[go: up one dir, main page]

HUP0400041A2 - Epotilonszármazékok alkalmazása makacs tumorok kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents

Epotilonszármazékok alkalmazása makacs tumorok kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására Download PDF

Info

Publication number
HUP0400041A2
HUP0400041A2 HU0400041A HUP0400041A HUP0400041A2 HU P0400041 A2 HUP0400041 A2 HU P0400041A2 HU 0400041 A HU0400041 A HU 0400041A HU P0400041 A HUP0400041 A HU P0400041A HU P0400041 A2 HUP0400041 A2 HU P0400041A2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
alkyl
dihydroxy
methyl
dione
Prior art date
Application number
HU0400041A
Other languages
English (en)
Inventor
Francis Y.F. Lee
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Co.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol-Myers Squibb Co. filed Critical Bristol-Myers Squibb Co.
Publication of HUP0400041A2 publication Critical patent/HUP0400041A2/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

P 0 4 0 9 04 1 ............
“K ,, / ··!· ·:·ί· .:Í7<?Í^be \ . i /J A :
. Iz
Epotilonszármazékok' makacs tumorok kezelésére jAAc
5jcíWAí Á eit < MAu KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
A találmány tárgya bizonyos hatásos epotilonszármazékok alkalmazása olyan tumorok kezelésére, melyek más kemoterápiás hatóanyagokkal szemben rezisztensek.
Az epotilonok a farmakológia területén alkalmazott makrolid vegyületek. így például a
epotilon A epotilon B R = H R = Me képletü Epotilon A és Epotilon B a paclitaxelhez (TAXOL®) hasonlóan mikrotubulus-stabilizáló hatású lehet, így a gyorsan burjánzó, például a tumorsejtekkel szemben vagy egyéb hiperproliferációs betegségekben citotoxikus hatást mutatnak. Ennek leírása megtalálható például az alábbi szakirodalmi helyeken: [Angew. Chem. Int. Ed. Engl., Vol. 35, No.13/14,1567-1569 (1996)]; a WO93/10121 számon 1993. május 27-én közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés; és a W097/19086 számon 1997. május 29-én közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés.
Az Epotilon A és B származékait és analógjait szintetizáltak, ezek sokféle rák és egyéb, abnormális sejtszaporodással járó betegség kezelésére alkalmazhatók. Ilyen analógokat ismertetnek Hofle és munkatársai [Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 35, No.13/14 (1996)]; Nicolaou és munkatársai [Angew Chem. Int. Ed.
Engl., Vol. 36, No. 19,2097-2103 (1997)]; valamint Su és munkatársai [Angew Chern. Int. Ed. Engl., Vol. 36, No. 19, 2093-2096 (1997)]. Az epotilonszármazékok bizonyos esetekben jobb tulajdonságokat mutatnak, mint az eredeti Epotilon A és B. A találmány azzal foglalkozik, hogy két ilyen epotilonszármazék alkalmazható bizonyos olyan tumorok kezelésére, melyek más kemoterápiás hatóanyagokkal, például a taxánok családjába tartozó onkolitikus (tumoroldó) szerekkel szemben rezisztensnek mutatkoztak.
Tehát a találmány szerint olyan tumorok, melyek rákellenes taxán hatóanyagokkal végzett kezeléssel szemben klinikai rezisztenciát mutatnak, kezelhetők az
általános képletü vegyületek — melyekben G, P, Q és R jelentése az alábbaikban megadott — közül választott epotilonszármazékokkal. Az (I) általános képletü vegyületek sokkal hatásosabbnak bizonyultak, mint az ismert kemoterápiás szerek, például a fenti Epotilon A és B, és bizonyos más, például a taxán-sorozatba tartozó hatóanyagok. Az (I) általános képletü vegyületek további előnye, hogy a legtöbb rákellenes szerrel ellentétben orálisan beadva is hatásosak.
A rajzok rövid magyarázata:
Az 1. ábra oszlopdiagramján a találmány szerinti vegyületek citotoxicitási spektruma látható.
77.296/BE ·····«·· · · · · • · ·····«·· *·
A 2(A). ábrán látható diagram két epotilonszármazék Pat-7 humán petfészekrák-sejtekben mutatott tumorellenes hatását hasonlítja össze.
A 2 (B). ábrán látható diagram egy találmány szerinti vegyület dózisválasz-görbéje.
A 3. ábrán két epotilonszármazék tumorellenes hatását hasonlítjuk össze A2780Tax humán petfészekrák-sejtekben.
A 4. ábrán egy orális epotilonszármazék és egy intravénás epotilonszármazék tumorellenes hatását hasonlítjuk össze Pat-7 humán petfészekrák-sejtekben.
Az 5. ábrán néhány epotilonszármazék szerkezete látható.
A találmány szerinti eljárás előnyös kezelést biztosít olyan tumorokra, melyek más kemoterápiás hatóanyagokkal, például a taxán-családba tartozó szerekkel végzett kezelésre rezisztensnek mutatkoztak. A „kezelésre rezisztens a leírásban egyrészt olyan tumorokra vonatkozik, amelyek kezdetben sem reagálnak egy kemoterápiás szerrel végzett kezelésre, másrészt olyanokra, amelyek kezdetben reagálnak, de a kezelés folyamán rezisztenssé válnak. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott vegyületek epotilonok, ezek az onkológiai hatóanyagok egyik csoportját képezik. A találmány szerinti epotilonszármazékok az
általános képletű vegyületek — amelyekben
77.296/BE
í.{. : i
P-Q egy szén-szén kettős kötés vagy egy epoxid;
G jelentése általános jelentése
képletű csoport;
hidrogénatom, alkilvagy
vagy szubsztituált alkilcsoport;
j elentése
G4-G3
G§
G8-G7
G9 G2G1'
G2·
G6
G6 vagy
G11
általános képletű csoport;
jelentése
N®
O
G11 általános képletű csoport;
G1 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, ciano-, alkil- vagy szubsztituált alkilcsoport;
G2 jelentése hidrogénatom, alkil- vagy szubsztituált alkilcsoport;
G3 jelentése oxigénatom, kénatom vagy -NZ1- általános képletű csoport;
G4 jelentése hidrogénatom, alkil-, szubsztituált alkilcsoport, -OZ2, -NZ2, Z3, Z2C=O-, Z4SO2- csoport, vagy adott esetben szubsztituált glikozilcsoport;
G5 jelentése halogénatom, -N3, -NCS, -SH, -CN, -NC, -N(Z1)3 általános képletű vagy heteroarilcsoport;
77.296/BE
G6 jelentése hidrogénatom, alkil-, szubsztituált alkil-, trifluor-metil-, -0Z5, -SZ5 vagy -NZ5Z6 általános képletü csoport;
G jelentése -CZ általános kepletű csoport vagy nitrogénatom;
G8 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, alkil-, szubsztituált alkil-, -OZ10, -SZ10 vagy -NZ10Z11 általános képletü csoport;
G9 jelentése oxigénatom, kénatom, -NH-NH- vagy -N=N- képletü csoport;
G10 jelentése nitrogénatom vagy -CZ12 általános képletü csoport;
G11 jelentése amino-, szubsztituált amino-, alkil-, szubsztituált alkil-, aril- vagy szubsztituált arilcsoport;
Z1, Z6, Z9 és Z11 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, szubsztituált alkil-, acil- vagy szubsztituált acilcsoport;
Z2 jelentése hidrogénatom, alkil-, szubsztituált alkil-, aril-, szubsztituált arilcsoport vagy heterociklusos csoport;
Z3, Z5, Z8 és Z10 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, szubsztituált alkil-, acil-, szubsztituált acil-, aril- vagy szubsztituált arilcsoport;
Z4 jelentése alkil-, szubsztituált alkil-, aril-, szubsztituált aril- vagy heterociklusos csoport;
Z7 jelentése hidrogénatom, halogénatom, alkil-, szubsztituált alkil-, aril-, szubsztituált arilcsoport, -OZ8, -SZ8 vagy -NZ8Z9 általános képletü csoport; és
Z jelentese hidrogén- vagy halogenatom, alkil-, szubsztituált alkil-, aril- vagy szubsztituált arilcsoport;
azzal a feltétellel, hogy ha R1 jelentése
77.296/BE
:.:. :.:. .· .· : : • · ·*>»· ··»«
G4-G3
G2<
G1 általános képletű csoport, akkor G1, G2, G3 és G4 nem veheti fel egyidejűleg az alábbi jelentéseket:
G1 és G2 = H, G3 = 0 és G4 = H vagy Z2C=O általános képletű csoport, amelyben Z2 jelentése alkilcsoport —, gyógyászatilag elfogadható sóik, továbbá valamennyi hidrátjuk, szolvátjuk, geometriai, optikai és sztereoizomerük.
előnyösek az
.....OH (la) ^Me általános képletűek, amely képletben
P-Q jelentése egy szén-szén kettős kötés vagy epoxid-kötés;
R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
G1 jelentése hidrogénatom, alkil-, szubsztituált alkilcsoport vagy halogénatom;
G2 jelentése hidrogénatom, alkil- vagy szubsztituált alkilcsoport ;
G3 jelentése oxigénatom, kénatom vagy -NZ1 általános képletű csoport;
Z1 jelentése hidrogénatom, alkil-, szubsztituált alkil-, acilvagy szubsztituált acilcsoport;
G4 jelentése hidrogénatom, alkil-, szubsztituált alkil-, -0Z2,
77.296/BE
-NZ2Z3, Z2C=O, Z4SO2 általános képletű csoport vagy adott esetben szubsztituált glikozilcsoport, amelyben
Z2 jelentése hidrogénatom, alkil-, szubsztituált alkil-, aril-, szubsztituált aril- vagy heterociklusos csoport;
Z3 jelentése hidrogénatom, alkil-, szubsztituált alkil-, acilvagy szubsztituált acilcsoport; és
Z4 jelentése alkil-, szubsztituált alkil-, aril-, szubsztituált aril- vagy heterociklusos csoport;
azzal a feltétellel, hogy G1, G2, G3 és G4 nem veheti fel egyidejűleg az alábbi jelentéseket:
G1 és G2 = hidrogénatom, G3 = oxigénatom és G4 = hidrogénatom vagy Z2C=O általános képletű csoport, amelyben Z2 jelentése alkilesöpört.
A találmány szerinti vegyületek egy további előnyös csoportját képezik az általános képletű vegyületek, amelyekben
P-Q jelentése egy szén-szén kettős kötés vagy epoxid-kötés;
jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
G1 jelentése hidrogénatom, alkil-, szubsztituált alkilcsoport vagy halogénatom;
G2 jelentése hidrogénatom, alkil- vagy szubsztituált alkilcsoport; és
77.296/BE
G5 jelentése halogénatom, -N3, -NCS, -SH, -CN, egy heterociklusos csoport.
A találmány szerinti vegyületek egy további ját képezik a
-NC csoport vagy előnyös csoport-
általános képletű vegyületek, amelyekben
P-Q jelentése egy szén-szén kettős kötés vagy epoxid-kötés;
R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
G6 jelentése hidrogénatom, alkil-, szubsztituált alkil-, trifluor-metil-csoport, -OZ5, -SZ5 vagy -NZ5Z6 általános képletű csoport, amelyben
Z5 jelentése hidrogénatom, alkil-, szubsztituált alkil-, acil- vagy szubsztituált acilcsoport; és
Z6 jelentése hidrogénatom, alkil- vagy szubsztituált alkilcsöpört;
G7 jelentése -CZ7 általános képletű csoport vagy nitrogénatom;
Z7 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, alkil-, szubsztituált alkil-, aril-, szubsztituált arilcsoport vagy -OZ8, -SZ8 vagy -NZ8Z9 általános képletű csoport, amelyekben
Z8 jelentése hidrogénatom, alkil-, szubsztituált alkil-, acil- vagy szubsztituált acilcsoport; és
Z9 jelentése hidrogénatom, alkil- vagy szubsztituált alkilcsoport;
77.296/BE jelentése hidrogén- vagy halogénatom, alkil-, szubsztituált alkilcsoport, vagy -OZ10, -SZ10 vagy -NZ10Zn általános képletű csoport, amelyekben 1°
Z jelentése hidrogénatom, alkil-, szubsztituált alkil-, acil-, szubsztituált acil-, aril- vagy szubsztituált arilcsoport; és 11
Z jelentése hidrogénatom, alkil-, szubsztituált alkil-, acil- vagy szubsztituált acilcsoport.
