[go: up one dir, main page]

HU230223B1 - Substituted pyridines and pyridazines with angiogenesis inhibiting activity and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Substituted pyridines and pyridazines with angiogenesis inhibiting activity and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU230223B1
HU230223B1 HU0202704A HUP0202704A HU230223B1 HU 230223 B1 HU230223 B1 HU 230223B1 HU 0202704 A HU0202704 A HU 0202704A HU P0202704 A HUP0202704 A HU P0202704A HU 230223 B1 HU230223 B1 HU 230223B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
alkyl
short
substituted
optionally
Prior art date
Application number
HU0202704A
Other languages
English (en)
Inventor
Jacques P Dumas
Teddy Kite Joe
Harold C. E. Kluender
Wendy Lee
Dhanapalan Nagarathnam
Robert N. Sibley
Ning Su
Stephen James Boyer
Julie A. Dixon
Original Assignee
Bayer Healthcare Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Healthcare Llc filed Critical Bayer Healthcare Llc
Publication of HUP0202704A2 publication Critical patent/HUP0202704A2/hu
Publication of HUP0202704A3 publication Critical patent/HUP0202704A3/hu
Publication of HU230223B1 publication Critical patent/HU230223B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Erképződésgátlő Isntásu szubsztltnált psridín és pir fdszia-szárjaazókok, veUmist ezek-et tartalmazó gyógyászati kászáémssvek
A TALÁLMÁNY TERÜLETE
Λ találmány tárgyát kis molekulájú hetereciklusos vegyületek képezik, közelebbről a találmány tárgyát szabsz-öuáh piridin és piridazm-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászait kés zlt menyek képezik, amelyek árképződ ésí (angioges ez í»t) gátió hatásúak.
A TALÁLMÁHV HÁTTERE
Az erkep/oóes a beihántsejt prekurzorokból vagy angioblasztokból kiinduló új tereuvnyek \epredeset jelenti. Az: embrió esetében az első ér szerkezetek v a>.zkuh'g«se.2:is r< ven keletkeznek. Az angiogenezis a már meglévő vérerekből új kapillárisok kifejlődését jelenti, ez képezi az©a elsődleges meebanízmast, amely révén a szervek, mint az agy és: a vese crbálózuítai vannak ellátva. A vaszkulogenézis kifejezést az embrióknál jelentkező fejlődésre korlátozzuk. az angiogenezls felnőtteknél Is jelentkezik, igy például terhesség alatt, a nőt ciklus során vagy a sebgyógyulásnál.
Az angiogcaézissél és a vaszkulogeaézissél egyaránt fő szaba'vőzéként mind az embrionális fejlődősnél, mind pedig némely anglogeaézistől iűggo petegségaél a vaszkulárls belhámsejt növekedési faktort tekintjük (VEGF; auur vaszku iáris permeabiliíás faktorként is ( VEí-'í neveznek?. A VEGF a íuitogének tzoform családjából áll, ami az mRNS felszakadása révén képződik, és homodjmer alakban jelenik meg, A VEGF KÖR receptor nagy mértékben specifikus az ét fee.lhámsejtekre nézve Llásd a: vonatkozó közleményeket: Famts és mönkatafsái: Radöct, Rév., O,. IS ( 1 °92 s; Neofield és munkatársak FA5E3 .’., 13, 9 (1999? } ,
A VEGF expresszálását hlpoxia váltja ki í Schwetki és mnnkatársai, Natúré, 369, 843 (1992}}. Hasonlóképpen VEGE esptesazálásf idéznek élő különböző citokinek és növekedési faktorok, tűim az iaterleukin-1, ieterleókin-ő, az epídsríoális növekedési, faktor, valamint az a és β transz fór móló növekedési faktor,
JevAimostak artv»» M g\ a \ i t ί ρ- i Hűl vsai iá a„ui az alábbi hárem irausz,membrán receptor tirozin kinéz közül egyikhez vagy többhöz kötődnek IMastoneu és munkatársai, Coli, Bioi., 129, 05 (1993}} , a trstrszmenibrán receptor tifozia kinázok közül figyelembe jön a: VEGF receptor-1 (ezt fit-1 -ként is ismerik, fms-szeru tirozin kiház-1; a VF'GFR-2 (KÖR receptort tartalmazó kinéz dómén, a KDR egér analóg, amit embrió: máj kinéz-1 -ként is ismernek (fik-11): továbbá a VEGTR-3 (amit flt-4-ként is ismernek), A KÖR-röi és az flt-l-rni ismeretes az, hogy egymástól eltérő szignál átviteli tulajdonságokkal rendelkeznek } Waltesbergsr és munkatársai, T Riói, Chem., 269', 26988 (1994): Fark. és mattkalársai, Öscogene, lő, 135 (1895)1 . Eszerint az: intakt sejtekben a KOR. Ugandámtól
9003-11 74F-TF függő erélyes tlrozin fősz lóriié zésen megy keresztül, ezzel szembe® uz flí-i gyengébb választ mutat. ifozefint a KÖR-bez történő kötődés döntő követelmény a VEGF által médiáit biológiai válaszok teljes spektrumának «Hóditásónál.
la vivő körülmények közöst a VEGE kd:Z:p«ati. szerepet játszik a vaszkttlogenézishen. ez«t} kivel usgfogenézisr és a vérerek permezbíÁfásának fokozódását indítja el, A szabályozatlanná váló VEGE expresszálás nagy mértékben hozzájárni szárítós betegség kifejlődéséhez, amelyekre jellemzők az abnotmahs oegiogenézás és/vagy a háperperme&biliíssi folyamaitok'. Ezért a VEGE által médiáit jelátvitel szabályozásával eredményese a. befóly. á.s ólba tők az abnormális angiogenézis. és/vagy a hiperpermeabilitási folyamatok.
Úgy íekisük, hogy a mitsíegy 1-2 aa-séf nagyobb mereA. daganatok növekedéséhez ab szel át elő folt ételt, képez az aagiegenézts. Az cnrdt kisebb méretű daga· naiokhos az oxigén és a tápanyag diffúzió utján jut el, Azonban minden daganat eseíében, amiket az elér egy bizonyos méretét, a növekedés folytatásához elengedhe tétlen az asgiogenézis. A daganat hipoxiás régiójában lévő daganatos sejtek a VEGF termelés stimulánsával válaszolnak, ami a nyngalonfoao tévé belfeástsöjteket aktiválja, és síim .ától ja az új vérerek képződését. [Selweiks és munkatársai:: Froe. Naí'l. .Acad, Sci., 92, ?68 (18950 . Ezen túlmenően azon tumor régiókban, ahol nincs angiogenézts, a VEGF termelés a ras jelátviteli útvonalon történik [Grogéi és munka társai: 3, Bioi, Chem,, 279, 2.591.$ (1985); Rak és m u ak a társat: Cancer Rés., SS, 4575 (1935) j , Az in situ. hihtidázlöra vonatkozó tannltnányok azt mutatták, hogy a VEGF .m-k’NS nagy mértékben Felfokozott működést fejt ki igen sokféle humán tumor esetéhen, igy például a tüdő daganatoknál ((Mattéra és. munkatársai: Bt. d.Cuncer,, 73, 931 (499§>), a tírsid dngaaaíökoál 1 Vigltstto és munkatársai: Oncogese, lí, í 569 (1995) i, a mell daganatoknál [Srownes munkatársai:: E urnán RathoL, 26, 6ö (1995);:, a gaszlrointesztlnális traktusban fellépd daganatoknál (Brown és munkatársai: Cancer Rés., 53, 972? (1993); Suzuki és mup-katátsál·, Csneer Rés., 56, ,Wi?4 ; |99o> , a vese és húgyhólyag dagauatokaáí (Rrown és munkatársai: Ans, ,1. Faltak, 1931, 1255 (1993)5, a petefészek karé Aromáknál lOison és munkatársai, Cancsr Rés., 54, 1255 (I994)j és a nyak) karcinómáknál (Gtrídi és munkatársai. .?. Na-Ί Cáncer fost., .§?, 1213? (1995)5, mint az augsoszarkösttástál [Basbiutoto és munkatársai: Láb. invest:., 73. 859 (1995): : továbbá :kűiönbözö agy tumoroknál (Fiaté és mankatársai: Natúré, 359, 945 ( 1992); Fhllíips és Munkatársát:· lm. B Öncol., Z,. 943 (1993); Be rta a u és munkatársai; J, Clin. Invest,, 91, 153 :1893)5. A KDR-vei szembeni monokionáiis antitesteket neatralizdIva eredményesen gátolni lehetett a daganatok angíogerséziséí [Kim és Munkatársai: Natúré, 362. 841 í 1993); Rockwell és munkatársai: Mól, Celi. Differ., 3. 315 (1995)1 .
Λ V bmL tuíztm «iíssím! < \pr> ss '< ,»« pv h4 az , <. cr ' po\ t >o« ü ?i< < -.v közöttintrsokíCáris sagiogenézishez vezethet, aminek következtébeH s vérerek túlzott mértéké szaporodása lép Fel. adott esetben vaksághoz vezetve. Számos retloőpásta esetében az események ezen kaszkádja figyelhető meg. így például a ásás etika s ered etá ree-e.kanya bántatom sál, az Gkémiás eredeté -retina és- elzáródásnál, s koraszülöttek recehártya bár. tel másról i Aielío és munkatársai:; New hugi, i. nsed,, 33-1, l.43Ö: (1994); Fee-r és munkatársai; Lab:. 1: a ve sí, 72, 638 (1905)1 , a korral járó mákul a dégeneráelónái (AMD: lásd; Legez és mankatársní, levest.. Opb.íhalmoí. Vts. Sei., 37,.855 (1996)).
A reumás izületi gyaíladásnáí (RA), a vaszkaláíis pannus benövése esetén e (élességet tsz angiogén faktorok sertrselése mediálhatja. Az: imuíuaöreaktrv VEGF sziurje. magasnak mutatkozik a.z Rá betegek ízületi nedveiben, ugyanakkor a VEGF Szintek aíaéxoisyak azon betegek izületi nedveiben, akiknél a degeosratív ízületi betegség egyéb formái jelentkeznek I Koch es munkatársai: J. Immunoi,, 132, 4149 (1994)1. Az ÁGM-Í7Ü jelzésű angíogenézis inhibitor gátolja az új ér képződési az Ízűiéiben a patkányoknál a kollagénnel előidézett: ízületi gyulladás modellnél: IPeaeook és munkatársai; j. Bxper. Med,, 175, N3:S (1992)).
Fokozott VEGF expresszó fás volt megfigyelhető a pszor lázi sós bőrben is, valamint a felhám alatti holyagképzodéssel járd hólyagos reodsiíenességekttét:, mint a hólyagos pemphtgusttál, a kdiénbóző bőrpírrosságoknái:, a sötaörszerü dermatlííszoél Riv*a es munkatársai; 1. Invesí. DermatoL, 194, 744 (1995)),
Minthogy a kDR jelátvitel gátlása a VEGF által med.»'· aríglogonézlst és perrneabíiitást i;s egyidejűleg gátolja, a KÖR inh ibitorok «rétimét > esen alkalntazltatók olyas betegségek kezelésére, a melyekre jellemző az abnormális angíogznézls és/vagy bip-erp-enséabtlttásí folyamat, ideértve g fentiekben felsorolt betegségeket.
A találmány szerint: tégy a letekhez hasonló szerkezetű ftalizin származékokat és egyéb kondenzált psridazin-', egyiíletekot: mutaísrak be példaként a WO 9835958 számú (Novartís) nemzetközt közreboesálást iratban, az 5: 849 741, 3 753 988, 3 478 928 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban, valamint a JE 03106873 számú japán szabadalmi leírásban, Ftalazln-származékokaí ismerteinek egyéb szakirodalmi közlemények is;, Így például El-Feky, S, A.. Bayoamy, δ,E,, és Ábd El-Samí, Z/Κ.. Egypt. 5. Chem. 33(2), IS<M«* U999); Dubnáit J,, öonoa.rd, '14. és Fennrd, S., öuí-í. Soe, Chim. Ötök, 49g2), 177-199 (1967); és Holava, ií, M. és Jr, Eartyka, R.A., J, Med. Chem,. 12, 553-556 (1989). A találmány szerinti vegyületek eltérnek s lenit közleményekben bemutatott vegyüt etektől, ezen túimunőes egyedül a Novartis közleményében történik említés: anglogenézist gátló hatású vegyületekrol.
Mint a iéntiekbes már említettük, azok: a vegyületek. amelyek gátolják az íingiogenézist, eredményesen aíkainíazhsíök küténbözé betegségek és állapotok kezelésére, «sért ézsn vegyüietek kedvcKöck. Nyers vegy illetek képeiUk a saláiotáoy tárgyat.
ÖSSZEFOGLALÁS
Λ taiálmáay legtágabb érteleorben tórea vegyiiietcsopo?tra. valamint ónk gyógyászat slag megfelelő sóira és prekarzprjaír:» vonatkozik, ahol mindegyik csőport átfedi, a másik csoportot. A bárom vegyóíetesoporíot azonos-általános képlettel írhatjuk le, azonbaa a sztibsztitaensek jelentése az egyes csoportokban egymástól némileg éhé ró. így a kémiai csoportok egymástól eltérőek, a áo a b.an az oitais®! körök egymást fedik.
Az első vegyűlptcsoport az jtj áhaiáoos képiénél Írható le, ahol a képletbe®
R.:! és R. együttes jelentése két T? es egy 'T*' csoportot tartalmazó bíd, amely híd a gyűrűvel együtt, amelyhez iíapesolödik, (T-I}, :('f-2.1 vagy (J-3> általános képlett bieiklüsös gyűrűs rendszert képez., ahol a képletekben mindegyik T4 jelentése egy?Pásíói függetlenül M, CH vagy CG5 és Τ' jelentése S. O, CRÖIA C(R4b vagy HR5.
A fent: képletekbe® G* jele® lése egymástól fog get lesül N(R'6>y; -KR'TO'R6; fealogénafo’H, aikil-, eikioalkíl-, rövid széniáneú aiksnjlesopon, rövid széaláncü .e-ikioalkenilosoport, halogénnel szabsztitaált aikil csoport, ásni no csoporttal szubsztl íaálí ai ki le söpört, N-(rővid széniűned alkiljamino-csoporttai s-zsb-s z-t i t n ál t ai.k i l-e-s-op o rí, N ,-N - d 1 (r ö v t d s z é η I á .a c d :al.kí 1 fám i no - c s öp o r 11 & 1 szabsz.!'.:fnáli alkilcsoport., H-{rövid szénláneü aika®oíi)an;:no-osoport.fal szubszíituálf alkfl•a söpöri; hidroxilcscporííal szubsztitcált alkílcsoport; cíanoesoporttal szohszfiSuáii aikilesoperí; ksrboxllesoporttaí szubszítíaáll alkilcsoport: rövid szénláneü aikoxi-karboníl-csopörttsÍ szabsztituáll alkilcsoport: feníi{róvid szénláneü aikoxilkarhoniFosoporíísl szabsz! itaálí alkilcsoport; halogénnel szubsztituált aiki la m i a öcs o port, a tn: η o c s ο ρ o r t t a I s z a b s s t:!» á 11 sík 11 ami ne-csop őrtH - ( ró v t d s zé .&láncú aíkiliatrtino-csopo:.·::: szt:bsztitaá 1! alkíiaminocsoport, N,N-d:{rövid széoláneá aikiO&nnno-csoporitai szubsztituált alkilaatlnocsopot s, N-(rövíd szénláneü a í k £· noiDamino-e s ο ρ o r 11 a i s z a b $ z 111 a á 11 a I ki lám i a o e sp p őrt, b i st.ro-x 11 csopor ital sza b s z t:1 a á h a Ik s la mi® o c s ο ρ o r t, c I a η o e s ο ρ o r t í e· 1 . s z u hs zí 11« s i t a l R i la· m i a öcs ο ρ o r t, karboxilcsoporttSii azubsztitaáll alkilamínoe.sopo-rl, (rövid szésláseá alk,> <. Akaróén/-, '-oporttel s/ub&zfuualt s.tlaminec»’. po: t fenti trot'd sx'ilmca kcxilkarbonil-csoporttaí rzubsziltunk slkilsmssocsöpoft, •OR'·: -SR1', -S(Ö}R,s: -S{O)>R\ halogénezett rövid szénláneü alkoXíCsopcrt, halogeuezerr rövid -szénián-cü al ki lt ioesoporí, hsiogéaezeti rövid szeaíaaeu. alk s isz o.i fosii-csopor tt -ÖCOR6; -COR''; -CO:R\ -L'O.\<R'h, -CHjOR’; -MÖt: -CH; aínidioocsoport, •gaaatdmocso· port, szuHoesopor;, BtOtlí<; adott eseíbca szabsz:Ituált sriieseport; adott esetbe® sz:abszlítuait hete»oarCsoport; adón e«efbéá szuAsztstaált telített aetersiPi.kiHesopo.rt;: adott esőiben A?»hs?t’’uá& íMke:: feete.rpft-.íkii.la.lk,y,-«scp:.orí; adót·, esetben sznbszt kitolt részben tolit üdé n hetes'oeskh ácsoport:: adott esetben szubsztitoált részben te ütő Hess líeterooikli Iáik. sí-csoport; -ÖCÖjR’; .ads-tt esetbem sztibszíituáh h e t ere a r ts o i k s 1 - c s ο ρ o f t; a d ο t1 e s e tfe e a s 2 ab s2 í i1mm 11 h e»c r o a r t10 v s - c s ο ρ 6 r t; · $ ( O fe -(adott esetben szobszttettáh heteromrili-csögorte adott ecetben scuhsztiimált heteroa rt la 1 k í 1 o ;< i e s ο ρ o r t: - S ί O1 „ - ( a d © tt e s e t b ess s z a b - z t11 u a 11 he te mari. U 1 k a 1) - c s op © r t;. CHO, -OCONÍRfote -W?CíKÓ vagy -NR'GGN<RaG
Az RJ csoport jelestté se hidrosténtttont vagy rövid szénláncú alkilcsoport·»
Ra jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alksl-, cikloalkilcsoport, adott esetben szabsz; íjuált arilcsoport» adott esetben szubsztituált artl-lrevid szénláncú alkilj-csoport; (rövid szán-ónod alkílj-NfR'1};; vagy rövid szénláncd alkü-ÖH e söpört,
Az: (1) általános képletben IV jelentése feidrogénatom, üalogématossi vagy rövid s 2 é ni á ttoú a 1 k s 1 e s e por t; p értéke is, 1 vagy 2t.
