HUP0402241A2

HUP0402241A2 - Metformin és 4-oxo-butánsav kombinációját tartalmazó gyógyászati készítmény, és a készítmény alkalmazása diabétesz kezelésére

Info

Publication number: HUP0402241A2
Application number: HU0402241A
Authority: HU
Inventors: Gérard Moinet; Dominique Marais
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 2001-11-28
Filing date: 2002-11-06
Publication date: 2005-02-28
Also published as: PL369894A1; US20050020609A1; EP1448181A1; TW200300341A; ZA200405021B; FR2832633B1; AU2002351848A1; CA2468280A1; WO2003045368A1; DK1448181T3; FR2832633A1; MXPA04005033A; CN1592615A; JP2005515984A; DE60211938D1; ATE327746T1; BR0214487A; PT1448181E; KR20040058266A; DE60211938T2

Abstract

A találmány tárgya metformin és az (I) általános képletű 4-oxo-butánsav kombinációjából álló gyógyszerkészítmény, és ennekalkalmazása diabétesz kezelésére. A jelen találmány szerintigyógyszerkészítmény hatóanyagként metformint, adott esetbengyógyászatilag elfogadható sója formájában, és egy 4-oxobutánsavattartalmaz egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozóvalösszekeverve. Ezek a készítmények különösen alkalmasak neminzulinfüggő diabétesz kezelésére. Az (I) általános képletben A és Bjelentése egymástól függetlenül -mono-, bi- vagy triciklusos 6-14szénatomos arilcsoport, -heteroaromás csoport, - 1-14 szénatomos alkilcsoport; - 5-8szénatomos cikloalkilcsoport; - telített heterociklusos csoport; afenti csoportok előnyösen 1-3-szor szubsztituáltak. Ó

Description

, ·’·· ·^{·’ *··’ ’··’

KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY

Metformin és 4-oxo-butánsav kombinációját tartalmazó gyógyászati készítmény, és a készítmény alkalmazása diabétesz kezelésére

A találmány tárgya hatóanyagként metformint, adott esetben egyik gyógyászatilag elfogadható sója formájában, és 4-oxo-butánsavat tartalmazó gyógyászati készítmény.

A találmány kiterjed továbbá metformin, adott esetben egyik gyógyászatilag elfogadható sója és 4-oxo-butánsav alkalmazására gyógyszerkészítmény előállítására, hiperglikémia csökkentésére, közelebbről nem inzulinfüggő diabétesz típusú hiperglikémia csökkentésére.

A diabétesz számos patológiai megnyilvánulással rendelkező krónikus betegség. Lipid és cukor anyagcsere rendellenességekkel és keringési zavarokkal kísért. Sok esetben a diabétesz különböző patológiai komplikációkhoz vezethet, így szükséges a diabétesztől szenvedő egyének kezelésére alkalmas gyógyszer kifejlesztése.

Az inzulin rezisztencia szindrómát (X szindróma) az inzulinhatás csökkenése jellemzi (Presse Médicale, 26, 14.sz., (1997), 671-677), és sok patológiás állapotban szerepet játszik, ilyen például a diabétesz, közelebbről a nem inzulinfüggő diabétesz, diszlipidémia, elhízás, arteriális magas vérnyomás, továbbá bizonyos mikrovaszkuláris és makrovaszkuláris szövődmények, pl. ateroszklerózis, retinopátiák, nephropátiák és neuropátiák.

A metformint főleg anti-hiperglikémiás hatásáról ismerik, és széles körben alkalmazzák nem inzulinfüggő diabétesz kezelésére. Javítja az izmokra és az adipocitákra gyakorolt perifériás hatása révén a szénhidrát homeosztázist oly módon, hogy csökkenti a diabéteszes páciensek inzulinrezisztenciáját. így a nem inzulinfüggő diabétesz esetében a metformint is adagolják inzulinnal kombinálva a páciensnek, minthogy a metforminról jól ismert, hogy javítja az inzulin iránti érzékenységet. A metformin hepatikus hatást is mutat oly módon, hogy csökkenti a neoglukogenézist és a glikogenolízist (De Fronzo, Diabetes Reviews, 6 (1998), 89-131).

