[go: up one dir, main page]

HU231274B1 - HIV-gátló pirimidinszármazékok - Google Patents

HIV-gátló pirimidinszármazékok Download PDF

Info

Publication number
HU231274B1
HU231274B1 HU1900370A HUP1900370A HU231274B1 HU 231274 B1 HU231274 B1 HU 231274B1 HU 1900370 A HU1900370 A HU 1900370A HU P1900370 A HUP1900370 A HU P1900370A HU 231274 B1 HU231274 B1 HU 231274B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
group
mixture
general formula
mol
Prior art date
Application number
HU1900370A
Other languages
English (en)
Inventor
Jérome Emile Georges Guillemont
Patrice Palandjian
Marc René de Jonge
Lucien Maria Henricus Koymans
Hendrik Maarten Vinkers
Frederik Frans Desire Daeyaert
Jan Heeres
Aken Van
Paulus Joannes Lewi
Paul Adriaan Jan Janssen
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26076978&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU231274(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of HU231274B1 publication Critical patent/HU231274B1/hu
Priority to HUS2200038C priority Critical patent/HUS2200038I1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/12—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to hydrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

HlV-gátló pirimidinszármazékokat tartalmazó gyógyászati készítmények
A jelen találmány tárgya HÍV (humán immunhiányos vírus) replikációt gátló tulajdonságokkal rendelkező pírímidinszármazékot és egy további antiretrovirálís vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmény HÍV fertőzés megelőzésében vagy kezelésében történőalkalmazásra.
A jelen találmány keretében ismertetett vegyietekhez szerkezetileg hasonló vegyüietek leírása megtalálható az irodalomban.
A WO 99/50250 és WO 00/27825 sz. nemzetközi közzétételi iratok HÍV replikációt gátló tulajdonságú szubsztituált amino-pirimidineket írnak le.
A WO 97/19065 sz. iratban protein kináz inhibitorként hasznos szubsztituált 2-anilino-pírimidinek leírása taíáíható.
A WO 00/62778 sz. irat ciklusos protein tirozín kináz inhibitorokra vonatkozik.
A WO 98/41512 sz. iratban protein kináz inhibitorként hasznos szubsztituált 2-anílino-pirimidineket írnak le.
Az 5 691 364 sz. USA szabadalmi bejelentés benzamidinszármazékokra és véraívadásgátíó szerként történő alkalmazásukra vonatkozik,
A WO 00/78731 sz. iratban 5-ciano-2-amino-pirimidin-származékok, mint KDR kináz vagy FGFr kináz inhibitorok leírása található, melyek az angiogenezissel kapcsolatos betegségek megelőzésére és kezelésére alkalmazhatók.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményben alkalmazott piridinszármazékok az irodalomból ismert vegyületektö! szerkezetükben, farmakológiai hatásukban és/vagy farmakológiaí hatásosságukban különböznek.
Váratlanul azt találtuk, hogy a találmány szerinti gyógyszerkészítményben alkalmazott piridinszármazékok hatásosabban képesek gátolni a humán immunhiányos vírus (HÍV) replikációt. különösen a mutáns törzsek, azaz olyan törzsek replikációját, amelyek az irodalombé! ismert gyógyszer vagy gyógyszerek iránt rezisztenssé váltak (gyógyszer vagy multi-gyógyszer rezisztens HÍV törzsek).
A találmány tárgya gyógyászati készítmény, amely tartalmaz gyógyászatiíag elfogadható hordozót és hatóanyagként;
(a) (Γ”) általános képletű vegyületet
N-oxidját, gyógyászatiíag elfogadható addíciós sóját, kvaterner aminját vagy sztereokémiái izomer formáját, ahol m értéke 1, 2, 3 vagy 4;
1111111111111111111
128668-3689 KT/me SZTNH-100331172
R’ jelentése hidrogénatom, aril-, formil-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-, 1-6 szénatomos alkil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely formil-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil- vagy (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-oxi-csoportta! szubsztituált; (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal szubsztituált (1-6 szénatomos aikoxi)-(1-6 szénatomos alkií)-karbonil-csoport:
Rz jelentése ciano-, amino-karbonil- vagy ciano- vagy amino-karbonii-csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport;
Xt jelentése -NR5- vagy -O-;
R3 jelentése 2-6 szénatomos alkilcsoport, amely cianocsoporttal szubsztituált vagy 2-6 szénatomos alkeniicsoport, amely ciano csoporttal szubsztituált;
R4 jelentése haiogénatom, hidroxii-, 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, ciano-, nitro-, poiiha!ogén-(1-6 szénatomos alkil)-, polihalogén-(1-6 szénatomos alkoxi)-, amino-karbonil-, (1-6 szénatomos a!koxi)-karbonil-, (1-6 szénatomos aikil)-karbonil-, formil-, amino-, mono- vagy di(1 -4 szénatomos alkii)-amino-csoport vagy R7;
R5 jelentése hidrogénatom;
R7 jelentése monociklusos aromás heterociklus, aril jelentése fenilcsoport vagy 1, 2, 3, 4 vagy 5 egymástól független haiogénatommal, hidroxii-, merkapto-, 1-6 szénatomos alkil-, hídroxi-(1-6 szénatomos alkil)-, amino-(1-6 szénatomos alkíl)-, mono- vagy di(1~6 szénatomos alkil)-amino-(1-6 szénatomos alkil)-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, ciano-, nitro-, poliha!ogén-(1-6 szénatomos alkil)-, polihalogén-(1-6 szénatomos alkoxi)- vagy amino-karbonii-csoporttal szubsztituált fenilcsoport; és (b) egyéb antiretrovirális vegyületet a kővetkezők közűi választva: szuramin, pentamidin, tímopentin, kasztanospermin, dextrán (dextrán-szulfát), foszkarnet-nátrium (trinátrium-foszfono-formiát); nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok; nem nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok; foszfonát reverz transzkriptáz inhibitorok; transz-aktiváió proteinek inhibitorai; proteáz inhibitorok; fúzió inhibi-torok; CXCR4 receptor antagonisták; virális integráz inhibitorok; nukleotid-szerű reverz transzkriptáz inhibitorok; ribonukleotid reduktáz inhibitorok;
HÍV fertőzés kezelésében vagy megelőzésében történő alkalmazásra.
A jelen leírásban ismertetésre kerülnek (I) általános képletű vegyületek
ezek N-oxidjai, gyógyászatiig elfogadható addiciós sói, kvaterner aminjai vagy sztereokémiái izomer formáia, ahol
-a jelentése az alábbi képletű kétértékű csoport:
- CH=CH-CH=CH- (a-1);
- N=CH-CH=CH- (a-2);
- N=CH-N=CH- (a-3);
- N=CH-CH=N- (a-4);
- N=N-CH=CH- (a-5);
-fe-B-b'Bb4- jelentése az alábbi képletű kétértékű csoport:
- CH=CH-CH=CH- (b-1);
- N=CH-CH=CH- (b-2);
- N=CH-N=CH- (b-3);
- N-CH-CH^N- (b-4);
- N=N-CH=CH- (b-5);
n értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4, és ha -aW-a3=a4- jelentése (a-1) képletű csoport, akkor n értéke 5 is lehet;
m értéke 1, 2, 3, és ha -bBB-bBb4- jelentése (b-1) képletű csoport, akkor m értéke 4 is lehet;
R1 jelentése hidrogénatom, aril-, forrni!-, (1-6 szénatomos alki!)-karbonil)~, 1-6 szénatomos alkil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport5 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely forrni!-, (1-6 szénatomos alki!)-karbonil-, (1-6 szénatomos alkoxij-karbonil- vagy (1-6 szénatomos aikil)-karbonil-oxi-csoporttaí szubsztituáit; (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonii-csoporttaí szubsztituált (1-6 szénatomos aikoxi)-(1-6 szénatomos alkii)-karbonil-csoport;
minden R jelentése egymástól függetlenül hidroxilcsoport, haíogénatom, adott esetben ciano- vagy -C(=O)RS csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cíkloaikilcsoport, adott esetben egy vagy több halogénatommal vagy cianocsoporttai szubsztituált 2-6 szénatomos alkenílcsoport, adott esetben egy vagy több halogénatommal vagy cianocsoporttai szubsztituált 2-6 szénatomos alkinilcsoport, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, karboxii-, ciano-, nitro-, amino-, mono- vagy di(1-6 szénatomos alkii)-amino-, polihalogén-metil-, polihatogén-metíl-tio-csoport, -S(=O)PR6, -NH-S(=O)PRe, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -CBOjNHNHí, -NHC(=O)Rb, -C(-NH)R6 vagy (c) általános képletű csoport
ahol minden A< jelentése egymástói függetlenül nitrogénatom, CH vagy CRS, és
A2 jelentése NH, O, S vagy NR6;
X; jelentése -NR-, -NH-NH-, -N-N-, -0-, -C(=0)-, 1-4 szénatomos alkán-diil-, -CHOH-, -S-, -S(=0)p-, -X2-(1-4 szénatomos alkán-diil)- vagy (1-4 szénatomos alkán-diil)-X2-csoport;
X2 jelentése -NR5-, -NH-NH-, -N=N-, -0-, -C(=0)-, -CHOH-, -S-, -S(=0)p-;
R3 jelentése NHR13, NR13R14, -C(=O)-NHR13, -C(=O)-NR13R’4, -C(=O)-R15, -CH=N-NH-C(=O)-R1s képletű csoport, továbbá 1-6 szénatomos alkücsoport, amely egy vagy több egymástól független cianocsoporttal, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-(1-6 szénatomos alkil)- vagy R7 csoporttal szubsztituált; 1-6 szénatomos alkücsoport, amely egy vagy több egymástól független cianocsoporttal, NR9RW, -(OOj-NR^10, -0(=0)-(1-6 szénatomos alkil)- vagy R7 csoporttal szubsztituált, és ahol ugyanahhoz a szénatomhoz kapcsolódó két hidrogénatomot 1-4 szénatomos alkán-diil-csoport helyettesít; 1-6 szénatomos alkücsoport, amely hidroxilcsoporttal, és második szubsztituensként ciano-, NR9R19 -C(=O)-NR9RW, -0(=0)-(1-6 szénatomos alkil)vagy R7 csoporttal van helyettesítve; (1-6 szénatomos alkoxi)-(1 -6 szénatomos alkii)-csoport, amely adott esetben egy vagy több egymástól független ciano-, NRSRW, -C(=O)-NR9Ri0, -0(=0)-(1-6 szénatomos alkil)- vagy R7 csoporttal szubsztituált; 2-6 szénatomos alkenücsoport, amely egy vagy több egymástól független halogénatommal, ciano-, NR9R10, -C(=O)-NR9Rwr -0(=0)-(1-6 szénatomos alkil)- vagy R7 csoporttal szubsztituált; 2-6 szénatomos alkínilcsoport, amely egy vagy több egymástól független halogénatommal, ciano-, NR9R10, -C(=O)-NR9RW, -0(=0)-(1-6 szénatomos alkil)- vagy R' csoporttal szubsztituált; -C(=N-0-Rs)-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, R7 vagy -X3-R7 csoport;
X3 jelentése -NR5-. -NH-NH-, -N=N-, -0-, -C(=O)-, -S-, -S(=0)p-, -X2-(1-4 szénatomos alkán-diilX (1-4 szénatomos alkán-diü)-X2s-, -(1-4 szénatomos alkán-diil)-X2b-(1-4 szénatomos alkán-diü)-, -C(=N-OR8)-(1-4 szénatomos alkán-diií)-csoport, ahol
X2a jelentése -NH-NH-, -N=N-, -O-, -0(=0)-, -S-, -S(=0)p-; és
X2b jelentése -NH-NH-, -N=N-, -0(=0)-, -S-, -S(=0)p- képletű csoport;
R4 jelentése halogénatom, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkü-, 1-6 szénatomos alkoxi-, ciano-, nitro-, poíihalogén-(1-6 szénatomos alkil)-, polihalogén-(1-6 szénatomos alkoxi)-, amino-karbonil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonü-, formil-, amino-, mono- vagy di(1 -4 szénatomos alkíl)-amino-csoport vagy R7;
R3 jelentése hidrogénatom, aril-, forrni!-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-, 1-6 szénatomos alkil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonü-csoport, 1-6 szénatomos alkücsoport, amely formil-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-, (1-6 szénatomos alkoxi )-karbonü- vagy (1-6 szénatomos alkíl)-karbonil-oxi-csoporttal szubsztituált; (1-6 szénatomos alkoxij-karbonü-csoporttal helyettesített (1-6 szénatomos alkoxi)-(1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoport;
R® jelentése 1-4 szénatomos alkil-, amino-, mono- vagy di(1-4 szénatomos alkil)-amino- vagy polihaiogén-(1-4 szénatomos alkil)-csoport;
R7 jelentése monociklusos, biciklusos vagy triciklusos telített, részben telített vagy aromás karbociklus, vagy monociklusos, biciklusos vagy triciklusos telített, részben telített vagy aromás heterociklus, ahel a karbociklusos vagy heterociklusos gyürűrendszerek mindegyike adott esetben szubsztituálva lehet egymástól független egy, kettő, három, négy vagy öt halogénatommal, hidroxil-, merkapto-, 1-6 szénatomos alkil-, hidroxi-(1-6 szénatomos alkil)-, amino-(1-6 szénatomos alkil)-, mono- vagy di(1-6 szénatomos alkil)-amino-(1-6 szénatomos alkil)-, formil-, (1-6 szénatomos aikil)-karbonil-, 3-7 szénatomos cikloalkü-, 1-6 szénatomos alkoxi-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, 1-6 szénatomos aikil-tío-, ciano-, nítro-, polihalogén-(1-6 szén atomos alkil)-, polihalogén-(1-6 szénatomos alkoxi)-, amino-karbonii-, -CH(=N-O-R°), R'a, -X3-R7a vagy R7a-(1~4 szénatomos alkil)-csoporttal;
R73 jelentése monociklusos, biciklusos vagy tricíklusos telített, részben telített vagy aromás karbociklus, vagy monociklusos, biciklusos vagy tricíklusos telített, részben telített vagy aromás heterocikius, ahol a karbociklusos vagy heterociklusos gyűrűrendszerek mindegyike adott esetben szubsztituálva lehet egymástól független egy, kettő, három, négy vagy öt halogénatommal, hidroxil-, merkapto-, 1-6 szénatomos alkil-, hidroxi-(1 -6 szénatomos alkil)-, amino-(1-6 szénatomos alkil)-, mono- vagy di(1-6 szénatomos alkil)-amino-(1-6 szénatomos alkil)-, formíl-, (1-6 szénatomos a!kil)-karbonil-, 3-7 szénatomos cikloalkii-, 1-6 szénatomos alkoxi-, (1-6 szénatomos a!koxi)-karbonil-, 1-6 szénatomos alkil-tto-, ciano-, nitro-, poliha!ogén-(1-6 szénatomos alkil)-, polihalogén-(1-6 szénatomos alkoxi)-, amino-karbonii-, -CH(=N-O-R8) csoporttal;
R8 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, aril- vagy aril-(1-4 szénatomos alkil)-csoport;
R9 és R10 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-, (1-6 szénatomos alkoxij-karbonil-, amino-, mono- vagy di(1-6 szénatomos alkil)-ami-no-, mono- vagy di(1-6 szénatomos a!kil)-amino-karbonil-, -CH(=NRn) vagy R7 csoport, ahol a fenti 1-6 szénatomos alkilcsoportok mindegyike adott esetben és egymástól függetlenül szubsztituálva lehet egy vagy két egymástól független hidroxil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, hidroxi-(1-6 szénatomos alkoxi)-.. karboxil-, (1-6 szénatomos alkoxí)-karbonil-, ciano-, amino-, imino-, mono- vagy di(1-4 szénatomos alkíl)-amíno-, polihalogén-metil- polihalogén-metoxi-, polihalogén-metil-tio-, -S(=O)pRs, -NH-S(=O)pRb, -C(=O)Re, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6, R7 csoporttal; vagy
R9 és R10 együtt az alábbi képletű kétértékű vagy háromértékű csoportot képezheti:
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-O-CH2-CH2-ch2-ch2-s-ch2-ch2-CH2-CH2-NR12-CH2-CH2-CH2-CH=CH-CH2=CH-CH=CH-CH=CH(d-1), (d-2), (d-3), (d-4), (d-5), (d-6), (d-7);
R'1 jelentése cianocsoport, adott esetben 1-4 szénatomos alkoxi-, ciano-, ami-πο-, mono- vagy di(1-4 szénatomos alkil)-amino- vagy amino-karbonii-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-, (1-4 szénatomos alkoxij-karbonil-, amino-karbonil-, mono- vagy di(1-4 szénatomos alkii)-amino-karbonil-csoport;
R12 jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport;
Rí3 és R14 jelentése egymástól függetlenül adott esetben ciano- vagy amino-karbonii-csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, adott esetben ciano- vagy amino-karbonii-csoporttal szubsztituált 2-6 szénatomos alkenil-csoport, adott esetben ciano- vagy amino-karbonii-csoporttal szubsztituált 2-6 szénatomos alkinilcsoport;
Ría jelentése ciano- vagy amino-karbonii-csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R16 jelentése adott esetben ciano- vagy amino-karbonil-csoporttal szubsztituáit 1-6 szénatomos aikilcsoport, vagy R?;
p értéke 1 vagy 2;
ári! jelentése fenilcsoport vagy 1.2.3,4 vagy 5 egymástól független halogénatommal, hidroxil-, merkapto-, 1-6 szénatomos alkil-, hidroxi-(1-6 szénatomos alkil)-, amino-(1-6 szénatomos alkil)- mono- vagy di(1-6 szénatomos alkil)-amino-(1 -6 szénatomos alkil)-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karboníl-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, ciano-, nitro-, polihalogén-(1-6 szénatomos alkil)-, polihalogén-(1-6 szénatomos alkoxi)-, amíno-karboni!-, R? vagy -X3-R7 csoporttal szubsztituáit fenilcsoport.
A fentiekben és az alábbiakban az 1-4 szénatomos alkil jelentése csoportként vagy egy csoport részeként egyenes vagy elágazó láncú, telített, 1-4 szénatomot tartalmazó szénhidrogén-osoport. pl. metil-, etil-, propii-, 1-metíl-etil-, butilcsoport. Az 1-6 szénatomos aiki! jelentése csoportként vagy egy csoport részeként egyenes vagy elágazó láncú, telített, 1-6 szénatomot tartalmazó szénhidrogén-csoport, pl. az 1-4 alkilcsoportnál megadott csoportok, valamint pentil-, hexil-, 2-metil-butil-csoport stb. A 2-6 szénatomos alkil csoportként vagy egy csoport részeként egyenes vagy elágazó láncú, telített, 2-6 szénatomot tartalmazó szénhidrogén-csoport, pl. etil-, propii-, 1 -metil-etil-, buti!-, pentil-, hexil-, 2-metil-butil-csoport stb. Az 1-4 szénatomos alkán-diil-csoport jelentése egyenes vagy elágazó láncú, telített, kétértékű szénhidrogén-csoport, amely 1-4 szénatomot tartalmaz, pl. metilén-, 1,2-etán-diil- vagy 1,2-etiiídén-, 1,3-propán-diil-vagy 1,3-propilidén-, 1,4-bután-diil-vagy 1,4-butilidén-csoport stb. A 3-7 szénatomos cíkloalkilcsoporthoz tartozik a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentib, cikíohexib és cikloheptilcsoport. A 2-6 szénatomos alkeniicsoport jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 2-6 szénatomos szénhidrogén-csoport, amely egy kettős kötést tartalmaz, pl. etenil-, propeni!-, butenil-. pentenii-, hexenilcsoport stb. A 2-6 szénatomos alkiniícsoport jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 2-6 szénatomos szénhidrogén-csoport, amely egy hármas kötést tartalmaz, pl etínil-, propinil-, butinílpentinil-, hexinilcsoport stb. A monociklusos, bicikiusos vagy tricikluses telített karbociklus jelentése 1,2 vagy 3 gyűrűből álló gyűrűrendszer, amely csak szénatomokból ál! és csak vegyértékvonalakat tartalmaz. A monociklusos, bicikiusos vagy triciklusos, részben telített karbociklus jelentése 1, 2 vagy 3 gyűrűből álló györűrendszer, amely csak szénatomokból áll és legalább egy kettős kötést tartalmaz, azzal a megkötéssel, hogy a gyűrűrendszer nem aromás gyürűrendszer. A monociklusos, bicikiusos vagy triciklusos aromás karbociklus jelentése 1, 2 vagy 3 gyűrűből álló aromás gyűrűrendszer, amely csak szénatomokból áll. Az aromás kifejezés a szakember számára jól ismert, és 4n + 2 elektronból álló, ciklikusan konjugált rendszerekre, azaz 6, 10, 14 stb. π-elektronnal rendelkező rendszerekre vonatkozik (Hückel törvénye). A monociklusos, bicikiusos vagy triciklusos telített heterociklus jelentése 1, 2 vagy 3 gyűrűből álló gyűrűrendszer, amely legalább egy heteroatomot, mégpedig oxigén-, nitrogén- és/vagy kénatomot tartalmaz, és csak vegyértékvonalakból áll. A monociklusos, bicikiusos vagy triciklusos. részben telített heterociklus jelentése 1,2 vagy 3 gyűrűből álló gyűrűrendszer, amely legalább egy heteroatomból, mégpedig oxigén-, nitrogén- és/vagy kénatomből áll, és amely legalább egy kettős kötést tartalmaz, azzal a megkötéssel, hogy a gyürűrendszer nem aromás gyűrűrendszer. A monociklusos, bicikiusos vagy triciklusos aromás heterociklus jelentése 1, 2 vagy 3 gyűrűből álló aromás gyűrürendszer, amely legalább egy heteroatomot, mégpedig oxigén-, nitrogén- és/vagy kénatomot tartalmaz.
A monociklusos, biciklusos vagy triciklusos telített karbociklusokra példaként említhető a ciklopropil-, cikiobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, ciklooktíl·, bicík!o[4,2:0]oktanil-, cíklononanil-, cíklodekanil-, dekahidronaftaleni!-, tetradekahidroantracenilcsoport stb.
A monociklusos, biciklusos vagy triciklusos, részben telített karbociklus lehet például ciklopropenil-, ciklobutenil-, cikiopentenil-, ciklohexenil-, ciklohepteníl-, ciklooktenil-, biciklo[4,2,0]oktenil-, ciklononenil-, ciklodecenil-, oktahidronaftalenik 1,2,3,4-tetrahidronaftaIenil-, 1,2,3,4,4a,9,9a,10-oktahidro-antracenil-csoport stb.
A monociklusos, biciklusos vagy triciklusos aromás karbociklus lehet például fenti-, naftalenilvagy antracenilcsoport.
A monociklusos, biciklusos vagy triciklusos telített heterociklusra példaképpen említhető a tetrahidrofuranil-, pirrolidinil- dioxolanil-, imidazolidinii-, tiazolidí- ni!-, tetrahidrotieník dihidrooxazolil-, izotiazoiidinil-, izoxazolidini!-, oxadiazoiidinii-, triazolidinii-, tiadiazolidinil-, pirazolidinil-, piperidinik hexahidropirimidinil-, hexahidropirazinil-, dioxanil-, morfolinil-, ditianil-, tiomorfolini!-, piperazini!-, tritianii-, dekahidrokinolinil-, oktahidroindolilcsoport stb.
A monociklusos, biciklusos vagy triciklusos, részben telített heterociklus lehet például pirroHnik imidazolinil-, pirazolinii-, 2,3-dihidrobenzofuranil-, 1,3-benzodioxolíl-, 2,3-díhídro-l ,4-benzodioxinil-, indolinilcsoport stb.
A monociklusos, biciklusos vagy triciklusos aromás heterociklus lehet például azetil-. oxetilidenil-, pirroíiI-, furil-, tienik imidazolil-, oxazolil-, izoxazolik tiazolil-, izotiazolil-, pirazoiíl-, triazolíl-, tiadiazoiil-, oxadiazolil-, tetrazolil-, piridil-, pírimidinil·, pirazinil-, piridaziníl-, triazinik piranii-, benzofurik izobenzofuri!-, benzotienil-, izobenzotíenil-, índolizinií-, índolil-, ízoindoiil-, benzoxazoíil-, benzimídazolií-, indazolil-, benzizoxazoíil-, benzizotiazoli!-, benzopirazolil-, benzoxadiazolil-, benzotíadíazolil-, benzotriazolil-, purinik kinolinil-, izokinolinik cinnoiinil-, kinolizinil-, ftalazínil-, kínoxaitnil-, kinazoliníl-, naftíridinil-, pterídinik benzopiranil-, pirrolo-piridil-, tieno-piridik furo-piridik izotiazolo-pindil-, tiazolo-píridil-, izoxazolo-piridil-, oxazolo-piridik pirazolo-piridik imidazo-píridik pirrolo-piraziníl-, tieno-pirazinik furo-pirazinik izotiazolo-pirazinil-, tiazolo-pirazinil-, izoxazolo-piraziniloxazolo-pirazínil-, pirazolo-pirazinik imidazo-pirazinil-, pirrolo-pirimidinik tieno-pirimidinil-, furo-pirimidinii-, izotiazolo-pirimidinil-, tiazolo-pírimidinik izoxazolo-pirimidinii-, oxazolo-pirimídinil-, pirazolo-pirimidinik imidazo-pirimidinik pirrolo-piridazinil-, tieno-piridazinik furo-piridaziníl-, izotíazolo-piridazinik tiazolo-piridazinil-, izoxazolo-piridazinil-, oxazolo-piridazinil-, pirazolo-piridazinik imidazo-piridazinil-, oxadiazolo-piridil-, tiadiazoio-piridil-, triazolo-piridil-, oxadiazolo-pirazinii-, tiadiazolo-pirazinil-, triazolo-pirazinik oxadíazolo-pirimidiník tiadíazoio-pirimídiníl-, tríazolo-pirímidinik oxadiazolo-piridazinil-, tiadiazoio-piridazinik triazolo-piridazinil-, ímidazo-oxazolil-, imidazo-tiazolil-, imidazo-imidazolik ízoxazolo-triazinik izotiazolo-triazinik pirazolo-triazinik oxazolo-triaziník tiazolo-triazinil-, imidazo-triazinik oxadiazolo-triazíníl-, tiadiazoto-triazinik triazolo-triazi-nil-, karbazolil-, akridinil-, fenazinik fenotiazínil-, fenoxaziniicsoport stb.
Az (=0) karbonilcsoportot képez, ha egy szénatomhoz kapcsolódik, szulfoxidcsoportot képez, ha egy kénatomhoz kapcsolódik, és szulfonilcsoportot képez, ha két ilyen (=0) kapcsolódik egy kénatomhoz.
A halogén kifejezés fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomra vonatkozik. A fentiekben és az alábbiakban a polihalogén-metil jelentése csoportként vagy egy csoport részeként mono- vagy poiihalogén-szubsztituált metilcsoport, különösen egy vagy több fluoratomot tartalmazó metilcsoport, például difluor-metii- vagy trifluor-metil-csoport. A polihalogén-{1-4 szénatomos alkil)- vagy polihalogén-(1-6 szénatomos alkilj-csoport jelentése csoportként vagy egy csoport részeként mono- vagy poli-halogén-szubsztituált 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, pl. a haiogén-metii-csoportnál megadott csoportok, 1,1-difiuor-etil-csoport stb. Abban az esetben, ha több mint egy haiogénatom kapcsolódik egy alkilcsoporthoz a polihalogén-metil-, polihalogén-(1-4 szénatomos alkil)vagy polihalogén-(1-4 szénatomos al kiscsoportok definícióján belül, akkor ezek azonosak vagy különbözőek lehetnek.
A heterocikius kifejezés R7 vagy R7a definíciójában a heterociklusok valamennyi lehetséges izomer formáját magában foglalja, pl. a pirrolil- lehet 1 H-pirrolii- és 2H-pirrolil-csoport.
R7 vagy R'3 definíciójában a karbociklus vagy heterocikius az (!) általános képletü molekula maradékához kapcsolódhat bármelyik gyűrűs szénatomon vagy heteroatomon keresztül, ellenkező megjegyzés hiányában. így például, ha a heterocikius imídazolilcsoport, akkor az lehet 1 -imidazolil-, 2-imidazolií-, 4-ímidazolil-csoport stb., vagy ha a karbociklus naftalenilcsoport, akkor az lehet 1-naftalenik 2-naftalenií-csoport stb.
Ha bármelyik változó (pl. R7, X2) egynél többször fordul elő bármelyik összetevőben, akkor minden definíció egymástól független.
A szubsztítuensektöl a gyűrűrendszerekbe húzott vonalak azt jelzik, hogy a kötés bármelyik megfelelő gyűrüatomhoz kapcsolódhat.
Gyógyászati alkalmazásra az (I) általános képletü vegyületek azon sói megfelelőek, amelyeknél az ellenion gyógyászatilag elfogadható. Azonban a gyógyászatilag nem elfogadható savak és bázisok sói is felhasználhatók például a gyógyászatilag elfogadható vegyüiet előállításánál vagy tisztításánál . Valamennyi gyógyászatilag elfogadható és nem elfogadható só a leíráshoz tartozik.
A fenti gyógyászatilag elfogadható addíciós sókhoz tartoznak a gyógyászatilag aktív, nem toxikus addíciós sóformák, amelyeket az (!) általános képletü vegyületek képeznek. Az utóbbit általában úgy kapjuk, hogy a bázisformát megfelelő savakkal kezeljük, pl. szervetlen savakkal, pl. hídrogén-halogenidekkel, pl. sósavval, hidrogén-bromidda! stb.; kénsavval, salétromsavval, foszforsavva! stb.; szerves savakkal, pl. ecetsavval, propánsavval, hidroxi-ecetsavval, 2-hidroxi-propánsavval, 2-oxo-propánsavval, oxálsavvaf, maíonsawal, borostyánkősavval, maleinsavval, fumársavval, almasavval, borkösawal, 2-hidroxi-1,2,3-propán-trikarbonsavvai, metánszulfonsavval, etánszulfonsavval, benzolszulfonsavval, 4-metíl-benzolszulfonsavval, ciklohexán-szulfaminsavvai, 2-hidroxi-benzoesavval, 4-amino-2-hidroxi-benzoesavval stb. Megfordítva, a sóformát lúgos kezeléssel szabad bázis formává alakíthatjuk.
A savas protonokat tartalmazó (!) általános képletü vegyületeket átalakíthatjuk gyógyászatilag aktív, nem toxikus fém- vagy amin-addíciós sóformákká a megfelelő szerves vagy szervetlen bázi sokkal történő kezeléssel. Bázikus sóformaként megfelelőek pl. az ammóniumsók, az alkáli- és alkáliföidfémsók, pl. lítium-, nátrium-, kálium-, magnézium-, kalciumsók stb.; szervetlen bázisokkal képezett sók, pi. primer, szekunder és tercier alifás és aromás aminok, pl. metil-amin, etil-amin, propil-amin, izopropil-amin, a négy butil-amin izomer, dimetii-amin, dietíl-amin, dietanoi-amin, dipropií-amin, diizopropií-amin, di-n-butií-amin, pirrolidin, piperídin, morfolin, trimetil-amin, trietíl-amin, tripropíl-amin, kínuklidin, piridin, kinolin és izokinolin, benzatin, N-metil-D-glukamin, 2-amino-2-(hidroxí-metil)-1,3-propán-diol, hidrabamin sók, valamint az aminosavakkal képezett sók, pl. arginin, lizin stb. Megfordítva, a sóformát savas kezeléssel a szabad savformává alakíthatjuk.
Az addiciós só kifejezés magában foglalja a hidrátokat és az oldószer addiciós formákat is, amelyeket az (I) általános képletü vegyületek képezhetnek. Ilyen forrnák például a hidrátok, alkoholátok stb,
A kvaterner amin” kifejezés olyan kvaterner ammóniumsókra vonatkozik, amelyeket az (I) általános képletü vegyületek képeznek az (I) általános képletű vegyület bázikus nitrogénjének és egy megfelelő kvaternerizáló szernek, pl. egy adott esetben szubsztituált aikii-halogenidnek, arii-halogenidnek vagy aril-alkii-halogenidnek, pl. metil-jodidnak vagy benzil-jodidnak a reakciójával. Jó kilépőcsoportokkal rendelkező egyéb reagenseket is használhatunk, ilyenek például a trifluor-metánszulfonátok, alkii-metánszulfonátok és aikil-para-toluolszulfonátok. A kvaterner amin pozitív töltésű nitrogénnel rendelkezik. A gyógyászatiig elfogadható ellenionok közé tartozik a klór, bróm, jód, trifiuor-acetát és acetát. A kiválasztott elleníon ioncserélő gyanta alkalmazásával vezethető be.
A leírásban ismertetett vegyületek N-oxid formái olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben egy vagy több tercier nitrogénatom úgynevezett N-oxiddá oxidálódik.
Az (I) általános képletű vegyületek és N-oxidjaik, addiciós sóik, kvaterner amínjaik és sztereokémiái izomer formáik némelyike egy vagy több kiráiis centrumot tartalmazhat és sztereokémiái izomer formában létezhet.
A sztereokémiái izomer formák kifejezés az (I) általános képletű vegyületek, N-oxidjaik, addíciós sóik, kvaterner aminjaik vagy fiziológiailag elfogadható származékaik valamennyi lehetséges sztereoizomer formáját magában foglalja. Ellenkező megjegyzés hiányában a vegyületek kémiai megnevezése magában foglalja az összes lehetséges sztereokémiái izomer forma elegyét, mely elegyek a bázikus moiekulaszerkezet összes diasztereomerjét és enantiomerjét tartalmazzák, valamint kiterjed az (I) általános képletű egyedi izomer formák mindegyikére, N-oxidjaikra, sóikra, szoivátjaikra vagy lényegében szabad kvaterner aminjaikra, amelyek kevesebb mint 10 %, előnyösen kevesebb mint 5 %, különösen kevesebb mint 2 %, és legelőnyösebben kevesebb mint 1 % egyéb izomert tartalmaznak. így, ha egy (I) általános képletű vegyületet például (E)-ként jellemzőnk, akkor ez azt jeíenti, hogy a vegyület lényegében (Z) izomertői mentes.
Közelebbről, a sztereogén központok R- vagy S-konfigurációjúak lehetnek; a kétértékű, ciklusos (részben) teiítetett csoportokon levő szubsztituensek cisz- vagy transz-konfigurációjúak lehetnek. A kettős kötést tartalmazó vegyületek E (entgegen) vagy Z (zusammen) sztereokémiát mutathatnak a kettős kötésnél. A cisz, transz, R, S, E és Z kifejezések a szakember számára jól ismertek.
Az(l) általános képletű vegyületek sztereokémiái izomer formái is a jelen leíráshoz tartoznak.
Néhány (i) általános képletü vegyület, prodrugjaik, N-oxidjaik, sóik, szolvátjaik, kvaterner aminjaik vagy fémkomplexeik és az előállításukhoz használt intermedierek esetében az abszolút sztereokémiái konfigurációt kísérletileg nem határoztuk meg. Ezekben az esetekben az elsőként izolált sztereokémiái formát ”A-nak, a másodikként izoláltál pedig B”-nek nevezzük, a tényleges sztereokémiái konfigurációra történő további utalás nélkül. Azonban az A és B sztereoizomer formák egyértelműen jellemezhetők például optikai forgatóképességükkel., ha az A és B formák enantiomer kapcsolatban vannak. A szakember az irodalomból ismert módon, pl. röntgensugár diffrakcióval képes meghatározni az ilyen vegyüietek abszolút konfigurációját. Abban az esetben, ha az A és ”B” sztereoizomer elegyek, akkor ezek szétválaszthatok, ahol az elsőként izolált megfelelő frakciókat ,:A1”-nek és B1”-nek, a másodikként izoláltakat pedig A2-nek és B2-nek nevezzük, a tényleges sztereokémiái konfigurációra történő további utalás nélkül.
Az (I) általános képletü vegyüietek némelyike tautomer formában is létezhet. Bár az ilyen formákat kifejezetten nem jelezzük a fenti képiéiben, ezek is a jelen leíráshoz tartoznak.
Az alábbiakban az (I) általános képletü vegyület kifejezés magában foglalja N-oxid formáit, sóit, kvaterner aminjait és sztereokémiái izomer formáit. Különösen érdekesek a sztereokémiái tiszta (I) általános képletü vegyüietek.
A fentiekben és az alábbiakban, ha a szubsztituensek egymástól függetlenül számos definíció közül választhatók meg, pl. R5 és R10 esetében, valamennyi lehetséges kombináció szóba jöhet, amelyek kémiailag lehetségesek, és amelyek kémiailag stabil molekulákat eredményeznek.
Az (I) általános képletü vegyüietek különös csoportját képezik azok a vegyüietek, ahol
Rv1 jelentése legalább egy ciano-, amino-karbonil-, NR9R10 vagy Rz csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport; legalább egy ciano-, amino-karboni!-, NR9R10 vagy R7 csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, ahol ugyanahhoz a szénatomhoz kötődő két hidrogénatomot 1-4 szénatomos alkán-diií-csoport helyettesit; 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely hidroxilcsoporttal és második szubsztituensként ciano-, amino-karboni!-, NR®RW vagy R7 csoporttal van helyettesítve; (1-6 szénatomos alkoxi)-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, amely legalább egy ciano-, amino-karbonil-, NR9R10 vagy R7 csoporttal szubsztituált; 2-6 szénatomos aikeniicsoport, amely legalább egy ciano-, amino-karbonil-, NR9R10 vagy R7 csoporttal szubsztituált; 2-6 szénatomos alkinilcsoport, amely legalább egy ciano-, amino-karbonii-, NR9Rw vagy R7 csoporttal szubsztituált; -C(=N-O-R8)- -(1-4 szénatomos alkil )-csoport; R7 vagy -XrR7 képletü csoport;
R4 jelentése halogénatom, hidroxik 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloaikik 1-6 szénatomos alkoxí-, ciano-, nitro-, polihalogén-(1-6 szénatomos alkil)-, políhalogén-(1-6 szénatomos alkoxi)-, amino-karbonil-, (1-6 szénatornos alkoxi)-karbonil-, (1-6 szénatomos aíkii)-karbonil-, forrni!-, amino-, mono- vagy di(1 -4 szénatomos alkil)-amino-csoport;
R7 jelentése monocikíusos, bicikiusos vagy triciklusos telített, részben telített vagy aromás karbociklus, vagy monociklusos, bicikiusos vagy triciklusos telített, részben telített vagy aromás heterociklus, ahol a karbociklusos vagy heterociklusos gyűrűrendszerek mindegyike adott esetben 1, 2, 3, 4 vagy 5 egymástól független szubsztituenssel, mégpedig halogénatommai, hidroxik, merkapto-, 1-6 szénatomos alkil-, hidroxí-(1-6 szénatomos alkil)-, amino-(1-6 szén atomos alkil)-, mono- vagy di(1-6 szénatomos alkil)-amino-(1-6 szénatomos alkil)-, (1-6 szénatomos alkii)-karbonil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (1-6 szénatomos alkil)-tio-, ciano-, nitro-, polihaíogén-(1-6 szénatomos alkil)-, polihalogén-(1-6 szénatomos alkoxi)-, amino-karbonil-, R7a, -X3-R7a vagy R7a-(1-4 szénatomos alkil)-csoporttal van helyettesítve;
R'a jelentése monociklusos, bicikiusos vagy triciklusos telített, részben telített vagy aromás karbocíklus, vagy monociklusos, biciklusos vagy tricikiusos telített, részben telített vagy aromás heterocikíus, ahol a karbociklusos vagy heterociklusos gyűrürendszerek mindegyike adott esetben egyszer, kétszer, háromszor, négyszer vagy ötször egymástól függetlenül halogénatommal, hidroxil-, merkapto-, 1-6 szénatomos alkil-, hidroxi-(1-6 szénatomos alkil)-. amino-(1-6 szénatomos alkil)-, mono- vagy di(1 -6 szénatomos alkil)-amino-(1-6 szénatomos alkil)-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonii-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karboníl~, 1-6 szénatomos alkil-tio-, ciano-, nítro-, políha!ogén-(1-6 szénatomos alkil)-, poiihaiogén-(1-6 szénatomos alkoxi)-, amino-karbonii-csoporttal szubsztituált;
Rs és R10 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil)-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karboníl-, amino-, mono- vagy di(1-6 szénatomos alkii)-amino-, mono- vagy di(1-6 szénatomos alkil)-amino-karbonií-csoport vagy R7, ahol a fenti 1-6 szénatomos al élcsoportok mindegyike adott esetben és egymástól függetlenül szubsztituáiva lehet egy vagy két hidroxil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, hidroxi-(1-6 szénatomos alkoxi)-, karboxil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karboníl-, ciano- amíno-, imino-, mono- vagy di(1-4 szénatomos a!kil)-amino-, polihalogén-metil-, políhalogén-metoxi-, políhalogén-metíl-tio-csoporttai, továbbá -S(=O)PR6, -NH-SfoOjpR6, -CfoOjR6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2> -NHC(=O)Re, -C(=NH)R6 vagy R7 csoporttal.
Az (I) általános képletű vegyületek közül érdekes a vegyületeknek az a csoportja, ahol -a'=a2-a3=a4- jelentése kétértékű, -CH^CH-CH^CH- (a-1) képletű csoport.
Ugyancsak érdekesek azok az (I) általános képletű vegyületek, melyek az (Γ) képlettel
jellemezhetők, valamint ezek N-oxidjai, gyógyászatilag elfogadható addíciós sói, kvaterner aminjai vagy sztereokémiái izomer formái, ahol
-a^a^-a'^a4-, -b^^-b^b4-, R1, R2, R°, R4, m és X) jelentése a fenti;
n' értéke 0, 1, 2 vagy 3, és ha -a1=a2-a3=a4- jelentése (a-1) képletű csoport, akkor n’ értéke 4 is lehet:
R2' jelentése halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-. trihalogén-meti!-, ciano-, amino-karbonil-csoport, továbbá ciano- vagy amino-karbonii-csoporttal szubsztituált 1 -6 szénatomos aikilcsoport;
φ feltéve, hogy R2’ para-helyzetben helyezkedik el az NR! csoporthoz képest.
Az (í) általános képletű vegyületek további érdekes csoportját képezik az (i) általános képletű vegyületek
N-oxidjaik, gyógyászatilag elfogadható addiciós sóik, kvaterner aminjaik vagy sztereokémiái izomer formáik, ahol r\ r·1, r'’( m és χ1 jelentése a fenti;
n‘ értéke 0,1,2, 3 vagy 4;
R2’ jelentése halogénatom, 1-6 szénatomos alkii-, trihaiogén-metil-, ciano-, amino-karbonil-csoport, továbbá ciano- vagy amino-karbonil-csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport.
Érdekesek továbbá az (I) általános képletű vegyüietekhez tartozó (Γ) áltaíános képtetű vegyületek
N-oxidjaik, gyógyászatilag elfogadható addiciós sóik, kvaterner aminjaik vagy sztereokémiái izomer formái, ahol
R', R2, R3, R4 és X1 jelentése a fenti;
n' értéke 0,1, 2, 3 vagy 4;
R ’ jelentése halogénatom, 1-6 szénatomos alkii-, trihaiogén-metil-, ciano-, amino-karbonil-csoport, továbbá ciano- vagy amino-karbonil-csoporttal szubsztituált 1 -6 szénatomos alkilcsoport.
Ugyancsak előnyösek azok az (I), (Γ), (I) vagy (Γ) általános képletű vegyületek, ahol egy vagy ha lehetséges, akkor több alábbi feltétel teljesül:
a) m értéke 1, 2 vagy 3, különösen 2 vagy 3, még előnyösebben 2, még előnyösebben m értéke 2 és a két R4 szubsztituens az X1 csoporthoz képest a 2-es és 6-os (orto) helyzetben van;
b) m értéke 1, 2, vagy 3, és R3 az X^ csoporthoz képest a 4-es (para) helyzetben van;
c) X^ jelentése -NR°-, -NH-NH-, -N=N-, -0-, -C(=0)-, 1-4 szénatomos alkán-dlil-, -CHOH-, -S(=0)p-, -X2-(1-4 szénatomos alkán-diil)- vagy -(1-4 szénatomos alkán-diil)-X2-csoport;
d) ahol alkalmazható, ott n' értéke 0;
e) ahol alkalmazható, ott n értéke 1 és az Rz szubsztituens az NR’-iinkerhez képest a 4-es (para) helyzetben van;
f) Rz jelentése hidroxilcsoport, halogénatom, adott esetben ciano- vagy -C(=O)Rb csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikioalkiicsoport, adott esetben egy vagy több halogénatommal vagy ciano-csoporttal szubsztituált 2-6 szénatomos alkenilcsoport, adott eset ben egy vagy több halogénatommal vagy cíanocsoporttal szubsztituált 2-6 szénatomos alkínílosoport, {1-6 szénatomos alkoxi)-karbonib, karboxil-, ciano-, nitro-., amino-, mono- vagy di{1-6 szénatomos alkil)-amino-, polihalogén-metil-, polibalogén-metii-tio-, -S(=O)PR6, -NH-S^O^R”, -NHC{=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R°, -C(=NH)RU vagy (c) általános képletű csoport