X jelentése O, § va gy NR'C
Az Y kapcsoló csoport jelentése rvvsd szenlancu alkHéncsoport; -CK2-ö-;: -CH--S-, -CHs-NH-: -O-; -S-; -KK-: -O-CK;-, -StOt·. ·5<Ο)?-, -SCífo-, -S(O)CH?-, -SlOtóCK'-, -CHjSíOi-, -CHjtSÍO}?, -i£'Rf:H SiOlp-(5-tacú heteroarilj-(C.R vagy -fCR.%VC<G2)(R*1-(CR.%VS- csoport. A két utolsó osopörtbaa n és s értéké egymás tői. függetlenül ö, 1 vagy 2. G'' jelentése -CN, -CÖ5S.', -CON'(R4)y vagy -CH2N{Rö}2.
Z jelentése CR* vagy N.
Az A, S, D, E és t tagokból álló gyűrűn a G3 sznbsztituensek lehetséges: számát q jelöli, esstek értéke I vagy 2.
G3 jelentése egy- vagy kéiértéisű csoport az alábbiak közül választva: rövid széniástcú alkilcsoporí.; -NR’CORft; karbssxilesoporttal .sznbsztituálí alkslcsopors; rövid szénláncú alkossksirbon-lcsopörttal szubsztiiaáit alkilcsoport: -OR°; ~$R”; -S(O)RÖ; -SCOfoRfo -O-COR4: -COR6; -COyRfo -CéGÖR3; -CON(R6>2I “S(Ofo.N{Rfeh; -NO;.;; -CN; adott esetben szubszis teáit arilcsoport, adott esetben szubszthuüK heteroarilcsoport; adott esetben szubkzíitöált telített betorocikliscsoporte adott esetben s 2 a b s z j; t u á 11 r é s 2 b e a 1 e 1 it e i i e st h e i erő ciki i í c s ο ρ o r t, adott esetbe» s z » b s z i 3' 1 u á 11 h e t e roarilaikilcsopO-rt, adóit esetben szubsztimáit heíeroariioxicsoporti -SfÖ^-ladott esetbe» szubsztltuáK heteroariíj-esoporG adott esetbe® szubsztituált heteroarllaikjio\l-c,-opvm -mO) -taoott cseshcst vabsn mait iieíeroa:rtialkil}-cso.port:; -OCONtRM·.: -:NR3CO-R's: -MÚW fo ^gy kétértékű Τ' = Γ''-Γ' képietü htdszerkezer,: ítnielyben nHndsgytfe T? yelesttese egymástól .f'úggeHstjSl H, CH vagy CG ; és T3 jelentése S». O, €<*Ö\ (€·<&*'}’. vagy NR; ahol G’ jelentesse háfszseiy featiekbest ö3 jelentéséként megadott egyértékü csoport, és .a véglteiyzei- 6 ben lévő T3 L-bez kö1édík, Ί D-hez kötődik, ívj ő~tagú kooéenzáit gyűrűt képezVK.
Áz (I) általános kópierbes a bal oldalon A és Ö j«Teaiéa«. egynsástöl í'öggétlenüi N vagy CH; B έ» E jelentése egymástól függetlenül N vagy CH: továbbá t. jelentése N vagy CH:; azzal a félté teli el,, hogy s> az A, B, D, E és L tagokból álló gyüröhea a nítrogéotönwk ossz száma úx l, 2 vagy 3; és b) amennyiben L jelentése CH és a CE’ szubsztluiensek közül bármelyik jelentése egyértékú csoport, úgy A és D közül legalább az: egyik ísHrogéstaíontot jielení; és c) amennyiben i. jelentése CH es az egyik G' szubsztituens ^Hentese Γ -Γ'-Τ’ képk'íu kétértékű hídszerkezet, úgy A, B,: D és E jelentése szlntés CH csoport.
.1 jelestese árucsoport.. ,ptnélcsoport vagy okfcloalkUcsoport.
g* Index jeiúll J gyúrta lévő G4 szabsz;;·aensek szántát, ad értéke Ö, 1, 2, .3, 4 vagy 5.
A j gyúrta eibslyezkedő Cr szabszritaeassk ogyértékö vagy kétértékű csoportot képezhetnek. G4 szabsztrtítessként jelen lehet: HíR?G; -NR'CÖS.''; balogóaaíom, alkilcsoport, cíkloaikHesoport, rövid széniáncú alkenucsoport, rövid szán1 á sít: ú c 1 k i o a 1ken i l c sö pör t, bal© gésa t strrma 1 s z u b sz ti1 aá i t alkiIc söpört, »is oos oporttal szubsztituált alkHesoport, N-(rövid széniáncú alkiijamtao-csoporttal szuhszutuálí alkilcsoport, Ν,Ν-dtirövid szenláncú alktilamino-csoporiíal szubszüteált alkHesoport, rövid szénláneú alkasoHiaminö-csoportral szMbsztiíuáit alk 11 c s op e rt s fe i d r ο x ti es op or tt a 1 s z a h s z t i t u ál t a I kik so ρ o r t, e in no c s © p or Ital « z ab s zt 1 átáll sikiicsopsu't, karboxHesoperttal sxabszíituáii alkilcsoport, rövid szénitaoú alkos tkíírbonil-cseporUa! szubsztituált alkilcsoport, fe«il-(rövid széniáncú alk ο x i} k a r b o tt 11 ·· cs ο ρ or 11 a 1 sze b s z t 1 teáit a 1 k i le s ο ρ o r í, balogé a a t o m mai szab szil1 aá i t a I k j 1 a mi so e so p őrt, am i ο o e s © ponia I s z a b s z t i t u á 1; alkiiamíaocs o por u N U r ö v i d széni á n c ú a lk i I}: ami n o -«a ο ρ o rí ta 1 sz a b s z {ί I a á 11 alkil asún ocaopo rt „ N, N - di{r o v i d széíiláocts aikn)aníino-csop«ri;|;a.i szabszíltaáli a-lkOaMtaocsopon, H-irövtd szénláncú aíkanoU}amino~csoportial' szabsz urnáit alk i lamino-c.söpört, ΙιΙ Αγοχ ΙΙο»©p e r tt a l s z a h az t i t oá 11 a i ki I am i aoes-opo rt,: e la n os s ©p & rí ta i az u b sz t H a ál t alk ί 1 a m l n © · csoport:, karböxllesöpöfítal szubszthaúU alkHássííítocsoport, rövid széniáncú alkozikarbosUi-osoportíal szabsztiíaálf alkii-amt-nosaop-oet, feHU-irovjb széniancu alkoxi)kar:btssil-csopoí'tíal .szubsztítnált aSkílasnisjoasoport:, -ÖR;>, -bR”, -$tö>R”.
-•:S:{Ö>3:&*;. aalogéöeKe:íí röv;d széniáncú alköxiösopofí., halogénezett röv>d szenlánCó alktltíoosoport, k&iogéoeseu rövid széniáncú alkilszálfonis-esöport: -0COlV:! -GÖR6, -CCuRC -COXíR4},, -GHjÖR't -HOd; -CH: ansídlnoc.soitort, gannld lnne söpört, szítlfocsopori, -H|ÖH}s, adott cselben szniísztitaált ariicsöpori; adott esetben szab azt listái; heteroari lesöpört:; adott esetben sznbszíiuiíu; telkeit he te rocikitle söpört; adott esetben sxobsztlíaáli tejben telstetlets hetesoeiklsiesoport; -OCÖHt; adón esetben szubsziltaált beteroatΗ.Πku\oport: adott esetben szabszutuáit heteroarihxsí-esoport; -SíOjfeadoit esetben sznbszt jíuáit heternsriij-csoport; adott es et be s s z a b s z t i í e áh he ter e a r i 1 a lk He χ 1 - e s ο ρ o r t; -Sí <> i „ -(a de t s e s el be a s a » b s z t s t aa It heíeroaríiaikh>-csopsrt;: -Chö, -OCONíKCe- -RR*C0-H\ -NRfolONíR'fe vagy k.o-sáestzátf gyűrűt képző hétérfoke hidak, stselyek a 3 gyűrd szomszédos helyzeteihez kapcsolódnak. amely hidak képezhetnek
a) (/1--14 áhííiáaos képfotű csoportot, amelyben mindegyik Τ' jeietttése egymást ói Köggetleisbl H, CH vagy €ö~ ;
T? jelentése S, 0, CR*C4', C(R.% vagy NR\ ahol
G4 jelentése tenttekhen C4-re megadott bármely egy értékű csoport, ahol a .5 gyürdböz való kötődés » véshelyzeiü T és Ί'5 atomokon kérésztől í orténik;
bj (T-S) általános képleté csoportot, amelyben.
snindegytk T,: jelentése egymistől inggé·lettül N; CB vagy CGÍ ahol ö4 jelentése fentiekben G4 jelentéseként megadott bártneíy egyértékü csoport, azzal a foltéte 1 lel, hogy a Irtdkápzű T5 sietnek közül legfeljebb kettő képezhet nítrogénatojnot, és a J gyűrűhöz való kötődés a véghelyzetű T2 meolsa kérésziül történik, vagy ej (T-ój, fí-?j, (T-8j. (T-9) vagy (T-ÍÖj áhaldnös képletű csoportot, ahol mindegyik. T\ Τ' és T4 jelentess egymástői i'dggetfoaSl ö, -S, CR4G4'.,
C(R)3 y&gy NR'h ahol
G4' jelentése fejűinkben G4 jelentéseként megadott bármely egyérfekö «söpört; ahol a 3 gyűrűhöz való kötődés a véghelyzetü T4 vagy Τ' atomokon keresztül történik:; azzal a feltétellel.,. hogy íj amennyiben az egyik T4 jelentése 0, S vagy MR.·’, ágy a másik T4 jelentése CR4G*' vagy C(R4j3;
í íj a T5 és Tő atomokból álló híd legfeljebb hét 0, S vagy N heteroatomot tártálmazhat és íii) a T> és T* atomokból álló hídban amennyiben az egyik Ts és az egyik T4 Ug jelentése oxigénatom, vagy kél T(’ tag jelentése oxigénatom, ügy az oxigénatomok legalább egy szésatemjaal vannak egymástól elválasztva,
Amenayiben G jelentése aikiltsoport., atni a il gyűrűn a -íCR'/vfe-osttporthoz képest szomszédon helyzetben van jelen, és X jelentése NR// ahol R* jelentése alkiíesöpert, ügy G4 és az X helyében siló k!-ként jelenlévő alkii szubsztiteens együttesett -Í’CH2).p- képletű hidat képezhetnek, amelyben :p'' érzéke 2:, 3 Vágy 4» az. .8 ..
zal a- feitöteiioi, hogy p és p' összege 2, 3 vagy 4, ami $, ó vagy 7-ta-gó, niírGgéntarisimé gyűrő képződéséi: oreűményezi,
Azzal a további feltétellel, kegy
1) o . G . u' ex x’ e^etert''! .wniKih.'n tr: K ' ug) R λ?·>«· m- ;„feg> tke aíkiscsoportot képez, és azenos- ahrogé-aato-hiboz. kítpes.öl:őöik, úgy Gfe <3~, G3 és 6* egy vegyértékkötés, O, S vagy HR' csoport révén kspcsolódhst, Így 3-7 tagból álló, liíirogénatöíooi: tartalmazó hetsroeiklasos gyűrűt képezve; és
2) smenayíhes az. aril-, heíeröarlL· vagy heterociklusos gyűrök adott -esetbe-» szuhsztituáiva: vannak, égy a gyűrő 1-5 szabszíiíüesisí hordozhat;, ahol szuhsziituensként jelen lehet amino-, merroCtövid szé&láncű alkih-esoporttal szuhszsl--fe.lt anal no-, d.i (rövid szésláneá alkHl-csoportíal sznbsziltnált amíao-,. rövid széaláneá aík.a«o-tl;am.iac-cs<.-pört, balogénato-m, rövid szésláacő alkíl-, halogénezett rövid szénláneú alkil-, hidroxil-, rövid szénláneú slkoxi-,. rövid sxéniámcá alkíhiö-, halogénezett rövid szésláncá alkoxí-, halogénezett rövid széíslátreá aikllíio-, rövid szénlaaeú alkantdloxs-, -CÖ-R3, -CHÖ, -CH,OR-\ -OCÖ-R3, -CON{&6}2, -ÖCÖN{R%, -NRTIONí nltro-, antidino-. guanidino-, tserkapfe-, szdíío vagy sísáecsoport és
3) amennyiben bármely alki lesöpört O, S vagy N atomhoz kapcsolódik, ás hidroxil szuhszíiínenst hordoz, ügy a hidroxil sznbsziitnesst legalább két szénatom választja: el azon 0, S vagy nltrogónatomtáL amelyhez. az alfcílesöpori kapcsolódik.
A találmány szerinti vegyületek második csoportját szintén az (1) általános képlettel Írhatjuk le, a képletben R! és R jelentése együttesen két T3 és egy T3 csoportot tarlaimsaó hidat képeznek, amely híd a gyűrűvel együtt, amelyhez kapcsolódik, IT-l), ff-2): vagy fT-Ö) általános képietű bicikitisos gyűrűs rendszert képez, ahol a képletben mindegyik T‘ jelentése egymástól függetlenül M, Cli vagy CG1 és T} jelentése S, O, C84G\ C(R*b vagy NRÍ
A G' szubszíhuensefc jelentése egymástól függetlenül NiRBr; -HRfedöR*:; haiogénatom, alkil:-, cikloaikil-, i^xtá széoláneá alkonífesoport, rövid szénláncú c 1 k: I oa 1 ke a il os ο ρ őrt, h a 1 o g é a tte 1 \ ? u b szí 1 máit alkilcsoport. a mi no csoporttal s zab s z t ít» á 11 «1 k 11 ο» ο ρ o r t, N- (r ö v i d s ze tt lám e h a 1 k 11) a m i« o - c s ο ρ o r 11 a 1 s z u b s z t i t« ó 11 alkiiésopön., H,N--di(rövid szónláscű alkil janunö-csöportial szubsztituált alkilcsop o rí, N -1 r öv 1 d s z é ni á n c á: a 1 k a no 11 ja® 1 ar? -csap ο π fa 1 szubsztituált alkilcsoport; hidroxllcsoporítal szabsz ti tuált íslkslcsoporí; c fertőé söpör ttol szabsz ü tahit alki lesöpört; kgrboxilosopertsal szubsztituált slkücsoport; rövid szealaa-cá aikoxikarbonii-csoporttal szubszsi--felt «ikilcsoport; fenti?revid széttláacn alkoss jkarbotvíl-ssoρ o r 11 a 1 s z u b s z. t imáit st i k i k: s ο ρ o r t; h a1ogá n a e 1 s z u ászt s t a ál t alki 1 am í n öcs o no rí, aa i ao w ρ o r « a I s z a b s z ti« áI i a 1 kila mi s s>e s © p őrt; íá - (r © ν Ϊ d s 2 ó 81 á a e d a jfc í sjani in e *· -esopo-rttal szahsztlísáií glkílzmíísoesoport, H,bi-dl(röv:id szénlánvú aíkiltamino-e s <; ρ © r í tnl: s z « b s z ti üá I * a 1 k lí a min © eső p o rí, N - (r © v i d szó η Ián cd a 1 k a a© ti) a m in ©- s s:© porttal szubsztituált aíkil&minocsopor·, isidrox Élcsoportra; «zahsziiEnáH síit i lám inoe s ο ρ o r t, ©-ja.it © e söpör tt :a I » z u b «z i i t« á is a i k i I a ír t« o c s © p © rí, ka r b ο χ I 1c s o porttal szubsztituáit alktisminocsoport, (rövid szealánen alkoxi tkarboníl-esö-porttal. szűk szí i t aálí a Ik.j lám inoesoport, feaíl - i rövid szé nláneö alko x j jkarboni I- e seper itat sznbszíÉtaált: glkilamiaeesoporí, -ORÍ!; -$R'\ -S(Ö>RÓ; -SíObR.0. halogénezett rövid széslsmcö aikosíesoporl, aaioséuezstí rövid szénláneá alksiiioesoporC halogéRezeit rövid szésiásred aíkilsznllönil-osoport; -OCO&R -CÖR?'; ··€ OjíCl
-CW{&ehl -ClíaÖK'R -N'Oj; -CH; amlöinocsoport, gnantdinocsoport. szuláoosoport, BtOB;S sdoii eseíben szubsztstaáh aníesoport; adott esetben sznbsziíhrálí heteroarlíesoport; adott esetbe© szobszíituáh teiiístí beterocikiilesoport; adott esetben szubsztitoálí telő ett heterocikli 1-alkií-csoport; adott esetbe» szubsztitaáíí részben telítetlen feetero-ci kis les© port; adott esetbe© szab szí itt: ált részben telít étién heterociiditoikíl-csoporí: ~OCO>R·’; adott esetben szubsztisná t beteroanl;;ikü-csoport; adott esetben szabsztitaált heteroariloxí-esoport; -S((.>}--(adi>tt esetben szabsztiíuálí heteroarill-esopert; adott esetben szóbsztituah heteroamlaLksloxi-esoporí; -MOlp-Cadott esetben szuhsztitRáit heterönrílaiki:l)-es:©poi‘t; -CtíÖ, -ÖCONcR’').-.; -NR'COjR’; vagy -NR?CON<R'h.