A hiperglikémia csökkentését lehetővé tevő inzulin kiválasztok a nem inzulinfüggő diabéteszes páciensek esetében más gyógyászati kategóriának felelnek meg. Ezek a molekulák úgy teszik lehetővé az inzulin kiválasztását, hogy a hasnyálmirigy béta sejtjeire hatnak. Először és leginkább a szulfonil-karbamid családAktaszámunk: 100446-903 KY/hzs • · ·· ···«··*· ·· «··· · · · * • · · · · · .:...:.. ·..' ·~ ‘

-2 hoz tartoznak, ilyen például a gliklazid, glibenklamid és glimepirid. Legújabban más típusú molekulák jelentek meg, amelyek két új inzulin kiválasztót tartalmaznak. Ezek a repaglinid (egy benzoesav-származék) és a nateglinid (egy fenilalanin-származék) (H.E. Lebovitz, Diabetes Reviews, 7 (1999), 139-152).

A szulfonil-karbamid-származékok, a repaglinid és a nateglinid a hasnyálmirigy béta sejtekben az ATP-függő káliumcsatorna záródását idézik elő. Az inzulin kiválasztása független a glükóz koncentrációjától (A.S. Wagman; J.M. Nuss, Current Pharmaceutical Design, 7 (2001), 417-450).

Bizonyos inzulin kiválasztókkal képezett metformin kombinációkat már leírtak diabétesz kezelésére, ilyen például a metformin-gliburid kombináció, amely egy szulfonil-karbamid, és a Bristol Myers Squibb írta le a WO 01/32157 sz. nemzetközi közzétételi iratban, valamint az antidiabetikus vegyülettel, pl. metforminnal képezett repaglinid vagy nateglinid kombináció, melyet Novartis írt le a WO 01/21159 sz. nemzetközi közzétételi iratban.

A 4-oxo-butánsavakat is leírták már diabétesz kezelésére a WO 98/07681 sz. nemzetközi közzétételi iratban. Ezen vegyületek közül néhány a korai rövid élettartamú inzulin kiválasztásra hat.

A metformin adott esetben egyik gyógyászatilag elfogadható sójának 4-oxobutánsavval képezett speciális kombinációját mindezideig nem írták le, és ez a kombináció különös előnyökkel jár. Pontosabban, javítja a diabéteszes páciens állapotát, különösen azáltal, hogy csökkenti az inzulin rezisztenciát, és a glükózra adott reakcióképpen fokozottan szabályozza az inzulin rezisztenciát.

Ily módon a találmány egyik célja olyan készítmény, amely jelentősen javítja a diabéteszes páciens állapotát.

A találmány célja volt továbbá egy olyan készítmény előállítása, amely alkalmas diabétesz kezelésére az inzulin rezisztencia szindrómára és a korai, rövid élettartamú inzulin kiválasztásra gyakorolt konjugált hatás révén.

Végül, a találmány célja olyan készítmény, amely különösen alkalmas hiperglikémia csökkentésére, pontosabban a nem inzulinfüggő diabéteszes hiperglikémia csökkentésére.

Ezeket és egyéb célokat értünk el a jelen találmánnyal, amelynek tárgya gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként metformint, adott esetben egyik gyógyászatilag elfogadható sója formájában, és egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaz, egy vagy több gyógyászatilag elfogadható segédanyaggal kombinálva.

• · · · · · • · ·♦···· ···« ···· ·· ·* ··

Ez a készítmény különösen alkalmas diabétesz kezelésére, pontosabban nem inzulinfüggő diabétesz kezelésére, és előnyösen nem inzulinfüggő diabéteszes hiperglikémia csökkentésére.

Alkalmas a készítmény továbbá az inzulin rezisztencia szindrómával, különösen pl. diszlipidémiával, elhízással, arteriális magas vérnyomással, mikrovaszkuláris és makrovaszkuláris szövődményekkel, pl. ateroszklerózissal, retinopátiával, nephropátiával és neuropátiával összefüggő patológiák kezelésére.

