HUP0000081A2

HUP0000081A2 - Ciklikus szénhidrogén polimerből készült gyógyszerfiola folyékony gyógyszer tárolására

Info

Publication number: HUP0000081A2
Application number: HU0000081A
Authority: HU
Inventors: Erling Bonne Jorgensen; Thomas Buch-Rasmussen; Patric Jannasch
Original assignee: Novo Nordisk A/S
Priority date: 1996-12-23
Filing date: 1997-12-16
Publication date: 2000-06-28
Also published as: IL130433A0; AU5310098A; NO314123B1; HUP9904598A2; CN1244109A; RU2183111C2; ZA9711387B; EP0954272B1; AU728503B2; DE69711703D1; CZ221199A3; NO993084D0; DE69711703T3; KR20000069681A; KR20000069680A; WO1998027926A1; PL334251A1; EP0954273A1; EP0954272B2; CA2275903A1

Abstract

A találmány tárgyát főlyékőny gyógyszer, mint példáűl inzűlin,tárőlásáhőz szükséges gyógyszerfiőla képezi, amely disztális ésprőximális véggel és fallal rendelkezik, amely falnak legalább kétellentétes része pőlimerből épül fel. A pőlimer falrészek vastagsága0,3 mm és 3 mm közé esik, fényáteresztő képessége 400 nm-en legalább25%. A pőlimer falrészek őlyan anyagból állnak, amely legalább 70tömeg% kőpőlimer anyagőt tartalmaz, amely 5-7 tagszámú alifás ciklűsősvagy biciklikűs gyűrűből vagy gyűrűkből és etilénből vagy prőpilénbőlépül fel; az anyag üvegesedési hőmérséklete 50 řC felett van, éssűrűsége 0,95 g/cm3 vagy több. A pőlimer anyagú fiőla a gyógyszerrelszemben alapvetően inert, és ezen kívül a fiőla átlátszó, ezzellehetővé válik a fiőla tartalmának vizűális megfigyelése, ezzelmegbizőnyősődva arról, hőgy a gyógyszer nem kristályősődőtt ki vagynem pőlimerizálódőtt. Tővábbá, a fiőla falai jó gátat jelentenek m-krezől, fenől és benzil-alkőhől tartósítószerekkel és vízzel szemben.A találmány gyógyszerfiőlák és gyógyszerrel legalább részlegesentöltött fiőlák használatára is vőnatkőzik. ŕ

Description

MOOTMt

S.B.G. & K.

Nemzetközid. 'ι\~7 T Tie'Ll

Szabadalmi lr«» *—·

68.319/SZE

^tfcttkife'szeTThi<3fögentfpotiTnerbüt|fcésettt( gyógyszerfiola folyékony gyógyszer tárolására

A jelen találmány tárgyát folyékony gyógyszer tárolásához szükséges gyógyszerfiola, az ilyen gyógyszerfiola (használat^ és c\ gyógyszerrel legalább részlegesen töltött gyógyszerfiola vonatkozik.

Hagyományosan, a folyékony gyógyszerek és készítmények tárolására a gyógyszerfiolák üvegből készülnek. Bizonyos gyógyszereknél, mint például a perorálisan beadott gyógyszereknél, polietilénekből vagy poliészterekből készült átlátszatlan fiolákat is használnak. Az ilyen poliglikolsav poliészter és tereftálsav poliészter polimer fiolákat a 4,565,851 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi bejelentésben írták le. Ez a fiola oxigénnel és más gázokkal szemben igen jó gátat jelent, de a tartósítószerek és a víz kijutásával szemben nem nyújt kielégítő szigetelő hatást.

A gyógyszereket, mind például az inzulint vagy a növekedési hormont, kis fiolákban vagy ampullákban forgalmazzák. Az ilyen ampullák 1,5 és 10 ml közötti térfogatban azonnal használható gyógyszert tartalmaznak. Kórházakban és gyógyszertárakban az ilyen ampullákat készletekben raktározzák, valamint a felhasználók is tárolják. Ez azt jelenti, hogy megengedett tárolási idejüknek megfelelően hosszúnak kell lennie. A gyógyszerek, mint például az inzulin vagy a növekedési hormon, vizes oldatait vagy szuszpenzióit normális esetben tartósítószerekkel egészítik ki, mint például fenollal és/vagy benzil-alkohollal és/vagy m-krezollal. A tartósítószerek hozzáadása azért szükséges, mert a fehérjéket, peptideket és/vagy DNS szekvenciákat tartalmazó gyógyszerek érzékenysége az utósterilizálást nem teszi lehetővé. A fiolákban a gyógyszerek több mint egy dózisban vannak, például pen-rendszerben történő alkalmazáskor, így a fertőzés kockázata magas. Ezért az ilyen gyógyszerekben a tartósítószerek alapvető alkotórészek, különösen a gyógyszer parenterális beadásakor. A parenterális gyógyszerekben, például azok intramuszkuláris beadásakor, a fenol, a benzil-alkohol és a m-krezol kis mennyisége elfogadott. A tartósítókat tartalmazó gyógyszerek vizes oldatai vagy szuszpenziói legalább két évig üvegfiolákban raktározhatok.