ahol minden A< jelentése egymástól függetlenül N, CH vagy CR6, és A2 jelentése NH, O, S vagy NR6;
g) R2' jelentése halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, trihalogén-metil-, cianocsoport, továbbá ciano- vagy amino-karbonil-csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport;
h) R2 jelentése ciano-, amino-karbonil-csoport vagy ciano- vagy amino-karboníl-, különösen cíanocsoporttal szubsztituált 1 -6 szénatomos alkilcsoport;
i) R2' jelentése ciano-, amino-karbonil-csoport vagy ciano- vagy amino-karbonil-csoporttal, különösen cíanocsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport.
Előnyös változatot képeznek azok az (I), (Γ), (Π vagy (!”’) általános képletü vegyületek, ahol R3 jelentése NHR13, NR13R14, -C(=O)-NHR13, -C(=O)-NR13R14, -C(=O)-R15, -CH=N-NH-C(=O)-R16, ciano- vagy amino-karbonil-csoporttal szubsztituált 2-6 szénatomos alkilcsoport; NR3R10, -C{=O)-NR9aRw, -C(=O)-(1-6 szénatomos alkil- vagy R7 csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport; 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely egy vagy több egymástól független ciano-, NR9RW, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-(1-6 szénatomos alkil)- vagy R7 csoporttal szubsztituált, és ahol ugyanahhoz a szénatomhoz kötődő 2 hidrogénatomot 1-4 szénatomos alkán-diil-csoport helyettesít; 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely hidroxilcsoporttal és második szubsztituensként ciano-, NR9R10, -C(=O)-NR8R10, -0(=0)-(1-6 szénatomos alkil)- vagy R7 csoporttal szubsztituált; (1-6 szénatomos alkoxi)-(1-6 szénatomos alkil )-csoport, amely adott esetben egy vagy több egymástól független ciano-, NRaR10, -C(=O)-NRSR10, -0(=0)-(1-6 szénatomos alkil)vagy R7 csoporttal szubsztituált; 2-6 szénatomos alkenilcsoport, amely egy vagy több egymástól független halogénatommal, ciano-, NRSR10, -C(=O)-NR9R10, -0(=0)-(1-6 szénatomos alkil)vagy R7 csoporttal szubsztituált; 2-6 szénatomos alkinil-csoport, amely egy vagy több egymástól független halogénatommal, ciano-, NR9R10, -(C=O)-NR9RW, -C{=O)-(1-6 szénatomos alkil)vagy R7 csoporttal szubsztituált: -C(=N-O-Rs)-(1-4 szénatomos alkil)-csoport; R7 vagy -X3-R7 képletű csoport;
RSa jelentése hidroxil-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, {1-6 szénatomos alkil)-karbonil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, amino-, mono- vagy di(1-6 szénatomos alkil)-amino-, mono- vagy di(1 -6 szénatomos alkil)- -amino-karbonil-, -CH(=NRn) vagy R7 csoport, ahol a fenti 1-6 szénatomos alkilcsoportok mindegyike R9a jelentésében adott esetben és külön-külön szubsztituálva lehet egy vagy két egymástól független hidroxil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, hidroxi-{1-6 szénatomos alkoxi)-, karboxil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, ciano-, amino-, imino-, mono- vagy di(1-4 szénatomos alkil)-amino-, polihalogén-metil-, polihalogén14
-metoxí-, polihatogén-metil-tio-, -S(=O)PR6, -NH-S(=O)PR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H,
-C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)RÖ vagy R7 csoporttal;
R93 Rw-zel együtt kétértékű vagy háromértékű, (d-1), (d-2), (d-3), (d-4), (d-5), (d-6) vagy (d-7) képletű csoportot képezhet.
Az (!), (Γ), (I) vagy (Γ) általános képletű vegyületek további érdekes csoportja, ahol
R3 jelentése NHR13, NR^R1; -C(=O)-NHR13, -C(=O)-NR13R14, -C(=O)-R15, -CH=N-NH-C(=O)-R16: 1-6 szénatomos aikilcsoport, amely NR9R10, -C(=O)-NR9aR40, -C(=O)-(1-6 szénatomos alkil)vagy R7 csoporttal szubsztituált; 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely két vagy több egymástól független ciano-, NR9RW, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-(1-6 szénatomos alkil)- vagy R7 csoporttal szubsztituált; 1 -6 szénatomos alkilcsoport, amely egy vagy több egymástól független ciano-, NRsRiC, -C(=O)-NRSR10, -C(=0)-(1-6 szénatomos alkil)- vagy R7 csoporttal szubsztituált, és ahoi ugyanahhoz a szénatomhoz kapcsolódó két hidrogénatomot 1-4 szénatomos alkán-diil-csoport helyettesít; 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely hidroxilcsoporttal és második szubsztituensként ciano-, NR9RW, -C(=O)-NR9Ri0, -C(=O)-(1-6 szénatomos alkil)- vagy R' csoporttal szubsztituált; (1-6 szénatomos alkoxi)-(1 -6 szénatomos a!kil)-csoport, amely adott esetben egy vagy több egymástól független ciano-, NR9R’°, -C(=O)-NR8R10, -C(=O)-(1-6 szénatomos alkil)- vagy R7 csoporttal szubsztituált; 2-6 szénatomos aikenilcsoport, amely egy vagy több egymástól független halogénatommal, ciano-, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-(1-6 szénatomos alkil)- vagy R7 csoporttá! szubsztituált; 2-6 szénatomos alkiniicsoport, amely egy vagy több egymástól független halogénatommal, ciano-, NR9R10, -C(=O)-NR9R1C, -0(=0)-(1-6 szénatomos alkil)- vagy R7 csoporttal szubsztituált; -C(=N-O-R°)-(1-4 szénatomos alkil )-csoport; R7 vagy -X3-R7;
R9® jelentése hidroxil-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonik (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, amino-, mono- vagy di(1-6 szénatomos alkii)-amino-, mono- vagy di(1 -6 szénatomos alkíl)-amíno-karbonik -CH(=NRn) vagy R7 csoport, ahoi R9“ jelentésében mindegyik fenti 1-6 szénatomos alkilcsoport adott esetben és külön-külön szubsztítuálva lehet egy vagy két egymástól független hidroxil-, 1 -6 szénatomos alkoxi-, hidroxi-(1-6 szénatomos alkoxi)-, karboxil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonii-t ciano-, amíno-, imino-, mono- vagy di(1-4 szénatomos alkil)-amino-, polihalogén-metil-, polihatogén-metoxi-, polihalogén-metil-tio-, -S(=O)PR6, -NH-S(=O)PRC, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R®, -C(=NH)R®, R7 csoporttal:
R9a R‘°-zel együtt (d-1), (d-2), (d-3), (d-4), (d-5), (d-6) vagy (d-7) képletű kétértékű vagy háromértékü csoportot képezhet.
Szintén érdekesek azok az (I), (Γ), (Γ) vagy (Τ') általános képletű vegyületek, ahol
R3 jelentése -CH=NH-C(=O)-R16; NR9R10, -C(=O)-NR93RW -0(=0)-(1 -6 szénatomos alkil)- vagy R7 csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport; 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely kettő vagy több egymástól független ciano-, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=0)-(1-6 szénatomos alki!)vagy R' csoporttal szubsztituált: 1-6 szénatomos aikíícsoport, amely egy vagy több egymástó! független ciano-, NR9R10, -C(=O)-NRSR10, -C(=0X1-6 szénatomos alkil)- vagy R7 csoporttá! szubsztituált, és ahoi ugyanahhoz a szénatomhoz kapcsolódó két hidrogénatomot 1-4 szén atomos alkán-diil-csoport helyettesít; 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely hidroxilcsoporttal és második szubsztituensként ciano-, NR9R10, -C(=O)-NRSR10, -C(=O)-(1-6 szénatomos alkií)vagy R7 csoporttal szubsztituált; (1-6 szénatomos alkoxi)-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, amely adott esetben egy vagy több egymástól független ciano-, NR9R10, -C(=O)-NR9RW, -0(=0)-(1-6 szénatomos alkil)- vagy R7 csoporttá! szubsztituált; 2-6 szénatomos alkenilcsoport, amely egy vagy több egymástól független halogénatommal, ciano-, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -0(=0)-(1-6 szénatomos alkil)- vagy R7 csoporttal szubsztituált; 2-6 szénatomos alkiniicsoport, amely egy vagy több egymástól függetíen halogénatommal, ciano-, NRSR10, -C(=O)-NR9R’°, -0(=0)-(1-6 szénatomos alkil)- vagy R7 csoporttal szubsztituált; -C(=N-O-R8)-(1-4 szénatomos alkil)-csoport; R7 vagy -X3-R7;
R jelentése a fenti.
Érdekesek továbbá azok az (I), (!'), (’’) vagy (! j általános képletű vegyületek, ahol
R jelentése NHR ', NR 'R , -C(=O)-R 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely egy vagy több egymástól független ciano-, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=0)- -(1-6 szénatomos alkil)- vagy R7 csoporttal szubsztituált; 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely egy vagy több egymástól független ciano-, NR9R'°, -C(=O)-NR9Rw, -0(=0)-(1-6 szénatomos alkil)- vagy R7 csoporttal szubsztituált, ahol ugyanahhoz a szénatomhoz kapcsolódó két hidrogénatomot 1-4 szénatomos alkán-diil-csoport helyettesít; 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely hidroxilcsoporttal és egy második szubsztituensként ciano-, NR9R10, -C(=O)-NR9RW, -C(=O)-(1-6 szénatomos alkil)vagy R7 csoporttal szubsztituált; (1-6 szénatomos alkoxi)-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, amely adott esetben egy vagy több egymástól független ciano-, NR9RW, -C(=O)-NR9R10, -C( =0)-(1 -6 szénatomos alkil)- vagy R7 csoporttal szubsztituált; 2-6 szénatomos alkenilcsoport, amely egy vagy több egymástól független halogénatommal, ciano-, NR9R10, -C(=O)-NRSR10, -C(=O)-(1-6 szénatomos alkil)- vagy R7 csoporttal szubsztituált; 2-6 szénatomos alkiniicsoport, amely egy vagy több egymástól független halogénatommal, ciano-, NR9RW, -C(=O)-NR9RW, -0(=0)-(1-6 szénatomos alkil)- vagy R7 csoporttal szubsztituált; -C(=N-O-R8)-(1-4 szénatomos alkil)-csoport; R7 vagy -X3-R7.
Ugyancsak érdekesek azok az (I), (l‘), (I) vagy (I'”) általános képletű vegyületek, ahol
RJ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely NR9R10, -CdOj-NR^R10, -C(=0)-(1-6 szénatomos alkil)- vagy R7 csoporttal szubsztituált; 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely kettő vagy több egymástól független ciano-, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -0(=0)-(1-6 szénatomos alkil)- vagy R7 csoporttal szubsztituált; 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely egy vagy több egymástól független ciano-, NR9R19, -C^Oj-NR^10, -0(=0)-(1-6 szénatomos alkil)- vagy R7 csoporttal szubsztituált, és ahol ugyanahhoz a szénatomhoz kapcsolódó két hidrogénatomot 1-4 szénatomos alkán-diil-csoport helyettesít; 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely hidroxilcsoporttal, második szubsztituensként pedig ciano-, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-(1-6 szénatomos alkil)- vagy R7 csoporttal szubsztituált; (1-6 szénatomos alkoxi)-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, amely adott esetben egy vagy több egymástól független ciano-, NR9RW, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-(1-6 szénatomos alkil)- vagy R7 csoporttal szubsztituált; 2-6 szénatomos alkenilcsoport, amely egy vagy több egymástól független halogénatommal, ciano-, NR9R10, -C(=O)-NRSR10,
-0(=0)-(1 -6 szénatomos alkil)- vagy R7 csoporttal szubsztituált; 2-6 szénatomos aíkinilcsoport, amely egy vagy több egymástól független halogénatommal, ciano-, NR9R'°, -C(=O)-NR9R10, -0(=0)-(1-6 szénatomos alkil)- vagy R7 csoporttal szubsztituált; -C(=N-O-R®)-(1-4 szénatomos alkil)-csoport; R7 vagy -X3-R7;
R$a jelentése a fenti.
Ugyancsak előnyösek azok az (I), (Γ), (I) vagy (F) általános képietű vegyietek, aho!
R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely egy vagy több egymástól független ciano-, NR9R'j vagy R7 csoporttal szubsztituált; 2-6 szénatomos alkeniícsoport, amely egy vagy több egymástól független ciano-, NR9R10 vagy Rz csoporttá! szubsztituált; (1-6 szénatomos aikoxí)-(1-6 szénatomos alki!)-csoport, amely cíanocsoporttal szubsztituált; 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely hídroxilcsoporttal, és második szubsztituensként cianocsoportta! vagy R7-tel szubsztituált, -C(=N-0-Rs)-(1-4 szénatomos alkíl)-csoport; R7 vagy -X3-R7.
Az (I), (Γ), (!”) vagy (F) általános képietü vegyietek további érdekes csoportjában R3 jelentése R7.
Ugyancsak előnyösek azok az (i), (I’), (I”) vagy (') általános képietű vegyietek, aho! R3 jelentése cianocsoportta! szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, különösen cianocsoportta! szubsztituált 2-6 szénatomos aíkíícsoport, előnyösebben cíanocsoporttal szubsztituált etil- vagy propiicsoport; vagy cianocsoportta! szubsztituált 2-6 szénatomos aikenilcsoport. Előnyös a cianocsoportta! szubsztituált 2-6 szénatomos aikenilcsoport.
Érdekesek továbbá azok az (I), (!'), (F) vagy (F) általános képietű vegyietek, ahol R3 jelentése cianocsoportta! és R7-tel szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy cianocsoportta! és Rz-tel szubsztituált 2-6 szénatomos aikenilcsoport.
Az (i), (Γ), (Γ) vagy (!”') általános képietű vegyietek közül előnyösek továbbá azok, ahol R3 jelentése R'-tel szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport.
Még további érdekes vegyületek az (I), (Γ), (Γ) vagy (F) általános képietü vegyületek közül azok, ahol Rd jelentése -C(=N-0-Rs)-(1-4 szénatomos aikii)-csoport.
Szintén érdekesek azok az (1), (!’), (1”) vagy (F) általános képietü vegyületek, ahol R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely hídroxilcsoporttal, és második szubsztituensként cíanocsoporttal vagy R7-teí szubsztituált.
További érdekes vegyüietcsoportot képeznek azok az (I), (Γ), (Γ) vagy (F) általános képietű vegyületek, ahol R2 vagy R2' jelentése ciano- vagy amino- -karbonii-csoport, és R’ jelentése hidrogénatom.
Érdekesek még azok az (l), (Γ), (I) vagy (F) általános képietű vegyietek, ahol m értéke 2 vagy 3, és X. jelentése -NRJ-, -0-, -0(=0)-, -CH2-, -CHOH-, -S-, -S(=0)P-, különösen ahol jelentése -NR5- vagy -0-.
Ugyancsak érdekesek azok az (I), (Γ), (F) vagy (F) általános képietű vegyületek, ahol egy vagy több, előnyösen valamennyi alábbi megszorítás érvényes:
a) n értéke legalább 1, előnyösen 1; vagy n' értéke 0;
b) FT vagy Rz‘ jelentése cianocsoport;
c) m értéke 1, 2 vagy 3;
d) R4 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, különösen metiícsoport, továbbá nitro-, aminocsoport, halogénatom, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy R7;
e) R3 jelentése R7, NR13RU, -C(=O)R15, -CH=N-NH-C(=O)R16, -C(=O)NHR13; -C(=O)NR13R14, -C(=N-OR8)-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, továbbá ciano-csoporttai szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, cianocsoporttal kétszeresen szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, NR3R1G képletű csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, hidroxil- és cianocsoporttai szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, hidroxiícsoporttal és R7-tel szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, (1-6 szénatomos alkoxi)-(1-6 szénatomos alkii)-, cianocsoporttal szubsztituált (1-6 szénatomos alkoxi)-(1-6 szénatomos aikií)-, R?-tel szubsztituált 2-6 szénatomos alkenil-, cianocsoporttal szubsztituált 2-6 szénatomos alkenil-, kétszeresen cianocsoporttal szubsztituált 2-6 szénatomos alkenil-, cianocsoporttal és R7-tel szubsztituált 2-6 szénatomos aikenil-, cianocsoporttai és -C(-0)-(1-6 szénatomos alkil)-csoporttai szubsztituált 2-6 szénatomos alkenil-, cianocsoporttal és halogénatommal szubsztituált 2-6 szénatomos alkenil-, -C(=O)-NR9R10 képletű csoporttal szubsztituált 2-6 szénatomos alkenil-, halogénatommal szubsztituált 2-6 szénatomos alkenil-, kétszeresen haiogénatommal szubsztituált 2-6 szénatomos alkenil- vagy NR9RW képletű csoporttal szubsztítuáit 2-6 szénatomos alkenii-csoport;
f) X3 jelentése -C(=O)-, -CH2-C(=O)- vagy -C(=N~OR®)-(1 -4 szénatomos aíkán-diil)-csoport;
g) X; jelentése NH vagy O;
h) R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.
Előnyős (l), (Γ), (Γ) vagy (Γ) általános képletű vegyületek az 1-es, 25-ös, 84-es, 133-as, 152-es, 179-es, 233-as, 239-es, 247-es, 248-as vegyületek (lásd 3., 4. és 5. táblázat), N-oxidjaik, gyógyászatílag elfogadható addiciós sóik, kvaterner aminjaik és sztereokémiái izomer formáik.
Az (1) általános képletű vegyüieteket áitalában úgy állíthatjuk elő, hogy egy (11) általános képletű intermediert, ahol W, jelentése megfelelő kilépöcsoport, pi. halogénatom, trifiát, tozilát, metil-szulfonil-csoport stb., (Ili) általános képletű intermedierrel reagáltatunk. Ezt a reakciót megemelt hőmérsékleten hajthatjuk végre (1. reakcióvázlat).
Egy másik változat szerint a fenti reakciót megfelelő oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Oldószerként használhatunk például acetonitrilt, alkoholt, például etanolt, 2-propanolt, 2-propanol-sósavat; N.N-dimetil-formamidot; Ν,Ν-dimetil-acetamidot, 1-metil-2-pirrolidinont; 1,4-dioxánt, propilén-glikol-monometii-étert. Előnyös oldószer a 2-propanol, 2-propanolos 6N sósav vagy acetonitril, különösen az acetonitril. Adott esetben nátríum-hídrid is jelen lehet.
Ennél az eljárásnál és a továbbiakban is a reakciótermékeket a reakcíóközegből izolálhatjuk, és szükség esetén az irodalomból ismert módszerekkel, pl. extrahálással, kristályosítással, desztillálással, eldőrzsöléssei és kromatográfiásan tovább tisztíthatjuk.
Azokat az (I) áitalános képletű vegyületeket, ahol R3 jelentése R', ami monociklusos, bicikíusos vagy tricikiusos aromás gyűrűrendszerből áll, és R3 jelentése R7', és a vegyületek az (l-a) képlettel jellemezhetők, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (ÍV) általános képletű intermediert, ahol W2 jelentése megfelelő kilépőcsoport, például halogénatom, hidroxiicsoport, triflát, tozilát, tio-metil-, metil-szuífonil-, tníluor-metil-szulfonii-csoport stb., (V) általános képletű intermedierrel reagáitatjuk, ahol Ra jelentése boronát vagy tri(1-4 szénatomos alkil)-sztannán, pl. tributíl-sztannán, megfelelő katalizátor, pl. palládium-tetrakísz(trifenii-foszfin), megfelelő só, pl. dinátrium-karbonát, dikálium-karbonát és cézium-karbonát, és megfelelő oldószer, például dioxán, dimetil-éter, toluol vagy alkohol/víz elegyének, pl metanol/víz elegyének jelenlétében. Ra jelenthet halogénatomot, pl. brómatomot is, ebben az esetben a reakciót 4,4,4’,4',5,5,5’,5'-oktametil-2,2’-bi-1,3,2-dioxaborolán jelenlétében végezzük (2, reakcióváziat).
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol R3 jelentése monociklusos, bicikíusos vagy tricikiusos telített gyűrűrendszerböl álló R7, azaz R'”’, és a vegyületek az (l~b) általános képlettel jellemezhetők, úgy állíthatjuk eíö, hogy egy (IV) általános képletű intermediert (VI) általános képletű intermedierrel reagáitatjuk (3. reakciővázlat).
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol R3 jelentése ciano-csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, azaz (1-6 szénatomos alkil)- -CN, és a vegyületek az (l-c) áitalános képiettel jellemezhetők, úgy állíthatjuk eíö, hogy egy (VII) általános képletű intermediert, ahol W3 jelentése megfelelő kilépőcsoport, például halogénatom, pl. klóratom, megfelelő cianidsóval, pl. nátrium-cianíddal vagy kálium-cianiddal reagáítatunk megfelelő oldószer, pl. Ν,Ν-dimetil-formamíd vagy dimetil-szulfoxid jelenlétében (4. reakcióvázlat).
(W) ű-c)
Azokat az (I) általános képletü vegyületeket, ahol R3 jelentése R7-tel szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, NR9RW vagy adott esetben ciano-csoporttal, R7-tei vagy NR9R1Q képletü csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkoxicsoport, azaz R3 jelentése (1-6 szénatomos alkii)-Q, ahol Q jelentése R7, NR9R10 vagy adott esetben cianocsoporttaí, R7-te! vagy NR9Rw-zel szubsztituált 1-6 szénatomos alkoxicsoport, és a vegyüietek az (l-d) általános képlettel jellemezhetők, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VII) általános képletü intermediert (Vili) általános képletü intermedierrel reagáltatunk, adott esetben megfelelő só, pl. dikálium-karbonát, kálium-cianid, kálium-jodid, és megfelelő oldószer, pl. acetonitríl jelenlétében (5. reakcióvázlat).
Azokat az (I) általános képletü vegyületeket, ahol R3 jelentése -C(=N-O-R8)- -(1-4 szénatomos alkil)-csoport, és amelyek az (l-e) általános képíettel jellemezhetők, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IX) általános képletü intermediert (X) általános képletü intermedierrel reagáltatunk megfelelő oldószer, pl. alkohol, pl. etanoi jelenlétében (6. reakcióvázlat).
W ' (l-e)
Azokat az (I) általános képletü vegyüieteket, ahol R3 jelentése CRc-CRc-CN, ahol Rc jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és Rc< jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy R7, feltéve, hogy CRc-CRc csak 2-6 szénatomos aikenilcsoport lehet, és a vegyületek az (l-f) általános képlettel jellemezhetők, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XI) általános képletü intermediert (XII) általános képletü Wittig vagy Horner-Emmons reagenssel reagáltatunk, ahol Rb jelentése például (fenil)3P+-Cl· vagy (CH3CH2-O)2P(=O)-, ami egy foszfor-ilid megfelelő prekurzorának te kiüthető, megfelelő só, pl. kálium-terc-butoxid, és megfelelő oldószer, pl. tetrahidrofurán jelenlétében (7. reakcióváziat).
(XI) (XII) (l-f)
Az alábbi (i-f-1) és (l-f-2) képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XXXIX) képletű intermediert vagy megfelelő addiciós sóját, ahol W5 jelentése megfelelő kilépőcsoport, akrilonitriliel vagy akril-amiddal reagáltatunk megfelelő palládium katalizátor, megfelelő bázis és megfelelő oldószer jelenlétében (8. reakcióvázlat).
A fenti reakcióhoz kilépőcsoportként használhatunk pl. halogénatomot, triflátot, tozilátot, meziiátot stb. W5 jelentése előnyösen halogénatom, közelebbről jód- vagy brómatom.
A palládium (Pd) kataiizátor lehet homogén Pd katalizátor, például Pd(OAc)2, PdCI2, Pd(PPh3)41 Pd(PPh3)2Ci2> bisz(dibenzilidén-aceton)-palládium, palládium-tiometil-fenil-glutáramid-metallaciklus stb., vagy heterogén Pd katalizátor, pl. palládium-csontszén, palládium-fémoxid, pailádium-zeolit.
A palládium katalizátor előnyösen heterogén Pd katalizátor, még előnyösebben paliádium-csontszén (Pd/C). A Pd/C egy visszanyerhető kataiizátor, stabil és viszonylag oicsó. Könnyen elválasztható szűréssel a reakcióelegyböl, ami csökkenti a Pd nyomok kockázatát a végtermékben. A Pd/C használata szükségtelenné teszi a lígandumokat, pl. a foszfin iigandumokat, ameiyek költségesek, toxikusak és szintetikus termékek szennyezőanyagai.
A fenti reakcióhoz bázisként használhatunk például nátrium-acetátot, kálium-acetátot, N,N-dietii-etán-amint, nátrium-hidrogén-karbonátot, nátrium-hidroxidot stb.
Ehhez a reakcióhoz oldószerként megfelelő például az acetonitril, Ν,Ν-dimetil-acetamid, ionos folyadék, pk [bmim]PF6, Ν,Ν-dimetfl-íormamid, víz, tetrahidrofurán, dimetil-szulfoxid, 1-metil-2-pirroiidinon stb.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol R3 jelentése CRc~CRc-CN, ahol Rc jelentése a fenti, és Rc jelentése NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -0(-0)-(1-6 szénatomos alkil)-csoport vagy R7, és a vegyületek az (l-g) általános képlettel jellemezhetők, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (Xl-a) általános képletű intermediert (XIII) általános képletű intermedierrel reagáltatjuk megfelelő oldószer, pl. alkohol és alkoholét, pl. metanol és nátrium-etanolát jelenlétében (9. reakcióvázlat).
CN
(Xl-a)
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol R3 jelentése CH=C(CN)-CH2-CH és amelyek az (l-h) általános képlettel jellemezhetők, ügy állíthatjuk elő, hogy egy (Xl-b) általános képletű intermediert 2-butén-dinitrilleí reagáltatunk tributil-foszfin és megfelelő oldószer, pl. tetrahidrofurán jelenlétében (10. reakcióvázlat).
(Xbb) (í.h)
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol lejelentése CH=C(CN)2, és a vegyületek az (l-h’) általános képlettel jellemezhetők, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (Xl-b) általános képletű intermediert propán-dinitrillel reagáltatunk megfelelő bázis, pl. piperidin, és megfelelő oldószer, pl. alkohol, pl. etanol stb. jelenlétében (11. reakcióvázíat).
(Xí-b)
Azokat az (I) általános képletü vegyületeket, ahol R3 jelentése -CHOH-CH2-CN, és a vegyietek az (i-i) általános képlettel jellemezhetők, ügy állíthatjuk elő, hogy egy (Xi-b) általános képletü intermediert CH3-CN-nel reagáltatunk megfelelő proton-elvonó szer, pl. butii-lítium jelenlétében, a proton-elvonó szer megfelelő kiindulási anyagának, pl. N-(1-metil-etil)-2-propán-aminnak a jelenlétében, és megfelelő oldószer, pl. tetrahidrofurán jelenlétében (12. reakcióvázlat).
CN
(Xí-b) (l-<)
Azokat az (í) általános képletü vegyieteket, ahol R3 jelentése CRc-CRc- -halo, ahol ^jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és Rc' jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy R7, feltéve, hogy CRc-CRC csak 2-6 szénatomos aikenílcsoport lehet, és amelyek az (i-j) általános képlettel jellemezhetők, úgy állíthatjuk eíö, hogy egy (XI) általános képletü intermediert (XII') általános képletü Wittig vagy Horner-Emmons reagenssel reagáltatunk. ahol Rb jelentése például (fenil)3P'-Cr vagy (CH3CH2-O)2P(=O)-, amely a foszfor-ilid megfelelő prekurzorának tekinthető, n-butil-lítium és megfelelő oldószer, pl. tetrahidrofurán jelenlétében (13. reakcióvázlat).
Azokat az (I) általános képletü vegyületeket, ahol R3 jelentése CRc=CRc- -halo, ahol FC jelentése a fenti és Rc jelentése CN, NR9R10, -C(~O)-NR9R10, -C(=O)-(1-6 szénatomos alkií)~csoport vagy
R7, és amelyek az (l-k) általános képlettel jellemezhetők, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (Xl-a) általános képletű intermediert (Xíiha) általános képietü Intermedierrel reagáitatunk Horner-Emmons reagens, pl. (CH3CH2-O)2P(~O)-CI, n-butil-lítium, 1,1.1-trimetil-N-(trirnetH-szilil)-sziián-am és megfelelő oldószer, pl. tetrahidrofurán jelenlétében (14. reakcióvázlat).
halo
(Xl-a) (1-k)
Azokat az (1) általános képietü vegyületeket, ahol R° jelentése CH~C(Br)2, és amelyek az (14) általános képlettel jellemezhetők, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XVIII) általános képletű intermediert CBr<gyei reagáitatunk megfelelő katalizátor só, pi. (CuCI)2, és megfelelő bázis, pl. NH3, és megfelelő oldószer, pl. dimetil-szulfoxid jelenlétében (15. reakcióváziat).
(XVIII)
Az (l-m) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XIV) általános képietü intermediert CI?C~S-sel reagáitatunk megfelelő oldószer, pl. dioxán jelenlétében (16. reakcióváziat).
(XIV) (l-m)
Az (l-n) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XV) általános képietü intermediert (XVI) képietü intermedierrel reagáitatunk megfelelő oldószer, pl. alkohol vagy alkoholét, pl. etanoi vagy nátrium-méta nolát jelenlétében (17. reakcióvázlat).
(χνί) (Ι-π)
Azokat az (I) általános képletű vegyűleteket, ahol R3 jelentése 2-6 szénatomos alkenilcsoport, amely C(=O)NR9R’°-ze| szubsztituált és adott esetben tovább szubsztituált cianocsoporttal, és amelyek az (l-o) általános képiette! jellemezhetők, ahol a 2-6 szénatomos aíkenilcsoport jelentése adott esetben cianocsoporttal szubsztituált 2-6 szénatomos alkenilcsoport, úgy állíthatjuk eiő, hogy egy (XXIX) általános képletű intermediert (XXX) általános képietű intermedierrel reagáitatunk hidroxi-benzotriazol és etil-dimetil-amino-propil-karbodiimid, és megfelelő oldószer, pl. metilén-klorid vagy tetrahidrofurán jelenlétében, és adott esetben megfelelő bázis, pf. Ν,Ν-dietil-etán-amín, ammónium-hidroxid stb. jelenlétében (18. reakcióvázlat).
(XXIX) (XXX) (l-o)
Azokat az (I) általános képietű vegyűleteket, ahol R3 jelentése -C(=O)NR13R14 vagy -C(~O)NHR1a, és amelyek az (l-p-1) és (l-p-2) általános képlettel jellemezhetők, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XXXI) általános képletű intermediert (XXXII-1) vagy (XXXií-2) általános képietű intermedierre! reagáltatjuk hidroxi-benzotriazol és etil-dimetil-amino-propil-karbodiimid, és megfelelő oldószer, pl. metilén-klorid vagy tetrahidrofurán jelenlétében, és adott esetben megfelelő bázis, pl. N,N~dietii-etán-amin jelenlétében (19. reakcióvázlat).
(XXX!) ·>
(i-p-2) (XXXI1-2)
Azokat az (I) általános képietű vegyieteket, aho! R jelentése CH=N-NH-C(=O)-RW, és ame lyek az (l-q) általános képlettel jellemezhetők, ügy állíthatjuk elő, hogy egy (Xl-b) általános képietű intermediert (XXXIII) általános képietü intermedierrel reagáltatunk megfelelő oldószer, pi. metilén-kiorid vagy alkohol, pi. metanol, etanol, stb. jelenlétében (20. reakcióváziat).
(XXXill) (i-q)
Azokat az (i) általános képietű vegyieteket, ahol R“ jelentése N(CH3)2, és amelyek az (l-r) általános képlettel jellemezhetők, egy (XXXIV) általános képietü intermedier formaldehiddel történő reduktív metilezésével állíthatjuk elő megfelelő katalizátor, pi. megfelelő sav, azaz ecetsav stb., palládium-csontszén, Raney-nikkel jelenlétében, és megfelelő redukáló szer, pl. nátrium-ciano-bórhidrid vagy H2 jelenlétében, és megfeteíö oldószer, pl. acetonitril jelenlétében (21. reakcióvázlat).
(XXXIV)
V ’ /
Azokat az (!) általános képietü vegyieteket, aho! R3 jelentése pirroiilcsoport, és amelyek az (I-s) általános képlettel jellemezhetők., ügy állíthatjuk elő. hogy egy (XXXIV) általános képietü intermediert 2,5-dimetoxi-tetrahidrofuránnai reagáltatunk megfelelő sav, pl. ecetsav jelenlétében (2.2. reakcióvázlat).
(XXXIV) (l-s)
Azokat az (!) áltaíános képletü vegyületeket, ahol Rd jelentése CH=CH-R7, és amelyek az (l-t) általános képlettel jeiíemezhetök, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XXXV) általános képletü intermediert, ahol Ph jelentése fenilcsoport, egy (XXXVI) általános képíetű intermedierre! reagáltatunk n-butil-lítium és megfelelő oldószer, pl. tetrahidrofurán jelenlétében (23. reakcióvázlat).
(XXXV) (XXXVI) (M)
Az (I) áítalános képletü vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy az (I) általános képíetű vegyüieteket az irodalomból ismert csoport átalakítási reakciókká! egymásba alakítjuk.
Az (I) általános képletü vegyületeket a megfelelő N-oxíd formákká alakíthatjuk az irodalomból a háromértékü nitrogén N-oxid formájává történő átalakítására ismert eljárásokkal. Az N-oxidáiási reakciót általában úgy végezzük, hogy az (!) általános képletü kiindulási anyagot megfeleiö szerves vagy szervetlen peroxíddal reagáltatjuk. Szervetlen peroxidként használhatunk pl. hídrogén-peroxidot, alkálifém- vagy aíkálíföldfém-peroxídokat, pl. nátrium-peroxidot, káh'um-peroxidot; szerves peroxidként használhatunk peroxisavakat, pl. benzol-karbo-peroxosavat vagy halogén-szubsztituált benzoí-karbo-peroxosavat, pl. 3-klór-benzol-karbo-peroxosavat peroxo-alkánsavakat, pí. peroxo-ecetsavat, alkil-hidroperoxídokat, pl. terc-butil-hidroperoxidot. Oldószerként megfelelő pl. a viz, rövid szénláncú alkoholok, pl. etanol stb.< szénhidrogének, pl. toluol, ketonok, pl. 2-butanon, halogénezett szénhidrogének, pl. diklór-metán, és az ilyen oldószerek elegyek így például egy (I) általános képletü vegyületet, ahol R3 jelentése cianocsoport. átalakíthatunk egy olyan (I) általános képletü vegyületté, ahol R3 jelentése amino-karbonii-csoport, HCOOH-vai történő reagáitatással megfelelő sav, pl. sósav jelenlétében. Egy (I) általános képletü vegyületet, ahol R3 jelentése cianocsoport, tovább alakíthatjuk olyan (I) általános képíetű vegyületté, ahol R3 jelentése tetrazoülcsoport, nátrium-aziddai történő reagáitatással ammónium-klorid és Ν,Ν-dimetíi-acetamid jelenlétében.
Azokat az (I) általános képletü vegyüieteket, ahol RJ jelentése amino-karbonii-csoport, átalakíthatjuk olyan (I) általános kepletü vegyüietekké, ahol R jelentese cianocsoport, megfelelő dehidráló szer jelenlétében. A dehidráíást a szakember számára jól ismert irodalmi módszerek szerint végezhetjük, pi. a Comprehensive Organic Transformations. A guide to functional group preparations c. irodalmi helyen található módszerekkel (Richard C. Larock, John Wiley & Sons, Inc., 1999, 1983-1985.0.). A fenti irodalmi helyen különböző megfelelő reagensek felsorolása található, ezek pl. a következők: SOCI2, HOSO2NH2l CISOZNCO, MeO2CNSO2NEt3, PhSO2CI, TsCI, P2O51 (Ph3PO3SCF3)O3SCF3, polifoszfát-észter, (EtO)2POP(OEt)2, (EtO)2PI2, 2-klór-1,3,2-dioxafoszfolán, 2,2,2- -trikiór-2,2-dihidro-1,3,2-dioxafoszfolán, POCI3, PPh3, P(NCI2)3, P(NEt2)3, COCI2, NaCI.AICI3, CICOCOCI, CICO2Me, CI3CCOCI, (CF3CO)2O, CI3CN=CCI2, 2,4,6- -triklór-1,3,5-tríazin, NaCI.AICI3< HN(SiMe2)3, N(SíMe2)4, LialFU stb.
Azokat az. (I) általános képletű vegyületeket, ahol R3 jelentése 2-6 szénatomos alkenilcsoport átalakíthatjuk olyan (!) általános képletű vegyületekké, ahol R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, oly módon, hogy megfelelő redukáló szer, pl. H2 jelenlétében, megfelelő katalizátor, pl. palládíum-csontszén jelenlétében és megfelelő oldószer, pl. alkohol, pl. metanol jelenlétében redukáljuk.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol R3 jelentése CH(OH)-R1S, R3 helyén C(=0)-R'e csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk Jones reagenssel történő reagáltatással, megfelelő oldószer, pl. 2- -propánon jelenlétében.
Az R3 helyén C(=O)-CH2-R16a csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket, ahol R163 jelentése ciano- vagy amino-karbonil-csoport, POCI3 csoporttal reagáltatva átalakíthatjuk R3 helyén C(CI)=CH-R16a csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol R3 jelentése monociklusos, bíciklusos vagy triciklusos telített, részben telített vagy aromás karbociklus, vagy monociklusos, bíciklusos vagy triciklusos telített, részben telített vagy aromás heterociklus, amely formilcsoporttai szubsztituált, átalakíthatjuk olyan (I) általános képletű vegyületekké, ahol R3 jelentése monociklusos, bíciklusos vagy triciklusos telített, részben telített vagy aromás karbociklus, vagy monociklusos, bíciklusos vagy triciklusos telített, részben telített vagy aromás heterociklus, amely CH(=N-O-R8) csoporttal szubsztituált, NH2ORs csoporttal történő reagáltatással megfelelő bázis, pl. nátrium-hidroxid, és megfelelő oldószer, pl. alkohol, pl. etanol stb. jelenlétében. Azokat az (!) általános képletű vegyületeket, ahol R3 jelentése monociklusos, bíciklusos vagy triciklusos telített, részben telített vagy aromás karbociklus, vagy monocíklusos, bíciklusos vagy triciklusos telített, részben telített vagy aromás heterociklus, amely CH(=N-O-R8) csoporttal szubsztituált, átalakíthatjuk olyan (I) általános képletű vegyületekké, ahol R3 jelentése monociklusos, bíciklusos vagy triciklusos telített, részben telített vagy aromás karbociklus, vagy monociklusos, bíciklusos vagy triciklusos telített, részben telített vagy aromás heterociklus, amely cíanocsoporttal szubsztituált, karbodíimiddel történő reagáltatással, megfelelő oldószer, pl. tetrahídrofurán jelenlétében.
Az R4 helyén nitrocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek R4 helyén aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekké alakíthatók megfelelő redukáló szer, pl. H2 jelenlétében, megfelelő katalizátor, pl. Raney nikkel jelenlétében, és megfelelő oldószer, pl. alkohol, pl. metanol jelenlétében.
Az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek R1 helyén 1-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekké alakíthatók megfelelő alkílező szerrel, pl. jód-(1-6 szénatomos alkil)-csoporttal történő reagáltatással, megfelelő bázis, pl. nátrium-hidrid, és megfelelő oldószer, pl. tetrahidrofurán jelenlétében.
Néhány (I) általános képletű vegyületek és néhány intermedier tartalmazhat egy aszimmetrikus szénatomot. Ezen vegyületek és intermedierek tiszta, sztereokémiái izomer formáit irodalomból ismert módon állíthatjuk elő. így például a diasztereoizomereket fizikai módszerekkel, pl. szelektív kristályosítással vagy kromatográfiás módszerekkel, pl. ellenáramú eloszlással, folyadékkromatográfiával stb. választhatjuk külön. Az enantiomereket racém elegyekből kaphatjuk úgy, hogy először a racém elegyeket megfelelő rezolváló szerekkel, pl. királis savakkal diasztereomer sók vagy vegyületek eíegyeivé alakítjuk, majd a diasztereomer sók vagy vegyületek elegyeit például szelektív kristályosítással vagy kromatográfiás módszerekkel, pl. folyadékkromatográfiával szétválasztjuk, végül az izolált diasztereomer sókat vagy vegyüíeteket a megfelelő enantiomerekké alakítjuk. Tiszta, sztereokémiái izomer formákat a megfelelő intermedierek és kiindulási anyagok tiszta, sztereokémiái izomer formáiból kaphatunk, feltéve, hogy a reakciók sztereospecifíkusan mennek végbe.
Az (I) általános képletű vegyületek és intermedierek enantiomer formáinak izolálására alternatív módszerként alkalmazhatunk folyadékkromatográfiát, különösen királis stacioner fázist felhasználó folyadékkromatográfiát.
Az intermedierek és kiindulási anyagok némelyike ismert vegyület, és a kereskedelemben beszerezhető vagy irodalomból ismert módon előállítható, vagy bizonyos (I) általános képletű vegyületek vagy a leírt intermedierek a WO 99/50250 és a WO 00/27825 sz. nemzetközi közzétételi iratban ismertetett eljárásokkal állíthatók elő.
A (II) általános képletű intermediereket úgy állíthatjuk elő. hogy egy (XVII) általános képletű intermediert (XIX) általános képletű, kilépőcsoportot bevezető szerrel reagáltatunk, ahol Wi jelentése kilépőcsoport, és R jelentése a kilépőcsoportot bevezető szer maradéka, pl. POCl3 (24. reakcióvázlat).
(XIX) (I!)
A (III) általános képletű intermediereket, ahol X·, jelentése NH, és amelyek a (lll-a) általános képlettel jellemezhetők, (XX) általános képletű intermedierből állíthatjuk elő cink-klorid és megfelelő oldószer, pl. alkohol, pl. etanol jelenlétében (25. reakcióvázlat).
R.3
(XX)
(lll-a)
A (lll'-a) általános képletű intermediereket (XX) általános képletű intermedierből állíthatjuk elő, ahol R3 jelentése cianocsoporttal szubsztituált 2-6 szénatomos alkenücsoport, amely intermedier a (XX-a) általános képlettel jellemezhető, cink-kiorid és megfelelő (1-4 szénatomos aikil)-hidroxilcsoport, pl. etanol jelenlétében (26. reakcióvázlat).
(XX-a) (ijj’-a)
A (lll-b-1) és (llí-b-2) képletű intermediereket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XLI) képletű intermediert vagy megfelelő savaddíciós sóját, ahol W6 jelentése megfelelő kilépöcsoport, akrílonitrülei vagy akril-amiddal reagáltatunk megfelelő palládium-katalizátor, megfelelő bázis és megfelelő oldószer jelenlétében (27. reakcióvázlat).
(lll-b-2)
A fenti reakcióhoz kilépőcsoportként megfelelőek pl. a halogénatom, trifiát, tozilát, mezilát stb, Előnyösen Ws jelentése halogénatom, még előnyösebben jód- vagy brómatom.
