚΑΊ valamint KA-2 alegységekből épülnek fel. Wong és Mayer, Molecular Pharmacology 44: 505-510, 1993. Az viszont még nem ismeretes, hogy ezek az alegységek természetes állapotban, hogyan kötődnek egymáshoz. Ugyanakkor az alegységek egyes humán variánsainak szerkezetét már tisztázták, és az egyes alegység-variánsokat expresszáló sejtvonalakat klónozták és testrendszerekbe építették be, amelyeket olyan ismert vegyületekkel jelöltek meg, amelyek ezekhez kötődnek vagy kölcsönhatásba lépnek velük, és ennélfogva megváltoztathatják működésüket. Ily módon az EP-A2-0574257 sz. európai közzétett szabadalmi bejelentés humán GluRIB, GluR2B, GluR3A és GluR3B alegység-variánsokat, az EP-A1-0058391 7 sz. közzétett európai szabadalmi leírás humán GluR4B alegység-variánsokat tartalmaz.
Az AMPA- és a kainsav-receptorok egyik jellegzetes tulajdonsága a glutamáthoz történő gyors deaktiválódás és deszenzi bilizálódás. Yamada és Tang, The Journal of Neuroscience, September 1993, 13(9): 3904-3915 és Kathryn M. partin, J. Neuroscience, November 1, 1996, 16(21): 6634-6647.
Közismert, hogy az AMPA és/vagy a kainsav-receptorok gyors deszenzibilizálódása és deaktiválódása a glutamáthoz, bizonyos vegyületekkel gátolható. Az ilyen hatású vegyületeket alternatív módon gyakran receptor „erősítők”-nek nevezik. Az egyik ilyen AMPA-receptor működést erősítő (potencírozó) vegyület a ciklotiazid. Partin és munkatársai, Neuron. Vol. 11, 1069-1082, 1993.
A WO 98/3396 sz. PCT közrebocsátási irat (1998. 08. 06.) olyan szulfonamid-származékokat ismertet, amelyek alkalmasak, például pszichiátriai és neurológiai rendellenességek kezelésére, pl. kognitív zavarok; neuro-degeneratív elváltozások, úgymint Alzheimer-kór; időskori elbutulás; korral-járó emlékezetzavar; mozgási rendellenességek, úgymint retardált diszkinézia, Hugtington-kór, izomgörcs és Parkinzon-kór; gyógyszer okozta állapotok (úgymint kokain, amfetaminok, alkohol által okozott állapotok) megszüntetése; depresszió; figyelem-hiányos rendellenességek, figyelem-hiányos hiperaktivitási zavarok; pszichózis; a kognitív funkciók elvesztésével együtt járó pszichózis, és gyógyszerindukált pszichózis.
A találmány tárgyát képezi az (I) képletű vegyület vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadható sója.
A találmány tárgyát képezi továbbá egy eljárás betegekben glutamát-receptor működés erősítésére, amely eljárás során az említett betegnek az (I) képletű vegyület hatékony mennyiségét adagoljuk.
A találmány további tárgya eljárás depresszióban szenvedő betegek kezelésére, amely eljárás során a betegnek az (I) képletű vegyület hatékony mennyiségét adagoljuk.
A találmány tárgya ezenkívül eljárás skizofréniás betegek kezelésére, amely eljárás során a betegnek az (I) képletű vegyület hatékony mennyiségét adagoljuk.
A találmány ezenkívül eljárás kognitív rendellenességekben szenvedő betegek kezelésére, amely eljárás során a betegnek az (I) képletű vegyület hatékony mennyiségét adagoljuk.
A találmány további tárgyát képezik az (I) képletű vegyületet - beleértve ennek hidrátjait - tartalmazó gyógyszerkészítmények, amelyek hatóanyagként (I) képletű vegyületet tartalmaznak gyógyszerészetileg elfogadható hordozó-, hígító- vagy kötőanyagokkal együtt.
A találmány szintén magába foglalja az új intermediereket, és az (I) képletű vegyület előállítására szolgáló eljárásokat.
A találmány tárgyát alkotja továbbá valamely (I) képletű vegyület vagy e vegyület gyógyszerészetileg elfogadható sójának alkalmazása glutamát-receptor működés erősítésére.
A találmány egy másik aspektusa szerint a találmány tárgyát képezi az (I) képletű vegyület felhasználása gutamát-receptorműködés erősítésére alkalmas gyógyszer előállítására.
A találmány tárgyát képezi ezenkívül egy gyógyszeripari cikk, amely csomagolóanyagot és a csomagolóanyagon belül (I) képletű vegyületet vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazza és a csomagolóanyag felirattal van ellátva, amely a nevezett (I) képletű vegyület alábbiak közül legalább egy betegség kezelésére való felhasználhatóságát jelzi: Alzheimer-kór, skizofrénia, kognitív funkciók elvesztésével együtt járó skizofrénia, depresszió, és kognitív zavarok.
• «·« · · * • · · · · ·
A találmány tárgyát képezi továbbá egy gyógyszerkészítmény előállítására szolgáló eljárás, amelynek során /(2R)-2-(4-{4-[2/(metil-szulfonil)-amino/-etil]-fenil}-fenil)-propil/-/(metil-etil)-szulfonil/-amint megfelelő folyékony állapotú polietilén-glikolban feloldjuk, majd az oldatot szobahőmérsékletre lehűtjük.
E leírásban a „glutamát-receptor működés erősítése kifejezés a glutamát-receptorok, pl. AMPA-receptorok, érzékenységének bármiféle fokozódását jelenti a glutamáthoz vagy valamely agonistához, és magában foglalja, de nem korlátozó jelleggel, az AMPA-receptorok glutamáthoz történő gyors deszenzibilizálódásának és deaktiválódásának a gátlását.
A (I) képletű vegyülettel vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadható sójával sokféle állapot kezelhető illetve megelőzhető a glutamát-receptor működés erősítő hatáson keresztül. Ezen állapotok köz tartoznak azok, amelyek csökkent glutamát-funkcióval járnak együtt, úgymint a pszichiátriai és a neurológiai rendellenességek, pl. Alzheimer-kór; időskori elbutulás; korral-járó emlékezetzavar; mozgási rendellenességek, úgymint retardált diszkinézia, Hugtington-kór, izomgörcs és Parkinzon-kór; gyógyszer okozta állapotok (úgymint kokain, amfetaminok, alkohol által okozott állapotok) megszüntetése; depresszió; figyelem-hiányos rendellenességek, figyelem-hiányos hiperaktivitási zavarok; pszichózis; a kognitív funkciók elvesztésével együtt járó pszichózis, és gyógyszer-indukált pszichózis. Fentieken kívül az (I) képletű vegyület alkalmas szexuális zavarok kezelésére is. A (I) képletű vegyület felhasználható memória (mind rövid mind hosszú távú memória) javítására és a tanulási képesség fokozásárra. A találmány tárgyát alkotja az (I) képletű vegyület alkalmazása valamennyi ilyen állapotok kezelésére.
A ,,/(2 R)-2-(4-{4-[2-/(metil-szulfonil)-amino/-etil]-fenil}-fenil )propil/-/(metil-etil)-szulfonil/-amin” elnevezésű vegyület e leírásban az (I) képletű vegyületet jelenti.
A ,,(metil-szulfonil)-/2-(4-{4-[2-/(metil-szulfonil)-amino/-etil]fenil}-fenil)-etil/-amin” elnevezésű vegyület a (II) képletű akirális dimer vegyületet jelenti.
A ,,[(2R)-2-/4-(4-{(1 R)-1 -metil-2-[/(metil-etil)-szulfonil/-amin o]-et i I }-fe n i I )-f e n i l/-pro p i I]-/(m éti I-et i I )-szu I-fo n i l/-a m i n ” elnevezésű vegyület a (III) képletű királis vegyületet jelenti.
A találmány magában foglalja az (I) képletű vegyület gyógyszerészetileg elfogadható sóit. A „gyógyszerészetileg elfogadható só kifejezés a találmány szerint a fenti említett képletű vegyületetek olyan sóit jelenti, amelyek az élő szervezetre alapvetően nemtoxikus. Jellegzetes gyógyszerészetileg elfogadható sók körébe tartoznak azok a sók, amelyeket úgy állítunk elő, hogy a találmány szerinti vegyületeket reagáltatjuk valamilyen gyógyszerészetileg elfogadható szerves vagy szervetlen bázissal. Ilyen gyógyszerészetileg elfogadható sókat sorolnak fel a Journal of Pharmaceutical Sience, 66, 2-19 (1977) publikációban, amely szakember számára közismert.
Bázis-addícíós sók körébe tartoznak a szervetlen bázisokkal, úgymint ammonium-, vagy alkáli- vagy alkáliföldfém-hidroxidokkal, karbonátokkal, bikarbónátokkal, és ehhez hasonlókkal alkotott sók. E bázisok felhasználhatók a találmány szerinti sók előállítására, ezért idetartozik a nátrium-, kálium-, ammónium-hidroxid, kálium-, nátrium-karbonát, nátrium-, kálium-bikarbonát, kalcium-hidroxid, stb. a kálium- és a nátrium-sók különöse előnyösek.
Felismerhető, hogy a találmány szerinti valamelyik sórészletből képződő ellenion általában nem kritikus jellegű feltéve, hogy a só önmagában gyógyszerészetileg elfogadható és, hogy az ellenion nem ruházza fel a sót nem kívánt tulajdonságokkal. Közismert továbbá, hogy a fenti sók hidrátokat alkothatnak, vagy egy alapvetően vízmentes formában lehetnek jelen.
E leírásban a „sztereoizomer” kifejezés olyan vegyületet jelent, amely felépítésében azonos atomok kapcsolódnak azonos kötésekkel, de eltérő három-dimenziós szerkezettel rendelkeznek, amely egymással nem felcserélhető. A három-dimenziós szerkezeteket konfigurációknak nevezzük. Az „enantiomer” kifejezés a találmány szerint két sztereoizomert jelent, amelyek molekulái nem tükörképei egymásnak. A „királis centrum” kifejezés olyan szénatomot jelent, amelyhez négy különböző csoport kapcsolódik. A „diasztereomerek” kifejezés a találmány szerint olyan szeteroizoerekre vonatkozik, amelyek nem enantiomerek. Ezenkívül két diasztereomert, amely legalább egy királis centrumnál eltérő konfigurációjú, e leírásban „epimereknek” nevezzük. A „racemát”, „racém elegy” vagy „racém módosulat” kifejezések az azonos enantiomer-párok elegyét jelenti.
Az „enantiomer dúsulás” kifejezés a találmány szerint azt jelenti, hogy az egyik enantiomer mennyisége fokozódik a másik enantiomerhez viszonyítva. Az elért enantiomer dúsulás kifejezésének egyik alkalmas módja az enantiomer többlet, vagy „ee” fogalom, amelyet az alábbi egyenlettel kapunk meg:
ee = [(E1 -E2)/(E1 + E2)]X1 00 amelyben E1 az első enantiomer mennyiségét és E2 a második enantiomer mennyiségét jelenti. E szerint, ha a két enantiomer kezdeti aránya 50:50, amint ez a racém elegyek esetében teljesül, és olyan enantiomer dúsulás érhető el, amely 70:30 végleges enantiomer arányt produkál, abban az esetben az első enantiomerre vonatkoztatott ee=40%. Ugyanakkor, ha a végleges arány 90:10, abban az esetben az első enantiomerre vonatkoztatott ee = 80%. A 90%-nál nagyobb ee érték előnyös, a 95%-nál nagyobb ee érték még előnyösebb, és különösen előnyös a 99%-nál nagyobb ee érték. Az enantiomer dúsulás könnyen meghatározható a szakirodalomból ismert standard technikák és eljárások valamelyikével, úgymint gáz- vagy nagy nyomású folyadék-kromatográfia alkalmazásával, amelyet királis oszlopon hajtanak végre. A megfelelő királis oszlop, valamint az enantiomer-párok hatékony szétválasztásához szükséges eluens és a műveleti paraméterek kiválasztása szakember köteles tudásához tartozik.