Az Interaction between aqueous preservative solutions and their plastic containers, III [McCarthy: Pharm. Weekblad 107 (1972)] című cikkben beszámoltak arról, hogy bizonyos tartósítószerek vizes oldataiban a tárolás hatásait hogyan befolyásolják a fehér gyöngypigmenttel illetőleg a poli(vinil-klorid)-dal (PVC) színezett polipropilén (PP) fiolák, különös tekintettel a tartósítószerek vesztésére. Nem vitatták meg az átlátszó fiolában lévő, vizes alapú tartó sí tó szerek tárolását. Továbbá, a cikk végkövetkeztetése az, hogy a tartósítószerek néhány típusának jelentős mennyisége a PP-PVCben tárolt oldatokból elvész, annak ellenére, hogy ezek jó gátat jelentenek a tartósítószerek szempontjából. Klórtartalma miatt a PVC környezetszennyező hatású, ezért nem elfogadható.

A JP-A-8-155007 számú szabadalmi bejelentésben ismertetnek egy gyógyszerfiolát, aminek jobb az átlátszósága és hörezisztencia tulajdonságai. Az említett találmány tárgyát képezi továbbá egy olyan táró ló tartály, ami mutatja a konzerválószerek elúcióját. A JP-A-8-155007 nem írja le ennek a javításnak a fizikai paramétereit.

A fenol, a benzil-alkohol és a m-krezol tartalmú vizes oldatok tárolását polipropilén-polietilén fecskendőkben Tarr és munkatársai írták le, különös tekintettel a fenol, a benzil-alkohol és a m-krezol csökkenésére nézve [Tarr és mtsai: American Society of Hospital Pharmacists, Stability and sterility of biosynthetic human insulin stored in plastic insulin syringe for 28 days 48, 2631-2634(1991)].

A vizsgálatok csak 28 napig tartottak, de így is megállapítható, hogy a polipropilén fecskendők fenolt és/vagy benzil-alkoholt és/vagy m-krezolt tartalmazó gyógyszerek tárolására nem alkalmazhatók. Az inzulint vagy a növekedési hormont tartalmazó ampullákat raktárban, kórházakban vagy gyógyszertárakban normális esetben körülbelül 5 °C-on hűtőszekrényben tartják. Ha a betegek tárolják, akkor ez gyakran szobahőmérsékleten egy hónapos időtartamig történik. Főleg az inzulint tárolják szobahőmérsékleten, mivel a felhasználóknak, legyen az nő vagy férfi, az inzulint mindig magukkal kell vinni. Az egész tárolási periódus alatt az inzulin és a tartósítószer koncentrációarányának állandónak kell lennie. Ha a tartósítószer koncentrációja túl alacsony, akkor a gyógyszer megőrzése nem kielégítő. Esetleg azt lehetne javasolni, hogy a gyógyszert magasabb kiindulási koncentrációjú tartósítószerrel készítsék, de ez parenterális beadáshoz nem elfogadható. A tárolás során a vízveszteségnek is alacsony szinten kell maradnia, mivel a túl nagy mennyiségú víz elvesztése az aktív gyógyszer, valamint a tartósítószer túl magas koncentrációját eredményezheti. Ha túl sok víz veszett el, akkor a beteg az aktív gyógyszert, mint például az inzulint, a kelleténél magasabb dózisban kaphatja meg.

Továbbá fontos, hogy a felhasználó vizuálisan is megvizsgálhassa a gyógyszert, ezzel meggyőződve arról, hogy az önmagától végbemenő összeállás vagy denaturáció következtében a gyógyszer nem kristályosodott ki vagy polimerizálódott, vagy hogy a gyógyszer bármely más szemmel észrevehető változása nem következett be, mint például az aktív gyógyszer oxidálódása.

A jelen találmány tárgya olyan polimer anyagú gyógyszerfiola biztosítása, amely a gyógyszerrel szemben inert, amely átlátszó, és jó gátat képez a m-krezollal/fenollal/benzil-alkohollal illetőleg vízzel szemben.

A találmány tárgya továbbá egy olcsó és könnyen előállítható gyógyszerfiola biztosítása.

A találmány tárgyát képezik továbbá a vizes alapú gyógyszerek, mint például a vízben oldott inzulin vagy humán növekedési hormon, hosszú időtartamú tárolására szolgáló gyógyszerfiolái.