A találmány szerinti vegyületek egy további előnyös csoport ját képezik a
(Ilb) általános képletű vegyületek, amelyekben
P-Q jelentése egy szén-szén kettős kötés vagy epoxid-kötés;
R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
G jelentése hidrogénatom, alkil-, szubsztituált alkil-, trifluor-metil-csoport, -OZ5, -SZ5 vagy -NZ5Z6 általános képletű csoport, amelyben
Z jelentése hidrogénatom, alkil-, szubsztituált alkil-, acil— vagy szubsztituált acilcsoport; és
Z jelentése hidrogénatom, alkil- vagy szubsztituált alkilcsoport; és
G jelentese oxigénatom, kenatom vagy —N=N— csoport
A találmány szerinti vegyületek egy további előnyös csoport77.296/BE ját képezik a
Me
Me1 ,,ιΐΐθΗ
Me
Me (III)
Me
OH általános képletű vegyületek, amelyekben
P-Q jelentése egy szén-szén kettős kötés vagy epoxid-kötés;
R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
G10 jelentése nitrogénatom vagy egy CZ12 általános képletű csoport, amelyben 3 2)®l®ntese hidrogén— vagy halogenatom, alkil — , szubsz tituált alkilaril- vagy szubsztituált arilcsoport.
A találmány szerinti vegyületek egy további előnyös csoportját képezik a általános képletű vegyületek, amelyekben
P-Q jelentése egy szén-szén kettős kötés vagy epoxid-kötés;
R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; és
G11 jelentése amino-, szubsztituált amino-, alkil-, szubsztituált alkil-, aril- vagy szubsztituált arilcsoport.
A találmány szerinti vegyületek egy különösen előnyös csoportját képezik az alábbiak:
77.296/BE
{IS-[ÍR*,3R* (E) , 7R*,IOS*, 11R*,12R*, 16S*] }-3-{ 2-[2-azido-metil)-4-tiazolil]-1-metil-vinil}-7,ll-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioxa-biciklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dion;
{1S-[1R*,3R*(E),7R*, 10S*,HR*, 12R*, 16S*]}-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[l-metil-2-(2-amino-metil-4-tiazolil)-vinil]-4,17-dioxa-biciklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dion;
{IS-[1R*,3R*(E),7R*, 10S*,HR*, 12R*, 16S*]}-3-[2-{2-[{[(1,1-dimetil-etoxi)-karbonil]-aminoJmetil]-4-tiazolil}-1-metil-vinil]-7,ll-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioxa-biciklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dion;
{4S-[4R*,7S*,8R*, 9R*, 15R*(E) ] } — 16— [ 2 — {2 — [ { [ (1,1-dimetil-etoxi)-karbonil]-aminojmetil]-4-tiazolil}-1-metil-vinil]-4,8-dihidroxi-5,5,7,9,13-pentametil-l-oxa-13(Z)-ciklohexadecén-2,6-dion;
{4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)] }-16-{2-[2-(amino-metil)-4 -tiazolil]-1-metil-vinil]-4,8-dihidroxi-5, 5,7,9,13-pentametil-l-oxa-13(Z)-ciklohexadecén-2,6-dion;
{IS-[ÍR*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*] }-7,11-dihidroxi-8,8,10,12-tetrametil-3-[l-metil-2-{2-[(pentanoil-oxi)-metil]-4-tiazolil}-vinil]-4,17-dioxa-biciklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dion;
{IS- [ÍR*, 3R* (E) , 7R*, 10S*, HR*, 12R*, 16S*] }-7,11-dihidroxi-8,8,10,12-tetrametil-3-[l-metil-2-{2-[(naftoil-oxi)-metil]-4-tiazolil}-vinil]-4,17-dioxa-biciklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dion;
{IS- [ÍR*, 3R* (E) , 7R*, 10S*, HR*, 12R*, 16S*] }-7, ll-dihidroxi-3-{2 - [2-{ [ (2-metoxi-etoxi)-acetil-oxi]-metil}-l-metil-4-tiazolil] -vinil]-8,8,10,12-tetrametil-4,17-dioxa-biciklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dion;
77.296/BE * · ·«······ ♦ · {IS-[ÍR*,3R*(E),7R*,IOS*,HR*,12R*, 16S*] }-7,11-dihidroxi-8,8,10,12-tetrametil-3-[l-metil-2-{2-[(N-propionil-amino)-metil]-4-tiazolil}-vinil]-4,17-dioxa-biciklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dion;
{IS-[ÍR*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]}-7,1l-dihidroxi-3- [2- (3-acetil-2,3-dihidro-2-metilén-4-tiazolil)-1-metil-vinil]-7,ll-dihidroxi-8,8,10,12-tetrametil-4,17-dioxa-biciklo[14.1,0]heptadekán-5,9-dion-N-oxid;
{IS-[ÍR*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*, 16S*]}-7, ll-dihidroxi-3-{2-[2-(metoxi-metil)-4-tiazolil]-1-metil-vinil]-8,8,10,12-tetrametil-4,17-dioxa-biciklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dion;
{IS- [ÍR*, 3R* (E) , 7R*, 10S*, HR*, 12R*, 16S*] }-7, H-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-{l-metil-2-[2-(fenoxi-metil)-4-tiazolil]-vinil}-4,17-dioxa-biciklo[14.1,0]heptadekán-5,9-dion;
{IS- [ÍR*, 3R* (E) , 7R*, 10S*, HR*, 12R*, 16S*] }-3- [2-{2- [ (etil-tio)-metil]-4-tiazolil}-1-metil-vinil]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioxa-biciklo[14.1,0]heptadekán-5,9-dion;
{1S-[1R*,3R*(E),7R*,1OS*,11R*,12R*,16S*]}-3-{2-[2-(etoxi-metil)-4-tiazolil]-1-metil-vinil}-7,ll-dihidroxi-8,8,10,12-tetrametil-4,17-dioxa-biciklo[14.1,0]heptadekán-5,9-dion;
{IS- [ÍR*, 3R* (E) , 7R*, 10S*, HR*, 12R*, 16S* ] }-7,11-dihidroxi-8,8, 10,12-tetrametil-3-[l-metil-2-{2-[(2,3,4,6-tetraacetil-a-glükozil-oxi)-metil]-4-tiazolil}-vinil]-4,17-dioxa-biciklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dion;
{IS- [ÍR*, 3R* (E) , 7R*, 10S*, HR*, 12R*, 16S*] }-7,11-dihidroxi-8,8,10,12-tetrametil-3-[l-metil-2-{2-[(2',3',4',6'-tetraacetil-β-glükozil-oxi)-metil]-4-tiazolil}-vinil]-4,17-dioxa-bicikloT7.296/BE
[14.1.0]heptadekán-5,9-dion;
{IS-[ÍR*,3R*(E),7R*,10S*,HR*, 12R*, 16S* ]}-7,11-dihidroxi-8,8,10,12-tetrametil-3-[l-metil-2-{2-[(6'-acetil-a-glükozil-oxi)-metil]-4-tiazolil}-vinil]-4,17-dioxa-biciklo[14.1.0]heptadekán-5, 9-dion;
{IS-[ÍR*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]}-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[l-metil-2-{2-[(p-toluolszulfonil-oxi)-metil]-4-tiazolil}-vinil]-4,17-dioxa-biciklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dion;
{IS- [ÍR*, 3R* (E) , 7R*, 10S*, HR*, 12R*, 16S*] }-3-{2- [2- (bróm-metil)-4-tiazolil]-1-metil-vinil}-7,ll-dihidroxi-8,8,10,12-tetrametil-4,17-dioxa-biciklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dion;
{IS- [1R*,3R* (E) , 7R*,10S*, HR*, 12R*, 16S*] }-3-[2-(5-bróm-2-metil-4-tiazolil]-1-metil-vinil}-7,ll-dihidroxi-8,8,10,12-tetrametil-4,17-dioxa-biciklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dion;
{IS-[ÍR*,3R*(E),7R*,10S*,11R*, 12R*,16S*]}-3-{2-[2-(ciano-metil)-4-tiazolil]-1-metil-vinil}-7,ll-dihidroxi-8,8,10,12-tetrametil-4,17-dioxa-biciklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dion;
{4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]}-16-{2-[2-(ciano-metil)-4-tiazolil]-1-metil-vinil}-4,8-dihidroxi-5,5,7,9,13-pentametil-l-oxa-13(Z)-ciklohexadecén-2,6-dion;
{1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*, HR*,12R*,16S*]}-7, ll-dihidroxi-3-{2-[2-(lH-imidazol-1-il-metil)-4-tiazolil]-1-metil-vinil}-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioxa-biciklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dion;
{IS-[ÍR*, 3R* (E) , 7R*, 10S*, HR*, 12R*, 16S*] }-3-[2- (2-formil-4-tiazolil)-1-metil-vinil}-7,ll-dihidroxi-8,8,10,12-tetrametil-4,17-dioxa-biciklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dion;
77.296/BE {IS- [1R*, 3R* (E) , 7R*, IOS*, HR*, 12R*, 16S*] }-3- [2- (2-formil-4-tiazolil)-1-metil-vinil)-7,ll-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioxa-biciklo[14.1.0]heptadekán-5, 9-dion;
{IS-[ÍR*,3R*(E),7R*,10S*,11R*, 12R*, 16S*] )-3-[2-(2-vinil-4-tiazolil)-1-metil-vinil}-7,ll-dihidroxi-8,8,10,12-tetrametil-4,17-dioxa-biciklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dion;
{IS- [1R*,3R* (E) , 7R*, 10S*, HR*, 12R*, 16S*] }-7 , ll-dihidroxi-3{2- [2 - (metoxi-imino)-4-tiazolil]-1-metil-vinil)-8,8,10,12-tetrametil-4,17-dioxa-biciklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dion;
{IS- [ÍR*, 3R* (E) , 7R*, 10S*, HR*, 12R*, 16S*] }-7, H-dihidroxi-8,8,10,12-tetrametil-3-{l-metil-2-[{[2-(fenil-metil)-imino]-metil}-4-tiazolil]-vinil}-4,17-dioxa-biciklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dion;
{IS- [ÍR*, 3R* (E) ,7R*, 10S*, HR*, 12R*, 16S*] )-3- [2- (2-acetil-4-tiazolil)-1-metil-vinil}-7, ll-dihidroxi-8,8,10,12-tetrametil-4,17-dioxa-biciklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dion;
{IS-[ÍR*,3R*(E),7R*,10S*,11R*, 12R*,16S*]}-7,11-dihidroxi-8,8,10,12-tetrametil-3-[l-metil-2-(2-oxiranil-4-tiazolil)-vinil}-4,17-dioxa-biciklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dion;
{IS- [ÍR*, 3R* (E) , 7R*, 10S*, HR*, 12R*, 16S* ] ] -7 , H-dihidroxi-3-{2-[2-(2-j ód-vinil)-4-tiazolil]-1-metil-vinil]-8,8,10,12-tetrametil-4,17-dioxa-biciklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dion;
{IS-[ÍR*,3R*(E),7R*,10S*,HR*,12R*,16S*]]-7,ll-dihidroxi-3- [2- (2-vinil-4-tiazolil)-1-metil-vinil]-7,ll-dihidroxi-8,8,10,12-tetrametil-4,17-dioxa-biciklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dion;
{IS- [ÍR*, 3R* (E) , 7R*, 10S*, HR*, 12R*, 16S*] }-7, H-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-{l-metil-2-[2-(metil-amino)-metil]-4-tiazolil)-vinil}-4,17-dioxa-biciklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dion;
77.296/BE
1S-[1R*,3R*(E),7R*, IOS*, HR*,12R*,16S*]}-3-[2-{2-[{ [2-(dimetil-amino)-etil]-amino}-metil]-4-tiazolil}-l-metil-vinil]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioxa-biciklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dion;
1S-[1R*,3R*(E),7R*, 10S*,HR*,12R*,16S*]}-3-[2-{2-[(dimetil-amino)-metil]-4-tiazolil}-l-metil-vinil]-7,ll-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioxa-biciklo[14.)-0]heptadekán-5,9-dion;
IS-[ÍR*,3R*(E),7R*,10S*,HR*,12R*,16S*]}-3-{2-[2-{[bisz (2-metoxi-etil)-amino]-metil}-4-tiazolil]-1-metil-vinil}-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioxa-biciklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dion;
1S~[1R*,3R*(E),7R*, 10S*,HR*,12R*,16S*]}-7,11—dihidroxi— -8,8,10,12,16-pentametil-3-[l-metil-2-{2-[(4-metil-l-piperazinil)metil] 4—tiazolil}—vinil]—4,17—dioxa—bici klo[14.1.0]heptade kán— -5,9-dion;
IS-[ÍR*,3R*(E),7R*,10S*,HR*,12R*,16S*]}-4-[2-7,11-dihidroxi-8,8,10,12-tetrametil-5, 9-dioxo-4,17-dioxa-biciklo[14.1.0]heptadekán-3-il)-1-propenil]-2-tiazolkarbonsav; és
IS-[ÍR*,3R*(E),7R*,10S*,HR*,12R*,16S*]}-4-[2-7,11-dihidroxi-8,8,10,12-tetrametil-5,9-dioxo-4,17-dioxa-biciklo[14.1.0]heptadekán-3-il)-1-propenil]-2-tiazolkarbonsav-metil-észter.
