MXPA02010020A

MXPA02010020A - Derivados de sulfonamida.

Info

Publication number: MXPA02010020A
Application number: MXPA02010020A
Authority: MX
Inventors: Dennis Michael Zimmerman
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 2000-05-19
Filing date: 2001-05-04
Publication date: 2003-02-12
Also published as: CA2409830A1; EP1311474A1; HUP0302255A2; SK16312002A3; NO20025459L; PE20020052A1; CN1429205A; AR035915A1; IL152156A0; CZ20023797A3; NO20025459D0; KR20030007644A; ECSP014078A; BR0110874A; JP2003534316A; PL358180A1; WO2001090057A1; AU2001259053A1; DZ3343A1; HRP20020918A2

Abstract

La presente invencion se relaciona con un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo el cual es util para el tratamiento de condiciones relacionadas con funcion deficiente de glutamato tales como desordenes psiquiatricos y neurologicos. (ver formula).

Description

DERIVADOS DE SULFONAMIDA DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En el sistema nervioso central (SNC) del mamífero, la transmisión de los impulsos nerviosos es controlada por interacción entre un neurotransmisor, que es liberado por una neurona transmisora, y un receptor de superficie en una neurona receptora, que provoca la excitación de esta neurona receptora. El L-glutamato, el cual es el neurotransmisor más abundante en el SNC, media la vía excitadora principal en mamíferos y se le denomina como un aminoácido excitador (EAA) , por sus siglas en inglés) . Los receptores que responden a glutamato se denominan receptores de aminoácidos excitadores (receptores EAA, por sus siglas en inglés) . Véase Watkins & Evans, Ann . Rev. Ph.arma.col . Toxicol . , 21, 165 (1981); Monaghan, Bridges y Cotman, Ann . Rev. Pharmacol . Toxicol . , 29, 365 (1989); Watkins, Krogsgaard-Larsen, y Honore, Trans. Pharm. Sci., 11, 25(1990). Los aminoácidos excitadores son de gran importancia fisiológica, juegan un papel en diversos procesos fisiológicos tales como la potenciación a largo plazo (aprendizaje y memoria) , el desarrollo de plasticidad sináptica, control motor, respiración, regulación cardiovascular y percepción sensorial. ^ ^^ Los receptores de aminoácidos excitadores se clasifican en dos tipos generales. Los receptores que se acoplan directamente a la abertura de canales de cationes en la membrana celular de las neuronas se denominan "ionotrópicos" . Este tipo de receptor se ha dividido a su vez en por lo menos tres subtipos, los cuales se definen por las acciones despolarizantes de los agonistas selectivos N-metil-D-aspartato (NMDA) , ácido a-amino-3 -hidroxi-5-metilisoxazol-4-propiónico (AMPA) y ácido caínico (KA, por sus siglas en inglés) . El segundo tipo general de receptor es el de la proteína G o receptor de aminoácido excitador "metabotrópico" unido al segundo mensajero. Este segundo tipo se acopla a sistemas múltiples de segundo mensajero que llevan a una hidrólisis aumentada de sal de fosfoinositido, activación de fosfolipasa D, aumentos o disminuciones en la formación de AMPc y cambios en la función del canal de iones . Schoepp y Conn, Trends in Pharmacol . Sci . , 14 , 13 (1993) . Ambos tipos de receptores parecen no solo mediar la transmisión sináptica normal a lo largo de las vías excitadoras, sino que también participan en la modificación de conexiones sinápticas durante el desarrollo y en el proceso de la vida. Schoepp, Bockaert y Sladeczek, Trends in Pharmacol . Sci . , 11, 508 (1990); McDonald y Johnson, Brain Research Reviews, 15, 41 (1990) . Los receptores de AMPA se ensamblan a partir de cuatro subunidades proteínicas conocidas como GluRl a GluR4, mientras que los receptores de ácido caínico se ensamblan a partir de las subunidades GluR5 a GluR7 y KA-1 y KA-2. Wong y Mayer, Molecular Pharmacology 44:505-510, 1993. Aún no se sabe la manera en que estas subunidades se combinan en estado natural. Sin embargo, se han dilucidado las estructuras de algunas variantes humanas de cada subunidad y se han clonado líneas de células que expresan variantes de subunidad individual y se han incorporado en sistemas de prueba diseñados para identificar compuestos que se unen o que interactúan con ellos, y por lo tanto los cuales pueden modular su función. De esta manera, la solicitud de patente europea, publicación No. EP-A2-0574257 describe las variantes de subunidad humana' GluRlB, GluR2B, GluR3A y GluR3B. La solicitud de patente europea, publicación No. EP-Al-0583917 describe la variante de subunidad humana GluR4B. Una propiedad distintiva de los receptores de AMPA y ácido caínico es su rápida desactivación y pérdida de sensibilidad a glutamato. Yamada y Tang, The Journal of Neuroscience, Septiembre 1993, 13(9): 3904-3915 y Kathryn M. Partin, J. Neuroscience, noviembre 1, 1996, 16(21) : 6634-6647. Se sabe que la pérdida de sensibilización rápida y la desactivación de los receptores de AMPA o de ácido caínico a glutamato se puede inhibir utilizando ciertos compuestos. La acción de estos compuestos con frecuencia se denomina como, en la alternativa, "potenciación" de los receptores. Uno de tales compuestos, los cuales potencian de manera selectiva la función del receptor AMPA es ciclotiazida. Partin et al . , Neuron. Vol. 11, 1069-1082, 1993. La publicación de solicitud de patente internacional WO 98/33496 publicada el 6 de agosto de 1998 describe ciertos derivados de sulfonamida los cuales son útiles, por ejemplo, para tratar desórdenes psiquiátricos y neurológicos, por ejemplo, desórdenes cognoscitivos; desórdenes neurodegenerativos tales como enfermedad de Alzheimer, demencias relacionadas con la edad; daño de la memoria inducido por la edad; deterioro de la memoria inducido por la edad; desórdenes de movimiento tales como discinecia tardía, corea de Huntington, mioclonía y enfermedad de Parkinson; inversión de estados inducidos por drogas (tales como los estados inducidos por cocaína, anfetaminas o alcohol) ; depresión; desórdenes de atención deficiente; desorden de hiperactividad y atención deficiente; psicosis, deficiencias cognoscitivas relacionadas con psicosis y psicosis inducida por drogas. La presente invención proporciona un compuesto de fórmula I : fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención proporciona además un método para potenciar la función del receptor de glutamato en un paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I . Además, la presente invención proporciona un método para tratar la depresión en un paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I. La presente invención proporciona además un método para tratar esquizofrenia en un paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I . Además, la presente invención proporciona un método para tratar desórdenes cognoscitivos en un paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I.