A jelen találmány szerint a vizes alapú, egy vagy több aktív gyógyszert, vizet és m-krezolt és/vagy fenolt és/vagy benzil-alkoholt tartalmazó gyógyszerek tárolására szolgáló gyógyszerfiolák disztális és proximális végekkel, valamint fallal rendelkeznek, amely falnak legalább két része polimer. Ezeknek a polimer falrészeknek a vastagsága 0,3 mm és 3 mm közé esik, előnyösen 0,5 mm és 1 mm közötti tartományban van; fényáteresztő képessége 400 nm-en 25 % vagy több, amit az egymással szemben lévő mindkét fiolafalrészen át spektrofotometriásán, levegővel szemben úgy mértünk, hogy a fiolába vizet töltöttünk; és a polimer falrészek olyan anyagból állnak, aminek legalább 70 tömeg%-a kopolimer, amely 5-7 tagszámú alifás ciklusos vagy biciklusos szénhidrogén gyűrűből vagy gyűrűkből és etilénből vagy propilénből épül fel; az anyag üvegesedési hőmérséklete több mint 50 %, amit differenciális kalorimetriával úgy mértünk, hogy a fiolafalat feldaraboltuk, és alumínium edényben 10 °C/perces sebességgel 10 °C-ról 270 °C-ra melegítettük, miközben az olvadás hőfelszabadulási görbéjét felvettük és ezután integráltuk, ahol vonatkozási alapként 209 J/100g értékű kristályos polipropilént használtunk; az üvegesedési hőmérséklet az elhajlási pontnál meghatározott hőmérsékleti érték; sűrűsége 0,95 g/cm³ vagy több.

Az anyag 5 tömeg%-ig adalékanyagokat tartalmaz, amit előnyösen a következőket tartalmazó csoportból választunk: antioxidánsok, síkositó anyagok, mint például sztearátok és szilikonok, felületaktív anyagok, magképző és derítő anyagok, és 30 tömeg%-ig inert töltőanyagokat, mint például a polimer anyag törésmutatójával egyező törésmutatójú üvegrészecskéket tartalmaz, ahol az adalékanyagok és a töltőanyagok teljes mennyisége elérheti a 30 tömegszázalékot.

Ahogy azt a fentiekben megmagyaráztuk, a fiolában a gyógyszer minőségének szabályozásához az anyag látható fényben történő szóródásának és abszorbanciájának alacsonynak kell lennie. A minőségi kontrollba beletartozhat: az idegen részecskék vizuális megtekintése, a szuszpenzió homogenitásának, a kristály ülepedésének, oldatokban történő kicsapódásának vizsgálata, az oldatokban a peptidek vagy fehérjék szálképződésének vagy polimerizációjának ellenőrzése és a gyógyszeroldat abszorpciós spektrumváltozásának mérése.

A leginkább kritikus változások azok, amelyek az oldatban az aktív gyógyszer vagy drog koncentrációját befolyásolják, és a felhasználónak ezek közül a polimerizációt vagy kicsapódást igen nehéz megfigyelnie, különösen akkor, ha a fiola fényáteresztő képessége alacsony.

Néhány inzulin-kiszerelésnél fontos, hogy a cukorbajos beteg az inzulin polimerizáltságának több mint 3 %-át képes legyen vizuálisan megfigyelni. A polimerizált inzulin, fényáteresztő képességének változása miatt, szemmel és spektrofotometriásán megfigyelhető. Az inzulin oldat fényáteresztő képességének változása tipikusan az inzulin 3 %-os polimerizáltságakor észlelhető, ami egy 1:400 PhEur standard fényáteresztő képességével egyenértékű, és abban az inzulin oldatban, amelyben az inzulin 30 %-ban polimerizált, ott ez megfelel az 1:40 PhEur standard fényáteresztőképesség változásának [European Pharmacopeia section 2.2 Physical and Physicochemical Methods, 2.2.1, Clearity and Degree of Opalescence of Liquids (1997)).

Az üvegfiolákban a fényáteresztő képesség tipikusan körülbelül 94 %tói körülbelül 45 %-ig változik 1:40 PhEur-nál, 400 nm-en és 0,9 mm falvastagságnál. Az amorf ciklikus poliolefinekben a fényáteresztö képesség tipikusan körülbelül 85 %-tól körülbelül 41 %-ig változik 1:40 PhEur-nál, így a változások szemmel követhetők. A nagymértékben átlátszó polipropilénben a fényáteresztö képesség tipikusan körülbelül 40 %-tól körülbelül 18 %-ig változik. A kevésbé átlátszó polipropilénben a fényáteresztö képesség tipikusan körülbelül 15 %-tól körülbelül 6 %-ig, vagy még inkább körülbelül 4 %-tól 3 %-ig változik, mindegyik változást 1:40 PhEur-nál határozták meg.

Nyilvánvaló, hogy a betegek az ilyen problémák megfigyelésének legjobb lehetőségét akkor kapják, ha a gyógyszer olyan fiolában van, aminek fényáteresztő képessége magas, és amelyben a változások kifejezettek. Gyakorlatban, egy 3 ml-es fiolában, ahol a falvastagság 0,9 mm és kereskedelmi inzulinnal, mint például Actrapid 100 nemzetközi egység/ml (Novo Nordisk A/S) töltött, a fényáteresztó képesség ajánlottan magasabb, mint 25 % 400 nm-en mérve, azért, hogy a 3 %-nál nagyobb polimerizáció megfigyelhető legyen.