Az „R” és „S” kifejezések a szerves kémiában szokásosan alkalmazott jelöléseket jelentik valamely királis centrum adott konfigurációjára. A „R” (rectus) kifejezés arra utal, hogy a királis centrum konfigurációja a csoport-prioritásokhoz kapcsolódóan (a legnagyobb prioritásútól a második legalacsonyabbig) az óramutató járásával egyirányú, azaz balról jobbra forgató, amennyiben a kötés mentén a legalacsonyabb prioritású csoport felé haladva nézzük. Az „S” (sinister) kifejezés azt jelenti, hogy a királis centrum konfigurációja a legmagasabb prioritású csoport viszonylatában (a legmagasabbtól a második legalacsonyabbig) az óramutató járásával ellentétes irányú, amennyiben a kötés mentén a legalacsonyabb prioritású csoport felé haladva nézzük. A csoportok prioritása az atomszámokon alapul (csökkenő atomszámú sorrend). A prioritások részleges listája és egy sztereokémiái összefoglaló található a „Nomenclature of Organic Compounds: Principles and Pracise” című publikáció (J. H. Fletcher és munkatársai, 1974) 103-120. oldalain.
Az „Lg” kifejezés egy megfelelő kilépőcsoportot jelent. Al kalmas kilépőcsoport például a Cl, Br, stb.
Az (I) képletű vegyület előállíthatok, pl. 1998. 0.8 0.6-án a WO 98/33496 sz. PCT közrebocsátási iratban (Id. ott az 51. példa) bemutatásra került analóg eljárásokkal, amelyekkel az (I) képletű racemátokhoz jutunk, majd rezolválással nyerjük a kívánt (R) vagy (S) (I) képletű enantiomert. Részletesebben az (I) képletű vegyület előállíthatok például a következő I, II, és IIIA reakcióvázlatokban szereplő eljárásokkal. A reagensek és a kiindulási anyagok szakember számára könnyen beszerezhetők. Valamennyi helyettesítő hacsak nincs más meghatározás - a korábban megadottak szerinti.
Az 1. reakcióvázlat A lépésében az (1) képletű nitril hidrogénezésével a (2) képletű primer aminhoz jutunk HCI-só formájában. Például, az (1) képletű nitrilt alkalmas szerves oldószerben, úgymint etanolban feloldunk, megfelelő hidrogénező katalizátorral, úgymint palládiummal szénen kezeljük, tömény sósavat adunk hozzá, majd hidrogén alá helyezzük olyan nyomáson, valamint hőmérsékleten, amely az (1) képletű nitril (2) képletű primer aminná történő átalakításához szükséges. Ezt követően a reakcióelegyet leszűrjük, és a szüredéket besűrítjük, ily módon nyers (2) képletű primer amint kapunk HCI-só formájában. A nyersanyagot a szakirodalomban ismert módszerek alkalmazásával, úgymint alkalmas oldószerből történő átkristályosítással megtisztítjuk.
Az 1. reakcióvázlat B lépésében a (2) képletű primer amin HCI-sóját megfelelő rezolválószerrel kezelhetjük, és ily módon a (3) képletű sót kapjuk. Például, a (2) képletű primer amin HCIsóját alkalmas szerves oldószerben, úgymint etanolban feloldjuk, és kb. egy ekvivalensnyi szabad bázissal, úgymint nátrium-hidroxiddal kezeljük. A reakcióelegyet leszűrjük, majd a szüredéket megfelelő rezolválószerrel, úgymint L-almasavval kezeljük. Pl., kb.
0,25 eqv. L-almasavat megfelelő szerves oldószerben, úgymint etanolban feloldunk, és a szüredékhez adjuk. Ezután az oldatot kb. 75°C-ra melegítjük és kb. 30 percig keverjük. Ezt követően az oldatot lassan kevergetve hagyjuk kihűlni. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, etanollal átöblítjük, és vákuum alatt megszárítjuk, ily módon a (3) képletű sóhoz jutunk. Ezután a (3) képletű sót alkalmas szerves oldószerben, úgymint etanolban eloszlatjuk, és vizet adunk hozzá. Az iszapszerű anyagot refluxálással addig melegítjük, amíg a szilárd anyag oldatba megy. Az oldatot ezt követően kb. 8-16 órás lassú keverés mellett hagyjuk kihűlni. A szuszpenziót tovább hűtjük kb. 0-5°C-ra és a (3) képletű sót szűréssel öszszegyűjtjük. A (3) képletű sót ezután etanollal átöblítjük és kb. 35°C-on megszárítjuk.
Az 1. reakcióvázlat C lépésében a (3) képletű sót átalakítjuk a (4) képletű szabad bázissá, és a D lépésben a (4) képletű szabad bázist szulfonilezzük az (5) képletű szulfonamiddá. Például a (3) képletű sót alkalmas szerves oldószerbe, úgymint metilénkloridba felvesszük és kb. 2 ekvivalens szabad bázissal, úgymint vizes nátrium-hidroxiddal kezeljük. Az elegyet kb. egy órán keresztül keverjük, és a szerves fázist elkülönítjük. Ezután a szerves fázist megszárítjuk, pl. heptánnal végzett azeotróp desztillációval, és ily módon a (4) képletű szabad bázist kapjuk. A megszárított (4) képletű szabad bázist heptánban, pl. katalitikus mennyiségű 4dimetil-amino-piridinnel kezeljük, majd feleslegben lévő trietil-amint és metilén-kloridot adunk hozzá a teljes feloldódáshoz. Az oldatot kb. 5°C-ra lehűtjük, és kb. egy ekvivalens Lg-SO2CH(CH3)2 képletű vegyülettel, mint pl. izopropil-szulfonil-kloriddal kezeljük. A reakcióelegyet hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre kb. 16 óra alatt. A reacióelegyet ezt követően kb. 8°C-ra hűtjük, és 2N vizes sósavval kezeljük. A szerves fázist elkülönítjük, és vízzel, nátrium-bikarbonáttal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, szűrjük, és vákuumban besűrítve kapjuk az (5) képletű szulfonamidot.
Az 1. reakcióvázlat E lépésében az (5) képletű szulfonamid jódozásával kapjuk a (6) képletű vegyületet. Például, az (5) képletű szulfonamidot jégecetben feloldjuk és kb. 1,1 ekvivalens tömény kénsavval kezeljük. Az oldathoz 0,2 ekvivalens H5IO6-t, majd 0,5 ekvivalens jódot adunk. A reakcióelegyet ezután kb. 60°C-ra melegítjük és kb. 3 óra hosszat keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, majd 10% vizes NaHSO3-al kezeljük. Az elegyhez kb. 0-5°C-ra hűtjük, és a keletkezett szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, majd vízzel átöblítjük. A szilárd anyagot megfelelő szerves oldószerben, úgymint MTBE-ben feloldjuk és az oldatot vízzel, telített nátrium-bikarbonáttal átöblítjük, majd vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, szűrjük, és részleges vákuum alatt besűrítjük. Ezután alkalmas szerves oldószert, úgymint heptánt adunk hozzá, majd a kristályképződés beindulásáig lassan kevergetjük. További heptánt adunk hozzá, majd a szuszpenziót kb. 8-16 óra hosszat keverjük. Az elegyet kb. 0°C-ra lehűtjük, és a szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, majd heptánnal átöblítjük. Ily módon kapjuk a (6) képletű vegyületet.
A 2. reakcióvázlat A lépésében a (7) képletű primer amin szulfonilezésével kapjuk a (8) képletű szulfonamidot. Például, a (7) képletű primer amin alkalmas szerves oldószerben, úgymint metilén-kloridban feloldjuk és kb. 1,1 ekvivalens trietil-aminnal kezeljük. Az oldatot kb. 10 °C-ra lehűtjük és kb. 1,1 ekvivalens metán-szulfonil-kloriddal kezeljük. Ezután az oldatot szobahőmérsékleten kb. 1-2 órát keverjük, majd mossuk, és vákuum alatt be sűrítjük. Ily módon a (8) képletű szulfonamidot kapjuk.
A 2. reakcióvázlat B lépésében a (8) képletű szulfonamidot jódozva a (9) képletű vegyülethez jutunk. Például, a (8) képletű szulfonamidot elegyítjük ecetsavval, 95% kénsavval és vízzel, majd kb. 0,5 ekvivalens jóddal és kb. 0,2 ekvivalens perjódsavval kezeljük. A reakcióelegyet kb. 70°C-75°C-ra melegítjük kb. 3 óra hosszat. A reakcióelegyet ezt követően kb. 8-16 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez kb. 2 ekvivalens bázist, úgymint nátrium-hidroxidot adunk, amit az elegy színtelenítésére elegendő mennyiségű telített nátrium-szulfit hozzáadása követ, és így egy fehér szuszpenziót kapunk. A szuszpenziót kb. 15°C-ra hűtjük, és a szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük. A szilárd anyagot ezután feloldjuk megfelelő szerves oldószerben, úgymint metilén-kloridban, majd vízzel átöblítjük, és a szerves fázist vákuum alatt besűrítjük, ily módon a (9) képletű vegyülethez jutunk.
A 2. reakcióvázlat C lépésében a (9) képletű vegyületet átalakítjuk a (10) képletű Boc-szulfonamiddá. Például, a (9) képletű vegyületet alkalmas szerves oldószerben, úgymint metilén-kloridban feloldjuk és katalitikus mennyiségű 4-dimetil-emino-piridinnel valamint 1,2 ekvivalens di-terc-butil-dikarbonáttal kezeljük. A reakcióelegyet ezt követően szobahőmérsékleten keverjük kb. 8-16 óra hosszat. A reakcióelegyet vízzel átöblítjük, majd a szerves fázist részben besűrítjük vákuum alatt. Megfelelő szerves oldószert, úgymint hexánt adunk hozzá és az oldatot ismét átöblítjük vízzel. Ezután a szerves fázist vákuum alatt besűrítjük, és a csapadékképződéshez hexánt adunk hozzá, a szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, és vákuum alatt megszárítjuk, ily módon a (10) képletű vegyületet kapjuk.
A 2. reakcióvázlat D lépésében a (10) képletű Boc-szulfon amidot bórozási körülményeknek vetjük alá és így a (11) képletű vegyületet kapjuk. Például, a (10) képletű Boc-szulfonamidot alkalmas oldószerben, úgymint acetonitrilben feloldjuk és feleslegben lévő trietil-aminnal, katalitikus mennyiségű 1,1 -bisz(difeniI-foszfino)-ferrocén-diklór-palládium(ll)-CH2Cl2 komplex-szel (2,9g; 0,0035 mól) és kb. 1,3 ekvivalens pinakol-boráttal kezeljük. A reakcióelegyet kb. 70°C-74°C hőmérsékleten kb. 8 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet ezt követően szobahőmérsékletre lehűtjük, és folyékony olajjá sűrítjük be. Ezt az olajat szerves oldószer, úgymint MTBE és víz közöt szétoszlatjuk. Az szerves fázis elkülönítjük, vízzel mossuk, és vákuum alatt besűrítjük. A maradékot megfelelő szerves oldószerben, úgymint heptánban részlegesen feloldjuk. A heptán-oldatot Celit® 521-en keresztül átszűrjük, és a szüredéket vákuum alatt olajjá sűrítjük be. A maradékot aceton és heptán elegyében feloldjuk és Celit® 521-en átszűrjük. A szüredéket vákuum alatt besűrítve kapjuk a (11) képletű vegyületet.
A 2. reakcióvázlat E lépésében a (11) képletű vegyületről a védőcsoportot eltávolítva nyerjük a (12) képletű vegyületet. Például, a (11) képletű vegyületet alkalmas szerves oldószerben, úgymint metilén-kloridban feloldjuk, és fölöslegben lévő trifluor-ecetsavval kezeljük. A reakcióelegyet kb. 5°C hőmérsékletre lehűtjük és vizes bázissal, úgymint vizes nátrium-hidroxiddal semlegesítjük, ily módon kb. 10,5 pH értékű vizes fázist kapunk. A fázisokat egymástól elkülönítjük, és a vizes fázist alkalmas szerves oldószerrel, úgymint metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist és a szerves kivonatokat egyesítjük, sóoldattal, vízzel mossuk, heptánnal hígítjuk, és vákuum alatt besűrítjük, ily módon egy szuszpenziót kapunk. A szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, pentánnal átöblítjük, és vákuum alatt megszárítva kapjuk a (12) képletű vegyületet. A 2. reakcióvázlat F lépésében a (12) képletű vegyületet 1N ammónium-acetáttal, és feleslegben lévő nátrium-perjodáttal egy alkalmas szerves oldószerben, úgymint acetonban egyesítjük. Az elegyet kb. 18-16 órán keresztül keverjük, majd leszűrjük. A szilárd anyagokat acetonnal átöblítjük. A szüredékeket egyesítjük, és vákuum alatt besűrítjük, ily módon egy szuszpenziót kapunk, amelyet szűréssel összegyűjtünk. Az összegyűjtött szilárd anyagot ezt követően vízben elszuszpendáljuk és vizes nátriumhidroxiddal kezelve a pH-ját kb. 12,5-re állítjuk be. A szuszpenziót ezután szűrjük, és a szüredéket színtelenítő szénnel kezeljük. Az elegyet leszűrjük, és a szüredéket kénsavval hígítjuk mindaddig, amíg a pH eléri az 5,0 értéket. A képződött csapadékot szűréssel összegyűjtjük, és vákuum alatt megszárítjuk, ily módon a (13) képletű vegyületet kapjuk.
