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TWI644899B - Ｆｌａｐ調節劑 - Google Patents

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TWI644899B
TWI644899B TW103103363A TW103103363A TWI644899B TW I644899 B TWI644899 B TW I644899B TW 103103363 A TW103103363 A TW 103103363A TW 103103363 A TW103103363 A TW 103103363A TW I644899 B TWI644899 B TW I644899B
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TW
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cyclobutyl
amine
pyridine
fluoro
phenyl
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TW103103363A
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TW201444799A (zh
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溫蒂 艾克雷斯
安 菲茲拉德
麥可 哈克
娜塔莉 霍瑞魯克
威廉 瓊斯
約翰 基輔
保羅 克羅柯茲克
艾力克 雷柏沙克
劉靖
尼拉肯德哈 曼尼
凱莉 麥克科魯爾
史蒂芬 梅杜那
馬克 羅森
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健生藥品公司
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Abstract

本發明係關於式(I)化合物 或一其形式，其中環A、R1、L與R2係如本說明書中所定義者，其可作為FLAP調節劑使用。本發明亦關於包含式(I)化合物之醫藥組成物。製造與使用式(I)化合物之方法亦屬於本發明之範疇。

Description

FLAP調節劑
本發明關於可作為5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP,5-lipoxygenase-activating protein)調節劑使用之經取代化合物、此類化合物之醫藥組成物、上述者之製備與使用方法。更具體而言，FLAP調節可用於預防、治療或緩解FLAP媒介之疾病及/或失調，包括與皮膚及呼吸疾患、過敏性失調、自體免疫、癌症、心血管及代謝疾患相關聯的發炎疾病及/或失調。
FLAP為結合然後傳遞花生油酸至5-脂氧合酶之白三烯合成路徑的關鍵引發劑(M.Abramovitz et al.,“5-lipoxygenase-activating protein stimulates the utilization of arachidonic acid by 5-lipoxygenase,”Eur.J.Biochem.,1993,215,105-11)。FLAP已展現出能夠與LTC4合成酶交互作用，並且推定能夠調節LTC4的製造(T.Strid et al.,“Distinct parts of leukotriene C(4)synthase interact with 5-lipoxygenase and 5-lipoxygenase activating protein,” Biochem.Biophys.Res.Comm.,2009,381(4),518-22)。FLAP之調節(包括但不限於抑制)或基因刪除會阻礙白三烯製造，特別是LTB4、半胱胺醯白三烯(LTC4、LTD4與LTE4)以及5-側氧-ETE(5-oxo-ETE)(J.Z.Haeggström et al.,“Lipoxygenase and leukotriene pathways：biochemistry,biology,and roles in disease,”Chem Rev.,2011,111(10),5866-98)。
白三烯為形成自花生油酸之免疫調節脂質(回顧於下列文獻中：B.Samuelsson,“Leukotrienes：mediators of immediate hypersensitivity reactions and inflammation,”Science,1983,220,568-75)。它們主要由嗜酸性球、嗜中性球、肥胖細胞、嗜鹼性球、樹突細胞、巨噬細胞與單核白血球所合成。白三烯會媒介多種生物效應，包括(以下僅作為範例)平滑肌收縮、白血球聚集(recruitment)與活化、細胞介素分泌、纖維化、黏液分泌與血管功能(J.Z.Haeggström，第5866-98頁)。
FLAP缺乏之小鼠健康而且正常繁殖。它們不會製造白三烯並且在小鼠關節炎模型中的易感性會降低(R.J.Griffiths et al.,“Collagen-induced arthritis is reduced in 5-lipoxygenase-activating protein-deficient mice,”J.Exp.Med.,1997,185,1123-29)。在人類中，基因研究已顯示FLAP本身與呼吸疾患及心血管疾病有關，包括心肌梗塞、動脈粥狀硬化、腦梗塞(cerebral infarction)、冠狀動脈疾病與中風(A.Helgadottir et al.,“The gene encoding 5-lipoxygenase activating protein confers risk of myocardial infarction,atherosclerosis and stroke,”Nat.Genet.,2004,36,233-39；A.S.Tulah et al.,“The role of ALOX5AP,LTA4H and LTB4R polymorphisms in determining baseline lung function and COPD susceptibility in UK smokers,”BMC Med.Genet.,2011,29(12),173；R.Ji et al.,“Genetic variants in the promoter region of the ALOX5AP gene and susceptibility of ischemic stroke,”Cerebrovasc.Dis.,2011,32(3),261-68；J.W.Holloway et al.,“The role of LTA4H and ALOX5AP polymorphism in asthma and allergy susceptibility,”Allergy,2008,63(8),1046-53；J.Nair et al.,“Expression analysis of leukotriene-inflammatory gene interaction network in patients with coronary artery disease,”J Atheroscler.Thromb.,2013；L.F.Chi et al.,“Interaction between ALOX5AP and CYP3A5 gene variants significantly increases the risk for cerebral infarctions in Chinese,”Neuroreport.,2013)。此外，使用動物模型的研究支持白三烯在主動脈瘤(aortic aneurism)、動脈粥狀硬化、肺部高動脈壓、心肌梗塞、動脈粥狀硬化與中風中扮演成因角色(回顧於下列文獻中：J.Z.Haeggström，第5866-98頁)。
白三烯亦在自體免疫失調中扮演角色，例如類風濕性關節炎、發炎性腸疾、腎炎、脊椎關節炎、多發性肌炎、皮肌炎、痛風性積水(gouty effusion)、全身性紅斑狼瘡、全身性硬化症、阿茲海默症與多發性硬化症(S. Chwieko-Minarowska et al.,“The role of leukotrienes in the pathogenesis of systemic sclerosis,”Folia Histochem.Cytobiol.,2012,50(2),180-85；M.Rosnowska et al.,“Leukotrienes C4 and B4 in cerebrospinal fluid of patients with multiple sclerosis,”Pol.Merkuriusz Lek.,1997,2,254-55；以及回顧於下列文獻中：J.Z.Haeggström,at 5866-98；I.Loell et al.,“Activated LTB4 pathway in muscle tissue of patients with polymyositis or dermatomyositis,”Ann.Rheum.Dis.,2013,72(2),293-99；J.Chu et al.,“Involvement of 5-lipoxygenase activating protein in the amyloidotic phenotype of an Alzheimer's disease mouse model,”J.Neuroinflammation,2012,9,127)。白三烯亦牽涉到癌症發生的數種態樣，包括腫瘤細胞增生、分化、凋亡、與腫瘤相關聯之血管生成，以及癌細胞之遷移與侵犯(D.Wang and R.N.Dubois,“Eicosanoids and cancer,”Nat.Rev.Cancer,2010,10(3),181-93)。
白三烯在過敏性疾患扮演了關鍵角色，例如過敏性鼻炎、過敏性皮膚炎與氣喘，並且在呼吸疾患亦扮演關鍵角色，例如惡化、非過敏性氣喘、阿司匹靈惡化之呼吸疾患、纖維化肺部疾病、急性呼吸窘迫症候群與慢性阻塞性肺部疾病(回顧於下列文獻中：J.Z.Haeggström，第5866-98頁)。經核可之LTC4受體拮抗劑與白三烯合成調節劑(如zileuton)已在各種呼吸疾患中顯示出臨床效力(回顧於下列文獻中：M.E.Krawiec and S.E.Wenzel, “Leukotriene modulators and non-steroidal therapies in the treatment of asthma,”Expert.Opin.Pharmacotherapy,2001,2(1),47-65)。
所有以上證據皆支持白三烯在各種人類疾病及/或失調中扮演關鍵角色，並且FLAP調節可有效預防、治療或緩解這些免疫媒介之發炎性疾病及/或失調。此外，對於具有適合作為人類藥品之藥物動力學與藥效學性質的FLAP調節化合物仍有需求。
在本發明之許多實施例中，本發明提供可例如作為FLAP調節劑使用之新穎化合物(包括但不限於抑制FLAP之新穎化合物)、製備此類化合物之方法、包含一或多種此類化合物之醫藥組成物、製備包含一或多種此類化合物之醫藥組成物之方法，以及使用此類化合物或醫藥組成物來預防、治療、緩解(包括但不限於抑制)一或多種與FLAP相關之疾病及/或失調之方法。
本發明的一種態樣係關於用於治療或預防或緩解各種透過白三烯活性來媒介或持續之疾病及/或失調的化合物、方法與組成物，包括肺疾病、過敏性疾病、纖維化疾病、神經性疾病、發炎性疾病、自體免疫疾病及心血管疾病與癌症或與上述者相關聯之症狀或併發症。更具體而言，本發明係關於一種於一罹患惡化、非過敏性氣喘、纖維化肺部疾病、急性呼吸窘迫症候群與慢性阻塞性肺部疾 病，或者與上述者相關聯之症狀或併發症之對象中治療此類疾病及/或失調的方法，其中該方法包含投予一FLAP調節劑。
本發明的另一種態樣係關於於一罹患心臟與心血管疾病及/或失調，或者與上述者相關聯之症狀或併發症之對象中用於治療或預防或緩解此類疾病及/或失調的化合物、方法與組成物，該類疾病及/或失調包括但不限於心肌梗塞、動脈粥狀硬化、中風與動脈粥狀硬化主動脈瘤，或者與上述者相關聯之症狀或併發症，其中該方法包含投予一FLAP調節劑。
本發明的另一種態樣係關於於一罹患自體免疫疾病及/或失調，或者與上述者相關聯之症狀或併發症之對象中用於治療或預防或緩解此類疾病及/或失調的化合物、方法與組成物，該類疾病及/或失調包括但不限於風濕性關節炎、發炎性腸疾、腎炎、脊椎關節炎、多發性肌炎、皮肌炎、痛風性積水、全身性紅斑狼瘡、全身性硬化症、阿茲海默症、多發性硬化症或過敏性疾患(包括但不限於過敏性鼻炎、過敏性皮膚炎與氣喘)，或者與上述者相關聯之症狀或併發症，其中該方法包含投予一FLAP調節劑。
最後，本發明的一種態樣係關於於一罹患癌症發生(包括但不限於腫瘤細胞增生、分化、凋亡、與腫瘤相關聯之血管生成，以及癌細胞之遷移與侵犯)，或者與上述者相關聯之症狀或併發症之對象中用於治療或預防或 緩解此類疾病及/或失調的化合物、方法與組成物，其中該方法包含投予一FLAP調節劑。
本發明之另一種態樣的特徵為一種式(I)化合物 其中L為一鍵、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2NH-、-CH2C(=O)NH-、-CH2C(OH)(H)CH2-或-CH2C(OH)(H)CH2NH-；R1為鹵基、C1-5烷基、C3-6環烷基或環己基甲基；R2為H、C1-4烷基、羥基、胺基、氰基、-CH2C(=O)O-(三級丁基)、-CH2C(=O)O-(乙基)、-CH2C(=O)OH、-NHS(=O)2CH3、三級丁基(二甲基)矽基-氧基、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH-(異丙基)、可選擇地經取代的苯基、可選擇地經取代的5員或6員雜芳基、C3-6環烷基或可選擇地經取代的雜環基；其中該5員或6員雜芳基、雜環基或苯基為可選擇地且獨立地經1-4個選自由下列所組成之群組的取代基取代：C1-4烷基、-CH2-甲氧基、-C(=O)OH、-CH2C(=O)OH、-C(=O)-O-CH2CH3、-C(=O)-O-CH3、-C(=O)-O-(三級丁基)、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH-(異丁基)、 -NH(CH2)2NHC(=O)-O-三級丁基、-NH(CH2)2NH2、-NH(CH2)2N(CH3)2、-C(=O)NH2、-C(=O)CH3、側氧基、鹵基、羥基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧甲基、-S(=O)2CH3、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NH(CH3)、-S(=O)2N(CH3)2、-S-CH3、氰基、1H-四唑-5-基、噻吩-2-基、環丙基、四氫氮唉-1-基、苯基、4’-(三氟甲基)苯基、苄基、1,5-二氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基、5-嘧啶-2-胺與五氟-λ~6~-硫烷基(pentafluoro-lambda~6~-sulfanyl)；環A係選自由下列所組成之群組： R3為H、氰基、甲基、甲氧基、鹵基或-NH2；R4為H或甲基；以及R5為H、氰基、鹵基、CF3或-NH2；或一光學異構物、水合物、代謝物、對映體、非鏡像異構物、順反異構物、外消旋物、前驅藥物(prodrug)或上述者之醫藥上可接受鹽。
本發明之另一種態樣的特徵為一醫藥組成物，其包含至少一種式(I)化合物與至少一種醫藥上可接受的載劑。本發明亦關於提供一種用於配製一醫藥組成物的方法，其包含配製一包含至少一種式(I)化合物與至少一種醫藥上可接受的載劑之醫藥組成物。本發明進一步關於一種用於製造一醫藥組成物的方法，其包含混合任何式(I)之化合物與一醫藥上可接受的載劑。
本發明的特徵亦為一種治療一患有或經診斷患有一由FLAP活性所媒介疾病及/或失調之對象的方法，其包含投予該對象一治療有效量的至少一種式(I)化合物。此類疾病及/或失調可包括但不限於呼吸疾患、心臟及心血管疾病、自體免疫失調、癌症發生或相關聯之症狀或併發症。更具體而言，本發明係關於一種於一罹患下列疾病及/或失調或與下述者相關聯之症狀或併發症之對象中治療下列者的方法：惡化、非過敏性氣喘、纖維化肺部疾病、急性呼吸窘迫症候群、慢性阻塞性肺部疾病、心肌梗塞、動脈粥狀硬化及中風主動脈瘤、動脈粥狀硬化、風濕性關節炎、發炎性腸疾、腎炎、脊椎關節炎、多發性肌炎、皮肌炎、痛風性積水、全身性紅斑狼瘡、全身性硬化症、阿茲海默症、多發性硬化症、過敏性鼻炎、過敏性皮膚炎及氣喘、腫瘤細胞增生、分化及凋亡、與腫瘤相關聯之血管生成以及癌細胞之遷移與侵犯，或者與上述者相關聯之症狀或併發症，其中該方法包含將一FLAP調節劑投予一需要其之 對象，該調節劑為一治療有效量的至少一種式(I)化合物，較佳為包含至少一種式(I)化合物的醫藥組成物。
本發明之額外實施例與優點將會於以下詳細討論、方案、實例與申請專利範圍中更加顯而易見。
本發明係關於用於預防、治療或緩解多種疾病及/或失調之新穎FLAP調節劑與其組成物，包括但不限於呼吸疾病及/或失調、心臟及心血管疾病及/或失調、自體免疫疾病及/或失調、癌症發生以及與上述者相關聯之症狀或併發症。
本發明之一態樣的特徵為式(I)化合物 其中L為一鍵、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2C(OH)(H)CH2、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2NH-、-CH2C(=O)NH-或-CH2C(OH)(H)CH2NH-；R1為鹵基、C1-5烷基、C3-6環烷基或環己基甲基； R2為H、C1-4烷基、羥基、胺基、氰基、-CH2C(=O)O-(三級丁基)、-CH2C(=O)O-(乙基)、-CH2C(=O)OH、-NHS(=O)2CH3、三級丁基(二甲基)矽基-氧基、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH-(異丙基)、可選擇地經取代的苯基、可選擇地經取代的5員或6員雜芳基、C3-6環烷基或可選擇地經取代的雜環基；其中該5員或6員雜芳基、雜環基或苯基為可選擇地且獨立地經1-4個選自由下列所組成之群組的取代基取代：C1-4烷基、-CH2-甲氧基、-C(=O)OH、-CH2C(=O)OH、-C(=O)-O-CH2CH3、-C(=O)-O-CH3、-C(=O)-O-(三級丁基)、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH-(異丁基)、-NH(CH2)2NHC(=O)-O-三級丁基、-NH(CH2)2NH2、-NH(CH2)2N(CH3)2、-C(=O)NH2、-C(=O)CH3、側氧、鹵基、羥基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧甲基、-S(=O)2CH3、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NH(CH3)、-S(=O)2N(CH3)2、-S-CH3、氰基、1H-四唑-5-基、噻吩-2-基、環丙基、四氫氮唉-1-基、苯基、4’-(三氟甲基)苯基、苄基、1,5-二氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基、5-嘧啶-2-胺與五氟-λ~6~-硫烷基；環A係選自由下列所組成之群組： R3為H、氰基、甲基、甲氧基、鹵基或-NH2；R4為H或甲基；以及R5為H、氰基、鹵基、CF3或-NH2。
本發明的一些實施例係由式(I)化合物來給出，即其中R1為三級丁基、環丙基、環丁基或環戊基，R3為H或氰基，R4為H，且R5為H者。
其他實施例係由式(I)化合物來給出，即其中R1為三級丁基、環丁基或環戊基者。
另外，其他實施例係由式(I)化合物來給出，即其中R1為三級丁基或環丁基，R3為H或氰基，R4為H，且R5為H。
一些實施例係由式(I)化合物來給出，即其中環A為或者。
在部分這些實施例中，其中環A為 R3為氰基，且R4為氰基。
在部分這些實施例中，其中環A為 R3為H，且R4為H。
一些實施例係由式(I)化合物來給出，即其中R1為三級丁基者。
一些實施例係由式(I)化合物來給出，即其中R1為環丁基者。
在部分這些實施例中，其中R1為環丁基，R2為-CH2C(=O)O-(三級丁基)、-CH2C(=O)O-(乙基)、-CH2C(=O)OH或-NHS(=O)2CH3。
在部分這些實施例中，其中R1為環丁基，R2為可選擇地經取代的苯基或可選擇地經取代的5員或6員雜芳基。
在部分這些實施例中，其中R1為環丁基，L為一鍵或-CH2-。
在部分這些實施例中，其中R1為環丁基，環A為
在部分這些實施例中，其中R1為環丁基，環A為
在部分這些實施例中，其中R1為環丁基，環A為
一些實施例係由式(I)化合物來給出，即其中L為一鍵或-CH2-者。
在部分這些實施例中，其中L為一鍵或-CH2-，R1為環丁基，且環A為
在另一實施例中，本發明包括式(I)化合物，其中：L為一鍵或-CH2-；R1為三級丁基或環丁基； R2為可選擇地經取代的苯基或一可選擇地經取代的6員雜芳基；其中該苯基或該6員雜芳基之取代係選自由下列所組成之群組：羥基、氟、甲氧基、氰基、胺基、-C(=O)-NH2與五氟-λ~6~-硫烷基；環A為或；以及R3為H或氰基。
在又一實施例中，本發明包括式(I)化合物，其中：L為一鍵或-CH2-；R1為三級丁基或環丁基；R2為可選擇地經取代的苯基、可選擇地經取代的吡啶或可選擇地經取代的嘧啶；其中該苯基、吡啶或嘧啶之取代係選自由下列所組成之群組：羥基、氟、甲氧基、氰基、胺基、-C(=O)-NH2與五氟-λ~6~-硫烷基；以及環A為
本發明之實施例亦包括其光學異構物、水合物、代謝物、鏡像異構物、非鏡像異構物、順反異構物、外消旋物、前驅藥物或醫藥上可接受鹽。
本發明之實施例亦提供一選自由表1中所列示之化合物的化合物。
特定的是，本發明之實施例包含一選自由表2中所列示之化合物的化合物。
本發明之實施例亦提供一選自由表1A中所列示之化合物的化合物。
本發明之另一個實施例亦提供一選自由表1、表2與表1A中所列示之化合物的化合物。
本發明亦關於一種醫藥組成物，其包括但不限於一或多種本說明書中所揭示之化合物，以及醫藥上可接受的載劑或賦形劑。
本發明之另一個實施例為一種本發明之醫藥組成物，其包含至少一種選自表1中所列示化合物之化合物。本發明之另一個實施例為一種本發明之醫藥組成物，其包含至少一種表3中所列示化合物之化合物。
特定的是，本發明之一個實施例為一種本發明之醫藥組成物，其包含至少一種選自表2中所列示化合物之化合物。
本發明的特徵亦為一種治療一患有或經診斷患有一由FLAP活性所媒介疾病及/或失調之對象的方法，其包含投予該對象一治療有效量的至少一種式(I)化合物。
本發明之特徵亦為一種預防、治療、緩解(包括但不限於抑制)一FLAP媒介疾病及/或失調於一需要其之對象中的進程之方法，其包含投予該對象一治療有效量的至少一種式(I)化合物。此類疾病及/或失調包括但不限於糖尿病、呼吸疾患及與上述者相關聯之症狀或併發症。更具體而言，本發明係關於一種於一罹患包括(但不限於)惡化、非過敏性氣喘、纖維化肺部疾病、急性呼吸窘迫症候群與慢性阻塞性肺部疾病，以及與上述者相關聯之症狀或併發症之對象中治療此類疾病及/或失調之方法。
在另一實施例中，本發明之化合物可於一罹患下列心臟及心血管疾病及/或失調之對象中用於緩解與此類疾病及/或失調相關聯之症狀以及治療此類疾病及/或失調：心肌梗塞、動脈粥狀硬化、動脈粥狀硬化與中風主動脈瘤，或者與上述者相關聯之症狀或併發症。
在另一實施例中，本發明之化合物可於一罹患自體免疫或過敏性疾病及/或失調之對象中用於緩解與此類疾病及/或失調相關聯之症狀或治療此類疾病及/或失調，其中該自體免疫或過敏性疾病及/或失調包括但不限於風濕性關節炎、發炎性腸疾、腎炎、脊椎關節炎、多發性肌炎、皮肌炎、痛風性積水、全身性紅斑狼瘡、全身性硬化症、阿茲海默症、多發性硬化症、過敏性鼻炎、過敏性皮膚炎及氣喘，或者與上述者相關聯之症狀或併發症。
在一進一步實施例中，本發明可用於緩解與癌症發生相關聯之症狀及/或預防或治療癌症發生，其中該癌症 發生包括但不限於腫瘤細胞增生、分化、凋亡、與腫瘤相關聯之血管生成，以及癌細胞之遷移與侵犯。
本發明之進一步實施例提供一種用於製造醫藥組成物之方法，其包含混摻任何依據式(I)之化合物與一醫藥上可接受的載劑。
在本發明之進一步實施例中，一種用於治療或緩解一需要其之對象中的一FLAP媒介之疾病及/或失調的方法包含投予該對象一治療有效量的至少一種式(I)化合物，其中該式(I)化合物之治療有效量為約0.1mg/劑至約5g/劑。特定的是，該式(I)化合物之治療有效量為約0.5mg/劑至約1000mg/劑。
更特定的是，該式(I)化合物之治療有效量為約1mg/劑至約100mg/劑。在本發明之進一步實施例中，式(I)化合物之每日劑數為1至3劑。在本發明之進一步實施例中，該式(I)化合物之治療有效量為約0.001mg/kg/日至約30mg/kg/日。更特定的是，該式(I)化合物之治療有效量為約0.01mg/kg/日至約2mg/kg/日。
本發明進一步說明如下。
A)用語
某些用語係定義如下並且藉由其在整個發明揭露中之使用而定義。
亦應留意的是，任何在本說明書中之正文、方案、實例、結構式與任何表格內的原子如有未滿足價，則假定 其具有氫原子或多個氫原子以滿足這些價。
如本文中所使用，下列用語意欲具有下列定義。本說明書中之定義可規定一化學用語具有指定之化學式。所提供之特定化學式不意欲要限定本發明之範疇，而是提供作為該用語之說明。用語本身定義之範疇意欲包括該項技術領域中之一般技藝人士所會預期到之多種變化型。
用語「C1-n烷基」意指一具有1至至多n個呈線性或支鏈排列之碳原子之飽和支鏈或直鏈烴基(其中n為4或5)。例子包括甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、異丁基、三級丁基、異戊基、新戊基、戊-3-基與類似者，以及所有於以下實例中所例示者。一烷基可藉由任何可用價容許之原子接附至一核心分子。
用語「C3-6環烷基」意指一飽和或部分不飽和、單環、烴環系基。例子包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基與類似者，以及所有於以下實例中所例示者。一C3-5環烷基可藉由任何可用價容許之環原子接附至一核心分子。
用語「芳基」意指一不飽和、芳族單環或多環烴環系基。例子包括苯基與類似者，以及所有於以下實例中所例示者。一芳基可藉由任何可用價容許之環原子接附至一核心分子。
用語「雜」在作為一環系之前綴語使用時，係指用一選自N、O、S、S(O)或SO2之雜原子來取代至少一個環系中的碳原子環員。一雜環可具有1、2、3或4個碳原 子環員經一氮原子取代。或者，一環可具有1、2或3個氮原子環員與1個氧或硫原子環員。或者，一環可具有1個氧或硫原子環員。或者，至多兩個相鄰環員可為雜原子，其中一個雜原子為氮且其他雜原子係選自N、S或O。
用語「雜芳基」意指一選自由下列所組成之群組的不飽和單環、多環芳族「雜」環系基：吡唑基(pyrazolyl)、二唑基(oxadiazolyl)、呋喃基(furanyl)、咪唑基(imidazolyl)、吡唑啉基(imidazolidinyl)、三唑基(triazolyl)、吡啶基(pyridinyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)、嗒基(pyridazinyl)、吡基(pyrazinyl)、苯并咪唑基(benzimidazolyl)、苯并唑基(benzoxazolyl)、喹啉基(quinoxalinyl)、喹唑啉基(quinazolinyl)、苯并噻唑基(benzothiazolyl)、異唑基(isoxazolyl)、噻唑基(thiazolyl)、唑基(oxazolyl)、噻唑并吡啶基(thiazolopyridyl)、噻吩并嘧啶基(thienopyrimidinyl)與異吲哚基(isoindolyl)。例子包括1H-吡唑-1-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-5-基、1,2,4-二唑-5-基、1,2,4-二唑-3-基、呋喃-2-基、1H-咪唑-1-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基、1H-咪唑-5-基、咪唑啶-1-基、1H-1,2,4-三唑-1-基、1H-1,2,4-三唑-2-基、1H-1,2,4-三唑-3-基、1H-1,2,4-三唑-4-基、1H-1,2,3-三唑-1-基、2H-1,2,3-三唑-2-基、吡啶-3-基、嘧啶-1-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、嗒-2-基、嗒-3-基、嗒-4-基、吡-1-基、吡-2-基、吡-3-基、苯并咪唑-1-基、苯并唑-2-基、喹啉-2-基、喹唑啉-2-基、苯并噻唑-2-基、 異唑-3-基、1,3-噻唑-4-基、1,3-唑-2-基、異吲哚-1-基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基與類似者，以及所有於以下實例中所例示者。一雜芳基可藉由任何可用價容許之環原子接附至一核心分子。
用語「雜環基」意指一選自由下列所組成之群組的飽和單環「雜」環系基：四氫氮唉基(azetidinyl)、吡咯啶基(pyrrolidinyl)、哌啶基(piperidinyl)、哌基(piperazinyl)、四氫呋喃基(tetrahydrofuranyl)、嗎福林基(morpholinyl)、硫嗎福林基(thiomorpholinyl)與四氫-2H-哌喃基(tetrahydro-2H-pyranyl)。例子包括四氫氮唉-3-基、吡咯啶-1-基、吡咯啶-2-基、吡咯啶-3-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌-1-基、四氫呋喃-2-基、嗎福林-4-基、硫嗎福林-4-基、四氫-2H-哌喃-4-基與類似者，以及所有於以下實例中所例示者。一雜環基可藉由任何可用價容許之環原子接附至一核心分子。
用語「羧基」意指一具有下式之基：-C(O)OH。
用語「鹵素」或「鹵基」意指一選自由下列所組成之群組的基：氯、溴、氟或碘。
用語「側氧基」意指一具有下列之基：=O。
用語「經取代」係指一基中之一或多個氫原子各獨立地經相同或不同之(一或多個)取代基置換。在一較佳實施例中，至多三個氫原子各係獨立經置換。
在提及取代基時，用語「獨立」意指如下情況，即當可能有超過一個取代基時，該取代基彼此可為相同或 不同。
在一分子中之特定位置上之任何取代基或變項的定義，係意欲為獨立於其在該分子其他位置上之定義。應理解的是，本發明化合物上之取代基與取代方式可由在該項技術領域中具有通常知識者來選用，以提供化學穩定之化合物，且該化合物可用該項技術領域中之習知技術或本文中所提出方法來輕易合成。
一般而言，除非另有指明，本說明書中係使用IUPAC命名法規則。
用語「約」無論明示使用或者並未指涉一本說明書中所給定之量化表示，皆意指本說明書所給定之每一個適用該用語之數量，或者另外意指實際給定值以及依據該項技術領域中之通常技藝所會合理推論之此給定值的近似值，包括由於此給定值之實驗及/或測量條件而來的近似值。
用語「形式」在指涉本發明之化合物時，意指化合物可存在為(不限於下述者)一鹽、立體異構物、互變異構物、結晶質、多形體、非晶質、溶劑合物、水合物、酯、前驅藥物或代謝物形式。本發明涵括所有此類化合物形式與其混合物。
用語「經分離形式」在指涉本發明之化合物時，意指化合物可存在為一基本上純態，例如但不限於一對映體、一外消旋混合物、一幾何異構物(例如一順式或反式立體異構物)、幾何異構物之一混合物與類似者。本發明 涵括所有此類化合物形式與其混合物。
用語「組成物」意欲涵括一包含指定量之指定成分的產品，以及任何直接或間接由該指定量之指定成分的組合所導致之產品。
用語「對象」如本文中所使用，係指一患者如一動物、一哺乳動物或一人類，其已為治療、觀察或實驗之客體並且有發展一FLAP媒介之失調的風險(或者容易發生該失調)。
用語「投予」進一步意指待組合之個別成分可在治療期間於相同時間或不同時間投予，並且可作為一個製劑或不同製劑投予。因此，應將本發明解讀為其涵括任何與每一種投予模式，可於相同時間或於不同時間投予。可用於上述失調之本發明化合物與其他治療劑的組合範圍理論上涵括，本發明化合物與任何及每一種可用於上述失調之藥劑的所有組合。
用語「治療」係指(不限於下述者)有利於消滅、預防、緩解或以其他方式抑制下列者之進程或促使下列者停滯：一FLAP媒介之疾病及/或失調，或者與上述者相關聯之症狀或併發症。
用語「前驅藥物」意指式(I)化合物或其形式，其會體內(in vivo)轉化為一可貢獻治療生物活性之功能性衍生物，其中該轉化形式可為：1)一相對活化形式；2)一相對非活化形式；3)一相對低活化形式；或，4)任何直接或間接由此體內轉化而來之形式。當該化合物之全身性投予 毒性太強、消化道吸收效果不佳或在抵達其目標前即分解時，則前驅藥物為有用者。選擇及製備適宜前驅藥物衍生物之習知程序係描述於如“Design of Prodrugs”,ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985。
用語「代謝物」意指式(I)化合物或一其形式之一前驅藥物形式，其藉體內代謝或一代謝過程來轉化為該化合物之相對低活化功能性衍生物。
用語「藥劑」或「藥物」係指一含有式(I)化合物或一其形式之產品。本發明包括將此類藥劑用於治療一FLAP媒介之失調的使用方式。
用語「組合形式」係指將一包含式(I)化合物或一其形式、其醫藥組成物、其藥物或其藥劑與至少一種治療劑之組合產品用於治療一FLAP媒介之失調的使用方式。
針對所揭露之醫藥組成物或所揭露之藥物組合，無論其是否以相同組成配製，用於決定其治療或預防目的之有效量的方法係該項技術領域中所習知者。
針對治療目的，用語「治療有效量」或「有效量」如本說明書所用者，係指各活性化合物或藥劑(單獨或以組合之形式)能夠在一組織系統、動物或人類中誘發生物或醫療反應的量，該生物或醫療反應係為一研究者、獸醫師、醫生或其他臨床醫師所追求者，其包括減輕或部分減輕待治療之疾病及/或失調的症狀。針對預防目的(亦即抑制一失調之進行)，用語「治療有效量」係指各活性化合物或藥劑(單獨或以組合之形式)能夠治療或抑制一失調 於一對象中之進行的量，而為一研究者、獸醫師、醫生或其他臨床醫師所追求者。因此，本發明提供兩或多種藥物之組合，其中例如(a)各藥物係以一獨立治療或預防有效量來投予；(b)組合中之至少一種藥物的投予量若單獨投予時係具次治療或次預防效果，但在依據本發明組合第二或額外藥物投予時則具治療或預防效果；或(c)兩種(或更多種)藥物的投予量若單獨投予時係具次治療或次預防效果，但一起投予時則具治療或預防效果。該化合物之有效量為約0.001mg/kg/日至約300mg/kg/日。
有利的是，一組合產品用於治療一FLAP媒介之疾病及/或失調或與上述者相關聯之症狀或併發症的有效量，可為該化合物或治療劑(其中一者或兩者)之經減少量，此係相較於該化合物或治療劑另行建議用於治療該疾病及/或失調或與上述者相關聯之症狀或併發症的有效量。因此，吾人會預想到該化合物係在該劑投予之前、期間或之後投予該對象。
用語「醫藥上可接受鹽」係指一無毒性之醫藥上可接受鹽(Ref.Int’l J.Pharm.,1986,33：201-217；J.Pharm.Sci.,1997(Jan),66(1)：1)。然而，其他該項技術領域中已熟知之鹽可用於製備根據此發明之化合物，或者其醫藥上可接受鹽。代表性有機或無機酸包括但不限於鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、過氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、苯乙醇酸、甲磺酸、 羥基乙磺酸、苯磺酸、草酸、帕莫酸(pamoic acid)、2-萘磺酸、對甲苯磺酸、環己胺磺酸、柳酸、醣酸或三氟乙酸。代表性有機或無機鹼包括但不限於鹼性或陽離子鹽如本札辛(benzathine)、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、美洛明(meglumine)、普魯卡因(procaine)、鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉與鋅。
本發明之化合物可以醫藥上可接受鹽之形式存在。針對醫藥上的用途，本發明化合物之「醫藥上可接受鹽」係指無毒性之酸性/陰離子或鹼性/陽離子鹽形式。
合適鹽形式包括酸加成鹽，其例如可藉由混合該依據本發明之化合物的溶液與一酸溶液而形成，該酸例如乙酸、己二酸、苯甲酸、碳酸、檸檬酸、反丁烯二酸、羥基乙酸、鹽酸、順丁烯二酸、丙二酸、磷酸、糖精酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、三氟乙酸與類似者。
再者，當本發明之化合物帶有一酸性分子部分(moiety)時，其合適鹽可包括鹼金屬鹽，例如鈉或鉀鹽；鹼土金屬鹽，例如鈣或鎂鹽；以及用合適有機配位基形成之鹽，例如四級銨鹽。
在任何製備本發明化合物的製程中，可能需要和/及有利於任何相關分子的保護敏感或反應性的基團。此可藉由常規的保護基團來達成，諸如該等描述於Protective Groups in Organic Chemistry,ed.J.F.W.McOmie,Plenum Press,1973；以及T.W.Greene & P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition,John Wiley & Sons,1999中者。該保護基團可在一便利的後續階段中利用該項技術領術中習知的方法來去除。本發明之範疇涵括所有此類經保護化合物形式與其混合物。
本發明包括具有各式異構物之化合物與其混合物。用語「異構物」係指具有相同組成物與分子量但物理及/或化學性質有所不同的化合物。此類物質具有相同數目與種類之原子但結構有所不同。其結構可在構造(幾何異構物)上或旋轉偏光平面之能力(光學異構物)上有別。
用語「立體異構物」係指具有相同分子式與相同共價鍵結原子順序但不同空間位向之異構物。
用語「光學異構物」意指構造相同而僅在其基團空間排列上有所不同之異構物。光學異構物會以不同方向旋轉偏光平面。用語「光學活性」意指一光學異構物旋轉偏光平面之程度。
用語「外消旋物」或「外消旋」意指兩個鏡像異構物物種之一等莫耳混合物，其中各經分離之物種會以相反方向旋轉偏光平面，而使該混合物不具光學活性。
用語「鏡像異構物」意指一具有不可疊合之鏡像的異構物。用語「非鏡像異構物」意指非為鏡像異構物之立體異構物。
用語「掌性」意指一分子在一給定組態中無法疊合於其鏡像上。此係對比於非掌性分子，非掌性分子可疊合於其鏡像。
掌性分子的兩種截然不同鏡像版本亦習知為左旋 (levo，縮寫為L)或右旋(dextro，縮寫為D)，取決於它們旋轉偏光的方向。符號「R」與「S」代表立體源(stereogenic)碳原子周圍之基團的組態。
用語「幾何異構物」意指在取代基原子相對於一碳-碳雙鍵、一環烷基環或一橋接雙環系之位向上有所不同的異構物。在一碳-碳雙鍵之各端的取代基原子(非為氫者)可根據嵌-英格-普洛優先順序法則(Cahn-Ingold-Prelog priority rule)而為E或Z組態。在該「E」組態中，具有最高優先順序之取代基相對於該碳-碳雙鍵係在相對兩側。在該「Z」組態中，具有最高優先順序之取代基相對於該碳-碳雙鍵係排列在相同側。
接附於一環系之取代基原子(非為氫者)可為一「順式」或「反式」組態。在該「順式」組態中，取代基相對於該碳-碳雙鍵係在相同側。在該「反式」組態中，取代基相對於該碳-碳雙鍵係在相對兩側。具有「順式」與「反式」物種之混合物的化合物係標示為「順式/反式」。
該些異構描述符(「R」、「S」、「E」與「Z」)會指示原子組態並意欲如同文獻中所定義者來使用。
本發明化合物可藉由異構物特異性合成或自一異構混合物離析出來而製備為個別異構物。現有離析技術包括使用一光學活性酸(或鹼)來組合一異構對之各異構物的游離鹼(或游離酸)以形成一光學活性鹽(接著進行分餾結晶作用然後該游離鹼之再生)、透過與一適當掌性輔助劑反應來形成一異構對之各異構物的酯或醯胺(接著進 行分餾結晶或層析分離然後移除該掌性輔助劑)或使用各式熟知層析方法分離一中間物或最終產物之一異構混合物。
再者，本發明之化合物可具有一或多種多形體或非晶質結晶形式，並且同樣意欲將這些形式涵括於本發明之範疇中。此外，部分這些化合物可與水或一般有機溶劑形成溶劑合物(與水即水合物)，並且同樣亦意欲將此類溶劑合物涵括於本發明之範疇中。
B)化合物
本發明之代表性化合物係列示於下表3中。
C)合成
本發明提供製造所揭露之化合物的方法，其根據傳統有機合成方法以及矩陣(matrix)或組合(combinatorial)合成方法。方案A描述所建議之合成途徑。使用這些方案、以下指南與實例，該項技術領域中之技藝人士可針對屬於本發明之給定化合物開發類似或相似之方法。這些方法為合成方案之代表，但不能將其解釋為限制本發明之範疇。
若該根據本發明之化合物具有至少一個掌性中心，則它們可因此存在為鏡像異構物。若該化合物具有兩個或更多個掌性中心，則它們可額外存在為非鏡像異構物。若用於製備根據本發明 之化合的方法會產生立體異構物之混合物，則這些異構物可藉由現有技術如製備型層析術來分離。該等化合物可藉由立體特異性合成或離析法，而製備為外消旋形式或為個別之鏡像異構物或非鏡像異構物。該等化合物例如可藉由標準技術離析為其組分鏡像異構物或非鏡像異構物，該等標準技術如藉由與一光學活性鹼形成鹽來形成立體異構對，接著藉由分餾結晶與自由酸再生。該等化合物亦可藉由形成立體異構酯或醯胺，接著層析分離與移除該掌性輔助物，而加以離析。或者，該化合物可使用掌性HPLC管柱來離析。應理解的是，所有其立體異構物、外消旋混合物、非鏡像異構物、幾何異構物與鏡像異構物皆涵括於本發明之範疇中。
本發明之代表性化合物可依照下述之一般合成方式來合成，並且以後續之具體合成實例來更特別說明。該些一般方案係為了說明而提供；不應將本發明解讀為受所述之化學反應與條件限制。製備用於該些方案與實例中之各式起始材料的方法係該項技術領域中之技藝人士所熟知者。尚未對於任何實例反應中所獲得之產率進行最佳化。熟習該項技術者會知道如何透過對於反應時間、溫度、溶劑及/或試劑進行常規變化而提高產率。
通用指示：1H與13C NMR光譜皆在Bruker AC-300(300MHz)光譜儀上測得，並且分別使用四甲基矽烷與氘化溶劑作為內標準品。元素分析係由Quantitative Technologies Inc.(Whitehouse,New Jersey)獲得，並且其結果係落於計算值的0.4%內，除非另有提及。熔點係以Mel-Temp II裝置(Laboratory Devices Inc.)於開放毛細 管中測得並且未經修正。電灑質譜(MS-ESI)係以正模式記錄於Hewlett Packard 59987A光譜儀上。高解析度光譜(HRMS)係於Micromass Autospec.E光譜儀上藉由快速原子撞擊(FAB)技術來獲得。
再者，該化合物之某些結晶形式可存在為多形體，而意欲將此類形式包括於本發明中。此外，某些化合物可與水或一般有機溶劑形成溶劑合物(與水即水合物)，而亦意欲將此類溶劑合物涵括於本發明之範疇中。
所述合成途徑之例子包括方案A、中間物A-N、實例1-351與假設性實例1-36。類似於這些實例之目標化合物的化合物可根據相似途徑製造。所揭露之化合物可用於作為如本說明書中所述之藥劑。
本說明書中之縮寫或字首語包括：
通用指示
本發明之代表性化合物可依照下述之一般合成方法來合成，並且於後續之方案中更特別說明。由於該些方案係說明範例，不應將本發明解讀為受所述之化學反應與條件限制。用於該些方案中之各式起始材料的製備係該項技術領域中之技藝人士所熟知 者。用於式(I)化合物或一其形式之取代基(於以下方案中所描述者)係如先前於本說明書中所定義者。
除非另有指定，反應溶液係在室溫下在N2(g)或Ar(g)氣氛中攪拌。當溶液為「濃縮至乾」時，它們係使用旋轉蒸發器於減壓下濃縮，它們典型係以乾燥劑如硫酸鎂(MgSO4)或硫酸鈉(Na2SO4)來乾燥。
正相快速管柱層析法(FCC)係於矽膠上利用RediSep®矽膠管柱來執行，並且使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷、CH2Cl2/MeOH、CH2Cl2/10% 2N NH3(在MeOH中)、CH2Cl2/i-PrOH與類似者作為溶析液，除非另有指明。
逆相高效液相層析法(HPLC)係於下列條件下執行：1)儀器，Shimadzu；管柱，Waters XBridge C18 10μM(250×50mm)、Phenomenex Gemini管柱5μm C18(150×21.2mm)或Waters Xterra RP18 OBD 5μm(100×30mm)；梯度，95：5至0：100水(0.05%三氟乙酸(TFA))/CH3CN(0.05% TFA)；流率，30-80mL/min；偵檢，在λ=220-254nM下之UV；2)儀器，Gilson；管柱，Phenomenex LUNA管柱5μm C18(250×50mm)或Waters XBridge Prep C18 OBD 5μm(30×150mm)；梯度，95：5至0：100水(0.05% TFA)/CH3CN(0.05% TFA)；流率，30-80mL/min；偵檢，在λ=220-254nM下之UV；3)儀器，Gilson/Shimadzu：管柱，Inertsil ODS-3管柱(30×100mm)或Inertsil ODS-3(30×50mm,5μm)；梯度，具有兩相且含以體積計0.05%三氟乙酸之水-乙腈；1min保持在5% ACN下，然後6min梯度至99% ACN接著保持在此濃度3min。流率，80ml/min；在攝氏46℃下加熱之管柱，並以λ=254nm下之UV光偵測；以及4) 儀器，Dionex：UVD 170U二極管陣列偵測器與ThermoFinnegan Surveyor MSQ加上質譜儀以進行數據收集。Waters XBridge C18 5μM OBD 50×100mm製備型管柱。所有運行皆利用水乙腈(含有加至其水相之20mM NH4OH)，並且用於所有梯度之流率皆為80mL/min，而且使用四種可能之梯度：1)5-60% MeCN經過12min，接著緩升至100% MeCN並保持6.3min；2)30-70% MeCN經過12min，接著緩升至100% MeCN並保持6.3min；3)50-80% MeCN持續12min，接著緩升至100% MeCN並保持6.3min；以及4)60-100% MeCN經過12min，接著保持6.3min。所有梯度系統之總運行時間為18.5min。
在溶液經過注射器濾器過濾之例子中，則使用Pall 0.45μM GHP膜13mm與25mm直徑注射器濾器。
薄層層析法係使用Merck矽膠60 F254 2.5cm×7.5cm250μm或5.0cm×10.0cm 250μm預塗覆矽膠板來執行。製備型薄層層析法係使用EM Science矽膠60 F254 20cm×20cm 0.5mm預塗覆板(具有20cm×4cm濃縮區)來執行。微波反應係在CEM Discover®或Biotage InitiatorTM或OptimizerTM微波中在指定溫度下進行。質譜係在Agilent系列1100 MSD上使用電灑游離(ESI)以正模式獲得，除非另有指明。計算得到之質量符合正確質量。NMR光譜係於Bruker型號DPX400(400MHz)、DPX500(500MHz)、DRX600(600MHz)光譜儀上獲得。以下1H NMR數據之格式為：相對於四甲基矽烷參考物以低磁場ppm表示之化學位移(多重態，偶合常數J以Hz表示，積分值)。
鹽酸鹽係藉由下列方式獲得，即在室溫下用HCl(4N 在二烷中、2M在Et2O中或1.25N在MeOH中)處理對應之游離鹼，並且接著將混合物濃縮以獲得HCl鹽，或者藉由過濾將所得固體分離。三氟乙酸鹽係藉由下列方式獲得，即藉由製備型逆相HPLC純化粗反應產物，藉以將最終產物分離為單、雙或參三氟乙酸鹽。
化學名稱係使用ChemDraw Ultra 12.0(CambridgeSoft Corp.,Cambridge,MA)或ACD/Name Version 10.01(Advanced Chemistry)來產生。
式(I)化合物(其中環A、L、R1、R2、R3、R4與R5係如同式(I)中所定義者)可如同方案A中說明之一般合成途徑所概述者來合成。
請參照方案A，式(XIII)化合物可製備自經適當取代之酚類(X)，其中該酚(-OP)係經保護而成為一烷基或烷基與芳基矽基醚。經保護酚類(如甲醚)可藉由習知方法來製備或可用商業方式獲得。化合物(X)(其中W為一氫且X為溴或氯者)可經由定向鄰位金屬化反應(directed ortho-metallation,DOM)來轉化為對應之硼酸(XIV)，此係使用鹼如LDA及四甲基哌啶鋰(lithium tetramethyl piperidide,LTMP)(就地製成或得自商業來源)與硼酸三異丙酯(在溶劑如THF、DME、醚與上述者之混合物中)，溫度在攝氏-78-0℃的範圍。在式(XIV)化合物(其中X為溴或氯且Z為氟或氫者)中，化合物(XV)可經由順序Pd交叉偶合反應以設置Ar1接著Y來獲得。用於交叉偶合反應之較佳溶劑係在一溶劑(例如DME、DMSO、DMF、DMA、二烷、THF、EtOH或甲苯或者前述溶劑之混合物)中於鹼存在下加入水或未加入水處理，該鹼例如Na2CO3、K2CO3、 KOAc、KH2PO4、K2HPO4或K3PO4，而且使用鈀催化劑例如Pd(dppf)Cl2‧CH2Cl2、三氟乙酸鈀(II)與Ph3P、氯(2-二環己膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基)]-鈀(II)、1,1'-雙[二-三級丁基膦)鐵莘]-鈀(II)氯化物，溫度在室溫至攝氏120℃的範圍。
此外，式(XI)化合物(其中W為氫，Z為H或氟且Y為烷基或環烷基者)可形成自化合物(X)(其中X為溴)，此係在攝氏-78℃至室溫範圍的溫度下經由金屬鹵素交換使用鹵化烷基鋰或烷基鎂試劑(例如nBuLi或i-PrMgCl)在溶劑(例如二乙醚或THF)中進行，接著用一親電子劑處理。在使用酮作為該親電子劑(例如環丁酮或環戊酮)之情況中，所得羥基基團之還原可使用習知方法(例如DCM中之Et3SiH於TFA存在下)來達成。或者，式(XI)化合物可透過下列方式來獲得，即使用一鈀催化劑(例如乙酸鈀(II))並且加入配位基(例如2-二環己基膦-2’,6’-二甲氧基-1,1’-聯苯)以在一溶劑(例如THF)中將(X)偶合至一烷基或芳基鋅試劑(例如環丁基溴化鋅)，溫度在室溫至攝氏100℃的範圍。式(XI)化合物可使用先前所述之方法如DOM、硼基化(borylation)與Pd媒介之交叉偶合來進一步擴展為式(XII)者。式(X)化合物(其中X為烷基、芳基或雜芳基者)可使用多種方法透過DOM、硼基化與Pd媒介之交叉偶合來轉化為式(XII)或(XV)化合物。
式(XIII)化合物可藉由下列方法得自式(XII)或(XV)者，即先使用溶劑(例如THF)中之氟化物源(例如TBAF或CsF)移除該矽基保護基，接著使所生成之酚於一合適親電子劑與溶劑(例如DMF、DMSO與DMA)存在下於鹼(例如K2CO3、Cs2CO3、Na2CO3與K2PO4)存在下經歷SN2或SNAr反應條件，溫度在攝氏0-140℃ 的範圍。或者，式(XIII)化合物可經由式(XII)與(XV)之中間物(其中P為一甲基基團者)來製備。該甲基基團之移除可使用習知方法來達成。移除甲醚之較佳方法包括在DCM中之BBr3，溫度在攝氏-78℃至0℃的範圍。式(XIII)化合物係使用合適親電子劑(例如各式鹵化烷基、鹵化芳基與鹵化雜芳基)於鹼(例如K2CO3或Cs2CO3)存在下，在陽離子螯合劑(例如18-冠醚-6)存在或不存在下，在溶劑(例如DMSO、DMA、ACN、DMF與上述者之混合物)中來形成，並且溫度在攝氏0-140℃的範圍(使用傳統或微波加熱)。
方案A
實例
下列實例皆為了說明而提供；不應將本發明解讀為受所述之化學反應與條件限制。
中間物A
5-(4-環丁基-2-氟-3-甲氧苯基)吡-2-胺
步驟A：1-(3-氟-2-甲氧苯基)環丁醇。
於500mL圓底燒瓶中加入攪拌棒、2-溴-6-氟苯基甲基醚(11.03g,53.8mmol)與無水THF(215mL)。將燒瓶用氮氣沖洗並冷卻至0℃，之後加入在THF中之2.0M i-PrMgCl(60mL,120mmol)經過3min的時程。將所得混合物攪拌2h，之後加入環丁酮(5.0mL,67mmol)。將所得混合物攪拌0.5小時，之後用Et2O(500mL)稀釋然後用飽和NH4Cl接著用鹽水洗滌。將有機層分離、以MgSO4乾燥、過濾然後濃縮至乾以提供淺黃色油液。使殘餘物經歷FCC而產出呈淺黃色油液的1-(3-氟-2-甲氧苯基)環丁醇(5.18g,49%)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 7.07-7.03(m,1H),7.03-6.98(m,1H),6.98-6.94(m,1H),3.99(d,J=2.4,3H),3.39(s,1H),2.57-2.45(m,2H),2.41-2.31(m,2H),2.17-2.05(m,1H),1.75-1.65(m,1H)。
步驟B：1-環丁基-3-氟-2-甲氧基苯。
於500mL圓底燒瓶中加入攪拌棒、1-(3-氟-2-甲氧苯基)環丁醇(5.21g,26.6mmol)、無水DCM(250mL)、Et3SiH(39.0mL,244mmol)與TFA(20mL,260mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌22h，之後濃縮至乾並使殘餘物經歷FCC以提供呈淺黃色油液的1-環丁基-3-氟-2-甲氧基苯(3.78g,79%)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 7.03-6.99(m,1H),6.99-6.95(m,1H),6.91(m,1H),3.86(d,J=1.6, 3H),3.83-3.72(m,1H),2.39-2.28(m,2H),2.19-2.07(m,2H),2.07-1.98(m,1H),1.89-1.80(m,1H)。
步驟C：(4-環丁基-2-氟-3-甲氧苯基)硼酸。
於500mL圓底燒瓶中加入攪拌棒、無水THF(60mL)與2,2,6,6-四甲基哌啶(8.0mL,47mmol)。將燒瓶冷卻至-78℃(浴溫)然後用在己烷中的2.5M n-BuLi(18.0mL,45mmol)處理經過2min。將所得混合物攪拌5min然後讓其回溫至0℃。在35min後，將混合物再冷卻至-78℃然後用B(O-iPr)3(10.20mL,44mmol)處理經過4min。在16min後，將由1-環丁基-3-氟-2-甲氧基苯(7.24g,40.2mmol)與無水THF(20.0mL)所組成的溶液加入經過6min的時程，並且攪拌持續3.5h之後加入HOAc(8mL)。接著將混合物倒入水中然後攪拌5min。接著將水性混合物用EtOAc(200mL)萃取，將萃取物以MgSO4乾燥、過濾然後濃縮至乾以提供呈灰白色固體的(4-環丁基-2-氟-3-甲氧苯基)硼酸(8.08g,90%)。將粗產物直接用於下一個合成步驟。
步驟D：5-(4-環丁基-2-氟-3-甲氧苯基)吡-2-胺。
於1000mL圓底燒瓶中加入攪拌棒、2-胺基-5-溴吡(19.95g,115.3mmol)、(4-環丁基-2-氟-3-甲氧苯基)硼酸(25.0g,112mmol)、Pd(dppf)Cl2‧CH2Cl2(5.92g,7.28mmol)與K2CO3(47.33g,343mmol)。將燒瓶用氮氣沖洗接著於其中倒入氣泡甲苯(97mL)、氣泡水(97mL)與氣泡DMF(61mL)。將反應容器在80℃下加熱17小時，之後冷卻至室溫。將反應混合物過濾然後將濾液濃縮至乾。 將殘餘物用EtOAc(200mL×3)萃取，將合併之萃取物以MgSO4乾燥、過濾然後濃縮至乾。使殘餘物經歷FCC以提供標題化合物(29.68g)。MS(ESI)：C15H16FN3O之計算質量為273.13；m/z發現為274.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 8.32-8.26(dd,J=2.5,1.5,1H),8.02-7.96(d,J=1.5,1H),7.54-7.47(m,1H),7.20-7.14(m,1H),6.65(s,2H),3.87-3.79(d,J=1.0,3H),3.79-3.68(m,1H),2.34-2.24(m,2H),2.17-2.06(m,2H),2.06-1.94(m,1H),1.87-1.76(m,1H)。
中間物B
3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯酚
方法1： 步驟A：1-(3-氟-2-甲氧苯基)環丁醇。
於3-L圓底燒瓶中加入攪拌棒、2-溴-6-氟苯基甲基醚(75.00g,370mmol)與無水THF(1460mL)。將燒瓶用氮氣沖洗並冷卻至0℃，之後加入在THF中之2.0M i-PrMgCl(408mL,916mmol)經過15min的時程。將所得混合物攪拌2小時，之後加入環丁酮(34mL,455mmol)。將所得混合物攪拌0.5小時，之後用Et2O(2.50L)稀釋然後用飽和NH4Cl接著用鹽水洗滌。將有機層分離、以MgSO4乾燥、過濾然後濃縮至乾以提供粗產物。使殘餘物經過FCC以提供標題化合物(55.58g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.98-6.88(m,3H),3.90-3.90(s,3H),2.46-2.42(m,2H),2.31-2.28(m,2H),2.04(m,1H),1.67-1.64(m,1H)。
步驟B：1-環丁基-3-氟-2-甲氧基苯。
於3-L圓底燒瓶中加入攪拌棒、1-(3-氟-2-甲氧苯基)-環丁醇(80.17g,410mmol)、無水DCM(1231mL)、Et3SiH(200mL,1.23mol)與TFA(93mL,1.2mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌22h，之後濃縮至乾並使殘餘物經歷FCC以提供呈淺黃色油液的1-環丁基-3-氟-2-甲氧基苯(51.90g,70.5%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ 7.07-6.93(m,3H),3.91(s,3H),3.85-3.81(m,1H),2.40-2.36(m,2H),2.20-2.07(m,3H),1.91-1.88(m,1H)。
步驟C：(4-環丁基-2-氟-3-甲氧苯基)硼酸。
於500mL圓底燒瓶中加入攪拌棒、無水THF(83mL)與2,2,6,6-四甲基哌啶(11mL,65mmol)。將燒瓶冷卻至-78℃(浴溫)然後用在己烷中的2.5M n-BuLi(25mL,62.5mmol)處理經過2min。將所得混合物攪拌5min然後讓其回溫至0℃。在35min後，將混合物再冷卻至-78℃然後用B(O-iPr)3(14mL,60mmol)處理經過4min。在16min後，將由1-環丁基-3-氟-2-甲氧基苯(10.0g,55.6mmol)與無水THF(27mL)所組成的溶液加入經過6min的時程，並且攪拌持續3.5小時之後加入飽和NH4Cl(200mL)。接著將混合物倒入水中然後攪拌5min。接著將該水性混合物用EtOAc萃取(200mL×3)，將合併之萃取物以MgSO4乾燥、過濾然後濃縮至乾以提供呈灰白色固體的粗產物。使粗產物經歷FCC以提供標題化合物(7.21g)。1HNMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.11-7.07(m,2H),3.38(s,3H), 3.82-3.80(m,1H),2.37-2.33(m,2H),2.19-2.11(m,3H),2.09-1.90(m,1H)。
步驟D：5-(4-環丁基-2-氟-3-甲氧苯基)吡-2-胺。
於1000mL圓底燒瓶中加入攪拌棒、2-胺基-5-溴吡(19.95g,115.3mmol)、(4-環丁基-2-氟-3-甲氧苯基)硼酸(25.0g,112mmol)、Pd(dppf)Cl2‧CH2Cl2(5.92g,7.28mmol)與K2CO3(47.33g,343mmol)。將燒瓶用氮氣沖洗接著於其中倒入氣泡甲苯(97mL)、氣泡水(97mL)與氣泡DMF(61mL)。將反應容器在80℃下加熱17小時，之後冷卻至室溫。將反應混合物過濾然後將濾液濃縮至乾。將殘餘物用EtOAc萃取(200mL×3)，將合併之萃取物以MgSO4乾燥、過濾然後濃縮至乾。使殘餘物經歷FCC以提供標題化合物(29.68g)。MS(ESI)：C15H16FN3O之計算質量為273.13；m/z發現為273.9[M+H]+。
步驟E：
於3L圓底燒瓶中加入攪拌棒、5-(4-環丁基-2-氟-3-甲氧苯基)吡-2-胺(29.68g,121.0mmol)與無水DCM(1190mL)。將燒瓶用氮氣沖洗、攪拌直到勻相然後冷卻至-78℃。一經冷卻，於燒瓶中倒入在DCM中的1.0M BBr3(364mL,364mmol)。在3小時後，將反應混合物回溫至室溫然後攪拌額外2小時。接著將反應混合物小心倒入含有冰(300mL)與飽和NaHCO3的燒瓶中，從而導致淺棕色沉澱出現。使所得混合物經歷真空過濾以提供呈淺棕色固體的純標題化合物(86%)。1H NMR(400MHz,CD3OD),δ 8.29(s,1H),8.04 (s,1H),7.21-7.17(m,1H),7.08-7.05(d,J=8.4,1H),3.87-3.78(m,1H),2.40-2.34(m,2H),2.23-2.12(m,2H),2.10-2.01(m,1H),1.91-1.85(m,1H)。
方法2： 步驟A：(2-溴-6-氟苯氧基)(三級丁基)二甲矽烷。
於500-mL三頸圓底燒瓶(配備有攪拌棒、溫度探針與氮氣入口)中倒入2-溴-6-氟苯酚(25g,130.9mmol,1.00eq)、DMF(252mL,0.52M)、咪唑(12.3g,181mmol,1.38eq)與三級丁基二甲矽基氯化物(19.7g,131mmol,1.00eq)。將混合物在60℃下加熱3小時。將反應冷卻至室溫然後用水稀釋。將水相用乙酸乙酯萃取，然後將所得有機溶液用水與鹽水洗滌並且以硫酸鈉乾燥。將有機相濃縮至乾然後使用FCC純化以提供呈無色油液的(2-溴-6-氟苯氧基)(三級丁基)二甲矽烷(33g,82%)。
步驟B：(2-環丁基-6-氟苯氧基)(三級丁基)二甲矽烷。
於1-L三頸圓底燒瓶(配備有攪拌棒、溫度探針與氮氣入口)中倒入(2-溴-6-氟苯氧基)(三級丁基)二甲矽烷(27.2g,89.1mmol)、THF(181.2mL)與雙(三-三級丁基膦)鈀(3.4g,6.68mmol)。將環丁基溴化鋅(267.2mL,134mmol)加入然後將反應物在45℃下加熱22小時。將反應冷卻至室溫然後用1M HCl淬熄。將水相用MTBE萃取然後將合併之有機萃取物用水、飽和硫脲水溶液、1M HCl鹽水洗滌、以硫酸鈉乾燥然後濃縮至乾以提供呈淡黃色油液的(2-環丁基-6-氟苯氧基)(三級丁基)二甲矽烷(24.5g,98%)。MS(EI)： C16H25FOSi計算為280.5；m/z發現為280.1[M]。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ 7.08-7.04(m,1H),6.90-6.83(m,2H),3.81(tt,J=9.4,7.8Hz,1H),2.32(dtd,J=10.3,7.8,2.4Hz,2H),2.14-1.80(m,4H),1.03(s,9H),0.20(s,3H),0.19(s,3H)。
步驟C：(3-((三級-丁基二甲矽基)氧基)-4-環丁基-2-氟苯基)硼酸。
於100mL三頸圓底燒瓶(配備有攪拌棒、溫度探針與氮氣入口)中倒入2,2,6,6-四甲基哌啶(1.7mL,10mmol)與THF(10mL)。將混合物冷卻至-78℃然後用2.5M n-BuLi(4.1mL,10mmol)處理。將所得混合物攪拌5min然後回溫至0℃歷時40min。在40min後，將反應混合物冷卻至-78℃然後用B(O- i Pr)3(13.0mL,10.2mmol)處理經過10min的時程。在攪拌20min後，將在THF(4mL)中的(2-環丁基-6-氟苯氧基)(三級丁基)二甲矽烷(1.8g,6.3mmol)加入經過2min的時程。將反應在-78℃下攪拌2小時然後回溫至0℃。將乙酸(3.6mL,64mmol)加入然後將反應回溫至室溫並用水稀釋。將所得混合物用乙酸乙酯萃取。將有機部分以硫酸鈉乾燥然後濃縮至乾以提供(3-((三級丁基二甲基矽基)-氧基)-4-環丁基-2-氟苯基)硼酸(1.8g,86%)。1H NMR(500MHz,CDCl3),δ 7.39-7.32(m,1H),7.18-7.13(m,1H),5.10-4.97(m,2H),3.82(t,J=8.8Hz,1H),2.41-2.06(m,5H),2.03-1.95(m,1H),1.03(s,9H),0.19(s,6H)。
步驟D：3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯酚。
於50mL三頸燒瓶(配備有攪拌棒、氮氣入口與溫度探針)倒入(3-((三級丁基二甲矽基)氧基)-4-環丁基-2-氟苯基)硼酸 (1.7g,5.3mmol)、甲苯(4.7mL)、DMF(2.8mL)與水(4.7mL)。將溶劑混合物起泡30分鐘然後用2-胺基-5-溴吡(923mg,5.3mmol)、碳酸鉀(2.19g,15.8mmol)與二氯[1,1’-雙(二苯基-膦基)二茂鐵]鈀(II)‧CH2Cl2(137mg,0.17mmol)處理。將反應混合物在80℃下加熱24小時。接著將反應混合物冷卻至室溫、用水(8mL)稀釋然後攪拌兩小時。藉由過濾將沉澱物收集然後在真空烘箱中在60℃下乾燥整夜以提供3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯酚(1.2g,87%)。MS(ESI+)針對C14H14FN3O之計算值為260.3；m/z發現為260.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO),δ 8.24(m,,1H),7.98(d,J=1.5Hz,1H),7.09(m,1H),7.00(d,J=8.2Hz,1H),6.57(s,2H),3.81-3.72(m,1H),2.34-2.14(m,2H),2.14-1.69(m,4H)。
實例1
5-(4-環丁基-2-氟-3-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)吡-2-胺
於15mL圓底燒瓶中加入攪拌棒、3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯酚(51mg,0.20mmol)、4-三氟甲基溴化苄基(52mg,0.22mmol)、粉末KOH(42mg,0.75mmol)與DMSO(2.0mL)。將所得混合物在室溫攪拌22.5小時，之後用100mL EtOAc稀釋然後用水洗滌(x3)。將有機層分離、乾燥、過濾然後濃縮至乾。使粗產物經歷FCC以提供呈淺黃色固體的標題化合物(54mg,66%)。MS(ESI)：C22H19F4N3O之計算質量為417.15；m/z發現為418.1[M+H]+。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 8.36-8.26(dd,J=2.5,1.4,1H),8.02-7.99(d,J=1.5,1H),7.82-7.76(dd,J=8.8,0.9,2H),7.74-7.68(m,2H),7.59-7.51(m,1H),7.26-7.19(d,J=8.3,1H),6.68(s,2H),5.12(s,2H),3.79-3.69(p,J=8.9,1H),2.26-2.16(m,2H),2.14-2.04(m,2H),2.00-1.88(m,1H),1.83-1.73(m,1H)。
實例2
5-(4-環丁基-2-氟-3-{[3-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)吡-2-胺
使用類似於實例1所述者之條件並使用3-三氟甲基溴化苄基來製備標題化合物。MS(ESI)：C22H19F4N3O之計算質量為417.15；m/z發現為418.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,CD3OD)δ 8.25(s,2H),7.82-7.78(d,J=2.0,1H),7.76-7.70(d,J=7.5,1H),7.69-7.64(d,J=7.9,1H),7.63-7.56(m,2H),7.26-7.20(m,1H),5.17(s,2H),3.83-3.72(m,1H),2.33-2.22(m,2H),2.21-2.10(m,2H),2.07-1.96(m,1H),1.90-1.80(m,1H)。
實例3
5-(4-環丁基-2-氟-3-{[2-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)吡-2-胺
