[go: up one dir, main page]

HUP0000591A2 - Fémproteáz inhibitor hatású piperazin-, morfolin- és tiomorfolin-származékok és alkalmazásuk gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents

Fémproteáz inhibitor hatású piperazin-, morfolin- és tiomorfolin-származékok és alkalmazásuk gyógyszerkészítmények előállítására Download PDF

Info

Publication number
HUP0000591A2
HUP0000591A2 HU0000591A HUP0000591A HUP0000591A2 HU P0000591 A2 HUP0000591 A2 HU P0000591A2 HU 0000591 A HU0000591 A HU 0000591A HU P0000591 A HUP0000591 A HU P0000591A HU P0000591 A2 HUP0000591 A2 HU P0000591A2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
mmol
group
sulfonyl
methoxyphenyl
ethyl acetate
Prior art date
Application number
HU0000591A
Other languages
English (en)
Inventor
Neil Gregory Almstead
Menyan Cheng
Biswanath De
Randall Stryker Matthews
Michael George Natchus
Stanislaw Pikul
Yetunde Taiwo
Original Assignee
The Procter & Gamble Co.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by The Procter & Gamble Co. filed Critical The Procter & Gamble Co.
Publication of HUP0000591A2 publication Critical patent/HUP0000591A2/hu
Publication of HUP0000591A3 publication Critical patent/HUP0000591A3/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/12—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/06—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

A találmány tárgyát új (I) általános képletű vegyületek - ahol R1 hidrogénatom; R2 hidrogénatom, alkil- vagy acilcsoport; Ar -COR3 vagy -SO2R4 általános képletű csoport, amelyben R3 alkil-, aril-, heteroaril-, alkoxi-, aril-oxi-, heteroaril-oxi-,alkil-amino-, aril-amino- vagy heteroaril-amino-csoport; és R4 adott esetben szubsztituált alkil-, aril-, heteroarilcsoport; X oxigén-, kén- vagy szubsztituenst hordozó nitrogénatom; W hidrogénatom vagy alkilcsoport, vagy két szénatom közötti alkilén-,arilén- vagy heteroarilénhíd; vagy X és W együtt gyűrűt képeznek; Y hidrogénatom, hidroxi- vagy egyéb szubsztituens; és Z hidrogénatom, spirogyűrű vagy oxocsoport - és optikai izomereik,diasztereomereik, enantiomereik, gyógyászatilag elfogadható sóik vagybiológiailag hidrolizálható amidjaik, észtereik vagy imidjeik éshatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények képezik. Az (I) általános képletű vegyületek a fémproteáz-aktivitássaljellemzett betegségek, rendellenességek kezelésére alkalmazhatók. Ó