A 3. reakcióvázlatban a (13) képletű vegyületet a (6) képletű vegyülettel reagáltatjuk, és így kapjuk az (I) képletű vegyületet. Például, kálium-formiát vizes oldatot készítünk víz, káliumhidroxid, és egy ekvivalens mennyiségű 98%-os ecetsav felhasználásával. Az így kapott oldathoz kb. 0,2 ekvivalens kálium-karbonátot, kb. 1,8 ekvivalens (13) képletű vegyületet, kb. 2,0 ekvivalens (6) képletű vegyületet, és alkalmas szerves oldószert, úgymint n-propanolt adunk. Köztudott, hogy a fenti komponensek, beleértve a szerves oldószert is, bármilyen sorrendben hozzáadhatok a vizes kálium-formiát oldathoz. A reakcióelegyhez, amelyet előzőleg már oxigén-mentesítettünk ás nitrogén alá helyeztünk, katalitikus mennyiségű palládium-kormot adunk, majd az elegyet ismét oxigén-mentesítjük és nitrogén alá helyezzük. Ezt követően a reakcióelegyet kb. 88°C-on melegítjük kb. 8-16 órán keresztül. A reakcióelegyet ezután lehűtjük és alkalmas szerves oldószerrel, úgymint etilacetáttal hígítjuk. Az elegyet Celite®-en átszűrjük, a szüretieket vákuum alatt besűrítjük és a maradékot etilacetát és víz között szétoszlatjuk. A szerves fázist elkülönítjük, vákuum alatt besűrítjük, és a maradékot alkalmas szerves oldószerből, úgymint aceton/víz elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon nyerjük ki az (I) képletű vegyületet.
A 3A. reakcióvázlat A lépésében a (11) képletű vegyületet bór-pinakolát-hasításnak vetjük alá, és ily módon kapjuk a (14) képletű vegyületet. Például a (11) képletű vegyületet feloldjuk alkalmas szerves oldószerben, úgymint acetonban és keverés közben ammónium-acetát oldathoz adjuk hozzá, amelyhez előzőleg feleslegben lévő nátrium-perjodátot adtunk. A reakcióelegyet kb. 8-16 órán keresztül keverjük, majd az aceton eltávolítása érdekében vákuum alatt besűrítjük. A vizes fázist az olajos termékből dekantáljuk, és megfelelő szerves oldószerrel, úgymint metilénkloriddal és MTBE-vel extraháljuk. Az olajos terméket és a szerves kivonatokat egyesítjük, és vizes bázissal, úgymint nátriumhidroxiddal kezelve a pH-t kb. 12,5-re állítjuk be. A fázisokat elválasztjuk, és a szerves fázist 1N nátrium-hidroxiddal és vízzel extraháljuk. A vizes fázist és a vizes kivonatokat egyesítjük, és alkalmas szerves oldószerrel, úgymint metilén-kloriddal és MTBEvel mossuk. A vizes fázist ezt követően megfelelő szerves oldószerhez, úgymit metilén-kloridhoz adjuk és alkalmas savval, úgymint 1N kénsavval kezelve a pH-t kb. 3-ra állítjuk be. A fázisokat elkülönítjük, majd a vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist és a szerves kivonatokat egyesítjük, és vákuum alatt besűrítjük. A maradékot alkalmas szerves oldószer-eleggyel, úgymint MTBE/heptán elegyével trituráljuk, és ily módon kapjuk a (14) képletű vegyületet.
A 3A. reakcióvázlat B lépésében a (14) képletű vegyületet a (6) képletű vegyülettel reagáltatjuk és így kapjuk az (I) képletű vegyületet. Például, a (6) képletű vegyülethez kb. 1,4 ekvivalens (14) képletű vegyületet és kb. 1,2 ekvivalens kálium-karbonátot, valamint alkalmas szerves oldószert, úgymint n-propanolt adunk. A kapott elegyhez vizet és katalitikus mennyiségű palládium(ll)-acetátot adunk. A reakcióelegyet ezután refluxálással melegítjük kb. 20 órán keresztül. Ezt követően az elegyet szobahőmérsékletűre hűtjük és alkalmas szerves oldószerrel, úgymint etilacetáttal hígítjuk. A hígított elegyet etilacetáttal átöblített Celite®-en átszűrjük. A szüredékeket egyesítjük, vákuum alatt besűrítjük és a mardékot megfelelő szerves oldószerrel, úgymint etilacetáttal és 10%-os vizes kálium-karbonáttal hígítjuk. A fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist és a szerves kivonatokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, szűrjük, és részlegesen besűrítjük. Az oldatot keverés közben kb. 60°C-on melegítjük és megfelelő szerves oldószert, úgymint heptánt adunk hozzá oly módon, hogy a etilacetát/heptán térfogataránya kb. 17:11 legyen. Az oldatot kb. 8-16 órás keverés mellett lassan lehűtjük szobahőmérsékletre, majd tovább hűtjük 0°C-ra. A keletkezett szilárd anyagokat szűréssel összegyűjtjük, és etilacetát/heptán eleggyel átöblítve kapjuk az (I) képletű vegyületet.
A következő példák csupán a találmány illusztrálására szolgálnak és semmilyen módon nem korlátozzák annak körét. A reagensek és a kiindulási anyagok szakember számára könnyen hozzáférhetők. Valamennyi helyettesítő - hacsak nincs más meghatározás - a korábban megadottak szerinti. E leírásban szereplő alábbi szimbólumok jelentése a következő: „eq jelentése ekviva * ·* lens; „g” jelentése gram; „mg” jelentése milligramm; „ng” jelentése nanogramm; „I” jelentése liter; „ml” jelentése milliliter; „pl” jelentése mikroliter; „mól” jelentése mól; „mmól” jelentése millimól; „psi” jelentése font/négyzethüvelyk; „min” jelentése perc; „h” jelentése óra; „°C” jelentése Celsiusfok; „VRK” jelentése vékonyréteg kromatográfia; „HPLC” jelentése nagy nyomású folyadék kromatográfia; „GC” gázkromatográfia; „Rf” jelentése retenciós faktor; „ő” jelentése rész/millió tetrametil-szilánból eredő leszállómező; „THF” jelentése tetrahidrofurán; „DMF” jelentése N,N-dimetilformamid; „DMSO” jelentése metil-szuloxid; „LDA” jelentése lítiumdiizopropil-amid; „aq” jelentése vizes; „iPrOAc” jelentése izopropil-acetát; „EtOAc” jelentése etilacetát; „EtOH” jelentése etil-alkohol; „MeOH” jelentése metanol; „MTBE” jelentése tercbutil-metil-észter; „DEAD” jelentése dietil-azo-dikarboxilát; „DBU” jelentése 1,8-diazabi-ciklo[5.4.0]undec-7-én; „TMEDA” jelentése Ν,Ν,Ν’,Ν’-tetrametil-etilén-diamin, és „RT” jelentése szobahőmérséklet.
1. példa /(2R)-2-(4-{4-[2-/(Metil-szulfonil)-amino/-etil]-fenil}-fenil)propil/-/(metil-etil)-szulfonil/-amin előállítása
2-Feni 1-1 -prop!I-amin-HCl előállítása
1. reakcióvázlat, A lépés: egy autokláv hidrogénező berendezésbe 5% víztartalmú szenes palládiumot (453 g); etanolt (6,36 I); 2-fenil-propil-nitrilt (636 g; 4,85 mól); és tömény sósavat (613 g; 5,6 mól) adtunk. Az elegyet gyorsan elkevertük és hidrogénnel 7578 psi túlnyomást létesítettünk. A reakcióelegyet 60-64°C-on 3 óra hosszat kevertük. A reakcióelegy részletének 1H NMR-analízise kevesebb, mint 5% kiindulási anyagot mutatott. Az elegyet nyo másmentesítettük, és leszűrtük. A szűrés után kapott két adag szüredéket csökkentett nyomáson egyenként -400 ml-re besűrítettük. Mindkét adaghoz metil-butil-étert (MTBE) (mindkettő 2,2 I) adtunk és a kicsapódott szilárd anyagot egy éjszakán át kevertük. Mindegyik adagot szűrtük és az összegyűjtött szilárd anyagokat tiszta MTBE-vel (100 ml) átmostuk, majd egy éjaszkán át szárítottuk. Az adagokat egyesítettük és ily módon 2-fenil-1 -propil-aminHCI-t (634,4 g; 76,2%) kaptunk fehér por formájában.
A szabad bázis 1H NMR-analízise:
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) ő: 7,32 (m, 2H); 7,21 (m, 3H); 2,86 (m, 2H); 2,75 (m, 1H); 1,25 (d, 3H, J = 6,9); 1,02 (széles s, 2H).
(2R)-2-Fenil-propil-amin-maleát előállítása
1. reakcióvázlat, B lépés: egy 3-literes száraz gömblombikot nitrogén alatt 2-fenil-1-propil-amin-HCI-el (317,2 g; 1,85 mól), száraz etanollal (2,0 I), és NaOH-gyöngyökkel (75,4 g; 1,89 mól) töltöttünk meg, amit további etanollal átmostunk (500 ml), az elegyet 1,6 óra hosszat kevertük és képződött opálos fehér NaCIsókat leszűrtük. A szüredék egy részletét gázkromatogáfiásan analizáltuk a szabad amin, 2-fenil-1-propil-amin mennyiségének (1,85 mól) a meghatározásához. L-maleinsav (62,0 g; 0,462 mól; 0,25 ekvivalens) etanolos (320 ml) oldatát cseppenként hozzáadtuk a sárga szüredékhez, és az oldatot 75°C-on melegítettük. Az oldatot 75°C-on 30 percig kevertük. A melegítést megszüntettük, és az oldatot lassan hagytuk kihűlni. A képződött sűrű csapadékot egy éjszakán keresztül kevertük. A csapadékot szűrtük és etanolos (325 ml) átöblítés után vákuum alatt megszárítottuk. Ily módon a cím szerinti vegyületet (147,6 g; 39,5%) kaptuk fehér kristályos szilárd anyag formájában. A 2-fenil-1-propil-amin szabad bázis királis gázkromatográfiás vizsgálata 83,2% R-izomerben dús ee-t (enantiomer többlet) mutatott ki (a konfigurációt spektrometriás úton jelöltük meg a kereskedelemben beszerezhető 2-fenil-1propil-aminnal történő összehasonlítással).
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ: 7,32 (m, 2H); 7,21 (m, 3H); 2,86 (m, 2H); 2,75 (m, 1H); 1,25 (d, 3H, J = 6,9); 1,02 (széles s, 2H).
(2R)-2-Fenil-propil-amin-maleátot (147,1 g; 83,2% ee) és 1325 ml etanolt tartalmazó sűrű szuszpenzióhoz 150 ml ionmentesített vizet adtunk és refluxálással melegítettük (kb. 79,2°C), míg a szilárd anyag feloldódott. A homogén oldatot lassan, egy éjszakán át tartó keverés mellett hagytuk kihűlni. A kicsapódott fehér, szilárd anyagot lehűtöttük (0°C-5°C) és szűrtük. Az összegyűjtött szilárd anyagot etanollal (150 ml) átöblítettük és 35°C-on megszárítottuk. Ily módon (2R)-2-fenil-propil-amin-maleátot (125,3 g; 85,2% kitermelés) kaptunk fehér por formájában. A 2-fenil-1propil-amin szabad bázis királis GC analízise szerint az R-izomerdúsulás ee értéke 96,7%.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) ő: 7,32 (m, 10H); 4,26 (dd, 1H, J=3,6;
9,9); 3,08 (m, 6H); 2,72 (dd, 1H, J = 9,3; 15,3); 2,38 (dd, 1H, J = 9,3; 15,6); 1,33 (d, 6H, J = 6,6).