使用類似於實例1所述者之條件並使用2-三氟甲基溴化苄基來製備標題化合物。MS(ESI)：C22H19F4N3O之計算質量為417.15；m/z發現為418.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,CD3OD)δ 8.29-8.22(m,2H),7.92-7.86(d,J=7.7,1H),7.79-7.74(m,1H),7.73-7.68(m,1H),7.65-7.59(m,1H),7.58-7.53(m,1H),7.29-7.22(m,1H),5.23(s,2H),3.86-3.72(m,1H),2.30-2.20(m,2H),2.20-2.07(m,2H),2.05-1.91(m,1H),1.90-1.78(m,1H)。
實例4
3-{[3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]甲基}苯甲酸
使用類似於實例1中所述者之條件並且使用3-(溴甲基)苯甲酸來製備標題化合物。MS(ESI)：C22H20FN3O3之計算質量為393.15；m/z發現為394.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,CD3OD)δ 8.32-8.24(m,1H),8.21-8.12(dd,J=12.3,1.6,2H),8.06-7.98(m,1H),7.73-7.66(m,1H),7.59-7.48(m,2H),7.24-7.19(d,J=8.2,1H),5.13(s,2H),3.85-3.75(m,1H),2.28(m,2H),2.20-2.08(m,2H),2.07-1.96(m,1H),1.90-1.80(m,1H)。
實例5
4-{[3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]甲基}苯甲酸
使用類似於實例1中所述者之條件並且使用4-(溴甲基)苯甲酸來製備標題化合物。MS(ESI)：C22H20FN3O3之計算質量為393.42；m/z發現為394.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,CD3OD)δ 8.37-8.31(d,J=1.5,1H),8.23(s,1H),8.09-8.04(d,J=8.2,2H),7.66-7.60(m,1H),7.60-7.56(d,J=8.0,2H),7.27-7.21(d,J=8.4,1H),5.14(s,2H),3.87-3.74(p,J=8.7,1H),2.35-2.22(m,2H),2.20-2.09(m,2H),2.09-1.97(m,1H),1.89-1.82(m,1H)。
實例6
5-(4-環丁基-2-氟-3-{[3-(甲磺醯基)苄基]氧基}苯基)吡-2-胺
使用類似於實例1中所述者之條件並且使用1-(溴甲基)-3-(甲磺醯基)苯來製備標題化合物。MS(ESI)：C22H22FN3O3S之計算質量為427.14；m/z發現為428.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 8.34-8.29(dd,J=2.3,1.4,1H),8.08-8.03(m,1H),8.03-7.99(d,J=1.5,1H),7.96-7.91(m,1H),7.87-7.82(m,1H), 7.75-7.69(m,1H),7.58-7.52(m,1H),7.25-7.20(d,J=8.3,1H),6.71(s,2H),5.15(s,2H),3.80-3.69(m,1H),3.24(s,3H),2.28-2.16(m,2H),2.14-2.03(m,2H),2.02-1.89(m,1H),1.86-1.74(m,1H)。
實例7
5-(4-環丁基-2-氟-3-{[4-(甲磺醯基)苄基]氧基}苯基)吡-2-胺
使用類似於實例1中所述者之條件並且使用1-(溴甲基)-4-(甲磺醯基)苯來製備標題化合物。MS(ESI)：C22H22FN3O3S之計算質量為427.14；m/z發現為428.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 8.36-8.27(m,1H),8.05-7.95(m,3H),7.81-7.72(m,2H),7.61-7.51(m,1H),7.27-7.18(d,J=8.2,1H),5.13(s,2H),3.81-3.71(m,1H),3.24(s,3H),2.27-2.18(m,2H),2.15-2.05(m,2H),2.02-1.92(m,1H),1.85-1.74(m,1H)。
實例8
5-(4-環丁基-2-氟-3-{[2-(三氟甲氧基)苄基]氧基}苯基)吡-2-胺
使用類似於實例1中所述者之條件並且使用1-(溴甲基)-2-(三氟甲氧基)苯來製備標題化合物。MS(ESI)：C22H19F4N3O2之計算質量為433.14；m/z發現為434.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 8.33-8.27(dd,J=2.3,1.4,1H),8.05-8.01(m,1H),7.73-7.68(dd,J=7.6,1.8,1H),7.59-7.51(m,2H),7.51-7.41(m,2H),7.25-7.20(d,J=8.2,1H),5.07(s,2H),3.78-3.58(m,1H),2.23-2.12(m,2H),2.12-2.01(m,2H),1.96-1.86(m,1H),1.82-1.73(m,1H)。
實例9
5-(4-環丁基-2-氟-3-{[3-(三氟甲氧基)苄基]氧基}苯基)吡-2-胺
使用類似於實例1中所述者之條件並且使用1-(溴甲基)-3-(三氟甲氧基)苯來製備標題化合物。MS(ESI)：C22H19F4N3O2之計算質量為433.14；m/z發現為434.1[M+H]+。1H NMR(600MHz, DMSO-d 6 )δ 8.33-8.28(m,1H),8.06-8.01(m,1H),7.59-7.52(m,2H),7.52-7.45(m,2H),7.40-7.33(m,1H),7.24-7.18(d,J=8.2,1H),5.09(s,2H),3.77-3.64(p,J=8.9,1H),2.24-2.14(m,2H),2.13-2.01(m,2H),1.98-1.86(m,1H),1.83-1.72(m,1H)。
實例10
5-(4-環丁基-2-氟-3-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}苯基)吡-2-胺
使用類似於實例1中所述者之條件並且使用1-(溴甲基)-4-(三氟甲氧基)苯來製備標題化合物。MS(ESI)：C22H19F4N3O2之計算質量為433.14；m/z發現為434.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 8.33-8.28(m,1H),8.06-8.01(m,1H),7.63-7.58(m,2H),7.57-7.52(m,1H),7.45-7.39(m,2H),7.24-7.20(d,J=8.2,1H),5.04(s,2H),3.76-3.65(m,1H),2.24-2.14(m,2H),2.12-2.02(m,2H),1.99-1.88(m,1H),1.82-1.72(m,1H)。
實例11
5-(3-{[4-氯-2-(甲磺醯基)苄基]氧基}-4-環丁基-2-氟苯基)吡-2-胺
使用類似於實例1中所述之條件並且使用1-(溴甲基)-4-氯-2-(甲磺醯基)苯來製備標題化合物。MS(ESI)：C22H213ClFNO3S之計算質量為461.10；m/z發現為462.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 8.30-8.26(m,1H),8.03-8.00(dd,J=2.9,1.5,1H),8.00-7.97(d,J=1.7,1H),7.95-7.91(m,2H),7.61-7.56(m,1H),7.28-7.23(d,J=8.3,1H),5.45(s,2H),3.83-3.73(m,1H),3.36(s,3H),2.28-2.18(m,2H),2.16-2.04(m,2H),2.01-1.89(m,1H),1.84-1.75(m,1H)。
實例12
1-(4-{[3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]甲基}苯基)乙酮
使用類似於實例1中所述者之條件並且使用1-(4-(溴甲基)苯基)乙酮來製備標題化合物。MS(ESI)：C23H22FN3O2之計算質量為391.17；m/z發現為392.1[M+H]+。1H NMR(600MHz, DMSO-d 6 )δ 8.33-8.29(m,1H),8.05-7.98(m,3H),7.66-7.61(m,2H),7.57-7.52(m,1H),7.24-7.20(d,J=8.2,1H),5.45(s,2H),3.81-3.78(m,1H),2.61(s,3H),2.28-2.16(m,2H),2.14-2.03(m,2H),1.99-1.89(m,1H),1.84-1.5(m,1H)。
實例13
5-[4-環丁基-2-氟-3-(吡啶-3-基甲氧基)苯基]吡-2-胺
使用類似於實例1中所述者之條件並且使用3-氯甲吡啶來製備標題化合物。MS(ESI)：C20H19FN4O之計算質量為350.15；m/z發現為351.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,CD3OD)δ 9.03-8.97(d,J=2.1,1H),8.88-8.82(dd,J=5.3,1.5,1H),8.71-8.65(m,1H),8.28-8.23(m,1H),8.22-8.19(d,J=1.5,1H),8.11-8.06(m,1H),7.66-7.60(m,1H),7.29-7.23(m,1H),5.35-5.28(s,2H),3.91-3.80(m,1H),2.39-2.29(m,2H),2.25-2.15(m,2H),2.12-2.00(m,1H),1.92-1.84(m,1H)。
實例14
5-[4-環丁基-2-氟-3-(吡啶-4-基甲氧基)苯基]吡-2-胺
使用類似於實例1中所述者之條件並且使用4-氯甲吡啶來製備標題化合物。MS(ESI)：C20H19FN4O之計算質量為350.15；m/z發現為351.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,CD3OD)δ 9.03-8.76(m,2H),8.33-8.16(m,4H),7.67-7.60(m,1H),7.30-7.25(m,1H),5.44(s,2H),3.94-3.85(m,1H),2.42-2.32(m,2H),2.29-2.18(m,2H),2.12-2.02(m,1H),1.95-1.85(m,1H)。
實例15
4-{[3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]甲基}苯甲腈
使用類似於實例1中所述者之條件並且使用4-溴甲基苯甲腈來製備標題化合物。MS(ESI)：C22H19FN4O之計算質量為374.15；m/z發現為375.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,CD3OD)δ 8.32-8.28(d,J=1.4,1H),8.23(s,1H),7.79-7.75(m,2H),7.69-7.64(m,2H),7.64-7.58(m,1H),7.24-7.20(m,1H),5.12(s,2H),3.84- 3.73(m,1H),2.32-2.23(m,2H),2.20-2.09(m,2H),2.08-1.96(m,1H),1.89-1.80(m,1H)。
實例16
3-{[3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]甲基}苯甲腈
使用類似於實例1中所述者之條件並且使用3-溴甲基苯甲腈來製備標題化合物。MS(ESI)：C22H19FN4O之計算質量為374.15；m/z發現為375.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.47-8.42(dd,J=2.3,1.5,1H),8.10-8.06(d,J=1.5,1H),7.80-7.75(m,1H),7.73-7.67(m,1H),7.65-7.60(m,1H),7.59-7.53(dd,J=8.2,7.4,1H),7.52-7.47(m,1H),7.18-7.13(m,1H),5.05(s,2H),4.64(s,2H),3.81-3.67(m,1H),2.34-2.22(m,2H),2.19-2.06(m,2H),2.06-1.94(m,1H),1.92-1.78(m,1H)。
實例17
3-{[3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]甲基}苯甲醯胺
標題化合物係作為3-{[3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]甲基}苯甲腈之形成(實例16)中的副產物而獲得。MS(ESI)：C22H21FN4O2之計算質量為392.16；m/z發現為393.2 [M+H]+。1H NMR(600MHz,CD3OD)δ 8.28-8.22(dd,J=5.9,1.5,2H),8.03-7.98(m,1H),7.90-7.83(m,1H),7.69-7.64(m,1H),7.61-7.55(m,1H),7.53-7.47(m,1H),7.24-7.19(dd,J=7.4,1.0,1H),5.13(s,2H),3.86-3.75(m,1H),2.33-2.21(m,2H),2.19-2.08(m,2H),2.08-1.96(m,1H),1.91-1.79(m,1H)。
實例18
2-{[3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]甲基}苯甲腈
使用類似於實例1中所述者之條件並且使用2-溴甲基苯甲腈來製備標題化合物。MS(ESI)：C22H19FN4O之計算質量為374.15；m/z發現為375.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 8.35-8.28(dd,J=2.5,1.4,1H),8.03-7.97(d,J=1.5,1H),7.95-7.89(m,1H),7.83-7.72(m,2H),7.64-7.52(m,2H),7.25-7.18(d,J=8.3,1H),6.68(s,2H),5.20(s,2H),3.77-3.65(m,1H),2.25-2.12(m,2H),2.12-2.01(m,2H),1.96-1.85(m,1H),1.83-1.70(m,1H)。
實例19
2-{[3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]甲基}苯甲醯胺
標題化合物係作為2-{[3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]甲基}苯甲腈之形成(實例18)中的副產物而獲得。MS(ESI)：C22H21FN4O2之計算質量為392.16；m/z發現為393.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,CD3OD)δ 8.27(s,1H),8.22-8.16(d,J=1.5,1H),7.77-7.72(dd,J=7.8,1.2,1H),7.63-7.59(dd,J=7.6,1.3,1H),7.59-7.52(m,2H),7.46-7.41(m,1H),7.26-7.21(d,J=8.2,1H),5.30(s,2H),3.89-3.77(p,J=8.8,1H),2.35-2.23(m,2H),2.20-2.09(m,2H),2.07-1.96(m,1H),1.89-1.78(m,1H)。
實例20
5-(4-環丁基-2-氟-3-{[4-(1H-四唑-5-基)苄基]氧基}苯基)吡-2-胺
於20mL小瓶中加入攪拌棒、4-{[3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]甲基}苯甲腈(82mg,0.22mmol)、NaN3(576mg,8.85mmol)、NH4Cl(557mg,10.4mmol)與無水DMF(2.0mL)。將所得混合物在125℃加熱21.5小時，之後冷卻至室溫。接著將混合物通過注射器濾器然後使濾液經歷HPLC純化以提供呈黃色固體的標題化合物(47mg,40%)。MS(ESI)：C22H20FN7O之計算質量為417.17；m/z發現為418.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 8.35-8.29(m,1H),8.12-8.06(m,2H),8.04-7.97(d,J =1.5,1H),7.77-7.69(d,J=7.9,2H),7.60-7.51(m,1H),7.24-7.19(d,J=8.3,1H),5.13(s,2H),3.84-3.71(m,1H),2.28-2.18(m,2H),2.17-2.03(m,2H),2.02-1.90(m,1H),1.84-1.74(m,1H)。
實例21
5-(4-環丁基-2-氟-3-{[3-(1H-四唑-5-基)苄基]氧基}苯基)吡-2-胺
使用類似於實例20中所述者之條件自3-{[3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]甲基}苯甲腈來起始製備標題化合物。MS(ESI)：C22H20FN7O之計算質量為417.17；m/z發現為418.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 8.35-8.30(m,1H),8.24-8.19(m,1H),8.08-8.01(m,2H),7.73-7.63(m,2H),7.60-7.52(m,1H),7.26-7.19(d,J=8.2,1H),5.13(s,2H),3.83-3.72(m,1H),2.29-2.18(m,2H),2.15-2.04(m,2H),2.00-1.87(m,1H),1.84-1.73(m,1H)。
實例22
5-(4-環丁基-2-氟-3-{[2-(1H-四唑-5-基)苄基]氧基}苯基)吡-2-胺
使用類似於實例20中所述者之條件自2-{[3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]甲基}-苯甲腈來起始製備標題化合物。MS(ESI)：C22H20FN7O之計算質量為417.17；m/z發現為418.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 8.28-8.23(m,1H),8.01-7.97(d,J=1.5,1H),7.90-7.85(d,J=7.7,1H),7.82(s,1H),7.73-7.66(m,1H),7.64-7.57(d,J=7.7,1H),7.55-7.49(m,1H),7.21-7.14(d,J=8.3,1H),6.66(s,2H),5.37(s,2H),3.57-3.46(m,1H),2.15-2.04(m,2H),2.04-1.94(m,2H),1.93-1.82(m,1H),1.79-1.68(m,1H)。
實例23
(4-{[3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]甲基}苯基)乙酸
使用類似於實例1中所述者之條件並且使用2-(4-(溴甲基)苯基)乙酸來製備標題化合物。MS(ESI)：C23H22FN3O3之計算質量為407.16；m/z發現為408.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,CD3OD)δ 8.31-8.15(m,2H),7.60(s,1H),7.54-7.47(m,1H),7.44-7.37(d,J=7.9,2H),7.33-7.29(d,J=7.8,2H),7.19-7.14(d,J=8.2,1H),5.01(s,2H),3.81-3.68(m,1H),3.61(s,2H),2.32-2.20(m,2H),2.18-2.05(m,2H),2.04-1.94(m,1H),1.88-1.77(m,1H)。
實例24
5-[4-環丁基-2-氟-3-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]吡-2-胺
使用類似於實例1中所述者之條件並且使用2-氯甲基吡啶來製備標題化合物。MS(ESI)：C20H19FN4O之計算質量為350.15；m/z發現為351.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.57-8.52(m,1H),8.32-8.28(dd,J=2.3,1.5,1H),8.06-8.02(d,J=1.5,1H),7.95-7.90(m,1H),7.74-7.69(m,1H),7.55-7.50(m,1H),7.44-7.37(m,1H),7.24-7.18(m,1H),5.16(s,2H),3.86-3.75(m,1H),2.32-2.22(m,2H),2.20-2.08(m,2H),2.07-1.94(m,1H),1.89-1.79(m,1H)。
實例25
4-{[3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]甲基}-N,N-二甲苯磺醯胺
使用類似於實例1中所述者之條件並且使用4-(溴甲基)-N,N-二甲苯磺醯胺來製備標題化合物。MS(ESI)：C23H25FN4O3S之計算質量為456.16；m/z發現為457.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.50-8.44(d,J=1.4,1H),8.19-8.11(m,1H),7.83-7.74 (m,2H),7.69-7.58(m,3H),7.19-7.13(d,J=8.3,1H),5.06(s,2H),3.82-3.67(m,1H),2.74(s,6H),2.35-2.19(m,2H),2.19-2.05(m,2H),2.05-1.92(m,2H),1.89-1.77(m,1H)。
實例26
4-{[3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]甲}苯磺醯胺
使用類似於實例1中所述者之條件並且使用4-(溴甲基)苯磺醯胺來製備標題化合物。MS(ESI)：C21H21FN4O3S之計算質量為428.13；m/z發現為429.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 8.33-8.30(dd,J=2.4,1.4,1H),8.02-7.99(d,J=1.5,1H),7.90-7.84(m,2H),7.70-7.64(m,2H),7.58-7.52(m,1H),7.39(s,2H),7.25-7.19(d,J=8.3,1H),5.11(s,2H),3.79-3.63(m,1H),2.28-2.16(m,2H),2.16-2.03(m,2H),2.02-1.88(m,1H),1.84-1.74(m,1H)。
實例27
4-{[3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]甲基}-N-甲苯磺醯胺
使用類似於實例1中所述者之條件並且使用4-(溴甲基)-N-甲苯磺醯胺來製備標題化合物。MS(ESI)：C22H23FN4O3S之計算質量為442.15；m/z發現為443.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 8.34-8.29(dd,J=2.3,1.4,1H),8.05-7.99(d,J=1.4,1H),7.86-7.79(m,2H),7.73-7.67(m,2H),7.60-7.53(m,1H),7.51-7.44(m,1H),7.25-7.19(d,J=8.2,1H),5.12(s,2H),3.79-3.67(m,1H),2.46-2.37(d,J=5.0,3H),2.27-2.15(m,2H),2.15-2.02(m,2H),2.02-1.88(m,1H),1.84-1.72(m,1H)。
實例28
5-{4-環丁基-2-氟-3-[(4-氟苄基)氧基]苯基}吡-2-胺
於3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯酚(50mg,0.19mmol)與1-(溴甲基)-4-氟苯(36μL,0.29mmol)在DMSO(1mL)中之溶液中加入1丸(~125mg)的氫氧化鉀。將反應在室溫下攪拌16小時，之後過濾並藉由HPLC純化以提供5-{4-環丁基-2-氟-3-[(4-氟苄基)氧基]苯基}吡-2-胺(37毫克，39%)。MS(ESI)：C21H19F2N3O之計算質量為367.15；m/z發現為368.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.30(d,J=1.3,1H),8.22(s,1H),7.58(m,1H),7.50-7.43(m,2H),7.20(d,J=8.0,1H),7.15-7.07(m,2H),5.01(s,2H),3.83- 3.68(m,1H),2.31-2.21(m,2H),2.18-1.93(m,3H),1.87-1.78(m,1H)。
實例29
5-{4-環丁基-2-氟-3-[(3-氟苄基)氧基]苯基}吡-2-胺
以類似於實例28中所述者之方式使用3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯酚與1-(溴甲基)-3-氟苯來製備標題化合物。MS(ESI)：C21H19F2N3O之計算質量為367.15；m/z發現為368.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.25(d,J=4.5,2H),7.58(m,1H),7.43-7.37(m,1H),7.29-7.19(m,3H),7.11-7.04(m,1H),5.05(d,J=9.9,2H),3.86-3.73(m,1H),2.34-2.21(m,2H),2.20-1.95(m,3H),1.91-1.80(m,1H)。
實例30
5-{4-環丁基-2-氟-3-[(2-氟苄基)氧基]苯基}吡-2-胺
以類似於實例28中所述者之方式使用3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯酚與1-(溴甲基)-2-氟苯來製備標題化合物。 MS(ESI)：C21H19F2N3O之計算質量為367.15；m/z發現為368.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.32(d,J=1.2,1H),8.22(s,1H),7.59(m,1H),7.53-7.48(m,1H),7.42-7.35(m,1H),7.24-7.09(m,3H),5.11(s,2H),3.81-3.67(m,1H),2.29-2.17(m,2H),2.15-1.91(m,3H),1.88-1.75(m,1H)。
實例31
5-{4-環丁基-3-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-氟苯基}吡-2-胺
以類似於實例28中所述者之方式使用3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯酚與2-(溴甲基)-1,3-二氟苯來製備標題化合物。MS(ESI)：C21H18F3N3O之計算質量為385.14；m/z發現為386.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.24(s,1H),8.18(d,J=1.4,1H),7.59-7.52(m,1H),7.48-7.39(m,1H),7.20(d,J=7.6,1H),7.05-6.97(m,2H),5.19(s,2H),3.80-3.66(m,1H),2.26-2.15(m,2H),2.13-1.91(m,3H),1.86-1.79(m,1H)。
實例32
5-{4-環丁基-3-[(2,3-二氟苄基)氧基]-2-氟苯基}吡-2-胺
以類似於實例28中所述者之方式使用3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯酚與1-(溴甲基)-2,3-二氟苯來製備標題化合物。MS(ESI)：C21H18F3N3O之計算質量為385.14；m/z發現為386.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.27(d,J=1.2,1H),8.23(s,1H),7.59(m,1H),7.36-7.13(m,4H),5.15(d,J=1.0,2H),3.82-3.69(m,1H),2.29-2.19(m,2H),2.17-1.92(m,3H),1.90-1.78(m,1H)。
實例33
5-{4-環丁基-3-[(3,4-二氟苄基)氧基]-2-氟苯基}吡-2-胺
以類似於實例28中所述者之方式使用3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯酚與4-(溴甲基)-1,2-二氟苯來製備標題化合物。MS(ESI)：C21H18F3N3O之計算質量為385.14；m/z發現為386.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.29(d,J=1.3,1H),8.23(s,1H),7.59(m,1H),7.45-7.36(m,1H),7.33-7.20(m,3H),5.02(s,2H),3.85-3.72(m,1H),2.34-2.23(m,2H),2.21-1.97(m,3H),1.90-1.81(m,1H)。
實例34
5-{3-[(2-氯苄基)氧基]-4-環丁基-2-氟苯基}吡-2-胺
以類似於實例28中所述者之方式使用3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯酚與1-(溴甲基)-2-氯苯來製備標題化合物。MS(ESI)：C21H19ClFN3O之計算質量為383.12；m/z發現為384.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.27-8.23(m,2H),7.63-7.56(m,2H),7.47-7.42(m,1H),7.38-7.32(m,2H),7.22(d,J=7.8,1H),5.16(d,J=3.7,2H),3.85-3.72(m,1H),2.29-2.20(m,2H),2.18-1.91(m,3H),1.88-1.78(m,1H)。
實例35
5-{3-[(3-氯苄基)氧基]-4-環丁基-2-氟苯基}吡-2-胺
類似於實例28中所述者之方式使用3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯酚與1-(溴甲基)-3-氯苯來製備標題化合物。MS(ESI)：C21H19ClFN3O之計算質量為383.12；m/z發現為384.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.25(s,2H),7.60-7.54(m,1H),7.49 (s,1H),7.39-7.33(m,3H),7.21(d,J=8.3,1H),5.04(s,2H),3.84-3.70(m,1H),2.32-2.21(m,2H),2.20-1.94(m,3H),1.91-1.79(m,1H)。
實例36
5-{3-[(4-氯苄基)氧基]-4-環丁基-2-氟苯基}吡-2-胺
以類似於實例28中所述者之方式使用3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯酚與1-(溴甲基)-4-氯苯來製備標題化合物。MS(ESI)：C21H19ClFN3O之計算質量為383.12；m/z發現為384.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.31(d,J=1.3,1H),8.22(s,1H),7.62-7.55(m,1H),7.46-7.36(m,4H),7.20(d,J=7.9,1H),5.00(d,J=9.7,2H),3.82-3.69(m,1H),2.31-2.20(m,2H),2.17-1.93(m,3H),1.90-1.78(m,1H)。
實例37
5-{4-環丁基-3-[(2,6-二氯苄基)氧基]-2-氟苯基}吡-2-胺
以類似於實例28中所述者之方式使用3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯酚與2-(溴甲基)-1,3-二氯苯來製備標題化合物。MS(ESI)：C21H18Cl2FN3O之計算質量為417.08；m/z發現為418.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.29(d,J=1.4,1H),8.21(t,J=1.4,1H),7.62-7.56(m,1H),7.47-7.41(m,2H),7.38-7.31(m,1H),7.22(d,J=7.7,1H),5.42(s,2H),3.84-3.70(m,1H),2.19-1.75(m,6H)。
實例38
5-{4-環丁基-3-[(2,5-二氯苄基)氧基]-2-氟苯基}吡-2-胺
以類似於實例28中所述者之方式使用3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯酚與2-(溴甲基)-1,4-二氯苯來製備標題化合物。MS(ESI)：C21H18Cl2FN3O之計算質量為417.08；m/z發現為418.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.27-8.21(m,2H),7.66(d,J=2.5,1H),7.59(m,1H),7.47-7.41(m,1H),7.39-7.34(m,1H),7.24(m,1H),5.13(s,2H),3.86-3.73(m,1H),2.33-2.22(m,2H),2.20-2.09(m,2H),2.07-1.96(m,1H),1.92-1.79(m,1H)。
實例39
5-{4-環丁基-3-[(2,3-二氯苄基)氧基]-2-氟苯基}吡-2-胺
以類似於實例28中所述者之方式使用3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯酚與1-(溴甲基)-2,3-二氯苯來製備標題化合物。MS(ESI)：C21H18Cl2FN3O之計算質量為417.08；m/z發現為418.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.25(s,2H),7.62-7.52(m,3H),7.35(m,1H),7.23(d,J=8.3,1H),5.19(s,2H),3.86-3.73(m,1H),2.29-1.78(m,7H)。
實例40
5-{4-環丁基-3-[(2,4-二氯苄基)氧基]-2-氟苯基}吡-2-胺
以類似於實例28中所述者之方式使用3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯酚與1-(溴甲基)-2,4-二氯苯來製備標題化合物。MS(ESI)：C21H18Cl2FN3O之計算質量為417.08；m/z發現為418.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.27(d,J=1.3,1H), 8.24(s,1H),7.63-7.57(m,2H),7.53(d,J=2.1,1H),7.41-7.37(m,1H),7.23(d,J=7.9,1H),5.14(s,2H),3.84-3.72(m,1H),2.30-2.20(m,2H),2.18-1.95(m,3H),1.89-1.79(m,1H)。
實例41
5-{4-環丁基-3-[(3,4-二甲基苄基)氧基]-2-氟苯基}吡-2-胺
以類似於實例28中所述者之方式使用3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯酚與4-(溴甲基)-1,2-二甲苯來製備標題化合物。MS(ESI)：C23H24FN3O之計算質量為377.19；m/z發現為378.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.29-8.21(m,2H),7.60-7.53(m,1H),7.23-7.02(m,4H),5.02(d,J=43.3,2H),3.82-3.67(m,1H),2.38(s,1H),2.33(s,1H),2.29-2.16(m,6H),2.15-1.92(m,3H),1.89-1.78(m,1H)。
實例42
5-(3-{[2-氯-3-(三氟甲基)苄基]氧基}-4-環丁基-2-氟苯基)吡-2-胺
以類似於實例28中所述者之方式使用3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯酚與1-(溴甲基)-2-氯-3-(三氟甲基)苯來製備標題化合物。MS(ESI)：C22H18ClF4N3O之計算質量為451.11；m/z發現為452.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.30-8.22(m,2H),7.91(d,J=7.7,1H),7.83-7.77(m,1H),7.64-7.52(m,2H),7.24(d,J=7.9,1H),5.23(d,J=6.5,2H),3.84-3.72(m,1H),2.30-2.18(m,2H),2.17-2.07(m,2H),2.07-1.93(m,1H),1.88-1.79(m,1H)。
實例43
5-(3-{[5-氯-2-(三氟甲基)苄基]氧基}-4-環丁基-2-氟苯基)吡-2-胺
以類似於實例28中所述者之方式使用3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯酚與2-(溴甲基)-4-氯-1-(三氟甲基)苯來製備標題化合物。MS(ESI)：C22H18ClF4N3O之計算質量為451.11；m/z發現為452.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.25(s,2H),7.92(s,1H),7.75(d,J=8.5,1H),7.66-7.60(m,1H),7.57(d,J=8.4,1H),7.27(d,J=7.9,1H),5.21(s,2H),3.85-3.73(m,1H),2.33-2.23(m,2H),2.20-2.11(m,2H),2.07-1.96(m,1H),1.91-1.82(m,1H)。
實例44
5-(4-環丁基-2-氟-3-{[4-氟-2-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)吡-2-胺
以類似於實例28中所述者之方式使用3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯酚與1-(溴甲基)-4-氟-2-(三氟甲基)苯來製備標題化合物。MS(ESI)：C22H18F5N3O之計算質量為435.14；m/z發現為436.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.26(d,J=1.3,1H),8.23(s,1H),7.92-7.86(m,1H),7.61(m,1H),7.55-7.51(m,1H),7.49-7.43(m,1H),7.24(d,J=8.0,1H),5.18(s,2H),3.83-3.70(m,1H),2.29-2.19(m,2H),2.18-2.08(m,2H),2.06-1.93(m,1H),1.90-1.79(m,1H)。
實例45
5-{3-[(2-氯-5-氟苄基)氧基]-4-環丁基-2-氟苯基}吡-2-胺
以類似於實例28中所述者之方式使用3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯酚與2-(溴甲基)-1-氯-4-氟苯來製備標題化合物。MS(ESI)：C21H18ClF2N3O之計算質量為401.11；m/z發現為 402.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.25(m,2H),7.64-7.57(m,1H),7.48-7.40(m,2H),7.23(d,J=7.9,1H),7.16-7.08(m,1H),5.13(s,2H),3.87-3.75(m,1H),2.33-2.21(m,2H),2.21-1.94(m,3H),1.90-1.80(m,1H)。
實例46
2-{[3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]甲基}苯甲酸
以類似於實例28中所述者之方式使用3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯酚與2-(溴甲基)苯甲酸乙酯來製備標題化合物。MS(ESI)：C22H20FN3O3之計算質量為393.15；m/z發現為394.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.30(d,J=1.0,1H),8.22(s,1H),8.06-8.02(m,1H),7.87(d,J=7.7,1H),7.66-7.56(m,2H),7.44(m,1H),7.22(d,J=8.3,1H),5.47(s,2H),3.87-3.72(m,1H),2.31-2.20(m,2H),2.17-2.07(m,2H),2.05-1.92(m,1H),1.87-1.77(m,1H)。
實例47
5-{4-環丁基-2-氟-3-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基]苯基}吡-2-胺
以類似於實例96中所述者之方式使用3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯酚以及3-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑來製備標題化合物。MS(ESI)：C19H20FN5O之計算質量為353.16；m/z發現為354.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.30-8.25(m,1H),8.18(m,1H),7.58-7.51(m,2H),7.19(d,J=8.3,1H),6.34(m,1H),5.03(d,J=5.7,2H),3.88(d,J=6.0,3H),3.82-3.71(m,1H),2.30-2.20(m,2H),2.15-1.95(m,3H),1.89-1.79(m,1H)。
實例48
5-{4-環丁基-3-[(3-環丙基-1,2,4-二唑-5-基)甲氧基]-2-氟苯基}吡-2-胺
以類似於實例96中所述者之方式使用3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯酚與5-(溴甲基)-3-環丙基-1,2,4-二唑來製備標題化合物。MS(ESI)：C20H20FN5O2之計算質量為381.16；m/z發現為382.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.25(d,J=1.6,1H),8.16(d,J=1.4,1H),7.59(m,1H),7.22(d,J=8.3,1H),5.26(d,J=6.7,2H),3.85-3.74(m,1H),2.36-2.25(m,2H),2.20-2.01(m,4H),1.92-1.82(m,1H),1.14-1.05(m,2H),1.01-0.95(m,2H)。
實例49
[3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]乙酸三級丁酯
於4mL小瓶中加入攪拌棒、3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯酚(47mg,0.18mmol)、溴乙酸三級丁酯(35μL,0.24mmol)、粉末KOH(19mg,0.34mmol)與DMSO(1.0mL)。將所得混合物在室溫下攪拌19小時，之後使其通過注射器濾器然後使濾液經歷HPLC純化，以提供標題化合物(20mg,22%)並回收3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯酚(20mg,26%)。MS(ESI)：C20H24FN3O3之計算質量為373.18；m/z發現為374.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.44-8.38(d,J=1.4,1H),8.21-8.16(d,J=1.4,1H),7.64-7.57(m,1H),7.17-7.10(m,1H),4.57-4.49(d,J=1.3,2H),3.99-3.88(m,1H),2.41-2.30(m,2H),2.18-1.99(m,3H),1.91-1.79(m,1H),1.50(s,9H)。
實例50
[3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]乙酸
於20mL小瓶(含有[3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]乙酸三級丁酯(17mg,0.034mmol))中加入攪拌棒與甲酸 (1mL)。將反應混合物在室溫下攪拌20小時然後濃縮至乾以提供標題化合物(12mg,95%)。MS(ESI)：C16H16FN3O3之計算質量為317.12；m/z發現為318.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.25(s,1H),8.14(s,1H),8.07(s,1H),7.55-7.49(m,1H),7.22-7.16(d,J=8.2,1H),4.65(s,2H),4.04-3.86(p,J=8.7,1H),2.42-2.31(m,2H),2.25-2.12(m,2H),2.12-2.00(m,1H),1.94-1.80(m,1H)。
實例51
外消旋1-(3-(3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基)-2-羥丙基)吡啶-2(1H)-酮
於5mL反應管(配備有回流冷凝器並且在氮氣下)加入5-(4-環丁基-2-氟-3-(環氧乙烷-2-基甲氧基)苯基)吡-2-胺(100mg,0.317mmol)、Cs2CO3(103mg,0.317mmol)、吡啶-2(1H)-酮(151mg,1.59mmol)與DMF(2mL)以提供黃色懸浮液。將所得反應混合物在80℃下加熱3小時。接著將混合物濃縮至乾然後藉由HPLC將殘餘物純化以提供標題化合物(110mg,85%)。MS(ESI)：C22H23FN4O3之計算質量為410.18；m/z發現為411.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.29(dd,J=2.4,1.5,1H),8.00(m,1H),7.66-7.60(m,1H),7.52(m,1H),7.46-7.39(m,1H),7.21(d,J=8.2,1H),6.65(s,2H),6.40(dd,J=9.1,0.8,1H),6.21(m,1H),5.40(d,J= 5.8,1H),4.35(dd,J=13.0,3.8,1H),4.18-4.08(m,1H),3.93(d,J=5.1,2H),3.85(dd,J=17.8,8.9,1H),3.74(dd,J=13.0,8.4,1H),2.30(m,2H),2.13-2.04(m,2H),2.03-1.94(m,1H),1.88-1.78(m,1H)。
實例52
外消旋3-(3-(3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基)-2-羥丙基)嘧啶-4(3H)-酮
使用類似於實例51中所述者之條件並且使用嘧啶-4(3H)-酮來製備標題化合物。MS(ESI)：C21H22FN5O3之計算質量為411.17；m/z發現為412.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.36(s,1H),8.31-8.27(m,1H),8.00(d,J=1.5,1H),7.92(d,J=6.6,1H),7.52(m,1H),7.22(d,J=8.2,1H),6.65(s,2H),6.43(dd,J=6.6,0.7,1H),5.53(s,1H),4.37(dd,J=13.2,3.3,1H),4.11(dd,J=8.7,3.5,1H),3.96(d,J=5.3,2H),3.90-3.82(m,1H),3.80-3.74(m,1H),2.32(m,2H),2.10(m,2H),2.04-1.92(m,1H),1.86-1.77(m,1H)。
實例53
外消旋2-(3-(3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基)-2-羥丙基)嗒-3(2H)-酮
使用類似於實例51中所述者之條件並且使用嗒-3(2H)-酮來製備標題化合物。MS(ESI)：C21H22FN5O3之計算質量為411.17；m/z發現為412.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 8.30-8.25(m,1H),7.99(d,J=1.5,1H),7.93(dd,J=3.8,1.7,1H),7.50(m,1H),7.41(dd,J=9.4,3.8,1H),7.20(d,J=8.2,1H),6.95(dd,J=9.4,1.6,1H),6.64(s,2H),5.31(d,J=5.7,1H),4.30(m,1H),4.22(d,J=6.6,2H),3.98-3.91(m,2H),3.90-3.79(m,1H),2.28(dd,J=14.3,7.8,2H),2.08(dd,J=19.5,9.4,2H),2.03-1.95(m,1H),1.86-1.75(m,1H)。
實例54
外消旋1-(3-(3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基)-2-羥丙基)吡-2(1H)-酮
使用類似於實例51中所述者之條件並且使用吡-2(1H)-酮來製備標題化合物。MS(ESI)：C21H22FN5O3之計算質量為411.17；m/z發現為412.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.35(d,J=1.5,1H),8.07(dd,J=9.7,1.3,2H),7.66(dd,J=4.3,1.1,1H),7.58(m,1H),7.39(d,J=4.3,1H),7.28(d,J=8.2,1H),6.70 (s,2H),5.54(s,1H),4.41(dd,J=12.9,3.4,1H),4.22(s,1H),4.02(d,J=5.2,2H),3.91(dd,J=17.8,8.8,1H),3.82(dd,J=12.9,9.0,1H),2.41-2.33(m,2H),2.15(dd,J=19.1,9.5,2H),2.06(dd,J=18.7,9.0,1H),1.94-1.83(m,1H)。
實例55
外消旋1-(3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基)-3-(嘧啶-5-基胺基)丙-2-醇
使用類似於實例51中所述者之條件並且使用5-胺基嘧啶來製備標題化合物。MS(ESI)：C21H23FN6O2之計算質量為410.19；m/z發現為411.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.35(s,1H),8.26-8.21(m,1H),8.17(s,2H),7.95(d,J=1.4,1H),7.47(m,1H),7.17(d,J=8.2,1H),6.60(s,2H),6.11(t,J=6.0,1H),5.26(s,1H),4.03-3.91(m,3H),3.85-3.74(m,1H),3.24-3.11(m,2H),2.28-2.16(m,2H),2.10-1.98(m,2H),1.93-1.81(m,1H),1.80-1.69(m,1H)。
實例56
外消旋1-(3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基)-3-(嘧啶-2-基 胺基)丙-2-醇
步驟A：1-胺基-3-(3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基)丙-2-醇。
將5-(4-環丁基-2-氟-3-(環氧乙烷-2-基甲氧基)苯基)吡-2-胺(500mg,1.59mmol)與6N NH3在MeOH(5mL)中之混合物在密封管中在60℃下攪拌約8小時，之後冷卻至rt然後濃縮至乾以提供1-胺基-3-(3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基)丙-2-醇(510mg,96%)。
步驟B：
於25mL圓底燒瓶中加入攪拌棒、1-胺基-3-(3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基)丙-2-醇(150mg,0.45mmol)、2-氯嘧啶(62mg,0.54mmol)、Cs2CO3(440mg,1.35mmol)及DMF(6mL)。將混合物在60℃下攪拌約24小時接著用水(20mL)稀釋。將水性混合物用EtOAc萃取(3×30mL)然後將合併之萃取物以Na2SO4乾燥、過濾然後濃縮至乾。將殘餘物藉由HPLC純化以提供標題化合物(25mg,55%)。MS(ESI)：C21H23FN6O2之計算質量為410.19；m/z發現為411.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.33-8.18(m,3H),7.95(d,J=1.4,1H),7.45(m,1H),7.15(d,J=8.2,1H),6.98(m,1H),6.61(s,2H),6.54(m,1H),5.19(d,J=5.3,1H),4.03-3.96(m,1H),3.94-3.85(m,2H),3.83-3.75(m,1H),3.49-3.42(m,2H), 2.26-2.17(m,2H),2.09-1.97(m,2H),1.93-1.84(m,1H),1.80-1.71(m,1H)。
實例57
外消旋1-(3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基)-3-(吡-2-基胺基)丙-2-醇
使用類似於實例56中所述者之條件並且使用2-氯吡來製備標題化合物。MS(ESI)：C21H23FN6O2之計算質量為410.19；m/z發現為411.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.23(s,1H),7.95(s,1H),7.88(s,1H),7.60(s,1H),7.45(s,1H),7.22-6.96(m,2H),6.60(s,2H),5.23(s,1H),3.98(s,2H),3.91(s,2H),3.79(s,2H),2.21(s,2H),2.03(s,2H),1.86(d,J=8.5,1H),1.76(s,1H)。
實例58
外消旋1-(3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基)-3-((5-胺基嘧啶-2-基)胺基)丙-2-醇
使用類似於實例56中所述者之條件並且使用2-氯-5-胺基嘧啶來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.09(s,1H),8.31-8.25(m,1H),8.00(d,J=1.5,1H),7.94(s,2H),7.49(m, 1H),7.19(d,J=8.3,1H),6.64(s,2H),6.38(m,1H),5.18(d,J=5.2,1H),4.04-3.80(m,4H),3.44(m,2H),2.32-2.21(m,2H),2.06(m,2H),1.92(m,1H),1.80(m,1H)。
實例59
外消旋1-(3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基)-3-((6-胺基嘧啶-4-基)胺基)丙-2-醇
使用類似於實例56中所述者之條件並且使用4-胺基-6-氯嘧啶來製備標題化合物。MS(ESI)：C21H24FN7O2之計算質量為425.20；m/z發現為426.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.25(s,1H),7.97(s,1H),7.84(s,1H),7.47(m,1H),7.18(d,J=8.3,1H),6.61(s,2H),6.54(s,1H),6.02(s,2H),5.43(s,1H),5.34(s,1H),3.98-3.78(m,6H),2.24(s,2H),2.10-2.01(m,2H),1.92(dd,J=18.5,9.0,1H),1.77(d,J=9.1,1H)。
實例60
外消旋1-(3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基)-3-(1H-吡唑-1-基)丙-2-醇
使用類似於實例51所述者之條件並使用吡唑來製備標題化合物。MS(ESI)：C20H22FN5O2之計算質量為383.18；m/z發現為384.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.36(s,1H),8.01(s,1H),7.54-7.42(m,3H),7.08(d,J=8.2,1H),6.23(d,J=1.9,1H),4.64(s,2H),4.43(dd,J=16.1,5.7,1H),4.32(m,2H),3.89(dd,J=9.6,4.8,1H),3.83(dd,J=9.6,5.5,1H),3.73(dd,J=17.6,8.5,1H),2.31-2.22(m,2H),2.07(dd,J=18.7,9.2,2H),2.02-1.93(m,1H),1.84-1.77(m,1H)。
實例61
外消旋1-(3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙-2-醇
使用類似於實例51所述者之條件並使用咪唑來製備標題化合物。MS(ESI)：C20H22FN5O2之計算質量為383.18；m/z發現為384.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.32(s,1H),7.99(s,1H),7.48(m,1H),7.09(d,J=8.3,1H),6.11(s,2H),4.83(s,1H),4.32-4.08(m,3H),3.92(d,J=12.2,2H),3.71(m,1H),2.31-2.21(m,2H),2.14-2.03(m,2H),2.02-1.93(m,1H),1.81(dd,J=19.5,8.6,1H)。
實例62
外消旋1-(3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇
使用類似於實例51中所述者之條件並且使用1,2,4-三唑製備來製備標題化合物。MS(ESI)：C19H21FN6O2之計算質量為384.17；m/z發現為385.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.36(s,1H),8.16(s,1H),8.00(s,1H),7.91(s,1H),7.50(m,1H),7.09(d,J=8.3,1H),4.63(s,2H),4.48(dd,J=16.7,6.1,1H),4.35(dd,J=14.0,4.7,2H),3.93(d,J=4.2,2H),3.70(dd,J=17.6,8.7,1H),2.28(m,2H),2.09(dd,J=14.4,5.4,2H),2.03-1.95(m,1H),1.82(dd,J=19.2,8.7,1H)。
實例63
外消旋1-(3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基)-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙-2-醇
使用類似於實例51中所述者之條件並且使用1,2,3-三唑來製備標題化合物。MS(ESI)：C19H21FN6O2之計算質量為 384.17；m/z發現為385.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.38-8.32(m,1H),8.01(d,J=1.5,1H),7.71(d,J=0.8,1H),7.68(d,J=3.8,1H),7.51(m,1H),7.09(d,J=8.2,1H),4.75-4.60(m,3H),4.53(dd,J=14.1,7.1,1H),4.39(dd,J=13.1,8.0,1H),3.98(dd,J=9.8,4.9,1H),3.89(dd,J=9.9,5.9,1H),3.71(m,1H),3.38-3.13(m,1H),2.27(m,2H),2.14-2.05(m,2H),2.03-1.94(m,1H),1.81(m,1H)。
實例64
外消旋1-(3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基)-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丙-2-醇
使用類似於實例51中所述者之條件並且使用1,2,3-三唑來製備標題化合物。MS(ESI)：C19H21FN6O2之計算質量為384.17；m/z發現為385.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.39-8.35(m,1H),8.01(d,J=1.5,1H),7.60(d,J=1.7,2H),7.52-7.46(m,1H),7.08(d,J=8.3,1H),4.76(dd,J=13.9,4.0,1H),4.67(d,J=7.2,1H),4.64(d,J=7.2,2H),4.49-4.42(m,1H),4.03-3.92(m,2H),3.75(m,1H),3.53-3.35(m,1H),2.32-2.22(m,2H),2.12-2.04(m,2H),1.98(m,1H),1.85-1.75(m,1H)。
實例65
外消旋5-胺基-1-(3-(3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基)-2-羥丙基)-1H-吡唑-4-羰腈
使用類似於實例51中所述者之條件並且使用3-胺基-4-氰吡唑來製備標題化合物。MS(ESI)：C21H22FN7O2之計算質量為423.18；m/z發現為424.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.24(s,1H),7.95(s,1H),7.59-7.34(m,2H),7.17(d,J=8.0,1H),6.61(s,2H),6.44(s,2H),5.44(s,1H),4.22-4.11(m,1H),4.07-3.96(m,2H),3.92-3.86(m,2H),3.84-3.76(m,1H),2.29-2.20(m,2H),2.08-1.93(m,3H),1.82-1.73(m,1H)。
實例66
外消旋1-(5-胺基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-(3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基)丙-2-醇
步驟A：1H-1,2,3-三唑-5-胺。
於25mL圓底燒瓶中加入攪拌棒、5-硝基-1H-1,2,3-三唑(300mg,2.63mmol)、Raney-Ni(30mg)與MeOH(5mL)。使燒瓶經歷1atm的H2然後在室溫下攪拌約3小時。接著將混合物過濾， 然後將濾液濃縮至乾以提供1H-1,2,3-三唑-5-胺(181mg，產率：82%)。
步驟B：
使用類似於實例51中所述者之條件並且使用1H-1,2,3-三唑-5-胺來製備標題化合物。MS(ESI)：C19H22FN7O2之計算質量為399.18；m/z發現為400.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.25(s,1H),7.98(s,1H),7.53-7.42(m,1H),7.18(d,J=8.5,1H),6.86(s,1H),6.63(s,2H),5.35(d,J=4.8,1H),4.95(s,2H),4.33-4.16(m,3H),3.89(s,2H),3.85-3.79(m,1H),2.32-2.21(m,2H),2.12-1.92(m,3H),1.82-1.73(m,1H)。
實例67
外消旋1-((1H-吡唑-5-基)胺基)-3-(3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基)丙-2-醇
將5-(4-環丁基-2-氟-3-(環氧乙烷-2-基甲氧基)苯基)吡-2-胺(200mg,0.63mmol)、3-胺基吡唑(79mg,0.95mmol)、Yb(OTf)3(80mg,0.13mmol)與DMF(1mL)之混合物在100℃下攪拌約24小時。將混合物濃縮至乾然後藉由HPLC將殘餘物純化以提供標題化合物(15%,37mg)。MS(ESI)：C20H23FN6O2之計算質量為398.19：m/z發現為399.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.25(s,1H),7.97(d,J=1.4,1H),7.50-7.42(m,1H),7.30(d,J=1.9,1H),7.17(d,J=8.3,1H),6.63(s,2H),5.45(d,J=2.1,1H),5.21(s,1H),5.04(s,1H),4.04-3.73(m,5H),3.13-3.05(m,1H),2.28-2.21(m,2H),2.10-1.98(m,2H),1.97-1.87(m,1H),1.82-1.72(m,1H)。
實例68
5-(4-環丁基-2-氟-3-{[1-(甲磺醯基)哌啶-4-基]甲氧基}苯基)吡-2-胺
步驟A：
將4-{[3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]甲基}哌啶-1-甲酸三級丁酯(50mg,0.11mmol)溶於甲酸(1mL)中然後用2eq.的6N HCl(aq)處理。讓混合物攪拌2小時接著濃縮以提供雙HCl鹽。將粗產物與乙腈研磨接著藉由HPLC純化以提供5-(4-環丁基-2-氟-3-(哌啶-4-基甲氧基)苯基)吡-2-胺(46mg,98%)。
步驟B：
將5-(4-環丁基-2-氟-3-(哌啶-4-基甲氧基)苯基)吡-2-胺溶於吡啶(0.32mL)中然後用甲磺醯氯(10mg,0.11mmol)在DCM(0.25mL)中之溶液處理。將反應物在室溫下攪拌18小時，之後濃縮至乾。將粗產物藉由FCC純化以提供標題化合物(6mg,10%)。 MS(ESI)：C21H27FN4O3S之計算質量為434.18；m/z發現為435.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.38(m,1H),8.20(d,J=1.4,1H),7.60-7.53(m,1H),7.16(d,J=8.2,1H),3.89(t,J=7.8,3H),3.84-3.72(m,1H),2.81(s,3H),2.75(m,2H),2.40-2.28(m,2H),2.23-1.84(m,8H),1.62-1.48(m,2H)。
實例69
5-{4-環丁基-2-氟-3-[(4-甲基嘧啶-2-基)氧基]苯基}吡-2-胺