Az (I) általános képletű vegyület definíciója a következő:

A és B jelentése egymástól függetlenül:

- mono-, bi- vagy triciklusos, 6-14 szénatomos arilcsoport;

- heteroaromás, előnyösen piridil-, pirimidil-, pirrolil-, furil- vagy tienilcsoport;

- 1-14 szénatomos alkilcsoport;

- 5-8 szénatomos cikloalkilcsoport;

- telített heterociklusos, előnyösen tetrahidrofuril-, tetrahidropiranil- píperidilvagy pirrolidinilcsoport;

az A és B előnyösen 1-3 szubsztituenst hordoz, ahol a szubsztituens lehet 16 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 6-14 szénatomos aril-, heteroaril-, előnyösen piridil-, pirimidil-, pirrolil-, furil- vagy tienilcsoport, (6-14 szénatomos aril)-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, (6-14 szénatomos aril)-(1-6 szénatomos alkil)(6-14 szénatomos aril)-csoport, halogénatom vagy trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, ciano-, hidroxil-, nitro-, amino-, karboxil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, karbamoil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, szulfo-amino-, 1-6 szénatomos alkilszulfonil-amino-, szulfamoil- vagy (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-amino-csoport;

vagy a szubsztituensek közül kettő metilén-dioxi-csoportot képez, vagy ennek a savnak a szolvátja vagy sója.

Előnyösek azok a (II) általános képletű 4-oxo-butánsavak, amelyekben A és B alcsoportot jelent.

Az arilcsoport lehet fenil-, α-naftil-, β-naftil- vagy fluorenilcsoport.

Az 1-6 szénatomos alkilcsoport lehet egyenes vagy elágazó láncú, pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil- vagy pentilcsoport.

Az 1-6 szénatomos alkoxicsoport is lehet egyenes vagy elágazó láncú. Példaképpen említhető a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi- vagy izobutoxicsoport.

A halogénatom lehet fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom.

-4.··. .··. ···: '··:

• · » · · · • · ······ «»«· ·« ·· <>

A jelen találmány kiterjed az (I) általános képletű vegyületek, enantiomerjei, diasztereoizomerjei és epimerjei tautomer formáira, valamint a vegyületek szolvátjaira is.

Az (I) általános képletű vegyületek sóihoz tartoznak a farmakológiailag elfogadható sók, pl. a nátrium-, kálium-, magnézium-, kalcium-, aminsók és az azonos típusú egyéb sók is, pl. alumínium-, vas-, bizmutsók stb.

Egy előnyös változat szerint a 4-oxo-butánsavak a következők lehetnek:

- 2-benzil-4-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-butánsav;

- 2-benzil-4-(4-fluor-fenil)-4-oxo-butánsav;

- 2-ciklohexil-metil-4-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-butánsav;

- 2-benzil-4-fenil-4-oxo-butánsav;

- 2-(p-naftil-metil)-4-fenil-4-oxo-butánsav;

- 2-benzil-4-(3-naftil)-4-oxo-butánsav;

2-[(4-klór-fenil)-metil]-4-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-butánsav;

- 2-benzil-4-(4-metil-fenil)-4-oxo-butánsav;

_ 4-(4-fluor-fenil)-2-[(4-metoxi-fenil)-metil]-4-oxo-butánsav;

- 2-benzil-4-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-4-oxo-butánsav;

- 2-benzil-4-ciklohexil-4-oxo-butánsav;

- 4-fenil-2-[(tetrahidrofur-2-il)-metil]-4-oxo-butánsav;

valamint ezen savak szolvátjai, enantiomerjei és sói.

A 4-oxo-butánsav előnyösen a következő lehet:

- (-)-2-benzil-4-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-butánsav;

- (+)-2-benzil-4-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-butánsav;

- (-)-2-benzil-4-(4-fluor-fenil)-4-oxo-butánsav;

- (+)-2-benzil-4-(4-fluor-fenil)-4-oxo-butánsav.

