HUP0200402A2 - Javított eljárás L(-)-karnitin nem higroszkópos sóinak előállítátására - Google Patents
Javított eljárás L(-)-karnitin nem higroszkópos sóinak előállítátására Download PDFInfo
- Publication number
- HUP0200402A2 HUP0200402A2 HU0200402A HUP0200402A HUP0200402A2 HU P0200402 A2 HUP0200402 A2 HU P0200402A2 HU 0200402 A HU0200402 A HU 0200402A HU P0200402 A HUP0200402 A HU P0200402A HU P0200402 A2 HUP0200402 A2 HU P0200402A2
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- carnitine
- mass
- weight
- fumarate
- granules
- Prior art date
Links
- PHIQHXFUZVPYII-UHFFFAOYSA-N carnitine Chemical class C[N+](C)(C)CC(O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 49
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 10
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims abstract description 30
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 16
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims abstract description 13
- 238000010079 rubber tapping Methods 0.000 claims abstract description 12
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 claims abstract description 7
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 claims abstract description 7
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims abstract description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 10
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 10
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 9
- 239000003999 initiator Substances 0.000 claims description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 7
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 238000010309 melting process Methods 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 238000013379 physicochemical characterization Methods 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
A találmány tárgya eljárás stabil, nem higroszkópos, L(-)-karnitinsav-fumarát (1:1) és L(-)-karnitin-L(+)-tartarát (2:1) előállítására,melynek értelmében (a) szobahőmérsékleten bármilyen kívánt sorrendbenelegyítenek (1) L(-)-karnitin belső sót; (2) a belső sóravonatkoztatva ekvimoláris mennyiségben vett fumársavat vagy azekvimoláris mennyiség felében vett L(+)-borkősavat; és (3) az(1)+(2)+(3) keverék tömegére vonatkoztatva 5-9 tömeg%, előnyösen 6-8tömeg% vizet; (b) a fenti keveréket keverés közben 100-120 °C-ramelegítik lényegében véve színtelen, átlátszó olvadt masszaelőállítása céljából; (c) az olvadt masszát hűtik, amíg teljesenmegszilárdul; és (d) a megszilárdult masszát őrlik a kívántrészecskemérettel rendelkező granulátum vagy por előállítása céljából.A találmány tárgyát képezi továbbá az említett eljárással előállíthatógranulátum vagy por, amely lényegében véve legalább 0,8 g/ml ütögetésután mért sűrűséggel rendelkező L(-)-karnitinsav-fumarát (1:1)-bőláll. Ó
Description
ροζ C402
Képviselő:
Danubia Szabadalmi és
Védjegy Iroda Kft.
Budapest
Javított eljárás
L(-)-karnitin nem higroszkópos sóinak előállítására
A találmány L(-)-karnitin nem higroszkópos sóinak előállítási eljárására vonatkozik. A találmány közelebbről L(-)-karnitinsav-fumarát (1:1) és L(-)-karnitin-L(+)-tartarát (2:1) javított előállítási eljárására vonatkozik nedves olvasztással, ahogyan azt az alábbiakban tovább részletezünk.
Az L(-)-karnitin belső sójának nagymértékű higroszkópossága elismerten összetett problémákat okoz a feldolgozhatóság, stabilitás és tárolás területén mind a nyersanyagok, mind a késztermékek esetén. Az L(-)-karnitin belső sóit tartalmazó tablettákat például bliszterekbe kell csomagolni a levegővel való érintkezés elkerülése céljából, mivel másként még normális nedvességtartalmú körülmények jelenlétében is változáson mennének át, duzzadnának és pasztaszerűvé és ragadóssá válnának. Azonban a szilárd, orálisan beadható készítmények az előnyös beadási formák, mivel különösen könnyűvé teszik a felhasználók számára az
Aktaszám: 94869-4023-KT/KmO anyagok bevételét, és eleget tesznek az optimális adagolási rendeknek.
Az L(-)-karnitin belső sóinak higroszkóposságának problémáját mostanáig úgy közelítették meg, hogy a sókat gyógyászatilag elfogadható savakkal átalakították azzal a megkötéssel, hogy ezek a sók ugyanazzal a terápiás/táplálkozási aktivitással rendelkeznek, mint a belső sók, és nincsenek nemkívánatos mérgező vagy mellékhatásaik.
Terjedelmes irodalom, különösen szabadalmak gyűltek össze az L(-)-karnitin stabil, nem higroszkópos sóinak előállítására vonatkozóan.
