[go: up one dir, main page]

HUP0700086A2 - 2-aminopyridine compounds, use thereof as drugs and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

2-aminopyridine compounds, use thereof as drugs and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HUP0700086A2
HUP0700086A2 HU0700086A HUP0700086A HUP0700086A2 HU P0700086 A2 HUP0700086 A2 HU P0700086A2 HU 0700086 A HU0700086 A HU 0700086A HU P0700086 A HUP0700086 A HU P0700086A HU P0700086 A2 HUP0700086 A2 HU P0700086A2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
amino
optionally substituted
furyl
compounds
Prior art date
Application number
HU0700086A
Other languages
English (en)
Inventor
Hitoshi Harada
Osamu Asano
Shuhei Miyazawa
Masato Ueda
Masahiro Yasuda
Nobuyuki Yasuda
Original Assignee
Eisai Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai Co Ltd filed Critical Eisai Co Ltd
Publication of HUP0700086A2 publication Critical patent/HUP0700086A2/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4409—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 4, e.g. isoniazid, iproniazid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4436—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

.
2-Aminopindin vegyületek^-es azok orvosi alkalmazásai ^5 ex ve^Ci le /ü' (uWn^ KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
A találmány tárgyát új 2-aminopiridin vegyületek, eljárások azok előállítására és azok gyógyszerként történő alkalmazásai képezik.
Az adenozin fontos szabályozó tényező, amely különböző sejten belüli (intracelluláris) metabolizmusokban, így például az élő szervezetben az energiaszintek és cAMP szintek szabályozásában, kalciumcsatornák megnyitásában és lezárásában, kalciumionoknak a sejtekbe történő beáramlásában vesz részt, és fiziológiai aktivitását a sejtfelületen G-protein konjugált receptorokkal való kölcsönhatás útján mutatja.
Az adenozin-receptorokat először azoknak az adenilát ciklázban való részvétele alapján két osztályba sorolták, az Αν-receptor és az A2-receptor osztályba [J. Neurochem., 33, 999-1003 (1979.)], majd az A2-receptort annak a NECA és CGS-21680-hoz való affinitásuk alapján két altípusba sorolták, az A2A- és az A2B-csoportba [Mol. Pharmacol., 29, 331-346 (1986.), J. Neurochem., 55, 1763-1771 (1990.)]; az említett vegyületek adenozin-A2-receptor agonisták. így 4 receptor altípust, az A,-, az A2- (az A2A-, az A2B-) és az A3-at azonosítottak eddig. Az Aí-receptor egy protein, amely a Gi/0 családproteinnel konjugált. Ligandumok megkötése útján ez gátolja az adenilát-ciklázt a cAMP szintek elnyomásában és aktiválja a foszfolipáz-C-t (PLC) az inozitol-1,4,5-trifoszfát (IP3) termelésében és a sejten belüli kalciumionok felszabadításában. Ismert, hogy az A^receptorhoz hasonlóan az A3-receptor egy olyan receptor, amely elnyomja a cAMP szinteket és aktiválja a PLC-t, elősegítve az IP3 termelését és a sejten belüli kalciumionok felszabadítását. Másrészről, az A2A- és A2B-receptor azon receptorok, amelyek aktiválják az adenilát-ciklázt és elősegítik
Aktaszám: 98329-4962-MOI/KmO
- 2 a cAMP szintek növelését. Azt is ismertették, hogy az A28 a PLC-vel a G0/Gn proteinen keresztül konjugálódik, és elősegíti az IP3 szintek növelését és a kalciumionoknak a sejtekbe történő beáramlását [Clin. Invest., 96, 1979-1986 (1995.)]. Ezen 5 altípusok azoknak szövetbeli eloszlásaiban különböznek egymástól, azaz az Ατ-receptor viszonylag bőségesen fordul elő a szívben, az aortában, a húgyhólyagban stb., az A2-receptor a szemgolyókban, a vázizomzatban, stb., és az A3-receptor a lépben, a méhben, a prosztatában stb., míg az A2B-receptor vi10 szonylag bőségesen fordul elő a vastagbél közelségében és a szemgolyókban, a tüdőben, a méhben és a húgyhólyagban [Br J. Pharmacol., 118, 1461-1468 (1996.)]. Az adenozin-receptor altípusok sajátos funkcióinak az okai azoknak a szövetekbéli eloszlásával összefüggő különbözőségeiknek, a helyi adenozin 15 szintekben tapasztalható különbözőségeknek és valamennyi altípusnak a ligandumokhoz való affinitásbéli különbségeknek tulajdoníthatók. Az adenozin különböző fiziológiai funkciókban vesz részt, így például a vérlemezke-agglutinációban, a szívverésben, a simaizmok összehúzódásában, gyulladásokban, 20 neurotranszmitterek (ingerületátvivők) felszabadulásában, neurotranszmisszióban (ingerület-továbbításban), hormonok felszabadításában, sejt-differenciációban, sejtnövekedésben, sejthalálban, DNS-bioszintézisben stb., ezért feltehetően az adenozin kapcsolatban áll a neutrális idegek betegségeivel 25 szív-érrendszeri betegségekkel, gyulladásos betegségekkel, a légzőszervek betegségeivel, immunbetegségekkel stb., ezért várhatóan az adenozin-receptor agonisták/antagonisták alkalmazhatók ezen betegségekkel szemben. Egyrészről fontos megállapításokat ismertettek az utóbbi években az adenozin30 A2-receptor és a bélrendszer közötti kapcsolatról. Például ismertették, hogy a vastagbél longitudinális izomzatának relaxáló
- 3 hatását A2-receptor szabályozza [ Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 359, 140-146 (1999.)], és hogy a tengerimalac távoli vastagbél longitudinális izomzatának összehúzódására az adenozin relaxáló hatását az Ατ-receptor és az A2b-receptor szabályozza longitudinális izmokban [Br. J. Pharmacol., 129, 871-876 (2000.)]. Ezidáig az adenozinreceptorok antagonistáit (különösen az adenozin-A2-receptorra) alkalmazhatónak találták hatóanyagként diabetes, diabetikus komplikációk, diabetikus retinopátia, elhízás vagy asztma kezelésére vagy megelőzésére, és alkalmasságát feltételezték hipoglikémiás hatóanyagként, csökkent glükóz tolerancia javítására szolgáló hatóanyagként, inzulin-érzékenységre erősítőszerként és vérnyomáscsökkentő szerként, diuretikumként csontritkulás elleni terápiás hatóanyagként, Parkinson-kór elleni hatóanyagként, Alzheimer-kór elleni hatóanyagként, terápiás hatóanyagként gyulladásos bélrendszeri betegségekre vagy terápiás hatóanyagként Crohn-betegségre, stb. Például - különösen az A2b-receptorra -antagonista hatással rendelkező vegyületeket ismertetnek.
(1) A következő vegyületek ilyenek;
3-n-propilxantin [(1) szerkezeti képletű vegyület], teofillin [(2) szerkezeti képletű vegyület], koffein [(3) szerkezeti képletű vegyület], 1,3-dipropilxantin [(4) szerkezeti képletű vegyület], enprofillin [(5) szerkezeti képletű vegyület], 1 -metil-3-izobutilxantin [(6) szerkezeti képletű vegyület], paraxantin [(7) szerkezeti képletű vegyület], 8-fenilteofi11in [(8) szerkezeti képletű vegyület], 1, 3-diet i l-8-f en i Ixantin [(9) szerkezeti képletű vegyület], 1,3-dimetil-8-(p-szulfenil)-xantin [(10) szerkezeti képletű vegyület] ,
- 4 alloxazin [(11) szerkezeti képletü vegyület], 8-[4-[ [ [metil-(2-dimetil-aminoetil)-amino] -szulfonil] -fenil]-1,3-dipropilxantin [(12) szerkezeti képletü vegyület],
1, 3-dipropil-8-(p-szulfofenil)-xantin [(13) szerkezeti kép5 letű vegyület],
8- [4- [ [ [ [ (2-aminoetil)-amino ] -karbonil] -metil] -oxi] -feni! ]-1,3-dipropilxantin, [(14) szerkezeti képletü vegyület],
2,4-dioxobenzo [g] pteridin.
(2) ilyenek továbbá a (15) általános képletü purin-szárma10 zékok, ahol a képletben
R1 jelentése (15/1) általános képletü csoport, ahol a képletben Xjelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, adott esetben helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport, adott esetben helyettesített rövid szénláncú alkoxicsoport, stb., és R5 és R6 je15 lentése azonos vagy egymástól különböző, és mindegyikük jelentése hidrogénatom, adott esetben helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport, adott esetben helyettesített telített vagy telítetlen 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport stb., vagy (2) egy 5-6-tagú aromás gyűrű, amely tartalmazhat szubsztituens csoportot 20 és heteroatomot, W jelentése -CH2CH2-, -CH = CH- vagy -C=Cáltalános képletü csoport, R2 jelentése aminocsoport, amely egy adott esetben helyettesített rövid szénláncú alkilcsoporttal, stb. lehet helyettesítve, stb., R3 jelentése adott esetben helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben he25 lyettesített arilcsoport, stb., és R4 jelentése adott esetben helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport stb., vagy azok gyógyászatilag elfogadható sója vagy hidrátja (JP-A 11-263789 számú japán szabadalmi leírás).
(3) Ilyenek továbbá a (16) általános képletü purin-szárma30 zékok, ahol a képletben R1 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, adott esetben helyettesített 1-8 szénatomos
- 5 alkilcsoport, stb., R2 jelentése aminocsoport, amely 1-8 szénatomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve, stb.; R3 jelentése 3-8 szénatomos alkinilcsoport, amely halogénatommal, hidroxilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve, stb.; Ar jelentése egy adott esetben helyettesített arilcsoport, adott esetben helyettesített heteroarilcsoport, stb.; és Q és W jelentése azonos vagy egymástól különböző, és mindegyikük jelentése N-atom vagy CH-csoport, azok gyógyászatilag elfogadható sója vagy hidrátja.
(4) A2B-receptor antagonistákat ismertetnek a Drug Development Research, 48, 95-103 (1999.) és a J. Med. Chem., 43, 1165-1172 (2000.) szakirodalmi helyeken.
Egyrészről piridin-vegyületekként például ismertetnek 5,6-aromás helyettesített piridin-vegyületeket a WO 96/24584 nemzetközi közzétételi számú szabadalmi bejelentésben, az US-A 5686470 és az US-A 5916905 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban. Továbbá a DE-A1 4117802 közzétételi számú német szabadalmi bejelentésben 2-amino-3-piridin-karbonitrilt és olyan vegyületet ismertetnek, amelyben a piridingyűrű 4-, 5- és 6-pozíciói fenilcsoportokkal helyettesítettek. Azonban e vegyületeknek az adenozin-receptorral való kapcsolatát nem ismertetik vagy feltételezik és az egyáltalán nem ismert.
Amint azt fentebb ismertettük, azon vegyületek, amelyek antagonista hatással rendelkeznek az adenozin-receptorra, különösen az adenozin-A2-receptorra (és ezen belül különösen az A2b-receptorra) várhatóan kiváló hatást mutatnak gyógyászati készítményekként és igény van ezekre. Azonban olyan vegyületet, amelyek kiváló antagonista hatással rendelkeznek egy adenozin-receptorra és hatásosak is gyógyszerként, még nem találtak. Ennek megfelelően a találmány célja azon receptorgátló vegyület megkeresése és megtalálása, amely al
- 6 kalmazható hatóanyagként olyan betegség kezelésére vagy megelőzésére, amellyel egy adenozin-receptor (különösen az A2-receptor és az A2b-receptor) összefügg.
A következőkben ismertetjük találmányunkat.
A fent ismertetett körülmények figyelembevételével intenzív vizsgálatokat végeztünk, és ennek eredményeként először sikerült szintetizálnunk a (I) általános képletű vegyületeket - ahol a képletben
R1 jelentése cianocsoport, karboxilcsoport vagy egy adott 10 esetben helyettesített karbamoilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, adott esetben helyettesített 1-6 szénatomos alkoxicsoport, adott esetben helyettesített 6-14 szénatomos aromás szénhidrogén gyűrűs csoport vagy adott esetben helyettesített 5-14-tagú 15 aromás heterociklusos csoport, és
R3 és R4 jelentése azonos vagy egymástól különböző és mindegyikük jelentése 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkenilcsoport, 6-14 szénatomos aromás szénhidrogén gyűrűs csoport, 5-14-tagú nemaromás hete20 rociklusos csoport vagy 5-14-tagú aromás heterociklusos csoport, amely egy szubsztituens csoportot tartalmazhat, feltéve, hogy azokban az esetekben, ahol (1) R1 jelentése cianocsoport, R2 jelentése 4-bróm-2-tienil-csoport, R3 jelentése 3,4-dimetoxifenilcsoport és R4 jelentése 2-tienil25 csoport, (2) R1 jelentése cianocsoport, R2 jelentése hidrogénatom és R3 és R4 jelentése egyaránt fenilcsoport, (3) R1 jelentése cianocsoport, R2 jelentése 4-klórfenilcsoport, R3 jelentése fenilcsoport és R4 jelentése 4-(3,4-diklórfenil)-1-oxo-2(1 H)-ftalazinil-csoport, (4) R1 jelentése cianocso30 port, R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése 4-piridil-csoport és R4 jelentése 1-piperazinil-csoport, (5) R1 jelentése cianocsoport, R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése 4-pi- 7 ridil-csoport és R4 jelentése 1 -piridil-csoport, (6) R1 jelentése cianocsoport, R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése 4-piridil-csoport és R4 jelentése 4-difenilmetil-1 -piperazinil-csoport, (7) R1 jelentése cianocsoport, R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése 4-piridil-csoport és R4 jelentése 4-morfolinil-csoport, (8) R1 jelentése cianocsoport, R2 jelentése 4-metilfenil-csoport és R3 és R4 jelentése egyaránt fenilcsoport, és (9) R1 jelentése cianocsoport, és R2, R3 és R4 jelentése egyaránt fenilcsoport, ki vannak zárva) vagy azok sóját, és váratlanul úgy találtuk, hogy egy ilyen vegyület vagy annak sója kiváló antagonista hatású az adenozinA2-receptorra, különösen az A2B-receptorra. További kiterjedt vizsgálataink eredményeként úgy találtuk, hogy egy ilyen vegyület vagy sója alkalmazható nemcsak hatóanyagként egy az adenozin-receptorral, különösen az A2-receptorral, különösen az A2B-receptorral összefüggő betegség, például szorulás, irritációs bél szindróma, irritációs bél szindrómát kísérő szorulás, szervi szorulás, enteroparalitikus ileust kísérő szorulás, kongenitális emésztőrendszeri funkciózavart kísérő szorulás, ileust kísérő szorulás, diabetes, diabetikus komplikációk, diabetikus retinopátia, elhízás, asztma, stb. kezelésére, megelőzésére vagy enyhítésére, de alkalmazható vérnyomáscsökkentő hatóanyagként, csökkent glükóz-tolerancia fokozására szoruló hatóanyagként, inzulin-érzékenységgel szembeni erősítő hatóanyagként, vérnyomáscsökkentőszerként, diuretikumként, terápiás hatóanyagként csontritkulásra, Parkinson-kór elleni hatóanyagként, Alzheimer-kór elleni hatóanyagként, gyulladásos bélbetegségekkel szembeni hatóanyagokként, Crohn-betegséggel szembeni terápiás hatóanyagokként stb. is, így megalkottuk találmányunkat.
Ennélfogva találmányunk tárgya (1) a (I) általános képletű vegyület vagy annak sója, (2) az (1) pontban említett vegyület
- 8 vagy annak sója, amelyben R1 jelentése cianocsoport, (3) az (1) pontban említett vegyület vagy annak sója, amelyben R1 jelentése a (1/1) általános képletű karbamoilcsoport, ahol a képletben R5 és R6 jelentése azonos vagy egymástól különböző, és mindegyikük jelentése hidrogénatom, adott esetben helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, adott esetben helyettesített 2-6 szénatomos alkenilcsoport, adott esetben helyettesített 2-6 szénatomos alkinilcsoport, adott esetben helyettesített 6-14 szénatomos aromás szénhidrogén gyűrűs csoport, vagy egy adott esetben helyettesített 5-14-tagú aromás heterociklusos csoport, (4) az (1) pontban említett vegyület vagy annak sója, ahol a képletben R2 jelentése 6-14 szénatomos aromás szénhidrogén gyűrűs csoport, vagy 5-14-tagú aromás heterociklusos csoport, amelyek mindegyike rendelkezhet szubsztituenssel, (5) az (1) pontban említett vegyület vagy annak sója, ahol a képletben R2 jelentése fenilcsoport, naftilcsoport, piridilcsoport, tienilcsoport vagy furilcsoport, amelyek mindegyike tartalmazhat egy szubsztituens csoportot, (6) az (1) pontban említett vegyület vagy annak sója, ahol a képletben R2 jelentése fenilcsoport, amely egy halogénatommal lehet helyettesített, (7) az (1) pontban említett vegyület vagy annak sója, ahol a képletben R2 jelentése hidrogénatom, (8) az (1) pontban említett vegyület vagy annak sója, ahol a képletben R3 és R4 jelentése azonos vagy különböző egymástól, és mindegyikük jelentése 6-14 szénatomos aromás szénhidrogén gyűrűs csoport vagy 5-14-tagú aromás heterociklusos csoport, amelyek mindegyike tartalmazhat egy szubsztituens csoportot, (9) az (1) pontban említett vegyület vagy annak sója, ahol a képletben R3 és R4 azonosak vagy egymástól különbözőek, és jelentésük egyaránt fenilcsoport, pirrolilcsoport, pi ri d i n i I cső port, piridazinilcsoport, pirimidinilcsoport, pirazinilcsoport, tienilcsoport, tiazolilcsoport, furilcsoport, naftilcsoport, kinolinilcsoport, izokinolinilcso- 9 port, ftalazinilcsoport, naftiridinilcsoport, indolilcsoport vagy izoindolilcsoport, amelyek mindegyike tartalmazhat egy szubsztituens csoportot, (10) az (1) pontban említett vegyület vagy annak sója, ahol a képletben R3 és R4 mindegyikének jelentése fenilcsoport, piridilcsoport, tienilcsoport vagy furilcsoport, amelyek mindegyike tartalmazhat egy szubsztituens csoportot, (11) az (1) pontban említett vegyület vagy annak sója, ahol a képletben R és/vagy R4 jelentése 5-14-tagú nemaromás heterociklusos csoport, 6-14 szénatomos aromás szénhidrogén gyűrűs csoport vagy 5-14-tagú aromás heterociklusos csoport, amelyek mindegyike a kővetkező szubsztituens csoportból legalább egy csoporttal lehet helyettesítve: (1) hidroxilcsoport, (2) halogénatom, (3) nitrilcsoport, (4) nitrocsoport, (5) 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport, amelyek mindegyike helyettesítve lehet legalább egy csoporttal a következők közül: (i) hidroxilcsoport, (ii) nitrilcsoport, (iii) halogénatom, (iv) 1-6 szénatomos alkil-amino-csoport, (v) di-(1-6 szénatomos alkil)-amino-csoport, (vi) 2-6 szénatomos alkenil-amino-csoport, (vii) di-(2-6 szénatomos alkenil)-amino-csoport, (viii) 2-6 szénatomos alkinil-amino-csoport, (ix) di-(2-6 szénatomos alkinil)-amino-csoport, (x) N-(1-6 szénatomos alkil)-N-(2-6 szénatomos alkenil)-amino-csoport, (xi) N-(1-6 szénatomos alkil)-N-(2-6 szénatomos alkinil)-amino-csoport, (xii) N-(2-6 szénatomos alkenil)-N-(2-6 szénatomos alkinil)-amino-csoport, (xiii) aralkiloxicsoport, (xiv) TBDMS-oxi-csoport, (xv) 1-6 szénatomos alkilszulfonil-amino-csoport, (xvi) 1-6 szénatomos alkilkarboniloxi-csoport, (xvii) 2-6 szénatomos alkenilkarboniloxi-csoport, (xviii) 2-6 szénatomos alkinil-karboniloxi-csoport, (xix) N-(1-6 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport, (xx) N-(2-6 szénatomos aIkeniI)-karbamoil-csoport és (xxi) N-(1-6 szénatomos alkinil)-karbamoil-csoport, (6) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 2-6 szénatomos
- 10 alkeniloxicsoport vagy 2-6 szénatomos alkiniloxicsoport, amelyek mindegyike helyettesítve lehet legalább egy csoporttal a következők közül: (i) 1-6 szénatomos alkil-amino-csoport, (ii) aralkiloxicsoport és (iii) hidroxilcsoport, (7) 1-6 szénatomos al5 kiltiocsoport, 2-6 szénatomos alkeniltio-csoport vagy 2-6 szénatomos alkiniltiocsoport, amelyek mindegyike helyettesítve lehet legalább egy csoporttal a következők közül: (i) hidroxilcsoport, (ii) nitrilcsoport, (iii) halogénatom, (iv) 1-6 szénatomos alkil-amino-csoport, (v) aralkiloxicsoport, (vi) TBDMS-oxi-cso10 port, (vii) 1-6 szénatomos alkilszulfonil-amino-csoport, (viii) 1-6 szénatomos alkilkarboniloxi-csoport és (ix) 1-6 szénatomos alkilkarbamoil-csoport, (8) karbonilcsoport, amely a következők közül kiválasztott csoporttal helyettesített: (i) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (ii) aminocsoport, (iii) 1-6 szénatomos alkil15 -aminocsoport, (iv) di-(1-6 szénatomos alkil)-amino-csoport, (v) 2-6 szénatomos alkenil-aminocsoport, (vi) di(2-6 szénatomos alkenil)-amino-csoport, (vii) 2-6 szénatomos alkinil-amino-csoport, (vii) di-(2-6 szénatomos alkinil)-amino-csoport, (viii) N-(1-6 szénatomos a I k i I) - N-(2-6 szénatomos alkenil)-amino-csoport, 20 (ix) N-(1-6 szénatomos a I k i I) - N-(2-6 szénatomos alkinil)-amino-csoport és (x) N-(2-6 szénatomos alkenil)-N-(2-6 szénatomos alkinil)-amino-csoport, (9) aminocsoport, amely a következők közül egy vagy két csoporttal lehet helyettesítve: (i) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (ii) 2-6 szénatomos alkenilcsoport, (iii) 2-6 25 szénatomos alkinilcsoport, (iv) 1-6 szénatomos alkilszulfonil-csoport, (v) 2-6 szénatomos alkenilszulfonilcsoport, (vi) 2-6 szénatomos alkinilszulfonil-csoport, (vii) 1-6 szénatomos alkilkarbonil-csoport, (viii) 2-6 szénatomos alkenilkarbonilcsoport és (ix) 2-6 szénatomos alkinilkarbonil-csoport, (10) 1-6 szén30 atomos alkilszulfonil-csoport, (11) 2-6 szénatomos alkenilszulfonilcsoport, (12) 2-6 szénatomos alkinilszulfonil-csoport, (13) 1-6 szénatomos a I ki I szu If i n i I-csőport, (14) 2-6 szénatomos
- 11 alkeni Iszulf i n i l-csoport, (15) 2-6 szénatomos a I k i η i I szu If ο η i I -csoport, (16) formilcsoport, (17) 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport vagy 3-8 szénatomos cikloa Ikeni lesöpört, amelyek mindegyike helyettesítve lehet legalább egy csoporttal a következők közül: (i) hidroxilcsoport, (ii) halogénatom, (iii) nitrilcsoport, (ív) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (v) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (vi) (1-6 szénatomos alkoxi)-(1-6 szénatomos alkil)-csoport és (vii) aralkilcsoport, (18) 5-14-tagú nemaromás heterociklusos csoport, amely helyettesítve lehet legalább egy cso10 porttal a következők közül: (i) hidroxilcsoport, (ii) halogénatom, (iii) nitrilcsoport, (ív) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (v) 1-6 szénatomos alkoxiesoport, (vi) (1-6 szénatomos alkoxi)-(1-6 szénatomos alkil)-csoport és (vii) aralkilcsoport, (19) 6-14 szénatomos aromás szénhidrogén gyűrűs csoport, amely lega15 lább egy csoporttal a következők közül helyettesítve lehet: (i) hidroxilcsoport, (ii) halogénatom, (iii) nitrilcsoport, (ív) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (v) 1-6 szénatomos alkoxiesoport, (vi) (1-6 szénatomos alkoxi)-(1-6 szénatomos alkil)-csoport és (vii) aralkilcsoport, és (20) 5-14-tagú aromás heterociklusos cso20 port, amely helyettesítve lehet legalább egy csoporttal a következők közül: (i) hidroxilcsoport, (ii) halogénatom, (iii) nitrilcsoport, (iv) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (v) 1-6 szénatomos alkoxiesoport, (vi) (1-6 szénatomos alkoxi)-(1-6 szénatomos alkil)-csoport és (vii) aralkilcsoport; (12) az (1) pontban fent em25 lített vegyület vagy annak sója, ahol a képletben R3 és/vagy R4 jelentése fenilcsoport, piridilcsoport, tienilcsoport vagy furilcsoport, amelyek mindegyike helyettesítve lehet a hidroxilcsoport, a halogénatom, az 1-6 szénatomos alkilcsoport és az 1-6 szénatomos alkoxiesoport közül kiválasztott legalább egy cso30 porttal, (13) az (1) pontban említett vegyület vagy annak sója, ahol a képletben R3 vagy R4 jelentése 6-oxo-1,6-dihidropiridiIcsoport, amely egy szubsztituens csoportot tartalmazhat, (14)
- 12 az (1) pontban említett, (II) általános képletű vegyület vagy azok sója, ahol a képletben R1 jelentése cianocsoport, karboxilcsoport vagy adott esetben helyettesített karbamoilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, adott esetben helyet5 tesített 1-6 szénatomos alkoxicsoport, adott esetben helyettesített 1-6 szénatomos alkiltiocsoport, adott esetben helyettesített 6-14 szénatomos aromás szénhidrogén gyűrűs csoport vagy adott esetben helyettesített 5-14-tagú aromás heterociklusos csoport, R7 jelentése a (b) szubsztituens csoport közül kivá10 lasztott csoport, R8 jelentése 6-14 szénatomos aromás szénhidrogén gyűrűs csoport vagy 5-14-tagú aromás heterociklusos csoport, amely tartalmazhat egy szubsztituens csoportot, és az A gyűrű jelentése nitrogéntartalmú 6-tagú gyűrű, amely a következő (b) szubsztituens csoportból 1-4 csoporttal lehet he15 lyettesítve.
A (b) szubsztituens csoport a következőket tartalmazó csoport: hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, nitrocsoport, cianocsoport, adott esetben helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, adott esetben helyettesített 1-6 szénatomos alkilcso20 port, adott esetben helyettesített 2-6 szénatomos alkenilcsoport, adott esetben helyettesített 2-6 szénatomos alkinilcsoport, adott esetben helyettesített 1-6 szénatomos alkoxicsoport, adott esetben helyettesített 2-6 szénatomos alkeniloxi-csoport, adott esetben helyettesített 2-6 szénatomos alkiniloxicsoport, 25 adott esetben helyettesített 1-6 szénatomos alkiltiocsoport, adott esetben helyettesített 2-6 szénatomos alkeniltiocsoport, adott esetben helyettesített 2-6 szénatomos alkiniltiocsoport, 2-7 szénatomos zsír-acilcsoport, adott esetben helyettesített karbamoilcsoport, arilacilcsoport, heteroaril-acil-csoport, adott 30 esetben helyettesített aminocsoport, adott esetben helyettesített 1-6 szénatomos alkílszulfonil-csoport, adott esetben helyettesített 2-6 szénatomos alkenilszulfonil-csoport, adott eset- 13 ben helyettesített 2-6 szénatomos alkinilszulfonil-csoport, adott esetben helyettesített 1-6 szénatomos alkilszulfinil-csoport, adott esetben helyettesített 2-6 szénatomos alkenilszulfinilcsoport, adott esetben helyettesített 2-6 szénatomos alkinilszulfinilcsoport, formilcsoport, adott esetben helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkenilcsoport, adott esetben helyettesített 5-14-tagú nem-aromás heterociklusos csoport, adott esetben helyettesített 6-14 szénatomos aromás szénhidrogén gyűrűs csoport és adott esetben helyettesített 5-14-tagú aromás heterociklusos csoport, (15) a (14) pontban említett vegyület vagy sója, ahol a képletben R1 jelentése cianocsoport, (16) a (14) pontban említett vegyület vagy sója, ahol a képletben R1 jelentése karboxilcsoport, (17) a (14) pontban említett vegyület vagy sója, ahol a képletben R1 jelentése a (1/1) általános képletű karbamoilcsoport, ahol a képletben R5 és R6 jelentése a fentiekben meghatározottal azonos, (18) a (14) pontban említett vegyület vagy sója, ahol a képletben R2 jelentése hidrogénatom, (19) a (14) pontban említett vegyület vagy sója, ahol a képletben R7 jelentése és az R7-töl eltérő szubsztituens csoportok jelentése az A gyűrűben a fent említett (a) szubsztituens csoportból kiválasztott csoport, (20) a (14) pontban említett vegyület vagy sója, ahol a képletben R7 jelentése hidrogénatom, adott esetben helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, adott esetben helyettesített 2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy adott esetben helyettesített 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (21) a (14) pontban említett vegyület vagy sója, ahol a képletben R8 jelentése fenilcsoport, piridilcsoport, furilcsoport vagy tienilcsoport, amelyek mindegyike tartalmazhat egy szubsztituens csoportot, (22) a (14) pontban említett vegyület vagy sója, ahol o a képletben R jelentese fenilcsoport, piridilcsoport, furilcsoport vagy tienilcsoport, amelyek mindegyike halogénatommal
- 14 lehet helyettesített, (23) az (1) pontban említett, következő kémiai nevű vegyületek közül kiválasztott vegyület: 2-amino-6-(2-furi I )-5-(4-p ir idi I )-3-pi rid i nkarbon i tril, 2-amino-6-(3-fluorfenil)-5-(4-piridil)-3-pirid in karbon itril, 2-amino-6-(2-furi 1)-5-(4-metoxi-3-piridil)-3-piridinkarbonitril, 2-amino-6-(2-furil)-5-(6-oxo-1,6-dih idro-3-piridinil)-nikotinonitril, 2-amino-5-(1-etil-6-
-oxo-1,6-dih idro-3-pir idi ni I )-6-(2-fu ri I )-n i kot inon itril, 2-amino-6-(2-fu ril )-5-( 1 -metil-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridinil)-nikotinonitril, 2-amino-6-(3-fluorfenil)-5-(6-oxo-1,6-dihidro-3-piridinil)-nikotinonitril és 2-amino-6-(3-fluorf eni 1)-5-(1 -met il-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridinil)-nikotinonitril vagy ezek sója, (24) egy (I) általános képletű vegyületet vagy annak sóját tartalmazó gyógyászati készítmény, ahol a vegyület képletében
R1 jelentése cianocsoport, karboxilcsoport vagy egy adott esetben helyettesített karbamoilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, adott esetben helyettesített 1-6 szénatomos alkoxicsoport, adott esetben helyettesített 6-14 szénatomos aromás szénhidrogén gyűrűs csoport vagy adott esetben helyettesített 5-14-tagú aromás heterociklusos csoport, és
R3 és R4 jelentése azonos vagy egymástól különböző és mindegyikük jelentése 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkenilcsoport, 6-14 szénatomos aromás szénhidrogén gyűrűs csoport, 5-14-tagú nemaromás heterociklusos csoport vagy 5-14-tagú aromás heterociklusos csoport, amely egy szubsztituens csoportot tartalmazhat, feltéve, hogy azok az esetek kizártak, ahol (1) R1 jelentése cianocsoport, R2 jelentése 4-bróm-2-tienil-csoport, R3 jelentése 3,4-dimetoxifenilcsoport és R4 jelentése 2-tienilcsoport, (2) R1 jelentése cianocsoport, R2 jelentése hidrogénatom és R3 és R4 jelentése egyaránt fenilcsoport, (3) R1 jelentése cianocsoport, R2 jelentése 4-klórfenilcsoport,
- 15 R3 jelentése fenilcsoport és R4 jelentése 4-(3,4-diklórfeniI)-1-oxo-2(1 H)-ftalazinilcsoport, (4) R1 jelentése cianocsoport, R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése 4-piridil-csoport és R4 jelentése 1-piperazinil-csoport, (5) R1 jelentése cianocsoport, R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése 4-piridil-csoport és R4 jelentése 1-piridil-csoport, (6) R1 jelentése cianocsoport, R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése 4-piridil-csoport és R4 jelentése 4-difenilmetil-1-piperazinil-csoport, (7) R1 jelentése cianocsoport, R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése 4-piridil-csoport és R4 jelentése 4-morfolinil-csoport, (8) R1 jelentése cianocsoport, R2 jelentése 4-metilfenil-csoport és R3 és R4 jelentése egyaránt fenilcsoport, és (9) R1 jelentése cianocsoport, és R2, R3 és R4 jelentése egyaránt fenilcsoport vagy annak sója (25) a (24) pontban említett, egy adenozin-receptorral öszszefüggö betegség kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyászati készítmény, (26) a (24) pontban említett egy adenozin—A2-receptorral összefüggő betegség kezelésére vagy megelőzésére szolgáló készítmény, (27) a (24) pontban említett egy adenozin-A2b-receptorral összefüggő betegség kezelésére vagy megelőzésére szolgáló készítmény, (28) a (24) pontban említett adenozin-receptor antagonists hatású készítmény; (29) a (24) pont szerinti adenozin-A2-receptor antagonista hatású készítmény, (30) a fent említett (24) pont szerinti adenozin-A2b-receptor antagonista hatású készítmény, (31) a fent említett (24) pont szerinti készítmény, amelyet defekáció elősegítésére alkalmazhatunk, (32) a (24) pontban említett szorulás kezelésére, megelőzésére vagy javítására szolgáló készítmény, (33) a fent említett (24) pont szerinti készítmény, ahol a szorulás funkcionális szorulás, (34) a fent említett (24) pont szerinti készítmény, ahol a betegség irritációs bél szindróma, irritációs bél szindrómát kísérő szorulás, szervi szorulás,
- 16 enteroparalitikus ileust kísérő szorulás, kongenitális emésztőrendszeri funkciózavart kísérő szorulás vagy ileust kísérő szorulás, (35) a fent említett (24) pont szerinti készítmény, amelyet a bélrendszer kiürítésére alkalmaznak a bélrendszer vizsgálatának időpontjában vagy operáció előtt és után, (36) a fent említett (24) pont szerinti készítmény, amely diabetes, diabetikus komplikációk, diabetikus retinopátia, elhízás vagy asztma kezelésére vagy megelőzésére szolgál, (37) a fent említett (24) pont szerinti hipoglikémiás készítmény, csökkent glükóz tolerancia javítására szolgáló készítmény és inzulin érzékenység erősítésére szolgáló készítmény, (38) a fent említett (24) pont szerinti vérnyomáscsökkentő szer, diuretikum, terápiás szer osteoporosisra, Parkinson-kór ellenes szer, Alzheimer-kór ellenes szer, terápiás szer gyulladásos bélbetegségekre vagy terápiás szer Crohn-betegségre stb.