A palládium (Pd) katalizátor lehet homogén Pd katalizátor, pl. Pd(OAc)2, PdCI2, Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2CI2, bisz(dibenziíidén-aceton)-palládium, palládium-tio-metil-fenil-glutáramid-metaliaciklus stb. vagy heterogén Pd katalizátor, pl. palládium-csontszén, palládium-fémoxid., pafládium-zeolit.
A palládium katalizátor előnyösen heterogén Pd katalizátor, még előnyösebben palládíum-csoníszén (Pd/C). A Pd/C egy visszanyerhető katalizátor, stabil és viszonylag olcsó. Könnyen elválasztható (szűréssel) a reakcióelegyből, ezáltal csökkentve a végtermékben a Pd nyomok rizikóját. A Pd/C alkalmazása szükségtelenné teszi a ligandumokat is, pl. a foszfin-ligandumokat, amelyek drágák, toxikusak és a szintetizált termékek szennyezőanyagai.
A fenti reakcióhoz bázisként használhatunk például nátrium-acetátot, kálium-acetátot, N,N-dietíl-etán-amint, nátrium-hidrogén-karbonátot, nátrium-hidroxidot stb.
A fenti reakcióhoz oldószerként használhatunk például acetonitrilt, Ν,Ν-dimetil-acetamidot és ionos folyadékot, pl. [bmim]PF6-ot, Ν,Ν-dimetil-formamidot, vizet, tetrahidrofuránt, dimetil-szutfoxídot, 1-metil-2-pirroiidinont stb.
A (lll-b-2) képletű intermediereket átalakíthatjuk (ÍU-b-1) képletű intermedierekké megfelelő dehidráló szer jelenlétében. A dehidrálást a szakember számára ismert módszerekkel végezhetjük, pl. a Comprehensive Organic Transformations. A guide to functional group preparations című műben leírtak szerint (Richard C. Larock, John Wiley & Sons, Inc., 1999, 1983-1985.0.). Különböző megfelelő reagensek felsorolása is található ebben az irodalomban, pl. SOCI2, HOSO2NH2, CISOZNCO, MeO2CNSO2, NEt3, PhSO2Ci, TsCí, P2O5, (Ph3PO3SCF3)O3SCF3, polifoszfát-észter, (Et)2POP(OEt)2l (EtO)3PI2, 2-klór-1,3,2- -dioxa-foszfotán, 2,2,2-triklór-2,2-dihidro-1,3,2-dioxa-foszfolán, POCl3, PPh3, P(NCÍ2)3, P(NEt2)3) COCI2, NaCLAICh, CICOCOCI, ClCO2Me, CI3CCOCI, (CF3CO)2O, Cl3CN=CCÍ2) 2,4.6-triklór-1,3,5-triazin, NaCl.AICI3, HN(SIMe2)3, N(SiMe2)4, LiAIH4 stb.
A (XX) általános képletű intermediereket, ahol R3 jelentése CRc-CRc-CN, ahol Rc és Rc' jelentése a fenti, és amely intermedierek a (XX-b) általános képlettel jellemezhetjük, (XXI) általános képletö intermedierből állíthatjuk elő a fenti, az (l-f) képlet vegyület előállítására leírt reakció alapján (28. reakcíóvázlat).
(XII) (XX~b) (XXI)
A (XXI) általános képletű intermediereket (XXII) általános képletű intermedier oxidációjával állíthatjuk elő megfelelő oxidáló szer, pl. KMnO4 jelenlétében, megfelelő oldószer, pl. metilén-klorid és trisz[2-(2-metoxi-etoxi)-etií]-amin jelenlétében (29. reakcíóvázlat).
(XXII) (XXI)
A (XXI) általános képletü intermedierek, ahol Rc’ jelentése hidrogénatom, és amelyek a (XXI-a) képlettel jellemezhetők, előállíthatok (XXIII) általános képletű intermedier, ahol W4 jelentése megfelelő kílépöcsoport, pl. halogénatom, pl. brómatom, Ν,Ν-dimetil-formamiddal történő reagáltatásávaí is, n-butil-lítium és megfelelő oldószer, pl. tetrahidrofurán jelenlétében (30, reakcióvázlat).
H
(XXIII) (XXI-a)
Azokat a (XXII) általános képletü vegyületeket, ahol Rc' jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és amelyek a (XXIl-a) általános képlettel jellemezhetők, (XXIII) képletü intermedier (XXIV) képletű intermedierrel történő reagáltatásávaí állíthatjuk elő n-butil-lítium és megfelelő oldószer, pl. tetrahidrofurán jelenlétében (31. reakcióvázlat).
(XXI l-a)
A (XI) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (XXV) általános képletü intermediert (II) általános képletű intermedierre! reagáltatunk adott esetben megfelelő bázis, pl. 1-metil-pirroiídin-2-on, vagy megfelelő sav, pl. sósav jelenlétében (32. reakcióváziat).
(XXV) (||) (XI)
A (XV) általános képletű intermediereket úgy kapjuk, hogy egy (XXV!) áltasános képletű intermediert (II) általános képletű intermedierrel reagáitatunk megfelelő bázis, pi. 1-metil-pirrolidin-2-on és nátrium-hidrid, és megfelelő oldószer, pl. dioxán jelenlétében (33. reakcióvázlat).
(XV)
A (VII) általános képletű intermediereket úgy állítjuk elő, hogy egy (XXVÍl) áitalános képletű intermediert (XIX') áitalános képletű kilépőcsoport bevezető szerrel, pl. SOCb-vel reagáitatunk megfelelő oldószer, pl. metilén-kíorid jelenlétében (34. reakcióvázlat).
Azokat a (XXVII) általános képletű intermediereket, ahol az 1-6 szénatomos alkilcsoport CH2 csoportot jelent, és amelyek a (XXVII-a) képlettel jellemezhetők, úgy állítjuk elő, hogy egy (XV) általános képletű intermediert vagy (XXXI) áitalános képletű intermediert megfelelő redukáló szerre!., pl. LiAIH.rgyei redukálunk megfelelő oldószer, pl. tetrahidrofurán jelenlétében (35. reakcióvázlat).
(XV) redukció
(XXVn-a) (XXXI)
A (XXVIi-a) általános képletű intermedierek átalakíthatok (XXXI) általános képletű intermedierré Jones reagenssel történő reagáltatássa! megfelelő oldószer, pl. aceton jelenlétében (36. reakcióvázlat).
(XXXI) (XXVII-a)
A (Xl-b) általános képietű interemdiereket ügy kapjuk, hogy egy (XXVIl-a) általános képletű intermediert oxidálunk megfelelő oxidáló szer, pl. MnO2, és megfelelő oldószer, pl. metilén-klorid, N,N-dimetil-formamid jelenlétében (37. reakcióvázlat).
fXXVU-a)
(Xl-b)
A (XIV) általános képletű intermediereket (XV) általános képletű intermedier H2N-NH2-ve! történő reagáltatással kapjuk megfelelő oldószer, pl. alkohol, pl. etanol jelenlétében (38. reakcióvázlat).
(XV)
A (IX) és (XI) általános képletű intermediereket (XXVII'-a) és (XXVil'-b) általános képletű intermedierekké redukálhatjuk megfelelő redukáló szer, pl. NaBH4, LiAIH4 vagy Buli jelenlétében, és megfelelő oldószer, pl, tetrahidrofurán vagy alkohol, pl. metanol vagy etanol jelenlétében (39. reakcióvázlat).
Egy (Xl-b) általános képletű intermediert átalakíthatunk (XXVii’-a) általános képletű intermedierré (1-4 szénatomos alkii)-jodiddal történő reagáltatással, Mg és megfelelő oldószer, pl. díetíl-éter és tetrahidrofurán jelenlétében (40. reakcióvázlat).
(Xl-b)
(XXVIi’-a)
A (XVIII) általános képletű intermediereket úgy állítjuk elő, hogy egy (Xi-b) általános képietű intermediert H2N-NH2-vel reagáltatunk megfelelő oldószer, pl. alkohol, pl. etanoi jelenlétében (41. reak-
A (XXIX) vagy (XXX!) általános képletű intermediereket úgy kapjuk, hogy egy (XXXVII) általános képletű intermediert, ahol a 2-6 szénatomos aíkenil'-csoport jelentése adott esetben cianocsoporttal szubsztituált 2-6 szénatomos alkenü-csoport, vagy egy (XV) általános képletű intermediert hidrolízálunk megfelelő vizes sav oldat, pl. 2N sósav jelenlétében, és megfelelő oldószer, pr alkohol, pl. izopropanoi jelenlétében (42. reakcíóvázlat).
(XXX VII)
(XV)
(XXXI)
Azokat a (XXXVII) áítalános képletű intermediereket, ahol a 2-6 szénatomos alkenilcsoport jelentése CH=CH, és amelyek a (XXXVÜ-a) általános képlettel jellemezhetők, úgy kapjuk, hogy egy (XI-b) általános képletű intermediert (XII) általános képletű Wittig vagy Horner-Emmons reagenssel reagáltatunk, ahol Rb jelentése például (fenilEPT-C!' vagy (CH3CH2-O)2P(=O)-, amely egy foszfor-ikd megfelelő prekurzorának tekinthető, megfelelő oldószer, pl. tetrahidrofurán jelenlétében (43. reakcióvázlat).
A (XXXVI!) általános képletű intermediereket, ahoi a 2-6 szénatomos alkenil' jelentése
-CH=C(CN)-, és amelyek a (XXXVII-b) általános képlettel jellemezhetők, úgy állítjuk elő, hogy egy (Xl-b) általános képletű intermediert NC-CH2-C(=O)O- -(1-6 szénatomos alkil)-csoporttal reagáítatunk megfelelő bázis, pl. píperidin, és egy megfelelő oldószer, pl. alkohol, pl. etanol jelenlétében (44. reakcíóvázlat).
(XXXVII-b)
A (XXXÍV) általános képletű intermediereket (XXXVIII) általános képletű intermedier reagáitatásávai kapjuk H2 és megfelelő katalizátor, pl. paüádium-csontszén vagy Raney nikkel jelenlétében, és megfelelő oldószer, pl. alkohol, pl. metanol jelenlétében (45. reakcióvázlat).
(XXXVIII) (XXXIV)
A (XXXV) általános képletű intermediereket (Vll-a) általános képletű intermedier reagálásával állítjuk elő trifeníl-foszfin és megfelelő oldószer, pl. acetonitril jelenlétében (46. reakcióvázlat).
(VH-a)
A (XXXIX) általános képletű intermediereket úgy kapjuk, hogy egy (XL) általános képletű intermediert (ll-a) általános képletű intermedierrel reagáltatunk, ahol W5 és Wi jelentése a fenti (47. reakcióvázlat).
W (jj-a) (XXXIX)
A fenti eljárásokkal előállított (I) általános képletű vegyületeket sztereoizomer formák elegyeként szintetizálhatjuk, különösen enantiomerek racém elegyeiként, amelyek egymástól az alábbi, irodalomból ismert rezolválási módszerekkel választhatók szét. Az (I) általános képletű racém vegyületeket átalakíthatjuk a megfelelő diasztereomer sóformákká megfelelő királis savval végzett reagáltatással. Ezeket a diasztereomer sóformákat ezután például szelektív vagy frakcionális kristályosítással szétválasztjuk, és az enantiomereket lúggal felszabadítjuk. Az (!) általános képletű vegyületek enantiomer formáinak elválasztása alternatív módon királis stacionárius fázist alkalmazó folyadékkromatográfiával is történhet. A tiszta, sztereokémiái izomer formákat a megfelelő kiindulási anyagok megfelelő tiszta, sztereokémiái izomer formáiból is származtathatjuk, feltéve, hogy a reakció sztereospecifikusan megy végbe. Előnyösen, ha speciális sztereoizomer kívánatos, akkor a vegyületet sztereospecifikus előállítási módszerekkel szintetizáljuk. Ezek a módszerek előnyösen enantiomerikusan tiszta kiindulási anyagok alkalmazását foglalják magukban.
A szakember számára nyilvánvaló, hogy a fent leírt eljárásokban az intermedier vegyületek funkciós csoportjainak blokkolása válhat szükségessé védőcsoportok alkalmazásával.
A védeni kívánt funkciós csoport lehet hidroxil-, aminocsoport és karbonsav. A hidroxilcsoport esetén védőcsoportként használhatunk trialkil-szilil-csoportokat, pl. terc-butü-dimetil-szilü-, terc-butü-difenü-sziiil- vagy trimetii-szüü-csoportot, továbbá benzil- és tetrahidropiranücsoportot. Az aminocsoport esetén védőcsoportként használhatunk terc-butoxi-karboníl- vagy benzil-oxi-karbonü-csoportot. A karbonsav esetén a megfelelő védőcsoport lehet 1-6 szénatomos alkücsoport vagy benzüészterek.
A funkciós csoportok megvédése és a védőcsoport eltávolítása a reakciólépés előtt vagy után történhet.
A vevőcsoportok használatának teljes körű leírása az alábbi irodalmi helyeken található: Protective Groups in Organic Chemistry”, J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) és Protective Groups in Organic Synthesis”, 2. kiadás, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley interscience (1991).
A jelen leírás kiterjed tovább^ a (VI!), (XXVil), (XXIX) és (XXXVIi) általános képietü új vegyietekre is, amelyek az (!) áitalános képietü vegyietek szintézisében intermedierként használhatók, és amelyek szintén H!V replikádé gátió hatást mutatnak.
A leírás kiterjed különösen a (VII) általános képietü vegyietre
N-oxidjára, gyógyászatiíag elfogadható addícíós sójára, kvaterner aminjára és sztereokémiái izomer formájára, ahol R1, R2, R4, m, n, -aW-a^a4- és -b1=b2-b3=b4- jelentése az (!) általános képletnél megadott, és W3 jelentése megfelelő kiíépöcsoport, pl. halogénatom, pi. kíóratom.
A leírás kiterjed továbbá a (XXVil) általános képietü vegyietre
N-oxidjára, gyógyászatiíag elfogadható addícíós sójára, kvaterner aminjára és sztereokémiái izomer formájára, ahol R1, R2, R4, Xb m, n, -aW-a3=a4- és -b1=b2-b3=b4- jelentése az (I) általános képletnél megadott.
A leírás további tárgya a (XXIX) általános képietü vegyüiet
N-oxidja, gyógyászatiíag elfogadható addícíós sója, kvaterner aminja és sztereokémiái izomer formája, aho! R1, R2, R4, Xi, m, n, -aW-a^a4- és W-bH4- jelentése az (!) általános képletnél megadott, és a 2-6 szénatomos aikenii' jelentése adott esetben cíanocsoporttal szubsztituált 2-6 szénatomos aikenilcsoport.
A jelen leírás kiterjed továbbá a (XXXVII) általános képletű vegyületre —Crs alkil
(XXXVI!)
N-oxidjára, gyógyászatilag elfogadható addíciós sójára, kvaterner aminjára és sztereokémiái izomer formájára, ahol R1, R2, R':, Xt. m, n, -aW-aW- és -b5=b2-b3=b4- jelentése az (I) általános képletnél megadott, és a 2-6 szénatomos alkenif jelentése adott esetben cianocsoporttal szubsztituáit 2-6 szénatomos alkenilcsoport.
Az alábbiakban részletezett (lll-b) általános képletű vegyületek résztvesznek a (I) általános képletű vegyületek szintézisében.
így tehát a jelen leírás kiterjed a (lll-b) általános képletű vegyületre
N-oxidjára, gyógyászatilag elfogadható addíciós sójára, kvaterner aminjára és sztereokémiái izomer formájára is, ahol R4 és X1 jelentése az (I) általános képletnél megadott.
Előnyösek azok a (lll-b) általános képletű vegyületek, ahol X< jelentése NH. Még előnyösebbek azok a (lll-b) általános képletű vegyületek, ahol Xi jelentése NH és a 2-6 szénatomos alkenil jelentése CH-CH. Legelőnyösebb (lll-b) általános képletű vegyületek a fent leírt (lll-b-1) általános képletű vegyületek.
Az (I), (Γ), (I), (Γ), (VII), (XXVII), (XXIX) és (XXXVII) általános képletű vegyületek retrovírus-eitenes tulajdonságokat mutatnak (reverz transzkriptáz gátló tulajdonságokat), különösen a Humán Immunhiányos Vírus (HÍV) ellen, ami embereknél a szerzett immunhiány szindróma (AIDS) aetiológiai közvetítője. A HIV vírus leginkább a humán T-4 sejteket fertőzi meg, és szétroncsolja őket vagy megváltoztatja normális funkcióikat, különösen az immunrendszer koordinálását. Ennek eredményeképpen egy fertőzött páciensnél a T-4 sejtek száma állandóan csökken, és a sejtek ezenkívül abnormálisán viselkednek. így az immunológiai védelmi rendszer nem képes a fertőzések és neoplazmák le győzésére, és a HIV-fertözött személy rendszerint alkalmazkodó fertőzések, pl. tüdőgyulladás, vagy rák következtében meghal. A HÍV fertőzéssel összefüggő egyéb állapotok lehetnek thrombocytopaenia, Kaposi szarkóma és a központi idegrendszer fertőzése, amelyet progresszív mielin sorvadás jellemez, ami demenciát és olyan tüneteket eredményez, mint a progresszív dysarthria (beszédzavar), ataxia (végtagok mozgási zavara) és dezoríentácíó. A HÍV fertőzéshez ezenkívül kapcsolódik még perifériás neuropátia, progresszív általános iymphadenopátia (nyirokcsomó daganat) (PGL) és AIDS-szei összefüggő komplexum (ARC).
A jelen vegyűietek hatásosak (multi)gyógyszer-rezisztens HÍV törzsek ellen is, különösen (miti)gyógyszer-rezisztens HlV-1 törzsek ellen, azaz a vegyűietek hatásosak olyan HÍV törzsek, különösen olyan HíV-1 törzsek ellen, amelyek rezisztenssé váltak egy vagy több, irodaiombói ismert nem-nukieozid reverz transzkriptáz inhibitorral szemben. Az irodalomból ismert, nem-nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok azok a jelen vegyületektői eltérő nem-nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok, amelyek leginkább a kereskedelemben kapható, nem-nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok. A jelen vegyűietek a humán α-1-sav-giikoproteinhez kevéssé vagy egyáltaíán nem mutatnak kötődési affinitást; a humán α-1-sav-glikoprotein nem vagy csak gyengén befolyásolja a jelen vegyűietek HIV-efíenes hatását.
Anti-retrovirális, különösen HlV-ellenes, még inkább HIV-1-ellenes tulajdonságaik miatt az (1} általános képietü vegyűietek, N-oxidjaik, gyógyászatilag elfogadható addiciós sóik, kvatemer aminjaik és sztereokémiái izomer formáik hasznosak a HiV-fertözött egyének kezelésére és ezen fertőzések megelőzésére. A leírásban ismertetett vegyűietek általában hasznosak lehetnek olyan vírusok áltat fertőzött melegvérű állatok kezelésére, mely vírusok létezését az enzim reverz transzkriptáz közvetíti vagy annak függvénye. A vegyietekkel megelőzhető vagy kezelhető állapotok különösen a HIV-vel és más patogén retrovírusokkai kapcsolatos állapotok, iiyen pl. az AIDS, AiDS-szel kapcsolatos komplexum (ARC), progresszív általános nyirokcsomó daganat (PGL), valamint retrovírusok áltai okozott krónikus központi idegrendszeri betegségek, pl. a HÍV által közvetített demencia és a multiplex szkierózis.
A leírásban ismertetett vegyűietek vagy bármelyik alcsoportjuk tehát gyógyszerként használható a fenti állapotok ellen. Az ilyen gyógyszerként történő alkalmazás magában foglalja a HlV-fertőzött személyeknek olyan mennyiség adagolását, amely képes hatásosan legyőzni a HIV-vel és más patogén retrovírusokkai, különösen a HIV-1-gyel kapcsolatos állapotokat. Az (I) általános képletű vegyietek különösen HÍV fertőzések kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyszer előállítására használhatók.
Az (í) általános képietü vegyűietek hasznosságának fényében vírusfertőzésektől, különösen HÍV fertőzésektől szenvedő melegvérű állatok, ideértve az embert, kezelhetők vagy az ilyen fertőzések megelőzhetők ezen vegyietekkel. Az eljárás magában foglalja az (I) általános képietü vegyület, N-oxid formája, gyógyászatilag elfogadható addiciós sója, kvaterner aminja vagy lehetséges sztereoizomer formája hatásos mennyiségének adagolását, előnyösen orális adagolását melegvérű állatoknak, ideértve az embert.
A jelen leírás kiterjed vírusfertőzések kezelésére szolgáló készítményekre, amelyek az (!) általános képletű vegyületek gyógyászati lag hatásos mennyiségét és egy gyógyászatilag elfogadható hordozót vagy hígítót tartalmaznak.
A leírásban simertetett vegyületek vagy bármelyik alcsoportjuk különböző gyógyászati formában szerelhetők ki adagolási célokra. Készítményként megfelelő valamennyi, a gyógyszerek szisztemikus adagolására rendszerint alkalmazott készítmény. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények előállítására a hatóanyagként alkalmazott vegyület, adott esetben addíciós sóformájának hatásos mennyiségét alaposan összekeverjük egy gyógyászatilag elfogadható hordozóval, amely hordozó különböző formájú lehet, az adagolni kívánt készítmény formájától függően. Ezek a gyógyszerkészítmények előnyösen egységdózis formájúak, amelyek különösen orális, rektálís, perkután vagy parenterális injekció útján történő adagolásra alkalmasak. így például orális dózisformájű készítmény előállításához bármilyen szokásos gyógyászati közeget használhatunk, pl. vizet, glikolokat, olajokat, alkoholokat stb. orális folyékony készítmények, pl. szuszpenzió, szirup, elixir, emulzió és oldat esetén; vagy szilárd hordozókat, pl. keményítőt, cukrot, kaolint, hígítókat, kenőanyagokat, kötőanyagokat, szétesést elősegítő szert stb. porok, pirulák, kapszulák és tabletták esetén. Az adagolás könnyűsége miatt a tabletták és kapszulák a legelőnyösebb orális dózisegység formák, ezekben az esetekben nyilvánvalóan szilárd gyógyászati hordozókat használunk. Parenterális készítmények esetén a hordozó rendszerint legalábbis nagyrészt steril víz, bár más komponensek is szóba jöhetnek, pl. az oldékonyság elősegítésére. Előállíthatunk például injektálható oldatokat, amelyekben a hordozó lehet fiziológiás sóoldat, glükózoldat vagy sóidat és glükózoldat elegye. Injektálható szuszpenziókat is előállíthatunk, amely esetben megfelelő folyékony hordozókat, szuszpendáló szereket alkalmazhatunk. Előállíthatok szilárd formájú készítmények is, amelyeket röviddel felhasználás előtt folyékony formájú készítménnyé alakítunk. A perkután adagolásra alkalmas készítményekben a hordozó adott esetben egy behatolást elősegítő szert és/vagy megfelelő nedvesítőszert tartalmaz, adott esetben megfelelő segédanyagokkal kombinálva, amely segédanyagok kis részarányt képviselnek és nincs jelentős károsító hatásuk a bőrre. Ezek a segédanyagok megkönnyíthetik a bőrre történő adagolást és/vagy hasznosak lehetnek a kívánt készítmények előállításánál. Ezeket a készítményeket különböző módokon adagolhatjuk, pl. transzdermálís tapasz, spot-on vagy kenőcs formájában. A vegyieteket inhalálással vagy belégzéssel is adagolhatjuk, az irodalomból ismert módon. így a vegyüíeteket általában a tüdőbe adagoljuk oldat, szuszpenzió vagy száraz por formájában. Az oldat, szuszpenzió vagy száraz por orális vagy nazális inhalálással vagy belégzéssel történő szállítására kifejlesztett bármilyen rendszer alkalmas a vegyületek adagolására.
A készítmények tartalmazhatnak az (!) általános képletű vegyületek oldékonyságának elősegítésére megfelelő komponenseket, pl. ciklodextrineket. Ciklodextrinként megfelelők az α-, β-, γ-cikiodextrinek vagy éterek és ezek vegyes éterei, ahol a ciklodextrin glukózanhidrid egységeinek egy vagy több hidroxilcsoportja szubsztituálva lehet 1-6 szénatomos alkil-, különösen metil-, etil- vagy izopropilcsoporttal, pl. véletlenszerűen metilezett β-CD-vel; hidroxií-(1 -6 szénatomos alkilj-csoporttal, különösen hidroxi-etií-, hidroxi-propil- vagy hidroxi-butil-csoporttai; karboxi-(1-6 szénatomos aikil)-csoporttal, különösen karboxi-metil- vagy karboxi-etil-csoporttal; (1-6 szénatomos alki!)-karbonil-, különösen acetilcsoporttal. Komplexáló és/vagy szolubílizáló szerként különösen említésre méltók a β-CD. véletlenszerűen metilezett β-CD, 2,6-<iimetíl-p-CD, 2-hidroxí-etil-p-CD, 2-hidroxi-etí!-p-CD, 2-hidroxí-propii-p-CD és (2-karboxi-metoxi)-propil~8-CD, és különösen a 2-hidroxi-propíí-p-CD (2-ΗΡ-β-CD).
A vegyes éter olyan cíklodextrinszármazékokra vonatkozik, ahol legalább két ciklodextrin-hidroxilcsoport különböző csoportokkal, pl. hidroxi-propil- vagy hídroxi-etil-csoporttal van éterezve.
Az átlagos moláris szubsztitúciót (M.S.) használjuk a glukózanhidrid mólonként! alkoxiegységei átlagos mólszámának mérésére. Az átlagos szubsztitúciós fok (D.S.) a glukózanhidrid egységenkénti szubsztituált hidroxilcsoportjainak átlagos számára utal. Az M.S. és D.S. értéket különböző analitikai módszerekkel határozhatjuk meg, pl. magmágneses rezonanciával (NMR), tömegspektrometríával (MS) és infravörös spektroszkópiával (IR). Az alkalmazott módszer függvényében némileg eltérő értékeket kaphatunk egy adott ciklodextrinszármazékra. Tömegspektrometriás mérés szerint az M.S. értéke előnyösen 0,125 -10, és a D.S. értéke 0,125 - 3 között van.
Az orális vagy rektális adagolásra alkalmas készítmény lehet még részecske is, amely az (!) általános képletü vegyületet tartalmazó szilárd diszperzióból és egy vagy több gyógyászatilag elfogadható vízoldékony polimerből áll.
A szilárd diszperzió kifejezés szilárd állapotú (ellentétben a folyékony vagy gázálíapottal) rendszerre utal, amely legalább két komponensből, azaz az (I) általános képletü vegyütetből és vízoldékony polimerből áíl, ahol az egyik komponens a másik komponensben vagy komponensekben többé-kevésbé egyenletesen diszpergálódík (ha további gyógyászatiiag elfogadható, irodalomból ismert formálási segédanyagok is jelen vannak, pl. lágyítóanyagok, konzerválószerek stb.). Ha a komponensek diszperziója olyan, hogy a rendszer kémiailag és fizikailag egységes vagy homogén, vagy egy fázisból áll termodinamikai meghatározás szerint, akkor az ilyen szilárd diszperziót szilárd oldatnak nevezzük. A szilárd oldatok előnyös fizikai rendszerek, mert alkotórészeik rendszerint könynyen bio-hozzáférhetök azon szervezetek számára, amelyeknek adagoljuk. Ezt az előnyt valószínűleg azzal lehet magyarázni, hogy ezek a szilárd oldatok könnyen képeznek folyékony oldatot, amikor folyékony közeggel, pl. a gyomor-bél-nedvekkel érintkeznek. A feloldódásnak ez a könnyűsége legalább részben hozzájárul ahhoz a tényhez, hogy a szilárd oldat komponenseinek feloldódásához szükséges energia kevesebb, mint ami egy kristályos vagy mikrokristályos szilárd fázis komponenseinek feloldódásához szükséges.
A szilárd diszperzió kifejezés magában foglalja azokat a diszperziókat is, amelyek kevésbé homogének, mint a szilárd oldatok. Az ilyen diszperziók kémiailag és fizikailag nem egységesek vagy több mint egy fázisból állnak. így például a szilárd diszperzió kifejezés vonatkozik olyan, tartományokat vagy kis régiókat tartalmazó rendszerre is, ahol az amorf, mikrokristályos vagy kristályos (!) általános képletü vegyület, vagy az amorf, mikrokristályos vagy kristályos, vízoldékony polimer, vagy mindkettő többé-kevésbé egyenletesen diszpergálódík egy másik fázisban, amely vízoldékony polimerből vagy (I) általános képletü vegyületböl vagy az (l) általános képletü vegyületet és vízoldékony polimert tartalmazó szilárd oldatból áll. Ezek a tartományok olyan régiók a szilárd diszperzión beíüí, amelyeket bizonyos fizikai vonásuk jellegzetesen meghatároz, kisméretűek és egyenletesen vagy véletlenszerűen oszlanak meg a szilárd diszperzióban.
Különböző módszerek léteznek a szilárd diszperziók előállítására, pl. olvadék-extrudálás, permetezve szárítás és oldás-bepáriás.
Az oldási-bepáríási eljárás a következő lépésekből áll:
a) az (!) áitalános képletű vegyüíetet és a vízoldékony polimert feloldjuk megfelelő oldószerben, adott esetben megemelt hőmérsékleten;
b) az a) pontban kapott oldatot adott esetben vákuumban melegítjük az oldószer lepárlásáig. Az oldatot nagy felületre is önthetjük, hogy vékony filmet képezzen, és az oldószert lepároljuk róla.
A permetezve szárítási módszer abból áll, hogy a két komponenst feloldjuk megfelelő oldószerben, és a kapott oldatot ezután egy permetezve száritó fúvókáján keresztül kipermetezzük, majd a kapott cseppekröl megemelt hőmérsékleten az oldószert lepároljuk.
A szilárd diszperziók előállításának előnyös módszere az olvadék-extrudálási eljárás, amely az alábbi lépésekből áll:
a) az (I) általános képletű vegyüíetet és egy megfelelő vízoldékony polimert összekeverünk;
b) adott esetben adalékanyagokat keverünk az így kapott elegyhez;
c) az így kapott keveréket addig melegítjük és vegyítjük, ameddig homogén olvadékot nem kapunk;
d) az így kapott olvadékot egy vagy több fúvókán keresztülnyomjuk; és
e) az olvadékot megszilárdulásig hűtjük.
Az. olvadék és olvasztás kifejezéseket széles értelemben használjuk. Ezek a kifejezések nem csak a szilárd állapot folyékony állapottá változását jelentik, de utalhatnak egy üvegszerü vagy gumiszerű állapotba történő átmenetre is, amelyben az elegy egyik komponense tőbbé-kevésbé homogénen beágyazódhat a másik komponensbe. Bizonyos esetekben az egyik komponens megolvad és a másik komponens vagy komponensek feloldódnak az olvadékban, így oldat keletkezik, amely hűtés hatására előnyös oldódási tulajdonságokkal rendelkező szilárd oldatot képezhet.
A fent leírt szilárd diszperziók előállítását követően a kapott termékeket adott esetben megőrülhetjük és átszitálhatjuk.
A szilárd diszperziós terméket olyan részecskékké őrölhetjük, amelyeknek részecskemérete kisebb, mint 600 pm, előnyösen kisebb, mint 400 pm, és legelőnyösebben kisebb, mint 125 pm.
A fentiek szerint előállított részecskéket ezután szokásos módon gyógyászati dózisformákká, pl. tablettákká és kapszulákká formázzuk.
A szakember képes a fenti szilárd diszperzió előállítási módszerek paramétereinek optimalizálására, ideértve a legmegfelelőbb oldószert, a munkahőmérsékletet, az alkalmazandó készülék fajtáját, a permetezve szárítás sebességét, azolvadék-extrudáló áteresztési sebességét.
A részecskékben levő vízoldékony polimerek olyan polimerek, amelyek, ha 20°C-on feloldjuk őket egy 2 tőmeg/térfogat %-os vizes oldatban, 1-5000 mPa, előnyösen 1-700 mPa és még előnyösebben 1-100 mPa értékű látható viszkozitást mutatnak. így például vízoldékony polimerként megfelelőek az alkil-cellulózok, hidroxi-aíkil-ceilulózok, hídroxi-alkil-alkil-celluiózok, karboxi-alkil-ceiiulózok, karboxi-alkil-celíulózok alkálifémsói, karboxí-alkil-alkil-cellulózok, karboxi-alkil-cellulóz-észterek, keményítők, pektinek, kitinszármazékok, di-, oligo- és poliszacharidok, pi. trehalóz, alginsav vagy alkálifém- és ammóniumsói, karragénán, gaiaktomannan, tragantmézga, agar-agar, gumiarábikum, guargumi és xantángumi, poliakriísavak és sóik, polimetakrilsavak és sóik, metakrilát kopolimerek, polivinil-alkohol, poiivinil-pirrolidon, poiivinil-pirrolidon vinil-acetáttal képezett kopoíimerjei, polívinil-alkohol és poiivinil-pirrolidon kombinációi, polialkiíén-oxidok és etiién-oxid és propiién-oxid kopoíimerjei. Előnyös vízoldékony polimerek a hidroxi-propíl-metíl-celiulózok.
Egy vagy több ciklodextrin is használható vízoldékony polimerként a fenti részecskék előállításához (lásd WO 97/18839). Ilyen ciklodextrinek az irodalomból ismert, gyógyászatilag elfogadható szubsztituálatlan és szubsztituált ciklodextrinek, közelebbről az α-, β- vagy y-cíklodextrinek vagy ezek gyógyászatilag elfogadható származékai.
A fenti részecskék előállításához használható szubsztítuáit cikíodextrinekhez tartoznak a políéterek, melyek leírása a 3 459 731 sz. USA szabadalmi bejelentésben található. További szubsztituált ciklodextrinek azok az éterek, ahol egy vagy több ciklodextrin-hídroxiicsoport hidrogénjét 1-6 szénatomos alkil-, hidroxi-(1-6 szénatomos alkil)-, karboxi-(1-6 szénatomos alkil)- vagy (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-(1-6 szénatomos alkil-csoport vagy ezek vegyes éterei helyettesítik. Ilyen szubsztituált ciklodextrínként különösen említhetők azok az éterek, ahol egy vagy több ciklodextrin-hidroxilcsoport hidrogénjét 1-3 szénatomos alkil-, hidroxi-(2-4 szénatomos alkil)-, hidroxi-(2-4 szénatomos alkil)- vagy karboxi-(1-2 szénatomos alkilj-csoport, közelebbről metil-, etil·,, hídroxi-etil·, hidroxi-propil-, hidroxi-butil·, karboxi-metil· vagy karboxi-etil-csoport helyettesíti.
Különösen hasznosak a β-ciklodextrin-éterek, pl. a dimetil-β-ciklodextrin (lásd Drugs of the Future. 9. kötet, 8. szám, 577-578.0., M. Nógrádi (1984)) és a políéterek, pl. hidroxi-propií-β-ciklodextrin és hidroxi-etil-p-ciklodextrin. Az ilyen alkíl-éter lehet metil-éter, melynek szubsztitúciós foka kb. 0,125 - 3, pl. kb. 0,3 - 2. Az ilyen hidroxi-propil-cikiodextrin például β-ciklodextrin és propilén-oxid reakciójából keletkezhet, és MS-értéke kb. 0,125 -10, pl. 0,3 - 3.
A szubsztítuáit ciklodextrinek másik típusa a szulfo-butil-ciklodextrinek.
Az (I) általános képletű vegyület és a vízoldékony polimer aránya széles tartományban változhat. így például alkalmazhatunk 1/100 - 100/1 arányt. Előnyös (1) általános képletü vegyüiel/ciklodextrin arány az 1/10 -10/1. Még előnyösebb az 1/5 - 5/1 arány.
Az (1) általános képletü vegyületeket nanorészecskék formájában is kiszerelhetjük, amelyek a felületen abszorbeált felületmódosítót tartalmaznak olyan mennyiségben, amely elegendő az 1000 nm-néi kisebb, hatásos átlagos részecskeméret fenntartásához. Felületmódositóként rendszerint olyanok jönnek szóba, amelyek fizikailag az (I) általános képletü vegyület felületéhez tapadnak, de kémiailag nem kötődnek a vegyülethez.
Megfelelő felületmódosítók előnyösen az ismert szerves és szervetlen gyógyászati segédanyagok. Idetartoznak a különböző polimerek, alacsony molekulatömegű oligomerek, természetes termékek és felületaktív anyagok. Előnyös felületmódosítók a nemionos és anionos felületaktív anyagok.
Az (I) általános képletű vegyületek kiszerelésének további érdekes módja az olyan gyógyszerkészítmény előállítása, ahol az. (!) általános képletű vegyületek hidrofil polimerekbe vannak beágyazva, és ezt az elegyet filmbevonatként sok kis gyöngyre visszük fel, így olyan készítményt kapunk, amelyet könnyű előállítani, és amely megfelelő az orális adagoláséi gyógyászati dózisformák előállítására.
Ezek a gyöngyök egy központi, lekerekített vagy gömb alakú magból, egy hidrofil polimer bevonó filmből és az (I) általános képletű vegyületböl, valamint adott esetben egy fedőrétegből állnak.
A gyöngyök magjaként sokféle anyagot használhatunk, feltéve, hogy ezek gyógyászatilag elfogadható elfogadhatóak és megfelelő méretűek és sűrűségűek. Ilyen anyagok lehetnek a polimerek, szervetlen anyagok, szerves anyagok és ezek szacharidjai és származékai.
A fenti gyógyászati készítmények kiszerelésének különösen előnyös formája az egységdózis forma, az adagolás könnyűsége és a dózis egységessége miatt. Az egységdózis forma fizikailag különálló egységekre vonatkozik, ahol minden egység a hatóanyag előre meghatározott mennyiségét tartalmazza, amely mennyiség elegendő a kívánt gyógyászati hatás eléréséhez, gyógyászati hordozóval együtt. Ilyen egységdózis formák például a tabletták (beleértve a barázdált és bevont tablettákat), kapszulák, pirulák, porcsomagok, ostyák, kúpok, injektálható oldatok vagy szuszpenziók, és ezek elkülönített többszörösei.
A HlV-fertőzés kezelésében járatos szakember meg tudja határozni az itt bemutatott teszteredmények alapján a hatásos napi mennyiséget. Általában azt mondhatjuk, hogy a hatásos napi mennyiség 0,01- 50 mg/testsúly kg, még előnyösebben 0,1-10 mg/testsúly kg. A kívánt dózist a nap folyamán kettő, három, négy vagy több aldózisban, megfelelő időközönként adagolhatjuk. Ezeket az aidózisokat egységdózis formában szerelhetjük ki, amelyek pl. 1-100 mg, különösen 5-200 mg hatóanyagot tartalmaznak egységdózisonként.
Az adagolás pontos dózisa és gyakorisága függ az alkalmazott (I) általános képletű vegyülettől. a kezelendő állapottól, annak súlyosságától, a beteg korától, testsúlyától és általános fizikai állapotától, valamint az egyidejű egyéb gyógyszerezéstől, amint ez a szakember számára nyilvánvaló. Ezenkívül az is világos, hogy a hatásos napi mennyiség csökkenthető vagy növelhető a kezelt személy reakciójától és/vagy a leírás szerinti vegyűleteket felíró orvos megítélésétől függően. A hatásos napi mennyiségre megadott tartományok ezért csak útmutatásul szolgálnak, és nem korlátozó jellegűek.
Az (!) általános képletű vegyűleteket alkalmazhatjuk önmagukban vagy más gyógyszerekkel, pl. vírusellenes szerekkel, antibiotikumokkal, immun-modulátorokkal vagy oltóanyagokkal kombinálva, vírusfertőzések kezelésére. Használhatók továbbá önmagukban vagy más profilaktíkus szerekkel kombinálva a vírusfertőzések megelőzésére. A jelen vegyületek használhatók oltóanyagokban és olyan módszerekhez, amelyek az egyéneket vírusfertőzések ellen védik hosszabb időszakon keresztül. A vegyűleteket alkalmazhatjuk az ilyen vakcinákban önmagukban vagy más leírás szerinti vegyűletekkel együtt vagy más antívirális szerekkel együtt olyan módon, amely megfelel a reverz transzkriptáz inhibitorok vakcinákban történő szokásos alkalmazásának. így a jelen vegyűleteket kombinálhatjuk a vakcinákban szokásosan alkalmazott, gyógyászatilag elfogadható segédanyagokkal, és megelőzésre hatásos mennyiségben adagoljuk az egyéneknek egy hosszabb idöperióduson keresztül, HÍV fertőzés ellen.
Egy anti-retrovirális vegyület és az (I) általános képletű vegyület kombinációját gyógyszerként is alkalmazhatjuk. így a jelen leírás kiterjed az (a) (I) általános képletű vegyületet és (b) egy másik anti-retroviráíis vegyületet kombinált készítményként tartalmazó termékre szimultán, külön-külön vagy egymást kővető alkalmazásra HIV-ellenes kezelésre. A különböző gyógyszereket egyetlen készítményben kombinálhatjuk gyógyászatilag elfogadható hordozókkal együtt. Az egyéb antí-retrovírális vegyCnetek sehetnek ismert anti-retrovirális vegyületek, pl. szuramin, pentamídin, timopentin. kasztanospermin, dextrán (dextrán-szulfát), foszkarnet-nátrium (trinátrium-foszfono-formiát); nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok, például zidovudin (S’-azido-S'-dezoxi-timidin, AZT), didanozin (2',3‘-didezoxinozin; ddl), zaicitabin (didezoxi-citidin, ddC) vagy lamívudin (2’,3'-didezoxi-3’-tiacitidin, 3TC), stavudin (2',3'-didehidro-3’-dezoxi-timidin, d4T), abakavir stbz nem-nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok, pi. nevirapin (11-ciklopropil-5,11tóihidro-4-mefil-6H-d^
-e)[1,4}diazepin-6-on), efavírenz, delavirdin, TMC-120, TMC-125 stb.; foszforát reverz transzkriptáz inhibitorok, pl, tenofovir stb.; TIBO-típusú, azaz (tetrahidro-imidazo[4,5,1-jk][1,4]-benzodiazepin-2(1H)-on- és -tton) típusú vegyületek, pl. (Sj-S-klóM.S.ej-tetrahidro-S-metií-e-fS-metil^-butenil)-imídazo-[5,4,1-jk][1,4]benzodiazepin-2(1H)-tion; α-ΑΡΑ-tipusú, azaz α-aniiino-fenil-acetamid) típusú vegyületek, pl. a-[(2-nitrofenil)~amino]-2,6-diklór-benzol-acefemid stb.; transz-aktiváló proteinek inhibitorai, pi. TAT-ínhibitorok, azaz RO-5-3335, vagy RÉV inhibitorok stb.; proteáz inhibitorok, pi. indinavir, ritonavir, szakvinavir, lopinavir (ABT-378), nelfinavir, amprehavir, TMC-126, BMS-232632. VX-175 stb.; fúzió inhibitorok, pl. T-20, T-1249 stb.; CXCR4 receptor antagonisták, pl. AMD-3100 stb.; virális integráz inhibitorok; nukleotid-szerű reverz. transzkriptáz inhibitorok, pi. tenofovir stb.; ribonukleotid reduktáz inhibitorok, pl. hídroxí-karbamid stb.
Ha a leírás szerinti vegyületeket más vírusellenes szerekkel együtt adagoljuk, amelyek a vírusok életciklusának különböző eseményeit célozzák, akkor ezen vegyületek gyógyhatása növelhető. A fenti kombinációs terápiák szinergísztikus hatást mutatnak HÍV replikáció gátlásánál, mert a kombináció minden komponense a HÍV replikáció különböző helyein hat. Az ilyen kombinációk alkalmazásával csökkenthető az adott hagyományos retrovírus-elienes szer azon dózisa, amely a kívánt gyógyászai! vagy profilaktíkus hatás eléréséhez szükséges, összevetve a szer monoterápiában történő alkalmazásával. Ezek a kombinációk csökkenthetik vagy kiiktathatják a hagyományos retrovírus-ekenes terápia mellékhatásait, miközben a szerek vírusellenes hatását nem befolyásolják. Ezek a kombinációk csökkentik az egyedi szerre! végzett terápiával szembeni rezisztencia kialakulásának lehetőségét, miközben miminalizálják az ezzel összefüggő toxicitást. Ezek a kombinációk növelhetik a hagyományos szer hatékonyságát is anélkül, hogy növelnék az ezzel összefüggő toxicitást.
A leírás szerinti vegyületeket kombinálhatjuk immun-moduláió szerekkel is, pí. levamizolíai, bropiriminnei, anti-humán alfa interferon antitesttel, interferon alfával, interleukin 2-vel, metionin-enkefalinna!, dietii-ditio-karbamáttai, tumor nekrózis faktorral, naltrexonnal stb.; antibiotikumokkal, pl. pentamidin-izetioráttal; kolinergiás szerekkel, pl. takrinnal, rivasztigminnel, donepeziltei. galantaminnal stb.; NMDA csatorna blokkolókkal, pl. memantinnel, a HÍV fertőzésekkel kapcsolatos ferfozés, betegségek vagy a betegségek tüneteinek megelőzésére vagy legyőzésére, mint amilyen pl. az AiDS és ARC, pl. demencia. Az (I) általános képletű vegyületet egy másik (I) általános képietű vegyüiette! is kombinálhatjuk.