A m-krezollal tartósított parenterális gyógyszerek csomagoló anyagai közül meglepetésre néhány a poliolefin anyagok csoportjába tartozik. Ahogy azt a fentiekben elmagyaráztuk, bármely anyagnak számos követelményt kell kielégítenie, mint például azt, hogy a gyógyszerkiszerelésből a m-krezol és a víz eltűnését képes legyen megakadályozni és a termék minőségének ellenőrzését vizuálisan is lehetővé tegye.

A jelen találmány gyógyszerfioláinak előnyösen a következő kívánalmakat kell kielégítenie:

A polimer falrészek m-krezollal szembeni áteresztő képessége kisebb, mint 0,0072 g/m²/24 óra; ezt a mérést 37 °C-on és 12 % relatív páratartalom (RH) mellett három hónapig történő tárolás után úgy végeztük, hogy a polimer falat 3 mg/ml m-krezol oldattal érintkezésbe hoztuk; azonkívül a víz permeabilitása kisebb, mint 0,4 g/m²/24 óra, ezt a mérést is 37 °C-on és 12 % RH mellett három hónapig történő tárolás után végeztük; előnyösebben a polimer falrészek m-krezollal szembeni áteresztőképessége kisebb, mint 0,0055 g/m²/24 óra, és legelőnyösebben kisebb, mint 0,0020 g/m²/24 óra, ezt a mérést 37 °C-on és 12 % mellett három hónapig történő tárolás után ügy végeztük, hogy a polimer falat 3 mg/ml m-krezol oldattal érintkezésbe hoztuk; és a polimer falrészek vízzel szembeni permeabilitása .:.. : ......

kisebb, mint 0,35 g/m²/24 óra, előnyösebben kisebb, mint 0,30 g/m²/24 óra, és még ennél is előnyösebben kisebb, mint 0,20 g/m²/24 óra, ezt a mérést is 37 °C-on és 12 % RH mellett három hónapig történő tárolás után végeztük.

Előnyösen, a polimer falrészek vízzel szembeni permeabilitása kisebb, mint 0,025 g/m²/24 óra, ezt a mérést 8 °C-on és 13 % RH mellett három hónapig történő tárolás után végeztük, még ennél is előnyösebb a kisebb mint 0,021 g/m²/24 óra érték.

A m-krezol, a benzil-alkohol és a fenol mindegyike szerves oldószer, amelyek vízben alig oldódnak. A m-krezol a fenolnál és a benzil-alkoholnál kevésbé poláros és ezért hidrofób környezetben gyorsabban diffundál, mint a fenol és a benzil-alkohol. Továbbá, a m-krezol oldékonysága hidrofób környezetben, mint például egy ciklikus polimer, nagyobb lesz. Bár a fenol és a benzil-alkohol kisebb molekulák, mint a benzil-alkohol, és a diffúzió szempontjából a molekula mérete fontos lehet, mégis azt találtuk, hogy a fenol- és benzil-alkohol vesztés kisebb, mint a m-krezol vesztés, és ezért a mkrezol vesztésének meghatározása kielégítő.

A jelen találmány szerint még előnyösebb, ha a gyógyszerfiola, egy adott parenterális gyógyszer alkalmazásban, a következő kívánalmaknak tesz eleget:

A víz vesztése 37 °C-on és 12 % RH mellett három hónapig történő tárolás után kevesebb, mint 1,5 %, és 8 °C-on és 13 % RH mellett 36

....... '' ·· hónapig történő tárolás után kisebb, mint 1 %. Egy 3 ml-es fiola 9,25 mm belső átmérővel és 0,9 mm falvastagsággal ezek szerint megfelel 37 °C-on körülbelül 0,35 g/m²/24 óra és 8 °C-on 0,021 g/m²/24 óra permeabilitási értékűnek.

A m-krezol vesztésnek az egész fiola szempontjából kevesebb, mint 10 %-nak, és a polimer falrészek szempontjából előnyösen 37 °C-on és 12 % RH mellett három hónapos tárolás után 7,5 %-nak kell lennie. Egy 3 ml-es fiola 9,25 mm belső átmérővel és 0,9 mm falvastagsággal ezek szerint megfelel körülbelül 0,0053 g/m²/24 óra permeabilitási értékűnek.

A találmány szerint a polimer fiolák egy csoportja a specifikációknak megfelel, nevezetesen a fiolák 5-7 tagszámú alifás ciklusos vagy biciklusos szénhidrogén gyűrűből vagy gyűrűkből és etilénből vagy propilénből épülnek fel; az anyag üvegedési hőmérséklete több mint' 50 °C, amit differenciális kalorimetriával úgy mértünk, hogy a fiolafalat feldaraboltuk, és alumínium edényben 10 °C/perces sebességgel 10 °C-ról 270 °C-ra melegítettük, miközben az olvadás hőfelszabadulási görbéjét felvettük és ezután integráltuk, ahol vonatkozási alapként 209 J/100g értékű kristályos polipropilént használtunk; az üvegesedési hőmérséklet az elhajlási pontnál meghatározott hőmérsékleti érték; és sűrűsége 0,95 g/cm³ vagy több.