La invención proporciona además composiciones farmacéuticas de compuestos de fórmula I, que incluyen los hidratos del mismo, que comprenden, como un ingrediente activo, un compuesto de fórmula I combinado con un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Esta invención también abarca intermediarios novedosos y procesos para la síntesis de los compuestos de fórmula I . Además, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para potenciar la función del receptor de glutamato . De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I para la elaboración de un medicamento para potenciar la función del receptor de glutamato. La presente invención proporciona además un artículo de manufactura que comprende material envasado y un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, contenido dentro del material de envasado, en donde el material de envasado comprende una etiqueta que indica que el compuesto de fórmula I se puede utilizar para tratar por lo menos una de las siguientes; enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, deficiencia cognoscitiva relacionada con esquizofrenia, depresión y desórdenes cognoscitivos . La presente invención proporciona además una composición farmacéutica preparada por un proceso que comprende disolver { (2R) -2- [4- (4-{2- [ (metilsulfonil) amino] etil}fenil) fenil]propil} [ (metiletil) su lfonil] amina en un polietilenglicol adecuado, en forma líquida y después enfriar la solución hasta la temperatura ambiente .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En esta especificación, el término "potenciar la función receptora de glutamato" se refiere a cualquier capacidad de respuesta aumentada de los receptores glutamato, por ejemplo receptores AMPA, a glutamato o a un agonista, e incluye pero no se limita a inhibición de la pérdida de sensibilidad o desactivación rápidas de los receptores AMPA, a glutamato. Se pueden tratar o evitar una amplia variedad de condiciones por los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables mediante su acción como potenciadores de la función de receptor de glutamato. Tales condiciones incluyen las relacionadas con la función deficiente de glutamato, tales como desórdenes psiquiátricos y neurológicos, por ejemplo, desórdenes cognoscitivos; desórdenes neurodegenerativos tales como enfermedad de Alzheimer; demencias relacionadas con la edad; daño a la memoria inducido por la edad; desórdenes de movimiento tales como discinesia tardía, corea de Huntington, mioclonía, diastonía y enfermedad de Parkinson; reversión de estados inducidos por drogas (tales como los estados inducidos por cocaína, anfetaminas o alcohol) ; depresión; desórdenes de atención deficiente; desorden de hiperactividad y atención deficiente; psicosis; deficiencias cognoscitivas relacionadas con psicosis y psicosis inducidas por drogas. Además, los compuestos de fórmula I son útiles para el tratamiento de disfunción sexual. Además, los compuestos de fórmula I también son útiles para mejorar la memoria (tanto a corto plazo como a largo plazo) y la capacidad de aprendizaje. La presente invención proporciona el uso de compuestos de fórmula I para el tratamiento de cada una de estas condiciones. Como se utiliza en la presente, el nombre " { (2R) -2- [4- (4- {2- [ (metilsulfonil) amino] etil} fenil) fenil] propil } - [ (metiletil) sulfonil] amina" se refiere al compuesto de fórmula I : fórmula I Como se utiliza en la presente, el nombre " (metilsulfonil) {2- [4- (4-{2- [ (metilsulfonil) amino] etiljfenil) fenil] etil}amina" se refiere al dímero aquiral de la siguiente estructura: Como se utiliza en la presente, el nombre " ( (2R) -2- {4- [4- ( (IR) -l-metil-2-{ [ (metiletil) sulfonil] amino} -etil) fenil] feniljpropil) [ (metiletil) sulfonil] amina" se refiere al dímero quiral de la siguiente estructura: La presente invención incluye las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos que se definen por la fórmula I. Como se utiliza en la presente, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales de los compuestos de la fórmula anterior los cuales son sustancialmente no tóxicos para los organismos vivos. Las sales típicas farmacéuticamente aceptables incluyen aquéllas sales preparadas por reacción de los compuestos de la presente invención con una base orgánica o inorgánica farmacéuticamente aceptable. Tales sales se conocen como sales de adición de base. Tales sales incluyen sales farmacéuticamente aceptables incluidas en Journal of Pharmaceutical Science , 66 , 2-19 (1977) las cuales son conocidas por los expertos en la técnica. Las sales de adición de base incluyen aquéllas derivadas de bases inorgánicas tales como hidróxidos, carbonatos, bicarbonatos y similares de amonio o metal alcalino o alcalinotérreo. Tales bases útiles para preparar - Il ¬ las sales de esta invención por lo tanto incluyen hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de amonio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, .bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, hidróxido de calcio, carbonato de calcio y similares. Se prefieren particularmente las formas de sal de potasio y de sodio. Se debe reconocer que el contraión particular que forma parte de cualquier sal de esta invención habitualmente no es de naturaleza crítica en la medida en que la sal en su totalidad sea farmacológicamente aceptable y en la medida en que el contraión no contribuya con características no deseadas para la sal, en su totalidad. Se entiende además que las sales anteriores pueden formar hidratos o existir en una forma sustancialmente anhidra. Como se utiliza en la presente, el término "estereoisómero" se refiere a un compuesto constituido de los mismos átomos unidos por los mismos enlaces pero que tienen estructuras tridimensionales diferentes las cuales no son intercambiables. Las estructuras tridimensionales se denominan configuraciones. Como se utiliza en la presente, el término "enantiómero" se refiere a dos estereoisómeros cuyas moléculas son imágenes al espejo no superponibles entre sí. El término "centro quiral" se refiere a un átomo de carbono en el cual están unidos cuatro grupos diferentes. Como se utiliza en la presente, el término "diastereómeros" se refiere a estereoisómeros los cuales no son enantiómeros. Además, dos diastereómeros los cuales tienen configuración diferente únicamente en un centro quiral se denominan en la presente como "epímeros". Los términos "racematos", "mezcla racémica" o "modificación racémica" se refieren a una mezcla de partes iguales de enantiómeros. El término "enriquecimiento enantiomérico", como se utiliza en la presente, se refiere a un aumento en la cantidad de un enantiómero en comparación con el otro. Un método conveniente para expresar el enriquecimiento enantiomérico que se obtenga es el concepto del exceso enantiomérico o "ee", el cual se encuentra utilizando la siguiente ecuación: Fl - F2 ee = . 7Z1QQ El + E2 en donde E1 es la cantidad del primer enantiómero y E2 es la cantidad del segundo enantiómero. De esta manera, si la relación inicial de los dos enantiómeros es 50:50, tal como se presentan en una mezcla racémica, y se obtiene un enriquecimiento enantiomérico suficiente para producir una relación final de 70:30, el ee con respecto al primer enantiómero es de 40%. Sin embargo, si la relación final es 90:10, el ee con respecto al primer enantiómero es 80%. Se prefiere un ee mayor de 90%, se prefiere de manera adicional un ee mayor de 95% y se prefiere de manera mucho más especial un ee mayor de 99%. El enriquecimiento enantiomérico se determina fácilmente por una persona habitualmente experta en la técnica utilizando técnicas y procedimientos convencionales tales como cromatografía en gas o cromatografía líquida de alta resolución con una columna quiral. La elección de la columna quiral apropiada, el eluyente y las condiciones necesarias para llevar a cabo la separación del par enantiomérico se encuentran dentro de las habilidades habituales de aquéllas personas habitualmente expertas en la técnica. En la presente se utilizan los términos "R" y "S" como se utilizan habitualmente en química orgánica para indicar una configuración específica de un centro quiral. El término "R" (rectus) se refiere a aquélla configuración de un centro quiral con una relación, en el sentido de las manecillas del reloj , de la importancia de los grupos (de la más alta a la siguiente) cuando se observan a lo largo de un enlace hacia el grupo con la menor prioridad. El término "S" (sinister) se refiere a aquélla configuración del centro quiral con una relación contraria al sentido de las manecillas del reloj del grupo de importancia (de la mayor a la siguiente) cuando se observan a lo largo de la unión a través del grupo con menor importancia. La importancia de los grupos se basa en su número atómico (en orden de número atómico decreciente) . Una lista parcial de prioridades y una discusión de la estereoquímica se encuentra en "Nomenclature of Organic Compounds : Principies and Practice", (J. H. Fletcher, et al . , eds., 191 A) en las páginas 103-120. Como se utiliza en la presente, el término "Lg" se refiere a un grupo saliente adecuado. Los ejemplos de grupos salientes adecuados son Cl, Br y similares. Se pueden preparar los compuestos de fórmula I, por ejemplo, siguiendo procedimientos análogos a los que se establecen en la publicación de solicitud de patente internacional WO 98/33496 publicada el 6 de agosto de 1998 (Véase Ejemplo 51 en la presente) para preparar el racemato de fórmula I seguido por resolución para proporcionar el enantiómero deseado (R) (fórmula I) o bien el enantiómero (S) . De manera más específica, se pueden preparar los compuestos de fórmula I, por ejemplo, siguiendo los procedimientos que se establecen en los Esquemas de Reacción I, II, III y IIIA. Los reactivos y materiales iniciales están disponibles fácilmente para una persona habitualmente experta en la técnica. Todos los sustituyentes, a menos que se especifique de otra manera, son como se definen previamente .

Esquema de Reacción I En el Esquema de Reacción I, la etapa A, el nitrilo (1) se hidrogena para proporcionar la amina primaria (2) como la sal clorhidrato. Por ejemplo, se disuelve nitrilo (1) en un solvente orgánico adecuado, tal como etanol, tratado con un catalizador de hidrogenación adecuado tal como paladio en carbón, tratado con HCl concentrado y que se coloca bajo hidrógeno a una presión y temperaturas suficientes para llevar a cabo la reducción del nitrilo (1) a la amina primaria (2) . La reacción después se filtra y el filtrado se concentra para proporcionar la amina primaria (2) cruda como la sal clorhidrato. Este material crudo después se purifica por técnicas bien conocidas en el arte, tales como recristalización a partir de un solvente adecuado . En el Esquema de Reacción I, etapa B, la sal clorhidrato de amina primaria (2) se puede tratar con un agente de separación adecuado para proporcionar la sal (3) . Por ejemplo, la sal clorhidrato de amina primaria (2) se disuelve en un solvente orgánico adecuado, tal como etanol y se trata con aproximadamente un equivalente de una base adecuada, tal como hidróxido de sodio. La reacción se filtra y el filtrado se trata con un agente de separación adecuado, tal como ácido L-málico. Por ejemplo, se agregan al filtrado aproximadamente 0.25 equivalentes de ácido L-málico en un solvente orgánico adecuado, tal como etanol. Después la solución se calienta a aproximadamente 75 °C y se agita durante aproximadamente 30 minutos. Después se permite que la solución se enfríe lentamente, con agitación. El precipitado después se recolecta por filtración, se enjuaga con etanol y se seca bajo vacío para proporcionar la sal (3) . La sal (3) después se suspende en un solvente orgánico adecuado tal como etanol y se agrega agua. La suspensión se calienta a reflujo hasta que los sólidos se disuelven. Después se permite que la solución se enfríe lentamente, con agitación, durante aproximadamente 8 a .16 horas. La suspensión se enfría adicionalmente hasta una temperatura aproximada de 0 a 5°C y se recolecta la sal (3) por filtración. La sal (3) después se enjuaga con etanol y se seca a aproximadamente 35°C. En el Esquema de Reacción I, etapa C, la sal (3) se convierte a la base libre (4) y en la etapa D, la base libre (4) se sulfonila para proporcionar la sulfonamida (5) . Por ejemplo, la sal (3) se suspende en un solvente orgánico adecuado, tal como cloruro de metileno y se trata con aproximadamente 2 equivalentes de una base adecuada, tal como hidróxido de sodio acuoso. La mezcla se agita durante aproximadamente 1 hora y se separa la fase orgánica. La fase orgánica después se seca, por ejemplo, por destilación azeotrópica con heptano para proporcionar la base libre (4) . La base libre (4) secada en heptano después se trata, por ejemplo, con una cantidad catalítica de 4-dimetilaminopiridina, se agrega un exceso de trietilamina y cloruro de metileno para proporcionar disolución total. La solución se enfría a aproximadamente 5°C y se trata con aproximadamente un equivalente de un compuesto de fórmula Lg-S02CH(CH3) 2, tal como cloruro de isopropilsulfonilo. Después se permite que la reacción se caliente hasta la temperatura ambiente durante aproximadamente 16 horas. La reacción después se enfría a aproximadamente 8°C y se trata con HCl acuoso 2N. La fase orgánica después se separa y se lava con agua, bicarbonato de sodio, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra bajo vacío para proporcionar la sulfonamida (5) . En el Esquema de Reacción I, etapa E, se yoda la sulfonamida (5) para proporcionar el compuesto (6) . Por ejemplo, se disuelve la sulfonamida (5) en ácido acético glacial y se trata con aproximadamente 1.1 equivalentes de ácido sulfúrico concentrado. A esta solución se le agregan aproximadamente 0.2 equivalentes de H5I06 seguido por la adición de aproximadamente 0.5 equivalentes de yodo. La reacción después se calienta a aproximadamente 60 °C y se permite que se agite durante aproximadamente 3 horas. La reacción después se enfría y se trata con NaHS03 acuoso 10%. La mezcla después se enfría a aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 5°C y los sólidos resultantes se recolectan por filtración y se enjuagan con agua. Los sólidos después se disuelven en un solvente orgánico adecuado, tal como MTBE y la solución se enjuaga con agua y carbonato de sodio saturado, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra parcialmente bajo vacío. Después se agrega un solvente orgánico adecuado, tal como heptano, con agitación suave hasta que comienza la cristalización. Se agrega una cantidad adicional de heptano y se permite que la suspensión se agite durante aproximadamente 8 horas a aproximadamente 16 horas. La mezcla después se enfría a aproximadamente 0°C y los sólidos se recolectan por filtración y se enjuagan con heptano para proporcionar el compuesto (6) .