Ezeknek megfelelően a találmány tárgya olyan gyógyászati készítmény, amely a fent említett 2-aminopiridin-vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját és egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot tartalmaz. A találmány tárgya továbbá a fent említett vegyületnek vagy gyógyászatilag elfogadható sójának alkalmazása az adenozin-receptorral összefüggő betegség kezelésére vagy megelőzésére szolgáló szer előállítására. A találmány továbbá eljárást tesz lehetővé az adenozin-receptorral összefüggő betegség kezelésére vagy megelőzésére, a fent említett vegyületnek vagy gyógyászatilag elfogadható sójának egy beteg számára történő beadása útján.
A következőkben részletesen ismertetjük találmányunkat.
A továbbiakban a jelen leírásban alkalmazott jelek, szakkifejezések stb. jelentéseit részletesen ismertetjük.
Az antagonista kifejezés jelentése leírásunkban egy olyan hatóanyag, amely affinitással rendelkezik adenozin
- 17 receptorokra, különösen az adenozin-A2-receptorra (legelőnyösebben az A2B-receptorra) és inaktívvá teszi a receptort.
Leírásunkban a egy adenozin-receptorral összefüggő betegség jelentése olyan betegség, amellyel egy adenozin-A;-receptor, A2a-receptor, A2b-receptor vagy A3-receptor öszszefügg. Például ilyenek a szorulás különböző típusai, az irritációs bél szindróma, az irritációs bél szindrómát kísérő szorulás, a szervi szorulás, a bélrendszeri paralitikus ileust kísérő szorulás, a kongenitális emésztőrendszeri funkciózavart kísérő szorulás, az ileust kísérő szorulás, a diabetes, diabetikus komplikációk, a diabetikus retinopátia, az elhízás vagy az asztma, vagy olyan betegség, amellyel szemben hatásos egy hipoglikémiás hatóanyag, egy hatóanyag csökkent glükóz toleranciával szemben egy inzulin-érzékenységgel szembeni erősítő hatóanyag, egy vérnyomáscsökkentő szer, egy diuretikum, egy terápiás hatóanyag osteoporosissal szemben, egy Parkinson-kór elleni hatóanyag, egy Alzheimer-kór elleni hatóanyag, egy terápiás hatóanyag gyulladásos bélbetegséggel szemben vagy egy terápiás hatóanyag Crohn-betegséggel szemben.
Az és/vagy kifejezés jelentése leírásunkban mind az és, mind a vagy.
A vegyületek szerkezeti képletei leírásunkban a kényelem kedvéért bizonyos izomereket jelenthetnek, de a találmány magában foglalja valamennyi azon izomert, amely előfordulhat a vegyületek szerkezete alapján, például geometriai izomereket, aszimmetriás szénatomon alapuló optikai izomereket, rotációs izomereket, sztereoizomereket vagy tautomereket, továbbá az ilyen izomerek elegyeit, így a találmány szerinti vegyület korlátozás nélkül lehet bármely izomer vagy azok elegye a bemutatott képletekre. Ennek megfelelően egy találmány szerinti vegyület rendelkezhet intramolekuláris aszimmetriás szénatom- 18 mai, így optikailag aktív izomerekként vagy racém módosulatokként fordulhat elő, és ezen vegyületek közül bármely korlátozás nélkül találmányunk körébe tartozik. Továbbá, kristályos polimorfizmus is megjelenhet korlátozás nélkül, és a vegyület 5 lehet egy kristályban vagy elegykristály formában. A (I) általános képletű találmány szerinti vegyület vagy sója létezhet anhidridek vagy hidrátok formájában, amelyek bármelyike a jelen leírásban igényelt oltalmi körbe tartozik. A (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek in vivo bomlásával képződő 10 metabolitok, továbbá a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek elővegyületei vagy azok sói is a leírásunkban igényelt oltalmi körbe tartoznak.
A 'halogénatom kifejezés jelentése a jelen leírásban alkalmazva például fluoratom, klóratom, brómatom, jódatom, stb., 15 és a fluoratom, a klóratom és a brómatom előnyös.
Az 1-6 szénatomos alkilcsoport kifejezés jelentése a jelen leírásban 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és ezekre a példák körébe tartoznak a lineáris vagy elágazó szénláncú alkilcsoportok, így például a metilcsoport, az etilcsoport, az n20 -propil-csoport, az izopropilcsoport, az n-butil-csoport, az izobutil-csoport, a szek-butil-csoport, a terc-butil-csoport, az n-pentil-csoport, az 1,1-dimetilpropil-csoport, az 1,2-dimetilpropil-csoport, a 2,2-dimetilpropil-csoport, az 1-etilpropil-csoport, a 2-etilpropil-csoport, az n-hexilcsoport, az 1 -metil-2-etilpropiI25 -csoport, az 1-etil-2-metilpropil-csoport, az 1,1, 2-t rimetilpropi I-csoport, az 1-propil-propil-csoport, az 1 -metil-butil-csoport, a 2-metil-butil-csoport, az 1,1-dimetil-butil-csoport, az 1,2-dimeti l-buti l-csoport, a 2,2-dimetil-butil-csoport, az 1,3-dimetil-butil-csoport, a 2,3-dimetil-butil-csoport, a 2-etil-butil-csoport, a 230 -metil-pentil-csoport vagy a 3-metil-pentil-csoport.
A 2-6 szénatomos alkenilcsoport kifejezés jelentése a jelen leírásban 2-6 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport. Ezek
- 19 re előnyös példaként a vinilcsoport, az allilcsoport, az 1-propenil-csoport, a 2-propenil-csoport, az izopropenil-csoport, a 2-metil-1-propenil-csoport, a 3-metil-1 -propenil-csoport, a 2metil-2-propenil-csoport, a 3-metil-2-propenil-csoport, az 1-butenilcsoport, a 2-butenil-csoport, a 3-butenil-csoport, az 1-pentenil-csoport, az 1 -hexenil-csoport, az 1,3-hexándienil-csoport, az 1,6-hexándienil-csoport említhető.
A 2-6 szénatomos alkinilcsoport kifejezés jelentése a jelen leírásban 2-6 szénatomot tartalmazó alkinilcsoportra utal. Ennek előnyös példáiként az etinilcsoport, az 1 -propinil-csoport, a 2-propinil-csoport, az 1 -butinil-csoport, a 2-butinil csoport, a 3-butinil-csoport, a 3-metil-1-propinil-csoport, az 1etinil-2-propinil-csoport, a 2-metil-3-propinil-csoport, az 1pentinil-csoport, az 1-hexinil-csoport, az 1,3-hexándiinil-csoport, az 1,6-hexándiinil-csoport említhető.
Az 1-6 szénatomos alkoxicsoport kifejezés a jelen leírásban alkalmazva 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportra utal, erre példák a metoxicsoport, az etoxicsoport, az n-propoxi-csoport, az izopropoxi csoport, a szek-propoxi csoport, az n-butoxi-csoport, az izobutoxi-csoport, a szek-butoxi-csoport, a terc-butoxi-csoport, az n-pentiloxi-csoport, az izopentiloxi-csoport, a szek-pentiloxi-csoport, az n-hexoxi-csoport, az izo-hexoxi-csoport, az 1,1 -dimetilpropiloxi-csoport, az 1,2-dimetilpropoxi-csoport, a 2,2-dimetilpropiloxi-csoport, a 2-etilpropoxi-csoport, az 1 -metil-2-etilpropoxi-csoport, az 1-etil-2-metilpropoxi-csoport, az 1,1,2-trimetilpropoxi-csoport, az 1, 1,2-trimetilpropoxi-csoport, az 1,1-dimetilbutoxi-csoport, az 1,2-dimetilbutoxi-csoport, a 2,2-dimetilbutoxi-csoport, a 2,3-dimetilbutiloxi-csoport, az 1,3-dimetilbutiloxi-csoport, a 2-etilbutoxi-csoport, az 1,3-dimetilbutoxi-csoport, a 2-metilpentoxi-csoport, a 3-metilpentoxi-csoport, a hexiloxi-csoport stb.
- 20 A 2-6 szénatomos alkeniloxicsoport kifejezés a jelen leírásban alkalmazva 2-6 szénatomot tartalmazó alkeniloxicsoportra ural. Előnyös csoportként például a viniloxicsoport, az alliloxicsoport, az 1-propeniloxi-csoport, a 2-propeniloxi-cso5 port, az izopropeniloxi-csoport, a 2-metil-1-propeniloxi-csoport, a 3-metil-1-propeniloxi-csoport, a 2-metil-2-propeniloxi-csoport, a 3-metil-2-propeniloxi-csoport, az 1-buteniloxi-csoport, a 2-buteniloxi-csoport, a 3-buteniloxi-csoport, az 1 -penteniloxi-csoport, az 1-hexeniloxi-csoport, az 1,3-hexándieniloxi-csoport, az 10 1,6-hexándieniloxi-csoport stb. említhető.
A 2-6 szénatomos alkiniloxicsoport kifejezés a jelen leírásban a lka Imazva 2-6 szénatomot tartalmazó al kin iloxi csoportra ural. Előnyös csoportként például az etiniloxicsoport, az 1-propiniloxi-csoport, a 2-propiniloxi-csoport, az 1-butiniloxi15 -csoport, a 2-butiniloxi-csoport, a 3-butiniloxi-csoport, a 3-metil-1-propiniloxi-csoport, az 1-etinil-2-propiniloxi-csoport, a 2-metil-3-propiniloxi-csoport, az 1-pentiniloxi-csoport, az 1-hexiniloxi-csoport, az 1,3-hexándiiniloxi-csoport, az 1,6-hexándiiniloxi-csoport stb. említhető.
Az 1-6 szénatomos alkiltiocsoport kifejezés a jelen leírásban alkalmazva 1-6 szénatomot tartalmazó alkiltiocsoportra utal. Példaként a metiltiocsoport, az etiltio-csoport, az n-propiltio-csoport, az izopropiltio-csoport, a szek-propiltio-csoport, az n-butiltio-csoport, az izobutiltio-csoport, a szek-butiltio-cso25 port, a terc-butiltio-csoport, a n-pentiltio-csoport, az izopentiltio-csoport, a szek-pentiltio-csoport, az n-hexiltio-csoport, az izo-hexiltio-csoport, az 1,1-dimetilpropiltio-csoport, az 1,2-dimetilpropiltio-csoport, a 2,2-dimetilpropiltio-csoport, a 2-etilpropiltio-csoport, az 1-metil-2-etilpropiltio-csoport, az 130 -etil-2-metilpropiltio-csoport, az 1,1,2-trimetilpropiltio-csoport, az 1,1,2-trimetilpropiltio-csoport, az 1,1 -dimetilbutiltio-csoport, az 1,2-dimetilbutiltio-csoport, a 2,2-dimetilbutiltio-csoport, a
2,3- d í m et i I b ut i 11 io-csoport, az 1,3-dimetilbutiltio-csoport, a 2-etilbutiltio-csoport, az 1,3-dimetilbutiltio-csoport, a 2-metilpentiltio-csoport, a 3-metilpentiltio-csoport stb. említhető.
A 2-6 szénatomos alkeniltiocsoport kifejezés a jelen leírásban alkalmazva 2-6 szénatomot tartalmazó alkeniltiocsoportra utal. Ennek előnyös példái körébe tartozik a viniltiocsoport, az alliltio-csoport, az 1-propeniltio-csoport, a 2-propeniltio-csoport, az izopropeniltio-csoport, a 2-metil-1 -propeniltio-csoport, a 3-metil-1-propeniltio-csoport, a 2-metil-2-propeniltio-csoport, a 3-metil-2-propeniltio-csoport, az 1 -buteniltio-csoport, a 2-buteniltio-csoport, a 3-buteniltio-csoport, az 1-penteniltio-csoport, az 1 -hexeniltio-csoport, az 1,3-hexándieniltio-csoport, az 1,6-hexándieniltio-csoport, stb.
A 2-6 szénatomos alkiniltiocsoport kifejezés a jelen leírásban alkalmazva 2-6 szénatomot tartalmazó alkiniltiocsoportra vonatkozik. Annak előnyös példái körébe tartozik az etiniltiocsoport, az 1-propiniltio-csoport, a 2-propiniltio-csoport, az 1-butiniltio-csoport, a 2-butiniltio-csoport, a 3-butiniltio-csoport, a 3-metil-1-propiniltio-csoport, az 1 -et i n i I-2-propi n i 11 i o-csoport, a 2-metil-3-propiniltio-csoport, az 1 -pentiniltio-csoport, az 1-hexiniltio-csoport, az 1,3-hexándiiniltio-csoport, az 1,6-hexándiiniltio-csoport, stb.
A 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport kifejezés a jelen leírásban alkalmazva 3-8 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoportra vonatkozik, és annak példái körébe tartozik a ciklopropilcsoport, a ciklobutilcsoport, a ciklopentilcsoport, a ciklohexilcsoport, a cikloheptilcsoport, a ciklooktilcsoport stb.
A 3-8 szénatomos cikloalkenilcsoport kifejezés a jelen leírásban alkalmazva 3-8 szénatomot tartalmazó cikloalkenilcsoportra vonatkozik. Példaként a ciklopropen-1-il-, a ciklopropen-3-il-, a ciklobuten-1-il-, a ciklobuten-3-ΐΙ-, az 1,3-ciklobu- 22 tadien-1-il-, a ciklopenten-1 -il-, a ciklopenten-3-ιΊ-, a ciklopenten-4-il-, az 1,3-ciklopentadien-1 -il-, az 1,3-ciklopentadien-2-il-, az 1,3-ciklopentadien-5-il-, a ciklohexen-1-il-, a ciklohexen-3-il-, a ciklohexen-4-il-, az 1,3-ciklohexadien-1-il-, az 1,3-ciklohexadien-2-il-, az 1,3-ciklohexadien-5-il-, az 1,4-ciklohexadien-3-il-, az 1,4-ciklohexadien-1-il-, a ciklohepten-1 -il-, a ciklohepten-3-il-, a ciklohepten-4-ιΊ-, a ciklohepten-5-ιΊ-, az 1,3-ciklohepten-2-il-, az 1,3-ciklohepten-1-il-, az 1,3-cikloh e pt a d i e n-5-i I -, az 1,3-cikloheptadien-6-il-, az 1,4-cikloheptadien-3-il-, az 1,4-cikloheptadien-2-il-, az 1,4-cikloheptadien-1-il-, az 1,4-cikloheptadien-6-il-, az 1,3,5-cikloheptatrien-3-il-, az 1,3,5-cikloheptatrien-2-il-, az 1,3,5-cikloheptatrien-1 -il-, az 1,3,5-cikloheptatrien-7-il-, a ciklookten-1-il-, a ciklookten-3-il, a ciklookten-4-il-, a ciklookten-5-il-, az 1,3-ciklooktadien-2-il, az 1,3-ciklooktadien-1-il-, az 1,3-ciklooktadien-5-il-, az 1,3-ciklooktadien-6-il-, az 1,4-ciklooktadien-3-il-, az 1,4-ciklooktadien-2-iI-, az 1,4-ciklooktadien-1 -il-, az 1,4-ciklooktadien-6-il-, az 1,4-ciklooktadien-7-il-, az 1,5-ciklooktadien-3-il-, az 1,5-ciklooktadien-2-il-, az 1,3,5-ciklooktatrien-3-il-, az 1,3,5-ciklooktatrien-2-il-, az 1,3,5-ciklooktatrien-1 -il-, az 1,3,5-ciklooktatrien-7-il-, az 1,3,6-ciklooktatrien-2-il-, az 1,3,6-ciklooktatrien-1-il-, az 1,3,6-ciklooktatrien-5-il-, az 1,3,6-ciklooktatrien-6-il-csoport stb. említhető.
Az 5-14-tagú nemaromás heterociklusos csoport kifejezés a jelen leírásban alkalmazva olyan egygyűrűs, kétgyűrűs vagy háromgyűrűs, 5-14-tagú nemaromás heterociklusos csoportra vonatkozik, amely legalább egy nitrogénatom, kénatom és oxigénatom közül kiválasztott heteroatomot tartalmaz. A csoport konkrét példái körébe tartoznak a pirrolidinilcsoport, a pirrolilcsoport, a piperidinil-csoport, a piperazinil-csoport, az imidazolil-csoport, a pirazolidil-csoport, az imidazolidil-csoport, a morfolil-csoport, a tetrahidrofuril-csoport, a tetrahidropiranil- 23 -csoport, a pirroIiηiI-csoport, a dihidrofuril-csoport, a dihidropiranil-csoport, az imidazolinil-csoport, az oxazolinil-csoport, stb. Továbbá a nemaromás heterociklusos csoport körébe tartoznak a piridongyürűböl vagy egy nemaromás kondenzált gyűrűből (például ftálimid-gyúrúből, szukcinimid-gyűrűböl stb.) származó csoportok is.
A 6-14 szénatomos aromás szénhidrogén gyűrűs csoport kifejezés és az aril kifejezés a jelen leírásban alkalmazva 6-14 szénatomot tartalmazó aromás szénhidrogén gyűrűs csoportra vonatkozik, és ennek körébe tartoznak egygyürűs csoportok és kondenzált gyűrűk, így például kétgyűrús csoportok, háromgyúrűs csoportok stb. E csoport konkrét példái körébe tartoznak a fenilcsoport, az indenilcsoport, az 1-naftilcsopot, a 2-naftilcsoport, az azulenilcsoport, a heptalenil-csoport, a bifenilcsoport, az indacenil-csoport, az acenaftil-csoport, a fluorenil-csoport, a fenalenil-csoport, a fenantrenil-csoport, az antracenilcsoport, a ciklopentaciklooktenil-csoport, a benzociklooktenil-csoport stb.
A jelen leírásban az 5-14-tagú aromás heterociklusos csoport és a heteoraril kifejezések egygyűrús, kétgyűrűs vagy háromgyűrűs, 5-14-tagú aromás heterociklusos csoportra vonatkoznak, amely legalább egy nitrogénatom, kénatom és oxigénatom közül kiválasztott heteroatomot tartalmaz. A csoport konkrét példái körébe tartoznak például (1) hidrogéntartalmú aromás heterociklusos csoportok, így például a pirrolilcsoport, a piridilcsoport, a piridazinil-csoport, a pirimidinil-csoport, a pirazinil-csoport, a triazolil-csoport, a tetrazolil-csoport, a benzotriazolil-csoport, a pirazolil-csoport, az imidazolil-csoport, a benzimidazolil-csoport, az indolil-csoport, az izoindolil-csoport, az indolizinil-csoport, a purinilcsoport, az indazolil-csoport, a kinolil-csoport, az izokinolil-csoport, a kinolizil-csoport, a ftalazil-csoport, a naftiridinil-csoport, a kinoxalil-cso- 24 port, a kinazolinil-csoport, a cinnolinil-csoport, a pteridinil-csoport, az imidazotriazinil-csoport, a pirazinopiridazinil-csoport, az akridinil-csoport, a fenantridinil-csoport, a karbazolil-csoport, a karbazolinil-csoport, a pirimidinil-csoport, a fenantro5 I inil-csoport, a fenacinil-csoport, az imidazopiridinil-csoport, az imidazopirimidinil-csoport, a pirazolopiridinil-csoport, a pirazolopiridinil-csoport stb., (2) kéntartalmú aromás heterociklusos csoportok, így például a tienilcsoport, a benzotienilcsoport; (3) oxigéntartalmú aromás heterociklusos csoportok, 10 így például a furilcsoport, a piranilcsoport, a ciklopentapiranilcsoport, a benzofurilcsoport, az izobenzofurilcsoport, és (4) két vagy több heteroatomot tartalmazó aromás heterociklusos csoportok, így például a tiazolilcsoport, az izotiazolil-csoport, a benzotiazolil-csoport, a benztiadiazolil-csoport, a fenotiazinil__ 15 csoport, az izoxazolil-csoport, a furazanil-csoport, a fenoxazinil-csoport, az oxazolilcsoport, az izoxazolilcsoport, a benzoxazolilcsoport, az oxadiazolil-csoport, a pirazolo-oxazolil-csoport, az imidazotiazolil-csoport, a tienofuranil-csoport, a furapirrolil-csoport, a piridoxazinil-csoport stb.
A 2-7 szénatomos zsír acilcsoport kifejezés a jelen leírásban alkalmazva egy 2-7 szénatomos zsír-karbonsav karboxilcsoportjáról egy OH-csoportnak az eltávolításával származtatott csoportra utal. Ezek körébe tartozó előnyős csoport például az acetilcsoport, a propionilcsoport, a butiroilcsoport 25 stb.
Az arilacilcsoport kifejezés a jelen leírásban alkalmazva 6-14 szénatomos aromás szénhidrogén gyűrűs csoporttal helyettesített karbonilcsoportra utal, és a heteroarilacil-csoport kifejezés 5-14-tagú aromás heterociklusos csoporttal helyette30 sített karbonilcsoportra utal. A 6-14 szénatomos aromás szénhidrogén gyűrűs csoport és az 5-14-tagú aromás hetero- 25 ciklusos csoport kifejezések jelentései azonosak a fentiekben meghatározottakkal.
Az 1-6 szénatomos alkilszulfonil-csoport, a 2-6 szénatomos alkenilszulfonilcsoport és a 2-6 szénatomos alkinilszulfonil-csoport kifejezéseknek a jelen leírásban alkalmazott előnyös példái körébe tartoznak a metilszulfonilcsoport, az etilszulfonil-csoport, az n-propilszulfonil-csoport, az izopropilszulfonil-csoport, az n-butilszulfonil-csoport, a terc-butilszulfonil-csoport, a vinilszulfonil-csoport, az allilszulfonil-csoport, az izopropenilszulfonil-csoport, az izopentenilszulfonil-csoport, az etinilszulfonil-csoport stb. Az 1-6 szénatomos a I k i I szu If i η i I -csoport, a 2-6 szénatomos alkenilszulfinil-csoport és a 2-6 szénatomos alkinilszulfonil-csoport kifejezések a jelen leírásban alkalmazott előnyös példái körébe tartoznak a metilszulfinil-csoport az etilszulfinil-csoport, az n-propilszulfinil-csoport, az izopropilszulfinil-csoport, az n-butiIszuIfiηiI-csoport, a terc-butilszulfinil-csoport, a vinilszulfinil-csoport, az a 11 i I szu If i n i l-cso port, az izopropenilszulfinil-csoport, az izopentenilszulfinil-csoport, az etinilszulfinil-csoport, stb.
A szubsztituens csoport kifejezés jelentése az adott esetben helyettesített aminocsoport jelen leírásban alkalmazott kifejezésében például egy vagy két csoport a következők közül kiválasztva: 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 2-6 szénatomos alkinilcsoport, 1-6 szénatomos alkilszulfonil-csoport, 2-6 szénatomos alkenilszulfonilcsoport, 2-6 szénatomos alkinilszulfonil-csoport, 1-6 szénatomos alkilkarbonilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilkarbonilcsoport és 2-6 szénatomos alkinilkarbonilcsoport, amelyek mindegyike tartalmazhat egy szubsztituens csoportot, és a szubsztituens csoportok összekapcsolódhatnak, így 3-8-tagú nitrogéntartalmú gyűrűt képezhetnek. A fent említett 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 2-6 szénatomos alkinilcso- 26 Ρθτί, 1 6 szénatomos alkilszulfonil-csoport, 2-6 szénatomos alkenilszulfonilcsoport, 2-6 szénatomos alkinilszulfonil-csoport, 1-6 szénatomos alkilkarbonilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilkarbonilcsoport és 2-6 szénatomos alkinilkarbonilcsoport 5 szubsztituens csoportja előnyös példái körébe tartozik a hidroxilcsoport, egy halogénatom, a nitrilcsoport, az 1-6 szénatomos alkoxicsoport, az 1-6 szénatomos alkiltiocsoport stb. Konkrétan a fent említett aminocsoport, amely egy szubsztituens csoportot tartalmazhat kifejezés különösen előnyös példáiként 10 említhetők a metil-aminocsoport, az etil-amino-csoport, az n-propil-amino-csoport, az izopropil-amino-csoport, az n-butil-amino-csoport, az izobutil-amino-csoport, a terc-butil-amino-csoport, az n-pentil-amino-csoport, az izopentil-amino-csoport, a neopentil-amino-csoport, az n-hexil-amino-csoport, az 1-me15 tilpropil-amino-csoport, az 1,2-dimetilpropil-amino-csoport, a 2-etilpropíl-ami no-csoport, az 1-metil-2-etilpropil-amino-csoport, az 1-etil-2-metilpropil-amino-csoport, az 1,1,2-trimetilpropil-amino-csoport, az 1-metilbutil-amino-csoport, a 2-metilbutil-amino-csoport, az 1,1 -dimetilbutil-amino-csoport, a 2,2-dime20 tilbutil-amino-csoport, a 2-etilbutil-amino-csoport, az 1,3-dimetilbutil-amino-csoport, a 2-metilpentil-amino-csoport, a 3-metilpentil-amino-csoport, az N, N-dimetil-amino-csoport, az N,N-dietil-amino-csoport, az N,N-di(n-propil)-amino-csoport, az N,N-di(izopropil)-amino-csoport, az N,N-di(n-butil)-amino-cso25 port, az N,N-di(izobutil)-amino-csoport, az N, N-di(terc-butil)amino-csoport, az N,N-di(n-pentil)-amino-csoport, az N,N-di(izopentil)-amino-csoport, az N,N-di(neopentil)-amino-csoport, az N,N-di(n-hexil)-amino-csoport, az N,N-di(1-metilpropil)-amino-csoport, az N,N-di(1,2-dimetilpropil)-amino-csoport, az 30 N-metil-N-etil-amino-csoport, az N-etil-N-(n-propil)-amino-csoport, az N-metil-N-(i-propil)-amino-csoport, a vinil-amino-csoport, az allil-amino-csoport, az (l-propenil)-amino-csoport, az
- 27 izopropenil-amino-csoport, az (1-buten-1-il)-amino-csoport, az (1-buten-2-il)-amino-csoport, az (1 -buten-3-il)-amino-csoport, a (2-buten-1 -il)-amino-csoport, a (2-buten-2-il)-amino-csoport, az N, N-divinil-amino-csoport, az Ν,Ν-diallil-amino-csoport, az N,N5 -di(1-propenil)-amino-csoport, az N, N-izopropenil-amino-csoport, az N-vinil-N-allil-amino-csoport, a etinil-amino-csoport, az 1-propinil-amino-csoport, a 2-propinil-amino-csoport, a butinil-amino-csoport, a pentinil-amino-csoport, a hexinil-amino-csoport, az N,N-dietinil-amino-csoport, az N,N-(1 -propinil)-amino10 -csoport, az N,N-(2-propinil)-amino-csoport, az N,N-dibutinil-amino-csoport, az N, N-dipentinil-amino-csoport, az N,N-dihexinil-amino-csoport, a hidroximetil-amino-csoport, az 1-hidroxietil-amino-csoport, a 2-hidroxietil-amino-csoport, a 3-hidroxi-n-propil-csoport, a metilszulfonil-amino-csoport, az 15 etilszulfonil-amino-csoport, az n-propilszulfonil-amino-csoport, az izopropilszulfonil-amino-csoport, az n-butilszulfonil-amino-csoport, a terc-butilszulfonil-amino-csoport, a vinilszulfonil-amino-csoport, az allilszulfonil-amino-csoport, az izopropenilszulfonil-amino-csoport, az izopentenilszulfonil-amino-csoport, 20 az etinilszulfonil-amino-csoport, a metilkarbonil-amino-csoport, a etilkarbonil-amino-csoport, az n-propilkarbonil-amino-csoport, az izopropilkarbonil-amino-csoport, az n-butilkarbonil-amino-csoport, a terc-butilkarbonil-amino-csoport, a vinilkarbonil-amino-csoport, az allilkarbonil-amino-csoport, az izopropenil25 karbonil-amino-csoport, az izopentenilkarbonil-amino-csoport, az etinilkarbonil-amino-csoport stb.