Description

K. ^.,*5^47ée”:
Nemzetközi J TZ’z'r'··^-. ,♦ · ·· ·· ···· *··*
Szabadalmi Iroda T^/ / Γ H-1062 '^UjAnv
Telefon: 34-24-950, rax· 1 ' »1 V
T /' fi,4-Diheterociklusos[ fémproteáz inhibitor^ l'Cu ű £Ú
0 0 0 5 9 1 p' ; *^ον-.ρι(„- ct( k. CUή: (X xri-stj k.
Cpjó Q-p ?> >- M K.i Κιχ< 'hjc A í να ci .u.4 Ct ε & J c<·'
A találmány tárgyát a nemkívánatos fémproteáz aktivitással társuló betegségek, rendellenességek és állapotok kezelésére alkalmazható vegyületek képezik.
Számos szerkezetileg hasonló fémproteáz (MP) a szerkezeti fehérjék lebontását végzi. Ezek a fémproteázok gyakran a sejten belüli mátrixra hatnak, és így részt vesznek a szövet lebontásban és újjáalakításban. Az ilyen fehérjéket fémproteázoknak vagy MP-knek nevezzük. Az MP-knek néhány szekvencia analógiával osztályozott eltérő családja van. Az ismert MP-k néhány családját, valamint példáikat a technika állásában közöljük.
Ezek az MP-k matrix-fémproteázok (MMP-k), cink-fémproteázok, a membránon kötött fémproteázok közül sok, TNF konvertáló enzimek, angiotenzin-konvertáló enzimek (ACE-k) , dezintegráló anyagok, beleértve az ADAM-okat (lásd Wolfsberg et al.; J. Cell Bio. 275-78., 1995. október) és enkefalinázokat. Az MP-k közé tartoznak például az emberi bőr fibroblast kollagenáz, emberi bőr fibroblast zselatináz, emberi köpet kollagenáz, aggrekanáz és zselatináz és az emberi stromelizin. A kollagenáz, stromelizin, aggrekanáz és rokon enzimekről azt gondolják, hogy számos betegség kórisme orvoslásában fontosak.
Az MP inhibitorok potenciális terápiás indikációit a szakirodalom tárgyalja. Lásd például az U.S.P. 5 506 242;
U.S.P. 5 403 952 számú szabadalmi iratokat; WO 96/06074 nemzetközi közzétételi számú, nyilvánosságra hozott szabadalmi iratot; WO 96/00214 nemzetközi közzétételi számú, nyilvánosságra hozott szabadalmi iratot; WO 95/35275; WO 95/35276; WO 95/33731; WO 95/33709; WO 95/32944; WO 95/26989; WO 95/29892; WO 95/24921; WO 95/23790; WO 95/22966; WO 95/19965; WO 95/19956; WO 95/19957; WO 95/19961; WO 95/13289; WO 95/12603; WO 95/09633; WO 95/09620; WO 95/04033; WO 94/25434; WO 94/25435; WO 93/14112; WO 94/0019; WO 93/21942; WO 92/22523; WO 94/10990; WO 93/09090 nemzetközi közzétételi számú szabadalmi iratokat és a GB 2282598 és GB 2268934 számú nagy-britanniai szabadalmi iratokat; az EP 95/684240; EP 574758; EP 575844 számú nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentéseket; a JP 08053403; JP 7304770 számú nyilvánosságra hozott japán szabadalmi bejelentéseket; és Bird és munkatársainak publikációját a J. Med. Chem. 37, 158-69. oldalain (1994) . Az MP inhibitorok potenciális terápiás alkalmazásai például a reumás izületi gyulladás [Mullins, D. E. et al.; Biochem. Biophys. Acta (1983) 695: 117-214.]; csontizületi gyulladás [Henderson, B. et al.; Drugs of the Future (1990) 15:495508] ; tumorsejtek anyagcseréje [ ibid. Broadhurst, M. J., et al.; 276 436 számú (1987-ben nyilvánosságra hozott) európai szabadalmi bejelentés, Reich, R. et al.; 48 Cancer Res. 3307-3312 (1988)]; és különféle fekélyesedések vagy szövetek fekélyesedést okozó állapotai. Fekélyesedést okozó állapotok keletkezhetnek például a szaruhártyában alkáliás égetés eredményeként vagy Pseudomonas aeruginosa, Acanthamoeba; Herpes simplex és vaccinia virus fertőzés eredményeként.
A nemkívánatos fémprot'eáz aktivitással jellemzett egyéb betegségek például a periodontális (fog körüli) betegség, epidermolysis bullosa, láz, gyulladás és scleritis (Vesd össze az
67.534/BE
1995. november 9-én nyilvánosságra hozott WO 95/29892 számú szabadalmi irattal).
Az ilyen fémproteázoknak számos betegségi állapotban való érintettsége miatt megkísérelték ezen enzimek inhibitorainak előállítását. A szakirodalomban számos ilyen inhibitort közölnek. Például az U.S.P. 5 183 900; U.S.P. 4 996 358; U.S.P. 4 711 038; U.S.P. 4 743 587 számú szabadalmi iratok; az 575 844 számú, 1993. december 29-én nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentés; a WO 93/09090 nemzetközi közzétételi számú, 1993. május 13-án nyilvánosságra hozott szabadalmi irat; a 92/17460 számú, 1992. október 15-én nyilvánosságra hozott világ szabadalmi bejelentés; és a 498 665 közzétételi számú, 1992. augusztus 12-én nyilvánosságra hozott európai szabadalmi irat.
A fémproteáz inhibitorok alkalmazhatók a legalább részben strukturális fehérjék lebomlása által okozott betegségek kezelésében. Bár sokféle inhibitort előállítottak, folyamatos igény áll fenn az ilyen betegségek kezelésében alkalmazható potenciális matrix fémproteáz inhibitorokra. Meglepő módon úgy találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületek potenciális fémproteáz inhibitorok.
így a találmány tárgyát a nemkívánatos MP aktivitással jellemzett állapotok és betegségek kezelésére alkalmazható vegyületek képezik.
A találmány tárgyát képezik a fémproteázok potenciális inhibitorai is .
A találmány további tárgyát ilyen inhibitorokat tartalmazó gyógyszerkészítmények képezik.
67.534/BE
Szintén a találmány tárgyát képezi egy eljárás, amely a fémproteázzal kapcsolatos betegségek kezelésére szolgál.
A találmány tárgyát olyan vegyületek képezik, amelyek fémproteázok inhibitoraiként alkalmazhatók, és hatékonyak az ilyen enzimek túlzott aktivitásával jellemzett állapotok kezelésében. A találmány tárgyát különösen az (I) általános képletű vegyület képezi — amely képletben R1 jelentése hidrogénatom;
r2 jelentése hidrogénatom, alkil- vagy acilcsoport;
Ar jelentése COR3 vagy SC^R^ általános képletű csoport; és
R3 jelentése alkoxi-, aril-oxi-, heteroaril-oxi-, alkil-, aril-, heteroaril-, heteroalkil-, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, aril-amino- és alkilaril-aminocsoport;
R4 jelentése alkil-, heteroalkil-, aril- vagy heteroarilszubsztituált vagy szubsztituálatlan csoport;
X jelentése oxigénatom, kénatom, SO, SO2 képletű vagy NR5 általános képletű csoport,
R3 jelentése hidrogénatom, alkil-, heteroalkil-, heteroaril-, arilcsoportok, SO2R6, COR7, CSR^, PO(R9>2 általános képletű csoportok közül függetlenül kiválasztott csoport vagy adott esetben Y-nal vagy W-vel egy gyűrűt formálhat; és
R$ jelentése alkil-, aril-, heteroaril-, heteroalkil-, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, aril-amino-, diaril-amino- és alkilaril-aminocsoport;
R7 jelentése hidrogénatom, alkoxi-, aril-oxi-, heteroaril-oxi-, alkil-, aril-, heteroaril-, heteroalkil-, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, aril-amino- és alkilaril-aminocso
67.534/BE port;
r8 jelentése alkil-, aril-, heteroaril-, heteroalkil-, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, aril-amino-, diaril-amino- és alkilaril-aminocsoport;
R$ jelentése alkil-, aril-, heteroaril-, heteroalkilcsoport;
W jelentése hidrogénatom vagy egy vagy több kisebb alkilcsoport vagy egy alkilén-, arilén- vagy heteroarilén híd két szomszédos vagy nem szomszédos szénatom között (így formálva egy kondenzált gyűrűt);
Y jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport, SR10, SOR^, SCqR^ általános képletü csoportok, alkoxi-, aminocsoport közül függetlenül egy vagy több, az aminocsoport NR11, R1^ általános képletü, RÍl-et és RÍ2_gt egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, heteroalkil-, heteroaril-, aril-, SC^R6, COR7, CSR$, PO(r9)2/ általános képletü csoportok közül választjuk ki; és rIO jelentése hidrogénatom, alkil-, aril-, heteroaril-csoport;
Z jelentése nulla vagy a heterociklusos gyűrűre szubsztituált spiro- vagy oxocsoport.
Ez a szerkezet egy (I) általános képlet szerinti optikai izomert, diasztereoizomert vagy enantiomert vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sóját vagy biológiailag hidrolizálható amidját, észterét vagy imidjét is tartalmazza.
Ezek a vegyületek legalább egy emlős fémproteázt gátló képességgel rendelkeznek. Ennek megfelelően más vonatkozásokban a találmány tárgyát az (I) általános képletü vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és nemkívánatos fémproteáz aktivitás
67.534/BE sal jellemzett betegségeknek ezen vegyületek vagy az őket tartalmazó gyógyszerkészítmények alkalmazásával végzett kezelési eljárásai képezik.
A különösen nemkívánatos helyen (például egy szervben vagy bizonyos típusú sejtekben) levő aktív fémproteázokat célba vehetjük a találmány szerinti vegyületeknek a cél ligandummal való összekapcsolásával, amely egy ezen a helyen található jelzőre (marker), például egy antitestre vagy annak töredékére vagy egy receptor ligandumra specifikus. Az összekapcsolási eljárások a szakterületen ismertek.
A találmány tárgyát képezik különféle egyéb eljárások, amelyek ezen vegyületek egyedülálló tulajdonságait hasznosítják, így a találmány tárgyát egy másik vonatkozásában szilárd hordozókhoz kapcsolt (I) általános képletü vegyületek képezik. Ezeket a konjugátumokat egy igényelt fémproteáz tisztításához affinitás reagensként alkalmazhatjuk.
A találmány tárgyát egy másik vonatkozásában címkéhez kapcsolt (I) általános képletü vegyületek képezik. Mivel a találmány szerinti vegyületek legalább egy fémproteázhoz kapcsolódnak, a címkét viszonylag nagy fémproteáz, előnyösen egy matrix fémproteáz mennyiség jelenlétének in vivo vagy in vitro sejtkultúrában való észlelésére alkalmazhatjuk.
Ezenkívül az (I) általános képletü vegyületeket olyan hordozóanyagokhoz kapcsolhatjuk, amelyek lehetővé teszik ezeknek a vegyületeknek immunizációs protokollokban való alkalmazását, a találmány szerinti vegyületekkel immunreakcióra képes antitestek előállítására. A jellemző összekapcsolási eljárások a szakterü
67.534/BE létén ismertek. Ezeket az antitesteket azután mind a terápiában, mind az inhibitor adagok jelzésében alkalmazhatjuk.
A találmány szerinti vegyületek az emlős fémproteázok, előnyösen matrix fémproteázok inhibitorai. A vegyületek előnyösen (I) általános képletűek vagy ilyen vegyületek gyógyászatilag elfogadható sója vagy biológiailag hidrolizálható amidja, észtere vagy imidje.
A leírásban közölt publikációk és szabadalmak a technika állásának teljes közlésére tett erőfeszítésnek felelnek meg. A leírásban idézett összes közlést hivatkozásként tekintjük.
Definíciók és a kifejezések alkalmazása:
A következő a leírásban alkalmazott kifejezések definícióinak felsorolása.
Az „acil.-t vagy „ karbonil-t olyan csoportként közöljük, amelyet egy karbonsavból a hidroxicsoport eltávolításával formálhatunk [azaz R-C(=O)- csoport] . Előnyös acilcsoportok (például) az acetil-, formil- és propionilcsoport.
Az „acil-oxi egy acil szubsztituenssel rendelkező oxicsoport (azaz -O-acil csoport), például -0-C(=0)-alkilcsoport.
Az „alkoxi-acil egy alkoxi szubsztituenssel (azaz -0-R csoporttal) rendelkező savcsoport [ -C(=0)- csoport] , például —C(=0)-O-alkilcsoport. Ezt a csoportot észternek nevezhetjük.
Az „acil-amino egy acil szubsztituenssel rendelkező aminocsoport (azaz -N-acilcsoport); például -NH-C(=0)-alkilcsoport.
Az „alkenil 2-15 szénatomos, előnyösen 2-10 szénatomos, még előnyösebben 2-8 szénatomos, szubsztituálatlan vagy szubsztituált szénhidrogén lánc-csoport, kivéve, ahol jelezzük. Az alke
67.534/BE nil szubsztituensek legalább egy olefines kettőskötéssel rendelkeznek (beleértve például a vinilt, allilt és butenilt).
Az „alkinil 2-15 szénatomos, előnyösen 2-10 szénatomos, még előnyösebben 2-8 szénatomos, szubsztituálatlan vagy szubsztituált szénhidrogén lánc-csoport, kivéve, ahol jelezzük. A lánc legalább egy szén-szén hármaskötéssel rendelkezik.
Az „alkoxi egy szénhidrogén lánc szubsztituenssel rendelkező oxigéncsoport (azaz -O-alkil vagy -O-alkenilcsoport). Előnyös alkoxicsoportok (például) a metoxi-, etoxi-, propoxi- és allil-oxi csoportok.
Az „alkoxi-alkil egy alkilcsoport, szubsztituálatlan vagy alkoxicsoporttal szubsztituált (azaz -alkil-O-alkilcsoport). Előnyös, ha az alkilcsoport 1-6 szénatomos (még előnyösebben 1-3 szénatomos), és az alkoxicsoport 1-6 szénatomos (még előnyösebben 1-3 szénatomos).
Az „alkil 1-15 szénatomos, előnyösen 1-10 szénatomos, még előnyösebben 1-4 szénatomos szubsztituálatlan vagy szubsztituált telített szénhidrogén lánc-csoport, kivéve, ahol jelezzük. Előnyös alkilcsoportok (például) a szubsztituált vagy szubsztituálatlan metil-, etil-, propil-, izopropil- és butilcsoportok.
A leírásbeli alkalmazás szerint a „spiro-gyűrű vagy „spiro-gyűrűs kifejezés egy olyan gyűrűs csoportnak felel meg, amely egy szénatomon osztozik egy másik gyűrűvel. Az ilyen gyűrűs csoport széngyűrűs vagy heterogyűrűs természetű lehet. A heterociklusos spiro-gyűrű gerincében levő előnyös heteroatomok az oxigén-, nitrogén- és kénatomok. A spiro-gyűrűk szubsztituálatlanok vagy szubsztituáltak lehetnek. Előnyös szubsztituensek az oxo-,
67.534/BE hidroxi-, alkil-, cikloalkil-, arilalkil-, alkoxi-, amino-, heteroalkil-, aril-oxi csoportok, kondenzált gyűrűk (például benzotiol, cikloalkil, heterocikloalkil, benzimidazolok, piridiltiol, stb., amelyek szubsztituáltak is lehetnek) és hasonlók. A heterogyűrű heteroatomja ezenkívül szubsztituált lehet, ha a vegyértékűsége megengedi. Előnyös spiro-gyűrű méretek a 3-7 tagú gyűrűk.
Az alkilén olyan alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoportnak felel meg, amely inkább kétgyökös, mint egy gyökös. A „heteroalkilén hasonlóan, olyan (kétgyökös) alkiléncsoportként definiált, amely láncában egy heteroatommal rendelkezik.
Az „alkil-amino egy (szekunder amin) vagy két (tercier amin) alkil szubsztituenssel rendelkező (azaz -N-alkil) aminocsoport. Például metil-amino- (-NHCH3), dimetil-amino[ -N(CH3)21 f metil-etil-aminocsoport [ -N (CH3) CH2CH3] .
Az „amino-acil egy amino szubsztituenssel rendelkező acilcsoport (azaz -C(=O)-N); például -C(=O)-NH2 acilcsoport. Az amino-acilcsoport aminocsoportja szubsztituálatlan (azaz primer amin) vagy egy alkilcsoporttal (azaz szekunder amin) vagy két alkilcsoporttal (azaz tercier amin) szubsztituált lehet.
Az „aril egy aromás széngyűrű csoport. Előnyös árucsoportok (például) a fenil-, tőül-, xilil-, kumenil-, naftil-, bifenil- és fluorenilcsoportok. Az ilyen csoportok szubsztituáltak vagy szubsztituálatlanok lehetnek.
Az „arilalkil egy árucsoporttal szubsztituált alkilcsoport. Előnyös arilalkilcsoportok a benzil-, fenil-etil- és fenil-propilcsoportok. Az ilyen csoportok szubsztituáltak vagy
67.534/BE szubsztituálatlanok lehetnek.
Az „arilalkil-amino egy arilalkilcsoporttal szubsztituált amincsoport (például -NH-benzilcsoport) . Az ilyen csoportok szubsztituáltak vagy szubsztituálatlanok lehetnek.
Az „aril-amino csoport egy arilcsoporttal szubsztituált amincsoport (azaz -NH-arilcsoport). Az ilyen csoportok szubsztituáltak vagy szubsztituálatlanok lehetnek.
Az „aril-oxi egy aril szubsztituenssel rendelkező oxigéncsoport (azaz -O-arilcsoport). Az ilyen csoportok szubsztituáltak vagy szubsztituálatlanok lehetnek.
A „szénatomos gyűrű egy szubsztituálatlan vagy szubsztituált, telített, telítetlen vagy aromás szénhidrogén gyűrűcsoport. A szénatomos gyűrűk monociklusosak vagy kondenzált, áthidalt vagy spiro-policiklusos gyűrűrendszerek. A monociklusos szénatomos gyűrű általában 4-9 szénatomos, előnyösen 4-7 szénatomos. A policiklusos gyűrűk 7-17 szénatomosak, előnyösen 7-12 szénatomosak. Az előnyös policiklusos rendszerek 5-, 6- vagy 7tagú gyűrűkre kondenzált 4-, 5-, 6- vagy 7-tagú gyűrűk.
A „széngyűrűs-alkil nem szubsztituált vagy egy széngyűrűs gyűrűvel szubsztituált alkilcsoport. A széngyűrű előnyösen aril vagy cikloalkilcsoport; még előnyösebben arilcsoport; hacsak másként nem definiáljuk. Előnyös széngyűrűs alkilcsoportok a benzil-, fenil-etil- és fenil-propilcsoportok.
A „széngyűrűs-heteroalkil nem szubsztituált vagy egy szénatomos gyűrűvel szubsztituált heteroalkilcsoport. A szénatomos gyűrű előnyösen egy aril- vagy cikloarilcsoport; még előnyösebben egy arilcsoport, hacsak másként nem írjuk elő. A hetero
67.534/BE alkilcsoport előnyösen 2-oxa-propil-, 2-oxa-etil-, 2-tiapropilvagy 2-tiaetilcsoport.
A „karboxi-alkil szubsztituálatlan vagy egy karboxi [-C(=O)OH] csoporttal szubsztituált alkilcsoport. Például -CH2-C(=O)OH képletű csoport.
A „cikloalkil egy telített szénatomos gyűrűcsoport. Előnyös cikloalkilcsoportok (például) a ciklopropil-, ciklobutil- és cikiohexilesöpörtök.
A „cikloheteroalkil egy telített heterogyűrűs gyűrűcsoport. Előnyös cikloheteroalkil-csoportok (például) a morfolinil-, piperadinil-, piperazinil-, tetrahidrofuril- és hidantoinil-csoportok.
A „kondenzált gyűrűk olyan gyűrűk, amelyek oly módon egymásra helyezettek, hogy két gyűrű atomon osztoznak. Egy adott gyűrű egynél több másik gyűrűvel kondenzálódhat. Kondenzált gyűrűk heteroaril-, aril és heterociklusos csoportokban vagy hasonlókban lehetnek.
A „heterociklusos-alkil egy heterociklusos gyűrűvel szubsztituált alkilcsoport. A heterociklusos gyűrű előnyösen egy heteroaril- vagy cikloheteroalkil-csoport, még előnyösebben egy heteroarilcsoport. Előnyös heterociklusos alkilcsoportok az 1-4 szénatomos alkilcsoportok, amelyek előnyösen egy rájuk függesztett heteroaril-csoporttal rendelkeznek. Még előnyösebben például piridil-alkilcsoport és hasonló.
A „heterociklusos heteroalkil egy heterociklusos gyűrűvel szubsztituált heteroalkilcsoport. A heterociklusos gyűrű előnyösen egy aril- vagy cikloheteroalkil-csoport, még előnyösebben
67.534/BE egy arilcsoport.
A „heteroatóm nitrogénatom, kénatom vagy oxigénatom. Az egy vagy több heteroatomot tartalmazó csoportok eltérő heteroatomokat tartalmazhatnak.
A „heteroalkenil csoport szénatomokat, és egy vagy két heteroatomot tartalmazó, 3-8 tagú, szubsztituálatlan vagy szubsztituált, telítetlen lánc-csoport. A lánc legalább egy szén-szén kettőskötéssel rendelkezik.
A „heteroalkil szénatomokat és egy vagy két heteroatomot tartalmazó, 2-8 tagú szubsztituálatlan vagy szubsztituált, telített lánc-csoport.
A „heterociklusos gyűrű szénatomokból és egy vagy több heteroatomból álló gyűrűs, szubsztituálatlan vagy szubsztituált, telített, telítetlen vagy aromás gyűrűcsoport. A heterociklusos gyűrűk monociklusos vagy kondenzált, áthidalt vagy spiro gyűrűrendszerek. A monociklusos heterociklusos gyűrűk 3-9 szénatomosak, előnyösen 4-7 szénatomosak. A policiklusos gyűrűk 7-17 szénatomosak, előnyösen 7-13 szénatomosak.
A „heteroaril egy aromás heterociklusos gyűrű, akár monociklusos, akár biciklusos csoport. Előnyös heteroaril-csoportok (például) a tienil-, furil·-, pirrolil-, piridinil-, pirazinil-, tiazolil-, pirimidil-, kinolinil- és tetrazolil-, benzotiazolil, benzofuril-, indolilcsoportok és hasonlók. Az ilyen csoportok szubsztituáltak vagy szubsztituálatlanok lehetnek.
A „haló, halogén, „halogenid klór, bróm, fluor vagy jód atomcsoport. Előnyös halogenidek a bróm, klór és fluor.
Szintén a leírásbeli alkalmazás szerint a kisebb szénhid
67.534/BE rogéncsoport (például kisebb alkilcsoport) egy 1-6 szénatomos, előnyösen 1-4 szénatomos szénhidrogén lánc.
A „gyógyászatilag elfogadható só egy bármilyen savas (például karbonil) csoporttal formált kationos só, vagy egy bármilyen bázikus (például amino) csoporttal formált anionos só. A szakterületen sok ilyen só ismert, ahogyan az 1987. szeptember 11-én nyilvánosságra hozott 87/05297 számú világszabadalmi bejelentésben közük (a leírásban hivatkozásként tekintjük) . Előnyös kationos sók az alkálifém (például nátrium és kálium) sók és alkáliföldfém (például magnézium és kalcium) sók és a szerves sók. Előnyös anionos sók a halogenidek (például klorid sók).
A „biológiailag hidrolizálható amidok a találmány szerinti vegyületek olyan amidjai, amelyek nem zavarják a vegyület inhibíciós aktivitását vagy amelyeket az emlős alany in vívó gyorsan konvertálhat, aktív inhibitort nyerve.
A „biológiailag hidrolizálható hidroxi-imid olyan (I) általános képletű imid, amely nem zavarja ezeknek a vegyületeknek fémproteáz inhibiciós aktivitását vagy amelyeket az emlős alany ín vívó gyorsan konvertál, aktív (I) általános képletű vegyületet nyerve. Az ilyen hidroxi-imidek azok, amelyek nem zavarják az (I) általános képletű vegyületek biológiai aktivitását.
A „biológiailag hidrolizálható észter olyan (I) általános képletű észternek felel meg, amely nem zavarja ezeknek a vegyületeknek fémproteáz inhibiciós aktivitását vagy amelyeket az emlős alany ín vívó gyorsan konvertálhat, aktív (I) általános képletű vegyületet nyerve.
A „szolvát egy komplex, amelyet egy oldott anyag (például
67.534/BE fémproteáz inhibitor) és egy oldószer (például víz) kombinálásával formálunk. Lásd J. Honig és munkatársai; The Van Nostrand Chemist's Dictionary, 650. oldalán (1953). A találmány szerint alkalmazott gyógyászatilag elfogadható oldószerek azok, amelyek nem zavarják a fémproteáz inhibitor biológiai aktivitását (például víz, etil-alkohol, ecetsav, N,N-dimetil-formamid és egyéb, a szakemberek által ismert vagy gyorsan meghatározott oldószerek. )
Az „optikai izomer, „sztereoizomer, „diasztereomer a leírásbeli alkalmazás szerint a standard, szakterületen ismert értelmezésű (vesd össze Hawley' s Condensed Chemical Dictionary, llrh Ed. )
Az (I) általános képletü vegyületek sajátos védett formáinak és egyéb származékainak szemléltetését nem szánjuk korlátozónak. Az egyéb alkalmazható védőcsoportok, sóformák, stb. alkalmazására a szakember képes.
Az előzőekben definiáltak és a leírásbeli alkalmazás szerint, magukat a szubsztituens csoportokat is szubsztituálhatjuk. Az ilyen szubsztitúciót egy vagy több szubsztituenssel végezhetjük. Az ilyen szubsztituenseket C. Hansch és A. Leo; Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology-ban (1979) felsorolják, amelyet a leírásban hivatkozásként tekintünk. Előnyös szubsztituensek (például) az alkil-, alkenil-, alkoxi-, hidroxi-, oxo~, nitro-, amino-, amino-alkil- (például amino-metil-, stb.), ciano-, halo-, karboxi-, alkoxi-aceil(például karboetoxi-, stb.), tiol·-, aril-, cikloalkil-, heteroaril-, heterocikloalkil- (például piperidil-, morfolinil-, pir67.534/BE rolidinil-, stb.), imino-, tioxo-, hidroxi-alkil-, aril-oxi-, arilalkilcsoportok és ezek kombinációi.
A leírásbeli alkalmazás szerint az „emlős fémproteáz emlős forrásokban található bármilyen fémtartalmú enzimet jelent, amely megfelelő vizsgálati körülmények között kollagén, zselatin vagy proteoglükán lebomlásának katalizálására képes. A megfelelő vizsgálati körülményeket megtalálhatjuk például az U.S.P. 4 743 587 számú szabadalmi iratban, Cawston, H., et al.; Anal. Biochem. 99:340-345 oldalakon (1979) található eljárására, Weingarten H., et al.; Biochem. Biophy. Res. Comm. 139:1184-1187. oldalakon (1984) közölt szintetikus szubsztrát alkalmazására hivatkozik. Természetesen, ezen szerkezeti fehérjék lebomlásának analizálására való bármilyen standard eljárást alkalmazhatunk. A leírás szerinti fémproteáz enzimek mind cinktartalmú proteázok, amelyek szerkezetben hasonlóak például az emberi stromelisin-hez vagy bőr fibroblast kollagenázhoz. A bejelentett vegyületeknek fémproteáz aktivitás gátlási képességét természetesen vizsgálhatjuk az előzőekben közölt vizsgálatokkal. Izolált fémproteáz enzimeket vagy egy sor szövetlebontásra képes enzimet tartalmazó nyers extraktot alkalmazhatunk a találmány szerinti vegyületek gátló aktivitásának megerősítésére.
Vegyületek:
A találmány szerinti vegyületeket a találmány összefoglalásában közöljük. Azok a találmány szerinti előnyös vegyületek, amelyekben Z jelentése heterospiro-alkiléncsoport, előnyösen az alap gyűrűszerkezet mellett heteroatomokkal rendelkezik, még előnyösebben az ilyen heterospiro-alkilének 4-5 tagúak. Az elő67.534/BE nyös heteroatomok kétértékűek.
A találmány tárgyát olyan vegyületek képezik, amelyek fémproteázok inhibitoraiként alkalmazhatók, és hatékonyak az ilyen enzimek túlzott aktivitásával jellemzett állapotok kezelésében. A találmány tárgyát különösen az (I) általános szerkezeti képletű vegyület képezi — amely képletben R1 jelentése hidrogénatom;
r2 jelentése hidrogénatom, alkil- vagy acilcsoport;
Ar jelentése COR3 vagy SO2R4 általános képletű csoport; és
R3 jelentése alkoxi-, aril-oxi-, heteroaril-oxi-, alkil-, aril-, heteroaril-, heteroalkil-, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, aril-amino- és alkilaril-aminocsoport;
R4 jelentése alkil-, heteroalkil-, aril- vagy heteroarilszubsztituált vagy szubsztituálatlan csoport;
X jelentése oxigénatom, kénatom, SO, SO2 képletű vagy NR3 általános képletű csoport;
R3 jelentése hidrogénatom, alkil-, heteroalkil-, heteroaril-, arilcsoportok, SO2R3, COR7, CSR3, PO(r9)2, általános képletű csoportok közül függetlenül kiválasztott csoport vagy adott esetben Y-nal vagy W-vel egy gyűrűt formálnak; és
R6 jelentése alkil-, aril-, heteroaril·-, heteroalkil-, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, aril-amino-, diaril-amino- és alkilaril-aminocsoport;
R7 jelentése hidrogénatom, alkoxi-, aril-oxi-, heteroaril-oxi-, alkil-, aril-, heteroaril-, heteroalkil-, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, aril-amino- és alkilaril-aminocsoport ;
67.534/BE «···· « « t · ,
R8 jelentése alkil-, aril-, heteroaril-, heteroalkil-, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, aril-amino-, diaril-amino- és alkilaril-aminocsoport;
R$ jelentése alkil-, aril-, heteroaril-, heteroalkilcsoport;
W jelentése hidrogénatom vagy egy vagy több kisebb alkilcsoport vagy egy alkilén-, ariléncsoport vagy heteroarilén híd két szomszédos vagy nem szomszédos szénatom között (így formálva egy kondenzált gyűrűt);
Y jelentése függetlenül egy vagy több hidrogénatom, hidroxicsoport, SrIO, SOR4, SO2R4 általános képletű csoport, alkoxi-, aminocsoport, az aminocsoport NR1·1, R^·2 általános képletű, R1:L-et és R12-őt egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, heteroalkil-, heteroaril-, aril-, SO2R6, COR7, CSR8, P0(R$)2> általános képletű csoportok közül választjuk ki; és rIO jelentése hidrogénatom, alkil-, aril-, heteroaril-csoport;
Z jelentése nulla vagy a heterociklusos gyűrűre szubsztituált spiro- vagy oxocsoport.
Ez a szerkezet egy (I) általános képlet szerinti optikai izomert, diasztereoizomert vagy enantiomert vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sóját vagy biológiailag hidrolizálható észterét, amidját vagy imidjét is tartalmazza.
Vegyület előállítás:
Az (I) általános képletű hidroxamidos vegyületeket egy sor eljárás alkalmazásával előállíthatjuk. Az általános reakcióvázlatok a következők.
AZ Y CSOPORT ELŐÁLLÍTÁSA
Az Y csoport manipulálásához ismert, hogy a szakember vá67.534/BE
laszthat, az Y csoportot a heterociklusos gyűrű előállítása előtt, után vagy azzal egyidejűleg állítja elő. Az egyszerűség kedvéért a W és Z csoportot a következőkben [A] nem mutatjuk. Az (I) általános képletü vegyületekben egynél több Y és Z csoport lehet. Azoknál a vegyületeknél, amelyekben az Y csoport nem szomszédos a gyűrű nitrogénatommal, a vegyületek előnyös előállítási eljárása az [ A] I. reakcióvázlat szerinti.
Ahol R jelentése egy származtatható vagy manipulálható vagy szubsztituálható csoport, az ilyen vegyületek ismertek vagy ismert eljárásokkal előállíthatók. (A)-t analóg szultám-észterévé konvertáljuk, és az R csoportot manipuláljuk, hogy (B) csoportot adjon ezen lépés vagy egy ezt követő lépés alatt. Y és Z csoportokat az R1 csoportot biztosító megfelelő reakciót követően hozzáadhatjuk vagy átváltoztathatjuk. Ez a lépés például bázikus körülmények közötti hidroxil-aminos kezelést tartalmazhat az (I) általános képletü (C) vegyület biztosításához.
Köztudott, hogy a heterociklusos gyűrű előállításához és formálásához a szakember választhat, az Y csoportot a heterociklusos gyűrű előállítása előtt, után vagy azzal egyidejűleg állítja-e elő. Az egyszerűség kedvéért a W, Y és Z csoportot a következőkben nem szemléltetjük. Az (I) általános képletü vegyületekben egynél több W, Y és Z csoport lehet. Azokra a vegyületekre, amelyekben X jelentése nitrogénatom, az manipulálására szolgáló előnyös eljárást szemléltetjük. A következő [ B] II. reakcióvázlatban L jelentése bármilyen elfogadható távozó csoport, és B jelentése egy zárócsoport, mint az előzőekben. Boc például egy előnyös és a szakterületen ismert zárócsoport. A szakember
67.534/BE
felismeri, hogy a zárócsoport megválasztása a szerves kémia területén dolgozó szakember szakismeretén belül van. így Boc választása nem szükséges, de előnyös.
A heterociklusos gyűrűben egy kénatomot tartalmazó vegyületekhez való előnyös gyűrű formálási eljárásokat a [ C] III. reakcióvázlatban szemléltetjük. Köztudott, hogy a heterociklusos gyűrű előállításához és formálásához a szakember választhat, az Y csoportot a heterociklusos gyűrű előállítása előtt, után vagy azzal egyidejűleg állítja-e elő. Az egyszerűség kedvéért a W, γ és Z csoportot a következőkben nem szemléltetjük. Az (I) általános képletű vegyületekben egynél több W, Y és Z csoport lehet.
A következő [ D] IV. reakcióvázlatban a kénatom X csoporttal rendelkező találmány szerinti vegyületek előállításához egy másik elfogadható stratégiát szemléltetünk. Az eljárás lehetővé teszi egy szultám-észter formálását és azt követően egy kétfunkciós csoporttal való reakciót. A következő reakcióvázlatban közölt hidroxicsoport előnyösen egy primer hidroxicsoport. A gyűrűzárásra standard eljárásokat alkalmazunk. A molekula funkcionalizálását és formálását a előzőkben közöltek szerint végezzük.
Amennyiben X jelentés kénatom, a heterociklusos gyűrű további formálását a gyűrű kialakítása után végezhetjük. A gyűrű kénatom ismert eljárásokkal való oxidálása például a megfelelő szufoxidokat és szulfonokat adhatja, ahogyan az [ E] V. reakcióvázlattal szemléltetjük.
Előnyös gyűrű formálási eljárásokat szemléltetünk a heterociklusos gyűrűben oxigénatomot tartalmazó vegyületekhez. Egy kétfunkciós csoportot, például halogén-hidroxi csoportfélesége67.534/BE két egy aziridinnel reagáltatunk, ahogyan a következőkben szemléltetjük. A halogéncsoport a gyűrűzárási reakciókban alkalmazható távozó csoportként szolgál. A gyűrű formálásánál a találmány szerinti kialakítás a következő (F) VI. reakcióvázlat szerinti .
A Z CSOPORT ELŐÁLLÍTÁSA
A szakember természetesen felismeri, hogy az Y csoport előállítására alkalmazható reakcióvázlatok a Z csoport előállításánál szintén alkalmazhatók, ahogyan az előzőekben megjegyeztük. Az olvasó számára megadunk további előnyös eljárásokat.
Ha a Z csoport egy ketál vagy tioketál csoport, a találmány szerinti vegyűleteket a gyűrűben egy karbonilcsoportot tartalmazó vegyűletből előállíthatjuk. Ilyen vegyűleteket ismert eljárásokkal előállíthatunk, és sok ilyen vegyület ismert vagy a kereskedelemben kapható. így a szakember tisztán látja, hogy egy karbonil vegyületbe bevihető lehet hidroxi-, amino-, imino-, alkoxi-, oxo- vagy bármilyen egyéb csoport. A ketál kialakítása céljából az r! csoport vagy a szultám-észter változtatható.
A találmány szerinti spiro-vegyületek előnyös előállítási eljárása egy karbonil vegyületen keresztül, a szakterületen ismert „védőcsoport technológia — például tioketál vagy ketál és hasonlók — alkalmazása. A ketálokat, acetálokat és hasonlókat a szakterületen ismert eljárásokkal karbonil vegyületekből állítjuk elő. Ilyen karbonil vegyűleteket gyűrűs hidroxi-alkilén-amínokból ketonná oxidáláson át vagy laktámokból állíthatunk elő, amelyek 2-amino-spiro- funkcionalitást biztosítanak.
Hasonló módon különféle vegyűleteket előállíthatunk az előző
67.534/BE reakcióvázlatok útmutatásának alkalmazásával.
Az előző reakcióvázlatokban, amelyekben R1 jelentése alkoxivagy alkil-tiocsoport, a végtermék vegyületekből egy standard alkilmentesitési eljárás [Bhatt, et al.; „Cleavage of Ethers, Synthesis, 249-281. (1983)] alkalmazásával a megfelelő hidroxivagy tiolvegyületek származnak.
Az igényelt termék kihozatalának növelésére ezeket a lépéseket változtathatjuk. A szakember felismeri, hogy a reagensek, oldószerek és hőmérsékletek megfontolt kiválasztása fontos komponense a sikeres szintézisnek. Bár az optimális körülmények, stb. meghatározása rutinszerű, tudomásul kell venni, hogy számos vegyület hasonló módon előállítható az előző reakcióvázlatok útmutatásának alkalmazásával.
A találmány szerinti vegyületek előállításánál alkalmazott kiindulási anyagok ismertek, ismert eljárásokkal előállítottak vagy kiindulási anyagként a kereskedelemben kaphatók.
Elismerjük, hogy a szerves kémiában járatos szakember további irányadás nélkül gyorsan kivitelezi szerves vegyületek standard manipulációit; 'vagyis ilyen manipulációk kivitelezése a szakember munkaterületén és gyakorlatán belül található. Ezek közé tartozik a karbonil vegyületek redukálása megfelelő a alkoholokká, hidroxicsoportok és hasonlók oxidálása, acilezések, aromás szubsztitúciók, mind elektrofil, mind nukleofil, éterezések, észterezés és elszappanosítás és hasonlók, de nem korlátozódnak ezekre. Ilyen manipulációkat például standard szövegekben közölnek, például March; Advanced Organic Chemistry (Wiley), Carey és Sundberg; Advanced Organic Chemistry (2. kötet) és
67.534/BE
Keeting; Heterocyclic Chemistry (mind a 17 kötet).
A szakember gyorsan felismeri, hogy bizonyos reakciók a legjobban akkor valósíthatók meg, ha a molekulában az egyéb funkcionalitásokat fedjük vagy védjük, így elkerülve bármilyen nem kívánatos mellékreakciót és/vagy növelve a reakció kihozatalát. A szakember gyakran védőcsoportokat alkalmaz az ilyen megnövelt kihozatalok eléréséhez vagy a nem kívánatos reakciók elkerüléséhez. Ezek a reakciók a szakirodalomban megtalálhatók és szintén a szakember szakismeretén belül vannak. Sok ilyen manipuláció megtalálható például T. Greene; Protecting Groups in Organic Synthesis-ben. A reakcióképes oldalláncú, kiindulási anyagokként alkalmazott aminosavakat természetesen előnyösen blokkoljuk a nem kívánatos mellékreakciók megakadályozására.
A találmány szerinti vegyületek egy vagy több királis központtal rendelkezhetnek. Ennek eredményeként az ember szelektíven előállíthat egy optikai izomert - beleértve diasztereomert és enantiomert - a másikon felül, például királis kiindulási anyagokkal, katalizátorokkal vagy oldószerekkel vagy mindkét sztereoizomert vagy mindkét optikai izomert előállíthatjuk egyszerre (racém keverék) - beleértve diasztereomereket és enantiomereket. Mivel a találmány szerinti vegyületek létezhetnek racém keverékekben, az optikai izomerek — beleértve diasztereomereket és enantiomereket — vagy sztereoizomerek keverékeit ismert eljárások, például királis sók, királis kromatográfia és hasonlók alkalmazásával szétválaszthatjuk.