A találmány szerinti vegyületek közül különösen előnyös a
képletü 1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,HR*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi77.296/BE
-8,8,10,12,16-pentametil-3-{l-metil-2-[2-(amino-metil)-4-tiazolil]-vinil}-4,17-dioxa-biciklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dion.
A fenti (I) általános képletű epotilonszármazékok ismert vegyületek; leírásuk és egy eljárás előállításukra megtalálható a 00/50423 szabadalmi iratban. Azt azonban mindeddig nem ismerték fel, hogy ezek az epotilonszármazékok hatásosak olyan tumorok kezelésében, melyek más ismert kemoterápiás ágensekkel szemben rezisztensek.
Az (I) általános képletű vegyületek leírásához alkalmazott kifejezések jelentése a következő:
Az „alkilcsoport egyenes vagy elágazó láncú, 1-20 szénatomos, előnyösen 1-7 szénatomos telített, adott esetben szubsztituált szénhidrogéncsoportot jelent. A „kis szénatomszámú alkilcsoport adott esetben szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent.
A „szubsztituált alkilcsoport például 1-4 szubsztituenssel, így például halogénatommal, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, hidroxi-, alkoxi-, cikloalkoxi-, heterocikloalkoxi-, oxo-, alkanoil-, aril-, aril-oxi-, aralkil-, alkanoil-oxi-, amino-, alkil-amino-, aril-amino-, aralkil-amino-, cikloalkil-amino-, heterociklo-amino-csoporttal, vagy az alkil-, aril- vagy aralkil-, alkanoil-amino-, aroil-amino-, aralkanoil-amino-, szubsztituált alkanoil-amino-, szubsztituált aril-amino-, szubsztituált aralkanoil-amino-, tio-, alkil-tio-, aril-tio-, aralkil-tio-, cikloalkil-tio-, heterociklo-tio-, alkil-tiono-, aril-tiono-, aralkil-tiono-, alkil-szulfonil-, aril-szulfonil-, aralkil-szulfonil-, szulfonamido- (például -SO2NH2) , szubsztituált szulfon77.296/BE amido-, nitro-, ciano-, karboxil-, karbamoil- (például -CONH2) , szubsztituált karbamoil- (például -CONH-alkil-, -CONH-aril-, -CONH-aralkil vagy az olyan esetek, amikor a nitrogénatom az alkil-, aril- vagy aralkilcsoportok közül választott két szubsztituenst hordoz), alkoxi-karbonil-, aril-, szubsztituált aril-, guanidino- vagy heterociklusos, például indolil-, imidazolil-, furil-, tienil-, tiazolil-, pirrolidil-, piridil-, pirimidil- és hasonló csoportok közül választott 2 szubsztituenst hordozó aminocsoporttal szubsztituált. Ha a szubsztituens, mint mondtuk, további szubsztituenst hordoz, az lehet halogénatom, alkil-, alkoxi-, aril- vagy aralkilcsoport. Az alkil- és szubsztituált alkilcsoportra fent megadott definíciók az alkoxicsoportok alkil-részeire is érvényesek.
Az „alkenilcsoport telítetlen, adott esetben szubsztituált alifás szénhidrogéncsoport, mely 1-9 szénatomból áll, és egy vagy több kettős kötést tartalmaz. Szubsztituensként az alkilcsoport fent megadott szubsztituensei közül választott egy vagy több csoportot hordozhat.
A „halogénatom fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelent.
A „gyűrűrendszer egy adott esetben szubsztituált, 1-3 gyűrűt, és legalább egy gyűrűben legalább egy szén-szén kettős kötést tartalmazó rendszert jelent. Ilyen például — de nem kizárólag — egy aril- vagy egy részben vagy teljesen telítetlen heterociklusos gyűrűrendszer, amely adott esetben szubsztituált.
Az „arilcsoport mono- vagy biciklusos aromás szénhidrogéncsoportot jelent, amely a gyűrűrészben 6-12 szénatomot tartalmaz, például fenil-, naftil-, bifenil- vagy difenilcsoport, ame77.296/BE · · · ·* * > * ····* · · ···· · · · · ·«·.··«· · · · · * · ·«·····« ·· lyek mindegyike adott esetben szubsztituált.
Az „aralkil kifejezés olyan arilcsoportot jelent, mely egy nagyobb egységhez egy alkilcsoporton keresztül kapcsolódik, például benzilcsoport.
A „szubsztituált arilcsoport például 1-4 szubsztituenssel, például alkil-, szubsztituált alkilcsoporttal, halogénatommal, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, hidroxi-, alkoxi-, cikloalkoxi-, heterociklo-oxi-, alkanoil-, alkanoil-oxi-, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, aralkil-amino-, cikloalkil-amino-, heterociklo-amino-, alkanoil-amino-, tio-, alkil-tio-, cikloalkil-tio-, heterociklo-tio-, ureido-, nitro-, ciano-, karboxil-, karboxi-alkil-, karbamoil-, alkoxi-karbonil-, alkil-tiono-, aril-tiono-, alkil-szulfonil-, szulfonamido—, aril—oxi— és hasonló csoportokkal szubsztituált árucsoportot jelent. A szubsztituensek a halogenatomok, hidroxi—, alkil—, alkoxi—, aril—, szubsztituált alkil-, szubsztituált aril- és aralkil-csoportok közül választott további egy vagy több szubsztituenst hordozhatnak.
A „cikloalkilcsoport egy adott esetben szubsztituált, telített gyűrűrendszert jelent, amely előnyösen 1-3 gyűrűt és gyűrűnként 3-7 szénatomot tartalmaz, és adott esetben egy további 3-7 szénatomos telítetlen karbociklusos gyűrűvel kondenzált. Ilyen például a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, ciklooktil-, ciklodecil-, ciklododecil- és adamantilcsoport. Szubsztituensként egy vagy több fent megadott jelentésű alkilcsoportot vagy egy vagy több, az alkilcsoport szubsztituenseként fent megadott csoportot hordozhat.
A „heterogyűrű vagy „heterogyűrűs vagy „heterociklusos
77.296/BE kifejezések egy adott esetben szubsztituált, telítetlen, részlegesen vagy teljesen telített, aromás vagy nem aromás gyűrűs csoportra vonatkoznak; ez lehet például egy 4-7-tagú monociklusos, 7-11-tagú biciklusos, vagy 10-15-tagú triciklusos gyűrűrendszer, amely legalább egy széntartalmú gyűrűben legalább egy heteroatomot tartalmaz. A heterociklusos csoport minden heteroatomot tartalmazó gyűrűje 1, 2 vagy 3 heteroatomot, éspedig nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmazhat, amelyek közül a nitrogénés kénatom adott esetben oxidált, a nitrogénatom pedig adott esetben kvaternizált lehet. A heterogyűrű bármely heteroatomján vagy szénatomján keresztül kapcsolódhat.
Monociklusos heterogyűrűs csoportok például a pirrolidinil-, pirrolil-, indolil-, pirazolil-, oxetanil-, pirazolinil-, imidazolil-, imidazolinil-, imidazolidinil-, oxazolil-, oxazolidiní1-, izoxazolinil-, izoxazolil-, tiazolil-, tiadiazolil-, tiazolidinil-, izotiazolil-, izotiazolidinil-, furil-, tetrahidrofuril-, tienil-, oxadiazolil-, piperidil-, piperazinil-, 2-oxo-piperazínil-, 2-oxo-piperidinil·-, 2-oxo-pirrolidinil-, 2-oxazepinil-, azepinil-, 4-piperidonil-, piridil-, Ν-οχο-piridil-, pirazinil-, pirimidinil·-, piridazinil-, tetrahidropiranil-, tetrahidrotiopiranil-, tetrahidrotiopiranil-szulfon-, morfolinil-, tiomorfolínil-, tiomorfolinil-szulfoxid-, tiomorfolinil- szulfon-, 1,3-dioxolán-, tetrahidro-1,1-dioxo-tienil-, dioxanil-, izotiazolidinil-, tietanil-, tiiranil-, triazinil-, triazolil- és hasonló csoportok.
Biciklusos heterogyűrűs csoportok például a benzotiazolil-, benzoxazolil-, benzotienil-, kinuklidinil-, kinolinil-, kinoli77.296/BE nil-N-oxid-, tetrahidroizokinolinil-, izokinolinil-, benzimidazolil-, benzopiranil-, indolizinil-, benzofuril-, kromonil-, kumarinil-, cinnolinil-, kinoxalinil-, indazolil-, pirrolopiridil-, furopiridinil- (például furo[2,3-c]piridinil-, furo[3,l-b]piridinil- vagy furo[2,3-b]piridinil), dihidroizoindolil-, dihidrokinazolinil- (például 3,4-dihidro-4-oxo-kinazolinil-), benzizotiazolil-, benzizoxazolil-, benzodiazinil-, benzofurazanil-, benzo-tiopiranil-, benzotriazolil-, benzpirazolil-, dihidrobenzofuril-, dihidrobenzotienil-, dihidrobenzo-tiopiranil, dihidrobenzo-tiopiranil-szulfon-, dihidrobenzopiranil-, indolinil-, izokromanil-, izoindolinil-, naftiridinil-, ftalazinil-, piperonil-, purinil-, piridopiridil-, kinazolinil-, tetrahidrokinolinil-, tienofuril-, tienopiridil-, tienotienilés hasonló csoportok.
A „gyűrűrendszer vagy „heterociklusos csoport szubsztituense lehet egy vagy több, az alkil- vagy arilcsoportok szubsztituenseiként fent leirt csoport, vagy kisebb heterogyűrűk, például epoxidok, aziridinek és hasonlók.
Az „alkanoilcsoport -C(0)-alkil-csoportot, a „szubsztituált alkanoilcsoport -C(0)-(szubsztituált alkil)-csoportot jelent.
A „heteroatomok lehetnek oxigén-, kén- vagy nitrogénatomok.
Az (I) általános képletű vegyületek sokféle szerves és szervetlen savval képezhetnek sókat. Ilyenek például a sósavval, hidrogén-bromiddal, metánszulfonsavval, hidroxi-etánszulfonsavval, kénsavval, ecetsavval, trifluor-ecetsavval, maleinsavval, benzolszulfonsavval, toluolszulfonsavval képzett sók, és sok egyéb olyan só, melyet a gyógyszergyártásban jártas szakemberek 77.296/BE jól ismernek. Ezeket a sókat úgy állítjuk elő, hogy egy (I) általános képletű vegyületet ekvivalens mennyiségű savval reagáltatunk olyan közegben, amelyből a só kicsapódik, vagy vizes közegben, és utána bepároljuk.
A találmány szerinti vegyületek zwitterionokat („belső sók) is képezhetnek, és ezek is a találmány oltalmi körébe tartoznak. Ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartoznak az (I)-(IV) általános képletű vegyületek szolvátjai és hidrátjai.
A találmány szerinti vegyületek előfordulhatnak többféle optikai, geometriai és sztereoizomer formájában. Bár a vegyületeket itt csak egyféle optikai elrendezésben tüntettük fel, a találmány oltalmi köre minden izomerre és azok keverékeire is kitérj ed.