A találmány szerint adagolhatunk metformint vagy 1,1-dimetil-biguanidot egyik gyógyászatilag elfogadható sójuk formájában, ez lehet például hidroklorid, acetát, benzoát, cifrát, fumarát, embonát, klór-fenoxi-acetát, glikolát, palmoát, aszpartát, metánszulfonát, maleát, para-klór-fenoxi-izobutirát, formiát, laktát, szukcinát, szulfát, tartarát, ciklohexán-karboxilát, hexanoát, oktanoát, dekanoát, hexadekanoát, oktadekanoát, benzolszulfonát, trimetoxi-benzoát, paratoluolszulfonát, adamantán-karboxilát, glioxilát, glutamát, pirrolidon-karboxilát, naftalinszulfonát, glükóz-1-foszfát, nitrát, szulfit, ditionát, foszfát, dobezilát, tioktát, hippurát, 3-benzamido-propanoát, glukuronát, L-pirrolidon-5-karboxilát, cholát, oc-5- • · · - ·**♦-·*· ♦ ί • · · · · * · · - « ·· ♦ · « glükóz-1 -foszfát, alginát vagy 4-amino-benzoát, és kondroitin-kénsavval képezett só.

A sók közül különösen előnyösen a hidroklorid, fumarát, embonát és klórfenoxi-acetát.

A metformin gyógyászatilag elfogadható sóit önmagában ismert módon a metformin és megfelelő sav reagáltatásával állíthatjuk elő.

A találmány szerinti készítmények különböző hatóanyagú, gyógyászatilag hatékony mennyiségeket tartalmaznak. A metformin és az (I) képletü vegyület megfelelő mennyiségeinek aránya ennek megfelelően változik.

A metformin vagy gyógyászatilag elfogadható sója és az (I) általános képletü vegyület egymáshoz viszonyított tömegaránya előnyösen 1:1, előnyösen 40:1, és még előnyösebben 2:1 -20:1 változik.

A találmány szerinti készítményeket előnyösen parenterálisan vagy még inkább orálisan adagoljuk, bár egyéb adagolási módszerek, pl. a rektális adagolás sincs kizárva.

Ha orális adagolást tervezünk, akkor a találmány szerinti készítményt gélkapszula, pezsgőtabletta, bevont vagy bevonat nélküli tabletta, zacskó, cukor bevonatú tabletta, iható fiola vagy oldat, mikrogranulátum vagy nyújtott hatású forma formájában adagoljuk.

Parenterális adagolás esetén a találmány szerinti készítmény injektálható oldat vagy szuszpenzió, amelyet fiolába vagy üvegbe csomagolunk lassú vénás infúzió céljára.

Az orális adagolási formákat úgy állítjuk elő, hogy a különböző típusú segédanyagot vagy oldószert, pl. töltőanyagot, szétesést elősegítő (vagy poriadást elősegítő) szert, kötőanyagot, színezéket, ízfokozót összekeverünk, majd az elegyet megformáljuk.

A színezőanyag a gyógyászati felhasználásra engedélyezett bármilyen színezőanyag lehet.

Az ízfokozó lehet kakaópor, menta, borneol és fahéjpor.

A kötőanyag lehet polivinil-pirrolidon, hidroxi-propil-metil-cellulóz, alginsav, karbomer, karboxi-metil-cellulóz, dextrin, etil-cellulóz, keményítő, nátrium-alginát, polimetakrilát, maltodextrin, folyékony glükóz, magnézium-alumínium-szilikát, hidroxi-etil-cellulóz, etil-cellulóz, metil-cellulóz vagy guargumi.

• « I «*«/.«* I * * * « T * * ·

-6Alkalmazhatunk alginsavat, nátrium-karboxi-metil-cellulózt, kolloid szilíciumdioxidot, nátrium-kroszkarmellózt, kroszpovidont, guargumit, magnéziumalumínium-szilikátot, metil-cellulózt, mikrokristályos cellulózt, kálium-polakrilint, cellulózport, előgélesített keményítőt, nátrium-alginátot vagy nátrium-keményítőglikolátot szétesést elősegítő szerként.