將3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯酚(25mg,0.096mmol)、2-氯-4-甲基嘧啶(14mg,0.11mmol)與K2CO3(27mg,0.19mmol)在DMSO(2mL)中之懸浮液在100℃下加熱16小時。接著將反應物冷卻至室溫、過濾然後使濾液直接經歷HPLC純化以提供5-{4-環丁基-2-氟-3-[(4-甲基嘧啶-2-基)氧基]苯基}吡-2-胺(15mg,45%)。MS(ESI)：C19H18FN5O之計算質量為351.15；m/z發現為352.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.37-8.33(m,1H),8.26(d,J=1.9,2H),7.81-7.75(m,1H),7.26(d,J=8.3,1H),7.00-6.97(m,1H),3.75-3.63(m,1H),2.52(d,J=2.0,3H),2.27-2.09(m,4H),2.04-1.92(m,1H),1.87-1.76(m,1H)。
實例70
5-{4-環丁基-2-氟-3-[(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)甲氧基]苯基}吡-2-胺
使用類似於實例101中所述者之條件以乙腈含10% DMF作為溶劑並且使用3-(氯甲基)-5-甲基-1,2,4-二唑來製備標題化合物。MS(ESI)：C18H18FN5O2之計算質量為355.14；m/z發現為356.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.51-8.46(m,1H),8.09(d,J=1.4,1H),7.61(m,1H),7.16(d,J=8.2,1H),5.15(s,2H),4.72(s,2H),3.91-3.79(m,1H),2.65(s,3H),2.39-2.27(m,2H),2.20-1.96(m,3H),1.92-1.79(m,1H)。
實例71
5-[4-環丁基-3-(環己基甲氧基)-2-氟苯基]吡-2-胺
使用類似於實例101中所述者之條件以乙腈含10% DMF作為溶劑並且使用溴甲基環己烷來製備標題化合物。MS(ESI)：C21H26FN3O之計算質量為355.21；m/z發現為356.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.46(s,1H),8.08(d,J=1.4,1H),7.54-7.48(m,1H),7.14(d,J=8.2,1H),4.66(s,2H),3.88-3.77(m,3H),2.35(m, 2H),2.21-1.99(m,3H),1.96-1.75(m,6H),1.74-1.68(m,1H),1.39-1.05(m,5H)。
實例72
5-[4-環丁基-3-(環丙甲氧基)-2-氟苯基]吡-2-胺
使用類似於實例101中所述者之條件以乙腈含10% DMF作為溶劑並且使用環丙基甲基溴來製備標題化合物。MS(ESI)：C18H20FN3O之計算質量為313.16；m/z發現為314.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.49-8.44(m,1H),8.08(d,J=1.5,1H),7.56-7.49(m,1H),7.15(d,J=8.3,1H),4.65(s,2H),3.95-3.83(m,3H),2.42-2.32(m,2H),2.23-1.98(m,3H),1.93-1.81(m,1H),1.34-1.23(m,1H),0.65-0.58(m,2H),0.36-0.29(m,2H)。
實例73
5-{[3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]甲基}呋喃-2-甲酸乙酯
使用類似於實例101中所述者之條件以乙腈含10% DMF作為溶劑並且使用5-(氯甲基)-2-呋喃甲酸乙酯來製備標題化 合物。MS(ESI)：C22H22FN3O4之計算質量為411.16；m/z發現為412.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.47(s,1H),8.09(d,J=1.4,1H),7.60-7.53(m,1H),7.17-7.11(m,2H),6.50(d,J=3.4,1H),5.09(s,2H),4.71(s,2H),4.38(q,J=7.1,2H),3.83-3.70(m,1H),2.35-2.25(m,2H),2.16-1.95(m,3H),1.90-1.79(m,1H),1.39(t,J=7.1,3H)。
實例74
4-{[3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]甲基}哌啶-1-甲酸三級丁酯
使用類似於實例101中所述者之條件以乙腈含10% DMF作為溶劑並且使用4-(溴甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備標題化合物。MS(ESI)：C25H33FN4O3之計算質量為456.25；m/z發現為457.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.45(s,1H),8.09(d,J=1.4,1H),7.59-7.46(m,1H),7.15(d,J=8.3,1H),4.65(s,2H),4.31-4.10(m,2H),3.92-3.73(m,3H),2.92-2.63(m,2H),2.42-2.27(m,2H),2.24-1.93(m,4H),1.94-1.80(m,3H),1.47(s,9H),1.44-1.21(m,2 H)。
實例75
5-{4-環丁基-2-氟-3-[(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)甲氧基]苯基}吡-2-胺
使用類似於實例101中所述者之條件以乙腈含10% DMF作為溶劑並且使用5-(氯甲基)-3-甲基-1,2,4-二唑來製備標題化合物。MS(ESI)：C18H18FN5O2之計算質量為355.14；m/z發現為356.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.47(dd,J=2.4,1.6,1H),8.09(d,J=1.5,1H),7.66-7.58(m,1H),7.17(d,J=8.1,1H),5.26(s,2H),4.67(s,2H),3.89-3.77(m,1H),2.46(s,3H),2.39-2.29(m,2H),2.21-1.98(m,3H),1.92-1.81(m,1H)。
實例76
5-(4-環丁基-2-氟-3-{[2-甲氧基-5-(五氟-λ~6~-硫烷基)苄基]氧基}苯基)吡-2-胺
使用類似於實例101中所述者之條件以乙腈含10% DMF作為溶劑並且使用2-甲氧基-5-(五氟硫)溴化苄基來製備標題化合物。MS(ESI)：C22H21F6N3O2S之計算質量為505.13；m/z發現 為506.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.50-8.46(m,1H),8.10(d,J=1.5,1H),8.03(d,J=2.8,1H),7.72(dd,J=9.0,2.8,1H),7.61-7.54(m,1H),7.16(d,J=8.2,1H),6.90(d,J=9.0,1H),5.11(s,2H),4.65(s,2H),3.88(s,3H),3.85-3.73(m,1H),2.33-2.23(m,2H),2.20-2.08(m,2H),2.06-1.91(m,2H),1.91-1.78(m,1H)。
實例77
5-(4-環丁基-2-氟-3-{[2-氟-5-(五氟-λ~6~-硫烷基)苄基]氧基}苯基)吡-2-胺
使用類似於實例101中所述者之條件以乙腈含10% DMF作為溶劑並且使用2-氟-5-(五氟硫)溴化苄基來製備標題化合物。MS(ESI)：C21H18F7N3OS之計算質量為493.10。m/z發現為494.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.49-8.46(m,1H),8.13-8.08(m,2H),7.76(m,1H),7.63-7.57(m,1H),7.21-7.14(m,2H),5.17(s,2H),4.69(s,2H),3.82-3.72(m,1H),2.33-2.24(m,2H),2.21-2.09(m,2H),2.08-1.95(m,1H),1.90-1.80(m,1H)。
實例78
5-(4-環丁基-2-氟-3-{[2-氟-4-(五氟-λ~6~-硫烷基)苄基]氧基}苯基)吡 -2-胺
使用類似於實例101中所述者之條件以乙腈含10% DMF作為溶劑並且使用2-氟-4-(五氟硫)溴化苄基來製備標題化合物。MS(ESI)：C21H18F7N3OS之計算質量為493.10；m/z發現為494.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.50-8.45(m,1H),8.10(d,J=1.5,1H),7.79(m,1H),7.66-7.58(m,2H),7.53(dd,J=9.9,2.1,1H),7.18(d,J=8.2,1H),5.15(s,2H),4.67(s,2H),3.78(p,J=8.7,1H),2.34-2.25(m,2H),2.21-2.10(m,2H),2.09-1.96(m,2H),1.91-1.81(m,1H)。
實例79
5-(4-環丁基-2-氟-3-{[4-(五氟-λ~6~-硫烷基)苄基]氧基}苯基)吡-2-胺
使用類似於實例101中所述者之條件以乙腈含10% DMF作為溶劑並且使用4-(五氟硫)溴化苄基來製備標題化合物。MS(ESI)：C21H19F6N3OS之計算質量為475.11。m/z發現為476.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.49-8.46(m,1H),8.10(d,J=1.5,1H),7.80(d,J=8.7,2H),7.62-7.55(m,3H),7.18(d,J=8.1,1H),5.10(s,2H),4.65(s,2H),3.78(p,J=8.7,1H),2.34-2.25(m,2H),2.22-2.09(m,2H),2.09-1.95(m,1H),1.91-1.81(m,1H)。
實例80
5-(4-環丁基-2-氟-3-{[3-(五氟-λ~6~-硫烷基)苄基]氧基}苯基)吡-2-胺
使用類似於實例101中所述者之條件以乙腈含10% DMF作為溶劑並且使用3-(五氟硫)溴化苄基來製備標題化合物。MS(ESI)：C21H19F6N3OS之計算質量為475.11；m/z發現為476.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.48(dd,J=2.2,1.6,1H),8.10(d,J=1.5,1H),7.91(s,1H),7.74(d,J=8.2,1H),7.59(dd,J=15.1,7.3,2H),7.50(m,1H),7.17(d,J=8.1,1H),5.12(s,2H),4.67(s,2H),3.82-3.71(m,1H),2.33-2.24(m,2H),2.21-2.08(m,2H),2.08-1.95(m,1H),1.91-1.80(m,1H)。
實例81
5-(4-環丁基-2-氟-3-{[2-(五氟-λ~6~-硫烷基)苄基]氧基}苯基)吡-2-胺
使用類似於實例101中所述者之條件以乙腈含10% DMF作為溶劑並且使用2-(五氟硫)溴化苄基來製備標題化合物。MS (ESI)：C21H19F6N3OS之計算質量為475.11；m/z發現為476.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.49-8.46(m,1H),8.10(d,J=1.4,1H),7.91(s,1H),7.74(d,J=8.3,1H),7.64-7.56(m,2H),7.50(m,1H),7.17(d,J=8.2,1H),5.12(s,2H),4.66(s,2H),3.76(p,J=8.7,1H),2.33-2.24(m,2H),2.20-2.08(m,2H),2.07-1.94(m,1H),1.91-1.79(m,1H)。
實例82
5-[4-環丁基-3-(環丁基甲氧基)-2-氟苯基]吡-2-胺
使用類似於實例101中所述者之條件以乙腈含10% DMF作為溶劑並且使用溴甲基環丁烷來製備標題化合物。MS(ESI)：C19H22FN3O之計算質量為327.17；m/z發現為328.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.47(dd,J=2.2,1.6,1H),8.08(d,J=1.5,1H),7.51(dd,J=13.7,6.1,1H),7.14(d,J=8.0,1H),4.70(s,2H),4.00(dd,J=6.8,0.9,2H),3.88-3.78(m,1H),2.86-2.74(m,1H),2.39-2.30(m,2H),2.22-1.81(m,11H)。
實例83
5-[3-(苄氧基)-4-環丁基-2-氟苯基]-吡-2-胺
將5-[3-(苄氧基)-4-氯-2-氟苯基]吡-2-胺(59mg,0.18mmol)、2-二環己膦基-2’,6’-二甲氧基-1,1’-聯苯(6mg,0.01mmol)與乙酸鈀(2mg,0.009mmol)加至小瓶中。將小瓶加蓋、排空然後用N2回填。將環丁基溴化鋅(0.5M溶液在THF中；0.54mL,0.27mmol)加入然後將混合物在65℃下加熱18小時。將反應混合物濃縮至乾然後使殘餘物經歷FCC。藉由HPLC與製備型TLC進一步純化以提供標題化合物(6mg,10%)。MS(ESI)：C21H20FN3O之計算質量為349.16；m/z發現為350.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.52-8.47(m,1H),8.10(d,J=1.5,1H),7.59-7.53(m,1H),7.51-7.46(m,2H),7.44-7.32(m,3H),7.16(d,J=8.1,1H),5.05(s,2H),4.65(s,2H),3.79(p,J=8.7,1H),2.34-2.23(m,2H),2.19-2.07(m,2H),2.06-1.93(m,1H),1.90-1.78(m,1H)。
實例84
4-{2-[3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]乙基}苯甲酸
於5mL小瓶(內含攪拌棒、3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯酚(50mg,0.19mmol)與4-(2-溴乙基)苯甲酸(49mg,0.21mmol))中加入KOt-Bu(37mg,0.42mmol)與DMSO(0.5mL)。將所得混合物在rt下攪拌15小時。使混合物通過注射器濾器然後使濾液經歷HPLC純化以提供標題化合物(10mg,13%)。MS(ESI)：C23H22FN3O3之計算質量為407.16；m/z發現為408.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.32(s,1H),8.18(s,1H),8.03(d,J=8.2,2H),7.51(m,1H),7.41(d,J=8.2,2H),7.13(d,J=8.0,1H),4.26(t,J=6.6,2H),3.61-3.48(m,1H),3.18(t,J=6.7,2H),2.23-2.00(m,4H),1.98-1.74(m,2H)。
實例85
5-{[3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]甲基}呋喃-2-甲酸
將5-{[3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]甲基}呋喃-2-甲酸乙酯(48mg,0.12mmol)溶於THF(2mL)中然後用LiOH(1.0N,0.5mL)水溶液處理。將混合物在rt下攪拌15小時。使用HPLC將反應混合物純化以提供標題化合物。MS(ESI)：C20H18FN3O4之計算質量為383.13；m/z發現為384.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.22-8.15(m,2H),7.50-7.43(m,1H),7.08(m,2H),6.43(d,J=3.4,1H),5.00(s,2H),2.27-2.16(m,2H),2.07-1.89(m,3H),1.80-1.70(m,1H)。
實例86
2-[3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]-6-甲基嘧啶-4-胺
以類似於實例69中所述者之方式使用3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯酚與2-氯-6-甲基嘧啶-4-胺來製備標題化合物。MS(ESI)：C19H19FN6O之計算質量為366.16；m/z發現為367.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.29-8.24(m,1H),8.08(d,J=1.5,1H),7.81(m,1H),7.31(d,J=8.2,1H),6.32(d,J=0.9,1H),3.73-3.63(m,1H),2.45(s,3H),2.32-2.18(m,4H),2.12-2.02(m,1H),1.94-1.82(m,1H)。
實例87
5-{4-環丁基-2-氟-3-[(4-苯基嘧啶-2-基)氧基]苯基}吡-2-胺
以類似於實例69中所述者之方式使用3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯酚與2-氯-4-苯嘧啶來製備標題化合物。MS(ESI)：C24H20FN5O之計算質量為413.17；m/z發現為414.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.57(d,J=5.0,1H),8.45(s,1H),8.16(s,1H),8.06-8.01(m,2H),7.89(t,J=7.9,1H),7.54-7.45(m,4H),7.29(d,J=8.3,1H),3.82-3.70(m,1H),2.28-2.13(m,4H),2.03-1.92(m,1H),1.86-1.75(m,1H)。
實例88
5-(4-環丁基-2-氟-3-{[4-(甲基硫烷基)嘧啶-2-基]氧基}苯基)吡-2-胺
以類似於實例69中所述者之方式使用3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯酚與2-氯-4-(甲硫基)嘧啶來製備標題化合物。MS(ESI)：C19H18FN5OS之計算質量為383.12；m/z發現為384.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.24-8.18(m,3H),7.78(m,1H),7.30(d,J=8.2,1H),7.09(d,J=5.5,1H),3.73-3.58(m,1H),2.32(s,3H),2.24-2.13(m,4H),2.04-1.92(m,1H),1.87-1.77(m,1H)。
實例89
5-{4-環丁基-3-[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-2-氟苯基}吡-2-胺
以類似於實例69中所述者之方式使用3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯酚與2-氯-4,6-二甲基嘧啶來製備標題化合物。MS(ESI)：C20H20FN5O之計算質量為365.16；m/z發現為366.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.35(d,J=1.2,1H),8.21(s, 1H),7.86-7.78(m,1H),7.25(d,J=8.4,1H),6.80(s,1H),3.77-3.65(m,1H),2.41(s,6H),2.27-2.08(m,4H),2.02-1.91(m,1H),1.85-1.75(m,1H)。
實例90
5-(4-環丁基-2-氟-3-{[4-(1-甲基乙基)嘧啶-2-基]氧基}苯基)吡-2-胺
以類似於實例69中所述者之方式使用3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯酚與2-氯-4-異丙嘧啶來製備標題化合物。MS(ESI)：C21H22FN5O之計算質量為379.18；m/z發現為380.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.56-8.51(m,1H),8.31(d,J=1.4,1H),8.26(s,1H),7.82(m,1H),7.41-7.38(m,1H),7.29(d,J=8.4,1H),3.79-3.66(m,1H),3.41-3.38(m,1H),2.26-2.10(m,4H),2.07-1.94(m,1H),1.89-1.79(m,1H),1.52(s,6H)。
實例91
5-{4-環丁基-2-氟-3-[(4-噻吩-2-基嘧啶-2-基)氧基]苯基}吡-2-胺
以類似於實例69中所述者之方式使用3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯酚與2-氯-4-(噻吩-2-基)嘧啶來製備標題化 合物。MS(ESI)：C22H18FN5OS之計算質量為419.12；m/z發現為420.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.47(d,J=5.3,1H),8.42-8.37(m,1H),8.08(d,J=1.4,1H),7.81-7.71(m,2H),7.54-7.51(m,1H),7.34(d,J=3.2,1H),7.26(d,J=8.3,1H),7.16-7.12(m,1H),3.80-3.66(m,1H),2.29-2.10(m,4H),2.03-1.90(m,1H),1.85-1.75(m,1H)。
實例92
2-[3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]嘧啶-4-羰腈
以類似於實例69中所述者之方式使用3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯酚與2-氯嘧啶-4-羰腈來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.76(d,J=4.9,5H),8.71(d,J=1.5,5H),8.47(d,J=6.0,4H),7.97(s,4H),7.93-7.82(m,11H),3.74-3.61(m,7H),2.25-2.10(m,23H),2.03-1.91(m,7H),1.81(d,J=8.1,6H)。
實例93
5-{4-環丁基-2-氟-3-[(4-甲氧嘧啶-2-基)氧基]苯基}吡-2-胺
以類似於實例69中所述者之方式使用3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯酚與2-氯-4-甲氧嘧啶來製備標題化合物。MS(ESI)：C19H18FN5O2之計算質量為367.14；m/z發現為368.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.49-8.45(m,1H),8.18(d,J=5.7,1H),8.08(d,J=1.5,1H),7.82-7.74(m,1H),7.22(d,J=8.3,1H),6.47(d,J=5.7,1H),3.93(s,3H),3.76-3.66(m,1H),2.26-2.12(m,4H),2.03-1.91(m,1H),1.86-1.77(m,1H)。
實例94
5-{4-環丁基-2-氟-3-[(5-甲氧嘧啶-2-基)氧基]苯基}吡-2-胺
以類似於實例69中所述者之方式使用3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯酚與2-氯-5-甲氧嘧啶來製備標題化合物。MS(ESI)：C19H18FN5O2之計算質量為367.14；m/z發現為368.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.29-8.20(m,4H),7.80-7.73(m,1H),7.25(d,J=8.2,1H),3.90(s,3H),3.75-3.63(m,1H),2.27-2.09(m,4H),2.03-1.93(m,1H),1.85-1.76(m,1H)。
實例95
5-(4-環丁基-2-氟-3-{[4-(甲磺醯基)嘧啶-2-基]氧基}苯基)吡-2-胺
以類似於實例69中所述者之方式使用3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯酚與2-氯-4-(甲磺醯基)嘧啶來製備標題化合物。MS(ESI)：C19H18FN5O3S之計算質量為415.11；m/z發現為416.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.87(d,J=4.8,1H),8.44(s,1H),8.09(d,J=1.4,1H),7.86-7.81(m,1H),7.72(d,J=4.8,1H),7.24(s,1H),4.70(s,2H),3.73-3.63(m,1H),3.20(s,3H),2.27-2.08(m,4H),2.03-1.93(m,1H),1.86-1.78(m,1H)。
實例96
4-[3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]-6-甲基嘧啶-2-胺
將3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯酚(50mg,0.19mmol)、4-氯-6-甲基嘧啶-2-胺(30mg,0.20mmol)、K2CO3(53mg,0.39mmol)與18-冠醚-6(3mg,0.01mmol)在DMSO(2mL)中之懸浮液在140℃下加熱16小時。接著將反應物冷卻至室溫、過濾然後使濾液直接經歷HPLC純化以提供4-[3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]-6-甲基嘧啶-2-胺(12mg,16%)。MS(ESI)：C19H19FN6O之計算質量為366.16；m/z發現為367.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.27-8.22(m,1H),8.11(d,J=1.5,1H),7.78(m,1H),7.29 (d,J=8.3,1H),6.67(d,J=0.8,1H),3.68-3.55(m,1H),2.51(d,J=0.7,3H),2.31-2.13(m,4H),2.11-1.98(m,1H),1.91-1.81(m,1H)。
實例97
5-{4-環丁基-2-氟-3-[(6-甲氧嘧啶-4-基)氧基]苯基}吡-2-胺
以類似於實例96中所述者之方式使用3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯酚與4-氯-6-甲氧嘧啶來製備標題化合物。MS(ESI)：C19H18FN5O2之計算質量為367.14；m/z發現為368.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ δ 8.47-8.46(m,1H),8.43-8.42(m,1H),8.09-8.08(m,1H),7.82-7.78(m,1H),7.23-7.21(m,1H),6.26-6.25(m,1H),4.67(s,2H),4.00(s,3H),3.64-3.57(m,1H),2.25-2.11(m,4H),2.01-1.92(m,1H),1.84-1.78(m,1H)。
實例98
6-[3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]嘧啶-4-醇
標題化合物係以來自實例96中所述之反應的副產物而獲得，並且使用3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯酚與4-氯-6-甲氧嘧啶。MS(ESI)：C18H16FN5O2之計算質量為353.13；m/z發現 為354.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.32-8.30(m,1H),8.15-8.13(m,1H),8.00-7.98(m,1H),7.78-7.73(m,1H),7.54-7.52(m,1H),7.28-7.24(m,1H),5.73(s,1H),3.67-3.61(m,1H),2.34-2.25(m,2H),2.24-2.14(m,2H),2.09-1.99(m,1H),1.91-1.82(s,1H)。
實例99
4-[3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]-6-甲氧嘧啶-2-胺
以類似於實例96中所述者之方式使用3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯酚與4-氯-6-甲氧基嘧啶-2-胺來製備標題化合物。MS(ESI)：C19H19FN6O2之計算質量為382.15；m/z發現為383.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.26-8.21(m,2H),7.81-7.74(m,1H),7.31-7.26(m,1H),5.67(s,1H),3.93(s,3H),3.67-3.57(m,1H),2.30-2.13(m,4H),2.08-1.97(m,1H),1.89-1.80(m,1H)。
實例100
6-[3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]-2-甲氧嘧啶-4-胺
以類似於實例96中所述者之方式使用3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯酚與6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-胺來製備標題化合物。MS(ESI)：C19H19FN6O2之計算質量為382.15；m/z發現為383.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.27-8.18(m,2H),7.82(CDCl3,1H),7.33(d,J=8.3,1H),5.69(d,J=8.6,1H),3.86(d,J=8.8,3H),3.71-3.59(m,1H),2.32-2.15(m,4H),2.10-2.00(m,1H),1.87(t,J=9.0,1H)。
實例101
4-[3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]苯甲腈
於5mL小瓶(內含攪拌棒、3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯酚(50mg,0.19mmol)與4-氟苯甲腈(26mg,0.21mmol)中加入Cs2CO3(96mg,0.29mmol)與0.55mL DMSO。將所得混合物在80℃下攪拌約15小時。將混合物冷卻至室溫接著通過注射器濾器。使濾液經歷FCC以提供標題化合物(36mg,52%)。MS(ESI)：C21H17FN4O之計算質量為360.14；m/z發現為361.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.46-8.42(m,1H),8.11-8.08(d,J=1.5,1H),7.85-7.78(m,1H),7.63-7.56(m,2H),7.29-7.23(m,1H),6.97- 6.90(m,2H),4.77-4.66(s,2H),3.63-3.51(m,1H),2.26-2.07(m,4H),2.03-1.89(m,1H),1.87-1.76(m,1H)。
實例102
5-(4-環丁基-2-氟-3-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}苯基)吡-2-胺
使用類似於實例101中所述者之條件並且使用2-氟-6-(三氟甲基)吡啶來製備標題化合物。MS(ESI)：C20H16F4N4O之計算質量為404.13；m/z發現為405.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.45(dd,J=2.4,1.6,1H),8.09(d,J=1.5,1H),7.84(dd,J=11.7,4.0,1H),7.81-7.75(m,1H),7.37(d,J=7.3,1H),7.23(d,J=8.1,1H),7.12(d,J=8.4,1H),4.65(s,2H),3.64(p,J=8.8,1H),2.23-2.07(m,4H),2.00-1.87(m,1H),1.85-1.74(m,1H)。
實例103
4-[3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]苯甲酸甲酯
使用類似於實例101中所述者之條件並且使用4-氟苯甲酸甲酯來製備標題化合物。MS(ESI)：C22H20FN3O3之計算質量為393.15；m/z發現為394.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.46(d,J=1.2,1H),8.19(d,J=1.0,1H),8.03-7.96(m,2H),7.87(m,1H),7.30(d,J=8.4,1H),6.88(d,J=8.8,2H),3.90(s,3H),3.68-3.57(m,1H),2.26-2.06(m,4H),2.02-1.88(m,1H),1.86-1.75(m,1H)
實例104
5-(4-環丁基-2-氟-3-{[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氧基}苯基)吡-2-胺
使用類似於實例101中所述者之條件並且使用2-氯-5-(三氟甲基)-嘧啶來製備標題化合物。MS(ESI)：C19H15F4N5O之計算質量為405.12；m/z發現為406.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.81(d,J=0.6,2H),8.48-8.43(m,1H),8.09(d,J=1.5,1H),7.88-7.79(m,1H),7.25(d,J=8.3,1H),4.76(s,2H),3.67(p,J=8.9,1H),2.27-2.08(m,4H),2.05-1.90(m,1H),1.88-1.76(m,1H)。
實例105
5-(4-環丁基-2-氟-3-{[5-(三氟甲基)吡-2-基]氧基}苯基)吡-2-胺
使用類似於實例101中所述者之條件並且使用2-氯-5-(三氟甲基)吡來製備標題化合物。MS(ESI)：C19H15F4N5O之計算質量為405.12；m/z發現為406.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.60(d,J=0.9,1H),8.47-8.43(m,1H),8.41(d,J=0.4,1H),8.09(d,J=1.5,1H),7.84(m,1H),7.25(d,J=8.7,1H),4.71(s,2H),3.60(p,J=8.8,1H),2.26-2.08(m,4H),2.05-1.91(m,1H),1.89-1.75(m,1H)。
實例106
5-(4-環丁基-2-氟-3-{[6-(三氟甲基)嗒-3-基]氧基}苯基)吡-2-胺
使用類似於實例101中所述者之條件並且使用3-氯-6-三氟甲基-嗒來製備標題化合物。MS(ESI)：C19H15F4N5O之計算質量為405.12；m/z發現為406.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.46-8.43(m,1H),8.08(d,J=1.4,1H),7.88-7.79(m, 2H),7.43(d,J=9.1,1H),7.23(d,J=8.3,1H),4.67(s,2H),3.68-3.56(m,1H),2.24-2.14(m,4H),2.03-1.89(m,1H),1.87-1.77(m,1H)。
實例107
6-[3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]吡啶-3-甲酸甲酯
使用類似於實例101中所述者之條件以乙腈含10% DMF作為溶劑並且使用6-氟菸鹼酸甲酯來製備標題化合物。MS(ESI)：質量針對C21H19FN4O3之計算值為394.14；m/z發現為395.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.77(dd,J=2.3,0.5,1H),8.46(s,1H),8.31(dd,J=8.6,2.3,1H),8.08(d,J=1.3,1H),7.83-7.76(m,1H),7.23(d,J=8.3,1H),7.04(dd,J=8.6,0.6,1H),4.68(s,2H),3.91(s,3H),3.67-3.55(m,1H),2.23-2.07(m,4H),2.00-1.87(m,1H),1.85-1.75(m,1H)。
實例108
5-[3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]吡啶-2-羰腈
使用類似於實例101中所述者之條件以乙腈含10% DMF作為溶劑並且使用2-氰基-5-氟吡啶來製備標題化合物。MS(ESI)：C20H16FN5O之計算質量為361.13；m/z發現為362.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.47(d,J=2.8,1H),8.45-8.41(m,1H),8.10(d,J=1.5,1H),7.88-7.81(m,1H),7.63(d,J=8.6,1H),7.28(d,J=7.7,1H),7.19-7.12(m,1H),4.79(s,2H),3.58(p,J=8.8,1H),2.26-2.07(m,4H),2.05-1.91(m,1H),1.89-1.78(m,1H)。
實例109
4-[3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]吡啶-2-羰腈
使用類似於實例101中所述者之條件並且使用4-氯-吡啶-2-羰腈來製備標題化合物。MS(ESI)：C20H16FN5O之計算質量為361.13；m/z發現為362.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.54(d,J=5.7,1H),8.47-8.43(m,1H),8.10(d,J=1.2,1H),7.88(m,1H),7.32-7.25(m,1H),7.22(d,J=2.3,1H),6.99(dd,J=5.7,2.4,1H),4.74(s,2H),3.54(p,J=8.9,1H),2.25-2.08(m,4H),2.05-1.92(m,1H),1.89-1.79(m,1H)。
實例110
2-[3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]吡啶-3-羰腈
使用類似於實例101中所述者之條件並且使用3-氰基-2-氟吡啶來製備標題化合物。MS(ESI)：C20H16FN5O之計算質量為361.13；m/z發現為362.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.48-8.44(m,1H),8.29(dd,J=5.0,1.9,1H),8.09(d,J=1.5,1H),8.03(dd,J=7.6,1.9,1H),7.86-7.78(m,1H),7.23(d,J=8.3,1H),7.11(dd,J=7.6,5.0,1H),4.66(s,2H),3.65(p,J=8.9,1H),2.29-2.11(m,4H),2.06-1.92(m,1H),1.87-1.76(m,1H)。
實例111
6-[3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]吡啶-2-羰腈
使用類似於實例101中所述者之條件並且使用2-氰基-6-氟吡啶來製備標題化合物。MS(ESI)：C20H16FN5O之計算質量為361.13；m/z發現為362.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.46(dd,J=2.2,1.6,1H),8.10(d,J=1.5,1H),7.86-7.76(m,2H),7.42(dd,J=7.3,0.7,1H),7.25-7.19(m,2H),4.69(s,2H),3.59(p,J=8.9,1H),2.22-2.09(m,4H),1.99-1.87(m,1H),1.86-1.76(m,1H)。
實例112
3-[3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]吡啶-2-羰腈
使用類似於實例101中所述者之條件並且使用2-氰基-3-氟吡啶來製備標題化合物。MS(ESI)：C20H16FN5O之計算質量為361.13；m/z發現為362.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.44(dd,J=2.2,1.6,1H),8.39(dd,J=4.5,1.2,1H),8.10(d,J=1.5,1H),7.89-7.80(m,1H),7.39(dd,J=8.7,4.5,1H),7.28(d,J=7.2,1H),7.02(m,1H),4.78(s,2H),3.69-3.58(m,1H),2.31-2.09(m,4H),2.07-1.94(m,1H),1.89-1.78(m,1H)。
實例113
5-(4-環丁基-2-氟-3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}苯基)吡-2-胺
使用類似於實例101中所述者之條件以乙腈含10% DMF作為溶劑並且使用2-氟-5-(三氟甲基)吡啶來製備標題化合物。MS(ESI)：C20H16F4N4O之計算質量為404.13；m/z發現為405.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.46(s,1H),8.40(s,1H),8.08(d,J=1.4,1H),7.93(dd,J=8.7,2.3,1H),7.80(m,1H),7.23(d,J= 8.3,1H),7.12(d,J=8.7,1H),4.70(s,2H),3.61(p,J=8.9,1H),2.25-2.08(m,4H),2.00-1.89(m,1H),1.86-1.75(m,1H)。
實例114
6-[3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]吡啶-3-羰腈
使用類似於實例101中所述者之條件以乙腈含10% DMF作為溶劑並且使用5-氰基-2-氟吡啶來製備標題化合物。MS(ESI)：C20H16FN5O之計算質量為361.13；m/z發現為362.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.47-8.41(m,2H),8.09(d,J=1.5,1H),7.96(dd,J=8.6,2.3,1H),7.84-7.78(m,1H),7.23(d,J=8.3,1H),7.13(dd,J=8.6,0.6,1H),4.70(s,2H),3.58(p,J=8.9,1H),2.23-2.08(m,4H),2.02-1.89(m,1H),1.86-1.75(m,1H)。
實例115
5-{4-環丁基-2-氟-3-[4-(五氟-λ~6~-硫烷基)苯氧基]苯基}吡-2-胺
使用類似於實例101中所述者之條件經由微波照射在攝氏130℃下加熱1小時並且使用五氟化4-氟苯硫來製備標題化合 物。MS(ESI)：C20H17F6N3OS之計算質量為461.10；m/z發現為462.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.42(d,J=1.2,1H),8.21(s,1H),7.87(m,1H),7.73-7.65(m,2H),7.34-7.27(m,1H),6.89(d,J=8.9,2H),3.90(s,2H),3.68-3.56(m,1H),2.30-2.19(m,2H),2.19-2.09(m,2H),2.06-1.92(m,1H),1.89-1.75(m,1H)。
實例116
5-{4-環丁基-2-氟-3-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}吡-2-胺
使用類似於實例101中所述者之條件經由微波照射在攝氏130℃下加熱1小時並且使用4-氟苯基甲碸來製備標題化合物。MS(ESI)：C21H20FN3O3S之計算質量為413.12；m/z發現為414.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.47(d,J=1.2,1H),8.18(s,1H),7.94-7.84(m,3H),7.31(d,J=8.4,1H),7.00(d,J=8.8,2H),3.61(p,J=8.9,1H),3.08(s,3H),2.29-2.07(m,4H),2.05-1.91(m,1H),1.88-1.77(m,1H)。
實例117
5-{4-環丁基-2-氟-3-[2-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}吡-2-胺
使用類似於實例101中所述者之條件經由微波照射在攝氏120℃下加熱1小時並且使用2-氟苯基甲碸來製備標題化合物。MS(ESI)：C21H20FN3O3S之計算質量為413.12；m/z發現為414.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.44-8.41(m,1H),8.11-8.06(m,2H),7.87-7.80(m,1H),7.46(m,1H),7.33(d,J=8.3,1H),7.18(m,1H),6.64(d,J=8.4,1H),4.74(s,2H),3.73(p,J=8.7,1H),3.38(s,3H),2.45-2.33(m,1H),2.29-2.16(m,1H),2.12-1.90(m,3H),1.86-1.75(m,1H)。
實例118
5-[4-環丁基-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧)苯基]吡-2-胺
使用類似於實例101中所述者之條件經由微波照射在攝氏120℃下加熱1小時並且使用2-溴嘧啶來製備標題化合物。MS(ESI)：C18H16FN5O之計算質量為337.13。m/z發現為338.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.57(d,J=4.8,2H),8.49-8.45(m,1H),8.09(d,J=1.5,1H),7.83-7.77(m,1H),7.24(d,J=8.2,1H),7.83-7.78(m,1H),4.66(s,2H),3.70(p,J=8.8,1H),2.27-2.08(m,4H),2.03-1.89(m,1H),1.85-1.75(m,1H)。
實例119
2-[3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]嘧啶-4-胺
方法1：
使用類似於實例101中所述者之條件經由微波照射在攝氏120℃下加熱2小時並且使用4-胺基-2-氯嘧啶來製備標題化合物。
方法2：
將3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯酚(17.0g,65.6mmol)、K2CO3(13.6g,98.4mmol)、2-氯嘧啶-4-胺(8.9g,69mmol)、18-冠醚-6(0.87g,3.3mmol)與DMA(131mL)之混合物在120℃下攪拌15小時。將水(306mL)加入，然後將反應混合物冷卻至室溫。藉由真空過濾將固體沉澱物收集然後在真空烘箱中在70℃下乾燥以提供粗產物(23.1g,100%)。將固體自EtOH中再結晶然後以活化木炭與二氧化矽受載之硫醇依序處理以移除殘餘Pd並且提供標題化合物(13.0g,56%)。MS(ESI)：C18H17FN6O之計算質量為352.14；m/z發現為353.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 8.25(s,1H),8.01(d,J=1.5,1H),7.83(d,J=5.8,1H),7.66(,m 1H),7.23(d,J=8.3,1H),7.06(s,2H),6.67(s,2H),6.17(d,J=5.8,1H), 3.60-3.47(m,1H),2.19-2.01(m,4H),1.98-1.85(m,1H),1.80-1.68(m,1H)。
實例120
5-{3-[3,4-雙(三氟甲基)苯氧基]-4-環丁基-2-氟苯基}吡-2-胺
使用類似於實例101中所述者之條件經由微波照射在攝氏120℃下加熱1小時並且使用3,4-雙-(三氟甲基)氟苯來製備標題化合物。MS(ESI)：C22H16F7N3O之計算質量為471.12；m/z發現為472.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.45(dd,J=2.2,1.6,1H),8.09(d,J=1.5,1H),7.89-7.82(m,1H),7.74(d,J=8.8,1H),7.42(d,J=2.5,1H),7.29(d,J=8.3,1H),7.00(dd,J=8.8,2.1,1H),4.76(s,2H),3.59(p,J=8.8,1H),2.27-2.07(m,4H),2.05-1.91(m,1H),1.88-1.76(m,1H)。
實例121
5-(4-環丁基-2-氟-3-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}苯基)吡-2-胺
使用類似於實例101中所述者之條件經由微波照射在攝氏120℃下加熱1小時並且使用2-氟-3-(三氟甲基)吡啶來製備標 題化合物。MS(ESI)：C20H16F4N4O之計算質量為404.13；m/z發現為405.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.46(s,1H),8.24(d,J=3.7,1H),8.08(s,1H),8.01(d,J=7.7,1H),7.80(m,1H),7.23(d,J=8.4,1H),7.13-7.06(m,1H),4.62(s,2H),3.71-3.60(m,1H),2.28-2.05(m,4H),2.01-1.89(m,1H),1.84-1.74(m,1H)。
實例122
5-{3-[(3-氯吡啶-2-基)氧基]-4-環丁基-2-氟苯基}吡-2-胺
使用類似於實例101中所述者之條件經由微波照射在攝氏120℃下加熱1小時並且使用3-氯-2-氟吡啶來製備標題化合物。MS(ESI)：C19H16ClFN4O之計算質量為370.10；m/z發現為371.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 8.23(s,1H),8.00(d,J=1.5,1H),7.82(d,J=5.8,1H),7.63(m,1H),7.22(d,J=8.3,1H),7.04(s,2H),6.65(s,2H),6.17(d,J=5.8,1H),2.14-2.01(m,4H),1.94-1.84(m,1H),1.76-1.69(m,1H)。
實例123
5-{3-[2-氯-4-(甲磺醯基)苯氧基]-4-環丁基-2-氟苯基}吡-2-胺
使用類似於實例101中所述者之條件經由微波照射在攝氏80℃下加熱2小時並且使用2-氯-1-氟-4-甲基磺醯苯來製備標題化合物。MS(ESI)：C21H193ClFNO3S之計算質量為447.08；m/z發現為448.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.30-8.26(m,1H),8.13(d,J=2.3,1H),8.01(d,J=1.5,1H),7.85-7.74(m,2H),7.38(d,J=8.3,1H),6.87(dd,J=8.7,1.1,1H),6.72(s,2H),3.24(s,3H),2.17-2.07(m,4H),1.96-1.84(m,1H),1.81-1.69(m,1H)。
實例124
5-(4-環丁基-2-氟-3-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氧基}苯基)吡-2-胺
使用類似於實例101中所述者之條件經由微波照射在攝氏80℃下加熱1小時並且使用4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶來製備標題化合物。MS(ESI)：C19H15F4N5O之計算質量為405.12；m/z發現為406.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.75(d,J=5.7,1H),8.46-8.42(m,1H),8.09(d,J=1.4,1H),7.84(m,1H),7.24(d,J=8.3,1H),7.12(d,J=5.7,1H),4.74(s,2H),3.64-3.52(m,1H),2.24-2.08(m,4H),2.05-1.90(m,1H),1.87-1.77(m,1H)。
實例125
5-(4-環丁基-2-氟-3-{[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氧基}苯基)吡-2-胺
使用類似於實例101中所述者之條件經由微波照射在攝氏80℃下加熱1小時並且使用4-氯-6-三氟甲基嘧啶來製備標題化合物。MS(ESI)：C19H15F4N5O之計算質量為405.12；m/z發現為406.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.86(s,1H),8.48-8.42(m,1H),8.09(d,J=1.5,1H),7.91-7.82(m,1H),7.38(d,J=1.0,1H),7.28-7.22(m,1H),4.73(s,2H),3.58(p,J=8.8,1H),2.27-2.09(m,4H),2.05-1.91(m,1H),1.88-1.76(m,1H)。
實例126
5-{4-環丁基-2-氟-3-[3-甲基-4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}吡-2-胺
使用類似於實例101中所述者之條件經由微波照射在攝氏120℃下加熱2小時並且使用4-氟-2-甲基-1-(甲磺醯基)苯來製備標題化合物。MS(ESI)：C22H22FN3O3S之計算質量為427.14；m/z發現為428.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.46-8.43(m, 1H),8.10(d,J=1.5,1H),7.95(d,J=8.8,1H),7.85-7.78(m,1H),7.27(d,J=9.3,1H),6.84(d,J=2.5,1H),6.78(dd,J=8.8,2.6,1H),4.85(s,2H),3.58(p,J=8.9,1H),3.07(s,3H),2.26-2.07(m,4H),2.00-1.90(m,1H),1.87-1.75(m,1H)。
實例127
5-(4-環丁基-2-氟-3-(4-(甲磺醯基)-2-(三氟甲基)苯氧基)苯基)吡-2-胺
使用類似於實例101中所述者之條件經由微波照射在攝氏120℃下加熱1小時並且使用2-氯-5-甲磺醯基苯并三氟(2-chloro-5-methansulfonylbenzotrifluoride)來製備標題化合物。MS(ESI)：C22H19F4N3O3S之計算質量為481.11；m/z發現為482.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.46-8.41(m,1H),8.28(d,J=2.2,1H),8.09(d,J=1.5,1H),7.96(dd,J=8.8,2.3,1H),7.89-7.83(m,1H),7.30(d,J=8.3,1H),6.82(d,J=8.8,1H),4.79(s,2H),3.62(p,J=8.8,1H),3.09(s,3H),2.43-1.91(m,4H),1.88-1.69(m,2H)。
實例128
5-(4-環丁基-2-氟-3-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}苯基)吡-2-胺
使用類似於實例101中所述者之條件經由微波照射在攝氏80℃下加熱2小時並且使用5-氟-2-(三氟甲基)吡啶來製備標題化合物。MS(ESI)：C20H16F4N4O之計算質量為404.13；m/z發現為405.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.47(d,J=2.8,1H),8.44(dd,J=2.2,1.7,1H),8.09(d,J=1.5,1H),7.86-7.80(m,1H),7.60(d,J=8.7,1H),7.28(d,J=7.8,1H),7.19(dd,J=8.7,2.8,1H),4.78(s,2H),3.61(p,J=8.8,1H),2.28-2.08(m,4H),2.04-1.91(m,1H),1.88-1.78(m,1H)。
實例129
5-{4-環丁基-2-氟-3-[(3-甲氧基吡啶-2-基)氧基]苯基}吡-2-胺
使用類似於實例101中所述者之條件經由微波照射在攝氏120℃下加熱1小時並且使用2-氟-3-甲氧吡啶來製備標題化合物。MS(ESI)：C20H19FN4O2之計算質量為366.15：m/z發現為367.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.27(s,1H),8.20(s,1H),7.84-7.77(m,1H),7.63(dd,J=5.0,1.4,1H),7.27-7.21(m,2H),6.99(dd,J=7.9,4.9,1H),4.01(s,3H),3.74-3.61(m,1H),2.25-2.11(m,4H),2.01-1.88(m,1H),1.87-1.74(m,1H)。
實例130
4-[3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]嘧啶-2-胺
使用類似於實例101中所述者之條件經由微波照射在攝氏120℃下加熱1小時並且使用2-胺基-4-氯嘧啶來製備標題化合物。MS(ESI)：C18H17FN6O之計算質量為352.14；m/z發現為353.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.48-8.45(m,1H),8.15(d,J=5.7,1H),8.06(d,J=1.5,1H),7.81-7.75(m,1H),7.20(d,J=8.3,1H),6.25(d,J=5.7,1H),5.01(s,2H),4.70(s,2H),3.59(p,J=8.9,1H),2.30-2.07(m,4H),2.04-1.90(m,1H),1.87-1.75(m,1H)。
實例131
5-(4-環丁基-2-氟-3-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氧基}苯基)吡-2-胺
使用類似於實例101中所述者之條件經由微波照射在攝氏80℃下加熱1小時並且使用2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶來製備標題化合物。MS(ESI)：C19H15F4N5O之計算質量為405.12；m/z發現為406.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.77(d,J=4.8,1H),8.45(dd,J=2.1,1.7,1H),8.09(d,J=1.5,1H),7.87-7.78(m,1H), 7.39(d,J=4.9,1H),7.24(d,J=8.3,1H),4.68(s,2H),3.70(p,J=8.9,1H),2.26-2.08(m,4H),2.03-1.90(m,1H),1.86-1.76(m,1H)。
實例132
2-[3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]-5-(甲磺醯基)苯甲腈
使用類似於實例101中所述者之條件經由微波照射在攝氏80℃下加熱1小時並且使用2-氟-5-(甲磺醯基)苯甲腈來製備標題化合物。MS(ESI)：C22H19FN4O3S之計算質量為438.12；m/z發現為439.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,THF-d 8 )δ 8.44(d,J=2.3,1H),8.39(dd,J=2.6,1.5,1H),8.08-7.96(m,3H),7.37(d,J=8.3,1H),6.98(dd,J=8.9,1.5,1H),6.08(s,2H),3.76-3.65(m,1H),3.12(s,3H),2.35-2.18(m,4H),2.12-1.99(m,1H),1.94-1.82(m,1H)。
實例133
5-{4-環丁基-2-氟-3-[4-(甲磺醯基)-3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}吡-2-胺
使用類似於實例101中所述者之條件經由微波照射在攝氏80℃下加熱1小時並且使用5-溴-2-(甲磺醯基)苯并三氟來製備標題化合物。MS(ESI)：C22H19F4N3O3S之計算質量為481.11；m/z發現為482.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.47-8.42(m,1H),8.21(d,J=8.9,1H),8.10(d,J=1.5,1H),7.90-7.82(m,1H),7.49(d,J=2.6,1H),7.29(d,J=8.3,1H),7.04(dd,J=8.9,2.5,1H),4.75(s,2H),3.57(p,J=8.8,1H),3.18(s,3H),2.27-2.09(m,4H),2.05-1.92(m,1H),1.89-1.78(m,1H)。
實例134
5-{4-環丁基-2-氟-3-[(2-甲基嘧啶-4-基)氧基]苯基}吡-2-胺
使用類似於實例101中所述者之條件經由微波照射在攝氏80℃下加熱1小時並且使用4-氯-2-甲基嘧啶來製備標題化合物。MS(ESI)：C19H18FN5O之計算質量為351.15；m/z發現為352.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.51-8.43(m,2H),8.09(d,J=1.3,1H),7.80(m,1H),7.23(d,J=8.3,1H),6.70(d,J=5.8,1H),4.71(s,2H),3.59(p,J=8.9,1H),2.55(s,3H),2.25-2.07(m,4H),2.03-1.89(m,1H),1.87-1.72(m,1H)。
實例135
5-(4-環丁基-2-氟-3-{[2-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]氧基}苯基)吡-2-胺
使用類似於實例101中所述者之條件經由微波照射在攝氏80℃下加熱2小時並且使用4-氯-2-異丙基-嘧啶來製備標題化合物。MS(ESI)：C21H23FN6O之計算質量為394.2；m/z發現為395.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.52(d,J=5.7,1H),8.47-8.44(m,1H),8.10(d,J=1.4,1H),7.80(m,1H),7.22(d,J=8.3,1H),6.73(d,J=5.7,1H),4.69(s,2H),3.61(p,J=8.8,1H),3.02(hept,J=6.9,1H),2.24-2.06(m,4H),2.03-1.88(m,1H),1.86-1.75(m,1H),1.19(d,J=6.9,6H)。
實例136
6-[3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]嘧啶-4-胺
使用類似於實例101中所述者之條件經由微波照射在攝氏120℃下加熱3小時並且使用4-胺基-6-氯嘧啶來製備標題化合 物。MS(ESI)：C18H17FN6O之計算質量為352.14；m/z發現為353.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.49-8.44(m,1H),8.25(d,J=0.6,1H),8.08(d,J=1.5,1H),7.81-7.74(m,1H),7.21(d,J=8.2,1H),5.94(d,J=0.9,1H),4.97(s,2H),4.73(s,2H),3.61(p,J=8.8,1H),2.29-2.09(m,4H),2.04-1.90(m,1H),1.87-1.77(m,1H)。
實例137
5-{3-[(2-氯嘧啶-4-基)氧基]-4-環丁基-2-氟苯基}吡-2-胺
使用類似於實例101中所述者之條件經由微波照射在攝氏80℃下加熱2小時並且使用2,4-二氯嘧啶來製備標題化合物。MS(ESI)：C18H15ClFN5O之計算質量為371.09；m/z發現為372.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.67(d,J=5.7,1H),8.25(s,1H),8.02(d,J=1.4,1H),7.77(m,1H),7.37-7.29(m,2H),6.70(s,2H),3.55-3.43(m,1H),2.17-2.00(m,4H),1.98-1.83(m,1H),1.81-1.68(m,1H)。
實例138
5-{3-[(6-四氫氮唉-1-基嘧啶-4-基)氧基]-4-環丁基-2-氟苯基}吡-2- 胺三氟乙酸鹽
使用類似於實例101中所述者之條件經由微波照射在攝氏120℃下加熱1小時並且使用4-四氫氮唉-1-基-6-氯-嘧啶來製備標題化合物。MS(ESI)：C21H21FN6O之計算質量為392.18；m/z發現為393.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.46(d,J=1.1,1H),8.35(s,1H),8.06(d,J=0.9,1H),7.87(m,1H),7.24(d,J=8.4,1H),5.77(s,1H),4.33(t,J=7.1,4H),3.57(p,J=8.8,1H),2.63-2.52(m,2H),2.29-2.07(m,4H),2.08-1.93(m,1H),1.90-1.77(m,1H)。
實例139
6-[3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]-N,N-二甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺
使用類似於實例101中所述者之條件經由微波照射在攝氏80℃下加熱1小時並且使用(6-氯-2-三氟甲基嘧啶-4-基)二甲基-胺來製備標題化合物。MS(ESI)：C21H20F4N6O之計算質量為448.16；m/z發現為449.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.45(s,1H),8.07(d,J=1.4,1H),7.82-7.74(m,1H),7.22(d,J=8.3,1H),5.84(s,1H),4.79(s,2H),3.62(p,J=8.9,1H),3.11(s,6H),2.27-2.07(m,4H),2.03-1.75(m,2H)。
實例140
6-[3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]-2-甲基嘧啶-4-胺三氟乙酸鹽
使用類似於實例101中所述者之條件經由微波照射在攝氏120℃下加熱1小時並且使用4-胺基-6-氯-2-甲基嘧啶來製備標題化合物。MS(ESI)：C19H19FN6O之計算質量為366.16；m/z發現為367.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.25(d,J=1.7,1H),8.11(d,J=1.5,1H),7.82(m,1H),7.34(d,J=8.2,1H),6.03(s,1H),3.69-3.57(m,1H),2.48(s,3H),2.33-2.13(m,4H),2.12-1.97(m,1H),1.92-1.81(m,1H)。
實例141
5-{4-環丁基-3-[(6-環丙基嘧啶-4-基)氧基]-2-氟苯基}吡-2-胺