A 4 602 039 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (Sigma-Tau) L(-)-karnitinsav-fumarát (1:1) sót ismertetnek, mint nem higroszkópos gyógyászatilag elfogadható L(-)-karnitinsót. A 0 434 088 számú európai szabadalmi leírásban (Lonza) L(-)-karnitin tartarát (2:1) alkalmazását ismertetik, míg ennek a vegyületnek az előállítási eljárását és fizikai-kémiai jellemzését D. Müller és E. Strack írta le a Hoppe Seyler's Z. Physiol. Chem., 353, 618-622 (1972. április) szakirodalmi helyen orális beadásra alkalmas szilárd formák, például tabletták, kapszulák, porok vagy granulátumok előállítása esetén, mivel az említett sók képesek ellenállni mintegy 60% relatív páratartalomnak .
A két fent említett só (mostanáig az egyedüli kifejlesztett és forgalmazott sók) ipari előállítására használt szokásos eljárásoknak jelentős hátrányai vannak abban az értelemben, hogy nagy mennyiségű víz vagy hidroalkoholos oldatok alkalmazását kívánják meg az L(-)-karnitin és a megfelelő sav oldásához a sóképzés kivitelezése céljából, valamint nagy mennyiségű szerves oldószer (például metanol, etanol vagy izobutanol) alkalmazása szükséges az ezt követő kristályosításhoz. A korábban említett 0 434 088 számú európai szabadalmi leírás szerint például L(-)-karnitin belső sót adagolnak L(+)-borkősav vizes, 90%-os etanollal készült forrásban lévő oldatához. Ez a kristályosítás végrehajtásához a kívánt L(-)-karnitint tartalmazó oldat nagy térfogatának töményítését teszi szükségessé 50-60 °C hőmérsékleten és csökkentett nyomáson (mintegy 200 torr, 26 664 Pa) jelentős energiaveszteséggel és kvantitatív hozam nélkül.
Az említett energiaveszteség drasztikus csökkentése, és a szerves oldószerek alkalmazásának elkerülése céljából a 98/38157 számú nemzetközi szabadalmi iratban egy olyan eljárást ismertetnek, amelyben L(-)-karnitin belső sót szobahőmérsékleten minimális mennyiségű vízzel kevernek el félig folyékony/pasztaszerű állagú szuszpenzió előállítása céljából, amelyet szobahőmérsékleten az L(-)-karnitin belső sójára vonatkoztatva ekvimoláris mennyiségben vett fumársavhoz vagy ezen ekvimoláris mennyiség felében vett L(+)-borkősavhoz adnak (az L(-)-karnitinsav-fumarátban az L(-)-karnitin/fumarát mólarány 1:1, míg az L(-)-karnitin tartarátban az L(-)-karnitin/tartarát mólaránya 2:1). A fenti pasztaszerű keveréket (amely 10-30 tömeg% vizet tartalmaz) szobahőmérsékleten keverik a kívánt sót tartalmazó szilárd massza képzésével (hozam: 100%), amelyet ezután a kívánt részecskeméretre őrölnek.
A higroszkóposság hiánya és a kívánt részecskeméret-eloszlás azonban még nem elég ahhoz, hogy az említett vegyületeknek kiváló feldolgozhatóságot biztosítsunk szokásos eszközökben kész gyógyászati formák előállítására, mivel a fenti eljárások nem mindig biztosítanak reprodukálható, stacionárius és optimális sűrűségi adatokat a termékekben. Valójában ismert, hogy egy elégtelenül kis sűrűség (például L(-)-karnitinsav-fumarát esetén egy 0,7 g/ml alatti sűrűségérték) túl könnyű és pelyhes terméket szolgáltat, amely súlyos feldolgozhatósági problémákat von maga után. A főtömeg sűrűsége nem egy megbízható paraméter granulált vagy porszerű termékek esetén, mivel a vizsgálandó mintának akár az észrevehetetlen perturbációi is jelentősen különböző tömbsűrűségi értékeket szolgáltatnak. Az említett anyagok sűrűségének jellemzésére az ütögetés után mért sűrűséget alkalmazzák előnyösen, ami az a határsűrűség, amelyet az anyag ütögetése után mérnek úgy, hogy a granulátumot vagy a port tartalmazó mérőhengert ütéseknek vetik alá, mégpedig úgy, hogy a hengert egy meghatározott magasságba emelik fel, majd meghatározott számú alkalommal leejtik.
Az ütögetés után mért sűrűséget általában az Amerikai Egyesült Államok-beli Gyógyszerkönyvben meghatározott módszerrel határozzák meg (U.S. Pharmacopoeia, National Formulary, Supplement, USP 23, NF 18, 1997. november 15.,
3976-3977. oldal). Az említett módszert a kitanítás részeként tekintjük.
Az anyagot egy 1 mm-es (névlegesen 18 mesh) szitán hajtják keresztül a tárolás során képződött bármiféle agglomerátum széttörése céljából. A vizsgálandó anyagból mintegy 100 g-ot (M) helyeznek ütögetés nélkül egy 250 ml-es mérőhengerbe.