A jelen találmány a vegyületek HÍV fertőzések kezelésére vagy megelőzésére történő alkalmazására vonatkozik.
A következő példák a találmány további szemléltetését szolgálják.
Azokat a példákat, amelyek nem tartoznak az igénypontok oltalmi köréhez, referenciapéldának nevezzük, és a táblázatokban **-gal jelöljük. Az ezekben leírtakkal analóg kémiai reakciók alkalmasak lehetnek az igénypontokban szereplő vegyüietek előállítására.
Kísérteti rész
Az alábbiakban DMF jelentése Ν,Ν-dimetil-formamid, DIPE jelentése diizopropil-éter, THF jelentése tetrahidrofurán, DMA jelentése Ν,Ν-dimetil-acetamid, DMSO jelentése dimetii-szulfoxid, DME jelentése dimetil-éter, EtOAc jelentése etil-acetát, EDCI jelentése N’-(etil-karbonimidoil)-N,N-dimetil-1,3-propán-díamin.
A. Az intermedier vegyüietek előállítása
A1. példa
a) 1 -es intermedier előállítása
0.012 ml π-butil-lítiumot -70 °C-on hozzácsepegtetünk 0,0078 mól N44~brőm-2,6-dimetil-feníí)-Ν,Ν-dimetil-metán-imíd-amid 20 ml THF-es elegyéhez nitrogénáramban. Az elegyet -30 °C-on 30 percig keverjük, majd lehűtjük -70 °C-ra. Hozzácsepegtetjük 0,078 mól DMF 30 ml THF-es elegyét. Az elegyet -70 °C-on 2 órát keverjük, majd 0 °C~ra hozzuk, vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és az oldószert tepároljuk. Termelés: 1,8 g 1-es intermedier.
b) 2-es intermedier előállítása
0,0037 mól dietí!-(ciano-metil)-foszfonát 10 ml THF-es elegyét nitrogénáramban lehűtjük 5 °C-ra. Adagonként hozzáadunk 0,0037 mól kálium-terc-butoxidot. Az elegyet 5 °C-on 30 percig keverjük, majd szobahőmérsékleten további 30 percig keverjük. Hozzáadjuk 0,0024 mól 1-es intermedier 10 ml THF-es elegyét. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órát keverjük, majd vízbe öntjük és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és az oldószert lepároljuk. Termelés: 0,82 g (100 %) 2-es intermedier.
c) 3-as és 22-es intermedier előállítása
N
3-as intermedier 22-es intermedier
0,059 mól 2-es intermedier és 0,399 mól cink-klorid 150 mi etanolos elegyet 24 órát keverjük visszafolyatö hűtő alatt, majd 10 %-os vizes kálium-karbonát oldatba öntjük és diklór-metánnai extraháijuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és az oldószert íepároljuk. A 9 g maradékot DIPE-bö! kristályosítjuk. A csapadékot leszűrjük és szárítjuk. Termelés: 0,8 g (6 %) 22-es intermedier. A szűrletet lepároljuk és DIPE-bŐl átkristályosítjuk, így 6 g 3-as intermediert kapunk.
A 3-as intermediert alternatív módon a következőképpen állítjuk elő:
159 g 4-jód-2,6-dimetil-benzol-amin oldathoz hozzáadunk 53,8 g nátrium-acetátot. A reakcióesegyet mtrogénatmoszférában tartjuk. Hozzáadunk 7 g 10 %-os nedvesített pal'ádium-csontszenet és 64,4 ml aknionitrilt. A reakcióelegyet 130 °C-ra melegítjük és egész éjjel keverjük. Lehűtjük szobahőmérsékletre. hozzáadunk 0.5 liter toluoit és 0,5 liter Ν,Ν-dimetil-acetamidot. A reakcióelegyet dikaiíton keresztül leszűrjük, és a szűrőt 0,5 liter toluollal mossuk. Az elegyhez 6 liter vizet adunk és 30 percig keverjük. A fázisokat elválasztjuk. A vizes fázishoz 1 liter toluoit adunk, és az elegyet 30 percig keverjük. A fázisokat ismét elválasztjuk. Az elválasztott szerves fázisokat összegyűjtjük, és az oldószert lepárolva 123 g 3-as intermediert kapunk.
A 3-as intermediert az alábbiak szerint átalakítjuk hidroklorid-sójává:
123 g 3-as intermedier 630 ml etanolos elegyéhez hozzáadunk 1,25 liter diizopropil-étert. A reakcióeiegyet nitrogénatmoszférában tartjuk. Az elegyet 60 C-ra melegítjük és 30 percig keverjük. Hozzáadjuk 120 ml 6N sósav 2-propanoios oldatát, és az elegyet 30 percig keverjük. Lehűtjük szobahőmérsékletre, az elegyet leszűrjük és a maradékot 100 ml 2-propanollal mossuk. A kapott maradékot csökkentett nyomáson 50 °C-on szárítjuk. Termelés: 103 g (77 %) 3-as intermedier hidroklorid-sója (1:1).
A 3 (E) intermediert az alábbiak szerint állítjuk elő:
x) 3a (E) intermedier előállítása
3a (E) intermedier mi vízmentes acetonitrílben feloldunk 2,00 g, 10,0 mól 4-bróm-2,6-dimetil-anííint, 1,07 g, 1,5 ekvivalens akril-amídot, 224 mg, 0,1 ekvivalens Pd(OAc)2-t, 609 mg, 0,2 ekvivalens frisz(2-metil-fenilj-foszfint és 1,52 g Ν,Ν-dietíl-etán-amint. Az elegyet 20 percig nitrogénnel öblítjük és egész éjjel 70 C-on keverjük. Az elegyet 150 ml metilén-kloriddal hígítjuk, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatta! mossuk, telített konyhasóoldattal és nátrium-szulfáttal szárítjuk és leszűrjük. Az oldószert lepároljuk, a maradékot diízopropil-éterben keverjük, majd leszűrjük. Termelés: 1,51 g (79,5 %) 3a (E) intermedier.
y) 3 (E) intermedier előállítása
(E) intermedier ml POCI3-at lehűlünk 0 °C-ra, és hozzáadunk 500 mg, 2,63 mmól 3a (E) intermediert. 30 perc múlva a hütőfürdöt eltávolítjuk, és az elegyet egész éjjel 20 cC-on keverjük. Az eíegvet hozzácsepegtetjük 150 mi diizopropil-éterhez intenzív keverés közben. A csapadékot leszűrjük és diizopropi!-éterrei mossuk. A maradékot 100 ml etil-acetát/100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldat elegyéhez adjuk és keverjük. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, telített konyhasóo!dattal és nátrium-szuifáttal szárítjuk és leszűrjük. Az oldószert lepároijuk. Termelés: 380 mg (84 %) 3 (E) intermedier.
d) 4-es intermedier előállítása
0,024 mól 4-brőm-2,6-dimetil-benzo!-amin 30 ml H2SO4-gyel képezett eíegyét -5 °C-on keverjük. Lassan hozzáadunk 0,024 mól KNO3-at. Az elegyet -5 °C-on 30 percig keverjük, vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, elválasztjuk, magnézium-szulfáttal száritiuk, leszűrjük és az oldószert lepároijuk. A 0,058 g, 95 % maradékot szilíkagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluáló szerként cikiohexán/etil-acetát 70:30 arányú, 15-40 pm elegyet használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az oldószert tepároljuk. Termelés: 4,1 g 4-es intermedier.
A1A. példa
28-as intermedier előállítása
0,032 mól 1-kiór-pirrolidin-2,5-díont 60 °C-on hozzáadunk 0,029 mól 4-amino-3-metil-benzoesav-etilészter [CAS 40800-65-5] 50 ml CH^CN-nel képezett elegyéhez. Az elegyet lassan keverjük vísszafolyató hűtő alatt. Hozzáadunk 10 %-os kálium-karbonátot. Az elegyet diklór-metánnai extraháijuk, a szerves fázist iepároljuk. A 6,6 g maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluáló szerként cikiohexán és etil-acetát 85/15 arányú, 15-40 pm eiegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az oldószert iepároljuk. Termelés: 5,2 g 28-as intermedier (84%).
A2. példa
0,12 mól 4-((1,4-dihidro-4-oxo-2-pirimidinil)-amino]-benzonitril 90 ml POCi3-ma! képezett elegyét visszafolyató hűtő alatt argonáramban 20 percig melegítjük és keverjük. A reakcióelegyet lassan 750 mi jeges vízbe öntjük, és a szilárd anyagot leszűrve izoláljuk. A szilárd anyagot 500 mi vízben szuszpendáljuk, és a szuszpenzió pH-ját 20 %-os nátrium-hidroxid oldat hozzáadásával semlegesre áííitjuk. A szilárd anyagot ismét leszűrjük, 200 ml 2-propanonban szuszpendáljuk és hozzáadunk 1000 mi dikiór-metánt. Az elegyet addig melegítjük, amíg az összes szilárd anyag fei nem oldódik. Lehűtjük szobahőmérsékletre, a vizes fázist elválasztjuk és a szerves fázist szárítjuk. A szárítószer szűréssel történő eltávolítása közben a szűríetben fehér szilárd anyag keletkezik. A szürletet fagyasztóban tovább hütjük, majd leszűrjük, így 21,38 g, 77,2 % [4-«4-któr-2-pirimídíníl)-amínQ]-benzonitril keletkezik (5-ös intermedier).
A3, példa
a) 6-os intermedier előállítása
0,024 mól n-butil-lítiumot -70 cC-on hozzácsepegtetünk 0,0157 mól N'-(4-bróm-2,6-dimetil-fenil)-N,N-dimetil-metán-imíd-amid 50 mi THF-es eiegyéhez nitrogénáramban. Az elegyet -30 °C-on 30 percig keverjük, majd lehűtjük 70 cC-ra. Hozzáadjuk 0,055 mól 2-metii-propanái 50 ml THF-es oldatát. Az elegyet -70 °C-on 2 órát keverjük, majd 0 °C-ra melegítjük, vízbe öntjük és diklór-metánnai extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáttaí szárítjuk, leszűrjük és az oldószert lepároljuk. A 6,7 g maradékot sziiikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluáló szerként diklór-metán/metanol/ammónium-hidroxid 95/5/0,5 arányú, 15-40 pm eiegyét. Két frakciót összegyűjtünk és az oldószert Iepároljuk. 1-es frakció: termelés; 1,5 g 6-os intermedier (38 %).
b) 7-es intermedier előállítása
0,0193 mól trisz[2-(2-metoxi-etoxi)-etii]-aminí szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,0048 mól 6-os intermedier 20 ml díkiór-metános oldatához. Részletekben hozzáadunk 0,0193 mól KMnQ4-et. Az elegye! szobahőmérsékleten egész éjjel keverjük, majd celiten keresztül leszűrjük és diklór-metánnal mossuk. A szerves fázist 10 %-os kálium-karbonáttal mossuk, elválasztjuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és az oldószert lepároljuk. Termelés: 1,2 g (100 %) 7-es intermedier.
c) 8-as intermedier előállítása
0,0043 mól 7-es intermedier és 0,017 mól cink-klorid 20 ml etanolos elegyét egész éjjel visszafolyató hűtő alatt melegítjük és keverjük, vízbe öntjük diklór-metán/metanol elegyével extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és az oldószert iepároljuk. Termelés: 0,94 g (82 %) 8-as intermedier:
d-1) 9-es intermedier előállítása
0,0049 mól 8-as intermedier 0,0025 mól 5-ös intermedier elegyét 150 °C-on 2 órát keverjük, és 10 %-os kálium-karbonát / diktör-metán / metanol elegyében felvesszük. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és az oldószert lepároljuk. Az 1,3 g maradékot DIPE-böl kristályosítjuk. A csapadékot leszűrjük és szárítjuk. Az anyafázist szilíkagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluáló szerként diklór-metán/metanol 98,5/1,5 arányú, 15-40 gm elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az oldószert lepároljuk. Termelés: 0,21 g 9-es intermedier.
d-2) 29-es intermedier előállítása
0,023 mól 28-as intermedier és 0,015 mól, A2. példa szerint előállított 5-ös intermedier 10 mi 3N sósavas eiegyét 105 °C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre melegítjük és leszűrjük. A csapadékot DIPE-vel mossuk és szárítjuk. Termelés; 8,4 g 29-es intermedier (96 %).
d-3) 30-as intermedier
0,02 mól 4-amíno-3-klór-benzoesav-etilészter [CAS 82765-44-4] és 0,0243 mól, A2. példa szerint előállított 5-ős intermedier 40 mi 1-metil-pirrolidin-2-onnal képezett eiegyét 180 °C-on 2 órát keverjük, majd vízbe öntjük és 80 ml etií-acetáttal háromszor extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és az oldószert lepároljuk. A 10 g maradékot szilikagéien oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluáló szerként 100 %, 15-30 um dikiór-metánt használunk. Két frakciót izolálunk és az oldószert lepároljuk. Termelés: 1,7 g F1 és 1 g F2. Az F2-t dietil-éterben felvesszük. A csapadékot leszűrjük és szárítjuk. Termelés: 0,95 g 30-as intermedier (12 %).
e-1) 17-es intermedier előállítása
OH
0,0001 mól nátrium-bórhidridet 5 “C-on részletekben hozzáadunk 0,0001 mól 9-es intermedier 7 ml etanolos elegyéhez nitrogénáramban. Az elegye! 5 °C-on 1 órát keverjük, jégre öntjük és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és az oldószert lepároljuk. A 0,1 g maradékot DIPE-böl kristályosítjuk. A csapadékot leszűrjük és szárítjuk. Termelés: 0,044 g 17-es intermedier.
e-2) 32-es intermedier előállítása
0,009 mól, 1,6 moláros butil-lítiumot -78 °C-on hozzáadjuk 0,0029 mól, A4a. példa szerint előállított 31-es intermedier
ml THF-es elegyéhez nitrogénáramban. Az eiegyet -78 °C-on 10 percig kevegük, majd szobahőmérsékletre melegítjük és 3 órát keverjük. Vizet adunk hozzá, az eiegyet diklór-metánna! extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és az oldószert lepároljuk. Az 1.28 g maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluáló szerként diklór-metán, metanol és ammónium-hidroxid 98/2/0,1 arányú, 15-40 pm elegyét használjuk. Három frakciót izolálunk és az oldószert lepároljuk. Termelés: 0,189 g 1-es frakció, 0,14 g 2-es frakció és 0,5 g 3-as frakció (48 %). A 3-as frakciót kromaszilon oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluáló szerként diklór-metán és etil-acetát 80/20 arányú, 10 pmól elegyét használjuk. Két frakciót (F1, F2) izolálunk és az oldószert lepároijuk. Termelés: 0,25 g F1 (24 %) és 0,1 g F2. Az F1-et dietíl-élerböl kristályosítjuk. A csapadékot leszűrjük és szárítjuk. Termelés: 0,21 g 32-es intermedier (20 %).
e-3) 34-es intermedier előállítása
0,6 ml metíí-magnézium-jodíd 1 mólos dietii-éteres oldatát hozzáadjuk 0,0006 mól, A5,a példa szerint előállított 33-as intermedier
I H . H í
O ml THF-es oldatához. Az eiegyet 2 órát keverjük, majd vizet adunk hozzá. Az eiegyet celíten keresztül leszűrjük és vizet adunk hozzá. Az eiegyet etíí-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert lepároíjuk. A 0,05 g maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eiuáló szerként diklór-metán és metanol 96/4 arányú, 15-40 pmól elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az oldószert lepároljuk. Termelés: 0,015 g 34-es intermedier (7,2 %).
A4, példa
a) 10-es intermedier előállítása
'N
0,0025 mól etíl-3,5-dimetil-4-hídroxí-benzoát 2,5 ml 1.4-dioxános elegyét szobahőmérsékleten nítrogénáramban keverjük. Hozzáadunk 0,033 mól nátrium-hídridet és az elegyet 2 percig keverjük. Hozzáadunk 0,0023 mól 5-ös intermediert és az elegyet 10 percig keverjük. Hozzáadunk 2,5 mi 1-metil-2-pírrolidinont. Az eiegyet 150 °C-on 12 órát keverjük, vízbe öntjük és diklór-metán és metanol elegyével extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és az oldószert iepároíjuk. Az 1,7 g maradékot szilíkagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluáló szerként diklór-metán és metanol 92/8 arányú, 15-40 pmól elegyét használjuk. A tiszta frakciókat izoláljuk és az oldószert Iepároíjuk. Termelés: 0,7 g 10-es intermedier (70 %), b-1) 11-es intermedier előállítása
0,0006 mól 10-es intermedier 5 ml THF-es oldatát 0 °C-on hozzácsepegtetjük 0,001 mól lítium-alumínium-hidrid 5 ml THF-es szuszpenzíójához nitrogénáramban. Az elegyet 0 °C-on 1 órát keverjük, majd 0,5 ml vízbe öntjük. Hozzáadunk diklór-metánt, a szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és az oldószert Iepároíjuk. A maradékot kromasziion oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluáló szerként 100 % diklór-metán - diklór-metán/metanol 99/1 arányú, 5 pmól elegyét használjuk. A tiszta frakciókat izoláljuk és az oldószert lepároljuk. A 0,1 g maradékot dietil-eterből kristályosítjuk. A csapadékot leszűrjük és szárítjuk. Termelés: 0,043 g 11-es intermedier (24 %).
b-2) 37-es intermedier előállítása
0,0196 mól, 0,75 g lítium-alumínium-hidridet 5 °C-on részletekben hozzáadunk 0,0098 mól, A3d-2. példa szerint előállított 29-es intermedier 100 ml THF-es elegyéhez nitrogénáramban. Az elegyet egész éjjel szobahőmérsékleten keverjük, etil-acetátba, majd vízbe öntjük és celiten keresztül leszűrjük. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és az oldószert lepároljuk. Termelés: 3,4 g. Ezt a frakciót kromaszilon oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluáló szerként díklór-metán, metanol és ammónium-hidroxid 97/3/0,1 arányú, 15-40 pmól elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az oldószert lepároljuk. Termelés: 1 g (27 %). Ezt a frakciót DIPE/CHgCN elegyéből kristályosítjuk. A csapadékot leszűrjük és szárítjuk. Termelés: 0,03 g 37-es intermedier.
c) 12-es intermedier előállítása
0:0043 mól 11-e$ intermedier 50 ml diklór-metános elegyét 0 °C-on keverjük. Hozzácsepegtetünk 0,0206 mól SOCI2-t. Az ©legyet jeges víz és kálium-karbonát elegyébe öntjük. Az elegyet szobahőmérsékleten 5 percig keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és az oldószert lepároljuk. Termelés: 1,5 g 12-es intermedier (98 %).
d) 55-ös intermedier előállítása
0,0064 mól Jones-féle reagenst hozzáadunk 0,0028 mól, A4-b-1. szerint előállított 19-es intermedier (lásd 1. táblázat) 50 ml acetonos elegyéhez. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órát keverjük, majd vízbe öntjük és nátrium-hidrogén-karbonáttal meglúgosítjuk. A csapadékot leszűrjük és szárítjuk. Termelés: 1,39 g. A 0,1 g maradékot szílikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluáló szerként díklór-metán, metanol és ammónium-hidroxid 85/15/1 arányú elegyét, majd 100 % metanolt használunk. A tiszta frakciót izopropanol/DIPE elegyéböl kristályosítjuk. Termelés: 0,071 g 55-ös intermedier.
A5, példa
a) 13-as intermedier előállítása
0,0037 mól, A4.b-1. példa szerinti 19-es intermedier (lásd 1. táblázat) és 0,0185 mól mangán-oxid 100 ml diklór-metános elegyét egész éjjel szobahőmérsékleten keverjük, majd celiten keresztül leszűrjük. A szűrletet lepároljuk. Termelés: 1,3 g 13-as intermedier.
b) 21-es intermedier előállítása
H-.N—X x·
0,0029 mól, A5.a példa szerint előállított 13-as intermedier és 0,0058 mól H2N-NH2, HZO 10 mi etanoios elegyét szobahőmérsékleten egész éjjel keverjük. Az oldószert szárazra pároljuk. Termelés: 0,53 g 21 ~es intermedier.
A6. példa
14-es intermedier előállítása
0,0077 mól hidrazint hozzáadunk 0,0005 mól, A3.d-1. példa szerint előállított képletű vegyület 10 ml etanoios elegyéhez. Az eiegyet egész éjjel keverjük és melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Hozzáadunk 0,028 mól hidrazint, és az eiegyet egész éjjel visszafoíyató hűtő alatt keverjük és melegítjük. Termelés: 0.28 g 14-es intermedier.
A7. példa
a) 23-as intermedier előállítása
0,0056 mól, A3.d-1. példa szerint előállított 35-ös intermedier:
mól 3N sósavval és 15 ml izopropanolíaí képezett elegyét egész éjjel vísszafolyató hűtő alatt melegítjük és keverjük. A csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, DiPE-ben felvesszük és szárítjuk. Termelés: 2,3 g 23-as intermedier (100 %).
b) 56-os intermedier előállítása
0,0012 mól, A4.a példa szerint előállított 10-es intermedier 26 ml 3N sósavval és 4 ml izopropanollal képezett elegyét 12 órát melegítjük és keverjük vísszafolyató hűtő aiatt. Az oldószert szárazra pároljuk, a maradékot (CHgJjCO-ban felvesszük. Az oldószert íepároljuk, a maradékot díetil-éterben felvesszük. A csapadékot leszűrjük és szárítjuk. Termelés: 0,4 g, 78,5 %. Ezt a frakciót 60 °C-on 20 percig keverjük. Termelés: 0,19 g. Ezt a frakciót víz és 2-propanon eiegyéből kristályosítjuk. A csapadékot leszűrjük és szárítjuk. Termelés: 0,12 g 56-os intermedier (26 %).
A8. példa
a) 24-es intermedier előállítása
0,0005 mól, A4.a példa szerint előállított 31-es intermedier és 0,0006 mól (írifenil-foszforanilidénj-ecetsav-etilészter [CAS 1099-45-2] 5 ml THF-es elegyét 80°C-on 48 órát keverjük, vízbe öntjük és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és az oldószert íepároljuk. A 0,4 g maradékot DíPE-bő! kristályosítjuk. A csapadékot leszűrjük és szárítjuk. Termelés: 0,08 g (33 %). Ezt a frakciót D1PE/CH3CN ©legyéből kristályosítjuk A csapadékot leszűrjük és szárítjuk. Termelés: 24-es intermedier (33 %).
b) 25-ös intermedier előállítása
0,0011 mól piperidint szobahőmérsékleten 30 percig keverünk. Hozzáadunk 0,0005 mól, A4.a péída szerint előállított 31 -es intermediert. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órát keverjük, vízbe öntjük és diklór-metánnaí extraháíjuk. A csapadékot leszűrjük és szárítjuk. A 0,2 g maradékot CH3CN/DíPE eíegyéböí kristályosítjuk. A csapadékot leszűrjük és szárítjuk. Termelés: 0,048 g 25-ös intermedier (19 %) (op.: 222 °C).
A9. példa
26-os intermedier előállítása
0,0011 mól, A3.d-1 példa szerint előállított
és 0,2 g paíládium-csontszén 30 ml metanolos eiegyét szobahőmérsékleten 2 órát hidrogénezzük 1 bar nyomáson, majd celíten keresztül leszűrjük. A celítet metanollal mossuk, a szöríetet szárazra pároljuk. A 0,3 g maradékot 2-propanol, metanol és dietíl-éter elegyéből kristályosítjuk. A csapadékot leszűrjük és szárítjuk. Termelés: 0,07 g 1-es frakció. Az 1-es frakciót kromasziíon oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluáló szerként dikiór-metán és metanol 99,5/0,5 arányú, 5 pmól eiegyét használjuk. Három frakciót (F1, F2, F3) izolálunk és az oldószert lepároljuk. Termelés: 0,0516 g F1, 0,1 g F2 és 0,15 g F3. Az F1-et dietil-éterben felvesszük.
A csapadékot leszűrjük és szárítjuk. Termelés: 0,028 g 26-os intermedier (8 %) (op. 272 °C).
A10. példa
A 27-es intermedier előállítása
0,0005 mól, A4.c példa szerint előállított
és 0,0005 mól trifeníl-foszfin ml CH3CN-nel képezett elegyét egy hétvégén visszafolyató hűtő alatt melegítjük és kevertük. Az oldószert szárazra pároljuk. A maradékot dietil-éterben felvesszük. A csapadékot leszűrjük és szárítjuk. Termelés: 0,34 g 27-es intermedier (94 %).
A11. példa
58-as intermedier előállítása
0,013 mól 4-bróm-2,6-dimetil-benzoí-amin és 0,013 mól 5-ös intermedier elegyét 150 °C-on 1 órát keverjük. Az elegyet 10 %-os vizes kálium-karbonát oldatba öntjük és diklór-metán és metanol 95/5 arányú elegyével extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és az. oldószert lepároljuk. A maradékot diizopropil-éterbö! kristályosítjuk. A csapadékot leszűrjük és szárítjuk. Termelés: 2,3 g (45 %). Az anyalúgot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluáló szerként diklór-metán és metanol/ammónium-hidroxid 98,5/1,5 arányú, 15-40 gmól elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az oldószert lepároljuk. Termelés: 0,90 g (17 %). Az 5-ös intermedier össztermelése 3,2 g (62 %).
Az 59-es intermediert analóg módon állítjuk elő.
Az 1. és 2. táblázat a leírásban ismertetett vegyületek előállításában résztvevő intermediereket sorolja fel
1. Táblázat
j Intem, sz. Példaszám ! Xi R- 1 R43 j Fizikai adatok
11 4b-1 o t-ch2~ch ch3 ch3
12 A4c |o -ch2-ci ch3 ch3
Ms' A3e NH -CH(OH)-CH3 ch3 ch3
17 A3e NH -CH(OH)-CH(CH3)2 ch3 ch3
18 A3e NH -CH(OH)-CH2-CH3 ch3 ch3
Ϊ9 Á4b-1 NH -ch2-oh ch3 ch3
15 Á4c NH -ch2-ci ch3 ch3
24 A8a 0 -CH=CH-C(=O)-O~C2H5 ch3 ch3 op. 180 °C; (E)
25 A8b 0 ,O“C2Hs S & o ch3 ch3 pp. 222 °C; (A)
|35 A3d-1 NH -CH=CH-C(=O)-O-C2H5 ch3 ch3 op. 200 °C; (E) |
23 A7a NH -ch=ch-cooh ch3 ch3
34 A3-e NH -CH(OH)-CH3 ch3 Η op. 182 °C
36 A4b-1 NH -ch2-oh ch3 H op. 210 °C I
37 A4b-2 NH -ch2-oh Cl ch3
i 38 A4b-1 NH -ch2-oh Cl H op. 226 °C j
39 A3e~1 O -CH(OH)-CH3 ch3 H op. 160 °C i
40 A4b-1 s -ch2-oh ch3 ch3 op. 173 °C j
41 A4b-1 NH -ch2-oh Br H op. 234 °C ΐ
32 A3e-2 υ -CH(OH)-CH3 ch3 ch3 op. 193 °C
42 Á4b-1 NH -ch2-oh Br ch3 op. 250 °C
43 A4b-1 NH -ch2-oh OH H op. 124cC |
I Interm. sz. | Példaszám | Xi | R4° 1 R4ft Fizikai adatok
i 44 A4b-1 4..................... NH -CH2-OH H H op. 215 °C
45 j A4b-1 NH -CHj-OH O-CH3 H --------------—..........
46 Í A4b-1 NH -CHrOH cf3 H op. 194 °C
47 i A4c NH -ch2-cí Cl ch3
48 Á4c NH -CH2-CI Cl H
49 A3e-1 O -CH2-ÖH ch3 H
50 I A4c O -CHrCI ch3 H ....................
51 Á4b-1 NH -ch2-öh C(CH3)3 H --
52 A4c NH -CHZ-CI ch3 H
53 A4b-1 NH -CH2-OH 2-furanii ch3
54 A4c NH -CH2-CI Br ch3
57 A7b o -CH~CH-COOH CH3 ch3
2. Táblázat
B> A végtermékek előállítása
81. példa
1-es vegyület előállítása
Η H . N . N N ..
.--¼ . . -¼ N L , L
N : N
0,034 mól 3-as intermedier és 0,0174 mól 5-ős intermedier elegyét 150 °C-on 1 órát keverjük és felvesszük 10 %-os kálium-karbonát, diklór-metán és metanol elegyében. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és az oldószert íepároljuk. A 10 g maradékot szilikagéíen oszíopkromatográfiásan tisztítjuk, eíuáló szerként dikíór-metán és etíí-acetát 80/20 arányú, 15-40 pmól eíegyét használjuk, Az 1-es frakciót izopropanolbóí kristályosítjuk, A csapadékot leszűrjük és szárítjuk. Termelés: 1,3 g 4-[[4-[[4-(2-ciano-etenil)-2,6-dimetíl- -fenil]-amíno]-2-pirimidinil]-amínoj-benzonitril (E) (1-es vegyület) (20 %).
B1A. példa
Az 1-es vegyületet az alábbiak szerint is előállítjuk:
93,9 g, 0,45 mól 3-as intermedier hidroklorid-sója, melyet az A1c. példa szerint állítunk elő, és 109 g, 0,4725 mól 5-ös intermedier 1,6 liter acetonitrites etegyét nitrogénáramban állítjuk eíö. Az etegyet 69 órát keverjük és melegítjük visszafoíyató hűtő alatt, majd hagyjuk lehűlni 55 °C-ra. Az elegyet 69 órát keverjük és melegítjük visszafolyató hűtő alatt, majd hagyjuk lehűlni 55 °C~ra. Az elegyet leszűrjük, a maradékot 200 ml acetonítriliel mossuk, majd csökkentett nyomáson 50 °C-on egész éjjel szárítjuk. A kapott szilárd anyag 144,6 g-ját (0,3666 mól) 1 liter 10 %-os vizes kálium-karbonát oldatba tesszük. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük, majd leszűrjük. A kapott maradékot kétszer vízzel mossuk, majd 50 °C-on csökkentett nyomáson szárítjuk. A maradékot 6,55 liter izopropanolba tesszük, és az eíegyet visszafolyató hűtő alatt melegítjük, majd egész éjjel keverjük és szobahőmérsékleten lehűtjük. A maradékot 50 °C-on csökkentett nyomáson szárítjuk. Termelés: 113,2 g. 68,6 % 4-[[4-[[4-(2-ciano-etenil)-2,6-dimetíl-fenííj-amino]-2- -pirimidinil]-amino]-benzonitril (E) (1-es vegyület).
818. példa
Az 1-es vegyületet alternatív módon az alábbiak szerint állítjuk elő:
a) 0,00021 mól, A11. példa szerint előállított 58-as intermedier, 0,00213 mól akritenítri! (CH2=CH-CN), 0,000043 mól Pd(OAc), 0,000043 mól Ν,Ν-díetil-etán-amin és 0,00021 mól trisz(2-metií-fenil)-foszfin 7 mi CH3CN-nel képezett etegyét lezárt edényben 150 °C-on egész éjjel keverjük, majd vizet adunk hozzá. Az elegyet diklór-mefánnai extraháljuk, a szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és az oldószert lepároijuk. A 0,15 g maradékot sziiikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eíuáló szerként diklór-metán és etil-acetát 80/20 arányú, 15-40 pmól etegyét használjuk. Az 1-es frakciót összegyűjtjük és az oldószert íepároíva 0,045 g 4-[[4-[[4-(2-ciano-etenil)-2,6-dímetii-fenilj-amino]-2-pirimidiníl]-amino]-benzonitrilt kapunk (E/Z=80/20). A szilárd anyagot dietil-éterből kristályosítjuk. Termetes: 0,035 g 4-[(4-[[4-(2-ciano-etenií)-2.6-dimetil-fenilj-amino]-2-pirimidinilj-amínoj-benzonitril (E) (1-es vegyüíet) (55 %).
b) 4,41 g, 10 mmól 59-es intermediert és 15 ml Ν,Ν-dimetil-acetamidot egy 100 mi-es lombikba helyezünk nitrogénáramban. Az etegyhez hozzáadunk 0,98 g, 12 mmól nátríum-acetátot, 107 mg, 0,1 mmól 10 %-os, nedves pailádium-csontszenet és 1 ml, 15 mmól akrilonitríít. Az elegyet 140 °C-on melegítjük, és a reakció lefolyását folyadékkromatográfiásán követjük nyomon, 4-[[4-[[4-(2-cíano-etenil)-2,6-dimetil-feníl]-amino]-2-pirimidínil]-amino]-benzonitrilt kapunk (E/Z=80/20), amelyet átalakíthatunk 4-[[4-[[4-(2-ciano-eteníl)-2,6-dimetií-fenil]-amino]-2-pirimidinil]-amino]-benzonitrílíé (E) a B1Ba. példa szerint.
B2. referenciapélda
a) 2-es referenciavegyüiet előállítása
H
N. „N.
0,0002 mól, A3.d-1 példa szerint előállított
0,0005 mól 2-benzofuraníl
-boronsav, 0,00002 mól Pd(PPh3)4 és 0,0007 mól nátrium-karbonát 3 ml DME-vel képezett eiegyét egy kémcsőben visszafolyató hűtő alatt keverjük és melegítjük 3 óra hosszat. Vizet adunk hozzá, az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és az oldószert iepároljuk. A 0,126 g maradékot szilikagélen osziopkromatográfiásan tisztítjuk, eluáló szerként diklór-metán és metanol 98/2 arányú, 15-40 pmól eiegyét használjuk. A tiszta frakciókat izoláljuk és az oldószert iepároljuk. Termelés: 0,011 g 2-es referenciavegyület (10 %).
b) 3~as referenciavegyület előállítása
0,0002 mól, A3.d-1 példa szerint előállított
0,0005 mól tributil-2-furanil-sztannán és
0,00001 mól Pd(PPh3)a 5 ml dioxános eiegyét 80 °C-on keverjük. Az oldószert Iepároljuk, a maradékot szilikagélen osziopkromatográfiásan tisztítjuk. Eiuáló szerként diklór-metán és metanol 98/2 arányú, 15-40 umól eiegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az oldószert lepároljuk. A 0,025 g maradékot DIPE-ből kristályosítjuk. A csapadékot leszűrjük és szárítjuk. Termelés: 0,021 g 3-as referenciavegyület (22 %).
c) 104-es referenciavegyület előállítása
0,005 mó!, A3.d példa szerint előállított
73183-34-3], 0,29 g Pd(PPh3)4 és 2,8 g, 0,02 mól kálium-karbonát 100 ml toluollal és 5-10 mi etanol/víz eleggyel képezett elegyét egész hétvégén visszafolyató hütő alatt melegítjük és keverjük. Hozzáadunk 0,0055 mól 5-bróm-furán-2-karbaídehidet és 1,4 g, 0,01 mól kálium-karbonátot. Az elegye! egész éjjel visszafolyató hűtő alatt melegítjük és keverjük. A 2,25 g elegyet szílikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluáló szerként diklór-metán és metanol 100/0 - 99/1 arányú, 15-40 mm elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az oldószert lepároljuk. Termelés: 0,135 g 104-es referenciavegyület (6 %).
B3. példa
4-es referenciavegyület előállítása . N N
HN , ..N, , JtH ' N ' te.. ...··
0,0005 mól, A4.c példa szerint előállított 15-ös intermedier (lásd 1. táblázat) és 0,0011 mól NaCN 5 ml DMF-fel képezett elegyét egész éjjel 80 °C-on keverjük, vízbe öntjük és etil-acetáttai extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és az oldószert lepároljuk. A 0,15 g maradékot kromaszilon oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluáló szerként díklór-metán és metanol 99/1 arányú, 10 pm elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az oldószert lepároljuk. A 0,024 g maradékot hiperszüen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluáló szerként acetonitril és víz 52/48 arányú, 8 pm elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az oldószert lepároijuk. Termelés: 0,02 g 4-es referenciavegyület (10 %).
B4. példa
a) 5-ös referenciavegyület előállítása
0,0006 mól, A3.d példa szerint előállított
N és 0,5 g tiomorfolin elegyét 120 °C-on 48 órát kever jük, dikiőr-metánban felvesszük és az. oldószert lepároljuk. A 0,44 g maradékot kromaszilon oszlopkromatográfíásan tisztítjuk, eíuáíó szerként dikiór-metán és metanol 99/1 arányú, 10 ,um elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az oldószert iepároljuk. Termelés: 0,06 g (20 %). Ezt a frakciót dietil-éter és 2-propanon elegyéböl kristályosítjuk. A csapadékot leszűrjük és szárítjuk. Termelés: 0,035 g 5-ös referenciavegyület.
b) 6-os referenciavegyület előállítása
N .Jr, íH
HN, ,Ν..N-.
f νΎII Ί
L. .N * . ‘ .
%?N
0,000137 mól, A4.c példa szerint előállított 15-ös intermedier (lásd 1. táblázat), 0,000275 mól, 2 ekvivalens N,N,N'-trimetil-1,2-etán-diamin és 0,000275 mól, 2 ekvivalens kálium-karbonát tetszés szerinti mennyiségű CH3CN-nel képezett elegyét 80 °C-on 12 órát keverjük és vizet adunk hozzá. Az elegyet diklór-metánnal extraháljuk, az extraktum oldószerét lepároljuk. A maradékot kromatográfiá san tisztítjuk. A termék frakciókat összegyűjtjük és az oldószert lepároljuk. Termelés: 0,006 g 6-os referenciavegyűlet (10,16 %).
c) 7-es referenciavegyűlet előállítása
N
N Il ,pa.
HN, ,NX L ,N . -·
0,0005 mól, A4.c példa szerint előállított 15-ös intermedier (lásd 1. táblázat) 2 ml 2-hidroxí-propán-nitrille! képezett elegyét egész éjjel keverjük, vízbe öntjük és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és az oldószert lepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluáló szerként diklór-metán, metanol és ammónium-hidroxid 99/1/01 arányú, 15-40 pm elegyét használjuk. Két frakciót (F1, F2) izolálunk és az oldószert lepároljuk. Termelés: 0,034 g F1 és 0,514 g F2, Az F2-t 3N sósavval mossuk és díklór-metánnal extraháljuk, A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és az oldószert lepároljuk. A maradékot DIPE-böl kristályosítjuk. A csapadékot leszűrjük és szárítjuk. Termelés: 0,039 g 7-es referenciavegyűlet (18%).
d) 105-ös referenciavegyűlet előállítása
0,001 mól, A4.c példa szerint előállított 50-es intermedier, 0,0011 mól KCN és 0,00005 mól K! 15 mi etanolos elegyét 4 órát melegítjük és keverjük visszafolyató hűtő alatt. Az oldószert szárazra pároljuk, a maradékot diklór-metán és viz elegyében felvesszük. Az elegyet diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és az oldószert lepároljuk. A 0,31 g maradékot krornaszilon oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluáló szerként ciklohexán és etil-acetát 70/30 arányú, 10 pm elegyét használjuk. Három frakciót izolálunk és az oldószert lepároljuk. Termelés: 0,044 g 1-es frakció, 0,11 g 2-es frakció és 0,055 g 3-as frakció. A 3-as frakciót DIPE-ből kristályosítjuk. A csapadékot leszűrjük és szárítjuk. Termelés: 0,046 g 105-ös referenciavegyűlet (12 %) (op. 140 °C),
B5. referenciapéída
a) 8-as referenciavegyület előállítása
HO
0,0001 mól 9-es intermedier és 0,0002 mól hídroxíi-amin 7 ml etanolos elegyét szobahőmérsékleten 3 órát keverjük, 10 %-os kálium-karbonátba öntjük és dikiór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és az oldószert lepároljuk. A 0,1 g maradékot DÍP&CH3CN elegyébői kristályosítjuk. A csapadékot leszűrjük és szárítjuk. Termelés: 0,026 g 8-as referenciavegyület.
b) 9-es referenciavegyület előállítása
0,0002 mól 9-es intermedier és 0,0003 mól O-metil-hidroxil-amin 10 ml etanolos elegyét szobahőmérsékleten egész éjjel keverjük, vízbe öntjük és dikiór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük, és az oldószert lepároljuk. A 0,13 g maradékot kromaszilon oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluáló szerként ciklohexán, propanol és ammóníum-hídroxid 5 pm elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert íepároljuk. A 0,06 g maradékot DiPE-ből kristályosítjuk. A csapadékot leszűrjük és szárítjuk. Termelés: 0,036 g 9-es referenciavegyület (34 %).
86. példa
a) 1-es és 10-es vegyület előállítása
1-es vegyület = (Ej; 10-es vegyület = (Z)
0,0022 mól (ciano-metilj-trífenil-foszfónium-klorid és 0,0022 mól kálium-terc-butoxid 7 ml THF-fel képezett elegyét 5 °C-on 30 percig keverjük nitrogénáramban, majd 5 °C~on 30 percig keverjük. Hozzáadjuk 0,0015 mól 13-as intermedier 7 ml THF-es elegyét. Az eiegyet 8 órát sötétben keverjük, vízbe öntjük és dikiór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és az oldószert lepároljuk. Az 1,4 g maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eíuáió szerként toluol, izopropanoi és ammónium-hidroxid 96/4/0,1 arányú, 15-40 pm eíegyét használjuk. Két frakciót (F1, F2) izolálunk és az oldószert lepároljuk. Termelés: 0,165 g F1 (E/Z=32/68) (30 %) és 0,225 g F2 (E/Z=90/10) (41 %). Az F2-t CH3CN/dietii-éter elegyébő! kristályosítjuk. Termelés: 0,036 g 1-es vegyüleí (7 %). Az F1-et kromasziion oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluáló szerként toluol és izopropanoi 98/2 arányú, 5 pm eiegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az oldószert íepároljuk. Termelés: 0,029 g 10-es vegyüleí (5 %).
b) 11 -es (Z) és 103-as (E) vegyüiet előállítása
N Η H . · N N ,x ,-N^ . . · ^ \ , L·
N
0,0196 mól káiium-terc-butoxidot részietekben 5 °C-on nitrogénáramban hozzáadunk 0,0196 mól (l-ciano-etii)-foszfonsav-dietilészter 25 ml THF-es elegyéhez. Az eiegyet 5 °C-on 30 percig, majd szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Hozzáadjuk 0,0130 mól 13-as intermedier 25 ml THF-es oldatát. Az eiegyet szobahőmérsékleten egész éjjel keverjük, vízbe öntjük és dikiór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és az oldószert iepáraijuk. Az 5,8 g maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluáió szerként toluol, izopropanoi és ammónium-hidroxíd 92/8/0,5 arányú, 15-40 pm eiegyét használjuk. Négy frakciót (F1, F2, F3, F4) izolálunk és az oldószert Íepároljuk. Termelés: 0,21 g F1 (Z/E eiegy=90/10), 0,836 g F2 (ZJE etegy=57/43), 0,9 g F3 és 0,87 g F4. Az F3-at DIPE és izopropanoi elegyéből kristályosítva 0,7 g, 14 % 11-es vegyületet kapunk. Az F4-et DIPE és izopropanoi elegyéből kristályosítva 0,67 g, 13 % 103-as vegyüietet kapunk.
c) 12-es és 13-as vegyüiet előállítása n N
I
HN
12-es vegyüiet = (E)
13-as vegyüiet = (Z)
0,0008 mól káiium-terc-butoxidot részletekben, nitrogénáramban, 5 °C-on hozzáadunk 0,0005 mól (cíano-metil)-foszfonsav-dietiiészter 20 ml THF-es eíegyéhez. Az eiegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Hozzácsepegtetjük 0,0005 mól, A3.d példa szerint előállított ρ ιΐ
ml THF-es oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 órát keverjük, vízbe öntjük és díklór-metánnal extraháijuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és az oldószert íepároljuk. Termelés; 0,3 g. Ezt a frakciót kromaszilon oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluáió szerként diklór-metán és metanol 99/1 arányú, 5 um elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az oldószert íepároljuk. Termelés: 0,21 g. Ezt a frakciót kromaszilon oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluáió szerként ciklohexán és etii-acetát 50/50 arányú, 10 um elegyét használjuk. Két frakciót (F1, F2) izolálunk és az oldószert tepároljuk. Termelés: 0,04 g FI és 0,047 g F2. Az Fl-et 70 °C-on 2 órát szárítjuk. Termetes: 0,038 g 13-as vegyület (18 %). Az F2-et 70 °C-on 2 órát szárítjuk. Termelés: 0,041 g 12-es vegyület (20 %).
d) 14-es referenciavegyület előállítása
0,0013 mól kálium-terc-butoxidot 5 °C-on nitrogénáramban hozzáadunk 0,0013 mói (ciano-metil)-foszfonsav-dietilészter 10 ml THF-es elegyéhez. Az elegyet 5 °C-on 30 percig keverjük. 0,0009 mól, A3.d-1 példa szerint előállított
X ,Ο
Ο γ·
ml THF-es elegyét. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 órát keverjük, vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és az oldószert lepároljuk. A 0,17 g maradékot kromaszilon oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluáió szerként 100 % díklór-metán - diklór-metán/metanoi 99/1 arányú, 5 pm elegyét használjuk. Két frakciót izolálunk (F1, F2) és az oldószert lepároljuk. Termelés: 0,054 g FI és 0,05 g F2. Az F1-et DIPE/CH3CN eiegyéből kristályosítjuk. A csapadékot leszűrjük és szárítjuk. Termelés: 0,046 g 14-es referenciavegyület (12 %).
e) 15-ös referenciavegyület előállítása
0,000175 ml, 1,2 ekvivalens 4-fluor-benzol-acetonithlt hozzáadunk 0,000146 mói 13-as intermedier 1 ml metanolos elegyéhez. Szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,000175 mól, 1,2 ekvivalens NaOCH3/CH3OH eiegyet. Az elegyet 60 °C-on 2 órát keverjük, majd jeges vízbe öntjük és dikiór-metánnai extraháljuk. Az oldószert lepároljuk, a maradékot kromatográfiásan tisztítjuk. A termék frakciókat izoláljuk és az oldószert lepároljuk. Termelés: 0,009 g 15-ös referenciavegyület (13,42 %).