A jelen leírásban alkalmazott amely egy szubsztituens csoportot tartalmazhat kifejezésben a szubsztituens csoport kifejezés jelentése halogénatom, (például fluoratom, klóratom, 30 brómatom, jódatom stb.), hidroxilcsoport, nitrocsoport, cianocsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport (például metilcsoport, etilcsoport, n-propil-csoport, izopropil-csoport, n-butil-csoport,
- 28 izobutil-csoport, szek-butil-csoport, terc-butil-csoport, n-pentil-csoport, 1,1-dimetilpropil-csoport, 1,2-dimetilpropil-csoport, 2,2-dimetilpropi l-csoport, 1-etilpropil-csoport, 2-etilpropil-csoport, n-hexil-csoport, 1 -metil-2-etilpropil-csoport stb.), 2-6 5 szénatomos alkenilcsoport (például vinilcsoport, allilcsoport, 1-propenil-csoport, 2-propenil-csoport, izopropenil-csoport, 2-metil-1 -propeniI-csoport, 3-meti 1-1 -pro peni l-csoport, 2-me til-2-propenil-csoport, 3-metil-2-propenil-csoport, 1 -butenil-csoport 2-buten i l-csoport, 3-butenil-csoport, 1 -pentenil-csoport ΙΙΟ -hexenil-csoport, 1,3-hexándienil-csoport, 1,6-hexándienil-csoport stb.), 2-6 szénatomos alkinil-csoport (például etinilcsoport, 1-propinil-csoport, 2-propinil-csoport, 1-butinil-csoport, 2-butinil-csoport, 3-butinil-csoport, 3-metil-1 -propinil-csoport, 1-et in i I-2-prop i n i I-csoport, 2-m e ti I-3-p rop ini l-csoport, 1 -pentinil15 -csoport, 1-hexinil-csoport, 1,3-hexándiinil-csoport, 1,6-hexándiinil-csoport stb.), 1-6 szénatomos alkoxicsoport (például metoxicsoport, etoxicsoport, n-propoxi-csoport, izopropoxi-csoport, szek-propoxi-csoport, n-butoxi-csoport, izobutoxi-csoport, szek-butoxi-csoport, terc-butoxi-csoport, n-pentiloxi-csoport, 20 izopentiloxi-csoport, szek-pentiloxi-csoport, n-hexoxi-csoport stb.), 2-6 szénatomos alkeniloxi-csoport (például viniloxicsoport, alliloxicsoport, 1-propeniloxi-csoport, 2-propeniloxi-csoport, izopropeniloxi-csoport stb.), 2-6 szénatomos alkiniloxicsoport (például etiniloxi-csoport, 1-propiniloxi-csoport, 2-pro25 piniloxi-csoport stb.), 1-6 szénatomos alkiltio-csoport (például metiltiocsoport, etiltio-csoport, n-propiltio-csoport, izopropiltio-csoport, szek-propiltio-csoport, n-butiltio-csoport, izobutiltio-csoport, szek-butiltio-csoport, terc-butiltio-csoport stb.), 2-6 szénatomos alkeniltio-csoport (például viniltio-csoport, alliltio30 -csoport, 1-propeniltio-csoport, 2-propeniltio-csoport, stb.), 2-6 szénatomos alkiniltio-csoport (például etiniltio-csoport, 1-propiniltio-csoport, 2-propiniltio-csoport, stb.), 2-7 szénatomos
- 29 zsír-acil-csoport (például acetilcsoport, propionilcsoport, butiroilcsoport stb.), karbamoil-csoport, arilacil-csoport, heteroarilacil-csoport, aminocsoport, 1-6 szénatomos alkilszulfonil-csoport, 2-6 szénatomos alkenilszulfonil-csoport, 2-6 szénatomos alkinilszulfonil-csoport, 1-6 szénatomos aIkiIszuIfiniI-csoport, 2-6 szénatomos alkenilszulfinil-csoport, 2-6 szénatomos alkinilszulfinil-csoport (például metilszulfonil-csoport, etilszulfonil-csoport, n-propilszulfonil-csoport, izopropilszulfonil-csoport, n-butilszulfonil-csoport, terc-butilszulfonil-csoport, vinilszulfonil-csoport, all ilszulfonil-cső port, izopropenilszulfonil-csoport, izopentenilszulfonil-csoport, etinilszulfonil-csoport, metilszulfinil-csoport, etilszulfinil-csoport, n-propilszulfinil-csoport, izopropilszulfinil-csoport, n-butilszulfinil-csoport, terc-butilszulfinil-csoport, vinilszulfinil-csoport, a 11 i Iszu If in i I -csoport, izopropenilszulfinil-csoport, izopentenilszulfini Ι-csoport, etinilszulfinil-csoport stb.), formilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport (például ciklopropilcsoport, ciklobutilcsoport, ciklopentilcsoport, ciklohexilcsoport, cikloheptilcsoport, ciklooktilcsoport stb.), 3-8 szénatomos cikloalkenilcsoport (például ciklopropenil-, ciklobutenil-, ciklopentenil-, ciklohexenil-csoport stb.), 5-14-tagú nemaromás heterociklusos csoport (például pirrolidinilcsoport, pirrolilcsoport, piperidinil-csoport, piperazinilcsoport, imidazolilcsoport, pirazolidilcsoport, imidazolidilcsoport, morfolilcsoport, tetrahidrofurilcsoport, tetrahidropiranilcsoport, pirrolinil-csoport, dihidrofurilcsoport, dihidropiranilcsoport, imidazolinilcsoport, oxazolinilcsoport, piridongyűrúből származó csoport, ftálimidogyűrűből vagy szukcinimid gyűrűből származó csoport stb.), 6-14 szénatomos aromás szénhidrogén gyűrűs csoport (például fenilcsoport, indenilcsoport, 1-naftilcsoport, 2-naftilcsoport, bifenilcsoport, indacenilcsoport stb.), 5-14-tagú aromás heterociklusos gyűrű (például pirrolilcsoport, p i ri d i I cső po rt, piridazinilcsoport, pirimidinilcsoport, pirazinil- 30 csoport, triazolilcsoport, tetrazolilcsoport, benzotriazolilcsoport, pirazolilcsoport, imidazolilcsoport, benzimidazolilcsoport, indolilcsoport, izo-indolilcsoport, indolizinilcsoport, purinilcsoport, indazolilcsoport, kinolilcsoport, izokinolilcsoport, kinolizilcsoport, ftalazilcsoport, naftilidinilcsoport, kinoxalil-csoport, kinazolinilcsoport, cinnolinilcsoport, pteridinilcsoport, imidazotriazini lesöpört, p irazinop ír idazini lesöpört, a kridi ni lesöpört, fenantridinilcsoport, karbazolilcsoport, karbazolinilcsoport, perimidinilcsoport, fenantrolinilcsoport, fenacinilcsoport, imidazopiridini lesöpört, imidazopirimidini lesöpört, pi rázol opiridinil-csoport, pirazolopiridinilcsoport, tienilcsoport, benzotienilcsoport, furilcsoport, piranilcsoport, ciklopentapiranilcsoport, benzofurilcsoport, izobenzofurilcsoport, tiazolilcsoport, izotiazolilesöpört, benzotiazolilesöpört, benztiadiazolilcsoport, fenotiazinilcsoport, izoxazolilcsoport, furazanilcsoport, fenoxazinilcsoport, oxazolilcsoport, izoxazolilcsoport, benzoxazolilesöpört, oxadiazolilesöpört, pirazoloxazolilesöpört, imidazotiazoli lesöpört, tienofurani lesöpört, furopirroli lesöpört, piridoxadinilcsoport stb.) és ezen szubsztituens csoportok is tartalmazhatnak szubsztituens csoportokat.
A fenti (I) általános képletben R1 jelentése cianocsoport, karboxilcsoport vagy karbamoilcsoport, amely tartalmazhat egy szubsztituens csoportot, és a legelőnyösebb csoport nincs konkrétan meghatározva. A szubsztituens csoport előnyös példájaként a karbamoilcsoport, amely tartalmazhat egy szubsztituens csoportot kifejezésben említhető az 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituens csoportot tartalmazhat, a 2-6 szénatomos alkenilcsoport, amely szubsztituens csoportot tartalmazhat, a 2-6 szénatomos alkinilcsoport, amely szubsztituens csoportot tartalmazhat, a 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, amely szubsztituens csoportot tartalmazhat, a 3-8 szénatomos cikloalkenilcsoport, amely szubsztituens csoportot
- 31 tartalmazhat, a 6-14 szénatomos aromás szénhidrogén gyűrűs csoport, amely szubsztituens csoportot tartalmazhat, és az 5-14-tagú aromás heterociklusos csoport, amely szubsztituens csoportot tartalmazhat, stb. csoportokból kiválasztott csoport. A nitrogénatom a karbamoilcsoportban a fent ismertetett szubsztituens csoportok közül egy vagy két csoporttal lehet helyettesítve. Továbbá a fent említett szubsztituens csoportok összekapcsolódhatnak, így 3-14-tagú nitrogéntartalmú gyűrűt (például pirrolidilcsoportot, pirrolinil-csoportot, piperidilcsoportot, piperazinilcsoportot, imidazolilcsoportot, pirazolidilcsoportot, imidazolidilcsoportot, morfoli nil csoportot, tetra hidropiranilcsoportot, aziridinilcsoportot, oxiranilcsoportot, oxatiolanilcsoportot, ftálimidoilcsoportot, szukcinimidilcsoportot, pirrolilcsoportot, piridilcsoportot, piridazinilcsoportot, pirimidinilcsoportot, pirazinilcsoportot, pirazolilcsoportot stb.) képezhetnek, és a nitrogéntartalmú gyűrűk is tartalmazhatnak további szubsztituens csoportokat.
A (I) általános képletben az R2-csoport előnyös jelentései nincsenek konkrétan korlátozva, de az előnyös csoportok körébe tartoznak a hidrogénatom, az 1-6 szénatomos alkoxicsoport, a fenil-, a naftil-, a piridil-, a piridazil-, a pirimidil-, a pirazil-, a tienil-, a furil- és az imidazolilcsoport, amelyek mindegyike szubsztituens csoportot tartalmazhat, és előnyösebb a hidrogénatom.
A fenti (I) általános képletben R3 és R4 jelentése egymástól független, és mindegyikük jelentése 3-8 szénatomos cikloalkiIcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkenilcsoport, 6-14 szénatomos aromás szénhidrogén gyűrűs csoport, 5-14-tagú nemaromás heterociklusos csoport, vagy 5-14-tagú aromás heterociklusos csoport, amelyek mindegyike tartalmazhat szubsztituens csoportot, és az előnyös csoportok körébe tartoznak a 6-14 szénatomos aromás szénhidrogén gyűrűs csoport (például a fenil- 32 csoport, a naftilcsoport stb.), az 5-14-tagú nemaromás heterogyűrűs csoport (például a pirrolidinilcsoport, a pirrolinil-csoport, a piperidinil-csoport, a piperazinilcsoport, az imidazolinilcsoport, a pirazolidinilcsoport, az imidazolidinilcsoport, a morfolinilcsoport, a tetrahidropiranilcsoport, az aziridinilcsoport, az oxiranilcsoport, az oxatiolanilcsoport, egy 6-oxo-1,6-dihidropiridil-csoport, amelyek nitrogénatomja helyettesítve lehet stb.) vagy az 5-14-tagú aromás heterociklusos csoport (például a pirrolilcsoport, piridiIcsoport, piridazinilcsoport, pirimidinilcsoport, pirazinilcsoport, pirazolilcsoport, imidazolilcsoport, indolilcsoport, izoindolilcsoport, indolizinilcsoport, kinolinilcsoport, izokinolinilcsoport, kinolizinilcsoport, ftalazinilcsoport, naftiridilcsoport, kinoxalilcsoport, kinazolilcsoport, imidazotriazi ni lesöpört, pirazinopiridazini lesöpört, tienilcsoport, benzotienilcsoport, furilcsoport, piranilcsoport, ciklopentapiranilcsoport, benzofurilcsoport, izobenzofurilcsoport, tiazolilcsoport, izotiazolilcsoport, benztiazolilcsoport, benztiadiazolilcsoport, fenotiazilcsoport, izoxazolilcsoport, pirazoloxazolilcsoport, imidazotiazolilcsoport, tienofurilcsoport, furopirrolilcsoport, piridoxazinilcsoport stb.), és ezen szubsztituens csoportok szubsztituens csoportokat tartalmazhatnak. Az R3 és R4 csoportok előnyösebb példáiként a következő csoportok említhetők: (I/2), (I/3), (I/4), (I/5), (I/6), (I/7), (I/8), (I/9) és (1/10) szerkezeti képletű csoportok, amelyek helyettesítettek lehetnek. Amikor a fent említett 6-oxo-1,6-dihidropiridil-csoport szubsztituens csoportot tartalmaz, azon eset, ahol a szubsztituens csoport a nitrogénatomhoz kapcsolódik, szintén a találmány tárgyához tartozik.
A 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, amely szubsztituens csoportot tartalmazhat, a 3-8 szénatomos cikloalkenilcsoport amely szubsztituens csoportot tartalmazhat, a 6-14 szénatomos aromás szénhidrogén gyűrűs csoport, amely szubsztituens
- 33 csoportot tartalmazhat, az 5-14 tagú nemaromás heterociklusos csoport, amely szubsztituens csoportot tartalmazhat és az 5-14 tagú aromás heterociklusos csoport, amely szubsztituens csoportot tartalmazhat kifejezésekben az R3 és R4 előnyös szubsztituensekként a következők említhetők: (1) egy vagy több csoport a hidroxilcsoport, egy halogénatom, a cianocsoport, a nitrocsoport, egy 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely egy szubsztituens csoportot tartalmazhat, egy 2-6 szénatomos alkenilcsoport, amely egy szubsztituens csoportot tartalmazhat, egy 2-6 szénatomos alkinilcsoport, amely egy szubsztituens csoportot tartalmazhat, egy 1-6 szénatomos alkoxicsoport, amely egy szubsztituens csoportot tartalmazhat, egy 2-6 szénatomos alkeniloxicsoport, amely egy szubsztituens csoportot tartalmazhat, egy 1-6 szénatomos alkiltiocsoport, amely egy szubsztituens csoportot tartalmazhat, egy 2-6 szénatomos alkeniltiocsoport, amely egy szubsztituens csoportot tartalmazhat, egy 2-6 szénatomos alkiniltiocsoport, amely egy szubsztituens csoportot tartalmazhat, helyettesített karbonilcsoport, aminocsoport, amely egy szubsztituens csoportot tartalmazhat, 1-6 szénatomos alkilszulfonil-csoport, amely egy szubsztituens csoportot tartalmazhat, 2-6 szénatomos alkenilszulfonilcsoport, amely egy szubsztituens csoportot tartalmazhat, egy 2-6 szénatomos alkinilszulfonil-csoport, amely egy szubsztituens csoportot tartalmazhat, 1-6 szénatomos alkilszulfinil-csoport, amely egy szubsztituens csoportot tartalmazhat, 2-6 szénatomos alkenilszulfinil-csoport, amely egy szubsztituens csoportot tartalmazhat, 2-6 szénatomos alkinilszulfinilcsoport, amely egy szubsztituens csoportot tartalmazhat, formilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, amely egy szubsztituens csoportot tartalmazhat, 3-8 szénatomos cikloalkenilcsoport, amely egy szubsztituens csoportot tartalmazhat, 5-14-tagú nemaromás heterociklusos csoport, amely egy
- 34 szubsztituens csoportot tartalmazhat, 6-14 szénatomos aromás szénhidrogén gyűrűs csoport, amely egy szubsztituens csoportot tartalmazhat és 5-14-tagú aromás heterociklusos csoport, amely egy szubsztituens csoportot tartalmazhat, (2) egy vagy több csoport a következők közül: 1) hidroxilcsoport, 2) halogénatom, 3) cianocsoport, 4) nitrocsoport, 5) 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport, amelyek mindegyike a következők közül kiválasztott legalább egy csoporttal lehet helyettesítve: (i) hidroxilcsoport, (ii) cianocsoport, (iii) halogénatom, (iv) 1-6 szénatomos alkil-amino-csoport, (v) di-(1-6 szénatomos alkil)-amino-csoport, (vi) 2-6 szénatomos alkenil-amino-csoport, (vii) di-(2-6 szénatomos alkenil)-amino-csoport, (viii) 2-6 szénatomos alkinil-amino-csoport, (ix) di-(2-6 szénatomos alkinil)-amino-csoport, (x) N-(1-6 szénatomos aIkiI)-N-(2-6 szénatomos alkenil)-amino-csoport, (xi) N-(1-6 szénatomos a Iki I) - N - (2-6 szénatomos alkinil)-amino-csoport, (xii) N-(2-6 szénatomos alkenil)-N-(2-6 szénatomos alkinil)-amino-csoport, (xiíi) aralkiloxi-csoport, (xiv) TBDMS-oxi-csoport, (xv) 1-6 szénatomos alkilszulfonil-amino-csoport, (xvi) 1-6 szénatomos alkilkarboniloxi-csoport, (xvii) 2-6 szénatomos alkenilkarboniloxi-csoport, (xviii) 2-6 szénatomos alkinilkarboniloxi-csoport, (xix) N-(1-6 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport, (xx) N-(2-6 szénatomos alkenil)-karbamoil-csoport és (xxi) N-(1-6 szénatomos alkinil)-karbamoil-csoport, 6) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 2-6 szénatomos alkeniloxicsoport vagy 2-6 szénatomos alkiniloxicsoport, amelyek mindegyike a következők közül kiválasztott legalább egy csoporttal lehet helyettesítve: (i) 1-6 szénatomos alkil-amino-csoport, (ii) aralkiloxicsoport és (iii) hidroxilcsoport, 7) 1-6 szénatomos alkiltiocsoport, 2-6 szénatomos alkeniltiocsoport vagy 2-6 szénatomos alkiniltiocsoport, amelyek mindegyike a következők közül kiválasztott legalább
- 35 egy csoporttal lehet helyettesítve: (i) hidroxilcsoport, (ii) nitrilcsoport, (iii) halogénatom, (iv) 1-6 szénatomos alkil-amino-csoport, (v) aralkiloxicsoport, (vi) TBDMS-oxi-csoport, (vii) 1-6 szénatomos alkilszulfonil-amino-csoport, (viii) 1-6 szénatomos alkilkarboniloxi-csoport és (ix) 1-6 szénatomos alkilkarbamoil-csoport, 8) karbonilcsoport, amely a következők közül kiválasztott csoporttal helyettesített: (i) 1-6 szénatomos alkoxiesoport, (ii) aminocsoport, (iii) 1-6 szénatomos alkil-amino-csoport, (iv) di-(1 -6 szénatomos alkil)-amino-csoport, (v) 2-6 szénatomos alkenil-amino-csoport, (vi) di-(2-6 szénatomos alkenil)-amino-csoport, (vii) 2-6 szénatomos alkinil-amino-csoport, (vii) di-(2-6 szénatomos alkinil)-amino-csoport, (viii) N-(1-6 szénatomos alkil)-N-(2-6 szénatomos alkenil)-amino-csoport, (ix) N-(1-6 szubsztituált alkil)-N-(2-6 szénatomos alkinil)-amino-csoport és (x) N-(2-6 szénatomos alkenil)-N-(2-6 szénatomos alkinil)-amino-csoport, 9) aminocsoport, amely a következők közül kiválasztott egy vagy két csoporttal lehet helyettesítve: (i) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (ii) 2-6 szénatomos alkenilcsoport, (iii) 2-6 szénatomos alkinilcsoport, (iv) 1-6 szénatomos alkilszulfonil-csoport, (v) 2-6 szénatomos alkenilszulfonilcsoport, (vi) 2-6 szénatomos alkinilszulfonil-csoport, (vii) 1-6 szénatomos alkilkarbonil-csoport, (viii) 2-6 szénatomos alkenilkarbonil-csoport és (ix) 2-6 szénatomos alkinilkarbonilcsoport, 10) 1-6 szénatomos alkilszulfonil-csoport, 11) 2-6 szénatomos alkenilszulfonilcsoport, 12) 2-6 szénatomos alkinilszulfonil-csoport, 13) 1-6 szénatomos alkilszulfonil-csoport, 14) 2-6 szénatomos alkenilszulfonilcsoport, 15) 2-6 szénatomos alkinilszulfinilcsoport, 16) formilcsoport, 17) 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport vagy 3-8 szénatomos cikloalkenilcsoport, amelyek mindegyike a következők közül kiválasztott legalább egy csoporttal lehet helyettesítve: (i) hidroxilcsoport, (ii) halogénatom, (iii) nitrilcsoport, (iv) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (v) 1-6 szénatomos al- 36 koxicsoport, (vi) (1-6 szénatomos alkoxi)-(1-6 szénatomos alkil)-csoport és (vii) aralkilcsoport, 18) egy 5-14-tagú nemaromás heterociklusos csoport, amely a következők közül kiválasztott legalább egy csoporttal lehet helyettesítve: (i) hid5 roxilcsoport, (ii) halogénatom, (iii) nitrilcsoport, (iv) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (v) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (vi) (1-6 szénatomos alkoxi)-(1-6 szénatomos alkil)-csoport és (vii) aralkilcsoport, 19) egy 6-14 szénatomos aromás szénhidrogén gyűrűs csoport, amely a következők közül kiválasztott legalább egy 10 csoporttal lehet helyettesítve: (i) hidroxilcsoport, (ii) halogénatom, (iii) nitrilcsoport, (iv) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (v) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (vi) (1-6 szénatomos alkoxi)-(1-6 szénatomos alkil)-csoport és (vii) aralkilcsoport, és 20) egy 5-14-tagú aromás heterociklusos csoport, amely a következők 15 közül kiválasztott legalább egy csoporttal lehet helyettesítve:
(i) hidroxilcsoport, (ii) halogénatom, (iii) nitrilcsoport, (iv) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (v) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (vi) (1-6 szénatomos alkoxi)-(1-6 szénatomos alkil)-csoport és (vii) aralkilcsoport előnyösebbek, és (3) a legelőnyösebbek a követ20 kezők közül kiválasztott egy vagy több csoport: hidroxilcsoport, halogénatom (például fluoratom, klóratom, brómatom, jódatom stb.), cianocsoport, nitrocsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport (például metilcsoport, etilcsoport, n-propilcsoport, izopropilcsoport, n-butilcsoport, izobutilcsoport, terc-butil-csoport, n-pentil25 -csoport, izopentil-csoport, neopentilcsoport, n-hexilcsoport stb.), 2-6 szénatomos alkenilcsoport (például vinilcsoport, allilcsoport, 1-propenilesöpört, izopropenilcsoport stb.), 2-6 szénatomos alkinilcsoport (például etinilcsoport, 1-propinilcsoport, 2-propinilcsoport, butinilcsoport, pentinilcsoport, hexinilcsoport stb.), 1-6 szénatomos alkoxicsoport (metoxiesoport, etoxiesoport, n-propoxiesoport, izopropoxiesoport, n-butoxiesoport stb.)
- 37 és 2-6 szénatomos alkeniloxicsoport (viniloxicsoport, alliloxicsoport, 1 -propeniloxicsoport, izopropeniloxicsoport stb.).
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek vagy azok sója előnyös kiviteli alakját képezik - konkrét korlátozás nélkül - azon vegyületek, azon vegyületek vagy sói, ahol a képletben R3 jelentése a (1/11) általános képletű csoport, ahol a képletben R7 jelentése a fenti (b) szubsztituens csoportból kiválasztott csoport és A gyűrű jelentése nitrogéntartalmú 6-tagú gyűrű, amely a fenti (b) szubsztituens csoportból kiválasztott 1-4 csoporttal lehet helyettesítve, és még előnyösebb kiviteli alakot jelentenek a (ll/A) általános képletű vegyületek, ahol a képletben R1 jelentése cianocsoport, karboxilcsoport vagy adott esetben helyettesített karbamoilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, amely szubsztituens csoportot tartalmazhat, 1-6 szénatomos alkiltiocsoport, amely szubsztituens csoportot tartalmazhat, 6-14 szénatomos aromás szénhidrogén gyűrűs csoport, amely szubsztituens csoportot tartalmazhat, vagy 5-14-tagú aromás heterociklusos csoport, amely szubsztituens csoportot tartalmazhat, R7 jelentése a fenti (b) szubsztituens csoportból kiválasztott csoport, R8 jelentése 6-14 szénatomos aromás szénhidrogén gyűrűs csoport vagy 5-14-tagú aromás heterociklusos csoport, amelyek mindegyike szubsztituens csoportot tartalmazhat, A gyűrű jelentése nitrogéntartalmú 6-tagú gyűrű, amely a fenti (b) szubsztituens csoportból kiválasztott 1-4 csoporttal lehet helyettesítve, vagy azok sói. Mind R1, R7 és R8 előnyös kiviteli alakját jelentik a fentiekben ismertetettek.
A jelen leírásban a só kifejezés nincs konkrétan korlátozva, feltéve, hogy az sót képez a találmány szerinti vegyülettel, és az a só gyógyászatilag elfogadható. Előnyös csoportokként hidrogén-halogenidek (például hidrofluorid-, hidroklorid-, hidrobromid- és hidrojodid-sók), szervetlen sav-sók (például szül- 38 fát-, nitrát-, perklorát-, foszfát-, karbonát- és bikarbonát-sók), szerves karbonsav-sók (például acetát-, trifluor-acetát-, oxalát-, maleát-, tartarát-, fumarát- és citrát-sók), szerves szulfonsav sók (például metánszulfonát-, trifluormetán5 szulfonát-, etánszulfonát-, benzolszulfonát-, toluolszulfonát- és kámforszulfonát-sók), aminosav sók (például aszpartát- és glutamát-sók), kvaterner aminsók, alkálifémsók (például nátrium- vagy kálium-só), alkáliföldfémsók (például magnézium- és kalcium-só) stb. említhetők, és előnyösebbek gyógyászatilag 10 elfogadható sóként a hidroklorid, az oxalát stb. sók.
Előállítási eljárások
Az alábbiakban tipikus eljárást ismertetünk a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására. Az ismertetéskor a szobahőmérséklet kifejezés jelentése O-tól kö15 rülbelül 40°C-ig terjedő hőmérséklet.
1. előállítási eljárás (1. reakcióvázlat)
A képletben R3a jelentése 5-14-tagú aromás heterociklusos csoport, amely a 4. pozícióban nitrogénatomot tartalmaz és egy szubsztituens csoportot (például 4-piridilcsoportot, 4-pirimi20 dinilcsoportot, 4-piridazinilcsoportot stb.) tartalmazhat, R4a jelentése 6-14 szénatomos aromás szénhidrogén gyűrűs csoport, amely egy szubsztituens csoportot vagy egy 5-14-tagú aromás heterociklusos csoportot tartalmazhat, amely utóbbi tartalmazhat egy szubsztituens csoportot és R9 jelentése 1-8 szénatomos 25 alkilcsoport. A (ii)' képletű 1,2-biaril-1-etanon-vegyület, mint a találmány szerinti fenti (I) általános képletű vegyület kiindulási anyaga előállítható a (i) képletű aromás karboxilát R3a' -CH3 általános képletű 4-metil aromás heterociklusos vegyülettel történő reagáltatásával, majd dezalkoholos kondenzálásával.
Az alkalmazott bázis függ az alkalmazott kiindulási anyagtól, oldószertől stb., és nincs konkrétan korlátozva, feltéve, hogy
- 39 az a reakcióhoz közömbös. Előnyösként szekunder aminfémsók, ezen belül lítium-bisz(trimetilszilil)-amid és lítium-diizopropilamid említhetők. Az alkalmazott oldószer a kiindulási anyagtól, a reagensektől stb. függően változik, és nincs konkrétan korlátozva, feltéve, hogy az a reakcióhoz közömbös, és bizonyos fokig feloldja a kiindulási anyagot. Előnyösen éterek, így például tetrahidrofurán, dioxán, dimetoxietán vagy dietilén-glikol említhetők. A reakcióhőmérséklet általában -78°C-tól szobahőmérsékletig változik, előnyösen 0°C körül van.
2. előállítási eljárás (2. reakcióvázlat)
Az általános képletben R3a” jelentése egy 6-14 szénatomos aromás szénhidrogén gyűrűs csoport, amely egy szubsztituens csoportot tartalmazhat, vagy egy 5-14-tagú aromás heterociklusos csoport, amely egy szubsztituens csoportot tartalmazhat, R4a jelentése azonos a fentiekben meghatározottal, és X1 jelentése halogénatom, alkilszulfoniloxi-csoport vagy arilszulfoniloxi-csoport. A (ii) általános képletű 1,2-biaril-1 -etanon-vegyület mint a találmány szerinti (I) általános képletű vegyület előállításához kiindulási anyag a fent említett 1. előállítási eljárás helyett előállítható a 2. előállítási eljárással is. Azaz, előállítható a (iii) általános képletű aromás aldehidből előállított aromás tr i a I ki I sz i I i I-cia noh idri n egy R3a-CH2X1 általános képletű vegyülettel egy bázis jelenlétében történő kondenzálásával, majd egy fluorvegyülettel történő reagáltatással, végül a cianocsoportot leválasztó triaIkil-sziIiIezésseI. A (iii) általános képletű vegyületből az aromás t ri a I ki Iszi I i I-ca η o h i d ri d előállítására alkalmazott reagensként egy t ri a I k i I szi I i I-ci a n i d vegyület, ezen belül például trimetiIsziIiI-cianid alkalmazása előnyös. Ebben az esetben egy fémsó, így például c i n k( 11)-j od i d katalizátorként! alkalmazása is előnyös, és az lehetővé teszi
- 40 gyors reakció biztosítását. Az alkalmazott bázis a kiindulási anyagtól, az alkalmazott oldószertől stb. függően változik, és nincs konkrétan korlátozva, feltéve, hogy az közömbös a reakcióhoz. Előnyösen egy szekunder amin-fémsó, például lítium5 -bisz-(trimetililszilil)-amid és Iítium-diizopropilamid stb. említhető. Az alkalmazott fluorvegyület a kiindulási anyagtól, az alkalmazott oldószertől stb. függően változik, és nincs konkrétan korlátozva, feltéve, hogy az közömbös a reakcióhoz. Előnyösen hidrogén-fluorid, hidrogén-fluorid-amin, és előnyösebben tet10 rabutilammónium-fluorid említhető. Az alkalmazott oldószer a kiindulási anyagtól, a reagensektől stb. függően változik, és nincs konkrétan korlátozva, feltéve, hogy az a reakcióhoz közömbös és bizonyos mértékig feloldja a kiindulási anyagot. Előnyösen éterek, így például tetrahidrofurán, dioxán, dime- toxietán vagy dietiIén-gIikoI említhetők. A reakcióhőmérséklet előnyösen -78°C-tól szobahőmérsékletig változik.
3. előállítási eljárás (3. reakcióvázlat)
A képletben R3a és R4a jelentése 6-14 szénatomos aromás szénhidrogén gyűrűs csoport, amely egy szubsztituens cso20 portot tartalmazhat, vagy egy 5-14-tagú aromás heterociklusos csoport, amely szubsztituens csoportot tartalmazhat. A (iv) általános képletű 3-(dimetil-amino)-2-propen-1-on-származék kiindulási anyag a találmány szerinti (I) általános képletű vegyület előállításához. A (iv) általános képletű vegyület elöállít25 ható N,N-dimetilformamid-dimetilacetálnak a fent említett 1. vagy 2. előállítási eljárásban előállított (ii) általános képletű aktív metilénnel való reagáltatásával. Ezt a reakciót a legelőnyösebben oldószer távollétében hajtjuk végre, de előnyös eredmények érhetők el akkor is, ha azt egy a reakcióhoz kö30 zömbös, és a kiindulási anyagot bizonyos mértékig feloldó oldószerrel (például Ν,Ν-metilpirrolidonnal, benzollal, toluollal
- 41 stb.) történő hígítással hajtjuk végre. A reakcióhőmérséklet általában szobahőmérséklettől 120°C hőmérsékletig terjed, előnyösebben 100°C körül van.
A fent említett 1-3. előállítási eljárásokban kapott vegyü5 letek felhasználásával a találmány szerinti (VII) általános képletű vegyületek a következők szerint állíthatók elő.
4. előállítási eljárás (4. reakcióvázlat)
A képletben R3a és R4a jelentése azonos a fentiekben meghatározottakkal és X2 jelentése halogénatom. A (vii) általános 10 képletű vegyületek előállíthatok a (v) és (vi) intermediereken keresztül a sorrendben a fent említett 3. előállítási eljárásban kapott (iv) általános képletű vegyületből (4-(1)-től 4-(3) lépések). A (v) általános képletű 2-oxo-1,2-dihidro-3-piridilkarbonitril-származék előállítható a (iv) általános képletű vegyületnek 15 2-ciano-acetamiddal egy bázis jelenlétében történő reagáltatásával (4-(1) lépés). Az alkalmazott bázis a kiindulási anyagtól, az alkalmazott oldószertől stb. függően változik, és nincs konkrétan korlátozva, feltéve, hogy az közömbös a reakcióhoz. Előnyösként egy alkálifém-alkoxid, így például nátrium-metoxid, 20 nátrium-etoxid vagy kálium-terc-butoxid említhető. Továbbá előnyös eredmény érhető el alkálifém-karbonátok, így például kálium-karbonát vagy nátrium-karbonát alkalmazásával. Az alkalmazott oldószer a kiindulási anyagtól, a reagensektől stb. függően változik, és az nincs konkrétan korlátozva, feltéve, 25 hogy az közömbös a reakcióhoz, és bizonyos mértékig feloldja a kiindulási anyagot. Előnyösen Ν,Ν-dimetil-formamid, N-metil-pirrolidon, dimetil-szulfoxid, metanol, etanol stb. említhető. A reakcióhőmérséklet általában szobahőmérséklettől 120°C hőmérsékletig terjed, előnyösebben 80°C hőmérséklet körül van.
A (vi) általános képletű 2-halogeno-3-piridil-karbonitril-származék előállítható a (v) általános képletű vegyületben egy
- 42 oxocsoport halogénatommá alakításával (4-(2) lépés). A reakciót előnyösen oldószer hiányában hajtjuk végre. Továbbá, amikor azt a reakcióra közömbös és a kiindulási anyagot bizonyos mértékig feloldó oldószerben (például acetonitril, dioxán, tetrahidrofurán stb.) történő szuszpendálással hajtjuk végre, előnyös eredmény érhető el. Az oxocsoportnak halogénatommá történő alakítására alkalmazott halogénezöszer a kiindulási anyagtól, az alkalmazott oldószertől stb. függően változik, és nincs konkrétan korlátozva, feltéve, hogy az közömbös a reakcióhoz. Előnyösként foszfor-oxiklorid, foszfor-oxibromid említhető. Előnyös a reakciót ezen halogénezöszereknek 70-120°C közötti reakcióhőmérsékleten történő végrehajtásával végezni. Továbbá, amikor egy tercier-amint, így például tripropil-amint, kvaterner amin sót, így például tetraetil-ammónium-kloridot vagy N,N-dimetil-formamidot stb. adunk ehhez a reakciórendszerhez, az a reakciót tovább segíti, és jó eredmény kapható. A találmány szerinti (vii) általános képletű 2-amino-3-piridil-karbonitril-vegyület előállítható a (vi) általános képletben az X2csoport (halogénatom) ammóniával történő reagáltatásával (4-(3) lépés). A reakciót általában 0-150°C hőmérsékleten, előnyösebben autoklávban (50-100°C hőmérsékleten) hajtjuk végre. Az alkalmazott oldószer a kiindulási anyagtól, reagensektől, stb. függően változik, és nincs konkrétan korlátozva, feltéve, hogy az a reakcióhoz közömbös, és bizonyos mértékig feloldja a kiindulási anyagot. Előnyösen alkoholok, így például a metanol vagy az etanol, az éterek, így például a tetrahidrofurán, a dioxán, a dimetoxi-etán vagy a dietiIén-gIikoI-dimetiI-étér, az N,N-dimetilformamid és az 1-metil-pirrolidinon említhető.