((2R)-2-Fenil-propil)-/(metil-etil)-szulfonil/-amin előállítása
1. reakcióvázlat, C és D lépés: (2R)-2-fenil-propil-amin-maleátot (200 g; 0,494 mól) és CH2Cl2-t (1000 ml) tartalmazó sűrű szuszpenzióhoz 1,0 N NaOH-t (1050 ml; 1,05 mól) adtunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat kevertük, majd a szerves fázist elkülönítettük és CH2CI2-vel történő átöblítéssel (200 ml) egy 3,0 l-es gömblombikba szűrtük. A kapott (2R)-2-fenilpropil-amin szabad bázist azeotrópos desztillációval megszárítot tűk. A tiszta szüredéket környezeti nyomáson, egyszerű desztillációs fej segítségével desztilláció útján bepároltuk 600 ml-re. Heptán (1000 ml) hozzáadása után az oldatot környezeti nyomáson ismét 600 ml-re pároltuk be. A művelet során nitrogént fúvattunk át a desztilláció sebességének a fokozására. A végpont hőmérséklet 109°C volt.
Az oldatot nitrogén alatt történő keverés közben szobahőmérsékletre hűtöttük le, így egy tiszta színtelen (2R)-2-fenilpropil-amin-tartalmú heptán-oldatot (600 ml) kaptunk. Ehhez az oldathoz 4-dimetil-amino-piridint (6,04 g; 0,0494 mól), trietil-amint (200 g; 1,98 mól) és CH2Cl2-t (500 ml) adtunk. Az elegyet szobahőmérsékleten kevertük, míg tiszta oldatot kaptunk. Ezt az oldatot 5°C-ra hűtöttük, és izopropil-szulfonil-kloridot (148 g; 1,04 mól) tartalmazó CH2CI2-t (250 ml) adtunk hozzá cseppenként 2 órás keverés közben. Az elegyet 16 órán keresztül hagytuk szobahőmérsékletre felmelegedni. A GC analízis a (2R)-2-fenil-propil-amin kiindulási anyag teljes felhasználódását jelezte.
Az elegyet elkevertük, 8°C-ra lehűtöttük, és 2N HCI-t (500 ml) adtunk hozzá cseppenként. A szerves fázist elkülönítettük és vízzel (1x500 ml), valamint telített NaHCO3-al (1x500 ml) mostuk. A szerves fázis izoláltuk, megszárítottuk (Na2SO4), és nyílt szűrőn átszűrtük. A szüredéket csökkentett nyomáson besűrítettük, és ily módon ((2R)-2-fenil-propil)-/(metil-etil)-szulfonil/-amint (230 g; 96%) kaptunk halványsárga olaj formájában.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) ő: 7,34 (m, 2H); 7,23 (m, 3H); 3,89 (széles t, 1H, J = 5,4); 3,36 (m, 1H); 3,22 (m, 1H); 3,05 (m, 1H); 2,98 (m, 1H); 1,30 (d, 3H, J = 7,2); 1,29 (d, 3H, J=6,9); 1,25 (d, 3H, J = 6,9).
/(2R)-2-(4-jód-fenil)-propil/-/(metil-etil)-szulfonil/-amin előállítása
1. reakcióvázlat, E lépés: ((2R)-2-fenil-propil)-/(metil-etil)szulfonil/-amint (37,1 g; 0,154 mól) jégecetben (185 ml) kezeltünk FhSC^-el (16,0 g; 0,163 mól), amelyet lassú áramban cseppenként adagoltunk, majd vizes (37 ml) öblítést végeztünk. Az oldathoz (~30 °C) HslOe-t (8,29 g; 0,0369 mól), majd jódot (17,9 g; 0,0707 mól) adtunk. Az így kapott reakcióelegyet 60°C-on melegítjük 3 órán át. Miután HPLC analízis igazolta, hogy a kiindulási anyag teljesen elhasználódott, a reakcióelegyet 30°C-ra lehűtöttük, és 10% vizes NaHSO3-t (220 ml) adtunk hozzá cseppenként, mialatt a hőmérsékletet 25°C és 30°C között tartottuk. Az elegy a 0-5°C-ra történő hűtés során szilárd masszává kristályosodott.
A szilárd anyagokat vákuumszűrön leszűrtük és vízzel átöblítettük, ily módon 61,7 g nyers szilárd anyagot kaptunk, amelyet meleg MTBE-ben (500 ml) újra feloldottunk. A kapott oldatot vízzel (2x200 ml) és telített NaHCOs-al (1x200 ml) extraháltuk, majd a szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítottuk, szűrtük, és csökkentett nyomáson besűrítettük -200 ml-re. Az oldathoz heptánt (100 ml) adagoltunk cseppenként, lassú keverés mellett, míg a kristályképződés megindult. Ezt követően további 100 ml heptánt adagoltunk és a keletkezett szuszpenziót egy éjszakán át, szobahőmérsékleten lassan kevertük. A keveréket ezután lehűtöttük (0°C), szűrtük, és az összegyűjtött szilárd anyagot heptánnal átöblítettük. A szilárd anyagot levegőn megszárítottuk, és ily módon a cím szerinti /(2 R )-2 - (4-j ód-f en i I)-p ro p i!/-/(m et i I-et i I )-szu If ο n i I/-amin intermedier vegyületet (33,7 g; 59,8%) kaptuk fehér por formájában. A kapott termék királis kromatográfiás vizsgálata 100% ee értéket mutatott.
1H NMR (CDCI3i 300 MHz) J: 7,66 (d, 2H, J = 8,1); 6,98 (d, 2H, J=8,4); 3,86 (széles t, 1H, J = 5,1); 3,33 m, 1H); 3,18 (m, 1H); 3,06 (m, 1H); 2,92 (m, 1H); 1,30 (d, 3H, J = 6,6); 1,27 (d, 6H, J=6,6).
(Me til-szu I fon i 1)-(2-feni I-etil)-am in előállítása
2. reakcióvázlat, A lépés: fenetil-amint (12,1 g; 0,100 mól), trietil-amint (11,1g; 0,110 mól) és CH2CI2-t (50 ml) tartalmazó oldathoz cseppenként metán-szulfonil-kloridot (12,6 g; 0,110 mól) adagoltunk 10 percig. Az oldatot szobahőmérsékleten 1,5 órán keresztül kevertük, majd 1N sósavval (5x20 ml) mostuk. Közvetlenül ez után a szerves fázis besűrítésével kaptuk meg a cím szerinti (metil-szulfonil)-(2-fenil-etil)-amin intermedier vegyületet (21,2 g; 93,3%) olaj formájában.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ: 7,32 (m, 2H); 7,23 (m, 3H); 4,30 (széles s, 1H); 3,40 (t, 2H, J = 3,9)y 2,88 (t, 2H, J=4,2); 2,81 (s, 3H).
/2-(4-Jód-fenil)-etil/-(metil-szuIfonil)-amin előállítása
2. reakcióvázlat, B lépés: (metil-szulfonil)-(2-fenil-etil)-amint (205 g; 1,03 mól), vizet (200 ml), 95%-os kénsavat (111 g; 1,08 mól) és ecetsavat (11) tartalmazó szobahőmérsékletű oldathoz keverés mellett jódot (11 g; 0,438 mól) és perjódsavat (H5IO6; 45.6 g; 0,206 mól) adtunk. A reakcióelegyet 70-75°C-on 3 óra hosszat melegítettük. A melegítést megszüntettük és a sötétibolya színű reakcióelegyet egy éjszakán át, szobahőmérsékleten állni hagytuk. A kénsav semlegesítésére kálium-hidroxid pelleteket (85%; 143 g; 2,16 mól), majd az elegy színtelenítése céljából elegendő mennyiségű telített vizes nátrium-szulfitot adtunk, és ily módon fehér
-c szuszpenzióhoz jutottunk. A szuszpenziót 15°C-ra lehűtöttük és szűrtük. A szűrőpogácsát vízzel (2x200 ml) alaposan szétmorzsoltuk, majd CH2Cl2-ben (1 I) feloldottuk és további vízzel (2x200 ml) extraháltuk. A szerves fázist csökkentett nyomáson besűrítettük, és ily módon a cím szerinti /2 - (4-j ó d-f e n i I)-et i I/-(m et i I - s z u I f ο-n i I )amin (201 g; 60,2%) intermedier vegyületet kaptuk fehér por formájában.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ: 7,64 (d, 2H, J=4,8); 6,97 (d, 2H,
J = 5,1); 4,37 (széles t, 1H, J=4); 3,36 (app. q, 2H, J=3,9); 2,85 (s, 3H); 2,82 (t, 2H, J=3,9).
(Terc-butoxi)-N -/2 -(4-jód-fenil )-etil/-N -(metil-szulfonil) - kar boxamid előállítása
2. reakcióvázlat, C lépés: /2 - (4-j ó d-fe n i I )-et i I/-(m et i I - sz u I f 0nil)-amint (201 g; 0,618 mól), 4-dimetil-amino-piridint (3,8 g; 0,031 mól), di-terc-butil-dikarbonátot (162 g; 0,744 mól) és CH2Cl2-t (1 I) tartalmazó szobahőmérsékletű oldatot egy éjszakán keresztül állni hagytunk. A reakcióelegyet vízzel (2x400 ml) mostuk és a szerves fázist kb. 600 ml-re besűrítettük, majd hexánt (400 ml) adtunk hozzá. Ezt az oldatot vízzel (400 ml) ismét mostuk, és szilárd anyaggá sűrítettük, amelyet hexánban (600 ml) elszuszpendáltunk, máj leszűrtünk. Az összegyűjtött szilárd anyagot csökkentett nyomáson megszárítottuk, és ily módon a cím szerinti (terc-butoxi)-N-/2-(4-jód-fenil)-etil/-N-(metil-szulfonil)-karboxamid intermedier vegyületet kaptuk fehér szilárd anyag formájában.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ: 7,63 (d, 2H, J77,8); 6,98 (d, 2H,
J = 7,8); 3,8 (t, 2H, J = 6,9); 3,10 (s, 3H); 2,88 (t, 2H, J = 6,9);
1,51 (s, 9H).
·♦·· (Terc-butoxi)-N-(meti I-szulfonil)-N-(2-/4-(4,4,5,5-tetrametil-(1,3,2-dioxa-borolán-2-il)-fenil/-etil]-karboxamid előállítása
2. reakcióvázlat, D lépés: (terc-butoxi)-N-/2-(4-jód-fenil)-etil/-N-(metil-szulfonil)-karboxamidot (128 g; 0,300 mól), trietil-amint (91,1 g; 0,900 mól), 1,1 ’-bisz(difenil-foszfino)-ferrocén-diklór-palládium(ll)-CH2CI2 komplexet (2,9 g; 0,,0035 mól) és acetonitrilt (600 ml) tartalmazó gáztalanított oldathoz cseppenként pinakol-boránt (50 g; 0,391 mól) adagoltunk. Az elegyet 70-74°Con 8 óra hosszat kevertük, majd szobahőmérsékletre hűtöttük. A reakcióelegyet folyékony olajjá sűrítettük, amelyet MTBE (500 ml) és víz (500 ml) között szétoszlattunk. A szerves fázist elkülönítettük, vízzel (2x200 ml) mostuk, majd besűrítettük, és a maradékot heptánban (1 I) részlegesen feloldottuk. A heptánban oldódó frakciót Celite® 521-en átszűrtük és olajjá (95 g) sűrítettük. A maradékot acetonban (600 ml) és heptánban (600 ml) feloldottuk, majd Celite® 521-en átszűrtük. Az egyesített szüredéket besűrítettük és ily módon 95 g 3:1 mólarányű (1H NMR; 81,0 súly%) cím szerinti (terc-butoxi)-N-(metil-szulfonil)-N-[2-/4-(4,4,5,5-tetrametil-(1,3,2-dioxa-borolán-2-il)-fenil/-etil]-karboxamid intermedier vegyületet (60,3% korrigált hozam) és hidrogén-származékot kaptunk.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) ő: 7,75 (d, 2H, J = 7,8); 7,28 (d, 2H,
J = 8,1); 3,87 (t, 2H, J = 8,1); 2,99 (s, 3H9; 2,90 (t, 2H, J = 7,5); 1,53 (s, 9H); 1,33 (s, 6H); 1,27 (s, 6H).