Esquema de Reacción II Etapa C Etapa D En el Esquema de Reacción II, etapa A, la amina primaria (7) se sulfonila para proporcionar la sulfonamida (8) . Por ejemplo, se disuelve la amina primaria (7) en un solvente orgánico adecuado, tal como cloruro de metileno y se trata con aproximadamente 1.1 equivalentes de trietilamina. La solución se enfría a aproximadamente 10 °C y se trata con aproximadamente 1.1 equivalentes de cloruro de metansulfonilo. La solución después se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 a 2 horas, se lava con HCl ÍN y después se concentra bajo vacío para proporcionar la sulfonamida (8) . En el Esquema de Reacción II, etapa B, la sulfonamida (8) se yoda para proporcionar el compuesto (9) . Por ejemplo, se combina la sulfonamida (8) con ácido acético, ácido sulfúrico 95% y agua y después se trata con aproximadamente 0.5 equivalentes de yodo y aproximadamente 0.2 equivalentes de ácido peryódico. La mezcla de reacción se calienta a aproximadamente 70 °C hasta aproximadamente 75 °C durante aproximadamente 3 horas. Después se permite que la mezcla de reacción se agite a temperatura ambiente durante aproximadamente 8 horas a aproximadamente 16 horas. Posteriormente, se agregan aproximadamente 2 equivalentes de base, tal como hidróxido de sodio, seguido por la adición de suficiente sulfito de sodio saturado para decolorar la mezcla, lo que resulta en una suspensión blanca. La suspensión se enfría hasta aproximadamente 15°C y los sólidos se recolectan por filtración. Los sólidos después se disuelven en un solvente orgánico adecuado, tal como cloruro de metileno, se enjuagan con agua y la fase orgánica se concentra bajo vacío para proporcionar el compuesto (9) . En el Esquema de Reacción II, etapa C, el compuesto (9) se convierte a Boc sulfonamida (10) . Por ejemplo, el compuesto (9) se disuelve en un solvente orgánico adecuado, tal como cloruro de metileno, y se trata con una cantidad catalítica de 4 -dimetilaminopiridina y aproximadamente 1.2 equivalentes de dicarbonato de diterbutilo. Después se permite que la mezcla de reacción se agite a temperatura ambiente durante aproximadamente 8 horas hasta aproximadamente 16 horas. La reacción después se enjuaga con agua y la fase orgánica se concentra parcialmente bajo vacío. Se agrega un solvente orgánico adecuado, tal como hexanos, y esta solución nuevamente se enjuaga con agua. La fase orgánica después se concentra bajo vacío y se agregan hexanos que producen un precipitado. Los sólidos se recolectan por filtración y se secan bajo vacío para proporcionar Boc sulfonamida (10) . En el Esquema de Reacción II, etapa D, la Boc sulfonamida (10) se somete a condiciones de boronación para proporcionar el compuesto (11) . Por ejemplo, la Boc sulfonamida (10) se disuelve en un solvente orgánico adecuado, tal como acetonitrilo, y se trata con exceso de trietilamina, una cantidad catalítica de complejo de 1,1'- bis (difenilfosfino) ferrocenodicloropaladio (II) -CH2C12 (2.9 g, 0.0035 moles) y aproximadamente 1.3 equivalentes de pinacolborano. Se permite que la mezcla de reacción se agite a aproximadamente 70 °C hasta aproximadamente 74 °C durante aproximadamente 8 horas. La reacción después se enfría hasta la temperatura ambiente y se concentra hasta un aceite fluido. Este aceite se divide entre un solvente orgánico adecuado, tal como MTBE y agua. La fase orgánica se separa, se lava con agua y se concentra bajo vacío. El residuo se disuelve parcialmente en un solvente orgánico adecuado, tal como heptano. La solución de heptano se filtra a través de Celite 521 y el filtrado se concentra bajo vacío para proporcionar un aceite. El residuo se disuelve en una mezcla de solvente de acetona y heptano y se filtra a través de Celite"11 521. El filtrado se concentra bajo vacío para proporcionar el compuesto (11) . En el Esquema de Reacción II, etapa E, el compuesto (11) se desprotege para proporcionar el compuesto (12) . Por ejemplo, se disuelve el compuesto (11) en un solvente orgánico adecuado, tal como cloruro de metileno y se trata con ácido trifluoroacético en exceso. La mezcla de reacción se enfría a aproximadamente 5°C y se neutraliza con una base acuosa, tal como hidróxido de sodio acuoso, para proporcionar un pH de la fase acuosa de aproximadamente 10.5. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con un solvente orgánico adecuado tal como cloruro de metileno. La fase orgánica y los extractos orgánicos se combinan, se lavan con salmuera, agua, se diluyen con . heptano y se concentran bajo vacío para proporcionar una suspensión. Los sólidos se recolectan por filtración, se enjuagan con pentano y se secan bajo vacío para proporcionar el compuesto (12) . En el Esquema de Reacción II, etapa F, el compuesto (12) se somete a separación con pinacolato de boro para proporcionar el compuesto (13) . Por ejemplo, el compuesto (12) se combina con acetato de amonio ÍN y peryodato de sodio en exceso, en un solvente orgánico adecuado tal como acetona. La mezcla se agita durante aproximadamente 8 horas a aproximadamente 16 horas, y después se filtra. Los sólidos se enjuagan con acetona. Los filtrados se combinan y concentran bajo vacío para proporcionar una suspensión que se recolectan por filtración. El sólido recolectado después se suspende en agua y se trata con hidróxido de sodio acuoso para proporcionar un pH de aproximadamente 12.5. Después la suspensión se filtra y el filtrado se trata con carbón decolorante. La mezcla después se filtra y el filtrado se diluye con ácido sulfúrico hasta que se alcanza un pH de aproximadamente 5.0. El precipitado resultante se recolecta por filtración y se seca bajo vacío para proporcionar el compuesto (13) Esquema de Reacción III fórmula I En el Esquema de Reacción III, el compuesto (13) se acopla al compuesto (6) para proporcionar el compuesto de fórmula I. Por ejemplo, se prepara una solución acuosa de formiato de potasio al combinar agua, hidróxido de potasio y un equivalente de ácido fórmico 98%. A esta solución después se le agregan aproximadamente 0.2 equivalentes de carbonato de potasio, aproximadamente 1.8 equivalentes del compuesto (13) y aproximadamente 2.0 equivalentes del compuesto (6) en un solvente orgánico adecuado, tal como n-propanol. Se entiende que los componentes anteriores, incluyendo el solvente orgánico adecuado, se pueden agregar en cualquier orden a la solución acuosa de formiato de potasio. A esta mezcla, la cual se ha . desoxigenado y se ha colocado bajo nitrógeno, se le agrega una cantidad catalítica de negro de paladio y nuevamente la mezcla se desoxigena y se coloca bajo nitrógeno. La mezcla después se calienta a aproximadamente 88 °C durante aproximadamente 8 horas a aproximadamente 16 horas. La mezcla de reacción después se enfría y diluye con un solvente orgánico adecuado, tal como acetato de etilo. Después se filtra a través de Celite™*; el filtrado se concentra bajo vacío y el residuo se divide entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separa, se concentra bajo vacío y el residuo recristaliza a partir de una mezcla de solvente adecuada, tal como acetona/agua para proporcionar el compuesto de fórmula I .

Esquema de Reacción IIIA fórmula I En el Esquema de Reacción IIIA, etapa A, el compuesto (11) se somete a separación con pinacolato de boro para proporcionar el compuesto (14) . Por ejemplo, el compuesto (11) se disuelve en un solvente orgánico adecuado tal como acetona y se agrega con agitación a una solución de acetato de amonio a la cual se le ha agregado un exceso de peryodato de sodio. Se permite que la mezcla de reacción se agite durante aproximadamente 8 horas a aproximadamente 16 horas y después se concentra bajo vacío para eliminar la acetona. La fase acuosa se decanta del producto oleoso, y la porción acuosa se extrae con solventes orgánicos adecuados, tales como cloruro de metileno MTBE. El producto oleoso y los extractos orgánicos se combinan y se tratan con base acuosa, tal como hidróxido de sodio, para proporcionar un pH de aproximadamente 12.5. Se separan las fases y la fase orgánica se extrae con hidróxido de sodio ÍN y agua. La fase acuosa y los extractos acuosos después se combinan y se lavan con solventes orgánicos adecuados, tales como cloruro de metileno y MTBE. La fracción acuosa después se agrega a un solvente orgánico adecuado, tal como cloruro de metileno y se trata con un ácido adecuado, tal como ácido sulfúrico 1N para proporcionar un pH de aproximadamente 3. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con cloruro de metileno. La fase orgánica y los extractos orgánicos se combinan y concentran bajo vacío. El residuo se tritura con una mezcla adecuada de solventes, tales como MTBE/heptano, para proporcionar el compuesto (14) . En el Esquema de Reacción IIIA, etapa B, el compuesto (14) se acopla al compuesto (6) para proporcionar el compuesto de fórmula I. Por ejemplo, el compuesto (6) se combina con aproximadamente 1.4 equivalentes del compuesto (14) y aproximadamente 1.2 equivalentes de carbonato de potasio en un solvente orgánico adecuado, tal como n-propanol. A esta mezcla se le agrega agua y una cantidad catalítica de acetato de paladio (II) . La mezcla de reacción después se calienta a reflujo durante aproximadamente 20 horas. Después se enfría a temperatura ambiente y se diluye con un solvente orgánico adecuado, tal como acetato de etilo. La mezcla diluida se filtra a través de CeliteM , la cual se enjuaga con acetato de etilo. Los filtrados se combinan, se concentran bajo vacío y el residuo se diluye con un solvente orgánico adecuado tal como acetato de etilo y carbonato de potasio acuoso 10%. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica y los extractos orgánicos se combinan, se secan sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtran y se concentran parcialmente. La solución se calienta a aproximadamente 60 °C con agitación y se agrega un solvente orgánico adecuado, tal como heptano, para proporcionar una relación en volumen de acetato de etilo/heptano de aproximadamente 17:11. Se permite que la solución se enfríe lentamente hasta la temperatura ambiente, con agitación, durante aproximadamente 8 horas a aproximadamente 16 horas y después se enfría a aproximadamente 0°C. Los sólidos resultantes se recolectan por filtración y se enjuagan con acetato de etilo/heptano para proporcionar el compuesto de fórmula I . Los siguientes ejemplos son únicamente ilustrativos y no se pretende que limiten la invención de manera alguna. Los reactivos y materiales iniciales están disponibles con facilidad para una persona habitualmente experta en la técnica. A menos que se indique de otra manera, los sustituyentes se definen como en lo anterior.

Como se utiliza en la presente, los siguientes términos tienen los significados indicados: "eq" se refiere a equivalentes; "g" se refiere a gramos; "mg". se refiere a miligramos; "ng" se refiere a nanogramos; "1" se refiere a litros; "ml" se refiere a mililitros; "µl" se refiere a microlitros; "mol" se refiere a moles; "mmol" se refiere a milimoies; "psi" se refiere a libras por pulgada cuadrada; "min" se refiere a minutos; "h" se refiere a horas; "°C" se refiere a grados Celsius; "CCD" se refiere a cromatografía en capa delgada; "CLAR" se refiere a cromatografía líquida de alta resolución; "CG" se refiere a cromatografía de gases; "Rf" se refiere al factor de retención; "d" se refiere a partes por millón en el campo descendente a partir de tetrametilsilano; "THF" se refiere a tetrahidrofurano; "DMF" se refiere a N, N-dimetilformamida; "DMSO" se refiere a sulfóxido de dimetilo; "LDA" se refiere a diisopropilamida de litio; "ac" se refiere a acuoso; "iPrOAc" se refiere a acetato de isopropilo; "EtOAc" se refiere a acetato de etilo; "EtOH" se refiere a alcohol etílico; "MeOH" se refiere a metanol; "MTBE" se refiere a terbutilmetiléter; "DEAD" se refiere a azodicarboxilato de dietilo; "DBU" se refiere a 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno; "TMEDA" se refiere a N,N,N' ,N' -tetrametiletilendiamina y "TA" se refiere a temperatura ambiente .