R' 'elestése hádtegénatöst vagy rövid szénláned zlkvlesoport., Rft jelentés© egymástól függetlenül kidrogénaíosn, alkiiosoport, eífciosikilosopprt, adott esetbe© szabszUtuált árucsoport, adott esetben sztíbszíiinált adl-irövíd szénláseá alkilj-esopoft; (rövid ssénláaeé alkilj-HlRHí.;. vagy rövid szett lánca arkll-Oíi csoport.
Az (ü általános képletben R4 jdeníése hidrogénatom, híUsgérmtont vagy rövid szénlsRcé aik:ílesopori;: ρ értéke Ó, l vagy 2; X jelentése O. S vagy N8Á
Az- ¥ kapcsolóesoporí jelentése rövid széRláuen alkiiéncsoporl; -Ci-lj-Ö-; -Cíh-S-; -O- -S-; -NH-; -0-C.Hj-, -SfO}-, -S{Osr. -SCUr, -S(O)CH2-,
-SíOhClb-, -C(l-S(tC-. -CKjSfO}.,, -(CRk:s;,.-StO);,-(5-;agó heters>arti}-(CR^; vagy -(€R\:K-CtG )(R'l-fCRSjj. A két oiofefei csoportban .» és a értéke egymástól függetlenül 0, 1 vagy 2; továbbá G jelentése -CN, -COjR'.: -CON{Rft}> vagy
-C1Í.:N(R;:);.
Z jesesitése \ \ ip l R'
Az: Á:< 8, D, b es :L tagosból allé gyűrő© a ö3 szubsziíiRensek lehetséges szántát q jelöli, ennek értéke 1 «agy 2,
G5 egyéríékö vagy kétértékű csoportot képez aa alábbiak közéi választva:: rövid szeolünctf aik.il-. -NR'COR'; karboxtscsoporuai szobsKEitaáit alkííesoporr; rövid szénládoa aÍ:ko:eifc.arbon!lesopertial sznbsztitusit alkílesoport; -ÖR°; -S8?;
-S<0)RiS; -SíObR*;: -ÖCÖRS -CW;. -C02Hö -CRjORX: ~eöXm&h; -SWjjNlR*)^
- ÍÖ -CN . adott esetben szcbsz-ituáh acifesoporí, adott esetben szufeszíitnáh betérő;· rslcsstpert; .adón. esetben sznbszíiteák telített heteroüikiíicsopprt, adp« es-ötben szubsztl:aalt részben telítetlen feeteroeiklítesogorl, adott esetben sz-dbaztttu-áh heteroanialkilesoport, adott esetben szubszt ;aa,t ireteronriloxicseport: -SjÖK-íadntt esetben sznbsztitus.h feeteroarilj-esoporí: adott esetben szsfesztiínált ne teres nrllaikiloxí-Csöport; -bíöip-(adöir esetben szobsstituált heíeroíírilaikib-esoport; -ÖCONíiCl·:: -NRJCOsR&; -NR CdNíRi;}?; vagy keterteka Τ:ί-Τ-ΤΛ képíetü bídszerkezeí. amelyben mindegyik T‘! jeientése egysnástoi fsggettenat N, CH vagy CG 4 és
T* jelentése S, Ö, €R4ö\ €{R*b vagy NR?; ahol
G:t jelentése bármely fentiekben G’ jelentéseként megadott egyértékü csapért, és a véshelyzetbon lévé T2 1.-hez kötődik és T'! D-bez kötődik, így 5-tagú kondenzált. gyűrűt képezve.
Az: (ij úiiaiáaos képletben a bal oldalán A és D jeientése egymástól függetlenül Cdi-esopert: S és £ jeientése egymástól függetlenül CH-csoport; továbbá I, jelentése CB-esoporí; azzal a fsitéfeifei, bogy a képződött, fenitgyűrö ö? sznbsztiíuettsként T?-'-T?-'fJ képietű kétértékű hídszerkezetet hordoz.
A J gyűrű jeientése ári Í-, pirtői.1- vagy ólktoaíkiiesoporí, A 3 gyűrűn lévő G* .szabsz ti ínensek szárad! < jelelt, g’ értéke Ö, l, 2, ö. 4 vagy S.
G* egyértékü vagy kétértékű csoportot képez az alábbiak kezűi választva: -NfR4)?; -ölRÖCOR0: haiogénato®, slktiesoport, ciklealkibsepert, rövid széníáneá a Ik e n i1 e se p e r t, re v i d azé n Iá a c ú dk Inai fce alcsoport, bál ege nat ont mai s znb s z t ti aál fc alktksopen anonee oportta '-zubsztstuah a kife'»opnrt, \-ttOsid '^zrlaicu >' kit) a minő -e sepert tál szabsz ti rááll alkl le söpört, N. N -dl í rövid szén láncú alkttjam; no - csoporttal szuhsztiíndlt aik sic söpöri, M-(rövid szésidncö a 1 k a a o 11) a m í a e - e se porttá-1 s z a b s z t it u át i s 1 k i 1 e s e p-ov t, fe i 4 r ο x i 1 c s e ρ o r tt a 1 s z u b szít tuáit alkiícseport, dauocsoporttal az afess ;n»átí aikil csoport, karboxííe söpört tál sznhszíirnált atki1csoport, rövid szénláscú alkovikarbonii-eseporífei sxnbszUíua'*! a ik i 1 e s o por t, fen ί 1 -(rövid szó sí án cú at ko x i 1 ka rb ο η í 1 - e s ep o rí t a i s z ab szí i tg alt aikile se ρ o rt,. h a 1 o g é n a fc e« I s rab szí 1 tuáit a 1 k i1 a tn í no c s epe r t, am 1 sec sepert t a 1 sznbszíxtuátt szabsz ti tuáit szoksz tituái·, szabsz; hadit a 1 k i 1 a miη o-c se ρ o r t aikil ami ao-cseper t, alk ílasnlfio-esoporr, a 1 ki 1 & ;n iné- e s ο p őrt,
N-í rőt ,d λ- < nl.'.ncn alkibeninö-ö-so-isom-al N. N - d i (r ő v 1 d s z é η 1 á tj e á a I k í 1) a ra i η o - c s ο ρ o r 11 a 1 N-trövid szénídneú alkanoii}ajnine--esoporítai h 1 d r« < j I c s e p e r í t a 1 s z ab s z í i t oá 11 a I künn? I no c s e pert, cianoesoperttal szufesztituált aíkilatnínoosopori, kurbrizileseperfeat sz.absztituáit a ik il a u; i η o c s ο ρ o r í, r ö v i d s z é a láncú alkoxikarbontl - c s epe rí í al s zu fe s z f 1 fc a áll a 1 k i iom1 n e c se p <s r tl'e a:11-- (re viá. széni á a c ú a 1 kο x 1} ka r b ο n i .1 - c s ο ρ or í t at s ,·· ab szfci tnái t a 1 · káUmtnecseport, -OiCC -SR:*, -SiO-R.6, -$(ö}.:Rö halogénezett rövid széatáeeú a ί k ο χ t c s e ρ o r ·ha l ege rezet t r e v i d $ zé η 1 á se ú al k 11 hoc se ρ o r t, ha i o gé n e ze t t r ö v t d széaláncú alki;azt;ji'onh-csoport; -OCöRfe -CORfe -CGARÁ ~C0N/R*b,; -CífeöR5; -t.\', astí Jsnex seperA gaatnjinoesepeí f. wnaoc.-oport. -R(OHb, adott e\C ben szsbzziitsah arilesopert; adott esetben szab szt imáh beteroaríicsopor:;; adott esetben ssobsztltr;ái; telített heíerttetklífeseport; adott esetben szubszíltnáh részben telit eít.éö. heteroctklifesoporV, -ÖCOjR; adott esetben sznfesztitaált heteroarilal' kil-csoport; adott esetben szahsztstuálí beteroarslosj-esoport; -StO3P(sdott esetben szn b szt 11 u á 11 hetese a r s 1} - c s ο ρ o r t; adó 11 e s ötben s z tt h sz t1 ta áh be t«:ma r i la I k ί lo χ í -csoport; -S(Oh-(ad<t;5. esetben szubsztituált keteroarUalkífj-csoport; -CHO, -OCONfR'*·}.·., ~NR'C<.feRs, -NR3CON(R&)j vagy kondenzált gyűrűt képző kétértékű hidak, amelyek a J gyűrd szomszédos helyzeteihez kapcsolódnak, amely hidak képezhetnek tt) (T-4j általános: képleté csoportot, amelyben tat só egyik T~ jelentése egymástól függetíenül H, CH Va-gy CG4;
T5 jelentése S, O. CR4ö\ C<R4}2 vagy HR5,: ahol ö’ jelentése fentiekben G4 jelentéseként megadott bármely egyértékü csoport, ahol a J gydrahíöz való kötődés a: végheíyzetá T:i és 1' atomoko-n kereszíül történik;
b) (T-5) általános fcéplotti csoportot, asnelyben mindegyik T jelentése egymástól függetlenül N, CH vagy CG4’;
ahol
G4 jelentése fentiekben G4 jelenteaekéní niogadntt bármely egyéríéká csoport, azzal a feitéteiieh hogy a hldképzé T aíotnok közül legfeljebb ketté képszheí nitrogén át otnot. és a J gyűrűhöz való kötődés a végbeíyzetű f; atomokon betesz tői történik, vagy ej jT-ö), (T-7), (T-dt, ÍT-9j vagy (T-18) ahaláoos képletö csoportot,, ahol inlodegyik Τ’, T5 és T& jelentése egymástól függetlenül 0, S, CiCCA . CtR4); vagy HR5: ahol
G4 jelentése fentiekben 6* jefentésekést mcgaoott bármely «gyér soka csoport; ahol a j gyűrűhöz való kötődés a véghelyzelü T4 vagy Ύ* atosnokon keresztúl történik; azzal a feltétellel, hogy ij amennyiben az egyik T4 jelentése G, S vagy MR5, úgy a in..s-k T* ’ehntG^a CRV uct CtR’u.
·>
ís> a T és T .atomokból álló híd legfeljebb két ö, S vagy X heist-o atomot Urtslmazbat és isi) a Τ' és Τ' atomosból álló hídban amennyiben az: egyik Τ' és az egyik T” tag jelentése o.\sgéaa-om, vagy két V tag: jelentése oxigénatom, úgy az o xigéna tó tnak legalább egy szénatommal vasnak egymástól elválasztva..
Amennyiben kX jelentése alkilcsoport.: ami a 4 gyűrűs a -{CR%}:?-csöpo?iho2 képest szomszédos helyzetben van jelen, és X jelentése NR?, ahol FC jelentése alkilesoport, ágy G<? és az X helyében R'f-kést jelenlévő alkil szobsztilneas együttess: a. -(CH?V- képleté hidat, képezhetnek, amelyben ρ’ értéke 2, T vagy 4, azzal a fel séta llei, hogy p és p' összege 2, 3 vagy 4, ami 5, Ö vagy /-tagból álló, nitrogén” unalma gyűrő kcpzá-dásét eredményezi.
Τ o vá b b t ' e h e t e le k:
i> G \ Gx, G? és G'· esetében: amennyiben két 8? vagy R* csoport mindegyike alkilesoportoí képez, és azonos nitrogéaatonrhoz kapcsolódik, ágy ö !, Q2, G'! és G4 egy vegyértékkötés, Ö, S vagy NR' csoport révén kapcsolódhat össze, igy 5-7 tagból álló, nitrogóstaromot tartalmazó heterociklusos gyűrűt képezve',
2) amennyiben az aril-, beteroarii- vágy heterociklusos gyűrök adott esetben sznbsztiioálva vannak, égy a gydrli 1-5 «zuhsztltaensí hordozhat, ahol szobsztitoenskéní jelen lehet amino-, möSöfrövid széaláneá alküj-esöporílal szabsztiiaált amino-, di(rövid szénláncű alkllj-oseperttal szubszíitöáU amino-, rövid szénlánoá sikanöil-amiso-esoport, balogénaíom, rövid szésláncű alkil-, halogénezett rövid szénláncn alkil-, hldroxll-, rövid sséniszuá aikosi-, rövid szénláncú alkil tio·-, halogénezett rövid szénláncú alkoxi-, halogénezett rövid szénláricá alkütio-, rövid szénláaeá aikanoilcxi-, -CCT8?, -C.HO, -ClTORo -GCÖyR:\ -CGNiR'’},, OCÜNj iV)”. -NR'CON(R) n;tro~, amidtno-. guaaidino-, merkapto··, szulio- \ agy Carte cső por? es
3) amennyiben bármely aíkilesoport O, S vagy X atomhoz kapcsolódik, és hldroxll szabaztitoenst hordoz, ágy a felár.ox.il. sznbsztitaensí legalább két szénatom választja el azon O, S vagy oi-rogénatomtöl, amelyhez a2 alkilcsoport kapcsolódik,
A találmány szerinti vegyületek barmMik csoportját szintén az (1) általános képlettel jelöljük, ahol a képletben
R: és R· jelentése együttesen két T és egy TJ csoportot tartalmazó hidat képeznék, amely Ind a gyanúéi együtt,, amelyhez kapcsolódik. ( f-11. ( F-2) vagy ! Γ-3 ' .tltaUr-e- vepteta h.u’d.bj? g>zru tesd'.zert kepe?, ,rnO a képletben mraóegylk T''; jelentése: egymástól függetlenül R, CH vagy CG: és T5 jelentése S. O, CíXöy CírS. vagy NIT
Mindegyik €? jelentése egyutástól íöggetleadi N(Rl!)?; -SR'COR':: kalogénatom. ai ki í -. c ik 1 oal ki I -, rövid széniirnca aikenilcscport, rövid szénldncó oi k 1 c n i keni i c se p őrt, bal o g én a e 1 s z -ab s z ti s u á 1 1 a I k j 1c s ο ρ o r i, a ra; rs c c s ο ρ c r tt a 1 s. r u b sztrt» á 1 í a I k I í e t. port. N - ·< r ö V id szén I á n c ú a Ϊ k i 1 ’} a m i a o ~ c s ο p e r π a 1 > z u b $ zt it u.á· 11 .likilvsoport. N ,N-di-rövid «.zénláacu cikillamloo-esopcrttal szubszbtuáit aiktlesoport, N-(rövid szeniauc-á alkasisihasnírsó-csoportsai szubsztituált alkííesoport: hidrsxilcsoporttsi szubs/utuált slkilcsopcrt; ciaKccsoporttal szobszlitnált alkllesoport; k'srboxilcsopnrúaí szubsztituált Mkilesoport; rövid czénláneú alkoxükcrbonil-csopotual szubsztituált ;t 1 ki lesöpört; íenliirövíd széniáncti aikoxi skarbonii-esoporttal sznbscríruélt aikilcsoport: kalogénsei szubsztstuáít alkiianuHocsoport, anslnocso:porttai szutssztítuált alkilaminocsoport; N-i rövid szénláneű alkih&mino -csoporttal sztibsztituá:· aikilatainoesoport, K.N-di(révid szénláscö alkiilsmiso-esopnrml szobszíitudb alkílasainocscporc N~(ro\ ul szénláseu aikaóOlljaPriao-osoporttal szubsztituált aikil&rainoesoport. hidtoxilcsop««tal szubsztituált aik 11 a mt no c s ο ρ o rt, cl a no cső ρ o r; ca 1 s z u b s z t1t aá {: t a 1 k i la mi no e s i ι ρ o r t„ ka rb ο χ ί 1 c se •porttal sza.ímtttuáU alkíiaminocsoport, (rövid széniáncö alkexilkarbonli-csoporttal s su b 8 z?t.1 mái t. a 1 ki 1 a is inon söpör t, fe n 11 - (rc v i d s z é n I á ne ü a I k ο x 11 fc a r b ©ni 1 - cső pert ta 1 scubszihuált aikliaminocsopőrí, -ÖRft; -SB?; -StOjR*; -S(O);R'\ balogénozou rövid szénMnca alfcosicsoport, baíögéaszett rövid széniáneú alkiitiocsoperr, balogé.nézett rövid szénláncü úlfcil.sz®lf©.a:ll-'C.s»g.o:rt; -OCQ&U; -COR.% rCOjRR -CÖRjíVh; -CKjOS'5; -NO3; -CN; anüáinocsoport, goamdinocsoport, ssoífeesopert, -S(öHh' adett esetbe® szubsziitúlit aríicsopon; adott esetben szubsziiíxrálc heteroariicseporí; adott esetben szubsztituált telített beíerooikiilcsoport; adott esetben sanbsztítnált telített beíerrscjkiiiaikil-csopori; adott esetben s-zubsziíluáít részben telítetlen beterecikiíiesoport; adott esetben sziibsztitnáh részben telítetlen beteroc ikii lelki 1-csoport; -OCÖjR -; adott esetben szabsz itt a áll beteroarilalkti-c söpört; adott esetben szafesztituáít: beterocrlloxi-csoport; aduit esetben szubsztlfuáh hcterosriil-cseperi; adott esetben szubsztílaáli betevőaríialkilexi-csoport; -‘xOíe-ladctt cs-etbea s/ubx?'Cua’t hc',cioanl)aikil~csopors. -CHO, -OCONtlW, -m-XO:.:RÁ; vagy -MR-'CONtRo);
R7 jelentése H vagy rövid széoiáncn aikilcsoport.