A találmány szerinti vegyületek mikrotubulus-stabilizáló szerek, ezért alkalmasak különféle rákok és kóros szövetképződéssel járó zavarok kezelésére, mint például — de nem kizárólag — a következők:
— karcinóma, így például hólyag-, emlő-, vastagbél, vese-, máj-, tüdő-, petefészek-, hasnyálmirigy-, gyomor-, méhnyak-, pajzsmirigy- és bőrkarcinóma, beleértve a pikkelysejtes karcinómát;
— limfoid eredetű haematopoeticus (vérkézőszervi) tumorok, például leukémia, akut limfocitás leukémia, akut limfoblasztos leukémia, B-sejt lymphoma, T-sejt lymphoma, Hodgkins lymphoma, non-Hodgkins lymphoma, szőrsejt-lymphoma és Burketts lymphoma;
- csontvelő eredetű haematopoeticus tumorok, például akut és krónikus mielogén leukémiák és promielocitás leukémia;
77.296/BE
- egyéb tumorok, például melanoma, seminoma (csírahámdaganat), tetratocarcinoma, neuroblastoma és glioma;
- a központi és perifériás (környéki) idegrendszer tumorai, például astrocytoma, neuroblastoma, glioma, és Schwann-daganatok (velőshüvely-daganatok) ;
- mesenchymalis (magzati kötőszöveti) eredetű tumorok, például fibrosarcoma (rostos szarkóma), rhabdomyoscaroma és csontszarkóma valamint
- egyéb tumorok, például melanoma, xenoderma pigmentosum, keratoactanthoma, seminoma, tüszős pajzsmirigyrák és teratocarcinoma.
A fenti indikációk megadása mellett nem lehet bizonyosan meghatározni, hogy az megnevezett vagy egyéb tumor-típusok közül melyek mutathatnak rezisztenciát az onkológiai kezeléssel szemben. Az „onkológiai kezelés daganatos rákok citotoxikus hatású kemoterápiás ágensekkel végzett kezelését jelenti. Ilyen kemoterápiás ágensek például a taxán-családba tartozó rákellenes szerek. Ismert például, hogy sok olyan paciensben, aki kezdetben reagál a taxánvegyületekkel végzett onkológiai kezelésre, bizonyos idő elteltével rezisztencia alakul ki, és hogy a taxánkezelésre — éppúgy mint gyakorlatilag bármely rákellenes szerrel végzett kezelésre — nem minden rák reagál. Továbbá bizonyos betegségek — például a colorectalis (vastagbél—végbél) rákok vagy a melanoma — eleve rezisztensek a taxán-kezelésre.
A találmány szerinti epotilonszármazékok igen erős hatású citotoxikus szerek, melyek a nano-koncentrációk alsó tartományaiban is képesek elpusztítani a ráksejteket, és a tubulin polime
77.296/BE rizációjának indukálásában körülbelül kétszer olyan hatásosak, mint a paclitaxel. Még fontosabb, hogy a találmány szerinti vegyületek in vitro és in vivo egyaránt megőrzik rákellenes hatásukat olyan humán rákokkal szemben, melyek természettől fogva érzéketlenek a paclitaxelre vagy rezisztenssé váltak rá.
Nem korlátozó példák az olyan tumorokra, melyekkel szemben a találmány szerinti epotilonszármazékok jelentős tumorellenes hatást mutattak:
[1] Paclitaxelre rezisztensek: HCT116/VM46 colorectalis rák (multidrog-rezisztens, MDR), Pat-21 emlő- és Pat-7 petefészekkarcinóma (klinikai izolátumok, a rezisztencia mechanizmusa nem teljesen ismert), A2780Tax petefészek-karcinóma (tubulin mutáció) ;
[2] Paclitaxelre érzéketlenek: Pat-26 humán hasnyálmirigykarcinóma (klinikai izolátum) és M5076 egér fibrosarcoma; és
[3] Paclitaxelre érzékenyek: A2780 petefészek-karcinóma és LS147T és HCT humán vastagbél-karcinóma.
Ezen túlmenően az (I) általános képletű vegyületek orálisan hatásosnak mutatkoztak immunkompromittált egerekben vagy patkányokban kifejlesztett preklinikális humán tumor xenograftokkal szemben. Az, hogy a találmány szerinti vegyületek orálisan hatásosak, lényeges előnyt jelent.
Tehát a találmány tárgya egy eljárás arra rászoruló paciensekben, előnyösen emlősökben, még előnyösebben emberekben az onkológiai hatóanyagok taxán-családjával végzett terápiával szemben rezisztenciát tanúsító tumorok kezelésére, amely abból áll, hogy a paciensnek egy (I) általános képletű epotilonszármazékból 77.296/BE az ilyen kezelés szempontjából hatásos mennyiséget adunk be. A találmány szerinti epotilonszármazékokkal együtt más, például az alábbiakban megadott terápiás hatóanyagokat is alkalmazhatunk a saját szokásos dózisukban. Ezeket beadhatjuk a találmány szerinti epotilonszármazékok beadása előtt, azzal egyidejűleg, vagy utána.
Az átlagosan művelt szakember meg tudja határozni az (I) általános képletü epotilonszármazékok hatásos mennyiségét; emberek számára a napi dózis például körülbelül 0,05 és körülbelül 200 mg/kg közé eshet. Ezt általában napi egyszeri dózisban adjuk be, de beadhatjuk osztott dózisokban is, minthogy a találmány szerinti vegyületeknek megvan az az előnyük, hogy orálisan beadva is hatásosak. A vegyületek beadhatók frekventált adagolással, például két naponként öt dózisban, vagy megszakításokkal, például négy naponként három dózisban vagy nyolc naponként három dózisban. Az egyes pacienseknél alkalmazandó speciális dózisszint és a beadás gyakorisága sokféle tényezőtől függ, mint például a paciens életkora, testtömege, általános egészségi állapota, neme és étrendje, a beadás módja (ha nem orális), az adott állapot súlyossága és hasonlók.
Az (I) általános képletü vegyületeket a rákterápiához hatásos mennyiséget és egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények alakjában adjuk be. Az ilyen készítmények tartalmazhatnak más, az alábbiakban leírt hatóanyagokat is, és formulálhatók például hagyományos szilárd vagy folyékony vivő- vagy hígítóanyagok, továbbá a kívánt beadási módnak megfelelő farmakológiai adalékanyagok (például segédanyagok, kötőanyagok, tartósítószerek, stabilizátorok, ízanyagok és ha77.296/BE sonlók) alkalmazásával, például a gyógyszergyártásban ismert és/vagy az elfogadott gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelő módszerekkel.
Az (I) általános képletű vegyületek beadhatók bármilyen alkalmas módon — például orálisan, például tabletták, kapszulák, granulátumok vagy porok alakjában; szublingválisan (nyelv alá) ; bukkálisan; parenterálisan, például szubkután, intravénás, intramuszkuláris vagy intrasternális (szegycsontba) injekció vagy infúzió (például steril, injektálható vizes vagy nem-vizes oldatok vagy szuszpenziók) alakjában; nazálisán, például inhalációs spray-vel; helyileg, például krém vagy kenőcs alakjában; vagy rektálisan, például végbélkúpok alakjában — nem-toxikus, gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokat vagy hígítószereket tartalmazó egységdózisformákban. A találmány szerinti vegyületek beadhatók például valamilyen alkalmas azonnali vagy késleltetett hatóanyagleadású formában. Az azonnali vagy késleltetett hatóanyagleadás elérhető a találmány szerinti vegyületet tartalmazó, alkalmas összetételű gyógyszerkészítményekkel, vagy — különösen a késleltetett hatóanyagleadás esetén — olyan eszközök alkalmazásával, mint például a szubkután implantok vagy ozmotikus pumpák. A találmány szerinti vegyületek liposzómák alakjában is beadhatók.
A találmány szerinti epotilonszármazékok beadására alkalmas dózisformák például — de nem kizárólag — az orálisan hatásos készítmények, például egységdózisonként körülbelül 5 - körülbelül 500 mg (I) általános képletű vegyületet tartalmazó tabletták, kapszulák, oldatok vagy szuszpenziók, vagy valamilyen helyileg alkalmazható forma (körülbelül 0,01 - körülbelül 5 tömeg% (I)
77.296/BE :·ί· :·ϊ· .u.
vagy képletű vegyület, naponta 1-5 kezelés). A hatóanyagokat hagyományos módon összekeverhetjük egy fiziológiailag elfogadható hordozóanyaggal· vagy hígítószerrel, vehiculummal, kötőanyaggal, stabilizátorral, ízanyaggal és hasonló adalékanyagokkal vagy egy helyi alkalmazáshoz megfelelő hordozóanyaggal. Az (I) általános képletű vegyületekből készíthetünk például steril oldatokat vagy szuszpenziókat is parenterális beadás céljára. Az (I) általános képletű vegyületekből egy egységdózisformában körülbelül 0,1 és 500 mg közötti mennyiséget a gyógyszerészeti gyakorlatban szokásosan alkalmazott módszerekkel összekeverhetünk egy fiziológiailag elfogadható hordozóanyaggal vagy hígítószerrel, vehiculummal, kötőanyaggal, stabilizátorral, ízanyaggal és hasonló adalékanyagokkal. Ezekben a készítményekben a hatóanyag mennyiségét előnyösen úgy választjuk meg, hogy a megadott tartományba eső alkalmas dózist kapjuk.
Orális beadásra szolgáló készítmények például a szuszpenziók — amelyek tartalmazhatnak például mikrokristályos cellulózt a térfogat növelésére, alginsavat vagy nátrium-alginátot szuszpendálószerként, metil-cellulózt a viszkozitás növelésére, továbbá a szakmában ismert édesítőszereket vagy ízanyagokat — és az azonnali hatóanyagleadású tabletták, amelyek tartalmazhatnak például mikrokristályos cellulózt, dikalcium-foszfátot, keményítőt, magnézium-sztearátot és/vagy laktózt és/vagy a szakmában ismert egyéb vehiculumot, kötő- és töltőanyagokat, lazító (a tabletta szétesését elősegítő) anyagokat, hígító- és sikosítószereket. Alkalmazhatunk például préselt vagy fagyasztva szárított tablettákat, továbbá olyan készítményeket, amelyek a talál77.296/BE « « * * « · · •τ ·τ ·..
mány szerinti vegyületeket gyorsan oldódó hígítószerekkel, például mannittal, laktózzal, szacharózzal és/vagy ciklodextrinekkel formuláivá tartalmazzák. Az ilyen készítmények tartalmazhatnak továbbá nagy molekulatömegű adalékanyagokat, például cellulózokat (Avicel) vagy polietilénglikolokat (PEG); a nyálkahártyához való tapadást elősegítő adalékokat, például (hidroxi-propil)-metil-cellulózt (HPMC), nátrium-(karboxi-metil)-cellulózt (SCMC), maleinsavanhidrid kopolimert (például Gantrez) ; valamint a hatóanyagleadást szabályozó ágenseket, például poliakrilsav kopolimert (mint például Carbopol 934). A gyártás és felhasználás megkönnyítésére sikosítószereket, csúsztatószereket, ízanyagokat, színezékeket és stabilizátorokat is alkalmazhatunk a készítményben .
A nazális aeroszolok vagy inhalációs készítmények lehetnek például sóoldattal készített oldatok, amelyek tartalmazhatnak például benzil-alkoholt vagy más alkalmas tartósítószereket, a felszívódást elősegítő szereket a biológiai hasznosíthatóság növelésre és/vagy egyéb, a szakmában ismert szolubilizáló- vagy diszpergálószereket.
Parenterálisan beadható készítmények például az injektálható oldatok és szuszpenziók, amelyek például alkalmas, nem-toxikus, parenterális beadáshoz elfogadható hígító- vagy oldószereket — mint például Cremophor® (polioxi-etilezett ricinusolaj felületaktív anyag), mannit, 1,3-butándiol, víz, Ringer-oldat, izotóniás nátrium-klorid—oldat — vagy más alkalmas diszpergáló- vagy nedvesítő- és szuszpendálószereket, például szintetikus monovagy diglicerideket és zsírsavakat, például olaj savat tartalmaz77.296/BE :i ι·: C hatnak. Rektális beadásra alkalmas készítmények például a végbélkúpok, amelyek tartalmazhatnak például egy alkalmas, nem irritáló vehiculumot, például kakaóvajat, szintetikus glicerid-észtereket, vagy polietilénglikolokat, amelyek szobahőmérsékleten szilárdak, de a végbélüregben elfolyósodva és/vagy felolvadva leadják a hatóanyagot.