Töltőanyag lehet pl. cellulóz, laktóz, kalcium-hidrogén-foszfát vagy mikrokristályos cellulóz.

A tablettákat ismert módon állíthatjuk elő oly módon, hogy a granulákat egy vagy több csúszást elősegítő szer jelenlétében összepréseljük. Csúszást elősegítő szerként használhatunk kalcium-sztearátot, glicerin-monosztearátot, glicerinpalmitosztearátot, hidrogénezett ricinusolajat, hidrogénezett növényi olajat, könnyű ásványi olajat, magnézium-sztearátot, polietilén-glikolt, nátrium-benzoátot, nátrium-lauril-szulfátot, sztearil-nátrium-fumarátot, sztearinsavat, talkumot és cinksztearátot. Ezután a tabletták bevonhatók polimerek oldattal vagy szuszpenzióval képezett elegyével, pl. hidroxi-propil-metil-cellulózzal vagy etil-cellulózzal.

A granulátumokat, amelyeket ehhez használunk, úgy állíthatjuk elő például, hogy nedves granulálási eljárást alkalmazunk, a hatóanyag és egy vagy több segédanyag, pl. kötőanyag, poriadást elősegítő szer vagy szétesést elősegítő szer és töltőanyag elegyével indítjuk az eljárást.

Keményzselatin kapszulák előállításához a hatóanyagokat összekeverjük megfelelő töltőanyaggal, pl. laktózzal, és beépítjük az üres zselatinkapszulákba, adott esetben csúszást elősegítő szer, pl. magnézium-sztearát, sztearinsav, talkum vagy cink-sztearát jelenlétében.

A gélkapszulákat vagy lágyzselatin kapszulákat úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagokat megfelelő oldószerben, pl. polietilén-glikolban feloldjuk, majd lágyzselatin kapszulákba építjük be.

A parenterális adagolási formákat szokott módon úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagokat pufferrel, stabilizáló szerrel, konzerváló szerrel, szolubilizáló szerrel, tónusbeállító szerrel és szuszpendáló szerrel összekeverjük. Az ismert módszernek megfelelően az ilyen elegyeket ezt követően sterilizáljuk, majd intravénás injekciós formává csomagoljuk.

Pufferként a szakember organofoszfát-só alapú puffereket alkalmazhat.

A szuszpendáló szerek lehetnek pl. metil-cellulóz, hidroxi-etil-cellulóz, gumiarábikum és nátrium-karboxi-metil-cellulóz.

-7A szolubilizáló szer lehet például poli-oxietilénnel, poliszorbát 80-nal, nikotinamiddal és makrogollal megszilárdított ricinusolaj.

Ezenkívül a találmány szerint használatos stabilizáló szer lehet nátriumszulfit és nátrium-metaszulfit, miközben megemlíthető még a nátrium-para-hidroxibenzoát, szorbinsav, krezol és klórkrezol, mint konzerváló szer. Orális oldat vagy szuszpenzió előállításához a hatóanyagot feloldjuk vagy szuszpendáljuk megfelelő oldószerben diszpergáló szer, nedvesítöszer, szuszpendáló szer (pl. polivinilpirrolidon), konzerváló szer (például metil-parabén vagy propil-parabén), ízfokozó vagy színezék jelenlétében.

A kúpok előállításához a hatóanyagot önmagában ismert módon keverjük össze megfelelő alapanyaggal, pl. polietilén-glikollal vagy félszintetikus gliceridekkel.

A mikrokapszulák előállításához a hatóanyagot megfelelő hígítószerrel, stabilizáló szerrel, a hatóanyag nyújtott hatású felszabadulását elősegítő szerrel vagy bármilyen olyan típusú adalékkal kombináljuk, amellyel a központi magot kialakíthatjuk, melyet ezt követően megfelelő polimerrel, pl. vízoldékony gyantával vagy vízben oldhatatlan gyantával vonunk be. Erre a célra a szakember számára ismert módszereket alkalmazhatjuk.

Az így kapott mikrokapszulákat ezután adott esetben megfelelő dózisegységek formájában szereljük ki.