IC jelentése cg.yniaciél föggetSenül hidrogénaionc slkiiesoport. eikioaikiUsoport, adott esetben szubsztituált árucsoport adott esetben szufesztituah ani(tövid .ssénlánce alkllj-csoport: (rövid szénlá-ncű alkil>-N(R·')-: vagy röild széniáncd a I ki I - OH c s o port,
Az (1) áhalánas képlets vegyit létben
R4 jelentése bídrogénatom, haiogénatom vagy rövid szénláncű aikilcsoport; p érteke Ο, 1 vagy 2; X jelentése O. $ vagy NR-‘.
Az Y kapcsoló csoport jelentése: rövid szénIssen a 1 ki í érte so pert: -CH ;··{)··. -Ml· s Hl -Mi- -€- C \M , -${0}>-, -bOl·-, -${€>€!€-,
- S {O > 5 £ 1-1 j -, - C R j S{€ > -, - £ il 2SíO) s. - {C Rj j- S {€>„ - {S t a § ú he í e r ö á fid} - (€ R O} s vagy -(<. R’.t, (.'ítniR'SCR' \ kot u:«'i<c csoportban a ss s értéke egymástól fűggetUnül t), l vagy 2, €' sek-nt-se-oX. -CüX, -CU\\R'> vagy -CK-XtRO
Z jelentésé ÖV.
Az A. 3, (3, E és L tagokból ál ló gyárán a G~’ sznbaztitoensek számét q jelzi,, n értéke vagy 2.
Cl· jelentése egyértékű vagy kétértékű csoport az alábbiak közöl választva: -HR5CÓR!>; karboxtieseperttal szubsziiioáit alkilesoport; rövid széniének al· kexíkarbeni'sesoperítal szohsztstnáif alkilosoport; -ORe; -SR.”; --$(€)&*; vSiÖjjíl·; -OCORA -CORl· -CO?R6: -CHAIRy -COXíR*h; -S(O)jN(R°)s -NO;, -CN: adót! eset bért szabsztitoált ári Is söpört, adott esetben szedsz tituaít bet erő ári le söpört; adott esetben sznbszlítuált telített beteroeiklllűscsporí. adott esetben szsbsz.trtnáit részben telítetlen heterocikltlssoport. adott esetben szahsztitoáit feetsroarilslk.ile.só.psrí, adott esetben sznbsziítnált beíeroaríloxicsoport', -S(O)ft-{&dott esetben szubsztítuait heteroarii j-esoperr; adott esetben szubsztitnáh beteroaritatkiiesi-esoport; -M€y,-{adott esetben szabszíiíoál? heteroarilalkilj-csöport; ~0CÖN{R*)v -NR'COj'R*; -NR’CON^h; vagy kétértékű rMJ-T’ képleté hídszerkezet, amelyben mindegyik T2 jeleótéso egymástót függetlenül M, CH vagy Ckl·; és
T? jelentése S, €, CR'ö} , tC(R€: vagy XR3; ahol
G3 jelentése bármely fentiekben G' jelentéseként megadott egyértékű csoport, és a végbelyzptbert tévő T; 1.-hez kötődik, és T3 D-bez kötődik, Így 5-tagú kondenzált gyűrűt képezve.
Az tls általános képletben a györü bal oldalán A és D jelentése egymástól aggé tlenűl N vagy CH; B és £ jelentése egymástól rüggotlenűi X vagy CH; továbbá L jelentése N vagy €1-1: azzal a teltétellel, hogy a> a 2 A, B, D, E és l, tagokból álló gyűrűben a nitrogén a tömök össz száma Ö, t, 2 vagy 3; es bj amennyiben L jelentése CH és a €J szebszíitttensek közöl b.-inebtk csoport jelentése egyértékű csoport, úgy A és í) közül legalább az egyik rőtrvs?,'?>.Hi>mei jelent, és cl amenny.ben I, jelentése CM és Cl· jelentése T2--!'1-'!?3 képiéin kétértékű hídszerkezet, ágy A, 3, D és E jelentése színién CH-csoport.
jelentése -a ni··. ptritlll· vagy eiklóalkilesoport. A I gyűrűn tévé G* szahsztllusosek számát g’ jelölt. q! értéke il, 1, 2, 3, 4 vagy 5,
Q4 jelentése egyértékű vagy kétértékű csoport az alabbsak közül választva; -XR'COR’5; halogénatem, alkííesögert, olkíoalkilesoport, rövid szániáueó aíkenilcsopor t, rövid szénláncü cíkloalkenilesoport. halogén a ionun Π »z «bs/íi tűéit alkilüsöport, anunocsoporttaí s -»Μ 'ttto,Hl alkiic >opor., X-u'ossd -».«. olar-eu al· k ül a tón o - c s ο ρ o r tt a 1 s? n c \ / <'»u a h a 1 k ΐ 1 c s n p o r t, N,. N --d íj r ö v j d ss zé sj iá « e á al kiilomíoo-esoportíal -?ub»z.tt«... slküesopört, bíürövsd széniáncú olkanotDatninó-enoporho' s'u>s ·» táll telki lesöpört:, nidroxilcsoporttal sznhsztiinai! .íSbilesopof!, esAnotN'-'perítaí s/abs.’f'zi'ü .telki lesöpöri, karboxslcsoporttal szabsziítuaü alkiKs-opocl rövid s^enlá-asü alkosikarhenü-esopörtíai xzubsztitoáit aikí lesöpört, íésü-1 rövid ^zert&öoa telko:xi>k»fb©«í:M«teopo-rttal szsbszíátnáit alkilesopo rt, ha lo g é á a i o m ra a 1 ;sz a b sz t i t u á 11 a Ik 1 1 a tó.»© - © s ·© ρ © r t, a tn I n ooteop o r n a 1 szubszütnált aifcílatónö-esepori, N-i rövid szénláncú aikil}amino-csöporttai szubsztiitsail: alkilasttao-esogort, N,N-di(rövid szétdáned alkil Ksnino-csoporttal szó b ® z t i: t ad I t a 1 ki ía min »- e söpör t, N - {re v I d sz én Ián e d a 1 k a η ο 1 · 1 a rn i η o - e:s © p© rfctal s zubszti í o.áh ttfk t! amise-c söpöri, h ídro s í 1 c se porttal sz ab s zí i teáit alkilamin©-e»op őrt, c ΐ a η o e s ο ρ o r 11 a 1 sza b s z t i a á 11 alkil a m í ao - c s ο ρ o r tk,a:rb οχ i 1 e stop or t1 a I szubszlltuált aikilamlao-csoporí, rövid széalápoú nlkoxikarbeaM-cseporttal szubsztií aáli aIkílamino-saoport, fen U-(rövid széni ónodi alko.x:i>karb-oo:j|-caopoíttai szabsz·stuáli alkilamlooesopoTt, -ÖR'°, -SIV, -S(Ö)R*, -S(Ö?vR&; halogésozett rövid szénláned alk'öxiosoport, bologénezett rövid szédítened slkihioc Söpört, halógésezett rövid szón lat·; o aikiUzühvo’l-csoporr, Of OR. -CÖRN -CÖ2M&, -CON(R.*.>2x -COjÖR'’; -NÖ,:; -Cbü aniídlnocsopori, g«:a«ids no csoport» szalíöesöpom, -Β(0Μ}>, adott esetben sznbszlhsált arilcsoport; adott esetben szó ész itt a áh beteroaritcsöpörí; adott esetben szubaztitualt isistett. .betorocíkhlcsopo-rt; adott esetben szubsziiínált részben telít et len feeienxnklilestoport; -OCö-jk; adott esetben sztíbsztiítiák deteröarilalkil-csopört:; adott esetben sztibsziltuálí heíereartloxi-cseporl; -S(OIRadott esetbe» sztibsstltuáít ketero-aril}-csoport; adott esetben szubsztíí e ált he t e r o a rll álkn ο x i - c s ο p őrs; - S (ö)f ~ (adó tt: e s e tb e a s> 2 » b » zt í t e.-. ü Hete re a fii aik rl) -csoport; -CMö, -OCöm.%· -NRYXüR'ü -NRYomíVü vagy koodeazált gydtöt képző: kétértéká hidak, amelyek a 1 györá szomszédos helyzeteihez kapcsolódnak, amely hidak képezhetnek
a) (T*4> általános képieiö csoportot, amelyben tnisdegytk Γ2 jelentése egymástól .Bggcílenül N, CM vagy CQ4 ;
T3 jelentése S, 0, CR4ö\ C<R'*b vagy NR\ ahol
6* jelentése leoíiekben ö4 jelentéseként megadott bármely egyértékn csoport, ahol a j gyűrűhöz való keíóöés a végteslyzetá T* és TJ atemekön kérésziül iörtéssk; hl i'f-5) általános képletü csoportot, amelyben otendegytk T;' jelentése egymástó l függőt lenül N, CM vagy CG4 ; ö4 jelentése teatlekbeít ö4 jelentéseként megadott bámeíy egyértákd csoport, azzal s feltétellel:, begy s hidképzö V atomok közül legfeljebb ketté képezhet ni trogén atemet, és
- 1 6 a J gyűrűhöz való kötődés a végfeeiyzerü X atomokoa keresztül törréoík, vagy c) t 1 -·%. (F 'i t f-8>. v; .c í 4gy f-10 * ,-,.taláros kepfetu csoportot. ahol mindegyik 'Γ4, T és T5' reletríése egymástól fnggetlenőt O, S, CR4<i! ,. C('.R'4h vagy NR.'; ahol
G4 jelootése fentiekben ö4 jelentőseként megadott Meurely egyértékü csoport; aböl a í- gyűrűhöz való kötődés a véghelyzetá T4' vagy T5 atomokon kereszt ál történik; azzal a feltétéHeí, hogy
1) amennyiben az egyik 1' jefeatése O, S vagy NX ügy a másik T4 jelentése CR4ö4’ vagy CjS/fe;
fi) a T és T4 atomokból álló híd legfeljebb két <3, S vagy N heteroatomot tartalmazhat és síi) a Τ' és V atomokból álló hídban. ats ennyibe a az egyik T' és az egyik T tag jelentése oxtgénaíQiS, vagy két T* tag jéfestéso öksgősatom, ügy az oxigénatomok legalább egy szénatommal vannak egymástól eiválasztva.
Axnaaayibea <T‘ jelentése alkllesoport, ami a 1 gyűrűn a -1CR‘:)p-esoporthoz képest szomszédos helyzetben vas jelen, és X jelentése NR':, ahol R5 jelentése nlktlesöpört, úgy <v és az, X helyében álló, κΧ-kdnt jelenlévő alkil sznbsztituens együttesen {CH2jP !- képletíl hidat képezhetnek, amelyben p’ értéke 2, 3 vagy 4. azzal fesuíe'-fel, hogy p és p’ összege X, 3 vagy 4, ami 5, 6 vagy 7-tagá, nítrogőntartaltná gyűrű képződését eredményezi.
További feltételek az alábbiak:
1) ö!, 8\ <T és ö esetében amennyiben .két R? vagy R” csoport tnindegyíke alkil c s ο ρo r t o r k é p e z -., és a zenes nlirogénaíomhez kaposolödik, ágy G!, G\ G’ és G’ kapcsolódhat egy vegyéríékkötés, 0, S vagy MR·’ csoport révén, Így 5-7 tagból álló. aitrogénaíomol tartalmazó hefereolklasos gyűrűt képezve;
2) amennyiben az arii-, beteroanl- vagy hetereeiklösos gyűrök adott esetben szabszíítaálva vsának, égy a gyűrű 1-5 szabsztiíaensí hordozhat, ahol saobsztitaensként jelen lehet egymástól függetlenül amino-, mono-(rövid szénláneu atkil)-vs sporttal szab»/utualf .munc-, dittós.d ü-zenfeaeu alktll csopottta·, s'ub«/t:tualt tttnino-, rövid szénláncű aikaaoil-smsao-csoport. halogésatem, rövid szénláncü sikii-, halogénezett rövid szénláneó alkil-, htdroxil-, rövid szénláneá a t kosi», rövid szénlátioó alkílíio-. halogénezett rövid szó alánéit aikoxi-, halogénezett rövid szénfejtvu .-.Ik'ítto-. ses'd s cofeacn alka^otloM- -CU-R5. -CH0,: -CI-XORv,
-OeOttR'.CONiR4}:;. -OCOXtR's.·, -XR'CONt R 'fe-, nttro-, amsdino-. gtsanldíno-, merkapto-, szniío- vagy ctaaocsoport és
3) amennyiben bármely alkí lesepert 0, S vagy X atomhoz kapcsolódik, ős hídroxtl szabsztltaen.st hordoz, ágy s hidroz.il sznbsztítnerst Ica;’ebb két szénatom választja el azon O, S vagy nisregénatosntől, amelyhez az , Rt . sepert kppesolódtk..
A. találmány oltalmi köréhez tartoznak a t.aláim-áis'y szerinti vegyületek gyógy·· ászatílag megfelel·) sói és ezen vegyületek általában alkalmazó;; prekurzorisí, mist példaal -a kidroxilcsoporíot tartaimsző ralálznány szerinti vegyületek Ö-aci1-származékai.
A találmány tárgyához tartoznak azon gyógyásza;! kész it mónyck is, amelyek egy vagy több taláírnátry szerinti vegyaletéí vagy ezek sóit vagy pyekarzorjal; tartalmazzák győgyászatilag megfelelő vivőanyaggal elegyítve,
A találmány tárgyát képezi a találmány szériáit vegyületek alkalmazása olyan gyógyászait készítmények elöáliiiésár®, amelyek eredményesen alknimazhafók emlősöknél abnormális érképződés vagy hlperpermeabilítasi folyamatok kezelésére.
A TALÁLMÁNY RÉSZLETES; ISMERTETÉSE
Delin.fe sók
A leírásban szereplő '‘rövid szénláaeü” jelző legfeljebb 7 szénatomot, előnyösen legfeljebb 5 őzénátorhöt isrlálnaazé csoportokra vonatkozik, ahol ezen csoportok lehetnek egyenesek vagy elágazó lánoáak, ahol a csoport egy vagy több elágaz ást tarlabnazhnt.