5. előállítási eljárás (5. reakcióvázlat)
A képletben R3b jelentése 6-14 szénatomos aromás szénhidrogén gyűrűs csoport, amely szubsztituenst tartalmazhat .·«.......: :··· £·
- 43 vagy egy 5-14-tagú aromás heterociklusos csoport, amely szubsztituenst tartalmazhat, X3 jelentése halogénatom és Y jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport. A 6. előállítási eljárás 6-(4) lépésében alkalmazott (ix) általános képletű aril-ónreagens előállítható a (viii) általános képletű aril-halogenid lítiumozásával, majd halogén-trialkil-ónnal való reagáltatással. A lítiumozási reakcióban alkil-lítium, így például n-butil-lítium, szek-butil-lítium, terc-butil-lítium stb. alkalmazása előnyös. Az alkalmazott halogéntrialkil-ón a kiindulási anyagtól, az alkalmazott oldószertől, stb. függően változik, és nincs konkrétan korlátozva, feltéve, hogy az a reakcióhoz közömbös. Előnyösként a trimetil-ón-kloridot és a klórtributil-ónt vagy a trietil-ón-bromidot stb. említhetjük. Az alkalmazott oldószer a kiindulási anyagtól, a reagensektől stb. függően változik, és nincs konkrétan korlátozva, feltéve, hogy az a reakcióhoz közömbös, és bizonyos mértékig feloldja a kiindulási anyagot. Előnyösen egy éter, így például tetrahidrofurán, dietil-éter stb. említhető. A reakcióhőmérséklet előnyösen -100°C-tól szobahőmérsékletig terjed.
Amikor azon 3-(dimetil-amino)-2-propen-1 -on-származékot, amelyet a vegyület (R4a-COCH3 általános képletű acetilezett aril- vagy acetilezett heteroaril-származék) reagáltatásával kapunk (ahol a (ii) általános képletben R3a csoportot hidrogénatom helyettesítette a 3. előállítási eljárásban), a 4. előállítási eljárásban a 4-(1) lépés szerint tovább reagáltatjuk, olyan (x) általános képletű vegyületet kapunk, ahol a (v) általános képletben R3a-csoportot hidrogénatom helyettesíti. A találmány szerinti (xiv) általános képletű vegyület előállítási eljárását a (x) általános képletű vegyületből az alábbiakban ismertetjük.
*”·5 t’**
6. előállítási eljárás (6. reakcióvázlat)
A képletben R3b és R4a jelentései a fentiekben meghatározottak, és X4 jelentése halogénatom. A találmány szerinti (xiv) általános képletű vegyület előállítható a (x) általános képletű vegyületekből a 6-(1)-6-(4) reakciólépéseken keresztül [(xi)-(xiii) intermedierek], A (xi) általános képletű vegyület előállítható a (x) általános képlet második pozíciójánál egy oxigénatomnak 2-halogén-acetamiddal, egy bázis jelenlétében történő alkilezésével [6-(1) lépés]. Az alkalmazott 2-halogén-acetamid a kiindulási anyagtól, az alkalmazott oldószertől stb. függően változik, és nincs konkrétan korlátozva, feltéve, hogy az a reakcióhoz közömbös. Előnyös a 2-klór-acetamid alkalmazásával végrehajtott reakció, és előnyösebb a nátrium-jodid további hozzáadásával végrehajtott reakció. Az alkalmazott bázis a kiindulási anyagtól, az alkalmazott oldószertől stb. függően változik, és nincs konkrétan korlátozva, feltéve, hogy az közömbös a reakcióhoz. Előnyösként nátrium-hidrid, nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, nátrium-bikarbonát, nátrium-karbonát és kálium-karbonát említhető. Az alkalmazott oldószer a kiindulási anyagtól, a reagensektől stb. függően változik, és nincs konkrétan korlátozva, feltéve, hogy az közömbös a reakcióhoz, és bizonyos mértékig feloldja a kiindulási anyagot. Előnyösen ketonok, így például aceton vagy metil-etil-keton, alkoholok, így például metanol vagy etanol, éterek, így például tetrahidrofurán, dioxán, dimetoxi-etán vagy dietilén-glikol-dimetil-éter, N,N-dimetilformamid, dimetilszulfoxid, 1 -metil-pirrolidinon stb. említhetők. A reakció hőmérséklete általában 0-100°C. A (xii) általános képletű vegyület előállítható a (xi) általános képletű 2-aminokarbonil-metiloxi-3-cianopiridin-származéknak egy bázis jelenlétében egy oldószerben történő transz-aminálásával [6-(2) lépés]. Az alkalmazott bázis függ az alkalmazott kiindulási .-. ....... J’’· t»·*· ♦ ·*·* * - 45 anyagtól, oldószertől stb., és nincs konkrétan korlátozva, feltéve, hogy az a reakcióhoz közömbös. Előnyösként nátrium-hidrid, nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, nátrium-bikarbonát, nátrium-karbonát, kálium-karbonát stb. említhetők. Az alkalmazott oldószer a kiindulási anyagtól, a reagensektől stb. függően változik, és nincs konkrétan korlátozva, feltéve, hogy az a reakcióhoz közömbös, és bizonyos fokig feloldja a kiindulási anyagot. Előnyösként ketonok, így az aceton vagy a metil-etil-keton, alkoholok, így a metanol, az etanol, a propanol vagy a butanol, éterek, így a tetrahidrofurán, a dioxán, a dimetoxi-etán vagy a d i et i I én - g I i ko I-d i m et i I-éter, az N, N-dimetilformamid, a dimetilszulfoxid, az 1 -metil-pirrolidinon stb. említhetők. A reakcióhömérséklet általában szobahőmérséklettől 150°C-ig terjed. A (xiii) általános képletű vegyület előállítható a (xii) általános képletű 2-aminonikotinonitril-származékban a piridingyűrú 5-pozíciójának egy halogénező reagenssel egy oldószerben történő halogénezésével [6-(3) lépés]. Alkalmazott halogénező reagensként N-bróm-szukcinimid, bróm stb. említhető. Az alkalmazott oldószer a kiindulási anyagtól, a reagensektől stb. függően változik, és nincs konkrétan korlátozva, feltéve, hogy az a reakcióhoz közömbös, és bizonyos fokig feloldja a kiindulási anyagot. Előnyösként alkoholok, így a metanol vagy az etanol, éterek, így a tetrahidrofurán, a dioxán, a dimetoxi-etán vagy a dietiIén-gIikoi-dimetil-éter, az N,N-dimetilformamid, az 1-metil-pirrolidinon említhető. A reakcióhőmérséklet általában -20°C-tól szobahőmérsékletig terjed. A találmány szerinti (xiv) általános képletű vegyület előállítható az 5. előállítási eljárásban kapott aril-ón-reagensnek a (xiii) általános képletű 2-amino-5-halogén-nikotinonitril-származékkal egy palládium katalizátor jelenlétében egy oldószerben történő reagáltatásával, így a (xiii) általános képletű vegyület piridin gyűrűjében az ., ’··· ***· J·*’ \ ’ r\ . % *·> 22·
5. pozícióba aromás csoport bevitelével [6-(4) lépés]. Az alkalmazott palládium katalizátor a kiindulási anyagtól, az alkalmazott oldószertől stb. függően változik, és nincs konkrétan korlátozva, feltéve, hogy az közömbös a reakcióhoz. Előnyösen d i klórb i sz(trifen i I-foszfin)-pa I ládium( 11), palládium(ll)-acetát, tetrakisz(trifenilfoszfin)-palládium(0), trisz(d i benzil idén-aceton)-dipalládium(O) stb. említhető. Az alkalmazott oldószer a kiindulási anyagtól, a reagensektől stb. függően változik, és nincs konkrétan korlátozva, feltéve, hogy az a reakcióhoz közömbös, és bizonyos fokig feloldja a kiindulási anyagot. Előnyösként alkoholok, így például a metanol vagy az etanol, éterek, így például a tetrahidrofurán, a dioxán, a dimetoxi-etán vagy a dietiIén-gIikol-dimetiI-éter, a toluol, a xilol, az N,N-dimetilformamid, az 1 -metil-pirrolidinon említhető. A reakcióhőmérséklet általában szobahőmérséklettől 150°C hőmérsékletig terjed.
A találmány szerinti fenti (I) általános képletű vegyületeken kívül azon vegyületek (ahol a képletben R2, R3 és/vagy R4 jelentése egy α-hidroxi-nitrogéntartalmú aromás heterociklusos csoport) amelyek tartalmaznak egy hidroxilcsoportot a nitrogénatom α-pozíciójánál előállíthatok a következők szerint.
Például a (xvi) általános képletű vegyület, amely a piridingyűrű 5. pozíciójánál egy α-hidroxi-nitrogéntartalmú aromás heterociklusos csoportot tartalmaz, előállítható a (xv) általános képletű α-alkoxi nitrogéntartalmú aromás heterociklusos vegyület hidrolízisével.
7. előállítási eljárás (7. reakcióvázlat)
A képletben R4a jelentése a fentiekben meghatározottal azonos, R10 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 2-6 szénatomos alkinilcsoport stb., az At gyűrű jelentése piridinilesőport, pirimidilcsoport és pirazinil
- 47 csoport, és az A2 gyűrű jelentése dihidrooxopiridinil-csoport, dihidrooxopirimidil-csoport, dihidropirazinil-csoport vagy tetrahidropirazinil-csoport. A reakciót előnyösen egy ásványi sav, így például sósav, hidrogén-bromid vagy kénsav vizes oldatában vagy a fent említett ásványi savak vizes oldata és ecetsav elegy-oldószerében hajtjuk végre. A reakcióhömérséklet általában szobahőmérséklettől 100°C hőmérsékletig terjed.
Továbbá, egy szubsztituens bevihető a találmány szerinti, a fent említett 7. előállítási eljárás útján előállított (xvi) általános képletű vegyület α-hidroxi-nitrogéntartalmú aromás heterociklusos gyűrűjébe a következő eljárással.
8. előállítási eljárás (8. reakcióvázlat)
A képletben R4a és az A2 gyűrű jelentése azonos a fentiekben meghatározottakkal, R11 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 2-6 szénatomos alkinilcsoport stb., és X5 jelentése halogénatom. Ezen eljárás szerint a (xvi) általános képletű vegyületet egy alkil-halogenid vegyülettel stb. egy bázis jelenlétében egy oldószerben reagáltatjuk, így egy (xvii) általános képletű, az A2 gyűrűn a nitrogénatomba bevitt szubsztituens csoportot tartalmazó vegyület állítható elő. Az alkalmazott bázis a kiindulási anyagtól, az alkalmazott oldószertől stb. függően változik, és nincs konkrétan korlátozva, feltéve, hogy az közömbös a reakcióhoz. Előnyösként a nátrium-hidrid, a nátrium-hidroxid, a kálium-hidroxid, a nátrium-bikarbonát, a nátrium-karbonát vagy a kálium-karbonát említhető. Az alkalmazott oldószer a kiindulási anyagtól, a reagensektől stb. függően változik, és nincs konkrétan korlátozva, feltéve, hogy az a reakcióhoz közömbös, és bizonyos fokig feloldja a kiindulási anyagot. Előnyösen alkoholok, így a metanol vagy az etanol, éterek, így a tetrahidrofurán, a dioxán, a dimetoxi-etán vagy a dietiIén-gIikoI-dimetiI-éter, az N,N-dimetil- 48 formamid, a dimetil-szulfoxid, az 1 -metil-pirrolidinon stb. említhető. A reakcióhömérséklet általában O°C-tól 100°C hőmérsékletig változik.
9. előállítási eljárás (9. reakcióvázlat)
A képletben R3a, R4a és X4 jelentése azonos a fentiekben meghatározottakkal, és R2a jelentése 6-14 szénatomos aromás szénhidrogén gyűrűs csoport, amely egy szubsztituens csoportot tartalmazhat, vagy egy 5-14-tagú aromás heterociklusos csoport, amely egy szubsztituens csoportot tartalmazhat. A találmány szerinti (xxv) általános képletű vegyület előállítható a (xviii) és (xix) általános képletű vegyületekböl a 9-(1)-9-(6) reakciólépéseken keresztül [(xx)-(xxiv) általános képletű intermedierek], A (xx) általános képletű vegyület előállítható a (xviii) és (xix) általános képletű vegyületek dehidratálási kondenzálásával egy bázis jelenlétében [9-(1) lépés], A reakcióban alkalmazott bázis a kiindulási anyagtól, az alkalmazott oldószertől stb. függően változik, és nincs konkrétan korlátozva, feltéve, hogy az közömbös a reakcióhoz. Előnyösként szervetlen sók, így például a kálium-hidroxid vagy a nátrium-hidroxid említhetők. Az alkalmazott oldószer a kiindulási anyagtól, a reagensektől stb. függően változik, és nincs konkrétan korlátozva, feltéve, hogy az a reakcióhoz közömbös, és bizonyos fokig feloldja a kiindulási anyagot. Előnyösen alkohol, így például etanol és víz elegy-oldószere alkalmazható. A (xxi) általános képletű 2-oxo-1,2-dihidroxi-3-piridil-karbonitril-származék előállítható a (xx) általános képletű vegyület 2-cianoacetamiddal egy bázis jelenlétében történő reagáltatásával [9-(2) lépés], A reakció elősegíthető oxigén atmoszférában. Az alkalmazott bázis a kiindulási anyagtól, az alkalmazott oldószertől stb. függően változik, és nincs konkrétan korlátozva, feltéve, hogy az a reakciót nem gátolja. Előnyösen egy alkálifém-alkoxid, így pél- 49 dául a nátrium-metoxid, a nátrium-etoxid vagy a kálium-terc-butoxid említhető. Másrészről alkálifém-karbonátok, így például a kálium-karbonát vagy a nátrium-karbonát alkalmazása is előnyös eredményre vezethet. Az alkalmazott oldószer a kiindulási 5 anyagtól, a reagensektől stb. függően változik, és nincs konkrétan korlátozva, feltéve, hogy az a reakcióhoz közömbös, és bizonyos fokig feloldja a kiindulási anyagot. Előnyösként az N,N-dimetilformamid, az N-metil-pirrolidon, a dimetilszulfoxid, a metanol, az etanol stb. említhetők. A reakcióhőmérséklet elő10 nyösen szobahőmérséklettől 120°C hőmérsékletig terjed, az előnyösen szobahőmérséklet körül van. A (xxii) általános képletű vegyület előállítható a (xxi) általános képletű vegyület 2. helyzetében egy oxigénatomnak 2-halogén-acetamiddal egy bázis jelenlétében történő alkilezésével [9-(3) lépés]. Az alkal15 mázott 2-halogén-acetamid a kiindulási anyagtól, az alkalmazott oldószertől stb. függően változik, és nincs konkrétan korlátozva, feltéve, hogy az közömbös a reakcióra nézve. Előnyös a reakció 2-klóracetamid alkalmazásával, és előnyösebb nátrium-jodid további hozzáadásával történő végrehajtása. Az al20 kalmazott bázis a kiindulási anyagtól, az alkalmazott oldószertől stb. függően változik, és nincs konkrétan korlátozva, feltéve, hogy az közömbös a reakcióra nézve. Előnyösként a nátrium-hidrid, a nátrium-hidroxid, a kálium-hidroxid, a nátrium-bikarbonát, a nátrium-karbonát és a kálium-karbonát említhe25 tők. Az alkalmazott oldószer a kiindulási anyagtól, a reagensektől stb. függően változik, és nincs konkrétan korlátozva, feltéve, hogy az közömbös a reakcióhoz, és bizonyos mértékig feloldja a kiindulási anyagot. Előnyösen ketonok, így például az aceton vagy a metil-etil-keton, alkoholok, így például a metanol vagy az etanol, éterek, így például a tetrahidrofurán, a dioxán, a dimetoxi-etán vagy a dietilén-glikol-dimetil-éter, az N,N-dimetilformamid, a dimetilszulfoxid, az 1 -metil-pirrolidinon stb. em
- 50 líthetők. A reakcióhömérséklet előnyösen 0-100°C. A (xxiii) általános képletű vegyület előállítható a (xxii) általános képletű 2-aminokarbonil-metiloxi-3-cianopiridin-származék bázis jelenlétében egy oldószerben történő transz-aminálásával [9-(4) lépés]. Az alkalmazott bázis az alkalmazott kiindulási anyagtól, oldószertől, stb. függően változik, és nincs konkrétan korlátozva, feltéve, hogy az a reakcióhoz közömbös. Előnyösként a nátrium-hidrid, a nátrium-hidroxid, a kálium-hidroxid, a kálium-bikarbonát, a nátrium-karbonát, a kálium-karbonát stb. említhető. Az alkalmazott oldószer a kiindulási anyagtól, a reagensektől stb. függően változik, és az nincs konkrétan korlátozva, feltéve, hogy az közömbös a reakcióhoz, és bizonyos mértékig feloldja a kiindulási anyagot. Előnyösként az N,N-dimetil-formamid, a dimetil-szulfoxid, az 1 -metil-pirrolidinon stb., ketontól eltérő oldószerek, így az aceton vagy a metil-etil-keton, alkoholok, így a metanol, az etanol, a propanol vagy a butanol, éterek, így a tetrahidrofurán, a dioxán, a dimetoxi-etán vagy a dietiIén-gIikoI-dimetil-éter említhető. A reakcióhömérséklet általában szobahőmérséklettől 150°C hőmérsékletig terjed. A (xxiv) általános képletű vegyület előállítható a (xxiii) általános képletű 2-amino-nikotinonitril-származékban a piridingyűrű 5. helyzetének egy halogénező reagenssel egy oldószerben történő halogénezésével [9-(5) lépés]. Az alkalmazott halogénezöszer a kiindulási anyagtól, az alkalmazott oldószertől stb. függően változik, és nincs konkrétan korlátozva, feltéve, hogy az közömbös a reakcióra nézve. Előnyösként az N-bróm-szukcinimid, a bróm stb. említhető. Továbbá, az alkalmazott oldószer a kiindulási anyagtól, a reagensektől stb. függően változik, és az nincs konkrétan korlátozva, feltéve, hogy az közömbös a reakcióhoz, és bizonyos mértékig feloldja a kiindulási anyagot. Előnyösen alkoholok, így például a metanol
- 51 vagy az etanol, éterek, így például a tetrahidrofurán, a dioxán, a dimetoxi-etán vagy a dietiIén-gIikoI-dimetil-éter, az N,N-dimetilformamid, az 1 -metil-pirrolidinon stb. említhető. A reakcióhőmérséklet általában -20°C-tól szobahőmérsékletig terjed. A találmány szerinti (xxv) általános képletű vegyület előállítható a (xxiv) általános képletű 2-amino-5-halogenonikotinonitril-származéknak egy 5. előállítási eljárásban kapott aril-ónreagenssel történő reagáltatásával egy palládium katalizátor jelenlétében egy oldószerben, így egy aromás csoportot viszünk be a (xxiv) általános képletű vegyületben a piridingyürü 5. helyzetébe [9-(6) lépés]. Az alkalmazott palládium-katalizátor a kiindulási anyagtól, az alkalmazott oldószertől stb. függően változik, és nincs konkrétan korlátozva, feltéve, hogy az közömbös a reakcióra nézve. Előnyösként a diklórbisz(trifenilfoszfin)-palládium(ll), a palládium(ll)-acetát, a tetrakisz(trifenilfoszfin)-palládium(0), a trisz(dibenzilidén-aceton)-dipalládium(O), a diklórbisz-(acetonitriI)-pa11ádium(11) stb. említhetők. Továbbá az alkalmazott oldószer a kiindulási anyagtól, a reagensektől stb. függően változik, és nincs konkrétan korlátozva, feltéve, hogy az a reakcióhoz közömbös, és bizonyos mértékig feloldja a kiindulási anyagot. Előnyösen alkoholok, így például a metanol, az etanol, a propanol vagy a butanol, éterek, így például a tetrahidrofurán, a dioxán, a dimetoxi-etán vagy a dietiIén-gIikoI-dimetil-éter, a toluol, a xilol, az Ν,Ν-dimetilformamid, az 1-metil-pirrolidinon stb. említhető. A reakcióhőmérséklet általában szobahőmérséklettől 150°C hőmérsékletig terjed.
10. előállítási eljárás (10. reakcióvázlat)
Az általános képletben R3a, R4a és X4 jelentése azonos a fentiekben meghatározottakkal, R2b jelentése adott esetben helyettesített alkilcsoport és Y jelentése rövid szénláncú alkil
- 52 csoport. A találmány szerinti (xxxiii) általános képletű vegyület előállítható a (xxvi) és (xix) általános képletű vegyületekből az 10-(1)-10-(7) reakciólépéseken keresztül [ (xxvii)-(xxxii) általános képletű intermedierek]. A (xxvii) általános képletű vegyület előállítható a (xxvi) általános képletű vegyületnek a (xix) általános képletű vegyülettel történő kondenzálásával [10-(1) lépés] . Az alkalmazott bázis az alkalmazott kiindulási anyagtól, az oldószertől stb. függően változik, és nincs konkrétan korlátozva, feltéve, hogy az a reakcióhoz közömbös. Előnyösként a kálium-terc-butoxid stb. említhető. Az alkalmazott oldószer a kiindulási anyagtól, a reagensektől stb. függően változik, és nincs konkrétan korlátozva, feltéve, hogy az a reakcióhoz közömbös, és bizonyos fokig feloldja a kiindulási anyagot. A terc-butanol előnyös. A reakcióhömérséklet előnyösen szobahőmérséklettől 120°C hőmérsékletig terjed, előnyösebben szobahőmérséklet körül van. A (xxxviii) általános képletű vegyület előállítható a (xxvii) általános képletű vegyületnek metil-halogeniddel egy bázis jelenlétében történő alkilezésével [10-(2) lépés]. Az alkalmazott bázis függ az alkalmazott kiindulási anyagtól, oldószertől stb., és nincs konkrétan korlátozva, feltéve, hogy az a reakcióhoz közömbös. Előnyösként egy szervetlen bázis, így például a kálium-karbonát stb. említhető. A metil-halogenid előnyös példájaként a metil-jodid említhető. Az alkalmazott oldószer a kiindulási anyagtól, a reagensektől stb. függően változik, és nincs konkrétan korlátozva, feltéve, hogy az közömbös a reakcióhoz, és bizonyos mértékig feloldja a kiindulási anyagot. Előnyösként egy keton, így például az aceton vagy a metil-etil-keton említhető. A reakció hőmérséklete előnyösen szobahőmérséklettől 120°C hőmérsékletig terjed, előnyösebben szobahőmérséklet körül van. A (xxix) általános képletű 2-oxo-1,2-dihidro-3-piridil-karbonitril-származék elöál
- 53 lítható a (xxviii) általános képletü vegyületnek 2-cianoacetamiddal egy bázis jelenlétében történő reagáltatásával [10-(3) lépés]. Az alkalmazott bázis a kiindulási anyagtól, az alkalmazott oldószertől stb. függően változik, és nincs konkrétan korlátozva, feltéve, hogy az közömbös az oldószerhez. Előnyösként egy alkálifém-alkoxid, így például a nátrium-metoxid, a nátrium-etoxid, a nátrium-izopropoxid, a kálium-terc-butoxid stb. említhető. Az alkalmazott oldószer a kiindulási anyagtól, a reagensektől stb. függően változik, és az nincs konkrétan korlátozva, feltéve, hogy az közömbös a reakcióhoz, és bizonyos mértékig feloldja a kiindulási anyagot. Előnyösként az Ν,Ν-dimetil-formamid, az N-metil-pirrolidon, a dimetil-szulfoxid, az izopropanol stb. említhető. A reakcióhőmérséklet előnyösen 0-120°C. A (xxx) általános képletü vegyület előállítható a (xxix) általános képletü vegyület 2. pozíciójánál egy oxigénatom 2-halogén-acetamiddal egy bázis jelenlétében történő alkilezésével [10-(4) lépés]. Az alkalmazott 2-halogén-acetamidként előnyös a 2-klóracetamid és előnyösebb az a reakció, amelyben nátrium-jodidot is hozzáadunk. Az alkalmazott bázis a kiindulási anyagtól, az alkalmazott oldószertől stb. függően változik, és nincs konkrétan korlátozva, feltéve, hogy az közömbös a reakcióhoz. Előnyösként a nátrium-hidrid, a nátrium-hidroxid, a kálium-hidroxid, a nátrium-bikarbonát, a nátrium-karbonát és a kálium-karbonát említhető. Az alkalmazott oldószer a kiindulási anyagtól, a reagensektől stb. függően változik, és nincs konkrétan korlátozva, feltéve, hogy az közömbös a reakcióhoz, és bizonyos mértékig feloldja a kiindulási anyagot. Előnyösen ketonok, így például az aceton vagy a metil-etil-keton, alkoholok, így például a metanol vagy az etanol, éterek, így például a tetrahidrofurán, a dioxán, a dimetoxi-etán vagy a diétiIén-gIikoI-dimetiI-éter, az N,N-dimetilformamid, a dimetil- 54 szulfoxid, az 1-metil-pirrolidinon stb. említhetők. A reakcióhőmérséklet általában 0-100°C. A (xxxi) általános képletű vegyület előállítható a (xxx) általános képletű 2-aminokarboil-metiloxi-3-cianopiridin-származéknak egy bázis jelenlétében egy oldószerben történő transz-aminálásával [10-(5) lépés]. Az alkalmazott bázis a kiindulási anyagtól, az alkalmazott oldószertől stb. függően változik, és nincs konkrétan korlátozva, feltéve, hogy az közömbös a reakcióhoz. Előnyösként nátrium-hidrid, nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, nátrium-bikarbonát, nátrium-karbonát és kálium-karbonát stb. említhető. Az alkalmazott oldószer a kiindulási anyagtól, a reagensektől stb. függően változik, és nincs konkrétan korlátozva, feltéve, hogy az közömbös a reakcióhoz, és bizonyos mértékig feloldja a kiindulási anyagot. Előnyösként ketonok, így például az aceton vagy a metil-etil-keton, alkoholok, így például a metanol, az etanol, a propanol vagy a butanol, éterek, így például a tetrahidrofurán, a dioxán, a dimetoxi-etán vagy a dietiIén-gIikoI-dimetil-éter, az Ν,Ν-dimetilformamid, a dimetilszulfoxid, az 1-metil-pirrolidinon stb. említhetők. A reakció hőmérséklete általában szobahőmérséklettől 150°C-ig terjed. A (xxii) általános képletű vegyület előállítható a (xxxi) általános képletű 2-aminonikotinonitril-származékban a piridingyűrű 5. pozíciójának egy halogénezö reagenssel egy oldószerben történő halogénezésével [10-(6) lépés]. Az alkalmazott halogénezőszer a kiindulási anyagtól, az alkalmazott oldószertől stb. függően változik, és nincs konkrétan korlátozva, feltéve, hogy az közömbös a reakcióra nézve. Előnyösként az N-bróm-szukcinimid, a bróm, stb. említhető. Az alkalmazott oldószer a kiindulási anyagtól, reagensektől, stb. függően változik, és nincs konkrétan korlátozva, feltéve, hogy az a reakcióhoz közömbös, és bizonyos mértékig feloldja a kiindulási anyagot. Előnyösként al
- 55 koholok, így például a metanol vagy az etanol, éterek, így például a tetrahidrofurán, a dioxán, a dimetoxi-etán vagy a dietiIén-gIikol-dimetiI-étér, az Ν,Ν-dimetilformamid, az 1-metil-pirrolidinon stb. említhető. A reakció hőmérséklete általában -20°C-tól szobahőmérsékletig terjed. A találmány szerinti (xxxiii) általános képletű vegyület előállítható az 5. előállítási eljárásban kapott aril-ón-reagensnek a (xxxii) általános képletű 2-amino-5-halogenonikotinonitril-származékkal egy palládium katalizátor jelenlétében egy oldószerben történő reagáltatásával, így egy aromás csoportot viszünk be a (xxxii) általános képletű vegyületbe a piridingyűrű 5. helyzetébe [10-(7) lépés]. Alkalmazott palládium katalizátorként például a d i ki órb isz (t r if en i I-f oszf i n) - pa 11 ád i u m (11), a palládium(ll)-acetát, a tetra kisz(trifenilfoszfin)-paIIádium(O), a trisz(dibenzilidén-aceton)-dipalládium(O), a dikiórbisz(acetonitriI)-pa11ádium(11) stb. előnyös. Az alkalmazott oldószer a kiindulási anyagtól, reagensektől, stb. függően változik, és nincs konkrétan korlátozva, feltéve, hogy az a reakcióhoz közömbös, és bizonyos mértékig feloldja a kiindulási anyagot. Előnyösen alkoholok, így például a metanol vagy az etanol, éterek, így például a tetrahidrofurán, a dioxán, a dimetoxi-etán vagy a diétiIén-gIikol-dimetiI-éter, az N,N-dimetilformamid, az 1 -metil-pirrolidinon stb. említhető. A reakció hőmérséklete általában szobahőmérséklettől 150°C hőmérsékletig terjed.
11. előállítási eljárás (11. reakcióvázlat)
A képletben R2a és R4a jelentése azonos a fentiekben meghatározottakkal, R10 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 2-6 szénatomos alkinilcsoport stb., az Ai-gyürű jelentése pirídinilesőport, pirimidilcsoport vagy pirazinilcsoport, és az A2-gyúrű jelentése dihidrooxopiridinil-csoport, dihidrooxopirimidilcsoport, dihidropirazinilcsoport vagy
- 56 tetrahidropiraziniIcsoport. Azon (xxxv) általános képletű vegyület, amely a piridingyűrű 5. pozíciójánál a-hidroxi-nitrogéntartalmú aromás heterociklusos csoportot tartalmaz, előállítható a (xxxiv) általános képletű α-alkoxi nitrogéntartalmú aromás heterociklusos vegyület hidrolizálásával. Az alkalmazott oldószer a kiindulási anyagtól, a reagensektől stb. függően változik, és nincs konkrétan korlátozva, feltéve, hogy az a reakcióhoz közömbös, és bizonyos fokig feloldja a kiindulási anyagot. Előnyösként egy ásványi sav, így például sósav, hidrogén-bromid vagy kénsav vizes oldata, vagy a fent említett ásványi sav vizes oldat és ecetsav elegyoldószere említhető. A reakcióhőmérséklet általában szobahőmérséklettől 100°C hőmérsékletig terjed.
12. előállítási eljárás (12. reakcióvázlat)
A képletben R2b, R4a, az Aí-gyűrű és az A2-gyúrű jelentése azonos a fentiekben meghatározottakkal, R10 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 2-6 szénatomos alkinilcsoport stb. Azon (xxxvvii) általános képletű vegyület, amely a piridingyűrű 5. pozíciójánál egy α-hidroxi nitrogéntartalmú aromás heterociklusos csoportot tartalmaz, előállítható a (xxxvi) általános képletű α-alkoxi nitrogéntartalmú aromás heterociklusos vegyület hidrolizálásával. A reakcióban alkalmazott oldószer a kiindulási anyagtól, a reagensektől stb. függően változik, és nincs konkrétan korlátozva, feltéve, hogy az közömbös a reakcióra nézve, és a kiindulási anyagot bizonyos mértékig feloldja. Előnyösen egy ásványi sav, így például sósav, hidrogén-bromid vagy kénsav vizes oldata, vagy a fent említett ásványi savak vizes oldata és ecetsav elegyoldószere említhető. A reakcióhömérséklet általában szobahőmérséklettől 100°C hőmérsékletig terjed.
13. előállítási eljárás (13. reakcióvázlat)
A képletben R2c jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, egy 1-6 szénatomos alkoxicsoport, amely szubsztituens csoportot tartalmazhat, 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituens csoportot tartalmazhat, 6-14 szénatomos aromás szénhidrogén gyűrűs csoport, amely szubsztituens csoportot tartalmazhat, vagy 5-14-tagú aromás heterociklusos csoport, amely szubsztituens csoportot tartalmazhat, R3c jelentése 6-14 szénatomos aromás szénhidrogén gyűrűs csoport, amely egy szubsztituens csoportot tartalmazhat, vagy 5-14-tagú aromás heterociklusos csoport, amely szubsztituens csoportot tartalmazhat, és R4a és X4 jelentése azonos a fentiekben meghatározottakkal. A találmány szerinti (xxviii) általános képletű vegyület előállítható a (xxxix) általános képletű 2-amino-5-halogén-nikotinonitril-származéknak aril-bór-reagenssel vagy arilón-reagenssel egy palládium katalizátor és egy bázis jelenlétében egy oldószerben történő reagáltatásával, így a (xxxix) általános képletű vegyületben a piridingyűrű 5. helyzetébe egy aromás csoportot viszünk be. Az alkalmazott palládium katalizátor a kiindulási anyagtól, az alkalmazott oldószertől stb. függően változik, és nincs konkrétan korlátozva, feltéve, hogy az közömbös a reakcióra nézve. Előnyösként diklórbisz(trifeniIf oszf i n)-pa 11 ád i u m (11), palládium(ll)-acetát, tetrakisz(trifenilfoszfin)-palládium(O), tri sz(di benzil idén-aceton)-d ipa II ádium(O), diklórbisz-(acetonitril)-palládium(ll) stb. említhető. Az alkalmazott bázis az alkalmazott kiindulási anyagtól, oldószertől stb. függően változik, és nincs konkrétan korlátozva, feltéve, hogy az a reakcióhoz közömbös. Előnyösként egy szervetlen bázis, így például kálium-karbonát vagy kalcium-foszfát, vagy egy szerves amin, így például etil-diizopropil-amin említhető. Az alkalmazott oldószer a kiindulási anyagtól, reagensektől stb. függően változik, és nincs konkrétan korlátozva,
- 58 feltéve, hogy az a reakcióhoz közömbös, és bizonyos mértékig feloldja a kiindulási anyagot. Előnyösen alkoholok, így például a metanol vagy az etanol, éterek, így például a tetrahidrofurán, a dioxán, a dimetoxi-etán vagy a dietiIén-gIikol-dimetiI-étér, a toluol, a xilol, az N,N-dimetilformamid, az 1-metil-pirrolidinon stb. említhető. A reakcióhőmérséklet általában szobahőmérséklettől 150°C hőmérsékletig terjed.