Ejemplo 1 Preparación de { (2R) -2- [4-(4-{2- [ (metilsulfonil) amino] etil} fenil) fenil] proil} [ (metiletil) sul fonil] amina. _ Preparación de clorhidrato de 2-fenil -1-propilamina Esquema de Reacción I, etapa A: En un aparato de hidrogenación de autoclave, bajo nitrógeno, se cargan 453 g de paladio en carbón 5% humedecido con agua, 6.36 1 de etanol, 2-fenilpropionitrilo (636 g, 4.85 moles) y finalmente ácido clorhídrico concentrado (12M) (613 g, 5.6 moles) . La mezcla se agita rápidamente y se presuriza a 517-538 kPa (75-78 psi) con hidrógeno. La mezcla después se calienta a 50-64 °C durante 3 horas. El análisis por RMN 1H de una alícuota muestra menos de 5% del material inicial . La mezcla de reacción se despresuriza y se filtra para proporcionar dos lotes de filtrado que se concentran bajo presión reducida a -400 ml cada uno. A cada lote se le agrega metilterbutiléter MTBE (2.2 1 a cada uno) y los sólidos precipitados se permite que se agite durante la noche. Cada lote se filtra y los sólidos recolectados se lavan cada uno con 100 ml de MTBE fresco y se secan durante la noche. Los lotes se combinan para proporcionar clorhidrato de 2-fenil-l-propilamina (634.4 g, 76.2%) como un polvo blanco. Análisis de RMN 1H de la base libre RMN XH (CDC13, 300 MHz) 6 7.32 (m, 2H) , 7.21 (m, 3H) , 2.86 (m, 2H) , 2.75 (m, ÍH) , 1.25 (d, 3H, J = 6.9), 1.02 (s amplio, 2H) .

Preparación de malato de (2R) -2-fenilpropilamina.

Esquema de Reacción I, etapa B: A un matraz de fondo redondo de 3 litros, seco, bajo nitrógeno se cargan clorhidrato de 2 -fenil-1-propilamina (317.2 g, 1.85 moles), 2.0 1 de etanol seco y esferas de NaOH (75.4 g, 1.89 moles) que se lavan con 500 ml adicionales de etanol. La mezcla se agita durante 1.6 horas y las sales lechosas resultantes blancas de NaCl se filtran. Una alícuota del filtrado se analiza por cromatografía de gas para proporcionar la cantidad de amina libre, 2-fenil-1-propilamina (1.85 moles). Se agrega a gotas una solución de ácido L-málico (62.0 g, 0.462 moles, 0.25 equivalentes) en 320 ml de etanol, al filtrado amarillo y la solución se calienta a 75 °C. La solución se agita a 75 °C durante 30 minutos. Se elimina el calor y se permite que la solución se enfríe lentamente. Se permite que el precipitado espeso resultante se agite durante la noche. El precipitado se filtra y se seca bajo vacío después de enjuagar con 325 ml de etanol para proporcionar malato de (2R) -2-fenilpropilamina (147.6 g, 39.5%) como un sólido cristalino blanco. El análisis por CG quiral de la base libre, 2-fenil-1-propilamina, muestra 83.2% e.e. enriquecido en el isómero R (la configuración se asigna vía comparación espectrométrica con 2-fenil-l-propilamina comercial) RMN XH (CDC13, 300 MHz) d 7.32 (m, 2H) , 7.21 ( , 3H) , 2.86 (m, 2H) , 2.75 (m, 1H) , 1.25 (d, 3H, J = 6.9), 1.02 (s amplio, 2H) . Una suspensión de malato de (2R) -2-fenilpropilamina (147.1 g, 83.2% e.e.) en 1325 ml de etanol y 150 ml de agua desionizada se calienta a reflujo (~79.2°C) hasta que los sólidos se encuentran en solución. Se permite que la solución homogénea se enfríe lentamente con agitación, durante la noche. Los sólidos blancos precipitados se enfrían (0-5 °C) y se filtran. Los sólidos recolectados se enjuagan con 150 ml de etanol y se secan a 35°C para proporcionar malato de (2R) -2-fenilpropilamina (125.3 g, 85.2% de recuperación) como un polvo blanco. El análisis por CG quiral de la base libre, (2R)-2-fenilpropilamina, muestra 96.7% e.e. enriquecido con el isómero R. RMN H (CD30D, 300 MHz) d 7.32 (m, 10H, 4.26 (dd, ÍH, J = 3.6, 9.9), 3.08 (m, 6H) , 2.72 (dd, 1H, J = 9.3, 15.3), 2.38 (dd, ÍH, J = 9.3, 15.6), 1.33 (d, 6H, J = 6 . 6) .

Preparación de ( (2R) -2 -fenilpropil ) [ (metiletil) sul foni 1 ] amina Esquema de Reacción I, etapas C y D: A una suspensión agitada de malato de (2R) -2fenilpropilamina (200 g, 0.494 moles) en 1000 ml de CH2C12 se agega NaOH 1.0 N (1050 ml, 1.05 moles) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y la fase orgánica se separa y se filtra por gravedad en un matraz de fondo redondo de 3.0 1 con 200 ml de enjuagado de CH2C12. La base libre resultante, (2R) -2-fenilpropilamina, se seca vía destilación azeotrópica. En consecuencia, el filtrado transparente se concentra a 600 ml a presión atmosférica vía destilación a través de una cabeza de destilación sencilla. Se agregan 1000 ml de heptano y la solución se concentra nuevamente a presión atmosférica hasta 600 ml utilizando purga de nitrógeno para aumentar la velocidad de destilación. La temperatura final del recipiente es de 109°C. Se enfría la solución hasta temperatura ambiente bajo nitrógeno con agitación para proporcionar 600 ml de una solución de heptano incolora transparente de (2R)-2-fenilpropilamina. A esta solución se le agrega 4-dimetilaminopiridina (6.04 g, 0.0494 moles), trietilamina (200 g, 1.98 moles) y 500 ml de CH2C1 . La mezcla se agita a temperatura ambiente hasta que se obtiene una solución transparente. Esta solución se enfría a 5°C y se agrega a gotas con agitación, durante 2 h, una solución de cloruro de isopropilsulfonilo (148 g, 1.04 moles) en 250 ml de CH2C12.

Se permite que la mezcla se caliente gradualmente hasta la temperatura ambiente durante 16 h. El análisis por CG indica consumo completo del material inicial (2R) -2-fenilpropilamina . La mezcla agitada se enfría a 8°C y se agregan a gotas 500 ml de HCl 2 N. La fase orgánica se separa y se extrae con agua (1 x 500 ml) y NaHC03 saturado (1 x 500 ml) . La fase orgánica se aisla, se seca con Na2S04 y se filtra por gravedad. El filtrado se concentra bajo presión reducida para proporcionar ( (2R) -2-fenilpropil) [ (metiletil) sulfonil] amina (230 g, 96%) como un aceite amarillo claro. RMN 1H (CDC13, 300 MHz) d 7.34 (m, 2H) , 7.23 (m, 3H) , 3.89 (t amplio, ÍH, J = 5.4), 3.36 (m, ÍH) , 3.22 (m, ÍH) , 3.05 (m, ÍH) , 2.98 (m, 1H) , 1.30 (d, 3H, J = 7.2), 1.29 (d, 3H, J = 6.9), 1.25 (d, 3H, J = 6 . 9) .

Preparación de [(2R)-2-(4-yodofenil) propil] [ (metiletil) sulfonil] amina .

Esquema de Reacción I, etapa E: Una solución agitada a temperatura ambiente de ( (2R) -2-fenilpropil) [ (metiletil) sulfonil] amina (37.1 g, 0.154 moles) en 185 ml de ácido acético glacial se trata con H2S04 concentrado (16.0 g, 0.163 moles), que se agregan a gotas en una corriente lenta, seguido por enjuagado con 37 ml de H20. A esta solución (-30 °C) se agrega H5I06 (8.29 g, 0.0369 moles), seguido por yodo (17.9 g, 0.0707 moles). La mezcla de reacción resultante se calienta y se permite que se agite durante 3 h a 60 °C. Después de que el análisis por CLAR verifica el consumo del material inicial, la mezcla de reacción se enfría a 30 °C y se agrega a gotas 220 ml de una solución acuosa de 10% de NaHS03 mientras se mantiene a la temperatura entre 25°C y 30°C. La mezcla cristaliza hasta una masa sólida al enfriar a 0-5°C. Los sólidos se filtran por succión y se enjuagan con H20 para proporcionar 61.7 g de sólidos crudos que se vuelven a disolver en 500 ml de MTBE tibio. Esta solución se extrae con H20 (2 x 200 ml) y NaHC03 saturado (1 x 200 ml) y la fase orgánica se seca con MgS04, se filtra y se concentra bajo presión reducida hasta -200 ml . Se agregan a gotas 100 ml de heptano a la suspensión de producto, con agitación lenta hasta que inicia la cristalización. Se agregan 100 ml adicionales de heptano y la solución resultante se permite que se agite lentamente durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla después se enfría (0°C), se filtra y los sólidos recolectados se enjuagan con heptano. Después los sólidos se secan al aire para proporcionar el compuesto del título intermediario [ (2R) -2- (4-yodofenil) propil] [ (metiletil) sulfonil] amina (33.7 g, 59.8%) como un polvo blanco. La cromatografía quiral de este lote indica 100% de e.e. RMN XH (CDC13, 300 MHz) d 7.66 (d, 2H, J = 8.1), 6.98 (d, 2H, J = 8.4), 3.86 (t amplio, ÍH, J = 5.1), 3.33 (m, ÍH) , 3.18 (m, ÍH) , 3.06 (m, ÍH) , 2.92 (m, ÍH) , 1.30 (d, 3H, J = 6 . 6) , 1.27 (d, 6H, J = 6 . 6) .

Preparación de (metilsulfonil) (2-feniletil) amina.

Esquema de Reacción II, etapa A: A una solucuión 10 °C de fenetilamina (12.1 g, 0.100 moles) y trietilamina (11.1 g, 0.110 moles) en 50 ml de CH2C12 se agrega cloruro de metansulfonilo (12.6 g, 0.110 moles) a gotas, durante 10 min. La solución se agita a temperatura ambiente durante 1.5 h y después se lava con HCl 1 N (5 x 20 ml) . La fase orgánica se concentra directamente para proporcionar el compuesto del título intermediario (metilsulfonil) (2-feniletil) amina, (21.2 g, 93.3%) como un aceite. RMN XH (CDC13, 300 MHz) d 7.32 (m, 2H) , 7.23 (m, 3H) , 4.30 (s amplio, ÍH) , 3.40 (t, 2H, J = 3.9), 2.88 (t, 2H, J = 4.2) , 2.81 (s, 3H) .