Az amorf kopolimer anyag előnyösen 5-7 tagú alifás ciklusos vagy biciklusos szénhidrogén gyűrűből vagy gyűrűkből és etilénből vagy propilénből épül fel, és előnyösen a kopolimer anyag teljesen amorf, mondjuk it :

kevesebb mint 1 tömeg%. Legelőnyösebben az amorf kopolimer anyag Topas márkanéven a Schott és Hoechst-töl vásárolható (lásd 1. táblázatot).

Ennek megfelelően, előnyben részesítjük azt, amikor a jelen találmány szerinti fiola amorf polimer falrészeinek fényáteresztö képessége 400 nm-en 60 % vagy több és előnyösebben 75 % vagy több, amit a fentiekben leírtaknak megfelelően határozunk meg.

A jelen találmány szerinti fiolák amorf polimer falrészeinek sűrűsége 0,95 g/cm³ és 1,05 g/cm³, előnyösebben körülbelül 1,02 g/cm³.

Az üvegesedési hőmérséklet (Tg) előnyösen legalább 75' °C, előnyösebben legalább 100 °C, amit a fentiekben leírtaknak megfelelően mértünk. A vízgőz-sterilezés lehetséges azoknál a fioláknál, amelyeknek Tg értéke ezen hőmérsékleti értékek felett van. Alacsonyabb Tg értékű polimer fiolák gamma-sugárzással sterilizálhatok.

Általában, minél magasabb a kopolimerben a ciklikus vegyületek aránya a lineáris komponensekhez képest, annál nagyobb a polimer Tg értéke. A polimer vízvisszatartó képessége a ciklikus komponensének mennyiségével van kapcsolatban, bizonyos határokon belül, ha a ciklikus komponens mennyiségét a lineárishoz képest csökkentjük, akkor vízzáró képesség nő. Előnyben részesítjük, amikor a polimer anyag legalább 20 % lineáris olefint, előnyösen legalább 50 % lineáris olefint, például etilént, tartalmaz.

«« a··»· ♦* w« .**

4 4 · » · » ·· _w w ··· <*···· a*· ^ .»*>**·· *

Ennek megfelelően az üvegesedési hőmérséklet előnyösen legfeljebb 200 °C, mint ilyen legfeljebb 170 °C, előnyösebben legfeljebb 150 °C.

Az amorf polimer előnyösen legalább 75 %, előnyösebben 95 % és legelőnyösebben 98 tömeg% vagy több kopolimer anyagot, azaz például poliolefint tartalmaz.

Az anyag fennmaradó része előnyösen 5 tömeg%-ig adalékanyagokat, különösen az antioxidánsok közül választott anyagokat, síkosító anyagokat, mint például sztearátokat és szilikonokat, felületaktív anyagokat, magképző és derítő anyagokat, és inert töltőanyagokat, mint például a polimer anyag törésmutatójával egyező törésmutatójú üvegrészecskéket tartalmazhat, ahol az adalékanyagok és a töltőanyagok teljes mennyisége elérheti a 30 tömegszázalékot.

A találmány szerinti fiolák, amelyeknek polimer falrészei amorf anyagot tartalmaznak, megfelelő alakúak lehetnek. Előnyben részesítjük azt, amikor a fiola belső fala és előnyösen a fiola külső fala is, alapvetően hengeres alakú, mivel, ha a hajlékony gumi dugattyú néhány fokot elmozdul a fiolában, akkor ez csak egy rögzítő hatást eredményez, amennyiben legalább a fiola belső felszíne alapvetően henger alakú.

A fiola előnyösen lehet patron, a disztális végén egy átszúrható kupakkal, és proximális végén zárórésszel. Az ilyen patronok jól ismertek a szakirodalomban.

Előnyösen a fiola falának legalább 30 %-át, előnyösebben több mint 50 %-át és legelőnyösebben több mint 80 %-át polimer falrészek építik fel.

A fiolának lehetnek vékonyabb és vastagabb falrészei. Javított átlátszóságú fiolát nyerhetünk, ha a fiola falát egy vagy több részen elvékonyítjuk. Ez, ezeknél a részeknél, nyilvánvalóan befolyásolja a zárótulajdonságot. Javított zárótulajdonságú fiolát úgy is kaphatunk, hogy a fiola falának vastagságát egy vagy több részen megnöveljük.

A jelen találmány egyik előnyben részesített megvalósítási formájában a fiola egy patron, amely belső oldalán hengeres polimer fallal, disztális végén egy átszúrható kupakkal, proximális végén zárórésszel rendelkezik, fala változó vastagságú, ami így egy igen átlátszó ablakot biztosít.

A fiola fala előnyösen fröccsöntéssel készülhet, különösen akkor, ha a fal fő része vagy egésze polimerből készül.

A találmány olyan fiolák használatára is vonatkozik, amelyek egy vagy több tartósítószert tartalmaznak. A gyógyszer előnyösen a humán növekedési hormon vizes oldata vagy szuszpenziója vagy az inzulin vizes oldata vagy szuszpenziója, előnyösen 25 és 600 nemzetközi egység közötti inzulin tartalommal, és egy milliliter gyógyszerre nézve 0,1 és 5 mg közötti fenollal vagy benzil-alkohollal, és 0,5 és 5 mg közötti m-krezollal.