14. előállítási eljárás (14. reakcióvázlat)
A képletben R3d jelentése 6-14 szénatomos aromás szénhidrogén gyűrűs csoport, amely egy szubsztituens csoportot tartalmazhat, 5-14-tagú aromás heterociklusos csoport, amely egy szubsztituens csoportot tartalmazhat, vagy 5-14-tagú nemaromás heterociklusos csoport, amely egy szubsztituens csoportot tartalmazhat, és R2c és R4a jelentése azonos a fentiekben meghatározottakkal. A találmány szerinti (xli) általános képletű vegyület előállítható a (xl) általános képletű vegyület cianocsoportjának egy bázis jelenlétében egy oldószeren történő hidrolizálásával. Az alkalmazott bázis a kiindulási anyagtól, az alkalmazott oldószertől stb. függően változik, és nincs konkrétan korlátozva, feltéve, hogy az közömbös a reakcióra nézve. Előnyösként egy szervetlen bázis, így például nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid említhető. Az alkalmazott oldószer a kiindulási anyagtól, reagensektől, stb. függően változik, és nincs konkrétan korlátozva, feltéve, hogy az a reakcióhoz közömbös, és bizonyos mértékig feloldja a kiindulási anyagot. Előnyösen alkoholok, így például a metanol vagy az etanol, vagy ilyen alkoholok és víz elegye említhető. A reakcióhőmérséklet általában szobahőmérséklettől 150°C hőmérsékletig terjed.
15. előállítási eljárás (15. reakcióvázlat)
A képletben R1b jelentése egy karbamoilcsoport, amely egy szubsztituens csoportot tartalmazhat, és R2c, R3d és R4a jelen- 59 tése azonos a fentiekben meghatározottakkal. A (xlii) általános képletű találmány szerinti karbamoil-származék előállítható a (xli) általános képletű karbonsav-származék egy aminnnal egy kondenzáló reagens jelenlétében egy oldószerben történő kon5 denzálásával. Az alkalmazott kondenzáló reagensként 3-(3-dimetil-amino-propil)-1-etil-karbodiimid stb. előnyös. A reakciót 1-hidroxi-benzotriazol stb. hozzáadása elősegíti. Amikor a karbonsavval kondenzálandó amin képződött, hidrogén-klorid stb., és egy tercier-amin, így például trietil-amin megfelelő mennyi10 ségével képzett sóját adjuk hozzá. Alkalmazott oldószerként például éterek, így például a tetrahidrofurán, a dioxán, a dimetoxietán vagy a dietilén-gIikol, az N,N-dimetil-formamid, az 1-metil-pirrolidon stb. előnyösek. A reakció hőmérséklete általában 0-50°C, és előnyösebben szobahőmérséklet körül van.
16. előállítási eljárás (16. reakcióvázlat)
A képletben R2d jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, amely egy szubsztituens csoportot tartalmazhat, 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely egy szubsztituens csoportot tartalmazhat, 6-14 szénatomos aromás szénhidrogén gyűrűs 20 csoport, amely egy szubsztituens csoportot tartalmazhat vagy 5-14-tagú aromás heterociklusos csoport, amely egy szubsztituens csoportot tartalmazhat, az A3-gyúrú jelentése piridiniIcsoport, pirimidilcsoport vagy pirazinilcsoport, R11 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely egy szubsztituens csoportot 25 tartalmazhat, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, amely egy szubsztituens csoportot tartalmazhat, 2-6 szénatomos alkinilcsoport, amely egy szubsztituens csoportot tartalmazhat, X5 jelentése egy kilépőcsoport, így például halogénatom vagy szulfonátcsoport, amely egy szubsztituens csoportot tartalmaz30 hat, és R4a és A2-gyűrű jelentése azonos a fentiekben meghatározottakkal. A (xliv) és (xlv) általános képletű találmány szerinti
- 60 vegyületek előállíthatok a (xliii) általános képletű vegyületnek R9-X5 általános képletű vegyülettel egy bázis jelenlétében egy oldószerben történő reagáltatásával. Az alkalmazott bázis a kiindulási anyagtól, az alkalmazott oldószertől stb. függően változik, és nincs konkrétan korlátozva, feltéve, hogy az közömbös a reakcióra nézve. Előnyösként szervetlen bázisok, így például a kálium-karbonát, a kálium-bikarbonát és a nátrium-karbonát említhetők. Az általában alkalmazott oldószer a kiindulási anyagtól, a reagensektől stb. függően változik és nincs konkrétan korlátozva, feltéve, hogy az közömbös a reakcióra nézve, és a kiindulási anyagot bizonyos mértékig feloldja. Előnyösként egy amid, így például az N, N-dimetilformamid említhető. A reakcióhőmérséklet előnyösen szobahőmérséklettől 100°C hőmérsékletig terjed, és előnyösebben 65°C körül van.
17. előállítási eljárás (17. reakcióvázlat)
Az általános képletben R12 jelentése 6-14 szénatomos aromás szénhidrogén gyűrűs csoport, amely egy szubsztituens csoportot tartalmazhat, vagy 5-14-tagú aromás heterociklusos csoport, amely egy szubsztituens csoportot tartalmazhat, és R2c, R4a és az A2 gyűrű jelentése azonos a fentiekben meghatározottakkal. A találmány szerinti (xlvii) általános képletű vegyület előállítható a (xlvi) általános képletű vegyület aril-bór reagenssel egy bázis és egy réz katalizátor jelenlétében egy oldószerben történő reagáltatásával. A reakcióban alkalmazott bázis a kiindulási anyagtól, az alkalmazott oldószertől stb. függően változik, és nincs konkrétan korlátozva, feltéve, hogy az közömbös a reakcióra nézve. Előnyösen egy tercier-amin, így például a piridin, a diizopropil-etil-amin, a trietil-amin stb. említhető. Az alkalmazott réz katalizátor a kiindulási anyagtól, az alkalmazott oldószertől stb. függően változik, és nincs konkrétan korlátozva, feltéve, hogy az közömbös a reakcióra nézve.
*-<*<♦ · © ·· * »«w*
- 61 Előnyösként egy kétvegyértékú réz, így például a réz-acetát, a réz-bromid, a réz-szulfát stb. említhető, és előnyösebb a réz-acetát. Az alkalmazott oldószer a kiindulási anyagtól, a reagensektől stb. függően változik, és az nincs konkrétan korlátozva, feltéve, hogy az közömbös a reakcióhoz, és bizonyos mértékig feloldja a kiindulási anyagot. Előnyösként az N,N-dimetil-formamid, a tetrahidrofurán, az etil-acetát stb. említhető. A reakcióhőmérséklet előnyös szobahőmérséklet körül van.
Az előzőek tipikus példáját képezik a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítási eljárásainak. A találmány szerinti vegyület előállításában alkalmazott kiindulási anyag sót vagy hidrátot képezhet, és az nincs konkrétan korlátozva, feltéve, hogy az közömbös a reakcióra nézve. Továbbá, amikor a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületet szabad formában kapjuk, az sóvá alakítható, amely szokásos módon a fent említett (I) általános képletű vegyületből képezhető. Továbbá, a találmány szerinti (I) általános képletű vegyület különböző keletkező izomerei (például geometriai izomerek, aszimmetriás szénatomon alapuló optikai izomerek, rotációs izomerek, sztereoizomerek és tautomerek) szokásos elválasztási eszközökkel, például átkristályosítással, diasztereomer só eljárással, enzim frakcionálási eljárással és a kromatográfiás eljárások különböző típusaival (például vékonyréteg-kromatográfiás eljárással, oszlopkromatográfiás eljárással és gázkromatográfiás eljárással) tisztíthatok és izolálhatok.
A találmány szerinti fenti (I) általános képletű vegyületek, azok sója vagy hidrátja konvencionális eljárással gyógyászati készítménnyé alakítható. Előnyös készítményformákként tabletták, porok, finom granulátumok, granulátumok, bevonattal ellátott tabletták, kapszulák, szirupok, ostyák, inhalálási készítmények, kúpok, injekciók, kenőcsök, szemkenőcsök, szemcseppek, orrcseppek, fülcseppek, krémek, lemosok stb. említ- 62 hetök. A gyógyászati gyártásban rendszerint alkalmazott töltőanyagok, kötőanyagok, szétesést elősegítő anyagok, kenőanyagok, színanyagok, ízanyagok és szükség esetén stabilizálószerek, emulgeálószerek, felszívódást elősegítő szerek, felületaktív anyagok, kémhatást beállító anyagok, tartósítószerek és antioxidánsok alkalmazhatók. A készítmény előállítható konvencionális eljárással az általában alkalmazott összetevők, mint kiindulási anyagok gyógyászati készítményekké történő keverésével. Ilyen összetevőkként például (1) állati és növényi olajok, így például szójabab olaj, faggyú vagy szintetikus glicerid, (2) szénhidrogének, így például folyékony paraffin, szkvalén vagy szilárd paraffin, (3) észter-olajok, így például oktildodecil-mirisztát vagy izopropil-mirisztát, (4) nagyobb molekulatömegű alkoholok, így például cetosztearil-alkohol vagy behenil-alkohol, (5) szilikongyanta, (6) szilikonolaj, (7) felületaktív anyagok, így például polioxietilén-zsírsav-észter, szorbitán-zsírsav-észter, glicerin-zsírsav-észter, polioxietilén-szorbitán-zsírsav-észter, polioxietilén hidrogénezett ricinusolaj, vagy polioxietilén-polioxipropilén blokk-kopolimer, (8) vízoldékony polimerek, így például hidroetil-cellulóz, poliakrilsav, karboxivinil polimer, poIietiIén-gIikoI, polivinil-pirrolidon vagy metil-cellulóz, (9) alacsonyabb molekulatömegű alkoholok, így például etanol vagy izopropanol, (10) többértékú alkoholok, így például glicerin, propilén-gIikoI, dipropiIén-gIikoI vagy szorbitol, (11) cukrok, így például glükóz vagy szacharóz, (12) szervetlen porok, így például szilika-anhidrid, alumínium-magnézium-szilikát vagy alumínium-szilikát, és (13) tiszta víz említhető. 1) Töltőanyagokként például laktóz, kukoricakeményítö, fehér cukor, glükóz, mannit, szorbit, kristályos cellulóz, szilícium-dioxid stb., 2) kötőanyagokként például polivinil-alkohol, polivinil-éter, metil-cellulóz, etil-cellulóz, gumiarábikum, tragakant, zselatin, sellak, hidroxi-propil-cellulóz, hidroxi- 63 -propil-metil-cellulóz, po I ivi nil-pi prolidon, polipropilén-glikol, polioxietilén blokk-kopolimer, meglumin, kalcium-citrát, dextrin, pektin stb., 3) szétesést elősegítő szerekként például keményítő, agar, zselatinpor, kristályos cellulóz, kalcium-karbonát, nátrium-bikarbonát, kalcium-citrát, dextrin, pektin, karboxi-metil-cellulóz, kalcium stb., 4) kenőanyagokként például magnézium-sztearát, talkum, poIietiIén-gIikoI, szilícium-dioxid, keményített növényi olaj stb., 5) színanyagokként bármely gyógyászati készítményekhez adható színanyag, 6) ízanyagokként kakaópor, mentol, aromás porok, borsmentaolaj, borneol, fahéjpor stb. és 7) antioxidánsokként gyógyászati készítményekhez történő hozzáadásra elfogadott antioxidánsok, így például aszkorbinsav, a-tokoferol stb. alkalmazhatók.
1) Az orális készítményt a találmány szerinti vegyület vagy annak sója töltőanyagokkal, és szükség esetén egy kötőanyaggal, egy szétesést elősegítő szerrel, egy kenőanyaggal, egy színanyaggal, egy ízanyaggal stb. való összekeveréssel, majd azt szokásos módon porokká, finom granulátumokká, granulátumokká, tablettákká, bevonattal ellátott tablettákká, kapszulákká stb. történő alakításával állítjuk elő. 2) A tabletták vagy granulátumok bevonhatók cukor vagy zselatin vagy bevonattal vagy szükség esetén más megfelelő bevonattal. 3) A folyékony készítmények, így például szirupok, injekciók és szemcseppek a hatóanyagnak egy kémhatást beállító szerrel, egy szolubilizálószerrel és egy izotón-reagenssel stb. és egy szolubilizáló segédanyaggal, egy stabilizálószerrel, egy pufferrel, egy szuszpendálószerrel, egy antioxidánssal stb. szükség esetén történő keverésével, majd szokásos módon egy készítménnyé történő alakításával állíthatók elő. A folyékony készítmény fagyasztva szárított termékké alakítható, és az injekció beadható intravénásán, szubkután vagy intramuszkuláris úton. A szuszpendálószerek előnyös példái körébe tartoznak a metil-
- 64 -cellulóz, a poliszorbát-80, a p ο I i oxi-et i I-ce 11 u I óz, a gumiarábikum, a tragakantpor, a nátrium-karboxi-metil-cellulóz, a polioxietilén-szorbitán-monolaurát stb., a szolubilizáló segédanyag előnyös példái körébe tartoznak a polioxietilén keményített ricinusolaj, a poliszorbát-80, a nikotinamid, a polioxietilén-szorbitán-monolaurát, a stabilizálószer előnyös példái körébe tartoznak a nátrium-szulfit, a nátrium-metaszulfit, az éter stb., a tartósítószer előnyös példái körébe tartoznak a metil-p-oxibenzoát, az etil-p-oxibenzoát, a szorbinsav, a fenol, a krezol, a klórkrezol stb. 4) A külső alkalmazásra szolgáló készítmény előállítható bármely konvencionális eljárással. Ennek megfelelően, a kiindulási bázisanyag tartalmazhat különböző, a gyógyászati készítményekben rendszerint alkalmazott kiindulási anyagot, kvázi hatóanyagot, kozmetikumot stb. Például az anyag tartalmaz állati és növényi olajokat, ásványi olajat, észter olajat, viaszokat, nagyobb molekulatömegú alkoholokat, zsírsavakat, szilikonolajat, felületaktív anyagokat, foszfolipideket, alkoholokat, többvegyértékű alkoholokat, vízoldékony polimereket, agyagásványokat, tiszta vizet stb. Szükség esetén egy kémhatás beállító szert, egy antioxidánst, egy kelátképzőszert, egy tartósítószert, egy színanyagot, egy parfümöt stb. is adhatunk hozzá. Továbbá, differenciáció-kiváltó hatású összetevők, véráram elősegítő szer, egy sterilizálószer, egy gyulladáscsökkentő hatóanyag, egy sejt-aktivátor, vitaminok, aminosavak, nedvesítőszerek, keratin szolubilizálószer stb. is szükség esetén a készítménybe vihető.
Bár a találmány szerinti gyógyszer dózisa a tünetek súlyosságától, az életkortól, a nemtől, a testtömegtől, az adagolási formától, a só típusától, a kémiai érzékenységtől, a betegség típusától stb. függően változik, a készítményt naponta egy részletben vagy osztott részletekben adhatjuk egy felnőttnek általában körülbelül 30 pg-tól 10 g-ig terjedő, előnyösen 100
- 65 μg-tól 5 g-ig terjedő, előnyösebben 100 μg-tól 100 mg-ig terjedő dózisban orális adagolásra, vagy 30 μg-tól 1 g-ig terjedő, előnyösen 100 μg-tól 500 mg-ig terjedő, előnyösebben 100 μg-tól 30 mg-ig terjedő dózisban injekciós beadásra.
A találmány szerint új 2-aminopiridil-vegyület állítható elő. A találmány szerinti vegyületek vagy azok sói kiváló antagonista hatással rendelkeznek egy adenozin-receptorra (adenozin-A,-, A2a-, A2b- vagy A3-receptorra) és kiválóak egy adenozin-A2-receptor antagonistáiként, különösen egy adenozin-A2b-receptorra. A találmány szerinti vegyületek vagy azok sói alkalmazhatók hatóanyagként olyan betegség kezelésére vagy megelőzésére, amellyel egy adenozin-receptor (adenozin-Αι-, A2a-, A2b- vagy A3-receptor) összefüggésben van, és olyan betegség kezelésére vagy megelőzésére, amellyel szemben a receptor egy antagonistája hatásos. A találmány szerinti vegyület vagy annak sója nemcsak szorulás, irritációs bél szindróma, irritációs bél szindrómát kísérő szorulás, szervi szorulás, enteroparalitíkus ileust kísérő szorulás, kongenitális emésztési rendszeri funkciózavart kísérő szorulás, ileust kísérő szorulás, diabetes, diabetikus komplikációk, diabetikus retinopátia, elhízás, asztma stb. kezelésére, megelőzésére vagy javítására szolgáló hatóanyagként alkalmazható, de alkalmazhatók hipoglikémiás hatóanyagokként, csökkent glükóz toleranciát javító hatóanyagokként, inzulin érzékenységre erősítő szerként, vérnyomáscsökkentő szerként, diuretikumként, terápiás szerként osteoporosisra Parkinson-kór elleni hatóanyagként, Alzheimer-kór elleni hatóanyagként, terápiás hatóanyagként gyulladásos bélbetegségekre, terápiás hatóanyagként Crohn-betegségre stb. is.
- 66 Példák
Az alábbiakban bemutatott referenciapéldákat, példákat és tesztpéldákat tisztán szemléltető célból ismertetjük, és a találmány szerinti vegyületek nem korlátozódnak egyetlen esetben sem a következő konkrét példákra. A találmány a legteljesebb mértékben megvalósítható a szakember által különböző módosítások végrehajtásával nemcsak a következő példák, de a leírásunkhoz kapcsolódó igénypontok alapján is, és az ilyen módosítások a jelen szabadalmi bejelentés oltalmi köréhez tartoznak.
1. referenciapélda
1-(2-Furil)-2-(4-piridil)-1-etanon (Rel vegyület)
Nitrogéngáz atmoszférában cseppenként 0°C hőmérsékleten, 1 óra alatt 100 ml (100 mmol) I it i u m-bi sz( tr i m éti I sz i I i I )-amidot adunk 4,6 g (49,4 mmol) 4-pikolin és 7,7 g (54,9 mmol) etil-2-furánkarboxilát 40 ml tetrahidrofuránban képzett oldatához, majd azt ebben az állapotában 2 óráig keverjük. 140 ml hexánt adunk a reakcióoldathoz, és a keletkező kristályokat szűréssel összegyűjtjük. A keletkező kristályokat etil-acetátban és vizes telített ammónium-klorid-oldatban feloldjuk. A szerves fázist vizes telített ammónium-klorid-oldattal kétszer és sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és töményítjük. Hexánt adunk a maradékhoz, és a keletkező csapadékot szűréssel összegyűjtjük és hexánnal mossuk, így 6,5 g cím szerinti vegyületet halványsárga színű szilárd anyag formájában kapunk. Hozam: 70%.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4,26 (2H, s), 6,77 (1H, dd, J=2,0, 3,6 Hz), 7,31 (2H, dd, J = 1,6, 4,4 Hz), 7,65 (1H, dd, J=0,8, 3,6 Hz), 8,05 (1H, dd, J=0,8, 2,0 Hz), 8,51 (2H, dd, J = 1,6, 4,4 Hz).
2. referenciapélda
3-(Dimetil-amino)-1 -(2-furil)-2-(4-piridil)-2-propen-1 -on (Re2 vegyület) ml N,N-dimetil-formamid-dimetil-acetált adunk 2,0 g (10,7 mmol) 1 -(2-furil)-2-(4-piridil)-1 -etanonhoz, majd 100°C hőmérsékleten 2 óráig keverjük. Ebben az állapotában történő hűtése után a reakcióoldatot etil-acetáttal és vizes telített ammónium-klorid-oldattal hígítjuk. A vizes fázist etil-acetáttal hatszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és töményítjük, így 2,5 g cím szerinti vegyületet vörösesbarna színű olaj formájában kapunk. Hozam: 7%.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de) δ ppm: 2,80 (6H, széles s), 6,53 (1H, széles), 6,60 (1H, széles), 7,10 (2H, d, J=4,0 Hz), 7,65 (1H, széles), 7,75 (1H, s), 8,44 (2H, d, J=4,0 Hz).
3. referenciapélda
6-(2-Furil)-2-oxo-5-(4-piridil)-1,2-dihidro-3-piridinkarbonitril (Re3 vegyület)
1,20 g (22,2 mmol) nátrium-metoxidot adunk 2,27 g (9,37 mmol) 3-(dimetil-amino)-1 -(2-furil)-2-(4-piridil)-2-propen-1 -on és 9,50 mg (11,3 mmol) 2-cianoacetamid N,N-dimetilformamidban képzett oldatához, majd 80°C hőmérsékleten 2 óráig nitrogéngáz atmoszférában keverjük. Ebben az állapotában történő lehűtés után a reakcióoldatot töményítjük és vízzel hígítjuk. Miután 6 N sósavval semlegesítettük, a keletkező szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük és vízzel mossuk, így 1,78 g cím szerinti vegyületet halványbarna színű szilárd anyag formájában kapunk. Hozam: 72%.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 6,64 (1H, dd, J = 1,6, 4,0 Hz), 6,92 (1H, d, J=4,0 Hz), 7,24 (2H, dd, J = 1,6, 4,4 Hz),
- 68 7,75 (1H, dd, J = 0,8, 1,6 Hz), 8,21 (1H, s), 8, 57 (2H, dd, J = 1,6, 4,4 Hz).
4. referenciapélda
2-Klór-6-(2-furil)-5-(4-piridil)-3-piridinkarbonitril (Re4 vegyület)
21,0 g (79,8 mmol) 6-(2-furiI)-2-oxo-5-(4-piridiI)-1,2-dihidro-3-piridinkarbonitril 90 g foszfor-oxikloridban képzett szuszpenzióját nitrogéngáz atmoszférában 110°C hőmérsékleten keverjük. 4 óra múlva további 50 g foszfor-oxikloridot adunk hozzá, majd keverés mellett további 5 óráig melegítjük. Ebben az állapotában történő lehűtése után a reakcióoldatot töményítjük. Miután jeget adtunk a maradékhoz, azt telített nátrium-bikarbonáttal semlegesítjük. 2 liter etil-acetáttal és 1 liter tetrahidrofuránnal történő extrahálása után a szerves fázist sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és töményítjük. A maradékhoz dietil-éter hozzáadása után a keletkező szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük és dietil-éterrel mossuk, így 13,6 g cím szerinti vegyületet sötétsárga színű szilárd anyag formájában kapunk. Hozam: 61%.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 6,62 (1H, dd, J = 1,6, 3,6 Hz), 6,78 (1H, dd, J = 0,8, 3,6 Hz), 7,42 (2H, dd, J = 1,6, 4,4 Hz), 7,76 (1H, dd, J=0,8, 1,6 Hz), 8,48 (1H, s), 8,69 (2H, dd, J = 1,6, 4,4 Hz).
5. referenciapélda
3-(Dimetil-amino)-1-(2-furil)-2-propen-1-on (Re5 vegyület)
25,0 g (0,227 mmol) 2-acetilfurán és 40 ml N,N-dimetilformamid-dimetilacetál elegyét 100°C hőmérsékleten 9 óráig keverjük. Ebben az állapotában történő lehűtése után a reakcióoldatot töményítjük. Dietil-étert és hexánt adunk a maradékhoz, és a keletkező szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük és
- 69 hexánnal mossuk, így 36,5 g cím szerinti vegyületet barna színű szilárd anyag formájában kapunk. Hozam: 97%.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,88 (3H, széles s), 3,14 (3H, széles s), 5,65 (1H, d, J = 12,6 Hz), 6,60 (1H, dd, J=2,0, 3,4 Hz), 7,10 (1H, dd, J=0,8, 3,4 Hz), 7,68 (1H, d, J=12,6 Hz), 7, 79 (1H, dd, J=0,8, 2,0 Hz).
6. referenciapélda
6-(2-Furil)-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinkarbonitril (Re6 vegyület)
15,0 g (90,9 mmol) 3-(dimetil-amino)-1 -(2-furil)-2-propen-1 -on, 8,5 g (101 mmol) 2-cianoacetamid és 38,0 g (275 mmol) kálium-karbonát 80 ml dimetilszulfoxidban képzett szuszpenzióját 120-140°C hőmérsékleten 21 óráig keverjük. Ebben az állapotában történő lehűtése után a reakcióelegyet vízzel hígítjuk. A kémhatás tömény sósavval pH=3-ra történő állítása után a keletkező szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük és vízzel mossuk, így 13,0 g cím szerinti vegyületet barna színű szilárd anyag formájában kapunk. Hozam: 77%.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 6,75 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,78 (1H, dd, J=1,6, 3,6 Hz), 7,61 (1H, d, J = 3,6 Hz), 8,02 (1H, d, J = 1, 6 Hz), 8,15 (1H, d, J = 8,0 Hz).
7. referenciapélda
2-[[3-Ciano-6-(2-furil)-2-piridil]-oxi]-acetamid (Re7 vegyület)
6,0 g (32,3 mmol) 6-(2-furil)-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinkarbonitril, 3,0 g (37,7 mmol) 2-klór-acetamid, 5,7 g (38,0 mmol) nátrium-jodid és 9,0 g (56,2 mmol) kálium-karbonát 100 ml acetonban képzett szuszpenzióját 60°C hőmérsékleten 6 óráig keverjük. Ebben az állapotában történő lehűtése után a reakcióoldatot etil-acetáttal és vízzel hígítjuk. A szerves fázist vizes telített nátrium-bikarbonát-oldattal kétszer és vizes telített am
- 70 mónium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és töményítjük. A maradékhoz dietil-étert adunk, és a keletkező csapadékot szűréssel összegyűjtjük és dietil-éterrel mossuk, így 4,2 g cím szerinti vegyületet barna színű szilárd anyag formájában kapunk. Hozam: 54%.
1H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm: 4,87 (2H, s), 6,75 (1H, dd, J=2,0, 3,4 Hz), 7,26 (1H, széles), 7,26 (1H, dd, J=0,8, 3,4 Hz), 7,45 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,61 (1H, széles), 7,96 (1H, dd, J=0,8, 2,0 Hz), 8,29 (1H, d, J=8,0 Hz).
8. referenciapélda
2-Amino-6-(2-furil)-nikotinonitril (Re8 vegyület)
8,0 g (32,9 mmol) 2-[[3-c i a no-6-( 2-f u r i I )-2-p i r i d i I ]-oxi ]-acetamid és 9,1 g (65,9 mmol) kálium-karbonát 80 ml N,N-dimetilformamidban képzett szuszpenzióját 120°C hőmérsékleten 1,5 óráig keverjük. Ebben az állapotban történő lehűtése után a reakcióoldatot vízzel és etil-acetáttal hígítjuk, és az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük. A vizes fázist a szűrletben etil-acetáttal extraháljuk. A kombinált szerves fázist vizes telített ammónium-klorid-oldattal kétszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és töményítjük. A maradékot metanolban szuszpendáljuk, és a keletkező szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük és metanollal mossuk, így 3,81 g cím szerinti vegyületet barna színű szilárd anyag formájában kapunk. Hozam: 63%.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 6,68 (1H, dd, J = 1,6, 3,6 Hz), 6,96 (2H, széles s), 7,02 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,13 (1H, dd, J=0,8, 3,6 Hz), 7,89 (1H, dd, J=0,8, 1,6 Hz), 7,91 (1H, d, J = 8,2 Hz).
9. referenciapélda
2-Amino-5-bróm-6-(2-furil)-nikotinonitril (Re9 vegyület)
Nitrogéngáz atmoszférában 1-2°C hőmérsékleten 3,5 g (19,7 mmol) N-bróm-szukcinimidet adunk 4,0 g (21, mmol) 2
- 71 -a m i η o-6-( 2-f u ri I)-n i kot i non i tri I 60 ml N,N-dimetilformamidban képzett oldatához, majd ebben az állapotában keverjük. 30 perc múlva a reakcióoldatot etil-acetáttal és kálium-karbonát vizes telített oldatával hígítjuk. A szerves fázist vizes telített kálium-karbonát-oldattal és vizes telített ammónium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és töményítjük. Metanolt adunk a maradékhoz, és a keletkező szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük és metanollal mossuk, így 3,02 g cím szerinti vegyületet barna színű szilárd anyag formájában kapunk. Hozam: 53%.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 6,72 (1H, dd, J = 1,8, 3,6 Hz), 7,19 (2H, széles s), 7,44 (1H, dd, J=0,8, 3,6 Hz), 7,96 (1H, dd, J=0,8, 1,8 Hz), 8,26 (1H, s).
10. referenciapélda
5-Bróm-2-metoxipiridin (Re10 vegyület) g (0,435 mól) nátrium 500 ml metanolban történő feloldása után 50 g (0,211 mól) 2,5-dibróm-piridint adunk hozzá, és az elegyet 2 napig visszafolyatás mellett melegítjük. A reakcióoldatot ebben az állapotában lehűtjük és töményítjük. Ezután a maradékot etil-acetáttal és vizes telített ammónium-klorid-oldattal hígítjuk. A szerves fázist vizes telített ammónium-klorid-oldattal és sóoldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és töményítjük, így 33 g cím szerinti vegyületet halványbarna színű olaj formájában kapunk. Hozam: 83%.
’H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 3,84 (3H, s), 6,72 (1H, dd, J = 0,8, 8,8 Hz), 7,89 (1H, dd, J=2,4, 8,8 Hz), 8,29 (1H, dd, J=0,8, 2,4 Hz).
11. referenciapélda
2-Metoxi-5-(1,1,1 -tributilsztannil)-piridin (Re11 vegyület)
- 72 12,0 ml (30,0 mmol) 2,5 Μ n-butil-lítium hexánban képzett oldatát adjuk cseppenként, 30 perc alatt, -70°C hőmérsékleten nitrogéngáz atmoszférában 5,0 g (26,6 mmol) 5-bróm-2-metoxipiridin 100 ml tetrahidrofuránban képzett oldatához. Ezután cseppenként, 1 óra alatt 10,4 ml (32,0 mmol) tributil-ón-klorid 20 ml tetrahidrofuránban képzett oldatát adjuk hozzá. Ezután a reakcióoldatot szobahőmérsékletre melegítjük, és ebben az állapotában keverjük. 30 perc múlva a reakcióoldatot vizes telített ammónium-klorid-oldattal és etil-acetáttal hígítjuk. A szerves fázist vizes telített ammónium-klorid-oldattal és sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és töményítjük. A maradékot szilikagél oszlopkromatográfiás eljárással (eluens oldószer: hexán, 40:1 arányú hexán - etil-acetát) tisztítjuk, így 7,9 g cím szerinti vegyületet színtelen olaj formájában kapunk. Hozam: 75%.
’H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm: 0,82-0,90 (9H, m), 1,02-1,08 (6H, m), 1,22-1,35 (6H, m), 1,46-1,54 (6H, m), 3,82 (3H, s), 6,80 (1H, dd, J=0,8, 8,0 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 1,6, 8,0 Hz), 8,10 (1H, dd, J=0,8, 1,6 Hz).
12. referenciapélda (E)-1,3-Di-(3-fluorfenil)-2-propen-1 -on (Re12 vegyület)
7,63 ml (72,4 mmol) 3-fluor-benzaldehid, 10 g (72,4 mmol) 3-fluoracetofenon, 5,18 g (92,6 mmol) kálium-hidroxid, 23 ml etanol és 47 ml víz elegyét egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Miután a reakcióoldatot vízzel hígítottuk, a szilárd fázist szűréssel összegyűjtjük és etanollal és dietil-éterrel mossuk, így 16,4 g cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 93%.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7,10-7,16 (1H, m), 7,27-7,37 (2H, m), 7,39-7,42 (2H, m), 7,46 (1H, d, J = 15 Hz), · ·· ·«·« 4··« ·♦«* « » · · · · • ··· · ··· ··· • · ♦ · ♦ · ♦ »♦ ·· ··♦ »♦·;
- 73 7,50 (1Η, dd, J = 5,4, 7,7 Hz), 7,68-7,73 (1H, m), 7,77 (1H, d, J = 1 5 Hz), 7,78-7,82 (1H, m).