A jelen találmány kiterjed metformin alkalmazására is, adott esetben egyik gyógyászatilag elfogadható sója formájában, a fent említett (I) általános képletű vegyülettel kombinálva, olyan gyógyszer-kombináció előállítására, amellyel diabétesz, közelebbről nem inzulinfüggő diabétesz kezelhető.

A jelen találmány tárgya továbbá eljárás diabétesz kezelésére, közelebbről nem inzulinfüggő diabétesz kezelésére emlősben oly módon, hogy az emlősnek a találmány szerinti készítményt adagoljuk.

A metformin a fent említett bármelyik só formájában előfordulhat; azonban előnyös módosítatlan formában alkalmazni a metformint, vagy pedig alkalmazhatjuk hidroklorid, fumarát, embonát vagy klór-fenoxi-acetát formájában.

Hogyha ugyanabba az egységdózisba építjük be a metformint vagy sóját és az (I) általános képletű vegyületet, akkor az egységdózis előnyösen 50-1000 mg metformint tartalmaz.

-8Ebben az esetben az egységdózis előnyösen 12,5 - 400 mg (I) általános képletű vegyületet tartalmaz.

Természetesen a dózis függ az adagolás módjától, a gyógyászati indikációtól és a beteg korától és állapotától.

Általában a napi dózis 100 és 2000 mg közötti metformin és 12,5 és 400 mg közötti (I) általános képletű vegyület.

A találmány további, nem korlátozó jellegű példáit az alábbiakban közöljük.

1. példa

Az alábbi összetételű tablettát állítjuk elő:

	Tömeg mg-ban	Tömeg%
P vegyület	50	7,7
metformin	500	76,7
mikrokristályos cellulóz	40	6,1
finom laktózpor	30	4,6
hidroxi-propil-cellulóz	12	1,8
nátrium-kroszkarmellóz	12	1,8
kolloid szilícium-dioxid (Aerosil®)	2	0,3
magnézium-sztearát	6	0,9

P vegyület: (+)-2-benzil-4-(4-fluor-fenil)-4-oxo-butánsav.

2. példa

Az alábbi összetételű tablettát állítjuk elő:

	Tömeg mg-ban	Tömeg%
P vegyület	50	4,8
metformin	850	81,1
mikrokristályos cellulóz	50	4,8
finom laktózpor	45	4,3
hidroxi-propil-cellulóz	20	1,9
nátrium-kroszkarmellóz	20	3,1
kolloid szilícium-dioxid (Aerosil®)	3	0,5
magnézium-sztearát	10	1,0
P vegyület: (+)-2-benzi 1-4-(4-	luor-fenil)-4-oxo-butánsav.

3. példa

Az alábbi összetételű tablettát állítjuk elő:

	Tömeg mg-ban	Tömeg%
P vegyület	100	14,0
metformin	500	69,9
mikrokristályos cellulóz	40	5,6
finom laktózpor	36	5,0
hidroxi-propil-cellulóz	15	2,1
nátrium-kroszkarmellóz	15	2,3
kolloid szilícium-dioxid (Aerosil®)	2	0,3
magnézium-sztearát	7	1,0

P vegyület: (+)-2-benzil-4-(4-fluor-fenil)-4-oxo-butánsav.

4. példa

Az alábbi összetételű tablettát állítjuk elő.

	Tömeg mg-ban	Tömeg%
P vegyület	100	9,1
metformin	850	77,4
mikrokristályos cellulóz	50	4,6
finom laktózpor	44	4,0
hidroxi-propil-cellulóz	20	1,8
nátrium-kroszkarmellóz	21	3,2
kolloid szilícium-dioxid (Aerosil®)	3	0,5
magnézium-sztearát	10	0,9

P vegyület: (+)-2-benzil-4-(4-fluor-fenil)-4-oxo-butánsav

5. példa

Az alábbi összetételű tablettát állítjuk elő:

	Tömeg mg-ban	Tömeg%
P vegyület	200	23,8
metformin	500	59,6
mikrokristályos cellulóz	50	6,0
finom laktózpor	42	5,0
hidroxi-propil-cellulóz	18	2,1
nátrium-kroszkarmellóz	20	3,1
kolloid szilícium-dioxid (Aerosil®)	2	0,3
magnézium-sztearát	7	0,8

P vegyület: (+)-2-benzil-4-(4-fluor-fenil)-4-oxo-butánsav.