Ezenkívül elismert, hogy az egyik optikai izomer — beleértve diasztereomereket és enantiomereket — vagy sztereoizomer a má67.534/BE
:.:.: :. : .« • ·· ·· ··· · · · síkhoz képest kedvező tulajdonságokkal rendelkezhet. így amikor a találmány leírásánál és az igénypontok közlésénél egy racém keveréket közlünk, akkor világosan mindkét optikai izomert figyelembe vesszük — beleértve diasztereomereket és enantiomereket — vagy a másiktól lényegében mentes sztereoizomereket írjuk le, illetve közöljük az igénypontokban.
Alkalmazási eljárások
A testben található fémproteázok (MP-k) részben a fehérjéket és glükoproteineket tartalmazó sejten kívüli matrix lebontásával működnek. Ezek a fehérjék és glukoproteinek fontos szerepet játszanak a testben a szövet méretének, alakjának, szerkezetének és stabilitásának megtartásában. A fémproteázok inhibitorai a legalább részben ilyen fehérjék lebomlása által okozott betegségek kezelésére alkalmazhatók. Közismert, hogy az MP-k közvetlenül érintettek a szövet újra modellezésében. Ennek az aktivitásnak eredményeként állíthatjuk, hogy aktívak sok rendellenességnél, akár a:
• szövetek lebontásában; beleértve a degeneratív betegségeket, például izületi gyulladást, sclerosis multiplexet és hasonlókat; a testben levő szövetek daganatos elváltozását vagy mobilitását;
• a szövetek újra modellezésénél, beleértve a fibrózis betegséget, hegesedést (scarring), jóindulatú hyperplasia-t és hasonlókat.
A találmány szerinti vegyületek kezelik ezen proteáz csoportok nemkívánatos vagy emelt aktivitásával jellemzett rendellenességeket, betegségeket és/vagy nemkívánatos állapotokat. A ve67.534/BE gyületeket például azoknak a proteázoknak gátlására alkalmazhatjuk, amelyek • elpusztítják a szerkezeti fehérjéket (azaz a szövet-stabilitást és -szerkezetet fenntartó fehérjéket);
• zavarják az egymásközti/sejten belüli jelzéseket, beleértve a citokin felszabályozásban érintetteket és/vagy a citokin kezelést és/vagy gyulladást, a szövet lebomlást és egyéb betegségeket [Mohler KM, et al.; Nature, 370, 218220 (1994), Gearing AJH, et al.; Nature, 370, 555-557 (1994), McGeehan GM, et al.; Nature, 370, 558-561 (1994)] , és/vagy • elősegítik a nemkívánatos folyamatokat a kezelendő alanyban, például a sperma érési folyamatokban, tojás megtermékenyítésben és hasonlókban.
A leirásbeli alkalmazás szerint az „MP-hez kapcsolódó rendellenesség vagy az „MP-hez kapcsolódó betegség olyan dolog, amely a betegség vagy rendellenesség biológiai megnyilvánulásában; a rendellenességhez vezető biológiai kaszkádban; vagy a rendellenesség szimptómájaként nemkívánatos vagy emelt MP aktivitást foglal magában. Az MP-nek ez az „érintettsége tartalmazza;
• A nem kívánatos vagy emelt MP aktivitást, mint a rendellenesség vagy biológiai megnyilvánulás egyik „okát, az aktivitás akár genetikailag növelt, fertőzéssel, autoimmunitással, akár trauma, biomechanikai okok, életvitel (például elhízottság) vagy néhány egyéb ok által emelt;
• Az MP a betegség vagy rendellenesség megfigyelhető meg67.534/BE nyilvánulásának része. Vagyis a betegség vagy rendellenesség mérhető a megnőtt MP aktivitásban kifejezve vagy klinikai szempontból a nemkívánatos vagy emelt MP aktivitás jelzi a betegséget. Az MP-knek nem kell a betegség vagy rendellenesség „próbájának lenni;
• A nemkívánatos vagy emelt MP aktivitás annak a biokémiai vagy sejt kaszkádnak része, amely a betegséget vagy rendellenességet eredményezi vagy azzal kapcsolatos. Ebben a vonatkozásban az MP aktivitás gátlása zavarja a kaszkádot és így szabályozza a betegséget.
Sok MP előnyösen nem egyenletesen oszlik el az egész testben. így a különbféle szövetekben kifejezett MP megoszlás gyakran jellemző azokra a szövetekre. Az ízületekben levő szövetek lebomlásában érintett fémproteázok megoszlása például nem ugyanaz, mint az egyéb szövetekben található fémproteázok megoszlása, így, bár az aktivitáshoz vagy hatékonysághoz nem alapvető, bizonyos rendellenességeket előnyösen kezelünk olyan vegyületekkel, amelyek a test érintett szöveteiben vagy területein található sajátos MP-kre hatnak. Egy olyan vegyület például, amely az ízületekben található MP-hez (például kondrociták) nagyobb mértékű affinitást és gátlást mutat, előnyösebb lehet egy ott talált betegség kezelésére, mint egyéb kevésbé specifikus vegyületek.
Ezenkívül bizonyos inhibitorok bizonyos szövetek számára biológiailag jobban hozzáférhetők, mint mások, és az inhibitornak ez a hozzáértő megválasztása — az előzőek közölt szelektivitással — biztosítja a rendellenesség, betegség vagy nem kívánatos állapot sajátos kezelését. Ezek a találmány szerinti vegyületek
67.534/BE például eltérnek a központi idegrendszerbe való behatolási képességükben. így a vegyületeket megválaszthatjuk úgy, hogy különösen a központi idegrendszeren kívül található MP-ken keresztül hozzanak létre összekapcsolási hatásokat.
Egy bizonyos MP-re az MP inhibitor specifikusságának meghatározása a szakember szakismeretén belül van. Megfelelő vizsgálati körülményeket találhatunk a szakirodalomban. Stromelizínre és kollagenázra ismertek a specifikussági vizsgálatok. Az U.S.P. 4 743 587 számú szabadalmi irat például Cawston és munkatársai; Anal. Biochem. 99:340-345. oldalak (1979) eljárására hivatkozik. Egy vizsgálatban szintetikus szubsztrát alkalmazását közük Weingarten, H. és munkatársai; Biochem. Biophy. Rés. Comm. 139:1184-1187 (1984). Természetesen alkalmazhatunk bármilyen, MP-k szerkezeti fehérjék lebontását analizáló standard eljárást. A találmány szerinti vegyületeknek a fémproteáz aktivitást gátló képességét természetesen vizsgálhatjuk a szakirodalomban található módszerekkel vagy azok változataival. Izolált fémproteáz enzimeket vagy szövetlebontásra képes enzimek sorát tartalmazó nyers extraktokat alkalmazhatunk a találmány szerinti vegyületek gátló tevékenységének megerősítésére.
A találmány szerinti vegyületek MP gátlási hatása eredményeként a találmány szerinti vegyületeket alkalmazhatjuk a következő, fémproteáz aktivitás alapú rendellenességek kezelésére.
A találmány szerinti vegyületeket megelőzési vagy akut kezelésre is alkalmazhatjuk. Ezeket beadhatjuk a gyógyítás vagy farmakológia területén járatos szakember által igényelt bármilyen módon. A szakember számára azonnal nyilvánvaló, hogy a beadás
67.534/BE előnyös módozatai a kezelendő betegségi állapottól és a választott adagolási formától függnek. A szervezeti beadáshoz előnyösek perorális és parenterális módozatok. ♦
A szakember azonban gyorsan felismeri, hogy sok rendellenességnél előnyös az MP inhibitornak közvetlenül az érintett területre való beadása. Előnyös lehet például az MP inhibitorok beadása közvetlenül a betegség vagy állapot területére, például a sebészeti sérüléssel (például érsebészet) érintett területre, hegesedéssel vagy égéssel érintett területre (például helyileg a bőrre) .
Mivel az MP-k érintettek a csont újra formálásában, a találmány szerinti vegyületeket alkalmazhatjuk a protézis meglazulásának megakadályozására. A szakterületen ismert, hogy idővel a protézisek meglazulnak, fájdalmassá válnak, és további csontsérülést eredményezhetnek, így igényelve helyettesítést. Az ilyen protézisek helyettesítési igénye tartalmazza például a izületi pótlásokat (például csípő, térd és váll pótlásokat), fog protézist, beleértve fogsorokat, hidakat és a felső állkapocshoz és/vagy alsó állkapocshoz erősített protézist.
Az MP-k aktívan részt vesznek a szív és véredény rendszer újra formálásában is (például a szívszélhüdésnél). Felmerült az elgondolás, hogy az érsebészet vártnál nagyobb hosszú távú hibaarányának (újra elzáródás idővel) egyik oka a nemkívánatos MP aktivitás vagy a test által az edény alapmembrán „sérüléseként való felismerésre való nagyobb reagálás. így az indikációkban, például tágult szívizom bántalom, szívszélhűdés, atherosclerosis, vérlemezke törés, ismételt perfúziós (reperfusion) sérülés,
67.534/BE ischemia, krónikus obstruktív tüdőbaj, érsebészeti restenosis és aortás aneurizma esetén, az MP aktivitás szabályozása növelheti bármilyen egyéb kezelés hosszú távú sikerét vagy önmagában kezelés lehet.
Bőrápolásnál az MP-k érintettek a bőr megújításában vagy „cseréjében (turnover). Eredményül az MP-k szabályozása javítja a bőrbetegségek kezelését, beleértve a ráncosodás javítását, az ultraibolya sugárzás által indukált bőrkárosodás javítását, de nem korlátozódik ezekre. Egy ilyen kezelés megelőző kezelést vagy a fiziológiai megnyilvánulások nyilvánvalóvá válása előtti kezelést tartalmaz. Az MP-t például alkalmazhatjuk az ultraibolya károsodás megakadályozására expozíció előtti előkezelésként és/vagy az expozíció alatt vagy után, az expozíció utáni károsodás megakadályozására vagy minimálisra csökkentésére. Az MP-k ezenkívül érintettek az abnormális szövetekkel kapcsolatos bőr rendellenességekben és betegségekben, amelyek abnormális bőrcseréből származnak, amely fémproteáz aktivitást tartalmaz, például epidermolysis bullosa, pszoriázis, szklerodermia és atopic dermatitis. A találmány szerinti vegyületeket alkalmazhatjuk a bőr „normális sérülési következményeinek, például a szövetek égést követő hegesedésének vagy „összehúzódásának kezelésére. Az MP inhibitorok alkalmazhatók a bőrt érintő sebészeti beavatkozásoknál is, a hegesedés megakadályozására és a normális bőrképződés serkentésére, beleértve az olyan alkalmazásokat, mint végtag visszaillesztés és nehezen gyógyuló műtéti beavatkozás (akár lézeres akár vágásos).
Ezenkívül az MP-k összefüggésben vannak egyéb szövetek, pél
67.534/BE dául csont, nem szabályos megújulását tartalmazó rendellenességekkel, például otoszklerózis-nál és/vagy oszteoporózis-nál, vagy sajátos szerveknél, például máj zsugorodásnál és fibrotikus tüdőbajnál. Hasonló módon, olyan betegségeknél, mint a szklerózis multiplex, az MP-k részt vehetnek a vér agyi gátlás és/vagy az idegszövet mielinhüvelyének rendellenes megújításában. így az MP aktivitás szabályozását az ilyen betegségek kezelésében, megelőzésében és szabályozásában stratégiaként alkalmazhatjuk.
Úgy véljük, hogy az MP-k sok fertőzésben is érintettek, beleértve a citomegalovírust [ CMV] , retinitiszt; HÍV vírust és az általa okozott szindrómát, az AIDS-et.
Az MP-k részt vehetnek külön erezettség kialakításában, ahol a környező szövetet le kell bontani, az új véredények lehetővé tételéhez, például angiofibrómánál és hemangiómánál.
Mivel az MP-k lebontják a sejten kívüli mátrixot, ezeknek az enzimeknek inhibitorait alkalmazhatjuk születésszabályozási szerekként, például ovuláció megakadályozásánál, a spermának az ovum sejten kívüli miliőjébe és azon átszivárgásának megakadályozásánál, a megtermékenyített ovum inplantálásánál és a sperma érés megakadályozásánál.
Ezenkívül figyelembe vehetjük ezeket a koraszülés megakadályozásánál vagy leállításánál.
Mivel az MP-k érintettek a gyulladásos reakcióban és a citokinek termelésében, a vegyületek gyulladásgátlóként szintén alkalmazhatók olyan betegségeknél, amelyek túlnyomórészt gyulladásosak, beleértve gyulladásos bélgyulladást, Crohn-féle betegséget, fekélyesedő vastagbélgyulladást, pankreatitiszt, diveti
67.534/BE culitist, asztmát és hasonló tüdőbetegséget, köszvényt és a Reiter-féle szindrómát.
Ahol a rendellenesség oka az autoimmunitás, ott az immunreakció gyakran kiváltja az MP és citokin aktivitást. Az ilyen autoimmun rendellenességek kezelésénél az MP-k szabályozása alkalmazható kezelési stratégia. így az MP inhibitorokat alkalmazhatjuk rendellenességek kezelésére, beleértve lupus erithmatosist, ankylosing spondylitist és autoimmun keratitist. Az autoimmun terápia mellékhatásai néha az MP-kkel orvosolt egyéb betegségek súlyosbodását eredményezik, így az MP inhibitor terápia hatékony még például az autoimmun terápia által indukált fibrózisra.
Ezenkívül egyéb fibrotikus betegségek alkalmasak az ilyen típusú terápiára, beleértve tüdőbajt, bronchitist, tüdőtágulást, cisztás fibrózist, akut légzési probléma szindrómát (különösen az akut fázisreakciót).
Ahol az MP-k exogén ágensek által végzett nemkívánatos szövetlebontásban érintettek, ezeket kezelhetjük MP inhibitorokkal. Ezek hatékonyak például csörgőkígyó harapás ellenszereként, mint antivessicants, allergiás gyulladás, septicemia és sokk kezelésében. Ezenkívül alkalmazhatók parazita ellenes szerként (például maláriánál) és fertőzés elleni szerként. Például úgy vélik, hogy alkalmazhatók vírusfertőzés kezelésére vagy megakadályozására, beleértve a herpeszt, „megfázást (például rhinovirális fertőzést), mengitist, hepatitiszt eredményező fertőzéseket, a HÍV fertőzést és AIDS-et.
Úgy véljük, hogy az MP inhibitorok Alzheimer kór, amyo
67.534/BE trophikus lateral sclerosis (ALS), izomsorvadás, diabetes által eredményezett vagy abból keletkező komplikációk - különösen a szövet életképességének elvesztésével, koagulálással járók Graft vs. Host betegség, leukémia, cachexia, anorexia, proteinuria kezelésére és talán a hajnövekedés szabályozására alkalmazhatók.
Néhány betegségnél, állapotnál vagy rendellenességnél az MP gátlást az előnyös kezelési eljárásnak tartjuk. Ilyen betegségek, állapotok vagy rendellenességek az arthritis (beleértve osteroarthritist és reumás arthritist), rák (különösen a tumor növekedés és anyagcsere megakadályozása vagy megállítása), szem rendellenességek (különösen a szaruhártya fekélyesedés, szaruhártya gyógyulás hiánya, foltos degenerálódás és pterigium) és az ínybetegség (különösen a periodontális betegség és ínygyulladás) .
Az arthritis (beleértve osteroarthritist és reumás arthritist) kezelésére azok a vegyületek előnyösek, amelyek szelektívek a fémproteázokra és a dezintegrin fémproteázokra, de nem korlátozódnak ezekre.
A rák (különösen a tumor növekedés és anyagcsere megakadályozására vagy megállítására) kezelésére azok a vegyületek előnyösek, amelyek kedvezően gátolják a zselatinázokat vagy a IV típusú kollagenázokat, de nem korlátozódnak ezekre.
A szem rendellenességek (különösen a szaruhártya fekélyesedés, szaruhártya gyógyulás hiánya, foltos degenerálódás és pterigium) kezelésére azok a vegyületek előnyösek, amelyek általában gátolják a fémproteázokat, de nem korlátozódnak ezekre. Eze
67.534/BE két a vegyűleteket előnyösen helyileg, még előnyösebben cseppként vagy gélként alkalmazzuk.
Az ínybetegségek (különösen a periodontális betegség és ínygyulladás) kezelésére azok a vegyületek előnyösek, amelyek kedvezően gátolják a kollagenázokat, de nem korlátozódnak ezekre.
Készítmények:
A találmány szerinti készítmények:
(a) az (I) általános képletü vegyület biztonságos és hatékony mennyiségét; és (b) egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot tartalmaznak .
Számos betegség ismert, amelyeket a túlzott vagy nemkívánatos fémproteáz aktivitás kapcsol össze, ahogyan az előzőekben tárgyaltuk. Ezek a tumor metastasis, osteroarthritis, reumás arthritis, bőrgyulladás, fekélyesedések, különösen a szaruhártyáé, fertőzésre való reagálás, periodontitis és hasonlók. A találmány szerinti vegyűleteket így alkalmazhatjuk a nem kívánatos aktivitást tartalmazó állapotok terápiájában.
A találmány szerinti vegyűleteket ennélfogva ezeknek az állapotoknak kezelésére vagy megelőzésére való alkalmazáshoz gyógyszerkészítményekké formálhatjuk. Standard gyógyszer formálási technikákat alkalmazunk, például a Remington' s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Eaton, Pa., legutolsó kiadásában közölteket.
Az (I) általános képletü vegyület „biztonságos és hatékony mennyisége az a mennyiség, amely emlős alanyban az aktivitási hely(ek)en kedvezőtlen mellékhatások (például toxicitás, irritá
67.534/BE ció vagy allergiás reakció) nélkül, arányos és ésszerű előny/kockázat arányokkal, a találmány szerint alkalmazva hatékony a fémproteázok gátlásában. A jellemző „biztonságos és hatékony mennyiség nyilvánvalóan változik olyan tényezőkkel, mint a sajátos kezelendő állapot, a paciens fizikai állapota, a kezelés időtartama, az egyidejű terápia természete (ha van), a szándékolt sajátos adagolási forma, az alkalmazott hordozóanyag, az (I) általános képletű vegyület oldhatósága abban és a készítményhez igényelt adagolási rend.
A találmány szerinti készítmények a találmány szerinti vegyületen kívül gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot tartalmaznak. A „gyógyászatilag elfogadható hordozóanyag kifejezés a leírásbeli alkalmazása szerint egy vagy több kompatíbilis szilárd vagy folyékony töltő hígitószert vagy kapszulázó anyagot jelent, amelyek emlősnek beadásra alkalmasak. A „kompatibilis kifejezés a leírásbeli alkalmazása szerint azt jelenti, hogy a készítmény komponensei az illető vegyülettel és egymással oly módon összekeverhetők, a szokásos alkalmazási helyzetekben nincs közöttük a készítmény gyógyászati hatékonyságát lényegesen csökkentő kölcsönhatás. A gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagnak természetesen kielégítően nagy tisztaságúnak és kielégítően kis toxicitásúnak kell lennie, hogy megfelelőnek tartsuk azokat a kezelendő állatnak, előnyösen emlősnek való beadásra.
Néhány gyógyászatilag elfogadható hordozóanyag vagy azok komponensei például a cukrok, például laktóz, glükóz és szacharóz; keményítők, például kukoricakeményítő és burgonyakeményítő; cellulóz és származékai, például (karboxi-metil)cellulóz nátri
67.534/BE umsó, etil-cellulóz és metil-cellulóz; porított tragakant; maláta; zselatin; talkum; szilárd kenőanyagok, például sztearinsav és magnézium-sztearát; kalcium-szulfát; növényi olajok, például mogyoró-olaj, gyapotmag-olaj, szezám-olaj, olívaolaj, kukoricaolaj és kakaócserje olaja; poliolok, például propilénglikol, glicerin, szóróit, mannit és polietilénglikol; alginsav; emulgeálószerek, például a TWEEN-ek; nedvesítőszerek, például lauril-szulfát nátriumsó; színezőanyagok; aromaanyagok; tablettázó szerek, stabilizáló szerek; antioxidánsok; tartósítószerek; pirogén mentes víz; izotóniás sóoldat; és foszfát puffer oldatok.
Az illető vegyülettel együttesen alkalmazandó gyógyászatilag elfogadható hordozóanyag kiválasztását alapvetően a vegyület beadási módja határozza meg.
Ha a találmány szerinti vegyületet injektálni szándékozzuk, akkor a gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagnak steril, fiziológiai konyhasó oldatnak kell lenni, vérrel kompatíbilis szuszpendáló szerrel, amelynek pH értékét körülbelül 7,4-re kell beállítani .
Különösen szisztematikus beadáshoz való gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagok a cukrok, keményítők, cellulóz és ezek származékai, maláta, zselatin, talkum, kalcium-szulfát, növényi olajok, szintetikus olajok, poliolok, alginsav, foszfát puffer oldatok, emulgeálószerek, izotóniás sóoldat és pirogén mentes víz. Parenterális beadáshoz előnyös hordozóanyagok a propilénglikol, etil-oleát, pirrolidon, etil-alkohol és szezám-olaj. A parenterális beadásra szolgáló készítményekben a gyógyászatilag elfogadható hordozóanyag előnyösen legalább körülbelül 90 tömeg%
67.534/BE a teljes készítményre vonatkoztatva.
A találmány szerinti készítményeket előnyösen egység-adag formában biztosítjuk. A leírásbeli alkalmazás szerint az „egység-adag forma kifejezés egy olyan találmány szerinti készítmény, amely az (I) általános képletű vegyület, állatnak, előnyösen emlős alanynak, egy adagban, jó orvoslási gyakorlat szerint való beadásra megfelelő mennyiségét tartalmazza. Ezek a készítmények előnyösen körülbelül 5-1000 mg, még előnyösebben körülbelül 10-500 mg, még előnyösebben körülbelül 10-300 mg (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak.
A találmány szerinti készítmények számos, (például) orális, végbélen át történő, helyi, orrba, szembe vagy parenterális beadásra megfelelő forma bármelyikében lehetnek. Az igényelt beadás sajátos módjától függően alkalmazhatjuk a szakterületen jól ismert gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagok sorát. Ezek szilárd vagy folyékony töltőanyagok, hígítószerek, hidrotrópok, felületaktív anyagok és kapszulázó anyagok. Adott esetben alkalmazható gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagok lehetnek azok, amelyek nem zavarják az (I) általános képletű vegyület inhibitor aktivitását. Az (I) általános képletű vegyülettel kapcsoltan alkalmazott hordozóanyag mennyisége elégséges az (I) általános képletű vegyület egység-adagjának beadására szolgáló gyakorlati anyagmennyiség biztosításához. A találmány szerinti eljárásokban alkalmazható adagolási formák előállítására szolgáló technikákat és készítményeket a következő hivatkozásokban közük, amelyek mindegyikét hivatkozásként tekintjük a leírásban: Modern Pharmaceutics, Chapter 9 and 10 (Banker & Rhodes, szerkesztők,
67.534/BE
1979); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); és Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2d Edition^ (1976).
A találmány tárgyát képező vegyületen kívül a találmány szerinti készítmények egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot tartalmaznak. A „gyógyászatilag elfogadható hordozóanyag kifejezés a leírásbeli alkalmazás szerint egy vagy több kompatíbilis szilárd vagy folyékony töltő hígítószert vagy kapszulázó anyagot jelent, amelyek emlősnek beadásra alkalmasak. A „kompatibilis kifejezés a leírásbeli alkalmazás szerint azt jelenti, hogy a készítmény komponensei a találmány tárgyát képező vegyülettel és egymással oly módon összekeverhetők, hogy a szokásos alkalmazási helyzetekben nincs közöttük a készítmény gyógyászati hatékonyságát lényegesen csökkentő kölcsönhatás. A gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagnak természetesen kielégítően nagy tisztaságúnak és kielégítően kis toxicitásúnak kell lennie, hogy megfelelőnek tartsuk azokat a kezelendő állatnak, előnyösen emlősnek való beadásra.
Néhány gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagként szolgáló anyag vagy azok komponensei például a cukrok, például laktóz, glükóz és szacharóz; keményítők, például kukoricakeményítő és burgonyakeményítő; cellulóz és származékai, például (karboxi-metil)cellulóz nátriumsó, etil-cellulóz és metil-cellulóz; porított tragakant; maláta; zselatin; talkum; szilárd kenőanyagok, például sztearinsav és magnézium-sztearát; kalcium-szulfát; növényi olajok, például mogyoró-olaj, gyapotmag-olaj, szezám-olaj, olívaolaj, kukoricaolaj és kakaócserje olaja; poliolok, például
67.534/BE propilénglikol, glicerin, szorbit, mannit és polietilénglikol; alginsav; emulgeáló szerek, például a TWEENS; nedvesítőszerek, például lauril-szulfát nátriumsó; színező anyagok; aroma anyagok; tablettázó szerek, stabilizáló szerek; antioxidánsok; tartósítószerek; pirogén mentes víz; izotóniás sóoldat; és foszfát puffer oldatok.
Az illető vegyülettel együttesen alkalmazandó gyógyászatilag elfogadható hordozóanyag kiválasztását alapvetően a vegyület beadási módja határozza meg.
Ha az illető vegyületet injektálni szándékozzuk, akkor a gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagnak steril, fiziológiai konyhasó oldatnak kell lenni, vérrel kompatíbilis szuszpendáló szerrel, amelynek pH értékét körülbelül 7,4~re kell beállítani.
Különféle orális adagolási formákat alkalmazhatunk, beleértve szilárd formákat, mint tablettákat, kapszulákat, szemcséket és ömlesztett porokat. Ezek az adagolási formák biztonságos és hatékony mennyiségű, szokásosan legalább körülbelül 5% és előnyösen körülbelül 25-50% közötti (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak. A tabletták préselt, bélben oldódó bevonatos, cukor bevonatos, film bevonatos vagy többszörösen préselt tabletták lehetnek, megfelelő kötőanyagokat, kenőanyagokat, hígítószereket, dezintegráló szereket, színező anyagokat, aromaanyagokat, gördülékenységet elősegítő szereket és megolvasztó szereket tartalmaznak. A folyékony orális adagolási formák vizes oldatok, emulziók, szuszpenziók, nem pezsgő szemcsékből helyreállított oldatok és/vagy szuszpenziók és pezsgő készítményekből helyreállított pezsgő készítmények, amelyek megfelelő oldószereket, tar
67.534/BE tósítószereket, emulgeálószereket, szuszpendáló szereket, hígítószereket, édesítőszereket, megolvasztó szereket, színező anyagokat és ízesítő szereket tartalmaznak.
A szakterületen jól ismert a szájon át való beadásra szolgáló egység-adagolási formák előállításánál megfelelő gyógyászatiig elfogadható hordozóanyag. A tabletták jellemzően hagyományos gyógyászatilag elfogadható hatáserősítő adalékanyagokat inert hígítószerként, például kalcium-karbonátot, nátrium-karbonátot, mannitot, laktózt és cellulózt; kötőanyagokat, például keményítőt, zselatint és szacharózt; dezintegráló szereket, például keményítőt, alginsavat és kroszkarmelózt; kenőanyagokat, például magnézium-sztearátot, sztearinsavat és talkumot tartalmaznak. A porkeverékek gördülékenységének javítására síkosító anyagokat, például szilicium-dioxidot alkalmazhatunk. Színező anyagokat, például az FD&C festékeket a külső megjelenéshez adagolhatunk. Az édesítőszereket és aromaanyagokat, például aszpartamot, szacharint, mentolt, borsmentát és gyümölcsaromákat rágható tablettákhoz alkalmazhatjuk hatást fokozó adalékanyagokként. A kapszulák jellemzően egy vagy több szilárd hígítószert tartalmaznak az előzőekben közöltek közül. A hordozóanyag komponensek kiválasztása másodlagos megfontolásoktól függ, mint íz, költség és eltarthatóság, amelyek a találmány céljaira nem kritikusak, és a szakember könnyen előállíthatja azokat.
A perorális készítmények szintén folyékony oldatokat, emulziókat, szuszpenziókat és hasonlókat tartalmaznak. Az ilyen készítmények előállításához megfelelő gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagok a szakterületen jól ismertek. A szirupokhoz,
67.534/SE elixirekhez, emulziókhoz megfelelő hordozóanyagok jellemző komponensei etil-alkohol, glicerin, propilénglikol, polietilénglikol, folyékony szacharóz, szóróit és víz. A szuszpenziókhoz jellemző szuszpendáló szerek a metil-cellulóz, (karboxi-metil)cellulóz nátriumsó, AVICEL RC-591, tragakant és nátrium-alginát; jellemző nedvesítőszerek a lecitin és polysorbate 80; és jellemző tartósítószerek a metil-parabén és nátrium-benzoát. A perorális folyékony készítmények egy vagy több előzőekben közölt komponenst, például édesítőszereket, aromaanyagokat és színezőanyagokat szintén tartalmazhatnak.
Az ilyen készítményeket hagyományos eljárásokkal, jellemzően pH érték vagy idő függő bevonatokkal be is vonhatjuk oly módon, hogy a találmány szerinti vegyületet a gyomor-bél traktusban a kívánatos helyi alkalmazás szomszédságában vagy különböző időpontokban bocsátja ki, az igényelt hatás megnyújtására. Az ilyen adagolási formák jellemzően egy vagy több cellulóz-acetát-ftalátot, poli(vinil-acetát)-ftalátot, (hidroxi-propil)-metilcellulóz-ftalátot, etilcellulózt, Eudragit bevonatot, viaszokat és sellakot tartalmaznak, de nem korlátozódnak ezekre.
A találmány szerinti készítmények adott esetben egyéb gyógyszer hatóanyagokat tartalmazhatnak.
A találmány szerinti vegyületek szisztematikus szállításának elérésére alkalmazható egyéb vegyületek nyelv alatti, orális és nazális adagolási formákat tartalmaznak. Az ilyen készítmények jellemzően egy vagy több oldható töltőanyagot, például szacharózt, szorbitot és mannitot; és kötőanyagokat, például akácot, mikrokristályos cellulózt, (karboxi-metil)cellulózt és (hidroxi67.534/BE
-propil)-metilcellulózt tartalmaznak. Az előzőekben közölt síkosító anyagokat, kenőanyagokat, édesítőszereket, színezékeket, antioxidánsokat és aroma anyagokat szintén beletehetjük.
A találmány szerinti készítményeket egy alanynak helyileg is beadhatjuk, például a készítménynek közvetlen elhelyezésével vagy szétoszlatásával az alany felhám- vagy hámszövetén vagy egy „útvonal-on át bőrön keresztül. Az ilyen készítmények például arcvizek, krémek, oldatok, gélek és szilárd anyagok. Ezek a helyi készítmények az (I) általános képletű vegyületnek biztonságos és hatékony mennyiségét, szokásosan legalább körülbelül 0,1%-ot és előnyösen körülbelül 1-5%-ot tartalmaznak. A helyi alkalmazáshoz megfelelő hordozóanyagok előnyösen folytonos filmként helyben maradnak a bőrön, és ellenállnak az izzadással vagy vízbe merítéssel való eltávolításnak. A hordozóanyag általában szerves természetű, és az (I) általános képletű vegyület diszpergálására vagy oldására képes. A hordozóanyag gyógyászatilag elfogadható lágyítószer, emulgeálószer, sűrítőszer, oldószer és hasonló lehet.
Beadási eljárások:
A találmány tárgyát képezik eljárások is, állatban, előnyösen emlős alanyban a túlzott vagy nemkívánatos fémproteáz aktivitással társuló rendellenességek kezelésére vagy megelőzésére, az illető alanynak az (I) általános képletű vegyület biztonságos és hatékony mennyiségének beadásával. A leírásbeli alkalmazás szerint a „túlzott vagy nemkívánatos fémproteáz aktivitással társuló rendellenesség bármilyen rendellenesség, amelyet fehérjék lebomlása jellemez. A találmány szerinti eljárásokat alkal67.534/BE mázhatjuk a rendellenességek, például osteoarthritis, periodontitis, szaruhártya fekélyesedés, tumor invázió és reumás arthritis kezelésére.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket és készítményeket alkalmazhatjuk helyileg vagy szervezetileg. A szervezeti alkalmazás az (I) általános képletű vegyületnek a test szöveteibe való juttatására szolgáló bármilyen eljárást tartalmaz, például ízületbe (különösen reumás arthritis kezelésénél), intrathecális, epidurális, izomba, bőrön keresztül, intravénás, intraperitoneális, szubkután, szublingual, rektális és orális beadást. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket előnyösen orálisan adagoljuk.
A beadandó inhibitor sajátos adagolása, valamint a kezelés időtartama és az, hogy a kezelés helyi-e vagy szervezeti, egymástól független. Az adagolási és kezelési rend olyan tényezőktől is függ, mint az alkalmazott sajátos (I) általános képletű vegyület, a kezelési indikáció, az (I) általános képletű vegyületnek minimális inhibitor koncentrációk elérésére való képessége a gátolandó fémproteáz helyén, az alany személyi adottságai (például testtömeg), a kezelési rendhez való alkalmazkodás és a kezelés bármilyen mellékhatásainak komolysága.
Felnőtt embernél (körülbelül 70 kg tömegű) szisztematikus adagoláshoz jellemzően körülbelül 5-3000 mg, még előnyösebben körülbelül 5-1000 mg, még előnyösebben körülbelül 10-100 mg (I) általános képletű vegyületet adunk be naponta. Nyilvánvalóan ezek az adagolási tartományok csak példák, és a napi adagolást az előzőekben felsorolt tényezőktől függően beállíthatjuk.
67.534/BE
Reumás arthritis kezeléséhez a beadás előnyös eljárása az orális vagy izomba adott injekción keresztül parenterális. Az összes parenterális beadásra szolgáló készítménynek sterilnek kell lenni, ahogyan ismeretes, és a szakterületen gyakorolják. Emlősökre, különösen emberre (körülbelül 70 kg-os test tömeget feltételezve) a körülbelül 10-1000 mg közötti egyedi adagok előnyösek.
A szisztematikus adagolás előnyös eljárása az orális adagolás. A körülbelül 10-1000 mg, előnyösen körülbelül 10-300 mg közötti egyedi adagok előnyösek.
Helyi beadást alkalmazhatunk az (I) általános képletű vegyület szisztematikus beviteléhez vagy az alany helyi kezeléséhez. A helyileg beadandó (I) általános képletű vegyület mennyiségek olyan tényezőktől függnek, mint bőr érzékenység, a szövet típusa és elhelyezkedése, a beadandó készítmény és hordozóanyag (ha van), a beadandó sajátos (I) általános képletű vegyület, valamint a sajátos kezelendő rendellenesség és a kívánatos szisztematikus (szervezeti) hatások (a helytől megkülönböztetett) mértéke .
A találmány szerinti inhibitorokat olyan sajátos helyekre célozhatjuk, ahol a fémproteázok a megcélzott ligandumok alkalmazásával halmozódnak fel. Például az inhibitoroknak egy tumorban levő fémproteázokra való összpontosításánál az inhibitort egy antitesthez vagy annak egy töredékéhez kötjük, amely egy tumor markerrel immunreakcióra képes, ahogyan általában az immunotoxinok előállításánál ismert. A célzó ligandum egy, a tumoron jelen levő receptornak megfelelő ligandum is lehet. Bármilyen
67.534/BE célzó ligandumot alkalmazhatunk, amely sajátosan reagál a szándékolt célszövethez való markerrel. A találmány szerinti vegyületnek a célzó ligandumhoz való kötésére szolgáló eljárások jól ismertek, és azokat a későbbiekben a hordozóanyaghoz kötésnél közöljük. A konjugátumokat a későbbiekben közöltek szerint formáljuk és adjuk be.
Lokalizált állapotoknál a helyi beadás előnyös. Fekélyes szaruhártya kezelésére például az érintett szemre való közvetlen alkalmazás szemcsepp vagy aeroszol készítmény lehet. Szaruhártya kezeléshez a találmány szerinti vegyületeket gélekként, cseppekként vagy kenőcsökként formálhatjuk vagy kollagénbe vagy egy hidrofil polimer védőburokba tehetjük. Az anyagokat betehetjük kontakt lencsékként vagy tartályként vagy kötőhártyával kapcsolatos készítményként. Bőrgyulladás kezelésére a vegyületet helyileg és szükség szerint alkalmazzuk mint gélt, pasztát, balzsamot vagy kenőcsöt. A kezelés módja így tükrözi az állapot természetét és bármilyen kiválasztott kezelési módhoz rendelkezésre állnak a szakterületen megfelelő készítmények.
Az előzőekben közölt összes találmány szerinti vegyületet természetesen beadhatjuk önmagában vagy keverékekként, és továbbá a készítmények tartalmazhatnak továbbá az indikációhoz megfelelő hozzáadott gyógyszereket vagy kötőanyagokat.
A találmány szerinti vegyületek közül néhány a baktérium fémprcteázokat is gátolja, bár általában kisebb mértékben, mint amelyet az emlős fémproteázok tekintetében mutat. Úgy tűnik, hogy néhány baktérium fémproteáz kevésbé függ az inhibitor sztereokémiájától, mialatt a diasztereomerek között az emlős prote