Egy megfelelő berendezés alkalmazásával a mérőhengert felemelik, majd saját súlyánál fogva leejtik 14±2 mm magasságból 300 alkalom/perc leesési gyakorisággal. Az első 500 leesési ciklus után mérik az anyag térfogatát. Egy második 750 leesési ciklus után ismét megmérik az anyag térfogatát, és ezt a végtérfogatnak (Vf) tekintik, ha nem tér el az első térfogattól 2%-nál nagyobb mértékben. Egyébként egyszer vagy többször további 1250 leesési ciklust hajtanak végre addig, míg a végtérfogat nem különbözik 2%-nál nagyobb mértékben az előzőtől. Az ütögetés után mért sűrűséget g/ml egységben az alábbi képlet alapján fejezik ki: M/Vf.
Míg az ismert eljárások nem szolgáltatnak reprodukálható ütögetés után mért sűrűség értékkel rendelkező, és szokásos eszközökben kielégítő feldolgozhatóságra alkalmas L(-)-karnitinsókat, különösen L(-)-karnitinsav-fumarát granulátumokat vagy porokat, a találmány szerinti eljárás eléri az említett célt, miközben más hátrányokat is kiküszöböl, ahogyan azt az alábbiakban tovább részletezzük.
A találmány szerinti eljárás stabil, nem higroszkópos, L (-)-karnitinsav-fumarát (1:1) és L(-)karnitin L( + )-tarta rát (2:1) közül választott L(-)-karnitinsó előállítására az alábbi lépéseket tartalmazza:
(a) szobahőmérsékleten bármilyen kívánt sorrendben elegyítünk (1) L(-)-karnitin belső sót;
(2) fumársavat vagy L ( + )-borkősavat az L(-)-karnitin belső sóra vonatkoztatva rendre ekvimoláris menynyiségben, illetve az ekvimoláris mennyiség felében; és (3) az (1)+(2)+(3) keverék tömegére vonatkoztatva 5-9 tömeg%, előnyösen 6-8 tömeg% vizet;
(b) a fenti keveréket keverés közben 100-120 °C-ra melegítjük lényegében véve színtelen, átlátszó olvadt massza előállítása céljából;
(c) az olvadt masszát hűtjük, amíg teljesen megszilárdul; és (d) a megszilárdult masszát a kívánt részecskemérettel rendelkező granulátum vagy por előállítása céljából őröljük.
Az (a) lépésben az (1)+(2)+(3) összetevők keverékének tömegére vonatkoztatott 5-9 tömeg%, előnyösen 6-8 tömeg% víz nem tekinthető sem félig folyadék/paszta állagú keverék előállításához szükséges minimális mennyiségű víznek, amely az L(-)-karnitin belső sóból és a fumársavból vagy L ( + )-tartársavból képződik a fent említett 98/38 157 számú nemzetközi szabadalmi irat kitanítása értelmében (valójában az (a) lépésben kapott elegy nem ilyen formájú), sőt még kevésbé tekinthető az említett reagensek oldószerének.
A találmány szerinti eljárásban a víz inkább segédanyagnak tekinthető a következő olvasztási lépéshez (b), ami a víz jelenléte miatt alacsonyabb hőmérsékleten (100-120 °C-on) zajlik le, mint a két reagens és a végső só olvadáspontja. A találmány szerinti eljárás tehát nedves olvasztási eljárásként definiálható, figyelembe véve a folyadék (olvadék) massza (c) lépésben történő megszilárdulási mintáját is, amely üvegszerű szilárd anyaggá szilárdul, ahol az első megszilárdulási periódusban számos kristályosodási gócpont figyelhető meg.
A (c) lépésben a hűtés jelenti egyszerűen a folyékony massza hűlésének elősegítését például úgy, hogy egy hideg felületre öntjük (akár szobahőmérsékleten), és jelenthet hűtést (tehát annak gyorsítását) alkalmas szellőzési eszközzel, vagy a folyékony masszának egy hűtőköpenynyel ellátott tartályba való átvitelével, mely módszerek szakember számára jól ismertek.
A teljes megszilárdulás lehet a fenti hűtés (elősegített vagy gyorsított) közvetlen eredménye, vagy indukálható (és ezután tovább gyorsítható az egyszerű hűlési folyamathoz képest) a még folyékony masszához kristályosítás iniciátor hozzáadásával. Előnyösen az L(-)-karnitinsav-fumarát 1:1 vagy L(-)-karnitin-L(+)-tartarát 2:1 finom porának kevert tömegére vonatkoztatva 1-2 tömeg%-ot adunk hozzá. A hozzáadást előnyösen akkor hajtjuk végre, amikor a hűlő massza hőmérséklete mintegy 60-90 °C. A fent említett két különböző eljárás szerint dolgozva a megszilárdulási lépés időtartama alkalmasan változhat 60 perctől (kristályosítás iniciátor nélkül) 1-5 percig.