f) 106-os referenciavegyület előállítása
0,0005 mól, A5.a példa szerint előállított 13-as intermedier és 0,0005 mól piperidin 5 ml etanolos elegyét szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Hozzáadunk 0,0011 mól 4,4-dimetil-3-oxo-pentán-nitrilt. Az elegyet szobahőmérsékleten egész éjjel keverjük, vízbe öntjük és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és az oldószert lepároljuk. A 0,3 g maradékot kromaszilon oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluáló szerként diklór-metan és metanol 99/1 arányú, 10 pm elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az oldószert tepároljuk. A 0,2 g maradékot DIPE-ből kristályosítjuk. A csapadékot leszűrjük és szárítjuk. Termelés: 0,141 g 106-os referenciavegyület (54 %) (op. 193 °C).
B7. referenciapélda
16-os referenciavegyület előállítása
HS..
V—.......N
I I N °'γίΝ | í í í Ί
HN. N NH X Χχ’’ X x''
0,00005 mól 14-es intermedier és 0,001 mól tiokarbonsav-diklorid 10 mi dioxános elegyét szobahőmérsékleten keverjük és vizet adunk hozzá. Az elegyet diklór-metánnal extraháljuk. Ezt a frakciót szílikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluáló szerként diklór-metán, metanol és ammónium-hidroxid 90/10/0,1 arányú, 15-40 pm elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az oldószert lepároljuk. Termelés: 0,027 g 16-os referenciavegyület (95,6 %).
B8. referenciapélda
17-es referenciavegyület előállítása
0,001 mól NaOCHg és 0,001 mól 2-(dimetil-amíno)-N-hidroxi-etán-imid-amid 10 ml etanolos elegyét szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Hozzáadunk 0,0005 mól, A3.d-1 példa szerint előállított
HN„ JT ,NH képletű vegyületet. Az elegyet egész éjjel visszafolyató hütő alatt keverjük és melegítjük. Vizet adunk hozzá és az elegyet diklór-metánnal extraháljuk. A maradékot szilikagéten oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluáló szerként diklór-metán, metanol és ammónium-hidroxid 95/5/0,1 arányú, 15-40 pm elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az oldószert lepároljuk. Termelés: 0,07 g 17-es referenciavegyület (31 %):
B9. referenciapélda
18-as referenciavegyüíet előállítása
0,038 mól n-butil-lítiumot -70 c‘C-on hozzácsepegtetünk 0,0038 mól iPr2NH 5 ml THF-es elegyéhez nitrogénáramban. Az elegyet -20 °C-ra melegítjük, 30 percig keverjük, majd ismét lehűtjük -70 °C-ra. Hozzácsepegtetjük 0,0038 mól CH3CN 6 ml THF-es oldatát. Az elegyet -20 °C-ra melegítjük, 1 órát keverjük és ismét lehűtjük -70 °C-ra. Hozzáadjuk 0,0009 mól 13-as intermedier 1 mi THF-es elegyét. Az elegyet 2 órát keverjük, -30 °C-on jégre öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és az oldószert lepároljuk. A 0,433 g maradékot szilikagélen osziopkromatográfiásan tisztítjuk, eiuáló szerként diklór-metán és metanol 98/2 arányú, 35-70 pm eiegyét használjuk. Két frakciót izolálunk és az oldószert lepároljuk. Termelés: 0,056 g F1 és 0,23 g F2 (78 %). Az Fl-et DIPE/CH3CN elegyéből kristályosítjuk. A csapadékot leszűrjük és szárítjuk. Termelés: 0,036 g 18-as referenciavegyület.
B9A. referenciapélda
a) 107-es referenciavegyület előállítása
0,0026 mól n-butil-lítium[1,6]-ot -70 °C-on nitrogénáramban hozzácsepegtetünk 0,0008 mól, A5.a példa szerint előállított 13-as intermedier 10 ml THF-es eiegyét. Az elegyet -70 *C-on 30 percig keverjük. Hozzácsepegtetjük 0,0026 mól (klór-metil)-trifenil-foszfónium-klorid 5 ml THF-es oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten egész éjjel keverjük, vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és az oldószert lepároljuk. A 0,7 g maradékot kromaszílon osziopkromatográfiásan tisztítjuk, eiuáló szerként diklór-metán és metanol 99/1 arányú, 10 pm eiegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az oldószert Iepároljuk. A 0,155 g maradékot C18 oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eiuáló szerként CH3CN és NH4Ac 0,5 %-os, 60/40 arányú eiegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az oldószert lepároljuk. A 0,051 g maradékot DIPE-böl kristályosítjuk. A csapadékot leszűrjük és szárítjuk. Termelés: 0,029 g 107-es referenciavegyület (9 %) (op. 250 °C).
b) 108-as és 109-es referenciavegyület előállítása
(Z)
108-as referenciavegyület
0,00261 mól n-butil-lítium[1,6]-ot -70 °C-on nitrogénáramban hozzácsepegíetünk 0,00261 mól (kíór-metil)-trifenil-foszfónium-kiorid 10 ml THF-es eíegyéhez. Az elegyet 30 percig keverjük. Hozzácsepegtetjük 0,00087 mól, A4.a példa szerint előállított 31-es intermedier 5 mi THF-es oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten egész éjjel keverjük, majd vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és az oldószert iepároljuk. Az 1,1 g maradékot szilikagéien oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluáló szerként diklór-metán, metanol és ammónium-hidroxid 98/2/0,1 arányú, 15-40 pm eiegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az oldószert lepároljuk. A 0,3 g maradékot hiperszilen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eíuáió szerként metanol és ammónium-acetát 0,5 %-os, 70/30 arányú eiegyét használjuk. Két frakciót (F1, F2) izolálunk és az oldószert iepároljuk. Termelés: 0,097 g F1 és 0,085 g F2. Az F1-es DIPE-ből kristályosítjuk. A csapadékot leszűrjük és szárítjuk. Termelés: 0,045 g 108-as referenciavegyület (14 %) (op. 165 °C). Az F2-t DiPE-ből kristályosítjuk. A csapadékot leszűrjük és szárítjuk. Termelés: 0,049 g 109-es referenciavegyület (15 %) (op. 200 °C).
c) 110-es referenciavegyület előállítása
1,1 mi, 0,0017 mól n-butil-íítium[1,6]-ot -70 °C-on hozzácsepegtetünk 0,0017 mól 1,1,1,3,3,3-hexametil-díszilazán (HN(TMS)2 6 ml THF-es eíegyéhez. Az elegyet -70 °C-on 30 percig keverjük. Hozzáadunk 0,0017 mó! ciano-fluor-metílt. Az elegyet 30 percig keverjük. Hozzáadunk 0,0017 mól klór-foszforsav-dietii-észtert. Az elegyet -70 °C-on 15 percig keverjük. Hozzácsepegtetünk 1,1 ml, 0,0017 mól n-butil-lítíum[1,6]-ot. Az elegyet 30 percig keverjük. Hozzáadjuk 0,0008 mói, A4.a példa szerint előállított 31-es intermedier 4 ml THF-es oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten egész éjjel keverjük, vízbe öntjük és diklór-metánnai extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáttai szárítjuk, leszűrjük és az oldószert iepároljuk. A 0,5 g maradékot szilikagéien oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluáló szerként díkiór-metán és etií-acetát 95/5 arányú, 15-40 pm eiegyét használjuk. Négy frakciót izolálunk (F1, F2, F3, F4) és az oldószert lepároljuk. Termelés: 0,026 g 110-es referenciavegyület (8 %) (op. 254 °C).
d) 111~es referenciavegyület előállítása
0,00015 mól (CuCI)2 500 pl vizes NH3-mal képezett oldatát hozzáadjuk 0,0014 mól, A5.b példa szerint előállított 21-es intermedier 1 ml DMSO-val képezett elegyéhez. 0 °C~on hozzáadjuk 0,0044 mól CBr4 1,5 ml DMSO-val képezett oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten egész éjjel keverjük, jégre öntjük és leszűrjük. A szerves fázist diklór-metánnal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és az oldószert lepároljuk. A 2,73 g maradékot szilikagéien oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluáló szerként diklór-metán és metanol 100/0 - 99/1 arányú, 15-40 pm elegyét használjuk. Két frakciót izolálunk és az oldószert íepároljuk. Termelés: 0,007 g 1-es frakció és 0,11 g 2-es frakció. A 2-es frakciót DIPE-ből kristályosítjuk. A csapadékot leszűrjük és szárítjuk. Termelés: 0,075 g 111-es referenciavegyület (op. 223 °C).
a) 112-es referenciavegyület előállítása
0,0005 mól 12-as intermedier, 0,0007 mól 1-hidroxi-benzotriazol és 0,0007 mól EDCI 10 mi díklór-metános és 2 ml THF-es elegyét keverjük. Hozzáadjuk 0,0006 mól NH(CH3}2 és 0,0005 mól Et3N oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 12 órát keverjük. Vizet adunk hozzá és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és az oldószert lepároljuk. A maradékot kromaszilon oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluáló szerként diklór-metán és metanol 100/0 - 90/10 arányú, 5 pm elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az oldószert lepároljuk. Termelés: 0,124 g (58 %). Ezt a frakciót kromaszilon oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluáló szerként diklór-metán és metanol 99/1 arányú, 5 pm elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az oldószert lepároljuk. Termelés: 0,045 g 112-es referenciavegyület (21 %) (op >264 °C).
b) 113-as referenciavegyület előállítása
0,0002 mól, A7.b példa szerint előállított 57-es intermedier, 0,0003 mól 1-hidroxí-benzotriazol és 0,0003 mól EDCl10 mi diklór-metános elegyét keverjük. Hozzáadunk 0,0002 mól N-metii-1-bután-amint (CAS 11-68-9). Az elegyet szobahőmérsékleten 12 órát keverjük. Vizet adunk hozzá és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és az oldószert lepároljuk. Termelés: 0,149 g. Ezt a frakciót kromaszilon oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluáló szerként diklór-metán és metanol 100/0 - 90/10 arányú, 5 pm elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az oldószert lepároljuk. Termelés: 0,065 g. Ezt a frakciót DIPE-ben felveszszük. A csapadékot leszűrjük és szárítjuk. Termelés: 0,035 g 113-as referenciavegyület (30 %) (op. 212 °C).
c) 114-es referenciavegyület előállítása
0,0005 mól, A7.a példa szerint előállított 23-as intermedier, 0,0007 mól 1-hidroxí-benzotriazol és 0,0007 mól EDCl10 ml diklór-metános és 2 ml THF-es elegyét keverjük. Hozzáadunk 0,0006 mól 3-(metii-amino)-propán-nitrilt. Az eiegyet szobahőmérsékleten 12 órát keverjük. Vizet adunk hozzá és díklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és az oldószert lepároljuk. A maradékot kromaszilon oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluáló szerként diklór-metán és metanol 100/0 - 90/10 arányú, 5 pm elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az oldószert lepároljuk. Termelés: 0,068 g. Ezt a frakciót DIPE-böl kristályosítjuk. A csapadékot ieszürjük és szárítjuk. Termelés: 0,032 g 114-es referenciavegyület (14 %) (op. 168 °C).
d) 115-ös referenciavegyület előállítása
0,000195 mól
és 0,000390 mól, 2 ekvivalens metil-amin 5 ml THF-es és 0,054 ml trieti Famines elegyét szobahőmérsékleten keverjük. Hozzáadunk 0,000390 mól, 2 ekvivalens EDCI-t és 0,000390 mól, 2 ekvivalens 1-hidroxi-benzotriazolt. A reakcíóelegyet szobahőmérsékleten 12 órát keverjük és vízben felvesszük. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, leszűrjük és az oldószert lepároljuk. A terméket izoláljuk és oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Termelés: 0,026 g 115-ös referencia vegyület (17,92 %).
B9C. referenciapélda
116-os referenciavegyület előállítása
0,000291 mól, A5.a példa szerint előállított 13-as intermedier és 0,000728 mól, 2,5 ekvivalens ízonikotinsav-hidrazíd 1 ml etanolos és 2 ml díklór-metános elegyét 12 órát keverjük és melegítjük vísszafolyató hűtő alatt. Az oldószert szárazra pároljuk, a maradékot kromatográfiásan tisztítjuk. Termelés: 0,033 g 116-os referenciavegyüiet (24,50 %).
B9D. referenciapéida
a) 117-es referenciavegyüiet előállítása
0,0024 mól nátrium-ciano-bórhidridet szobahőmérsékleten nitrogénáramban hozzáadunk 0,0008 mól, A9. példa szerint előállított 26-os intermedier 0,5 ml formaldehides és 20 ml CHgCN-es oldatához. Hozzáadunk 0,5 mi ecetsavat. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órát keverjük, víz és 10 %-os kálium-karbonát elegyébe öntjük és diklór-metánnaí extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és az oldószert lepároijuk. A 0,3 g maradékot hiperszoion oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluáió szerként dikiór-metán és metanol 97/3 arányú, 5 pm elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az oldószert lepároljuk. Termelés: 0,08 g (28 %). Ezt a frakciót 2-propanon és díetií-éter elegyéből kristályosítjuk. A csapadékot leszűrjük és szárítjuk. Termelés: 0,012 g 117-es referenciavegyüiet (5 %) (op. 132 °C).
b) 118-as referenciavegyüiet előállítása
0.0015 mól, A9. példa szerint előállított
és 0,077 mól tetrahídro-2,5-dimetoxi-furán 10 ml ecetsavas elegyét 1 órát keverjük és melegítjük visszafolyató hütő alatt, majd jeges vízbe és kálium-karbonátba öntjük, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és az oldószert Íepároljuk. Az 1 g maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluáió szer ként cíklohexán és etü-acetát 95/5 arányú, 15-40 pm elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az oldószert lepároljuk. Termelés: 0,23 g. Ezt a frakciót DIPE és díetil-éter elegyéböí kristályosítjuk. A csapadékot leszűrjük és szárítjuk. Termelés: 0,075 g. Ezt a frakciót DIPE és dietil-éter elegyéböí ismét kristályosítjuk. A csapadékot leszűrjük és szárítjuk. Termelés: 0,027 g 118-as referenciavegyület (5 %).
B9E. referencia példa
a) 119-es referenciavegyüiet előállítása
0,0015 mól tributil-foszfint hozzáadunk 0,0015 mól but-2-én-dinitril 8 ml THF-es elegyéhez. Az elegyet 2 órát keverjük és melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Hozzáadunk 0,0005 mól, A5.a példa szerint előállított képletű vegyületet. Az elegyet egész éjjel ref lux alatt melegítjük és keverjük. Vizet adunk hozzá és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és az oldószert lepároljuk. A 0,618 g maradékot kromaszilon oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluáló szerként 100 % diklór-metánt használunk (10 pm). Két frakciót izolálunk és az oldószert iepároljuk. Termelés: 0,03 g 119-es referenciavegyűlet (13%).
b) 120-as referenciavegyűlet előállítása
0,002 mól, A5.a példa szerint előállított 13-as intermediert hozzáadunk 0,004 mól propán-dinitril és 0,004 mól piperidín 10 ml etanolos elegyéhez. Az elegyet szobahőmérsékleten 5 percig keverjük. Az oldószert lepároljuk. A maradékot diklór-metánban felvesszük és sziiikagélen osziopkromatográfiásan tisztítjuk. Eluáló szerként dikiór-metán és metanol 98/2 arányú, 15-40 pm elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az oldószert lepároljuk. Termelés: 0,6 g 120-as referenciavegyüiet.
B9F. referenciapéida
122-es referenciavegyüiet előállítása
0,0016 mól n-butil-lítium [1,6]-ot -78 °C-on nitrogénáramban hozzácsepegtetünk 0,0004 mól, A10. példa szerint előállított 27-es intermedier 10 ml THF-es elegyéhez. Az elegyet -78 °C-on 1 órát keverjük, majd szobahőmérsékletre melegítjük, 30 percig keverjük és lehűtjük -78 °C-ra. Hozzáadjuk 0,0004 mól 2-piridin-karboxaldehid 10 ml THF-es oldatát. Az eiegyet szobahőmérsékleten 2 órát keverjük, jégre öntjük és etii-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és az oldószert lepároljuk. A 0,32 g maradékot sziiikagélen osziopkromatográfíásan tisztítjuk, eluáló szerként dikiór-metán, metanol és ammónium-hidroxid 98/2/0,1 arányú, 10 pm elegyét használjuk. Két frakciót izolálunk és az oldószert iepároljuk. Termelés: 0,021 g 112-es referenciavegyület (10,4 %) (op. 120 °C):
B10. referenciapéida
20-as referenciavegyüiet előállítása
0,0015 mól NabH4-et 5 °C-on nitrogénáramban részletekben hozzáadunk 0,0014 mól, B1. példa szerint előállított 19-es referenciavegyület (lásd 3. táblázat) 15 ml metanolos elegyéhez. Az elegyet 5 °C-on 1 órát keverjük, vízbe öntjük és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és az oldószert lepároljuk. A 0,15 g maradékot szilikagéien oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluáló szerként diklór-metán és metanol 99/1 arányú, 10 pm elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az oldószert lepároljuk. A 0,068 g maradékot (12 %) DIPE-böl kristályosítjuk. A csapadékot leszűrjük és szárítjuk. Termelés: 0,032 g 20-as referenciavegyület.
B11. referenciapélda
21-es referenciavegyület előállítása
0,0002 mól 2-es referenciavegyület (lásd 3. táblázat), 0,0005 mól 3-tíeníl-boron$av, 0,00002 mól Pd(PPh3)4 és 0,0007 mól nátrium-karbonát 3 ml DME-vel képezett elegyét egy kémcsőben 3 órát keverjük és melegítjük visszafoiyató hűtő alatt. Vizet adunk hozzá és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és az oldószert Iepároíjuk. A maradékot szilikagéien oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluáló szerként diklór-metán és metanol 98/2. arányú, 15-40 pm elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az oldószert iepároíjuk. Termelés: 0,04 g 21 -es referenciavegyület (40 %).
B12. referenciapélda
23~as referenciavegyület előállítása
0,0002 mól, B4.a példa szerint előállított 22-es referenciavegyület (lásd 3. táblázat) és 0,1 g Raney nikkel 10 ml metanolos eiegyét szobahőmérsékleten 15 órát keverjük 2 bar hidrogénnyomáson, majd celiten keresztül leszűrjük. A celítet metanollal mossuk. A szűrletet Iepároljuk. Termelés: 0,48 g. Ezt a frakciót kromaszílon osziopkromatográfiásan tisztítjuk, eiuáló szerként diklór-metán és metanol 99/1 arányú, 15-40 pm eiegyét használjuk. Két frakciót (F1, F2) izolálunk és az oldószert Iepároljuk. Termelés: 0,13 g F1 és 0,13 g F2. Az F2-t dietil-éterből kristályosítjuk. A csapadékot leszűrjük és szárítjuk. Termelés: 0,09 g 23-as referenciavegyület (20 %).
B13. példa
24-es vegyület előállítása
0,0004 mól 1-es vegyület és 0,07 g palládium-csontszén 10 ml metanolos eiegyét szobahőmérsékleten 5 órát hidrogénezzük 3 bar hidrogénnyomáson, majd celiten keresztül leszűrjük, diklór-metánnal mossuk és az oldószert szárazra pároljuk. A maradékot DIPE-böl kristályosítjuk. A csapadékot leszűrjük és szárítjuk. A 0,7 g maradékot kromaszílon osziopkromatográfiásan tisztítjuk, eiuáló szerként diklór-metán és metanol 100/0 - 99/1 arányú, 5 pm eiegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az oldószert lepároljuk. A 0,06 g maradékot DIPE-ből kristályosítjuk. A csapadékot leszűrjük és szárítjuk. Termelés: 0,04 g 24-es vegyület (27 %).
B14. példa
26-os vegyület előállítása o
I1
N
Λ. „..1.
L .1
0,0004 mól 60 %-os nátrium-hidridet szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,0004 mól, B6.c példa szerint előállított 25-ös vegyület (lásd 4. táblázat) 30 ml THF-es elegyéhez. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órát keverjük. Hozzáadjuk 0,0004 mól ICH3 30 ml THF-es oldatát. Az elegyet 60 °C-on 2 órát keverjük, majd lehűtjük, vízbe öntjük és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és az oldószert lepároljuk. A 0,12 g maradékot kromaszílon osziopkromatográfiásan tisztítjuk, eiuáló szerként diklór-metán és metanol 99/1 arányú, 10 pm ele gyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az oldószert íepároljuk. Termelés: 0,049 g 26-os vegyület (32 %).
B15. referencíapélda
a) 123-as referenciavegyüiet előállítása
0,0056 mól Jones-féle reagenst 5 °C-on nitrogénáramban hozzáadjuk 0,0029 mól, B9. példa szerint előállított 18-as referenciavegyüiet 20 ml 2-propanonnal képezett elegyéhez. Az el egyet 5 “C-on 2 órát keverjük, majd vízbe öntjük, nátrium-hidrogén-karbonáttal meglúgosítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és az oldószert lepároljuk. Az 1,5 g maradékot szilikagéíen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluáló szerként dikíór-metán, metanol és ammónium-hídroxid 98/2/0,1 arányú, 15-40 pm elegyét használjuk. Két frakciót (F1,F2) izoíálunk és az oldószert Íepároljuk. Termelés: 0,122 g F1 (11 %) és 0,19 g F2 (17 %), Az F2-t DIPE-ből kristályosítjuk. A csapadékot leszűrjük és szárítjuk. Termelés: 0,034 g 123-as referencia vegyület (op. 150 °C).
b) 124-es referenciavegyüiet előállítása
0,0005 mól 123-as referenciavegyüiet 1,5 ml POCl3-ma! képezett elegyét 80 JC-on 24 órát keverjük, jégre és 10 %-os kálium-karbonátra öntjük és diklór-metán/meíanol elegyével exlraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és az oldószert lepároljuk. A 0,14 g maradékot kromaszilon oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluáló szerként diklór-metán és metanol 99/1 arányú, 10 pm elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az oldószert lepároljuk. Termelés: 0,026 g 124-es referenciavegyüiet.
B16. referenciapélda
a) 125-ös referenciavegyüiet előállítása
mi nátrium-hidroxidot 50 °C-on hozzácsepegtetünk 0,0003 mól, B2.c példa szerint előállított 104-es referenciavegyület (lásd 3. táblázat) és 0,0004 mól NH2OH, HC110 ml etanolos elegyéhez. Az elegyet 50 °C-on 2 órát keverjük. Az elegy kétharmadát lepároljuk. Az elegyet vízbe öntjük és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist 10 %-os kálium-karbonáttal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és az oldószert lepároljuk. Termelés: 0,21 g 125-ös referenciavegyület.
b) 126-os referenciavegyület előállítása
0,0012 mól 1,T-karboníl-diímidazolt hozzáadunk 0,0003 mól 125-ös referenciavegyület 20 ml THF-es elegyéhez. Az elegyet egész éjjel reflux alatt melegítjük és keverjük, vízbe öntjük és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és az oldószert lepároljuk. A 0,17 g maradékot kromaszilon oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluáló szerként diklór-metán és metanol 98/2 arányú, 10 pm elegyét használjuk. Két frakciót izolálunk és az oldószert lepároljuk. Termelés: 0.035 g 1-es frakció és 0,05 g 2-es frakció. Mindkét frakciót összekeverjük és dietii-éterből kristályosítjuk. A csapadékot leszűrjük és szárítjuk. Termelés: 0,05 g 126-os referenciavegyület (38 %) (op. > 260 °C).
B17. referencíapélda
253-as referenciavegyület előállítása
□ (E)
a) 2,53 ml acetonitrilt. 0,056 g, 0,253 mmól Pd(OAc)2-t és 0,154 g, 0,506 mmól trisz(2-metil-fenii)-foszfint egy 100 ml-es lombikba helyezünk nitrogénáramban, és az elegyet 10 percig keverjük. Az eieqyhez 1 g, 2,53 mmól 58-as intermediert, 0,51 ml, 3,8 mmói Ν,Ν-dietil-etán-amint és 0,36 g, 5,06 mmól akrif-amidot adunk. Az elegyet refluxon (80 °C) melegítjük 5 napig, így 28 % 253-as referenciavegyületet kapunk.
b) Egy 100 ml-es lombikba nitrogénáramban bevezetünk 0,8 g, 4,33 mmól, 1 ekvivalens 3a (E) intermediert, 1 g, 4,33 mmól, 1 ekvivalens 5-ös intermediert és 16 ml 2-propanolt. Ehhez az elegyhez hozzáadunk 0,72 ml 6N sósavat 2-propanolban. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt 72 órát keverjük, majd lehűtve a 253-as referenciavegyület hidroklorid-sóját, azaz a 254-es referenciavegyületet kapjuk.
A 254-es referenciavegyületet átalakíthatjuk szabad bázissá az irodalomból ismert módszerekkel (lásd B1A. példa).
A 253-as referenciavegyületet az A1c)y) példában leírt módon 1-es vegyületté alakíthatjuk.
Az alábbi 3., 4. és 5. táblázat a fenti példák valamelyike szerint előállított (l) általános képíetű vegyületeket sorolja fel.
3. Táblázat
Vegy. száma Példa- i i szám RJ R1 Fizikai adatok op. °C/(MH+)*
_ 2*A B2a. 2-benzofuranil H op. > 240
21** i B11. 3-tienii H op.220
3** |B2b. 2-furanil H op.228 I
28** | B2a. 2-tienií H op.235 |
129** B2a. fenil H op.230 i
1 i B1/B6a. -CH=CH-CN H op. 245, (E) 1
; 30** i B2a. 2,4-diWór-fenil (460)
31** B2a. 2-benzo[b}tíenil H (448)
i 32** B2a. 1 -naftale nil H (442)
33** ί B2a. 3-ktör4enil H (426)
Vegy. j száma : 34“ j { 35« Példaszám 32a. R° 3-acetil-fenil R4 H Fizikai adatok op. °C/(MH+r (434)
B2a. 3-metil-fenil Η i (406) j
; 36“ B2a. 2-naftalenil H (442) i
37^ B2a. 4-klór-íenil H (426) |
j 38“ i 39** B2a. 4-metoxi-fenil H (422)
B2a. 4-metil-tio-fenil H (438) i
^40“ B2a. x—y~ch2oh H
i 19“ Bl. 0 H op. 220
I 8“ j 20“ j 27“ L B5a. -C(=N-OH)-CH(CH3)2 H op. 156
BIO. Bl. OH vk/Y o x J H H op. 205 op. 193
I ; 41 “ BIO H op. 200
| 42** B5a YO w H op.155
ί 43** B4b H op. 110
|___44** B5b VO N — H op. 110
Ϊ 45** B5a -C(=N-OH)-CH3 H op.135 i
S............. B5b -C(=N-O-CH3)-CH(CH3)2 H op. 185 i
j g« I 46** B5b v Y s° H op. 164 I
i 47« B4b -CH,-N(CHr-CHs)? H op. 150
48** B4b H op. 85
I 15“ B6e CX _ H I (461)
Vegy. száma Példaszám R* R4 Fizikai adatok op. °C/(MH+)*
49** 36e CN \ te s H (449)
50** B6e te o' H (487)
51** B6e ----------4 1 H (493)
52** B6e H (473)
53** B6e H (443)
54** B6e CN OH, -Atetexte H (446)
55** B6e te -te^tete·.. H (449)
56** B6e H (521)
57** B6e CN zCHj tete w H (457)
6** B4b______ -CH2~N(CH3)-CH2-CH?-N(CH3)2 H (430)
58** B4b .p te m tem CH; H (506)
59** B4b te../ H (428)
60** B4b A ó H (532)
61** B4b te H (504) __
62** B4b ^0-0 H (503)
63** B4b A fjHZ) H (472)
64** B4b H (491)
65** B4b -CH2-N(CH3)-CH2-CH2-CH2-CH3 H (415) ________________
66** ' B4b 10 __/N“CH> H (442)
Vegy. száma Példaszám FT R4 j Fizikai adatok i op. °c/(mh+)* I __________ i
67** : B4b __/N b3c H (410)
68** B4b -CH2-N(CH3)-CH2-CH2-CH3 H (401J_______________
69** B4b H (399)
70“ B4b H (396) J
71 ** B4b -CH,-N(CH,-CH,-O-CH3)2 H (461)_________________j
72** B4b X 0 'CH> H (485)
73** B4b Ö X / o-z H (456)
i 74** B4b Λ Ql O H (492)
j 75** B4b ~CH2-N(CH3)-CH2-CH2-CN H (412)_________________
^CH?
1 76** B4b CH. H (443)
1 77** B4b H (397)
1 78« B4b 'V N | H (417)
79** B4b H (464)
80** B4b -CH2-NH-CH2-CH2-N(CH2-CH3)2 H mp, 105_________________
81** B1 ) Ai) H op. 240
82** B1O OB I!_________Ü H op. 170 |
24 Bl 3 -ch2-ch2-cn H op. 208_______________i
I 83** B8 o H op>250°C
< 0--N
N·^
| 14** B6d JL^.0^ LJ H op.158 i
i 84 B6c -C(CH3)=CH-CN H op.224°C (E)____________
18** B9 -CH(OH)-CH2-CN H op.252°C
85** B4b l?r H (474)
Vegy. i száma j Példaszám R° R4 । Fizikai adatok op. °C/(MH+)* I
86** B4b ν'1*' N' H 1 '473) I
87** B4b H (426)
i | 88** B4b 5 H (424)
89** B4b H (446)
90** 1 B4b H (397)
—---------------—......Ψ 91** B4b H5C^.CHS H (438)
92** B4b CH, H (438)
93** B4b Γ ~ H (410)
94** B4b H (4Ί0) _____
95** B4b Cl HA H (478)
i 96** B4b H (473)
I 103 86b -CH=C(CH3)-CN H op, 201 °C (E)___;
11 B6b -CH=C(CH3)-CN H op. 246°C (Z)_______________j
10 B6a -CH-CH-CN H op. 258° C (Z)____________ ।
4** 83 -CH,-CN H
17** B8 i li o-h 0----N H op.110°C i
Í
| 97** B8 0-----N H op.240°C i
i 16** B7 ΛίΎδΗ H op.>250°C
y** B4c -CH2-O-CH2-CH2-CN H mp>260 >
5** B4a 4-tiomorfolinil -no2 op. 268_________ ___
98* B4a _ 4-morfolinil____________________ -no2 op. 210
Vegy. száma Példa- | szám R' R i Fizikai adatok op. °C/(MH+r j
22” 84a 1 -piperidinil -no2 op. 252 ________
i 23” B12 1 -piperidinii -nh2 op. 262 __:
1 12” B6c H -C(CH3)= CH-CN (£)(381)
1 |___13” B6c H -C(CH3)= CH-CN (Z)(381) |
i 127” B1 -N(CH3)2 _________________ H op. 228°C _________|
j 19$** ΐ B15a | -C.O)-CH9-CN H op, 150°C _____i
1./! B9C I (J A 0 H (463) ________j
128” B9C « Pl γ f X δ H (480)
129” B9C « ( j ς o H (452)
:....... ...... | 130” B9C -CH=N-NH-C(^O)-CH3 H (400)........... J
RZ B9C -CH=N-NH-C(=O)-CH2-CN H (425) ...............
i 132” B9C s ό H (468)
I 115” B9Bd -C(=O)-NH-CHS H (373).....................
i 134” B9Bd -C.OWCHR H (387) .............|
1-—............ 135” B9Bd -C(~O)-N(CH3)-CH?-CH3 H (401)
I 136” B9Bd -C(=O)-N(CH,-CHR H (415) I
| 137« ÍB9Bd -C(=O)-NH-CH2-CH3 H (387)....... i
j 138” B9Bd -C(=O)-NH-CH2-CN H I (398) )
139” I B9Bd -C(=O)-N(CH3)-CH2-CN H 1(412) ....................j
i 140” ;B9Bd -C(=O)-NH-CH2-C£CH H (397) .......................|
! ]B9Bd____ -C(=O)-NH-CH?-CH=CH2 H I(399) _______________j
142” B9Bd _-C^Oi-NH-CH(CHaZ_ H i (401)...... I
143” I B1 -N[CH2-GH(CH3)2]2 H | op. 238°C___________
I 144” ί B13 -CH2-CH(CN)2 H lop. 160aC
i 106” B6f -CH=C(CN)-C(=O)-C(CH3)3 H (Έ), op. 193‘C
| 145” B9F y—N i ^-zAJ H (E), op. 229’C
Vegy. | száma ί Példaszám RJ R4 Fizikai adatok j op. °C/(MH+)*
146*' ί B9F T==N } s H (Z), op. 258°C
147** B9Ea -CH=C(CN)-CH2-CN H (Z/E=88/12) (406) .....................
148 B6c -C(CH2-CH3)=CH-CN H (E), op. 173°C .............
149 -C(CH(ch3)2)=ch-cn L H (E), op. 132°C.............
150 ί B6c -C(CH(CHZfeCH-CN H (Z),op. 132cC .............I
151____( B6b -CH=C(CH3)-CN H (Z), op. 246°C___|
152 B6b -CH=CiCH?.)-CN H (E), op. 201 °C ...........I
153 B13 -CH?-CH(CH^-CN H _______op. 187°C_______J
i 124** B15b -C(Cn=CH-CN ___________ H
154** B9Ba -CH=CH-C(=O)-N(CH3)-CH2-CN H (E) ..................!
I 112** B9Ba____ -CH=CH-C(=O)-N(CH3)2 H (E), op.>264°C_______
: 155** B9Bc r'^N-GH, kJ r 0 H (E), op. 156°C
| 156** B9Bc 0 H (E), op. 168*C
b...................... j 157** B9Bc X 0 H (E), op>265“C
ί 158** B9Bc _ -CH=CH-C(=Q)-N(CH3)-CH2-CH3 H (E), op.>260°C_____
{·.................................. 114** B9Bc -CH=CH-C(=O)-N(CH3)-(CH2) 2-CN H (E), op. 168°C ......
1 159** B9Bc -CH=CH-C(=O)-N(CH2-CH3)2 H (E), op. 249°C__
ί 160 B6b -C(CH3)=C(CH3)-CN H (E) .........
107** B9Aa -CH=CH-CI H (Z), op. 250°C ...............j
* i * ! MM B9Aa -CH=CH-Br ________ H (Z), op. 248°C )
B9Ad____ -CH=C(Br)2______ H op. 223°C i
122** B9F y_/A ? H (E). op. 120°C j
162** B9F __X %_J H (E), op. >260°C i
163** B9F v_zC7n H op. 128°C
164** B9FF H op. 104°C
| 125** | B16a I H
Vegy. száma Példa- j szám R3 i R’ Fizikai adatok op. °C/(MH+)* I
j 104 B2c XJ H
B9F H op. 112°C
I 165 I 166 B9F _ rí l '' Ό H op. 194:,C
167** B9F H op. 191 °C |
ί 126 B16b u H op. >260°C
| 168 B4c -CH2-O-CH2-CH3 H op. 201 °C
I 117** B9Da H -N(CH3)2 op. 132X...............
1 I 120 B9Eb -CH=C(CN)2 H
B17a/b i -CH-CH-C(=O)NH2 H (P ..................
| 254 B17b I -CH^CH-C(~O)NH2.................. i H (E) HCI
*(MH+) jelentése a protonált vegyüiet tömege; meghatározása négypólusú analizátorig electrospray érzékelővel felszerelt MicroMass spektrométerrel történt.
“ jelentése referenciavegyület
Vegy. száma Példaszám R3 R1 Fizikai adatok op.°C /
25 B6c -CH=CH-CN H op. 256°C______________
j 99 B3 -ch2-cn H op, 184°C ........._______
100 B4b -CH?-N(CHg-CH3)2 H op.172°C ;
102 B13 -ch2-ch2-cn H op. 224°Ο______________
B4b -CH2-N(CH3)-CH2-CH2-CN H op.196°C
i 26 B14 -CH=CH-CN ch3 op. 195°C______
hesr.. B9Bd -C(=O)-N(CH2-CH3)2____________________ ___H ...... op. 172Χ________________
Vegy. száma Példaszám R3 R1 Fizikai adatok | op.°C / (MH-t-)* j
170** B4b CH2-N(CHa)-CH2~CN H I
17Γ* | B4b \Z ΐ h h 398) _________ j
172*' | B2a Hj H jp. 158*C |
i 173« ; B4b -CH->-N(CH3)-CH2-CHrN(CH3)2 H
174** j B4b -CH?-N(CH3)-CH=N-CN H op. 254“C..... j
175* j B14 2-furani! ______ ch3 op. 178°C___j
118** B9Db Π Z 1 H 164*C
176** B14 z-~: / / \__1 ch3 op, 188°C____________
yy** B9Aa -CH^CH-Br H H (Z), op. 169°C ........... (E), op. 254°C
4-in** ! ROAc -CH=C(F )-CN
H (Z)
178 B6b -CH-CÍC H3)-CN
H
179 ΐ B6b -CHCÍCHÜ-CN (E).................
180** B9Bb o ΐ-, H (E)
181** ' B9Bc -CH=CH-C(=Ű)-NH-cikíopropil H (E)(426) ............i
182** Í B9Bc -CH<:H^O)-NH-CH2-CH2-N(C^ H (E)(427)
i 183** I B9Bc -CH=CH-C(=O)-NH-CH2-CH2-CH2-O- ch3 ___________ H (E)(458)
184** j B9Bc rCH=CH-C(^OJ-NH-CH2-CH(CHjh_ H (£)(442)_______________
185** | B9Bc -CH=CH-Ci=O)-NH-CH2-CH2-CN I H (E)439) ....................
186** B9Bc J γ γγ (E)(468)
B9BC -CH-CH-C(=O)-NH-CHrCH2-CH2- N(CH3)2 _______ H (E)(471)
188** j B9Bc -CH=CH-C(-O)-NH-(CH2)3~O-CH2-CH; H........ ..om................/
189** 1 RORc -CH=CH-C(O)-NH-CH2-CH3 H (£)(414)____________________
190** I B9Bc -CH-CH-C(=O)-NH-CH2-CH2-O-CH3 H (E)(444)
191** i B9Bc -CH=CK-C(=OPNH-CH(CH3)2 H (E)(428)...............
| 192** 1 B4b H (£)(491)
193** ί 194** j B4b _r r~ s : ________j H (E)(444)
| B4b -CH=CH-CH2~N(CH3)-CH2-CH2-CN H (EX439)
Vegy. száma Példaszám R3 R1 Fizikai adatok ______op.°C / (MH·*·)*__________
195** <~\A H E)(483)
196** B4b CH=CH-CHxN(CH7-CH2-O-CH3^ H [E)(488)
197** B4b H (£)(476)___________________.
198** B4b -CH-CH-CH2-N(CH3)-CH2~CH2-CH3 H 0.428)______________
199** B4b -CH=CH-CH2-N(CH3)-CH2-CH2-N(CH2- ch3)2___________ H (E)(485)
200** B4b -CH=CH-CH2-N(CH?-CH3)-CH3 H (£)(414)___________
201 ** B4b -CH=CH-CH?-N(CH2-CH2-CH3)2 H 0456)____________________
202** I B4b -CH=CH-CH2-N(CH3)-CH2-CH2-CH2- CH« H (E)(442)
203** B4b A \..J H (E)(438)
204** B4b A /“A __yj H 0442)__________
205** B4b A N N- CH, H (£)(455)____
206** B4b -CH=CH-CH2-N(benzil)-CH2-CH2- N(CH3)2 _______ H (E)(533)
207** B4b -CH=CH-CH2-N(CH3)2 H LEJÍ457)____________
, 208** B4b -CH=CH-CH2-N(izopropil)2 H (E)(456)_____....:
121** B9Bb -CH=CH-C(=O)-NH2 H IE)_________:
209** B9Bb A. Αχ H (E). op. 116°C
210** B9Bb A Αγί 0 A/A ah H (E), op. 254°C
i 21 r* B9Bb -CH=CH-C(=Q)-N(CH3)-CH2-CHrOH H (E), op. 222°C
j 212** B9Ba -CH=CH-C(=O)-N(CH3)-CHrCN H (E), op. 198°C______j
I 213 B6c -C(CH3)=CH-CN____ H To_________________
214** B9Bc -CH^CH-C(=O)-N(CH3)-CH2-CH2-CN H (E), op. 204*C
215** B9Bc -CH=CH-C(=O)-N(CH3)-CHz-CH3 H (E),op. 211C
216** B9Bc f 4-w H (E), op. 246°C
-..........—-— 217** B9Bc -CH=CH-C(^O)-N(CH2-CH3)2 H (£)> OP- 226^0_______
218** B9Bc A^- -ÍA IÍ x-o __________ H (E), op. 196°C
219** B9Ba _ -CH=CH-C(=O)-N(CH3)2______ H (E), op. 225°C
Vegy. száma Példaszám R3 R1 Fizikai adatok op.aC/(MH*)*
220** B9E -CH-C(CN)-CH2~CN H (Z), op. 195°C............
Ί09** B9Ab -CH=CH-CI H (E), op. 200*0
i 108** B9Ab -CH=CH-CI H (Z), op. 165°C..........
22 V* B9Ba -CH=CH-C(=O)-NH-CH3 H (E), op. 260*C_____
ÍB9Bb -CH-CH-C(-O)-N(CH2-CH?-O-CH^ H (E), op. 158°C... i
i 223** ^9Bb f ΑΆ ri ,N S r o __ H (E), op. 208*0
1 224** T w ____ o ........ ......... H (E), op. 208*0 i
113** ^960 B9Bb -CH=CH-C(=O)-N(CH3)-CH2-CH2- ch2-ch3 H (E),op. 212*C ।
225** É4b -CH2-N(CH2-CH2-CN)2 H op. 154*0......... ;
ί 226** B2a ___ 2_-furanil................... H...... op, 162*0 ___________
jelentése a protonalt vegyulet tömege; megnaiarc electrospray érzékelővel felszerelt MícroMass spektrométerrel történt. jelentése referenciavegyület
5. Táblázat
Vegy. száma Példa száma R3 R4a R4b X1 Fizikai adatok op.°C _
227 B13 -ch?-ch2-cn ch3 H -NH op. 186*0
i 228** B4b -CH2-N(CH3)-CH?-GN ch3 H -NH op. 138*0
| 229 B6b -CH=C(CH3)-CN ch3 H -NH op, 190*0......... i
I 230 B6c -CH-CH-CN ch3 H -0- (E). op. 254*0 I
ΐ 231 B6b -CH=C(CH3)-CN ch3 H -0- op. 15O°C______________[
232 B6c -C(CH3)=CH-CN ch3 H -0- (E), op. 234*0 I
105** I B4d -ch2-o-ch?-ch3 ch3 H -0- op. 140*0 ..........;
233 B6b -CH=C(CH3)-CN ch3 Cl -NH ^op. 214°C
234 B13 -ch2~ch2-cn _______ ch3 I H -0- lop. 199*0___________
235 B13 LoH(CH3)-CH2-CN ch3 j_____H______ -0- j op. 195*C __
Vegy. száma Példa száma B13 R3 R4a R4b X1 Fizikai adatok opZC________________
236 -CH2-CH(CH3)-CN ch3 H -0- op. 16VC________
237 B6c -CH=CH-CN ch3 H -NH (E), op. >264C_________
238** B3 -ch7-cn ch3 Cl -NH op.184°C
239 B6c -CH=CH-CN ch3 2-furanil -NH (E)op.175*C
119** B9E -CH=C(CN)-CH2-CN ch3 2-furaníl -NH
240** B9F 5_ /=N ch3 Cl -NH op.248°C Z/E=50/50
241“ B4b -CH?-N(CH3)-CH2-CH2-CN ch3 Br -NH op, 148°C_______
242 B1 -CH=CH-CN H izopropil -NH (E) 30%-(Z) 70%
243** B4b -CH2-N(CH3)-CH2-CH2-CN ch3 Cl -NH op. 85°C
[ 244 B6c -CH=CH-CN H Br -NH (E), op. 270°C ________
L 245 B6c -CH^CH-CN H -och3 -NH (E), op. 258°C
1 246 B6b -C(CH3)=C(CH3)-CN ch3 H -0- (E), op. 214°C
L 247 __ | 248 | B6b -CH=C(CH3)-CN_________ -CH=CH-CN ch3 ch3 Br Br -NH -NH op. 212X_________J (E), op. 250cC
__249 B6b -CH=C(CH3)-CN Η -qch3 -NH op.166°C
1 250 B6b -CHO(CH3)-CN_______ H Br -NH op. 186°C
: 251 B13 -ch2-ch2-cn H -och3 -NH op. 228°C
252** B4c -ch2-o-ch2-ch2-cn H Cl -NH op. 168°C
I 133 B6C -CH-CH-CN______________ ch3 I Cl __-NH [(E), mp, 258°C_________
** jelentése referenciavegyüiet
C. Farmakológia! példa
A találmány szerinti vegyületek farmakológia! hatását az alábbi teszt segítségével vizsgáltuk.
Egy gyors, érzékeny és automatizált kísérleti eljárást alkalmaztunk a HIV-eilenes szerek, in vitro kiértékelésére. Egy H!V-1 transzformált T4-sejtvonalat, MT-4-et, amely előzőleg nagyon fogékonynak és elfogadónak bizonyult HÍV fertőzésre (Koyanagi és tsai, Int. J. Cancer, 36, 445-451, 1985), alkalmaztunk cél sejtvonalként. A H!V által indukált citopatikus hatás gátlását használtuk végpontként. Mind a HÍV- mind a látszat-fertőzött sejtek életképességét spekírofotometrikusan vizsgáltuk a 3-(4,5-dimetil-tíazol-2-il)-2,5-difenil-tetrazólium-bromid (MTT) in situ redukálása révén. Az 50 %-os citotoxikus koncentráció (CC50 mólban) a vegyület azon koncentrációja, amely a látszat-fertőzött kontroli-minta abszorbanciáját 50 %-kal csökkenti. A vegyülettel HlV-fertőzött sejtekben elért védelem százalékát az alábbi képlettel számoljuk ki:
(ODt)hív - (ODcXv százalékban kifejezve, (ODc)utánzat (ODc)hiv ahoi az (ODt)hív az optikai sűrűség a tesztvegyület adott koncentrációjává! mérve H!V-fertözött sejtekben; az (ODc)hiv a kezeletlen kontroll HIV-fertözött sejtekre mért optikai sűrűség; (ODc)utánzat a kezeletlen kontroll látszat-fertőzött sejtekre mért optikai sűrűség; valamennyi optikai sűrűség értéket 540 nm-néi határoztunk meg. A fenti képlet szerint 50 %-os védelmet elérő dózis adja az 50 %-os gátió koncentrációt (ICgo móiban). A CC50 es az IC50 aránya határozza meg a szelektivitás! indexel (Sl).
A 6. táblázat az (l) általános képletű vegyületek plCgo (4oglCs0), pCCS0 (-logCC50) és pSl (pCCso-pICso) értékeit sorolja fel. így például, ha a vegyűlet IC5Ö értéke 10“ mól, azaz plCS0=9, és CCS0 értéke 10'5 mól, azaz pCC50=5, akkor az Sl értéke 10 0 mól/10'9 mól = 10.000, azaz pSl 5-9 = -4.
G, Táblázst
Vegy. száma PÍC50 (M) pCCso (M) i pS!
21** 8.4 4,9 -3,5
3** 8,4 5,5 *2,9
1 9,4 5,0 -4,4 i
34** 8,0 4.8 -3,2
19** 8,4 4,8 -3,6
45** 8,7 5,0 -3,8
49** 8,0 4,8 -3,2
yQ** 8,1 4,8 -3,3
75** 9.0 5.0 -4,0
78** 8,4 4,9 -3,5
79** 8,0 5.3 -2,7
84 9,0 4.5 -4,5
18** 8,8 4,9 -4,0
25 9 4 -5
24 9,1 5,7 -3,4
8Γ* 9,1 5,6 3,5
11 9,2 5,7 -3,5
10 9,2 6,3 -2,9
174** 8.8 5.3 -3,5
227 ί 9.5 <4,0 <-5.5
144** L......θΑ__ 6,4 -2,2
Vegy. száma PÍC50 (Μ) pCC50 (Μ) I pSI
229 8,8 <4,0 <-4,8
118** 8,4 4,1 <-4,1
177** 8,3 <4,0 <-4,3
106** 7,7 5.2 -2,5
145** 8,7 5,3 -3,4
147- 9,4 5,7 -3,7
148 8.8 4,9 -3,9
230 9,2 <4,0 <-5,2
231 9,2 <4,0 <-5,2
232 8,4 <4,0
105** 7,2 <4,0 <-3,2
110** 8,6 4,3 -4,3
233 9,3 5,7 -3,6
234 8.7 <4,0 <-4,7
235 9,3 <4,0 <-5,3
236 8,8 <4,0 <-4,8
149 9,1 5,3 -3,8
150 8,8 4,8 -4,0
237 8,9 <4,0 <-4,9
151 9,1 5,5 -3,6
152 9,1 4,8 -4,3
178 8,8 5,7 -3,1 I
179 8,9 <4,0 <-4,9
153 9,2 6,3 -2,9
124** 8.5 4,7 -3,8
238** 9,5 5,6 -3,9
112** 9,1 4,9 -4,2
244 9,2 4 -5,2
209** 8,6 4,9 -3,7
210** 8,3 4,8 -3,5
155** 8,8 6,3 -2,5
156** 7,7 5,1 -2,6
158** 8 5,5 -2.5
212** 9,1 5 -4,1
114** 8,6 5,1 -3,5
100
Vegy. száma PIC50 (M) pCCso (Μ) I pSI
213 9 4,8 -4,2
214** 8,6 5,1 -3,5
215** 9,1 5,5 -3,6
216** 8,2 5 -3,6
219** 9.1 5 -4,1
245 8,8 4 -4,8
146** 8,4 5,4 -3
247 9,2 6,2 -3
248 9,3 5,7 -3,5
249 8,5 4 -4,5
42** 9 6,3 -2,7
251 8,9 5 -3,9
133 9,2 4 -5,2
9** 8,8 4,8 -4
239 8,9 5 -3,9
241 ** 9,4 5,3 -4,1
126** 8,4 4,9 -3,5
** jelentése referenciavegyület