A példákban az anyagok tulajdonságainak meghatározására a következő eljárásokat alkalmaztuk:

Az áteresztőképesség meghatározása.

Az anyagból 3 ml-es fiolákat öntöttük, melyek külső átmérője 11,05 mm és belső átmérője 9,25 mm, és így a kialakuló fal vastagsága 0,90 mm. A fiolákat egyik végükön bróm-butil gumi dugóval zártuk, míg másik végükön bróm-butil/természetes gumi réteggel.

A m-krezol-áteresztőképességet inzulinnal (Actrapid 100 nemzetközi egység/ml (Novo Nordisk A/S)) töltött fioláknál három hónapig tartó 37 °Con, 13 % RH mellett végzett tárolás után mértük.

A vízáteresztő-képességet inzulinnal (Actrapid 100 nemzetközi egység/ml (Novo Nordisk A/S)) töltött fioláknál három hónapig tartó 37 °Con, 13 % RH mellett végzett és 18 hónapig tartó 37 °C-on, 13 % RH mellett végzett tárolás után mértük.

A m-krezol-áteresztöképesség mérése:

A m-krezol vesztését 37 °C-on történő három hónapos raktározás után egy HPLC méretkizárásos eljárás alkalmazásával mértük, a mozgó fázissal izokratikus elúciót végezve, egy Waters Protein-Pak 1-125 oszlopon, a következő összetétellel: 600 g jégecet, 600 g acetonitril, 2,8 g L-arginin, amit 4000 g-ig vízzel egészítettünk ki. A HPLC rendszerben a drift korrigálása miatt fagyasztott standardokat használtunk. A gumikupak és a gumi zárórész veszteséget okozó hatásának kiküszöbölésére a műanyag fiolákkal megegyező felépítésű és méretű üveg fiolákat használtunk. A permeabilitást ezután kiszámoltuk.

A vízáteresztő-képesség mérése:

A vízáteresztő-képességet 3, 6 és 18 hónap tesztidőszak után tömegvesztésként mértük. A tesztidőszakban a veszteség az időben lineárisan változott és ezért az eredmények kivetíthetök 36 hónapra (8 °Con). Viszonyítási alapként azonos dimenziójú üvegfiolákat használtunk.

A fényáteresztő-képesség mérése:

A fényáteresztő-képességet standard spektofotométerrel mértük, a levegőt referenciának alkalmazva. A fiolát a műanyag-felszínre merőlegesen a fényűtba helyeztük, úgy, hogy a fény először a fiola falán majd az oldaton vagy vizen haladt át, és ezután a fiola ellenkező oldalán kilépve bejutott a detektorba. Ebben a felállásban a fény kettős falvastagságon haladt át. A fiola felületi tükröződésének elkerülésére a fénysugár átmérőjét, a fiola átmérőjével összevethető mértékben, szűkén tartottuk.

A sűrűség mérése:

A műanyagok sűrűségét egy detergens tartalmú vizes oldat térfogati változásának mérésével határoztuk meg, miközben a vizsgált, ismert tömegű, műanyagot belemerítettük.

Az etiléntartalom mérése:

Az etiléntartalom mérését proton NMR használatával végeztük.

Az üvegesedési hőmérséklet mérése:

A ciklusos poliolefin anyagok üvegesedési hőmérsékletét differenciális kaloriméterrel (DSC) határoztuk meg. A fiolafalat feldaraboltuk, és alumínium edénybe helyeztük. Ezután a mintákat 10 °C-ról 270 °C-ra melegítettük 10 °C/perces sebességgel. Az üvegesedési hőmérsékletet úgy állapítottuk meg, hogy a hőáramban az inflexiós pont lépcsőjénél a hőmérsékletet leolvastuk, ami az anyag üvegesedésével kapcsolatos.

Anyagok:

A példákban használt anyagokat az 1. táblázatban soroljuk fel.

1. Táblázat

A használt anyagok:

Cikloolefinek	Forgalmazó	Fejlesztés	A példa száma
Schott Topas® 8007	Hoechst, Dánia	nem	1
Schott Topas® 5013	Hoechst, Dánia	nem	1
Schott Topas® 6013	Hoechst, Dánia	igen	1
Schott Topas® 6015	Hoechst, Dánia	nem	1
Schott Topas® 6017	Hoechst, Dánia	nem	1
Daikyo CZ-gyanta	Daikyo	igen	1

A fejlesztési anyagokat vállalatoktól kaptuk, amelyek kereskedelmi forgalomban átlátszó anyagokat nem forgalmaznak vagy azok még fejlesztés alatt állnak a későbbi kereskedelmi forgalmazáshoz. A fejlesztési anyagok ezért a kereskedelemben nem vásárolhatók meg, de a forgalmazótól kérésre megkaphatok.