A találmány szerinti készítményeket beadhatjuk önmagukban vagy más kemoterápiás ágensekkel vagy rákellenes és citotoxikus szerekkel és/vagy a rák vagy egyéb proliferációs betegségek kezelésére alkalmas módszerekkel kombinálva. Különösen előnyösen alkalmazható rákellenes és citotoxikus gyógyszerkombinációk azok, melyekben második komponensként választott hatóanyag más módon vagy a sejtciklus másik fázisában hat, mint a találmány szerinti (I) általános képletü vegyületek, például ez a második komponens az S fázisban hat, míg a találmány szerinti (I) általános képletü vegyületek a G2-M fázisban fejtik ki hatásukat. A rákellenes és citotoxikus ágensek típusai például — de nem kizárólag — a következők: alkilezőszerek, például nitrogénmustárok, alkil-szulfonátok, nitrozokarbamidok, etilén-iminek és triazének; antimetabolitok, például folát antagonisták, purin-analógok és pirimidin-analógok; antibiotikumok, például antraciklinek, bleomycinek, mitomycin, dactinomycin és plicamycin; enzimek, például L-aszparagináz; farnezil-protein transzferáz inhibitorok; hormonális szerek, például glükokortikoidok, ösztrogének/antiösztrogének, androgének/antiandrogének, progesztinek és luteinizáló hormont felszabadító hormon antagonisták, octreotid-acetát; mikrotubulus-roncsoló ágensek, például ecteinascidinek
77.296/BE • · « β ·.·»·»
Η·..:.
vagy analógjaik és származékaik; és az A-F epotilonok vagy analógjaik és származékaik; növényi eredetű termékek, például vinka-alkaloidák, epipodophyllotoxinok és topoizomeráz inhibitorok; prenyl-protein-transzferáz inhibitorok; és vegyes ágensek, például hidroxi-karbamid, procarbazin, mitotan, hexametil-melamin, platina-koordinációs komplexek, például cisplatin és carboplatin; valamint más, rákellenes és citotoxikus szerként használatos ágensek, például biológiai választ módosító szerek és növekedési faktorok; immunmodulátorok és monoklonális antitestek. A találmány szerinti vegyületek sugárkezelésekkel együtt is alkalmazhatók .
A találmány szerinti kombinációk más, a fent felsorolt állapotok kezelésében való felhasználhatóság alapján választott terápiás szerekkel együtt formulázhatók vagy együttesen beadhatók, így például a találmány szerinti vegyületek a hányinger, túlérzékenység és gyomorirritáció megelőzésére alkalmas szerekkel, például émelygésgátlókkal valamint Hí és H2 antihisztaminokkal együtt formulázhatók.
Ha a fenti terápiás ágenseket a találmány szerinti vegyületekkel kombináltan használjuk, akkor ezeket a Physicians' Desk Reference (PDR, orvosi kézikönyv) által ajánlott vagy az átlagosan művelt szakember által másként meghatározott mennyiségben lehet alkalmazni.
Az alábbi példa a találmány részletesebb ismertetésére szolgál, annak oltalmi körét nem korlátozza.
77.296/BE • · · « ♦ · · • > ♦ · · · · •T .X.. .1.
Példa {IS-[ÍR*,3R* (E) ,7R*, IOS*, HR*,12R*,16S*]}-7,11-Dihxdroxx-8,8,10,12, 16-pentametxl-3-[l-metxl-2-(2-amino-metil-4-tiazolil)-vinil]-4,17-dxoxa-bxcxklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dxon (BMS-310705)
A találmány szerinti vegyületet rágcsálóknak etanol és víz 1:9 arányú elegyében vagy Cremophor®, etanol és víz 1:1:8 arányú elegyében adtuk be. Parenterális beadáshoz a végső hígítást vízzel a beadás előtt 1 órával végeztük el. Orális beadáshoz a végső hígítást 0,25M (pH = 8,0) nátrium-foszfát pufferrel készítettük. A paclitaxelt etanol és Cremophor® 50/50 arányú elegyében oldottuk, és 4°C-on tároltuk. A végső hígítást a nem kívánt kicsapódás megelőzésére közvetlenül az injekció beadása előtt készítettük el.
Tumor-sejtvonalak: A HCT 116 humán karcinóma és HCT116/V/M46 sejteket McCoy'-közegben és 10 %, hővel inaktivált magzati borjúszérumban tartottuk. Az A2780 humán petefészek-karcinóma sejteket és az A2780Tax sejteket IMEM közegben és 10 %, hővel inaktivált magzati borjúszérumban tartottuk. Ez a paclitaxel-rezísztens sejtvonal nem mutat túlzott mértékű P-glikoprotein-expressziót, viszont pontmutációkat tartalmaz a β-tubulin 2 M40 izotípusában. Az ilyen rezisztens sejtekből kinyert tubulin a paclitaxel polimerizáló hatásának ellenáll, ebben látják az ezen hatóanyaggal szembeni rezisztencia okát, ugyanakkor a mikrotubulust depolimerizáló ágensekre, például a vinblastinra érzékeny. Minden egyéb sejtvonalat 10 %, hővel inaktivált magzati borjúszérumot tartalmazó RPM11640 közegben tartottunk.
77.296/BE * » <·.«·* φ.*
Citotoxicitási vizsgálat: a tumorsejtek in vivo citotoxicitását egy tetrazólium-alapú kolorimetriás méréssel határozzuk meg 492 nm-nél. A sejteket 24 órával a hatóanyag hozzáadása előtt oltottuk be. A reagenseket a vizsgált vegyületek higitási sorozatával végzett 72 órás inkubálás után adtuk hozzá. A méréseket további 3 órás inkubálás után végeztük el. Az eredményeket a közepes citotoxikus koncentráció (IC50 értékek) alakjában adtuk meg.
Klonogén sejtkolónia-képzési vizsgálat: egy in vitro kolóniaképzési vizsgálattal mértük a vizsgált vegyületeknek és a paclitaxelnek a klonogén tumorsejtek (a végtelen osztódásra képes kolóniaképző sejtek) elpusztításához szükséges potenciáját. A vizsgálattal meghatároztuk a klonogén ráksejtek 90 %-ának elpusztításához szükséges koncentrációt (IC90) .
Tubulin polimerizációs vizsgálat: a vizsgált vegyületeknek és a paclitaxelnek a borjúagyvelőből izolált tubulin polimerizálásához szükséges potenciáját az irodalomban közölt eljárásokkal határoztuk meg. A hatásos koncentráció (ECo,oi) az az interpolált koncentráció, amely az optikai sűrűség (OD) görbéjén 0,01 OD/perc kezdeti meredekséget hoz létre, és az
ECo,oi = koncentráció/meredekség egyenletből számítható. Az ECo,oi értékeket 3 különböző koncentrációval kapott eredmények átlagértékével és szórásával (az eltérések négyzetes közepe) adjuk meg.
In vivo antitumor vizsgálat: Az alábbi humán tumorokat alkalmaztuk: petefészek A2780, petefészek A2780Tax, Pat-7 (egy olyan paciens petefészektumor-biopsziájából, aki a paclitaxelre rezisztenssé vált); és Pat-26 hasnyálmirigy-karcinóma (májáttéti
77.296/BE • * fl · . -» * 4 » :,L :-b .·./ X : ,* biopsziából). A humán tumor xenograftokat Balb/c nu/nu csupasz egerekben tartottuk fenn. A tumorok szaporítására a donor egérből kinyert tumorfragmentumokat a megfelelő egértörzsbe vittük be szubkután transzplantátumok alakjában. A hatásvizsgálathoz minden tumort szubkután implantáltunk. Az értékelhető válaszhoz szükséges számú (6-8) állatot a kísérlet kezdetén begyűjtöttük, és egy 13-as méretű punkciós kanüllel mindegyikbe bevittünk egy körülbelül 50 mg-os szubkután tumorfragmentum implantátumot. A korai tumorok kezeléséhez az állatokat ismét begyűjtöttük, majd különböző kezelési és kontroli-csoportokba osztottuk őket. Az előrehaladott betegséget mutató állatok kezeléséhez a tumorokat egy meghatározott (sablon)méretig nőni hagytuk (a mérethatáron kívül eső tumorokat kizártuk) , és az állatokat a különböző kezelési és kontroli-csoportokba egyenletesen elosztottuk. Minden állat kezelése az egyedi testtömegén alapult. A vizsgált állatokat minden nap ellenőriztük a kezeléssel kapcsolatos toxicitás illetve mortalitás szempontjából. Mindegyik csoportban lemértük az állatokat a vizsgálat megkezdése előtt (Wtl), majd az utolsó kezelési dózis beadása után (Wt2). A tömegeltérés (Wt2-Wtl) a kezeléssel kapcsolatos toxicitás mértékét mutatja.
A tumor válaszának meghatározására a tumorokat hetenként kétszer tolómércével megmértük, míg el nem érték az előre meghatározott, 0,5 és 1,0 g közötti „cél-méretet. A tumorok tömegét a tumortömeg = (hosszúság x szélesség2)/2 egyenlettel számítottuk.
A tolerált dózis maximuma (maximum tolerated dose, MTD) az a szint, amely közvetlenül a rendkívüli toxicitást (vagyis egynél 77.296/BE
több halált) okozó szint fölött van. Az MTD sok esetben azonos volt az optimális dózissal (OD) . Az aktivitást az optimális dózissal adjuk meg. Azon egereket, melyek a tumor célméretének elérése előtt elpusztultak, úgy tekintettük, hogy halálukat a toxicitás okozta. Egyetlen olyan kontroli-állat sem pusztult el, mely a célméretnél kisebb tumort hordozott. Azon csoportokban, melyekben a hatóanyag toxicitása egynél több halált okozott, a kezelést rendkívül toxikusnak tekintettük, ezeknek adatait kizártuk a vegyületek tumorellenes hatásosságának értékeléséből.
A tumorválasz végpontját a tumornövekedés késleltetésével (T-C érték) fejeztük ki, ez azon két időpont közötti eltérés (napokban), amikor a kezelt tumor (T) illetve a kontrollcsoport (C) eléri az előre meghatározott célméretet. A tumort akkor tekintjük „gyógyultnak, ha a vizsgálat végén nincs semmiféle kimutatható betegség; a vizsgálat befejezése és a gyógyszeres kezelés vége közötti időszak mindig meghaladta a tumor térfogatának megkétszereződéséhez szükséges időt. Mind a vizsgált, mind pedig a kontrollcsoportok általában 8 egérből álltak. A válaszadatok statisztikai elemzéséhez a Gehan generalizált Wilcoxon tesztjét alkalmaztuk.
Ráksejtekkel szembeni citotoxicitás in vitro: amint az 1. ábrán látható, az eredmények szerint a vizsgált vegyületek sokféle sejtvonallal szemben széles spektrumú in vitro aktivitást mutatnak. A 8 vizsgált sejtvonal közül hétnek az IC50 értékei 0,9 nM és 3,5 nM közé esnek. Az erősen multidrog-rezisztens (MDR) HCT/VM46 vastagbélrák sejtvonalak IC50 értéke 11,9. Ezekben a sejtekben a vizsgált hatóanyag lényegében legyőzte a multi
77.296/BE drog-rezisztenciát. Ez látható, ha azt tekintjük, hogy a sejtszaporodás 50 %-os gátlásához szükséges paclitaxel-koncentráció a rezisztens sejtvonalban 155-szörös az érzékeny HCT 116 sejtvonalhoz viszonyítva, míg ez a koncentráció-arány (R/S vagy rezisztencia-arány) a vizsgált vegyületnél csak 12,8.
A citotoxicitás mechanizmusa - tubulin-polimerizáció: Az epotilonszármazékok citotoxikus hatását éppúgy, mint a taxánokét a mikrotubulusok stabilizálásával hozták összefüggésbe, ami mitózisos leállást eredményez a G2/M tranzíciónál. E tekintetben a vizsgált vegyületek körülbelül 2,5-szer olyan hatásosak voltak, mint a paclitaxel. Az alábbi 1. táblázaton négy epotilonvegyület tubulin-polimerizációs hatásfoka látható.
1. táblázat
Négy epotilonvegyület tubulin-polimerizációs hatásossága a paclitaxelhez viszonyítva
Vegyület polimerizációs hatásfok, ECq,oi (μΜ) a vegyület/a paclitaxel polimerizációs hatásfoka
BMS-310705 7,4 1, 7
BMS-247550 3,5 0, 4
BMS-212188 (Epotilon A) 2,0 0, 4
BMS-205535 (Epotilon B) 1,8 0,3
Az 1. táblázatban szereplő vegyületek képletei az 5. ábrán láthatók.
Twnorellenes aktivitás parenterális beadás esetén: a vizsgált vegyületet egy 5 humán tumor xenograftból álló panelben ér
77.296/BE tékeltük, melyeket ismert és jól körvonalazott paclitaxel-rezisztenciájuk alapján válogattunk össze. A 2. táblázaton is látható tumor-modellek a következők voltak: paclitaxelre klinikailag rezisztens Pat-7 petefészek-karcinóma; A2780Tax petefészekkarcinóma xenograft (mutált tubulin); HCT116/VM46 humán vastagbél-karcinóma xenograft — multidrog-rezisztens (MDR); paclitaxelra klinikailag rezisztens Pat-21 emlőkarcinóma modell; és Pat-26 humán hasnyálmirigy karcinóma modell. A találmány szerinti vizsgált vegyület megtartotta daganatellenes hatását, és sokkal aktívabb volt a paclitaxelnél. Ezek az eredmények a 2. és 3. ábrán valamint a 3. táblázaton láthatók.