67.534/BE ázok inaktiválási képességében lényeges különbségek találhatók, így ezen utóbbi típusú aktivitást alkalmazhatjuk az emlős és baktérium enzimek közötti megkülönböztetésre.
Antitestek előállítása és alkalmazása:
A találmány szerinti vegyületeket alkalmazhatjuk az immunizációs protokollban, a találmány szerinti vegyületekhez immunospecifikus antiszérumok nyeréséhez. Mivel a találmány szerinti vegyületek viszonylag kicsik, azokat előnyösen antigénesen semleges hordozóanyagokhoz, például a hagyományosan alkalmazott keyhole limpet hemocianin (KLH) vagy szérum albumin hordozóanyagokhoz kötjük. A karbonil funkcionalitással rendelkező találmány szerinti vegyületeknél a hordozóhoz kötést a szakterületen általában ismert eljárásokkal végezhetjük. A karboxicsoportot például aldehiddé redukálhatjuk és a hordozóanyaghoz köthetjük protein alapú hordozóanyagokban levő oldalláncbeli amino csoportokkal való reakcióval, amelyet adott esetben a formált iminokötés redukálása követ. A karboxicsoportot az oldalláncbeli amino csoportokkal kondenzálószerek, például diciklohexil-karbodiimid vagy egyéb karbodiimid dehidratáló szerek alkalmazásával is reagáltathatjuk.
A kötővegyületeket az összekapcsolás kivitelezésére is alkalmazhatjuk; mind homobifunkcionális, mind heterobifunkcionális kötőanyagok a Pierce Chemical Company-tól, Rockford, Ill., kaphatók. A nyert immunogén komplexet azután megfelelő emlős alanyokba, például egerekbe, nyulakba és hasonlókba beinjektálhatjuk. A megfelelő protokoll az immunogén anyagnak hatásjavító gyógyszerek jelenlétében, olyan időbeosztás szerint való ismé
67.534/BE telt injektálását tartalmazza, amely fokozza a szérumban levő antitestek termelését. Az immun szérum titerét a szakterületen jelenleg standard immunvizsgálati eljárásoknak a találmány szerinti vegyületekre, mint antigénekre való alkalmazásával gyorsan megmérhetjük.
A nyert antiszérumokat közvetlenül alkalmazhatjuk vagy egyklónos (monoclonal) antitesteket nyerhetünk a periferális vér limfociták betakarításával vagy az immunizált állat lépének kivételével és az antitestet termelő sejtek elpusztításával, a megfelelő antitestet előállítók standard immunvizsgálati technikákkal való azonosításával.
A többklónos vagy egyklónos preparátumokat azután a találmány szerinti vegyületeket tartalmazó terápiás vagy profilaxis kezelési összeállítások figyelésében alkalmazhatjuk. A megfelelő mintákat — amelyek például a vérből, szérumból, vizeletből vagy nyálból származnak - a beadott inhibitor jelenlétére különböző időpontokban vizsgálhatjuk a kezelési protokoll alatt, standard immunvizsgálati technikákat alkalmazva, amelyek a találmány szerinti antigén preparátumokat alkalmazzák.
A találmány szerinti vegyületeket standard kötési eljárásokkal címkékhez is köthetjük, például szcintigrafikus címkékhez, például technécium-99-hez vagy jód-131-hez. A címkézett vegyületeket az alanyoknak beadjuk, egy vagy több fémproteáz túlzott mennyisége elhelyezkedésének ín vívó meghatározására. Az inhibitoroknak a fémproteázhoz való szelektív kötődési képességét használjuk ki így ezen enzimek megoszlásának in situ feltérképezésére. A technikákat szövettani eljárásokban is alkalmazhatjuk
67.534/BE és a felcímkézett találmány szerinti vegyűleteket Összehasonlító immunvizsgálatokban alkalmazhatjuk.
A következő nem korlátozó példák a találmány szerinti vegyületeket, készítményeket és alkalmazásokat szemléltetik.
A vegyűleteket 1H és 13C NMR, elem analízis, tömegspektrumok és/vagy infravörös spektrumok alkalmazásával analizáljuk, ahogyan megfelelő.
Jellemzően inert oldószereket, előnyösen szárított formában alkalmazunk. A tetrahidrofuránt (THF) például nátriumból és benzofenonból desztilláljuk, a diizopropil-amint kalciumhidridből desztilláljuk, és az összes oldószert megfelelő tisztaságú anyagként vásároljuk. A kromatográfiát szilikagélen (70-230 mesh; Aldrich) vagy (230-400 mesh; Merck) végezzük, ahogyan megfelelő. A vékonyréteg-kromatográfiás analízist (TLC) üvegre helyezett szilikagél lapokon (200-300 mesh; Baker) végezzük és UV-vel vagy etil-alkoholban levő 5%-os foszfomolibdénsavval tesszük láthatóvá .
1. példa
N-Hidroxi-1-(4-metoxi-fenil)-szulfonil]-4-((benzil-oxikarbonil))-piperazin-2-karboxamid szintézise. [1] reakcióvázlat la. 1-[4-Metoxi-fenil)-szulfonil]-4-(terc-butoxi-karbonil)-piperazin-2-karbonsav: 30 ml p-dioxánban és 15 ml vízben levő 3 g (14,8 mmol) piperazin-2-karbonsav-dihidroklorid oldathoz lassan 1,6 ml 50 tömeg%-os (29,6 mmol) vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk, amelyet 3,6 g (16,3 mmol) dí-terc-butil-dikarbonát
67,534/BE adagolása követ. 5 óra múlva 4,1 ml (29,6 mmol) trietil-amint, 0,18 g (1,48 mmol) 4-dimetil-amino-piridint és 3,0 g (14,8 mmol) (4-metoxi-fenil)-szulfonil-kloridot adunk hozzá, és a reakciót egy éjszakán át keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson töményítjük, és megosztjuk etil-acetát és 1M sósav oldat között. Az etil-acetátos réteget (2 x 100 ml) sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban töményítjük az illető vegyületnek szilárd anyagként való kinyeréséhez. Cl+ MS: m/z 418 (M+ + NH4), 401 (M+ + H) .
lb. 1-[(4-Metoxi-fenil)-szulfonil]-piperazin-2-karbonsav-hidroklorid metil-észter: 100 ml metil-alkoholban levő 19,6 g (48,9 mmol) 1/7-( 4-metoxi-fenil) -szulfonil] -4N- (terc-butoxi-karbonil)-piperazin-2-karbonsav oldathoz cseppenként 36 ml (493 mmol) tionil-kloridot szobahőmérsékleten hozzáadunk. A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük, és azután csökkentett nyomáson szilárd maradékká töményítjük, amelyet 5% metil-alkohol/hexánnal triturálunk, a jelzett vegyületnek szilárd anyagként való kinyeréséhez. Cl+ MS: m/z 315 (M+ + H).
le. 1-(4-Metoxi-fenil)-szulfonil]-4-(benzil-oxi-karbonil)-piperazin-2-karbonsav-metil-észter: 1,2 g (3,42 mmol) 1/7-[ 4-me-toxi-fenil)-szulfonil]-piperazin-2-karbonsav-hidroklorid metil-észterének, 1,42 g (10,26 mmol) trietil-aminnak és 41 mg (0,34 mmol) DMAP-nek 5 ml vízzel és 5 ml p-dioxánnal készült oldatához 0,67 ml (4,45 mmol) benzil-kloroformátot cseppenként hozzáadunk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük, és azután csökkentett nyomáson töményítjük, és megosztjuk etil-acetát és 1M sósav oldat között. Az etil-acetátos réteget 1M
67.534/BE sósav oldattal, 1M nátrium-hidroxid oldattal, vízzel és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson töményítjük. A nyers terméket oszlop kromatográfiával tisztítjuk [ hexán/etil-acetát (2:1)] a címben közölt terméknek olajként való kinyeréséhez. Cl+ MS: m/z 466 (M+ + NH4) , 449 (M+ + H) .
Id. N-Hidroxi-1-[(4-metoxi-fenil)-szulfonil]-4-(benzil-oxi-karbonil)-piperazin-2-karboxamid: 0,58 g (1,29 mmol) metil-észtert 6 ml (10 mmol) 1,7M metil-alkoholban levő hidroxil-amin káliumsó oldattal (az oldatot Fieser and Fieser, 1. Kötet 478. oldalán közöltek szerint állítjuk elő) összekeverünk, és egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverünk. Az elegyhez 1,5 g szilikagélt adunk és az oldószert elpárologtatjuk. A száraz szilikagélt egy flash szilikagél oszlop tetejére öntjük, amelyet ezt követően 100% etil-acetáttal, majd 5% metil-alkohol/etil-acetáttal eluálunk, a közölt terméknek habos szilárd anyagként való kinyeréséhez. Ion permet MS: m/z 472 (M+ + Na), 450 (M+ + H) .
2. példa
N-Hidroxi-1N- [4-metoxi-fenil) -szulfonil] -4N-metil-piperazin-2-karboxamid előállítása. [2] reakcióvázlat
2a. Metil-IN- [4-metoxi-fenil)-szulfonil]-4N-metil-piperazin-2-karboxilát: 1,2 g (3,4 mmol) lb lN-[ 4-metoxi-fenil)-szulfonil]-piperazin-2-karbonsav-hidroklorid metil-észter, 0,84 g (10,26 mmol) nátrium-acetát 10 ml etil-alkoholban levő oldatához 0,21 g (6,84 mmol) paraformaldehidet adunk, majd ezt követően 0,45 g
67.534/BE (6,84 mmol) cianoborohidridet adagolunk lassan szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson töményítjük és 1M sósav oldattal 30 percig keverjük. Az elegyet 1M nátrium-hidroxid oldattal meglúgositjuk és etil-acetáttal (3 x 80 ml) kevés nátrium-klorid jelenlétében extraháljuk. Az etil-acetátos réteget sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson töményítjük. A nyers terméket oszlop kromatográfiával szilikagélen, etil-acetát eluens alkalmazásával tisztítjuk, az előállítandó vegyület nyeréséhez. Cl+ MS: m/z 329 (M+ + H).
2b. N-Hidroxi-IN-[4-metoxi-fenil)-szulfonil]-4N-metil-piperazín-2-karboxamid: 0,45 g (1,37 mmol) metil-észtert 6 ml (10,2 mmol) 1,7M metil-alkoholban levő hidroxil-amin káliumsó oldattal összekeverjük (az oldatot Fieser and Fieser, 1. Kötet 478. oldalán közöltek szerint állítjuk elő) és egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverünk. Az elegyhez 1,5 g szilikagélt adunk és az oldószert elpárologtatjuk. A száraz szilikagélt egy flash szilikagél oszlop tetejére öntjük, amelyet ezt követően metil-alkohol/etil-acetáttal (1:5) eluálunk az igényelt terméknek sűrű olajként való kinyeréséhez. Ion permet MS: m/z 352 (M+ + Na), 330 (M+ + H).
3. példa
N-Hidroxi-IN- (4-metoxi-fenil)-szulfonil-4N-morfolinkarbonil-piperazin-2-k.arboxamid előállítása. [3] reakcióvázlat
3a. Metil-1N- [4-metoxi-fenil)-szulfonil]-4N-morfolinkarbonil-piperazin-2-karboxilát: 1,2 g (3,42 mmol) 1b lN-[ 4-metoxi
67.534/BE
-fenil)-szulfonil]-piperazin-2-karbonsav-hidroklorid metil-észter, 1,42 ml (10,26 mmol) trietil-amin és 41 mg (0,34 mmol) DMAP 7 ml metilén-dikloridban, 4 ml vízben és 3 ml p-dioxánban levő oldatához 0,52 ml (4,45 mmol) 4-morfolinkarbonil-kloridot adunk cseppenként, szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson töményítjük, és megosztjuk etil-acetát és víz között. Az etil-acetátos réteget 1M sósav oldattal, vízzel és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson töményítjük. A nyers terméket oszlop kromatográfiával (etil-acetát) tisztítjuk a címben közölt vegyületnek olajként való kinyeréséhez. Cl+ MS: m/z 428 (M+ + H).
3b. $/-Hidroxi-lN- (4-metoxi-fenil) -szulfonil-4N-morfolinkarbonil-piperazin-2-karboxamid: 0,75 g (1,75 mmol) metil-észtert 8,2 ml (14 mmol) 1,7M metil-alkoholban levő hidroxil-amin káliumsó oldattal összekeverjük (az oldatot Fieser and Fieser, 1. Kötet 478. oldalán közöltek szerint állítjuk elő) és egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverünk. Az elegyhez 1,5 g szilikagélt adunk és az oldószert elpárologtatjuk. A száraz szilikagélt egy flash szilikagél oszlop tetejére öntjük, amelyet ezt követően 15% metil-alkohol/etil-acetáttal eluálunk az igényelt termék kinyeréséhez. Ion permet MS: m/z 351 (M+ + Na), 429 (M+ + H) .
4. példa
N-Hidroxi-1N-[(4-metoxi-fenil)-szulfonil]-4N-benzil-piperazin-2-karboxaxnid előállítása. [4] reakcióvázlat
67.534/BE
4a. (4-metoxi-fenil)-szulfonil]-4N-benzil-piperazin-2-karboxilát: 1,2 g (3,42 mmol) lb 1Λ7-[ 4-metoxi-fenil)-szulfonil] -piperazin-2-karbonsav-hidroklorid metil-észter és 1,42 ml (10,26 mmol) trietil-amin 8 ml vízben és 8 ml p-dioxánban levő oldatához 0,5 ml (4,1 mmol) benzil-bromidot adunk cseppenként, szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson töményítjük, és megosztjuk etil-acetát és víz között. Az etil-acetátos réteget sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson töményitjük. A nyers terméket oszlop kromatográfiával (hexán/etil-acetát 1:1) tisztítjuk a címben közölt vegyületnek szilárd anyagként való kinyeréséhez. Cl+ MS: m/z 405 (M+ + H).
4b. N-Hidroxi-1N-[(4-metoxi-fenil)-szulfonil]-4N-benzil-piperazin-2-karboxamid: 0,42 g (1,04 mmol) metil-észtert 4,9 ml (8,3 mmol) 1,7M metil-alkoholban levő hidroxil-amin káliumsó oldattal összekeverjük (az oldatot Fieser and Fieser, 1. Kötet 478. oldalán közöltek szerint állítjuk elő) és egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverünk. Az elegyhez 1,5 g szilikagélt adunk és az oldószert elpárologtatjuk. A száraz szilikagélt egy flash szilikagél oszlop tetejére öntjük, amelyet ezt követően 15% hexán/etil-acetáttal eluálunk az igényelt termék kinyeréséhez. Ion permet MS: m/z 428 (M+ + Na), 406 (M+ + H).
5. példa
W-Hidroxi-1N- (4-metoxi-fenil)-szulfonil-4N-nikotinoil-piperazin-2-karboxamid-hidroklorid előállítása. [5] reakcióvázlat
67.534/BE
5a. Me til-IN- (4-metoxi-fenil)-szulfonil-4N-nikotinoil-piperazin-2-karboxilát: 1,2 g (3,4 mmol) lN-[ 4-metoxi-fenil)-szulfonil]-piperazin-2-karbonsav-hidroklorid metil-észter, 1,9 ml (13,6 mmol) trietil-amin 4 ml vízben és 3 ml p-dioxánban levő oldatához 0,73 ml (4,1 mmol) nikotinoil-klorid-hidrokloridot adunk cseppenként, szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson töményítjük, és megosztjuk etil-acetát és víz között. Az etil-acetátos réteget vízzel és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson töményítjük, címben közölt vegyület nyeréséhez, amelyet szilikagélen való etil-acetátos eluálással tisztítunk, a címben közölt vegyület kinyeréséhez. Cl+ MS: m/z 419 (M+ + H).
5b. N-Hidroxi-1N- (4-metoxi-fenil) -szulfonil-4N-nikotinoil-piperazin-2-karboxamid-hidroklorid: 0,4 g (0,95 mmol) metil-észtert 4,5 ml (7,6 mmol) 1,7M metil-alkoholban levő hidroxil-amin káliumsó oldattal összekeverjük (az oldatot Fieser and Fieser, 1. kötet 478. oldalán közöltek szerint állítjuk elő) és egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverünk. Az elegyhez 1,5 g szilikagélt adunk és az oldószert elpárologtatjuk. A száraz szilikagélt egy flash szilikagél oszlop tetejére öntjük, amelyet ezt követően metil-alkohol/etil-acetáttal (1:3) eluálunk. A terméket etil-acetáttal hígítjuk, majd lassan 1M sósav oldatot (vízmentes, etilén-oxidban) adagolunk hozzá. A képződött szilárd anyagot szűrjük, az igényelt termék kinyeréséhez. Ion permet MS: m/z 443 (M+ + Na), 421 (M+ + H).
67.534/BE
6. példa
ΛΓ-Hidroxi-lN- (4-metoxi-fenil) -szulfonil-4W-hexanoil-piperazin-2-karboxamid előállítása. [6] reakcióvázlat
6a. Metil-IN- (4-metoxi-fenil)-szulfonil-4N-hexanoil-piperazin-2-karboxilát: 1,2 g (3,42 mmol) lN-[ 4-metoxi-fenil)-szulfonil] -piperazin-2-karbonsav-hidroklorid metil-észter és 1,42 ml (10,26 mmol) trietil-amin 5 ml vízben és 5 ml p-dioxánban levő oldatához 0,62 ml (4,42 mmol) hexanoil-kloridot adunk cseppenként, szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson töményítjük, és megosztjuk etil-acetát és 1M sósav oldat között. Az etil-acetátos réteget vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel, sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és töményítjük, a címben közölt vegyületnek olajként való kinyeréséhez. Cl+ MS: m/z 413 (M+ + H).
6b. W-Hidroxi-1N-(4-metoxi-fenil)-szulfonil-4N-hexanoil-piperazin-2-karboxamid: 0,88 g (2,1 mmol) metil-észtert 10 ml (17,1 mmol) 1,7M metil-alkoholban levő hidroxil-amin káliumsó oldattal összekeverjük (az oldatot Fieser and Fieser, 1. kötet 478. oldalán közöltek szerint állítjuk elő) és egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverünk. Az elegyhez 2 g szilikagélt adunk és az oldószert elpárologtatjuk. A száraz szilikagélt egy flash szilikagél oszlop tetejére öntjük, amelyet ezt követően etil-acetáttal eluálunk, az igényelt termék szilárd anyagként való kinyeréséhez. Ion permet MS: m/z 436 (M+ + Na), 414 (M+ + H).
67.534/BE
7, példa
N-Hidroxi-1M- (4-metoxi-fenil) -szulfonil-4Ar- (3-fenil-propil) -piperazin-2-karboxamid előállítása. [7] reakcióvázlat
7a. Metil-1N- ([4-metoxi-fenil)-szulfonil-4M- (3-fenil-propil)-piperazin-2-karboxilát: 1,2 g (3,42 mmol) 1b lN-[ 4-metoxi-fenil)-szulfonil] -piperazin-2-karbonsav-hidroklorid metil-észter és 1,42 ml (10,26 mmol) trietil-amin 8 ml vízben és 8 ml p-dioxánban levő oldatához 0,62 ml (4,1 mmol) l-bróm-3-fenil-propánt adunk cseppenként, szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson töményítjük, és etil-acetát extraháljuk. Az etil-acetátos réteget vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel, sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett olajjá töményítjük. A nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk (etil-acetát/hexán, 1:1), a címben közölt vegyület nyeréséhez. Cl+ MS: m/z 433 (M+ + H).
7b. W-Hidroxi-lN- (4-metoxi-fenil) -szulfonil-4N- (3-fenil-propil) -piperazin-2-karboxamid: 0,42 g (0,97 mmol) 7a metil-észtert 4,6 ml (7,8 mmol) 1,7M metil-alkoholban levő hidroxil-amin káliumsó oldattal összekeverjük (az oldatot Fieser and Fieser, 1. kötet 478. oldalán közöltek szerint állítjuk elő) és egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverünk. Az elegyhez 1,5 g szilikagélt adunk és az oldószert elpárologtatjuk. A száraz szilikagélt egy flash szilikagél oszlop tetejére öntjük, amelyet ezt követően etilacetát/hexánnal (1:1) eluálunk az igényelt termék kinyeréséhez. Ion permet MS: m/z 456 (M+ + Na), 434 (M+ + H).
67.534/BE
8. példa
W-Hidroxi-1N- (4-metoxi-fenil)-szulfonil-4N- (hexil-amino-karbonil)-piperazin-2-karboxamid előállítása. [8] reakcióvázlat
8a . Metil-1N- (4-metoxi-fenil) -szulfonil-4W- (hexil-amino-karbonil)-piperazin-2-karboxilát: 2 g (5,7 mmol) 1b 12V-[ 4-metoxifenil) -szulfonil] -piperazin-2-karbonsav-hidroklorid metil-észter és 2,4 ml (17,1 mmol) trietil-amin 12 ml metilén-dikloridban levő oldatához 0,92 ml (6,27 mmol) hexil-izocianátot adunk cseppenként, szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet megosztjuk etilacetát és 1M sósav oldat között. Az etil-acetátos réteget 1M sósav oldattal, vízzel, sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson töményítjük. A nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk (etil-acetát/hexán, 1:1), a címben közölt vegyületnek olajként való kinyeréséhez. Cl+ MS: m/z 442 (M+ + H).
8b. W-Hidroxi-1N-(4-metoxi-fenil)-szulfonil-4N-(hexil-amino-karbonil)-piperazin-2-karboxamid: 0,7 g (1,58 mmol) 8a metil-észtert 10 ml (15,8 mmol) 1,7M metil-alkoholban levő hidroxilamín káliumsó oldattal összekeverjük (az oldatot Fieser and Fieser, 1. kötet 478. oldalán közöltek szerint állítjuk elő) és egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverünk. Az elegyhez 1,5 g szilikagélt adunk és az oldószert elpárologtatjuk. A száraz szilikagélt egy flash szilikagél oszlop tetejére öntjük, amelyet ezt követően etil-acetáttal eluálunk, az igényelt terméket fehér szilárd anyagként nyerve. Ion permet MS: m/z 465 (M+ + Na), 443 (M+ + H) .
67.534/BE
9. példa
N-Hidroxi-1N- [4-metoxi-fenil)-szulfonil]-4N- (adamantil-amino-karbonil)-piperazin-2-karboxamid előállítása. [9] reakcióvázlat
9a. Metil-1N-[4-metoxi-fenil)-szulfonil]-4N-( adamantil-amino-karbonil)-piperazin-2-karboxilát: 2 g (5,7 mmol) lb 1N~[ 4-metoxi-fenil)-szulfonil] -piperazin-2-karbonsav-hidroklorid metil-észter 10 ml vízben és 10 ml p-dioxánban levő oldatához 1,1 g (6,4 mmol) 1-adamantil-izocianátot adunk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet megosztjuk etil-acetát és 1M sósav oldat között. Az etil-acetátos réteget 1M sósav oldattal, vízzel, sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson olajjá töményítjük. A nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk (etil-acetát/hexán, 1:1), a címben közölt vegyületnek sűrű olajként való kinyeréséhez. Cl+ MS: m/z 412 (M+ + H) .
9b. N-Hidroxi-IN- (4-metoxi-fenil)-szulfonil-4N- (adamantil-amino-karbonil)-piperazin-2-karboxamid: 1,1 g (2,2 mmol) 9a metil-észtert 11 ml (18 mmol) 1,7M metil-alkoholban levő hidroxilamin káliumsó oldattal összekeverjük (az oldatot Fieser and Fieser, 1. kötet 478. oldalán közöltek szerint állítjuk elő) és egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverünk. Az elegyhez 3 g szilikagélt adunk és az oldószert elpárologtatjuk. A száraz szilikagélt egy flash szilikagél oszlop tetejére öntjük, amelyet ezt követően etil-acetáttal eluálunk, az igényelt terméket fehér, habos szilárd anyagként nyerve. Ion permet MS: m/z 515 (M+ + NH4) , 493 (M+ 4- H) .
67.534/BE
10. példa
W-Hidroxi-lW- (4-metoxi-fenil) -szulfonil-4N- (2-fenil-etil) -amino-karbonil-piperazin-2-karboxamid előállítása. [10] reakcióvázlat
10a. Metil-lW- (4-metoxi-fenil)-szulfonil-4N- (2-fenil-etil)-amino-karbonil-piperazin-2-karboxilát: 1,05 g (3 mmol) 1b 1W-[ 4-metoxi-fenil)-szulfonil] -piperazin-2-karbonsav-hidroklorid metil-észter, 1,25 ml (9 mmol) trietil-amin 5 ml vízben és 5 ml p-dioxánban levő oldatához 0,51 ml (3,59 mmol) izoizocianátot adunk cseppenként, szobahőmérsékleten. A reakciót egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson töményítjük és megosztjuk etil-acetát és 1M sósav oldat között. Az etil-acetátos réteget 1M sósav oldattal, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel, sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson töményítjük, a címben közölt vegyületnek sűrű olajként való kinyeréséhez. Cl+ MS: m/z 462 (M+ + H).
10b. N-Hidroxi-1N- (4-metoxi-fenil)-szulfonil-4N-(2-fenil-etil) amino-karbonil-piperazin-2-karboxamid: 0,42 g (0,97 mmol)
10a metil-észtert 4,6 ml (7,8 mmol) 1,7M metil-alkoholban levő hidroxil-amin káliumsó oldattal összekeverjük (az oldatot Fieser and Fieser, 1. kötet 478. oldalán közöltek szerint állítjuk elő) és egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 1,5 g szilikagélt adunk és az oldószert elpárologtatjuk. A száraz szilikagélt egy flash szilikagél oszlop tetejére öntjük, amelyet ezt követően etil-acetát/hexánnal (1:1) eluálunk, az igényelt termék kinyeréséhez. Ion permet MS: m/z 485 (M+ + Na), 463 (M+ + H) .
67.534/BE
11. példa
N-Hidroxi-1N- (4-metoxi-fenil)-szulfonil-éN^(2,6-diklór-piridil-4-amino-karbonil)-piperazin-2-karboxamid előállítása. [11] reakcióvázlat
11a. Metil-1N- (4-metoxi-fenil) -szulfonil-427- (2,6-diklór-piridil-amino-karbonil)-piperazin-2-karboxilát: 2 g (5,7 mmol) 1b lN-[ 4-metoxi-fenil)-szulfonil] -piperazin-2-karbonsav-hidroklorid metil-észter, 2,4 ml (17,1 mmol) trietil-amin 3 ml vízben és 10 ml p-dioxánban levő oldatához 1,0 ml (6,4 mmol) 2,6-diklór-pirídil-4-izoízocíanátot adunk cseppenként, szobahőmérsékleten. A reakciót egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson töményítjük és megosztjuk etil-acetát és 0,1M sósav oldat között. Az etil-acetátos réteget vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel, sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson olajjá töményítjük. A nyers terméket kromatografáljuk szilikagélen (etil-acetát/hexán 1:1), a címben közölt vegyületnek olajként való kinyeréséhez. Cl+ MS: m/z 503 (M+ + H).
11b. W-Hidroxi-1N- (4-metoxi-fenil)-szulfonil-4N- (2,6-diklórpiridill-4-amino-karbonil)-piperazin-2-karboxamid: 0,43 g (0,85 mmol) 11a metil-észtert 4 ml (6,8 mmol) 1,7M metil-alkoholban levő hidroxil-amin káliumsó oldattal összekeverünk (az oldatot Fieser and Fieser, 1. kötet 478. oldalán közöltek szerint állítjuk elő) és egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverünk. Az elegyhez -1 g szilikagélt adunk és az oldószert elpárologtatjuk. A száraz szilikagélt egy flash szilikagél oszlop tetejére öntjük, amelyet ezt követően etil-acetáttal eluálunk, az igényelt
67.534/BE terméket fehér, habos szilárd anyagként nyerve. Ion permet MS: m/z 503,8 (M+ + H).
12. példa
N-Hidroxi-lW- (4-metoxi-fenil) -szulfonil-4N'-fenoxi-acetil-piperazin-2-karboxamid előállítása. [12] reakcióvázlat
12a. Metil-1N-[4-metoxi-fenil)-szulfonil]-4N-fenoxi-acetil-piperazin-2-karboxilát: 2 g (5,7 mmol) lb lM-[ 4-metoxi-fenil) -szulfonil]-piperazin-2-karbonsav-hidroklorid metil-észter, 2,4 ml (17,1 mmol) trietil-amin 3 ml vízben és 8 ml p-dioxánban levő oldatához 1,0 ml (7,4 mmol) fenoxi-acetil-kloridot adunk cseppenként, szobahőmérsékleten. A reakciót egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson töményitjük és megosztjuk etil-acetát és 1M sósav oldat között. Az etil-acetátos réteget vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel, sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson olajjá töményítjük. A nyers terméket kromatografáljuk szilikagélen (etil-acetát/hexán 3:2), a címben közölt vegyületnek olajként való kinyeréséhez. Cl+ MS: m/z 449 (M+ + H) .
12b . M-Hidroxi-lN- (4-metoxi-fenil)-szulfonil-4N-fenoxi-acetil-piperazin-2-karboxamid: 1 g (2,23 mmol) 12a metil-észtert 13 ml (22,3 mmol) 1,7M metil-alkoholban levő hidroxil-amin káliumsó oldattal összekeverjük (az oldatot Fieser and Fieser, 1. Kötet 478. oldalán közöltek szerint állítjuk elő) és egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet jégecettel pH = 5 értékre savanyítjuk, majd ~2 g szilikagélt adunk hozzá és az ol
67.534/BE dószert elpárologtatjuk. A száraz szilikagélt egy flash szilikagél oszlop tetejére öntjük, amelyet ezt követően 5% metilalkohol/etil-acetáttal eluálunk, az igényelt terméket fehér szilárd anyagként nyerve. Ion permet MS: m/z 467 (M+ + NH4), 450 (M+ + H) .
13. példa
N-Hidroxi-1N- (4-metoxi-fenil)-szulfonil-4W- (3-metoxi-fenil-amino-karbonil)-píperazin-2-karboxamid előállítása. [13] reakcióvázlat
13a. Metil-lW- (4-metoxi-fenil)-szulfonil-4N- (3-metoxi-fenilamino-karbonil)-piperazín-2-karboxilát: 2,0 g (5,7 mmol) 1b 1N[ 4-metoxi-fenil)-szulfonil] -piperazin-2-karbonsav-hidroklorid metil-észter, 2,4 ml (17,1 mmol) trietil-amin 3 ml vízben és 8 ml ρ-dioxánban levő oldatához 0,98 ml (7,41 mmol) 3-metoxi-fenil-izocianátot adunk cseppenként. A reakciót egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson töményítjük és megosztjuk etil-acetát és 1M sósav oldat között. Az etil-acetátos réteget 1M sósav oldattal, vizes nátriumhidrogén-karbonát oldattal, vízzel, sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson olajjá töményítjük. A nyers terméket kromatografáljuk szilikagélen (etil-acetát/hexán 1:4), a címben közölt vegyületnek olajként való kinyeréséhez. Cl+ MS: m/z 464 (M+ + H).
13b. N-Hidroxi-1N- (4-metoxi-fenil)-szulfonil-4N- (3-metoxi-fenil-amino-karboníl)-piperazin-2-karboxamid: 0,91 g (1,96 mmol) 13a metil-észtert 5,8 ml (9,8 mmol) 1,7M metil-alkoholban
67.534/BE levő hidroxil-amin káliumsó oldattal összekeverjük (az oldatot Fieser and Fieser, 1. kötet 478. oldalán közöltek szerint állítjuk elő) és egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet 1M sósav oldattal (vízmentes etilén-oxidban) pH = 5 értékre savanyítjuk, majd 1,5 g szilikagélt adunk hozzá és az oldószert elpárologtatjuk. A száraz szilikagélt egy flash szilikagél oszlop tetejére öntjük, amelyet ezt követően etil-acetáttal eluálunk, az igényelt terméket fehér szilárd anyagként nyerve. Ion permet MS: m/z 482 (M+ + Na), 465 (M+ + H).
14. példa
N-Hidroxi-1N- ([4-metoxi-fenil)-szulfonil-4W- (4-bifenil-karbonil)-piperazin-2-karboxamid előállítása. [14] reakcióvázlat
14a. Metil-1N- (4-metoxi-fenil)-szulfonil-4N-(4-bifenil-karbonil)-piperazin-2-karboxilát: 2,0 g (5,7 mmol) 1b l?7-[ 4-metoxi-feníl)-szulfonil] -piperazin-2-karbonsav-hidroklorid metil-észter, 2,4 ml (17,1 mmol) trietil-amin 3 ml vízben és 8 ml p-dioxánban levő oldatához 1,65 g (7,4 mmol) 4-bifenil-karbonil-kloridot adunk 0°C-on. A reakciót egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson töményítjük és megosztjuk etil-acetát és 1M sósav oldat között. Az etil-acetátos réteget 1M sósav oldattal, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel, sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson töményítjük. A nyers terméket kromatografáljuk szilikagélen (etil-acetát/hexán 1:1), a címben közölt vegyületnek olajként való kinyeréséhez. Cl-1 MS: m/z 495 (M+ + H) .
67,534/BE
ΡΠπππκλι
W ·> I
14b. N-Hidroxi-1N- (4-metoxi-fenil)-szulfonil-4W- (4-bifenilkarbonil)-piperazin-2-karboxamid: 0,85 g (1,72 mmol) 14a metilésztert 8 ml (13,8 mmol) 1,7M metil-alkoholban levő hidroxilamin káliumsó oldattal összekeverjük (az oldatot Fieser and Fieser, 1. kötet 478. oldalán közöltek szerint állítjuk elő) és egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet 1M sósav oldattal (vízmentes etilén-oxid) pH = 5 értékre savanyítjuk, majd 1,5 g szilikagélt adunk hozzá és az oldószert elpárologtatjuk. A száraz szilikagélt egy flash szilikagél oszlop tetejére öntjük, amelyet ezt követően 5% metil-alkohol/etil-acetáttal eluálunk, az igényelt terméket fehér szilárd anyagként nyerve. Ion permet MS: m/z 518 (Μ+ + Na), 513 (M+ + NH4), 496 (M+ + H) .
15. példa
N-Hidroxi-IN- (4-metoxi-fenil) -szulfonil-4N·- (tiofén-karbonil) -piperazin-2-karboxamid előállítása. [15] reakcióvázlat
15a. Metil-1N-(4-metoxi-fenil)-szulfonil-4N- (tiofén-karbonil) -piperazin-2-karboxilát: 2,0 g (5,7 mmol) 1b lN-[ 4-metoxi-fenil)-szulfonil] -piperazin-2-karbonsav-hidroklorid metil-észter, 2,4 ml (17,1 mmol) trietil-amin 2 ml vízben és 8 ml p-dioxánban levő oldatához 0,82 ml (7,4 mmol) 2-tiofén-karbonil-kloridot adunk 0°C-on. A reakciót egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson töményítjük és megosztjuk etil-acetát és 1M sósav oldat között. Az etil-acetátos réteget 1M sósav oldattal, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel, sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson töményítjük. A nyers
67.534/BE terméket kromatografáljuk szilikagélen (etil-acetát/hexán 3:2), a címben közölt vegyületnek olajként való kinyeréséhez. Cl+ MS: m/z 425 (M+ + H).
15b. N-Hidroxi-1N- (4-metoxi-fenil)-szulfonil-4N- (tiofén-karbonil) -piperazin-2-karboxamid: .0,95 g (2,24 mmol) 15a metilésztert 6,6 ml (11,2 mmol) 1,7M metil-alkoholban levő hidroxilamin káliumsó oldattal összekeverjük (az oldatot Fieser and Fieser, 1. kötet 478. oldalán közöltek szerint állítjuk elő) és egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 1,5 g szilikagélt adunk hozzá és az oldószert elpárologtatjuk. A száraz szilikagélt egy flash szilikagél oszlop tetejére öntjük, amelyet ezt követően 5% metil-alkohol/etil-acetáttal eluálunk, az igényelt terméket fehér szilárd anyagként nyerve. Ion permet MS: m/z 448(M+ + Na), 443 (M+ + NH4), 426 (M+ + H).
16. példa
N-Hidroxi-1N- (4-metoxi-fenil)-szulfonil-4N-furoil-piperazin-2-karboxamid előállítása. [16] reakcióvázlat
16a. Metil-1N- (4-metoxi-fenil)-szulfonil-4N-furoil-piperazin-2-karboxilát: 4 g (11,4 mmol) lb IN-(4-metoxi-fenil)-szulfonil-piperazin-2-karbonsav-hidroklorid metil-észter, 4,8 ml (34,2 mmol) trietil-amin és 0,134 g (1,1 mmol) 4-dimetil-amino-piridin 5 ml vízben és 15 ml p-dioxánban levő oldatához 1,54 ml (14,8 mmol) 2-furoil-kloridot adunk 0°C-on. A reakciót egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson töményítjük és megosztjuk etil-acetát és 1M sósav oldat között. Az etil-acetátos réteget 1M sósav oldattal, vizes
67.534/BE nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel, sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson töményítjük. A nyers terméket kromatografáljuk szilikagélen (etil-acetát/hexán 4:1), a címben közölt vegyületnek olajként való kinyeréséhez. Cl+ MS: m/z 409 (M+ + H).
16b. N-Hidroxi-IN-(4-metoxi-fenil)-szulfonil-4N-furoil-piperazin-2-karboxamid: 2,3 g (5,63 mmol) 16a metil-észtert 26,5 ml (45 mmol) 1,7M metil-alkoholban levő hidroxil-amin káliumsó oldattal összekeverjük (az oldatot Fieser and Fieser, 1. kötet 478. oldalán közöltek szerint állítjuk elő) és egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet 1M sósav oldattal (vízmentes etilén-oxidban) pH = 5 értékre savanyítjuk, majd 1,5 g szilikagélt adunk hozzá és az oldószert elpárologtatjuk. A száraz szilikagélt egy flash szilikagél oszlop tetejére öntjük, amelyet ezt követően 5% metil-alkohol/etil-acetáttal elválunk, az igényelt terméket fehér szilárd anyagként nyerve. Ion permet MS: m/z 432(M+ + Na), 427 (M+ + NH4) , 410 (M+ + H).
17. példa
N-Hidroxi-1N- (4-metoxi-fenil)-szulfonil-4N-(2-amino-4-metil-5-tiazol-szulfonil)-piperazin-2-karboxamid előállítása. [17] reakcióvázlat
17a. Metil-1N- (4-metoxi-fenil) -szulfonil-427- (2-acetamido-4-metil-5-tiazol-szulfonil)-piperazin-2-karboxilát: 2 g (5,7 mmol) 1b 127-[ 4-metoxi-fenil)-szulfonil] -piperazin-2-karbonsav-hidroklorid metil-észter, 2,4 ml (17,6 mmol) trietil-amin és 70 mg (0,57 mmol) 4-dímetil-amino-piridin 3 ml vízben és 8 ml p-di
67.534/BE oxánban levő oldatához 1,9 g (7,4 mmol) 2-acetamido-4-metil-5-tiazol-szulfonil-kloridot adunk 0°C-on. A reakciót egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson töményítjük és megosztjuk etil-acetát és víz között. Az etil-acetátos réteget 1M sósav oldattal, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel, sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson töményítjük, az igényelt termék nyeréséhez. Cl+ MS: m/z 533 (M+ + H).
17b. N-Hidroxi-1N-(4-metoxi-fenil)-szulfonil]-4N- (2-amino-4-metil-5-tiazol-szulfonil)-piperazin-2-karboxamid: 1,2 g (2,2 mmol) 17a metil-észtert 12 ml (18 mmol) 1,7M metil-alkoholban levő hidroxil-amin káliumsó oldattal összekeverjük (az oldatot Fieser and Fieser, 1. kötet 478. oldalán közöltek szerint állítjuk elő) és egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson töményítjük, azután 5 ml metil-alkoholban oldjuk, és 37%-os sósav oldattal megsavanyítjuk. -2 g szilikagélt adunk hozzá és az oldószert elpárologtatjuk. A száraz szilikagélt egy flash szilikagél oszlop tetejére öntjük, amelyet ezt követően 5% metil-alkohol/etil-acetáttal eluálunk, az igényelt terméket fehér szilárd anyagként nyerve. Ion permet MS: m/z 514 (M+ + Na), 492 (M+ + H) .
18. példa
N-Hidroxi-1N- (4-metoxi-fenil)-szulfonil-4N-ciklohexán-karbonil-piperazin-2-karboxamid előállítása. [18] reakcióvázlat
18a. Metil-1N-(4-metoxi-fenil)-szulfonil-4N-ciklohexán-karbonil-piperazin-2-karboxilát: 2 g (5,7 mmol) 1b lN-[ 4-metoxi
67.534/BE
-fenil)-szulfonil]-piperazin-2-karbonsav-hidroklorid metil-észter, 2,4 ml (17,6 mmol) trietil-amin és 70 mg (0,57 mmol) 4-dimetil-amino-piridin 4 ml vízben és 8 ml p-dioxánban levő oldatához 1,0 ml (7,4 mmol) ciklohexán-karbonil-kloridot adunk 0°C-on. A reakciót egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson töményítjük és megosztjuk etil-acetát és víz között. Az etil-acetátos réteget 1M sósav oldattal, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel, sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson töményítjük, az igényelt termék nyeréséhez. Cl+ MS: m/z 425 (M+ + H).