Claims (11)

101 SZABADALMI IGÉNYPONTOK
1. Gyógyászati készítmény, amely tartalmaz gyógyászatiig elfogadható hordozót és hatóanyagként:
(a) (Γ') általános képletű vegyületet
(F)
N-oxidját, gyógyászatiig elfogadható addiciós sóját, kvaterner aminját vagy sztereokémiái izomer formáját, ahol m értéke 1,2, 3 vagy 4;
R1 jelentése hidrogénatom, aril-, formil-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-.. 1-6 szénatomos askil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonn-csoport, 1-6 szénatomos alkíícsoport, amely formil-, (1-6 szénatomos alkiij-karbonil-, (1-6 szénatomos alkoxij-karbonii- vagy (1-6 szénatomos alksl)-karbonil-oxi-csoporttal szubsztituált: (1-6 szénatomos aikoxij-karbonil-csoporttal szubsztituált (1-6 szénatomos aikoxi)-(1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoport;
r- jelentése ciano-, amino-karbonil- vagy ciano- vagy amino-karbonil-csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport;
X: jelentése -NRS- vagy -O-;
Ra jelentése 2-6 szénatomos alkilcsoport, amely cianocsoporttal szubsztituált vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport, amely ciano csoporttal szubsztituált;
R4 jelentése haíogénatom, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, ciano-.. nítro-, polihaiogén-(1-6 szénatomos alkil)··, polihatogén-(1-6 szénatomos alkoxi)-, amino-karbonil-, (1-6 szénatomos alkoxij-karbonil-. (1-6 szénatomos alkil)-karbonii-, formil-, amino-, mono- vagy di(1-4 szénatomos alkil)-amino-csoport vagy R7;
Rb jelentése hidrogénatom;
R7 jelentése monociklusos aromás heterociklus, ah! jelentése fenllcsoport vagy 1, 2, 3, 4 vagy 5 egymástól független halogénatommal, hidroxil-, merkapto-, 1-6 szénatomos alkil-, hidroxi-(1-6 szénatomos alkil)-, amino-(l-6 szénatomos alkil)-, mono- vagy di(1-6 szénatomos alkíi)-amino-(1-6 szénatomos alkil)-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil- 3-7 szénatomos cikloalkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, 1-6 szénatomos aikil-tio-, ciano-, nitro-, polihaiogén-(1-6 szénatomos alkil)-, polihalogén-(1-6 szénatomos alkoxi)- vagy amino-karbonil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport; és
SZTHH-i00334173
102 íb) egyéb antiretrovirális vegyületet a következők közül választva: szuramin, pentamidin, timopentin. kasztanospermin, dextrán (dextrán-szulfát), foszkarnet-nátnum (trinátrium-foszfono-formiát); nukieozid reverz transzkriptáz inhibitorok; nem nukieozid reverz transzkriptáz inhibitorok; foszfonát reverz transzkriptáz inhibitorok: transz-aktiváíó proteinek inhibitorai: proteáz inhibitorok; fúzió inhibitorok; CXCR4 receptor antagonisták; virális íntegráz inhibitorok; nukleotid-szerű reverz transzkriptáz inhibitorok; ribonukleotíd reduktáz inhibitorok;
HIV fertőzés kezelésében vagy megelőzésében történő alkalmazásra.
2. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol az (Γ) képletű vegyüietben R° jelentése etilcsoport, amely ciano csoporttal szubsztituált.
3. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol az (!'”) képletű vegyüietben R3 jelentése 2-6 szénatomos alkenücsoport, amely ciano csoporttal szubsztituált.
4. Az előző igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, ahol az (!') képletű vegyüietben R2 jelentése cianocsoport.
5. Az előző igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, ahol az (I”’) képletű vegyüietben m értéke 2.
6. Az előző igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, ahol az {!’) képletű vegyüietben R4 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, nitro-, aminocsoport, halogénatom, 1-6 szénatomos aikoxlcsoport vagy R'.
7. A 6. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol az (Γ) képletű vegyüietben R4 jelentése metiicsoport.
8. Az előző igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, ahol az (T) képletű vegyüietben X, jelentése -NH-.
9. Az előző igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, ahol az (Γ) képletű vegyüietben R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkücsoport.
10. A 9. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol az (!') képletű vegyüietben R jelentése hidrogénatom.
11, Az előző igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, ahol az{l’”) képletű vegyület 4-[[4.p-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenillamino]-2-pifimidinil}aminojbenzonitril {E).
HU1900370A 2001-08-13 2002-08-09 HIV-gátló pirimidinszármazékok HU231274B1 (hu)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HUS2200038C HUS2200038I1 (hu) 2001-08-13 2022-08-02 HIV-gátló pirimidinszármazékok