2. táblázat:: Tumo rmodéi lek jellemzői
tumor szövettan paclitaxelérzékenység rezisztencia mechani zmusa
Pat-7 petefészek rezisztens1 MDR, MRP2
A2780Tax petefészek rezisztens tubulinmutáció
HCT116/VM46 vastagbél rezisztens MDR
Pat-21 emlő rezisztens1 ismeretlen
Pat-26 hasnyálmirigy nehezen kezelhető ismeretlen
1 Taxollal szemben klinikai rezisztencia 2 MRP = multidrog-rezisztenciával kapcsolatos fehérje
77.296/BE
3. táblázat: BMS-310705 és paclitaxel preklinikai aktivitása paclitaxelrezisztens tumorokkal szemben
tumor kíséri. száma BMS-310705 BMS- 247550 LCK2 paclitaxel3 LCK2
beadási mód, gyak. OD1 (mg/kg) LCK2
humán tumorok csupasz egérben Pat-7 14 iv, 8 2,4 1,8 0,8
A2780Tax 13 q4dx34 iv,q4dx3 10 3,6 3,5 0,8
HCTVM46 40 iv, q4dx3 7,5 1,5 1,3 0,55
Pat-21 717 iv,q4dx3; 9 >4,1 3,9 0,3
Pat-26 968 37, 66 iv,q4dx3 10 1,2 (1,2) 0,4
1 OD = optimális dózis vagy maximális tolerált dózis (MTD).
2 LCK = elpusztult sejtek összes számának logaritmusa az MTDnél, vagy ha a vegyület inaktív, még nagyobb vizsgált koncentrációban.
3 A paclitaxelre vonatkozó eredményeket egy külön vizsgálatban mértük 4 4 naponként, 3x
Végeztünk egy formulálási kísérletet az alkalmazott hordozóanyag hatásának vizsgálatára. Minthogy a vizsgált vegyület stabil és erősen vízoldható, egy egyszerű oldat hatását hasonlítottuk össze Cremphor®/etanol/ví z-eleggyel készített, azonos koncentrációjú oldatéval. Semmiféle eltérést nem tapasztaltunk.
Tvanorellenes hatás orális beadás esetén: minthogy a vizsgált vegyület semleges pH-η stabilabb, mint alacsonyabb pH-η, orális
77.296/BE (PO) beadásnál végzett értékeléséhez pufferolt közeget alkalmaztunk (0.25M kálium-foszfát, pH = 8,0). Amint a 4. ábrán látható, a négy naponként háromszori beadás alkalmazásával a vizsgált vegyület orálisan igen aktívnak bizonyult a Pat-7 humán petefészek-karcinóma modellben. Az alábbi 4. táblázaton látható, a vizsgált vegyület orálisan beadva a saját MTD értékénél 2,4 LCKt eredményezett. Paclitaxellel nem tudtunk összehasonlító vizsgálatot végezni, mert az orálisan beadva tipikusan inaktív.
4. táblázat
Orális BMS-310705 és iv. BMS-247550 tumorellenes hatása
BMS-310705 (PO) BMS-247550
tumor kíséri. száma beadási mód, gyak. OD1 (mg/kg) LCKZ (kezelés/összes ) LCK2
Pat-7 18 PO, q4dx34 90 2,4 1,9
1 OD = optimális dózis vagy maximális tolerált dózis (MTD).
2 LCK = elpusztult sejtek összes számának logaritmusa
A fenti in vitro kísérleti tényekből látható, hogy a vizsgált vegyületek megtartják daganatellenes hatásukat olyan ráksejtekben is, melyek a multidrug-rezisztens P-glikoprotein túltermelése vagy tubulin-mutáció folytán paclitaxellel szemben rezisztensekké váltak. Az in vivo kísérletekben a vizsgált vegyület mind az öt, ezen vizsgálatban szereplő, paclitaxelre rezisztens tumorban egyértelmű tumorellenes hatást fejtett ki.
A vizsgált vegyület további előnye az eredeti taxánokkal szemben, hogy orálisan is hatásos; orálisan beadva az intravénás beadással egyenértékű hatást fejt ki.
77.296/BE

Claims (18)

  1. Szabadalmi igénypontok
    epotiIonszármazékok általános képletű — amely képletben
    P-Q egy szén-szén kettős kötés vagy egy epoxid;
    jelentése általános
    képletű csoport;
    jelentése hidrogénatom, alkil- vagy szubsztituált alkilcsoport;
    jelentése
    G5
    G8-G7
    G9
    G1 g2 gi'
    G6
    G6 vagy
    G11
    általános képletű csoport;
    jelentése általános képletű csoport;
    G1 jelentése
    O
    G11 hidrogén- vagy halogénatom, ciano-, alkil- vagy szubsztituált alkilcsoport;
    77,296/BE
    G2 jelentése hidrogénatom, alkil- vagy szubsztituált alkilcsoport;
    G3 jelentése oxigénatom, kénatom vagy -NZ1 általános képletű csoport;
    G4 jelentése hidrogénatom, alkil-, szubsztituált alkilcsoport, -OZ2, -NZ2,Z3, Z2C=O, Z4SO2 általános képletű csoport, vagy adott esetben szubsztituált glikozilcsoport;
    G5 jelentése halogénatom, -N3, -NCS, -SH, -CN, -NC, -N(Z1)3 általános képletű vagy heteroarilcsoport;
    G6 jelentése hidrogénatom, alkil-, szubsztituált alkil-, trifluor-metil-, -OZ5, -SZ5 vagy -NZ5Z6 általános képletű csoport;
    G7 jelentése -CZ7 általános képletű csoport vagy nitrogénatom;
    G8 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, alkil-, szubsztituált alkil-, -OZ10, -SZ10 vagy -ΝΖ10Ζ41 általános képletű csoport;
    G9 jelentése oxigénatom, kénatom, -NH-NH- vagy -N=N- képletű csoport;
    G10 jelentése nitrogénatom vagy -CZ12 általános képletű csoport;
    G11 jelentése amino-, szubsztituált amino-, alkil-, szubsztituált alkil-, aril- vagy szubsztituált arilcsoport;
    Z1, Z6, Z9 és Z11 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, szubsztituált alkil-, acil- vagy szubsztituált acilcsoport ;
    Z2 jelentése hidrogénatom, alkil-, szubsztituált alkil-, aril-, szubsztituált arilcsoport vagy heterociklusos csoport;
    Z3, Z5, Z8 és Z10 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, szubsztituált alkil-, acil-, szubsztituált acil·-,
    77.296/BE aril- vagy szubsztituált arilcsoport;
    Z4 jelentése alkil-, szubsztituált alkil-, aril-, szubsztituált aril- vagy heterociklusos csoport;
    Z7 jelentése hidrogénatom, halogénatom, alkil-, szubsztituált alkil-, aril-, szubsztituált arilcsoport, -OZ8, -SZ8 vagy -NZ8Z9 általános képletű csoport; és
    Z12 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, alkil-, szubsztituált alkil-, aril- vagy szubsztituált arilcsoport;
    i azzal a feltétellel, hogy ha R jelentese
    G4-G3
    G2<
    G1 általános képletű csoport, akkor G1, G2, G3 és G4 nem veheti fel egyidejűleg az alábbi jelentéseket:
    G1 és G2 = H, G3 = 0 és G4 = H vagy Z2C=O általános képletű csoport, amelyben Z2 jelentése alkilcsoport — vagy gyógyászatilag elfogadható sóik, bármely hidrátjuk, szolvátjuk, geometriai, optikai vagy sztereoizomerük alkalmazása egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval emlősök onkológiai terápiára rezisztens tumorainak kezelésére szolgáló szitmény előállítására.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, epotilonszármazék egy gyogyszerkéamelyben az
    77.296/BE általános képletű vegyület, amelyben
    P-Q jelentése egy szén-szén kettős kötés vagy epoxid-kötés;
    R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
    G1 jelentése hidrogénatom, alkil-, szubsztituált alkilcsoport vagy halogénatom;
    G2 jelentése hidrogénatom, alkil- vagy szubsztituált alkilcsoport;
    G3 jelentése oxigénatom, kénatom vagy -NZ1 általános képletű csoport;
    Z1 jelentése hidrogénatom, alkil-, szubsztituált alkil-, acilvagy szubsztituált acilcsoport;
    G4 jelentése hidrogénatom, alkil-, szubsztituált alkil-, -0Z2,
    -NZ2Z3, Z2C=O, Z4SC>2 általános képletű csoport vagy adott esetben szubsztituált glikozilcsoport, amelyben
    Z2 jelentése hidrogénatom, alkil-, szubsztituált alkil-, aril-, szubsztituált aril- vagy heterociklusos csoport;
    Z3 jelentése hidrogénatom, alkil-, szubsztituált alkil-, acilvagy szubsztituált acilcsoport; és
    Z4 jelentése alkil-, szubsztituált alkil-, aril-, szubsztituált aril- vagy heterociklusos csoport;
    azzal a feltétellel, hogy G1, G2, G3 és G4 nem veheti fel egyidejűleg az alábbi jelentéseket:
    G1 és G2 = hidrogénatom, G3 = oxigénatom és G4 = hidrogénatom vagy Z2C=O általános képletű csoport, amelyben Z2 jelentése alkilcsoport.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben az epotilon-származék egy
    77.296/BE
    általános képletű vegyület, amelyben
    P-Q jelentése egy szén-szén kettős kötés vagy epoxid-kötés;
    R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
    G1 jelentése hidrogénatom, alkil-, szubsztituált alkilcsoport vagy halogénatom;
    G2 jelentése hidrogénatom, alkil- vagy szubsztituált alkilcsoport; és
    G5 jelentése halogénatom, -N3, -NCS, -SH, -CN, -NC csoport vagy egy heterociklusos csoport.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben az epotilon-származék egy
    általános képletű vegyület, amelyben
    P-Q jelentése egy szén-szén kettős kötés vagy epoxid-kötés;
    R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
    G6 jelentése hidrogénatom, alkil-, szubsztituált alkil-, trifluor-metil-csoport, -OZ5, -SZ5 vagy -NZ5Z6 általános képletű csoport;
    77.296/BE
    Z5 jelentése hidrogénatom, alkil-, szubsztituált alkil-, acilvagy szubsztituált acilcsoport; és
    Z6 jelentése hidrogénatom, alkil- vagy szubsztituált alkilcsoport ;
    G7 jelentése -CZ7 általános képletű csoport vagy nitrogénatom;
    Z7 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, alkil-, szubsztituált alkil-, aril-, szubsztituált arilcsoport vagy -OZ8, -SZ8 vagy -NZ8Z9 általános képletű csoport, amelyekben
    Z8 jelentése hidrogénatom, alkil-, szubsztituált alkil-, acilvagy szubsztituált acilcsoport; és
    Z9 jelentése hidrogénatom, alkil- vagy szubsztituált alkilcsoport;
    G8 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, alkil-, szubsztituált alkilcsoport, vagy -OZ10, -SZ10 vagy -NZ10Z11 általános képletű csoport, amelyekben
    Z10 jelentése hidrogénatom, alkil-, szubsztituált alkil-, acil-, szubsztituált acil-, aril- vagy szubsztituált arilcsoport; és
    Z11 jelentése hidrogénatom, alkil-, szubsztituált alkil-, acilvagy szubsztituált acilcsoport.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben az epotilon-származék egy
    általános képletű vegyület, amelyben
    77.296/BE
    P-Q jelentése egy szén-szén kettős kötés vagy epoxid-kötés;
    R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
    G6 jelentése hidrogénatom, alkil-, szubsztituált alkil-, trifluor-metil-csoport, -OZ5, -SZ5 vagy -NZ5Z6 általános képletű csoport, amelyekben
    Z5 jelentése hidrogénatom, alkil-, szubsztituált alkil-, acilvagy szubsztituált acilcsoport; és
    Z6 jelentése hidrogénatom, alkil- vagy szubsztituált alkilcsoport; és
    G9 jelentése oxigénatom, kénatom vagy -N=N- csoport.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben az epotilon-származék egy
    általános képletű vegyület, amelyben
    P-Q jelentése egy szén-szén kettős kötés vagy epoxid-kötés;
    R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
    G10 jelentése nitrogénatom vagy egy CZ12 általános képletű csoport, amelyben