18b. W-Hidroxi-1N- (4-metoxi-fenil)-szulfonil-4N-ciklohexán-karbonil-piperazin-2-karboxamíd: 1,3 g (3,0 mmol) 18a metil-észtert 16,3 ml (24,5 mmol) 1,7M metil-alkoholban levő hidroxil-amin káliumsó oldattal összekeverjük (az oldatot Fieser and Fieser, 1. kötet 478. oldalán közöltek szerint állítjuk elő) és egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet sósav oldattal megsavanyítjuk és 2 g szilikagélt adunk hozzá, és az oldószert elpárologtatjuk. A száraz szilikagélt egy flash szilikagél oszlop tetejére öntjük, amelyet ezt követően 5% metil-alkohol/etil-acetáttal eluálunk, az igényelt terméket fehér szilárd anyagként nyerve. Ion permet MS: m/z 448 (M+ + Na), 443 (M+ + NH4), 426 (M+ + H).
19, példa
N-Hidroxi-1N-(4-metoxi-fenil)-szulfonil-4N-(4-metil-l,2,3-tiadiazol-5-karbonil)-piperazin-2-karboxamid előállítása. [19] reakcióvázlat
67.534/BE
19a. Metil-IN- (4-metoxi-fenil)-szulfonil-4N-(4-metil-l,2,3-tiadiazol-5-karbonil)-piperazin-2-karboxilát: 2g (5,7 mmol) lb lN-[ 4-metoxi-fenil)-szulfonil] -piperazin-2-karbonsav-hidroklorid metil-észter, 2,4 ml (17,1 mmol) trietil-amin és 0,070 g (0,57 mól) 4-dimetil-amino-piridin 2 ml vízben és 8 ml p-dioxánban levo oldatához 1,2 g (7,4 mmol) 1,2,3-tiadiatol-5-karbonilkloridot adunk 0°C-on. A reakciót egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson töményítjük és megosztjuk etil-acetát és víz között. Az etil-acetátos réteget 1M sósav oldattal, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel, sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson töményítjük. A nyers terméket kromatografáljuk szilikagélen (etil-acetát/hexán 3:2), a címben közölt vegyületnek olajként való kinyeréséhez. Cl+ MS: m/z 458 (M+ + NH4), 441 (M+ + H).
19b. N-Hidroxi-1N- (4-metoxi-fenil)-szulfonil-4N-(4-metil-l,2,3-tiadiazol-5-karbonil)-piperazin-2-karboxamid: 1,1 g (2,49 mmol) 19a metil-észtert 13 ml (20 mmol) 1,5M metil-alkoholban levő hidroxil-amin káliumsó oldattal összekeverjük (az oldatot Fieser and Fieser, 1. kötet 478. oldalán közöltek szerint állítjuk elő) és egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. ~2 g szilikagélt adunk hozzá, és az oldószert elpárologtatjuk. A száraz szilikagélt egy flash szilikagél oszlop tetejére öntjük, amelyet ezt követően 5% metil-alkohol/etil-acetáttal eluálunk, az igényelt terméket fehér szilárd anyagként nyerve. Ion permet MS: m/z 459 (M+ + NH4), 442 (M+ + H).
67.534/BE
20, példa
N-Hidroxi-1N- (4-metoxi-fenil)-szulfonil-4N-(5-metil-3-fenil-ízoxazol-4-karbonil)-piperazin-2-karboxamid előállítása. [20] reakcióvázlat
20a. Metil-1N- (4-metoxi-fenil)-szulfonil-4N-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-karbonil)-piperazin-2-karboxilát: 2 g (5,7 mmol) 1b IN- (4-metoxi-fenil)-szulfonil-piperazin-2-karbonsav-hidroklorid metil-észter, 2,4 ml (17,1 mmol) trietil-amin és 0,070 g (0,006 mól) 4-dimetil-amino-piridin 2 ml vízben és 8 ml p-dioxánban levő oldatához 1,64 g (7,4 mmol) 5-metil-3-fenil-izoxazol-4-karbonil-kloridot adunk 0°C-on. A reakciót egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson töményítjük és megosztjuk etil-acetát és 1M sósav oldat között. Az etil-acetátos réteget 1M sósav oldattal, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel, sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson töményítjük. A nyers terméket kromatografáljuk szilikagélen (etil-acetát /hexán 1:1), a címben közölt vegyületnek olajként való kinyeréséhez. Cl+ MS: m/z 500 (M+ + H).
20b. N-Hidroxi-1N- (4-metoxi-fenil)-szulfonil-4N-(5-metíl-3-fenil-izoxazol-4-karbonil)-piperazin-2-karboxamid: 1,6 g (3,2 mmol) 20a metil-észtert 15 ml (25,6 mmol) 1,7M metil-alkoholban levő hidroxil-amin káliumsó oldattal összekeverjük (az oldatot Fieser and Fieser, 1. kötet 478. oldalán közöltek szerint állítjuk elő) és egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet tömény sósav oldattal pH = 5 értékre savanyítjuk, azután ~5 g szilikagélt adunk hozzá, és az oldószert elpárologtatjuk. A
67,534/BE száraz szilikagélt egy flash szilikagél oszlop tetejére öntjük, amelyet ezt követően 2% hangyasav/etil-acetáttal eluálunk, az igényelt terméket szilárd anyagként nyerve. Ion permet MS: m/z 518 (M+ + NH4), 501 (M+ + H).
21. példa
N-Hidroxi-1N- (4-metoxi-fenil)-szulfonil-4N-(izoxazol-5-karbonil)-piperazin-2-karboxamid előállítása. [21] reakcióvázlat
21a. Metil-1N- (4-metoxi-fenil)-szulfonil]-4N- (izoxazol-5-karbonil)-piperazin-2-karboxilát: 2 g (5,7 mmol) lb IN-(4-metoxi-fenil) — s zulfonil—piperazin—2 — karbonsav—hidroklorid metil-észter, 2,4 ml (17,1 mmol) trietil-amin és 0,070 g (0,6 mmol) 4-dimetil-amino-piridin 2 ml vízben és 8 ml p-dioxánban levő oldatához 0,97 g (7,4 mmol) izoxazol-5-karbonil-kloridot adunk 0°C-on. A reakciót egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson töményitjük és megosztjuk etilacetát és víz között. Az etil-acetátos réteget 1M sósav oldattal, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel, sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson töményitjük. A nyers terméket kromatografáljuk szilikagélen (etil-acetát/hexán 1:1), a címben közölt vegyületnek olajként való kinyeréséhez. Cl+ MS: m/z 427 (M+ + NH4) , 410 (M+ + H) .
21b. N-Hidroxi-1N- (4-metoxi-fenil)-szulfonil-4N- (izoxazol-5-karbonil)-piperazin-2-karboxamid: 0,15 g (0,31 mmol) 21a metil-észtert 1,8 ml (2,5 mmol) 1,7M metil-alkoholban levő hidroxil-amin káliumsó oldattal összekeverjük (az oldatot Fieser
67,534/BE
ΊΟ and Fieser, 1. kötet 478. oldalán közöltek szerint állítjuk elő) és egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. ~1 g szilikagélt adunk hozzá, és az oldószert elpárologtatjuk. A száraz szilikagélt egy flash szilikagél oszlop tetejére öntjük, amelyet ezt követően 5% metil-alkohol/etil-acetáttal eluálunk, az igényelt terméket szilárd anyagként nyerve. Ion permet MS: m/z 428 (M+ + NH4), 411 (M+ + H).
22. példa
N-Hidroxi-1N- (4-metoxi-fenil)-szulfonil-4N-amido-piperazin-2-karboxamid előállítása. [22] reakcióvázlat
22a. Metil-1N-(4-metoxi-fenil)-szulfonil-4AT-amido-piperazin2-karboxilát: 1,5 g (4,3 mmol) 1b 1W-(4-metoxi-fenil)-szulfonilpiperazin-2-karbonsav-hidroklorid metil-észter, 1,8 ml (12,7 mmol) trietil-amin és 52 mg (0,43 mmol) DMAP 4 ml vízben és 8 ml p-dioxánban levő oldatához 0,89 ml (4,45 mmol) trimetil-szilil-izocianátot adunk cseppenként, szobahőmérsékleten. A reakciót egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson töményítjük és megosztjuk etil-acetát és víz között. Az etil-acetátos réteget 1M sósav oldattal, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel, sóoldattal· mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson töményítjük. A nyers terméket oszlop kromatográfiával (etil-acetát) tisztítjuk, a címben közölt vegyületnek olajként való kinyeréséhez. Cl+ MS: m/z 358 (M+ + H).
22b. W-Hidroxi-IN-(4-metoxi-fenil)-szulfonil-4N-amido-piperazin-2-karboxamid: 0,2 g (0,56 mmol) 22a metil-észtert 3,2 ml
67.534/BE (4,5 mmol) 1,5M metil-alkoholban levő hidroxil-amin káliumsó oldattal összekeverjük (az oldatot Fieser and Fieser, 1. kötet 478. oldalán közöltek szerint állítjuk elő) és egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Az elegyet azután 1 ml metil-alkoholban oldjuk, (4M dioxános) sósav oldattal ~6 pH értékre savanyítjuk. A nyers terméket ezt követően 20% metil-alkohol/etil-acetáttal eluáljuk, a közölt terméket szilárd anyagként nyerve. Ion permet MS: m/z 397 (M+ + NH4), 359 (M+ + H).
23. példa
ΛΓ-Hidroxi-IN- (4-metoxi-fenil) -szulfonil-4W- (9-fluoranon-2-karbonil)-piperazin-2-karboxamid előállítása. [23] reakcióvázlat
23a. Metil-1N- (4-metoxi-fenil)-szulfonil-4N-(9-fluorenon-2-karbonil)-piperazin-2-karboxilát: 1,66 g (7,4 mmol) 9-fluorenon-2-karboníl-kloríd 2 ml DMF-ben és 20 ml metilén-dikloridban levő oldatához 1 ml (11,4 mmol) oxalil-kloridot adunk 0°C-on, cseppenként. A reakcióelegyet 45 percig szobahőmérsékleten keverjük, mielőtt 2 g (5,7 mmol) lb 12V-(4-metoxi-fenil)szulfoníl-piperazin-2-karbonsav-hidroklorid metil-észter, 5 ml (34,2 mmol) trietil-amin és 70 mg (0,57 mmol) 4-dimetil-amino-piridin 10 ml p-dioxánban levő oldatához hozzáadjuk. A reakciót egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson töményítjük és megosztjuk etil-acetát és víz között. Az etil-acetátos réteget 1M sósav oldattal, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel, sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson tömé
67.534/BE nyitjuk, az igényelt termék nyeréséhez. Cl+ MS: m/z 521 (M+ + H) .
23b. N-Hidroxi-1N- (4-metoxi-fenil) -szulfonil-4N-(9-fluorenon-2-karbonil)-piperazin-2-karboxamid: 0,42 g (0,807 mmol) 23a metil-észtert 4,6 ml (6,45 mmol) 1,7M metil-alkoholban levő hidroxil-amin káliumsó oldattal összekeverjük (az oldatot Fieser and Fieser, 1. kötet 478. oldalán közöltek szerint állítjuk elő) és egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet (4M dioxános) sósav oldattal pH = 5 értékre savanyítjuk, azután ~5 g szilikagélt adunk hozzá, és az oldószert elpárologtatjuk. A száraz szilikagélt egy flash szilikagél oszlop tetejére öntjük, amelyet ezt követően 2% hangyasav/etil-acetáttal eluálunk, az igényelt terméket szilárd anyagként nyerve. Ion permet MS: m/z 522 (M+ + H).
24. példa
N-Hidroxi-1N- (4-metoxi-fenil) -szulfonil-4N-metán-szulfonil-piperazin-2-karboxamid előállítása. [24] reakcióvázlat
24a. Metil-1N-(4-metoxi-fenil)-szulfonil-4N-metán-szulfonilpiperazin-2-karboxilát: 1,5 g (4,3 mmol) lb IN-(4-metoxi-fenil)szulfonil-piperazin-2-karbonsav-hidroklorid metil-észter, 1,8 ml (12,7 mmol) trietil-amin és 52 mg (0,43 mmol) DMAP 2 ml vízben és 8 ml p-dioxánban levő oldatához 0,43 ml (5,56 mmol) metánszulfonil-kloridot adunk cseppenként, szobahőmérsékleten. A reakciót egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson töményítjük és megosztjuk etil-acetát és víz között. Az etil-acetátos réteget 1M sósav oldat
67.534/BE tál, vízzel, sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson töményítjük, az igényelt termék nyeréséhez. ESI + MS: m/z 410 (M + NH4 +), 393 (M+ + H) .
24b. M-Hidroxi-IN- (4-metoxi-fenil) -szulfonil-42\7-metán-szulfonil-piperazin-2-karboxamid: 0,7 g (1,78 mmol) 24a metil-észtert 10 ml (14,2 mmol) 1,5M metil-alkoholban levő hidroxil-amin káliumsó oldattal összekeverjük (az oldatot Fieser and Fieser, 1. kötet 478. oldalán közöltek szerint állítjuk elő) és egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A. reakcióelegyet sósav oldattal megsavanyítjuk, és 2 g szilikagélt adunk hozzá, és az oldószert elpárologtatjuk. A száraz szilikagélt egy flash szilikagél oszlop tetejére öntjük, amelyet ezt követően 5% metil-alkohol/etil-acetáttal eluálunk, az igényelt terméket szilárd anyagként nyerve. ESI+ MS: m/z 411 (M+ + NH4) , 394 (M+ + H) .
25. példa
W-Hidroxi-1N- (4-metoxi-fenil)-szulfonil-4W-metán-szulfonil-piperazin-2-karboxamid előállítása. [25] reakcióvázlat
25a. Metil-1N- (4-metoxi-fenil)-szulfonil-4)V-metán-szulfonilpiperazin-2-karboxilát: 2 g (5,7 mmol) 1b 1W-(4-metoxi-fenil)szulfonil-piperazin-2-karbonsav-hidroklorid metil-észter, 3,2 ml (22,8 mmol) trietil-amin és 70 mg (0,57 mmol) DMAP 10 ml pdioxánban levő oldatához cseppenként 0,81 ml (8,5 mmol) ecetsavanhidridet adunk szobahőmérsékleten. A reakciót egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson töményítjük és megosztjuk etil-acetát és víz között. Az
67.534/BE etil-acetátos réteget 1M sósav oldattal, vízzel, sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson töményítjük, az illető vegyűletet két konformer elegyeként (2:1) nyerve. ESI+ MS: m/z 374 (M + NH4 +), 357 (M+ + H).
25b. N- Hidroxi-IN-(4-metoxi-fenil)-szulfonil-4N-metán-szulfonil-piperazin-2-karboxamid: 1,3 g (3,65 mmol) 25a metil-észtert 21 ml (28,8 mmol) 1,5M metil-alkoholban levő hidroxil-amin káliumsó oldattal összekeverjük (az oldatot Fieser and Fieser, 1. kötet 478. oldalán közöltek szerint állítjuk elő) és egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet sósav oldattal megsavanyitjuk, és szilikagélt adunk hozzá, és az oldószert elpárologtatjuk. A száraz szilikagélt egy flash szilikagél oszlop tetejére öntjük, amelyet ezt követően etil-acetát - 20% metil-alkohol/etil-acetáttal elválunk, az igényelt terméket két konformer elegyeként nyerve. ESI+ MS: m/z 375 (M+ + NH4), 358 (M+ + H) .
26. példa
N-Hidroxi-1N- (4-metoxi-fenil)-szulfonil-4N- (3,5-dimetil-izoxazol-4-szulfonil)-piperazin-2-karboxamid előállítása. [26] reakcióvázlat
26a. Metil-1N-(4-metoxi-fenil)-szulfonil-4N- (3,5-dimetil-izoxazol-4-szulfonil)-piperazin-2-karboxilát: 1,5 g (4,3 mmol) 1b IN- (4-metoxi-fenil)-szulfonil-piperazin-2-karbonsav-hidroklorid metil-észter, 1,89 ml (13 mmol) trietil-amin és 53 mg (0,43 mmol) DMAP 12 ml p-dioxánban és 2 ml vízben levő oldatához cseppenként 1,1 g (5,6 mmol) 3,5-dimetil-ízoxazol-4-szulfonil
67.534/BE
-kloridot adunk szobahőmérsékleten. A reakciót egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson töményitjük és megosztjuk etil-acetát és víz között. Az etil-acetátos réteget 1M sósav oldattal, vízzel, sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson töményitjük A nyers terméket oszlop kromatográfiával (hexán/etil-acetát, 1:1 etil-acetátra) tisztítjuk, a közölt vegyületnek olajként való kinyeréséhez. ESI+ MS: m/z 491 (Μ + NH44·), 474 (M+ + H).
26b. N-Hidroxi-1N- (4-metoxi-fenil) -szulfonil-42/- (3,5-dimetil-izoxazol-4-szulfonil)-piperazin-2-karboxamid: 0,32 g (0,68 mmol) 26a metil-észtert 4 ml (5,4 mmol) 1,5M metíl-alkoholban levő hidroxil-amin káliumsó oldattal összekeverjük (az oldatot Fieser and Fieser, 1. kötet 478. oldalán közöltek szerint állítjuk elő) és egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet sósav oldattal megsavanyítjuk, és szilikagélt adunk hozzá, és az oldószert elpárologtatjuk. A száraz szilikagélt egy flash szilikagél oszlop tetejére öntjük, amelyet ezt követően etil-acetát - 5% metil-alkohol/etil-acetáttal eluálunk, az igényelt termék nyeréséhez. ESI+ MS: m/z 492 (M+ + NH4) , 475 (M+ + H) .
27. példa
N-Hidroxi-IN- (4-metoxi-fenil) -szulfonil-4N- (ΛΓ-metil-hexil-amino-karbonil)-piperazin-2-karboxamid előállítása. [27] reakcióvázlat 27a. Metil-1N- (4-metoxi-fenil) -szulfonil-42í- (W-metil-hexil-amino-karbonil)-piperazin-2-karboxilát: 15 ml metilén-diklo67.534/BE ·»*· ridban levő 17 ml (34 mmol) 20%-os toluolos foszgén oldathoz 0°C-on 3g (8,5 mmol) lb IN-(4-metoxi-fenil)-szulfonil-piperazin-2-karbonsav-hidroklorid metil-észtert lassan hozzáadunk. A reakciót 2 órán át 45°C-on, és egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson töményítjük, 15 ml metilén-dikloridban oldjuk, és 0°C-on, cseppenként hozzáadjuk 2,6 ml (17,1 mmol) N-metil-hexil-amin, 3,6 ml (12,6 mmol) trietil-amin 15 ml metilén-dikloridban levő oldatához. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 1M sósav oldattal hígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos réteget 1M sósav oldattal, vízzel, sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson töményítjük. A nyers terméket oszlop kromatográfiával (hexán/eti1-acetát, 1:2) tisztítjuk, a közölt vegyület nyeréséhez. ESI + MS: m/z 473 (M + NH4 +), 456 (M+ + H).
27b. ΛΓ-Hidroxi-lN- (4-metoxi-fenil) -3ζη1ίοηϋ-4Ν- (N-metil-hexil-amino-karbonil)-piperazin-2-karboxamid: 0,82 g (1,8 mmol) 27a metil-észtert 10 ml (14,4 mmol) 1,5M metí1-alkoholban levő hidroxi1-amin káliumsó oldattal összekeverjük (az oldatot Fieser and Fieser, 1. kötet 478. oldalán közöltek szerint állítjuk elő) és egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet sósav oldattal megsavanyítjuk és szilikagélt adunk hozzá, és az oldószert elpárologtatjuk. A száraz szilikagélt egy flash szilikagél oszlop tetejére öntjük, amelyet ezt követően etilacetát — 5% metil-alkohol/etil-acetáttal eluálunk, az igényelt termék nyeréséhez. ESI+ MS: m/z 479 (M+ + Na), 457 (M+ + H).
67.534/BE • ··*« μ· »·
:.»;»* · -* ; ί
28. példa
ÍA-Hidroxi-IN- (4-metoxi-fenil) -szulfonil-42/- [ (4N-metil) -piperazin-lN-karbonil]-piperazin-2-karboxamid előállítása. [28] reakcióvázlat
28a. Metil-1N- (4-metoxi-fenil)-szulfonil-4N- [(4^-metil)-piperazín-lN-karboníl]-píperazin-2-karboxílát: 20 ml metilén-dikloridban levő 14 ml (28,5 mmol) 20%-os toluolos foszgén oldathoz 0°C-on 2,5 g (7,1 mmol) lb lW-[ 4-metoxi-fenil)-szulfonil]piperazin-2-karbonsav-hidroklorid metil-észtert lassan hozzáadunk. A reakciót 2 órán át 45°C-on, és egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson töményitjük, 20 ml metilén-dikloridban oldjuk, és 0°C-on, cseppenként hozzáadjuk 0,95 ml (8,5 mmol) 1-metil-piperazin, 3,0 ml (21 mmol) trietil-amin 10 ml metilén-dikloridban levő oldatához. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 1M sósav oldattal hígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos réteget 1M sósav oldattal, vízzel, sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson töményitjük a közölt vegyület nyeréséhez. ESI+ MS: m/z 441 (M+ + H).
28b. W-Hidroxi-IN- (4-metoxi-fenil)-szulfonil-4N- [(4N-metil)piperazin-lN-karbonil]-piperazin-2-karboxamid: 2 g (4,5 mmol) 28a metil-észtert 24 ml (36 mmol) 1,5M metil-alkoholban levő hidroxil-amin káliumsó oldattal összekeverjük (az oldatot Fieser and Fieser, 1. kötet 478. oldalán közöltek szerint állítjuk elő) és egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet sósav oldattal (4M dioxánban) megsavanyítjuk, és szilikagélt
67.534/BE adunk hozzá, és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A terméket etil-acetát/metil-alkoholból átkristályositjuk az igényelt termék nyeréséhez. ESI+ MS: m/z 480 (M+ + K) , 442 (M+ + H).
29, példa
N-Hidroxi-1N- (4-metoxi-fenil)-szulfonil-4N-hexil-piperazin-2-karboxamid előállítása. [29] reakcióvázlat
29a. Metil-1N- (4-metoxi-fenil)-szulfonil-4N-hexil-piperazin2-karboxilát: 2 g (5,7 mmol) 1b IN-(4-metoxi-fenil)-szulfonilpiperazin-2-karbonsav-hidroklorid metil-észter, 2,4 ml (17,1 mmol) trietil-amin 15 ml p-dioxánban és 2 ml vízben levő oldatához cseppenként 1,95 ml (13,1 mmol) 1-jód-hexánt adunk szobahőmérsékleten. A reakciót egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson töményítjük és megosztjuk etil-acetát és víz között. Az etil-acetátos réteget 1M sósav oldattal, vízzel, sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson töményítjük. A nyers terméket oszlop kromatográfiásan tisztítjuk (hexán — hexán/etil-acetát, 1:1) az illető termék nyeréséhez. ESI+ MS: m/z 399 (M+ + H).
29b. N-Hidroxi-1N-(4-metoxi-fenil)-szulfonil-4N-hexil-piperazin-2-karboxamid: 1283 g (3,21 mmol) 29a metil-észtert 18 ml (25,7 mmol) 1,5M metil-alkoholban levő hidroxil-amin káliumsó oldattal összekeverjük (az oldatot Fieser and Fieser, 1. kötet 478. oldalán közöltek szerint állítjuk elő) és egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet sósav oldattal
67,534/BE megsavanyítjuk és szilikagélt adunk hozzá, és az oldószert elpárologtatjuk. A száraz szilikagélt egy flash szilikagél oszlop tetejére öntjük, amelyet ezt követően etil-acetáttal eluálunk, az igényelt termék nyeréséhez. ESI+ MS: m/z 400 (M+ + H).
30. példa
N-Hidroxi-1N- (4-metoxi-fenil)-szulfonil-4N-(N-propil-ciklopropán-metil-amino-karbonil)-piperazin-2-karboxamid előállítása. [30] reakcióvázlat
30a. Metil-1N- (4-metoxi-fenil)-szulfonil-4N- (N-propil-ciklopropán-metil-amino-karbonil)-piperazin-2-karboxilát: 80 ml metilén-dikloridban levő 56 ml (114 mmol) 20%-os toluolos foszgén oldathoz 0°C-on 10 g (28,5 mmol) 1b IN-(4-metoxi-fenil)-szulfonil-piperazin-2-karbonsav-hidroklorid metil-észtert lassan hozzáadunk. A reakciót 2 órán át 55°C-on, és egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 5 egyenlő részre osztjuk és csökkentett nyomáson töményítjük. Egy 1,7 g-os (elméletben 4,5 mmol) részt 10 ml metilén-dikloridban oldunk, és az oldatot 0°C-on, cseppenként hozzáadjuk 0,88 ml (5,85 mmol) N-propil-ciklopropán, 2,5 ml (18 mmol) trietil-amin 8 ml metilén-dikloridban levő oldatához. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 1M sósav oldattal hígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos réteget 1M sósav oldattal, vízzel, sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson töményítjük. A nyers terméket oszlop kromatográfiásan tisztítjuk (hexán - hexán/etil-acetát, 2:1) az illető termék nyeréséhez. ESI+ MS: m/z 454 (M+ + H).
67.534/BE
30b. N-Hidroxi-1N-(4-metoxi-fenil)-szulfonil-4N- (N-propil-ciklopropán-metil-amino-karbonil)-piperazin-2-karboxamid: 1,1 g (2,4 mmol) 30a metil-észtert 14 ml (19,4. mmol) 1,5M metil-alkoholban levő hidroxil-amin káliumsó oldattal összekeverjük (az oldatot Fieser and Fieser, 1. kötet 478. oldalán közöltek szerint állítjuk elő) és egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet sósav oldattal megsavanyítjuk és szilikagélt adunk hozzá, és az oldószert elpárologtatjuk. A száraz szilikagélt egy flash szilikagél oszlop tetejére öntjük, amelyet ezt követően etil-acetáttal eluálunk, az igényelt termék nyeréséhez. ESI+ MS: m/z 455 (M+ + H).
31. példa
N-Hidroxi-1N- (4-metoxi-fenil)-szulfonil-4N-(N-propil-ciklopropán-metil-amino-karbonil)-piperazin-2-karboxamid előállítása. [31] reakcióvázlat
31a. Metil-1N-(4-metoxi-fenil) -szulfonil-42V- (N-propil-ciklopropán-metil-amíno-karboníl)-píperazin-2-karboxilát: 80 ml metilén-dikloridban levő 56 ml (114 mmol) 20%-os toluolos foszgén oldathoz 0°C-on 10 g (28,5 mmol) lb IN-(4-metoxi-fenil)-szulfonil] -piperazin-2-karbonsav-hidroklorid metil-észtert lassan hozzáadunk. A reakciót 2 órán át 55°C-on, és egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 5 egyenlő részre osztjuk és csökkentett nyomáson töményítjük. Egy 2 g-os (5,3 mmol) részt 10 ml metilén-dikloridban oldunk, és az oldatot 0°Con, cseppenként hozzáadjuk 0,63 ml (6,3 mmol) 3-pírídin-metanol, 2,9 ml (21 mmol) trietil-amin 10 ml metilén-dikloridban levő ol
67.534/BE datához. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 1M sósav oldattal hígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos réteget 1M sósav oldattal, vízzel, sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson töményítjük. A nyers terméket oszlop kromatográfiásan tisztítjuk (hexán/etil-acetát, 1:1 — 1:4 közötti) az illető termék nyeréséhez. ESI+ MS: m/z 450 (M+ + H).
31b. N-Hidroxi-1N- (4-metoxi-fenil)-szulfonil-4N- (N-propil-ciklopropán-metil-amino-karbonil)-piperazin-2-karboxamid: 0,55 g (1,22 mmol) 31a metil-észtert 7 ml (9,76 mmol) 1,5M metilalkoholban levő hidroxil-amin káliumsó oldattal összekeverjük (az oldatot Fieser and Fieser, 1. kötet 478. oldalán közöltek szerint állítjuk elő) és egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet sósav oldattal megsavanyítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A nyers terméket fordított fázisú preparatív HPLC-vel tisztítjuk (85A15B, A, 95% víz, 5% acetonitril, 0,1% hangyasav; B, 80% acetonitril, 20% víz; 19x300 mm Waters SymmetryPrep C]_g oszlop) , az illető terméknek fehér, habos szilárd anyagként való kinyeréséhez. ESI+ MS: m/z 451 (M+ + H).
32. példa
N-Hidroxi-1N- (4-metoxi-fenil)-szulfonil-4N- (homopiperidinil-N-karbonil)-piperazin-2-karboxamid előállítása. [32] reakcióvázlat
32a. Metil-1N- (4-metoxi-fenil)-szulfonil-4N- (homopiperidinil-N-karbonil)-piperazin-2-karboxilát: 80 ml metilén-dikloridban levő 56 ml (114 mmol) 20%-os toluolos foszgén oldathoz 0°Con 10 g (28,5 mmol) 1b IN-(4-metoxi-fenil)-szulfonil-piperazin
67.534/BE
-2-karbonsav-hidroklorid metil-észtert lassan hozzáadunk. A reakciót 2 órán át 55°C-on, és egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 5 egyenlő részre osztjuk és csökkentett nyomáson töményítjük. Egy 1,7 g-os (4,5 mmol) részt 10 ml metilén-dikloridban oldunk, és az oldathoz O’C-on, cseppenként hozzáadjuk 0,66 ml (5,87 mmol) hexametilén-imin, 2,5 ml (18 mmol) trietil-amin 5 ml metilén-dikloridban levő oldatához. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 1M sósav oldattal hígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos réteget 1M sósav oldattal, vízzel, sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson töményítjük, az illető termék nyeréséhez. ESI + MS: m/z 440 (M+ + H).
32b. N-Hidroxi-lN- (4-metoxi-fenil)-szulfonil-4N- (homopiperidinil-N-karbonil)-piperazin-2-karboxamid: 11,45 g (3,3 mmol) 32a metil-észtert 18,9 ml (26,4 mmol) 1,5M metil-alkoholban levő hidroxil-amin káliumsó oldattal összekeverjük (az oldatot Fieser and Fieser, 1. kötet 478. oldalán közöltek szerint állítjuk elő) és egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet sósav oldattal megsavanyítjuk és szilikagélt adunk hozzá, és az oldószert elpárologtatjuk. A száraz szilikagélt egy flash szilikagél oszlop tetejére öntjük, amelyet ezt követően etilacetát/hexán (1:1) — 100 etil-acetát — 5% metil-alkohol/etil-acetáttal eluálunk, az igényelt termék nyeréséhez. ESI+ MS: m/z 441 (M+ + H).
67.534/BE
33. példa
N-Hidroxi-1N- (4-metoxi-fenil)-szulfonil-4N-(3-etoxi-l-propoxi-karbonil)-piperazin-2-karboxamid előállítása.[33] reakcióvázlat
33a. Metil-1N- (4-metoxi-fenil)-szulfonil-4N-(3-etoxi—1-propoxi-karbonil)-piperazin-2-karboxilát: 150 ml metilén-dikloridban levő 85 ml (171 mmol) 20%-os toluolos foszgén oldathoz 0°Con 30 g (85,5 mmol) 1b 1N~[ 4-metoxi-fenil) -szulfonil] -piperazin-2-karbonsav-hidroklorid metil-észtert lassan hozzáadunk. A reakciót 2 órán át 55°C-on, és egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson töményítjük, 24 g sav-kloridot nyerve. Egy 1,67 g-os (4,4 mmol) sav-klorid részt 8 ml metilén-dikloridban oldunk, és O’C-on, cseppenként hozzáadjuk 0,66 ml (5, 67 mmol) 3-etoxi-l-propanol, 2,1 ml (15,5 mmol) trietil-amin, 5 ml metilén-dikloridban levő oldatához. Az elegyet 3 napig szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 1M sósav oldattal hígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos réteget 1M sósav oldattal, vízzel, sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson töményítjük. A nyers terméket oszlop kromatográfiával tisztítjuk (hexán/etil-acetát, 1:1), az illető termék nyeréséhez. ESI+ MS: m/z 462 (M+ + NH4), 445 (M+ + H).
33b. N-Hidroxi-1N-(4-metoxi-fenil)-szulfonil-4N- (3-etoxi—1-propoxi-karbonil)-piperazin-2-karboxamid: 0,39 g (0,88 mmol) 33a metil-észtert 5 ml (7 mmol) 1,5M metil-alkoholban levő hidroxil-amin káliumsó oldattal összekeverjük (az oldatot Fieser and Fieser, 1. kötet 478. oldalán közöltek szerint állítjuk elő) és egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 67.534/BE sósav oldattal megsavanyítjuk és szilikagélt adunk hozzá, és az oldószert elpárologtatjuk. A száraz szilikagélt egy flash szilikagél oszlop tetejére öntjük, amelyet ezt követően etil-acetát/hexánnal (3:2) eluálunk, az igényelt termék nyeréséhez. ESI + MS: m/z 463 (M+ + NH4), 446 (M+ + H) .
34. példa
N-Hidroxi-lW- (4-metoxi-fenil)-szulfonil-4N~(N-benzil-metil-amino-karbonil)-piperazin-2-karboxamid előállítása.[34] reakcióvázlat
34a. Metil-1N- (4-metoxi-fenil)-szulfonil-4W- (N-benzil-metil-amino-karbonil)-piperazin-2-karboxilát: 150 ml metilén-dikloridban levő 85 ml (171 mmol) 20%-os toluolos foszgén oldathoz 0°C-on 30 g (85,5 mmol) 1b lN-[ 4-metoxi-fenil)-szulfonil]-piperazin-2-karbonsav-hidroklorid metil-észtert lassan hozzáadunk. A reakciót 2 órán át 55°C-on, és egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson töményítjük, 24 g sav-kloridot nyerve. Egy 1,8 g-os (4,78 mmol) sav-klorid részt 8 ml metilén-dikloridban oldunk, és 0°C-on, cseppenként hozzáadjuk 1,3 ml (9,56 mmol) N-metil-benzil-amin, 2,7 ml (19,1 mmol) trietil-amin 5 ml metilén-dikloridban levő oldatához. Az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 1M sósav oldattal hígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos réteget 1M sósav oldattal, vízzel, sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson töményítjük, az illető termék nyeréséhez. ESI+ MS: m/z 463 (M+ + H) .
67.534/BE
34b. N-Hidroxi-1N- (4-metoxi-fenil)-szulfonil-4N- (N-benzil-metil-amino-karbonil)-piperazin-2-karboxamid: 1,8 g (3,9 mmol) 34a metil-észtert 10 ml (14 mmol) 1,5M metil-alkoholban levő hidroxil-amin káliumsó oldattal összekeverjük (az oldatot Fieser and Fieser, 1. kötet 478. oldalán közöltek szerint állítjuk elő) és egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet sósav oldattal megsavanyítjuk és szilikagélt adunk hozzá, és az oldószert elpárologtatjuk. A száraz szilikagélt egy flash szilikagél oszlop tetejére öntjük, amelyet ezt követően etil-acetát/hexán (1:1) - 100% etil-acetáttal eluálunk, az igényelt termék nyeréséhez. ESI+ MS: m/z 463 (M+ + H).
35, példa
N-Hidroxi-1N-(4-bróm-fenil)-szulfonil-4N- (N-metil-hexil-amino-karbonil)-piperazin-2-karboxamid előállítása.[35] reakcióvázlat
35a. IN- (4-bróm-fenil)-szulfonil-4N-(terc-butoxi-karbonil)-piperazin-2-karbonsav: 10 g (49,2 mmol) piperazin-2-karbonsav-dihídroklorid 70 ml p-dioxánban és 90 ml vízben levő oldatához 0°C-on lassan hozzáadunk 5 ml (170 mmol, 50 tömeg%-os) vizes nátrium-hidroxid oldatot, majd ezt követően 11,0 g (49,2 mmol) di-terc-butil-dikarboxilátot. 17 óra múlva 23 ml (170 mmol) trietil-amint és 12,6 g (49,2 mmol) 4-bróm-fenil-szulfonil-kloridot adunk hozzá, és a reakciót egy éjszakán át keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson töményítjük, és megosztjuk etil-acetát és 1M sósav oldat között. Az etil-acetátos réteget (2 x 100 ml) sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban töményítjük az illető vegyület kinyerésé67.534/BE hez. ESI+ MS: m/z 468, 466 (M+ + NH4), 451, 449 (M+ + H).
35b. IN- (4-bróm-fenil)-szulfonil-piperazin-2-karbonsav-hidroklorid: 6,6 ml (90,8 mmol) tionil-kloridot lassan hozzáadunk 80 ml metil-alkoholban levő 35a sav oldathoz 0°C-on. A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük. A szulfinil-diklorid felesleg eltávolítására szolgáló gáztalanítás után az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, az igényelt termék nyeréséhez. ESI+ MS: m/z 365, 363 (M+ + H).
35c. Metil-1N- (4-bróm-fenil)-szulfonil-4N-(N-metil-hexil-amino-karbonil)-piperazin-2-karboxilát: 25 ml metilén-dikloridban levő 15 ml (30 mmol) 20%-os toluolos foszgén oldathoz 0°C-on 4 g (85,5 mmol) 35b IN- (4-bróm-fenil)-szulfonil-piperazin-2-karbonsav-hidroklorid metil-észtert lassan hozzáadunk. A reakciót 2 órán át 55°C-on, és egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson töményítjük, 3,6 g sav-kloridot nyerve. Egy 1,25 g-os (2,94 mmol) sav-klorid részt 8 ml metilén-dikloridban oldunk, és 0°C-on, cseppenként hozzáadjuk 0,9 ml (5,87 mmol) N-metil-hexil-amin, 1,65 ml (11,7 mmol) trietil-amin 5 ml metilén-dikloridban levő oldatához. Az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 1M sósav oldattal hígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos réteget 1M sósav oldattal, vízzel, sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson töményítjük, az illető termék nyeréséhez. ESI+ MS: m/z 506, 504 (M+ + H) .
35d. N-Hidroxi-1N-(4-bróm-fenil)-szulfonil-4N-(N-metil-hexil-amino-karbonil)-piperazin-2-karboxamid: 1,3 g (2,58 mmol)
67.534/BE
35c metil-észtert 9,2 ml (12,8 mmol) 1,5M metil-alkoholban levő hidroxil-amin káliumsó oldattal összekeverjük (az oldatot Fieser and Fieser, 1. kötet 478. oldalán közöltek szerint állítjuk elő) és egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 10%-os sósav oldattal megsavanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos réteget szárítjuk (magnézium-szulfát), és az oldószert elpárologtatjuk. A nyers terméket fordított fázisú preparatív HPLC-vel (40A60B, A, 95% víz, 5% acetonitril, 0,1% hangyasav; B, 80% acetonitril, 20% víz; 19x300 mm Waters SymmetryPrep C].g oszlop) tisztítjuk az igényelt terméknek fehér habos szilárd anyagként való kinyeréséhez. ESI+ MS: m/z 507, 505 (M+ + H) .
36. példa
W-Hidroxi-lN- (4-bróm-fenil) -szulfonil-4N·- [N-bisz (2-metoxi-etil) -amino-karbonil]-piperazin-2-karboxamid előállítása. [36] reakcióvázlat
36a. Metil-1N- (4-bróm-fenil)-szulfonil-4N-[N-bisz(2-metoxi-etil)-mino-karbonil]-piperazin-2-karboxilát: 25 ml metilén-dikloridban levő 15 ml (30 mmol) 20%-os toluolos foszgén oldathoz 0°C-on 4 g (85,5 mmol) 35b IN-(4-bróm-fenil)-szulfonil-piperazin-2-karbonsav-hidroklorid metil-észtert lassan hozzáadunk. A reakciót 2 órán át 55°C-on, és egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson töményítjük, 3,6 g sav-kloridot nyerve. Egy 1,2 g-os (2,8 mmol) sav-klorid részt 5 ml metilén-dikloridban oldunk, és 0°C-on, cseppenként hozzáadjuk 0,83 ml (5,64 mmol) bisz(metoxi-etil)-amin, 1,6 ml
67.534/BE (11,2 mmol) trietil-amin 5 ml metilén-dikloridban levő oldatához. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 1M sósav oldattal hígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos réteget 1M sósav oldattal, vízzel, sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson töményítjük. A nyers terméket oszlop kromatográfiával tisztítjuk (hexán/etil-acetát, 2:3), az illető termék nyeréséhez. ESI+ MS: m/z 524, 522 (M+ + H) .
36b. N-Hidroxi-1N- (4-bróm-fenil)-szulfonil-4N- [N-bisz(2-metoxi-etil)-amino-karbonil]-piperazin-2-karboxamid: 1,0 g (1,91 mmol) 36a metil-észtert 5,5 ml (7,6 mmol) 1,5M metil-alkoholban levő hidroxil-amin káliumsó oldattal összekeverjük (az oldatot Fieser and Fieser, 1. kötet 478. oldalán közöltek szerint állítjuk elő) és egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 10%-os sósav oldattal megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos réteget szárítjuk (magnézium-szulfát), és az oldószert elpárologtatjuk. A nyers terméket oszlop kromatográfiával tisztítjuk (etil-acetát) a közölt vegyület fehér, habos szilárd anyagként való kinyeréséhez. ESI+ MS: m/z 525, 523 (M+ + H).
37. példa
N-Hidroxi-1N-(4-bróm-fenil)-szulfonil-4N-(benzoxi-karbonil)-piperazin-2-karboxamid előállítása. [37] reakcióvázlat
37a. Metil-1N- (4-bróm-fenil)-szulfonil-4N-(benzoxi-karbonil)-piperazin-2-karboxilát: 1,5 g (3,75 mmol) 35b lN-[ 4-bróm-fenil)-szulfonil] -piperazin-2-karbonsav-hidroklorid metil-ész
67.534/BE ter, 2,6 ml (18,7 mmol) trietil-amin és 45 mg (0,37 mmol) DMAP 10 ml metilén-dikloridban levő oldatához cseppenként 0,85 ml (5,62 mmol) benzil-kloroformátot adunk szobahőmérsékleten. A reakciót egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 1M sósav oldattal hígítjuk, és etil-acetáttal (3 x 50 ml) extraháljuk. Az etil-acetátos réteget 1M sósav oldattal, vízzel, sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson töményitjük. A nyers terméket oszlop kromatográfiásan tisztítjuk (hexán/etil-acetát, 7:3 - 6:4 között) az illető vegyület nyeréséhez. ESI + MS: m/z 516, 514 (M+ + NH4) , 499, 497 (M+ + H).