Preparación de [2- (4-yodofenil) etil] (metilsulfonil) amina.

Esquema de Reacción II, etapa B: A una solución agitada, a temperatura ambiente, de (metilsulfonil) (2-feniletil) amina (205 g, 1.03 moles), 200 ml de agua, ácido sulfúrico 95% (111 g, 1.08 moles) en 1 1 de ácido acético, se agrega yodo (111 g, 0.438 moles) y ácido peryódico (H5I06, 45.6 g, 0.206 moles). La mezcla de reacción se calienta a 70-75°C durante 3 h. Se elimina el calor y la mezcla de reacción de color violeta oscuro se permite que reaccione durante la noche a temperatura ambiente . Se agregan granalla de hidróxido de potasio (85%, 143 g, 2.16 moles) para neutralizar el ácido sulfúrico y después se agrega suficiente sulfito de sodio acuoso saturado para decolorar la mezcla para proporcionar una suspensión blanca. La suspensión se enfría a 15 °C y se filtra. La torta de filtro se tritura profundamente con agua y después se disuelve en 1 1 de CH2C12 y se extrae con agua adicional (2 x 200 ml) . La fase orgánica se concentra bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título intermediario [2- (4-yodofenil) etil] (metilsulfonil) amina, (201 g, 60.2%) como un polvo blanco. RMN XH (CDC13, 300 MHz) d 7.64 (d, 2H, J = 4.8), 6.97 (d, 2H, J = 5.1), 4.37 (t amplio, 1H, J = 4), 3.36 (c app, 2H, J = 3.9), 2.85 (s, 3H) , 2.82 (t, 2H, J = 3.9).

Preparación de (terbutoxi) -N- [2 - (4 -yodof enil) etil] -N- (metilsulf onil) carboxamida Esquema de Reacción II, etapa C: Una solución a temperatura ambiente de [2- (4-yodofenil) etil] (metilsulfonil) amina (201 g, 0.618 moles), 4-dimetilaminopiridina (3.8 g, 0.031 moles) y dicarbonato de diterbutilo (162 g, 0.744 moles) en 1 1 de CH2C12 se permite que se agite durante la noche. La mezcla de reacción se lava con agua (2 x 400 ml) y la fase orgánica se concentra a aproximadamente 600 ml y se agregan 400 ml de hexanos. Esta solución combinada se lava nuevamente con 400 ml de agua y se concentra hasta un sólido que se suspende en 600 ml de hexanos y se filtra. Los sólidos recolectados se secan bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título intermediario, (terbutoxi) -N- [2- (4-yodofenil) etil] -N- (metilsulfonil) carboxamida (241.5 g, 91.5%) como un sólido blanco. RMN U (CDC13, 300 MHz) d 7.63 (d, 2H, J = 7.8 ) , 6.98 (d, 2H, J = 7.8), 3.88 (t, 2H, J = 6.9), 3.10 (s, 3H) , 2.88 (t, 2H, J = 6.9), 1.51 (s, 9H) .

Preparación de (terbutoxi) -N- (metilsulfonil) -N- {2 - [4- (4 , 4 , 5 , 5 -tetrametil ( 1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2 -il) ) fenil] etil } carboxamida Esquema de Reacción II, etapa D. A una solución desgasificada de (terbutoxi) -N- [2- (4-yodofenil) etil] -N-(metilsulfonil) carboxamida (128 g, 0.300 moles), trietilamina (91.1 g, 0.900 moles) y complejo de 1, l'bis (difenilfosfino) ferrocenodicloropaladio (II) -CH2C12 (2.9 g, 0.0035 moles) en 600 ml de acetonitrilo se agrega a gotas pinacolborano (50 g, 0.391 moles). La mezcla se agita a 70-74 °C durante 8 h y después se enfría a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra hasta un aceite fluido que se divide entre 500 ml de MTBE y 500 ml de agua. La fase orgánica se separa y se lava con agua (2 x 200 ml) y se concentra hasta un residuo que se disuelve parcialmente con 1 1 de heptano. La fracción soluble en heptano se filtra a través de Celite"11 521 y se concentra hasta 95 g de un aceite. El residuo se disuelve en 600 ml de acetona y 600 ml de heptano, y se filtra a través de Celite™1 521. Los filtrados combinados se concentran a 95 g de una mezcla de una relación molar 3:1 (RMN ^?, 81.0% en peso) del compuesto del título intermediario, (terbutoxi) -N- (metilsulfonil) -N-{2- [4- (4, 4, 5, 5-tetrametil (1,3, 2-dioxaborolan-2-il) ) fenil] etil} -carboxamida, (60.3% de potencia corregida de rendimiento) y porción de derivado. RMN XH (CDC13, 300 MHz) d 7.75 (d, 2H, J = 7.8), 7.23 (d, 2H, J = 8.1), 3.87 (t, 2H, J = 8.1), 2.99 (s, 3H) , 2.90 (t, 2H, J = 7.5), 1.53 (s, 9H) , 1.33 (s, 6H) , 1.27 (s, 6H) .

Preparación de (metilsulfonil) {2- [4- (4,4,5,5-tetrametil (1,3, 2-dioxaborolan-2-il) ) fenil] etil}amina.

Esquema de Reacción II, etapa E: A un matraz de 2 1 cargado con una solución en agitación de (terbutoxi) -N- (metilsulfonil) -N-{2- [4- (4, 4 , 5, 5 -tetrametil (1,3,2- dioxaborolan-2-il) ) fenil] etil} carboxamida (98.7 g, 0.232 moles) en 500 ml de CH2C12 se agrega a gotas ácido trifluoroacético (82 ml, 121.4 g, 1.06 moles) desde un embudo de adición. No se observa exotermia y se permite que la solución de reacción se agite a temperatura ambiente durante 18 h. El análisis por CLAP indica que se completa 98% de manera que la mezcla de reacción enfriada (5°C) se neutraliza por la adición lenta de 175 ml de NaOH 5N. El pH de la fase acuosa es de 10.5. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con 50 ml de CH2C12. Las fases combinadas de CH2C12 se lavan con salmuera (2 x 100 ml) y agua (1 x 100 ml) . La fase de CH2C12 se diluye con 300 ml de heptano y se concentra bajo presión reducida para proporcionar una suspensión que se aisla por filtración. Los sólidos recolectados se lavan con pentano (2 x 100 ml) y se secan bajo vacío para proporcionar el compuesto del título intermediario (metilsulfonil) {2- [4- (4,4,5,5-tetrametil (1, 3, 2-dioxoborolan-2-il) ) fenil] etil}amina, (69.0 g, 91.4%) como un polvo blanco. RMN t?L (CDC13, 300 MHz) d 7.77 (d, 2H, J = 8.1), 7.22 (d, 2H, J = 7.8), 4.26 (t amplio, ÍH, J = 6) , 3.40 (c, 2H, J = 6.9), 2.89 (t, 2H, J = 6.6), 2.82 (s, 3H) , 1.34 (s, 12H) .

Preparación del ácido 4-{2- [ (metilsulfonil) amino] etil}bencen-borónico Esquema de Reacción II, etapa F: Se coloca (metilsulfonil) {2- [4- (4,4,5, 5-tetrametil (1, 3, 2-dioxaborolan-2 -il) ) fenil] etil} amina (68.0 g, 0.209 moles) en un matraz de 2 1 y se combina con 600 ml de acetona, 600 ml de acetato de amonio ÍN y NaI04 (168.1 g, 0.786 moles). Esta mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtra para separar el material insoluble para proporcionar el filtrado A. Los sólidos que se recolectan se lavan con acetona (2 x 100 ml) y este filtrado se combina con el filtrado A. Los filtrados combinados se concentran bajo presión reducida a 600 ml para proporcionar un precipitado que se recupera por filtración. Los sólidos recolectados se secan al aire para proporcionar 110 g de material crudo. Este material crudo se suspende en 100 ml de agua y se agrega NaOH 5N hasta que el pH es de 12.5. La suspensión resultante se filtra y el filtrado se trata con carbón decolorante (Darco 6-60) . La mezcla se filtra y el filtrado se diluye con H2S04 ION hasta que el pH es de 5.0 para precipitar el compuesto del título intermediario. Este precipitado se recolecta por filtración y se seca bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título intermediario ácido 4-{2- [ (metilsulfonil) amino] etil }bencenborónico (41.9 g, 82.5%) como un polvo blanco. RMN XH (acetona-d6, 300 MHz) d 7.82 (d, 2H, J = 8.4), 7.27 (d, 2H, J = 7.8), 7.11 (s, 2H) , 6.03 (m, 1H) , 3.36 (m, 2H) , 2.91 (m, 2H) , 2.84 (s, 3H) .

Preparación del compuesto del título final Esquema de Reacción III: Se prepara de la siguiente manera una solución acuosa de formiato de potasio. A 15 ml de agua se agrega KOH (escamas al 85%, 6.73 g, 0.102 moles), y después ácido fórmico 98% (4.70 g, 0.102 moles). Alternativamente, uno puede utilizar formiato de potasio disponible comercialmente. A esta solución se agrega K2C03 (2.76 g, 0.0210 moles), ácido 4-{2- [ (metilsulfonil) amino] etil }bencenborónico (4.62 g, 0.190 moles), 100 ml de 1-propanol y [(2R)-2-(4-yodofenil) propil] [ (metiletil) sulfonil] amina (7.35 g, 0.200 moles) . Esta mezcla se desoxigena por medio de tres ciclos de vacío/relleno con N2. Se agrega negro de paladio (0.0215 g, 0.0002 moles) y la mezcla se desoxigena nuevamente por medio de tres ciclos de vacío/relleno con N . El matraz de reacción se calienta en un baño de aceite calentado de antemano a 88 °C y la mezcla se agita durante la noche. El análisis por CLAR muestra el consumo completo de ácido 4- {2- [ (metilsulfonil) amino] etiljbencenborónico, y la mezcla se diluye con acetato de etilo y se filtra a través de Celite"11 para eliminar el paladio. La mezcla se concentra bajo presión reducida y el residuo resultante se divide entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se concentra y el residuo sólido se recolecta y recristaliza a partir de 1:1 de acetona/agua para proporcionar el compuesto del título final { (2R) -2- [4- (4- [2- [ (metilsulfonil) amino] etil} fenil) -fenil] propil }[ (metiletil) sulfonil] amina, (6.2 g, 75%) como un polvo cristalino blanco. RMN XH (CDC13, 300 MHz) d 7.54 (dd, 4H, J = 1.8, 8.1), 7.29 (dd, 4H, J = 1.8, 8.1), 4.27 (t, ÍH, J = 6.6), 3.91 (m, ÍH) , 3.43 (c, 2H, J = 6.6), 3.37 (dd, ÍH, J = 5.7, 7.5), 3.26 (m, ÍH) , 3.07 (m, 2H) , 2.93 (t, 2H, J = 6.6), 2.87 (s, 3H) , 1.34 (d, 3H, J = 7.2), 1.31 (d, 3H, J = 6.9), 1.27 (d, 3H, J = 6 . 6) .