13. referenciapélda
4,6-Di(3-fluorfenil)-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinkarbonitril (Re13 vegyület)
16,4 g (67,2 mmol) (E)-1,3-di(3-fluorfenil)-2-propen-1 -on, 6,21 g (73,9 mmol) 2-ciano-acetamid és 30,2 g (269 mmol) kálium-terc-butoxid 131 ml dimetilszulfoxidban képzett oldatát egy éjszakán át szobahőmérsékleten, oxigén atmoszférában keverjük. 300 ml vizet és 390 ml 6 N sósavat adunk a reakcióoldathoz. A szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük és vízzel mossuk, így 17,4 g cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 84%.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 6,81 (1H, s), 7,28-7,36 (1H, m), 7,50-7,58 (1H, m), 7,68-7,88 (2H, m).
14. referenciapélda
Izopropil 3-(2-furil)-3-oxopropántioát (Re14 vegyület)
7,0 g (46,7 mmol) izopropil-(metilszulfanil)-metántioát, 5,14 g (46,7 mmol) 2-acetil-furán, 10,5 g (93,5 mmol) kálium-terc-butoxid és 35 ml terc-butanol elegyét egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Vizet adunk a reakcióoldathoz, majd 5 N sósavval savanyítjuk. A szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük és vízzel mossuk, így 3,7 g cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 37%.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,38 (6H, d, J = 8,8 Hz), 5,58-5,69 (1H, m), 6,27 (1H, s), 6,53 (1H, dd, J=2,0, 3,3 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 0,4, 3,3 Hz), 7,52 (1H, dd, J = 0,4, 2,0 Hz).
15. referenciapélda (Z)-1 -(2-Furil)-3-izopropoxi-3-(metilszulfanil)-2-propen-1-on (Re15 vegyület)
- 74 3,7 g (17,5 mmol) izopropil 3-(2-furil)-3-oxopropántioát, 7,3 g (52,4 mmol) kálium-karbonát és 15 ml aceton elegyét visszafolyós hűtőn 1 óráig melegítjük. Az elegy 0°C hőmérsékletre történő hűtése után 2,17 ml (34,9 mmol) metil-jodidot adunk hozzá, majd szobahőmérsékleten 2 óráig keverjük. A reakcióoldat etil-acetáttal történő hígítása után az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük. A szűrletet töményítjük, és ezután a maradékot szilikagél oszlopkromatográfiás eljárással (eluens oldószer: 1:1 arányú etil-acetát - hexán) tisztítjuk, így 3,2 g cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 81%.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,42 (6H, d, J = 6,0 Hz), 2,28 (3H, s), 4,72-4,82 (1H, m), 6,35 (1H, s), 6,49 (1H, dd, J = 1,5, 3,6 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 1,0, 3,6 Hz), 7,47 (1H, dd, J = 1,0, 1,5 Hz).
16. referenciapélda
6-(2-Furil)-4-izopropoxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinkarbonitril (Re16 vegyület)
309 mg (13,4 mmol) nátriumot 46 ml izopropanolban feloldunk. Ezután 3,03 g (13,4 mmol) (Z)-1-(2-furil)-3-izopropoxi-3-(metilszulfanil)-2-propen-1-ont és 1,13 g (13,4 mmol) 2-cianoacetamidot adunk hozzá, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Jeges vizet adunk a reakcióoldathoz, majd a szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük és vízzel és dietil-éterrel mossuk, így 2,3 g cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 70%.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,35 (6H, d, J = 6,0 Hz), 4,98-5,08 (1H, m), 6,60-6,66 (1H, m), 6,77-6,81 (1H, m), 7,60-7,67 (1H, m), 8,00-8,05 (1H, m).
1. példa
2-Amino-6-(2-furil)-5-(4-piridil)-3-piridinkarbonitril
- 75 30 ml etanolban oldott ammónia oldathoz (ammóniagázzal 0°C hőmérsékleten telített etanol) 200 mg (0,710 mmol) 2-klór-6-(2-f uri I)-5-(4-piridi I)-3-pi ridinkarbon itri11 adunk. Ezután a reakcióelegyet rozsdamentes acél autoklávban lezárjuk, és keverés mellett 100°C hőmérsékleten melegítjük. 24 óra múlva a reakcióoldatot hűtjük és töményítjük. A maradékot szilikagél oszlopkromatográfiás eljárással (eluens oldószer: hexán, 2:1, 1:1, 1:2 arányú hexán - etil-acetát) tisztítjuk, majd dietil-éterben szuszpendáljuk. A keletkező csapadékokat szűréssel összegyűjtjük és dietiI-éterreI mossuk, így 50 mg cím szerinti vegyületet halvány narancssárga színű szilárd anyag formájában kapunk. Hozam: 27%.
1H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm: 6,54 (1H, dd, J = 1,6, 3,6 Hz), 6,57 (1H, dd, J=0,8, 3,6 Hz), 7,20 (2H, széles s), 7,24 (2H, dd, J = 1,6, 4,4 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 0,8, 1,6 Hz), 7,92 (1H, s), 8,55 (2H, dd, J = 1,6, 4,4 Hz) ; MS m/e (ESI) 263 (MH + ).
2. példa
2-Amino-6-(fluorfenil)-5-(4-piridil)-3-piridinkarbonitril
A cím szerinti vegyületet az alábbiakban ismertetett 18-20. példákban megadottal azonos módon vagy azzal analóg eljárással állítjuk elő.
’H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 6,99-7,03 (1H, m), 7,09-7,14 (3H, m), 7,16-7,22 (1H, m), 7,28-7,35 (3H, m), 8,09 (1H, s), 8,43 (2H, dd, J = 1,6, 4,4 Hz); MS m/e (ESI) 291 (MH+).
3. példa
2-Amino-6-(2-furil)-5-(4-metoxi-3-piridil)-3-piridinkarbonitril
1,80 g (6,82 mmol) 2-amino-5-bróm-6-(2-furil)-nikotinonitril, 5,20 g (13,1 mmol) 2-metoxi-5-(1,1,1 -tributil-sztannil)-piridin és 480 mg (0,634 mmol) diklórbisz(trifenilfoszfin)-palládium(ll) 18 ml N,N-dimetilformamidban képzett
- 76 oldatát 80°C hőmérsékleten 2 óráig nitrogéngáz atmoszférában keverjük. Ebben az állapotában történő lehűtése után a reakcióoldatot etil-acetáttal és vizes telített ammónium-klorid-oldattal hígítjuk. A szerves fázist telített vizes ammónium-klorid-oldattal kétszer mossuk, majd vízmentes nátriumszulfáton töményítjük. A maradékot szilikagél oszlopkromatográfiás eljárással (eluens oldószer: hexán, 8:1, 4:1 arányú hexán - etil-acetát) tisztítjuk, és dietil-éterben szuszpendáljuk. A keletkező szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük és dietil-éterrel mossuk, így 1,12 g cím szerinti vegyületet színtelen sárga színű szilárd anyag formájában kapunk. Hozam: 56%.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 3,88 (3H, s), 6,38 (1H, dd, J = 0,8, 3,6 Hz), 6,51 (1H, dd, J = 1,6, 3,6 Hz), 6,83 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,08 (2H, széles s), 7,54 (1H, dd, J=2,4, 4,6 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 0,8, 1,6 Hz), 7,84 (1H, s), 8,04 (1H, d, J=2, 4 Hz).
4. példa
2-Amino-6-(2-furil )-5-( 6-oxo-1,6-dihidro-3-pi ridi nil )-nikotinonitril
1,0 g (3,42 mmol) 2-amino-6-(2-furil)-5-(4-metoxi-3-piridil)-3-piridinkarbonitriI 6 ml ecetsavban és 10 ml tömény hidrogén-bromidban képzett oldatát 100°C hőmérsékleten 1,5 óráig keverjük. Ebben az állapotában történő lehűtése után a reakcióoldat kémhatását 5 N nátrium-hidroxiddal pH = 12-13-ra állítjuk és etil-acetáttal mossuk. A szerves fázist 1 N nátrium-hidroxiddal kétszer extraháljuk, majd az egyesített vizes fázist 5 N sósavval semlegesítjük. A keletkező szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, így 760 mg cím szerinti vegyületet sárga színű nyers kristályok formájában kapunk. A termék metanolban történő szuszpendálása után 4 N HCI/etil-acetátot adunk hozzá, majd feloldjuk, és szilikagél oszlopkromatográfiás eljárással
- 77 (eluens oldószer: diklórmetán, 40:1, 20:1, 10:1 arányú diklórmetán - metanol) tisztítjuk. A nyers cél szerinti vegyületet vízben szuszpendáljuk, majd 5 N nátrium-hidroxiddal semlegesítjük. A szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük és vízzel mossuk, így 486 mg cím szerinti vegyületet sárga színű szilárd anyag formájában kapunk. Hozam: 51%.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 6,30 (1H, d, J = 9,6 Hz), 6,57 (1H, dd, J = 1,8, 3,4 Hz), 6,59 (1H, dd, J = 0,6, 3,4 Hz), 7,02 (2H, széles s), 7,20 (1H, dd, J=2,8, 9,6 Hz), 7,33 (1H, d, J=2,8 Hz), 7,75 (1H, dd, J=0,6, 1,8 Hz), 7,82 (1H, s); MS m/e (ESI) 279 (MH + ).
5. példa
2-Amino-5-(1 -etil-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridi nil )-6-(2-furil)-nikotinonitril
Szobahőmérsékleten nitrogéngáz atmoszférában 155 mg (2,87 mmol) nátrium-metoxidot adunk 400 mg (1,44 mmol) 2-amino-6-(2-furil)-5-(6-oxo-1,6-dihidro-3-pi rídini l)-n iköti nőni tril 8 ml metanolban képzett szuszpenziójához, majd keverjük. 15 perc múlva 0,35 ml (4,38 mmol) jódetánt adunk hozzá, majd ebben az állapotában keverjük. 15 óra múlva további 0,35 ml (4,38 mmol) jódetánt adunk hozzá, és az elegyet tovább keverjük. 24 óra múlva a reakcióoldatot töményítjük. A maradékot szilikagél oszlopkromatográfiás eljárással (eluens oldószer: hexán, 2:1, 1:2, 1:5 arányú hexán - etil-acetát) tisztítjuk. A keletkező nyers cél szerinti vegyületet dietil-éterben szuszpendáljuk, majd a szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük és dietil-éterrel mossuk, így 149 mg cím szerinti vegyületet halványsárga színű szilárd anyag formájában kapunk. Hozam: 34%.
’H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,23 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,91 (2H, q, J = 7,2 Hz), 6,34 (1H, d, J=9,2 Hz), 6,57 (1H, dd, J=2,0, 3,2 Hz), 6,62 (1H, dd, J=0,8, 3,2 Hz), 7,06 (2H,
- 78 széles s), 7,19 (1H, dd, J = 2,8, 9,2 Hz), 7,71 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,75 (1H, dd, J=O,8, 2,0 Hz), 7,88 (1H, s); MS m/e (ESI) 307 (MH + ).
6. példa
2-Amino-6-(2-fu ri 1)-5-(1 -metil-6-oxo-1, 6-dihidro-3-piridi nil )-nikotinonitril
A cím szerinti vegyületet a 30. példában ismertetettel azonos módon állítjuk elő.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 3,45 (3H, s), 6,35 (1H, d, J=9,2 Hz), 6,57 (1H, dd, J = 1,6, 3,6 Hz), 6,65 (1H, dd, J = 0,8, 3,6 Hz), 7,06 (2H, széles s), 7,17 (1H, dd, J=2,8, 9,2 Hz), 7,75 (1H, d, J=2,8 Hz), 7,76 (1H, dd, J=0,8, 1,6 Hz), 7,84 (1H, s); MS m/e (ESI) 293 (MH+).
7. példa
2-Amino-6-(3-fluorfenil)-5-(6-oxo-1,6-dihidro-3piridinil)-n i kotinonitri I
A cím szerinti vegyületet a 21-29. példákban ismertetettel azonos módon állítjuk elő.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 6,19 (1H, d, J = 9,6 Hz), 6,86 (2H, széles s), 7,00 (1H, dd, J=2,8, 9,6 Hz), 7,17-7,28 (4H, m), 7,37-7,45 (1H, m), 8,26 (1H, s); MS m/e (ESI) 307 (MH+).
8. példa
2-Amino-6-(3-fluorfenil)-5-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridi nil )-ni köti nonitril
2-Amino-6-(3-fluorfenil)-5-(6-oxo-1,6-dihidro-3p i r i d i n i I )-n i kot i no n it ri I alkalmazásával a cím szerinti vegyületet a 30. példában ismertetettel azonos módon állítjuk elő.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 3,40 (3H, s), 6,17 (1H, d, J = 9,6 Hz), 6,85 (1H, dd, J=2,4, 9,6 Hz), 7,12 (2H, szé
- 79 les s), 7,14-7,26 (3H, m), 7,34-7,42 (1H, m), 7,74 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,98 (1H, s); MS m/e (ESI) 321 (MH + ).
9. példa
2-Amino-5-(4-cianofenil)-6-(2-furil)-nikotinonitril (E9 vegyület) mg (75,7 pmol) 2-amino-5-bróm-6-(2-furil)-nikotinonitrilt, 30 mg (204 pmol) 4-cianofenil-bórsavat, 2 mg (7,71 μmol) dikiórbisz(acetonitriI)-palIádium(11)-t és 150 μΙ (300 pmol) 2 M vizes kálium-karbonát-oldatot 0,6 ml N,N-dimetilformamidban 80°C hőmérsékleten 14 óráig keverünk. Ebben az állapotban történő lehűtése után a reakcióoldatot etil-acetáttal és vízzel hígítjuk. Az oldhatatlan anyagok kiszűrése után a szerves fázist a szűrletben töményítjük. A maradék felét HPLC segítségével fordított fázisú oszlopon tisztítjuk víz - acetonitril - trifluor-ecetsav rendszer elúciós oldószerként történő alkalmazásával, így 3,33 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
MS m/e (ESI) 401 (MH+).
A következő, 10-76. példák szerinti vegyületeket a 3. vagy 9. példákban ismertetettekkel azonos módon vagy azok analóg eljárásaival állítjuk elő.
10. példa
2-Amino-5,6-di-(2-furil)-nikotinonitril
11. példa
2-Amino-5-(4-cianofenil)-6-(2-furil)-nikotinonitril
12. példa
2-Amino-6-(2-furil)-5-fenilnikotinonitril
3. példa
2-Amino-6-(2-furil)-5-(4-metilfenil)-nikotinonitril
14. példa
2-Amino-6-(2-furil)-5-(3-metilfenil)-nikotinonitril
15. példa
2-Amino-6-(2-furil)-5-(2-metilfenil)-ni köti non itril
16. példa
2-Amino-6-(2-furil)-5-(4-metoxifenil)-niköti non itril
17. példa
2-Amino-6-(2-furil)-5-(3-metoxifenil)-ni köti non itril
18. példa
2-Amino-5-(2,4-dimetoxifenil)-6-(2-furil)-niköti nonitril
19. példa
2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)-6-(2-furil)-nikotinonitril
20. példa
2-Amino-6-(2-furil)-5- (3,4,5-trimetoxifenil )-ni köti non itri I
21. példa
2-Amino-5-(1,3-be nzodioxol-5-i 1)-6-( 2-furil)-nikotinom tril
22. példa
2-Amino-5-[4-(benziloxi)fenil]-6-(2-furil)-nikotinonitril
23. példa
2-Amino-5-[3-(benziloxi)fenil]-6-(2-furil)-nikotinonitril
24. példa
2-Amino-6-(2-f úri l)-5-(4-fenoxifenil)-ni köti non itril
25. példa
2-Amino-5-(3-etoxifenil )-6-( 2-furil)-nikotinon itril
26. példa
2-Amino-6-(2-furil)-5-[4-(trifluormetoxi)-fenil]-nikotinonitril
27. példa
2-Amino-6-(2-furil)-5-[3-(trifluormetoxi)-fenil)-nikotinonitril
28. példa
2-Amino-5-(4-dimetil-aminofenil)-6-(2-furil)-nikotinonitril
29. példa
2-Amino-6-(2-furil)-5-[4-(metilszulfanil)-fenil]-nikotinonitril
30. példa
2-Amino-5-(4-fluorfenil)-6-(2-furil)-nikotinonitril
31. példa
2-Amino-5-(3-fluorfenil)-6-(2-furil)-nikotinonitril
32. példa
2-Amino-5-(2-fluorfenil)-6-(2-furil)-nikotinonitril
33. példa
2-Amino-5-(2,4-difluorfenil)-6-(2-furil)-nikotinonitril
34. példa
2-Amino-6-(2-f úri 1)-5-(2,3,4,5,6-pentafl uorfenil )-nikotinonitril
35. példa
2-Amino-6-(2-furil)-5-[4-(trifluormetil)-fenil]-nikotinonitril
36. példa
2-Amino-6-(2-furil)-5-[3-(trifluormetil)-fenil]-nikoti η ο n i tri I
37. példa
2-Amino-6-(2-furil)-5-[2-(trifluormetil)-fenil]-nikotinonitril
38. példa
2-Amino-5-[3,5-di(trifluormetil)-fenil]-6-(2-furil)-nikotinonitril
39. példa
2-Amino-6-(2-furil)-5-(4-nitrofenil)-nikotinonitril
40. példa
2-Amino-6-(2-furil)-5-(3-nitrofenil)-nikotinonitril
41. példa
2-Amino-6-(2-furil)-5-(4-metil-3-nitrofenil)-nikotinonitril
42. példa
2-Amino-5-(2-fluor-4-bifenilil)-6-(2-furil)-nikotinonitril
43. példa
2-Amino-6-(2-furil)-5-(4-metilszulfonilfenil)-nikotinonitril
44. példa
2-Amino-6-(2-furil)-5-(4-metilszulfinilfenil)-nikotinonitril
45. példa
2-Amino-5-(4-bifen Ilii )-6-(2-f úri l)-nikotinonitril
46. példa
2-Amino-5-(3-bifenilil)-6-(2-furil)-nikotinonitril
47. példa
2-Amino-5-(3-cianofenil)-6-(2-furil)-nikotinonitril
48. példa
5-(4-Acetilfenil)-2-amino-6-(2-furil)-nikotinonitril
49. példa
5-(3-Acetilfenil)-2-amino-6-(2-furil)-nikotinonitril
50. példa
5-(2-Acetilfenil)-2-amino-6-(2-furil)-nikotinonitril
51. példa
- Ami no-5-(3-f ormi If en i I )-6-( 2-furil)-ni köti nőni tril
52. példa
2-Ami no-5-(2-formi If enil)-6-(2-furil)-nikoti nőni tril
53. példa
2-Amino-5-(3-klórfenil)-6-(2-f úri I)-ni köti nőni tril
54. példa
2-Amino-5-(2-klórfenil)-6-(2-furil)-ni köti nőni tril
55. példa
2-Amino-5-(2,4-diklórfenil)-6 -(2-f úri l)-ni köti nőni tril
56. példa
2-Amino-5-(3,4-diklórfenil)-6-(2-furil)-nikotinonitril
57. példa
2-Amino-5-(2,5-diklórfenil)-6-(2-furil)-nikotinonitril
58. példa
2-Amino-5-(4-terc-butilfenil)-6-(2-furil)-nikotinonitril
59. példa
2-Ami no-6-( 2-furil )-5-(1 -naftil)-nikotinonitril
60. példa
2-Amino-6-(2-furil)-5-(2-naftil)-nikotinonitril
61. példa
2-Amino-5-benzo[b]furán-2-il-6-(2-furil)-nikotinonitril
62. példa
2-Amino-5-dibenzo[b,d]furan-4-il-6-(2-furil)-nikotinonitril
63. példa
2-Ami no-6-(2-f uril)-5-(3-f úri l)-ni köti nonitril
64. példa
2-Amino-6-(2-furil)-5-(2-tienil)-nikotinonitril
65. példa
2-Ami no-6-(2-furil)-5-(3-tienil)-ni köti nonitril
66. példa
2-Amino-6-(2-furil)-5-(5-metil-2-tienil)-nikotinonitril
67. példa
2-Ami no-6-(2-furil)-5-(4-metil-2-tienil)-nikoti nonitril
68. példa
5-(5-Acetil-2-tienil)-2-amino-6-(2-fu ri I )-ni köti nőni tril
69. példa
2-Ami no-5-(2-formil-3-tieni 1)-6-( 2-furil)-ni köti nonitril
70. példa
2-Amino-5-(3-formil-2-tienil)-6-(2-furil)-ni köti nonitril
71. példa
2-Ami no-5-( 5-ki ór-2-tienil )-6-( 2-furil)-ni köti nonitril
72. példa
2-Amino-5-benzo [b] tiof en-2-i 1-6-( 2-f úri l)-ni köti nonitril
73. példa
2-Ami no-5-be nzo [b] ti of en-3-il-6-( 2-f uril)-ni köti nonitril
74. példa
2-Ami no-6-(2-furil)-5-(3-piridil)-ni köti nonitril
75. példa
2-Amino-6-(2-furil)-5-(2-piridil)-nikotinonitril
76. példa
2-Amino-6-(2-fu rí l)-5-(4-vinilfenil)-nikotinon itril
77. példa
2-Amino-5-(1 -etil-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridinil)-6-(2-furil)-nikotinsav (E77 vegyület) ml etanolt és 10 ml 5 N vizes nátrium-hidroxidot adunk 308 mg (1,01 mmol) 2-amino-5-(1 -etil-6-oxo-1,6-dihidro-3-pirid i n i I)-6-(2-f u r i I)-n i kot i non itri I h ez, majd visszafolyós hűtön 4 óráig melegítjük. Ebben az állapotban történő lehűtése után a reakcióoldatot 5 N sósavval semlegesítjük. A keletkező szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, majd vízzel mossuk, így 320 mg cím szerinti vegyületet sárga színű szilárd anyag formájában kapunk. Hozam: 98%.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,22 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,92 (2H, q, J = 7,2 Hz), 6,35 (1H, d, J=9,2 Hz), 6,54-6,58 (1H, m), 6,60 (1H, dd, J=0,8, 3,6 Hz), 7,21 (1H, dd, J=2,4, 9,2 Hz), 7,31 (2H, széles), 7,71 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,73 (1H, dd, J = 0,8, 3,6 Hz), 7,93 (1 H, s).
A következő 78. és 79. példák szerinti vegyületeket a fent említett 77. példában ismertetettel azonos módon, vagy azzal analóg eljárással állítjuk elő.
78. példa
2-Amino-6-(2-furil)-5-(6-oxo-1,6-dihidro-3-piridinil)-nikotinsav
79. példa
2-Amino-6-(3-fluorfenil)-5-(4-piridil)-nikotinon itril
80. példa
2-Amino-5-(1 -éti l-6-oxo-1,6-di hidro-3-piri dini l)-6-(2-furil)-nikotinamid (E80 vegyület) mg (61,5 μmol) 2-amino-5-(1 -etil-6-oxo-1,6-dihidro-3-piri d i η i I)-6-(2-f u r i I )-n i kot i nsa v, 28 mg (183 pmol) 1-hidroxibenzotriazol, 29 mg (187 μmol) 3-(3'-dimetil-aminopropil)-1 -etil-karbodiimid, 16 mg (299 μmol) ammónium-klorid és 43 μΙ (309 μπιοΙ) trietil-amin 1,0 ml N,N-dimetilformamidban képzett szuszpenzióját szobahőmérsékleten 18 óráig keverünk. A reakcióoldatnak vízzel történő hígítása után a keletkező szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, és vízzel mossuk, így 9 mg cím szerinti vegyületet halványsárga színű szilárd anyag formájában kapunk. Hozam: 45%.
1H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm: 1,24 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,92 (2H, q, J = 7,2 Hz), 6,37 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,53-6,56 (1H, m), 6,58 (1H, dd, J = 0,8, 3,2 Hz), 7,23 (1H, dd, J=2,8, 9,2 Hz), 7,37 (3H, széles), 7,67 (1H, d, J=2,8 Hz), 7,70 (1H, dd, J=0,8, 3,2 Hz), 7,93 (1H, s), 7,99 (1H, széles).
A következő, 81-102. példák szerinti vegyületeket a fenti 80. példában ismertetettel azonos módon, vagy azzal analóg eljárással kapjuk.
81. példa
2-Amino-6-(3-fluorfenil)-5-(4-piridil)-nikotinamid
82. példa
N-(2-Hidroxietil)-2-amino-6-(2-furil)-5-(6-oxo-1,6dihidro-3-piridi nil)-nikotinamid
83. példa
N-Ciklopropil-2-amino-6-(2-furil)-5-(6-oxo-1,6-dihidro-3piridinil)-nikot inamid
84. példa
N,N-Dimetil-2-amino-6-(2-furil)-5-(6-oxo-1,6-dihidro-3p i ri di nil )-ni köti namid
85. példa
N-Ciklopropilmetil-2-amino-5-(1 -etil-6-oxo-1,6-dihidro-3pi ridi nil )-6-(2-furil)-nikoti namid
86. példa
N-(2-Fluoretil)-2-amino-5-(1 -etil-6-oxo-1,6-dihidro-3-pirid i ni I )-6-(2-f úri l)-ni köti namid
87. példa
N-Ciklopropil-2-amino-5-(1 -etil-6-OXO-1,6-dihidro-3-pi ridi ni l)-6-(2-furil)-ni köti namid
88. példa
N-(3-Dietil-amino)-propil-2-amino-5-(1 -etil-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridinil)-6-(2-furil)-nikotinamid
89. példa
N-Metil-2-amino-5-(1-etil-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridinil)-6-
-(2-furil)-ní köti namid
90. példa
N-Fenil-2-amino-5-(1-etil-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridinil)-
-6-( 2-furil )-ni köti namid
91. példa
N-Allil-2-amino-5-(1 -etil-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridinil)-6-
-(2-furil)-ni köti namid
92. példa
N-(2-Amino-2-oxoetil)-2-amino-5-(1 -etil-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridinil)-6-(2-furil)-nikotinamid
93. példa
N-lzobutil-2-amino-5-(1 -etil-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridinil )-6-(2-furil)-nikotinamid
94. példa
N-(5-Cianopentil)-2-amino-5-( 1 -etil-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridi nil )-6-( 2-furil)-nikotinamid
95. példa
N-[3-(2-Oxotetrahidro-1 H-1 -pirrolil)-propil]-2-amino-5-(1eti l-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridinil)-6-(2-f úri I )-nikoti namid
96. példa
N-(2-Piridilmetil)-2-amino-5-(1 -etil-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridinil)-6-(2-furil)-nikotinamid
97. példa
N-(3-Piridilmetil)-2-amino-5-(1-etil-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridinil)-6-(2-furil)-nikotinamid
98. példa
N-[2-(4-Piridil)-etil]-2-amino-5-(1 -etil-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridinil)-6-(2-furil)-nikotinamid
99. példa
N-[2-(2-Piridil)-etil]-2-amino-5-(1-etil-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridinil )-6-(2-furil)-nikotinamid
100. példa
N-(2-Propi nil )-2-ami no-5-(1 -etil-6-oxo-1,6-dihidro-3-pi ridinil)-6-(2-furil)-nikoti namid
101. példa
N-(3-Hidroxipropil)-2-amino-5-(1-etil-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridi nil )-6-( 2-furil)-ni köti namid
102. példa
N-Etil-2-amino-5-(1 -etil-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridinil)-6-(2-furil)-nikotinamid
103. példa
103-(a):
2-Amino-6-(2-furil)-5-(6-oxo-1 -propil-1,6-dihidro-3-piridinil)-nikotinonitril (E103-a vegyület)
103-(b):
2-Amino-6-(2-furil)-5-(4-propil-3-piridil)-3-piridinkarbonitril (E103-b vegyület) mg (0,072 mmol) 2-amino-6-(2-furil)-5-(6-oxo-1,6-dihidro-3-piridiniI)-níkotinonitriIt és 30 mg (0,22 mmol) kálium-karbonátot egy reakcióedénybe helyezünk, és 1 ml N,N-dimetilformamidban feloldjuk. 52 mg (0,31 mmol) propil-jodidot adunk hozzá, majd 70°C hőmérsékleten 18 óráig keverjük. Miután a reakció befejeződött, vizet adunk hozzá, és etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázis eltávolítása után a szerves fázist töményítjük, és nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, így 2,6 mg és 1,8 mg cím szerinti terméket sárga színű szilárd anyag formájában kapunk. Hozam: sorrendben 11% és 7,8%.
103-(a):
2-Ami no-6-(2-f úri l)-5-(6-oxo-1 -propil-1,6-dihidro-3-piridinil)-nikotinonitril 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,98 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,83 (2H, q, J = 7,4 Hz), 3,99 (2H, t, J = 7,4 Hz), 5,50 (2H, széles s), 6,47 (1H, dd, J=3,6, 1,8 Hz), 6,73 (1H, dd, J=3,6, 0,8 Hz), 6,81 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,26 (1H, m), 7,30 (1H, dd, J = 9,2, 2,4 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 1,8, 0,8 Hz), 7,58 (1H, s); MS (ESI) m/e 321 (MH+).
103-(b):
2-Amino-6-(2-furil)-5-(4-propil-3-piridil)-3-piridinkarbonitril 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,07 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,85 (2H, m), 4,30 (2H, t, J=6,6 Hz), 6,38-6,41 (2H, m), 6,81 (1H, dd, J=8,8, 0,8 Hz), 7,46-7,48 (2H, m), 7,62 (1H, s), 8,06 (1H, d, J = 0,8 Hz); MS (ESI) m/e 321 (MH+).
104. példa
2-Amino-5-[1 -(4-cianofenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridinil]-6-(2-furil)-nikotlnonitril (E104 vegyület) mg (0,071 mmol) 2-amino-6-(2-furil)-5-(6-oxo-1,6-dihidro-3-p i r i d i n i I)-n i kot i n on i t r i 11, 35 mg (0,24 mmol) 4-cianofeni I-bórsavat, 3,0 mg (0,015 mmol) réz-acetát-monohidrátot, 0,015 ml (0,19 mmol) piridint és 1,0 ml Ν,Ν-dimetilformamidot egy reakcióedénybe helyezünk, és szobahőmérsékleten 20 óráig keverjük. Vizet adunk a reakcióoldathoz, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, majd 1,0 ml dimetilszulfoxidban feloldjuk és nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, így 8,32 mg cím szerinti vegyületet sárga színű szilárd anyag formájában kapunk. Hozam: 62%.
1H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm: 6,49 (1H, d, J = 9,6 Hz), 6,61 (1H, dd, J = 1,6, 3,2 Hz), 6,79 (1H, d, J=3,2 Hz), 7,07 (2H, széles s), 7,30 (1H, dd, J=2,6, 9,6 Hz), 7,74 (1H, d, J=2,6 Hz), 7,76 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,82 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,98 (1H, s), 8,02 (2H, d, J = 8,6 Hz); MS (ESI) m/e 380 (MH + ).
A következő 105-146. példák szerinti vegyületeket a fent említett 5., 103. vagy 104. példákban ismertetettel azonos módon vagy azokkal analóg eljárásokkal állítjuk elő.
105. példa
2-Amino-6-(2-furil)-5-[6-oxo-1 -(3-fenilpropil )-1,6di hidro-3-pi ridi nil]-ni köti nőni tril
106. példa
Etil-4-5-[6-amino-5-ciano-2-(2-furil)-3-piridil]-2-oxo1,2-di hi dro-1-piridi ni Ibutanoát
107. példa
2-Amin 0-5-[1 -(3-cianopropil)-6-oxo-1,6-dihidro-3pi ridi ni I]-6-( 2-f úri I )-n i köti nőni tri I
108. példa
2-Ami no-5-[1 -(3-cianobutilpropil)-6-oxo-1,6-dihidro-3pi ridi ni l]-6-(2-f úri I) - n i köti nőni tril
109. példa
2-Amino-6-(2-furil)-5-[6-oxo-1 -(4,4,4-trifluorbutil)-1,6d i hid ro-3-piridi nil] ni köti non itril
110. példa
2-Amino-6-(2-furil)-5-[6-oxo-1 -(3,4,4-trifluor-3-butenil)1,6-dihidro-3-piridi ni l]-nikotinonitril
111. példa
2-Amino-6-(2-furil)-5-[6-oxo-1 -(3,3,3-trifluorpropil)-1,6-dihidro-3-piridinil] ni köti non itril
112. példa
2-Amin o-5-(1 -butil-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridinil)-6-(2-furil)-nikotinonitril
113. példa
2-Ami no-6-(2-f úri I )-5-( 1-heptil-6-oxo-1,6-di hidro-3-piridini I )-nikoti nonitri I
- 92 ·· ·* ·**» ·· ···* * * -· 4 ··· f·
114. példa
2-Amino-6-(2-furil)-5-(1 -izopentil-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridini l)-nikoti nonitril
115. példa
5-(1 -ΑΙΙΪΙ-6-ΟΧΟ-1,6-dihidro-3-piridinil)-2-amino-6-(2-furil )-ni köti nonitri I
116. példa
2-Amino-5-[1-(3-butenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridinil]-6-(2-furil)-ni köti nonitril
117. példa
2-Amino-6-(2-furil)-5-[6-oxo-1-(4-pentenil)-1,6-dihidro-3-piridinil]-nikoti nonitril
118. példa
2-Amino-6-(2-furil )-5-(1 -(3-hidroxipropil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-pi ridini I]-n i köti nonitril
119. példa
2-Amino-5-[1 (2,3-dihidroxipropil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-
-pi ridinil]-6-(2-f úri I )-ni köti nonitril
120. példa
2-Amino-5- [1-(3-fluorpropil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridin i I]-6-(2-f úri l)-ni köti nonitril
121. példa
2-Amino-5- [ 1 -(3-klórpropil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridin i I]-6-(2-furil)-ni köti nonitril
122. példa
2-Amino-5- [ 1 -(4-klórbutil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridinil] -6-(2-furil)-ni köti nonitril ·4’. ···: r;· »·’ .λζ* *Ζ’ zz»* .*?