使用類似於實例101中所述者之條件經由微波照射在攝氏80℃下加熱1小時並且使用4-氯-6-環丙基-嘧啶來製備標題化合物。MS(ESI)：C21H20FN5O之計算質量為377.16；m/z發現為378.1 [M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.56(d,J=0.7,1H),8.47(d,J=1.8,1H),8.08(d,J=1.5,1H),7.84-7.77(m,1H),7.22(d,J=8.3,1H),6.83(d,J=1.0,1H),4.65(s,2H),3.59(p,J=9.0,1H),2.28-2.09(m,4H),2.04-1.89(m,2H),1.87-1.75(m,1H),1.21-1.15(m,2H),1.13-1.05(m,2H)。
實例142
4-[3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]-6-(甲氧甲基)嘧啶-2-胺
使用類似於實例101中所述者之條件經由微波照射在攝氏120℃下加熱1小時並且使用4-氯-6-(甲氧甲基)嘧啶-2-胺來製備標題化合物。MS(ESI)：C20H21FN6O2之計算質量為396.17；m/z發現為397.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.51-8.45(m,1H),8.06(d,J=1.5,1H),7.81-7.74(m,1H),7.20(d,J=8.3,1H),6.37(s,1H),5.00(s,2H),4.70(s,2H),4.34(s,2H),3.66-3.53(m,1H),3.47(s,3H),2.30-2.07(m,4H),2.04-1.90(m,1H),1.87-1.74(m,1H)。
實例143
4-[3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]-6-氯嘧啶-2-胺
使用類似於實例101中所述者之條件經由微波照射在攝氏120℃下加熱1小時並且使用2-胺基-4,6-二氯嘧啶來製備標題化合物。MS(ESI)：C18H16ClFN6O之計算質量為386.10；m/z發現為387.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.30-8.23(m,2H),7.77(m,1H),7.23(d,J=8.2,1H),6.29(d,J=2.6,1H),3.64-3.52(m,1H),2.31-2.21(m,2H),2.21-2.09(m,2H),2.08-1.95(m,1H),1.90-1.78(m,1H)。
實例144
5-{4-環丁基-2-氟-3-[(2-苯基嘧啶-4-基)氧基]苯基}吡-2-胺
使用類似於實例101中所述者之條件經由微波照射在攝氏80℃下加熱小時C並且使用4-氯-2-苯嘧啶來製備標題化合物。MS(ESI)：C24H20FN5O之計算質量為413.16；m/z發現為414.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.68(d,J=5.7,1H),8.50-8.46(m,1H),8.24-8.18(m,2H),8.09(d,J=1.5,1H),7.88-7.81(m, 1H),7.44-7.33(m,3H),7.26(m,1H),6.86(d,J=5.6,1H),4.71(s,2H),3.63(p,J=8.9,1H),2.25-2.10(m,4H),1.99-1.88(m,1H),1.83-1.75(m,1H)。
實例145
5-{4-環丁基-2-氟-3-[(6-苯基嘧啶-4-基)氧基]苯基}吡-2-胺
使用類似於實例101中所述者之條件經由微波照射在攝氏80℃下加熱1小時並且使用4-氯-6-苯嘧啶來製備標題化合物。MS(ESI)：C24H20FN5O之計算質量為413.16；m/z發現為414.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.82(d,J=1.0,1H),8.52-8.46(m,1H),8.14-8.06(m,3H),7.88-7.80(m,1H),7.58-7.48(m,3H),7.39(d,J=1.0,1H),7.25(d,J=8.8,1H),4.69(s,2H),3.63(p,J=8.9,1H),2.29-2.10(m,4H),2.05-1.89(m,1H),1.87-1.75(m,1H)。
實例146
6-[3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]-2-苄基嘧啶-4-胺
使用類似於實例101中所述者之條件經由微波照射在攝氏120℃下加熱1小時並且使用6-胺基-2-苄基-4-氯嘧啶來製備標題化合物。MS(ESI)：C25H23FN6O之計算質量為442.19；m/z發現為443.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.32(m,1H),8.08(m,1H),7.69(t,J=7.8,1H),7.37(s,1H),7.30-7.13(m,5H),5.62(s,1H),3.90(s,2H),3.63-3.52(m,1H),2.26-2.04(m,4H),2.02-1.88(m,1H),1.85-1.74(m,1H)。
實例147
5-(4-環丁基-2-氟-3-{[6-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]氧基}苯基)吡-2-胺
使用類似於實例101中所述者之條件經由微波照射在攝氏l20℃下加熱1小時並且使用4-氯-6-異丙基-嘧啶來製備標題化合物。MS(ESI)：C21H22FN5O之計算質量為379.18；m/z發現為380.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.68(d,J=0.9,1H),8.49-8.43(m,1H),8.08(d,J=1.5,1H),7.84-7.78(m,1H),7.23(d,J=8.3,1H),6.86(d,J=0.5,1H),4.70(s,2H),3.60(p,J=8.9,1H),3.02(hept,J=6.9,1H),2.26-2.08(m,4H),2.04-1.89(m,1H),1.87-1.77(m,1H),1.34(d,J=6.9,6H)。
實例148
3-[3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]-1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羰腈
使用類似於實例101中所述者之條件經由微波照射在攝氏80℃下加熱1小時並且使用5-氯-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羰腈來製備標題化合物。MS(ESI)：C20H16F4N6O之計算質量為432.13；m/z發現為433.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.46(dd,J=2.2,1.6,1H),8.06(d,J=1.5,1H),7.91(m,1H),7.30-7.20(m,1H),4.76(s,2H),3.95(s,3H),3.74(p,J=8.8,1H),2.38-2.19(m,4H),2.14-1.99(m,1H),1.98-1.85(m,1H)。
中間物C
三級丁基-(2-((2-氯嘧啶-4-基)胺基)乙基)胺基甲酸酯
中間物D
三級丁基-(2-((4-氯嘧啶-2-基)胺基)乙基)胺基甲酸酯
將2,4-二氯嘧啶(1.0g,6.7mmol)、N-(2-胺基乙基)胺基甲酸三級丁酯(1.06mL,6.71mmol)與三乙胺(1.12mL,8.05mmol)部分溶於乙腈(22.5mL)。將混合物在室溫下攪拌14小時，之後用水稀釋然後用DCM萃取。將DCM萃取物以Na2SO4乾燥、過濾然後濃縮至乾。藉由FCC將粗混合物純化以提供三級丁基-(2-((2-氯嘧啶-4-基)胺基)乙基)胺基甲酸酯(1.07g,58%)與三級丁基-(2-((4-氯嘧啶-2-基)胺基)乙基)胺基甲酸酯(280mg,15%)。
實例149
[2-({2-[3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]嘧啶-4-基}胺基)乙基]胺基甲酸三級丁酯
使用類似於實例101中所述者之條件經由微波照射在攝氏80℃下加熱1小時並且使用中間物C來製備標題化合物。MS(ESI)：C25H30FN7O3之計算質量為495.24；m/z發現為496.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.43(s,1H),8.14(d,J=5.6,1H),8.07(s,1H),7.73(m,1H),7.19(d,J=8.3,1H),6.20(d,J=5.6,1H),5.51(s,1H),5.03(s,1H),4.81(s,2H),3.66-3.53(m,1H),3.25(d,J=52.0,4H),2.31-2.05(m,4H),2.05-1.89(m,1H),1.87-1.72(m,1H),1.39(s,9H)。
實例150
N-{4-[3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]嘧啶-2-基}乙烷-1,2-二胺
使用類似於實例101中所述者之條件經由微波照射在攝氏80℃下加熱1小時並且使用中間物D來製備標題化合物。MS(ESI)：C20H22FN7O之計算質量為395.19；m/z發現為396.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.30-8.25(m,1H),8.05(d,J=1.5,1H),7.84(s,1H),7.67(m,1H),7.25(d,J=8.2,1H),6.25(d,J=5.8,1H),3.66(p,J=8.9,1H),3.26(t,J=6.2,2H),2.70(s,2H),2.29-2.09(m,4H),2.06-1.93(m,1H),1.88-1.77(m,1H)。
實例151
2-[3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]嘧啶-4-甲酸甲酯三氟乙酸鹽
使用類似於實例101中所述者之條件經由微波照射在攝氏80℃下加熱2小時並且使用2-氯嘧啶-4-甲酸甲酯(280mg,15%)來製備標題化合物。MS(ESI)：C20H18FN5O3之計算質量為395.14； m/z發現為396.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.79(d,J=4.9,1H),8.37(d,J=1.3,1H),8.11(d,J=1.2,1H),7.86(m,1H),7.80(d,J=4.9,1H),7.30-7.24(m,1H),4.67(s,2H),4.04(s,3H),3.76-3.63(m,1H),2.27-2.07(m,4H),2.04-1.88(m,1H),1.87-1.74(m,1H)。
實例152
2-[3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]嘧啶-4-甲酸
標題化合物係發現為形成2-[3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]嘧啶-4-甲酸甲酯(實例151)時之額外產物。MS(ESI)：C19H16FN5O3之計算質量為381.12；m/z發現為382.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.78(d,J=4.9,1H),8.25(d,J=1.5,1H),8.21(m,1H),7.85-7.79(m,2H),7.30(d,J=8.3,1H),3.73-3.61(m,1H),2.24-2.08(m,4H),2.06-1.91(m,1H),1.86-1.75(m,1H)。
實例153
4-[3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]苯甲酸
使用類似於實例85中所述者之條件並且使用實例103作為起始材料來製備標題化合物。MS(ESI)：C21H18FN3O3之計算質量為379.13；m/z發現為380.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.24(s,1H),8.16(s,1H),8.03-7.97(m,2H),7.78(m,1H),7.35(d,J=8.3,1H),6.92(d,J=8.8,2H),3.69-3.57(m,1H),2.24-2.11(m,4H),2.04-1.90(m,1H),1.88-1.76(m,1H)。
實例154
6-[3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]吡啶-3-甲酸
使用類似於實例85中所述者之條件並且使用實例107作為起始材料來製備標題化合物。MS(ESI)：質量針對C20H17FN4O3之計算值為380.13；m/z發現為381.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.59-8.53(m,1H),8.27(dd,J=8.6,2.4,1H),8.21-8.16(m,1H),7.98(d,J=1.5,1H),7.67(m,1H),7.26-7.17(m,2H),2.08-1.95(m,4H),1.90-1.76(m,1H),1.73-1.61(m,1H)。
實例155
4-[3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]苯甲醯胺
將4-[3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]苯甲腈(30mg,0.083mmol)溶於TFA(0.75mL)然後用濃H2SO4(0.25mL)處理。將混合物在室溫下攪拌20小時。接著將混合物倒於冰水(100mL)上然後將水層用10% MeOH/DCM萃取。將水層用NaOH水溶液調整至pH7然後用10% MeOH/DCM再次萃取。將合併之有機萃取物乾燥然後濃縮至乾。藉由FCC將粗產物純化以提供標題化合物(28mg,89%)。MS(ESI)：C21H19FN4O2之計算質量為378.15；m/z發現為379.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.26(s,1H),8.05(s,1H),7.89-7.83(m,2H),7.77-7.70(m,1H),7.33(d,J=8.3,1H),6.94-6.87(m,2H),3.69-3.57(m,1H),2.24-2.10(m,4H),2.04-1.89(m,1H),1.87-1.76(m,1H)。
實例156
N'-{4-[3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]嘧啶-2-基}-N,N- 二甲基乙烷-1,2-二胺鹽酸鹽
將5-{3-[(2-氯嘧啶-4-基)氧基]-4-環丁基-2-氟苯基}吡-2-胺(77mg,0.21mmol)部分溶於N,N-二甲基乙二胺(0.23mL)中然後經由微波照射在120℃下加熱2小時。使反應混合物經歷直接HPLC純化。接著使HPLC後之材料經歷FCC以提供標題化合物。將最終產物藉由溶於MeOH來轉化為HCl鹽然後用水中之HCl(1.0M,0.42mL)處理溶液。接著將反應混合物濃縮至乾以提供標題化合物(13mg,13%)。MS(ESI)：C22H26FN7O之計算質量為423.22；m/z發現為424.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.50-8.45(m,1H),8.06(d,J=1.5,1H),7.93(s,1H),7.79-7.71(m,1H),7.20(d,J=8.3,1H),6.08(d,J=5.9,1H),5.74(s,1H),4.69(s,2H),3.78-3.65(m,1H),3.37(s,2H),2.51(t,J=5.9,2H),2.30-2.07(m,11H),2.04-1.88(m,1H),1.86-1.73(m,1H)。
實例157
2-[3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]嘧啶-4-甲醯胺
使用類似於實例160中所述者之條件在80℃下加熱2小時並且使用中間物B與2-氯嘧啶-4-甲醯胺來製備標題化合物。MS(ESI)：C19H17FN6O2之計算質量為380.14；m/z發現為381.1 [M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.84-8.78(d,J=4.9,1H),8.30-8.21(m,2H),8.06-7.97(d,J=1.5,2H),7.80-7.71(m,2H),7.35-7.28(d,J=8.3,1H),6.78-6.66(s,2H),3.64-3.51(m,1H),2.16-2.01(m,4H),1.98-1.84(m,1H),1.81-1.66(m,1H)。
實例158
2-[3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]嘧啶-5-胺
使用類似於實例164中所述者之條件在140℃下加熱18小時並且使用中間物B與5-胺基-2-氯嘧啶來製備標題化合物。MS(ESI)：C18H17FN6O之計算質量為352.14；m/z發現為353.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.17-8.13(m,1H),7.95(d,J=1.5,1H),7.92(s,2H),7.62-7.54(m,1H),7.15(d,J=8.3,1H),3.61-3.49(m,1H),2.16-1.98(m,4H),1.96-1.80(m,1H),1.77-1.63(m,1H)。
實例159
5-(4-環丁基-2-氟-3-甲氧苯基)嘧啶-2-胺
使用類似於中間物A步驟D中所述者之條件並且使用(4-環丁基-2-氟-3-甲氧苯基)硼酸與2-胺基-5-溴嘧啶來製備標題化 合物。MS(ESI)：C15H16FN3O之計算質量為273.13；m/z發現為274.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.48(d,J=1.4,2H),7.10(d,J=8.2,1H),7.08-6.99(m,1H),5.24(s,2H),3.90(d,J=1.4,3H),3.88-3.74(m,1H),2.41-2.31(m,2H),2.22-1.99(m,3H),1.93-1.82(m,1H)。
中間物E
3-(2-胺基嘧啶-5-基)-6-環丁基-2-氟苯酚
於200mL燒瓶中加入攪拌棒、5-(4-環丁基-2-氟-3-甲氧苯基)嘧啶-2-胺(729mg,2.7mmol)與無水DCM(27mL)。將燒瓶充氮、攪拌直到勻相然後冷卻至-78℃。於所得溶液中倒入三溴化硼(1.0M在DCM中，8.09mL)。使混合物在-78℃下保持30min，之後回溫至室溫。在5小時後，將反應混合物倒入500mL的冰與飽和NaHCO3混合物。將此混合物分配在EtOAc與水層之間。將EtOAc層分離、乾燥然後濃縮至乾。藉由FCC將所得固體純化以產生標題化合物(602mg,87%)。MS(ESI)：C14H14FN3O之計算質量為259.11；m/z發現為260.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.41(d,J=2.0,1H),8.39(d,J=1.4,2H),7.04(d,J=8.0,1H),6.89(m,1H),6.83(s,2H),3.80-3.65(m,1H),2.34-2.20(m,2H),2.15-1.89(m,3H),1.89-1.74(m,1H)。
實例160
5-[4-環丁基-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧)苯基]嘧啶-2-胺
於5mL小瓶(內含攪拌棒、3-(2-胺基嘧啶-5-基)-6-環丁基-2-氟苯酚(80mg,0.31mmol)與2-氯嘧啶(41mg,0.34mmol))中加入Cs2CO3(203mg,0.62mmol)與DMSO(0.8mL)。將所得混合物經由微波照射在攝氏120℃下攪拌約1小時。將反應混合物冷卻至室溫，之後將混合物通過注射器濾器然後使濾液經歷FCC以提供標題化合物(81mg,78%)。MS(ESI)：C18H16FN5O之計算質量為337.13；m/z發現為338.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.57(d,J=4.8,2H),8.50(d,J=1.0,2H),7.31-7.19(m,2H),7.09-7.05(m,1H),5.40(s,2H),3.71(p,J=8.9,1H),2.28-2.07(m,4H),2.03-1.89(m,1H),1.86-1.74(m,1H)。
實例161
5-{3-[(4-胺基嘧啶-2-基)氧基]-4-環丁基-2-氟苯基}嘧啶-2-胺
使用類似於實例160中所述者之條件以DMF作為溶劑經由微波照射加熱2小時並且使用4-胺基-2-氯嘧啶來製備標題化 合物。MS(ESI)：C18H17FN6O之計算質量為352.14；m/z發現為353.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.50(d,J=1.3,2H),8.01(d,J=5.7,1H),7.25-7.16(m,2H),6.17(d,J=5.7,1H),5.17(s,2H),5.05(s,2H),3.77-3.64(m,1H),2.33-2.07(m,4H),2.04-1.90(m,1H),1.87-1.74(m,1H)。
實例162
4-[3-(2-胺基嘧啶-5-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]-6-(甲氧甲基)嘧啶-2-胺
使用類似於實例160中所述者之條件經由微波照射加熱2小時並且使用4-氯-6-(甲氧甲基)嘧啶-2-胺來製備標題化合物。MS(ESI)：C20H21FN6O2之計算質量為396.17；m/z發現為397.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.48(d,J=1.0,2H),7.25-7.15(m,2H),6.38(s,1H),5.30(s,2H),5.08(s,2H),4.35(s,2H),3.66-3.53(m,1H),3.48(s,3H),2.29-2.06(m,4H),2.05-1.89(m,1H)。
實例163
5-{4-環丁基-2-氟-3-[(4-甲基嘧啶-2-基)氧基]苯基}嘧啶-2-胺
使用類似於實例160中所述者之條件在加熱板上加熱至攝氏80℃歷時3小時並且使用2-氯-4-甲基嘧啶來製備標題化合物。MS(ESI)：C19H18FN5O之計算質量為351.15；m/z發現為352.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.50(d,J=1.3,2H),8.33(d,J=5.0,1H),7.26-7.18(m,2H),6.92(d,J=5.0,1H),5.29(s,2H),3.71(p,J=8.9,1H),2.52(s,3H),2.27-2.07(m,4H),2.02-1.90(m,1H),1.85-1.73(m,1H)。
實例164
5-{3-[(6-胺基嘧啶-4-基)氧基]-4-環丁基-2-氟苯基}嘧啶-2-胺
於5mL小瓶(內含攪拌棒、3-(2-胺基嘧啶-5-基)-6-環丁基-2-氟苯酚(88mg,0.34mmol)與4-胺基-6-氯嘧啶(46mg,0.36mmol))中加入K2CO3(70mg,0.51mmol)、18-冠醚-6(9mg,0.03mmol)與DMA(0.68mL)。將所得混合物在120℃下攪拌約3小時，之後冷卻至室溫然後將其通過注射器濾器並使濾液經歷FCC以提供標題化合物(42mg,35%)。MS(ESI)：C18H17FN6O之計算質量為352.14；m/z發現為353.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.49(d,J=1.1,2H),8.23(s,1H),7.26-7.16(m,2H),5.99(s,1H),5.25(s, 2H),5.01(s,2H),3.61(p,J=8.9,1H),2.31-2.08(m,4H),2.00-1.90(m,1H),1.89-1.78(m,1H)。
實例165
5-(4-環丁基-2-氟-3-{[4-(1-甲基乙基)嘧啶-2-基]氧基}苯基)嘧啶-2-胺
使用類似於實例160中所述者之條件加熱至攝氏80℃歷時3小時並且使用2-氯-4-異丙基-嘧啶來製備標題化合物。MS(ESI)：C21H22FN5O之計算質量為379.180；m/z發現為380.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.49(d,J=1.3,2H),8.38(d,J=5.1,1H),7.26-7.18(m,2H),6.92(d,J=5.1,1H),5.19(s,2H),3.79-3.66(m,1H),3.03-2.92(m,1H),2.27-2.06(m,4H),2.03-1.89(m,1H),1.85-1.74(m,1H),1.28(d,J=6.9,6H)。
實例166
4-[3-(2-胺基嘧啶-5-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]嘧啶-2-胺
使用類似於實例164中所述者之條件經由微波照射加熱反應物18小時並且使用2-胺基-4-氯嘧啶來製備標題化合物。MS (ESI)：C18H17FN6O之計算質量為352.14；m/z發現為353.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.50(d,J=1.2,2H),8.16(d,J=5.6,1H),7.24(d,J=7.1,1H),7.19(d,J=8.2,1H),6.27(d,J=5.7,1H),5.19(s,2H),4.98(s,2H),3.65-3.54(m,1H),2.29-2.07(m,4H),2.04-1.91(m,1H),1.88-1.76(m,1H)。
實例167
5-{4-環丁基-3-[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-2-氟苯基}嘧啶-2-胺
使用類似於實例160中所述者之條件加熱至攝氏80℃歷時3小時並且使用2-氯-4,6-二甲基嘧啶來製備標題化合物。MS(ESI)：C20H20FN5O之計算質量為365.17；m/z發現為366.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.50(d,J=1.1,2H),7.25-7.16(m,2H),6.76(s,1H),5.19(s,2H),3.77-3.65(m,1H),2.39(s,6H),2.27-2.06(m,4H),2.01-1.88(m,1H),1.85-1.75(m,1H)。
實例168
4-(3-(2-胺基嘧啶-5-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基)-6-異丙基嘧啶-2-胺
使用類似於實例164中所述者之條件經由微波照射加熱反應物18小時並且使用2-胺基-4-氯-6-異丙基嘧啶來製備標題化合。MS(ESI)：C21H23FN6O之計算質量為394.19；m/z發現為395.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.45(s,1H),8.04(s,1H),7.76(m,1H),7.20(d,J=8.2Hz,1H),6.12(s,1H),5.03(s,2H),4.75(s,2H),3.60(p,J=8.8,1H),2.85-2.71(m,1H),2.30-2.06(m,4H),2.05-1.90(m,1H),1.89-1.74(m,1H),1.24(d,J=6.9,6H)。
實例169
2-[3-(2-胺基嘧啶-5-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]嘧啶-4-甲醯胺
使用類似於實例160中所述者之條件經由微波照射在攝氏80℃下加熱2小時並且使用2-氯嘧啶-4-甲醯胺來製備標題化合物。MS(ESI)：C19H17FN6O2之計算質量為380.14；m/z發現為381.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.81(d,J=4.9,1H),8.44(s, 2H),8.21(s,1H),7.98(s,1H),7.77(d,J=4.9,1H),7.52-7.42(m,1H),7.30(d,J=8.2,1H),6.89(s,2H),3.63-3.51(m,1H),2.15-2.00(m,4H),1.99-1.84(m,1H),1.81-1.68(m,1H)。
實例170
5-(4-環丁基-2-氟-3-((6-甲氧嘧啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-2-胺三氟乙酸鹽
使用類似於實例164中所述者之條件在攝氏140℃下加熱反應物18小時並且使用6-氯-4-嘧啶基甲醚來製備標題化合物。(4-環丁基-2-氟-3-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-2-胺三氟乙酸鹽與6-[3-(2-胺基嘧啶-5-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]嘧啶-4-醇三氟乙酸(實例171)皆分離自此反應物。MS(ESI)：C19H18FN5O2之計算質量為367.14；m/z發現為368.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.41-8.36(d,J=1.2,2H),8.33-8.26(s,1H),7.44-7.34(m,1H),7.26-7.17(d,J=8.1,1H),7.03-6.88(s,1H),5.73-5.67(s,1H),3.54-3.39(m,1H),2.18-1.96(m,4H),1.95-1.82(m,1H),1.76-1.64(m,1H),3.32-3.26(m,3H)。
實例171
6-[3-(2-胺基嘧啶-5-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]嘧啶-4-醇三氟乙酸鹽
作為5-(4-環丁基-2-氟-3-((6-甲氧嘧啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-2-胺(實例170)之形成的額外產物而形成。MS(ESI)：C18H16FN5O2之計算質量為353.13；m/z發現為354.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.60(s,1H),8.42(d,J=1.2,2H),8.07-8.01(m,1H),7.42-7.34(m,1H),7.20(d,J=8.2,1H),7.18-6.94(m,2H),5.62(s,1H),3.54-3.39(m,1H),2.19-1.96(m,4H),1.96-1.81(m,1H),1.77-1.64(m,1H)。
實例172
6-胺基-3-(4-環丁基-2-氟-3-甲氧苯基)吡-2-羰腈
使用類似於中間物A步驟D中所述者之條件並且使用(4-環丁基-2-氟-3-甲氧苯基)硼酸與2-胺基-5-溴-6-氰吡來製備標題化合物。MS(ESI)：C16H15FN4O之計算質量為298.12；m/z發現為299.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.21(s,1H),7.21-7.16(m,1H),7.16-7.10(m,1H),3.86-3.76(m,1H),2.39-2.30(m,2H),2.21-2.09(m,2H),2.09-1.98(m,1H),1.91-1.81(m,1H)。
實例173
6-胺基-3-(4-環丁基-2-氟-3-羥基苯基)吡-2-羰腈
使用類似於中間物B中所述者之條件並且使用6-胺基-3-(4-環丁基-2-氟-3-甲氧苯基)吡-2-羰腈來製備標題化合物。MS(ESI)：C15H13FN4O之計算質量為284.11；m/z發現為285.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,CD3OD)δ 8.17(s,1H),7.13-7.07(m,1H),6.95-6.90(dd,J=8.0,6.8,1H),3.89-3.79(m,1H),2.43-2.33(m,2H),2.25-2.14(m,2H),2.13-2.01(m,1H),1.92-1.83(m,1H)。
實例174
3-{[3-(5-胺基-3-氰基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]甲基}苯甲酸
使用類似於實例1中所述者之條件並且使用6-胺基-3-(4-環丁基-2-氟-3-羥苯基)吡-2-羰腈與3-(溴甲基)苯甲酸甲酯來製備標題化合物。MS(ESI)：C23H19FN4O3之計算質量為418.14；m/z發現為419.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 8.22(s,1H),8.09-8.05(m,1H),7.96-7.91(m,1H),7.73-7.68(m,1H),7.57-7.52(m,1H),7.36(s,2H),7.33-7.26(m,2H),5.09(s,2H), 3.80-3.70(p,J=9.0,1H),2.26-2.15(m,2H),2.15-2.04(m,2H),1.99-1.88(m,1H),1.84-1.73(m,1H)。
實例175
2-(4-環丁基-2-氟-3-甲氧苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡
使用類似於中間物A步驟D中所述者之條件並且使用(4-環丁基-2-氟-3-甲氧苯基)硼酸與5-溴-4,7-二氮吲哚(5-bromo-4,7-diazaindole)來製備標題化合物。MS(ESI)：C17H16FN3O之計算質量為297.13；m/z發現為298.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 9.43-9.28(s,1H),8.72-8.67(d,J=2.6,1H),7.67-7.58(m,2H),7.19-7.13(m,1H),6.82-6.78(dd,J=3.7,1.9,1H),3.96-3.89(d,J=1.3,3H),3.89-3.77(m,1H),2.42-2.32(m,2H),2.21-2.11(m,2H),2.10-1.99(m,1H),1.92-1.83(m,1H)。
實例176
6-環丁基-2-氟-3-(5H-吡咯并[2,3-b]吡-2-基)酚
使用類似於中間物B中所述者之條件並且以2-(4-環丁基-2-氟-3-甲氧苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡來起始製備標題化合物。MS(ESI)：C16H14FN3O之計算質量為283.11；m/z發現為284.0 [M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.16(s,1H),8.67(d,J=2.6,1H),7.69-7.61(m,1H),7.49-7.39(m,1H),7.14(d,J=8.1,1H),6.84-6.77(m,1H),5.48(s,1H),3.89-3.76(m,1H),2.48-2.34(m,2H),2.30-2.15(m,2H),2.16-1.99(m,1H),1.96-1.82(m,1H)。
實例177
2-(4-環丁基-2-氟-3-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡三氟乙酸鹽
於5mL小瓶(內含攪拌棒、6-環丁基-2-氟-3-(5H-吡咯并[2,3-b]吡-2-基)酚(40mg,0.14mmol)與4-(三氟甲基)溴化苄基(41mg,0.17mmol))中加入KOH(24mg,0.42mmol)與0.78mL的DMSO。將所得混合物在rt下攪拌約20小時。將混合物通過注射器濾器然後使濾液經歷HPLC純化以提供標題化合物(12mg,15%)。MS(ESI)：C24H19F4N3O之計算質量為441.15；m/z發現為442.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.95(s,1H),8.64(d,J=2.0,1H),7.76(dd,J=3.5,2.7,1H),7.74-7.64(m,3H),7.61(d,J=8.1,2H),7.28-7.23(m,1H),6.92(dd,J=3.7,1.9,1H),5.14(s,2H),3.82(p,J=8.7,1H),2.37-2.26(m,2H),2.25-2.11(m,2H),2.11-1.97(m,1H),1.94-1.79(m,1H)。
實例178
2-[3-(苄氧基)-4-環丁基-2-氟苯基]-5H-吡咯并[2,3-b]吡
步驟A：
使用類似於實例216中所述者之程序並且使用5-溴-4,7-二氮吲哚來製備2-(3-(苄氧基)-4-氯-2-氟苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]。MS(ESI)：C19H13ClFN3O之計算質量為353.07；m/z發現為354.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.35(s,1H),8.70(d,J=2.9,1H),7.72-7.65(m,2H),7.58-7.51(m,2H),7.44-7.30(m,4H),6.82(dd,J=3.7,1.9,1H),5.20(s,2H)。
步驟B：
使用類似於實例83中所述者之條件並且使用2-(3-(苄氧基)-4-氯-2-氟苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡來製備標題化合物。MS(ESI)：C23H20FN3O之計算質量為373.16；m/z發現為374.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.09(s,1H),8.66(s,1H),7.76-7.65(m,2H),7.51-7.46(m,2H),7.45-7.33(m,3H),7.24(d,J=8.3,1H),6.88(m,1H),5.09(s,2H),3.88-3.76(m,1H),2.36-2.26(m,2H),2.22-2.09(m,2H),2.09-1.95(m,1H),1.91-1.81(m,1H)。
實例179
5-(4-環丁基-2-氟-3-甲氧苯基)吡啶-2-胺鹽酸鹽
將固體(4-環丁基-2-氟-3-甲氧苯基)硼酸(350mg,1.56mmol)、2-胺基-5-溴吡啶(270mg,1.56mmol)與Pd(dppf)Cl2‧CH2Cl2(102mg,0.16mmol)在氮氣中置於圓底燒瓶中。接著在燒瓶中倒入氣泡THF(7mL)、KOH(760mg,14mmol)與水(2mL)。將反應混合物在室溫下攪拌整夜，接著用EtOAc(20mL)處理。將混合物乾燥、過濾然後濃縮至乾。使殘餘物經歷FCC以提供純標題化合物。將材料轉化為鹽酸鹽，此係藉由將其溶於乙醚(10mL)接著加入4M HCl在1,4-二烷(0.3mL)中之溶液。藉由過濾將沉澱物收集、用乙醚洗滌然後乾燥以產出標題化合物(330mg,78%)。MS(CI)：C16H17FN2O之計算質量為272.13；m/z發現為273.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 14.12(s,1H),8.31-8.05(m,J=22.9,5.6,4H),7.28-7.19(m,2H),7.08(d,J=9.3,1H),3.83(d,J=0.8,3H),3.80-3.71(m,1H),2.35-2.25(m,2H),2.16-1.96(m,3H),1.87-1.77(m,J=18.5,8.7,1H)。
中間物F
5-(4-環丁基-2-氟-3-羥基苯基)吡啶-2-胺
將由5-(4-環丁基-2-氟-3-甲氧苯基)吡啶-2-胺(333mg,1.08mmol)與DCM(10mL)所組成之溶液冷卻至-78℃，接著用1M BBr3之DCM溶液(3.3mL,3.3mmol)逐滴處理。使溶液在-78℃下維持30min，接著回溫至室溫然後攪拌整夜。將反應混合物倒入內含冰與飽和NaHCO3之燒杯中，接著用EtOAc萃取。將有機相分離、乾燥然後濃縮至乾以提供標題化合物。MS(CI)：C15H15FN2O之計算質量為258.12；m/z發現為259.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 9.29(d,J=2.0,1H),8.05(s,1H),7.59-7.46(m,1H),7.01(d,J=8.0,1H),6.82(m,1H),6.52(dd,J=8.6,0.6,1H),6.10(s,2H),3.77-3.66(m,J=8.6,1H),2.32-2.21(m,2H),2.14-2.02(m,2H),2.02-1.90(m,1H),1.85-1.72(m,1H)。
實例180
5-甲基-4-((3-(6-胺基吡啶-3-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基)甲基)苯甲酸酯
將5-(4-環丁基-2-氟-3-羥苯基)吡啶-2-胺(50毫克，0.19mmol)、Cs2CO3(190mg,0.58mmol)、4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(56mg,0.25mmol)與DMF(1mL)之混合物在室溫下攪拌16小時。將混合物倒入水中然後用EtOAc萃取。將有機相分離、乾燥、濃縮至乾然後使殘餘物經歷FCC以提供標題化合物(74mg,94%)。MS(CI)：C24H23FN2O3之計算質量為406.17；m/z發現為407.3[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 8.09(s,1H),8.05-7.97(m,2H),7.62(d,J=8.4,2H),7.57(d,J=8.6,1H),7.23-7.12(m,2H),6.52(dd,J=8.6,0.6,1H),6.15(s,2H),5.10(s,2H),3.87(s,3H),3.79-3.67(m,J=8.8,1H),2.25-2.15(m,2H),2.14-2.02(m,2H),2.00-1.89(m,1H),1.83-1.72(m,J=8.9,8.4,1H)。
實例181
4-((3-(6-胺基吡啶-3-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基)甲基)苯甲酸
將5-甲基-4-((3-(6-胺基吡啶-3-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基)-甲基)-苯甲酸酯(54mg,0.13mmol)、KOH(2M,0.3mL)、THF(2mL)與MeOH(1mL)之混合物在室溫下攪拌16小時。將混合物濃縮至乾，用水(2mL)與HCl(1M,0.75mL)處理。將所得沉澱物收集、用水洗滌然後乾燥以產出標題化合物(0.48mg,92%)。MS(CI)：C23H21FN2O3之計算質量為392.15；m/z發現為393.3[M+H]+。
中間物F’
5-溴-1H-咪唑并-[4,5-b]吡
於50mL圓底燒瓶(裝配有回流冷凝器)中在氮氣中加入5-溴吡-2,3-二胺(400mg,2.1mmol)與鄰甲酸三乙酯(3.1g,21.2mmol)。將混合物加熱以回流然後攪拌24h。將反應物冷卻至rt、濃縮至乾然後藉由HPLC將殘餘物純化以提供320mg(76%產率)的標題化合物。MS(ESI)：C5H3BrN4之計算質量為197.95；m/z發現為199.1[M+H]+。
實例182
5-(4-環丁基-2-氟-3-甲氧苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
於5-溴-1H-咪唑并-[4,5-b]吡(50mg,0.25mmol)、(4-環丁基-2-氟-3-甲氧苯基)硼酸(67mg,0.30mmol)與[1,1’雙(二苯膦)-鐵莘]二氯鈀(II)‧CH2Cl2(10mg,0.01mmol)之混合物(在微波小瓶中)中加入乙腈(2.0mL)與碳酸氫鈉溶液(飽和2.0mL)。將反應物用氮氣除氣、將小瓶加蓋然後經由微波輻射在攝氏110C下照射90min，之後冷卻至rt。將反應混合物用乙酸乙酯(50mL)稀釋然後用水(25mL)與鹽水(25mL)洗滌、乾燥(Na2SO4)然後濃縮至乾。藉由HPLC將粗殘餘物純化而產出標題化合物(30mg,40%)。MS(ESI)：C16H15FN4O之計算質量為298.12；m/z發現為299.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)由於在NMR時間尺度上存在多種構形而來之複合性，以下列出之峰僅供辨識之用：δ 11.38(s),10.85(s),9.02(d,J=2.03),8.91(d,J=2.10),8.53(s),7.87-7.77(m),7.58-7.49(m),7.26-7.17(m),3.96(s),3.94(s),3.92-3.80(m),2.51-2.32(m),2.30-1.98(m),1.97-1.78(m)。
實例183
6-(4-環丁基-2-氟-3-甲氧苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
使用類似於實例182中所述者之條件並且使用(4-環丁基-2-氟-3-甲氧苯基)硼酸與6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶來製備標題化合物。MS(ESI)：C17H16FN3O之計算質量為297.13；m/z發現為298.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.41(s,1H),8.62(s,1H),8.30(s,2H),7.22-7.12(m,2H),3.94(s,3H),3.92-3.78(m,1H),2.48-2.33(m,2H),2.29-2.00(m,3H),1.97-1.79(m,1H)。
實例184
7-(4-環丁基-2-氟-3-甲氧苯基)-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]
使用類似於實例1中所述者之方式並且使用(4-環丁基-2-氟-3-甲氧苯基)硼酸與7-溴-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] 來製備標題化合物。MS(ESI)：C18H19FN2O2之計算質量為314.14；m/z發現為315.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.86(s,1H),7.19(s,1H),7.09-7.02(m,2H),5.44(s,1H),4.28-4.19(m,2H),3.89(s,3H),3.84-3.75(m,1H),3.59(s,2H),2.39-2.31(m,2H),2.20-2.10(m,2H),2.09-2.00(m,1H),1.90-1.82(m,1H)。
實例185
6-環丁基-3-(3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-7-基)-2-氟苯酚
將7-(4-環丁基-2-氟-3-甲氧苯基)-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4](0.103g,0.328mmol)在CH2Cl2(10mL)中之溶液冷卻至-78℃然後用BBr3(1M於CH2Cl2中，1.6mL)逐滴處理。將反應混合物攪拌16小時並且逐漸回溫至室溫。將混合物濃縮至乾然後藉由HPLC將殘餘物純化以提供標題化合物(81mg,82%)。MS(ESI)：C17H17FN2O2之計算質量為300.13；m/z發現為301.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.84(m,1H),7.20(m,1H),7.02(d,J=8.1,1H),6.83(m,1H),4.27-4.23(m,2H),3.88-3.74(m,1H),3.63-3.52(m,2H),2.42-2.32(m,2H),2.23-2.10(m,2H),2.08-2.00(m,1H),1.92-1.80(m,1H)。
實例186
7-[3-(苄氧基)-4-環丁基-2-氟苯基]-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]
使用類似於實例28中所述者之方式並且使用6-環丁基-3-(3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-7-基)-2-氟苯酚與(溴甲基)苯來製備標題化合物。MS(ESI)：C24H23FN2O2之計算質量為390.17；m/z發現為391.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.72(s,1H),7.64-7.61(m,1H),7.47-7.42(m,2H),7.41-7.31(m,3H),7.23-7.16(m,2H),5.05(s,2H),4.36(t,J=4.6,2H),3.81-3.73(m,1H), 3.73-3.65(m,2H),2.31-2.20(m,2H),2.17-1.95(m,3H),1.87-1.79(m,1H)。
實例187
3-{[6-環丁基-3-(3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-7-基)-2-氟苯氧基]甲基}苯甲腈
使用類似於實例28中所述者之方式並且使用6-環丁基-3-(3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-7-基)-2-氟苯酚與3-(溴甲基)苯甲腈來製備標題化合物。MS(ESI)：C25H22FN3O2之計算質量為415.17；m/z發現為416.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.82(s,1H),7.78(d,J=7.8,1H),7.74-7.70(m,2H),7.68-7.64(m,1H),7.59(m,1H),7.27-7.20(m,2H),5.12(s,2H),4.40-4.33(m,2H),3.84-3.68(m,3H),2.34-2.24(m,2H),2.20-1.97(m,3H),1.90-1.81(m,1H)。
實例188
7-(4-環丁基-2-氟-3-{[3-(甲磺醯基)苄基]氧基}苯基)-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]
使用類似於實例28中所述者之方式並且使用6-環丁基-3-(3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-7-基)-2-氟苯酚與1-(溴甲基)-3-(甲磺醯基)苯來製備標題化合物。MS(ESI)：C25H25FN2O4S之計算質量為468.15；m/z發現為469.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.06(s,1H),7.94(d,J=7.9,1H),7.81(d,J=7.7,1H),7.72(s,1H),7.70-7.61(m,2H),7.25-7.19(m,2H),5.18(s,2H),4.38-4.33(m,2H),3.84-3.73(m,1H),3.72-3.67(m,2H),3.12(s,3H),2.34-2.23(m,2H),2.18-1.98(m,3H),1.89-1.79(m,1H)。
實例189
7-(4-環丁基-2-氟-3-{[4-(甲磺醯基)苄基]氧基}苯基)-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]
使用類似於實例28中所述者之方式並且使用6-環丁基-3-(3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-7-基)-2-氟苯酚與1-(溴甲基)-4-(甲磺醯基)苯來製備標題化合物。MS(ESI)：C25H25FN2O4S之計算質量為468.15；m/z發現為469.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.02-7.96(m,2H),7.74(d,J=8.4,3H),7.65-7.62(m,1H),7.27-7.20(m,2H),5.17(s,2H),4.38-4.34(m,2H),3.87-3.74 (m,1H),3.73-3.66(m,2H),3.13(d,J=3.7,3H),2.34-2.24(m,2H),2.21-1.98(m,3H),1.90-1.80(m,1H)。
實例190
4-{[6-環丁基-3-(3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-7-基)-2-氟苯氧基]甲基}苯甲腈
使用類似於實例28中所述者之方式並且使用6-環丁基-3-(3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-7-基)-2-氟苯酚與4-(溴甲基)苯甲腈來製備標題化合物。MS(ESI)：C25H22FN3O2之計算質量為415.17；m/z發現為416.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.80-7.75(m,2H),7.72(d,J=0.8,1H),7.69-7.61(m,3H),7.26-7.19(m,2H),5.13(s,2H),4.39-4.31(m,2H),3.86-3.74(m,1H),3.72-3.68(m,2H),2.34-2.23(m,2H),2.21-1.95(m,3H),1.90-1.80(m,1H)。
實例191
7-(4-環丁基-2-氟-3-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]
使用類似於實例28中所述者之方式並且使用6-環丁基-3-(3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-7-基)-2-氟苯酚與1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯來製備標題化合物。MS(ESI)：C25H22F4N2O2之計算質量為458.16；m/z發現為459.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.74-7.61(m,6H),7.26-7.19(m,2H),5.14(s,2H),4.39-4.31(m,2H),3.87-3.74(m,1H),3.72-3.68(m,2H),2.33-2.22(m,2H),2.19-1.97(m,3H),1.89-1.80(m,1H)。
實例192
3-{[6-環丁基-3-(3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-7-基)-2-氟苯氧基]甲基}苯甲醯胺
使用類似於實例28中所述者之方式並且使用6-環丁基-3-(3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-7-基)-2-氟苯酚與3-(溴甲基)苯甲醯胺來製備標題化合物。MS(ESI)：C25H24FN3O3之計算質量為433.18；m/z發現為434.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,MeOD)δ 8.01-7.97(m,1H),7.88-7.83(m,1H),7.74-7.71(m,1H),7.67-7.60(m,2H),7.53-7.47(m,1H),7.23-7.19(m,2H),5.14-5.10(m,2H),4.38-4.33(m,2H),3.83-3.75(m,1H),3.72-3.67(m,2H), 2.32-2.22(m,2H),2.17-2.07(m,2H),2.06-1.96(m,1H),1.88-1.80(m,1H)。
實例193
4-{[6-環丁基-3-(3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-7-基)-2-氟苯氧基]甲基}苯甲醯胺
使用類似於實例28中所述者之方式並且使用6-環丁基-3-(3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-7-基)-2-氟苯酚與4-(溴甲基)苯甲醯胺來製備標題化合物。MS(ESI)：C25H24FN3O3之計算質量為433.18；m/z發現為434.3[M+H]+。1H NMR(600MHz,CD3OD)δ 7.90(d,J=8.3,2H),7.72(s,1H),7.62(d,J=5.3,1H),7.56(d,J=8.3,2H),7.23-7.20(m,2H),5.12(s,2H),4.37-4.34(m,2H),3.82-3.76(m,1H),3.72-3.69(m,2H),2.31-2.24(m,2H),2.17-2.11(m,2H),2.06-1.99(m,1H),1.88-1.81(m,1H)。
實例194
7-(4-環丁基-2-氟-3-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}苯基)-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]
使用類似於實例28中所述者之方式並且使用6-環丁基-3-(3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-7-基)-2-氟苯酚與2-溴-6-(三氟甲基)吡啶來製備標題化合物。MS(ESI)：C23H19F4N3O2之計算質量為445.14；m/z發現為446.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,CD3OD)δ 8.05(m,1H),7.71(d,J=1.4,1H),7.62-7.59(m,1H),7.51(d,J=7.4,1H),7.42(m,1H),7.36-7.30(m,2H),4.37-4.33(m,2H),3.72-3.68(m,2H),3.67-3.61(m,1H),2.22-2.09(m,4H),2.03-1.92(m,1H),1.85-1.76(m,1H)。
實例195
(4-{[6-環丁基-3-(3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-7-基)-2-氟苯氧基]甲基}苯基)乙酸
將6-環丁基-3-(3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] -7-基)-2-氟苯酚(50mg,0.17mmol)與2-(4-(溴甲基)苯基)乙酸(38mg,0.17mmol)在DMSO(1mL)中之溶液用三級丁氧鉀(38mg,0.33mmol)處理然後在80℃下攪拌16小時。接著將反應物冷卻至rt、過濾然後使濾液直接經歷HPLC純化以提供(4-{[6-環丁基-3-(3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-7-基)-2-氟苯氧基]甲基}苯基)乙酸(8mg,9%)。MS(ESI)：C26H25FN2O4之計算質量為448.18；m/z發現為449.2 [M+H]+。1H NMR(600MHz,CD3OD)δ 7.72(s,1H),7.60(s,1H),7.40(d,J=8.1,2H),7.31(d,J=8.1,2H),7.19(d,J=6.0,2H),5.04(s,2H),4.38-4.32(m,2H),3.78-3.72(m,1H),3.71-3.67(m,2H),3.63(s,2H),2.29-2.22(m,2H),2.16-2.07(m,2H),2.04-1.97(m,1H),1.84(t,J=9.6,1H)。
實例196
4-{[6-環丁基-3-(3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-7-基)-2-氟苯氧基]甲基}苯甲酸
以類似於實例195中所述者之方式藉由6-環丁基-3-(3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-7-基)-2-氟苯酚4-(溴甲基)苯甲酸之反應來製備標題化合物。MS(ESI)：C25H23FN2O4之計算質量為434.16；m/z發現為435.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,CD3OD)δ 8.07-8.03(m,2H),7.73(d,J=1.3,1H),7.66-7.64(m,1H),7.57(d,J=8.4,2H),7.22(d,J=4.4,2H),5.13(s,2H),4.368-4.35(m,2H),3.83-3.76(m,1H),3.74-3.69(m,2H),2.31-2.25(m,2H),2.17-2.09(m,2H),2.06-1.98(m,1H),1.88-1.81(m,1H)。
實例197
3-(4-環丁基-2-氟-3-甲氧苯基)-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
使用類似於實例1中所述者之方式並且使用(4-環丁基-2-氟-3-甲氧苯基)硼酸與3-氯-7H-吡咯并[2,3-c]嗒來製備標題化合物。MS(ESI)：C17H16FN3O之計算質量為297.13；m/z發現為298.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 12.05(s,1H),8.15(d,J=2.2,1H),7.80(d,J=3.4,1H),7.71(m,1H),7.21(d,J=8.1,1H),6.61(d,J=3.4,1H),3.94(d,J=1.2,3H),2.44-2.35(m,2H),2.25-2.14(m,2H),2.13-2.05(m,1H),1.81(d,J=7.1,2H)。
實例198
5-(4-環丁基-2-氟-3-甲氧苯基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
將反應燒瓶(內含5-溴-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.5g,2.5mmol)、(4-環丁基-2-氟-3-甲氧苯基)硼酸(0.563g,2.51mmol)、碳酸鉀(1.041g,7.54mmol)與[1,1'-雙(二苯膦)鐵莘]-二氯鈀(II)‧CH2Cl2(0.093g,0.13mmol))密封然後用N2交換氣氛(3x)。於燒瓶中倒入新鮮之氣泡DMF(2mL)、甲苯(5mL)與去離子H2O(5mL)。將混合物在攝氏80℃下加熱16小時。將反應混合物冷卻至室溫、用EtOAc(50mL)稀釋然後用鹽水(3×50mL)洗滌。將有機層分離、以MgSO4乾燥、過濾然後濃縮至乾。藉由FCC將殘餘物純化以提供標題化合物(0.605g,81%)。MS(ESI)：C18H19FN2O之計算質量為298.15；m/z發現為299.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.98(d,J=0.9Hz,1H),7.44(s,1H),7.09-7.01(m,2H),4.62(s,1H),3.89(d,J=1.3Hz,3H),3.85-3.74(m,1H),3.72-3.63(m,2H),3.12(t,J=8.4Hz,2H),2.41-2.30(m,2H),2.22-1.99(m,3H),1.95-1.81(m,1H)。
實例199
6-環丁基-3-(2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-氟苯酚
以類似於實例185中所述者之方式藉由5-(4-環丁基-2-氟-3-甲氧苯基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶之反應來製備。MS(ESI)：C17H17FN2O之計算質量為284.13；m/z發現為285.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.82-7.76(m,1H),7.64(s,1H),7.06(d,J=8.0,1H),6.86(m,1H),3.95(t,J=8.3,2H),3.85-3.72(m,1H),3.30-3.22(m,2H),2.41-2.29(m,2H),2.21-1.99(m,3H),1.90-1.81(m,1H)。
中間物G
3-(5-胺基吡-2-基)-6-三級丁基-2-氟苯酚
步驟A：
於100mL圓底燒瓶中加入攪拌棒、2-(1,1-二甲基乙基)-6-氟苯酚(2.62g,15.6mmol)、三級丁基二甲基氯矽烷(4.84g,31.1mmol)、咪唑(1.46g,21.5mmol)與無水DMF(48mL)。將燒瓶 用氮氣吹洗然後在攝氏60℃下加熱24小時。將混合物冷卻至室溫接著在EtOAc與水之間分配。將EtOAc層用水接著用鹽水洗滌。將有機層以Na2SO4乾燥然後濃縮。藉由FCC純化而產出三級丁基(2-(三級丁基)-6-氟苯氧基)二甲矽烷(4.2g,96%)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 7.04(m,1H),6.92(m,1H),6.77(m,1H),1.56(s,6H),1.39(s,9H),1.01(d,J=0.7,9H)。
步驟B：
於100mL圓底燒瓶中加入攪拌棒、無水THF(15.0mL)與2,2,6,6-四甲基哌啶(2.3mL,13.6mmol)。將燒瓶冷卻至-78℃(浴溫)接著用在己烷中的2.5M n-BuLi(5.46mL,13.6mmol)處理經過2min。將所得混合物攪拌5min接著回溫至攝氏0℃。在65min後，將混合物再冷卻至-78℃然後用B(O-iPr)3(17.5mL,13.6mmol)處理經過4min。在20min後，將由三級丁基(2-(三級丁基)-6-氟苯氧基)二甲矽烷(2.57g,9.1mmol)與無水THF(5.0mL)所組成之溶液加入經過2min的時程然後攪拌持續3小時。將反應物逐漸回溫至室溫同時攪拌18小時，在此段時間後將HOAc(5.2mL,91mmol)加入。接著將混合物倒入水中然後攪拌5min。接著將水性混合物用EtOAc(200mL)萃取、將萃取物以Na2SO4乾燥、過濾然後濃縮至乾。藉由FCC純化而產出(4-(三級丁基)-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-氟苯基)硼酸(2.13g,72%)。
步驟C：
以類似於中間物A中之步驟D的方式將(4-(三級丁基)-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-氟苯基)硼酸耦合至2-胺基-5-溴吡以提供標題化合物(658mg,78%)。MS(ESI)：C14H16FN3O之計算質量為261.13；m/z發現為262.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.38(d,J=3.2,1H),8.21(dd,J=2.3,1.5,1H),7.93(d,J=1.5,1H),7.11(m,1H),6.98(d,J=8.4,1H),6.56(s,2H),1.32(s,9H)。
實例200
5-(4-三級丁基-3-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}-2-氟苯基)吡-2-胺