Az “sikil kifejezés 1-1,2 szénatomos zzétibídrogéncsoporiokra vonatkozik, amelyek lehetnek egyenesek vagy elágazó láneáak, egy vagy több elágazással. Az alklfesoport előnyösen rövid szénláneá alkiicsoport,
A leírásban szereplő “vegyületek, sók és hasonló kifejezések sz egyes számra is vonatkoznak, igy vegyáletre, sóra és hasonlókra,
A vegyükíekben aszimmetrikus szénatomok lehetnek jelen (R)-, (S>- vagy (R,S)- konfiguráé;óban, előnyősön 1R)~ vagy {Sj-kositgarációbaa, Egy adott kettöskötásen lévő szobsztituessek cisz- f”Z-} vagy transz- (-£-} alakban lehetnek jelen, A vegyületek képezhetnek Izomer elegyet vagy tiszta izomereket, előnyösen eoanfiomer··tiszta órasztereomereket, továbbá a. vegyüteiekben tisztán cisz- vagy transz- ketfóskőfesek lehetnek jelen.
Az Y helyén álló rövid szénláncü alkiléncsopor! lehet elágazóTánoö vagy egyenes, előnyösen egyenesíáneú. célszerűen metllén {-CK2}. etilen Í-CH irnnetiién í-CMj-Cll· CH,) vagy tetramcfiiéncsoport f-CH-CtíyCHiCHa). Amennyiben Y jelentése rövid szeaianeá aikiiéncsoport, ágy az legelőnyösebben metilénesoportot képez.
Az arifesöport jelentése ó-14 szénatömös aromás csoport, mint fenti-, naítil-, fi uor e s i I - vág y fen a a t re n í le s o por:.
A “halogén” megjelölés Operaiamra, klóra romra, brómatomra vagy jódatomra vonatkozik, előnyösen flnorstomot. kióratösao; vagy brőtsatömoi jelest,
A pirldil megjelölés 1-, 2- vagy 3-piridi;esoportoi jelent, előnyösen 2- vagy
3-pirid il csoportot.
- IS A ' cik’calku* kifejezés 3-12., előnyösen 3-8 szénístotnos telített karbociklusos csoportot jelent.
A :,eikloaíkeail megjelölés ne tn-re a ke jóképes , wm-a tömés telit etíe® Rarböcíklusos csoportot jelöl, amelyben: 3-12, előnyösen 3-8 s.z átlátom és 1-3 bcttőskötós van jelen. A szakember szamára jól isimért tíz a körülfnény, hogy a.
!\k, teniUsrpi tok e<A k.tt^ sous-el Lu'.c.-'bi ' r t Ha <.'»k ίο; a? aron.s vegyüietek, .mist például a cíklöhexadíéscsöpört, ezen gyérük fokozott roakeíoképe ss ég ük miatt kevéssé alfcsltnsssk gyógyszer ható anyagok számára, így a találmány oltalmi körében ae® szerepeinek eikloííikenilcsoporlok.
A ciklöalkil- ás eíklcaíkenttesopertök tínrtalm&zhatosk elágazó láncokat, amennyibe» alkil- vagy alketrltcsoporttal vasnak, szabsztltnáíva. Ezea. elágazó lánca gyűrű.- csoportokf i példaként etníít’uk meg a - .4--dimettl-c ikfopeaui . ->-allU-eíklöhexil- vagy 3-etil-e íkíopent-3-ensj-csoportokat,
A sók közöl m ege roll tjük ebs sorban. áz (1) általános képístö vegyüietek gyógyászat slag megfelelő sóit, mist például a savaddsélós sókat, amelyeket e lányosén szerves vagy szervetlen savakkal képezhetők: olyas fi) általános képletű vegyáSetekból, amelyek bázsktis niirogénaínmot tartalmaznak. A megfelelő szervetlen savak közűt említjük meg pékiául a hálogésisavakat, jmjat a sósavat, továbbá kensavat és foszförsavat. A megfelelő szerves savakhoz tartoznak például a karbonsavak, foszforsavak, szolfonsavak vagy szulfa min savak, példakést említhető az: ©ceisav, propfoosav, oktánsav, dekáasav, dodekássav, glibelsav, tejsav, a--hidroxívajsav, ginkonsav, glükóz monokafböusa v, fűm ársav, boros lyáókősav, adipln.sav, pmeiínsav, szuherlosav, azelaiasav, almsAav, bőrkdsav, clíromsav, aiukatíssav, gaiakturonsav, amluo savak, mint gfo-ansinsav, aszparaglasav, N-tnetílg.licin, acetiiaminö-eeetsav, N-acetil-sszparagla vagy N-ac etil-essz tele, píruszölösav, aestoeeetsav, foszfoszerin, 2- vagy 3-glroerofoszforsav.
Az Ύ helyén álló kétértékű ”-(5-tagb heteroaríl!-” megjelölés S ragból álló aromás heterociklusos csoportot jelel, amelyben 1-3 heteroatotn van jelen oxigénatom, kénatom és nitfogénatosn közül választva, ahol a uiírogénatomok száma 0-3, valamint az O- és S-.atomok száma 0-1, ahol a csoport a kérratomhez egy széno-omoo keresztül, és a -(CR4?),- csoporthoz szén- vagy uitrogénaíotnos keresztül kapcsolódik, Ezen kétértékű arUssoportokra megemlítjük az fAr-1), (Ar-2l, <Ar~3>, (Ar-4), (Ar-5j:, fAr-é), jAr-7), (Ar-8), (Ar-9), ÍAr-lÓl, íAr-llj, fAr-12}, fAr-ll), íAr-'Hj és (A.r-1 Sj-ceeportokai, ö!, G'\ G? és Ö4 definíciójánál fennáll & lehetőség, amennyiben két RJ vagy R* csoport van azotros nitregénatomoa jeles, égy R;t és Rfe .5-7 tagból álló heterociklusos gyűrűt képezhet. Ezen heteroeiklnsos csoportokra (beleértve a oitrogénatojnot la, amelyhez kapcsolőönak) példaként említjük meg az alábbi csoportokat: flít-l), (Hí-2), (Ht-3b (Ht-t), (Ht-5), (Kt-ól, (Ht-?>, fflt-bj, fO.t-91, (Hl-lő):,
- Η) ..
Λ ί: beteroe t klíl vagy licierocikiusos csoport ínegjelőlés 5-7 tagú heíero< ts. ís's ’clol, atttv»·, l'c - 1 he .. roaa n . t t ,. , n utr n e\ gvn atom cs kénatow közül választva, amely csoport lehet ieUteríea, részben vagy teljes mértékbe» telő e tt és adott esetben szafesztituenst hordozhat, elóayö-sen szubsztitvenskéní jelen lehet rövid széniáneű slkitesoposri, mist metll-x etil-., 1 -propd.-, 2-proptl- vagy serc-baiü-esoporí.
Amennyiben egy ami-, heteroarii- vagy heteroclklusos gyűrd adott esetben sznhsztitnálva van, úgy a gyűrűn 1-5 szubsztitaens lehet jelen, szubsztit«e;»S;kéat szerepelhet egymástól függetlenül -amis©-, mono- vagy díj rövid széniáneű alktl)-csoportral szubsz-ituáh amins-, rövid széniáneű alkanoil aminn-esöport, halogónaíora, rövid szénla»»». -alkil-, halogénezett rövid szénláncú alkil-,. mint triflaormetrl-, hidroxil-, rövid szésláncú alkoxi-·, rövid széniáneű alkiltto-, halogénezett rövid széniáneű alkoxicsop.o.rt, állat trifiuormeíoxt-csoport, halogénezett rövid szénláhéű alkíltiocsoport, mint triiTa.©m«iílii«es,oport, rövid szésláncú alksaoíloxicsoport, -CO2R‘, -CHO;(. -CH?öR\ -OCO2R\ -CONtR**)^ -OCOM(Rö).?, -NRjCONí.R'*)2, nitro-, amióta©-, gaasidino-, merkapto»·, szullb- ésivggy eisnöcsoport.
Az Y-hoz kapcsolódd gyűrűben az A, 8, Ö, E és t tagok jelentése lehet N vagy Cíf; m«g. kívánjuk jegyezni, hogy az adott esetben jelen lévé G} sznbsztituens szénatomhoz kapesolödik,. és nem niíregénáiesihoz, továbbá amennyiben egy adott szénatom ö*' szobsztitaens csoportot hordoz, ágy ö;! csoport a szénatoínkoz azon hidsogerutooi beívelt kapcso.ódsk inch G' íacoAeteöen s ->,·<.msemre/ kapcsolódna.
A .1 gyors két szomszédos O” csoporttal együtt egy második kondenzált gyűrűt képezhet,, ezekre példaként említjük meg az alábbiakat; jKo-1), tXs-2), rK0-.3)-., (K.o-4)., ík.o-5}, {Ko-6}, (Ko-7), (Ko-b>, (Κο-9>, i&.o~i.Ö), (Ke-11), (Ko-12), t'Ko-13). (Ko-14), (K.o-15!, fKo-16), fR.c-17), íK©-1 8), (Kn-ló), {Ko-ŰÖ).
A heteroarii” kncjezés 5-1-0 atomból álló mono ciklusos vagy kondenzált híeikiüsos aromás gyűrűs rendszert jelent, amelyben összesen í-4 heteroatom van jelen srtrogén.a.te!®, oxigénatom és kénalom közül választva, a gyűrühea lévő többi atom szénatomot képez. A bet.eroarilesoport előnyösen egy gyűrűből aUo rendszer, amelyben összesen 5 vagy 6 atom van, amelyek közöl 1-3 h«tornatomoi képez.
Az. aikenil” megjelölés- ícíltebvn csoportot jelest, amelyben legfeljebb 12. szénatom van, amely lehet: egyenes rogy ©ingázó iascu egy vagy több elagazdssal,. és amelyben 1-3 kctíóskőtés van jelen. Aznlkeoflesopott előnyösen rövid széniáneű aikeoh, amelyben hét keuöskötés van jelen.
Az alkanoil megjelölés aikilkarbonílcsopertot jelent, elótuotoo rövid szem 1 á n c d a 1 k 1; karó © n i) e sc ρ o rto ·.
- 20 ~
A halogénezett rövid szérítáoeu alk;;-, halogénezett rövid szérdártcé alkoxi- és ba 1 o<géa eze ü r c v id szénién c ά a Ifc iii ioc se p ört o fc ο 1 y a n. s zeb s a ti t ues s c-fc, a mel yekben az alkiicsopof t parciálisán ragy teljes mértékben haiogénezve van, -előnyösen klóratommal és/vagy fiaoratommzi, legelőnyösebben fiuoratotamai. 'Ezen szubsztltuessekre példaként említjük meg a irifiaöratetil-, tritluormefovi-·, trifiuormetthio-, 1.1,2,2 -t et r a í ka o r e i ο A i~, d í fc 1 ó r ra etil-, fiún ra etil- és dl fi u o rm e ΰ l c s ο ρ o r t o ka t.
Amennyiben csoportokból álló lánc szerepei szabszítiuenskétrí, sarat például fsnil-írövid szénlárícd atkö-xij-karboníl-csoporttal szubssií tusit alkilatuiuecsoport, úgy njuunuló. hogy ,t lánc kapcsolódás; penna a lánc cegso csoportún vast (jelen esethess az ammoesÍSpörtesit; továbbá a fragtneaíutnek egymáshoz a felvoroll lista szerinti sorrendben kapcsolódnak. így például a ieaii-(rővid szénláseó alkoAíj-karbonil-csoporttal szübsztltuált aikilatnYnoesoport'’ képletét az fe> képleib •e so p őrt ma tatja b e.
Amennyiben a azubsztií&ens csoportokból áítö láncol képez, és a szubxzrltpens elején vegyérisbkötés szerepel (általában cg\ kötőjellel jelölve), mint például ^-5(0)(,-(adott esetben szabsztiteák ireteroí.n'alkii) ayílváooló, hogy a kapcsolódás a lánc első atomjánál történik (ez esetben a kénolömott), továbbá a láncban lévő többi fragtnestöín egymáshoz a feltüntetett sorrendben kapcsolódik.. Az: '‘-SfDjjs-fndötí esetben szubsziitíiált heteroarilaikH} csoport az ff) képlettel szemléltethető.
Meg kívántak jegyezni, hogy az Y kapcsoló csoport bal szélső része kapcsolódik sz A, B. D, E és L tagból álló györőhöz, a kapcsoló csoport jobb szélső része pedig az, általános képletben lévő piridazln részhez kötődik, A ’’-Cbfi-O- vagy a -Q-CH2- képletö kapcsolóesopori köSődesét a ig) és (h) képletek sz«aűé:h«tsk.
Az (.1) általános képletö ve gyű leiekben előnyős csoportként szercpelhetyek az alábbiak.
8? és 8? előnyösen együtt két T! és egy T* ©Söpörtél tartalmazó hidat képeznek, ezek g gyűrűvel együtt, amelyhez kapcselődnak, (Ύ-l) vágy <T-2} általános kcpleta bicíklcsos szerkezetet képeznek, ahol a képletben mindegyik T* jelentése egymástól függetlenül N, CB vagy CG};
T'! jelentése S, Ö, CM? vagy .MR3;
azzal a fettétellel. hogy T’ jelentése G vagy S,. és legalább egy T* jelentése CH vagy CÖÁ.
Még előnyösebben bármely Cfi csoport kapcsolódhat a híd nem terminális atomjához, Még: előnyösebb esetben a hídban a segnalyzct i T' jelentése H vagy CM, és á ítent végheíyzetii jelentése CH vagy CG . f' jelentésé :$ vagy Ö-.
A G! szabsztitnens jelentése előnyösen -NfíCh;. -BR’CÖB.5'·,: haiogénulosti; rövid széodáneú aikfi-:, feldre,élcsoporttal szubsztitaált alkil-, amínocsoporttal s/ubsziiinzit alkilamiPö-', bi-irövid széuláncd alknk-atbiaoesopottíal sznhsztítuált a 1 k 1 λ a m in ο-, ?OÍ - á 11 r Ο v ld s z ί n s á η < ΰ a 1 k l11 a in i u ©- e $ © ρ o r tt a 1 s z u fe s z-ti: a á h a 1 k H a ts ί no -, hí d r e x 1 1« s ο p © r kai s z a b s z t ΰ « á k a I k í la t n s η o -. ». a r b ο x 11 e s ο ρ o ri la 1 sz ah sz t t ~ luált alkhatHitio-, rövid szénléneá .kkoxikajooosk'»op©rkai sz:nbsztSíaák alkíkunínocsopvft· -ŐRÁ -SR'; -b(O)R'; -x<ObR . ha 1 ·'·.<eise/eί$ rőv;d ,-.enk;ncá alkosd-·, halogénezett rövid szén láncú. albk'O- hdlogéne/ett rövid szénléncé slkhva ?>>' es'p.rt OÖ'R (GR tC R (O\pl o \ö t\ bén szubsztilaák heteroarilaikk-, adóit: esetben s’abs?n<uak beteröars.loxt-, adóit esetben sznbsztatikit hetetoarilalkoxi-osopot· vagy -S<O),,íadott esetben szubsztiitiált beíeroíÍí'nslkiy-esopöt'l. Még előnyösebben n énéke B és Gi: jelentés© egymástól luggedet;»! -NpR0):’; -NR/GORá hakrgé&atom; -ŐRÁ amelyben R jelentése rövid szétsianc-á aikllasöport; -NO,; adott esetben szsbsztkaálí heteroarrloxlesöpört vagy adott esetbe® szubszíitnáit heteroarilalkÍlóxi-esoport.
\menr\íb:n R? 'elemese .ükkcsepori. agy az monsösen tóttá szerdám a alktlcsoportöt képez, K4 jelentése előnyösen Η; p értéke előnyösen ő vagy 1; továbbá X. jelentése -előnyösen. HF.
Az: Y kapcsoló csoportban ή és s értéke előnyösen ö vagy C, még előnyösebben 0. Előnyősén V jelentése rövid szénláncá alkíléncsoport, -CH,~O-, -CH;-S, -CBj-NHH -S~, -ΝΉ-, -(CRÁ)B-S(O)r(S-tagá heterosrilMCBÁ);,-, -<CR\)„-C(Oz>(R*X'CR*3>2- vágy O-CBj-csőpori, Még előnyösebben ¥ jelentése -CByÖ-, -CHj-NB-, .-5-, -KB”, -(CR.+jK-SiO}:p-(ö-f.s.gn báWoaril)-(CR4-j)s- vagy -O-CBÍj-csópori.
Az (:1) általános képleiá szer kezet bal oldatán lévő gyűrűben A, D, B és E jelentése előnyösen CH, továbbá i, pék mese N vagy CH, azzal a lekéi el lei, hogy amennyiben 1, jelentése N, égy a <35 szahszíitöéósefc előayősgK sgyériéköek, és amennylfeen L jelentése CB, ágy a ö! szuhsztituensek előnyösen kátét tek bek·.