Az őrlési lépést (d) végrehajthatjuk egyetlen műveletként, vagy két al-lépésben (d.l) és (d.2): a (d.l) lépésben egy első durva őrlést hajtunk végre a megszilárdult massza száradásának elősegítése céljából (amely nagyon gyorsan végbemegy, ha a képződött granulátumot 50-60 °C-on vákuum alatt tartjuk; a (d.2) lépésben folytatjuk a száraz termék őrlését a kívánt részecskeméret eléréséig.
Az ismert eljárások szerint dolgozva nem állíthatók elő olyan L(-)-karnitinsav-fumarát granulátumok vagy porok, amelyeknek az ütögetés után mért sűrűsége legalább 0,8 g/ml, tehát a találmány ilyen granulátumokra vagy porokra mint új termékekre is vonatkozik. Az ütögetés után mért sűrűségük előnyösen 0,82 és 0,86 g/ml közötti. Az említett ütögetés után mért sűrűségértékek, amelyek mindig reprodukálhatóak, ha a találmány szerinti eljárással állítjuk elő a vegyületet, optimálisak ahhoz, hogy a szóban forgó granulátum vagy por kitűnő feldolgozhatóságát biztosítsák.
1. példa
L(-)-karnitinsav-fumarát előállítása
28,98 g (0,18 mol) L(-)-karnitin belső só, 21,15 g (0,18 mól) finoman elporított 99%-os fumársav és 4,30 ml víz elegyét (az elegyben a víztartalom mintegy 7,9%) egy lombikban keverés közben gyorsan 110-120 °C-ra melegítjük, míg 1-2 percen belül folyékony, átlátszó masszát kapunk. A melegítés leállítása után a folyadékot további 30 másod percig keverjük, majd egy hideg felületre öntjük (szobahőmérsékleten) .
Néhány perc elteltével a folyadék üvegszerű szilárd anyaggá szilárdul, amelyben rövid időn belül kristályosodási gócok jelennek meg. A masszát 40-50 percig állni hagyjuk, míg teljesen meg nem szilárdul opak fehér szilárd anyaggá, amely azonnal őrölhető.
Az őrölt terméket statikus szárítóban 50-60 °C-on vákuum alatt szárítjuk. Ez nagyon gyorsan történik a sóképzési reakció hőmérsékletét figyelembe véve, amely nagyon alacsony víztartalmú terméket szolgáltat már őrlés után. A hozam kvantitatív.
A cím szerinti vegyületet tovább őröljük a kívánt részecskeméret eléréséig, és gördülékeny, nem higroszkópos granulátumot kapunk, amely az időben változatlan marad anélkül, hogy tömörödne és/vagy aggregálódna.
A granulátum ütögetés után mért sűrűsége (a fent említett Amerikai Egyesült Államok-beli Gyógyszerkönyvben ismertetett módszerrel meghatározva) 0,84 g/ml.
2. példa
L(-)-karnitinsav-fumarát előállítása (kristályosítási iniciátor jelenlétében)
Az 1. példa szerinti eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy a hűtés leállítása után a folyadék masszát hagyjuk 80 °C-ra hűlni, és 50 mg szilárd, finoman elporított L(-)-karnitinsav-fumarátot adunk hozzá keverés közben. A keverék 1-2 perc alatt szilárdul meg kristályos szilárd anyagként, amely azonnal őrölhető (a fentiekkel a megszilárdulási idő az 1. példához képest 90%-kal csők ken). Ezt követően folytatjuk az 1. példában ismertetett eljárást. A hozam kvantitatív. A végtermék fizikai-kémiai jellemzői megegyeznek az 1. példa szerinti termékével.
3. példa
L(-)-karnitin tartarát (2:1) előállítása
Az 1. példa szerinti eljárást ismételjük meg 32,2 g (0,2 mol) L (-)-karnitin belső só, 15,0 g (0,1 mól) L( + )-borkősav és 4,0 ml víz alkalmazásával (a keverékben a víztartalom 7,8%). Az egyedüli különbség az, hogy a folyékony massza nem teljesen átlátszó, mint az 1. példában. A hozam kvantitatív. A granulátum ütögetés után mért sűrűsége 0,83 g/ml.
A találmány szerinti eljárásnak jelentős előnyei vannak a korábban ismert eljárásokhoz képest.