標題化合物係作為步驟C中之中間物E合成的額外產物而形成(56mg5%產率)。MS(ESI)：C20H30FN3OSi之計算質量為375.21；m/z發現為376.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.47-8.40(m,1H),8.09(d,J=1.4,1H),7.35-7.28(m,1H),7.13(dd,J=8.5,1.5,1H),4.62(s,2H),1.41(s,9H),1.02(d,J=0.7,9H),0.34(d,J=4.3,6H)。
實例201
5-[4-三級丁基-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧)苯基]吡-2-胺
使用類似於實例160中所述者之條件在攝氏120℃下加熱4小時並且使用中間物G來製備標題化合物。MS(ESI)：C18H18FN5O之計算質量為339.15；m/z發現為340.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.69(d,J=4.8,2H),8.22(s,1H),8.00(d,J=1.4,1H),7.71-7.62(m,1H),7.35-7.26(m,2H),6.68(s,2H),1.30(s,9H)。
實例202
6-[3-(5-胺基吡-2-基)-6-三級丁基-2-氟苯氧基]嘧啶-4-胺
使用類似於實例164中所述者之條件在攝氏120℃下加熱5小時並且使用中間物G與4-胺基-6-氯嘧啶來製備標題化合物。MS(ESI)：C18H19FN6O之計算質量為354.16；m/z發現為355.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.23(s,1H),8.08-7.99(m,2H),7.65(m,1H),7.29(d,J=8.6,1H),6.92(s,2H),6.71(s,2H),5.94(s,1H),1.30(s,9H)。
實例203
2-[3-(5-胺基吡-2-基)-6-三級丁基-2-氟苯氧基]嘧啶-4-胺
使用類似於實例164中所述者之條件在攝氏140℃下加熱15小時並且使用中間物G與4-胺基-2-氯嘧啶來製備標題化合物。MS(ESI)：C18H19FN6O之計算質量為354.16；m/z發現為355.0[M+H]+。1H NMR(600MHz,CD3OD)δ 8.25(s,1H),8.04(d,J=1.4,1H),7.88(d,J=5.9,1H),7.66-7.59(m,1H),7.30(dd,J=8.6,1.2,1H),6.24(d,J=5.9,1H),1.37(s,9H)。
實例204
5-{4-三級丁基-2-氟-3-[(6-甲氧嘧啶-4-基)氧基]苯基}吡-2-胺
使用類似於實例164中所述者之條件在攝氏120℃下加熱3小時並且使用中間物G與6-氯-4-嘧啶基甲醚而提供標題化合物與實例205。MS(ESI)：C19H20FN5O2之計算質量為369.16：m/z發現為370.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.46-8.42(m,1H),8.08(d,J=1.5,1H),7.98(s,1H),7.78-7.69(m,1H),7.32-7.27(m,1H),5.90(s,1H),4.67(s,2H),3.51(s,3H),1.37(s,9H)。
實例205
5-(4-三級丁基-2-氟-3-甲氧苯基)吡-2-胺
標題化合物係作為來自實例204之製備的額外產物而形成。MS(ESI)：C15H18FN3O之計算質量為275.14；m/z發現為276.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.50-8.45(m,1H),8.09(d,J=1.5,1H),7.48-7.40(m,1H),7.17-7.09(m,1H),4.64(s,2H),3.99(d,J=2.2,3H),1.40(s,9H)。
中間物H
3-(2-胺基嘧啶-5-基)-6-三級丁基-2-氟苯酚
使用類似於中間物E中所述者之條件並且於步驟C中使用2-胺基-5-溴嘧啶來製備標題化合物。MS(ESI)：C14H16FN3O之計算質量為261.13；m/z發現為262.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.48(s,1H),8.39(d,J=1.5,2H),7.02(dd,J=8.3,1.3,1H),6.89-6.76(m,3H),1.37(s,9H)。
實例206
5-(4-三級丁基-3-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}-2-氟苯基)嘧啶-2-胺
在步驟C形成中間物F期間以額外產物形成。MS(ESI)：C20H30FN3OSi之計算質量為375.21；m/z發現為376.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.53-8.40(m,2H),7.15-7.08(m,1H),6.87-6.77(m,1H),5.22(s,2H),1.41(s,9H),1.01(s,9H),0.33(d,J=4.2,6H)。
實例207
5-[4-三級丁基-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧)苯基]嘧啶-2-胺
使用類似於實例160中所述者之條件在攝氏120℃下加熱2小時並且使用中間物H來製備標題化合物。MS(ESI)：C18H18FN5O之計算質量為339.15；m/z發現為340.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.68(d,J=4.8,2H),8.41(d,J=1.4,2H),7.43-7.35(m,1H),7.35-7.25(m,2H),6.88(s,2H),1.30(s,9H)。
實例208
5-{3-[(6-胺基嘧啶-4-基)氧基]-4-三級丁基-2-氟苯基}嘧啶-2-胺
使用類似於實例164中所述者之條件在攝氏140℃下加熱15小時並且使用中間物H與4-胺基-6-氯嘧啶來製備標題化合物。MS(ESI)：C18H19FN6O之計算質量為354.16；m/z發現為355.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.41(d,J=1.0,2H),8.04(s,1H),7.41-7.32(m,1H),7.27(d,J=8.4,1H),6.89(d,J=4.5,4H),5.97-5.89(m,1H),1.30(s,9H)。
實例209
5-{3-[(4-胺基嘧啶-2-基)氧基]-4-三級丁基-2-氟苯基}嘧啶-2-胺
使用類似於實例164中所述者之條件在攝氏140℃下加熱13小時並且使用中間物H與4-胺基-2-氯嘧啶來製備標題化合物。MS(ESI)：C18H19FN6O之計算質量為354.16；m/z發現為355.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.46(d,J=1.2,2H),8.02(d,J=5.7,1H),7.29-7.24(m,1H),7.18-7.09(m,1H),6.12(d,J=5.7,1H),4.98(s,2H),4.80(s,2H),1.40(s,9H)。
實例210
5-(4-溴-2-氟-3-甲氧苯基)吡-2-胺
步驟A：(4-溴-2-氟-3-甲氧苯基)硼酸。
將2,2,6,6-四甲基哌啶TMP(0.98ml,5.76mmol)在THF(9.8ml)中之溶液在N2中冷卻至-78℃。接著於溶液中緩慢加入n-BuLi(2.21N在己烷中，2.45mL，5.41mmol)經過數分鐘的時程。接著將混合物回溫至0℃經過20-30min然後用硼酸三丙酯(1.25ml,5.41mmol)加入處理。在5min後，將1-溴-3-氟-2-甲氧基苯(1.0g,4.9mmol)緩慢加入然後將反應物在-78℃下攪拌。在1.5小時後，將所得混合物用AcOH(2.8ml,49mmol)回溫至室溫、倒入水中然後用EtOAc萃取。將有機萃取物分離、以MgSO4乾燥、過濾然後濃縮至乾以產出呈固體之(5-(4-溴-2-氟-3-甲氧苯基)吡-2-基)硼酸(940mg,77%)，其未經進一步純化即使用。
步驟B：
將粗(4-溴-2-氟-3-甲氧苯基)硼酸(940mg,1.69mmol)與5-溴吡-2-胺(1.31g,7.56mmol)之混合物用EtOH(12.4ml)與甲苯(12.8ml)處理。接著將所得懸浮液用Na2CO3(2.0N,9.44ml,18.9mmol)水溶液處理。接著將所得混合物用氮氣起泡10min，之後加入Pd(PPh3)4(218mg,0.189mmol)然後在80℃下加熱17小時。將反應物冷卻至室溫然後分配在飽和NH4Cl與EtOAc之間。將有機層以MgSO4乾燥然後濃縮至乾。將殘餘物懸浮於DCM中然後藉由過濾將所得固體分離以提供標題化合物(300mg,27%)，其未經進一步純化即使用。藉由濃縮DCM層來獲得額外產物然後使殘餘物經歷FCC以提供標題化合物(560mg,50%)。MS(ESI)：質量針對C11H9BrFN3O 之計算值為296.99；m/z發現為298.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 8.34(dd,J=2.6,1.5,1H),8.00(d,J=1.5,1H),7.54-7.49(m,2H),6.78(s,2H),3.90(d,J=0.6,3H)。
實例211
5-(4-環戊基-2-氟-3-甲氧苯基)吡-2-胺
於微波小瓶中倒入5-(4-溴-2-氟-3-甲氧苯基)-吡-2-胺(50mg,0.17mmol)、乙酸鈀(2.9mg,0.013mmol)與2-二環己基膦-2’,6’-二甲氧基-1,1’-聯苯(7.7mg,0.018mmol)。將小瓶排空然後用氮氣回填。接著將環戊基溴化鋅(0.5M於THF中，0.67ml,0.34mmol)加入然後將混合物在70℃下加熱19小時。將反應物冷卻至rt然後使混合物經歷HPLC純化以提供標題化合物(7mg,15%)。MS(ESI)：C16H18FN3O之計算質量為287.14；m/z發現為288.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.50-8.46(m,1H),8.09(d,J=1.5,1H),7.54-7.48(m,1H),7.09(dd,J=8.3,1.1,1H),4.65(s,2H),3.94(d,J=1.2,3H),3.42-3.33(m,1H),2.11-1.99(m,2H),1.88-1.78(m,2H),1.77-1.66(m,2H),1.59-1.53(m,2H)。
實例212
5-[3-(苄氧基)-4-環戊基-2-氟苯基]吡-2-胺
使用類似於實例83中所述之條件然後使用環戊基溴化鋅(0.5M在THF中之溶液)來製備標題化合物。MS(ESI)：C22H22FN3O之計算質量為363.17；m/z發現為364.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.50(s,1H),8.10(s,1H),7.58-7.51(m,1H),7.51-7.45(m,2H),7.43-7.32(m,3H),7.10(dd,J=8.3,1.1,1H),5.09(s,2H),4.66(s,2H),3.43-3.31(m,1H),2.00-1.89(m,2H),1.84-1.72(m,2H),1.71-1.47(m,4H)。
實例213
5-[4-環戊基-2-氟-3-(1-甲基乙氧基)苯基]吡-2-胺
步驟A：
使用類似於實例216中所述者之程序並且使用4-氯-2-氟-3-異丙氧基苯硼酸來製備5-(4-氯-2-氟-3-異丙氧基苯基)吡-2-胺。MS(ESI)：C13H13ClFN3O之計算質量為281.07；m/z發現為282.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.32(d,J=3.6,2H),7.60(m,1H),7.31-7.22(m,1H),4.52(m,1H),1.41-1.38(m,6H)。
步驟B：
使用類似於實例83中所述之條件然後使用5-(4-氯-3-異丙氧基苯基)吡-2-胺與環戊基溴化鋅(0.5M在THF中之溶液) 來製備標題化合物。C18H22FN3O之計算質量為315.17；m/z發現為316.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.48-8.45(m,1H),8.08(d,J=1.5,1H),7.52-7.46(m,1H),7.10(dd,J=8.3,1.2,1H),4.64(s,2H),4.48-4.38(m,1H),3.49-3.40(m,1H),2.10-2.01(m,2H),1.88-1.79(m,2H),1.75-1.67(m,2H),1.58-1.48(m,3H),1.35(dd,J=6.1,0.6,6H)。
實例214
2-[3-(苄氧基)-4-環戊基-2-氟苯基]-5H-吡咯并[2,3-b]吡
步驟A：
使用類似於實例216中所述者之程序並且使用5-溴-4,7-二氮吲哚來製備2-(3-(苄氧基)-4-氯-2-氟苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡。MS(ESI)：C19H13ClFN3O之計算質量為353.07；m/z發現為354.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.35(s,1H),8.70(d,J=2.9,1H),7.72-7.65(m,2H),7.58-7.51(m,2H),7.44-7.30(m,4H),6.82(dd,J=3.7,1.9,1H),5.20(s,2H)。
步驟B：
使用類似於實例83中所述之條件然後使用2-(3-(苄氧基)-4-氯-2-氟苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡與環戊基溴化鋅(0.5M在 THF中之溶液)來製備標題化合物。MS(ESI)：C24H22FN3O之計算質量為387.1747；m/z發現為388.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.26(s,1H),8.73(d,J=2.8,1H),7.69-7.61(m,2H),7.50(dd,J=8.1,6.5,2H),7.43-7.32(m,3H),7.16(dd,J=8.3,1.1,1H),6.82(dd,J=3.7,1.9,1H),5.12(s,2H),3.46-3.33(m,1H),2.04-1.91(m,2H),1.87-1.75(m,2H),1.73-1.49(m,4H)。
實例215
5-[3-(苄氧基)-4-三級丁基苯基]吡-2-胺
步驟A：2-(苄氧基)-4-溴-1-(三級丁基)苯。
將5-溴-2-三級丁酚(1.08g,4.71mmol)、溴化苄基(0.69mL,5.7mmol)與Cs2CO3(2.3g,7.1mmol)加入至23.6mL的乙腈然後在室溫下攪拌64小時。將反應混合物過濾然後濃縮至乾。藉由FCC純化而得到標題化合物(1.39g,92%)。
步驟B：2-(3-(苄氧基)-4-(三級丁基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼烷。
將2-(苄氧基)-4-溴-1-(三級丁基)苯(495mg,1.55mmol)與4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-雙(1,3,2-二硼烷)(482mg,1.86mmol)溶於1,4-二烷(10.3mL)中然後用KOAc(461mg,4.65 mmol)處理。將溶液用N2起泡然後將參((E,E)-二亞苄丙酮)二鈀(42mg,0.047mmol)與三環己膦(30mg,0.11mmol)加入。將混合物在100℃下加熱4小時。將反應混合物通過無水NaSO4與矽藻土柱塞過濾，接著經歷FCC以提供標題化合物(138mg,24%)。
步驟C：
將2-胺基-5-溴吡(65mg,0.38mmol)與2-(3-(苄氧基)-4-(三級丁基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼烷(138mg,0.38mmol)部分溶於DME(2.5mL)中然後用2.0M的K2CO3(0.83mL)水溶液處理。將溶液起泡然後用Pd(dppf)Cl2‧CH2Cl2(30mg,0.038mmol)處理。將混合物在室溫下攪拌64小時。將混合物乾燥、通過矽藻土墊過濾然後經歷FCC接著HPLC以提供標題化合物(4mg,2%)。MS(ESI)：C21H23N3O之計算質量為333.18；m/z發現為334.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.30(d,J=1.4,1H),8.18(d,J=1.4,1H),7.56-7.48(m,3H),7.45-7.32(m,6H),5.21(s,2H),1.42(s,10H)。
實例216
5-[3-(苄氧基)-4-氯-2-氟苯基]吡-2-胺
將2-胺基-5-溴吡(100mg,0.57mmol)及3-苄氧基-4-氯-2-氟苯硼酸(193mg,0.57mmol)部分溶於DME(2.5mL)中然後用2.0M K2CO3(0.83mL)水溶液處理。將溶液起泡然後用Pd(dppf)Cl2‧CH2Cl2(47mg,0.057mmol)處理。將混合物在室溫下攪拌18小時。將混合物乾燥、通過矽藻土墊過濾然後經歷FCC以提供標題化合物(146mg,77%)。MS(ESI)：C17H13ClFN3O之計算質量為329.07；m/z發現為330.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.47(dd,J=2.4,1.6,1H),8.06(d,J=1.5,1H),7.61-7.50(m,3H),7.43-7.31(m,3H),7.24(dd,J=8.9,1.9,1H),5.16(s,2H),4.78(s,2H)。
實例217
5-[3-(苄氧基)-4-環丁基苯基]吡-2-胺
步驟A：
使用類似於實例216中所述者之程序並且使用(3-(苄氧基)-4-氯苯基)-硼酸來製備5-(3-苄氧基)-4-氯苯基)吡-2-胺。MS(ESI)：C17H14ClN3O之計算質量為311.08；m/z發現為312.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.38(d,J=1.4,1H),8.03(d,J=1.5,1H),7.59(d,J=1.9,1H),7.55-7.48(m,2H),7.47-7.36(m,4H),7.33(t,J=7.4,1H),5.24(s,2H),4.69(s,2H)。
步驟B：
使用類似於實例83中所述者之條件並且使用5-(3-(苄氧基)-4-氯苯基)吡-2-胺來製備標題化合物。MS(ESI)：質量針對C21H21N3O之計算值為331.17；m/z發現為332.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.42(d,J=1.5,1H),8.06(d,J=1.5,1H),7.50-7.45(m,3H),7.45-7.37(m,3H),7.36-7.28(m,2H),5.15(s,2H),4.60(s,2H),3.88-3.78(m,1H),2.41-2.30(m,2H),2.23-2.10(m,2H),2.09-1.95(m,1H),1.88-1.78(m,1H)。
實例218
3-胺基-6-(4-環丁基-2-氟-3-甲氧苯基)吡-2-羰腈。
使用類似於實例198中所述者之方式並且使用(4-環丁基-2-氟-3-甲氧苯基)硼酸與3-胺基-6-溴吡-2-羰腈來製備標題化合物。MS(ESI)：C16H15FN4O2之計算質量為298.12；m/z發現為299.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.62-8.61(m,1H),7.54-7.46(m,1H),7.21-7.15(m,1H),3.89-3.88(m,3H),3.86-3.79(m,1H),2.41-2.32(m,2H),2.24-2.04(m,3H),1.94-1.85(m,1H)。
實例219
6-(4-環丁基-2-氟-3-甲氧苯基)嗒-3-胺
使用類似於實例198中所述者之方式並且使用(4-環丁基-2-氟-3-甲氧苯基)硼酸與6-氯嗒-3-胺來製備標題化合物。MS(ESI)：C15H16FN3O之計算質量為273.13；m/z發現為274.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.73-7.62(m,2H),7.17-7.14(m,1H),6.84-6.78(m,1H),3.92-3.87(m,3H),3.86-3.77(m,1H),2.42-2.32(m,2H),2.23-1.98(m,3H),1.93-1.83(m,1H)。
實例220
6-環丁基-2-氟-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯酚
以類似於實例185中所述者之方式藉由中間物I之反應來製備標題化合物。MS(ESI)：C17H15FN2O之計算質量為282.12；m/z發現為283.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.90-8.83(m,1H),8.63-8.56(m,1H),7.82-7.75(m,1H),7.18-7.12(m,1H),7.08-7.01(m,1H),6.98-6.93(m,1H),3.91-3.76(m,1H),2.45-2.34(m,2H),2.25-2.14(m,2H),2.11-2.02(m,1H),1.95-1.85(m,1H)。
實例221
6-環丁基-2-氟-3-(7H-吡咯并[2,3-c]嗒-3-基)酚
使用類似於實例185中所述者之方式藉由3-(4-環丁基-2-氟-3-甲氧苯基)-7H-吡咯并[2,3-c]嗒之反應來製備標題化合物。MS(ESI)：C16H14FN3O之計算質量為283.11；m/z發現為284.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.69-8.65(m,1H),8.57-8.51(m,1H),7.31-7.27(m,1H),7.21-7.16(m,1H),7.10-7.05(m,1H),3.95-3.82(m,1H),2.46-2.38(m,2H),2.26-2.07(m,3H),1.95-1.86(m,1H)。
實例222
3-胺基-6-(4-環丁基-2-氟-3-羥基苯基)吡-2-羰腈
使用類似於實例185中所述者之方式藉由3-胺基-6-(4-環丁基-2-氟-3-甲氧苯基)-吡-2-羰腈之反應來製備標題化合物。MS(ESI)：C15H13FN4O之計算質量為284.11；m/z發現為285.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.63-8.58(m,1H),7.27-7.20(m,1H),7.11-7.05(m,1H),3.89-3.74(m,1H),2.42-2.31(m,2H),2.24-1.99(m,3H),1.92-1.81(m,1H)。
實例223
3-(6-胺基嗒-3-基)-6-環丁基-2-氟苯酚
使用類似於實例185中所述者之方式藉由6-(4-環丁基-2-氟-3-甲氧苯基)嗒-3-胺之反應來製備標題化合物。MS(ESI)：C14H14FN3O之計算質量為259.11；m/z發現為260.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.15-8.08(m,1H),7.57-7.50(m,1H),7.22-7.16(m,1H),7.15-7.10(m,1H),3.89-3.76(m,1H),2.42-2.33(m,2H),2.22-2.00(m,3H),1.92-1.82(m,1H)。
實例224
5,5'-((嘧啶-2,4-二基雙(氧基))雙(4-環丁基-2-氟-3,1-伸苯基))雙(吡-2-胺)
以類似於實例69中所述者之方式使用3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯酚與2-氯-4-(甲磺醯基)嘧啶來製備標題化合物。MS(ESI)：C32H28F2N8O2之計算質量為594.23；m/z發現為595.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.50(d,J=5.7,1H),8.36(d,J=4.4,2H),7.95(d,J=8.4,2H),7.61-7.52(m,2H),7.06-6.99(m,2H),6.81(d,J=5.6,1H),3.61-3.41(m,2H),2.20-1.89(m,10H),1.78(d,J=12.3,2H)。
實例225
7-(4-環丁基-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧)苯基)-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]
使用類似於實例69中所述者之方式並且使用6-環丁基-3-(3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-7-基)-2-氟苯酚與2-氯嘧啶來製備標題化合物。MS(ESI)：C21H19FN4O2之計算質量為378.15；m/z發現為379.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.63-8.58(m,2H),7.75-7.71(m,1H),7.66-7.62(m,1H),7.46-7.39(m,1H),7.34-7.28(m,1H),7.28-7.23(m,1H),4.39-4.33(m,2H),3.73-3.59(m,3H),2.24-2.08(m,4H),2.04-1.93(m,1H),1.87-1.76(m,1H)。
實例226
2-(6-環丁基-3-(3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-7-基)-2-氟苯氧基)嘧啶-4-胺
使用類似於實例69中所述者之方式並且使用6-環丁基-3-(3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-7-基)-2-氟苯酚與2-氯-4-胺基嘧啶來製備標題化合物。MS(ESI)：質量針對C21H20FN5O2之計算值為393.16；m/z發現為394.3[M+H]+。1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 8.05-8.00(m,1H),7.76-7.72(m,1H),7.64-7.61(m,1H),7.51-7.45(m,1H),7.36-7.31(m,1H),6.50-6.45(m,1H),4.39-4.33(m,2H),3.74-3.64(m,3H),2.33-2.23(m,2H),2.23-2.14(m,2H),2.11-2.01(m,1H),1.91-1.83(m,1H)。
實例227
7-(4-環丁基-2-氟-3-((6-甲氧嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]
使用類似於實例69中所述者之方式並且使用6-環丁基-3-(3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-7-基)-2-氟苯酚與4-氯-6-甲氧嘧啶來製備標題化合物。MS(ESI)：質量針對C22H21FN4O3之計算值為408.16；m/z發現為409.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.35-8.30(m,1H),7.75-7.71(m,1H),7.66-7.61(m,1H),7.46-7.39(m,1H),7.34-7.27(m,1H),6.44-6.39(m,1H),4.40-4.31(m,2H),4.05-3.97(m,3H),3.74-3.67(m,2H),3.67-3.54(m,1H),2.28-2.09(m,4H),2.06-1.93(m,1H),1.87-1.78(m,1H)。
實例228
5-(4-環丁基-2-氟-3-((6-甲氧嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-I]吡啶
使用類似於實例69中所述者之方式並且使用6-環丁基-2-氟-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯酚與4-氯-6-甲氧嘧啶來製備標題化合物。MS(ESI)：C22H19FN4O2之計算質量為390.15；m/z發現為391.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.51-8.44(m,2H),8.38-8.33(m,1H),7.61-7.56(m,1H),7.54-7.47(m,1H),7.38-7.31(m,1H),6.77-6.71(m,1H),6.45-6.39(m,1H),4.03-3.98(m,3H),3.70-3.59(m,1H),2.28-2.13(m,4H),2.08-1.96(m,1H),1.89-1.79(m,1H)。
實例229
2-(4-環丁基-2-氟-3-((6-甲氧嘧啶-4-基)氧基)苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡
使用類似於實例69中所述者之方式並且使用6-環丁基-2-氟-3-(5H-吡咯并[2,3-b]吡-2-基)酚與4-氯-6-甲氧嘧啶來製備標題化合物。MS(ESI)：質量針對C21H18FN5O2之計算值為391.14；m/z發現為392.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.61-8.57(m,1H),8.38-8.34(m,1H),7.87-7.84(m,1H),7.83-7.77(m,1H),7.40-7.35(m,1H),6.74-6.69(m,1H),6.43-6.40(m,1H),4.03- 3.98(m,3H),3.71-3.60(m,1H),2.26-2.15(m,4H),2.08-1.97(m,1H),1.89-1.81(m,1H)。
實例230
2-(4-環丁基-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧)苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡
使用類似於實例69中所述者之方式並且使用6-環丁基-2-氟-3-(5H-吡咯并[2,3-b]吡-2-基)酚與2-氯嘧啶來製備標題化合物。MS(ESI)：C20H16FN5O之計算質量為361.13；m/z發現為362.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.65-8.61(m,2H),8.60-8.56(m,1H),7.86-7.83(m,1H),7.82-7.76(m,1H),7.39-7.35(m,1H),7.28-7.23(m,1H),6.74-6.69(m,1H),3.75-3.64(m,1H),2.26-2.15(m,4H),2.06-1.95(m,1H),1.88-1.78(m,1H)。
實例231
6-(4-環丁基-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧)苯基)嗒-3-胺
以類似於實例69中所述者之方式使用3-(6-胺基嗒-3-基)-6-環丁基-2-氟苯酚與2-氯嘧啶來製備標題化合物。MS(ESI)：C18H16FN5O之計算質量為337.13；m/z發現為338.1[M+H]+。 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.64-8.59(m,2H),8.16-8.10(m,1H),7.76-7.70(m,1H),7.58-7.53(m,1H),7.39-7.34(m,1H),7.29-7.24(m,1H),3.74-3.62(m,1H),2.26-2.09(m,4H),2.06-1.94(m,1H),1.87-1.77(m,1H)。
實例232
6-(4-環丁基-2-氟-3-((6-甲氧嘧啶-4-基)氧基)苯基)嗒-3-胺
以類似於實例69中所述者之方式使用3-(6-胺基嗒-3-基)-6-環丁基-2-氟苯酚與4-氯-6-甲氧嘧啶來製備標題化合物。MS(ESI)：C19H18FN5O2之計算質量為367.14；m/z發現為368.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.29-8.26(m,1H),8.15-8.10(m,1H),7.76-7.70(m,1H),7.57-7.53(m,1H),7.39-7.35(m,1H),5.84-5.81(m,1H),3.74-3.61(m,1H),3.53-3.47(m,3H),2.35-2.24(m,2H),2.23-2.14(m,2H),2.10-1.99(m,1H),1.90-1.81(m,1H)。
實例233
6-(3-(6-胺基嗒-3-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-醇
以類似於實例69中所述者之方式使用3-(6-胺基嗒-3-基)-6-環丁基-2-氟苯酚與4-氯-6-甲氧嘧啶來製備標題化合物。MS(ESI)：C18H16FN5O2之計算質量為353.13；m/z發現為354.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.15-8.11(m,1H),8.08-8.05(m,1H),7.76-7.71(m,1H),7.57-7.52(m,1H),7.41-7.35(m,1H),5.81-5.76(m,1H),3.74-3.63(m,1H),2.34-2.24(m,2H),2.24-2.14(m,2H),2.10-2.01(m,1H),1.91-1.82(m,1H)。
實例234
4-(3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基)嘧啶-2-羰腈
以類似於實例96中所述者之方式使用3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯酚與4-氯嘧啶-2-羰腈來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.99(s,1H),8.76-8.72(m,1H),8.53(d,J=6.1,1H),8.00(d,J=6.1,1H),7.38-7.30(m,1H),7.12(d,J=8.1,1H),3.89-3.77(m,1H),2.42-2.32(m,2H),2.24-2.14(m,2H),2.11-2.00(m,1H),1.92-1.83(m,1H)。
實例235
6-(3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基)-N,N,2-三甲基嘧啶-4-胺
以類似於實例96中所述者之方式使用3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯酚與6-氯-N,N,2-三甲基嘧啶-4-胺來製備標題化合物。MS(ESI)：C21H23FN6O之計算質量為394.19；m/z發現為395.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.30-8.25(m,1H),8.11(d,J=1.5,1H),7.89-7.82(m,1H),7.38(d,J=8.0,1H),5.74(s,1H),3.71-3.61(m,1H),3.17(s,6H),2.53(s,3H),2.34-2.18(m,4H),2.13-2.00(m,1H),1.94-1.83(m,1H)。
實例236
4-(3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基)-N,N,6-三甲基嘧啶-2-胺
以類似於實例96中所述者之方式使用3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯酚與4-氯-N,N,6-三甲基嘧啶-2-胺來製備標題化合物。MS(ESI)：C21H23FN6O之計算質量為394.19；m/z發現為395.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.25-8.22(m,1H),8.12(d,J=1.5,1H),7.82(t,J=7.9,1H),7.33(d,J=8.3,1H),6.65(d,J=0.7,1H),3.67-3.57(m,1H),3.19-2.95(m,5H),2.56(d,J=0.6,3H),2.30-2.15(m,4H),2.08-1.99(m,1H),1.91-1.81(m,1H)。
實例237
6-(3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基)-N,N-二甲基嘧啶-4-胺
以類似於實例96中所述者之方式使用3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯酚與6-氯-N,N-二甲基嘧啶-4-胺來製備標題化合物。MS(ESI)：C20H21FN6O之計算質量為380.18；m/z發現為381.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.26(d,J=1.4,1H),8.23-8.18(m,2H),7.86-7.79(m,1H),7.32(d,J=8.1,1H),6.11(d,J=0.6,1H),3.70-3.59(m,1H),3.14(d,J=10.6,6H),2.29-2.14(m,4H),2.08-1.95(m,1H),1.90-1.80(m,1H)。
實例238
5-(3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
以類似於實例96中所述者之方式使用3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯酚與5-氯-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯來製備標題化合物。MS(ESI)：C22H21F4N5O3之計算質 量為479.16；m/z發現為480.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.19(d,J=1.4,1H),8.11(d,J=1.6,1H),7.71-7.64(m,1H),7.32(d,J=8.3,1H),3.99-3.86(m,6H),2.42-2.23(m,4H),2.16-2.05(m,1H),1.96-1.87(m,1H),0.98(t,J=7.1,3H)。
實例239
5-(4-環丁基-2-氟-3-((5-(甲磺醯基)吡啶-2-基)氧基)苯基)吡-2-胺
以類似於實例96中所述者之方式使用3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯酚與2-氯-5-(甲磺醯基)吡啶來製備標題化合物。MS(ESI)：C20H19FN4O3S之計算質量為414.12；m/z發現為415.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.61-8.59(m,1H),8.37-8.33(m,1H),8.25(d,J=1.4,1H),8.19(s,1H),7.85-7.78(m,1H),7.33-7.29(m,2H),3.68-3.56(m,1H),3.18(s,3H),2.23-2.12(m,4H),2.04-1.93(m,1H),1.86-1.77(m,1H)。
實例240
4-(3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基)-6-(三級丁基)嘧啶-2-胺
以類似於實例96中所述者之方式使用3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯酚與4-(三級丁基)-6-氯嘧啶-2-胺來製備標題化合物。MS(ESI)：C22H25FN6O之計算質量為408.21；m/z發現為409.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.27-8.23(m,1H),8.10(d,J=1.5,1H),7.79(t,J=7.9,1H),7.31(d,J=8.2,1H),6.76(s,1H),3.69-3.59(m,1H),2.30-2.15(m,4H),2.09-1.98(m,1H),1.91-1.82(m,1H),1.44(s,9H)。
實例241
5-(3-((4-(1,5-二氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)嘧啶-2-基)氧基)-4-環丁基-2-氟苯基)吡-2-胺
以類似於實例96中所述者之方式使用3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯酚與9-(2-氯嘧啶-4-基)-1,5-二氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷來製備標題化合物。MS(ESI)：質量針對C26H29FN6O3之計算值為492.23；m/z發現為493.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.25(s,1H),8.16(s,1H),8.11(d,J=7.4,1H),7.86(t,J=7.9,1H),7.36(d,J=8.3,1H),6.89-6.86(m,1H),3.87(t,J=5.5,4H),3.74-3.57(m,5H),2.35-2.16(m,4H),2.12-2.02(m,1H),1.96-1.63(m,7H)。
實例242
4-(3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基)-6-異丁基嘧啶-2-胺
以類似於實例96中所述者之方式使用3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯酚與4-氯-6-異丁基嘧啶-2-胺來製備標題化合物。MS(ESI)：C22H25FN6O之計算質量為408.21；m/z發現為409.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.26(s,1H),8.07(d,J=1.4,1H),7.77(t,J=7.9,1H),7.28(d,J=8.3,1H),6.66(s,1H),3.68-3.57(m,1H),2.65(d,J=7.4,2H),2.30-2.23(m,2H),2.21-2.15(m,2H),2.13-2.08(m,1H),2.07-2.01(m,1H),1.91-1.83(m,1H),1.05(d,J=6.6,6H)。
中間物I
5-(4-環丁基-2-氟-3-甲氧苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
於5mL微波小瓶中加入攪拌棒、5-溴-7-氮吲哚(59mg,0.30mmol)、(4-環丁基-2-氟-3-甲氧苯基)硼酸(74mg,0.33mmol)、14.7mg Pd(dppf)Cl2‧CH2Cl2(15mg,0.18mmol)與K2CO3(129mg,0.93mmol)。將小瓶用氮氣沖洗接著於其中倒入氣泡甲苯(50mL)、氣泡水(0.50mL)與氣泡DMF(0.30mL)。將小瓶在80℃下加熱24 小時，之後冷卻至室溫、用DCM稀釋反應混合物、將混合物以MgSO4乾燥、通過矽藻土柱塞過濾然後濃縮至乾。使深色殘餘物經歷FCC以提供呈白色固體之標題化合物(67mg,76%)。MS(ESI)：C18H17N2FO之計算質量為296.13,m/z發現為297.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 9.88(s,1H),8.52-8.46(m,1H),8.13-8.09(m,1H),7.42-7.37(dd,J=3.5,2.3,1H),7.21-7.16(m,1H),7.16-7.11(m,1H),6.59-6.54(dd,J=3.5,1.9,1H),3.93(s,3H),3.89-3.79(m,1H),2.43-2.34(m,2H),2.24-2.14(m,2H),2.13-2.02(m,1H),1.93-1.85(m,1H)。
實例243
N-(2-(3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基)-乙基)-甲烷-磺醯胺
將N-(2-氯乙基)甲磺醯胺(146mg,0.93mmol)、3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯酚(200mg,0.77mmol)、Cs2CO3(376mg,1.16mmol)與DMF(6mL)之混合物在室溫下攪拌16小時，接著用水(10mL)處理。將混合物用EtOAc萃取(3×20ml)。將合併之有機相乾燥、濃縮至乾然後使用FCC將殘餘物純化以提供標題化合物(165mg,56%)。MS(CI)：C21H21FN4O3S之計算質量為380.13；m/z發現為381.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.43(s,1H),8.08(s,1H),7.55(m,1H),7.15(d,J=8.2Hz,1H),5.44-5.26(m, 1H),4.78(s,2H),4.10(t,J=4.9Hz,2H),3.84-3.69(m,1H),3.60-3.49(m,2H),3.05(s,3H),2.42-2.27(m,2H),2.22-2.01(m,3H),1.94-1.80(m,1H)。
實例244
5-(4-環丁基-2-氟-3-(2-嗎福林基乙氧基)苯基)吡-2-胺
使用類似於實例243中所述者之條件並且使用4-(2-溴乙基)嗎福林來製備標題化合物。MS(CI)：C20H25FN4O2之計算質量為372.20；m/z發現為373.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.51-8.42(m,1H),8.09(d,J=1.4,1H),7.54(m,1H),7.15(d,J=8.2,1H),4.74(s,2H),4.18(t,J=5.3,2H),3.84(dd,J=18.0,6.6,5H),2.89(s,2H),2.70(s,4H),2.39-2.32(m,2H),2.20-2.12(m,2H),2.08-2.01(m,1H),1.88(d,J=10.4,1H)。
實例245
4-(3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基)丁酸乙酯
使用類似於實例243所述者之條件並使用4-溴丁酸乙酯來製備標題化合物。MS(CI)：C20H24FN3O3之計算質量為373.18；m/z發現為374.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.52-8.38 (m,1H),8.08(d,J=1.6,1H),7.53(m,1H),7.14(d,J=8.2,1H),4.65(s,2H),4.17(q,J=7.2,2H),4.04(t,J=6.2,2H),3.86-3.75(m,1H),2.59(t,J=7.4,2H),2.39-2.30(m,2H),2.20-2.03(m,5H),1.87(ddd,J=11.3,10.3,8.7,1H),1.28(t,J=7.1,3H)。
實例246
3-((3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基)甲基)四氫氮唉-1-甲酸三級丁酯
使用類似於實例243中所述者之條件並且使用3-(((甲磺醯基)氧基)甲基)四氫氮唉-1-甲酸三級丁酯來製備標題化合物。MS(CI)：C23H29FN4O3之計算質量為428.22；m/z發現為429.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.45(s,1H),8.09(d,J=1.2,1H),7.54(m,1H),7.15(d,J=8.2,1H),4.70(s,2H),4.16(d,J=6.5,2H),4.09(t,J=8.5,2H),3.90-3.83(m,2H),3.82-3.73(m,1H),3.04-2.92(m,1H),2.40-2.28(m,2H),2.21-2.01(m,3H),1.92-1.83(m,1H),1.45(s,9H)。
實例247
3-((3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
使用類似於實例243中所述者之條件並且使用3-(((甲磺醯基)氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯來製備標題化合物。MS(CI)：質量針對C24H31FN4O3之計算值為442.24；m/z發現為465.2[M+Na]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.48-8.43(m,1H),8.09(d,J=1.5,1H),7.53(m,1H),7.14(d,J=8.3,1H),4.65(s,2H),4.04-3.91(m,2H),3.86-3.75(m,1H),3.69-3.34(m,3H),3.29-3.25(m,1H),2.71-2.63(m,1H),2.38-2.31(m,2H),2.19-2.03(m,4H),1.92-1.76(m,2H),1.48(s,9H)。
實例248
2-((3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
使用類似於實例243中所述者之條件並且使用2-(((甲磺醯基)氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯來製備標題化合物。MS(CI)：C24H31FN4O3之計算質量為442.24；m/z發現為443.2[M+H]+。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.46(s,1H),8.08(s,1H),7.55(s,1H),7.13(s,1H),4.64(s,2H),4.09(s,2H),3.85-3.77(m,2H),3.42(s,2H),2.39-2.25(m,3H),2.18-1.98(m,5H),1.92-1.81(m,2H),1.44(s,9H)。
實例249
3-((3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
使用類似於實例243中所述者之條件並且使用2-(溴甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備標題化合物。MS(CI)：C25H33FN4O3之計算質量為456.25；m/z發現為457.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.45(m,1H),8.09(m,1H),7.52(m,1H),7.14(d,J=8.2,1H),4.63(s,2H),4.30-4.18(m,1H),4.04-3.93(m,1H),3.91-3.85(m,2H),3.83-3.75(m,1H),2.88-2.72(m,2H),2.41-2.30(m,2H),2.24-1.96(m,5H),1.95-1.80(m,2H),1.76-1.67(m,1H),1.57-1.50(m,1H),1.48(s,9H)。
實例250
2-(3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基)乙醇
使用類似於實例243中所述者之條件並且使用2-(2-溴乙氧基)四氫-2H-哌喃來製備標題化合物。將初次烷基化產物用0.2M HCl甲醇溶液處理，然後將所得混合物在室溫下攪拌30min。將反應混合物濃縮然後使殘餘物經歷FCC以獲得標題化合物。MS(CI)：C16H18FN3O2之計算質量為303.14；m/z發現為304.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.28(d,J=1.6,1H),7.99(d,J=1.4,1H),7.50(t,J=7.9,1H),7.20(d,J=8.2,1H),6.64(s,2H),4.86(t,J=5.5,1H),3.98(t,J=5.0,2H),3.85(dd,J=17.8,8.8,1H),3.70(dd,J=10.4,5.2,2H),2.30(ddd,J=13.8,8.3,5.8,2H),2.14-2.05(m,2H),2.02-1.95(m,1H),1.82(dd,J=18.6,9.3,1H)。
實例251
4-(3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基)丁酸
將4-(3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基)丁酸乙酯(300mg,0.8mmol)溶於THF(6ml)中，接著將LiOH‧H2O(101mg,2.41mmol)與水(2ml)之溶液加入。將反應物攪拌整夜，接著藉由加入1M HCl將混合物酸化至pH=7。將混合物濃縮至乾然後使其經歷FCC以提供標題化合物(135mg.45%)。MS(CI)：C18H20FN3O3之計算質量為345.15；m/z發現為346.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.22(s,1H),8.38-8.29(m,1H),8.05(d,J=1.6,1H), 7.56(m,1H),7.26(d,J=8.2,1H),6.70(s,2H),4.02(t,J=6.4,2H),3.87-3.77(m,1H),2.50(t,J=7.3,2H),2.40-2.30(m,2H),2.20-1.99(m,5H),1.92-1.83(m,1H)。
實例252
5-(4-環丁基-2-氟-3-((四氫呋喃-2-基)甲氧基)苯基)吡-2-胺
使用類似於實例243中所述之條件並且使用2-(溴甲基)四氫-[2H]-哌喃在攝氏60℃下來製備標題化合物。MS(CI)：C19H22FN3O2之計算質量為343.17；m/z發現為344.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.56-8.37(m,1H),8.08(d,J=1.5,1H),7.53(dd,J=10.2,5.4,1H),7.15(d,J=8.3,1H),4.62(s,2H),4.34-4.21(m,1H),4.08-4.03(m,1H),4.00-3.81(m,4H),2.41-2.32(m,2H),2.17-1.82(m,8H)。
實例253
外消旋1-(3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基)-3-(異丁基胺基)丙-2-醇
步驟A：5-(4-環丁基-2-氟-3-(環氧乙烷-2-基甲氧基)苯基)吡-2-胺。
使用類似於實例243中所述之條件並且使用(外消旋)-表氯醇在攝氏60℃下來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.57-8.40(m,1H),8.08(d,J=1.5,1H),7.54(dd,J=14.2,6.6,1H),7.15(d,J=8.2,1H),4.64(s,2H),4.28(dd,J=11.2,3.2,1H),3.98(dd,J=11.2,6.1,1H),3.92-3.81(m,1H),3.38(td,J=6.4,3.2,1H),2.92-2.86(m,1H),2.72(dd,J=5.0,2.6,1H),2.43-2.34(m,2H),2.20-2.01(m,3H),1.93-1.83(m,1H)。
步驟B：1-(3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基)-3-(異丁基胺基)-丙-2-醇。
將5-(4-環丁基-2-氟-3-(環氧乙烷-2-基甲氧基)苯基)吡-2-胺(150mg,0.48mmol)、異丁胺(105mg,1.43mmol)與MeOH(5mL)之混合物在密封管中加熱至60℃歷時5小時，接著將溶劑移除。使殘餘物經歷FCC以提供標題化合物(125mg,67%)。MS(CI)：C21H29FN4O2之計算質量為388.23；m/z發現為389.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.48-8.39(m,1H),8.08(d,J=1.4,1H), 7.54(m,1H),7.14(d,J=8.2,1H),4.72(s,2H),4.45-4.37(m,1H),4.09-3.99(m,2H),3.86-3.73(m,1H),3.29-3.21(m,1H),3.16-3.07(m,1H),2.86-2.69(m,2H),2.41-2.30(m,2H),2.19-2.01(m,4H),1.90-1.81(m,1H),1.05(d,J=6.7,6H)。
實例254
外消旋3-(3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基)丙烷-1,2-二醇
標題化合物為在使用實例253步驟B中之條件以水打開環氧化物(5-(4-環丁基-2-氟-3-(環氧乙烷-2-基甲氧基)苯基)吡-2-胺)時所發現之副產物。MS(CI)：C17H20FN3O3之計算質量為333.15；m/z發現為334.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.28(s,1H),7.99(d,J=1.4,1H),7.50(m,1H),7.20(d,J=8.2,1H),6.64(s,2H),4.93(d,J=5.1,1H),4.64(t,J=5.6,1H),4.02-3.97(m,1H),3.92-3.83(m,2H),3.82-3.77(m,1H),3.46(t,J=5.6,2H),2.35-2.27(m,2H),2.14-1.95(m,3H),1.86-1.78(m,1H)。
實例255
外消旋1-(3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基)-3-嗎福林丙-2-醇
使用類似於實例253中所述者之條件並且於步驟B中使用嗎福林來製備標題化合物。MS(CI)：C21H27FN4O3之計算質量為402.21；m/z發現為403.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.48-8.44(m,1H),8.09(d,J=1.5,1H),7.58-7.53(m,1H),7.16(d,J=8.2,1H),4.67(s,2H),4.18(s,1H),4.03(d,J=4.9,2H),3.88-3.83(m,1H),3.79(s,4H),2.76(s,2H),2.68(s,2H),2.60(s,2H),2.40-2.33(m,2H),2.17(dt,J=9.3,5.4,2H),2.09-2.00(m,1H),1.93-1.84(m,1H)
實例256
外消旋4-(3-(3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基)-2-羥丙基)硫基嗎福林1,1-二氧化物
使用類似於實例253中所述者之條件並且於步驟B中使用硫基嗎福林1,1-二氧化物來製備標題化合物。MS(CI)： C21H27FN4O4S之計算質量為450.17；m/z發現為451.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.26(s,1H),7.98(m,1H),7.48(m,1H),7.18(d,J=8.2,1H),6.62(s,2H),4.94(d,J=4.4,1H),3.96-3.79(m,4H),3.12-3.03(m,4H),3.02-2.95(m,4H),2.68(dd,J=13.2,4.3,1H),2.61-2.52(m,1H),2.31-2.23(m,2H),2.13-1.92(m,3H),1.83-1.73(m,1H)。
實例257
5-(4-環丁基-2-氟-3-(嗒-4-基氧)苯基)吡-2-胺
使用類似於實例160中所述者之條件以DMSO作為溶劑經由微波輻射在80℃下加熱2小時並且使用中間物B與4-溴-嗒氫溴酸鹽來製備標題化合物。MS(ESI)：C18H16FN5O之計算質量為337.13；m/z發現為338.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.12-9.05(m,1H),9.01-8.95(m,1H),8.47-8.41(m,1H),8.11(d,J=1.5Hz,1H),7.91-7.82(m,1H),7.35-7.28(m,1H),6.83-6.75(m,1H),4.84(s,2H),3.63-3.49(m,1H),2.28-2.06(m,4H),2.08-1.90(m,1H),1.90-1.79(m,1H)。
實例258
3-(3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基)吡-2-胺
使用類似於實例160中所述者之條件以DMSO作為溶劑經由微波輻射在攝氏140℃下加熱2小時並且使用中間物B與2-胺基-3-氯吡來製備標題化合物。MS(ESI)：C18H17FN6O之計算質量為352.14；m/z發現為353.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.29-8.23(m,3H),8.01(d,J=1.5Hz,3H),7.76-7.68(m,3H),7.61(d,J=3.0Hz,3H),7.28(d,J=8.3Hz,3H),7.14(d,J=3.0Hz,3H),6.70(s,11H),3.62-3.49(m,3H),2.17-2.00(m,12H),1.98-1.83(m,3H),1.81-1.67(m,3H)。
實例259
5-(4-環丁基-2-氟-3-(吡-2-基氧)苯基)吡-2-胺
使用類似於實例160中所述者之條件以DMSO作為溶劑經由微波輻射在攝氏80℃下加熱2小時並且使用中間物B與2-氟吡來製備標題化合物。MS(ESI)：C18H16FN5O之計算質量為337.13；m/z發現為337.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.53 (d,J=1.3Hz,1H),8.49-8.42(m,1H),8.27(d,J=2.7Hz,1H),8.12-8.03(m,2H),7.85-7.76(m,1H),7.23(s,1H),4.70(s,2H),3.68-3.56(m,1H),2.26-2.08(m,4H),2.03-1.89(m,1H),1.87-1.76(m,1H)。
實例260
5-(4-環丁基-2-氟-3-(嘧啶-4-基氧)苯基)吡-2-胺
使用類似於實例101中所述者之條件以吡啶作為溶劑在攝氏80℃下加熱18小時並且使用4-氯嘧啶鹽酸鹽來製備標題化合物。MS(ESI)：C18H16FN5O之計算質量為337.13。m/z發現為338.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.76(s,1H),8.62(d,J=5.8Hz,1H),8.47-8.45(m,1H),8.09(d,J=1.4Hz,1H),7.82(m,1H),7.24(d,J=8.3Hz,1H),7.02(dd,J=5.8,1.0Hz,1H),4.67(s,2H),3.59(m,1H),2.25-2.08(m,4H),2.03-1.89(m,1H),1.86-1.76(m,1H)。
實例261
4-(3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基)-N-異丁基嘧啶-2-胺三氟乙酸鹽
步驟A：5-{3-[(2-氯嘧啶-4-基)氧基]-4-環丁基-2-氟苯基}吡-2-胺
使用類似於實例101中所述者之條件以DMSO作為溶劑經由微波照射在攝氏120℃下加熱1小時並且使用2,4-二氯嘧啶來製備實例137。
步驟B：
將來自步驟A之粗材料用10當量的異丁胺處理然後經由微波照射在攝氏140℃下加熱1小時。使所得混合物經歷FCC接著逆相HPLC以提供6mg(6%)的標題化合物。MS(ESI)：C22H25FN6O之計算質量為408.21，m/z發現為409.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.38-10.29(m,1H),8.38(d,J=1.1Hz,1H),8.22(s,1H),7.99(d,J=6.8Hz,1H),7.96-7.88(m,1H),7.31-7.23(m,1H),6.46(d,J=6.8Hz,1H),3.63-3.49(m,1H),2.94-2.84(m,2H),2.31-1.96(m,4H),1.93-1.81(m,1H),1.68-1.54(m,1H),0.66(d,J=6.7Hz,6H)。
實例262
2-{[3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]甲基}-1,3-苯并唑-5-甲酸甲酯
使用類似於實例69中所述者之條件並且使用2-(氯甲基)苯并[d]唑-5-甲酸甲酯來製備標題化合物。MS(ESI)：C24H21FN4O4之計算質量為448.15；m/z發現為449.1[M+H]+。
實例263
3-({[3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]乙醯基}胺基)-4-羥苯甲酸甲酯
標題化合物係為來自實例262之製備的副產物。MS(ESI)：C24H23FN4O5之計算質量為466.17；m/z發現為467.1[M+H]+。
實例264
5-[4-環丁基-2-氟-3-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)苯基]吡-2-胺
使用類似於實例69中所述者之條件並且使用4-溴甲基四氫哌喃來製備標題化合物。MS(ESI)：C20H24FN3O2之計算質量為357.19；m/z發現為358.1[M+H]+。
實例265
4-[3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]-3-(甲磺醯基)苯甲腈
使用類似於實例69中所述者之條件並且使用4-氟-3-(甲碸基)苯甲腈來製備標題化合物。MS(ESI)：C22H19FN4O3之計算質量為438.12；m/z發現為439.1[M+H]+。
實例266
5-{3-[2,4-雙(三氟甲基)苯氧基]-4-環丁基-2-氟苯基}吡-2-胺
使用類似於實例69中所述者之條件並且使用2,4-雙-(三氟甲基)氟苯來製備標題化合物。MS(ESI)：C22H16F7N3O之計算質量為471.12；m/z發現為472.1[M+H]+。
實例267
5-{4-環丁基-3-[3-(二甲胺基)丙氧基]-2-氟苯基}吡-2-胺
使用類似於實例243中所述者之條件並且使用3-氯-N,N-二甲基丙-1-胺鹽酸鹽來製備標題化合物。MS(ESI)：C19H25FN4O之計算質量為344.20；m/z發現為345.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.45(s,1H),8.09(d,J=1.3,1H),7.53(m,1H),7.14(d,J=8.2,1H),4.73(s,2H),4.06(t,J=6.0,2H),3.88-3.71(m,1H),2.90-2.75(m,2H),2.47(s,6H),2.36-2.32(m,2H),2.20-2.02(m,5H),1.89-1.84(m,1H)。
實例268
5-{4-環丁基-3-[2-(二甲胺基)乙氧基]-2-氟苯基}吡-2-胺
使用類似於實例243中所述者之條件並且使用2-氯-N,N-二甲基乙胺鹽酸鹽來製備標題化合物。MS(ESI)：C18H23FN4O之計算質量為330.19；m/z發現為331.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.52-8.39(m,1H),8.09(d,J=1.5,1H),7.56(m,1H),7.16(d,J=8.4,1H),4.64(s,2H),4.25(s,2H),3.84-3.79(m,1H),3.06(s,2H),2.64(s,6H),2.41-2.31(m,2H),2.23-2.02(m,3H),1.93-1.83(m,1H)。