37b. N-Hidroxi-1N- (4-bróm-fenil)-szulfonil-4N- (benzoxi-karbonil)-piperazin-2-karboxamid: 1,25 g (2,35 mmol) 37a metil-észtert 6,6 ml (9,2 mmol) 1,5M metil-alkoholban levő hidroxil-amin káliumsó oldattal összekeverjük (az oldatot Fieser and Fieser, 1. kötet 478. oldalán közöltek szerint állítjuk elő) és egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 10%-os sósav oldattal megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos réteget szárítjuk (magnézium-szulfát), és az oldószert elpárologtatjuk. A nyers terméket oszlop kromatográfiával tisztítjuk (etil-acetát/hexán, 1:1) a közölt vegyület fehér, habos szilárd anyagként való kinyeréséhez. ESI+ MS: m/z 517, 515 (M+ + NH4), 500, 498 (M+ + H).
38. példa
N-Hidroxi-1N- (4-bróm-fenil)-szulfonil-4N-[(S)-(+)-2-hidroxi-3-metil-butiril]-piperazin-2-karboxamid előállítása. [38] reakcióvázlat
67,534/BE
38a. Metil-1N- (4-metoxi-fenil) -szulfonil-4N·- [ (S) - (+) -2-hidroxi-3-metil-butiril]-piperazin-2-karboxilát: 2 g (5,7 mmol) lb 12V—(4-metoxi-fenil)-szulfonil-piperazin-2-karbonsav-hidroklorid metil-észtert összekeverünk 15 ml DMF-ben levő 1,0 g (8,5 mmol) (S)- ( + )-2-hidroxi-3-metil-vajsavval, 2,3 g (17,1 mmol) 1-hidroxi-benztriazol-hidráttal és 2,2 ml (20 mmol) N-metil-morfolinnal 0°C-on, és 17 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet azután megosztjuk víz és etil-acetát között. A szerves réteget 1M sósav oldattal, vízzel, 1M nátrium-hidroxid oldattal és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és párologtatjuk, egy olajat nyerve, amelyet flash szilikagél felett etil-acetáttal kromatografálunk, az igényelt termék kinyeréséhez. ESI + MS: m/z 415 (M+ + H).
38b N-Hidroxi-1N- (4-bróm-fenil) -szulfonil-4T7- [ (S) - (+) -2-hidroxi-metil-butiril]-piperazin-2-karboxamid: 1,6 g (3,8 mmol) 38a metil-észtert 10,8 ml (15,2 mmol) 1,7M metil-alkoholban levő hidroxil-amin káliumsó oldattal összekeverjük (az oldatot Fieser and Fieser, 1. kötet 478. oldalán közöltek szerint állítjuk elő) és egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 10%-os sósav oldattal megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk (3 x 50 ml) . Az etil-acetátos réteget szárítjuk (magnézium-szulfát), és az oldószert elpárologtatjuk. A nyers terméket oszlop kromatográfiával (etil-acetát/5% metil-alkohol) tisztítjuk, az illető vegyület fehér, habos szilárd anyagként való kinyeréséhez. ESI+ MS: m/z 433 (M+ + NH4) , 416 (M+ + H).
39. példa
67.534/BE
A következő vegyületeket az első példa szerintihez hasonló módon előállítjuk:
39a. N-Hidroxi-l-[(4-metoxi-fenil)-szulfonil]-4-(3-trifluor-benzol-szulfonil)-piperazin-2-karboxamid, MS (ESI) 524 (M + H+).
39b. N-Hidroxi-1-[(4-metoxi-fenil)-szulfonil]-4-(3,4-dimetoxi-benzoil)-piperazin-2-karboxamid, MS (ESI) 480 (M + H+) , 502 (M + Na+) .
39c. N-Hidroxi-1-[(4-metoxi-fenil)-szulfonil]-4-(1-metil-lH-imidazol-4-szulfoníl)-piperazin-2-karboxamid, MS (ESI) 460 (M + H+) .
39d. N-Hidroxi-l-[(4-metoxi-fenil)-szulfonil]-4-(2-metoxi-acetíl)-l-píperazín-2-karboxamíd, MS (ESI) 388 (M + H+) , 410 (M + Na+).
39f. N-Hidroxi-1-[(4-metoxi-fenil)-szulfonil]-4-(benzo[2,1,3]tiadiazol-4-szulfonil)-piperazin-2-karboxamid, MS (ESI) 514 (M + H+), 531 (M + NH4+).
39g. N-Hidroxi-1-[(4-metoxi-fenil)-szulfonil]-4-(4-izopropil-fenil) -amino-karbonil) -piperazin-2-karboxaxnid, MS (ESI) 477 (M + H+) .
39h. N-Hidroxi-1-[(4-metoxi-fenil)-szulfonil]-4-(4'-oktil-oxi-4-bifenil-karbonil)-piperazin-2-karboxamid, MS (ESI) 625 (M + H+), 642 (M + NH4 +).
40. példa
N-Hidroxi-1,4-di-[(4-metoxi-fenil)-szulfonil]-piperazin-2-karboxamid előállítása. [40] reakcióvázlat
40a. 1,4-Di-[(4-metoxi-fenil)-szulfonil]-piperazin-2-kar
67.534/BE bonsav: 2 g (9,85 mmol) piperazin-2-karbonsav-dihidroklorid 10 ml p-dioxánban és 10 ml vízben levő oldatához 9,6 ml (69 mmol) trietil-amint és 0,12 g (1 mmol) DMAP-t, majd 5,09 g (24,6 mmol) (4-metoxi-fenil)-szulfonil-kloridot adunk. A nyert elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, és azután csökkentett nyomáson töményítjük. A maradékot megosztjuk etil-acetát és 1M sósav oldat között. Az etil-acetátos réteget (2 x 100 ml) 1M sósav oldattal, vízzel, sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban töményítjük, az illető vegyületnek szilárd anyagként való kinyeréséhez. Cl+ MS: m/z 488 (M+ + NH4), 471 (M+ + H) .
40b. N-Hidroxi-l,4-di-[(4-metoxi-fenil)-szulfonil]-piperazin-2-karboxamid: 0,8 ml (8,5 mmol) oxalil-klorid 10 ml metilén-dikloridban és 0,7 ml DMF-ben levő oldatához hozzáadjuk 2 g (4,25 mmol) 40a 1N,4N~[ (4-metoxi-fenil) -szulfonil] -piperazin-2-karbonsav 4 ml DMF-ben levő oldatát 0°C-on. 45 percig szobahőmérsékleten tartva, az oldatot 0°C-on cseppenként hozzáadjuk 2,96 g (42,5 mmol) hidroxil-amin-hidroklorid és 5,9 ml (42,5 mmol) trietil-amin 3 ml vízben és 16 ml THF-ban levő elegyéhez. A reakciót szobahőmérsékletre melegítjük és egy éjszakán át keverjük. A reakcióelegyet szűrjük, a szerves réteget csökkentett nyomáson töményítjük. A maradékot metilén-dikloridban oldjuk, 1M sósav oldattal, vízzel, sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban töményítjük. A nyers terméket oszlop kromatográfiával szilikagélen (etil-acetát —5% metil-alkohol/etil-acetát) tisztítjuk, az illető vegyület szilárd anyagként való kinyeréséhez. Ion permet MS: m/z 508 (M+ + Na), 503 (M+ + NH4), 486 (M+ + H).
67.534/BE
41. példa
N-Hidroxi-1-[(4-metoxi-fenil)-szulfonil]-4-(t-butil-oxi-karbonil)-piperazin-2-karboxamid előállítása. [41] reakcióvázlat
41a. 1-[(4-metoxi-fenil)-szulfonil]-4-(terc-butoxi-karbonil)-piperazín-2-karbonsav: 2 g (5,61 mmol) la lN-[ (4-metoxi-fenil)-szulfonil]-4N-(terc-butoxi-karbonil)-piperazin-2-karbonsav 8 ml DMF-ben levő oldatához lg (8,4 mmol) kálium-terc-butoxidot adunk szobahőmérsékleten. 30 perc múlva 0,42 ml (6,73 mmol) metil-jodidot adagolunk 0°C-on, a reakciót egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vízzel hirtelen lehűtjük, és megosztjuk etil-acetát és víz között. Az etil-acetátos réteget 1M sósav oldattal, 1M nátrium-hidroxid oldattal, vízzel és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban töményítjük. A maradék szilikagélen végzett oszlop kromatografálásával, hexán/etil-acetát (4:1) alkalmazásával, olajként biztosítjuk az illető vegyületet. Cl+ MS: m/z 432 (M+ + NH4), 415 (M+ + H).
41b. N-Hidroxi-1-[(4-metoxi-fenil)-szulfonil]-4-(t-butoxi-karbonil)-piperazin-2-karboxamid: 0,33 g (0,8 mmol) 41a metil-észtert 1 ml metil-alkoholban felveszünk, 4 ml (6,8 mmol) 1,7M metil-alkoholban levő hidroxil-amin káliumsó oldattal kezelünk, (az oldatot Fieser and Fieser, 1. kötet 478. oldalán közöltek szerint állítjuk elő) és 4 órán át keverjük. Az elegyhez 1,5 ml szilikagélt adunk hozzá és az oldószert elpárologtatjuk, A száraz szilikagélt egy flash szilikagél oszlop tetejére felöntjük, amelyet ezt követően hexán:etil-acetát (4:1 — 7:3) oldószerekkel eluálunk, az igényelt terméknek fehér, habos szilárd anyagként .534/BE ··:· ·./ ·. Λ V való kinyeréséhez. Ion permet MS: m/z 438 (M+ + Na), 433 (M+ + NH4), 416 (M+ + H).
42. példa
N-Hidroxi-1-[(4-metoxi-fenil)-szulfonil]-piperazin-2-karboxamid trifluor-ecetsavsó előállítása. [42] reakcióvázlat
42a. N-Hidroxi-1-[(4-metoxi-fenil)-szulfonil]-piperazin-2-karboxamid trifluor-ecetsav: 95 mg (0,23 mmol) 41b IN-(4-metoxi-fenil)-szulfonil-4N- (terc-butoxi-karbonil)-piperazin-2-hidroxamídsav 5 ml metilén-dikloridban levő oldatához 5 ml trifluor-ecetsavat adunk 0°C-on. A reakciót szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A nyers terméket flash szilikagél oszlop kr'omatográfiával, metil-alkohol/etil-acetáttal (1:9) végzett elválással tisztítjuk, az igényelt terméknek habos szilárd anyagként való kinyeréséhez. MS (ES) 338 (M+ + Na), 316 (M+ + H).
43. példa
N-Hidroxi-4-[(4-metoxi-fenil)-szulfonil]-tiomorfolin-3-karboxamid előállítása. [43] reakcióvázlat
42a. Etil-tiomorfolin-3-karboxilát: 10,11 g (38,8 mmol) 100 ml THF-ban levő etil-dibróm-propionátot szobahőmérsékleten keverünk, és azután 16,3 ml (116,7 mmol, 3 ekvivalens) trietil-amint lassan hozzáadunk. A nyert heterogén oldatot szobahőmérsékleten keverjük, és azután 3,0 g (38,8 mmol) ciszteamint adunk hozzá. 50 ml etil-alkoholt adagolunk, és a nyert elegyet 12 órán át visszafolyatással melegítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsék
67,534/BE letre hűtjük, és azután eltávolítjuk az oldószert, sárga szilárd anyag marad vissza. A szilárd anyagot vízben oldjuk, és metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktokat szárítjuk (nátrium-szulfát) és csökkentett nyomáson olajjá töményítjük. További tisztítást nem kíséreltünk meg.
43b. Etil-4-[(4-metoxi-fenil)-szulfonil]-tiomorfolin-3-karboxilát: 6,1 g (34,8 mmol) 43a etil-észtert és 75 ml 1,4-dioxánban levő 12,1 ml (87,0 mmol, 2,5 ekvivalens) trietil-amint szobahőmérsékleten keverünk, és azután 7,91 g (38,3 mmol, 1,1 ekvivalens) 4-metoxi-benzolszulfonil-kloridot adunk hozzá. A nyert oldatot 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, és az oldatot azután ~1 pH értékre savanyítjuk 1M sósav oldattal. Az oldatot vízbe öntjük, majd metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves extraktokat szárítjuk (nátrium-szulfát) és olajjá konvertáljuk. Az olajat kromatográfiával, 8/2 hexán/etil-acetát eluensek alkalmazásával tisztítjuk, az igényelt terméknek színtelen olajként való biztosításához.
43c. N-Hidroxi-4-[(4-metoxi-fenil)-szulfonil]-tiomorfolin-3-karboxamid: 0,5 g (1,45 mmol), 10 ml metil-alkoholban levő 43b szulfonamidot szobahőmérsékleten keverünk, és azután 3,3 ml (2,90 mmol, 2 ekvivalens, 0,868M metil-alkoholban) hidroxil-amin káliumsót adunk hozzá. A nyert oldatot 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, és az oldatot azután ~2 pH értékre savanyítjuk 1M sósav oldattal. Az oldatot vízbe öntjük, majd metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves extraktokat szárítjuk (nátrium-szulfát) és csökkentett nyomáson fehér szilárd anyaggá töményítjük, az igényelt hidroxamidsav biztosításához. A szilárd
67.534/BE anyag tisztítását etil-acetát/hexánból (1/1) való átkristályosítással végezzük az illető vegyület nyeréséhez. MS (ESI): 355 (M+ + NH4), 333 (M+ + H).
44. példa
N-Hidroxi-4-[ (4-metoxi-fenil)-szulfonil]-tiomorfolin-S-oxid-3-karboxamid. [44] reakcióvázlat
44a. N-Hidroxi-4-[(4-metoxi-fenil)-szulfonil]-tiomorfolin-S-oxid-3-karboxamid: 50 ml kloroformban levő 0,5 g (1,5 mmol) 43c hidroxamidsavat szobahőmérsékleten keverünk, és azután 0,4 g (1,50 mmol, 1 ekvivalens) m-klór-perbenzoesavat lassan hozzáadunk. A nyert homogén oldatot 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, és azután fehér szilárd anyaggá koncentráljuk. A szilárd anyag tisztítását kromatográfiával végezzük (Preparatív fordított fázisú HPLC, Waters Nova-Pak oszlop, 40 x 100 mm, és 85/15 víz/acetonitril eluensek alkalmazásával) . MS (ESI) : 386 (M + Na+) , 365 (M + H+) .
45. példa
N-Hidroxi-4-[(4-metoxi-fenil)-szulfonil]-tiomorfolin-S,S-dioxid-3-karboxamid. [45] reakcióvázlat
45a. N-Hidroxi-4-[(4-metoxi-fenil)-szulfonil]-tiomorfolin-S,S-dioxid-3-karboxamid: 50 ml kloroformban levő 0,5 g (1,5 mmol) 43c hidroxamidsavat szobahőmérsékleten keverünk, és azután 0,86 g (3,01 mmol, 2 ekvivalens) m-klór-perbenzoesavat lassan hozzáadunk. A nyert homogén oldatot 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, és azután szilárd anyaggá koncentráljuk. A szilárd
67.534/BE anyag tisztítását kromatográfiával végezzük (Preparatív fordított fázisú HPLC, Waters Nova-Pak Cj.g oszlop, 40 x 100 mm, és 85/15 víz/acetonitril eluensek alkalmazásával). MS (ESI): 386 (M + Na+), 365 (M + H+).
46. példa
A következő vegyületet a 45. példa szerintihez hasonló módon előállítj uk:
N-Hidroxi-4-[ (4-metoxi-fenil)-szulfonil] -2,2-dimetil-tiomorfolin-S,S-dioxid-3-karboxamid.
47. példa
3(S)-N-Hidroxi-2,2-dimetil-4-[(4-metoxi-fenil)-szulfonil]-tiomorfolin-3-karboxamid. (47] reakcióvázlat
47a. Metil-N-[(4-metoxi-fenil)-szulfonil]-S-(2-hidroxi-etil)-D-penicillamin: 14,9 g (0,1 mól) D-penicillamint 65 ml (0,13 mól, 1,3 ekvivalens) 2M nátrium-hidroxid oldatban argon atmoszféra alatt, 0°C-on keverünk. 100 ml etil-alkoholban levő 15 g (0,12 mól, 1,2 ekvivalens) 2-bróm-propanolt lassan, cseppenként, 0°C-on hozzáadunk. A nyert oldatot egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, és azután az elegyet ~6 pH értékre savanyítjuk 1 M sósav oldattal. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, sűrű olaj marad vissza. A penicillamin adduktumot azután 200 ml dioxánban és 200 ml vízben oldjuk, és szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez azután 29,8 g (0,295 mól, 3 ekvivalens) trietil-amint, majd 22,3 g (0,108 mól, 1,1 ekvivalens) 4metoxi-benzol-szulfonil-kloridot adunk hozzá. A nyert homogén
67.534/BE oldatot 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, és azután 1M sósav oldattal ~2 pH értékre savanyítjuk. Az oldatot vízbe öntjük, és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktokat szárítjuk (magnézium-szulfát) és csökkentett nyomáson olajjá töményítjük. A nyert olajat 30 ml metil-alkohollal hígítjuk, és egy sárga oldat formálásához elégséges mennyiségű dietil-éterben levő diazometánt adunk hozzá. Az elegyet csökkentett nyomáson töményítjük, színtelen olaj nyeréséhez. A nyert metil-észter tisztítását kromatográfiásan, szilikagélen, 1/1 hexán/etil-acetát eluenseket alkalmazva végezzük. Az igényelt terméket tiszta, színtelen olajként nyerjük.
47b. Metil-4N-[(4-metoxi-fenil)-szulfonil]-2,2-dimetil-tiomorfolin-3-karboxilát : 10,8 g (28,6 mmol) 47a metil-észtert 200 ml THF-ban szobahőmérsékleten keverünk és azután 9,0 g (34,3 mmol, 1,2 ekvivalens) trifenil-foszfint, majd azt követően 5,48 g (31,5 mmol, 1,1 ekvivalens) dietil-azodikarboxilátot adunk hozzá. A nyert oldatot 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert eltávolítjuk, és azután a sűrű, sárga olajat metilén-kloriddal hígítjuk és 30 g szilikagélt adunk hozzá. Az oldószert eltávolítjuk, fehér por marad vissza. Ezt a port kromatográfiás oszlopra helyezzük és 8/2 arányú hexán/etil-acetáttal eluáljuk. Az igényelt terméket színtelen olajként nyerjük. MS (ESI): 360 (M+ + H), 377 (M+ + NH4).
47c: 4-[(4-metoxi-fenil)-szulfonil]-2,2-dimetil-tiomorfolin3-karbonsav: 9,5 g (26,4 mmol.) 47b metil-észtert 150 ml piridinben szobahőmérsékleten, argon atmoszférában keverünk. 42,4 g (317 mmol, 12 ekvivalens) lítium-jodidot adunk hozzá, és a nyert
67.534/BE oldatot 3 órán át melegítjük visszafolyatással. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és azután az oldatot 1M sósavoldattal megsavanyítjuk. Az elegyet metilén-kloriddal extraháljuk, és azután a szerves extraktokat szárítjuk (nátrium-szulfát) és csökkentett nyomáson olajjá töményítjük. Az olajat oszlop kromatográfiásan, 1/1 hexán/etil-acetát eluálenseket alkalmazva, tisztítjuk az igényelt terméknek világossárga olajként való kinyeréséhez. MS (ESI): 346 (M+ + H), 363 (M+ + NH4).
47d: N-hidroxi-4-[(4-mötoxi-fanil)-szulfonil]-2,2-dimetil-tiomorfolin-3-karboxamid: 4,1 g (11,8 mmol) 47c karbonsavat 50 ml metilén-dikloridban szobahőmérsékleten keverünk, és azután 3,09 g (24,3 mmol, 2,05 ekvivalens) oxalil-kloridot és 0,87 g (11,8) DHF-t adunk hozzá. A nyert oldatot szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Egy különálló lombikban 3,3 g (47,5 mmol, 4 ekvivalens) hidroxil-amint 50 ml THF-ban és 10 ml vízben keverünk 0°C-on. 7,16 g (70,8 mmol, 6 ekvivalens) trietil-amint adunk hozzá és a nyert oldatot 15 percig keverjük 0°C-on. A sav-klorid oldatot azután 0°C-on hozzáadjuk a hidroxil-amin oldathoz, és a nyert elegyet egy éjszakán át, szobahőmérsékleten keveredni hagyjuk. Majd a reakcióelegyet 1M sósav oldattal megsavanyítjuk, és azután metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves extraktokat szárítjuk (nátrium-szulfát) és csökkentett nyomáson szilárd anyaggá töményítjük. A szilárd anyagot átkristályosítjuk acetonitril/ví zből, fehér por nyeréséhez. MS (ESI): 378 (M+ + NH4) , 361 (M+ + H).
67.534/BE
100
48. példa
N-Hidroxi-1-[(4-metoxi-fenil)-szulfonil]-4-[-4-(4-bróm-fenil)-2-tiazolil]-piperazin-2-karboxamid. [48] reakcióvázlat
48a. Metil-1-[(4-metoxi-fenil)-szulfonil-4-[-4-(4-bróm-fenil) -2-tiazolil]-piperazin-2-karboxilát: 50 ml etil-alkoholban levő 300 mg (0,86 mmol) 1b metil-l-[ (4-metoxi-fenil)-szulfonil] -piperazin-2-karboxiláthoz 220 ml (0,86 mmol) 4-bróm-fenacil-tiocianátot és 0,05 ml (0,87 mmol) ecetsavat adunk. A reakcióelegyet 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük, és azután az elegy semlegesítésére trietil-amint adunk hozzá. Az etil-alkoholt csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A nyert maradékot 250 ml dietil-éterrel felvesszük, és ezt az elegyet vízzel mossuk (3x) . A szerves extraktot szárítjuk (nátrium-szulfát) és töményitjük, az igényelt terméket világossárga szilárd anyagként nyerve: olvadáspont 68-70’C.
48b. N-Hidroxi-1-[(4-metoxi-fenil)-szulfonil]-4-[-4-(4-bróm-fenil)-2-tiazolil]-piperazin-2-karboxamid: 121 mg (0,22 mmol) 48a metil-észtert 1,0 ml (1,76 mmol, 1,76M metil-alkoholban) hidroxil-amin káliumsó oldatban szobahőmérsékleten 16 órán át keverünk. A nyert oldatot 1M sósav oldattal semlegesítjük. Az illó anyagot csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a terméket kromatográfiával, 7/3 etil-acetát/hexán eluensek alkalmazásával tisztítjuk, az igényelt hidroxamidsavnak, barna szilárd anyagként való kinyeréséhez. MS (ESI) : 553, 555 (M+ + H) , 575, 577 (M+ + Na).
67.534/BE
101
9. példa
N-Hidroxi-4N-[(4-metoxi-fenil)-szulfonil]-morfolin-3-karboxamid előállítása. [49] reakcióvázlat
49a. Metil-N-[(fenil-metoxi)karbonil]-aziridin-2-karboxilát: 5,0 g (49,4 mmol) metil-aziridin-2-karboxilátot és 6,87 ml (49,4 mmol) trietil-amint 100 kloroformban 0°-on jégfürdőben keverünk, és azután 6,30 ml (44,5 mmol) karbometoxi-benzil-kloridot adunk hozzá. A nyert oldatot egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A nyert oldatot 10%-os citromsav oldattal, telített nátrium-bikarbónát oldattal és vízzel mossuk. A szerves réteget nátrium-szulfát felett szárítjuk, és olajjá töményítjük. Az olajat szilikagél oszlop kromatográfiával, 5/1 hexán/etil-acetát eluensként való alkalmazásával tisztítjuk, az igényelt termék nyeréséhez. MS (ESI) : 236 (M + h+) , 253 (M + NH3 + ) .
49b. N-[(fenil-metoxi)karbonil]-O-(2-klór-metíl)-szerín-metil-észter: 5,0 g (21,3 mmol) 49a metil-észtert 50 ml kloroformban oldunk, majd 13,7 g (205,6 mmol) 2-klór-etanolt és 15 csepp BF3.OEt2“t adunk hozzá szobahőmérsékleten. A nyert oldatot egy éjszakán át keverjük. A reakcióelegyet néhányszor vízzel mossuk, és az egyesített szerves extraktokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson olajjá töményítjük. Az olajat szilikagél oszlop kromatográfiával, 4/1 hexán/etil-acetát eluensek alkalmazásával tisztítjuk, az igényelt termék nyeréséhez. MS (ESI): 316, 318 (M+ + H), 333, 335 (M+ + NH4).
49c. O-(2-klór-etil)-szerin-metil-észter: 3,8 g (12,1 mmol) védett 49b metil-észtert 40 ml metil-alkoholban oldunk és 5 tömeg?· fekete palládium felett, egy éjszakán át hidrogén ballonnal
67.534/BE
102 hidrogénezzük. Az elegyet celiten szűrjük és csökkentett nyomáson olajjá töményítjük. A maradékot további tisztítás nélkül visszük tovább. MS (ESI): 182, 184 (M+ + H).
49d. Metil-morfolin-3-karboxilát: 2,1 g (11,6 mmol) 49c metil-észter mentes amint és 3,2 ml (23,2 mmol9 trietil-amint 120 ml metil-alkoholban szobahőmérsékleten keverünk. A reakciót azután visszafolyatással 65°C-ra melegítjük és egy éjszakán át keverjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és csökkentett nyomáson töményítjük egy szilárd anyag formálásához, amely valamennyi trietil-aminsót tartalmaz. Ezt a keveréket további tisztítás nélkül visszük tovább. MS (ESI): 146 (M+ + H).
49e. Metil-4N-[(4-metoxi-fenil)-szulfonil]-morfolin-3-karboxilát: 1,68 g (11,6 mmol) 49d metil-észtert és 3,22 ml (23,2 mmol) trietil-amint 15 ml 1,4-dioxánban és 15 ml vízben szobahőmérsékleten keverünk, és azután az oldatot 1M sósav oldattal -1 pH értékre savanyítjuk. Az oldatot vízbe öntjük és metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves extraktokat szárítjuk (nátrium-szulfát) és olajjá töményítjük. Az olajat kromatográfiásan, 5/1 hexán/etil-acetát eluensek alkalmazásával tisztítjuk az igényelt terméknek színtelen olajként való biztosítására. MS (ESI): 316 (M+ + H), 333 (M+ + NH4).
49f. N-Hidroxi-4N-[(4-metoxi-fenil)-szulfonil]-morfolin-3-karboxamid: 1,0 g (3,17 mmol) 49e metil-észtert 3 ml metil-alkoholban oldunk, majd 8 ekvivalens 1,76M kálium-hidroxil-amin oldatot adunk hozzá. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, és azután ~2 pH értékre savanyítjuk 1M sósav oldattal. Az oldatot vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A
67.534/BE
103 szerves extraktokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson olajjá töményítjük. Az olajat fordított fázisú HLC-vel, 65% (95% víz, 5% acetonitril, 0,1% hangyasav) és 35% (80% acetonitril, 20% víz) alkalmazásával tisztítjuk, kristályos szilárd anyagot nyerve. MS (ESI): 317 (M+ + H), 334 (M+ + NH4).
50. példa
3(S)-N-Hidroxi-2,2-dimetil-4N-[(4-fenoxi-fenil)-szulfonil]-tiomorfolin-3-karboxamid előállítása. [50] reakciovázlat
50a. Metil-N-(4-metoxi-benzol-szulfonil]-S-(2-hidroxi-etil)D-penicillamin: 3,0 g (20,1 mmol) D-penicillamint 14,1 ml (28,1 mmol, 1,4 ekvivalens) 2M nátrium-hidroxid oldatban argon atmoszféra alatt 0’C-on keverünk. 20 ml etil-alkoholban levő 3,30 g (26,1 mmol, 1,3 ekvivalens) 2-bróm-propanolt lassan, cseppenként, 0°C-on hozzáadunk. A nyert oldatot egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, és azután az elegyet ~6 pH értékre savanyítjuk 1 M sósav oldattal. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, sűrű olaj marad vissza. A penicillamin adduktumot azután 25 ml dioxánban és 25 ml vízben oldjuk, és szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez azután 6,1 g (60,3 mmol, 3 ekvivalens) trietil-amint, majd 5,4 g [20,1 mmol, 1,0 ekvivalens, hivatkozás: Cremlyn et al. ; Aust. J. Chern. 32, 445-52 (1979)] · 4-fenoxi-fenil-szulfonil-kloridot adunk hozzá. A nyert homogén oldatot 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, és azután 1M sósav oldattal ~2 pH értékre savanyítjuk. Az oldatot vízbe öntjük, és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktokat szárítjuk (magnézium-szulfát) és csökkentett nyomáson olajjá töményít
67.534/BE
104 jük. A nyert olajat 15 ml metil-alkohollal hígítjuk, és sárga oldat formálásához elégséges mennyiségű, dietil-éterben levő diazometánt adunk hozzá. Az elegyet csökkentett nyomáson töményítjük, színtelen olaj nyeréséhez. A nyert metil-észter tisztítását kromatográfiásan, szilikagélen, 7/3 hexán/etil-ace-tát eluenseket alkalmazva végezzük. Az igényelt terméket tiszta, színtelen olajként nyerjük.
50b. Metil-2,2-dimetil-4N-[(4-fenoxi-fenil)-szulfonil]-tiomorfolin-3-karboxilát: 4,5 g (10,2 mmol) metil-észtert 50 ml THF-ban szobahőmérsékleten keverünk és azután 3,22 g (12,3 mmol, 1,2 ekvivalens) trifenil-foszfint, majd azt követően 1,96 g (11,3 mmol, 1,1 ekvivalens) dietil-azodikarboxilátot adunk hozzá. A nyert oldatot 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert eltávolítjuk, és azután a sűrű, sárga olajat metilén-kloriddal hígítjuk és 20 g szilikagélt adunk hozzá. Az oldószert eltávolítjuk, fehér por marad vissza. Ezt a port kromatográfiás oszlopra helyezzük és 8/2 arányú hexán/etil-acetáttal eluáljuk. Az igényelt terméket színtelen olajként nyerjük.
50c: 2,2-Dimetil-4N-[(4-fenoxi-fenil)-szulfonil]-tiomorfolin-3-karbonsav: 3,4 g (8,06 mmol) metil-észtert 50 ml piridinben szobahőmérsékleten, argon atmoszférában keverünk. 12,9 g (96,7 mmol, 12 ekvivalens) lítium-jodidot adunk hozzá, és a nyert oldatot 4 órán át melegítjük visszafolyatással. A reakció elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és azután az oldatot 1M sósavoldattal megsavanyítjuk. Az elegyet metilén-kloriddal extraháljuk, és azután a szerves extraktokat szárítjuk (nátrium-szulfát) és csökkentett nyomáson olajjá töményítjük. Az olajat
67.534/BE
105 oszlop kromatográfiásan, 1/1 hexán/etil-acetát eluenseket alkalmazva tisztítjuk, az igényelt terméknek világossárga olajként való kinyeréséhez. MS (ESI): 408 (M+ + H) , 425 (M+ + NH4), 430 (M+ + Na) .
50d: N-hidroxi-2,2-dimetil-4N-[(4-fenoxi-fenil)-szulfonil]— tiomorfolin-3-karboxamid: 1,25 g (3,06 mmol) karbonsavat 20 ml acetonitrilben szobahőmérsékleten keverünk, és azután 0,77 g (6,12 mmol, 2,05 ekvivalens) oxalil-kloridot és 0,22 g (3,06) DHF-t adunk hozzá. A nyert oldatot szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Egy különálló lombikban 0,85 g (12,24 mmol, 4 ekvivalens) hidroxil-amin-hidroklorídot 15 ml THF-ban és 3 ml vízben keverünk 0°C-on. 1,85 g (18,4 mmol, 6 ekvivalens) trietil-amint adunk hozzá és a nyert oldatot 0’C-on 15 percig keverjük. A sav-klorid oldatot azután 0°C-on hozzáadjuk a hidroxil-amin oldathoz, és a nyert elegyet egy éjszakán át, szobahőmérsékleten keveredni hagyjuk. Majd a reakcióelegyet 1M sósav oldattal megsavanyítjuk, és azután metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves extraktokat szárítjuk (nátrium-szulfát) és csökkentett nyomáson szilárd anyaggá töményítjük. A szilárd anyagot átkristályosítjuk acetonitrilből, fehér por nyeréséhez. MS (ESI): 423 (M+ + H) , 440 (M+ + NH4), 445 (M+ + Na).
Ezek a példák a szakember számára elégséges útmutatásul szolgálnak a találmány szerinti gyártásra és azt semmiféle módon nem korlátozzák.
A példákban alkalmazott készítmény és eljárás
A találmány szerinti vegyületeket betegségek és hasonlók kezelésére szolgáló készítmények előállítására alkalmazhatjuk. A
67.534/BE
106 következő készítmény és eljárás példák a találmány nem korlátozzák, de vezérfonalul szolgálnak a szakember számára a találmány szerinti vegyületek, készítmények és eljárások megvalósításához és alkalmazásához. Az (I) általános képletű vegyülettel minden egyes esetben hasonló eredményekkel helyettesíthetjük a következőkben szemléltetett példa szerinti vegyületet.
A szemléltetett alkalmazási eljárások a találmányt nem korlátozzák, de vezérfonalul szolgálnak a szakember számára a találmány szerinti vegyületek, készítmények és eljárások megvalósításához és alkalmazásához. A gyakorlott orvos tisztán látja, hogy a példák útmutatást adnak és az állapot és a beteg alapján változtathatók.
A példa
Orális beadásra való találmány szerinti tabletta készítményt előállítunk, amely a következőket tartalmazza:
Komponens Mennyiség
9. példa 15 mg
Laktóz 120 mg
Kukorica keményítő 70 mg
Talkum 4 mg
Magnézium-sztearát 1 mg
(I) általános képlet szerinti szerkezettel rendelkező egyéb vegyületeket lényegében hasonló eredményekkel alkalmazunk.
kg tömegű, reumás arthritis-ben szenvedő nőbeteget a találmány szerinti eljárással kezeltünk. Az illető alanynak két éven át jellemzően napi 3 tablettát adtunk be orálisan.
67.534/BE
107
I
A kezelési időszak végén a beteget megvizsgálva azt találtuk, hogy a gyulladás csökkent és a mozgékonyság kísérő fájdalom nélkül javult.
B példa
Orális beadásra való találmány szerinti kapszulát előállítünk, amely a következőket tartalmazza:
Komponens
Mennyiség (tömeg%)
3. példa
15%
Polietilénglikol
85% (I) általános képlet szerinti szerkezettel rendelkező egyéb vegyületeket lényegében hasonló eredményekkel alkalmazunk.
kg tömegű, csontizületi gyulladásban szenvedő férfibeteget egy találmány szerinti eljárással kezeltünk. 5 évig az illető betegnek jellemzően naponta egy, 70 mg 3. példa szerinti vegyületet tartalmazó kapszulát adtunk be.
A kezelési időszak végén a beteget ortoszkópiásan megvizsgáltuk és azt találtuk, hogy az izületi porc eróziója/fibrillációja nem fejlődött tovább.
Helyi beadásra való találmány szerinti só alapú készítményt előállítunk, amely a következőket tartalmazza:
Komponens
Mennyiség (tömeg%)
12. példa
5%
Poli(vinil-alkohol)
15%
Sóoldat
80%
67.534/BE
108 (I) általános képlet szerinti szerkezettel rendelkező egyéb vegyületeket lényegében hasonló eredményekkel alkalmazunk.
Egy mély szaruhártya horzsolásos beteg a cseppet mindegyik szemébe naponta kétszer alkalmazta. A gyógyulás meggyorsult, látható következmények nélkül.
D példa
Helyi beadásra való találmány szerinti, esetenként alkalma-
zandó készítményt előállítunk, amely a következőket tartalmazza:
Komponens Készítmény (tömeg/térfogat %)
3. példa szerinti vegyület 0,20
Benzalkónium-klorid 0, 02
Thimerosal 0, 002
d-Szorbit 5, 00
Glicin 0, 35
Aromaanyagok 0, 075
Tisztított víz szükséges mennyiség
Összesen = 100,00
(I) általános képlet szerinti szerkezettel rendelkező egyéb vegyületeket lényegében hasonló eredményekkel alkalmazunk.
Egy kémiai égéstől szenvedő beteg minden egyes kötéscserénél· alkalmazta a készítményt (b.i.d.). A hegesedés lényegében csökkent .
E példa
Találmány szerinti inhalációs aeroszol készítményt előállítunk, amely a következőket tartalmazza:
67.534/BE
109
Komponens Készítmény (tömeg/térfogat %)
2. példa szerinti vegyület 5,0
Alkohol 33,0
Aszkorbinsav 0,1
Mentol 0,1
Nátrium-szacharinát 0,2
Hajtóanyag (F12, F114) Szükséges mennyiség
Összesen = 100,0
(I) általános képlet szerinti szerkezettel rendelkező bármilyen egyéb vegyületeket lényegében hasonló eredményekkel alkalmazunk.
Egy asztmában szenvedő beteg inhalálásnál egy pumpás adagolóeszközzel 0,01 ml-t permetez. Az asztma tünetei csökkennek.
F példa
Esetenként alkalmazandó találmány szerinti szemkészítményt előállítunk, amely a következőket tartalmazza:
Komponens Készítmény (tömeg/térfogat %)
5. példa szerinti vegyület0,10
Benzalkónium-klorid0,01
EDTA0,05 (Hidroxi-etil)cellulóz (NATROSOL M™)0,50
Nátrium-metabiszulfit0,10
Nátrium-klorid (0,9%) Szükséges mennyiség
Összesen =100,0 (I) általános képlet szerinti szerkezettel rendelkező bármilyen egyéb vegyületeket lényegében hasonló eredményekkel alkalmazunk.
kg tömegű, szaruhártya fekélyesedésektől szenvedő férfi
67.534/BE
110 beteget egy találmány szerinti eljárással kezeltünk. Az illető beteg érintett szemébe 2 hónapig naponta kétszer 10 mg 5. példa szerinti vegyületet tartalmazó sóoldatot vittünk be.
G példa
Egy parenterális beadásra való készítményt előállítunk, amely a következőket tartalmazza: Komponens Mennyiség
4. példa 100 mg/ml hordozóanyag
Hordozóanyag:
nátrium-citrát puffer az alábbiakkal (a hordozóanyag tömeg%-á ban) :
lecitin 0,48% (karboxi-metil)cellulóz0,53 povidon0,50 metil-parabén0,11 propil-parabén0,011
Az előző alkotórészeket egy szuszpenzió formálására összekeverjük. A szuszpenzióból körülbelül 2,0 ml-t beadunk injektálással egy premetasztatikus tumoros betegnek. Az injektálási hely közvetlenül a tumor mellett van. Ezt az adagot naponta kétszer ismételjük körülbelül 30 napig. 30 nap múlva a betegség alábbhagy, és az adagot a beteg állapotának fenntartására fokozatosan csökkentj ük.
(I) általános képlet szerinti szerkezettel rendelkező bármilyen egyéb vegyületeket lényegében hasonló eredményekkel alkalmazunk.
67.534/BE
Ill
H példa
Egy szájvíz készítményt előállítunk:
Készítmény tömeg/térfogat %
1. példa szerinti vegyület 3, 00
SDA 40 Alkohol 8, 00
Illatanyag 0, 08
Emulgeálószer 0,08
Nátrium-fluorid 0,05
Glicerin 10,00
Édesítőszer 0,02
Benzoesav 0, 05
Nátrium-hidroxid 0,20
Festék 0, 04
Víz kiegészítés 100%-ra
Egy fogíny betegségben szenvedő beteg naponta háromszor 1 ml
szájvizet használ a további száj degenerálódás megakadályozására.
(I) általános képlet szerinti szerkezettel rendelkező bármilyen egyéb vegyületeket lényegében hasonló eredményekkel alkalmazunk .
I példa
Szögletes cukorkát (tablettát) állítunk elő:
Készítmény tömeg/térfogat %
3. példa 0,01
Szorbit 17,50
Mannit 17,50
Keményítő 13, 60
67.534/BE
112
Édesítőszer1,20
Aromaanyag11,70
Színezék0,10
Kukoricaszirup kiegészítés 100%-ra
Egy beteg a felső állkapocsban levő inplantátum elveszítésének megakadályozására cukorkát alkalmaz. (I) általános képlet szerinti szerkezettel rendelkező bármilyen egyéb vegyületket lényegében hasonló eredményekkel alkalmazunk.
J példa
Rágógumi készítmény
Készítmény tömeg/térfogat %
1. példa 0,03
Szorbit kristályok 38,44
Pajola-T gumi alap* 20,00
Szorbit (70%-os vizes oldat) 22,00
Mannit 10, 00
Glicerin 7,56
Aroma 1,00
A beteg a rágógumit fogsorai meglazulásának megakadályozására rágja.
(I) általános képlet szerinti szerkezettel rendelkező bármilyen egyéb vegyületeket lényegében hasonló eredményekkel alkalmazunk.
K példa
Készítmény
USP víz tömeg/térfogat %
54,656
67.534/BE
113
Metil-paraben 0,05
Propil-paraben 0,01
Xantan-gumi 0, 12
Guar-gumi 0,09
Kalcium-karbonát 12,38
Habzásgátló 1,27
Szacharóz 15,0
Szorbit 11,0
Glicerin 5,0
Benzil-alkohol 0,2
Citromsav 0, 15
Hűtőszer 0,00888
Aromaanyag 0,0645
Színezék 0,0014
A K. példát a következőképpen állítjuk elő: először 80 kg glicerint és az összes benzil-alkoholt összekeverjük és 65°C-ra melegítjük, azután lassan hozzáadjuk a metil-parabent, propil-parabent, vizet, xantán-gumit és guar-gumit, és összekeverjük. Ezeket az alkotórészeket körülbelül 12 percig keverjük egy Silverson, gyártóvonalba épített keverővei. Azután lassan hozzáadjuk a következő alkotórészeket a következő sorrendben: maradék glicerin, szorbit, C habzásgátló, kalcium-karbonát, citromsav és szacharóz. Külön egyesítjük az aromaanyagokat és hűtőszereket, és azután lassan hozzáadjuk a többi alkotórészhez. Körülbelül 40 percig keverjük.
A készítményt a beteg colitis fellángolásának megakadályozására szedi.
67.534/BE
114
A leírásban közölt összes közlést hivatkozásként tekintjük.
Bár a találmány jellemző megvalósításait közöljük, a szakemberek számára nyilvánvaló, hogy a találmány különféle változtatásait és módosításait elvégezhetjük anélkül, hogy eltérnénk a találmány szellemétől és oltalmi körétől. A csatolt szabadalmi igénypontokban fedni szándékozzuk az összes olyan módosítást, amelyek a találmány oltalmi körén belül találhatók.
67.534/BE