A G’ szufeszliítrens jelentése előnyösen egyértékű csoport, mim alkil-, -MR'JCÖR4, -OR15, -SRÁ -SíÖjRÁ -S(O)>R, -COklj -CON(RS);, -.S(O)»N(R4)r, -CR, adott esetben sznbszíltaáh aril-, adott esetben szufesztituált beteroani-, adott esetben szwbsztiíuák beieroarilaikil-, adott esetben szuhszíikák heteroanlexl-, -Siöjpt adoti esetben szubsztitnáli heteroarll)-, adott esetben sznbszíitaált hetes-cár ίIaIkiloxi-, ~S(0)P-(adott esetben sznhszihaájt heteroarilaikilj-esoport; vagy O? jelentése T'-T^-T3 képlet» kétértékű csoport, amelybe a. T2 jelentése N vagy CB; T'! jelentése előnyösen S, O, CR) vsgy NR'.
Még előnyösebben <P jelentése valamely alábbi egyértékű csoport; rövid s o>' iv» aix< e-o'sfí \R\ <'7 t'»'.R·. -vONíd/s?. •.Sp’1) \;R 1 vagy G jelentése T*~T2-T5 képlett) kétértékű híd, amelyben T jelentése hí vagy CB; stég előnyösehlrén T’ jelentése S, ö, CH-· vagy NB?.
Még előnyösebben a G' szobsztitnensek számát jelölő g index értéke 1 .
Λ I gyűrű jelentése eiósyösett Fenti gyűrű; a G* szabsztBeensekpek a Fesllgyűrűs lévé szántát jelölő q' Index értéke előnyősén (A A, 2 vagy 3; a qj értéke lég előny ős ebbe a 1 vagy 2.
G* jelentése előnyösen -NlR*)s -NR’‘COR“, halogénatorn» alkii-, halogénnel s z a b sz t imáit a I k i:.i-» h Id ro χ 1 le se po r t f a | s z u b s z fi t a:á 1 t: a I ki I - ,. k a r b ο x i k: s ο ρ e r 11 a 1 szubsztiloáh aikil-, rövid széaláncu aikoxtkarhonti-csoperttKi szubsztituált alkii-, smíaecseporstol sznbszttteáit sikHarsinö-, M-(rövld szénláneé alkilfearalno-esop őrit a 1 -sz ah s z t i sáli a 1 k s í a® t ® ·ο -» Η, N- dl- (r Öv t d szén Iá a c ó a 1 k i 1 a m ί π ο 1 - e .sáp o r ti a 1 szubsztituált alkHamino-, N-(rovld «xéniássá alk&nosia:®iao)-eso-í>-orttaí szubszHíuált. alkilsáiim-, btdrox tlc s:eperttal szubszt ituált nlkilamjao-, karboxicsopertt al szub-zíituált aikilasnioo-, rövid szénláseá s.lkoxikarhenticsoperitai szufesztiíuáit slkilatnxto- £eai!-< rövid szénláneh slkozrksrhoaiij-csoporttai szsbsztjtuáH aikiiamino-csoport, -0-R6;. -SR”; -S(O)R'!; -S(Oj2·&δ; haiogénczetf rövid -széniáneá· alkoss-, halogénezett rövid széniáseű alkiitio-, halogene/ett rövid széuláncű alkilszutFösilűSOporí, -0COR4, -COkí -CCARA -CO\(Rl’b, -C»2OR'·, -H0?„ -GH; adott esetben szubsztltnáit hcteroaríialkil-, adott esetben szeb szélt sáli aeieroáfítáxi'·, -S(OjpCádori esetben szabszitteáll heíeroarilj-csáport, adott esetben szubszt í t uá 1t botoreszi lelki ίο χ 1 - S ί O s e;gdo tá esetben sz nfesztt t uáli beferotrrilsi; kil i -csöpört, vaiataiaf kondeosált gyűrűt képző hidak,, amelyek a fesHlgyűrű szomszédos helyzetében kapcsolódnak, amely hidak szerkezete lehet:;
a) (T-4) áhulánsss képletö csoport, amelyben a T* tagok: jelentése egymástól
FSgg.etieaai N vagy CH; T5 jelentése S vagy O; a fenilgyűrűhöz való kapcsolódás pedig a végheiyzetű T‘ és TJ atomokon keresztül történik;
b) (T-5) általános képietű csupor A amelyben mindegyik T jeloutése egymástól függetlenül M, CH vagy CG4 ; aszal a feltétellel hogy a TJ hldatomok közöl legfeljebb keltő képezhet niírogéuzfomot; s fenilgyűrűhöz való kötődés a véghelyzetb T'1 a!>.. mohon x, re-ctt . toCe ok ?<. <· tóba ej (T-?j, iT-8) vagy (T-őj általános képletö csoportok, amelyekben Ts és
T* jelentéé® egymástól függetlenül O, S vagy €Hy. és a J gyűrűhöz való kötődés a yé«helyzetű T5 atötnokon keresztül tőrréaik; ássál a feltételiéi, hogy
t) a T5 és: T* atomokból álló feid legfeljebb két heteroatomot: tartalmaz hat ösTgépatem, kénatom és niírogemafom közűi választva, és
111 s T* és T': atomokból álló hídban amennyiben Ts és T4 jelentése oxigénatom, vagy két Ϊ csoport jelentése oxigénatom, úgy ezen oxIgénatomekat: legalább egy szénatom választja el egymástól.
A G” szubsztituens egy részéi vagy egészét képező aikilosoporlok előnyösen rövid széniáncú uíkík's-ep«n.ok,.
Amennyiben G’’ jeles-őse zikiiosoport, és a I gyúrás a -{CR:')-p·· kapcsolódássál szomszédos helyzetben van jelen, és X íefentése N'R'\ ahol RA jelentése egy alkil szubszlíttíerts, úgy ö* és sz R'(-fean lévő alkil .s-zafesztituens- az X részen egy -ÍCHjjy szerkezetű hidat képezhetnek, amelyben >’ jeleníése előnyösen 2 vagy 3, azzal a feiíéteíiel, hogy p és p' sásszege 2 vagy 3, és igy nitrogéniaftslmá 5- vagy 6-tagá gyűrűt képeznek. Még: előnyösebben p és p* összege 2, és igy 5-tagú gyűrűi képeznek.
Még előnyösebben G!, G\ G' és G4-ben. amennyiben két R*' csoport egyaránt aikifcsopurtot képez és azonos hí-ainmoxt helyezkedik el, úgy vegyériéRkétéskez, ö, S vagy NR'* csoporthoz kapcsolódhatnak és így aittogéatariaifflá 5-6 tagból álló heseroeiklnsos gyűrűt képezhetnek, .Amennyiben egy aril-, heteroaril- vagy heterociklusos gyűrő adott esetben szubszíituáíva van, úgy előnyösen a gyűrű egy vagy kei szubsziiíaenst hordozhat, szubszfituenskőnt jelen lehet stniao-, mo:uo-(rővid széniáncú olktO-csoporttal szubszíifuáil atníno-, dilrSvid széniáncú alkiij-osoporGnl szubsztituált amirto-, rövid szén láncú aik tinó il-anti no-eso port, halogénatom, rövid széniáncú alkil-, balogé* nezett rövid széniáncú alkil·-, hidroxil-, rövid széniáncú sikoxi-,. rövid szértláncn alkittio-. halogénezett rövid széniáncú alkoxi-, halogénezett rövid széniáncú aikíkíe-, -CllíOR'’, nitro- vagy clano csoport.
A találmány szerisii vegyületek alkalmasak arra, hogy humán betegeknél és egyéb állatoknál segítségükkel a VEGF altat médiáit állapotokat kezeljék.
A vegyületek adhatók orálisan, dermállsan, pareofeírálixaa, injekció formájában, inhalálással vagy spray formájában, szabliaguálisan, rekialisan vagy vág inál is art, dezisegység készítmények formájában. Az * in j ekeié formájában: bead-: va’* kifejezés vonatkozik az intravénás, íntraaríiknláris, int roma s zküláris, szobkütán és parenteráiis injekciókra, valamint, az Infúziós módszerekre egyaránt. A dertnalís kezeléshez tartozik a helyt kezelem es a trrnszdermái·? kezeké egsaráni. A készít menyekben egy vagy több találmány szerisíi vegy ület lehet j elen: egy vagy röbb nemtoxíktts győgyászatilag megfelelő vivöanyaggaí és kívánt esetben vzv.b aktív komponensekkel elkeverve.
Az orális beadásra szán; készítmények kés sül hőinek bármely, o gcocvászatr készítmények előállítására szolgáló Ismeri módszerrel,. A késziltnéílyak tartalmazbaiuak egy vagy több segédanyagot, igy hígítószereket, édesítőszerekéi, iz anyagokat, színezékeket és konzerválészoreket annak érdekében, hogy a készítmény könnyebben bevehető legyen,
A tabletták a hatóanyagot tabletta gyártásra alkalmas, nemtoxikus, győgyászatsiag megfelelő vívösnyagokkrő elegyítve tartalmazzák. üzen vívöattyagok lehet14 nek például közömbös híg ít ószerek, mini kulciem-kaí-honát. «átrtunt-karbusát, laktőz, kaicissm-ícvxf jt vagy nátrium- foszfát; gr a ne lé fősz erek és szétesést elosegllö .szerek, sbí«: ό <hu kakor,. u't.oí - v ,<n ,tv 'uzsoíos e ek os tt -e íze, taagnézínm^sziearás, szlearíssav vagy t alkum; a tabletták lehetnek bevonat stéíköli:ek vagy ismert módszerrel bevonlak annak érdekében, hogy késlottossek. a gyojtrorés bélrendszerben a szétesést ős az abszorpciót, ily módon tartós hatást biztosítva hosszabb időn keresztül. így például kásleltetöszerként alkalmazható glícerií-mouosztearáí yag:y gliceril-disztearáí, £ vegyületek elöáliítharók szilárd, gyorsan le adódó formában is.
Az orális beadásra szánt készít menyek .készülhetitek kemény zselatin kapszulák: formájában, ahol a hatóanyagot közömbös szilárd h lg hó szerrel, például kalcium - k a rh o a á t t a 1, kaiéi tt m - fos rí át t a 1 vagy ka ο 1 innal ele g y ít j: ók, v a gy légy z s elaf in kapszulák alakjában, ahol a hatóanyag víz zol vagy olajos közeggel, mint például föídimogyoróolaíjai, folyékony paraffinnal vagy olivaolajjaí van elkeverve.
A hatóanyagot tartalmazó vizes szuszpeszlők a. vizes: szuszpenzlók előállításához alkalmas segédanyagokkal készülnek. Ezen segédanyagok közöl megemlít hstök á szuszpendálöszerek, mist például «átThrn-karbtómeíil-peftelőz:, méltí-cellulóz, hídrov tptoptl-tuenl-cellulóz, nátrium- a tg tnut, polítviníl-pirrosidon}, tragakant górni vagy gumi: akáeia; diszpergáló- és neávesífoszerek, mint a természetben előforduló íöszfstidok, például ieeitin vagy zsírsavaknak slfcilén-oxídokkal készült kondenzációs termékei, mint például polioxietllén-sztearát vagy hosszú szénláncú alifás alkoholoknak etííéa-oxídokkaí ksszdlt kondenzációs tersnékef, mist például heptadeka-etüén-oxloetanol vagy etilén-oxldnak zsírsavak hexittel készült parciális észtereivel képzelt kondenzáeiős termékei,: mint politoxietilénj-szorblt-ínonooíeát, vágy zsír savak ós hes.il anhldríöek parciális észtereivel képzett eíiiőji-oxád kondenzáció» terméke te, mint például: pofié ti lén- szerb jisji-monooieáí. Ezen vizes szuszpenziók tartslnmzhzínak egy vagy több korszerválószert ss, mint például: etil- vágy s-propil-p-líidroxi-benzoáíut. egy vagy több színezéket, egy vagy több ízauyag.ol, egy vagy több édesdeszerr, mint szacharózt vagy .szuclraríní.
A vizes szuszpenzióit előállítására a lkai ittas d íszpergá Iható porok és granulátumok vízzel elegyítve beadásra alkalmas hístőaayagot képeznek, amely diszpergálőszerrel vagy nsdvesjföszerrel, szuszpendálöszorrel és egy vagy több konzerválószerrel van elegyítve, A megfelelő díszpe.rgáiőszereket, áedvesitöszereket és szuszpeadálőszsreket a fentiekben -már említ ettük. Ezen kívül jelen lehet egyéb segédanyag is, mint például édesítőszer,: tzártság vagy színezék ts,
A találmány szerinti rtgvii'etekhói képezhetők nem ízes folyékony készítmények is, igy például olajos »zus/penziók,. atnelvek készülhetnek oly módon, hogy a hatóanyagot sövényt olajban, például foláimogyoroolajbaa, otivaoíajfoan. szezámolajban: vagy ásványolaj búrt, mórt folyékony paraffittbas szuszpesdáíjuk. Az olajos szifszpettziő tartalmazhat sör Itöszert, így .például méhviaszt, szilárd paraffin ί vagy cetil-alkoholt, A lén·; lek ben emihett édesítőszerekkel és Hanyagokkal az orális készít más y könayebben bead hatóvá alakú ható. Ezen készít menyek konzerválására ant i ovidé a sokat, m 1 nt a szko rbiasavsí has sná Ihatunk.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények készülhetnek ólai-a-víxhess emulzió to? majaban u f)la:os fázisként szotepelhet navéttyt óla;. m;nt peldint olívaolaj, vagy földimegyoróelaj, vagy ásványi olaj, .mint például folyékony paraffin vagy ezek elegyeí. Megfelelő emulgeálőszerkést alkalmazhatók természetben elöferdeló gomik, mint például akáela vagy gumi trugakaní, a tér in ész étben előforduló foszfatidek, mint például szójabab, leertin, valamint zsírsavak és boxit-anbidrídek parciális észterei vagy észterei, mint példást szorhítán-monooieát vagy -ezen parciális észtereknek etiléa-oxiddal készült kondenzációs terméket, mint például pniioz letiiés-szorfeiíán- ínonooléát, As emulziók iartairuuzhainak édesít őszeteket és íz anyagé kas is.
.A szirupok és elixlrek előállásásához; alkalmazhatók édesítőszerek, mint például glicerin, prepílón-glikol, szerbit vagy szacharóz, Ezen készítmények t»mlntazhafaak.ezen kívül iágyítőszert, kon/en aíoszert. mauvagot es szia ezekeket ts.
A találmány szerinti vegyületek adhatók, rektális vagy vagináim kúpok romájában rs, Ezen készítmények előállításánál úgy járunk, el,. hogy a megfelelő nem irritáló vivőanyagot a hatóanyaggal elkeverjük;; vivőanyagkéni szobahőmérsékleten szilárd, a rektális vagy vág ittál is hőmérsékleten azonban folyékony anyagot választunk. ami a re kaimban vagy vaginában megolvadva: a hatóanyagot leadja. Erre a célra alkalmas anyagokhoz tartoznak a políetilén-gl Ikolok és a kskaóvsj.
A találmány szerinti vegy öletek adhatók: trusszderiuális úton is jól ismert módszerrel Hasd példánk Chíen; ‘Transdertnal Controllsd .Systems· Medíontitsss’H Marséi Dekker Inc., Lipp és munkatársai (1987); WÖ 94/Ö4157, 1994, március 3.1, így például az (1) általános képletü vegyületek megfelelő Illő oldószerrel (amely adott esetben behatolást elősegítő szert iaruímttzj készült oldatát vagy szuszpenziéiát a szakember számára ismert további adalékanyagokkal, így mátrix anyagokkal és baktericid szerekkel elegyítjük, Stersiezést kővetően az elegyet jól ismévé módszerekkel dózis alakok formájában készítjük el. Etnttigeálöszerek és viz hozzáadása utas az (II általános képietö vegyület oldata vagy szuszpenztója íemosőszer vagy ke n e t t o r m áj á b a « k é » z t th e tő e 1.
A szakember számára jól Ismertek a trsnszdermálís rendszerek készítéséhez alkalmas oldószerek, ide tartoznak a rövid szésláueú alkoholok, mint etanel vagy izopropll-akkohol, rövid széaiáncu ketonok;, mint aoeton, rövid széaíáneú karbonsav-észterek, insnt etil-acetát, poláros éterek., min· tetrahidrofurán. rövid széniánoú szénhidregérjek, mint irexás, oiklohexán vagy benzol, vagy a halogénezett szénhidrogének, mint diklőrmetárs, kloroform, triklőr-trífloorotán vagy friklőr-flnoretan, A megfelelő oldószerekhez tartoznak « egy vagy több komponenshel siló elegyek is, ezekhez használhatok rövid szénláaeú alkoholok. rövid szésUseá ketonok, rövid szémlánaá karbonsav-észterek, poláros éterek, rövid szénláncú szénhidrogének, valamint halogénezett szénhidrogének.