6. példa

Az alábbi összetételű tablettát állítjuk elő:

	Tömeg mg-ban	Tömeg%
P vegyület	200	16,6
metformin	850	70,4
mikrokristályos cellulóz	50	4,1
finom laktózpor	45	3,7
hidroxi-propil-cellulóz	24	2,0
nátrium-kroszkarmellóz	25	3,8
kolloid szilícium-dioxid (Aerosil®)	3	0,5
magnézium-sztearát	10	0,8

P vegyület: (+)-2-benzil-4-(4-fluor-fenil)-4-oxo-butánsav.

Claims

-11 SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként (i) metformint, adott esetben egyik gyógyászatilag elfogadható sója formájában, és (ii) egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaz egy vagy több gyógyászatilag elfogadható segédanyaggal kombinálva, ahol az (I) képletű vegyület definíciója az alábbi:

A és B jelentése egymástól függetlenül:

- mono-, bi- vagy triciklusos, 6-14 szénatomos arilcsoport;

- heteroaromás csoport, előnyösen piridil-, pirimidil-, pirrolil-, furil- vagy tienilcsoport;

- 1-14 szénatomos alkilcsoport;

- 5-8 szénatomos cikloalkilcsoport;

- telített heterociklusos csoport, előnyösen tetrahidrofuril-, tetrahidropiranil-, piperidil- vagy pirrolidinilcsoport;

A és B csoport előnyösen 1-3-szor szubsztituált 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 6-14 szénatomos arilcsoporttal, heteroaril-, előnyösen piridil-, pirimidil-, pirrolil-, furil- vagy tienilcsoporttal, (6-14 szénatomos aril)-(1-6 szénatomos alkil)-csoporttal, (6-14 szénatomos aril)-(1-6 szénatomos alkil)-(6-14 szénatomos aril)-csoporttal, halogénatommal vagy trifluor-metil- trifluor-metoxi-, ciano-, hidroxil-, nitro-, amino-, karboxil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, karbamoil-, 16 szénatomos alkil-szulfonil-, szulfoamino-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-amino-, szulfamoil- vagy (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-amino-csoporttal;

vagy a szubsztituensek közül kettő metilén-dioxi-csoportot, egy szolvátját vagy a sav sóját képezi.
2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amelyben az (I) általános képletű 4oxo-butánsavban A és B jelentése arilcsoport.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti készítmény diabétesz kezelésére.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti készítmény nem inzulinfüggő diabétesz kezelésére.
5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti készítmény legalább egy, inzulin rezisztencia szindrómával, közelebbről diszlipidémiával, elhízással, arteriális magas vérnyomással, mikrovaszkuláris vagy makrovaszkuláris szövődménnyel, pl. ateroszklerózissal, retinopátiával, nephropátiával és neuropátiával összefüggő patológia kezelésére.

:
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, amelyben a metformin vagy gyógyászatilag elfogadható sója és az (I) általános képletű vegyület tömegaránya 1:1 és 40:1 között változik.
7. Az előző igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, amelyben a metformin sója hidroklorid, fumarát, embonát vagy klór-fenoxi-acetát.
8. Az előző igénypontok bármelyike szerinti készítményben, amelyben az (I) általános képletű vegyület az alábbi vegyületek egyike:

- 2-benzil-4-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-butánsav;

- 2-benzil-4-(4-fluor-fenil)-4-oxo-butánsav;

- 2-ciklohexil-metil-4-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-butánsav;

- 2-benzil-4-fenil-4-oxo-butánsav;

- 2-(p-naftil-metil)-4-fenil-4-oxo-butánsav;

- 2-benzil-4-(p-naftil)-4-oxo-butánsav;

- 2-[(4-klór-fenil)-metil]-4-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-butánsav;