實例269
4-[3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]-N,6-二甲基嘧啶-2-胺
使用類似於實例69中所述之條件並且使用4-氯-N,6-二甲基嘧啶-2-胺來製備標題化合物。MS(ESI)：C20H21FN6O之計算質量為380.18；m/z發現為381.2[M+H]+。
實例270
2-[6-環丁基-2-氟-3-(7H-吡咯并[2,3-c]嗒-3-基)苯氧基]嘧啶-4-胺
使用類似於實例69中所述者之條件並且使用4-胺基-2-氯嘧啶與6-環丁基-2-氟-3-{7-[(4-甲苯基)-磺醯基]-7H-吡咯并[2,3-c]嗒-3-基}酚來製備標題化合物。MS(ESI)：C20H17FN6O之計算質量為376.14；m/z發現為376.9[M+H]+。
實例271
5-{4-環丁基-3-[(6,7-二氟喹啉-2-基)氧基]-2-氟苯基}吡-2-胺
使用類似於實例101中所述者之條件經由微波照射在攝氏120℃下加熱1小時並且使用2-氯-6,7-二氟喹啉來製備標題化合物。MS(ESI)：C22H16F3N5O之計算質量為423.13；m/z found,424.0[M+H]+.1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.86(s,1H),8.31-8.21(m,1H),8.06(dd,J=1.5,0.7,1H),7.94(dd,J=10.7,8.3,1H),7.82-7.75(m,1H),7.59(dd,J=11.1,8.1,1H),7.33(d,J=8.3,1H),3.78-3.54(m,1H),2.19(t,J=8.9,4H),2.01-1.93(m,1H),1.85-1.77(m,1H)。
實例272
2-[3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]喹唑啉-4-胺
使用類似於實例101中所述者之條件經由微波照射在攝氏120℃下加熱1小時並且使用2-氯喹唑啉-4-胺來製備標題化合物。MS(ESI)：C22H19FN6O之計算質量為402.16；m/z發現為403.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.29(d,J=2.1,1H),8.10-7.97(m,2H),7.69(dd,J=13.1,6.9,2H),7.55(d,J=8.5,1H),7.41-7.33(m,1H),7.26(d,J=8.3,1H),3.71(t,J=9.0,1H),2.28-2.08(m,4H),2.02-1.92(m,1H),1.81(d,J=9.6,1H)。
實例273
2-胺基-5-[3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]嘧啶-4-羰腈
使用類似於實例69中所述者之條件並且使用2-胺基-5-溴嘧啶-4-羰腈來製備標題化合物。MS(ESI)：C19H16FN7O之計算質量為377.14；m/z發現為377.9[M+H]+。
實例274
2-{[3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]甲基}-1,3-苯并唑-5-甲酸甲酯
使用類似於實例69中所述者之條件並且使用2-(氯甲基)苯并[d]唑-5-甲酸甲酯來製備標題化合物。MS(ESI)：C24H21FN4O4之計算質量為448.15；m/z發現為449.1[M+H]+。
實例275
3-({[3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]乙醯基}胺基)-4-羥苯甲酸甲酯
標題化合物係為來自實例274之製備的副產物。MS(ESI)：C24H23FN4O5之計算質量為466.17；m/z發現為467.1[M+H]+。
實例276
[3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]乙腈
使用類似於實例69所述者之條件並使用氯乙腈來製備標題化合物。MS(ESI)：C16H15FN4O之計算質量為298.12；m/z發現為299.1[M+H]+。
實例277
5-[4-環丁基-2-氟-3-(嗒-3-基氧)苯基]吡-2-胺
使用類似於實例69中所述者之條件並且使用3-氯嗒來製備標題化合物。MS(ESI)：C18H16FN5O之計算質量為337.13；m/z發現為338.1[M+H]+。
實例278
5-[4-環丙基-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧)苯基]吡-2-胺
使用類似於實例101中所述者之條件經由微波照射在攝氏120℃下加熱1小時並且使用2-溴嘧啶與3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丙基-2-氟苯酚來製備標題化合物。MS(ESI)：C17H14FN5O之計算質量為323.12；m/z found,324.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.62(d,J=4.8,2H),8.25(dd,J=2.3,1.5,1H),8.04(d,J= 1.5,1H),7.69-7.61(m,1H),7.29-7.21(m,1H),6.95-6.86(m,1H),2.07-1.87(m,1H),0.95-0.82(m,2H),0.74-0.65(m,2H)。
實例279
2-[3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丙基-2-氟苯氧基]嘧啶-4-胺
使用類似於實例101中所述者之條件經由微波照射在攝氏120℃下加熱1小時並且使用2-氯嘧啶-4-胺與3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丙基-2-氟苯酚來製備標題化合物。MS(ESI)：C17H15FN6O之計算質量為338.13；m/z發現為339.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.31-8.22(m,1H),8.03(d,J=1.5,1H),7.88(d,J=5.9,1H),7.65-7.57(m,1H),6.85(d,J=8.5,1H),6.25(d,J=5.9,1H),2.02-1.91(m,1H),0.91(m,2H),0.75-0.68(m,2H)。
實例280
5-{4-環丁基-2-氟-3-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲氧基]苯基}吡-2-胺三氟乙酸鹽
使用類似於實例69中所述者之條件並且使用2-(氯甲基)-1-甲基-1H-咪唑鹽酸鹽來製備標題化合物。MS(ESI)：C19H20FN5O之計算質量為353.17；m/z發現為354.2[M+H]+。
實例281
2-{[3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]甲基}-1,3-唑-4-甲酸甲酯三氟乙酸鹽
使用類似於實例69中所述者之條件並且使用2-(氯甲基)唑-4-甲酸甲酯來製備標題化合物。MS(ESI)：C20H19FN4O4之計算質量為398.14；m/z發現為399.1[M+H]+。
實例282
2-{[3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]甲基}-1,3-唑-4-甲酸三氟乙酸鹽
標題化合物係為在實例284之製備中所獲得的副產物。MS(ESI)：C19H17FN4O4之計算質量為384.12；m/z發現為385.1[M+H]+。
實例283
5-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-環丁基-2-氟苯基]吡-2-胺三氟乙酸鹽
使用類似於實例69中所述者之條件並且使用2-(氯甲基)苯并[d]噻唑來製備標題化合物。MS(ESI)：C22H19FN4OS之計算質量為406.13；m/z發現為407.1[M+H]+。
實例284
5-{4-環丁基-2-氟-3-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基]苯基}吡-2-胺三氟乙酸鹽
使用類似於實例69中所述者之條件並且使用4-(氯甲基)-1-甲基-1H-咪唑鹽酸鹽來製備標題化合物。MS(ESI)：C19H20FN5O之計算質量為353.17；m/z發現為354.1[M+H]+。
實例285
5-{4-環丁基-2-氟-3-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基]苯基}吡-2-胺三氟乙酸鹽
使用類似於實例69中所述者之條件並且使用5-(氯甲基)-1-甲基-1H-咪唑鹽酸鹽來製備標題化合物。MS(ESI)：C19H20FN5O之計算質量為353.17；m/z發現為354.1[M+H]+。
實例286
2-{[3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]甲基}吡啶-3-羰腈三氟乙酸鹽
使用類似於實例69中所述者之條件並且使用2-(氯甲基)菸鹼甲腈來製備標題化合物。MS(ESI)：C19H20FN5O之計算質量為375.15；m/z發現為354.1[M+H]+。
實例287
5-{4-環丁基-2-氟-3-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲氧基]苯基}吡-2-胺三氟乙酸鹽
使用類似於實例69中所述者之條件並且使用4-(氯甲基)-2-甲基噻唑來製備標題化合物。MS(ESI)：C19H19FN4OS之計算質量為370.13；m/z發現為371.0[M+H]+。
實例288
5-[4-環丁基-2-氟-3-(嗒-3-基甲氧基)苯基]吡-2-胺三氟乙酸鹽
使用類似於實例69中所述者之條件並且使用3-(氯甲基)嗒來製備標題化合物。MS(ESI)：C19H18FN5O之計算質量為351.15；m/z發現為352.1[M+H]+。
實例289
5-{3-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-4-環丁基-2-氟苯基}吡-2-胺三氟乙酸鹽
使用類似於實例69中所述者之條件並且使用5-氯-2-(氯甲基)吡啶來製備標題化合物。MS(ESI)：C20H18FClN4O之計算質量為384.12；m/z發現為385.0[M+H]+。
實例290
5-{[3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]甲基}吡啶-2-羰腈三氟乙酸鹽
使用類似於實例69中所述者之條件並且使用5-(氯甲基)2-氰吡啶(5-(chloromethyl)picolinonitrile)來製備標題化合物。MS(ESI)：C21H18FN5O之計算質量為375.15；m/z發現為376.1[M+H]+。
實例291
5-{4-環丁基-2-氟-3-[(5-甲基異唑-3-基)甲氧基]苯基}吡-2-胺三氟乙酸鹽
使用類似於實例69中所述者之條件並且使用3-(氯甲基)-5-甲基異唑來製備標題化合物。MS(ESI)：C19H19FN4O2之計算質量為354.15；m/z發現為355.1[M+H]+。
實例292
6-{[3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]甲基}吡啶-2-羰腈三氟乙酸鹽
使用類似於實例69中所述者之條件並且使用6-(氯甲基)2-氰吡啶來製備標題化合物。MS(ESI)：C21H18FN5O之計算質量為375.15；m/z發現為376.0[M+H]+。
實例293
2-{2-[3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]乙基}-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
使用類似於實例69中所述者之條件並且使用2-(2-溴乙基)異吲哚啉-1,3-二酮(2-(2-bromoethyl)isoindoline-1,3-dione)來製備標題化合物。MS(ESI)：C24H21FN4O3之計算質量為432.16；m/z發現為433.0[M+H]+。
實例294
5-[3-(2-胺基乙氧基)-4-環丁基-2-氟苯基]吡-2-胺
於200mL圓底燒瓶(內含2-{2-[3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]乙基}-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(550mg,1.27mmol))中加入攪拌棒與EtOH(26mL)。接著將混合物充分起泡(鼓泡N2)，之後於燒瓶中倒入肼單水合物(1.00mL,21mmol)。接著將燒瓶在攝氏77℃下加熱22小時。將反應混合物冷卻至rt、用EtOAc稀釋、用NaOH(1N,×3)洗滌、以MgSO4乾燥、過濾然後濃縮至乾以提供所欲產物(365mg,95%)。MS(ESI)：C16H19FN4O之計算質量為302.15；m/z發現為303.1[M+H]+。
實例295
5-{4-環丁基-2-氟-3-[2-(吡-2-基胺基)乙氧基]苯基}吡-2-胺三氟乙酸鹽
於5mL微波小瓶中加入旋流葉片、5-[3-(2-胺基乙氧基)-4-環丁基-2-氟苯基]吡-2-胺(47mg,0.16mmol)、2-氟吡(35mg,0.35mmol)與Cs2CO3(115mg,0.35mmol)。將燒瓶用氮氣充分吹洗、於其中倒入DMSO(1.0mL)然後在攝氏100℃下加熱14.5小 時之後冷卻至室溫、濾除固體然後使濾液經歷HPLC純化以提供標題化合物(26mg,34%)。MS(ESI)：C20H21FN6O之計算質量為380.18；m/z發現為381.1[M+H]+。
實例296
N-{2-[3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]乙基}嘧啶-2-胺三氟乙酸鹽
使用類似於實例295中所述者之條件並且使用2-氯嘧啶來製備標題化合物。MS(ESI)：C20H21FN6O之計算質量為380.18；m/z發現為381.1[M+H]+。
實例297
N-{2-[3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]乙基}嘧啶-4-胺
使用類似於實例295中所述者之條件並且使用4-氯嘧啶來製備標題化合物。MS(ESI)：C20H21FN6O之計算質量為380.18；m/z發現為381.1[M+H]+。
實例298
5-[4-環丁基-2-氟-3-(哌啶-4-基甲氧基)苯基]吡-2-胺鹽酸鹽
使用類似於實例68步驟A中所述者之條件並且使用4-((3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基)-甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備標題化合物。MS(ESI)：C20H25FN4O之計算質量為356.20；m/z發現為357.1[M+H]+。
實例299
外消旋5-[4-環丁基-2-氟-3-(哌啶-3-基甲氧基)苯基]吡-2-胺
使用類似於實例68步驟A中所述者之條件並且使用外消旋3-((3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯來製備標題化合物。MS(ESI)：C20H25FN4O之計算質量為356.20；m/z發現為357.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.60(s,1H),8.43(s,1H),8.08(s,1H),7.53(m,1H),7.13(d,J=8.2,1H),4.69(s,2H),3.96-3.83(m,2H),3.80-3.68(m,1H),3.65-3.57(m,1H),3.52-3.35(m,1H),2.93-2.76(m,2H),2.55-2.38(m,1H),2.38-2.27(m,2H),2.19-1.83(m,7H),1.63-1.44(m,1H)。
實例300
外消旋5-[4-環丁基-2-氟-3-(吡咯啶-3-基甲氧基)苯基]吡-2-胺
使用類似於實例68步驟A中所述者之條件並且使用外消旋3-((3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟-苯氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯來製備標題化合物。MS(ESI)：C19H23FN4O之計算質量為342.19；m/z發現為343.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ δ 9.90(s,1H),8.43(d,J=1.7,1H),8.08(d,J=1.1,1H),7.53(m,1H),7.14(d,J=8.2,1H),4.73(s,2H),4.12-3.97(m,2H),3.78-3.64(m,2H),3.55-3.39(m,2H),3.38-3.28(m,1H),2.99-2.81(m,1H),2.39-2.26(m,3H),2.19-2.01(m,4H),1.92-1.83(m,1H)。
實例301
5-[3-(四氫氮唉-3-基甲氧基)-4-環丁基-2-氟苯基]吡-2-胺
使用類似於實例68步驟A中所述者之條件並且使用三級丁基-3-((3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基)-甲基)四氫氮唉-1-甲酸酯來製備標題化合物。MS(ESI)：C18H21FN4O之計算質量為328.17；m/z發現為329.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.35(s,1H),8.27(s,1H),7.98(s,1H),7.52(m,1H),7.20(d,J=8.2,1H),6.65(s,2H),4.10(d,J=5.7,2H),4.06-3.96(m,2H),3.87-3.77(m,2H),3.77-3.69(m,1H),3.17-3.09(m,1H),2.33-2.19(m,2H),2.15-1.92(m,3H),1.87-1.74(m,1H)。
實例302
外消旋5-[4-環丁基-2-氟-3-(吡咯啶-2-基甲氧基)苯基]吡-2-胺
使用類似於實例68步驟A中所述者之條件並且使用外消旋2-((3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯來製備標題化合物。MS(ESI)：C19H23FN4O之計算質量為342.19；m/z發現為343.1[M+H]+。1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 )δ 8.26(d,J=1.5,1H),7.97(d,J=1.4,1H),7.49(m,1H),7.19(d,J=8.2,1H),6.63(s,2H),3.98-3.88(m,2H),3.85-3.76(m,1H),3.59-3.52(m,1H),3.01-2.91(m,2H),2.32-2.24(m,2H),2.17-1.89(m,5H),1.84-1.70(m,3H),1.61-1.51(m,1H)。
實例303
外消旋51-[3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]-3-哌啶-1-基丙-2-醇
使用類似於實例51中所述者之條件並且使用哌啶來製備標題化合物。MS(ESI)：C22H29FN4O2之計算質量為400.23；m/z發現為401.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.28-8.23(m,1H),8.03(d,J=1.5,1H),7.50(m,1H),7.22(d,J=8.2,1H),458(s,2H),4.43-4.34(m,1H),4.04-3.94(m,2H),3.95-3.85(m,1H),3.34(dd,J=8.4,4.9,2H),3.23(d,J=13.2,2H),2.37(m,2H),2.25-2.12(m,2H),2.08(m,1H),1.93-1.79(m,5H),1.68(s,2H)。
實例304
外消旋1-[3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]-3-(甲胺基)丙-2-醇
使用類似於實例51中所述者之條件並且使用甲胺來 製備標題化合物。MS(ESI)：C18H23FN4O2之計算質量為346.18；m/z發現為347.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.32-8.23(m,1H),8.11-8.00(m,1H),7.51(m,1H),7.23(d,J=8.2,1H),4.29-4.21(m,1H),4.08-3.98(m,2H),3.95-3.86(m,1H),3.39-3.35(m,1H),3.25-3.20(m,1H),2.79(s,3H),2.44-2.34(m,2H),2.23-2.06(m,3H),1.96-1.86(m,1H)。
實例305
外消旋1-[3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]-3-[(1-甲基乙基)胺基]丙-2-醇
使用類似於實例51中所述者之條件並且使用異丙胺來製備標題化合物。MS(ESI)：C20H27FN4O2之計算質量為374.21；m/z發現為375.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.31-8.21 (m,1H),7.97(d,J=1.4,1H),7.50(m,1H),7.19(d,J=8.2,1H),6.64(s,2H),5.73(s,1H),4.19-4.07(m,1H),3.99-3.89(m,2H),3.88-3.76(m,1H),3.27-3.22(m,1H),3.15-3.07(m,1H),2.98-2.88(m,1H),2.34-2.23(m,2H),2.14-1.90(m,3H),1.86-1.73(m,1H),1.24-1.14(m,6H)。
實例306
外消旋1-[3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]-3-吡咯啶-1-基丙-2-醇
使用類似於實例51中所述者之條件並且使用吡咯啶來製備標題化合物。MS(ESI)：C21H27FN4O2之計算質量為386.21；m/z發現為387.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.54-8.36(m,1H),8.09(d,J=1.4,1H),7.55(m,1H),7.15(d,J=8.2,1H),4.71(s,2H),4.23-4.12(m,1H),4.02(d,J=5.1,2H),3.94-3.78(m,1H),3.20(s,1H),2.99-2.92(m,1H),2.91-2.83(m,2H),2.78-2.68(m,3H),2.42-2.31(m,2H),2.21-2.01(m,3H),1.93-1.81(m,5H)。
實例307
外消旋1-[3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]-3-(二甲胺基)丙-2-醇
使用類似於實例51中所述者之條件並且使用二甲胺來製備標題化合物。MS(ESI)：C19H25FN4O2之計算質量為360.20；m/z發現為361.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.26(s,1H),7.97(d,J=1.4,1H),7.49(m,1H),7.19(d,J=8.2,1H),6.64(s,2H),5.41(s,1H),4.08(s,1H),3.91-3.79(m,3H),2.88-2.82(m,1H),2.81-2.72(m,1H),2.51(s,6H),2.32-2.23(m,2H),2.12-1.92(m,3H),1.84-1.73(m,1H)。
實例308
1-{3-[3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]-2-羥丙基}吡咯啶-3-醇之非鏡像異構混合物
使用類似於實例51中所述者之條件並且使用外消旋3-羥基吡咯啶來製備標題化合物。MS(ESI)：C21H27FN4O3之計算質量為402.21；m/z發現為403.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ) δ 8.28-8.23(m,1H),7.97(d,J=1.4,1H),7.48(m,1H),7.19(d,J=8.4,1H),6.63(s,2H),5.46-5.14(m,1H),4.96(d,J=14.5,1H),4.28-4.21(m,1H),4.06-3.98(m,1H),3.93-3.79(m,3H),3.07-2.64(m,6H),2.33-2.24(m,2H),2.13-1.94(m,4H),1.86-1.75(m,1H),1.70-1.57(m,1H)。
實例309
外消旋1-[3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]-3-哌-1-基丙-2-醇
使用類似於實例51中所述者之條件並且使用哌來製備標題化合物。MS(ESI)：C21H28FN5O2之計算質量為401.22；m/z發現為402.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.28(s,1H),8.00(d,J=1.4,1H),7.50(m,1H),7.21(d,J=8.3,1H),6.66(s,2H),4.95(s,1H),4.01-3.82(m,4H),2.97(t,J=4.9,4H),2.63(s,3H),2.58-2.53(m,1H),2.52-2.49(m,2H),2.47-2.41(m,1H),2.35-2.26(m,2H),2.16-1.94(m,3H),1.88-1.78(m,1H)。
實例310
外消旋1-{3-[3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]-2-羥丙基}嘧啶-2(1H)-酮
使用類似於實例51中所述者之條件並且使用2-嘧啶酮來製備標題化合物。MS(ESI)：C21H22FN5O3之計算質量為411.17；m/z發現為412.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.55(dd,J=4.2,2.8,1H),8.32-8.26(m,1H),8.10(dd,J=6.5,2.8,1H),8.00(d,J=1.5,1H),7.52(m,1H),7.22(d,J=8.3,1H),6.64(s,2H),6.43(dd,J=6.4,4.2,1H),5.48(d,J=5.8,1H),4.33(dd,J=13.0,3.3,1H),4.19(t,J=7.1,1H),3.96(d,J=5.2,2H),3.85(dd,J=17.7,8.7,1H),3.71(dd,J=13.0,9.0,1H),2.32(m,2H),2.10(m,2H),2.00(dd,J=17.9,7.9,1H),1.87-1.78(m,1H)。
實例311
外消旋1-{3-[3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]-2-羥丙基}-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮
使用類似於實例51中所述者之條件並且使用1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮來製備標題化合物。MS(ESI)：C24H24FN5O3之計算質量為449.19；m/z發現為450.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 10.83(s,1H),8.29-8.24(m,1H),7.99(d,J=1.5,1H),7.50(m,1H),7.23-7.13(m,2H),7.06-6.93(m,3H),6.63(s,2H),5.36(d,J=4.9,1H),4.18(s,1H),4.00-3.91(m,3H),3.89-3.78(m,2H),2.32-2.20(m,2H),2.14-2.01(m,2H),1.99-1.89(m,1H),1.79(dd,J=18.7,9.1,1H)。
實例312
外消旋1-{3-[3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]-2-羥丙基}咪唑啶-2-酮
使用類似於實例51中所述者之條件並且使用咪唑啶-2-酮來製備標題化合物。MS(ESI)：C20H24FN5O3之計算質量為401.19；m/z發現為402.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.28(s,1H),7.99(s,1H),7.50(m,1H),7.21(d,J=8.2,1H),6.64(s,2H),6.31(s,1H),5.20(d,J=4.7,1H),3.94(s,1H),3.87(s,3H),3.25(dd,J=19.6,11.7,5H),3.09(dd,J=13.8,7.0,1H),2.30(d,J=7.9,2H),2.15-2.05(m,2H),2.00(d,J=9.9,1H),1.82(d,J=9.1,1H)。
實例313
2'-[3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]-5,5'-雙嘧啶-2-胺
步驟A：5-(3-((5-溴嘧啶-2-基)氧基)-4-環丁基-2-氟苯基)吡-2-胺。
於微波小瓶(內含攪拌棒)中加入3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯酚(100mg,0.386mmol)、5-溴-2-氯嘧啶(74mg,0.39mmol)、碳酸銫(188mg,0.580mmol)與DMSO(2mL)。將小瓶密封然後在微波中在120℃下加熱30分鐘。接著使混合物冷卻至rt然後通過注射器濾器並使濾液經歷HPLC純化以提供標題化合物。1H NMR(500MHz,2mL)δ 8.69(d,J=1.5,2H),8.24(s,1H),8.10(s,1H),7.79-7.69(m,1H),7.27(d,J=8.3,1H),3.72-3.58(m,1H),2.23-2.10(m,3H),2.02-1.94(m,1H),1.89-1.75(m,1H)。
步驟B：2'-[3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]-5,5'-雙嘧啶-2-胺。
將5-(3-((5-溴嘧啶-2-基)氧基)-4-環丁基-2-氟苯基)吡-2-胺(60mg,0.14mmol)與5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)嘧啶-2-胺(32mg,0.14mmol)加入至可密封微波小瓶(配備有攪拌棒) 中。將1,4-二烷(0.58mL)與Na2CO3(2M,0.14mL)加入然後將混合物用Ar起泡10min，之後加入Pd(dppf)Cl2‧CH2Cl2(5mg,0.007mmol)然後在攝氏80℃下加熱反應混合物15小時。接著將反應物冷卻至rt、用水(5mL)稀釋然後用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。將合併之有機萃取物以Na2SO4乾燥、過濾然後濃縮至乾。藉由HPLC將粗產物純化以提供標題化合物。MS(ESI)：C22H19FN8O之計算質量為430.17；m/z發現為431.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.83(s,2H),8.67(s,2H),8.23(s,1H),8.16(s,1H),7.82-7.74(m,1H),7.30(d,J=8.3,1H),3.68(p,J=8.9,1H),2.31-2.08(m,4H),2.07-1.92(m,1H),1.92-1.76(m,1H)。
中間物J
3-(5-胺基吡-2-基)-2-氟-6-甲酚
步驟A：三級丁基(2-氟-6-甲基苯氧基)二甲矽烷。
於經攪拌之2-氟-6-甲酚(176mg,1.40mmol)DCM(6.3mL)溶液(冷卻至0℃)中加入咪唑(142mg,2.09mmol)接著加入三級丁基二甲基矽基氯化物(231mg,1.54mmol)。將燒瓶回溫至rt然後攪拌2小時。接著將反應混合物倒入水(50mL)中並且用DCM萃取(3×50mL)。將合併之有機萃取物以硫酸鈉乾燥、過濾然後濃縮至乾以提供標題化合物，其未經進一步純化即使用。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 6.91-6.85(m,2H),6.80-6.73(m,1H),2.24(t,J=0.7,3H),1.02(s,9H),0.20(d,J=2.5,6H)。
步驟B：(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-氟-4-甲基苯基)硼酸。
於25mL燒瓶小瓶中加入攪拌棒、2.1mL無水THF與2,2,6,6-四甲基哌啶(0.22mL,1.0mmol)。將燒瓶冷卻至-78℃接著用n-BuLi(0.48mL，1.9mmol，2.5M在己烷中)處理經過2分鐘。將所得混合物攪拌5min接著回溫至攝氏0℃。在30min後，將混合物再冷卻至-78℃然後用B(O-iPr)3(0.26mL,1.1mmol)處理經過4min。在15min後，將由三級丁基(2-氟-6-甲基苯氧基)二甲矽烷(247mg,1.03mmol)(在無水THF(2.1mL)中)所組成之溶液加入經過6min的時程然後在-78℃下持續攪拌1小時。接著將混合物回溫至rt、用HOAc(0.5mL)處理然後倒入水(100mL)中並攪拌5min。接著將水溶液混合物用EtOAc萃取(3 X 100mL)，將合併之萃取物以Na2SO4乾燥、過濾然後濃縮至乾以提供標題化合物，其直接使用於下一個合成步驟中。
步驟C：5-(3-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-氟-4-甲苯基)吡-2-胺。
將(3-((三級丁基二甲矽基)氧基)-2-氟-4-甲苯基)硼酸(292mg,1.03mmol)、2-胺基-5-溴吡(179mg,1.03mmol)、1,4-二烷(6.1mL)與Na2CO3(2.1mL,2M)加至微波小瓶中然後將所得混 合物用氬氣起泡10分鐘。接著將Pd(dppf)Cl2‧DCM加至混合物中、將小瓶密封接著在80℃下加熱16小時。接著將反應混合物冷卻至rt、用水(5mL)稀釋然後用EtOAc(4 X 5mL)萃取。接著將合併之有機萃取物以Na2SO4乾燥、過濾然後濃縮至乾以提供標題化合物。此化合物未經純化即直接使用於下一個合成步驟中。
步驟D：3-(5-胺基吡-2-基)-2-氟-6-甲酚。
將5-(3-((三級丁基二甲矽基)氧基)-2-氟-4-甲苯基)吡-2-胺(342mg,1.03mmol)在室溫下溶於THF(1.2mL)中接著用四丁基氟化銨(1.2mL，1M在THF中)。將反應物在rt下攪拌1小時，之後用水稀釋(10mL)然後用EtOAc萃取(10mL X 4)。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌、以Na2SO4乾燥、過濾然後濃縮至乾。藉由FCC將粗產物純化以提供標題化合物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.26(dd,J=2.3,1.5,1H),8.01(d,J=1.5,1H),7.09(m,1H),6.94(m,1H),2.25(s,3H)。
中間物K
3-(5-胺基吡-2-基)-6-乙基-2-氟苯酚
步驟A：2-氟-6-乙烯酚。
於圓底燒瓶(內含攪拌棒)中加入甲基三苯溴化鏻(5.6g,16mmol)與無水THF(50mL)。將混合物攪拌直到勻相然後冷卻 至0℃。接著於燒瓶中逐滴倒入n-BuLi(6.85mL，2.5M在己烷中)。將所得溶液攪拌30分鐘然後在rt下在氬氣氛中經由套管轉移至3-氟-2-羥基苯甲醛(1g,7mmol)與THF(28mL)之攪拌混合物中。將所得混合物攪拌3h之後用飽和NH4Cl(50mL)淬熄、用水稀釋然後用乙醚萃取(3×100mL)。將合併之乙醚萃取物以硫酸鎂乾燥、通過矽膠柱塞過濾然後濃縮至乾以提供標題化合物，其未經進一步純化即使用。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.20(m,1H),7.04-6.92(m,2H),6.80(m,1H),5.81(dd,J=17.8,1.3,1H),5.69(s,1H),5.35(dd,J=11.2,1.3,1H)。
步驟B：三級丁基(2-氟-6-乙烯基苯氧基)二甲矽烷。
以類似於中間物J步驟A中之三級丁基(2-氟-6-甲基苯氧基)二甲矽烷的方式使用2-氟-6-乙烯酚來製備標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.26(m,1H),7.03(dd,J=17.8,11.1,1H),6.96(m,1H),6.89-6.81(m,1H),5.68(dd,J=17.8,1.3,1H),5.34-5.24(m,1H),1.02(s,9H),0.19(d,J=2.4,6H)。
步驟C：三級丁基(2-乙基-6-氟苯氧基)二甲矽烷。
於三級丁基(2-氟-6-乙烯基苯氧基)二甲矽烷(1.18g,4.67mmol)在乙酸乙酯(61mL)之經攪拌溶液中在氮氣中加入497mg的10%鈀碳。接著將燒瓶裝配含氫氣球然後將反應混合物快速攪拌4小時。將氫氣球移除、將反應混合物用氮氣起泡然後通過矽藻 土®柱塞過濾，並以EtOAc溶析。將濾液濃縮至乾以提供標題化合物，其未經進一步純化即使用。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 6.94-6.85(m,2H),6.85-6.77(m,1H),2.65(q,J=7.6,2H),1.19(t,J=7.5,3H),1.02(s,9H),0.21(d,J=2.7,6H)。
步驟D：3-(5-胺基吡-2-基)-6-乙基-2-氟苯酚。
以類似於中間物J步驟B-D中製備3-(5-胺基吡-2-基)-2-氟-6-甲酚的方式使用三級丁基(2-乙基-6-氟苯氧基)二甲矽烷來製備標題化合物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.26(dd,J=2.3,1.5,1H),8.02(d,J=1.5,1H),7.12(dd,J=8.0,7.3,1H),6.99-6.93(m,1H),2.68(q,J=7.5,2H),1.21(t,J=7.5,3H)。
中間物L
3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丙基-2-氟苯酚。
使用類似用於製備3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯酚之方法2所述者之條件並且於步驟B中使用環丙基溴化鋅來製備標題化合物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.29-8.24(m,1H),8.02(d,J=1.5,1H),7.16-7.05(m,1H),6.65(dd,J=8.2,1.3,1H),2.28-2.11(m,1H),1.02-0.90(m,2H),0.72-0.63(m,2H)。
中間物M
3-(5-胺基吡-2-基)-2-氟-6-異丙酚
使用類似用於製備3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯酚之方法2所述者之條件並且於步驟B中使用異丙基溴化鋅來製備標題化合物。MS(ESI)：C13H14FN3O之計算質量為247.11；m/z發現為248.1[M+H]+。
中間物N
3-(5-胺基吡-2-基)-2-氟-6-丙酚
使用類似用於製備3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯酚之方法2所述者之條件並且於步驟B中使用丙基溴化鋅來製備標題化合物。MS(ESI)：C13H14FN3O之計算質量為247.11；m/z發現為248.1[M+H]+。
實例314
5-[2-氟-4-甲基-3-(嘧啶-2-基氧)苯基]吡-2-胺
使用類似於實例101中所述者之條件經由微波照射在攝氏120℃下加熱1小時並且使用2-氯嘧啶與3-(5-胺基吡-2-基)-2-氟-6-甲酚來製備標題化合物。MS(ESI)：C15H12FN5O之計算質量為297.10；m/z發現為298.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD) δ 8.61(d,J=4.8,2H),8.22-8.20(m,1H),8.20-8.19(m,1H),7.73-7.68(m,1H),7.27-7.24(m,1H),7.22(m,1H),2.23(d,J=0.7,3H)。
實例315
2-[3-(5-胺基吡-2-基)-2-氟-6-甲基苯氧基]嘧啶-4-胺
使用類似於實例101中所述者之條件經由微波照射在攝氏120℃下加熱1小時並且使用2-氯嘧啶-4-胺與3-(5-胺基吡-2-基)-2-氟-6-甲酚來製備標題化合物。MS(ESI)：C15H13FN6O之計算質量為312.11；m/z發現為313.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.29-8.25(m,1H),8.04(d,J=1.5,1H),7.87(d,J=5.9,1H),7.63-7.53(m,1H),7.15(d,J=8.1,1H),6.25(d,J=5.9,1H),2.22(s,3H)。
實例316
5-[4-乙基-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧)苯基]吡-2-胺
使用類似於實例101中所述者之條件經由微波照射在攝氏120℃下加熱1小時並且使用2-氯嘧啶與3-(5-胺基吡-2-基)-6-乙基-2-氟苯酚來製備標題化合物。MS(ESI)：C16H14FN5O之計算質量為311.12；m/z發現為312.3[M+H]+。1H NMR(CD3OD)δ 8.61(d,J=4.8,2H),8.20(dd,J=6.7,1.6,2H),7.74(dd,J=8.3,7.5,1H),7.29-7.21(m,2H),2.63(q,J=7.6,2H),1.17(t,J=7.6,3H)。
實例317
2-[3-(5-胺基吡-2-基)-6-乙基-2-氟苯氧基]嘧啶-4-胺
使用類似於實例101中所述者之條件經由微波照射在攝氏120℃下加熱1小時並且使用2-氯嘧啶-4-胺與3-(5-胺基吡-2-基)-6-乙基-2-氟苯酚來製備標題化合物。MS(ESI)：C16H15FN6O之計算質量為326.13；m/z發現為327.3[M+H]+。1H NMR(CD3OD)δ 8.27(m,1H),8.04(d,J=1.5,1H),7.87(d,J=5.9,1H),7.63(m,1H),7.17(dd,J=8.1,1.3,1H),6.24(d,J=5.9,1H),2.62(q,J=7.6,2H),1.19(t,J=7.6,3H)。
實例318
5-[2-氟-4-(1-甲基乙基)-3-(嘧啶-2-基氧)苯基]吡-2-胺
使用類似於實例101中所述者之條件經由微波照射在攝氏120℃下加熱1小時並且使用2-氯嘧啶與3-(5-胺基吡-2-基)-2-氟-6-異丙酚來製備標題化合物。MS(ESI)：C17H16FN5O之計算質量為325.13；m/z發現為326.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.62(d,J=4.8,2H),8.25(s,1H),8.04(d,J=1.5,1H),7.72(t,J=7.9,1H),7.28(dd,J=8.4,1.4,1H),7.25(m,1H),3.18-3.10(m,1H),1.22(d,J=6.9,6H)。
實例319
5-[2-氟-4-丙基-3-(嘧啶-2-基氧)苯基]吡-2-胺
使用類似於實例101中所述者之條件經由微波照射在攝氏120℃下加熱1小時並且使用2-氯嘧啶與3-(5-胺基吡-2-基)-2-氟-6-丙酚來製備標題化合物。MS(ESI)：C17H16FN5O之計算質量為325.13；m/z發現為326.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.61(d,J=4.8,2H),8.25(s,1H),8.04(d,J=1.5,1H),7.71-7.62(m,1H),7.27-7.23(m,1H),7.20(dd,J=8.2,1.4,1H),2.58(t,J=7.6,2H),1.66-1.51(m,2H),0.90(t,J=7.3,3H)。
實例320
5-(4-環己基-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧)苯基)吡-2-胺
步驟A：三級丁基(2-環己基-6-氟苯氧基)二甲矽烷。
將由(2-溴-6-氟苯氧基)(三級丁基)二甲矽烷(0.832g,2.73mmol)與雙(三-三級-丁基膦)鈀(0)(0.070g,0.14mmol)及無水THF(5mL)所組成之溶液用環己基溴化鋅(II)(7.0mL，3.5mmol，0.5M在THF中)處理。將所得混合物在50℃下加熱45分鐘、冷 卻至rt然後濃縮至乾。使所得殘餘物經歷FCC純化以提供標題化合物(0.841g,89%)，其未經純化即使用。
步驟B：(3-((三級丁基二甲矽基)氧基)-4-環己基-2-氟苯基)硼酸。
將由2,2,6,6-四甲基哌啶(0.50mL,3.0mmol)與無水THF(2mL)所組成之溶液冷卻至-78℃然後用正丁基鋰(1.1mL，2.75mmol，2.5M在己烷中)處理。在攪拌5分鐘後，將反應物回溫至rt歷時5分鐘，之後冷卻回降至-78℃。接著將反應物用三級丁基(2-環己基-6-氟苯氧基)二甲矽烷(0.719g,2.33mmol)與硼酸三異丙酯(0.60mL,2.6mmol)處理然後攪拌5分鐘。將反應混合物回溫至rt、用飽和NH4Cl(2mL)淬熄然後用EtOAc萃取(2×5mL)。將合併之有機萃取物用鹽水(3×5mL)洗滌、以MgSO4乾燥、過濾然後濃縮至乾以產出標題化合物(0.833g,101%)，其未經純化即使用。
步驟C：5-(3-((三級丁基二甲矽基)氧基)-4-環己基-2-氟苯基)吡-2-胺。
(3-((三級丁基二甲矽基)氧基)-4-環己基-2-氟苯基)硼酸(0.821g,2.33mmol)、5-溴吡-2-胺(0.40g,2.3mmol)、K2CO3(0.659g,4.77mmol)、Pd(dppf)Cl2‧CH2Cl2(0.086g,0.12mmol)、去氧甲苯(10mL)與去氧去離子水(10mL)之混合物在攝氏80℃下加熱16小時。接著將反應混合物冷卻至rt、用二氯甲烷稀釋(25mL)然後 用鹽水洗滌(2×25mL)。將有機層以MgSO4乾燥、過濾然後濃縮至乾以產出標題化合物(0.936g,100%)，其未經純化即使用。
步驟D：3-(5-胺基吡-2-基)-6-環己基-2-氟苯酚。
將由5-(3-((三級丁基二甲矽基)氧基)-4-環己基-2-氟苯基)吡-2-胺(936mg,2.33mmol)與THF(15mL)所組成之溶液用四丁基氟化銨(5mL，5mmol，1M在THF中)處理。將反應混合物攪拌16小時，於此時點將其濃縮至乾然後藉由FCC純化以產出標題化合物(0.403g,60%)，其未經進一步純化即使用。MS(ESI)：C16H18FN3O之計算質量為287.14；m/z發現為288.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ δ 8.47-8.45(m,1H),8.09(d,J=1.5,1H),7.32(m,1H),7.06-7.03(m,1H),5.60(d,J=6.3,1H),4.65(s,2H),3.00-2.92(m,1H),1.94-1.81(m,4H),1.80-1.74(m,1H),1.52-1.38(m,4H),1.33-1.25(m,1H)。
步驟E：5-(4-環己基-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧)苯基)吡-2-胺。
將由3-(5-胺基吡-2-基)-6-環己基-2-氟苯酚(0.05g,0.2mmol)、2-氯嘧啶(0.025g,0.22mmol)、K2CO3(0.05g,0.4mmol)與18-冠醚-6(0.01g,0.04mmol)及DMSO(2mL)所組成之混合物經由微波照射在120℃下加熱1小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物過濾然後直接經由HPLC純化以產出標題化合物(42mg,65%)。MS(ESI)：C20H20FN5O之計算質量為365.17；m/z發現為366.1 [M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ δ 8.63-8.60(m,2H),8.28-8.24(m,1H),8.20-8.18(m,1H),7.80-7.76(m,1H),7.31-7.23(m,2H),2.81-2.74(m,1H),1.83-1.68(m,5H),1.53-1.43(m,2H),1.35-1.24(m,3H)。
實例321
5-(4-(環己基甲基)-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧)苯基)吡-2-胺
以類似於實例320中所述者之方式於步驟A中使用(環己基甲基)溴化鋅(II)來製備標題化合物。MS(ESI)：C21H22FN5O之計算質量為379.18；m/z發現為380.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ δ 8.61(d,J=4.8,2H),8.26(d,J=1.5,1H),8.21-8.19(m,1H),7.75-7.71(m,1H),7.27-7.24(m,1H),7.20-7.15(m,1H),2.49(d,J=7.1,2H),1.68-1.60(m,5H),1.55-1.47(m,1H),1.17-1.09(m,3H),0.98-0.88(m,2H)。
實例322
5-(2-氟-4-異戊基-3-(嘧啶-2-基氧)苯基)吡-2-胺
以類似於實例320中所述者之方式於步驟A中使用異戊基溴化鋅(II)來製備標題化合物。MS(ESI)：C19H20FN5O之計算質量為353.17；m/z發現為354.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ δ 8.65-8.59(m,2H),8.28-8.26(m,1H),8.21-8.19(m,1H),7.77-7.73(m,1H),7.29-7.20(m,2H),2.65-2.57(m,2H),1.56-1.48(m,1H),1.46-1.39(m,2H),0.85(s,3H),0.83(s,3H)。
實例323
5-(2-氟-4-異丁基-3-(嘧啶-2-基氧)苯基)吡-2-胺
以類似於實例320中所述者之方式於步驟A中使用異丁基溴化鋅(II)來製備標題化合物。MS(ESI)：C18H18FN5O之計算質量為339.15；m/z發現為340.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ δ 8.61(d,J=4.8,2H),8.27(d,J=1.4,1H),8.20(m,1H),7.75(t,J=7.8,1H),7.25(m,1H),7.22-7.19(m,1H),2.49(d,J=7.3,2H),1.91-1.84(m,1H),0.88(d,J=6.6,6H)。
實例324
5-(2-氟-4-新戊基-3-(嘧啶-2-基氧)苯基)吡-2-胺
以類似於實例320中所述者之方式於步驟A中使用新戊基溴化鋅(II)來製備標題化合物。MS(ESI)：C19H20FN5O之計算質量為353.17；m/z發現為354.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ δ 8.61(d,J=4.8,2H),8.26-8.25(m,1H),8.21(s,1H),7.74(t,J=7.9,1H),7.24(m,1H),7.22-7.19(m,1H),2.53(s,2H),0.94(s,9H)。
實例325
2-(3-(5-胺基吡-2-基)-6-環己基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-胺
以類似於實例320中所述者之方式於步驟E中使用2-氯嘧啶-4-胺來製備標題化合物。MS(EESI)：C20H21FN6O之計算質量為380.18；m/z發現為381.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ δ 8.26-8.25(m,1H),8.13(d,J=1.5,1H),8.06(d,J=7.0,1H),7.80(m,1H),7.32-7.29(m,1H),6.51(d,J=7.0,1H),2.79-2.71(m,1H),1.89-1.80(m,4H),1.78-1.73(m,1H),1.56-1.47(m,2H),1.44-1.26(m,3H)。
實例326
2-(3-(5-胺基吡-2-基)-6-(環己基甲基)-2-氟苯氧基)嘧啶-4-胺
以類似於實例320中所述者之方式於步驟A中使用(環己基甲基)溴化鋅(II)且於步驟E中使用2-氯嘧啶-4-胺來製備標題化合物。MS(ESI)：C21H23FN6O之計算質量為394.19；m/z發現為395.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ δ 8.28-8.26(m,1H),8.11(d,J=1.5,1H),8.05(d,J=7.0,1H),7.76(t,J=7.9,1H),7.22-7.19(m,1H),6.51(d,J=7.1,1H),2.53(d,J=7.2,2H),1.73-1.65(m,5H),1.60-1.52(m,1H),1.23-1.14(m,3H),1.04-0.94(m,2H)。
實例327
2-(3-(5-胺基吡-2-基)-2-氟-6-異戊基苯氧基)嘧啶-4-胺
以類似於實例320中所述者之方式於步驟A中使用異戊基溴化鋅(II)且於步驟E中使用2-氯嘧啶-4-胺來製備標題化合物。MS(ESI)：C19H21FN6O之計算質量為368.18；m/z發現為369.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ δ 8.27-8.26(m,1H),8.11(d, J=1.5,1H),8.05(d,J=7.0,1H),7.77(t,J=7.9,1H),7.26-7.23(m,1H),6.51(d,J=7.0,1H),2.68-2.62(m,2H),1.62-1.54(m,1H),1.52-1.46(m,2H),0.91(d,J=6.5,6H)。
實例328
2-(3-(5-胺基吡-2-基)-2-氟-6-異丁基苯氧基)嘧啶-4-胺
以類似於實例320中所述者之方式於步驟A中使用異丁基溴化鋅(II)且於步驟E中使用2-氯嘧啶-4-胺來製備標題化合物。MS(ESI)：C18H19FN6O之計算質量為354.16；m/z發現為355.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ δ 8.28-8.26(m,1H),8.12(d,J=1.5,1H),8.05(d,J=7.0,1H),7.77(t,J=7.9,1H),7.24-7.21(m,1H),6.50(d,J=7.0,1H),2.53(d,J=7.3,2H),1.97-1.87(m,1H),0.94(d,J=6.6,6H)。
實例329
5-(3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基)嘧啶-2-甲醯胺
使用類似於實例69中所述者之條件並且使用5-溴-2-氰嘧啶來製備標題化合物。MS(ESI)：C19H17FN6O之計算質量為380.14；m/z發現為381.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.56(s,2H),8.27(s,1H),8.10(d,J=1.5,1H),7.88-7.81(m,1H),7.40(d,J=8.2,1H),3.76-3.64(m,1H),2.33-2.14(m,5H),2.10-1.97(m,1H),1.93-1.80(m,1H)。
實例330
5-(4-環丁基-2-氟-3-(噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯基)吡-2-胺
使用類似於實例69中所述者之條件並且使用2-氯噻唑并[4,5-b]吡啶來製備標題化合物。MS(ESI)：C20H16FN5O之計算質量為393.11；m/z發現為394.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.52(dd,J=4.8,1.7,1H),8.45(dd,J=8.0,1.7,1H),8.33-8.28(m,1H),8.03(d,J=1.5,1H),7.91-7.83(m,1H),7.42-7.34(m,2H),6.72(br s,2H),3.67(p,J=8.9,1H),2.27-2.09(m,4H),2.03-1.89(m,1H),1.84-1.73(m,1H)。
實例331
5-(4-環丁基-2-氟-3-((5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)吡-2-胺
使用類似於實例69中所述者之條件並且使用4-氯-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶來製備標題化合物。MS(ESI)：C21H18FN5OS之計算質量為407.12；m/z發現為408.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 8.56(s,1H),8.29-8.25(m,1H),8.01(d,J=1.5,1H),7.82-7.76(m,1H),7.61(d,J=1.4,1H),7.32(d,J=8.3,1H),6.70(s,2H),3.63-3.53(m,1H),2.66(d,J=1.3,3H),2.31-2.22(m,1H),2.22-2.12(m,1H),2.10-2.01(m,1H),2.01-1.95(m,1H),1.94-1.84(m,1H),1.78-1.69(m,1H)。
實例332
N 4 -(2-(3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基)乙基)嘧啶-2,4-二胺
使用類似於實例295中所述者之條件並且使用2-胺基-4-氯嘧啶來製備標題化合物。MS(ESI)：C20H22FN7O之計算質量為395.19；m/z發現為396.2[M+H]+。1H NMR(600MHz,CD3OD)δ 8.30 -8.24(m,1H),8.03(d,J=1.5,1H),7.64(br s,1H),7.50-7.43(m,1H),7.19(d,J=8.2,1H),5.93(d,J=6.1,1H),4.14(t,J=5.4,2H),3.83(m,1H),3.78-3.67(m,2H),2.31-2.21(m,2H),2.17-2.06(m,2H),2.05-1.93(m,1H),1.87-1.78(m,1H)。
實例333
3-(5-胺基吡-2-基)-6-乙基-2-氟苯酚
以類似於針對中間物K所述者之方式來製備標題化合物。MS(ESI)：C12H12FN3O之計算質量為233.10；m/z發現為234.1[M+H]+。1H NMR(CD3OD)δ 8.26(dd,J=2.3,1.5Hz,1H),8.02(d,J=1.5Hz,1H),7.12(dd,J=8.0,7.3Hz,1H),6.99-6.93(m,1H),2.68(q,J=7.5Hz,2H),1.21(t,J=7.5Hz,3H)
實例334
5-[4-環戊基-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧)苯基]嘧啶-2-胺
以類似於實例320中所述者之方式於步驟A中使用環戊基溴化鋅(II)且於步驟C中使用5-溴嘧啶-2-胺來製備標題化合物。MS(ESI)：C19H18FN5O之計算質量為351.15；m/z發現為352.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.61(d,J=4.8Hz,2H),8.55 (d,J=1.2Hz,2H),7.41-7.35(m,1H),7.34-7.28(m,1H),7.25(t,J=4.8Hz,1H),3.25-3.15(m,1H),2.00-1.88(m,2H),1.87-1.73(m,2H),1.71-1.53(m,4H)。
實例335
5-{3-[(4-胺基嘧啶-2-基)氧基]-4-環戊基-2-氟苯基}嘧啶-2-胺。#55672500#
以類似於實例320中所述者之方式於步驟A中使用環戊基溴化鋅(II)、於步驟C中使用5-溴嘧啶-2-胺且於步驟E中使用2-氯嘧啶-4-胺來製備標題化合物。MS(ESI)：C19H19FN6O之計算質量為366.16；m/z發現為367.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.45(d,J=1.2Hz,2H),7.87(d,J=5.9Hz,1H),7.31-7.27(m,1H),7.26-7.21(m,1H),6.25(d,J=5.9Hz,1H),3.26-3.10(m,1H),2.04-1.91(m,2H),1.85-1.74(m,2H),1.70-1.55(m,4H)。
實例336
2-[3-(5-胺基吡-2-基)-6-環戊基-2-氟苯氧基]嘧啶-4-胺
以類似於實例320中所述者之方式於步驟A中使用環戊基溴化鋅(II)且於步驟E中使用2-氯嘧啶-4-胺來製備標題化合物。MS(ESI)：C19H19FN6O之計算質量為366.16；m/z發現為367.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,MeOD)δ 8.35-8.21(m,1H),8.04(d,J=1.5Hz,1H),7.87(d,J=5.9Hz,1H),7.71-7.57(m,1H),7.30-7.17(m,1H),6.24(d,J=5.9Hz,1H),3.23-3.12(m,1H),2.03-1.89(m,2H),1.88-1.74(m,2H),1.72-1.52(m,4H)。
實例337
5-[4-環戊基-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧)苯基]吡-2-胺
以類似於實例320中所述者之方式於步驟A中使用環戊基溴化鋅(II)來製備標題化合物。MS(ESI)：C19H18FN5O之計算質量為351.15；m/z發現為352.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.61(d,J=4.8Hz,2H),8.24-8.21(m,1H),8.11(d,J=1.5Hz,1H),7.75-7.70(m,1H),7.29(dd,J=8.5,1.4Hz,1H),7.26-7.22(m,1H), 3.25-3.10(m,1H),2.01-1.88(m,2H),1.87-1.70(m,2H),1.70-1.56(m,4H)。
實例338
6-[3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]嗒-3-胺
以類似於實例160中所述者之方式使用6-氟嗒-3-胺來製備標題化合物。MS(EESI)：C18H17FN6O之計算質量為352.14；m/z發現為353.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,MeOD)δ 8.26(dd,J=2.3,1.4Hz,1H),8.04(d,J=1.5Hz,1H),7.72-7.61(m,1H),7.25(d,J=8.3Hz,1H),7.22(d,J=9.4Hz,1H),7.08(d,J=9.4Hz,1H),3.66(p,J=9.0Hz,1H),2.27-2.09(m,4H),2.05-1.93(m,1H),1.87-1.77(m,1H)。
實例339
5-[4-環丁基-2-氟-3-(嘧啶-2-基甲氧基)苯基]吡-2-胺
使用類似於實例243中所述者之條件並且使用2-(氯甲基)嘧啶來製備標題化合物。MS(ESI)：C19H18FN5O之計算質量為351.15；m/z發現為352.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.84 (d,J=5.0Hz,2H),8.27(dd,J=2.4,1.5Hz,1H),8.03(d,J=1.5Hz,1H),7.52(dd,J=8.2,7.4Hz,1H),7.48(t,J=5.0Hz,1H),7.24-7.17(m,1H),5.24(s,2H),4.00-3.85(m,1H),2.33-2.21(m,2H),2.21-2.08(m,2H),2.08-1.94(m,1H),1.92-1.77(m,1H)。
實例340
5-{3-[(4-溴苄基)氧基]-4-環丁基-2-氟苯基}吡-2-胺
使用類似於實例243中所述之條件並且使用1-溴-4-(溴甲基)苯來製備標題化合物。MS(ESI)：C21H19BrFN3O之計算質量為427.07；m/z發現為428.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.29(dd,J=2.3,1.5Hz,1H),8.04(d,J=1.5Hz,1H),7.57-7.52(m,2H),7.52-7.46(m,1H),7.43-7.35(m,2H),7.23-7.13(m,1H),5.02(s,2H),3,76(p,J=8.8Hz,1H),2.32-2.20(m,2H),2.20-2.07(m,2H),2.07-1.96(m,1H),1.91-1.77(m,1H)。
實例341
5-(4-{[3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]甲基}苯基)嘧啶-2-胺
於可密封小瓶中加入5-{3-[(4-溴苄基)氧基]-4-環丁基-2-氟苯基}吡-2-胺(42mg,0.098mmol)與(2-胺基嘧啶-5-基)硼酸(13mg,0.098mmol)，接著加入1,4-二烷(0.5mL)與Na2CO3(0.2mL,2M)。將混合物用氬氣起泡10分鐘接著將Pd(dppf)Cl2‧CH2Cl2(4mg,0.005mmol)加入然後將小瓶密封。將小瓶在80℃下加熱3小時，之後將其冷卻至RT然後將其內容物分配在EtOAc(50mL)與水(50mL)之間。將水層用EtOAc洗滌(50mL)然後將合併之有機萃取物用Na2SO4乾燥、過濾然後濃縮至乾。藉由製備型HPLC將所得殘餘物純化以提供標題化合物。MS(ESI)：C25H23FN6O之計算質量為442.19；m/z發現為443.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.72(s,2H),8.30-8.27(m,1H),8.10(d,J=1.5Hz,1H),7.67-7.62(m,2H),7.62-7.57(m,2H),7.56-7.49(m,1H),7.20(d,J=8.3Hz,1H),5.11(s,2H),3.81(t,J=8.9Hz,1H),2.34-2.22(m,2H),2.21-2.08(m,2H),2.01(q,J=10.0Hz,1H),1.92-1.80(m,1H)。
實例342
5-(4-環丁基-2-氟-3-{[4'-(三氟甲基)聯苯-4-基]甲氧基}苯基)吡-2-胺