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01203090 2001-08-13
EP01203090.4 2001-08-13
EP02077748 2002-06-10
EP02077748.8 2002-06-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU231274B1 true HU231274B1 (hu) 2022-07-28

Family

ID=26076978

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0401346A HU230192B1 (hu) 2001-08-13 2002-08-09 HIV-gátló pirimidinszármazékok
HU1900370A HU231274B1 (hu) 2001-08-13 2002-08-09 HIV-gátló pirimidinszármazékok
HUS1500051C HUS1500051I1 (hu) 2001-08-13 2015-10-20 HIV-gátló pirimidinszármazékok
HUS1500055C HUS1500055I1 (hu) 2001-08-13 2016-02-03 HIV-gátló pirimidinszármazékok
HUS2200038C HUS2200038I1 (hu) 2001-08-13 2022-08-02 HIV-gátló pirimidinszármazékok

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0401346A HU230192B1 (hu) 2001-08-13 2002-08-09 HIV-gátló pirimidinszármazékok

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HUS1500051C HUS1500051I1 (hu) 2001-08-13 2015-10-20 HIV-gátló pirimidinszármazékok
HUS1500055C HUS1500055I1 (hu) 2001-08-13 2016-02-03 HIV-gátló pirimidinszármazékok
HUS2200038C HUS2200038I1 (hu) 2001-08-13 2022-08-02 HIV-gátló pirimidinszármazékok