Claims (10)

115
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
1. Az (I) általános képletű vegyületek - amely képletben
R.1 jelentése hidrogénatom;
R2 jelentése hidrogénatom, alkil- vagy acilcsoport;
Ar jelentése COR3 vagy SO2R4 általános képletű csoport; és
R3 jelentése alkoxi-, aril-oxi-, heteroaril-oxi-, alkil-, aril-, heteroaril-, heteroalkil-, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, aril-amino- és alkilaril-aminocsoport;
R4 jelentése alkil-, heteroalkil-, aril- vagy heteroarilszubsztituált vagy szubsztituálatlan csoport;
X jelentése oxigénatom, kénatom, SO, SO2 képletű vagy NR3 általános képletű csoport;
R3 jelentése hidrogénatom, alkil-, heteroalkil-, heteroaril-, arilcsoportok, SC^R6, COR7, CSR8, PO(R9>2 általános képletű csoportok közül függetlenül kiválasztott csoport vagy adott esetben Y-nal vagy W-vel egy gyűrűt formálhat; és
R8 jelentése alkil-, aril-, heteroaril-, heteroalkil-, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, aril-amino-, diaril-amino- és alkilaril-aminocsoport;
R7 jelentése hidrogénatom, alkoxi-, aril-oxi-, heteroaril-oxi-, alkil-, aril-, heteroaril-, heteroalkil-, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, aril-amino- és alkilaril-aminocsoport ;
R8 jelentése alkil-, aril-, heteroaril-, heteroalkil·-, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, aril-amino-, diaril-amino- és alkilaril-aminocsoport;
R9 jelentése alkil-, aril-, heteroaril-, heteroalkilcsoport;
67.534/BE
116
W jelentése hidrogénatom vagy egy vagy több kisebb alkilcsoport vagy egy alkilén-, arilén- vagy heteroarilén híd két szomszédos vagy nem szomszédos szénatom között (így formálva egy kondenzált gyűrűt);
γ jelentése függetlenül egy vagy több, hidrogénatom, hidroxicsoport, SR10, SOR4, SO2R4 általános képletű csoportok, alkoxi-, aminocsoport, az aminocsoport NRÜ, R^·2 általános képletű, R1:L-et és R12-őt egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, heteroalkil-, heteroaril-, aril-, SO2R6/ COR7, CSR8, PO(R9)2' általános képletű csoportok közül választjuk ki; és R10 jelentése hidrogénatom, alkil-, aril-, heteroaril-csoport;
Z jelentése nulla vagy a heterociklusos gyűrűre szubsztituált spiro- vagy oxocsoport — és optikai izomereik, diasztereoizomereik, enantiomereik, gyógyászatilag elfogadható sóik vagy biológiailag hidrolizálható amidjaik, észtereik vagy imidjeik.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében X jelentése oxigénatom, kénatom, SO, SO2 képletű vagy NR8 általános képletű csoport, R5 jelentése hidrogénatom, alkil-, heteroalkil·-, heteroaril-, árucsoportok, SC^R7, COR8, CSR9 általános képletű csoportok közül függetlenül kiválasztott csoport .
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében Ar jelentése SO2R4 általános képletű csoport, és R4 jelentése alkil-, heteroalkil-, aril- vagy heteroaril- szubsztituált vagy szubsztituálatlan csoport.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek,
67.534/BE
117 amelyek képletében Ar jelentése fenil- vagy szubsztituált fenilcsoport.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyek képletében Ar jelentése szubsztituált fenilcsoport, és a szubsztitúciót hidroxi-, alkoxi-, nitro- vagy halogenid csoporttal végezzük.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyek képletében W jelentése egy vagy több hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.
7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyek képletében Z jelentése a heterociklusos gyűrűre szubsztituált oxocsoport.
8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek alkalmazása gyógyszerkészítmény előállítására.
9. Eljárás emlős alanyban a nemkívánatos fémproteáz aktivitással társuló betegség megakadályozására vagy kezelésére, azzal jellemezve, hogy az illető alanynak egy 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyület biztonságos és hatékony mennyiségét adjuk be.
10. Eljárás musculoskeletalis betegség vagy cachexia kezelésére, azzal jellemezve, hogy az ilyen kezelést igénylő emlősnek egy 1-7. igénypontok bármelyike szerinti fémproteáz inhibitor biztonságos és hatékony mennyiségét adjuk be.
A meghatalmaz
67.534/BE
HU0000591A 1996-08-28 1997-08-22 Piperazine, morpholine and thiomorpholine derivatives as metalloprotease inhibitors and use of them for producing pharmaceutical compositions HUP0000591A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2476496P 1996-08-28 1996-08-28
PCT/US1997/014552 WO1998008825A1 (en) 1996-08-28 1997-08-22 1,4-heterocyclic metalloprotease inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUP0000591A2 true HUP0000591A2 (hu) 2001-04-28
HUP0000591A3 HUP0000591A3 (en) 2001-07-30