Közelebbről, az oldatban végrehajtott sóképzésen és az ezt követő kristályosításon alapuló korábbi eljárásokhoz képest az alábbi előnyökkel rendelkezik:
(a) nincs szükség szerves oldószerek felhasználására, tehát jelentősen csökkennek az előállítási költségek, és elkerülhető a környezetszennyezés, a viszszaforgatás és a tűz- és robbanásveszélyességi problémák;
(b) a hozam lényegében véve kvantitatív;
(c) az őrlés a végtermék kívánt részecskeméretét biztosítja; és (d) az üzemi berendezések mérete csökkenthető, miközben a termelt mennyiség nem változik.
A 98/38157 számú nemzetközi szabadalmi iratban ismertetett eljáráshoz képest az előnyök az alábbiak:
(e) szokásos berendezések alkalmazása, például a (b) lépésben egy szokásos, keverővei és melegítőköpennyel felszerelt reaktor;
(f) a reagensek tökéletes elkeverése rövid időn belül, (g) tételenként nagy mennyiségekkel való dolgozás, (h) rövidebb szárítási lépések a kiindulási elegyben levő alacsony víztartalom miatt;
(i) lehetőség arra, hogy a megszilárdítást bármiféle kívánt edényben hajtsuk végre; és (j) lehetőség arra, hogy a megszilárdulási időt kívánság szerint változtassuk.
A találmány szerinti eljárás egyik legjelentősebb előnye bármely ismert eljárással szemben azonban az, hogy az említett L(-)-karnitinsók legalább 0,8 g/ml-es ütögetés után mért sűrűséggel rendelkező granulátumait vagy porait teljesen reprodukálható módon állíthatjuk elő, ami a flexibilis részecskeméret-eloszlással együtt lehetővé teszi, hogy legyőzzük az említett anyagok feldolgozhatósági problémáit szokásos eszközökben, például szokásos tablettázó eszközökben és más hasonlókban.
Ez az eredmény különösen fontos L(-)-karnitinsavfumarát (1:1) esetén, amely ha szokásos eljárásokkal állítják elő, nem megfelelő ütögetés után mért sűrűséggel rendelkezik, amely 0,4 és 0,6 g/ml között változik a tételtől, sőt, még a nem egyenletes részecskeméret-eloszlásától függően is, így súlyos, sőt leküzdhetetlen problémákat jelent a feldolgozást érintően, és ezáltal a végtermékké alakítást illetően.
Claims (6)
1. Eljárás stabil, nem higroszkópos, L(-)-karnitinsavfumarát (1:1) és L(-)-karnitin-L(+)-tartarát (2:1) közül választott L (-)-karnitinsó előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) szobahőmérsékleten bármilyen kívánt sorrendben elegyítünk (1) L(-)-karnitin belső sót;
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (c) lépésben a hűlő masszához a massza tömegére vonatkoztatva 1-2 tömeg% mennyiségben kristályosítási iniciátort adunk, amely L(-)-karnitinsav-fumarát (1:1) vagy L(-)-karnitin-L(+)-tartarát (2:1) finom porából áll.
(2) fumársavat vagy L(+)-borkősavat az L(-)-karnitin belső sóra vonatkoztatva rendre ekvimoláris menynyiségben, illetve vagy az ekvimoláris mennyiség felében; és (3) az (1)+(2)+(3) keverék tömegére vonatkoztatva 5-9 tömeg%, előnyösen 6-8 tömeg% vizet;
(b) a fenti keveréket keverés közben 100-120 °C-ra melegítjük lényegében véve színtelen, átlátszó olvadt massza előállítása céljából;
(c) az olvadt masszát hűtjük, amíg teljesen megszilárdul; és (d) a megszilárdult masszát a kívánt részecskemérettel rendelkező granulátum vagy por előállítása céljából őröljük.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kristályosítási iniciátor hozzáadását akkor hajtjuk végre, amikor a hűlő massza hőmérséklete 60-90 °C.
4. Az 1-3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (d) őrlési lépésben (d.l) a megszilárdult massza szárításának elősegítése céljából egy első durva őrlést végzünk, adott esetben vákuum alatt, és 50-60 °C-on; és (d.2) a szárított terméket tovább őröljük a kívánt részecskeméretű granulátum vagy por eléréséig.
5. Granulátum vagy por, amely lényegében véve L(-)-karnitinsav-fumarát (1:1)-bői áll, amelynek ütögetés után mért sűrűsége legalább 0,8 g/ml.
6. Az 5. igénypont szerinti granulátum vagy por, amelynek az ütögetés után mért sűrűsége 0,82-0,86 g/ml.
A meghatalmazott:
Danubia Szabadalmi és
Védjegy Iroda Kft.