Country Status (37)

Country Link
US (8) US7125879B2 (hu)
EP (3) EP2298761B1 (hu)
JP (4) JP2005507380A (hu)
KR (2) KR100969273B1 (hu)
CN (2) CN101816658B (hu)
AP (1) AP1610A (hu)
AR (1) AR036387A1 (hu)
AT (1) ATE517891T1 (hu)
AU (1) AU2002329238C1 (hu)
BE (3) BE2012C020I2 (hu)
BR (3) BR122015032641B1 (hu)
CA (1) CA2452217C (hu)
CY (4) CY1112331T1 (hu)
DE (1) DE122012000038I1 (hu)
DK (2) DK3808743T3 (hu)
EA (1) EA006656B1 (hu)
EG (1) EG24684A (hu)
ES (3) ES2923581T3 (hu)
FR (3) FR12C0035I2 (hu)
HR (3) HRP20120265B1 (hu)
HU (5) HU230192B1 (hu)
IL (2) IL160328A0 (hu)
JO (1) JO3429B1 (hu)
LT (3) LT3808743T (hu)
LU (2) LU92001I2 (hu)
MX (1) MXPA04001401A (hu)
MY (1) MY189572A (hu)
NO (3) NO327639B1 (hu)
NZ (1) NZ530951A (hu)
OA (1) OA12652A (hu)
PA (1) PA8552901A1 (hu)
PL (2) PL402388A1 (hu)
PT (1) PT1419152E (hu)
SI (2) SI1419152T1 (hu)
UA (1) UA78221C2 (hu)
WO (1) WO2003016306A1 (hu)
ZA (1) ZA200401159B (hu)

Families Citing this family (152)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7638522B2 (en) * 2001-08-13 2009-12-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino] benzonitrile
JO3429B1 (ar) 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
MY169670A (en) * 2003-09-03 2019-05-08 Tibotec Pharm Ltd Combinations of a pyrimidine containing nnrti with rt inhibitors
US8101629B2 (en) * 2001-08-13 2012-01-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
ATE521592T1 (de) 2002-03-13 2011-09-15 Janssen Pharmaceutica Nv Histone-deacetylase-inhibitoren
AR039540A1 (es) * 2002-05-13 2005-02-23 Tibotec Pharm Ltd Compuestos microbicidas con contenido de pirimidina o triazina
NZ537752A (en) 2002-07-29 2006-12-22 Rigel Pharmaceuticals Inc Use of 2,4-pyrimidinediamine compounds in the preparation of medicaments for treating autoimmune diseases
CA2686429C (en) * 2002-08-09 2010-11-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Processes for the preparation of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile
US7504410B2 (en) * 2002-11-28 2009-03-17 Schering Aktiengesellschaft Chk-, Pdk- and Akt-inhibitory pyrimidines, their production and use as pharmaceutical agents
AU2004213173B2 (en) * 2003-02-07 2010-07-29 Janssen Pharmaceutica N.V. HIV inhibiting 1,2,4-triazines
NZ541902A (en) * 2003-02-07 2008-12-24 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrimidine derivatives for the prevention of HIV infection
CL2004000303A1 (es) 2003-02-20 2005-04-08 Tibotec Pharm Ltd Compuestos derivados de pirimidinas y triazinas; proceso de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso para inhibir la replicacion del vih.
DK1648467T3 (en) 2003-07-17 2018-06-25 Janssen Sciences Ireland Uc PROCEDURE FOR MANUFACTURING PARTICLES CONTAINING AN ANTIVIRUS AGENT
JP4886511B2 (ja) 2003-07-30 2012-02-29 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ２，４−ピリミジンジアミン化合物による自己免疫疾患の治療または予防方法
EP2287156B1 (en) * 2003-08-15 2013-05-29 Novartis AG 2,4-Di(phenylamino)-pyrimidines useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory and immune system disorders
TWI365744B (en) * 2003-09-03 2012-06-11 Tibotec Pharm Ltd Combinations of a pyrimidine containing nnrti with rt inhibitors
ES2361835T3 (es) 2003-09-25 2011-06-22 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de purina inhibidores de la replicación del hiv.
AU2005231507B2 (en) 2004-04-08 2012-03-01 Targegen, Inc. Benzotriazine inhibitors of kinases
NZ552865A (en) 2004-07-28 2009-09-25 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted indolyl alkyl amino derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
JP5031564B2 (ja) 2004-08-10 2012-09-19 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｈｉｖ抑制１，２，４−トリアジン−６−オン誘導体
WO2007050087A1 (en) 2004-08-25 2007-05-03 Ardea Biosciences, Inc. N[S(4-aryl-triazol-3-yl)α -mercaptoacetyl]-p-amino benozoic acids AS HIV REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITORS
CN101083987B (zh) 2004-08-25 2011-01-26 阿迪亚生命科学公司 作为HIV逆转录酶抑制剂的S-三唑基α-巯基乙酰苯胺
UA92469C2 (en) * 2004-09-02 2010-11-10 Янссен Фармацевтика Н.В. Fumarate of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl amino benzonitrile
US20090215804A1 (en) * 2004-09-02 2009-08-27 Paul Theodoor Agnes Stevens Fumarate of 4- [[4- [[4- (2-cyanoethenyl) -2,6-dimethylphenyl)amino] -2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile
DK1632232T6 (da) * 2004-09-02 2022-04-19 Janssen Pharmaceutica Nv Salt af 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]¬amino]¬benzonitril
WO2006024668A1 (en) * 2004-09-02 2006-03-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Hydrochloride of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl] amino]benzonitrile
KR101276571B1 (ko) 2004-09-02 2013-06-18 얀센 파마슈티카 엔.브이. 4-((4-((4-(2-시아노에텐일)-2,6-디메틸페닐)아미노-2-피리미딘일)아미노)벤조니트릴의 푸마레이트
AR051094A1 (es) 2004-09-20 2006-12-20 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa desaturasa
US7919496B2 (en) 2004-09-20 2011-04-05 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-CoA desaturase enzymes
CA2580844A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as mediators of stearoyl-coa desaturase
CN101084211A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 杂环衍生物及其作为治疗剂的用途
WO2006034441A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
JP4958785B2 (ja) 2004-09-20 2012-06-20 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 複素環誘導体およびステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼインヒビターとしてのそれらの使用
US7767677B2 (en) 2004-09-20 2010-08-03 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
ATE520680T1 (de) 2004-09-30 2011-09-15 Tibotec Pharm Ltd Hiv-hemmende 5-heterocyclylpyrimidine
WO2006035068A2 (en) * 2004-09-30 2006-04-06 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Hiv inhibiting 5-carbo- or heterocyclic substituted pyrimidines
ATE542802T1 (de) 2004-09-30 2012-02-15 Tibotec Pharm Ltd Hiv-inhibierende 5-substituierte pyrimidine
DK1814878T3 (da) 2004-11-24 2012-05-07 Rigel Pharmaceuticals Inc Spiro-2, 4-pyrimidindiamin-forbindelser og anvendelser deraf
KR101278397B1 (ko) 2005-01-19 2013-06-25 리겔 파마슈티칼스, 인크. 2,4-피리미딘디아민 화합물의 전구약물 및 이의 용도
EP1864977B1 (en) 2005-03-31 2015-07-29 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Novel cyclic compound having pyrimidinylalkylthio group
TWI457136B (zh) 2005-04-04 2014-10-21 Tibotec Pharm Ltd Ｈｉｖ-感染之預防
CA2607021C (en) 2005-05-05 2013-10-29 Ardea Biosciences, Inc. Diaryl-purines, -azapurines and -deazapurines as non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors for treatment of hiv
JP5148483B2 (ja) 2005-05-26 2013-02-20 テイボテク・フアーマシユーチカルズ ４−［（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−２−ピリミジニル）アミノベンゾニトリルの製造方法
EP2540296A1 (en) 2005-06-03 2013-01-02 Xenon Pharmaceuticals Inc. Arminothiazole derivatives as human stearoyl-coa desaturase inhibitors
US20070203161A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
SG137989A1 (en) 2005-06-08 2008-01-28 Rigel Pharmaceuticals Inc Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
HUE028987T2 (hu) 2005-11-01 2017-01-30 Targegen Inc Kinázok BI-aril-meta-pirimidin-inhibitorai
DK1979326T3 (da) 2006-01-19 2013-01-07 Janssen Pharmaceutica Nv Pyridin- og pyrimidinderivater som inhibitorer af histondeacetylase
JP5754005B2 (ja) * 2006-01-20 2015-07-22 ヤンセン・アールアンドデイ・アイルランド Ｔｃｍ２７８を用いるｈｉｖ−感染症の長期間処置
AU2007233737B2 (en) 2006-03-30 2012-11-29 Janssen Sciences Ireland Uc HIV inhibiting 5-amido substituted pyrimidines
JP5070278B2 (ja) 2006-03-30 2012-11-07 テイボテク・フアーマシユーチカルズ Ｈｉｖを阻害する５−（ヒドロキシメチレンおよびアミノメチレン）置換されたピリミジン
AU2016219555B2 (en) * 2006-06-23 2017-08-10 Janssen Sciences Ireland Uc Aqueous suspensions of TMC278
AU2014200819B2 (en) * 2006-06-23 2016-05-26 Janssen Sciences Ireland Uc Aqueous suspensions of TMC278
AR061620A1 (es) 2006-06-23 2008-09-10 Tibotec Pharm Ltd Suspensiones acuosas de tmc278
WO2008058285A2 (en) 2006-11-09 2008-05-15 Ardea Biosciences, Inc. 4-cyanophenylamino-substituted bicyclic heterocyclic compounds as hiv inhibitors
HRP20141260T1 (xx) 2006-12-08 2015-03-13 Irm Llc Spojevi i sastavi kao inhibitori kinaze proteina
RU2469032C2 (ru) * 2006-12-13 2012-12-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные 2-(пиперидин-4-ил)-4-фенокси- или фениламинопиримидина в качестве ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы
JP5185283B2 (ja) 2006-12-29 2013-04-17 テイボテク・フアーマシユーチカルズ Ｈｉｖ阻害６−置換ピリミジン
BRPI0722079B8 (pt) 2006-12-29 2021-05-25 Janssen R & D Ireland pirimidinas 5,6-substituídas inibidoras de hiv e composição farmacêutica que as compreende
JP2010518014A (ja) 2007-01-31 2010-05-27 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤として有用な２−アミノピリジン誘導体
TWI494133B (zh) * 2007-03-14 2015-08-01 Tibotec Pharm Ltd 重組用粉末
JP4782239B2 (ja) 2007-04-18 2011-09-28 ファイザー・プロダクツ・インク 異常細胞増殖治療のためのスルホニルアミド誘導体
AU2008257771B2 (en) 2007-05-30 2015-02-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
KR101294731B1 (ko) * 2007-06-04 2013-08-16 삼성디스플레이 주식회사 어레이 기판, 이를 갖는 표시패널 및 이의 제조방법
HRP20131128T1 (hr) * 2007-07-12 2013-12-20 Janssen R&D Ireland Kristalni oblik (e) 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila
CN101407476B (zh) * 2007-10-12 2012-07-18 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 作为非核苷类hiv逆转录酶抑制剂的间二芳烃-多取代苯胺类化合物、其制备方法及用途
JP5099794B2 (ja) 2007-11-27 2012-12-19 アルデア バイオサイエンシーズ インク． 新規化合物、組成物、及び使用方法
CA2709176C (en) 2007-12-14 2013-02-05 Ardea Biosciences, Inc. Reverse transcriptase inhibitors
US11351168B1 (en) 2008-06-27 2022-06-07 Celgene Car Llc 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
US8338439B2 (en) * 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
DK2361248T3 (en) 2008-06-27 2019-01-14 Celgene Car Llc Heteroberl compounds and uses thereof
JP5631310B2 (ja) 2008-07-23 2014-11-26 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 三環式ピラゾロピリジンキナーゼ阻害剤
US8569337B2 (en) 2008-07-23 2013-10-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Tri-cyclic pyrazolopyridine kinase inhibitors
MX2011000839A (es) 2008-07-23 2011-04-05 Vertex Pharma Inhibidores de pirazolpiridina cinasa.
CN102159546A (zh) 2008-08-06 2011-08-17 沃泰克斯药物股份有限公司 氨基吡啶激酶抑制剂
CN101717364B (zh) * 2008-10-09 2014-08-13 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 作为hiv逆转录酶抑制剂的吡啶类化合物及其制备方法和用途
EP2351739B1 (en) 2008-10-09 2013-07-31 Institute Of Pharmacology And Toxicology Academy Of Military Medical Sciences P.L.A. China 2-(4-substituted phenylamino) polysubstituted pyridine compounds as the inhibitors of non-nucleoside hiv reverse transcriptase, praparation methods and uses thereof
EP2181991A1 (en) 2008-10-28 2010-05-05 LEK Pharmaceuticals D.D. Novel salts of sunitinib
EP2186809A1 (en) * 2008-11-13 2010-05-19 LEK Pharmaceuticals D.D. New crystal form of sunitinib malate
ES2607107T3 (es) 2008-12-24 2017-03-29 Janssen Sciences Ireland Uc Dispositivos implantables para tratar el VIH
EP2440559B1 (en) 2009-05-05 2018-01-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Egfr inhibitors and methods of treating disorders
CN102459259A (zh) 2009-05-06 2012-05-16 沃泰克斯药物股份有限公司 吡唑并吡啶类
WO2011094288A1 (en) 2010-01-27 2011-08-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyrazine kinase inhibitors
SMT201800290T1 (it) * 2010-01-27 2018-07-17 Viiv Healthcare Co Terapia antivirale
MX2012008643A (es) 2010-01-27 2013-02-26 Vertex Pharma Inhibidores de cinasas de pirazolopiridinas.
CN102858769A (zh) 2010-01-27 2013-01-02 沃泰克斯药物股份有限公司 吡唑并吡啶激酶抑制剂
EP2536696A1 (en) 2010-02-18 2012-12-26 Concert Pharmaceuticals Inc. Pyrimidine derivatives
US8367315B2 (en) * 2010-03-05 2013-02-05 Adan Rios Inactivation of reverse transcriptases by azido-diarylpyrimidines
KR20130099040A (ko) 2010-08-10 2013-09-05 셀진 아빌로믹스 리서치, 인코포레이티드 Ｂｔｋ 억제제의 베실레이트 염
EP2635285B1 (en) 2010-11-01 2017-05-03 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
JP5957460B2 (ja) 2010-11-01 2016-07-27 セルジーン アヴィロミクス リサーチ， インコーポレイテッド 複素環式化合物またはその使用
WO2012060847A1 (en) 2010-11-07 2012-05-10 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
JP5957003B2 (ja) 2010-11-10 2016-07-27 セルジーン アヴィロミクス リサーチ， インコーポレイテッド 変異体選択的ｅｇｆｒ阻害剤およびその使用
AP3816A (en) 2010-11-19 2016-09-30 Gilead Sciences Inc Therapeutic compositions comprising rilpivirine hcl and tenofovir disoproxil fumarate
WO2012125993A1 (en) 2011-03-17 2012-09-20 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Solid state forms of rilpivirine base, and rilipivirine salts
WO2012147091A2 (en) 2011-04-25 2012-11-01 Hetero Research Foundation Process for rilpivirine
PH12017502049A1 (en) 2011-08-30 2018-08-29 Chdi Foundation Inc Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
US9233935B2 (en) * 2011-09-16 2016-01-12 Hetero Research Foundation Rilpivirine hydrochloride
AR088570A1 (es) 2011-10-28 2014-06-18 Celgene Avilomics Res Inc Metodos para tratar una enfermedad o trastorno relacionado con la tirosina quinasa de bruton
EP2628732A1 (en) 2012-02-20 2013-08-21 Sandoz AG Novel crystalline form of rilpivirine hydrochloride
EP2604593A1 (en) 2011-12-14 2013-06-19 Sandoz AG Polymorph of Rilpivirine hydrochloride and its use as antiviral
WO2013087794A1 (en) 2011-12-14 2013-06-20 Sandoz Ag Polymorph of rilpivirine hydrochloride and its use as antiviral
US9056839B2 (en) 2012-03-15 2015-06-16 Celgene Avilomics Research, Inc. Solid forms of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor
DK2825042T3 (en) 2012-03-15 2018-11-26 Celgene Car Llc SALTS OF THE CHINASE INHIBITOR OF THE EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR
WO2013153162A1 (en) 2012-04-11 2013-10-17 Sandoz Ag Polymorph of rilpivirine hydrochloride
WO2013153161A2 (en) 2012-04-11 2013-10-17 Sandoz Ag Novel polymorph of rilpivirine hydrochloride
WO2013179105A1 (en) * 2012-06-01 2013-12-05 Laurus Labs Private Limited Improved process for preparation of rilpivirine and pharmaceutically acceptable salts thereof
ES2664094T3 (es) * 2012-07-12 2018-04-18 Hetero Research Foundation Procedimiento de preparación de rilpivirina utilizando un intermedio nuevo
WO2014072419A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Universiteit Antwerpen Novel anti-hiv compounds
US9126950B2 (en) 2012-12-21 2015-09-08 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
MX2015009952A (es) 2013-02-08 2015-10-05 Celgene Avilomics Res Inc Inhibidores de cinasas reguladas por señales extracelulares (erk) y sus usos.
US9914709B2 (en) 2013-06-21 2018-03-13 Yale University Compositions and methods of treating HIV-1 infections using same
US9492471B2 (en) 2013-08-27 2016-11-15 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a disease or disorder associated with Bruton'S Tyrosine Kinase
US9415049B2 (en) 2013-12-20 2016-08-16 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
PE20170770A1 (es) * 2014-07-17 2017-07-04 Chdi Foundation Inc Metodos y composiciones para tratar trastornos relacionados con vih
EP3179858B1 (en) 2014-08-13 2019-05-15 Celgene Car Llc Forms and compositions of an erk inhibitor
BR112017006005A2 (pt) 2014-09-26 2017-12-19 Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd composição farmacêutica, e, método de prevenção ou tratamento de uma infecção por hiv.
CZ201532A3 (cs) 2015-01-21 2015-02-25 Zentiva, K.S. Způsob výroby vysoce čistého Rilpivirinu a jeho solí
CN104926829A (zh) * 2015-06-08 2015-09-23 山东大学 一种噻吩并嘧啶类衍生物及其制备方法和应用
PT4070788T (pt) 2015-06-30 2023-06-06 Gilead Sciences Inc Formulações farmacêuticas
CZ2015579A3 (cs) 2015-08-27 2017-03-08 Zentiva, K.S. Krystalická forma A Rilpivirin Adipátu a způsob její přípravy
CN106187916B (zh) * 2016-07-04 2018-08-21 宜昌人福药业有限责任公司 一种有效去除利匹韦林异构体的方法
CN110191704A (zh) 2016-10-24 2019-08-30 爱尔兰詹森科学公司 可分散组合物
CN106749203B (zh) * 2016-11-28 2020-04-10 洛阳聚慧医药科技有限公司 一种嘧啶类杂环化合物、嘧啶类杂环化合物盐以及制备方法和应用
CN106588696B (zh) * 2016-12-08 2018-12-25 西北师范大学 一种反式α,β-不饱和腈类化合物的制备方法
CN106905244B (zh) * 2017-02-27 2019-08-16 武汉工程大学 二芳基嘧啶-二酮酸类杂合型hiv-1抑制剂及其制备方法
CA3067147A1 (en) 2017-06-30 2019-01-03 Viiv Healthcare Company Combination and uses and treatments thereof
BR112021005082A2 (pt) 2018-09-18 2021-06-08 Nikang Therapeutics, Inc. derivados de anel tricíclico fundido como inibidores de src homologia-2 fosfatase
CN109293581B (zh) * 2018-09-21 2020-03-27 宜昌人福药业有限责任公司 一种制备盐酸利匹韦林异构体z和杂质x的方法及杂质x作为杀虫剂在农业中的应用
US20210380540A1 (en) 2018-10-25 2021-12-09 Minakem Process for the preparation of rilpivirine
BR112021026916A2 (pt) * 2019-07-03 2022-05-10 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Métodos de tratamento de hiv em pacientes pediátricos com rilpivirina
CN110526873B (zh) * 2019-08-15 2022-09-16 复旦大学 氰乙烯基取代的苯并二芳基嘧啶类化合物及其制备方法和用途
CA3152105A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Wai Yip Thomas Lee Composition including rilpivirine and use thereof for treating tumors or cancer
CN111004215B (zh) * 2019-12-22 2022-08-09 华北理工大学 2,4-取代嘧啶类衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用
CN111217833B (zh) * 2020-02-21 2021-03-16 山东大学 噻吩并[2,3-d]嘧啶类HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂及其制备方法和应用
US20230310427A1 (en) * 2020-06-30 2023-10-05 University Of South Australia New therapeutic use of rilpivirine
CN112010810B (zh) * 2020-09-09 2024-01-30 瑞阳制药股份有限公司 一锅法制备高纯度利匹韦林中间体的方法
CN112028836B (zh) * 2020-09-09 2021-12-07 山东大学 一种含有六元氮杂环的二芳基嘧啶类衍生物及其制备方法与应用
WO2022079739A1 (en) 2020-10-14 2022-04-21 Cipla Limited Fixed dose compositions of cabotegravir and rilpivirine
TW202233192A (zh) 2020-11-17 2022-09-01 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 Hiv感染之治療或預防
CN112546969B (zh) * 2020-12-07 2022-12-23 安徽贝克制药股份有限公司 催化加氢连续生产装置和利托那韦中间体的制备方法
CN112778214A (zh) * 2021-01-13 2021-05-11 安徽贝克联合制药有限公司 用于合成利匹韦林的中间体、其合成方法和利匹韦林的合成方法
CN113105394A (zh) * 2021-03-08 2021-07-13 复旦大学 一种含芳杂环结构的联苯二芳基嘧啶类衍生物及其制备方法和应用
CN113461666A (zh) * 2021-05-06 2021-10-01 复旦大学 含芳杂环结构的联苯二芳基甲基嘧啶衍生物及其制备方法
CN113845515A (zh) * 2021-09-03 2021-12-28 复旦大学 一种含芳杂环结构的二甲基联苯二芳基嘧啶类衍生物及其制备方法和应用
KR20240095514A (ko) 2021-11-17 2024-06-25 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 용해도 평가
CN119403543A (zh) 2022-04-22 2025-02-07 爱尔兰詹森科学公司 液体组合物
CN119403545A (zh) 2022-04-22 2025-02-07 爱尔兰詹森科学公司 冷冻干燥的组合物
TW202408527A (zh) 2022-05-17 2024-03-01 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 治療或預防hiv感染(二)
TW202408526A (zh) 2022-05-17 2024-03-01 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 治療或預防hiv感染(一)
CN115490642B (zh) * 2022-09-21 2024-11-15 山东大学 一种含醚键的二芳基嘧啶类化合物及其制备方法与应用

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3459731A (en) 1966-12-16 1969-08-05 Corn Products Co Cyclodextrin polyethers and their production
US3953398A (en) * 1970-07-20 1976-04-27 The Goodyear Tire & Rubber Company Age resistant polymeric compositions
DE2861560D1 (en) * 1977-11-28 1982-03-04 Barry Boettcher Complexes of bivalent copper, methods of preparation thereof and compositions containing said complexes
JPS63159316A (ja) * 1977-11-28 1988-07-02 アルキユサル　インコーポレーテツド　ピーテイワイ　リミテツド 中性銅結合体を含む抗炎症組成物
JPS5879920A (ja) * 1981-11-09 1983-05-13 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd 血小板凝集阻害剤
GB9012592D0 (en) 1990-06-06 1990-07-25 Smithkline Beecham Intercredit Compounds
US5318780A (en) * 1991-10-30 1994-06-07 Mediventures Inc. Medical uses of in situ formed gels
US5691364A (en) 1995-03-10 1997-11-25 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
PL189122B1 (pl) 1995-11-23 2005-06-30 Janssen Pharmaceutica Nv Sposób wytwarzania mieszaniny stałej zawierającejjedną lub wiele cyklodekstryn, mieszanina stała ikompozycja farmaceutyczna
TW429256B (en) 1995-12-27 2001-04-11 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-(benzimidazolyl- and imidazopyridinyl)-piperidine derivatives
GB9705361D0 (en) 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
JP3990808B2 (ja) * 1998-03-26 2007-10-17 Ｔｄｋ株式会社 非水電解質電池用電極の製造方法
ATE232521T1 (de) 1998-03-27 2003-02-15 Janssen Pharmaceutica Nv Hiv hemmende pyrimidin derivate
EP0945447A1 (en) * 1998-03-27 1999-09-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Trisubstituted 1,3,5-triazine derivatives for treatment of HIV infections
DE69943247D1 (de) * 1998-03-27 2011-04-14 Janssen Pharmaceutica Nv HIV hemmende Pyrimidin Derivate
JP2000035628A (ja) * 1998-07-16 2000-02-02 Konica Corp ハロゲン化銀写真感光材料
ES2274634T3 (es) * 1998-08-29 2007-05-16 Astrazeneca Ab Compuestos de pirimidina.
EA004049B1 (ru) * 1998-11-10 2003-12-25 Янссен Фармацевтика Н.В. Пиримидины, ингибирующие репликацию вич
PL350651A1 (en) 1999-03-09 2003-01-27 Upjohn Co 4-oxo-4,7-dihydro-thieno[2,3-b]pyridine-5-carboxamides as antiviral agents
ES2391550T3 (es) 1999-04-15 2012-11-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibidores cíclicos de la proteína tirosina quinasa
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
DE19945982A1 (de) 1999-09-24 2001-03-29 Knoll Ag Geschwindigkeitsbestimmte Partikel
KR100785360B1 (ko) * 1999-09-24 2007-12-18 얀센 파마슈티카 엔.브이. 항바이러스 조성물
US20030004174A9 (en) 2000-02-17 2003-01-02 Armistead David M. Kinase inhibitors
GB0004887D0 (en) * 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004888D0 (en) * 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
CA2407754C (en) 2000-05-08 2009-09-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Prodrugs of hiv replication inhibiting pyrimidines
CA2406562C (en) 2000-05-08 2009-09-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Hiv replication inhibiting pyrimidines and triazines
US6596729B2 (en) 2000-07-20 2003-07-22 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic-2-pyridone compounds useful as HIV reverse transcriptase inhibitors
CN1494528A (zh) * 2001-03-02 2004-05-05 ʷ��˿�������ȳ�ķ���޹�˾ 作为逆转录酶抑制剂的二苯酮
WO2002079197A1 (en) * 2001-03-29 2002-10-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases
US8101629B2 (en) * 2001-08-13 2012-01-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile
JO3429B1 (ar) 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
MY169670A (en) 2003-09-03 2019-05-08 Tibotec Pharm Ltd Combinations of a pyrimidine containing nnrti with rt inhibitors
US7638522B2 (en) 2001-08-13 2009-12-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino] benzonitrile
AU2002329842B2 (en) * 2001-08-29 2006-09-14 Umd, Inc. Vaginal delivery of chemotherapeutic agents and inhibitors of membrane efflux systems for cancer therapy
TWI329105B (en) * 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
AU2003222310B2 (en) * 2002-05-03 2009-04-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Polymeric microemulsions
CA2686429C (en) 2002-08-09 2010-11-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Processes for the preparation of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile
WO2004050068A1 (en) * 2002-11-29 2004-06-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutical compositions comprising a basic respectively acidic drug compound, a surfactant and a physiologically tolerable water-soluble acid respectively base
NZ541902A (en) * 2003-02-07 2008-12-24 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrimidine derivatives for the prevention of HIV infection
WO2011103559A1 (en) * 2010-02-22 2011-08-25 Nektar Therapeutics Oligomer modified diaromatic substituted compounds

Also Published As

Publication number Publication date
MY189572A (en) 2022-02-17
HRP20040096B1 (hr) 2013-06-30
PL402388A1 (pl) 2013-04-02
KR100969273B1 (ko) 2010-08-20
BRPI0211909B1 (pt) 2018-05-29
SI3808743T1 (sl) 2022-09-30
JP5247661B2 (ja) 2013-07-24
HRP20120265B1 (hr) 2019-11-29
FR22C1036I1 (fr) 2022-09-09
PL368270A1 (en) 2005-03-21
CY2012012I2 (el) 2015-08-05
HUS1500051I1 (hu) 2018-05-28
ZA200401159B (en) 2005-07-27
ES2923581T3 (es) 2022-09-28
HK1070066A1 (en) 2005-06-10
EP2298761A1 (en) 2011-03-23
LTPA2012008I1 (lt) 2012-06-25
HRP20120265A2 (hr) 2012-05-31
US9580392B2 (en) 2017-02-28
HUP0401346A3 (en) 2009-03-02
HK1145449A1 (en) 2011-04-21
KR20070101409A (ko) 2007-10-16
ATE517891T1 (de) 2011-08-15
EP3808743A1 (en) 2021-04-21
US20140343006A1 (en) 2014-11-20
PT1419152E (pt) 2011-10-11
IL160328A (en) 2011-01-31
NO20083770L (no) 2004-03-12
JP5539927B2 (ja) 2014-07-02
LTPA2022515I1 (hu) 2022-08-25
DE122012000038I1 (de) 2012-09-20
FR12C0035I1 (hu) 2012-06-22
LTC3808743I2 (hu) 2023-04-25
NO327639B1 (no) 2009-09-07
US10611732B2 (en) 2020-04-07
AP1610A (en) 2006-05-08
CY2012013I2 (el) 2015-08-05
DK1419152T3 (da) 2011-10-24
EP3808743B1 (en) 2022-07-20
US7125879B2 (en) 2006-10-24
HU230192B1 (hu) 2015-09-28
AU2002329238C1 (en) 2008-08-28
AU2002329238B2 (en) 2008-01-24
EA006656B1 (ru) 2006-02-24
EA200400304A1 (ru) 2004-08-26
BR122015023612B1 (pt) 2021-01-19
CY2022024I2 (el) 2023-01-05
NO337142B1 (no) 2016-02-01
BR122015023612B8 (pt) 2021-05-25
CY2012012I1 (el) 2015-08-05
US9981919B2 (en) 2018-05-29
KR100817453B1 (ko) 2008-03-27
HRP20040096A2 (en) 2004-06-30
HRP20192051A2 (hr) 2020-03-06
US8080551B2 (en) 2011-12-20
US10370340B2 (en) 2019-08-06
CN100509801C (zh) 2009-07-08
LU92001I2 (fr) 2012-07-16
EP1419152B1 (en) 2011-07-27
BR0211909A (pt) 2004-08-24
US20040198739A1 (en) 2004-10-07
OA12652A (en) 2006-06-15
JP2010077140A (ja) 2010-04-08
LU92008I2 (fr) 2012-07-24
NZ530951A (en) 2005-10-28
US20180244632A1 (en) 2018-08-30
CN101816658A (zh) 2010-09-01
FR12C0035I2 (fr) 2016-02-12
FR12C0036I1 (hu) 2012-06-29
JP4838396B2 (ja) 2011-12-14
CA2452217C (en) 2009-06-16
LTC1419152I2 (lt) 2025-05-12
BRPI0211909B8 (pt) 2021-05-25
ES2799408T3 (es) 2020-12-17
BE2012C022I2 (hu) 2022-01-12
JP2005507380A (ja) 2005-03-17
UA78221C2 (uk) 2007-03-15
JO3429B1 (ar) 2019-10-20
CA2452217A1 (en) 2003-02-27
NO2012010I1 (no) 2012-06-18
JP2011236221A (ja) 2011-11-24
US20190322628A1 (en) 2019-10-24
KR20040023645A (ko) 2004-03-18
HRP20192051B1 (hr) 2022-05-27
US20060252764A1 (en) 2006-11-09
EP2298761B1 (en) 2020-03-25
WO2003016306A1 (en) 2003-02-27
US20170121292A1 (en) 2017-05-04
BR122015032641B1 (pt) 2022-03-03
HUP0401346A2 (hu) 2004-12-28
CY2012013I1 (el) 2015-08-05
US20170320835A1 (en) 2017-11-09
JP2011225589A (ja) 2011-11-10
BE2022C531I2 (hu) 2022-08-09
CY1112331T1 (el) 2015-08-05
LT3808743T (lt) 2022-08-10
CN1541215A (zh) 2004-10-27
EG24684A (en) 2010-05-05
MXPA04001401A (es) 2004-05-27
CN101816658B (zh) 2014-08-27
PA8552901A1 (es) 2003-02-28
ES2368996T3 (es) 2011-11-24
NO20040633L (no) 2004-03-12
EP1419152A1 (en) 2004-05-19
IL160328A0 (en) 2004-07-25
PL216398B1 (pl) 2014-03-31
AR036387A1 (es) 2004-09-08
BE2012C020I2 (hu) 2021-07-19
DK3808743T3 (da) 2022-08-01
HUS1500055I1 (hu) 2016-03-29
SI1419152T1 (sl) 2011-11-30
FR12C0036I2 (fr) 2016-05-06
CY2022024I1 (el) 2023-01-05
US20120076835A1 (en) 2012-03-29
NO2012010I2 (no) 2013-09-02
HUS2200038I1 (hu) 2022-08-28
AP2004002993A0 (en) 2004-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU231274B1 (hu) HIV-gátló pirimidinszármazékok
JP5031564B2 (ja) Ｈｉｖ抑制１，２，４−トリアジン−６−オン誘導体
AU2002329238A1 (en) HIV inhibiting pyrimidines derivatives
CA2575472C (en) Hiv inhibiting 5-substituted pyrimidines
HK1145449B (en) Hiv inhibiting pyrimidines derivatives
HK1070066B (en) Hiv inhibiting pyrimidines derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
AA1S Information on application for a supplementary protection certificate

Spc suppl protection certif: S2200038

Filing date: 20220802

Expiry date: 20220809