Preparación adicional de { (2R) -2- [4- (4-{2- [ (metilsulfonil) amino] etil} fenil) fenil] propil } [ (metiletil] sulfonil] amina Esquema de Reacción III. Dentro de un matraz de fondo redondo de 3 1, de un solo cuello, equipado con una barra de agitación magnética, se coloca formiato de potasio (112.8 g, 1.34 moles, 5.1 equivalentes) y 200 ml de agua para proporcionar una solución con pH 8. Se agregan carbonato de potasio (72.7 g, 0.526 moles, 2.0 equivalentes) y ácido 4- {2- [ (metilsulfonil) amino] etil }bencenborónico (60.8 g, 0.250 moles, 0.95 equivalentes) para formar una suspensión en agitación conforme se agregan 720 ml de 1-propanol . Se agrega [(2R)-2-(4-yodofenil) propil] [ (metiletil) sulfonil] amina (96.6 g, 0.263 moles, 1.0 equivalentes) seguido por 600 ml adicionales de 1-propanol. La mezcla resultante se agita durante 3 minutos mientras el matraz de reacción se ajusta con una mantilla de calentamiento y un condensador de reflujo enfriado con glicol. Se aplica lentamente vacío (10-20 torr) al sistema, durante 10 minutos. Se detiene la agitación debido a la precipitación adicional del sistema enfriado; no obstante, después de 30 minutos, el sistema regresa a la presión atmosférica con nitrógeno. Mientras se calienta suavemente, el matraz se evacúa y se vuelve a llenar con nitrógeno dos veces más. Se detiene la agitación y se agrega rápidamente al matraz negro de paladio (0.28 g, 0.0026 moles, 0.01 equivalentes) . Se vuelve a iniciar la agitación y el sistema se evacúa nuevamente y se regresa a la presión atmosférica con nitrógeno durante un ciclo de dos minutos . Este proceso de evacuación/purga con nitrógeno se repite dos veces más durante un ciclo de 15 segundos y la mezcla se calienta a reflujo. Después de 16 horas, se separa una alícuota y se analiza por CLAR (detección a 275 nm) . El análisis muestra 0.07% de dímero quiral, (metilsulfonil) {2- [4- (4- {2- [ (metilsulfonil) amino] etiljfenil) fenil] etil}amina, en relación al producto deseado, { (2R) -2- [4- (4- {2- [ (metilsulfonil) amino] etil} fenil) fenil] propil} [ (metiletil) -sulfonil] amina. La mezcla de reacción se enfría a 50°C y se agregan 500 ml de acetato de etilo. La mezcla de reacción después se enfría a temperatura ambiente y el producto { (2R) -2- [4- (4-{2- [ (metilsulfonil) amino] etil} fenil) fenil] propil} - [ (metiletil) sulfonil] amina, comienza a precipitar. Se introduce 1 1 adicional de acetato de etilo para volver a disolver el producto y la fase orgánica superior se decanta y se filtra a través de Celite™ para separar el paladio metálico. La torta de filtro se enjuaga con 1-propanol. El filtrado homogéneo se concentra bajo presión reducida para eliminar n-propanol y, después de separar 1.5 1 de destilado, se filtra la suspensión de producto. Las tortas de filtro combinadas se secan para proporcionar 109.8 g del compuesto del título final crudo. Recristalización: Se disuelven 109.8 g del compuesto del título final crudo en 490 ml de acetona. Esta solución se filtra a través de un filtro de vidrio para retener la cantidad menor de material insoluble oscuro. Al filtrado agitado lentamente se le agregan 300 ml de agua durante 15 min. La suspensión resultante se agita durante 15 minutos y se introducen 20 ml adicionales de agua, durante 10 minutos. La suspensión se agita subsecuentemente durante 30 minutos a temperatura ambiente y se filtra. La torta se lava con 600 ml de 1:1 de acetona/agua y se seca a 35°C durante la noche. Este proceso proporciona 80.3 g (81.1%) de { (2R) -2- [4- (4-{2- [ (metilsulfonil) amino] etil} fenil) fenil] propil } - [ (metiletil) sulfonil] amina como un polvo cristalino blanco con un tamaño de partícula medio de aproximadamente 29 a aproximadamente 34 micrómetros. El análisis por CLAR indica 0.01% de dímero aquiral (metilsulfonil) {2- [4- (4- {2- [ (metilsulfonil) amino] etil}fenil) fenil] etil}amina y 0.02% de dímero quiral ( (2R) -2- {4- [4- ( (IR) -l-metil-2-{ [ (metiletil) -sulfonil] amino}etil) fenil] fenil}propil) [ (metiletil) sulfonil] amina.

Ejemplo 2 Preparación alternativa de {(2R)-2-[4-(4-{2-[ (metilsulfonil) amino] etil}fenil) fenil] propil} [ (metiletil) -sulfonil] amina.

Preparación de ácido 4-{2- [ (terbutoxi) -N- (metilsulfonil) carbonilamino] etil}becenborónico Esquema de Reacción IIIA, etapa A: A una solución a temperatura ambiente de (terbutoxi) -N- (metilsulfonil) -N-{2- [4- (4,4,5, 5 -tetrametil (1, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) ) fenil] etil} -carboxamida (81.0% de potencia, 95 g, 0.18 moles, preparada en el ejemplo 1) en 2 1 de acetona se agrega 1 1 de acetato de amonio ÍN y peryodato de sodio (145 g, 0.678 moles) con agitación. Se permite que la reacción proceda durante la noche. La mezcla de reacción se concentra para eliminar la acetona y la fase acuosa se elimina por decantación del producto oleoso. La fase acuosa se extrae con 100 ml de CH2C12 y MTBE (2 x 100 ml) . El producto oleoso combinado y las fases orgánicas se ajustan a pH 12.5 con la adición de NaOH ÍN. Se separan las fases y la fase orgánica se extrae con 100 ml de NaOH ÍN y agua (2 x 100 ml) . El análisis por CLAR (60% de CH3CN/40% de H20, 2 ml/min, Zorbax C-18, 205 nm) de la fase orgánica indica que el producto se ha separado de esta fase. Las fases acuosas (que contienen producto) finalmente se combinan y lavan con 100 ml de CH2C12 y MTBE (2 x 100 ml) . La fase acuosa se agrega a 450 ml de CH2C12 y se agrega H2S04 1 N, hasta que la fase acuosa tiene un pH de 3.05. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con 100 ml de CH2C12. Los extractos orgánicos combinados (que contienen producto) se concentran hasta un aceite (58.5 g) que cristaliza durante la noche. La masa de sólidos resultante se tritura con MTBE 10% en 100 ml de heptano, para proporcionar, después de filtración y secado bajo presión reducida, el compuesto del título intermediario ácido 4- {2 - [ (terbutoxi) -N- (metilsulfonil) carbonilamino] etil }bencenborónico (47.7 g, 77.2%) como un polvo blanco. RMN XH (d6-DMS0, 300 MHz) d 7.83 (d, 2H, J = 4.8), 7.24 (d, 2H, J = 5.1), 7.12 (s, 2H) , 3.90 (t, 2H, J = 3.9), 3.12 (s, 3H) , 2.95 (t, 2H, J = 4.5), 1.52 (s, 9H) .

Preparación del compuesto del título final Esquema de Reacción IIIA, Etapa B: Corrida 1. Dentro de un matraz de fondo redondo de 1000 ml y de 3 cuellos, se coloca [ (2R) -2- (4-yodofenil) propil] [metiletil) -sulfonil] amina (15.0 g, 0.0408 moles, preparado en el ejemplo 1), ácido 4- {2- [ (terbutoxi) -N- (metilsulfonil) carbonilamino] -etil }bencenborónico (19.1 g, 0.0557 moles), K2C03 (6.8 g, 0.0490 moles) y 300 ml de 1-propanol . A esta mezcla después se agregan 42 ml de agua y finalmente Pd(0Ac)2 (18 mg, 8.17 x 10"5 moles, 0.2 moles%) . La solución ámbar claro transparente resultante se calienta a reflujo (87°C) hasta que se vuelve de un color ámbar oscuro, y después una solución de color olivo transparente con particulados negros en agitación (Pd°) . Se permite que la reacción se agite durante 20 h y se permite que se enfríe a temperatura ambiente. El análisis por CCD (1:9 de EtOAc/CH2Cl2) de la suspensión blancuzca resultante indica el producto deseado (Rf 032), consumo completo de [ (2R) -2- (4-yodofenil) propil [ (metiletil) sulfonil] -amina (Rf 0.60) y únicamente una traza de ácido 4- {2- [ (terbutoxi) -N- (metilsulfonil) carbonilamino] etil}bencen-borónico (Rf 0.49).

La suspensión se diluye con 300 ml de EtOAc para proporcionar una solución amarillo claro transparente que se filtra a través de Celite"1* (presaturado con EtOAc) . Después de lavar en Celite"11 a través, con EtOAc, se combina el filtrado con el de una Corrida 2 idéntica la cual se lleva a cabo de manera idéntica a lo descrito en lo anterior. Los filtrados combinados de ambas corridas se concentran bajo presión reducida para proporcionar sólidos blancos que se diluyen con 1 1 de EtOAc y 300 ml de K2C03 10% para formar una solución bifásica ámbar transparente que se agita. Se separa la fase acuosa (rosa claro) y la fase orgánica se lava con K2C03 adicional 10% (4 x 300 ml) . La fase acuosa se retroextrae con 300 ml de EtOAc y 1500 ml de las fases orgánicas combinadas se secan con MgS0 , se filtran y concentran hasta un volumen de aproximadamente 620 ml dentro de un matraz de fondo redondo de 3 1. La solución amarillo claro transparente se agita lentamente con calentamiento a 60 °C. Se agregan a gotas 400 ml de heptano a partir de un embudo de separación a la solución de EtOAc en agitación a 60°C (17 volúmenes de EtOAc/ll volúmenes de heptano) . Los heptanos se agregan durante un período de 1.5 h y se permite que la solución amarilla transparente claro se enfríe lentamente con agitación lenta durante la noche. Los sólidos cristalinos blancos resultantes se enfrían a 0°C, se filtran y se lavan con un mínimo de 1:1 de EtOAc/heptanos para proporcionar el compuesto del título final { (2R) -2- [4- (4- {2- [ (metilsulfonil) -amino] etiljfenil) fenil]propil} [ (metiletil) -sulfonil] amina, (27.1 g, 75.7%) como un polvo cristalino blanco.