(Metil-szulfonil)-[2-/4-(4,4,5,5-tetrametil-(1,3,2-dioxa-borolán-2il)-feni!/-etil]-karboxamid előállítása
2. reakcióvázlat, D lépés: (terc-butoxi)-N-(metil-szulfonil)-N-(2-/4-(4,4,5,5-tetra metil-(1,3,2-dioxa- bőről án-2-il )-fe ni I/-éti I] -karboxamidot (98,7 g; 0,232 mól) és CH2CI2-t (500 ml) tartalmazó oldatot töltöttünk egy 2-literes lombikba, és ehhez cseppenként trifluor-ecetsavat (82 ml; 121,4 g; 1,06 mól) adagoltunk egy tölcséren keresztül. Hőfejlődést nem tapasztaltunk és a reakcióoldatot szobahőmérsékleten 18 óra hosszat kevertük.
A HPLC analízis jelezte, hogy a reakció 98%-ban végbement, így az elegyet lehűtöttük (5°C) és 5N NaOH (175 ml) lassú hozzáadásával semlegesítettük. A vizes fázis pH-ja 10,5 volt. A fázisokat elkülönítettük, és a vizes fázist CH2CI2-vel (50 ml) extraháltuk. Az egyesített CH2CI2-s fázisokat sóoldattal (2x100 ml) és vízzel (1x100 ml) mostuk. A CH2CI2-s fázist heptánnal (300 ml) hígítottuk és csökkentett nyomáson besűrítettük, ily módon egy szuszpenziót kaptunk, amit szűréssel izoláltunk. Az összegyűjtött szilárd anyagot pentánnal (2x100 ml) mostunk, és vákuum alatt megszárítottuk. ily módon a cím szerinti (metil-szulfonil)-[2-/4-(4,4,5,5-tetrametil-(1,3,2-dioxa-borolán-2-il)-fenil/-etil]-karboxamid vegyületet kaptuk fehér por formájában.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) Ó: 7,77 (d, 2H, J = 8,1); 7,22 (d, 2H, J=7,8); 4,26 (széles t, J = 6); 3,40 (q, 2H, J = 6,9); 2,89 (t, 2H, J = 6,6); 2,82 (s, 3H); 1,34 (s, 12H).
4-[2-/(Metil-szulfonil)-amino/-etil]-benzol-bórsav előállítása
2. reakcióvázlat, F lépés: (metil-szulfonil)-[2-/4-(4,4,5,5-tetrametil-(1,3,2-dioxa-borolán-2-il)-fenil/-etil]-karboxamidot (68,9 g; 0,209 mól) egy 2-literes lombikba tettünk és acetont (600 I), 1N-os ammónium-acetátot (600 ml), és NalO4-et (168,1 g; 0,786 mól) adtunk hozzá. A reakcióelegyet az oldhatatlan anyagok eltávolítása céljából leszűrtük és így nyertük az „A” szüredéket. Az összegyűjtött szilárd anyagot acetonban (2x100 ml) mostuk, és ezt a szüredéket hozzáadtuk az „A” szüredékhez. Az egyesített szüredékeket csökkentett nyomáson 600 ml-re besűrítettük, és az így keletkezett csapadékot szűréssel kinyertük. Az összegyűjtött szilárd anyagot levegőn megszárítottuk, és 110 g nyersanyagot kaptunk. Ezt a nyersanyagot vízben (100 ml) elszuszpendáltuk és 5N NaOH-val a pH-t 12,5-re állítottuk be. A képződött szuszpenziót leszűrtük és a szüredéket színtelenítő szénnel (Darco 6-60) kezeltük. Az elegyet szűrtük, és a szüredéket 10N kénsavval addig hígítottuk, míg a pH 5,0-re állt be, és így jutottunk a cím szerinti intermedier vegyülethez. Ezt a csapadékot szűréssel összegyűjtöttük, és csökkentett nyomáson megszárítottuk. Ily módon a cím szerinti 4-[2-/(metil-szulfonil)-amino/-etil]-benzol-bórsav intermedier vegyületet (41,9 g; 82,5%) kaptuk fehér por formájában.
1H NMR (aceton-d6, 300 MHz) ó: 7,82 (d, 2H, J = 8,4); 7,27 (d, 2H,
J = 7,8); 7,11 (s, 2H); 6,03 (m, 1H); 3,36 (m, 2H); 2,91 (m, 2H); 2,84 (s, 3H).
A cím szerinti végtermék előállítása
3. reakcióvázlat: kálium-formiát vizes oldatot készítettünk az alábbi módon. 15 ml Vízhez KOH-t (85% pehely; 6,73 g; 0,102 mól), majd 98% hangyasavat (4,70 g; 0,102 mól) adtunk. Alternatív módon a kereskedelemben beszerezhető kálium-formiát is alkalmazható. Az oldathoz K2CO3-t (2,76 g; 0,210 mól), 4-[2-/(metil-szulfonil)-amino/-etil]-benzol-bórsavat (4,62 g; 0,190 mól), 1-propanolt (100 ml), és /(2 R )-2 - (4-j ód-f e n i I)-p ro p i l/-/m éti I-et i I )-szulfonil/-amint (7,35 g; 0,200 mól) adtunk. Az elegyet oxigénmentesítettük három vákuum/N2-utántöltési ciklussal. Palládiumkormot (0,0215 g; 0,0002 mól) adtunk hozzá, majd ismét oxigénmentesítettük három vákuum/N2-utántöltési ciklussal. A reakciólombikot egy előmelegített olajfürdőn 88°C-ra melegítettük, és egy éjszakán át kevertük.
A HPLC analízis a 4-[2-/(metil-szulfonil)-amino/-etil]-benzol-bórsav teljes elhasználódását jelezte, és a reakcióelegyet etilacetáttal hígítottuk, majd Celite®-en a palládium eltávolítása céljából átszűrtük. Az elegyet ezután csökkentett nyomáson besűrítettük, és a képződött maradékot etilacetát és víz között szétoszlattuk. A szerves fázist besűrítettük, majd a szilárd maradékot összegyűjtöttük és 1:1 arányú aceton/víz elegyből átkristályosítottuk. Ily módon a cím szerinti /(2R)-2-(4-{4-[2-/(metil-szulfonil)-amino/-etil]-fenil}-fenil)-propil/-/(metil-etil)-szulfonil/-amin cél vegyületet (6,2 g; 75%) kaptuk fehér kristályos por formájában. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ: 7,54 (dd, 4H, J = 1,8; 8,1); 7,29 (dd,
4H, J = 1,8; 8,1); 4,27 (t, 1H, J=6,6); 3,91 (m, 1H); 3,43 (q, 2H, J = 6,6); 3,37 (dd, 1H, J = 5,7; 7,5); 3,26 (m, 1H); 3,07 (m, 2H); 2,93 (t, 2H, J = 6,6); 2,87 (s, 3H); 1,34 (d, 3H, J = 7,2); 1,31 (d, 3H, J = 6,9); 1,27 (d, 3H, J = 6,6).
/(2 R)-2-(4-{4-[2-/(Metil-szulfonil)-am in o/-etil]-feni l}-fenil)-propil/-/(metiI-étil)-szuIfoniIZ-amin további előállítása
3. Reacióvázlat: egy három literes egy-nyakú gömblombikot mágneskeverővei láttunk el és kálium-formiátot (112,8 g; 1,34; 5,1 ekv.) helyeztünk bele és vizet (200 ml) adtunk hozzá a pH 8-ra történő beállításához. Az oldathoz kálium-karbonátot (72,7 g; 0,526 mól; 2,0 ekv.), és 4-[2-/(metil-szulfonil)-amino/-etil]-benzol-bórsavat (60,8 g; 0,20 mól; 0,95 ekv.) és 1-propanolt (720 ml) adtunk keverés közben, minek hatására egy szuszpenzió keletkezett. Ezt követően a szuszpenzióhoz /(2R)-2-(4-jód-fenil)-propil/-/(metil-etil)-szulfonil/-amint (96,6 g; 0,263 mól; 1,0 ekv.), majd további 1-propanolt (600 ml) adtunk. Az így kapott elegyet 3 per- ··*· cig kevertük, mialatt a reakciólombikhoz melegítő burkolatot és egy glikol-hűtésű reflux kondenzátort illesztettünk. A rendszert óvatosan vákuumoztuk (10-20 torr) 10 percen keresztül. A keverés a hűtőrendszer velejáró kicsapódása miatt leállt; ugyanakkor 30 perccel később nitrogénnel a rendszer ismét légköri nyomásra állt vissza. Óvatos melegítéssel a lombikot légtelenítettük, és újabb két alkalommal nitrogénnel töltöttük meg. A keverést leállítottuk, és gyorsan palládium-kormot adtunk a lombikba. A keverést újra elindítottuk, majd a rendszert légtelenítettük és nitrogénnel 2 perces ciklus alatt a rendszer visszaállt atmoszférikus nyomásra. Ezt a légtelenítés/nitrogén-befúvás-t kétszer 15 perces időtartamra megismételtük, és az elegyet refluxálással melegítettük.
Óra elteltével az elegyből mintát vettünk és HPLC-vel (275 nm-es detektálás) analizáltuk. Az analízis 0,07% akirális dimer (metil-szulfonil)-/2-(4-{4-[2-/(metil-szulfonil)-amino/-etil]-feniI}-feniI)-étiI/-amint mutatott, a kívánt /(2R)-2-(4-{4-[2-/(metil-szulfonil)-amino/-etil]-fenil}-fenil)-propil/-/(metil-etil)-szulfonil/-aminhoz viszonyítva. A reakcióelegyet 50°C-ra lehűtöttük, és etilacetátot (500 ml) adtunk hozzá. Ezt követően az elegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, és a /(2R)-2-(4-{4-[2-/(metil-szulfonil)ami-no/-etil]-fenil}-fenil)-propil/-/(metil-etil)-szulfonil/-amin kezdett kicsapódni. További etilacetát (1 I) hozzáadására a termék újra feloldódott és a felső szerves fázis leöntöttük, majd Celite®-en a palládium-fém eltávolítása céljából átszűrtük. A szűrőpogácsát 1-propanollal átöblítettük. A homogén szüredéket az n-propanol eltávolítása céljából csökkentett nyomáson besűrítettük és az 1,5 I desztillátum eltávolítása után a termék-szuszpenziót leszűrtük. Az egyesített szűrőpogácsákat megszárítottuk, és ily módon 109,8 g nyers végterméket kaptunk.
Átkristályosítás: a nyers végterméket (109,8 g) acetonban (490 ml) feloldottuk. Az oldatot üvegszűrőn átszűrtük a kis menynyiségű sötét oldhatatlan anyagok visszatartása céljából. A lassan kevert szüredékhez 15 percen keresztül vizet (300 ml) adagoltunk. A kapott szuszpenziót 15 percig kevertük és további vizet (20 ml) vezettünk bele 10 percen át. Ezt követően a szuszpenziót 30 percig szobahőmérsékleten kevertük, majd leszűrtük. A pogácsát 1:1 arányú aceton/víz (600 ml) eleggyel mostuk, és 35°C-on egy éjszaka alatt megszárítottuk. Ez az eljárás 80,3 g (81,1%) /(2R)-2-(4-{4-[2-/(metil-szulfonil)-amino/-etil]-fenil}-fenil)-propil/-/(metil-etil)-szulfonil/-amint eredményezett fehér kristályos por formájában, amelynek részecskemérete kb. 29 és kb. 34 mikron közötti. A HPLC analízis 0,01% akirális (metil-szulfonil)-/2-(4-{4-[2-/(metil-szulfonil)-amino/-etil]-fenil}-fenil)-etil/-amin dimert és 0,02% királis {(2R)-2-[4-/4-((1 R)-1-metil-2-[/(metil-etil)-szulfonil/-amino]-etil}-fenil)-fenil/-propil}-/(metil-etil)-szulfonil/-amin dimert jelzett.