- 2-benzil-4-(4-metil-fenil)-4-oxo-butánsav;

- 4-(4-fluor-fenil)-2-[(4-metoxi-fenil)-metil]-4-oxo-butánsav;

- 2-benzil-4-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-4-oxo-butánsav;

- 2-benzil-4-ciklohexil-4-oxo-butánsav;

- 4-fenil-2-[(tetrahidrofur-2-il)-metil]-4-oxo-butánsav;

és ezen savak szolvátjai, enantiomerjei és sói.
9. A 8. igénypont szerinti készítmény, amelyben az (I) általános képletú vegyület az alábbiak valamelyike:

- (-)-2-benzil-4-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-butánsav;

- (+)-2-benzil-4-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-butánsav;

- (-)-2-benzil-4-(4-fluor-fenil)-4-oxo-butánsav;

- (+)-2-benzil-4-(4-fluor-fenil)-4-oxo-butánsav.
10. Az előző igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amely orális adagolásra alkalmas.
11. Metformin alkalmazása, adott esetben egyik gyógyászatilag elfogadható sója formájában, egy 1. igénypont szerint definiált (I) általános képletú vegyülettel kombinálva gyógyszer-kombináció előállítására, diabétesz kezelésére.
12. Metformin alkalmazása, adott esetben egyik gyógyászatilag elfogadható sója formájában, az 1. igénypont szerinti (I) általános képletú vegyülettel kombi :

- 13nálva gyógyszer-kombináció előállítására, amellyel nem inzulinfüggő diabétesz kezelhető.
13. Metformin alkalmazása, adott esetben egyik gyógyászatilag elfogadható sója formájában, az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyülettel kombinálva gyógyszer-kombináció előállítására, legalább egy, inzulin rezisztencia szindrómával, közelebbről diszlipidémiával, elhízással, arteriális magas vérnyomással, mikrovaszkuláris és makrovaszkuláris szövődményekkel, pl. ateroszklerózissal, retinopátiával, nephorpátiával és neuropátiával kapcsolatos kór kezelésére.
14. A 11-13. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a metforminsó hidroklorid, fumarát, embonát vagy klór-fenoxi-acetát.
15. A 11-14. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol az (I) általános képletű vegyület a következő lehet:

- 2-benzil-4-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-butánsav;

- 2-benzil-4-(4-fluor-fenil)-4-oxo-butánsav;

- 2-ciklohexil-metil-4-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-butánsav;

- 2-benzil-4-fenil-4-oxo-butánsav;

- 2-(p-naftil-metil)-4-fenil-4-oxo-butánsav;

- 2-benzil-4-(p-naftil)-4-oxo-butánsav;

- 2-[(4-klór-fenil)-metil]-4-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-butánsav;

- 2-benzil-4-(4-metil-fenil)-4-oxo-butánsav;

. 4-(4-fiuor-fenil)-2-[(4-metoxi-fenil)-metil]-4-oxo-butánsav;

- 2-benzil-4-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-4-oxo-butánsav;

- 2-benzil-4-ciklohexil-4-oxo-butánsav;

- 4-fenil-2-[(tetrahidrofur-2-il)-metil]-4-oxo-butánsav;

és ezen savak szolvátjai, enantiomerjei és sói.
16. A 11-14. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol az (I) általános képletű vegyület az alábbi vegyületek valamelyike lehet:

- (-)-2-benzil-4-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-butánsav;

- (+)-2-benzil-4-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-butánsav;

- (-)-2-benzil-4-(4-fluor-fenil)-4-oxo-butánsav;

- (+)-2-benzil-4-(4-fluor-fenil)-4-oxo-butánsav.
17. A 11-16. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszerkombináció formája egy metforminból vagy gyógyászatilag elfogadható sójából és egy (I) általános képletű vegyületből álló egységdózis.
18. A 17. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az egységdózis 50-1000 mg metformint és 12,5-400 mg (I) általános képletű vegyületet tartalmaz.

Merck Patent GmbH helyett a meghatalmazott:

DANUBIA

Szabadalmi és Védjegy Iroda Kft.