Ejemplo 3 Preparación alternativa de ( (2R) -2- fenilpropil) [ (metiletil) sulfonil] amina Preparación de (2R) -2-fenilpropan-1-ol Un matraz de fondo redondo de 3 cuellos, de 500.0 ml, secado en horno, equipado con un agitador mecánico, termómetro, embudo de adición con una manta continua de nitrógeno, se carga con una solución 2.0 M de trimetilaluminio (65.6 ml, 131.2 mmoles) y 75.0 ml de tolueno. La solución de reacción después se enfría a -60°C con un baño de hielo seco/acetona. A esta solución después se agrega óxido de R-estireno disuelta en 100.0 ml de tolueno durante un período de 50.0 minutos (la reacción es muy exotérmica y se puede controlar por la velocidad de adición del sustrato) . Después de agitar a esta temperatura durante 60.0 minutos, la reacción se lleva a temperatura ambiente y se agita durante 4.0 horas . La reacción se suspende de manera inversa a temperatura ambiente en una suspensión de 100.0 ml de THF y 46.0 g de sulfato de sodio decahidratado, agregado con mucha precaución durante un período de 90.0 minutos (el enfriamiento es muy exotérmico, con producción de gas) . Se filtra el filtrado formado sobre hyflo, y después se concentra el precipitado para proporcionar el compuesto del título intermediario, (2R) -2-fenilpropan-1-ol (11.03 g, 92.6%) como un aceite. RMN ^? (CDC13) d 1.28-1.29 (d, 3H, J = 6.9 Hz) , 1.5 (amplio, ÍH) , 2.9-3.0 (m, ÍH) , 3.69-3.70 (d, 2H, J = 6.64 Hz) , 7.24-7.35 (aromático); RMN 13C (CDC13) d 18.31, 43.15, 69.40, 127.38, 128.20, 129.26144.39.

Preparación de 2- ( (2R) -2-fenilpropil) isoindolin-1, 3-diona Un matraz de fondo redondo de 3 cuellos, de 250.0 ml secado al horno, equipado con un agitador mecánico, termómetro, embudo de adición con una manta continua de nitrógeno, se carga con (2R) -2-fenilpropan-1-ol (2.0 ml, 14.32 mmoles), ftalimida (2.1 g, 14.32 mmoles), trifenilfosfina (5.63 g, 21.48 mmoles) y 70.0 ml de THF. A esta solución, a temperatura ambiente, se agrega después una solución de azodicarboxilato de dietilo (3.38 ml, 21.48 mmoles) disuelto en 10.0 ml de THF durante un período de 15-20 minutos (la reacción presenta exotermia ligera hasta 50°C al final de la adición y cambio de un color transparente a rojizo) . La reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche) . A la solución roja se le agregan 50.0 ml de agua y la fracción orgánica se extrae con 140.0 ml de cloroformo. Se seca la solución orgánica con sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra bajo presión reducida hasta un aceite. Al aceite se le agregan 150.0 ml de heptano, con agitación. Se filtran los precipitados y después se concentra el filtrado hasta un aceite. Se somete a filtración en tapón del aceite sobre gel de sílice con 1:1 de acetato de etilo/hexano y se concentran las fracciones de producto lo que proporciona el compuesto del título intermediario, 2- ( (2R) -2-fenilpropil) isoindolin-1, 3-diona (4.27 g, 96%) como un aceite que solidifica al dejar en equilibrio a temperatura ambiente; RMN 1H (CDC13) d 1.3 (d, 3H) , 3.3-4.0 (m, ÍH) , 3-7-3.9 (m, 2H) , 7.1-7.3 (m aromático, 2H) , 7.63-7.7 (m aromático, 2H) , 7.8-7.85 (m aromático, 4H) . Preparación de (2R) -2-fenilpropilamina.

Un matraz de fondo redondo de 3 cuellos, de 500 ml, equipado con un agitador mecánico, termómetro y embudo de adición, se carga con 2- ( (2R) -2-fenilpropil) isoindolin-1,3 -diona (11.54 g, 43.49 mmoles), 200.0 ml de tolueno e hidrazina anhidra (2.73 ml, 86.99 mmoles). La reacción después se agita a temperatura ambiente durante 3.0 horas y posteriormente se calienta a 90°C-95°C durante 2.0 horas. Se enfría la suspensión a temperatura ambiente, los precipitados se filtran y después el filtrado se concentra para proporcionar el compuesto del título intermediario, (2R) -2-feniIpropalamina (5.58 g, 94.9%) como un aceite; RMN ^? (CDC13) d 1.21 (d, 3H) , 1.40-1.60 (amplio, 2H) , 2.68-2.80 (m, ÍH) , 2.81-2.87 (m, 2H) , 7.20 (m, 2H) , 7.32 (m, 2H) .

Preparación del compuesto del título final .

A una solución de (2R) -2-fenilpropilamina (1.2 g, 8.87 mmoles) en 16.0 ml de hexano se agrega trietilamina (2.47 ml, 17.74 mmoles) y dimetilaminopiridina (0.30 g, 2.47 mmoles) . La reacción se enfría a 5°C y después se agrega una solución de cloruro de isopropilsulfonilo (0.97 ml, 8.69 mmoles) disuelto en 6.0 ml de cloruro de metileno, durante un período de 15.0 minutos. Se agita durante 45.0 minutos, y después se agita a temperatura ambiente durante 120.0 minutos. La reacción se enfría con 20.0 ml de HCl ÍN y se extrae con 25.0 ml de cloruro de metileno. La capa orgánica se seca con sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra el filtrado para proporcionar el compuesto del título final, ((2R)-2-fenilpropil) [ (metiletil) sulfonil] amina, (1.93 g, 90.1%) como un aceite; RMN XH (CDC13) d 1.25 (d, 3H, J = 6.9 Hz) , 1.29 (d, 3H, J = 6.9 Hz) , 1.30 (d, 3H, J = 7.2 Hz) , 2.98 (m, ÍH) , 3.05 (m, ÍH) , 3.22 (m, ÍH) , 3.36 (m, 1H, 3.89 (amplio, ÍH) , 7.23 (m, 2H) , 7.34 (m, 2H) . Se puede determinar la capacidad de los compuestos de fórmula I para potenciar la respuesta mediada por receptor de glutamato utilizando colorantes indicadores de calcio fluorescentes (Molecular Probes, Eugene, Oregon, Fluo-3) o bien al medir la salida de calcio inducida por glutamato en células HEK293 transfectadas con GluR4, como se describe con mayor detalle en lo siguiente. En una prueba, se preparan placas de 96 pozos que contienen monocapas confluentes de células HEK293 que expresan GluR4B humano estable (que se obtiene como se describe en la publicación de la solicitud de patente Europea Número EP-Al-583917) . El medio de cultivo de tejido en los pozos se desecha y los pozos se lavan cada uno, una vez, con 200 µl de amortiguador (glucosa 10 mM, cloruro de sodio 138 mM, cloruro de magnesio 1 mM, cloruro de potasio 5 mM, cloruro de calcio 5 mM, ácido N- [2 -hidroxietil] -piperazina-N- [2 -etansulfónico] , 10 mM, a pH 7.1 a 7.3). Las placas después se incuban durante 60 minutos en la oscuridad con colorantes Fluo3-AM 20 µM (que se obtiene de Molecular Probes Inc., Eugene, Oregon) en amortiguador, . en cada pozo. Después de la incubación, cada pozo se lava una vez con 100 µl de amortiguador, se agregan 200 µl de amortiguador y las placas se incuban durante 30 minutos. Las soluciones para uso en la prueba también se preparan como sigue. Se preparan diluciones del compuesto de prueba 30 µM, 10 µM, 3 µM y 1 µM, utilizando amortiguador a partir de una solución 10 mM del compuesto de prueba, en DMSO. Se prepara una solución de ciclotiazida 100 µM al agregar 3 µl de ciclotiazida 100 mM a 3 ml de amortiguador. La solución amortiguadora control se prepara al agregar 1.5 µl de DMSO a 498.5 µl de amortiguador. Cada prueba después se realiza como sigue. Se desechan 200 µl de amortiguador control en cada pozo y se sustituyen con 45 µl de solución amortiguadora control. Se toma una medición de fluorescencia de línea de base utilizando un fluorímetro FLUOROSKAN II (que se obtiene de Labsystems, Needham Heights, MA, E.U.A. a División of Life Sciences International Pie) . Después se retira el amortiguador y se sustituye con 45 µl de amortiguador y 45 µl del compuesto de prueba en amortiguador, en los pozos apropiados. Después de 5 minutos de incubación se toma una segunda lectura de fluorescencia. Después se agregan a cada pozo 15 µl de solución de glutamato 400 µM (concentración final de glutamato, 100 µM) y se toma una tercera lectura. Las actividades de los compuestos de prueba y las soluciones de ciclotiazida se determinan al restar la segunda de la tercera lectura (fluorescencia debido a la adición de glutamato en presencia o ausencia del compuesto de prueba o ciclotiazida) y se expresan en relación al mejoramiento de fluorescencia producido por ciclotiazida 100 µM. En otra prueba, las células HEK293 que expresan GluR4 humano. (que se obtienen como se describe en la publicación de la solicitud de patente Europea Número EP-A1-0583917) , como se utilizan en la caracterización electrofisiológica de los potenciadores de receptor AMPA. La solución de registro extracelular contiene (en mM) : 140 de NaCl, 5 de KCl, 10 de HEPES, 1 de MgCl2, 2 de CaCl2, 10 de glucosa, pH = 7.4 con NaOH, 295 mOsm/kg. La solución de registro intracelular contiene (en mM) : 140 de CsCl, 1 de MgCl2, 10 de HEPES, (ácido N- [2 -hidroxietil] piperazina-Nl- [2-etansulfónico] ) , 10 de EGTA (ácido etilenbis (oxietilen-nitrilo) tetraacético) , pH = 7.2 con CsOH, 295 mOsm/kg. Con estas soluciones, las pipetas de registro tienen una resistencia de 2-3 MO. Utilizando la técnica de abrazadera de voltaje de celda completa (Hamill et al. (1981) Pflügers Arch., 391: 85-100), las celdas se sujetan con voltaje a -60 mV y se inducen respuestas de corriente control a glutamato 1 mM. Las respuestas a glutamato 1 mM se determinan después en presencia del compuesto de prueba. Los compuestos se consideran activos en esta prueba si, a la concentración de prueba de 10 µM o menos, producen un incremento mayor de 10% en el valor de la corriente inducida por glutamato 1 mM. Para determinar la potencia de los compuestos de prueba, se incrementa en mitades de unidades logarítmicas la concentración del compuesto de prueba, tanto en la solución de baño como la coaplicada con glutamato, hasta que se observa un efecto máximo. Los datos que se recolectan de esta manera se ajustan a la ecuación de Hill, lo que proporciona el valor de CE50, indicativo de la potencia del compuesto de prueba. Se determina la capacidad de reversión de la actividad del compuesto de prueba al determinar las respuestas control a glutamato 1 mM. Una vez que se vuelven a establecer las respuestas control a la exposición de glutamato, se determina la potenciación de estas respuestas por ciclotiazida 100 µM por su inclusión tanto en la solución de baño como en la solución que contiene glutamato. De esta manera, se puede determinar la eficacia del compuesto de prueba en relación a la de ciclotiazida. De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable . Las composiciones farmacéuticas se preparan por procedimientos conocidos utilizando ingredientes bien conocidos y disponibles fácilmente. Al elaborar las composiciones de la presente invención, el ingrediente activo habitualmente se mezclará con un portador o diluyente, por medio de un portador o bien se encerrará dentro de un portador el cual puede estar en forma de una cápsula, saquito, papel u otro envase. Cuando el portador sirve como un diluyente, puede ser sólido, semisólido o bien un material líquido que actúe como un vehículo, excipiente o medio para el ingrediente activo. Las composiciones pueden estar en forma de tabletas, pildoras, polvos, grageas, saquitos, cachets, elíxires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles, ungüentos que contienen, por ejemplo, hasta 10% en peso de compuesto activo, cápsulas de gelatina suave y dura, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos empacados estériles. Algunos ejemplos de portadores, excipientes y diluyentes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma, goma acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, jarabe de agua, metilcelulosa, hidroxibenzoatos de metilo y de propilo, talco, estearato de magnesio, polietilenglicol y aceite mineral. Adicionalmente, las formulaciones pueden incluir agentes lubricantes, agentes humectantes, agentes emulsificantes y que mejoren la suspensión, agentes conservadores, edulcorantes y saborizantes. Las composiciones de la invención se pueden formular de manera que proporcionen liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de su administración al paciente mediante la utilización de los procedimientos bien conocidos en la técnica. Las composiciones preferiblemente se formulan en una forma de dosificación unitaria, cada dosificación contiene de aproximadamente 5 µg a aproximadamente 5 mg de ingrediente activo, de manera preferible de aproximadamente 5 µg a aproximadamente 500 µg de ingrediente activo, y de manera más preferible aproximadamente 5 µg a aproximadamente 200 µg de ingrediente activo, y de manera especialmente preferible, aproximadamente 5 µg a aproximadamente 100 µg. Como se utiliza en la presente, el término "ingrediente activo" se refiere a un compuesto incluido dentro del alcance de fórmula I, tal como { (2R) -2- [4- (4- {2- [ (metilsulfonil) amino] etil} fenil) fenil] propil} [ (metiletil) -sulfonil] amina. El término "forma de dosificación unitaria" se refiere a una unidad físicamente separada, adecuada como dosificación unitaria para un paciente, cada unidad contiene una cantidad determinada de antemano del ingrediente activo, que se calcula produce el efecto terapéutico deseado, en asociación con un portador, diluyente o excipiente farmacéutico adecuado. Los componentes de la formulación se unen de acuerdo con la práctica y procedimientos estándar bien conocidos por aquellos habitualmente expertos en la técnica utilizando técnicas convencionales de formulación y manufactura. Los siguientes ejemplos de formulación son únicamente ilustrativos y no se pretende que limiten el alcance de la invención de manera alguna. Los reactivos y materiales iniciales están disponibles fácilmente para una persona habitualmente experta en la técnica.