Family

ID=21822288

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0000505A HUP0000505A3 (en) 1996-08-28 1997-08-22 Saturated 7-9 membered heterocyclic n-hydroxycarboxamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU0000591A HUP0000591A3 (en) 1996-08-28 1997-08-22 Piperazine, morpholine and thiomorpholine derivatives as metalloprotease inhibitors and use of them for producing pharmaceutical compositions

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0000505A HUP0000505A3 (en) 1996-08-28 1997-08-22 Saturated 7-9 membered heterocyclic n-hydroxycarboxamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (25)

Country Link
US (3) US6166005A (hu)
EP (2) EP0925287B1 (hu)
JP (2) JP2000515166A (hu)
KR (2) KR100339296B1 (hu)
CN (2) CN1232457A (hu)
AR (1) AR009356A1 (hu)
AT (1) ATE231132T1 (hu)
AU (2) AU4073997A (hu)
BR (2) BR9712086A (hu)
CA (2) CA2263932A1 (hu)
CO (2) CO4920242A1 (hu)
CZ (2) CZ62399A3 (hu)
DE (1) DE69718480T2 (hu)
DK (1) DK0925287T3 (hu)
HU (2) HUP0000505A3 (hu)
ID (2) ID19198A (hu)
IL (2) IL128663A0 (hu)
NO (2) NO990760L (hu)
NZ (2) NZ334252A (hu)
PE (2) PE108998A1 (hu)
PL (2) PL331900A1 (hu)
SK (2) SK25199A3 (hu)
TR (2) TR199900428T2 (hu)
WO (2) WO1998008827A1 (hu)
ZA (2) ZA977694B (hu)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6500948B1 (en) 1995-12-08 2002-12-31 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors-compositions, uses preparation and intermediates thereof
IL124559A (en) * 1995-12-08 2004-07-25 Agouron Pharma Inhibitors of metalloproteinases, pharmaceutical preparations containing them and their use
DK0925287T3 (da) * 1996-08-28 2003-05-12 Procter & Gamble Heterocykliske metalloproteaseinhibitorer
US6174915B1 (en) 1997-03-25 2001-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
US6008243A (en) * 1996-10-24 1999-12-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and their use
WO1998027069A1 (en) 1996-12-17 1998-06-25 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine compounds as inhibitors of mmp or tnf
PL334997A1 (en) 1997-02-11 2000-03-27 Pfizer Derivatives or arylosulphonyl-hydroxamic acid
US5985900A (en) * 1997-04-01 1999-11-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
WO1998050348A1 (en) * 1997-05-09 1998-11-12 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
BR9810841A (pt) 1997-07-31 2001-07-10 Procter & Gamble Inibidores de metaloprotease alicìclicos
US6403632B1 (en) * 2000-03-01 2002-06-11 Bristol Myers Squibb Pharma Co Lactam metalloprotease inhibitors
US6107291A (en) * 1997-12-19 2000-08-22 Amgen Inc. Azepine or larger medium ring derivatives and methods of use
CA2318145C (en) 1998-02-04 2009-10-27 Novartis Ag Sulfonylamino derivatives which inhibit matrix-degrading metalloproteinases
US6410580B1 (en) 1998-02-04 2002-06-25 Novartis Ag Sulfonylamino derivatives which inhibit matrix-degrading metalloproteinases
US6846478B1 (en) 1998-02-27 2005-01-25 The Procter & Gamble Company Promoting whole body health
FR2778558B1 (fr) * 1998-05-12 2001-02-16 Oreal Utilisation d'inhibiteur de metalloproteinases pour induire et/ou stimuler la croissance des cheveux ou des poils et/ou freiner leur chute
CA2330108A1 (en) 1998-05-14 1999-11-18 Dupont Pharmaceuticals Company Novel substituted aryl hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors
US7459473B2 (en) * 1998-06-03 2008-12-02 Glia Med, Inc. N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or carboxylic acid isosteres
US6331537B1 (en) 1998-06-03 2001-12-18 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds
ATE297908T1 (de) * 1998-08-12 2005-07-15 Pfizer Prod Inc Tace inhibitoren
US6509337B1 (en) * 1998-09-17 2003-01-21 Pfizer Inc. Arylsulfonyl Hydroxamic Acid derivatives as MMP and TNF inhibitors
US6288261B1 (en) * 1998-12-18 2001-09-11 Abbott Laboratories Inhibitors of matrix metalloproteinases
US6225311B1 (en) 1999-01-27 2001-05-01 American Cyanamid Company Acetylenic α-amino acid-based sulfonamide hydroxamic acid tace inhibitors
EP1147085B1 (en) 1999-01-27 2005-11-16 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid derivatives, their preparation and their use as matrix metalloproteinase (mmp) inhibitors / tnf-alpha converting enzyme (tace) inhibitors
US6946473B2 (en) 1999-01-27 2005-09-20 Wyeth Holdings Corporation Preparation and use of acetylenic ortho-sulfonamido and phosphinic acid amido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as TACE inhibitors
US6544984B1 (en) 1999-01-27 2003-04-08 American Cyanamid Company 2,3,4,5-tetrahydro-1H-(1,4)benzodiazepine-3-hydroxamic acids
US6762178B2 (en) 1999-01-27 2004-07-13 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6200996B1 (en) 1999-01-27 2001-03-13 American Cyanamid Company Heteroaryl acetylenic sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid tace inhibitors
US6340691B1 (en) 1999-01-27 2002-01-22 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US6277885B1 (en) 1999-01-27 2001-08-21 American Cyanamid Company Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6753337B2 (en) 1999-01-27 2004-06-22 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
AR035313A1 (es) * 1999-01-27 2004-05-12 Wyeth Corp Inhibidores de tace acetilenicos de acido hidroxamico de sulfonamida a base de alfa-aminoacidos, composiciones farmaceuticas y el uso de los mismos para la manufactura de medicamentos.
AR022423A1 (es) * 1999-01-27 2002-09-04 American Cyanamid Co Compuestos derivados de acidos 2,3,4,5-tetrahidro-1h-[1,4]benzodiazepina-3-hidroxamicos, composicion farmaceutica que los comprenden, y el uso de losmismos para la manufactura de un medicamento
US6313123B1 (en) 1999-01-27 2001-11-06 American Cyanamid Company Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors
US6326516B1 (en) 1999-01-27 2001-12-04 American Cyanamid Company Acetylenic β-sulfonamido and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
RU2001126719A (ru) 1999-03-03 2004-02-20 Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани (US) Дигетерозамещенные ингибиторы металлопротеазы
SK12452001A3 (sk) 1999-03-03 2002-04-04 The Procter & Gamble Company Zlúčenina vytvárajúca inhibítor metaloproteinázy, farmaceutický prostriedok, spôsob prípravy liečiva a liečivo
EP1081137A1 (en) 1999-08-12 2001-03-07 Pfizer Products Inc. Selective inhibitors of aggrecanase in osteoarthritis treatment
HN2000000137A (es) * 1999-08-12 2001-02-02 Pfizer Prod Inc Pirimidina-2,4,6-trionas inhibidores de metaloproteinasas
US7253169B2 (en) 1999-11-12 2007-08-07 Gliamed, Inc. Aza compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
EP1244670B1 (en) 1999-12-21 2006-03-08 MGI GP, Inc. Hydantoin derivative compounds, pharmaceutical compositions, and methods of using same
US6967197B2 (en) 2000-02-21 2005-11-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazepinyl hydroxamic acid derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
US6458822B2 (en) 2000-03-13 2002-10-01 Pfizer Inc. 2-oxo-imidazolidine-4-carboxylic acid hydroxamide compounds that inhibit matrix metalloproteinases
EP1138680A1 (en) 2000-03-29 2001-10-04 Pfizer Products Inc. Gem substituted sulfonyl hydroxamic acids as MMP inhibitors
US8283135B2 (en) 2000-06-30 2012-10-09 The Procter & Gamble Company Oral care compositions containing combinations of anti-bacterial and host-response modulating agents
PE20020102A1 (es) 2000-06-30 2002-03-06 Procter & Gamble Composicion topica oral que comprende un agente modulador de la respuesta del huesped frente a patogenos periodontales
US7425537B2 (en) 2000-08-22 2008-09-16 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services SH2 domain binding inhibitors
WO2002067866A2 (en) * 2001-02-27 2002-09-06 Axys Pharmaceuticals, Inc. Piperazine derivatives as metalloprotease inhibitors
MXPA03011095A (es) * 2001-05-29 2005-04-28 Guilford Pharm Inc Metodo para tratar una lesion nerviosa causada por cirugia.
AUPR726201A0 (en) * 2001-08-24 2001-09-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New use of a cyclic compound
JP2005507937A (ja) 2001-11-01 2005-03-24 ワイス・ホールディングズ・コーポレイション マトリックスメタロプロテイナーゼおよびｔａｃｅ阻害剤としてのアレンアリールスルホンアミドヒドロキサム酸
CN1173960C (zh) * 2001-12-06 2004-11-03 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 取代六元氮杂环类化合物及其作为神经调节剂的用途
PE20030701A1 (es) 2001-12-20 2003-08-21 Schering Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios
AU2003237532B2 (en) 2002-06-12 2009-07-30 Symphony Evolution, Inc. Human ADAM-10 inhibitors
ATE392212T1 (de) * 2002-07-25 2008-05-15 Charite Universitaetsmedizin Verwendung eines proteasom-inhibitors zur behandlung fibrotischer erkrankungen
AU2003304456A1 (en) 2002-12-23 2005-03-16 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonate hydroxamic acid tace and matrix metalloproteinase inhibitors
EP1613269B1 (en) 2003-04-04 2015-02-25 Incyte Corporation Compositions, methods and kits relating to her-2 cleavage
DE10344936A1 (de) * 2003-09-27 2005-04-21 Aventis Pharma Gmbh Bicyclische Iminosäurederivate als Inhibitoren von Matrix-Metalloproteinasen
KR20140072894A (ko) * 2011-10-04 2014-06-13 인쎄름 (엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔) 신규의 세포사멸 유도 화합물
EP4518853A1 (en) * 2022-05-06 2025-03-12 Merck Sharp & Dohme LLC Orexin receptor agonists
CN114957064B (zh) * 2022-06-07 2024-04-05 四川国康药业有限公司 一种抑制mcu5ac分泌的化合物及其制药用途

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4711884A (en) * 1983-02-28 1987-12-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Thiazine and thiazepine containing compounds
GB8601368D0 (en) * 1986-01-21 1986-02-26 Ici America Inc Hydroxamic acids
DK77487A (da) * 1986-03-11 1987-09-12 Hoffmann La Roche Hydroxylaminderivater
FR2609289B1 (fr) * 1987-01-06 1991-03-29 Bellon Labor Sa Roger Nouveaux composes a activite d'inhibiteurs de collagenase, procede pour les preparer et compositions pharmaceutiques contenant ces composes
GB8827305D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
GB8919251D0 (en) * 1989-08-24 1989-10-04 British Bio Technology Compounds
DE4011172A1 (de) * 1990-04-06 1991-10-10 Degussa Verbindungen zur bekaempfung von pflanzenkrankheiten
US5183900A (en) * 1990-11-21 1993-02-02 Galardy Richard E Matrix metalloprotease inhibitors
US5189178A (en) * 1990-11-21 1993-02-23 Galardy Richard E Matrix metalloprotease inhibitors
GB9102635D0 (en) * 1991-02-07 1991-03-27 British Bio Technology Compounds
GB9107368D0 (en) * 1991-04-08 1991-05-22 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
IL98681A (en) * 1991-06-30 1997-06-10 Yeda Rehovot And Dev Company L Pharmaceutical compositions comprising hydroxamate derivatives for iron removal from mammalian cells and from pathogenic organisms and some novel hydroxamate derivatives
DE4127842A1 (de) * 1991-08-22 1993-02-25 Rhone Poulenc Rorer Gmbh 5-((omega)-arylalky)-2-thienyl alkansaeuren, ihre salze und/oder ihre derivate
US5206233A (en) * 1991-08-27 1993-04-27 Warner-Lambert Company Substituted thiazepines as central nervous system agents
JPH05125029A (ja) * 1991-11-06 1993-05-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なアミド化合物又はその塩
WO1993020047A1 (en) * 1992-04-07 1993-10-14 British Bio-Technology Limited Hydroxamic acid based collagenase and cytokine inhibitors
AU4267293A (en) * 1992-05-01 1993-11-29 British Biotech Pharmaceuticals Limited Use of MMP inhibitors
AU666727B2 (en) * 1992-06-25 1996-02-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Hydroxamic acid derivatives
GB9215665D0 (en) * 1992-07-23 1992-09-09 British Bio Technology Compounds
GB9223904D0 (en) * 1992-11-13 1993-01-06 British Bio Technology Inhibition of cytokine production
US5506242A (en) * 1993-01-06 1996-04-09 Ciba-Geigy Corporation Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
UA48121C2 (uk) * 1993-11-04 2002-08-15 Сінтекс (С.Ш.А.) Інк. Інгібітори матричних металопротеаз і фармацетична композиція на їх основі
GB9411598D0 (en) * 1994-06-09 1994-08-03 Hoffmann La Roche Hydroxamic acid derivatives
ES2133785T3 (es) * 1994-06-22 1999-09-16 British Biotech Pharm Inhibidores de metaloproteinasas.
US5639746A (en) * 1994-12-29 1997-06-17 The Procter & Gamble Company Hydroxamic acid-containing inhibitors of matrix metalloproteases
US5672598A (en) * 1995-03-21 1997-09-30 The Procter & Gamble Company Lactam-containing hydroxamic acids
US5861510A (en) * 1995-04-20 1999-01-19 Pfizer Inc Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives as MMP and TNF inhibitors
IL124559A (en) * 1995-12-08 2004-07-25 Agouron Pharma Inhibitors of metalloproteinases, pharmaceutical preparations containing them and their use
DK0925287T3 (da) * 1996-08-28 2003-05-12 Procter & Gamble Heterocykliske metalloproteaseinhibitorer

Also Published As

Publication number Publication date
JP2000515166A (ja) 2000-11-14
AU4152997A (en) 1998-03-19
NO990839L (no) 1999-04-28
NZ334252A (en) 2000-11-24
PE108998A1 (es) 1999-02-18
IL128663A0 (en) 2000-01-31
NZ334253A (en) 2000-11-24
CN1232457A (zh) 1999-10-20
ZA977694B (en) 1998-02-23
EP0925287B1 (en) 2003-01-15
TR199900428T2 (xx) 1999-06-21
WO1998008825A1 (en) 1998-03-05
KR100339296B1 (ko) 2002-06-03
PE109198A1 (es) 1999-01-31
CA2263932A1 (en) 1998-03-05
HUP0000505A3 (en) 2001-12-28
CO4920241A1 (es) 2000-05-29
PL331856A1 (en) 1999-08-16
ZA977695B (en) 1998-02-23
EP0923563A1 (en) 1999-06-23
US6166005A (en) 2000-12-26
BR9713185A (pt) 1999-11-03
CZ62399A3 (cs) 1999-07-14
CO4920242A1 (es) 2000-05-29
AU4073997A (en) 1998-03-19
WO1998008827A1 (en) 1998-03-05
AU731319B2 (en) 2001-03-29
ATE231132T1 (de) 2003-02-15
SK25699A3 (en) 1999-10-08
DE69718480T2 (de) 2003-12-24
BR9712086A (pt) 2000-10-24
HUP0000591A3 (en) 2001-07-30
ID18142A (id) 1998-03-05
NO990760L (no) 1999-04-27
JP2000516252A (ja) 2000-12-05
NO990760D0 (no) 1999-02-18
CA2264045A1 (en) 1998-03-05
NO990839D0 (no) 1999-02-22
EP0925287A1 (en) 1999-06-30
PL331900A1 (en) 1999-08-16
IL128662A0 (en) 2000-01-31
US6545038B1 (en) 2003-04-08
ID19198A (id) 1998-06-28
DE69718480D1 (de) 2003-02-20
SK25199A3 (en) 2000-02-14
TR199900400T2 (xx) 1999-05-21
AR009356A1 (es) 2000-04-12
DK0925287T3 (da) 2003-05-12
KR20000035917A (ko) 2000-06-26
US20030186958A1 (en) 2003-10-02
CZ62799A3 (cs) 1999-07-14
KR20000035923A (ko) 2000-06-26
HUP0000505A2 (en) 2000-07-28
CN1228773A (zh) 1999-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUP0000591A2 (hu) Fémproteáz inhibitor hatású piperazin-, morfolin- és tiomorfolin-származékok és alkalmazásuk gyógyszerkészítmények előállítására
US6218389B1 (en) Acyclic metalloprotease inhibitors
JP3347331B2 (ja) 複素環式メタロプロテアーゼ阻害剤
JP3347330B2 (ja) １，３―ジヘテロ環式メタロプロテアーゼ阻害剤類
AU732653B2 (en) Phosphinic acid amides as matrix metalloprotease inhibitors
JP3495376B2 (ja) スピロ環メタロプロテアーゼ阻害剤
HUP0000478A2 (hu) Fémproteáz inhibitor hatású szubsztituált ciklusos aminszármazékok és alkalmazásuk gyógyszerkészítmények előállítására
US6121272A (en) Bidentate metalloprotease inhibitors
HUP0300262A2 (hu) Heterociklusos oldalláncot tartalmazó metalloproteáz inhibitorok
HUP0102195A2 (hu) Szubsztituált pirrolidin-hidroxamát-származékok, alkalmazásuk metalloproteináz inhibitor hatású gyógyszerkészítmények előállítására és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
HUP0300235A2 (hu) Heterociklikus oldalláncot tartalmazó, N-szubsztituált metalloproteáz inhibitorok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk
MXPA99002016A (en) 1,4-heterocyclic metallprotease inhibitors
MXPA99002064A (en) Heterocyclic metalloprotease inhibitors
MXPA00001147A (en) Acyclic metalloprotease inhibitors
MXPA99002067A (en) Heterocyclic metalloprotease inhibitors
MXPA99002065A (en) Bidentate metalloprotease inhibitors
HK1021184B (en) Spirocyclic metalloprotease inhibitors