2. példa /(2R)-2-(4-{4-[2-/(Metil-szulfonil)-amino/-etil]-fenil}-fenil)-propil/-/(meti l-etil)-szu Ifonil/-amin alternatív módon történő előállítása
4-[2-/(Terc-butoxi)-N-(metil-szu If onil)-karbonil-ami no/-etil]-benzol-bórsav előállítása
3. Reakcióvázlat, A lépés: (terc-butoxi)-N-(metil-szulfonil)-N-[2-/4-(4,4,5,5-tetrametil-(1,3,2-dioxa-borolán-2-il)-fenil/-etil]-karboxamidot (81,0%; 95 g; 0,18 mól; az 1. példában leírtak szerint előállítva) és acetont (2 I) tartalmazó oldathoz 1N-os ammónium-acetátot (1 I) és nátrium-perjodátot (145 g; 0,678 mól) adtunk keverés közben. A reakciót egy éjszakán át hagytuk végbemenni. A
reakcióelegyet az aceton eltávolítása céljából besűrítettük, és a vizes fázis leöntöttük az olajos termékről. A vizes fázist CH2CI2vel és MTBE-vel (2x100 ml) extraháltuk. Az olajos terméket és a szerves fázisokat egyesítettük és a pH-ját 1N-os NaOH-val 12,5-re állítottuk be. A fázisokat elkülönítettük, és a szerves fázist 1N-os NaOH-val (100 ml) és vízzel (2x100 ml) extraháltuk. A szerves fázis HPLC analízise (60% CH3CN/40% H2O; 2 ml/perc; Zorbax C-18; 205 nm) jelezte, hogy a termék már kikerült a szerves fázisból. A vizes fázisokat (a terméket tartalmazzák) egyesítettük, majd CH2CI2-vel (100 ml) és MTBE-vel (2x100 ml) mostuk. A vizes fázist CH2CI2-höz (450 ml) adtuk, és annyi 1N-os H2SO4-t adtunk hozzá, míg a pH-t 3,05-re állt be. A fázisokat elkülönítettük, és a szerves fázist CH2Cl2-vel (100 ml) extraháltuk. Az egyesített szerves kivonatokat (a terméket tartalmazzák) olajjá (58,9 g) sűrítettük be, amit egy éjszakán át, kristályosítottunk. A keletkezett szilárd masszát 10 MTBE-t tartalmazó heptánban (100 ml) trituráltuk, majd leszűrtük és csökkentett nyomáson megszárítottuk. Ily módon a cím szerinti 4-[2-/(terc-butoxi)-N-(metil-szulfonil)-karbonil-amino/-etil]-benzol-bórsav intermedier vegyületet (47,7 g; 77,2%) kaptuk fehér por formájában.
1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) ó: 8,73 (d, 2H, J=4,8); 7,24 (d, 2H, J = 5,1); 7,12 (s, 2H); 3,90 (2, 2H, J=3,9); 3,12 (s, 3H); 2,95 (t, 2H, J=4,5); 1,52 (s, 9H).
A célvegyület előállítása
3A. Reakcióvázlat, B lépés: 1. munkafolyamat: egy 1000-mles háromnyakú gömblombikba /(2R)-2-(4-jód-fenil)-propil/-/(metil-etil)-szulfonil/-amint (15,0 g; 0,0408 mól, az 1. példa szerint előállítva), 4-[2-/(terc-butoxi)-N-(metil-szulfonil)-karbonil-amino/-etilj··? sA *· ?
< t ’.»* <>**·
-benzol-bórsavat (19,1 g; 0,0557 mól), K2CO3-t (6,7 g; 0,0490 mól) és 1-propanolt (300 ml) tettünk. Ehhez az elegyhez vizet (42 ml) és végül Pd(Oac)2-t (18 mg; 8,17x10'5; 0,2 mól%) adtunk. A képződött tiszta, halvány borostyánszínű oldatot reflux alatt melegítettük (87°C), és így az oldat sötét borostyánszínűvé, majd tiszta olajzöld színűvé vált, amelyet korom-részecskékkel (Pd°) kevertünk. A reakcióelegyet 20 óra hosszat kevertük, majd hagytuk szobahőmérsékletre lehűlni. A kapott törtfehér színű szuszpenzió VRK analízise azt mutatta, hogy (1:9 EtOAc/CH2CI2) a kívánt vegyület (Rf 032) /(2R)-2-(4-jód-fenil)-propil/-/(metil-etil)--szulfonil/-amin teljesen felhasználódott, és a 4-[2-/(terc-butoxi)-N-(metil-szulfonil)-karbonil-amino/-etil]-benzol-bórsav (Rf 0,49) csak nyomokban volt kimutatható. A szuszpenziót EtOAc-vel (300 ml) hígítottuk, ily módon egy tiszta halványsárga oldatot kaptunk, amelyet Celite®-n (előzőleg telítve EtOAc-vel) átszűrtünk.
A Celite®-t EtOAc-vel átmostuk, a szüredéket egyesítettük azzal a szüredékkel, amelyet a 2. munkafolyamatban kaptunk, amely munkafolyamatot a fent leírtakkal azonos módon hajtottunk végre. A két munkafolyamatból származó egyesített szüredékeket csökkentett nyomáson besűrítettük, ily módon fehér szilárd anyagot kaptunk. Ezt a fehér szilárd anyagot EtOAc-vel (1 I) hígítottuk és 10%-os K2CO3-t (300 ml) adtunk hozzá, ily módon egy tiszta, borostyánszínű kétfázisú oldathoz jutottunk, amelyet kevertünk. A vizes fázist (világos rózsaszínű) elkülönítettük, és a szerves fázist további 10%-os K2CO3-al (4x300 ml) mostuk. A vizes fázist EtOAc-vel (300 ml) extraháltuk, az egyesített szerves fázisokat (1500 ml) megszárítottuk (MgSO4), szűrtük, és egy 3-literes gömblombikban kb. 620 ml-re pároltuk be. A tiszta halványsárga oldatot lassan kevertük, mialatt 60°C-on melegítettük. Az elválasztó töl32 csérből cseppenként heptánt (400 ml) adagoltunk a keverés alatt álló EtOAc-oldathoz 60°C-on (17 térfogat EtOAc)/11 térfogat heptán). A heptánt 1,5 órán keresztül adagoltuk, és a tiszta halványsárga oldatot lassú keverés közben egy éjszakán keresztül hagyjuk kihűlni. A képződött fehér kristályos szilárd anyagot 0°C-ra lehűtöttük, szűrtük, és minimális mennyiségű 1:1 EtOAc/heptán eleggyel mostuk. Ily módon a cím szerinti /(2R)-2-(4-{4-[2-/(metil-szulfonil)-amino/-etil]-fenil}-fenil)-propil/-/(metil-etil)-szulfonil/-amin vegyületet kaptuk fehér kristályos por formájában.
3. példa ((2R)-2-Fenil-propil)-/(metil-etil)-szulfonil/-amin alternatív módon történő előállítása (2R)-2-Fenil-propán-1 -ol előállítása
Sütőben kiszárított 500,0 ml-es háromnyakú gömblombikot mechanikus keverővei, termométerrel, és egy folyamatos nitrogén védőgáz beáramlásra szolgáló tölcsérrel láttunk el. A lombikba 2,0 M trietil-alumínium-oldatot (65,6 ml; 131,2 mmól) és toluolt (75,0 ml) öntöttünk. A reakcióoldatot száraz jég/aceton jégfürdön —60°Cra lehűtöttük. Ehhez a lehűtött oldathoz R-sztirén-oxidot tartalmazó 100,0 ml toluol-oldatot adagoltunk 50 percig (a reakció eléggé exoterm, ami az alapanyag hozzáadásának sebességével kontroll alatt tartható). Ezen a hőmérsékleten 60 percig kevertük, majd szobahőmérsékletre felmelegítettük és 4 óra hosszat kevertük. A reakciót szobahőmérsékleten kellő óvatossággal nátrium-szulfát dekahidrátot (46,0 g) és THF-t tartalmazó sűrű szuszpenzióban (100 ml) 90 perc alatt visszafojtottuk (a reakció elfojtása eléggé hőtermelő és gázfejlődéssel járó folyamat). A képződött csapadékot leszűrtük, majd a szüredéket besűrítettük és ily módon kaptuk a cím szerinti (2R)-2-tenil-propán-1 -ol intermedier vegyületet (11,03 g; 92,6 %) olaj formájában.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) <5: 1,28-1,29 (d, 3H, J = 6,9Hz); 1,5 (b, 1H); 2,9-3,0 (m, 1H); 3,69-3,70 (d, 2H, J = 6,64Hz); 7,24-7,35 (aromás);
13C NMR (CDCI3) δ·. 18,31; 43,15; 69,40; 127,38; 128,20; 129,26; 144,39.
2-((2R)-2-fenil-propíI)-izoindolin-1,3-dión előállítása
Sütőben kiszárított 250,0 ml-es háromnyakú gömblombikot mechanikus keverővei, termométerrel, és egy folyamatos nitrogén védőgáz beáramlásra szolgáló tölcsérrel láttunk el. A lombikba (2R)-2-fenil-propán-1 -olt (2,0 ml; 14,32 mmól), ftálimidet (2,1 g; 14,32 mmól), trifenil-foszfint (5,63 g; 21,48 mmól) és THFet (70,0 ml) tettünk. Az így kapott oldathoz szobahőmérsékleten dietil-azo-dikaboxilátot (3,38 ml; 21,48 mmól) tartalmazó THF (10,0 ml) oldatot adagoltunk 15-20 percig (a reakció hőfejlődéssel jár, az adagolás végén a hőmérséklet kb. 50°C, az áttetsző oldat vöröses árnyalatúvá változott). A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át, kevertük. A vörös oldathoz vizet (50,0 ml) adtunk és a szerves fázist kloroformmal (140,0 ml) extraháltuk. A szerves oldatot vízmentes magnézium-szulfáton megszárítottuk, szűrtük, és csökkentett nyomáson besűrítettük olajjá. Az olajhoz keverés közben heptánt (150,0 ml) adtunk, a csapadékot leszűrtük, majd a szüredéket olajjá sűrítettük. Az olajat dugós szűrővel, szilikagélen 1:1 arányú etilacetát/hexán eleggyel átszűrtük, majd a termékfrakciót besűrítettük. Ily módon a cím szerinti 2-((2R)-2-fenil-propil)-izoindolin-1,3-dion (4,27 g; 96%) intermedier vegyületet kaptuk olaj formájában, amely szobahőmérsékleten besűrűsödik.
1H NMR (CDCI3i 300 MHz) Ó: 1,3 (d 3H); 3,3-4,0 (m, 1H); 3,7-3,9 (m, 2H); 7,1-7,3 (aromás, m, 2H); 763-7,7 (aromás, m, 2H); 7,87,85 (aromás, m, 4H).
(2R)-2-fe n il-propil-amin előállítása
Sütőben kiszárított 500,0 ml-es háromnyakú gömblombikot mechanikus keverővei, termométerrel, és egy folyamatos nitrogén védőgáz beáramlásra szolgáló tölcsérrel láttunk el. A lombikba 2-((2R)-2-fenil-propil)-izoindolin-1,3-diont (11,54 g; 43,49 mól), toluolt (200,0 ml) és vízmentes hidrazint (2,73 ml; 86,99 mmól) tettünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3,0 óra hosszat, majd 90-95°C-on 2,0 óra hosszat melegítettük. Az iszapot szobahőmérsékletre hűtöttük, a csapadékot leszűrtük, majd a szüredéket besűrítettük. Ily módon a cím szerinti (2R)-2-fenil-propil-amint (5,58 g; 94,9%) intermedier vegyületet kaptuk olaj formájában.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) J:1,21 (d, 3H); 1,40-1,60 (b, 2H); 2,682,80 (m, 1H); 281-2,87 (m, 2H); 7,20 (m, 2); 7,32 (m, 2H).
A célvegyület előállítása (2R)-2-Fenil-propil-amint (1,2 g; 8,87 mól) és hexánt (16,0 ml) tartalmazó oldathoz trietil-amint (2,47 gy 17,74mmól) és dimetil-amino-piridint (0,330 g; 2,47 mmól) adtunk. A reakcióelegyet 5°C-ra lehűtöttük, majd izopropil-szulfonil-kloridot (0,97 ml; 8,69 mmól) tartalmazó metil-kloridot (6,0 ml) adagoltunk hozzá 15 percen keresztül. Az elegyet ezen a hőmérsékleten 45 percig, majd szobahőmérsékleten 120 percig kevertük. A reakciót 1-os sósavval (20 ml) elfojtottuk és a szerves fázist metilén-kloriddal (25 ml) extraháltuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton megszárítottuk, szűrtük, és a szüredéket besűrítettük. Ily módon a ((2 R )-2-f e n i I - p ro pi I)-/(m e t i I - et i I )-szu I f ο n i l/-a m i n (1,93 g; 90,1%) célvegyületet kaptuk olaj formájában.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ: 1,25 (d, 3H, J = 6,9Hz); 1,29 (d, 3H,
J = 6,9Hz); 1,30 (d, 3H, J = 7,2Hz); 2,98 (m, 1H); 3,22 (m, 1H); 3,36 (m, 1H); 3,89 (b, 1H); 7,23 (m, 2H); 7,34 (m, 2H).