A szakssnber szántára jól ismertek a transzderbíálfo rendszerekhez aikalrnas penetrációi fokozd szerek, ezek közöl megemlíthető példaként a. tno-nohiároxi- vagy polihidrözi-mlkoholok, mint etanol, proprlén-glikol vagy benzií-aikohöl, a telheti vagy telítetlen 8-18 szén atomos zsír alkoholok, mist 1 a aril-al köböl vagy cet ti-alkohol, telít ett vagy telit étien 8-18 s-zénntemo-'s zsír savak, mint sztearinsav, telített vagy telítettet 24 szénatomig terjedő· széniáseot tartalmazói zsírsav-észterek, | mint eeefsavvai, kapronssvval, laarinsavval, mirisztinsavvnl, sztearinsavval vagy palmitinsavvai képzett metil-, etil-, propii-, izopropil-, η-bunl-, saek-butil-,. izobntíl-, terc-bstil- vagy soonoplioeris-észterek;: vagy a legfeljebb 24 szénatomos felit ett vagy telit ellen dikárbotmvak diészíete, mini a díízopropil-adipát, d i i z ο fa n t i 1- a d l pát, d I i z ο p r ο ρ i I - s zaba ká t, d l s z o p rοp i 1 - m a le át va g y di 1 z op r © p 11 -faiparát. A penetrációs elősegítő szerekhez tartozóak ezen kivel a föszfatidil-szárrnazékok. Is, mint íscitin vagy cefalis, terpések, arnidok, ketonok, karbsrníö&k és ezek származékai, valamint éterek, mint dlmeíii-izoszorfeid. és dietilén-gífkol-monoetll-éícr. A penetrációt elősegítő kőszítindayek tartalmazhatják az alábbi komponensekből választott egy vagy több vegyül et elegyét Is; igy ittöttöliidroxivagy pctlhídroxs-slkeheiök, telit ett vagy telítetlen 8-18 szénatomos zsír alkoholok, telített vagy telit etleu 8-18 sz én atomos esír savak, telített vagy telit etlea legfeljebb 24 szénatomos zsirsavészterek, telített. vagy telítetlen legfeljebb 24 szénatoshös dikur&nn savak diészterei közül vafestelyiket, foszfát Iái l-származékokat, tervéneket,, amsdokaí, ketonokat, kafbamido-kat és ezek származékait, valamint étereit.
A transzdermálls rendszerek tartalmazhatnak a szakember számára jól ismert •négkötöanysgokat is, mint pnliakrllátokat, szilikonokat, pohuretánokat, blokk polimereket, sztiröl-bntsdiéa kopclmereket, valamint természetes és szintetikus gumikat. Mátrix komponensként használhatók ezen kivel cellulóz-éterek, polsetiléa-származékok és szilíkátok is. A mátrix viszkozitávánuk növelésére ezen kívül alkalmazhatók további adalékanyagok fo, mint például viszkózus gyanták vagy olajok.
Az (0 áUaiásös képietü vegyületek kezelést rendjénél a napi orális dózis előnyőse». 0,01 ds 2041 tttgíkg testtömeg között vas. Az injekció formájába'», igy például intravénás, iotra-mnszksiárisa·!, szobkután vagy parenierális úton. valamint infúziós technikával beadott .napi dózis előnyösen. ő,ö 1 és 200 mg kg testtömeg kozott vas.. A. .napi rektate dózis előnyösen b,Öl-2.dö mg/kg testtömeg között van. A napi vaglnhiís dózis előnyösen ö.ö 1 - 2te mg kz .esttomeg kozotu \ he'vi ke/eUv ferorijíiban beadott napi dozrs etonyosva 0.1 - 3->d mg, ams naponta --* ^ikalo-nmul megfeméteIhetó. A rrsnsztiermálrs koncentráció előnyösen nap? O.öi-200 stg/kg. A tí-apt inhalaclós dózis: pfönyö-sen ő,bl - lő ntgikg testtömeg.
A szakember számára nytlvánvaló, hogy & hatő-aayag' beadásának módja számos tényezőtől függ, a gyógyszerek beadásánál mindezen tényezőket rótinszerűen figyelembe veszik,. Ügy adott beteg eeeteben a választott dözisszint számos tényezőtől függ, ezek közöl említjük. meg a korlátozás szándéka nélkül a választott ve· gyűlet spcuihkus hatását, a kezelt beteg korát, a beteg testtömegét és áiiaiános: egészségi állapotát, a beteg nemet és étrendjét, a beadás: időpontját es módját, a kiválasztás sebességét, a gyógyszer kembisációkat, valamint a kezelt állapot súlyosságát. A szaketnber szántára nyilvánvaló, hogy az eplnaáHs kezelés, vagyis: a beadás dija. az (ll általános képleté vegyitkífeől vagy ennek győgyá.szatslag megfelelő sójából készült dózisok napi szama és a kezelés időtartama szokásos módszerekkel határozható meg.
ÁLTALÁNOS ELŐÁLLÍTÁSI MŐGSZEREK
A találmány szerinti vegyöletek ismert kémiai reakciókkal és műveletekkel állt fchMdk. elő. blirrdsmeilstí az alább bemutatott általános előállítást módszerek a KOR inhibltorök előállításának megköti nyit és ét szolgálják; az alábbi kísérletes részben részletes példák mutatják be az alkalmazható módszereket.
Az alábbi általános ismertetésnél amennyiben egy adott vegyület szerkezetóbet c vissz itueis ( g <. x <.mti R R? R , G', n vK , {Obb ai kálómmal szerepel, ágy nyilvánvalóan ezen csoportok vagy sznbsztnuease.k jelentése az adott szímbólamra megadott definíción beiéi egymástól elterő lehet, A találmány .szerinti vegySletekhsn levő gyárak egytnástől fSggetlenül ő, 1-5 G y G3 vagy G'4 szabszUiüessí hordoznak, amelyek jelentése hidrogénatomtól eltérő. Meg kívánjuk azonban jegyezni,, hogy az alábbi általános mód szereknél G!, Gd vagy G* megjelölést használunk az esetben is, antesnyiben ezek jelentése hidrogénatom, annak érdekében, hogy bemntassnk, hogy a vegyület szerkeze:tőben hol helyezkedik el a G!, Gj vagy G* szabsztitnens. Ez a gyakorlat azonban nest befolyásolja a öl, G} vagy G4 jelentését.,: így G3, ö' vagy G* jelentésében a megadott csupor lók mellett hidrogénatom is jelen lehet. .A végtermék Ö-5 *· dto^e^,ttomtól eltérő jelentesd GL G3 vagy G4 csoportot hordoz.
Az általános módszereknél M jelentése IA4-1) általános képletö csoport, ahol a saabsztttoesaek jelentése, továbbá p és: q értéke a fentiekben megadottal azonos.
Az általános: módszerek sói Q: jelentése IQ-lj áll alános képietű «söpört, amelyben L jeteutése nitrogéoaísm és a többi szimbólum jeientese a magadott kőrös belül változó.
Az általános módszereknél <L jelentése (Q-l j általános kép leld csoport, ahol a szubsziituensek jelentése a fentiekben megadottal azonos.
8
Ha-rgsúlyozai kívánjuk.,. hogy az oltalmi körbe tartozó tunkelős csoportok bú melyikét tartalmczó találmány szerinti vegyületek n«;n állíthatók elő mindegyik alább bemutatott módszerrel. A különbőz© előállt rá si mód szerek íj ól olyan szuhsztituensek szerepelhetnek, amelyek as adott reakeiókör-üí.mésyek között stabilak, vagy pedig a reakcióban résztvevő funkciós csoportokat szükség esetén vedöesoporttal Isijük el, .majd a védöcsoportokat a .szakember szamára jól ismert módon távol ujjak e 1 a m e.g fe lelő lépésben.
Aj áitslásios módszer
Az A> módszer segítségévei (A) .reakció v-ázlat]: áilitjűk -elő azon Cl-A) áitalános képleté. vegyületeket, amelyek képletében X, M és Q4 jelentése a fentiekben megadottal azoaos, Y jelentése -CSj-ö-» -CHs-S- Clfe-NB-, -O-, -S- vagy -MH-, továbbá R' és R~ a szénatommai együtt, amelyhez kapcsolódnak,, 5 tagból álló gyér rds aromás beteroeíklusös kondenzált csoportot képeznek. Hal jelentése halogénsí em (klóra tóm, bróm atom, Hu ö tatom vagy jó dalom, előnyösen kié tatom, b ró ma tóm «agy i'hjuratcm), Igy azon t11) aíta-as-ios Leplet© hc’erocíkluse,- \egy ©letek, amelyek képletében R jelentése- rövid szónlaoeá alki lesöpört, előállíthatok a referencia tábiázatbaa bemutatott ts.mért módszerek szerint. A tí:©fén*2,3-dikarb©-®sav <a táblázat 1. tétele) és pifazel-3,4-dikarbonsav (a táblázat lő. tétele) esetében a karbonsavaka t metii- vagy etil-észterré alakítjuk át. a kiindulást vegydletel megfelel© alkohollal és katalitikus mennyiségű ásványi savval » Htaiéban kés savval .> kezelve ez elegy forráspontjának hőmérsékletén. Az Így nyert 01) általános képleté diészácr vegyáletet Itidrazin-h ί ti rat I a I kezelve (ΠΙ) állalános képlett! közbenső termékhez jutunk <a roakciókördiményeket Rísbba, M.; Le Gocn, Y. közleménye ismerteti: Bull. Sec. Chem, Fr., 15, 4317 (1978)). A (Híj általános képleté vegyületet ka lóg e néz ős z e r r e 1, m in t fo s zf o r -οχ i k 1 o r i <1 d at, fos z f o r - ο x i br o m i d d a 1, fos z f©r'perttabromiddal vagy fo^zfor-pentaklortddal kezelve (IV) ,C. taláros kepktu dihíílogén közbenső termékhez jutunk. A diklór- vagy dibrétP' közbenső termékeket kívánt esetben dífiuor közbenső termékké alakíthatjuk át a vegyületet h Idrogén-floorldda! kezelve. Egy következő lépésben jód reagenst, mint kálíunr-jodddöi vagy tetrabtnll-aminóóinrá-jödídot alkalmazva jód közbenső termek képződik a reakclóeíegybe® anélkül,, hogy a tiszta anyagól elkülönítenénk. Az így nyert (IV) általános képi «ta dihalogen közbenső termékei (V) általános képfetű nakleofll vegySletteí kezeljük forrásban léve itlkoholbats vagy egyéb megfelelő oldószerben, mint: tettehidrofuránbas (TELE), dimetoxi-etanba.® (DA-íEj. 4imetil-formamldbaa íDMF). Pímctt.s.'^'fcxtdban (Pkiv,)$ «agy hasonl sban. sgy \V1> a>ta aaos kép'eta sózoccsó terméket kapunk. Ilyen konoenzacío végezhető oldószermentes olvadékban- ts savval, mint sósavval, vagy bázissal, mist trietil-amísaal. vagy l.k-diíízabíciklo ( 5.4.0'andec-7-énoei (öBÍ't kctahzáh'z, Λ (VI) általános képletű vegyöletoket (Vil) általános képfetű vegy a letekkel reagáltaíva kapjak az: (I-A) általános
- 7 0 ..
képietü találmány szerinti vegyületeket; ezen áialukltás; megfelelő aprotikus oldó* szerben, így LWSO-őssv UMh-has vagy oidószerment-e-s közegbén bázikns katalizátor, mini 13 Sü vagy GjCÖ? vagy korosa éter. mint í 8-karans-ő jelenlétében végezzük szobahőmérséklet és a farrá»pest kazötti hőmérsékleten. Nyilvánvaló, hogy a. •kiindulási anyag természeté főd függően választjuk ki a megfelelő oldószert» s tou* ilzátort iumenny.iben alkalmazunk), valamint & hőmérsékletet. Az (V> és (¥0) .általános képlsfü iníermPőler vegy eletek ítdmely esetben beszerezhetők a keres kő (leiemben, vagy periig a szakember áltál őlöálltthatóh jól ismert módszerek segítségévei, így például Maiim 1. és muakatársai kőztewéaye szerint [Acía Chem, Soand., 49, 2.3 b (199 5)3 clá.tlh'í hatók am (VI1} általános kép leid vegyöietek, amelyekben ¥ jelentése -í. es Q' jelentése 2-antmokarboaiicsaportui (2-CONHA szu b sz ti t Mái1 4 - p ír i dl te so ρo r t,
Referencia táblázat a (11} általános képietü kiindulási vegyületek előállítására vu8»tkazőan
; ^;<co2ch3 $'''XCÖgÖR3 A dtsav eiőáiiitása: Hst'fner, R.: Jouilte, M. 8y«rá. üoís2 2 ÁS dk? ) 1 ŐS 5 (1991). A. dlsav diíaetil-észíerrs alakítható a ktlúdulásí vs gyű letet méfeuoiba» forralva (visszafolyató hűtővel) .katalitikus· mennyisógS kátrsav jelenlétében
{^^z.CÖ2Ms S XCQ2Me lrlei,T,vőr P M, H LeA < >s. »< </ 39. 2Ö4 (1937).
N^C0^í rCl 3 CO2Et Kereskedelmi forgalomban beszerezhető·
.zC02kfe 1 CA I ° CÖ2Ms Bsckel. 11.; Schmsd, K,„ //ό(ν. Chim. .iae.. 36 664 (1953),
.,CG,¥e ι /γ Rlcolaus,, Mengoai, O'oez Cárm, /íaA, ád 757 (]956>.
| μΓ KC02Mff
»o,e “ \ „CGjEt R tekert Λ kiér.. Cáem. Ser.. ?Ő 1354 (1987). i
* ,<· A/ j: ;
B.0,C .,.co2a H Maagonl. Xleolaus., i'.ótrr. Cáérn. ód 7*~ tfe’iol
£1O-.:C \ ,G0c£l O..... S Sicc, 1. A Cóem.. MA 7;) |1Ó54).
K í ff -ecüö Unoka. V Icr-m-A U,<·,? 29« 32-1 M 0'3 i
xCO2CH3 ÁA H COaCH, A disav előállítása, Γ$ uraló, X,; Sememok, Γ.; Koibasina, O. /?«>$·. </. Párv Gest. ő'A 463 tl'Wüy a dmv dhaetil-észterré: sinkitbató a dísavnak mteíanoios közegben katalitikus mennyiségű kénsav jelenlétében végzett ibmaiásával ívisszaíölyaist kötővel). Másik lehetőségként a. dsésztsr előállításánál dmiéíll-aoettlén-díkarlxtxílátot reagáltatunk dützomotánnal.
B) Ál ίalá nos módszer
A 8} reakeióvázlat szerint eljárva állíthatók etö az íi~R) általános képletű vegyülitek, amelyek képletében Μ, X és Q5' jelentése a fentiekben megadottal azonos, V jelentése -CBX-O·-, -Cllv-S-, -Cllj-HH-, -Ö-, -S- vagy -NH1·. Az irodalomban ismertetett módszer szériái <Tosnlsswa és Wang., Chem. Pharm. Suli., 21, 2,507-2612 s A’Ή ; \ 1U » «.ep etu c- ü bo>·, t rth t » 4/v ktnohnent·» Kií,- el teag. Ί mk olvIdákban, atnikorts tlX) képietö 1,4-dibrosn- ízokinodiot kapunk. A (ÍX} képletű k,>/he$ő terméket <'V.) általános képietö nskleofH ve gyű lettel kezelve for rás ben lévő alkoholos közegben (vlsszafolyatő bötőv-ef) (X) általános képietö közbenső terméket kapunk, Ezen kondenzáció végezhető oidészermentes olvadékban is savval, mim sósavval vagy bázissal, mtnt trietil-eminnal vagy 1,-8-őiazahtelkie { 5 .Ό f undec-7-és-nel (OSU) katalizálva. A (X) általános képletű vegyi leteket (Vlí) általános képietö vegyüietek kel reagáltatva (1-B) általános képietö felálmsny szerint; szártrsazékökhöz jütüűfc; a reakciót megfelelő aproílkss oldószerben, Így DMSO-ban. DM F-ben vagy oIdőszertol mentes közegben házikó» katalizátor, miírt DSU vagy CsjCÖ.? jelenlétében végezzük magasabb hőmérsékleten. Ez a módszer legerodmányesobbsti alkalmazható, ameasyibéó V jelentése -CKv-S- vagy -S-.