123. példa
2-Amino-5- [ 1 -(5-ki ό rpe η t ϊ I )-6-οχ ο -1,6-di hi d ro-3-p i ri d i nil]-6-(2-furil)-ni köti non itril
124. példa
2-Amino-5- [1 -(ciklohexilmetil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridi ni l]-6-(2-f úri I)-ni köti non itril
125. példa
2-Amino-6-(2-furil)-5 - [6-oxo-1 -(tét rah id ro-2H-2-pi rani lmetil)-1,6-dih idro-3-piridi nil]-ni köti nonitril
126. példa
2-Amino-5-(1-benzil-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridinil)-6-(2-furil)-nikotinon itril
127. példa
2-Amino-5- [ 1 -(2-cianoetil)-6-oxo-1,6-dihidroxi-3-piridi nil ] -6-(2-furil)-nikotinonitril
128. példa
2-Amino-6-(2-furil)-5-[6-oxo-1-(2-propinil)-1,6-dihidro-3piridi nil]-ni köti nonitril
129. példa
2-Amino-5-[1 -(2-butinil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridinil]-6(2-furil )-ni köti non itril
130. példa
2-Amino-6-(2-furil)-5-{6-oxo-1-[3-(1,1,1-trimetilszilil)-2propi ni l]-1,6-dihidro-3-piridinil}-nikoti nonitril
131. példa
2-Amino-5-{1 -[(6,7-dimetoxi-2-oxo-2H-4-kromenil)-metil]6-OXO-1,6-dih idro-3-piridi ni l}ni köti nonitril
- · «« **·· *4 ·· >«>·» ♦ « - · 9«
X**· v ·9 »9 *»9*4
132. példa
2-Amino-5-{1-[4-(1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-2-izoindolil)-b util]-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridinii}-6-(2-furil)-nikoti nonitril
133. példa
2-Amino-6-(2-furil)-5-{1-[2-(1H-3-indolil)-etil]-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridinil}-ni kotinonitril
134. példa
2-Amino-6-(2-furil)-5-[6-oxo-1-(2-oxopropil)-1,6-dihidro-3-piridinil]-nikotinonitril
135. példa
2-Amino-6-(2-furil)-5-{6-oxo-1 -2-oxo-2-[4-(trifluormetil)-fenil]-etil-1,6-dihidro-3-piridinil}-ni kotinonitril
136. példa
2-Amino-6-(2-furil)-5-(6-oxo-1-feni 1-1,6-dihidro-3-piridinil )-6-(2-f u ri I )-ni kotinonitril
137. példa
2-Amino-5-[1-(4-cianofenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridinil]-6-(2-furi l)-ni kotinonitril
138. példa
2-Ami ηo-6-(2-fu ri I )-5-[6-oxo-1 -(4-vinilfenil)-1,6-dihidro-
-3-pi ridinil]-nikoti non itril
139. példa
2-Amino-6-(2-furil)-5-[1-(4-metilfenil)-6-oxo-1,6-dihidro-
-3-pi ridi nil]nikoti nonitri I
140. példa
2-Ami no-6-( 2-fu ri 1)-5-(1 -(2-metilfenil)-6-oxo-1,6-dih idro-3-piridinil )-ni kotinonitril
141. példa
2-Amino-6-(2-furil)-5-[1 -(4-metoxifenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridi nil]nikotinonitril
142. példa
2-Amino-6-(2-furil)-5-[1-(3-metoxifenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridinil]nikotinonitril
143. példa
2-Amino-6-(2-furil)-5-[1 -(2-metoxifenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridinil]nikotinonitril
144. példa
2-Amino-5-[1-(4-fluorfenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridinil]-6-(2-furil)-nikotinonitril
145. példa
2-Amino-5-[1-(3-fluorfenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridinil]-6-(2-fu rí I )-nikoti nőni tril
146. példa
2-Amino-5-[1-(2-fluorfenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridinil]-6-(2-f úri I )-ni köti non itril
A következő 147-175. példák szerinti vegyületeket a fent említett 103. példában ismertetettel azonos módon vagy azzal analóg eljárással állítjuk elő.
147. példa
6-Amino-2-(2-furil)-6’-(3-fenilpropoxi)-[3,3']bipiridinil-5-karbonitril
148. példa
Etil-4-(6'-amino-5'-ciano-2'-(2-furil)-[3,3']bipiridinil-6-iloxi)-butirát
149. példa 6-Amino-6’-(3-cianopropoxi)-2-(2-furil)-[3,3']bipiridinil5-karbonitri I
150. példa
6-Amino-6'-ciklobutilmetoxi-2-(2-furil)-[3,3']bipiridini I5-karbonitri I
151. példa 6-Amino-2-(2-furil)-6'-(4,4,4-trifluorbutoxi)-[3,3']bipiridinil-5-karbonitril
152. példa
6-Amino-2-(2-furil)-6'-(3,4>4-trifluor-3-buteniloxi)[3,3']bipiridini l-5-karbonitril
153. példa
6-Amino-2-(2-furil)-6,-(3,3,3-trifluorpropoxi)-[3,3’]bipiri15 dinil-5-karbonitril
154. példa 6-Amino-6’-butoxi-2-(2-furil)-[3,3']bipiridinil-5-karbonitril
55. példa
6-Amino-2-(2-furil)-6'-heptiloxi-[3,3']bipiridinil-5-karbonitril 156. példa 6-Amino-2-(2-furil)-6,-(3-metilbutoxi)-[3,3’]bipiridinil-5-karbonitril
157. példa
6'-Alliloxi-6-amino-2-(2-furil)-[3,3']bipjridinil-5-karbonitri I
158. példa
6-Amino-6'-(3-buteniloxi)-2-(2-furil)-[3,3']bipiridinil-5-karbonitril
159. példa
6-Amino-2-(2-furil)-6'-(4-penteniloxi)-[3,3’]bipiridinil-5-karbonitril
160. példa
6-Amino-2-(2-furil)-6'-(3-hidroxipropoxi)-[3,3,]bipiridinil-5-karbonitril
161. példa
6-Amino-6’-(2,3-dihidroxipropoxi)-2-(2-furil)-[3,3,]-bipiridinil-5-karbonitril
162. példa
6-Amino-6'-(3-fluorpropoxi)-2-(2-furil)-[3,3’]bipiridinil-5-karbonitril
163. példa
6-Amino-6'-(3-kl0rpropoxi)-2-(2-furil)-[3,3']bipiridinil-5-karbonitril
164. példa
6-Amino-6'-(4-klórbutoxi)-2-(2-furil)-[3,3']bipiridinil·5-karbonitril
165. példa
6-Amino-6'-(5-klórpentiloxi)-2-(2-furil)-[3,3']-bipiridinil-5-karbonitril
166. példa
6-Amino-6'-ciklohexlloxi-2-(2-furil)-[3,3']bipiridinil-5-karbonitril
167. példa
6-Amino-2-(2-furil)-6'-(2-tetrahidropiraniloxi)-[3,3']bipiridinil-5-karbonitri I
168. példa
6-Amino-2-(2-furil)-6'-(2-propiniloxi)-[3,3']bípiridinil-5karbonitril
169. példa
6-Amino-6'-(2-butiniloxi)-2-(2-furil)-[3,3’]bipiridinil-5karbonitril
170. példa
6-Amino-2-(2-furil)-6'-(3-trimetilszilanil-2-propiniloxi)[3,3']bipiridinil-5-karbonitril
171. példa
6-Amino-6’-(6,7-dimetoxi-2-oxo-2H-kromén-4-ilmetoxi)-2-(2-furil)-[3,3']bipiridinil-5-karbonitril
172. példa
6-Amino-6'-[4-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2-izoindolil)butoxi]-2-(2-furil)-[3,3']bipiridinil-5-karbonitril
173. példa
6-Amino-2-(2-furil)-6'-[2-(1H-3-indolil)-etoxi]-[3,3']bipiridinil-5-karbonitril
174. példa
6-Amino-2-(2-furil)-6'-(2-oxopropil)-[3,3']bipiridinil-5-karbonitril
175. példa
6-Amino-2-(2-furil)-6'-[2-[4-(tnfluormetil)-fenil]-etoxi]-[3,3']bipiridinil-5-karbonitril
176. példa
2-Amino-4,6-di-(3-fluorfenil)-5-(4-metoxi-3-piridil)-3-piridinkarbonitril (E176 vegyület)
A cím szerinti vegyületet a 6-9. referenciapéldákban és a 3. példában ismertetettel azonos eljárásokkal vagy azokkal analóg eljárásokkal állítjuk elő.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 3,81 (3H, s), 5,43 (2H, széles s), 6,41-6,46 (1H, m), 6,79-6,83 (1H, m), 6,88-7,04 (6H, m), 7,17 (1H, dt, J=2,4, 5,9 Hz), 7,29 (1H, dt, J=2,4, 5,9 Hz), 7,53-7,57 (1H, m).
177. példa
2-Ami no-4,6-di(3-fluorfenil)-5-(6-oxo-1,6-dihidro-3-piridil)-nikotinonitril-hidrobromid (E177 vegyület)
A cím szerinti vegyületet a 4. példában ismertetettel azonos eljárással vagy azzal analóg eljárással állítjuk elő.
’H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 6,01 (1H, d, J = 9,4 Hz), 6,86 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,93 (1H, dd, J=2,4, 9,4 Hz), 7,04-7,24 (6H, m), 7,32-7,39 (1H, m), 7,40-7,47 (1H, m).
178. példa
2-Ami no-6-(2-furil )-4-izopropoxi-5-(4-metoxi-3-piridil)-3-piridinkarbonitril (E178 vegyület)
6-(2-furil)-4-izopropoxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridin-karbonitril alkalmazásával a cím szerinti vegyületet a 7-9. referenciapéldákban és a 3. példában ismertetettel azonos eljárással vagy azzal analóg eljárással állítjuk elő.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,12 (6H, d, J = 8,1 Hz), 3,98 (3H, s), 4,58-4,65 (1H, m), 5,44 (2H, széles s), 5,97 (1H, d, J = 3, 3 Hz), 6,29 (1H, dd, J=1,8, 3,3 Hz), 6,81 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,37-7,43 (2H, m), 7,96 (1H, d, J = 1,8 Hz),
-100-
179. példa
2-Amino-6-(2-furil)-4-hidroxi-5-(6-oxo-1 .e-dihidro-Spiridinilj-nikotinonitril-hidrobromid (E179 vegyület) 2-amino-6-(2-furil)-4-izopropoxi-5-(4-metoxi-3piridil)-3-piridinkarbonitril alkalmazásával a cím szerinti vegyületet a 4. példában ismertetettel azonos eljárással vagy azzal analóg eljárással állítjuk elő.
1H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm: 6,20 (1H, d, J = 3,7 Hz), 6,31 (1H, d, J=9,3 Hz), 6,61 (1H, dd, J = 1,5, 3,7 Hz), 7,01 (2H, széles s), 7,08 (1H, dd, J=2,4, 9,3 Hz), 7,12 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,92 (1H, d, J = 1,5 Hz), 10,79 (1H, széles s).
180. példa
2-Amino-6-(3-fluorfenil)-4-izopropoxi-5-(4-metoxi-3-piridil)-3-piridinkarbonitril (E180 vegyület)
A cím szerinti vegyületet a 14-16. példákban, a 7-9. referenciapéldákban és a 3. példában ismertetettekkel azonos eljárással vagy azokkal analóg eljárással állítjuk elő.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,13 (6H, d, J=8,1 Hz), 3,95 (3H, s), 4,44-4,58 (1H, m), 5,28 (2H, széles s), 6,66 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,89-7,01 (3H, m), 7,16 (1H, dt, J = 5,9, 8,0 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 1,6, 8,6 Hz), 7,79-7,81 (1H, m).
181. példa
2-Ami no-6-( 3-f luorfenil )-4-hidroxi-5-(6-oxo-1,6-dihidro-3-piridinil)-nikotinonitril-hidrobromid (E181 vegyület) 2-Amino-6-(3-fluor-fenil)-4-izopropoxi-5-(4-metoxi-3-piridil)-3-piridin-karbonitril alkalmazásával a cím szerinti vegyületet a 4. példában ismertetettel azonos eljárással vagy azzal analóg eljárással állítjuk elő.
1H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm: 6,10 (1H, d, J = 9,6 Hz), 6,75-6,80 (1H, m), 6,89-6,93 (1H, m), 6,99 (1H, dd, J = 2,7,
-101 9,6 Hz), 7,12 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,22-7,29 (2H, m), 7,41-7,48 (1 H, m), 10,95 (1 H, s).
182. példa
2-Ami no-6-(3-fl uorfenil )-5-(4-metoxi-3-piridil)-3-piridinkarbonitril (E182 vegyület)
A cím szerinti vegyületet a 7-9. referenciapéldákban és a 3. példában ismertetettel azonos eljárással vagy azzal analóg eljárásokkal állítjuk elő.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 3,82 (3H, s), 6,71 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,99-7,04 (1H, m), 7,08-7,20 (4H, m), 7,28-7,35 (1H, m), 7,36 (1H, dd, J=2,5, 8,4 Hz), 7,95 (1H, d, J=2,5 Hz), 8,01 (1H, s); MS m/e (ESI) 321 (MH + ).
183. példa
2-Ami no-6-(3-fl uorfenil )-5-(6-oxo-1,6-dih idro-3-piridi nil)-nikotinonitril (E183 vegyület)
2-Ami no-6-(3-fluor-fenil)-5-(4-metoxi-3-piridil)-3-piridin-karbonitril alkalmazásával a cím szerinti vegyületet a 4. példában ismertetettel azonos eljárással vagy azzal analóg eljárással állítjuk elő.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 6,15 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,94-7,02 (1H, m), 7,04-7,28 (6H, m), 7,34-7,44 (1H, m), 7,97 (1H, s); MS m/e (ESI) 307 (MH+).
184. példa
2-Ami no-6-(3-fl uorfenil )-5-(6-oxo-1,6-di hid ro-3-piridi nil )-nikotinonitril (E184 vegyület)
A cím szerinti vegyületet az 1-4. referenciapéldákban és az 1. példában ismertetettekkel azonos eljárással vagy azzal analóg eljárással állítjuk elő.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,30 (6H, s), 6,78 (2H, s), 7,01 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,10-7,16 (1H, m), 7,17-7,23
-102(1H, m), 7,26 (2H, s), 7,29-7,35 (1H, m), 8,03 (1H, s); MS m/e (ESI) 319 (MH+).
A fenti 1-8., 10-76., 78., 79., 81-102., 105-175. példák szerinti cím vegyületek szerkezeti képleteit az (E/l) általános kép5 let mutatja.
1. táblázat
A példa sorszáma a b c d
1 <-CN 5-C
2 ^-CN u.
3 ^-CN > O— ocHa
4 <-CN ^NH
5 ^-CN ^CH,
6 ^-CN S-H CH,
7 £-cn ^CH, u. ö
8 ^-CN S-H 7-0=° ^-N CH, iJ0lf
-1032. táblázat (E/ll) vegyületek
A példa sorszáma R' MS m/e (ESI, MH+)
10. 2-furil 366
1 1. 4-cianofenil 401
12. :enil 262
13. 4-metilfenil 276
14. 3-metilfenil 276
15. 2-metilfenil 276
16. 4-metoxifenil 292
17. 3-metoxifenil 292
18. 2,4-dimetoxifenil 322
19. 3,4-dimetoxifenil 322
20. 3,4,5-trimetoxifenil 352
21. 3,4-metiléndioxifenil 306
22. 4-benziloxifenil 368
23. 3-benziloxifenil 368
24. 4-fenoxifeni I 354
25. 3-etoxifenil 306
26. 4-trifluormetoxifenil 346
27. 3-triflurmetoxifenil 346
28. 4-dimetil-aminofenil 305
29. 4-tiometilfenil 308
30. 4-fluorfenil 280
31. 3-fluorfenil 280
32. 2-fluorfenil 280
33. 2,4-difluorfenil 298
34. 2,3,4,5-pentafluorfenil 352
-104-
A példa sorszáma R' MS m/e (ESI, MH + )
35. 4-tr if I u orm et i If e n i I 330
36. 3-trif I u o rm et i If e η i I 330
37. 2-trifluorometilfenil 330
38. 3,5-bisz(trifluormetilfenil) 398
39. 4-nitrofenil 307
40. 3-nitrofenil 307
41. 3-nitro-4-metilfenil 321
42. 2-f I uor-4-bife n i I i I 356
43. 4-metánszulfonilfenil 340
44. 4-metánszulfinilfenil 324
45. 4-b if e n i I i I 338
46. 3-bif en i I i I 338
47. 3-cianofenil 287
48. 4-acetilfenil 304
49. 3-acetilfenil 304
50. 2-acetilfenil 304
51. 3-formilfenil 290
52. 2-formilfenil 290
53. 3-klórfenil 296
54. 2-klórfenil 296
55. 2,4-d i k I ó rf en i I 330
56. 3,4-d i k I ó rf en i I 330
57. 3,5-d i ki ó rf e n i I 330
58. 4-terc-butilfenil 318
59. 1 -naftil 312
60. 2-nafti I 312
61. 2-benzofuranil 302
62. 4-dibenzofuranil 352
-105-
A példa sorszáma R' MS m/e (ESI, MH+)
63. 3-furil 252
64. 2-tienil 268
65. 3-t i e n i I 268
66. 5-metil-2-tienil 282
67. 4-metil-2-tienil 282
68. 5-acetil-2-tienil 310
69. 2-formil-3-tienil 296
70. 3-formil-2-tienil 296
71. 5-kl ór-2-tien i I 302
72. 2-benzotiofenil 318
73. 3-benzotiofenil 318
74. 3-p i ridi I 263
75. 2-piridil 263
76. 4-v i n i Ifen i I 288
3. táblázat (E/lll) vegyületek
A példa sorszáma R R' MS m/e (ESI, MH+)
7 8 ^NH 298 (ESI)
7 9 310 (FAB)
-1064. táblázat (E/IV) vegyületek
A példa sorszáma R R’ R R’ MS m/e (ESI, MH+)
Example No. R’ R” R”’ MS ®/e(MH‘)
8 1 ί“Ό H H 309 (FAB)
8 2 |—G 7=o NH ^OH H 341 (ESI)
8 3 I— H 337 (ESI)
8 4 NH Me Me 325 (ESI)
8 5 H0=° Et H 379 (ESI)
8 6 i 0=° Et F H 371 (ESI)
8 7 | R )=O N Et I—<3 H 365 (ESI)
8 8 iQ° Et ^N-Et Et' H 438 (ESI)
8 9 -C ^-N Et Me H 339 (ESI)
9 0 ι O=° Et Ph H 401 (ESI)
9 1 i Οθ Et j \ H 365 (ESI)
9 2 í o Et Υ-ΝΗ2 0 H 382 (ESI)
9 3 ηΓ>° Et — H 381 (ESI)
9 4 OO° N Et Yn H 420 (ESI)
9 5 1-0=° Et O H 450 (ESI)
9 6 1 <>° V N Et \~N \ X) H 416 (ESI)
9 7 1 Et b H 416 (ESI)
9 8 i 0=° ^-N Et H 430 (ESI)
9 9 1 A / ° ^-N Et H 430 (ESI)
10 0 i—C /=° N Et H 363 (ESI)
10 1 ] O=° N Et \>H H 383 (ESI)
10 2 | C^^O Et Et H 353 (ESI)
-1085. táblázat (E/V) vegyületek
A példa sorszáma R MS m/e (ESI, MH+)
10 5 (CHjJaPh 397____________
10 6 (CH2)3C00Et 393
1 0 7 (CHP3CN 346
1 0 8 (CH,),C-C4H7 347
10 9 (CH2)3CF3 389
110 (CH2)2CF=CF2 387
1 1 1 (ch2)2cf3 375
1 1 2 335
1 1 3 377
1 1 4 349
1 1 5 319
1 1 6 333
117 347
118 A^OH 337
1 1 9 KY^OH OH 353
12 0 339
12 1 355
12 2 369
1 2 3 383
1 2 4 375
1 2 5 .A) _________1 377
-109-
1 2 6 no 369
1 2 7 332
1 2 8 317
1 2 9 331
1 3 0 SÍMe3 389
13 1 OMe J^OMe 0 497
13 2 °v^C=/> O 480
13 3 H Ns 422
134 335
13 5 0 465
13 6 0 355
13 7 !^G^cn 380
13 8 1 — 381
1 3 9 CYM® 369
1 4 0 369
-110-
1 4 1 | —OMe 385
1 4 2 OMe 385
1 4 3 MeO 380
14 4 373
1 4 5 F 373
14 6 i-b 373
6. táblázat (E/VI) vegyületek
A példa sorszáma R MS m/e (ESI, MH*)
1 4 7 WjPh 397
1 4 8 (CHQjCOOEt 393
1 4 9 (chPjCn 346
15 0 (CH,)sc-C4Ht 347
1 5 1 (ch^cf. 389
1 5 2 (CHÍ)1CF=CFJ 387
1 5 3 W.CF, 375
15 4 335
1 5 5 377
15 6 349
1 5 7 319
15 8 333
15 9 347
16 0 337
1 6 1 YY^OH OH 353
1 6 2 339
1 6 3 355
16 4 369
1 6 5 ’____________________[ 383
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazhatók adenozin-receptor (A,-, A2a-, A2b- vagy A3-receptor) antagonistákként, különösen A2B-receptor antagonistákként. Az alábbiakban a találmány szerinti vegyületek gyógyszerként! alkalmazhatóságát bemutató teszt példákat mutatjuk be.
1. tesztpélda
Az adenozin-Ai-receptorhoz való kötődési képesség mérése
Humán adenozin-Ai-receptor cDNS-t expresszálunk feleslegben CH0K1 sejtekben és ezen membrán mintát 66,7 gg/ml 30 protein koncentrációban 20 mM koncentrációjú, pH=7,4 kémhatású HEPES pufferhez (10 mM MgCI2, 100 mM NaCI) adjuk és
-112szuszpendáljuk abban. Ezen membrán minta szuszpenzió 0,45 ml térfogatához 0,025 ml 60 nM trícium jelzéssel ellátott klór-ciklopentil-adenozint (3H-CCPA, NEN Ltd.) és 0,025 ml tesztvegyületet adunk. Ezt az elegyet 30°C hőmérsékleten 120 per5 cig állni hagyjuk, szívatás mellett üvegszálas szűrön (GF/B, Whatman) gyorsan szűrjük, és azonnal 2x5 ml 50 mM vízzel hűtött trisz-HCI pufferrel mossuk. Ezután az üvegszálas szűrőt egy ampullába helyezzük át, szcintiIlátórt adunk hozzá, és a radioaktivitást a szűrön folyadék szcinti11ációs számláló alkal10 mazásával mérjük. A 3H-CCPA-nak az Ατ-receptorhoz való kötődésének a tesztvegyület általi gátlását az alábbi képlet alkalmazásával határozzuk meg, és ebből a gátlásból az 50%-os gátlási koncentrációt (IC50) a következő egyenlet szerint számítjuk:
Gátlás (%)= [ 1 - { kötődés a tesztvegyület jelenlétében - nem specifikus kötődés)/(összes kötődés - nem specifikus kötődés) } ] x1 00.
A fenti képletben az összes kötődés jelentése 3H-CCPA-kötött radioaktivitás a tesztvegyület jelenlétében, a nem spe20 cifikus kötődés jelentése 3H-CCPA-kötődés radioaktivitása 100 μΜ RPIA ([ R)-[ 1 -metil-2-feniletil ] -adenozin) jelenlétében, és a kötődés a tesztvegyület jelenlétében jelentése 3H-CCPA-kötött radioaktivitás előre meghatározott koncentrációban jelenlévő tesztvegyület jelenlétében. A gátlási állandót (Ki-érték) a táb25 lázatban a Cheng-Prusoff képletből határozzuk meg.
2. tesztpélda
Az adenozin-A2a-receptorhoz való kötődési képesség mérése
Az adenozin-A2-receptorhoz való kötődés gátlására vonat30 kozó kísérletet olyan membrán minta (Receptor Biology Inc.) alkalmazásával hajtjuk végre, ahol egy adenozin-A2a-receptor
-113cDNS-t feleslegben expresszálunk. Ezen membrán mintát 22,2 μς/ml protein koncentrációban 20 mM koncentrációjú, pH = 7,4 kémhatású HEPES-pufferhez (10 mM MgCI2 és 100 mM NaCI) adjuk, és szuszpendáljuk abban. Ezen membrán minta 0,45 ml térfogatához 0,025 ml 500 nM trícium-jelzéssel ellátott 2-p-[2-(karboxietil ] -fenetil-amino-5'-N-etilkarboxiamid-adenozint (3H-CGS21680, NEN) és 0,025 ml tesztvegyületet adunk. Ezt az elegyet 25°C hőmérsékleten 90 percig állni hagyjuk, szívatás mellett, üvegszálas szűrőn keresztül (GF/b, Whatman) gyorsan szűrjük és azonnal 5 ml 50 mM koncentrációjú vízzel hűtött trisz-HCI pufferrel kétszer mossuk. Ezután az üvegszálas szűrőt ampullába helyezzük, szcintiIlátórt adunk hozzá és a radioaktivitást a szűrőn folyadékszcintillációs számláló alkalmazásával mérjük. A 3H-CGS21680 A2a-receptorhoz való kötődésének tesztvegyület általi gátlását az alábbi képlet alkalmazásával határozzuk meg, és ebből a gátlásból az 50%-os gátlási koncentrációt (IC5o) számítjuk.
Gátlás (%)= [ 1 - { kötődés a tesztvegyület jelenlétében - nem specifikus kötődés)/(összes kötődés - nem specifikus kötődés) } ] x100.
Ehelyütt az összes kötődés jelentése 3H-CGS21680-kötött radioaktivitás a tesztvegyület jelenlétében, a nem-specifikus kötődés jelentése 3H-CGS21680-kötött radioaktivitás 100 μΜ RPIA jelenlétében; és a tesztvegyület jelenlétében való kötődés jelentése 3H-CGS21680-kötött radioaktivitás előre meghatározott koncentrációban lévő tesztvegyület jelenlétében. A gátlási állandót (Ki-érték) a táblázatban a Cheng-Prusoff képlettel határozzuk meg.
3. tesztpélda
A NECA által serkentett cAMP-termelés gátlása adenozin-A2b-receptor expresszáló sejtekben
-114Azon CHOK1 sejteket, amelyek humán adenozin-A2b-receptort feleslegben expresszálnak, 1,5x105 sejt/üreg sűrűségben 24-üregű tálcára helyezzük, egy éjszakán át tenyésztjük és a kísérletben felhasználjuk. A tesztvegyületnek a képződött cAMP mennyiségére gyakorolt gátló hatásának mértékét 30 nM 5'-N-etilkarboxiamid-adenozinnal (NECA, Sigma) történő serkentés útján az A2b-receptorra való affinitás tekintetében mérjük. Ennek megfelelően a kapcsolódó sejteket kétszer 2 ml/üreg Krebs-Ringer pufferoldattal (0,1% BSA-t tartalmaz, pH = 7,4) kétszer mossuk, és 30 percig 0,5 ml/üreg térfogatban előinkubáljuk. Ezután NECA-t és a tesztvegyületet tartalmazó elegyoldatot 0,1 ml/üreg térfogatban, foszfodiészteráz inhibitor Ro-20-1724 (RBI terméke) jelenlétében hozzáadjuk. 15 perc előinkubálás után a reakciót 0,1 N HCI üregenként 300 μΙ térfogatban történő hozzáadásával leállítjuk. Az intracelluláris cAMP mérését az Amersham által rendelkezésre bocsátott cAMP enzim immun vizsgálati készlet alkalmazásával hajtjuk végre. A NECA által serkentett cAMP-termelés tesztvegyület általi gátlását a következő egyenlet alkalmazásával határozzuk meg: Gátlás (%)= [ 1 -{(a cAMP mennyisége NECA és a tesztvegyület együttes jelenlétekor - a cAMP mennyisége csak a Krebs-Ringer pufferoldat jelenlétében)/(a cAMP mennyisége csak NECA-val való serkentés után - a cAMP mennyisége csak a Krebs-Ringer pufferoldat jelenlétében)} ] x 100.
A találmány szerinti vegyületnek a kötődési vagy adenozin-receptor-gátlási képességét a következőkben mutatjuk be.
-1157. táblázat
Teszt vegyület Ki (nM) Ai Ki (nM) A2a IC50 (nM) A2b
1. példa 990 23 2,7
2. példa 66 22 3,7
5. példa 400 7 6,5
A találmány szerinti vegyületek vagy azok sói adenozinreceptorra kiváló gátló aktivitást mutatnak.
4. tesztpélda
Defekáció-elősegítő hatás mérése
Az adenozin-A2b-receptor gátló vegyület, annak sója, hidrátja vagy az azt tartalmazó gyógyászati készítmény defekációt elősegítő hatását (amelyet annak az 1. tesztpéldából az adenozin-receptorhoz való kötődési képességének és gátlási képességének mérésével azonosítottunk) a következő eljárás alapján határozzuk meg. Ennek megfelelően SD IGS patkányokat (6 hetes életkorúak, Charles River-ből) ketrecekbe helyezzük (3 á 11 at/ket rec), és előzetesen tetszés szerinti táplálékot és vizet kapnak, és 1 hétig tartjuk azokat. Ezután vizet felszívó lapot helyezünk valamennyi ketrec alá, és az állatokat koplaltatjuk, de a kísérlet során tetszés szerinti mennyiségű vizet adunk nekik. 1,5 órával a fekális pelleteket összegyűjtjük valamennyi ketrecből, és abnormalitás szempontjából vizsgáljuk a kísérlet előtt. A 0,5 vegyes% metil-cellulózban (MC) szuszpendált vagy feloldott vegyületet orálisan adjuk 5 mg/kg dózisban. Másrészről 0,5 vegyes% MC-t önmagában adunk orálisan a kontroll csoportnak. A vegyület beadása után a patkányokat a ketrecbe visszahelyezzük, új vizet felszívó lappal látjuk el a ketreceket, és a beadás után 90 perccel a vizet felszívó lapon
-116a fekális pelleteket valamennyi ketrecből összegyűjtjük és a külső megjelenést vizsgáljuk, majd megszámláljuk és lemérjük azokat. A fekális pelletek számát ketrecenként fejezzük ki. A fekális pelletek összegyűjtése után a vizet felszívó lapot le5 mérjük és a tömegét vizet felszívó lap kezdeti tömegének a kísérlet utáni tömegből történő levonásával meghatározzuk, amelyet a vizelet térfogataként tekintünk.
8. táblázat
Példa sorszáma A fekális pelletek száma
Kontroll - 0,50 ± 0,29
1. 1 mg/kg 3 mg/kg 1 0 mg/kg 1,75±1,03 7,25+1,65 22,25±2,93
2. 1 mg/kg 10 mg/kg 7,80±0,20 18,00±1,30
5. 1 mg/kg 3 mg/kg 7,00+1,23 14,25±3,38
A találmány szerinti vegyület vagy annak sója kiváló defekáció elősegítő hatást mutat.