1. Példa különböző ciklikus poliolefmböl készült fiolát, lásd az 1. táblázatot, fröccsöntéssel készítettünk el. A 3 ml-es fiolák mindegyikének külső átmérője 11,05 mm, belső átmérője 9,25 mm, és így falvas tagságuk 0,90 mm volt. A fiolákat egyik végükön bróm-butil gumidugóval, míg másik végükön bróm-butil/természetes gumi lemezzel zártuk le. A Hoechst által előállított Topas anyagok biciklikus monomer elemek és etilén elemek kombinációjából épülnek fel, a Daikyo-tól beszerzett CZ-gyanta monociklikus monomer elemekből áll.

Az anyagok vízzel szembeni áteresztő képességét 3 különböző körülmény között mértük. A m-krezol-áteresztőképességet 37 °C-on mértük. A hozzávetőleges etiléntartalmat a gyártó biztosította. Az üvegesedési hőmérsékletet (Tg) DSC-vel mértük. A Topas 6015 és 6017 mintáknál a permeabilitási adatok értékét 25 °C-on a gyártó adatait figyelembe véve becsültük meg, ezeket csillaggal jelöltük.

2. Táblázat

Anyagok	Tg C	Etilén- tartalom %	Víz permeabilitás 1. (g/m²/24óra)	Víz permeabilitás 2. (g/ m²/24óra)	Víz permeabilitás 3. (g/m²/24óra)	m-krezol permeabilitás ** (g/ m²/24óra)
Topas8007	76	65	0,10	0,40	0,011	<0,1
Topas5013	137	55	0,14	0,62	0,019	<0,1
Topas6013	143	55	0,14	0,60	0,018	<0,1
TopasóO15	162	45	NA	0,70	NA	NA
TopasöO17	182	40	NA	0,90	NA	NA
CZ-gyanta	140	0	0,25	0,91	0,027	0,34

Jelmagyarázat:

Vízpermeabilitás 1.: 37 °C-on, 13 % RH mellett mértük,

Vizpermeabilitás 2.: 25 °C-on, 13 % RH mellett mértük,

Vízpermeatilitás 3.: 8 °C-on, 13 % RH mellett mértük, a m-krezol permeabilitását 37 °C-on 13 % RH mellett mértük.

A minták vastagsága 0,9 mm.

Ahogy azt a 2. táblázatból láthatjuk a Topas® 8007, a Topas® 5013 és a Topas® 6013 mind a fényáteresztő képesség, mind a zárótulajdonság szempontjából kiváló.

A Topas® 8007 minta üvegesedési hőmérséklete 76 °C, ami egy kissé kevesebb, mint a Topas® 5013 vagy a Topas® 6013 mintáké, amelyek magasabb üvegesedési hőmérséklettel rendelkeznek (137 °C illetőleg 143 °C).

A CZ-gyantát összehasonlításra használtuk fel, a CZ-gyanta etiléntartalma 0, így ez a polimer 100 %-ban ciklikus vegyületeket tartalmaz. A nagy ciklikus komponens tartalom a víz permeabilitását gyengíti minden vizsgált hőmérsékleten, különösen 8 °C-on. Ugyancsak kisebbek a m-krezol zárótulajdoságai a jelen találmány polimereihez képest.

Claims

20 : ......

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Gyógyszerfiolák vizes alapú, egy vagy több aktív gyógyszert, vizet és m-krezolt és/vagy fenolt és/vagy benzil-alkoholt tartalmazó gyógyszerek tárolására, amelyek disztális és proximális végekkel, valamint fallal rendelkeznek, amely falnak legalább két része polimer, a szóban forgó polimer falrészek vastagsága 0,3 mm és 3 mm közé esik; fényáteresztő képessége 400 nm-en 25 % vagy több, amit az egymással szemben lévő mindkét fiolafalrészen át standard spektrofotométerrel, levegővel szemben úgy mértünk, hogy a fiolába vizet töltöttünk; a polimer falrészek olyan anyagból állnak, amelyek legalább 70 tömeg%-a amorf kopolimer, amely 5-7 tagszámú alifás ciklusos vagy biciklusos szénhidrogén gyűrűből vagy gyűrűkből és etilénből vagy propilénből épül fel; az anyag üvegesedési hőmérséklete több mint 50 %, amit differenciális kalorimetriával úgy mértünk, hogy a fiolafalat feldaraboltuk, és alumínium edényben 10 °C/perces sebességgel 10 °C-ról 270 °C-ra melegítettük, miközben az olvadás höfelszabadulási görbéjét felvettük és ezután integráltuk, vonatkozási alapként 209 J/100 g értékű kristályos polipropilént használtunk, az üvegesedési hőmérséklet az elhajlási pontnál meghatározott hőmérsékleti érték; és sűrűsége