Formulación Se preparan cápsulas de gelatina dura utilizando los siguientes ingredientes para proporcionar cápsulas que contienen 0.005 mg, 0.040 mg, 0.200 mg y 1.0 mg de { (2R) -2- [4- (4- {2- [ (metilsulfonil) amino] etil}fenil) fenil] propil} - [ (metiletil) sulfonil] amina: Como se utiliza en la presente, el término "PEG" se refiere a polietilenglicol. Como se utiliza en la presente, el término "polietilenglicol adecuado" se refiere a un polietilenglicol que es sólido por debajo de una temperatura de aproximadamente 35°C y permite la disolución de { (2R) -2- [4-(4-{2- [ (metilsulfonil) amino] etil} fenil) fenil] propil } - [ (metiletil) sulfonil] amina cuando el polietilenglicol adecuado está en forma líquida. Los ejemplos de polietilenglicoles adecuados incluyen PEG 3350, PEG 6000, PEG 8000 y similares. Además, se entiende que una combinación de los PEG se encuentra dentro del alcance de "polietilenglicol adecuado" tal como PEG 300 o PEG 400 que se combinan con un PEG de peso molecular mayor. Los polietilenglicoles adecuados preferidos son PEG 3350, PEG 6000, PEG 8000 y PEG 3350 como el más preferido. De manera más específica, por ejemplo, se combina PEG 3350 a una temperatura de aproximadamente 62°C y se agrega { (2R) -2- [4- (4-{2- [ (metilsulfonil) amino] etiljfenil) -fenil] propil} [ (metiletil) sulfonil] amina con agitación, hasta que hay disolución completa. La solución fundida después se suministra como relleno directamente en cápsulas adecuadas, tales como cápsulas de gelatina dura. La solución dentro de las cápsulas endurece conforme se enfría hasta alcanzar la temperatura ambiente . La formulación anterior proporciona la uniformidad de contenido necesaria a dosis bajas de { (2R) -2- [4- (4- {2- [ (metilsulfonil) amino] etil} fenil) fenil] propil { [ (metiletil) -sulfonil] amina . Además, al disolver el compuesto en PEG, se reduce de manera significativa la generación de polvo en el proceso de manufactura de las cápsulas. Como se utiliza en la presente, el término "paciente" se refiere a un mamífero, tal como un ratón, conejillo de indias, rata, perro o humano. Se entiende que el paciente preferido es un humano. El término "tratamiento" (o "tratar") , como se utiliza en la presente, incluye el significado aceptado generalmente que abarca prohibir, evitar, restringir y disminuir, detener o revertir el progreso de un síntoma resultante. Como tal, los métodos de la invención abarcan la administración tanto terapéutica como profiláctica. Como se utiliza en la presente, el término "cantidad eficaz" se refiere a la cantidad o dosis del compuesto, ya sea por administración en dosis única o múltiple al paciente, que proporciona el efecto deseado en el paciente bajo diagnóstico o tratamiento. Se puede determinar con facilidad una cantidad eficaz por el médico que atienda, como un experto en la técnica, mediante el uso de técnicas conocidas al observar los resultados que se obtienen bajo circunstancias análogas. Al determinar la cantidad eficaz o la dosis del compuesto administrado se deben considerar muchos factores por el médico que realiza el diagnóstico, y que incluyen, pero que no se limitan a: la especie del mamífero; su tamaño, edad y salud general; la enfermedad específica involucrada; el grado de relación o la gravedad de la enfermedad; la respuesta del paciente individual; el compuesto particular que se administra; el modo de administración; las características de biodisponibilidad de la preparación que se administra; el régimen de dosis que se seleccione; el uso de medicamentos concomitantes y otras circunstancias que estén relacionadas. Por ejemplo, una dosis diaria típica puede contener de aproximadamente 5 µg a aproximadamente 5 mg del ingrediente activo. Los compuestos se pueden administrar por diversas vías que incluyen oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular, bucal o intranasal. Alternativamente, los compuestos se pueden administrar por infusión continua. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Un compuesto, caracterizado porque es de la fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto, caracterizado porque es de la fórmula:

3. Una composición, caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, combinado con un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

4. Un método para potenciar la función de receptor de glutamato en un paciente, caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Un método para tratar la depresión en un paciente, caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Un método para tratar esquizofrenia en un paciente, caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Un método para tratar desórdenes cognoscitivos en un paciente, caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. Un artículo de manufactura, caracterizado porque comprende material de empaque y un compuesto de fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo contenido dentro del material de empaque, en donde el material de empaque comprende una etiqueta que indica que el compuesto se puede utilizar para tratar por lo menos uno de los siguientes: enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, deficiencias cognoscitivas relacionadas con esquizofrenia, depresión y desórdenes cognoscitivos.

9. El artículo de manufactura, de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la etiqueta indica que el compuesto se puede utilizar para tratar enfermedad de Alzheimer.

10. El artículo de manufactura, de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la etiqueta indica que el compuesto se pueda utilizar para tratar esquizofrenia .

11. El artículo de manufactura, de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la etiqueta indica que el compuesto se puede utilizar para tratar depresión.

12. El artículo de manufactura de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la etiqueta indica que el compuesto se puede utilizar para tratar deficiencia cognoscitiva relacionada con esquizofrenia.

13. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad de aproximadamente 5 µg a aproximadamente 500 µg.

14. La composición farmacéutica, de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque el compuesto de fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo está presente en una cantidad de aproximadamente 5 µg a aproximadamente 200 µg.

15. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque el compuesto de fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está presente en una cantidad de aproximadamente 5 µg a aproximadamente 100 µg.

16. Una composición farmacéutica, caracterizada porque se prepara por un proceso que comprende disolver { (2R) -2- [4- (4-{2- [ (metilsulfonil) amino] etiljfenil) fenil] -propil} [ (metiletil) sulfonil] amina en un polietilenglicol adecuado, en forma líquida, y después enfriar la solución hasta la temperatura ambiente.

17. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque el polietilenglicol adecuado es polietilenglicol 3350.

18. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque la composición farmacéutica se suministra como relleno en cápsulas adecuadas.

19. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque las cápsulas adecuadas son cápsulas de gelatina dura.

20. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque la { (2R) -2- [4- (4- {2- [ (metilsulfonil) amino] etil} fenil) fenil] propil} - [ (metiletil) sulfonil] amina está presente en una cantidad de aproximadamente 5 µg hasta aproximadamente 500 µg en cada cápsula adecuada.

21. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende disolver { (2R) -2- [4- (4- {2- [ (metilsulfonil) -amino] etil} fenil) fenil] propil} [ (metiletil) sulfonil] amina y un polietilenglicol adecuado.

22. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque el polietilenglicol adecuado es PEG 3350.

23. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque la { (2R) -2- [4- (4-{2- [ (metilsulfonil) amino] etil} fenil) fenil] propil} [ (metiletil) sulfonil] amina está presente en una cantidad de aproximadamente 5 µg a aproximadamente 500 µg.

24. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque la {(2R)-2- [4- (4- (2- [ (metilsulfonil) amino] etil} fenil) fenil] propil} - [ (metiletil) -sulfonil] amina está presente en una cantidad de aproximadamente 5 µg a aproximadamente 500 µg y el polietilenglicol adecuado es PEG 3350.

25. El uso de un compuesto de fórmula: para la elaboración de un medicamento para tratar enfermedad de Alzheimer.

26. El uso de un compuesto de fórmula: para la elaboración de un medicamento para tratar esquizofrenia .

27. El uso de un compuesto de fórmula: para la elaboración de un medicamento para tratar deficiencias cognoscitivas relacionadas con esquizofrenia.

28. Un compuesto de fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como una sustancia farmacéutica.

29. Un compuesto de fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la elaboración de un medicamento para potenciar la función del receptor de glutamato.