Claims (39)

  1. -117Szabadalmi igénypontok
    1. A (I) általános képletű vegyületek vagy azok sója, ahol a képletben
    R1 jelentése cianocsoport, karboxilcsoport vagy egy adott esetben helyettesített karbamoilcsoport,
    R2 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, adott esetben helyettesített 1-6 szénatomos alkoxicsoport, adott esetben helyettesített 6-14 szénatomos aromás szénhidrogén gyűrűs csoport vagy adott esetben helyettesített 5-14-tagú aromás heterociklusos csoport, és
    R3 és R4 jelentése azonos vagy egymástól különböző és mindegyikük jelentése 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkenilcsoport, 6-14 szénatomos aromás szénhidrogén gyűrűs csoport, 5-14-tagú nemaromás heterociklusos csoport vagy 5-14-tagú aromás heterociklusos csoport, amely egy szubsztituens csoportot tartalmazhat, kivéve azokat a vegyületeket, ahol (1) R1 jelentése cianocsoport, R2 jelentése 4-bróm-2-tienil-csoport, R3 jelentése 3,4-dimetoxifenilcsoport és R4 jelentése 2-tienilcsoport, (2) R1 jelentése cianocsoport, R2 jelentése hidrogénatom és R3 és R4 jelentése egyaránt fenilcsoport, (3) R1 jelentése cianocsoport, R2 jelentése 4-klórfenilcsoport, R3 jelentése fenilcsoport és R4 jelentése 4-(3,4-diklórfenil)-1-oxo-2(1 H)-ftalazinilcsoport, (4) R1 jelentése cianocsoport, R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése 4-piridil-csoport és R4 jelentése 1-piperazinil-csoport, (5) R1 jelentése cianocsoport, R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése 4-piridil-csoport és R4 jelentése 1-piridil-csoport, (6) R1 jelentése cianocsoport, R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése 4-piridil-csoport és R4 jelentése 4-difeniImetiI-1 -piperazinil-csoport, (7) R1 jelentése cianocsoport, R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése 4-piridiI-csoport és R4 jelentése 4-morfolinil-csoport, (8) R1 jelentése
    -118cianocsoport, R2 jelentése 4-metilfenil-csoport és R3 és R4 jelentése egyaránt fenilcsoport, és (9) R1 jelentése cianocsoport, és R2, R3 és R4 jelentése egyaránt fenilcsoport.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek vagy azok sója, ahol 5 a képletben R1 jelentése cianocsoport.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek vagy azok sója, ahol a képletben R1 jelentése a (1/1) általános képletű karbamoilcsoport, ahol a képletben R5 és R6 jelentése azonos vagy egymástól különböző, és mindegyikük jelentése hidrogénatom, 10 adott esetben helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, adott esetben helyettesített 2-6 szénatomos alkenilcsoport, adott esetben helyettesített 2-6 szénatomos alkinilcsoport, adott esetben helyettesített 6-14 szénatomos aromás szénhidrogén gyűrűs csoport, vagy egy adott esetben helyettesített 5-14-tagú 15 aromás heterociklusos csoport.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek vagy azok sója, ahol a képletben R2 jelentése 6-14 szénatomos aromás szénhidrogén gyűrűs csoport, vagy 5-14-tagú aromás heterociklusos csoport, amelyek mindegyike szubsztituens csoportot tartal20 mazhat.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti vegyületek vagy azok sója, ahol a képletben R2 jelentése fenilcsoport, naftilcsoport, piridilcsoport, tienilcsoport vagy furilcsoport, amelyek mindegyike szubsztituens csoportot tartalmazhat.
    25
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti vegyületek vagy azok sója, ahol
    R2 jelentése fenilcsoport, amely egy halogénatommal lehet helyettesítve.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti vegyületek vagy azok sója, ahol a képletben R2 jelentése hidrogénatom.
    30
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti vegyületek vagy azok sója, ahol a képletben R3 és R4 jelentése azonosak vagy egymástól különbözőek, és mindegyikük jelentése 6-14 szénatomos aromás
    -119szénhidrogén gyűrűs csoport vagy 5-14-tagú aromás heterociklusos csoport, amelyek mindegyike egy szubsztituens csoportot tartalmazhat.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti vegyületek vagy azok sója, ahol a képletben R3 és R4 jelentése azonos vagy egymástól különböző, és mindegyikük jelentése fenilcsoport, pirrolilcsoport, piridinilcsoport, piridazinilcsoport, pirimidinilcsoport, pirazinilcsoport, tienilcsoport, tiazolilcsoport, furilcsoport, naftilcsoport, kinolinilcsoport, izokinolinilcsoport, ftalazinilcsoport, naftiridiηiIcsoport, indolilcsoport vagy izoindolilcsoport, amelyek mindegyike egy szubsztituens csoportot tartalmazhat.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti vegyületek vagy azok sója, ahol a képletben R3 és R4 jelentése egyaránt fenilcsoport, piridilcsoport, tienilcsoport vagy furilcsoport, amelyek mindegyike egy szubsztituens csoportot tartalmazhat.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti vegyületek vagy azok sója, ahol a képletben R3 és/vagy R4 jelentése 5-14-tagú nemaromás heterociklusos csoport, 6-14 szénatomos aromás szénhidrogén gyűrűs csoport vagy 5-14-tagú aromás heterociklusos csoport, amelyek mindegyike az (a) szubsztituens csoportból kiválasztott legalább egy csoporttal lehet helyettesítve, ahol az (a) szubsztituens csoport a következőket tartalmazza: (1) hidroxilcsoport, (2) halogénatom, (3) cianocsoport, (4) nitrocsoport, (5) 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy 2-6 szénatomos a I k i n i I csoport, amelyek mindegyike a következők közül legalább egy csoporttal helyettesítve lehet: (i) hidroxilcsoport, (ii) nitrilcsoport, (iii) halogénatom, (iv) 1-6 szénatomos alkil-amino-csoport, (v) di-(1-6 szénatomos alkil)-amino-csoport, (vi) 2-6 szénatomos alkenil-amino-csoport, (vii) di-(2-6 szénatomos alkenil)-amino-csoport, (viii) 2-6 szénatomos alkinil-amino-csoport, (ix) di-(2-6 szénatomos alkinil)-amino-csoport, (x) N-(1-6 szénatomos a I ki I)-N-(2-6 szénatomos
    -120alkenil)-amino-csoport, (xi) N-(1-6 szénatomos a I ki I)-N-(2-6 szénatomos alkinil)-amino-csoport, (xii) N-(2-6 szénatomos alkenil)-N-(2-6 szénatomos alkinil)-amino-csoport, (xiii) aralkiloxicsoport, (xiv) TBDMS-oxi-csoport, (xv) 1-6 szénatomos alkilszulfonil-amino-csoport, (xvi) 1-6 szénatomos alkilkarboniloxi-csoport, (xvii) 2-6 szénatomos alkenilkarboniloxi-csoport, (xviii) 2-6 szénatomos alkinil-karboniloxi-csoport, (xix) N-(1-6 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport, (xx) N-(2-6 szénatomos alkenil)-karbamoil-csoport és (xxi) N-(1-6 szénatomos alkinil)-karbamoil-csoport, (6) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 2-6 szénatomos alkeniloxicsoport vagy 2-6 szénatomos alkiniloxicsoport, amelyek mindegyike helyettesítve lehet legalább egy csoporttal a következők közül: (i) 1-6 szénatomos alkil-amino-csoport, (ii) arlalkiloxicsoport és (iii) hidroxilcsoport, (7) 1-6 szénatomos alkiltiocsoport, 2-6 szénatomos alkeniltio-csoport vagy 2-6 szénatomos alkiniltiocsoport, amelyek mindegyike helyettesítve lehet legalább egy csoporttal a következők közül: (i) hidroxilcsoport, (ii) nitrilcsoport, (iii) halogénatom, (iv) 1-6 szénatomos alki l-amino-csoport, (v) aralkiloxicsoport, (vi) TBDMS-oxi-csoport, (vii) 1-6 szénatomos alkilszulfonil-amino-csoport, (viii) 1-6 szénatomos alkilkarboniloxi-csoport és (ix) 1-6 szénatomos alkilkarbamoil-csoport, (8) karbonilcsoport, amely a következők közül kiválasztott csoporttal helyettesített: (i) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (ii) aminocsoport, (iii) 1-6 szénatomos alkil-aminocsoport, (iv) di-(1-6 szénatomos alkil)-amino-csoport, (v) 2-6 szénatomos alkenil-aminocsoport, (vi) di(2-6 szénatomos alkenil)-amino-csoport, (vii) 2-6 szénatomos alkinil-amino-csoport, (vii) di-(2-6 szénatomos alkinil)-amino-csoport, (viii) N-(1-6 szénatomos alkil)-N-(2-6 szénatomos alkenil)-amino-csoport, (ix) N-(1-6 szénatomos a I k i I )-N - (2-6 szénatomos alkinil)-amino-csoport és (x) N-(2-6 szénatomos alkenil)-N-(2-6 szénatomos alkinil)-amino-csoport, (9) amino
    -121 csoport, amely egy vagy két csoporttal a következők közül helyettesítve lehet: (i) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (ii) 2-6 szénatomos alkenilcsoport, (iii) 2-6 szénatomos alkinilesöpört, (iv) 1-6 szénatomos alkilszulfonil-csoport, (v) 2-6 szénatomos alkenilszulfonilcsoport, (vi) 2-6 szénatomos alkinilszulfonil-csoport, (vii) 1-6 szénatomos alkilkarbonil-csoport, (viii) 2-6 szénatomos alkenilkarbonilcsoport és (ix) 2-6 szénatomos alkinilkarbonil-csoport, (10) 1-6 szénatomos alkilszulfonil-csoport, (11) 2-6 szénatomos alkenilszulfonilcsoport, (12) 2-6 szénatomos alkinilszulfonil-csoport, (13) 1-6 szénatomos alkilszulfinilcsoport, (14) 2-6 szénatomos alkenilszulfinil-csoport, (15) 2-6 szénatomos alkinilszulfonil-csoport, (16) formilcsoport, (17) 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport vagy 3-8 szénatomos cikloalkenilcsoport, amelyek mindegyike legalább egy csoporttal a következők közül helyettesítve lehet: (i) hidroxilcsoport, (ii) halogénatom, (iii) nitrilcsoport, (iv) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (v) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (vi) (1-6 szénatomos alkoxi)-(1-6 szénatomos alkil)-csoport és (vii) aralkilcsoport, (18) 5-14-tagú nemaromás heterociklusos csoport, amely legalább egy csoporttal a következők közül helyettesítve lehet: (i) hidroxilcsoport, (ii) halogénatom, (iii) nitrilcsoport, (iv) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (v) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (vi) (1-6 szénatomos alkoxi)-(1-6 szénatomos alkil)-csoport és (vii) aralkilcsoport, (19) 6-14 szénatomos aromás szénhidrogén gyűrűs csoport, amely legalább egy csoporttal a következők közül helyettesítve lehet: (i) hidroxilcsoport, (ii) halogénatom, (iii) nitrilcsoport, (iv) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (v) (1-6 szénatomos alkoxicsoport, (vi) (1-6 szénatomos alkoxi)-(1-6 szénatomos alkil)-csoport és (vii) aralkilcsoport, és (20) 5-14-tagú aromás heterociklusos csoport, amely legalább egy csoporttal a következők közül helyettesítve lehet: (i) hidroxilcsoport, (ii) halogénatom, (iii) nitrilcsoport, (iv) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (v)
    -1221-6 szénatomos alkoxicsoport, (vi) (1-6 szénatomos alkoxi)-(1-6 szénatomos alkil)-csoport és (vii) aralkilcsoport.
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti vegyületek vagy azok sója, ahol a képletben R3 és/vagy R4 jelentése fenilcsoport, piridilcsoport, tienilcsoport vagy furilcsoport, amelyek mindegyike helyettesítve lehet hidroxilcsoport, halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport és 1-6 szénatomos alkoxicsoport közül kiválasztott legalább egy csoporttal.
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti vegyületek vagy azok sója, ahol a képletben R3 vagy R4 jelentése 6-oxo-1,6-dihidropiridiIcsoport, amely egy szubsztituens csoportot tartalmazhat.
  14. 14. Az 1. igénypont szerinti (II) általános képletű vegyületek, ahol a képletben R1 jelentése cianocsoport, karboxilcsoport vagy adott esetben helyettesített karbamoilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, adott esetben helyettesített 1-6 szénatomos alkoxicsoport, adott esetben helyettesített 1-6 szénatomos alkiltiocsoport, adott esetben helyettesített 6-14 szénatomos aromás szénhidrogén gyűrűs csoport vagy adott esetben helyettesített 5-14-tagú aromás heterociklusos csoport, R7 jelentése a (b) szubsztituens csoport közül kiválasztott csoport, R8 jelentése 6-14 szénatomos aromás szénhidrogén gyűrűs csoport vagy 5-14-tagú aromás heterociklusos csoport, amely tartalmazhat egy szubsztituens csoportot, és az A-gyűrű jelentése nitrogéntartalmú 6-tagú gyűrű, amely 1-4 csoporttal helyettesítve lehet a következő, (b) szubsztituens csoportból: hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, nitrocsoport, cianocsoport, adott esetben helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, adott esetben helyettesített 2-6 szénatomos alkenilcsoport, adott esetben helyettesített 2-6 szénatomos alkinilcsoport, adott esetben helyettesített 1-6 szénatomos alkoxicsoport, adott esetben helyettesített 2-6 szénatomos alkeniloxi-csoport, adott esetben helyettesített 2-6 szénatomos alkiniloxicsoport,
    -123adott esetben helyettesített 1-6 szénatomos alkiltiocsoport, adott esetben helyettesített 2-6 szénatomos alkeniltiocsoport, adott esetben helyettesített 2-6 szénatomos alkiniltiocsoport, 2-7 szénatomos zsír-acilcsoport, adott esetben helyettesített karbamoilcsoport, arilacilcsoport, heteroaril-acil-csoport, adott esetben helyettesített aminocsoport, adott esetben helyettesített 1-6 szénatomos alkilszulfonil-csoport, adott esetben helyettesített 2-6 szénatomos alkenilszulfonil-csoport, adott esetben helyettesített 2-6 szénatomos alkinilszulfonil-csoport, adott esetben helyettesített 1-6 szénatomos alkilszulfinil-csoport, adott esetben helyettesített 2-6 szénatomos alkenilszulfinilcsoport, adott esetben helyettesített 2-6 szénatomos alkinilszulfinilcsoport, formilcsoport, adott esetben helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkenilcsoport, adott esetben helyettesített 5-14-tagú nem-aromás heterociklusos csoport, adott esetben helyettesített 6-14 szénatomos aromás szénhidrogén gyűrűs csoport és adott esetben helyettesített 5-14-tagú aromás heterociklusos csoport vagy azok sója.
  15. 15. A 14. igénypont szerinti vegyületek vagy azok sója, ahol a képletben R1 jelentése cianocsoport.
  16. 16. A 14. igénypont szerinti vegyületek vagy azok sója, ahol a képletben R1 jelentése karboxilcsoport.
  17. 17. A 14. igénypont szerinti vegyületek vagy azok sója, ahol a képletben R1 jelentése (1/1) általános képletű karbamoilcsoport, ahol a képletben R5 és R6 jelentése azonos a fentiekben meghatározottal.
  18. 18. A 14. igénypont szerinti vegyületek vagy azok sója, ahol a képletben R2 jelentése hidrogénatom.
  19. 19. A 14. igénypont szerinti vegyületek vagy azok sója, ahol a képletben R7 jelentése és az R7 csoporttól eltérő
    -124szubsztituens csoportok jelentése az A-gyűrűben a fent említett (a) szubsztituens csoportból kiválasztott csoport.
  20. 20. A 14. igénypont szerinti vegyületek vagy azok sója, ahol a képletben R7 jelentése hidrogénatom, adott esetben helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, adott esetben helyettesített 2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy adott esetben helyettesített 1-6 szénatomos alkoxicsoport.
  21. 21. A 14. igénypont szerinti vegyületek vagy azok sója, ahol a képletben R8 jelentése fenilcsoport, piridilcsoport, furilcsoport vagy tienilcsoport, amelyek mindegyike egy szubsztituens csoportot tartalmazhat.
  22. 22. A 14. igénypont szerinti vegyületek vagy azok sója, ahol a képletben R8 jelentése fenilcsoport, piridilcsoport, furilcsoport vagy tienilcsoport, amelyek mindegyike halogénatommal lehet helyettesítve.
  23. 23. Az 1. igénypont szerinti következő vegyületek;
    2-amino-6-(2-furil)-5-(4-piridil)-3-pirid inkabon itril, 2-amino-6-(3-fluorfenil)-5-(4-piridil)-3-piridinkarbonitril, 2-amino-6-(2-furil)-5-(4-metoxi-3-piridil)-3-pirid in karbon itril, 2-amino-6-(2-furil)-5-(6-oxo-1,6-dihidro-3-piridinil)-nikotinon itril, 2-amino-5-(1 -etil-6-oxo-1,6-d i h i d ro-3-p i ri di n i I )-6-( 2-f úri I )-n i kot i non itri 1, 2-amino-6-(2-furi 1)-5-( 1 -meti I-6-oxo-1,6-d ihidro-3-pi rí dini l)-ni köti non itril, 2-amino-6-(3-fluorfenil)-5-(6-oxo-1,6-dihidro-3-piridinil)-nikotinonitril és 2-amino-6-(3-fluorfeni 1)-5-(1 -metil-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridiniI)-nikotinonitriI vagy azok sója.
  24. 24. A (I) általános képletü vegyületeket - ahol a képletben R1 jelentése cianocsoport, karboxilcsoport vagy egy adott esetben helyettesített karbamoilcsoport,
    R2 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, adott esetben helyettesített 1-6 szénatomos alkoxicsoport, adott esetben helyettesített 6-14 szénatomos aromás szénhidrogén gyű
    -125rüs csoport vagy adott esetben helyettesített 5-14-tagú aromás heterociklusos csoport, és
    R3 és R4 jelentése azonos vagy egymástól különböző és mindegyikük jelentése 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkenilcsoport, 6-14 szénatomos aromás szénhidrogén gyűrűs csoport, 5-14-tagú nemaromás heterociklusos csoport vagy 5-14-tagú aromás heterociklusos csoport, amely egy szubsztituens csoportot tartalmazhat, kivéve azokat a vegyületeket, ahol (1) R1 jelentése cianocsoport, R2 jelentése 4-bróm-2-tienil-csoport, R3 jelentése 3,4-dimetoxifenilcsoport és R4 jelentése 2-tienilcsoport, (2) R1 jelentése cianocsoport, R2 jelentése hidrogénatom és R3 és R4 jelentése egyaránt fenilcsoport, (3) R1 jelentése cianocsoport, R2 jelentése 4-klórfenilcsoport, R3 jelentése fenilcsoport és R4 jelentése 4-(3,4-diklórfeniI)-1 -oxo-2(1 H)-ftalazinilcsoport, (4) R1 jelentése cianocsoport, R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése 4-piridil-csoport és R4 jelentése 1-piperazinil-csoport, (5) R1 jelentése cianocsoport, R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése 4-piridil-csoport és R4 jelentése 1-piridil-csoport, (6) R1 jelentése cianocsoport, R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése 4-piridil-csoport és R4 jelentése 4-difenilmetil-1 -piperaziniI-csoport, (7) R1 jelentése cianocsoport, R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése 4-piridil-csoport és R4 jelentése 4-morfolinil-csoport, (8) R1 jelentése cianocsoport, R2 jelentése 4-metiIfenil-csoport és R3 és R4 jelentése egyaránt fenilcsoport, és (9) R1 jelentése cianocsoport, és R2, R3 és R4 jelentése egyaránt fenilcsoport vagy azok gyógyászatilag elfogadható sóját és egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot tartalmazó gyógyászati készítmény.
    ··>.;· ··::<*CT
    -126-
  25. 25. A 24. igénypont szerinti, egy adenozin-receptorral öszszefüggö betegség kezelésére vagy megelőzésére szolgáló készítmény.
  26. 26. A 24. igénypont szerinti, adenozin-A2-receptorral öszszefüggő betegség kezelésére vagy megelőzésére szolgáló készítmény.
  27. 27. A 24. igénypont szerinti, egy adenozin-A2b-receptorral összefüggő betegség kezelésére vagy megelőzésére szolgáló készítmény.
  28. 28. A 24. igénypont szerinti adenozin-receptor antagonista készítmény.
  29. 29. A 24. igénypont szerinti adenozin-A2-receptor antagonista készítmény.
  30. 30. A 24. igénypont szerinti adenozin-A2b-receptor antagonista készítmény.
  31. 31. A 24. igénypont szerinti készítmény, amelyet defekáció elősegítésére alkalmazhatunk.
  32. 32. A 24. igénypont szerinti, szorulás kezelésére, megelőzésére vagy javítására szolgáló készítmény.
  33. 33. A 24. igénypont szerinti készítmény, ahol a szorulás funkcionális szorulás.
  34. 34. A 24. igénypont szerinti, irritációs bél szindróma, irritációs bél szindrómát kísérő szorulás, szervi szorulás, enteroparalitikus ileust kísérő szorulás, kongenitális emésztőrendszeri funkciózavart kísérő szorulás vagy ileust kísérő szorulás kezelésére szolgáló készítmény.
  35. 35. A 24. igénypont szerinti készítmény, amelyet a bélrendszer kiürítésére alkalmazunk az emésztőrendszer vizsgálatakor vagy operáció előtt és után.
  36. 36. A 24. igénypont szerinti, diabetes, diabetikus komplikációk, diabetikus retinopátia, elhízás vagy asztma kezelésére vagy megelőzésére szolgáló készítmény.
    -127-
  37. 37. A 24. igénypont szerinti, hipoglikémiás készítmény, csökkent glükóz tolerancia javítására szolgáló készítmény vagy inzulin érzékenységgel szembeni erősítő készítmény.
  38. 38. A 24. igénypont szerinti készítmény, amely vérnyomás5 csökkentő szer, diuretikum, terápiás hatóanyag osteoporosis ellen, Parkinson-kór ellenes hatóanyag, Alzheimer-kór elleni hatóanyag, gyulladásos bélbetegségekre terápiás hatóanyag vagy terápiás hatóanyag Crohn-betegségre.
  39. 39. Az 1. igénypont szerinti vegyületek vagy azok gyógyá10 szatilag elfogadható sója alkalmazása egy adenozin-receptorral összefüggő betegség kezelésére vagy megelőzésére szolgáló készítmény előállítására.
    A meghatalmazott:
    Danubia Szabadalmi és
    Védjegy Irada Kft.
    dr. Mo+nár István szabadalmi ügyvivőjelölt
HU0700086A 2000-08-11 2001-08-09 2-aminopyridine compounds, use thereof as drugs and pharmaceutical compositions containing them HUP0700086A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000245056 2000-08-11
PCT/JP2001/006870 WO2002014282A1 (en) 2000-08-11 2001-08-09 2-aminopyridine compounds and use thereof as drugs

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUP0700086A2 true HUP0700086A2 (en) 2007-05-29

Family

ID=18735647

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0700086A HUP0700086A2 (en) 2000-08-11 2001-08-09 2-aminopyridine compounds, use thereof as drugs and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (18)

Country Link
US (1) US6750232B2 (hu)
EP (1) EP1308441B1 (hu)
JP (1) JP4251868B2 (hu)
KR (1) KR100804111B1 (hu)
CN (1) CN1446202A (hu)
AT (1) ATE444752T1 (hu)
AU (2) AU7774101A (hu)
CA (1) CA2417846A1 (hu)
DE (1) DE60140126D1 (hu)
HU (1) HUP0700086A2 (hu)
IL (2) IL153995A0 (hu)
MX (1) MXPA03001136A (hu)
NO (1) NO325873B1 (hu)
NZ (1) NZ523998A (hu)
RU (1) RU2250898C2 (hu)
TW (1) TWI298064B (hu)
WO (1) WO2002014282A1 (hu)
ZA (1) ZA200300482B (hu)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI330183B (hu) * 2001-10-22 2010-09-11 Eisai R&D Man Co Ltd
KR20150080013A (ko) 2002-01-28 2015-07-08 교와 핫꼬 기린 가부시키가이샤 운동성 질환에 걸린 환자의 치료용 조성물
AU2002950853A0 (en) * 2002-08-19 2002-09-12 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminopyrimidine compound and pharmaceutical use thereof
US20040067955A1 (en) * 2002-09-06 2004-04-08 Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd. Pyridazinone compound and pharmaceutical use thereof
CA2543644A1 (en) * 2003-10-27 2005-05-06 Astellas Pharma Inc. Pyrazine derivatives and pharmaceutical use thereof
ES2241496B1 (es) * 2004-04-15 2006-12-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridina.
US7932275B2 (en) * 2004-10-29 2011-04-26 Merck, Sharp & Dohme Corp. 2-aminopyridine compounds useful as β-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
DE102004061288A1 (de) * 2004-12-14 2006-06-29 Schering Ag 3-Amino-Pyrazolo[3,4b]pyridine als Inhibitoren von Proteintyrosinkinasen, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
PT1928454E (pt) 2005-05-10 2014-12-04 Intermune Inc Derivativos da piridona para modulação do sistema de proteína quinase ativada pelo stress
WO2007011760A2 (en) * 2005-07-15 2007-01-25 Kalypsys, Inc. Inhibitors of mitotic kinesin
ES2270715B1 (es) * 2005-07-29 2008-04-01 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de pirazina.
ES2274712B1 (es) 2005-10-06 2008-03-01 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados imidazopiridina.
ES2273599B1 (es) 2005-10-14 2008-06-01 Universidad De Barcelona Compuestos para el tratamiento de la fibrilacion auricular.
EP1963302B1 (en) * 2005-12-05 2013-02-27 Pfizer Products Inc. Polymorphs of a c-met/hgfr inhibitor
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
US20080009623A1 (en) * 2006-07-06 2008-01-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pyrimidine compounds
ES2303776B1 (es) * 2006-12-29 2009-08-07 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 5-fenil-6-piridin-4-il-1,3-dihidro-2h-imidazo(4,5-b)piridin-2-ona utiles como antagonistas del receptor de adenosina a2b.
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
DE602008004794D1 (de) 2007-09-14 2011-03-10 Addex Pharmaceuticals Sa 1',3'-disubstituierte 4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2h,1'h-ä1,4'übipyridinyl-2'-one
EA014100B1 (ru) * 2008-02-21 2010-08-30 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валексфарм" Производные 2,4-диаминопиридина, фармацевтическая композиция, лекарственное средство на их основе для лечения или предупреждения заболеваний и нарушений, вызванных гиперактивацией nmda-рецепторов и/или в качестве стимуляторов когнитивных функций и способ лечения
EP2296653B1 (en) 2008-06-03 2016-01-27 Intermune, Inc. Compounds and methods for treating inflammatory and fibrotic disorders
CN102232074B (zh) 2008-11-28 2014-12-03 奥梅-杨森制药有限公司 作为代谢性谷氨酸盐受体调节剂的吲哚和苯并噁嗪衍生物
WO2010130422A1 (en) 2009-05-12 2010-11-18 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
AR076861A1 (es) 2009-05-12 2011-07-13 Addex Pharma Sa Derivados de 1,2,4-triazolo (4,3-a)piridina y su uso como moduladores alostericos positivos de los receptores de mglur2
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
CA2814998C (en) 2010-11-08 2019-10-29 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
US8993591B2 (en) 2010-11-08 2015-03-31 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a] pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2 receptors
ES2552455T3 (es) 2010-11-08 2015-11-30 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
BR112014031068A2 (pt) * 2012-06-12 2017-06-27 Abbvie Inc derivados piridinona e piridazinona
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
KR20150072412A (ko) * 2012-10-05 2015-06-29 리겔 파마슈티칼스, 인크. Gdf-8 억제제
TWI644899B (zh) 2013-02-04 2018-12-21 健生藥品公司 Ｆｌａｐ調節劑
JP6424173B2 (ja) 2013-02-04 2018-11-14 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． Ｆｌａｐ調節因子
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
EP3013796B9 (en) * 2013-06-27 2020-07-01 LG Chem, Ltd. Biaryl derivatives as gpr120 agonists
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
US9994581B2 (en) 2013-12-10 2018-06-12 Abbvie Inc. Bromodomain inhibitors
SMT201900545T1 (it) 2014-01-21 2019-11-13 Janssen Pharmaceutica Nv Combinazioni comprendenti modulatori allosterici positivi o agonisti ortosterici del recettore glutammatergico metabotropico sottotipo 2 e loro utilizzo
PH12019500127B1 (en) 2014-01-21 2022-05-04 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
CN103804312B (zh) * 2014-02-17 2016-04-20 四川百利药业有限责任公司 一类氮杂环化合物及其制备方法和用途
WO2015153683A1 (en) 2014-04-02 2015-10-08 Intermune, Inc. Anti-fibrotic pyridinones
ES2580702B1 (es) * 2015-02-25 2017-06-08 Palobiofarma, S.L. Derivados de 2-aminopiridina como antagonistas del receptor A2b de adenosina y ligandos del receptor MT3 de melatonina
JP2017149663A (ja) * 2016-02-24 2017-08-31 株式会社Ｌｔｔバイオファーマ 過敏性腸症候群治療剤
ES2927086T3 (es) * 2017-09-28 2022-11-02 Cstone Pharmaceuticals Suzhou Co Ltd Derivado de anillo condensado como inhibidor del receptor A2A
MX2020008949A (es) * 2018-02-27 2021-01-08 Incyte Corp Imidazopirimidinas y triazolopirimidinas como inhibidores de a2a / a2b.
CN110240593A (zh) * 2018-03-09 2019-09-17 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 取代芳胺化合物及其制备方法和用途
CN111018858B (zh) * 2018-10-10 2022-11-18 复旦大学 杂环类衍生物及其制备方法和用途
EP3904348A4 (en) * 2018-12-28 2022-10-19 Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co., Ltd. Aminopyridine compound, preparation method therefor and use thereof
CN111035638A (zh) * 2019-06-24 2020-04-21 南开大学 一种具有腺苷a1/a2a受体选择性的腺苷a1受体拮抗剂
EP4274551A4 (en) * 2021-01-06 2024-07-03 The Penn State Research Foundation Methods and materials for treating bone loss
US12268677B2 (en) 2022-04-27 2025-04-08 The Penn State Research Foundation 4-aminopyridine (4-AP) and bone morphogenetic protein 2 (BMP-2)

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD287260A5 (de) * 1989-08-29 1991-02-21 Akademie Der Wissenschaften Der Ddr,De Verfahren zur herstellung von 6-substituierten 2-amino-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridinen
DE4117802A1 (de) * 1991-05-30 1992-12-03 Berlin Chemie Ag 2-aminopyridin-3-carbonitrile als selektive hemmstoffe des humanen cytomegalievirus
US5686470A (en) 1995-02-10 1997-11-11 Weier; Richard M. 2, 3-substituted pyridines for the treatment of inflammation
ATE257703T1 (de) * 1997-10-27 2004-01-15 Takeda Chemical Industries Ltd 1,3-thiazole als adenosine a3 rezeptor antagonisten zur behandlung von asthma, allergien und diabetes
JP3990061B2 (ja) 1998-01-05 2007-10-10 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 プリン誘導体および糖尿病の予防・治療剤としてのアデノシンａ２受容体拮抗剤
US6030969A (en) 1998-04-09 2000-02-29 Abbott Laboratories 5,6,7-trisubstituted-4-aminopyrido[2,3-D] pyrimidine compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CN1446202A (zh) 2003-10-01
MXPA03001136A (es) 2003-06-24
DE60140126D1 (de) 2009-11-19
EP1308441A1 (en) 2003-05-07
TWI298064B (en) 2008-06-21
ZA200300482B (en) 2004-05-10
NO20030637D0 (no) 2003-02-07
CA2417846A1 (en) 2003-01-30
EP1308441A4 (en) 2004-03-03
RU2250898C2 (ru) 2005-04-27
NZ523998A (en) 2005-07-29
NO325873B1 (no) 2008-08-11
AU2001277741B2 (en) 2005-12-22
JPWO2002014282A1 (ja) 2004-06-10
NO20030637L (no) 2003-04-10
JP4251868B2 (ja) 2009-04-08
IL153995A0 (en) 2003-07-31
US6750232B2 (en) 2004-06-15
KR20030022382A (ko) 2003-03-15
WO2002014282A1 (en) 2002-02-21
ATE444752T1 (de) 2009-10-15
EP1308441B1 (en) 2009-10-07
US20040006082A1 (en) 2004-01-08
IL153995A (en) 2008-03-20
KR100804111B1 (ko) 2008-02-18
AU7774101A (en) 2002-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUP0700086A2 (en) 2-aminopyridine compounds, use thereof as drugs and pharmaceutical compositions containing them
KR100884025B1 (ko) 피리미딘 화합물 및 그 의약 조성물
EP1439176B1 (en) Pyrimidone compounds and pharmaceutical compositions containing the same
KR20020015060A (ko) 축합 이미다졸 화합물 및 당뇨병 치료약
WO2006016548A1 (ja) ヘテロ環化合物を含有する新規な抗マラリア剤
RS52681B (sr) Hidrobenzoatne soli jedinjenja metanikotina
EP0112707B1 (en) Aminopyrimidinone derivatives as histamine h1-antagonists
IE53348B1 (en) Pyrimidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPS62190183A (ja) ピリジン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
FD9A Lapse of provisional protection due to non-payment of fees