Az (I) képletű vegyület glutamát-receptor-mediált reakciókat erősítő képességét meghatározhatjuk fluoreszcens kalcium indikátor-festékkel felhasználásával (Molecular Probes, Eugenes, Oregon, Flu-3) és azáltal, hogy megmérjük a glutamát által kiváltott kalcium-áramlást a GluR4-el transzfektált HEK296 sejtekbe, ezt a mérési módszert az alábbiakban részletesebben ismertetjük.
Az egyik teszt során humán GluR4-et stabilan expresszáló HEK 293 sejtek összefüggő monorétegét tartalmazó 96-furatú lemezeket készítettünk. A furatokban lévő szövettenyészet közegét eldobtuk, majd mindegyik furatot mostuk 1χ200μΙ pufferrel (glükóz, 10 mM; nátrium-klorid, 138 mM; magnézium-klorid, 1 mM; káliumklorid, 5 mM; kalcium-klorid, 5mM; N-(hidroxi-etil)-piperazin-N-(2etán-szulfonsav), 10 mM; pH = 7,1-7,3). A lemezeket 60 percig sötétben inkubáltuk oly módon, hogy minden egyes furat 20 pM Plu3AM festéket (a festék beszerezhető a Molekular Probes Inc.-tói; Eugene, Oregon) és puffért tartalmazott. Az inkubáció után a furatokat 1x100 μ\ pufferrel mostuk, majd 200 //I puffért adtunk hozzá és a lemezeket 30 percig inkubáltuk.
A vizsgálat során alkalmazott oldatokat az alábbiak szerint készítettük el: 30//m, 10 μΜ, 3//M és 1μΜ tesztvegyülethígításokat állítottunk elő 10 mM tesztvegyületet és DMSO-t tartalmazó oldatból származó puffer felhasználásával. 100 μ\ Ciklotiazid-oldatot készítettünk oly módon, hogy 3μΙ 100 mM ciklo tiazidot adtunk 3 ml pufferhez. Kontroll pufferoldatot készítettünk 1,5 μ\ DMSO 498,5//1 puferrhez történő hozzáadásával.
A teszteket az alábbiak szerint végeztük el: a furatokban lévő 200 μΜ kontroll puffért eldobtuk, és 45 μΙ kontroll pufferoldatot öntöttünk a helyébe. Az alap fluoreszcens mérővizsgálatot FLUOROSKAN II fluoriméterrel (beszerezhető: Labsystems, Needham Heights, MA, USA, Life Sciences International Plc divízió) végeztük el. A puffért ezután eltávolítottuk, és 45 μ\ puffért valamint 45 μ\ tesztvegyületet tartalmazó puferral helyettesítettük a megfelelő furatokban. A második fluoreszcens leolvasást 5 perces inkubáció után hajtottuk végre. Ezt követően 15 μ{ 400 μΜ glutamát-oldatot adtunk mindegyik furathoz (a végleges glutamát koncentráció: 100 μΜ), és ezután végeztük el a harmadik leolvasást. A tesztvegyületek és a ciklotiazid-oldatok aktivitását oly módon határoztuk meg, hogy a harmadik leolvasás értékéből kivontuk a másodszorra leolvasott értéket, és a kapott értéket 100 mM ciklotiazid által produkált fluoreszcencia növekedéshez viszonyítva fejeztük ki.
Egy másik tesz során humán GluR4-et stabilan expresszáló HEK293 sejteket (az EP-A1-058391 7 sz. európai szabadalmi leírás ban foglaltak szerint nyerve) használtunk fel AMPA-receptor erősítők elektro-fiziológiai tulajdonságainak meghatározásához. Az extracelluláris rögzítőoldat az alábbiakat tartalmazta (mM-ban): 140 NaCI, 5 KCI, 10 HEPES, 1 MgCI2, 2 CaCI2, 10 glükóz, pH = 7,4 NaCI-el beállítva, 295 mOsm/kg. Az intracelluláris rögzítőoldat az alábbiakat tartalmazta (mM-ban): 140 CsCI, 0 MgCI2, 10 HEPES, /N-(2-hidroxi-etil)-piperazin-N1 -(2-etán-szulfonsav)/, 10 EGTA (etilén-bisz(oxo-etilén-nitrilo)-tetraecetsav), pH = 7,2 CsOH-val beállítva, 295 mOsm/kg. Ezekkel az oldatokkal a regisztráló pipetták ellenállása 2-3 ΜΩ volt. Teljes sejtfeszültség kapcsolási módszert (Hamill és munkatársai, (1981), Pflüngers Arch., 391: 85-100) alkalmazva a sejteket -60 mV feszültség alá helyeztük és a kontroliáram válaszjeleket 1mM glutamáttal váltottuk ki. Ezt követően meghatároztuk az 1mM glutamátra adott válaszjeleket a tesztvegyület jelenlétében. A vegyületeket akkor tekintettük aktívnak, ha a 10 μΜ, vagy ennél kevesebb tesztkoncentrációnál 1mM glutamátra 10%-nál nagyobb áramerősség-növekedést produkáltak.
A tesztvegyületek hatásosságának a meghatározása céljából a tesztvegyület koncentrációját - az öblítőoldatban és a glutamáttal előkezeltben egyaránt - addig növeltük fél-log egységenként, amíg a maximális hatás észlelhető volt. Az így összegyűjtött adatokat hozzárendeltük a Hill-egyenlethez, ennek eredményeként megkaptuk az EC5q értéket, amely a tesztvegyület hatásosságának a jelzője. A tesztvegyület hatásának reverzibilitását az 1mM kontroll glutamát-ra adott válaszok mérésével határozzuk meg. Amint a glutamátra adott kontroll válaszjelek visszaálltak, ezeknek a válaszoknak a potenciálját 100 μΜ ciklotiaziddal meghatároztuk oly módon, hogy megnéztük azt, hogy az öblítőoldat, és a glutamáttartalmú oldat ebből mennyit foglal magában. Ezzel a módszerrel a tesztvegyület hatékonyságát a ciklotiazid hatékonyságához viszonyítva kaptuk meg.
Egy másik aspektusból nézve a találmány tárgyához tartozik egy gyógyszerkészítmény, amely (I) képletű vegyületet vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadható sóját és gyógyszerészetileg elfogadható hígtó- vagy hordozóanyagot tartalmaz.
A gyógyszerkészítmények előállítása ismert eljárásokkal és közismert, könnyen beszerezhető alkotóanyagokkal történik. A találmány szerinti készítmények elkészítésekor a hatóanyagot általában a hordozóanyaggal elkeverjük, vagy azzal hígítjuk, vagy a hordozóanyagba építjük bele, és lehet kapszula, tasak, vagy más tároló formában. Ha a hordozóanyagként hígítóanyag szolgál, ez lehet szilárd, félszilárd, vagy folyékony anyag, amely a hatóanyag számára vivő-, kötő-, vagy töltőanyagként funkcionál. A készítmények lehetnek tabletta, pirula, por, hosszúkás tabletta, tasak, ostya, elixir, szuszpenzió, emulzió, szirup, aeroszol, kenőcs formájúak, amelyek pl., legfeljebb 10% (súly) hatóanyagot tartalmaznak, ezekívül lágy és kemény zselatin kapszula, kúp, steril injekciós oldat és sterilen csomagolt por.
Alkalmas hordozó-, kötő- és hígítóanyagok közé tartoznak pl. a laktóz, dextróz, szukróz, szorbit, mannit, keményítők, gyanták, akácmézga, kalcium-foszfát, alginátok, targakanta, zselatin, kalcium-szilikát, mikroszemcsés cellulóz, polivinil-pirrolidon, cellulóz, vizes szirup, metil-cellulóz, metil- és propil-hidroxi-benzoátok, talkum, magnézium-sztearát, polietilén-glikol, és ásványi olajok. A készítmények tartalmazhatnak még további segédanyagokat, mint pl. lubrikánsokat, nedvesítő-, emulgeáló- és szuszpendálószereket, tartósító anyagokat, édesítő-, vagy ízesítőszereket. A készítmények előállíthatok oly módon, hogy belőlük a hatóanyag a betegnek történő beadást követően gyorsan, hosszan tartóan, vagy késleltetve szabadul fel. Az ilyen készítmények előállítása a szakirodalomban ismert módon történik.
A készítményeket előnyösen adagolási egységformákként készítjük el, mindegyik adag kb. 5 pg és kb. 5 mg közötti, előnyösebben kb. 5 pg és kb. 500 pg közötti, legelőnyösebben kb. 5 pg és kb. 200 pg közötti, és különösen előnyösen 5 pg és 100 pg közötti mennyiségben tartalmazza a hatóanyagot. A „hatóanyag” kifejezés az (I) képlettel leírható vegyületet, úgymint /(2R)-2-(4-{4-[2-/(metil-szulfonil)-amino/-etil]-fenil}-fenil)-propil/-/(metil-etil)39
-szulfonil/-amint foglal magában.
Az „adagolási egységforma” valamely fizikailag különálló egységet jelent, amely a beteg számára egységes adagolást tesz lehetővé, mindegyik egység előre meghatározott mennyiségben tartalmazza a hatóanyagot, amely mennyiség úgy van kiszámítva, hogy az alkalmazott gyógyszerészetileg elfogadható hordozó-, hígító-, vagy kötőanyagokkal összedolgozva a kívánt terápiás jöjjön létre. A készítmény komponenseit a standard gyógyszerészi gyakorlatnak megfelelően és a szakirodalomból ismert eljárásokkal dolgozzuk össze, szokásos formázási és gyártási technikák felhasználásával. A következő formázási példák csupán a találmány szemléltetésére szolgálnak, és semmilyen módon nem korlátozzák annak körét. A reagensek és a kiindulási anyagok szakember számára könnyen hozzáférhetők.
Készítmény előállítása
Kemény zselatin kapszulákat állítottunk elő az alábbi alkotóanyagok felhasználásával, amely készítmény hatóanyagként 0,005 mg; 0,040 mg; 0,200 mg; és 1 mg /(2R)-2-(4-{4-[2-/(metil-s z u I fο η i I)-a m i n o/-et i I]-f e η i I }-f e n i I)- p ro p i I/-/(met i I -et i I)-s zu I f ο n i I/amint tartalmazott:
4«
Komponens mg/kapszula mg/kapszula mg/kapszula mg/kap -szula
/(2R)-2-(4-{4-[2-/(metil- -szulfonil)-amino/-etil]-fenil}- -fenil)-propil/-/(metil-etil)- -szulfonil/-amin 0,005 0,040 0,200 1,0
PEG 3350 249,995 249,060 249,800 249,0
Összesen: 250 250 250 250
A „PEG” kifejezés polietilén-glikolt jelent. E leírásban alkalmazott „alkalmas polietilén-glikol” kifejezés olyan polietilénglikolokra vonatkozik, amelyek kb. 35°C alatti hőmérsékleten szilárdak és folyékony halmazállapotuk esetén ezekben az alkalmas polietilén-glikólókban a /(2R)-2-(4-{4-[2-/(metil-szulfonil)-amino/-etil]-fenil}-fenil)-propil/-/(metil-etil)-szulfonil/-amin feloldódik. Alkalmas polietilén-glikolok pl. a PEG 3350, PEG 6000, PEG 8000, stb. A felsoroltakon kívül köztudomású, hogy a PEG-keverékek szintén az „alkalmas polietilén-glikolok körébe esnek, mint pl. a PEG 300 vagy PEG 400 , amelyek nagy molekulatömegű keverékek. Előnyösen alkalmazható polietilén-glikolok a PEG 3350, PEG 6000, PEG 8000, és a legelőnyösebb a PEG 3350. Különösen előnyös például az, amikor a PEG 3350-t kb. 62°C-on megolvasztjuk és a /(2R)-2-(4-{4-[2-/(metil-szulfonil)-amino/-etil]-fenil}-fenil)-propil/-/(metil-etil)-szulfonil/-amint keverés közben hozzáadjuk, és a teljes feloldódásig keverjük. A megolvasztott oldatot ezután közvetlenül megfelelő kapszulákba, úgymint kemény zselatin kapszulákba töltjük. Az oldat a kapszulán belül a szobahőmérsékletre történő lehűlés során megszilárdul.
A fenti készítmény egységesen a /(2R)-2-(4-{4-[2-/(metil41
-szulfonil)-amino/-etil]-fenil}-fenil)-propil/-/(metil-etil)-szulfonil/-amin szükséges alacsony dózisait tartalmazza. A hatóanyag PEGben történő feloldása ezenkívül, a porképződést jelentősen lecsökkentette a kapszulák gyártási eljárása során.