Kmethy Boglárka szabadalmi ügyvivőjelölt
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT1999MI000551A IT1312018B1 (it) | 1999-03-19 | 1999-03-19 | Procedimento migliorato per la produzione di sali non igroscopicidella l(-)-carnitina. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0200402A2 true HUP0200402A2 (hu) | 2002-05-29 |
| HUP0200402A3 HUP0200402A3 (en) | 2002-11-28 |
Family
ID=11382333
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0200402A HUP0200402A3 (en) | 1999-03-19 | 2000-03-16 | An improved process for the preparation of non-hygroscopic salts of l(-)-carnitine |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6372940B1 (hu) |
| EP (1) | EP1163207B1 (hu) |
| JP (1) | JP2002540094A (hu) |
| KR (1) | KR100664560B1 (hu) |
| CN (1) | CN1147462C (hu) |
| AR (1) | AR023101A1 (hu) |
| AT (1) | ATE247627T1 (hu) |
| AU (1) | AU4105800A (hu) |
| CA (1) | CA2359106A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ299312B6 (hu) |
| DE (1) | DE60004649T2 (hu) |
| DK (1) | DK1163207T3 (hu) |
| ES (1) | ES2204555T3 (hu) |
| HK (1) | HK1042468A1 (hu) |
| HU (1) | HUP0200402A3 (hu) |
| IT (1) | IT1312018B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ512640A (hu) |
| PL (1) | PL199614B1 (hu) |
| PT (1) | PT1163207E (hu) |
| SI (1) | SI1163207T1 (hu) |
| SK (1) | SK13312001A3 (hu) |
| WO (1) | WO2000056701A1 (hu) |
Families Citing this family (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2631569B1 (fr) * | 1988-05-20 | 1990-07-27 | Renault Automation | Detecteur de proximite magnetique destine notamment a la decoupe laser |
| ITRM20010030A1 (it) * | 2001-01-23 | 2002-07-23 | Aldo Fassi | Sali di carnitine utili come integratori dietetici/nutrizionali o come farmaci, composizioni che li contengono e procedimenti per la loro pr |
| NZ528216A (en) * | 2001-02-24 | 2006-12-22 | Boehringer Ingelheim Pharma | Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
| US7407955B2 (en) | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
| US7501426B2 (en) | 2004-02-18 | 2009-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
| DE102004054054A1 (de) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
| DE102005035891A1 (de) * | 2005-07-30 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
| NZ573360A (en) * | 2006-05-04 | 2012-08-31 | Boehringer Ingelheim Int | Polymorphic forms of 1-[(4-methyl-quinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
| PE20080251A1 (es) * | 2006-05-04 | 2008-04-25 | Boehringer Ingelheim Int | Usos de inhibidores de dpp iv |
| CN101209975B (zh) * | 2006-12-29 | 2010-12-01 | 沈阳科硕营养科技有限公司 | 左旋肉碱富马酸钙及其制备方法与用途 |
| RU2569749C2 (ru) * | 2007-08-17 | 2015-11-27 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Производные пурина, предназначенные для применения для лечения заболеваний, связанных с баф (белок-активатор фибробластов) |
| PE20140960A1 (es) * | 2008-04-03 | 2014-08-15 | Boehringer Ingelheim Int | Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4 |
| PE20100156A1 (es) * | 2008-06-03 | 2010-02-23 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de nafld |
| UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
| KR20200118243A (ko) | 2008-08-06 | 2020-10-14 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료 |
| EA031225B1 (ru) * | 2008-08-15 | 2018-12-28 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Ингибиторы дпп-4 для заживления ран |
| AU2009290911A1 (en) | 2008-09-10 | 2010-03-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions |
| US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
| MX2011006713A (es) | 2008-12-23 | 2011-07-13 | Boehringer Ingelheim Int | Formas salinas de compuesto organico. |
| AR074990A1 (es) | 2009-01-07 | 2011-03-02 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina |
| AU2010323068B2 (en) | 2009-11-27 | 2015-09-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment of genotyped diabetic patients with DPP-IV inhibitors such as linagliptin |