使用類似於實例341中所述者之方式並且使用(4-(三氟甲基)苯基)硼酸來製備標題化合物。MS(ESI)：C28H23F4N3O之計算質量為493.18；m/z發現為494.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.32-8.28(m,1H),8.07(d,J=1.5Hz,1H),7.88-7.81(m,2H),7.78-7.70(m,4H),7.62-7.57(m,2H),7.51(dd,J=8.2,7.4Hz,1H),7.20(d,J=8.3Hz,1H),5.12(s,2H),3.93-3.74(m,1H),2.35-2.22(m,2H),2.22-2.09(m,2H),2.08-1.94(m,1H),1.90-1.79(m,1H)。
實例343
5-[4-環己基-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧)苯基]嘧啶-2-胺
步驟A：1-溴-3-氟-2-(甲氧基甲氧基)苯。
於由2-溴-6-氟苯酚(5.0g,26mmol)、DIPEA(9.0mL,52.4mmol)與CH2Cl2(131mL)所組成之溶液中加入氯(甲氧基)甲烷(2.2mL,29mmol)。將反應混合物在RT下攪拌1h，接著用飽和NaHCO3(30mL)水溶液洗滌。將有機層分離、濃縮至乾然後藉由FCC將所得殘餘物純化以提供標題化合物(5.5g,89%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.36-7.31(m,1H),7.10-7.03(m,1H),6.97-6.92(m,1H),5.20(s,2H),3.65(s,3H)。
步驟B：1-環己基-3-氟-2-(甲氧基甲氧基)苯。
於圓底燒瓶中加入攪拌棒、1-溴-3-氟-2-(甲氧基甲氧基)苯(12.9g,12.3mmol)與THF(41mL)。將燒瓶用橡膠隔膜密封然後用N2沖洗5分鐘。接著將雙(三-三級丁基膦)鈀(0)(473mg,0.92mmol)加入至燒瓶，接著加入環己基溴化鋅(II)(0.5M在THF中，37mL，19mmol)。將反應混合物在60℃下加熱1h、冷卻至RT、在矽膠上濃縮然後藉由FCC純化以提供標題化合物(2.4g,80%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.02-6.96(m,2H),6.96-6.86(m,1H),5.11(s,2H),3.61(s,3H),3.07-2.97(m,1H),1.89-1.77(m,4H),1.46-1.21(m,6H)。
步驟C：(4-環己基-2-氟-3-(甲氧基甲氧基)苯基)硼酸。
於2,2,6,6-四甲基哌啶(3.2mL,19mmol)與THF(40mL)在-78℃之溶液中逐滴加入正丁基鋰(2.3M在己烷中，8.2mL， 19mmol)。讓反應混合物回溫至0℃、攪拌5min然後冷卻至-78℃。將硼酸三異丙酯(4.3mL,19mmol)加入、接著加入由1-環己基-3-氟-2-(甲氧基甲氧基)苯(3.0g,13mmol)與THF(20mL)所組成之溶液。將混合物在-78℃下攪拌5min、回溫至RT然後用飽和NH4Cl(20mL)淬熄。將混合物分配在水(20mL)與EtOAc(40mL)之間。將有機相分離然後將水溶液進一步用EtOAc萃取(2×40mL)。將有機萃取物合併、濃縮至乾然後將粗產物直接使用。
步驟D：5-(4-環己基-2-氟-3-(甲氧基甲氧基)苯基)嘧啶-2-胺。
將由(4-環己基-2-氟-3-(甲氧基甲氧基)苯基)硼酸(1.4g,5.0mmol)、2-胺基-5-溴嘧啶(0.95g,5.5mmol)與THF(25mL)所組成之溶液用N2起泡10min。接著將Na2CO3(25mL,50mmol,2M)溶液加入然後將混合物進一步用N2起泡20min。將1,1"雙(二-三級丁基膦)二茂鐵鈀二氯化物(162mg,0.25mmol)加入、將反應混合物在50℃下加熱2h、冷卻至RT然後用EtOAc(50mL)稀釋。將有機相分離、在二氧化矽上濃縮然後藉由FCC純化以提供標題化合物(0.84g,51%)。MS(ESI)：C18H22FN3O2之計算質量為331.17；m/z發現為332.3[M+H]+。
步驟E：3-(2-胺基嘧啶-5-基)-6-環己基-2-氟苯酚。
於由5-(4-環己基-2-氟-3-(甲氧基甲氧基)苯基)嘧啶-2-胺(840mg,2.5mmol)與CH2Cl2(25mL)所組成之溶液中加入TFA (0.6mL,7.6mmol)，然後將反應混合物在RT下攪拌12h。接著將反應混合物用CH2Cl2(95mL)稀釋然後用飽和NaHCO3(50mL)水溶液洗滌。將有機層分離、濃縮至乾然後藉由FCC將所得殘餘物純化以提供標題化合物。
步驟F：5-[4-環己基-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧)苯基]嘧啶-2-胺。
於微波小瓶(配備有攪拌棒)中加入3-(2-胺基嘧啶-5-基)-6-環己基-2-氟苯酚(100mg,0.35mmol)、2-氯嘧啶(42mg,0.35mmol)、K2CO3(96mg,0.70mmol)、18-冠醚-6(5mg,0.02mmol)與DMA(0.5mL)。將小瓶加蓋然後在微波反應器中在110℃下照射10min，之後冷卻至RT然後用EtOAc(10mL)與水(5mL)稀釋。將有機層分離、濃縮至乾然後藉由製備型HPLC將所得殘餘物純化以提供標題化合物(65mg,39%)。MS(ESI)：C20H20FN5O之計算質量為365.17；m/z發現為366.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ δ δ 8.62(d,J=4.8Hz,2H),8.56(d,J=1.2Hz,2H),7.44-7.36(m,1H),7.30(dd,J=8.3,1.4Hz,1H),7.26(t,J=4.8Hz,1H),2.85-2.70(m,1H),1.86-1.64(m,5H),1.59-1.39(m,2H),1.35-1.21(m,3H)。
實例344
5-{3-[(4-胺基嘧啶-2-基)氧基]-4-環己基-2-氟苯基}嘧啶-2-胺
使用類似於實例343中所述者之條件並且於步驟F中使用4-胺基-2-氯嘧啶來製備標題化合物。MS(ESI)：C20H21FN6O之計算質量為380.18；m/z發現為381.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.44(d,J=1.4Hz,2H),7.87(d,J=6.0Hz,1H),7.34-7.26(m,1H),7.22(d,J=8.3Hz,1H),6.25(d,J=6.0Hz,1H),2.84-2.68(m,1H),1.87-1.65(m,5H),1.52-1.20(m,5H)。
實例345
3-(5-胺基吡-2-基)-6-環己基-2-氟苯酚
以類似於實例320步驟A-D中所述者之方式於步驟A中使用環己基溴化鋅(II)來製備標題化合物。MS(ESI)：C16H18FN3O之計算質量為287.14；m/z發現為288.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.47-8.45(m,1H),8.09(d,J=1.5Hz,1H),7.36-7.29(m,1H),7.06-7.03(m,1H),5.60(d,J=6.3Hz,1H),4.65(s,2H),3.00-2.92(m,1H),1.94-1.81(m,4H),1.80-1.74(m,1H),1.52-1.38(m,4H),1.33-1.25(m,1H)。
實例346
3-(5-胺基吡-2-基)-6-(環己基甲基)-2-氟苯酚
以類似於實例320步驟A-D中所述者之方式並於步驟A中使用(環己基甲基)溴化鋅(II)來製備標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.47-8.45(m,1H),8.09(d,J=1.5Hz,1H),7.30-7.26(m,1H),6.95-6.93(m,1H),5.62(s,1H),4.66(s,2H),2.56(d,J=7.1Hz,2H),1.74-1.58(m,7H),1.23-1.13(m,3H),1.05-0.94(m,2H)。
實例347
5-{3-[(2-胺基吡啶-4-基)氧基]-4-環丁基-2-氟苯基}吡-2-胺
使用類似於實例164中所述者之條件以DMSO作為溶劑經由微波照射在140℃下加熱10小時並且使用2-胺基-4-溴吡啶來製備標題化合物。MS(ESI)：C19H18FN5O之計算質量為351.15；m/z發現為352.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.49-8.46(m,1H),8.09(d,J=1.5Hz,1H),7.93(d,J=5.9Hz,1H),7.83-7.76(m,1H),7.24(d,J=8.3Hz,1H),6.30-6.24(m,1H),5.89(d,J=2.2Hz, 1H),4.71(s,2H),4.40(s,2H),3.64-3.53(m,1H),2.29-2.07(m,4H),2.03-1.90(m,1H),1.87-1.76(m,1H)。
實例348
5-{3-[(6-胺基吡-2-基)氧基]-4-環丁基-2-氟苯基}吡-2-胺
使用類似於實例164中所述者之條件以DMSO作為溶劑經由微波照射在140℃下加熱6小時並且使用2-胺基-6-氯吡來製備標題化合物。MS(ESI)：C18H17FN6O之計算質量為352.14；m/z發現為353.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.28-8.24(m,1H),8.00(d,J=1.5Hz,1H),7.72-7.65(m,1H),7.55(d,J=3.8Hz,2H),7.26(d,J=8.3Hz,1H),6.70(s,2H),6.51(s,2H),3.60-3.47(m,1H),2.22-2.03(m,4H),1.99-1.85(m,1H),1.83-1.70(m,1H)。
實例349
5-[4-環丁基-2-氟-3-(嘧啶-5-基氧)苯基]吡-2-胺
使用類似於實例164中所述者之條件以DMSO作為溶劑經由微波照射在140℃下加熱2小時並且使用5-溴嘧啶來製備標題化合物。MS(ESI)：C18H16FN5O之計算質量為337.13；m/z發現 為338.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.94(s,1H),8.46-8.42(m,1H),8.40(s,2H),8.09(d,J=1.5Hz,1H),7.87-7.80(m,1H),7.31-7.27(m,1H),4.78(s,2H),3.69-3.58(m,1H),2.30-2.10(m,4H),2.07-1.92(m,1H),1.90-1.76(m,1H)。
實例350
6-[3-(5-胺基吡-2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]嗒-4-胺
使用類似於實例164中所述者之條件以DMSO作為溶劑經由微波照射在180℃下加熱2小時並且使用6-氯-4-嗒胺(6-chloro-4-pyridazinamine)來製備標題化合物。MS(ESI)：C18H17FN6O之計算質量為352.14；m/z發現為353.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 8.32(d,J=2.0Hz,1H),8.25(s,1H),8.04-7.97(m,1H),7.74-7.67(m,1H),7.26(d,J=8.3Hz,1H),6.68(s,2H),6.60(s,2H),6.23(d,J=2.0Hz,1H),3.58-3.46(m,1H),2.17-2.02(m,4H),1.98-1.84(m,1H),1.80-1.69(m,1H)。
實例351
5-[4-三級丁基-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
步驟A：(3-溴-6-(三級丁基)-2-氟苯氧基)(三級丁基)二甲矽烷。
於100mL圓底燒瓶中加入攪拌棒、THF(38.0mL)、三級丁基(2-(三級丁基)-6-氟苯氧基)二甲矽烷(5.0g,18mmol)與N,N,N',N'-四甲基乙二胺(1.6mL,19mmol)。將燒瓶冷卻至-78℃接著用sec-BuLi(14mL，20mmol，1.4M在己烷中)處理經過6min。將所得混合物攪拌2hr，之後將其用由四溴化碳(8.7mL,26mmol)與THF(8.0mL)所組成之溶液處理經過2min的時程。將所得混合物在-78℃下攪拌額外2h。接著將反應混合物回溫至RT然後攪拌另外18h。接著將反應混合物倒入飽和NH4Cl水溶液中然後用EtOAc(200mL)萃取。將有機相分離、以Na2SO4乾燥、過濾然後濃縮至乾。藉由FCC純化以產出標題化合物。
步驟B：3-溴-6-(三級丁基)-2-氟苯酚。
於100mL圓底燒瓶中加入攪拌棒、(3-溴-6-(三級丁基)-2-氟苯氧基)(三級丁基)二甲矽烷(6.4g,18mmol)、THF(44.0mL)與TBAF(25.0g，24.0mmol，1M在THF中)。將混合物攪拌2hr接著倒入NH4Cl(100mL，飽和水溶液)中。接著將水性混合物用EtOAc(200mL)萃取、將有機萃取物以Na2SO4乾燥、過濾然後濃縮至乾。藉由FCC純化以產出標題化合物。
步驟C：2-(3-溴-6-(三級丁基)-2-氟苯氧基)嘧啶。
於20mL微波小瓶中加入攪拌棒、3-溴-6-(三級丁基)-2-氟苯酚(1.4g,5.7mmol)、2-氯嘧啶(0.76g,6.3mmol)、碳酸銫(3.6g,11mmol)與乙腈(11.0mL)。將混合物在80℃下加熱18hr。將反應混合物過濾然後使濾液直接經歷FCC以提供標題化合物(0.95g,51%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.58(d,J=4.8Hz,2H),7.37(dd,J=8.8,6.7Hz,1H),7.12(dd,J=8.8,1.9Hz,1H),7.09-7.05(m,1H),1.35(s,9H)。
步驟D：5-[4-三級丁基-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
以類似於中間物A步驟D之方式將5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶偶合至2-(3-溴-6-(三級丁基)-2-氟苯氧基)嘧啶以提供標題化合物(10mg,8%)。MS(ESI)：C21H19FN4O之計算質量為362.15；m/z發現為363.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.11(s,1H),8.60(d,J=4.8Hz,2H),8.53-8.46(m,1H),8.15-8.08(m,1H),7.40-7.30(m,3H),7.11-7.01(m,1H),6.53(dd,J=3.5,1.8Hz,1H),1.45-1.41(m,9H)。
表4中所歸納之下列實例1-36皆為假設性者並且除非另有規定，皆可由熟習該項技藝人士利用上述反應方案或者藉由熟習該項技藝人士所一般習知之合成途徑而輕易合成出來。熟習該項技術者根據目前所揭示化合物會推論出，下列假設性化合物皆對於FLAP具有活性。
D)通用之投予方式、配製方式與劑量
本發明提供經取代雜芳基酮化合物，其可作為FLAP調節劑使用。
本發明之特徵為一種用於治療一患有一FLAP媒介之疾病及/或失調而需要治療之對象的方法，該方法包含投予該對象一 治療有效量的一本發明化合物。特定而言，本發明亦提供一種用於治療或抑制一對象中之一FLAP媒介之疾病及/或失調或與上述者相關聯之症狀或併發症的進程，該患者罹患此一疾病及/或失調，其中該方法包含投予該對象一治療有效量的一本發明化合物。
本發明之實施例包括一種方法，其中該式(I)化合物為一FLAP調節劑。
本發明之實施例包括該式(I)化合物在製造一用於治療一FLAP媒介之疾病及/或失調的藥劑之用途。
本發明之實施例包括該式(I)化合物作為一藥物之用途。
式(I)化合物具有一FLAP調節效果並且可作為各種FLAP媒介之疾患及/或失調或者相關聯症狀或併發症的治療劑使用，例如呼吸疾患、心臟與心血管疾病、自體免疫失調、癌症發生以及與上述者相關聯之症狀或併發症。
式(I)化合物可經口或非經腸投予，並且在配製為適用於預期投予途徑之製劑後，它們可作為治療一FLAP媒介之疾病及/或失調的治療劑使用。FLAP媒介之疾病及/或失調包括但不限於與白三烯合成路徑相關之疾病及/或失調，並且因而可藉由用本發明化合物治療來治療、控制或在一些情況下防止。
本發明之一種態樣提供一種用於治療一需要治療對象中之對於FLAP調節具反應性之疾病及/或失調或者與上述者相關 聯之症狀或併發症的方法，其包含投予該對象一治療或預防有效量的式(I)化合物或一其形式。
本發明之一種態樣提供一種用於治療一需要其之對象中之一選自由下列所組成之群組的疾病及/或失調之方法：呼吸疾病及/或失調、心臟與心血管疾病及/或失調、自體免疫疾病及/或失調、癌症發生以及與上述者相關聯之症狀或併發症，其包含投予該對象一治療或預防有效量的式(I)化合物或一其形式。
更具體而言，本發明係關於一種於一罹患下列疾病及/或失調之對象中治療下列者的方法：惡化、非過敏性氣喘、阿司匹靈惡化之呼吸疾病、肺部高動脈壓、纖維化肺部疾病、急性呼吸窘迫症候群、阻塞性睡眠呼吸中止症與慢性阻塞性肺部疾病或與上述者相關聯之症狀或併發症，其中該方法包含投予該對象一治療或預防有效量的式(I)化合物或一其形式。
此外，本發明係關於一種於一罹患下列疾病及/或失調之對象中治療下列者的方法：心肌梗塞、動脈粥狀硬化與冠狀動脈疾病、中風、主動脈瘤、動脈粥狀硬化或與上述者相關聯之症狀或併發症，其中該方法包含投予該對象一治療或預防有效量的式(I)化合物或一其形式。
再者，本發明亦關於一種治療下列者之方法：風濕性關節炎、發炎性腸疾、腎炎、脊椎關節炎、多發性肌炎、皮肌炎、痛風性積水、全身性紅斑狼瘡、全身性硬化症、阿茲海默症、多發性硬化症、過敏性鼻炎、慢性竇炎、過敏性皮膚炎與氣喘，其中該 方法包含投予該對象一治療或預防有效量的式(I)化合物或一其形式。
最後，本發明亦關於一種治療下列者之方法：腫瘤細胞增生、分化與凋亡、與腫瘤相關聯之血管生成以及癌細胞之遷移與侵犯，其中該方法包含投予該對象一治療或預防有效量的式(I)化合物或一其形式。
本發明之另一種態樣提供一種醫藥組成物，其包含至少一種式(I)化合物或一其形式，以及一醫藥上可接受的載劑。
本發明之特徵亦為一種用於治療一患有一FLAP媒介之疾病及/或失調而需要其之對象的方法，該方法包含投予該對象一治療有效量的一醫藥組成物，該醫藥組成物包含至少一種本發明化合物。
本發明之另一態樣關於式(I)化合物或一其形式用於製造一藥劑之用途，該藥劑可用於治療一需要其之對象中的FLAP媒介之疾病及/或失調。
在本發明化合物之一臨床用途中，可將醫藥上可接受添加劑加入至其中以依據其預期投予途徑來配製各種製劑，並且該等製劑可被投予。
各種通常用於醫藥組成物領域中之添加劑可用於本說明書中，包括例如明膠、乳糖、蔗糖、氧化鈦、澱粉、結晶纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲纖維素、玉米澱粉、微晶石蠟、白石蠟脂、偏矽酸鋁酸鎂、無水磷酸鈣、檸檬酸、檸檬酸 三鈉、羥丙基纖維素、山梨糖醇、山梨醇酐脂肪酸酯、聚山梨醇酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯、硬化蓖麻油、聚乙烯吡咯啶酮、硬脂酸鎂、棕櫚油酸、輕矽酐、滑石、植物油、苄醇、阿拉伯膠、丙二醇、聚烷二醇、環糊精與羥丙基環糊精。
與此類添加劑組合後，可將本發明化合物配製為各種製劑形式，例如固體製劑如錠劑、膠囊、粒劑、粉劑與栓劑；以及液體製劑如糖漿、酏劑與注射劑。這些製劑可用任何醫藥組成物領域中習知之方法來生產。該等液體製劑可為在使用前溶於或懸浮於水或於任何其合適介質中之一形式。尤其對於注射劑而言，該製劑可溶於或懸浮(若為所欲者)於生理食鹽水或葡萄糖溶液中，並且可將一緩衝液與一防腐劑加入於其中。
本發明化合物係對於動物為有效者，包括人類與其他哺乳動物。任何一般醫師、獸醫師或臨床醫生可輕易判定用一速溶化合物治療之必要性(若有)。
熟習由FLAP媒介之疾病及/或失調或與上述者相關聯之症狀或併發症的治療者可依據後文中所呈現之測試結果與其他資訊來判定其每日有效量。投予之確切劑量與頻率取決於所使用之本發明之特定化合物、待治療之特定疾病及/或失調或與上述者相關聯之症狀或併發症、待治療之疾病及/或失調或與上述者相關聯之症狀或併發症的嚴重性、特定患者之年齡、體重與整體身體狀況以及該患者可能正在接受之醫療，如同熟習該項技術者所熟知者，再者，顯而易見的是，該每日有效量可依受治療病患之反應而增減，並且/ 或者開立本發明化合物之醫師的評估而增減。本文中所提出之每日有效量範圍因而僅為實施本發明之指南。
較佳的是，用於治療本發明中所述之該等FLAP疾病及/或失調之方法使用如本說明書中所定義之化合物，其劑量形式將會含有一醫藥上可接受的載劑，包含介於約1mg至約1000mg；尤其是約0.5mg至約500mg的該化合物，並且可構成為任何適用於所選用之投予模式的形式。然而，該等劑量可取決於下列而有變化：該等對象之需求、待治療之疾病及/或失調或與上述者相關聯之症狀或併發症之嚴重性，以及待使用之化合物。可利用每日投予或週期後(post-periodic)投劑的使用方式。
當本發明化合物例如用於臨床用途時，則其劑量與其投予頻率可取決於下列而有變化：患者之性別、年齡、體重與症狀，以及用該化合物所進行之必要治療的類型與範圍。針對經口投予，一般而言該化合物之劑量可在約0.01mg/kg/日至約100mg/kg體重/日的範圍，或在約0.03mg/kg/日至約1mg/kg/日的範圍。經口投予頻率較佳為每日一至數次。針對非經腸投予，其劑量可在約0.001mg/kg/日至約10mg/kg/日的範圍、在約0.001mg/kg/日至約0.1mg/kg/日的範圍或在約0.01mg/kg/日至約0.1mg/kg/日的範圍。非經腸投予頻率較佳為每日一至數次。針對經口投予，該等組成物較佳為以錠劑之形式提供，該等錠劑含有約1.0mg至約1000mg的該活性成分，尤其是1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、400mg、 500mg、600mg、750mg、800mg、900mg與1000mg的該活性成分，以針對待治療患者之症狀進行劑量調整。該等化合物可依每日1至4次的方案來投予，較佳為每日一次或兩次。
一般醫師、獸醫師與臨床醫生可輕易判定該醫藥化合物用來治療、防止、抑制或阻滯或阻止預期疾病所必須之有效劑量，並且可輕易用該化合物來治療患病之患者。
本說明書中之醫藥組成物將會包含(每單位劑量單元，例如錠劑、膠囊、粉劑、注射劑、栓劑、茶匙量與類似者)約0.001mg/kg/日至約10mg/kg/日(尤其是約0.01mg/kg/日至約1mg/kg/日；並且更尤其是約0.1mg/kg/日至約0.5mg/kg/日)並且可以下列劑量給予：約0.001mg/kg/日至約30mg/kg/日(尤其是約0.01mg/kg/日至約2mg/kg/日，更尤其是約0.1mg/kg/日至約1mg/kg/日甚且更尤其是約0.5mg/kg/日至約1mg/kg/日)。
較佳的是，這些組成物係為來自下列之單位劑量形式，例如錠劑、丸劑、膠囊、用於重組或吸入之乾粉、粒劑、含錠、無菌非經腸溶液或懸浮液、經計量之氣溶膠或液體噴霧、滴劑、安瓿、自動注射器裝置或栓劑，其用於經口、鼻內、舌下、眼內、經皮、非經腸、直腸、陰道、乾粉吸入器或其他吸入或吹入方式投予。或者，該等組成物可以適用於每日1至4次投予之形式而存在，較佳為每日一次或兩次投予；例如，該活性化合物之不溶性鹽類(例如癸酸鹽)可經適配以提供肌肉內注射用的儲槽式製劑。
該製劑含有本發明化合物之量可為在以該製劑重量計約1.0至約100%的範圍，或在以重量計約1.0至約60%的範圍。該製劑可含有任何其他治療上有效之化合物。
本發明在其範疇中包含本發明化合物之前驅藥物。通常而言，此類前驅藥物將為該等化合物的功能性衍生物，其可迅速於體內轉換為所需之化合物。因此，在本發明之治療方法中，用語「投予」應涵括以所具體揭露之化合物，或者以雖未被具體揭露但在投予該對象後會在體內轉化為該特定之化合物的化合物，來治療各式所述之失調。選擇與製備適宜前驅藥物衍生物之習知程序係描述於例如“Design of Prodrugs”,ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985。
化合物之某些結晶形式可存在為多形體，而意欲將此類形式包括於本發明中。此外，某些化合物可與水或一般有機溶劑形成溶劑合物(與水即水合物)，而意欲將此類溶劑合物涵括於本發明之範疇中。
若用於製備根據本發明之化合的方法會產生立體異構物之混合物，則這些異構物可藉由現有技術如製備型層析術來分離。該等化合物可藉由立體特異性合成或離析法，而製備為外消旋形式或為個別之鏡像異構物或非鏡像異構物。該等化合物例如可藉由標準技術離析為其組分鏡像異構物或非鏡像異構物，該等標準技術如藉由與一光學活性鹼形成鹽來形成立體異構對，接著藉由分餾結晶與自由酸再生。該等化合物亦可藉由形成立體異構酯或醯胺，接著層析分離與移除該掌性輔助物，而加以離析。或者，該化合物 可使用掌性HPLC管柱解析。應理解的是，所有其立體異構物、外消旋混合物、非鏡像異構物、順反異構物與鏡像異構物皆涵括於本發明之範疇中。
E)使用方式 劑量
關於製備醫藥組成物如錠劑，主要活性成分係與一醫藥載劑混合，例如現有製錠成分如稀釋劑、黏結劑、黏著劑、崩散劑、潤滑劑、抗黏著劑與助流劑。合適稀釋劑包括但不限於澱粉(即玉米、小麥或馬鈴薯澱粉，其可經水解)、乳糖(經粒化、噴霧乾燥或無水)、蔗糖、基於蔗糖之稀釋劑(糖粉；蔗糖加上約7至10重量百分比轉化糖；蔗糖加上約3重量百分比改質糊精；蔗糖加上轉化糖，約4重量百分比轉化糖，約0.1至0.2重量百分比玉米澱粉與硬脂酸鎂)、右旋糖、肌醇、甘露醇、山梨糖醇、微晶纖維素(即AVICELTM微晶纖維素，可得自FMC Corp.)、磷酸氫鈣、硫酸鈣二水合物、乳酸鈣三水合物與類似者。合適之黏結劑與黏著劑包括但不限於阿拉伯膠(acacia gum)、瓜爾膠、黃蓍膠、蔗糖、明膠、葡萄糖、澱粉與纖維素質(即甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素與類似者)、水溶性或分散性黏著劑(即藻酸與其鹽、矽酸鎂鋁、羥乙基纖維素[即TYLOSETM，可得自Hoechst Celanese]、聚乙二醇、多醣酸、膨土、聚乙烯吡咯啶酮、聚甲基丙烯酸酯與預糊化澱粉)與類似者。合適之崩散劑包 括但不限於澱粉(玉米、馬鈴薯等)、澱粉羥乙酸鈉、預糊化澱粉、黏土(矽酸鎂鋁)、纖維素(例如交聯之羧甲基纖維素鈉與微晶纖維素)、藻酸鹽、預糊化澱粉(即玉米澱粉等)、膠(即瓊脂、瓜爾膠、刺槐豆、加拉亞膠、果膠與黃蓍膠)、交聯之聚乙烯吡咯啶酮與類似者。合適之潤滑劑與抗黏著劑包括但不限於硬脂酸鹽(鎂、鈣與鈉)、硬脂酸、滑石蠟、stearowet、硼酸、氯化鈉、DL-白胺酸、卡波蠟(carbowax)4000、卡波蠟6000、油酸鈉、苯甲酸鈉、乙酸鈉、月桂硫酸鈉、月桂硫酸鎂與類似者。合適之助流劑包括但不限於滑石、玉米澱粉、二氧化矽(亦即CAB-O-SILTM二氧化矽，可得自Cabot、SYLOIDTM二氧化矽，可得自W.R.Grace/Davison，以及AEROSILTM二氧化矽，可得自Degussa)與類似者。可將甜味劑與調味劑加入至可嚼式固體劑量形式中，以改善口服劑量形式之適口性。此外，可將著色劑與塗膜加入至或施用於該固體劑量形式，以便利藥物識別或用於美觀目的。這些載劑係與該醫藥活性物一起配製，以提供一精確、適當之醫藥活性物劑量，並且使其具有一治療性釋放行為(release profile)。
通常這些載劑係與該醫藥活性物混合以形成一固體預製劑組成物，其含有一本發明醫藥活性形式或其醫藥上可接受鹽之勻相混合物。一般而言該預製劑將會藉由三種常見方法之其中一者來形成：(a)濕式造粒、(b)乾式造粒與(c)乾式摻合。在稱這些預製劑組成物為勻相時，係意指該活性成分係均勻分散在整個組成物中，所以該組成物可輕易進一步細分為均等之有效劑量形式，如錠劑、 丸劑與膠囊。此固體預製劑組成物而後細分為上述類型之單位劑量形式，即含有約0.1mg至約500mg的本發明活性成分。該等含有此新穎組成物之錠劑或丸劑亦可配製為多層錠劑或丸劑，以提供一長效或雙重釋放之產品。例如，一雙重釋放錠劑或丸劑可包含一內劑量組分與一外劑量組分，後者為一包覆前者之封套形式。此兩種組分可以一腸溶層隔開，該層係用於防止在胃中分解並使內組分能夠完整進入十二指腸或者緩釋。各式材料可用於作為此腸溶層或塗膜，此類材料包括數種聚合性材如蟲膠、乙酸纖維素(即乙酸酞酸纖維素、乙酸偏苯三甲酸纖維素)、聚乙酸乙烯酞酸酯、酞酸羥丙基甲基纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸與乙基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸與甲基甲基丙烯酸共聚物及類似者。長效釋放錠劑亦可由膜塗覆或濕式造粒製成，濕式造粒係使用溶液中之微溶性或不溶性物質(其在濕式造粒作為黏結劑)或低熔固體之熔體形式(其在濕式造粒中可結合該活性成分)。這些材料包括天然或合成聚合物蠟、氫化油、脂肪酸與醇(亦即蜂蠟、棕櫚蠟、鯨蠟醇、鯨蠟基硬脂醇與類似者)、脂肪酸金屬皂之酯，以及其他可用於造粒、塗覆、截留或以其他方式限制一活性成分之溶解度的可接受材料，以達到一延長或長效釋放產品。
可結合以口服投予或注射之本發明新穎組成物的液體形式包括但不限於水溶液、合適之調味糖漿、水或油懸浮液與調味乳液(具有食用油如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油類)，以及酏劑與類似之醫藥媒劑。用於水懸浮液之合適懸浮劑包括合成與 天然膠(如阿拉伯膠、瓊脂、藻酸酯(即藻酸丙二酯、藻酸鈉與類似者)、瓜爾膠、加拉亞膠、刺槐豆、果膠、黃蓍膠與三仙膠)、纖維素質(如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥基乙基纖維素、羥丙基纖維素與羥丙基甲基纖維素與上述者之組合)、合成聚合物(如聚乙烯吡咯啶酮、卡波姆(即羧基聚甲烯)與聚乙二醇)；黏土(如膨土、鋰膨潤石、厄帖浦石或海泡石)；以及其他醫藥上可接受懸浮劑如卵磷脂、明膠或類似者。合適之表面活性劑包括但不限於多庫酯鈉(sodium docusate)、月桂基硫酸鈉、聚山梨醇酯、辛基酚乙氧化物-9(octoxynol-9)、壬基酚乙氧化物-10(nonoxynol-10)、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、泊洛沙姆188(polyoxamer 188)、泊洛沙姆235(polyoxamer 235)與其組合。合適去絮凝或分散劑包括醫藥級卵磷脂。合適絮凝劑包括但不限於簡單中性電解質(即氯化鈉、氯化鉀與類似者)、高度帶電荷之不溶性聚合物與高分子電解質物、水溶性二價或三價離子(即鈣鹽、明礬或硫酸鹽、檸檬酸鹽與磷酸鹽)(磷酸鹽可於製劑中共同作為pH緩衝劑與絮凝劑使用)。合適之防腐劑包括但不限於對羥苄酸酯(paraben)(亦即對羥苄酸甲酯、對羥苄酸乙酯、對羥苄酸正丙酯與對羥苄酸正丁酯)、山梨酸、乙汞硫柳酸鈉、四級銨鹽、苄醇、苯甲酸、氯己啶葡萄糖酸鹽、苯乙醇與類似者。有許多液體媒劑可使用於液體醫藥劑量形式中；然而，用於特定劑量形式中之液體媒劑必須相容於該懸浮劑。例如，非極性液體媒劑如脂肪酯與油之液體媒劑最佳係與下列懸浮劑一起使用，如 低HLB(親水性-親油性均衡)表面活性劑、硬脂銨鋰膨潤石(stearalkonium hectorite)、水不溶性樹脂、水不溶性膜形成聚合物與類似者。相反地，極性液體如水、醇、聚醇與二醇最佳係與下列懸浮劑一起使用，如較高HLB表面活性劑、黏土矽酸鹽、膠、水溶性纖維素質、水溶性聚合物與類似者。針對非經腸投予，理想為使用無菌懸浮液與溶液。可用於非經腸投予之液體形式包括無菌溶液、乳液與懸浮液。當理想為使用靜脈內投予時，則使用通常含有合適防腐劑之等滲製劑。
再者，本發明化合物可以一鼻內劑量形式投予，如經由局部使用合適之鼻內媒劑或或經由經皮皮膚貼片，上述組成係為該項技術領域中具有通常知識者所熟知。若要以一經皮給藥系統投予，則一治療劑量在整個劑量方案中，理所當然為連續投予而非間斷投予。
本發明化合物亦可以脂質體給藥系統之形式投予，如小單層膜小囊(unilamellar vesicle)、大單層膜小囊、多層膜小囊與類似者。脂質體可形成自各式磷脂質，如膽固醇、硬脂胺、磷脂醯膽生僉與類似者。
一本發明醫藥組成物之每日劑量可在約0.1mg至約5000mg的廣泛範圍內變化；較佳的是，針對平均人類劑量將在每日約1mg至約100mg的範圍。針對口服投予，該等組成物較佳為以錠劑之形式提供，並含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250或500毫克的活性成 分，而用以針對待治療之對象進行症狀性調整。有利的是，一本發明化合物可以單一每日劑量投予，或者可以分次劑量(如每日兩次、三次或四次)投予總每日劑量。
對於熟悉該項技術領域者而言下列描述亦為顯而易見，即本發明活性化合物或其醫藥組成物之治療有效劑量，將會隨所欲效果而有所不同。因此，待投予之最佳劑量可由熟悉該項技術領域者所輕易決定，並且會隨所使用之特定化合物、投予模式、製劑強度與病況進程而有所不同。除此之外，與正接受治療之特定對象相關聯的因素(包括個體年齡、體重、飲食、投予時間)將導致劑量需要調整到適當的治療水準。因此，上述劑量為平均情況下的例示性說明。當然，個別情況下需要高或低劑量皆為可行者，此也包含於本發明之範疇中。
每當本發明化合物作為FLAP調節劑之使用係為一需要其之對象所需者時，本發明化合物可以前述組成物與劑量方案來投予，或者以該項技術領域中已建立之組成物或劑量方案來投予。
在其使用中，本發明化合物可與任何其他可用於治療FLAP媒介之失調的治療劑組合。
該組合不止包括本發明化合物之組成物與一種其他活性物質，亦包括本發明化合物之組成物與兩或多種其他活性物質或非藥物療法。一本發明化合物與一、兩或多種活性物質之可能組合的範圍皆落於熟習該項技術者對於治療一FLAP媒介之失調的知識範疇中。
具體而言，一FLAP調節劑與前列腺素調節劑、環氧合酶-1調節劑或環氧合酶-2調節劑之組合可用來治療發炎與自體免疫疾病及/或失調，以及心血管疾病及/或失調或血管傷害(Z.Yu et al.,“Disruption of the 5-lipoxygenase pathway attenuates atherogenesis consequent to COX-2 deletion in mice,”Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2012,109(17),6727-32；Z.Yu et al.,“Myeloid Cell 5-Lipoxygenase Activating Protein Modulates the Response to Vascular Injury,”Circ.Res.,2012,Epub Dec.18)。由於組織胺與白三烯之綜效，一FLAP調節劑與一組織胺受體1或4拮抗劑之組合可能對於治療呼吸、過敏、皮膚與自體免疫失調具有效用(A.Reicin et al.,“Montelukast,a leukotriene receptor antagonist,in combination with loratadine,a histamine receptor antagonist,in the treatment of chronic asthma,”Arch.Intern.Med.,2000,160(16),2418-88；S.Sanada et al.,“The effectiveness of montelukast for the treatment of anti-histamine-resistant chronic urticaria,”Arch.Dermatol.Res.,2005,297(3),134-38)。
配製
為了製備本發明的醫藥組成物，根據慣用藥物配製技術，將作為活性成分之一或多種式(I)化合物或其鹽與醫藥載劑密切摻混，取決於所欲投予方式(如經口或非經腸)之製劑形式，其載劑可採取廣泛各種的形式。合適之醫藥上可接受的載劑係為該項技 術領域中所熟知者。對部分這些醫藥上可接受的載劑的描述可在美國醫藥會和英國醫藥會出版的The Handbook of Pharmaceutical Excipients中找到。
本發明化合物可針對投予目而配製為各種醫藥形式。配製醫藥組成物之方法係已描述於眾多文獻中，例如Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets,Second Edition,Revised and Expanded,Volumes 1-3,edited by Lieberman et al；Pharmaceutical Dosage Forms：Parenteral Medications,Volumes 1-2,edited by Avis et al；及Pharmaceutical Dosage Forms：Disperse Systems,Volumes 1-2,edited by Lieberman et al；published by Marcel Dekker,Inc。
F)生物實例
本發明化合物治療一FLAP媒介之疾病及/或失調或與上述者相關聯之症狀或併發症的能力，係使用下列程序來決定。結合檢定數據代表得自兩個不同檢定盤之平均值，並且樣本在各盤上係以重複一次之方式運行。人類全血檢定數據代表一檢定盤上之單重複，並且使用來自至少一位健康捐贈者之全血。
FLAP結合檢定
以下檢定係用來測試化合物對於FLAP之調節活性。人類與小鼠之FLAP編碼DNA係藉由聚合酶連鎖反應來擴增，並且用NH2-末端6-His標籤選殖至pFastBacl(Invitrogen)中，以在草地 夜蛾(Spodoptera frugiperda,Sf-9)細胞中表現。含FLAP之膜係製備為一FITC標記之FLAP調節劑(3-(3-(三級丁基硫基)-1-(4-氯苄基)-5-(喹啉-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基)-2,2-二甲基丙酸)。該FLAP結合檢定係以HTRF格式(同質性時間解析螢光(homogeneous time resolved fluorescence))來執行。含FLAP之膜(針對人類最終為1μg/孔)係於HTRF配體([5-[({[2-(2-{3-[3-(三級丁基硫烷基)-1-(4-氯苄基)-5-(喹啉-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基丙醯基}肼基)-2-側氧基乙基]硫烷基}乙醯基)胺基]-2-(6-羥基-3-側氧基-3H-二苯并哌喃-9-基)苯甲酸](最終25nM))、鋱標記之抗-His標籤抗體(最終0.5ng/孔，來自Cisbio)與化合物存在下培養。讓反應進行兩小時，之後將盤在Envision盤式儀上在HTRF模式中讀取。數據係表示為HTRF比例。
針對人類FLAP結合檢定，數據係用3DX Explorer軟體來分析。比例係以在520nm下之相對光單位除以495nm下之相對光單位來計算。為了分析，將來自多次運行之數據平均並且各化合物可在2至20次運行中來測試。各運行包含兩個盤並且各盤包括重覆樣本。將來自各盤之數據平均並且將數據匯入3DX。將來自多次運行之數據匯總為所計算比例之重複的平均，以計算Ki與IC50值。表5與表6中之任何欄位中的字母ND及/或沒有數據指示未測定Ki或IC50值。
人類全血檢定
體外細胞檢定係使用人類全血(於含肝素管中所收集者)來執行，此係用來測試化合物調節人類全血中之白三烯路徑的能力。將血1：1稀釋於RPMI培養基中、在37℃下用各種濃度下之測試化合物預培養15min，接著在37℃下用鈣親離子團A23187(7μg/mL)刺激30min。接著將樣本離心然後將血漿取出。將血漿稀釋於檢定緩衝液中並且使用商用套組(Enzo Life Sciences)來測量LTB4水準。達到半最大抑制(調節)重組酶活性所需的各化合物濃度(IC50)，藉由一4參數方程式並使用程式GraphPad Prism(GraphPad software)來計算。
下列化合物係於額外運行中測試以進行上述檢定並且其數據係提供於表6中。
本申請案中引用了各種文獻。這些文獻之揭示係以引用方式結合至本申請案中，以更完整說明與本發明相關之目前技術水準。
雖然上述說明書教示本發明的理論並提供實例以作說明之用，但應理解本發明之實際運用涵括所有通常之變化、改變及/或修改，上述皆落入於下列申請專利範圍及其均等物之範疇中。

Claims (16)

  1. 一種式(I)化合物，
    Figure TWI644899B_C0001
    其中L為一鍵、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2NH-、-CH2C(=O)NH-、-CH2C(OH)(H)CH2-或-CH2C(OH)(H)CH2NH-；R1為鹵基、C1-5烷基、C3-6環烷基或環己基甲基；R2為H、C1-4烷基、羥基、胺基、氰基、-CH2C(=O)O-(三級丁基)、-CH2C(=O)O-(乙基)、-CH2C(=O)OH、-NHS(=O)2CH3、三級丁基(二甲基)矽基-氧基、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH-(異丙基)、可選擇地經取代的苯基、可選擇地經取代的5員或6員雜芳基、C3-6環烷基或可選擇地經取代的雜環基；其中該5員或6員雜芳基、雜環基或苯基為可選擇地且獨立地經1-4個選自由下列所組成之群組的取代基取代：C1-4烷基、-CH2-甲氧基、-C(=O)OH、-CH2C(=O)OH、-C(=O)-O-CH2CH3、-C(=O)-O-CH3、-C(=O)-O-(三級丁基)、-NH2、-N(CH3)2、-NH-(異丁基)、-NH(CH2)2NHC(=O)-O-三級丁基、-NH(CH2)2NH2、-NH(CH2)2N(CH3)2、-C(=O)NH2、-C(=O)CH3、側氧基、鹵基、羥基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、-S(=O)2CH3、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NH(CH3)、-S(=O)2N(CH3)2、-S-CH3、氰基、1H-四唑-5-基、噻吩-2-基、環丙基、四氫氮唉-1-基、苯基、4’-(三氟甲基)苯基、苄基、1,5-二氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基、5-嘧啶-2-胺與五氟-λ~6~-硫烷基；環A係選自由下列所組成之群組：
    Figure TWI644899B_C0002
    R3為H、氰基、甲基、甲氧基、鹵基或-NH2；R4為H或甲基；以及R5為H、氰基、鹵基、CF3或-NH2；或其醫藥上可接受鹽，其限制條件為當環A為
    Figure TWI644899B_C0003
    時，R1不是鹵基。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中L為一鍵或-CH2-；R1為三級丁基或環丁基；R2為可選擇地經取代的苯基或一可選擇地經取代的6員雜芳基；其中該苯基或該6員雜芳基之取代係選自由下列所組成之群組：羥基、氟、甲氧基、氰基、胺基、-C(=O)-NH2與五氟-λ~6~-硫烷基；環A為
    Figure TWI644899B_C0004
    或
    Figure TWI644899B_C0005
    ；以及R3為H或氰基；或其醫藥上可接受鹽。
  3. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中L為一鍵或-CH2-；R1為三級丁基或環丁基；R2為可選擇地經取代的苯基、可選擇地經取代的吡啶或可選擇地經取代的嘧啶；其中該苯基、吡啶或嘧啶之取代係選自由下列所組成之群組：羥基、氟、甲氧基、氰基、胺基、-C(=O)-NH2與五氟-λ~6~-硫烷基；以及環A為
    Figure TWI644899B_C0006
    或其醫藥上可接受鹽。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物係選自：5-(4-環丁基-2-氟-3-甲氧苯基)吡
    Figure TWI644899B_C0007
    -2-胺、3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0008
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯酚、5-(4-環丁基-2-氟-3-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)吡
    Figure TWI644899B_C0009
    -2-胺、5-(4-環丁基-2-氟-3-{[3-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)吡
    Figure TWI644899B_C0010
    -2-胺、5-(4-環丁基-2-氟-3-{[2-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)吡
    Figure TWI644899B_C0011
    -2-胺、3-{[3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0012
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]甲基}苯甲酸、4-{[3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0013
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]甲基}苯甲酸、5-(4-環丁基-2-氟-3-{[3-(甲磺醯基)苄基]氧基}苯基)吡
    Figure TWI644899B_C0014
    -2-胺、5-(4-環丁基-2-氟-3-{[4-(甲磺醯基)苄基]氧基}苯基)吡
    Figure TWI644899B_C0015
    -2-胺、5-(4-環丁基-2-氟-3-{[2-(三氟甲氧基)苄基]氧基}苯基)吡
    Figure TWI644899B_C0016
    -2-胺、5-(4-環丁基-2-氟-3-{[3-(三氟甲氧基)苄基]氧基}苯基)吡
    Figure TWI644899B_C0017
    -2-胺、5-(4-環丁基-2-氟-3-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}苯基)吡
    Figure TWI644899B_C0018
    -2-胺、5-(3-{[4-氯-2-(甲磺醯基)苄基]氧基}-4-環丁基-2-氟苯基)吡
    Figure TWI644899B_C0019
    -2-胺、1-(4-{[3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0020
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]-甲基}苯基)-乙酮、5-[4-環丁基-2-氟-3-(吡啶-3-基甲氧基)苯基]吡
    Figure TWI644899B_C0021
    -2-胺、5-[4-環丁基-2-氟-3-(吡啶-4-基甲氧基)苯基]吡
    Figure TWI644899B_C0022
    -2-胺、4-{[3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0023
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]甲基}苯甲腈、3-{[3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0024
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]甲基}苯甲腈、3-{[3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0025
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]甲基}苯甲醯胺、2-{[3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0026
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]甲基}苯甲腈、2-{[3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0027
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]甲基}苯甲醯胺、5-(4-環丁基-2-氟-3-{[4-(1H-四唑-5-基)苄基]氧基}苯基)吡
    Figure TWI644899B_C0028
    -2-胺、5-(4-環丁基-2-氟-3-{[3-(1H-四唑-5-基)苄基]氧基}苯基)吡
    Figure TWI644899B_C0029
    -2-胺、5-(4-環丁基-2-氟-3-{[2-(1H-四唑-5-基)苄基]氧基}苯基)吡
    Figure TWI644899B_C0030
    -2-胺、(4-{[3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0031
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]甲基}苯基)乙酸、5-[4-環丁基-2-氟-3-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]吡
    Figure TWI644899B_C0032
    -2-胺、4-{[3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0033
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]甲基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺、4-{[3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0034
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]-甲基}-苯磺醯胺、4-{[3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0035
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]甲基}-N-甲苯磺醯胺、5-{4-環丁基-2-氟-3-[(4-氟苄基)氧基]苯基}吡
    Figure TWI644899B_C0036
    -2-胺、5-{4-環丁基-2-氟-3-[(3-氟苄基)氧基]苯基}吡
    Figure TWI644899B_C0037
    -2-胺、5-{4-環丁基-2-氟-3-[(2-氟苄基)氧基]苯基}吡
    Figure TWI644899B_C0038
    -2-胺、5-{4-環丁基-3-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-氟苯基}吡
    Figure TWI644899B_C0039
    -2-胺、5-{4-環丁基-3-[(2,3-二氟苄基)氧基]-2-氟苯基}吡
    Figure TWI644899B_C0040
    -2-胺、5-{4-環丁基-3-[(3,4-二氟苄基)氧基]-2-氟苯基}吡
    Figure TWI644899B_C0041
    -2-胺、5-{3-[(2-氯苄基)氧基]-4-環丁基-2-氟苯基}吡
    Figure TWI644899B_C0042
    -2-胺、5-{3-[(3-氯苄基)氧基]-4-環丁基-2-氟苯基}吡
    Figure TWI644899B_C0043
    -2-胺、5-{3-[(4-氯苄基)氧基]-4-環丁基-2-氟苯基}吡
    Figure TWI644899B_C0044
    -2-胺、5-{4-環丁基-3-[(2,6-二氯苄基)氧基]-2-氟苯基}吡
    Figure TWI644899B_C0045
    -2-胺、5-{4-環丁基-3-[(2,5-二氯苄基)氧基]-2-氟苯基}吡
    Figure TWI644899B_C0046
    -2-胺、5-{4-環丁基-3-[(2,3-二氯苄基)氧基]-2-氟苯基}吡
    Figure TWI644899B_C0047
    -2-胺、5-{4-環丁基-3-[(2,4-二氯苄基)氧基]-2-氟苯基}吡
    Figure TWI644899B_C0048
    -2-胺、5-{4-環丁基-3-[(3,4-二甲基苄基)氧基]-2-氟苯基}吡
    Figure TWI644899B_C0049
    -2-胺、5-(3-{[2-氯-3-(三氟甲基)苄基]氧基}-4-環丁基-2-氟苯基)吡
    Figure TWI644899B_C0050
    -2-胺、5-(3-{[5-氯-2-(三氟甲基)苄基]氧基}-4-環丁基-2-氟苯基)吡
    Figure TWI644899B_C0051
    -2-胺、5-(4-環丁基-2-氟-3-{[4-氟-2-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)吡
    Figure TWI644899B_C0052
    -2-胺、5-{3-[(2-氯-5-氟苄基)氧基]-4-環丁基-2-氟苯基}吡
    Figure TWI644899B_C0053
    -2-胺、2-{[3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0054
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]甲基}苯甲酸、5-{4-環丁基-2-氟-3-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基]苯基}吡
    Figure TWI644899B_C0055
    -2-胺、5-{4-環丁基-3-[(3-環丙基-1,2,4-
    Figure TWI644899B_C0056
    二唑-5-基)甲氧基]-2-氟苯基}吡
    Figure TWI644899B_C0057
    -2-胺、[3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0058
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]乙酸三級丁酯、[3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0059
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]乙酸、外消旋1-(3-(3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0060
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基)-2-羥丙基)吡啶-2(1H)-酮、外消旋3-(3-(3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0061
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基)-2-羥丙基)嘧啶-4(3H)-酮、外消旋2-(3-(3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0062
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基)-2-羥丙基)嗒
    Figure TWI644899B_C0063
    -3(2H)-酮、外消旋1-(3-(3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0064
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基)-2-羥丙基)吡
    Figure TWI644899B_C0065
    -2(1H)-酮、外消旋1-(3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0066
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基)-3-(嘧啶-5-基胺基)丙-2-醇、外消旋1-(3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0067
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基)-3-(嘧啶-2-基胺基)丙-2-醇、外消旋1-(3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0068
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基)-3-(吡
    Figure TWI644899B_C0069
    -2-基胺基)丙-2-醇、外消旋1-(3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0070
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基)-3-((5-胺基嘧啶-2-基)胺基)丙-2-醇、外消旋1-(3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0071
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基)-3-((6-胺基嘧啶-4-基)胺基)丙-2-醇、外消旋1-(3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0072
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基)-3-(1H-吡唑-1-基)丙-2-醇、外消旋1-(3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0073
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙-2-醇、外消旋1-(3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0074
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇、外消旋1-(3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0075
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基)-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙-2-醇、外消旋1-(3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0076
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基)-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丙-2-醇、外消旋5-胺基-1-(3-(3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0077
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基)-2-羥丙基)-1H-吡唑-4-羰腈、外消旋1-(5-胺基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-(3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0078
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基)丙-2-醇、外消旋1-((1H-吡唑-5-基)胺基)-3-(3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0079
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基)丙-2-醇、5-(4-環丁基-2-氟-3-{[1-(甲磺醯基)哌啶-4-基]甲氧基}-苯基)-吡
    Figure TWI644899B_C0080
    -2-胺、5-{4-環丁基-2-氟-3-[(4-甲基嘧啶-2-基)-氧基]-苯基}吡
    Figure TWI644899B_C0081
    -2-胺、5-{4-環丁基-2-氟-3-[(5-甲基-1,2,4-
    Figure TWI644899B_C0082
    二唑-3-基)甲氧基]苯基}吡
    Figure TWI644899B_C0083
    -2-胺、5-[4-環丁基-3-(環己基甲氧基)-2-氟苯基]吡
    Figure TWI644899B_C0084
    -2-胺、5-[4-環丁基-3-(環丙甲氧基)-2-氟苯基]吡
    Figure TWI644899B_C0085
    -2-胺、5-{[3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0086
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]甲基}呋喃-2-甲酸乙酯、4-{[3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0087
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]-甲基}-哌啶-1-甲酸三級丁酯、5-{4-環丁基-2-氟-3-[(3-甲基-1,2,4-
    Figure TWI644899B_C0088
    二唑-5-基)-甲氧基]-苯基}-吡
    Figure TWI644899B_C0089
    -2-胺、5-(4-環丁基-2-氟-3-{[2-甲氧基-5-(五氟-λ~6~-硫烷基)-苄基]-氧基}-苯基)吡
    Figure TWI644899B_C0090
    -2-胺、5-(4-環丁基-2-氟-3-{[2-氟-5-(五氟-λ~6~-硫烷基)苄基]-氧基}-苯基)吡
    Figure TWI644899B_C0091
    -2-胺、5-(4-環丁基-2-氟-3-{[2-氟-4-(五氟-λ~6~-硫烷基)苄基]-氧基}-苯基)吡
    Figure TWI644899B_C0092
    -2-胺、5-(4-環丁基-2-氟-3-{[4-(五氟-λ~6~-硫烷基)苄基]-氧基}-苯基)吡
    Figure TWI644899B_C0093
    -2-胺、5-(4-環丁基-2-氟-3-{[3-(五氟-λ~6~-硫烷基)苄基]-氧基}-苯基)吡
    Figure TWI644899B_C0094
    -2-胺、5-(4-環丁基-2-氟-3-{[2-(五氟-λ~6~-硫烷基)苄基]-氧基}-苯基)-吡
    Figure TWI644899B_C0095
    -2-胺、5-[4-環丁基-3-(環丁基甲氧基)-2-氟苯基]吡
    Figure TWI644899B_C0096
    -2-胺、5-[3-(苄氧基)-4-環丁基-2-氟苯基]吡
    Figure TWI644899B_C0097
    -2-胺、4-{2-[3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0098
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]乙基}苯甲酸、5-{[3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0099
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]甲基}呋喃-2-甲酸、2-[3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0100
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]-6-甲基嘧啶-4-胺、5-{4-環丁基-2-氟-3-[(4-苯基嘧啶-2-基)氧基]苯基}吡
    Figure TWI644899B_C0101
    -2-胺、5-(4-環丁基-2-氟-3-{[4-(甲基硫烷基)嘧啶-2-基]氧基}苯基)吡
    Figure TWI644899B_C0102
    -2-胺、5-{4-環丁基-3-[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-2-氟苯基}吡
    Figure TWI644899B_C0103
    -2-胺、5-(4-環丁基-2-氟-3-{[4-(1-甲基乙基)嘧啶-2-基]氧基}苯基)吡
    Figure TWI644899B_C0104
    -2-胺、5-{4-環丁基-2-氟-3-[(4-噻吩-2-基嘧啶-2-基)氧基]苯基}吡
    Figure TWI644899B_C0105
    -2-胺、2-[3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0106
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]嘧啶-4-羰腈、5-{4-環丁基-2-氟-3-[(4-甲氧嘧啶-2-基)氧基]苯基}吡
    Figure TWI644899B_C0107
    -2-胺、5-{4-環丁基-2-氟-3-[(5-甲氧嘧啶-2-基)氧基]苯基}吡
    Figure TWI644899B_C0108
    -2-胺、5-(4-環丁基-2-氟-3-{[4-(甲磺醯基)嘧啶-2-基]氧基}苯基)吡
    Figure TWI644899B_C0109
    -2-胺、4-[3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0110
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]-6-甲基嘧啶-2-胺、5-{4-環丁基-2-氟-3-[(6-甲氧嘧啶-4-基)氧基]苯基}吡
    Figure TWI644899B_C0111
    -2-胺、6-[3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0112
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]嘧啶-4-醇、4-[3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0113
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]-6-甲氧嘧啶-2-胺、6-[3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0114
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]-2-甲氧嘧啶-4-胺、4-[3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0115
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]苯甲腈、5-(4-環丁基-2-氟-3-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}苯基)吡
    Figure TWI644899B_C0116