    Z12 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, alkil-, szubsztituált alkil-, aril- vagy szubsztituált arilcsoport.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben az epotilon-származék egy
    77.296/BE
    általános képletü vegyület, amelyben
    P-Q jelentése egy szén-szén kettős kötés vagy epoxid-kötés;
    R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; és
    G11 jelentése amino-, szubsztituált amino-, alkil-, szubsztituált alkil-, aril- vagy szubsztituált arilcsoport.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben az epotilon-származék az alábbi vegyületek valamelyike:
    {IS-[1R*,3R*(E),7R*, IOS*, HR*,12R*,16S*] }-3-{2-[2-azido-metil)-4-tiazolil]-1-metil-vinil}-7, ll-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioxa-biciklo-[14.1.0]heptadekán-5,9-dion;
    {IS- [ÍR*, 3R* (E) , 7R*, 10S*, HR*, 12R*, 16S*] }-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[l-metil-2-(2-amino-metil-4-tiazolil)-vinil]-4,17-dioxa-biciklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dion;
    {IS-[ÍR*,3R*(E) , 7R*, 10S*,HR*,12R*, 16S*] }-3-[2-{2-[{ [(1,1-dimetil-etoxi)-karbonil]-aminojmetil]-4-tiazolil}-1-metil-vinil]-7,ll-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioxa-biciklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dion;
    {4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]}-16-[2-{2-[{[(1,1-dimetil-etoxi)-karbonil]-amino]metil]-4-tiazolil}-1-metil-vinil]-4,8-dihidroxi-5,5,7,9,13-pentametil-l-oxa-13(Z)-ciklohexadecén-2,6-dion;
    {4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]}-16-{2-[2-(amino-metil)-4-tiazolil]-1-metil-vinil]-4,8-dihidroxi-5,5,7,9, 13-pentametil77.296/BE :·ί· :’ί· .1.'. ,ί,
    -l-oxa-13(Ζ)-ciklohexadecén-2, 6-dion;
    {IS-[ÍR*, 3R* (E) , 7R*, IOS*, HR*, 12R*, 16S*] }-7, 11-dihidroxi-8,8,10,12-tetrametil-3-[l-metil-2-{2-[(pentanoil-oxi)-metil]-4-tiazolil}-vinil]-4,17-dioxa-biciklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dion;
    {IS-[ÍR*,3R*(E) ,7R*,10S*, HR*,12R*, 16S*] }-7,11-dihidroxi-8,8,10,12-tetrametil-3-[l-metil-2-{2-[(naftoil-oxi)-metil]-4-tiazolil}-vinil]-4,17-dioxa-biciklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dion;
    {IS- [ÍR*, 3R* (E) , 7R*, 10S*, HR*, 12R*, 16S*] }-7, ll-dihidroxi-3-{2- [2— {[ (2-metoxi-etoxi)-acetil-oxi]-metil}-l-metil-4-tiazolil]-vinil}-8,8,10,12-tetrametil-4, 17-dioxa-biciklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dion;
    {IS- [1R*,3R* (E) , 7R*, IOS*, HR*, 12R*, 16S*] }-7,11-dihidroxi-8,8,10,12-tetrametil-3-[l-metil-2-{2-[(N-propionil-amino)-metil]-4-tiazolil}-vinil]-4,17-dioxa-biciklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dion;
    {IS- [ÍR*, 3R* (E) ,7R*, 10S*, HR*, 12R*, 16S*] }-7, ll-dihidroxi-3-[2-(3-acetil-2,3-dihidro-2-metilén-4-tiazolil)-1-metil-vinil]-7,ll-dihidroxi-8,8,10,12-tetrametil-4,17-dioxa-biciklo[14.1,0]heptadekán-5,9-dion-N-oxid;
    {IS- [ÍR*, 3R* (E) , 7R*, 10S*, HR*, 12R*, 16S*] }-7,ll-dihidroxi-3-{2-[2-(metoxi-metil)-4-tiazolil]-1-metil-vinil]-8,8,10,12-tetrametil-4,17-dioxa-biciklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dion;
    {IS-[ÍR*,3R*(E),7R*, 10S*,llR*,12R*, 16S*]}-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-{l-metil-2-[2-(fenoxi-metil)-4-tiazolil]-vinil}-4,17-dioxa-biciklo[14.1,0]heptadekán-5,9-dion;
    {IS- [ÍR*, 3R* (E) ,7R*, 10S*, HR*, 12R*, 16S*] }-3- [2-{2- [ (etil-tio) -metil]-4-tiazolil}-1-metil-vinil]-7, ll-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioxa-biciklo[14.1,0]heptadekán-5, 9-dion;
    77.296/BE {1S-[1R*,3R*(E),7R*,IOS*,HR*, 12R*,16S*] }-3-{2-[2-(etoxi-metil)-4-tiazolil]-1-metil-vinil}-7,ll-dihidroxi-8,8,10,12-tetrametil-4,17-dioxa-biciklo[14.1,0]heptadekán-5,9-dión;
    {1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]}-7,11-dihidroxi-8,8,10,12-tetrametil-3-[l-metil-2-{2-[(2,3,4,6-tetraacetil-a-glükozil-oxi)-metil]-4-tiazolil}-vinil]-4,17-dioxa-biciklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dion;
    {IS- [ÍR*, 3R* (E) , 7R*, 10S*, HR*, 12R*, 16S*] }-7,11-dihidroxi-8,8,10,12-tetrametil-3-[l-metil-2-{2-[(2',3',4',6'-tetraacetil-β-glükozil-oxi)-metil]-4-tiazolil}-vinil]-4,17-dioxa-biciklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dion;
    {IS- [1R*,3R* (E) ,7R*,10S*, HR*, 12R*, 16S*] }-7, H-dihidroxi-8,8,10,12-tetrametil-3-[l-metil-2-{2-[(6'-acetil-a-glükozil-oxi)-metil]-4-tiazolil}-vinil]-4,17-dioxa-biciklo[14.1.0]heptadekán-5, 9-dion;
    {1S-[1R*,3R* (E) ,7R*,10S*, HR*, 12R*, 16S*] }-7, H-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[l-metil-2-{2-[(p-toluolszulfonil-oxi)-metil]-4-tiazolil}-vinil]-4,17-dioxa-biciklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dion;
    {1S-[1R*,3R* (E) ,7R*, 10S*, HR*, 12R*, 16S*] }-3-{ 2-[2-(bróm-metil)-4-tiazolil]-1-metil-vinil}-7,ll-dihidroxi-8,8,10,12-tetrametil-4,17-dioxa-biciklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dion;
    {IS-[1R*,3R*(E) ,7R*,10S*, 11R*, 12R*, 16S*]}-3-[2-(5-bróm-2-metil-4-tiazolil]-1-metil-vinil}-7,ll-dihidroxi-8,8,10,12-tetrametil-4,17-dioxa-biciklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dion;
    {IS- [ÍR*, 3R* (E) ,7R*, 10S*, HR*, 12R*,16S*] }-3-{ 2- [2- (ciano-metil)-4-tiazolil]-1-metil-vinil}-7,ll-dihidroxi-8,8,10,12-tetrametil-4,17-dioxa-biciklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dion;
    77.296/BE ♦ f · · W · · « ·»<«·»»· ♦ » · * * « · *«· · ·* ·« {4 S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)] }-16-{2-[2-(ciano-metil)-4-tiazolil]-1-metil-vinil}-4,8-dihidroxi-5,5,7,9, 13-pentametil-l-oxa-13(Z)-ciklohexadecén-2,6-dion;
    {IS- [ÍR*, 3R* (E) , 7R*, IOS*, HR*, 12R*, 16S*] }-7, ll-dihidroxi-3-{2-[2-(lH-imidazol-l-il-metil)-4-tiazolil]-1-metil-vinil}-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioxa-biciklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dion;
    {IS- [ÍR*, 3R* (E) , 7R*, 10S*, HR*, 12R*, 16S*] }-3- [2- (2-formil-4-tiazolil)-1-metil-vinil}-7,ll-dihidroxi-8,8,10,12-tetrametil-4,17-dioxa-biciklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dion;
    {IS- [ÍR*, 3R* (E) , 7R*, 10S*, HR*, 12R*, 16S*] }-3- [2-(2-formil-4-tiazolil)-1-metil-vinil}-7, ll-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioxa-biciklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dion;
    {IS-[ÍR*, 3R* (E) , 7R*, 10S*, HR*, 12R*, 16S*] }-3- [2- (2-vinil-4-tiazolil)-1-metil-vinil}-7 , ll-dihidroxi-8,8,10,12-tetrametil-4,17-dioxa-biciklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dion;
    {IS- [ÍR*, 3R* (E) , 7R*, 10S*, HR*, 12R*, 16S*] }-7, H-dihidroxi-3{2-[2-(metoxi-imino)-4-tiazolil]-1-metil-vinil}-8,8,10,12-tetrametil-4,17-dioxa-biciklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dion;
    {IS- [ÍR*, 3R* (E) , 7R*, 10S*, HR*, 12R*, 16S*] }-7,11-dihidroxi-8,8,10,12-tetrametil-3-{l-metil-2-[{[2-(fenil-metil)-imino]-metil}-4-tiazolil]-vinil}—4,17-dioxa-biciklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dion;
    {IS- [ÍR*, 3R* (E) , 7R*, 10S*, HR*, 12R*, 16S*] }-3- [2- (2-acetil-4-tiazolil)-1-metil-vinil}-7,ll-dihidroxi-8,8,10,12-tetrametil-4,17-dioxa-biciklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dion;
    {IS- [ÍR*, 3R* (E) , 7R*, 10S*, HR*, 12R*, 16S*] }-7, H-dihidroxi-8,8,10,12-tetrametil-3-[l-metil-2-(2-oxiranil-4-tiazolil) -vinil}-4,17-dioxa-biciklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dion;
    77.296/BE ’“?· !·ί· .u.
    {1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,HR*,12R*,16S*]]-7,ll-dihidroxi-3-{2- [2-(2-jód-vinil)-4-tiazolil]-1-metil-vinil]-8,8,10,12-tetramet i 1-4, 17-dioxa-biciklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dion;
    {1S-[1R*,3R*(E) , 7R*,10S*,HR*,12R*,16S*]]-7,ll-dihidroxi-3-[2- (2-vinil-4-tiazolil)-1-metil-vinil]-7, ll-dihidroxi-8,8,10,12-tetrametil-4,17-dioxa-biciklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dion;
    {1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,HR*,12R*,16S*]}-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-{l-metil-2-[2-(metil-amino)-metil]-4-tiazolil)-vinil}-4,17-dioxa-biciklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dion;
    IS-[ÍR*,3R*(E) , 7R*, 10S*, HR*, 12R*,16S*]}-3-[2-{2-[{ [2-(dimetil-amino)-etil]-amino}-metil]-4-tiazolil}-1-metil-vinil]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioxa-biciklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dion;
    IS-[1R*,3R*(E) , 7R*, 10S*, HR*, 12R*, 16S*]}-3-[2-{2-[(dimetil-amino)-metil]-4-tiazolil}-1-metil-vinil]-7,ll-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-4 ,17-dioxa-biciklo [ 14 . ) -0 ] heptadekán-5, 9-dion;
    IS-[ÍR*,3R*(E),7R*, 10S*, HR*,12R*,16S*]}-3-{2-[2-{ [bisz (2-metoxi-etil)-amino]-metil}-4-tiazolil]-1-metil-vinil}-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioxa-biciklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dion;
    IS-[ÍR*,3R*(E),7R*, 10S*,HR*,12R*,16S*]}-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[l-metil-2-{2-[(4-metil-l-piperazinil)-metil]-4-tiazolil}-vinil]-4,17-dioxa-biciklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dion;
    IS-[ÍR*,3R*(E) , 7R*, 10S*, HR*, 12R*, 16S*]}-4-[2-7,11-dihidroxi-8,8,10,12-tetrametil-5,9-dioxo-4,17-dioxa-biciklo[14.1.0]heptadekán-3-il)-1-propenil]-2-tiazolkarbonsav; és
    77.296/BE •Η' Η* ί./
    IS-[ÍR*,3R*(Ε), 7R*,10S*, HR*,12R*,16S*]}-4-[2-7,11-dihidroxi-8,8,10,12-tetrametil-5,9-dioxo-4,17-dioxa-biciklo[14.1.0]heptadekán-3-il)-1-propenil]-2-tiazolkarbonsav-metil-észter.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben az epotilon-származék az IS-[ÍR*, 3R*(E) , 7R*, 10S*,HR*,12R*,16S*] }-7,ll-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-{l-metil-2-[2-(amino-metil)-4-tiazolil]-vinil}-4,17-dioxa-biciklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dion.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben az epotilon-származék a
    képletű vegyület.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás humán kezelésre szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás parenterális beadásra szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
  13. 13. A 12. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben az epotilon-származék a
    77.296/BE z \
    képletű vegyület.