| KR101927068B1 (ko) | 2010-05-05 | 2018-12-10 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 체중 감소 치료에 후속하는 dpp-4 억제제에 의한 순차적 병용 요법 |
| WO2011161161A1 (en) | 2010-06-24 | 2011-12-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Diabetes therapy |
| EP2425834A1 (en) * | 2010-09-06 | 2012-03-07 | Lonza Ltd. | Process for the production of l-carnitine tartrate |
| JP2012092036A (ja) * | 2010-10-26 | 2012-05-17 | Mitsubishi Rayon Co Ltd | カルニチンの塩の製造方法 |
| US9034883B2 (en) | 2010-11-15 | 2015-05-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy |
| WO2013010964A1 (en) | 2011-07-15 | 2013-01-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions |
| US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
| EP2849754B1 (en) | 2012-05-14 | 2022-09-14 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Linagliptin, a xanthine derivative as dpp-4 inhibitor, for use in the treatment of sirs and/or sepsis |
| EP2849755A1 (en) | 2012-05-14 | 2015-03-25 | Boehringer Ingelheim International GmbH | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome |
| WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
| US20140316156A1 (en) * | 2013-04-18 | 2014-10-23 | Deborah Warner | Method of producing therapeutic agent |
| ES2950384T3 (es) | 2014-02-28 | 2023-10-09 | Boehringer Ingelheim Int | Uso médico de un inhibidor de DPP-4 |
| JP2019517542A (ja) | 2016-06-10 | 2019-06-24 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | リナグリプチンおよびメトホルミンの組合せ |
| CN106748845B (zh) * | 2016-12-23 | 2018-11-20 | 东北制药集团股份有限公司 | 一种左旋肉碱盐微粉的制备方法 |
| KR20190017310A (ko) | 2017-08-10 | 2019-02-20 | 주식회사 셀트리온화학연구소 | 약제학적 성질이 개선된 l-카르니틴 화합물의 염, 이의 제조방법, 이를 함유하는 약학 조성물 |
| JP6964876B2 (ja) * | 2017-11-27 | 2021-11-10 | 株式会社古川リサーチオフィス | オロット酸−カルニチン混合体粉体又はフマル酸−カルニチン混合体粉体の製造方法 |
| CN108383741A (zh) * | 2018-03-16 | 2018-08-10 | 开原亨泰化工有限公司 | 一种制备左旋肉碱成盐的新方法 |
| CN109096129B (zh) * | 2018-09-30 | 2021-04-27 | 东北制药集团股份有限公司 | 一种左旋肉碱酒石酸盐的制备方法 |
| CN109535022B (zh) * | 2018-11-12 | 2022-03-01 | 天津大学 | 一种提高左旋肉碱富马酸盐流动性的制备方法 |
| US20240217920A1 (en) * | 2022-12-28 | 2024-07-04 | Hubei Xujie Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for producing l-carnitine |
| US20240228429A1 (en) * | 2023-01-04 | 2024-07-11 | Hubei Xujie Pharmaceutical Co., Ltd | Process for producing l-carnitine |
| CN118638020B (zh) * | 2024-08-08 | 2024-11-19 | 杭州海尔希畜牧科技有限公司 | L-天门冬氨酸l(-)肉碱(1:1)的制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1172394B (it) * | 1983-12-28 | 1987-06-18 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Sali della l-carnitina e di alcuni alcanoil derivati della l-carnitina e procedimento per la loro preparazione |
| EP0150688B1 (en) * | 1983-12-28 | 1987-04-22 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. | Salts of l-carnitine and alkanoyl l-carnitines and process for preparing same |
| US5073376A (en) * | 1989-12-22 | 1991-12-17 | Lonza Ltd. | Preparations containing l-carnitine |
| BR9709627A (pt) * | 1996-05-31 | 1999-08-10 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Sais n o-higroscópicos estáveis de L(-)carnitina e alcanoílal(-)carnitinas um processo para sua preparação e composições sólidas oralmente administráveis contendo tais sais |
| IT1289974B1 (it) * | 1997-02-25 | 1998-10-19 | Aldo Fassi | Procedimento per la produzione di sali stabili e non igroscopici di l(-)carnitina e di alcanoli l(-)-carnitine |
-
1999
- 1999-03-19 IT IT1999MI000551A patent/IT1312018B1/it active
-
2000
- 2000-03-16 AU AU41058/00A patent/AU4105800A/en not_active Abandoned
- 2000-03-16 PL PL349894A patent/PL199614B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-03-16 WO PCT/EP2000/002344 patent/WO2000056701A1/en not_active Ceased
- 2000-03-16 CN CNB008034001A patent/CN1147462C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-16 CA CA002359106A patent/CA2359106A1/en not_active Abandoned
- 2000-03-16 ES ES00920506T patent/ES2204555T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-16 JP JP2000606564A patent/JP2002540094A/ja not_active Ceased