    -2-胺、4-[3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0117
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]苯甲酸甲酯、5-(4-環丁基-2-氟-3-{[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氧基}苯基)吡
    Figure TWI644899B_C0118
    -2-胺、5-(4-環丁基-2-氟-3-{[5-(三氟甲基)吡
    Figure TWI644899B_C0119
    -2-基]氧基}苯基)吡
    Figure TWI644899B_C0120
    -2-胺、5-(4-環丁基-2-氟-3-{[6-(三氟甲基)嗒
    Figure TWI644899B_C0121
    -3-基]氧基}苯基)吡
    Figure TWI644899B_C0122
    -2-胺、6-[3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0123
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]吡啶-3-甲酸甲酯、5-[3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0124
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]吡啶-2-羰腈、4-[3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0125
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]吡啶-2-羰腈、2-[3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0126
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]吡啶-3-羰腈、6-[3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0127
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]吡啶-2-羰腈、3-[3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0128
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]吡啶-2-羰腈、5-(4-環丁基-2-氟-3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}苯基)吡
    Figure TWI644899B_C0129
    -2-胺、6-[3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0130
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]吡啶-3-羰腈、5-{4-環丁基-2-氟-3-[4-(五氟-λ~6~-硫烷基)苯氧基]-苯基}-吡
    Figure TWI644899B_C0131
    -2-胺、5-{4-環丁基-2-氟-3-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}吡
    Figure TWI644899B_C0132
    -2-胺、5-{4-環丁基-2-氟-3-[2-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}吡
    Figure TWI644899B_C0133
    -2-胺、5-[4-環丁基-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧)苯基]吡
    Figure TWI644899B_C0134
    -2-胺、2-[3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0135
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]嘧啶-4-胺、5-{3-[3,4-雙(三氟甲基)苯氧基]-4-環丁基-2-氟苯基}吡
    Figure TWI644899B_C0136
    -2-胺、5-(4-環丁基-2-氟-3-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}苯基)吡
    Figure TWI644899B_C0137
    -2-胺、5-{3-[(3-氯吡啶-2-基)氧基]-4-環丁基-2-氟苯基}吡
    Figure TWI644899B_C0138
    -2-胺、5-{3-[2-氯-4-(甲磺醯基)苯氧基]-4-環丁基-2-氟苯基}吡
    Figure TWI644899B_C0139
    -2-胺、5-(4-環丁基-2-氟-3-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氧基}苯基)吡
    Figure TWI644899B_C0140
    -2-胺、5-(4-環丁基-2-氟-3-{[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氧基}苯基)吡
    Figure TWI644899B_C0141
    -2-胺、5-{4-環丁基-2-氟-3-[3-甲基-4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}吡
    Figure TWI644899B_C0142
    -2-胺、5-(4-環丁基-2-氟-3-(4-(甲磺醯基)-2-(三氟甲基)苯氧基)-苯基)-吡
    Figure TWI644899B_C0143
    -2-胺、5-(4-環丁基-2-氟-3-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}苯基)吡
    Figure TWI644899B_C0144
    -2-胺、5-{4-環丁基-2-氟-3-[(3-甲氧基吡啶-2-基)氧基]苯基}吡
    Figure TWI644899B_C0145
    -2-胺、4-[3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0146
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]嘧啶-2-胺、5-(4-環丁基-2-氟-3-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氧基}苯基)吡
    Figure TWI644899B_C0147
    -2-胺、2-[3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0148
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]-5-(甲磺醯基)-苯甲腈、5-{4-環丁基-2-氟-3-[4-(甲磺醯基)-3-(三氟甲基)-苯氧基]-苯基}-吡
    Figure TWI644899B_C0149
    -2-胺、5-{4-環丁基-2-氟-3-[(2-甲基嘧啶-4-基)氧基]苯基}吡
    Figure TWI644899B_C0150
    -2-胺、5-(4-環丁基-2-氟-3-{[2-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]氧基}苯基)吡
    Figure TWI644899B_C0151
    -2-胺、6-[3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0152
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]嘧啶-4-胺、5-{3-[(2-氯嘧啶-4-基)氧基]-4-環丁基-2-氟苯基}吡
    Figure TWI644899B_C0153
    -2-胺、5-{3-[(6-四氫氮唉-1-基嘧啶-4-基)氧基]-4-環丁基-2-氟苯基}吡
    Figure TWI644899B_C0154
    -2-胺三氟乙酸鹽、6-[3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0155
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]-N,N-二甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺、6-[3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0156
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]-2-甲基嘧啶-4-胺三氟乙酸鹽、5-{4-環丁基-3-[(6-環丙基嘧啶-4-基)氧基]-2-氟苯基}吡
    Figure TWI644899B_C0157
    -2-胺、4-[3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0158
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]-6-(甲氧甲基)嘧啶-2-胺、4-[3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0159
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]-6-氯嘧啶-2-胺、5-{4-環丁基-2-氟-3-[(2-苯基嘧啶-4-基)氧基]苯基}吡
    Figure TWI644899B_C0160
    -2-胺、5-{4-環丁基-2-氟-3-[(6-苯基嘧啶-4-基)氧基]苯基}吡
    Figure TWI644899B_C0161
    -2-胺、6-[3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0162
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]-2-苄基嘧啶-4-胺、5-(4-環丁基-2-氟-3-{[6-(1-甲基乙基)嘧啶-4-基]氧基}苯基)吡
    Figure TWI644899B_C0163
    -2-胺、3-[3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0164
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]-1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羰腈、[2-({2-[3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0165
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]嘧啶-4-基}胺基)乙基]胺基甲酸三級丁酯、N-{4-[3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0166
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]嘧啶-2-基}乙烷-1,2-二胺、2-[3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0167
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]嘧啶-4-甲酸甲酯三氟乙酸鹽、2-[3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0168
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]嘧啶-4-甲酸、4-[3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0169
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]苯甲酸、6-[3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0170
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]吡啶-3-甲酸、4-[3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0171
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]苯甲醯胺、N'-{4-[3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0172
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]嘧啶-2-基}-N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺鹽酸鹽、2-[3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0173
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]嘧啶-4-甲醯胺、2-[3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0174
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]嘧啶-5-胺、5-(4-環丁基-2-氟-3-甲氧苯基)嘧啶-2-胺、3-(2-胺基嘧啶-5-基)-6-環丁基-2-氟苯酚、5-[4-環丁基-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧)苯基]嘧啶-2-胺、5-{3-[(4-胺基嘧啶-2-基)氧基]-4-環丁基-2-氟苯基}嘧啶-2-胺、4-[3-(2-胺基嘧啶-5-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]-6-(甲氧甲基)嘧啶-2-胺、5-{4-環丁基-2-氟-3-[(4-甲基嘧啶-2-基)氧基]苯基}嘧啶-2-胺、5-{3-[(6-胺基嘧啶-4-基)氧基]-4-環丁基-2-氟苯基}嘧啶-2-胺、5-(4-環丁基-2-氟-3-{[4-(1-甲基乙基)嘧啶-2-基]氧基}苯基)嘧啶-2-胺、4-[3-(2-胺基嘧啶-5-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]嘧啶-2-胺、5-{4-環丁基-3-[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-2-氟苯基}嘧啶-2-胺、4-(3-(2-胺基嘧啶-5-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基)-6-異丙基嘧啶-2-胺、2-[3-(2-胺基嘧啶-5-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]嘧啶-4-甲醯胺、5-(4-環丁基-2-氟-3-((6-甲氧嘧啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-2-胺三氟乙酸鹽、6-[3-(2-胺基嘧啶-5-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]嘧啶-4-醇三氟乙酸鹽、6-胺基-3-(4-環丁基-2-氟-3-甲氧苯基)吡
    Figure TWI644899B_C0175
    -2-羰腈、6-胺基-3-(4-環丁基-2-氟-3-羥基苯基)吡
    Figure TWI644899B_C0176
    -2-羰腈、3-{[3-(5-胺基-3-氰基吡
    Figure TWI644899B_C0177
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]甲基}苯甲酸、2-(4-環丁基-2-氟-3-甲氧苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡
    Figure TWI644899B_C0178
    、6-環丁基-2-氟-3-(5H-吡咯并[2,3-b]吡
    Figure TWI644899B_C0179
    -2-基)酚、2-(4-環丁基-2-氟-3-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡
    Figure TWI644899B_C0180
    三氟乙酸鹽、2-[3-(苄氧基)-4-環丁基-2-氟苯基]-5H-吡咯并[2,3-b]吡
    Figure TWI644899B_C0181
    、5-(4-環丁基-2-氟-3-甲氧苯基)吡啶-2-胺鹽酸鹽、5-(4-環丁基-2-氟-3-羥基苯基)吡啶-2-胺、5-甲基-4-((3-(6-胺基吡啶-3-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基)甲基)苯甲酸酯、4-((3-(6-胺基吡啶-3-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基)甲基)苯甲酸、5-(4-環丁基-2-氟-3-甲氧苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡
    Figure TWI644899B_C0182
    、6-(4-環丁基-2-氟-3-甲氧苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶、7-(4-環丁基-2-氟-3-甲氧苯基)-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]
    Figure TWI644899B_C0183
    、6-環丁基-3-(3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]
    Figure TWI644899B_C0184
    -7-基)-2-氟苯酚、7-[3-(苄氧基)-4-環丁基-2-氟苯基]-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]
    Figure TWI644899B_C0185
    、3-{[6-環丁基-3-(3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]
    Figure TWI644899B_C0186
    -7-基)-2-氟苯氧基]甲基}苯甲腈、7-(4-環丁基-2-氟-3-{[3-(甲磺醯基)苄基]氧基}苯基)-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]
    Figure TWI644899B_C0187
    、7-(4-環丁基-2-氟-3-{[4-(甲磺醯基)苄基]氧基}苯基)-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]
    Figure TWI644899B_C0188
    、4-{[6-環丁基-3-(3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]
    Figure TWI644899B_C0189
    -7-基)-2-氟苯氧基]甲基}苯甲腈、7-(4-環丁基-2-氟-3-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]
    Figure TWI644899B_C0190
    、3-{[6-環丁基-3-(3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]
    Figure TWI644899B_C0191
    -7-基)-2-氟苯氧基]甲基}苯甲醯胺、4-{[6-環丁基-3-(3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]
    Figure TWI644899B_C0192
    -7-基)-2-氟苯氧基]甲基}苯甲醯胺、7-(4-環丁基-2-氟-3-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}苯基)-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]
    Figure TWI644899B_C0193
    、(4-{[6-環丁基-3-(3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]
    Figure TWI644899B_C0194
    -7-基)-2-氟苯氧基]甲基}苯基)乙酸、4-{[6-環丁基-3-(3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]
    Figure TWI644899B_C0195
    -7-基)-2-氟苯氧基]甲基}苯甲酸、3-(4-環丁基-2-氟-3-甲氧苯基)-7H-吡咯并[2,3-c]嗒
    Figure TWI644899B_C0196
    、5-(4-環丁基-2-氟-3-甲氧苯基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、6-環丁基-3-(2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-氟苯酚、3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0197
    -2-基)-6-三級丁基-2-氟苯酚、5-(4-三級丁基-3-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}-2-氟苯基)吡
    Figure TWI644899B_C0198
    -2-胺、5-[4-三級丁基-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧)苯基]吡
    Figure TWI644899B_C0199
    -2-胺、6-[3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0200
    -2-基)-6-三級丁基-2-氟苯氧基]嘧啶-4-胺、2-[3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0201
    -2-基)-6-三級丁基-2-氟苯氧基]嘧啶-4-胺、5-{4-三級丁基-2-氟-3-[(6-甲氧嘧啶-4-基)氧基]苯基}吡
    Figure TWI644899B_C0202
    -2-胺、5-(4-三級丁基-2-氟-3-甲氧苯基)吡
    Figure TWI644899B_C0203
    -2-胺、3-(2-胺基嘧啶-5-基)-6-三級丁基-2-氟苯酚、5-(4-三級丁基-3-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}-2-氟苯基)嘧啶-2-胺、5-[4-三級丁基-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧)苯基]嘧啶-2-胺、5-{3-[(6-胺基嘧啶-4-基)氧基]-4-三級丁基-2-氟苯基}嘧啶-2-胺、5-{3-[(4-胺基嘧啶-2-基)氧基]-4-三級丁基-2-氟苯基}嘧啶-2-胺、5-(4-溴-2-氟-3-甲氧苯基)吡
    Figure TWI644899B_C0204
    -2-胺、5-(4-環戊基-2-氟-3-甲氧苯基)吡
    Figure TWI644899B_C0205
    -2-胺、5-[3-(苄氧基)-4-環戊基-2-氟苯基]吡
    Figure TWI644899B_C0206
    -2-胺、5-[4-環戊基-2-氟-3-(1-甲基乙氧基)苯基]吡
    Figure TWI644899B_C0207
    -2-胺、2-[3-(苄氧基)-4-環戊基-2-氟苯基]-5H-吡咯并[2,3-b]吡
    Figure TWI644899B_C0208
    、5-[3-(苄氧基)-4-三級-丁基苯基]吡
    Figure TWI644899B_C0209
    -2-胺、5-[3-(苄氧基)-4-氯-2-氟苯基]吡
    Figure TWI644899B_C0210
    -2-胺、5-[3-(苄氧基)-4-環丁基苯基]吡
    Figure TWI644899B_C0211
    -2-胺、3-胺基-6-(4-環丁基-2-氟-3-甲氧苯基)吡
    Figure TWI644899B_C0212
    -2-羰腈、6-(4-環丁基-2-氟-3-甲氧苯基)嗒
    Figure TWI644899B_C0213
    -3-胺、6-環丁基-2-氟-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯酚、6-環丁基-2-氟-3-(7H-吡咯并[2,3-c]嗒
    Figure TWI644899B_C0214
    -3-基)酚、3-胺基-6-(4-環丁基-2-氟-3-羥基苯基)吡
    Figure TWI644899B_C0215
    -2-羰腈、3-(6-胺基嗒
    Figure TWI644899B_C0216
    -3-基)-6-環丁基-2-氟苯酚、5,5'-((嘧啶-2,4-二基雙(氧基))雙(4-環丁基-2-氟-3,1-伸苯基))雙(吡
    Figure TWI644899B_C0217
    -2-胺)、7-(4-環丁基-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧)苯基)-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]
    Figure TWI644899B_C0218
    、2-(6-環丁基-3-(3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]
    Figure TWI644899B_C0219
    -7-基)-2-氟苯氧基)嘧啶-4-胺、7-(4-環丁基-2-氟-3-((6-甲氧嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]
    Figure TWI644899B_C0220
    、5-(4-環丁基-2-氟-3-((6-甲氧嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、2-(4-環丁基-2-氟-3-((6-甲氧嘧啶-4-基)氧基)苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡
    Figure TWI644899B_C0221
    、2-(4-環丁基-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧)苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡
    Figure TWI644899B_C0222
    、6-(4-環丁基-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧)苯基)嗒
    Figure TWI644899B_C0223
    -3-胺、6-(4-環丁基-2-氟-3-((6-甲氧嘧啶-4-基)氧基)苯基)嗒
    Figure TWI644899B_C0224
    -3-胺、6-(3-(6-胺基嗒
    Figure TWI644899B_C0225
    -3-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-醇、4-(3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0226
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基)嘧啶-2-羰腈、6-(3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0227
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基)-N,N,2-三甲基嘧啶-4-胺、4-(3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0228
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基)-N,N,6-三甲基嘧啶-2-胺、6-(3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0229
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基)-N,N-二甲基嘧啶-4-胺、5-(3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0230
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯、5-(4-環丁基-2-氟-3-((5-(甲磺醯基)吡啶-2-基)氧基)苯基)吡
    Figure TWI644899B_C0231
    -2-胺、4-(3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0232
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基)-6-(三級丁基)嘧啶-2-胺、5-(3-((4-(1,5-二氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)嘧啶-2-基)氧基)-4-環丁基-2-氟苯基)吡
    Figure TWI644899B_C0233
    -2-胺、4-(3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0234
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基)-6-異丁基嘧啶-2-胺、5-(4-環丁基-2-氟-3-甲氧苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、N-(2-(3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0235
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基)-乙基)-甲烷-磺醯胺、5-(4-環丁基-2-氟-3-(2-嗎福林基乙氧基)苯基)吡
    Figure TWI644899B_C0236
    -2-胺、4-(3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0237
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基)丁酸乙酯、3-((3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0238
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基)甲基)-四氫氮唉-1-甲酸三級丁酯、3-((3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0239
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基)甲基)-吡咯啶-1-甲酸三級丁酯、2-((3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0240
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基)甲基)-吡咯啶-1-甲酸三級丁酯、3-((3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0241
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基)-甲基)-哌啶-1-甲酸三級丁酯、2-(3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0242
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基)乙醇、4-(3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0243
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基)丁酸、5-(4-環丁基-2-氟-3-((四氫呋喃-2-基)甲氧基)苯基)吡
    Figure TWI644899B_C0244
    -2-胺、外消旋1-(3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0245
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基)-3-(異丁基胺基)-丙-2-醇、外消旋3-(3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0246
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基)丙烷-1,2-二醇、外消旋1-(3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0247
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基)-3-嗎福林丙-2-醇、外消旋4-(3-(3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0248
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基)-2-羥丙基)-硫基嗎福林1,1-二氧化物、5-(4-環丁基-2-氟-3-(嗒
    Figure TWI644899B_C0249
    -4-基氧)苯基)吡
    Figure TWI644899B_C0250
    -2-胺、3-(3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0251
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基)吡
    Figure TWI644899B_C0252
    -2-胺、5-(4-環丁基-2-氟-3-(吡
    Figure TWI644899B_C0253
    -2-基氧)苯基)吡
    Figure TWI644899B_C0254
    -2-胺、5-(4-環丁基-2-氟-3-(嘧啶-4-基氧)苯基)吡
    Figure TWI644899B_C0255
    -2-胺、4-(3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0256
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基)-N-異丁基嘧啶-2-胺三氟乙酸鹽、2-{[3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0257
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]甲基}-1,3-苯并
    Figure TWI644899B_C0258
    唑-5-甲酸甲酯、3-({[3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0259
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]乙醯基}胺基)-4-羥苯甲酸甲酯、5-[4-環丁基-2-氟-3-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)苯基]吡
    Figure TWI644899B_C0260
    -2-胺、4-[3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0261
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]-3-(甲磺醯基)苯甲腈、5-{3-[2,4-雙(三氟甲基)苯氧基]-4-環丁基-2-氟苯基}吡
    Figure TWI644899B_C0262
    -2-胺、5-{4-環丁基-3-[3-(二甲胺基)丙氧基]-2-氟苯基}吡
    Figure TWI644899B_C0263
    -2-胺、5-{4-環丁基-3-[2-(二甲胺基)乙氧基]-2-氟苯基}吡
    Figure TWI644899B_C0264
    -2-胺、4-[3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0265
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]-N,6-二甲基嘧啶-2-胺、2-[6-環丁基-2-氟-3-(7H-吡咯并[2,3-c]嗒
    Figure TWI644899B_C0266
    -3-基)苯氧基]嘧啶-4-胺、5-{4-環丁基-3-[(6,7-二氟喹
    Figure TWI644899B_C0267
    啉-2-基)氧基]-2-氟苯基}吡
    Figure TWI644899B_C0268
    -2-胺、2-[3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0269
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]喹唑啉-4-胺、2-胺基-5-[3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0270
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]嘧啶-4-羰腈、2-{[3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0271
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]甲基}-1,3-苯并
    Figure TWI644899B_C0272
    唑-5-甲酸甲酯、3-({[3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0273
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]乙醯基}胺基)-4-羥苯甲酸甲酯、[3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0274
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]乙腈、5-[4-環丁基-2-氟-3-(嗒
    Figure TWI644899B_C0275
    -3-基氧)苯基]吡
    Figure TWI644899B_C0276
    -2-胺、5-[4-環丙基-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧)苯基]吡
    Figure TWI644899B_C0277
    -2-胺、2-[3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0278
    -2-基)-6-環丙基-2-氟苯氧基]嘧啶-4-胺、5-{4-環丁基-2-氟-3-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲氧基]苯基}吡
    Figure TWI644899B_C0279
    -2-胺三氟乙酸鹽、2-{[3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0280
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]甲基}-1,3-
    Figure TWI644899B_C0281
    唑-4-甲酸甲酯三氟乙酸鹽、2-{[3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0282
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]甲基}-1,3-
    Figure TWI644899B_C0283
    唑-4-甲酸三氟乙酸鹽、5-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-環丁基-2-氟苯基]吡
    Figure TWI644899B_C0284
    -2-胺三氟乙酸鹽、5-{4-環丁基-2-氟-3-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基]苯基}吡
    Figure TWI644899B_C0285
    -2-胺三氟乙酸鹽、5-{4-環丁基-2-氟-3-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基]苯基}吡
    Figure TWI644899B_C0286
    -2-胺三氟乙酸鹽、2-{[3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0287
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]甲基}吡啶-3-羰腈三氟乙酸鹽、5-{4-環丁基-2-氟-3-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲氧基]苯基}吡
    Figure TWI644899B_C0288
    -2-胺三氟乙酸鹽、5-[4-環丁基-2-氟-3-(嗒
    Figure TWI644899B_C0289
    -3-基甲氧基)苯基]吡
    Figure TWI644899B_C0290
    -2-胺三氟乙酸鹽、5-{3-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-4-環丁基-2-氟苯基}吡
    Figure TWI644899B_C0291
    -2-胺三氟乙酸鹽、5-{[3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0292
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]甲基}吡啶-2-羰腈三氟乙酸鹽、5-{4-環丁基-2-氟-3-[(5-甲基異
    Figure TWI644899B_C0293
    唑-3-基)甲氧基]苯基}吡
    Figure TWI644899B_C0294
    -2-胺三氟乙酸鹽、6-{[3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0295
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]甲基}吡啶-2-羰腈三氟乙酸鹽、2-{2-[3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0296
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]乙基}-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮、5-[3-(2-胺基乙氧基)-4-環丁基-2-氟苯基]吡
    Figure TWI644899B_C0297
    -2-胺、5-{4-環丁基-2-氟-3-[2-(吡
    Figure TWI644899B_C0298
    -2-基胺基)乙氧基]苯基}吡
    Figure TWI644899B_C0299
    -2-胺三氟乙酸鹽、N-{2-[3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0300
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]乙基}嘧啶-2-胺三氟乙酸鹽、N-{2-[3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0301
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]乙基}嘧啶-4-胺、5-[4-環丁基-2-氟-3-(哌啶-4-基甲氧基)苯基]吡
    Figure TWI644899B_C0302
    -2-胺鹽酸鹽、外消旋5-[4-環丁基-2-氟-3-(哌啶-3-基甲氧基)苯基]吡
    Figure TWI644899B_C0303
    -2-胺、外消旋5-[4-環丁基-2-氟-3-(吡咯啶-3-基甲氧基)苯基]吡
    Figure TWI644899B_C0304
    -2-胺、5-[3-(四氫氮唉-3-基甲氧基)-4-環丁基-2-氟苯基]吡
    Figure TWI644899B_C0305
    -2-胺、外消旋5-[4-環丁基-2-氟-3-(吡咯啶-2-基甲氧基)苯基]吡
    Figure TWI644899B_C0306
    -2-胺、外消旋5 1-[3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0307
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]-3-哌啶-1-基丙-2-醇、外消旋1-[3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0308
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]-3-(甲胺基)丙-2-醇、外消旋1-[3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0309
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]-3-[(1-甲基乙基)胺基]丙-2-醇、外消旋1-[3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0310
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]-3-吡咯啶-1-基丙-2-醇、外消旋1-[3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0311
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]-3-(二甲胺基)丙-2-醇、非鏡像異構混合物1-{3-[3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0312
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]-2-羥丙基}吡咯啶-3-醇、外消旋1-[3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0313
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]-3-哌
    Figure TWI644899B_C0314
    -1-基丙-2-醇、外消旋1-{3-[3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0315
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]-2-羥丙基}嘧啶-2(1H)-酮、外消旋1-{3-[3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0316
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]-2-羥丙基}-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮、外消旋1-{3-[3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0317
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]-2-羥丙基}咪唑啶-2-酮、2'-[3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0318
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]-5,5'-雙嘧啶-2-胺、5-[2-氟-4-甲基-3-(嘧啶-2-基氧)苯基]吡
    Figure TWI644899B_C0319
    -2-胺、2-[3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0320
    -2-基)-2-氟-6-甲基苯氧基]嘧啶-4-胺、5-[4-乙基-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧)苯基]吡
    Figure TWI644899B_C0321
    -2-胺、2-[3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0322
    -2-基)-6-乙基-2-氟苯氧基]嘧啶-4-胺、5-[2-氟-4-(1-甲基乙基)-3-(嘧啶-2-基氧)苯基]吡
    Figure TWI644899B_C0323
    -2-胺、5-[2-氟-4-丙基-3-(嘧啶-2-基氧)苯基]吡
    Figure TWI644899B_C0324
    -2-胺、5-(4-環己基-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧)苯基)吡
    Figure TWI644899B_C0325
    -2-胺、5-(4-(環己基甲基)-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧)苯基)吡
    Figure TWI644899B_C0326
    -2-胺、5-(2-氟-4-異戊基-3-(嘧啶-2-基氧)苯基)吡
    Figure TWI644899B_C0327
    -2-胺、5-(2-氟-4-異丁基-3-(嘧啶-2-基氧)苯基)吡
    Figure TWI644899B_C0328
    -2-胺、5-(2-氟-4-新戊基-3-(嘧啶-2-基氧)苯基)吡
    Figure TWI644899B_C0329
    -2-胺、2-(3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0330
    -2-基)-6-環己基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-胺、2-(3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0331
    -2-基)-6-(環己基甲基)-2-氟苯氧基)嘧啶-4-胺、2-(3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0332
    -2-基)-2-氟-6-異戊基苯氧基)嘧啶-4-胺、2-(3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0333
    -2-基)-2-氟-6-異丁基苯氧基)嘧啶-4-胺、5-(3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0334
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基)嘧啶-2-甲醯胺、5-(4-環丁基-2-氟-3-(噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧)苯基)吡
    Figure TWI644899B_C0335
    -2-胺、5-(4-環丁基-2-氟-3-((5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)吡
    Figure TWI644899B_C0336
    -2-胺、N 4 -(2-(3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0337
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基)乙基)嘧啶-2,4-二胺、5-(2-氟-4-(戊-3-基)-3-(嘧啶-2-基氧)苯基)吡
    Figure TWI644899B_C0338
    -2-胺、5-(2-氟-4-甲基-3-(嘧啶-2-基氧)苯基)嘧啶-2-胺、5-(4-乙基-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧)苯基)嘧啶-2-胺、5-(2-氟-4-丙基-3-(嘧啶-2-基氧)苯基)嘧啶-2-胺、5-(2-氟-4-異丙基-3-(嘧啶-2-基氧)苯基)嘧啶-2-胺、5-(4-環丙基-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧)苯基)嘧啶-2-胺、5-(2-氟-4-異丁基-3-(嘧啶-2-基氧)苯基)嘧啶-2-胺、5-(2-氟-4-新戊基-3-(嘧啶-2-基氧)苯基)嘧啶-2-胺、5-(2-氟-4-(戊-3-基)-3-(嘧啶-2-基氧)苯基)嘧啶-2-胺、5-(4-環己基-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧)苯基)嘧啶-2-胺、5-(4-(環己基甲基)-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧)苯基)嘧啶-2-胺、5-(2-氟-4-異戊基-3-(嘧啶-2-基氧)苯基)嘧啶-2-胺、5-(4-環丁基-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧)苯基)-4-甲基嘧啶-2-胺、5-(4-(三級丁基)-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧)苯基)-4-甲基嘧啶-2-胺、3-氯-5-(4-環丁基-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧)苯基)吡啶-2-胺、5-(4-(三級丁基)-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧)苯基)-3-氯吡啶-2-胺、2-胺基-5-(4-環丁基-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧)苯基)菸鹼甲腈、2-胺基-5-(4-(三級丁基)-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧)苯基)菸鹼甲腈、5-(4-環丁基-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧)苯基)-3-氟吡啶-2-胺、5-(4-(三級丁基)-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧)苯基)-3-氟吡啶-2-胺、5-(4-環丁基-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧)苯基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺、5-(4-(三級丁基)-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧)苯基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺、5-(4-環丁基-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧)苯基)吡啶-2,3-二胺、5-(4-(三級丁基)-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧)苯基)吡啶-2,3-二胺、5-(4-環丁基-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧)苯基)-3-甲基吡
    Figure TWI644899B_C0339
    -2-胺、5-(4-(三級丁基)-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧)苯基)-3-甲基吡
    Figure TWI644899B_C0340
    -2-胺、3-氯-5-(4-環丁基-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧)苯基)吡
    Figure TWI644899B_C0341
    -2-胺、5-(4-(三級丁基)-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧)苯基)-3-氯吡
    Figure TWI644899B_C0342
    -2-胺、3-胺基-6-(4-環丁基-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧)苯基)吡
    Figure TWI644899B_C0343
    -2-羰腈、3-胺基-6-(4-(三級丁基)-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧)苯基)吡
    Figure TWI644899B_C0344
    -2-羰腈、5-(4-環丁基-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧)苯基)-3-氟吡
    Figure TWI644899B_C0345
    -2-胺、5-(4-(三級丁基)-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧)苯基)-3-氟吡
    Figure TWI644899B_C0346
    -2-胺、5-(4-環丁基-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧)苯基)-3-甲氧吡
    Figure TWI644899B_C0347
    -2-胺、5-(4-(三級丁基)-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧)苯基)-3-甲氧吡
    Figure TWI644899B_C0348
    -2-胺、5-(4-環丁基-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧)苯基)吡
    Figure TWI644899B_C0349
    -2,3-二胺、5-(4-(三級丁基)-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧)苯基)吡
    Figure TWI644899B_C0350
    -2,3-二胺、3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0351
    -2-基)-6-乙基-2-氟苯酚、5-[4-三級丁基-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、5-{3-[(2-胺基吡啶-4-基)氧基]-4-環丁基-2-氟苯基}吡
    Figure TWI644899B_C0352
    -2-胺、5-{3-[(6-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0353
    -2-基)氧基]-4-環丁基-2-氟苯基}吡
    Figure TWI644899B_C0354
    -2-胺、5-[4-環丁基-2-氟-3-(嘧啶-5-基氧)苯基]吡
    Figure TWI644899B_C0355
    -2-胺、6-[3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0356
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]嗒
    Figure TWI644899B_C0357
    -4-胺、3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0358
    -2-基)-6-環己基-2-氟苯酚、3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0359
    -2-基)-6-(環己基甲基)-2-氟苯酚、5-[4-環戊基-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧)苯基]嘧啶-2-胺、5-[4-環戊基-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧)苯基]吡
    Figure TWI644899B_C0360
    -2-胺、2-[3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0361
    -2-基)-6-環戊基-2-氟苯氧基]嘧啶-4-胺、5-{3-[(4-胺基嘧啶-2-基)氧基]-4-環戊基-2-氟苯基}嘧啶-2-胺、6-[3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0362
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]嗒
    Figure TWI644899B_C0363
    -3-胺、5-[4-環丁基-2-氟-3-(嘧啶-2-基甲氧基)苯基]吡
    Figure TWI644899B_C0364
    -2-胺、5-{3-[(4-溴苄基)氧基]-4-環丁基-2-氟苯基}吡
    Figure TWI644899B_C0365
    -2-胺、5-(4-{[3-(5-胺基吡
    Figure TWI644899B_C0366
    -2-基)-6-環丁基-2-氟苯氧基]甲基}苯基)嘧啶-2-胺、5-(4-環丁基-2-氟-3-{[4'-(三氟甲基)聯苯-4-基]甲氧基}苯基)吡
    Figure TWI644899B_C0367
    -2-胺、5-[4-環己基-2-氟-3-(嘧啶-2-基氧)苯基]嘧啶-2-胺以及5-{3-[(4-胺基嘧啶-2-基)氧基]-4-環己基-2-氟苯基}嘧啶-2-胺。
  5. 一種醫藥組成物，其包含至少一種如申請專利範圍第1-4項中任一項之化合物與至少一種醫藥上可接受的載劑。
  6. 如申請專利範圍第5項之醫藥組成物，其包含至少一種如申請專利範圍第4項之化合物。
  7. 一種至少一種如申請專利範圍第1-4項中任一項之化合物的用途，其用於製造供治療患有或經診斷患有由FLAP活性所媒介疾病及/或失調之對象的藥劑。
  8. 如申請專利範圍第7項之用途，其中該疾病及/或失調係選自由下列所組成之群組：呼吸、心臟與心血管、自體免疫與過敏、癌症發生疾病及/或失調以及與上述者相關聯之症狀或併發症。
  9. 如申請專利範圍第8項之用途，其中該呼吸疾病及/或失調係選自由下列所組成之群組：惡化、非過敏性氣喘、纖維化肺部疾病、急性呼吸窘迫症候群與慢性阻塞性肺部疾病或者與上述者相關聯之症狀或併發症。
  10. 如申請專利範圍第8項之用途，其中該心臟與心血管疾病及/或失調係選自由下列所組成之群組：心肌梗塞、動脈粥狀硬化與中風主動脈瘤或者與上述者相關聯之症狀或併發症。
  11. 如申請專利範圍第8項之用途，其中該自體免疫與過敏疾病及/或失調係選自由下列所組成之群組：風濕性關節炎、發炎性腸疾、腎炎、脊椎關節炎、多發性肌炎、皮肌炎、痛風性積水、全身性紅斑狼瘡、全身性硬化症、阿茲海默症、多發性硬化症、過敏性鼻炎、過敏性皮膚炎與氣喘或者與上述者相關聯之症狀或併發症。
  12. 如申請專利範圍第8項之用途，其中該癌症發生疾病及/或失調係選自由下列所組成之群組：腫瘤細胞增生、分化、凋亡、與腫瘤相關聯之血管生成以及癌細胞之遷移或侵犯。
  13. 如申請專利範圍第7項之用途，其中該式(I)化合物之治療有效量為約0.1mg/劑至約5g/劑。
  14. 一種用於製造醫藥組成物之方法，其包含混摻任何如申請專利範圍第1項之化合物與一醫藥上可接受的載劑。
  15. 一種用於製備如申請專利範圍第1項之化合物的方法，其中L為一鍵，R1為環丁基，環A為
    Figure TWI644899B_C0368
    且R2為可選擇地經取代的苯基或可選擇地經取代的5員或6員雜芳基、該方法包含：
    Figure TWI644899B_C0369
    使式(II)化合物與三級丁基-二甲基矽基氯化物(TBS)於一溶劑存在下反應以產出對應之式(III)化合物；
    Figure TWI644899B_C0370
    使式(III)化合物與環丁基溴化鋅於一鈀觸媒存在下反應以產出對應之式(IV)化合物；
    Figure TWI644899B_C0371
    使式(IV)化合物與三-硼酸異丙酯於一酸及正丁基鋰存在下反應以產出對應之式(V)化合物；
    Figure TWI644899B_C0372
    使式(V)化合物與式(VI)化合物於一觸媒與鹼存在下反應以產出對應之式(VII)化合物。
  16. 如申請專利範圍第15項之方法，其進一步包含：
    Figure TWI644899B_C0373
    使式(VII)化合物與式(VIII)化合物於18-冠醚-6及一鹼存在下反應以產出對應之式(I)化合物。
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