  14. 14. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás orális beadásra szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
  15. 15. A 14. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben az epotilon-származék a
    képletű vegyület.
  16. 16. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás olyan tumor kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására, amely kezdettől fogva nem reagált az onkológiai terápiára.
  17. 17. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás olyan tumor kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására, amely az onkológiai terápiára eredetileg reagált, de a kezelés folyamán rezisztenssé vált.
  18. 18. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás rák vagy egyéb proliferatív betegségek kezelésére szolgáló kemoterápiás ágenssel egyidejűleg vagy egymás után való beadásra szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
    A jneghatalmazo
    w djlmi Ügyvivői Iroda ví , Budapest, Andrássy út 11
    Telefon: 461-1000, Fax: 461-109''
    77.296/BE
HU0400041A 2001-02-20 2002-02-06 Epotilonszármazékok alkalmazása makacs tumorok kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására HUP0400041A2 (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26985801P 2001-02-20 2001-02-20
PCT/US2002/004247 WO2002066033A1 (en) 2001-02-20 2002-02-06 Epothilone derivatives for the treatment of refractory tumors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUP0400041A2 true HUP0400041A2 (hu) 2004-04-28

Family

ID=23028941

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0400041A HUP0400041A2 (hu) 2001-02-20 2002-02-06 Epotilonszármazékok alkalmazása makacs tumorok kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására

Country Status (18)

Country Link
US (1) US6727276B2 (hu)
EP (1) EP1368030A1 (hu)
JP (1) JP2004522771A (hu)
KR (1) KR20040028720A (hu)
CN (1) CN1610549A (hu)
BG (1) BG108072A (hu)
BR (1) BR0207316A (hu)
CA (1) CA2438598A1 (hu)
EE (1) EE200300397A (hu)
HU (1) HUP0400041A2 (hu)
IL (1) IL157128A0 (hu)
IS (1) IS6917A (hu)
MX (1) MXPA03007423A (hu)
NO (1) NO20033682D0 (hu)
PL (1) PL363363A1 (hu)
RU (1) RU2003128312A (hu)
WO (1) WO2002066033A1 (hu)
ZA (1) ZA200306237B (hu)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2273083C (en) 1996-12-03 2012-09-18 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US20050043376A1 (en) * 1996-12-03 2005-02-24 Danishefsky Samuel J. Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US6204388B1 (en) * 1996-12-03 2001-03-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6780620B1 (en) * 1998-12-23 2004-08-24 Bristol-Myers Squibb Company Microbial transformation method for the preparation of an epothilone
US20020058286A1 (en) * 1999-02-24 2002-05-16 Danishefsky Samuel J. Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
IL157443A0 (en) * 2001-03-14 2004-03-28 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical compositions for the treatment of cancer including an epothilone analog and a chemotherapeutic agent
TW200403994A (en) * 2002-04-04 2004-03-16 Bristol Myers Squibb Co Oral administration of EPOTHILONES
TW200400191A (en) * 2002-05-15 2004-01-01 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical compositions and methods of using C-21 modified epothilone derivatives
US6921769B2 (en) 2002-08-23 2005-07-26 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US7384964B2 (en) * 2002-08-23 2008-06-10 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US7649006B2 (en) 2002-08-23 2010-01-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
PT1506203E (pt) 2002-08-23 2007-04-30 Sloan Kettering Inst Cancer Síntese de epotilonas, seus intermediários, seus análogos e suas utilizações
AU2003279911A1 (en) 2002-10-09 2004-05-04 Kosan Biosciences, Inc. Therapeutic formulations
US20050171167A1 (en) * 2003-11-04 2005-08-04 Haby Thomas A. Process and formulation containing epothilones and analogs thereof
US20050215604A1 (en) * 2004-03-26 2005-09-29 Kosan Biosciences, Inc. Combination therapies with epothilones and carboplatin
MX2007005763A (es) * 2004-11-18 2007-07-20 Squibb Bristol Myers Co Perla recubierta enterica que comprende ixabepilona, y preparacion y administracion de la misma.
EP1824458A1 (en) * 2004-11-18 2007-08-29 Bristol-Myers Squibb Company Enteric coated bead comprising epothilone or an epothilone analog, and preparation and administration thereof
EP2634252B1 (en) 2005-02-11 2018-12-19 University of Southern California Method of expressing proteins with disulfide bridges
CA2607940C (en) 2005-05-18 2009-12-15 Aegera Therapeutics Inc. Bir domain binding compounds
WO2007130501A2 (en) 2006-05-01 2007-11-15 University Of Southern California Combination therapy for treatment of cancer
SG10201407457UA (en) 2006-05-16 2014-12-30 Pharmascience Inc Iap bir domain binding compounds
US8802394B2 (en) 2008-11-13 2014-08-12 Radu O. Minea Method of expressing proteins with disulfide bridges with enhanced yields and activity
KR20120140658A (ko) 2010-02-12 2012-12-31 파마사이언스 인크. Ｉａｐ ｂｉｒ 도메인 결합 화합물
EP2571525A4 (en) 2010-05-18 2016-04-27 Cerulean Pharma Inc Compositions and methods for treating autoimmune and other diseases
CN110105368B (zh) * 2019-05-09 2022-01-07 上海大学 去氧紫杉烷类似物及其制备方法

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4138042C2 (de) 1991-11-19 1993-10-14 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilone, deren Herstellungsverfahren sowie diese Verbindungen enthaltende Mittel
DE19542986A1 (de) 1995-11-17 1997-05-22 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-Derivate und deren Verwendung
PT1186606E (pt) 1995-11-17 2004-08-31 Biotechnolog Forschung Mbh Gbf Derivados do epotilone sua preparacao e utilizacao
DE19639456A1 (de) 1996-09-25 1998-03-26 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-Derivate, Herstellung und Mittel
NZ334821A (en) 1996-08-30 2000-12-22 Novartis Ag Method for producing epothilones
DE19645361A1 (de) 1996-08-30 1998-04-30 Ciba Geigy Ag Zwischenprodukte innerhalb der Totalsynthese von Epothilon A und B, Teil II
DE19645362A1 (de) 1996-10-28 1998-04-30 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von Epothilon A und B und Derivaten
US5969145A (en) * 1996-08-30 1999-10-19 Novartis Ag Process for the production of epothilones and intermediate products within the process
DK0941227T5 (da) 1996-11-18 2009-10-05 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon D, dens fremstilling samt dens anvendelse som cytostatisk middel og som plantebeskyttelsesmiddel
US6515016B2 (en) 1996-12-02 2003-02-04 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Composition and methods of paclitaxel for treating psoriasis
CA2273083C (en) * 1996-12-03 2012-09-18 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US6204388B1 (en) 1996-12-03 2001-03-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6380394B1 (en) 1996-12-13 2002-04-30 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
US6441186B1 (en) 1996-12-13 2002-08-27 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
DE19701758A1 (de) 1997-01-20 1998-07-23 Wessjohann Ludgar A Dr Epothilone-Synthesebausteine
CN1128803C (zh) 1997-02-25 2003-11-26 生物技术研究有限公司(Gbf) 环氧噻嗪酮b－n－氧化物及其制备方法
DE19713970B4 (de) 1997-04-04 2006-08-31 R&D-Biopharmaceuticals Gmbh Epothilone-Synthesebausteine II - Prenylderivate
EP0975622B1 (de) 1997-04-18 2002-10-09 Studiengesellschaft Kohle mbH Selektive olefinmetathese von bi- oder polyfunktionellen substraten in komprimiertem kohlendioxid als reaktionsmedium
DE19821954A1 (de) 1997-05-15 1998-11-19 Biotechnolog Forschung Gmbh Verfahren zur Herstellung eines Epothilon-Derivats
DE19720312A1 (de) 1997-05-15 1998-11-19 Hoechst Ag Zubereitung mit erhöhter in vivo Verträglichkeit
DE19726627A1 (de) 1997-06-17 1998-12-24 Schering Ag Zwischenprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Epothilon
US6605599B1 (en) 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
PT1001951E (pt) 1997-07-16 2003-02-28 Schering Ag Derivados de tiazolo, processo para a sua preparacao e utilizacao
US7407975B2 (en) 1997-08-09 2008-08-05 Bayer Schering Pharma Ag Epothilone derivatives, method for producing same and their pharmaceutical use
US6365749B1 (en) 1997-12-04 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of ring-opened epothilone intermediates which are useful for the preparation of epothilone analogs
AU753519B2 (en) 1998-02-05 2002-10-17 Novartis Ag Compositions containing organic compounds
US6194181B1 (en) 1998-02-19 2001-02-27 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
CA2322157C (en) 1998-02-25 2012-05-29 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
FR2775187B1 (fr) 1998-02-25 2003-02-21 Novartis Ag Utilisation de l'epothilone b pour la fabrication d'une preparation pharmaceutique antiproliferative et d'une composition comprenant l'epothilone b comme agent antiproliferatif in vivo
US6380395B1 (en) 1998-04-21 2002-04-30 Bristol-Myers Squibb Company 12, 13-cyclopropane epothilone derivatives
AU5036999A (en) 1998-06-30 2000-01-17 Schering Aktiengesellschaft Epothilon derivatives, their preparation process, intermediate products and their pharmaceutical use
NZ511722A (en) 1998-11-20 2004-05-28 Kosan Biosciences Inc Recombinant methods and materials for producing epothilone and epothilone derivatives
BR9916833A (pt) 1998-12-22 2001-09-25 Novartis Ag Derivados de epotilona e seu uso como agentes antitumor
DE50014587D1 (de) 1999-02-18 2007-10-04 Bayer Schering Pharma Ag 16-halogen-epothilon-derivate, verfahren zu deren herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
KR100685336B1 (ko) * 1999-02-22 2007-02-23 게젤샤프트 퓌어 비오테크놀로기쉐 포르슝 엠베하(게베에프) Ｃ-21 변형 에포틸론
US6211412B1 (en) 1999-03-29 2001-04-03 The University Of Kansas Synthesis of epothilones
AR023792A1 (es) 1999-04-30 2002-09-04 Bayer Schering Pharma Ag Derivados 6-alquenilo- y 6-alquinilo-epotilona, los procedimientos para prepararlos y su empleo en productos farmaceuticos

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200306237B (en) 2004-12-23
US20020165257A1 (en) 2002-11-07
US6727276B2 (en) 2004-04-27
MXPA03007423A (es) 2003-11-18
CA2438598A1 (en) 2002-08-29
BG108072A (en) 2005-04-30
NO20033682L (no) 2003-08-19
IS6917A (is) 2003-08-18
KR20040028720A (ko) 2004-04-03
EP1368030A1 (en) 2003-12-10
WO2002066033A1 (en) 2002-08-29
NO20033682D0 (no) 2003-08-19
JP2004522771A (ja) 2004-07-29
BR0207316A (pt) 2004-02-10
EE200300397A (et) 2003-12-15
RU2003128312A (ru) 2005-02-10
IL157128A0 (en) 2004-02-08
PL363363A1 (en) 2004-11-15
CN1610549A (zh) 2005-04-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUP0400041A2 (hu) Epotilonszármazékok alkalmazása makacs tumorok kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására
USRE41393E1 (en) Treatment of refractory tumors using epothilone derivatives
AU2002248542B2 (en) Combination of epothilone analogs and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases
KR100851719B1 (ko) 암 치료용 에포틸론 유사체의 투여 방법
US6936628B2 (en) Oral administration of epothilones
KR20030071853A (ko) 에포틸론 유사체를 함유한 비경구용 제제
EP1483251B1 (en) C3-cyano epothilone derivatives
AU2002248542A1 (en) Combination of epothilone analogs and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases
EP1505969A2 (en) Pharmaceutical compositions and methods of using c-21 modified epothilone derivatives
AU2002247123A1 (en) Treatment of refractory tumors using epothilone derivatives
AU2002255539A1 (en) Epothilone derivatives for the treatment of refractory tumors