- 2000-03-16 EP EP00920506A patent/EP1163207B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-16 HU HU0200402A patent/HUP0200402A3/hu unknown
- 2000-03-16 KR KR1020017010602A patent/KR100664560B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-16 PT PT00920506T patent/PT1163207E/pt unknown
- 2000-03-16 SI SI200030176T patent/SI1163207T1/xx unknown
- 2000-03-16 DE DE60004649T patent/DE60004649T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-16 DK DK00920506T patent/DK1163207T3/da active
- 2000-03-16 US US09/868,980 patent/US6372940B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-16 CZ CZ20013376A patent/CZ299312B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-03-16 HK HK02104080.1A patent/HK1042468A1/zh unknown
- 2000-03-16 NZ NZ512640A patent/NZ512640A/xx unknown
- 2000-03-16 SK SK1331-2001A patent/SK13312001A3/sk unknown
- 2000-03-16 AT AT00920506T patent/ATE247627T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-03-17 AR ARP000101222A patent/AR023101A1/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE60004649D1 (de) | 2003-09-25 |
| CN1339023A (zh) | 2002-03-06 |
| US6372940B1 (en) | 2002-04-16 |
| EP1163207B1 (en) | 2003-08-20 |
| JP2002540094A (ja) | 2002-11-26 |
| CZ299312B6 (cs) | 2008-06-18 |
| PL199614B1 (pl) | 2008-10-31 |
| KR100664560B1 (ko) | 2007-01-03 |
| HK1042468A1 (zh) | 2002-08-16 |
| AU4105800A (en) | 2000-10-09 |
| ITMI990551A1 (it) | 2000-09-19 |
| PT1163207E (pt) | 2003-12-31 |
| CN1147462C (zh) | 2004-04-28 |
| HUP0200402A3 (en) | 2002-11-28 |
| CZ20013376A3 (cs) | 2002-02-13 |
| ATE247627T1 (de) | 2003-09-15 |
| SK13312001A3 (sk) | 2002-05-09 |
| PL349894A1 (en) | 2002-09-23 |
| NZ512640A (en) | 2003-03-28 |
| SI1163207T1 (en) | 2003-12-31 |
| KR20010102288A (ko) | 2001-11-15 |
| IT1312018B1 (it) | 2002-04-04 |
| EP1163207A1 (en) | 2001-12-19 |
| ES2204555T3 (es) | 2004-05-01 |
| AR023101A1 (es) | 2002-09-04 |
| CA2359106A1 (en) | 2000-09-28 |
| DK1163207T3 (da) | 2003-12-01 |
| WO2000056701A1 (en) | 2000-09-28 |
| DE60004649T2 (de) | 2004-03-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUP0200402A2 (hu) | Javított eljárás L(-)-karnitin nem higroszkópos sóinak előállítátására | |
| AU750978B2 (en) | Polymorphic crystalline forms of celecoxib | |
| FI112030B (fi) | Menetelmä S(+)-ibuprofeeni-partikkeleiden valmistamiseksi | |
| CZ391598A3 (cs) | Soli derivátů karnitinu | |
| TWI265810B (en) | Stable salts of O-acetylsalicylic acid with basic amino acids II | |
| JPH08502505A (ja) | オルトリン酸二水素チリジン、その製造方法及びそれを含む薬剤 | |
| UA80092C2 (en) | Granular preparations of gaboxadol, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition | |
| JP4902940B2 (ja) | ジカルボキシル有機酸とのアセチルｌ−カルニチンの塩およびその調製方法 | |
| SK280552B6 (sk) | Spôsob prípravy klodronátových prípravkov | |
| US7807196B2 (en) | Process for drying amoxicillin | |
| EP4467541A1 (en) | Salt crystal form and free base crystal form of kinase inhibitor | |
| Swati et al. | Formulation and evaluation of controlled release tablet of lamotrigine | |
| RU2192416C2 (ru) | Способ кристаллизации гидрохлорида 1-[2-(2-нафтил)этил]-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина, полученные кристаллические формы и фармацевтическая композиция | |
| MXPA06006731A (es) | Forma polimorfica de dexcetoprofeno trometamol, su preparacion y composiciones que lo contienen. | |
| JP2012509929A (ja) | 多型 | |
| WO2024029599A1 (ja) | １－｛２－［（３ｓ，４ｒ）－１－｛［（３ｒ，４ｒ）－１－シクロペンチル－３－フルオロ－４－（４－メトキシフェニル）ピロリジン－３－イル］カルボニル｝－４－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェニル｝ピペリジン－４－カルボン酸もしくはその医薬的に許容し得る塩又は共結晶を含有する医薬組成物 | |
| JP2004091442A (ja) | 水溶性クエン酸マグネシウム含水塩およびその製法 | |
| JPH0543461A (ja) | ５−（３−ｎ−ブチルオキサリルアミノフエニル）テトラゾール含有医薬品組成物の製造法 | |
| CN104884048A (zh) | 高含量布洛芬钠颗粒、其制备及其在制备非泡腾固体剂型中的用途 | |
| SK280602B6 (sk) | Viacjadrové komplexné zlúčeniny horčíka s aminodik | |
| HU230652B1 (hu) | Desvenlafaxine fumarát monohidrát új polimorf módosulata |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FD9A | Lapse of provisional protection due to non-payment of fees |