A „beteg” kifejezés emlősre vonatkozik, úgymint egérre, tengerimalacra, patkányra, kutyára vagy emberre. Kézenfekvő, hogy beteg alatt előnyösen embert értünk.
A „kezelés” (vagy „kezelni”) kifejezés alatt a találmány szerint az általánosan lefogadott jelentését értjük, amely magában foglalja valamely kórtünet kifejlődésének a meggátlását, megelőzését, visszaszorítását, lassítását, megállítását vagy megfordítását. Ennek megfelelően a találmány szerinti eljárások egyaránt magukban foglalják a terápiás és a profilaktikus alkalmazást is.
A „hatékony mennyiség” kifejezés a találmány szerint a hatóanyag olyan mennyiségét illetve adagját jelenti, amelyet a betegnek egyszeri vagy többszöri adagban beadva a diagnózis vagy a kezelés során a betegben a kívánt hatást szolgáltatja.
A hatékony mennyiséget gondosan diagnosztizáló, szakirodalomban jártas orvos könnyen meghatározhatja ismert módszerekkel és az azonos körülmények között kapott eredmények megfigyelésével. Az alkalmazott hatóanyag hatékony mennyiségének a meghatározásakor a vizsgáló orvos számos faktort figyelembe vesz, melyek közé tartozik, de nem korlátozó jelleggel, az emlős fajtája; annak nagysága, kora, és általános egészségi állapota; a betegség fajtása; a betegség foka, vagy lefolyása illetve súlyossága; az adott beteg reakciója; az alkalmazott hatóanyag sajátosságai; az adagolás módja; az alkalmazott készítmény biohasznosíthatósági paraméterei; a kiválsztott adagolás menete; a hatóanyaggal együtt adott más gyógyszerek; és más lényeges körül42
menyek. Például a jellegzetes napi adag kb. 5 //g és kb. 5 mg közötti. A vegyületek különböző módon alkalmazhatók, úgymint orálisan, rektálisan, transzdermálisan, szubkután, intravénásán, intra muszkuIárisan, bukkálisan vagy intranazálisan.
Alternatív megoldásként a hatóanyag folyamatos infúzió formájában is adagolható.

Claims (29)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. (I) képletű vegyület, vagy ennek valamely gyógyszerészetileg elfogadható sója.
  2. 2. (I) képletű vegyület.
  3. 3. Készítmény, amely (I) képletű vegyületet vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazza valamely gyógyszerészetileg elfogadható hordozó-, hígító- vagy kötőanyaggal együtt.
  4. 4. (I) képletű vegyület vagy e vegyület gyógyszerészetileg elfogadható sójának alkalmazása glutamát-receptor működés erősítésére alkalmas gyógyászati készítmény előállítására.
  5. 5. (I) képletű vegyület vagy e vegyület gyógyszerészetileg elfogadható sójának alkalmazása depresszió kezelésére szolgáló gyógyászati készítmény előállítására.
  6. 6. (I) képletű vegyület vagy e vegyület gyógyszerészetileg elfogadható sójának alkalmazása skizofrénia kezelésére szolgáló gyógyászati készítmény előállítására.
  7. 7. (I) képletű vegyület vagy e vegyület gyógyszerészetileg elfogadható sójának alkalmazása kognitív rendellenességek kezelésére szolgáló gyógyászati készítmény előállítására.
  8. 8. Gyógyszeripari cikk, amely csomagolóanyagot és a cső magolóanyagon belül (I) képletű vegyületet vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazza és a csomagolóanyag felirattal van ellátva, amely a nevezett (I) képletű vegyület Alzheimer-kór, skizofrénia, kognitív funkciók elvesztésével együtt járó skizofrénia, depresszió, és kognitív zavarok közül választott legalább egy betegség kezelésére való felhasználhatóságát jelzi.
  9. 9. A 8. igénypont szerinti gyógyszeripari cikk, amelyben a mondott felirat a hatóanyag Alzheimer-kór kezelésére való alkalmasságát jelzi.
  10. 10. A 8. igénypont szerinti gyógyszeripari cikk, amelyben a mondott felirat a hatóanyag skizofrénia kezelésére való alkalmasságát jelzi.
  11. 11. A 8. igénypont szerinti gyógyszeripari cikk, amelyben a mondott felirat a hatóanyag depresszió kezelésére való alkalmasságát jelzi.
  12. 12. A 8. igénypont szerinti gyógyszeripari cikk, amelyben a mondott felirat a hatóanyag kognitív funkciók elvesztésével együtt járó skizofrénia kezelésére való alkalmasságát jelzi.
  13. 13. Gyógyszerkészítmény, amely (I) képletű vegyületet vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazza kb. 5 //g és kb. 5 mg közötti mennyiségben.
  14. 14. A 13. igénypont gyógyszerkészítmény, amely (I) képletű vegyületet vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadható sóját tar talmazza kb. 5 pg és kb. 200 pg közötti mennyiségben.
  15. 15. A 13. igénypont gyógyszerkészítmény, amely (I) képletű vegyületet vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazza kb. 5 pg és kb. 100 pg közötti mennyiségben.
  16. 16. Gyógyszerkészítmény, amely a /(2R)-2-(4-{4-[2-/(metil-szulfonil)-amino/-etil]-fenil}-fenil)-propil/-/(metil-etil)-szulfonil/-amin alkalmas, folyékony állapotú polietilén-glikolban történő feloldásával, majd az oldat szobahőmérsékletre történő lehűtésével van előállítva.
  17. 17. A 16. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben az alkalmas polietilén-glikol polietilén-glikol 3350.
  18. 18. A 17. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a gyógyszerkészítmény megfelelő kapszulába van töltve.
  19. 19. A 18. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a megfelelő kapszula kemény zselatin kapszula.
  20. 20. A 18. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a /(2R)-2-(4-{4-[2-/(metil-szulfonil)-amino/-etil]-fenil}-fenil)-propil/-/(metil-etil)-szulfonil/-amin kb. 5 pg és kb. 500 pg közötti mennyiségben van jelen.
  21. 21. Gyógyszerkészítmény, amelyben a /(2R)-2-(4-{4-[2-
    -/(metil-szulfonil )-a min o/-etil]-f enil }-f enil )-propil/-/(m etil-etil )-szulfonil/-amin egy alkalmas polietilén-glikolban van feloldva.
  22. 22. A 21. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben az alkalmas polietilén-glikol PG 3350.
  23. 23. A 21. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a /(2R)-2-(4-{4-[2-/(metil-szulfonil)-amino/-etil]-fenil}-fenil)-propil/-/(metil-etil)-szulfonil/-amin kb. 5 pg és kb. 500 pg közötti mennyiségben van jelen.
  24. 24. A 21. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a /(2R)-2-(4-{4-[2-/(metil-szulfonil)-amino/-etil]-fenil}-fenil)-propil/-/(metil-etil)-szulfonil/-amin kb. 5 pg és kb. 500 pg közötti mennyiségben van jelen és az alkalmas polietilén-glikol PG 3350.
  25. 25. (I) képletű vegyület alkalmazása Alzheimer-kór kezelésére alkalmas gyógyszer előállítására.
  26. 26. (I) képletű vegyület alkalmazása skizofrénia kezelésére alkalmas gyógyszer előállítására.
  27. 27. (I) képletű vegyület alkalmazása kognitív funkciók elvesztésével együtt járó skizofrénia kezelésére alkalmas gyógyszer előállítására.
  28. 28. (I) képletű vegyület vagy e vegyület gyógyszerészetileg elfogadható sójának alkalmazása gyógyszerként.
  29. 29. (I) képletű vegyület vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadható sója glutamát-receptor működés erősítésére alkalmas gyógyszer előállítására.
    földed /a ··**·
    A meghatalmazott:
    ifj. Szentpéteri Ádám . szabadalmi ügyvivő 1 az S.B.GL& K. Szabadalmi Ügyvivői |
    V. Λ tagja Λ A
    H-106^udMestVKndráhsy ut]H:
HU0302255A 2000-05-19 2001-05-04 Sulfonamide derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their use HUP0302255A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20600300P 2000-05-19 2000-05-19
PCT/US2001/011747 WO2001090057A1 (en) 2000-05-19 2001-05-04 Sulfonamide derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUP0302255A2 true HUP0302255A2 (hu) 2003-11-28
HUP0302255A3 HUP0302255A3 (en) 2005-11-28

Family

ID=22764580

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0302255A HUP0302255A3 (en) 2000-05-19 2001-05-04 Sulfonamide derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their use

Country Status (24)

Country Link
US (1) US20030225163A1 (hu)
EP (1) EP1311474A1 (hu)
JP (1) JP2003534316A (hu)
KR (1) KR20030007644A (hu)
CN (1) CN1429205A (hu)
AR (1) AR035915A1 (hu)
AU (1) AU2001259053A1 (hu)
BR (1) BR0110874A (hu)
CA (1) CA2409830A1 (hu)
CZ (1) CZ20023797A3 (hu)
DZ (1) DZ3343A1 (hu)
EA (1) EA200201234A1 (hu)
EC (1) ECSP014078A (hu)
HR (1) HRP20020918A2 (hu)
HU (1) HUP0302255A3 (hu)
IL (1) IL152156A0 (hu)
MX (1) MXPA02010020A (hu)
NO (1) NO20025459L (hu)
PE (1) PE20020052A1 (hu)
PL (1) PL358180A1 (hu)
SK (1) SK16312002A3 (hu)
SV (1) SV2002000459A (hu)
WO (1) WO2001090057A1 (hu)
ZA (1) ZA200208749B (hu)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9702194D0 (en) 1997-02-04 1997-03-26 Lilly Co Eli Sulphonide derivatives
US6984756B2 (en) 2000-05-19 2006-01-10 Eli Lilly And Company Process for preparing biphenyl compounds
ATE272617T1 (de) 2000-06-13 2004-08-15 Lilly Co Eli Sulfonamid-derivate
EP1438036A2 (en) * 2001-10-12 2004-07-21 Eli Lilly And Company Use of sulfonamide derivatives as pharmaceuticals compounds
WO2005013961A1 (en) * 2003-07-17 2005-02-17 Eli Lilly And Company Combination therapy for treatment of cognitive disorders or psychoses
CN101541741A (zh) * 2006-12-11 2009-09-23 伊莱利利公司 Ampa受体增强剂
CN105579575A (zh) 2013-06-13 2016-05-11 维罗技术有限责任公司 用于治疗代谢失调的组合物和方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU5235599A (en) * 1998-07-31 2000-02-21 Eli Lilly And Company N-substituted sulfonamide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EA200201234A1 (ru) 2003-04-24
CN1429205A (zh) 2003-07-09
PE20020052A1 (es) 2002-02-02
US20030225163A1 (en) 2003-12-04
HUP0302255A3 (en) 2005-11-28
IL152156A0 (en) 2003-05-29
WO2001090057A1 (en) 2001-11-29
HRP20020918A2 (en) 2004-02-29
KR20030007644A (ko) 2003-01-23
PL358180A1 (en) 2004-08-09
EP1311474A1 (en) 2003-05-21
AU2001259053A1 (en) 2001-12-03
NO20025459D0 (no) 2002-11-14
JP2003534316A (ja) 2003-11-18
ZA200208749B (en) 2004-01-30
CA2409830A1 (en) 2001-11-29
SV2002000459A (es) 2002-07-03
MXPA02010020A (es) 2003-02-12
AR035915A1 (es) 2004-07-28
DZ3343A1 (fr) 2001-11-29
BR0110874A (pt) 2003-02-11
NO20025459L (no) 2002-11-14
SK16312002A3 (sk) 2003-05-02
CZ20023797A3 (cs) 2003-04-16
ECSP014078A (es) 2002-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3200791B1 (en) Processes and intermediates in the preparation of c5ar antagonists
HUP0302255A2 (hu) Szulfonamidszármazékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk
KR20030007643A (ko) 술폰아미드 유도체
EP0970042B1 (en) 5-hydroxymethyl-2-aminotetralins as cardiovascular agents
TW200804327A (en) Preventives/remedies for urinary disturbance
JP2010512339A (ja) Ａｍｐａ受容体増強剤
US20040235957A1 (en) Use of sulfonamide derivatives as pharmaceuticals compounds
EP1315696A1 (en) Acetylenic sulfonamide derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
FD9A Lapse of provisional protection due to non-payment of fees