0,95 g/cm³ vagy több.
2. Az 1. igénypont szerinti fiola, ahol a polimer falanyag legalább 75 tömeg%, előnyösebben több mint 95 tömeg% és legelőnyösebben több mint 98 tömeg% kopolimer anyag.
3. Az 1. vagy a 2. igénypont szerinti fiola, ahol a polimer falanyag 5 tömeg%-ig adalékanyagokat, különösen az antioxidánsok közül választott anyagokat, síkosító anyagokat, mint például sztearátokat és szilikonokat, felületaktív anyagokat, magképző és derítő anyagokat, és 30 tömeg%-ig inert töltőanyagokat, mint például a polimer anyag törésmutatójával egyező törésmutatójú üvegrészecskéket tartalmaz, ahol az adalékanyagok és a töltőanyagok teljes mennyisége elérheti a 30 tömegszázalékot.
4. Az 1., 2. vagy 3. igénypontok szerinti fiola, ahol a kopolimer 5-7 tagú ciklikus, előnyösen biciklikus anyag és etilén.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti fiola, ahol a polimer anyag legalább 20 % etilént, előnyösen 50 % etilént tartalmaz.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti fiola, ahol a polimer anyag teljesen amorf.
7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti fiola, ahol az amorf polimer falrészek fényáteresztő képessége 400 nm-en 60 % vagy több, előnyösen a fényáteresztö képesség 400 nm-en 75 % vagy több, amit az 1. igénypontban leírtaknak megfelelően mértünk.
8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti fiola, ahol az amorf polimer falrészek sűrűsége 0,95 g/cm³ és 1,05 g/cm³, előnyösebben körülbelül 1,02 g/cm³.
9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti fiola, ahol a polimer falrészek üvegesedési hőmérséklete legalább 75 °C, előnyösen 100 °C.
10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti fiola, ahol a polimer falrészek üvegesedési hőmérséklete előnyösen legfeljebb 200 °C, előnyösebben legfeljebb 170 °C és legelőnyösebben legfeljebb 150 °C.
11. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti fiola, ahol a fiola fala belső és külső felszínnel rendelkezik, és a belső fal alapvetően hengeres.
12. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti fiola, ahol a fiola fala belső és külső felszínnel rendelkezik, és a külső fal alapvetően hengeres.
13. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti fiola, ahol a fiola egy patron, amelynek a távolabbi vége egy átszúrhatő kupakot, és a közelebbi vége egy záró részt tartalmaz.
14. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti fiola, ahol a fal legalább 30 %-át, előnyösebben több mint 50 %-át és legelőnyösebben több mint 80 %-át polimer falrészek építik fel.
15. Az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti fiola, ahol a polimer falrészek m-krezollal szembeni áteresztőképessége kisebb, mint 0,0072 g/m²/24 óra, a mérést 37 °C-on és 12 % relatív páratartalom mellett három hónapig történő tárolás után úgy végezve el, hogy a polimer falat 3 mg/ ml m

23 .:·« : ·« - ·· krezol oldattal érintkezésbe hozzuk; és a víz permeabilitása kisebb, mint 0,4 g/m²/24 óra, ezt a mérést is 37 °C-on és 12 % RH mellett három hónapig történő tárolás után végezve el.
16. A 15. igénypont szerinti fiola, ahol a polimer falrészek m-krezollal szembeni áteresztőképessége kisebb, mint 0,0070 g/m²/24 óra, még előnyösebben kisebb, mint 0,0055 g/m²/24 óra, és legelőnyösebben kisebb, mint 0,0020 g/m²/24 óra, ezt a mérést 37 °C-on és 12 % relatív páratartalom mellett három hónapig történő tárolás után úgy végezve el, hogy a polimer falat 3 mg/ml m-krezol oldattal érintkezésbe hozzuk.
17. A 15. vagy a 16. igénypont szerinti fiola, ahol a polimer falrészek vízzel szembeni permeabilitása kisebb, mint 0,35 g/m²/24 óra, előnyösebben kisebb, mint 0,30 g/m²/24 óra, és legelőnyösebben kisebb, mint 0,20 g/m²/24 óra, ezt a mérést is 37 °C-on és 12 % RH mellett három hónapig történő tárolás után végezve el.
18. A 15., a 16. vagy a 17. igénypont szerinti fiola, ahol a polimer falrészek vízzel szembeni permeabilitása kisebb, mint 0,25 g/m²/24 óra, előnyösebben kisebb, mint 0,21 g/m²/24 óra, a mérést 8 °C-on és 13 % RH mellett 36 hónapig történő tárolás után végezve el.
19. Az 1-18. igénypontok szerinti gyógyszerfiola alkalmazása egy gyógyszerrel, amely egy vagy több tartósítószert tartalmaz.
20. A 19. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszer az inzulin vizes oldata vagy szuszpenziója, előnyösen 25 és 600 nemzetközi egység közötti inzulin tartalommal, és egy milliliter gyógyszerre nézve 0,1 és 5 mg közötti fenollal vagy benzil-alkohollal, és 0,5 és 5 mg közötti m-krezollal.
21. A 19. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszer a növekedési hormon vizes oldata vagy szuszpenziója.
22. Az 1-18. igénypontok szerinti legalább részben folyékony gyógyszer oldattal töltött gyógyszerfiola alkalmazása, amely egy vagy több aktív gyógyszert, vizet és m-krezolt és/vagy fenolt és/vagy benzil-alkoholt tartalmaz.

/0 a