Ci Általát?os módszer
A C) reakeióvázlat szerint eljárva állíthatják elő azon (i-C) általános képletó vegvületekeí. amelyek képletében Μ, X, R‘, m és Q jelentése a íennékben mezudottal ,,/onos. Szón módszernél ro értéke eleoyóses íl, továbbá R? és R? a széna: immaí együtt, atnelykez kapcsolódnak kondenzált benzol vagy kondenzált 5 tagbot álló: aromás beteroclktasos gyűrűt képeznek. A :(X:1) általános képié; ü ktiaelütési vegyület a kereskedelmi forgalomban beszerezhető, vagy az alábbi referencia táblázatban be tn u tatot t ismert módszerrel elő a li i ? h a t ő-,. A (Xfs általános képietö ktu.dülZ'i ', t θ', tjleít· \j> pantiddji ’-scy atnm>'rtt ts .ti rcaga’tött t y\l fe aitalanox képié tíi imiö-szársnazékhoz jutursk, a reakciót általában magasabb hőmérsékleten és nyomás alatt (ammóttta esetében) végezzük. Az Így syerl Imid vegyüietet (Xlll) általános képietö aldehiddel reagáitatva eeetsav és pipefidis jletealeté'ben az elegy forráspontjának bomersekfeten (visszafolyaíó hűtő alkahuazásával) (XIV) általártös képletű közbenső termeshez jutunk. Ezen vegyüietet nátrtum-bórhtdriddel reagáitatva taeíartöiös vagy egyéb megfelelő oldószeres közegben (XV) általános képletű közbenső terméket kapunk; a reakciót FKfetf, 1, W. és Takekosht Y. közleményében bemutatottak szénát végezzük [J. Heterocyclic Chem.. 13, 597 (1976)}. A (XV) általános képietö vegyületeket megfeleld baiogénezőszerrei, mist. FOCIj-mal, POBtj-mal. FClj-tel, PSn-tel vagy tlöstl-kfertádai kezelve (XV?) általános képietü balettet; kózbettsö termékhez jutunk, e vegyüietet (V) általános képietü nnltleofíl >eg>uíettei reagáitatva forrásban lévő alkoholos közegben (visszafoiyató hűtővel) il-C) általános képietü találmány szerinti vegyülereket kapunk. Ezen kondenzáció elvégezhető: oldószertől mentes olvadék formájában is savval, mint sósavval vagy bázissal, mint ineáli-smwosl vagy 1 .b-oíazabíelklö:( 3,4<ö'i uöáee-7-és-nei (I3BU) katalizálva.. Másik lehetőségként az (V) általános képletű reagenst (XV) általános ke pl etü közbenső termékkel kondenzálva ({-€) általános képietü találmány szerinti vegy élethez jutunk; a kondenzációnál a két komponenst PjÖj jelenlétében olvadékban hokezeljük. Fz utóbbi módszer köiSnösen eredményes, amennyiben X jelentőse a m i n. kapcsol ó cső p of t.
Referencia táblást»? a kiindulási: vegyületek e1oá11I íásá»afc Ismertetésére foeresXedélmí forgalomban beszerezhető x„./ZS.
NH '0 il:
A
Xefeü.kede!nt Sürgetőm has oes/zrczueto
O'\
OH .OH b
v.„ •y rs
0 Ty'^oH ί 'δ'Ά ...OH '“O Ames, P-É-vés kibeko, (XvZCáí'miíJc., éOÁ/o ?>·«?». /, 1.390. í 1975) ΐ : > : :·
[ , o 1 CiMlü sndWvngS.J ΐ’λΛ,/ά. Γί-ΓΠ). 1 | 1 1 'νΆ .--oh f 1 I 1 áj j )
V- n^--ch '--Á ,..GH 1 Yssnyakt, K. és ntunkn&rMsr J <><>, Crn/m . 5/. 4150 (IWé). j :i
9 t V'K,xxo X rJ’er e-, >~.v ha nr\<n / ’<. < ( <i.<> 2/ ^’,ίΗ) i
N'\ .,0'vte K — 0 Robin» R.K, es munkatársa: J, <>g. 00 HH ; (1963) I ;t :i: .......................... ........... ?
Μ·Γγ omo ’ * 4^0» o Gupta, P, és matíkatársai: J. íiet&íscysi. £%??»., 23, 59 (1986). | 1
0 . T 0< '''OMe N. ti N\ .,0.Me rt ^0 Meyer, R. S. és wnfcstáíw: 0 Bete?wvel Chem, 17,159 (19801. ____1
ö) Általános módszer
Áz i 1-0-2) általános képleíü vegyületek - ahol a képletben R\ RÁ RÁ Μ, X, Y, G' és 2 jelentése a fentiekben: megadottal a^er.ct, továbbá q érteke 0 vagy 1, egyszerű módon állífbatők elő a D) reakciővázlat szerint. így <t-YM> átíntános keptétu, piridHésöpofital szuésztitnslt p4i.tdas.Kt- vegyületeket vagy plridin-szarmazékokat íXVH} általános képiéin formamidok alkalmazásával (l-D-2) általános képiét ü szabsatheáh' .2-.ajaiaotor;bonÍl-pirídí»-'S.2»pmazékokká alakít hatunk át; esen műve te t hidrogén-peroxid és vassó jeleslé íében tö rténik Minisei és munka tár sa i mödszere szerint: f Totrahedroö:, dl. 41S7 < 1 Ű83) J. Ezen módszer legelőnyösebben végezhető az esetben, ba R! és R együttesen kondenzál; aromás heteroeíklusos gyűrűt vagy kondenzált aromás karfesxtklúsos gyűrűi képez.. Amennyiben Z jelentése CH. továbbá &·* és R ne-«3 képez kondenzált aromás gyűrűi, ágy egy tzetner öláaUátto képződik, amelyben z jelentőse CCONHRÁ az igy képződött mellékterméket kromatográfiás tisztítással tavohtjuk el az előállítani kívánt vegyüleitöl.
E> Általános módszer
Az (í-F-1) és (i-E-2j általános. képlett vegyületek előállítás», ahol a képletben R’, R:>. Rft. Μ, X, Y, G3 és Z jelenlése a. fentiekben: megadottal azonos, továbbá q értéke 8 vagy 1, és IV jelentése rövid szén lén sá alkü csoport, előnyösen az E) reakeidvazbl s.zertat történhet. Étinek érielöiébes az (í-D-1 j általános kép leid, piridinrtei s/uM/ntuált pirtdaziirszármazákokat vagy píridin-vegyöíeteket ii-F-1) aha. o- Cp i íj -znpvztí célt 3 uA. v < tVo - ptf.dtt s arn sz^k. k-vt akit,? >uk át (XVlll) általános képietű -mnoalkil-oxalátok alkalmazásával, e műveletet S2.O8'\ sav és katalitikus mennyiségű AgNGX jelenlétében végezzük Coppa F. és merskatársal közleményében ismertetett módszer szerint j Tét rabodron Letters, 33 (21), 3Q57 ( 19921; . Az R3 helyében hidrogénatomot tartalntazó ll-E-lj általános képietű vegyüieiek az észter bídro 1 iζ 1 s:«veI: áliiéfestök elő, a hidrolízist bázis, mint nátrium-hídroxid jeleniétében végezzük metaaol·vízből siló közegben. Azon (í-F-3) általános képietű vegyületek, ahol: a képletben R* jeientése egymástól függetlenül a fentiekben megadottal: azonos, de előnyösen mindkét R6 jeientése bidrogéuatomtó:! eltérő, sz (i-B-i 1 általános képíetü savszsrmazékból kiindulva á II ί t halók elő, ahol EX jeientése hidrogénatom, e vegyűletet (XIX) általános képíetü aminnal kezelve egy kapcsolószer, miad DCC (dieiklohexll-karbodilnrsd.i jelenlétében, fiz a ötödszer legelőnyösebbért akkor alkalmazható', ha R* és R’ együttesen kondenzált aromás beterpclklus.os vagy kondenzált: aromás karbociklusos gyűrűi: képez. Amennyiben Z jelentése CH, továbbá R* és R3 ue.m: képez kosdenzáit aromás gyűrűt, az első lépésben egy izomer mel lék termék képződik:, amelynek képletében Z jelentése CCO2R3; az igy képződött mellékterméket kromatográfiás művelettel lehet az előállítani kívánt terméktől el táv ontani,
1·) Általános módszer
Ázna (f-F) altaianos képietű vegyületeket, amelyek képletében M, Q3 és X jelentése a fentíekbea megadottal azonos, tn értéké 1-5, továbbá R’ és R együttesét! a szénatomokkal, amelyekhez .kapcsolooí'<.k 5-tagú kondenzált aromás heterociklusos gyűrűt. képeznek, az F reakció vázlat szerint slliíbatók elő. A könnye» hozzáférhető (XX) általános képletii, kündslásí anyagként alkalmazott beterőciklilkarbonkavat hoSil-lii iammaL majd ezután dsmetli-formamlddal reagáltaíjttk. Igy XX í) általános kap leső aldehid veg\ illet.beit jutánk. A (XXI í álra láno.s kép leső vegyűletet h tóra-zártól reagáitstva (XXIl) általános képietű pirsáaziaonbez jutunk.
Λ'4 ·'
E vegyüietet megfelelő balogé ne zőszerreb mint EDCljt-snaí. fOSfrasí, P CU-íel, PBrr-sel vagy tionü-kloriddal kezelve halogén kőzbeasö terméket kapunk, ezt t V) ástaláao's képietű nubleoíií vegyúlette! reagálhatva forrásban lévő alkoholos közegben í vísszafolyató hűtővel) (XXHi) általános képletü közbenső termeket kapunk.. Ezért kondenzációk elvégezhetők, oldószertől mentes olvadékban ss savval, mint sósavval, vagy bázissal, mint ttíe-H-an-tlnnal vagy i,k-diszöhielkloi5.4,01 undee-7-éa-nel {DB Ul katalizálva. Másik lehetőségként az (V) általános kép-letS réágeöst kondenzáltathatjuk (XXII) általános képletu közbenső termekkel ss. ezest két kosnponenst olvadék formájában P:rÖ5-teí hókezelve, így íXXHj altaíanos képletu vegyül etet. kapank. Ez vtöbbi módszer különösen eredsnónyesen alkaínaazhaiö, asnenysyiben X jelentése egy amin kapcsoló csoport. A (XXHI) áitalásxos képletü Éelsserl vegyület előállítása ős alkilezése (XXIV) általános képlerb halogén tód el Fbpp F. l>.. általános módszere szerint végezhető f .Ifererocyeles, 14, 1033 (19Eö) .) ; így (XXV) általános: képletü közbenső termekhez jakunk, Ezen (XXV) általános képletü vegyületet bázissal kezelve (Í-F) általános képletü laláístány szerinti vegysletet kapunk.
G) Általános .módszer
Az (l-G) általános képletü vegyületeket, ahol a képletben M, Q2 és λ jelentés-e a fentiekben megadottal azonos, m értéke 1-4, továbbá R* és R egyytte&eu a szlalomokkal együtt, Sigglyekhez kap.eao lódnak, $ tagból álló kondenzált aromás beterooiklusös gyűrűt képeznek, a. Gj reakció vázlat szerint állíthatók -elő. Az Ej rea-kc-lövázlat szerint nyeri (XXI) általános képletü aldehideket náírr«m-bőr-hidrfddel redukálva btdrosisav-származekot kapunk, ezt a szakember számára jő 1 ismert módszerrel iakionaá slufcrtvs, így ioluoíszulfonii-kloriddaj történő kezeléssel (XXVI) általános: képietű lak Ion-származék hoz jutunk A (XXVI) általános képletü közbenső témákét (XiH) általános képletü aldehiddel kondenzálva egy bázis, mint nátrlum-metoxiá jelenlétében általában oldószeres közegben, így metáaolbán forralás közben (vísszafolyató hűtővel) (XXVII) általános képletü közbenső termékhez jutunk. A (XXVIJ} áhaláaos: képletü vegyüietet hldrazinnal vagy előnyösen hidtazsn-hlöráttal reagállarva IDŐ-ISO °C bömérsékleíen, (XXVHl) általános képletü közbenső terméket kapunk. A (XXVili) altaíanos képletü közbenső termék I-G általános képletü taláisnány szerinti vesxyíliette alaki-ható át a C) .módszernél leírtak sze ríni, azzal az eltéréssel, begy kiindulási anyagként a«® (XV) általános képletét ve gyüleéef, hanem ÍXXVdll) áífaíáno.- keplete vegyüietet alkalmazunk.
H) .Általános módszer .A (l-H) altalános képietű vegyűletek, ahol a képletben RÁ RÁ Μ., X, R\ g ós G (elsütése a fentiekben m^gadettal azonos, a H reakeíövsztaí szerint (FI módszer) álüshatók elő. Ezen módszert Martin és munkatársat Ismertették ? Martin I.. Aaveh, X, Varas, L.; Kaehts, í., Glaesson, A., Acta Cbem, Scsmd., 411, 230-232 (1445)1. vagy alkalmazhatok a fenti Dl vagy E) módszerek is, kiindulási anyagként a kósy- SS nyen hozzűíórheiö (XXX) áitHiáoos képleté piridio-j-karbeasav-észtőr szerepet ez
i.XXXI.) általános képletű vegyü letté alakítható.. Martit! és tnnPkn.tórSat kőzíemésyeKn ivi-tak s/erau az \.gyület reJjíke.éiat enyhe 'vdakalosresrol· mtnt
XiHílr^U icge/znk. Ky modort. heg', a? vond srub>..'í-.tuvns változatlan maradjon. !g\ iXXXlí! Mtalártos Képiéin aikohoi-.-zármaeekhoz .utunk ,Xz így nyert alkoholt azután egy bázissal, mint OBtí-vaí vagy CsjCÖ?-mai heke?.elve, és az A) módszernél szereplő t'VI) képleté halögéa pirlda2®«ál ísagahatva vízmentes. kőiuimenvek között U-llJ aitaiano» kepíetá taiűlmams venni! rcgvűletnez jutunk íj Álíalásos módszer
Az (i-ij általános képletű: találmány szerinti vegyületek, ahol a képletben RÁ R·', XI, %,. R'\ q és ö' jelentése a fentiekben megadottal azonos, és W jelentése vegyértékfcötés vagy -CHj- csoport, az 1) reakcióvázíat szerint állíthatók éld. Ez: a. módszer különösen eredményesen alkaímazható, amennyibe.® q érteke: l, és (XXXIíl) általános' képletű vegyöletkőnf 'd-Oóx-pindtn szerepel. Másik lehetőségként alkalmazhatók a művelethez egyéb 4-h.a.Í'opiridín-fczármázékok is, mint például d-flaorpíridsn. vagy 4-brómpiridin. így a könnyen hozzáférhető (XXXilI) ál-alános képleíü 4-ha lopj rl din-származékokat (XXXIV) általános képletű közbenső termékekké alakíthatjuk át, az átalakítás: végezhető & 0 vagy E módszer szerint, kiindulási anyagként 4-haiwíridiní alkalmazva a fentiekben- említett (ÍXD-Í) kiindulási, vegyületek helyet:. A (XXXIV) álíaiános képletű vegyületeket kálium- vagy nátríaa!-hidrogén- s-za Ifid dal reagál tarva ( XXXV) általános képletű tíol-szár mazékbóz jötünk. Másik lehetőségként a H módszernél szereplő (XXXII) általános képletű közbenső termékben lévő alkoholcsoportot ásetáházulfo-nii-kloríádal és me gfeleló bázissal, mint trietil-aminnal reíígáitatva kikpö csoportrá alakítjuk át, a műveletet hűtés közben: végezzük annak érdekében., kegy a polimer képződés minimális maradjon. majd az így nverl közbenső terméket, kálium- vagy nátrium-hidrogén- szoifiddal reagáitatva (X.WVB éhaláno-s- képleté tlol-származékboz jutánk. Az így nyert (XXXV) vagy (XXXV?) általános képleté tíol vegyületeket az A) módszernél szereplő (Víj általános képletű közbenső vegyűiettei és egy megfelelő bázissal, mist díizöpröpíieíUaisisnM vagy CssCOj-mal reágáiíaíva DMF-b? vagy egyéb alkalmas. vízmentes oldószerben vagy csldószer nélkül (1-0-9) állalánós képletű vegyieteket kapunk.
,1) Általános módszer
Az (1-1-1) vagy (l-í-2) általános képletű találmány szerinti vegyöllete-k - ahol a képletben Rs, R‘\ M, X,: W' és β ’ jéloniése a fentiekben megadottal azonos és ahol a végyöletekbe», egy szuífoxtd vagy ssaldőaesopoti van .jelen, egyszerű ísódos a 1) reakció vázlat, szerint állíthatok aló. Enuok értelmében kiindulási anyagként (1-1) áhalásos képletű vegyületet (az I módszer szerint előállítva) (ahol a vegyűiet 1 < ,Μν,ι p,ir ii t.'ti tk <} v? ’ vág <0 s. g, v , „^zekr ,tt i ·,ζ„1Ιο\λΟ, \op< rto, iát taimaző (l-J-ϊ) áStalattos képletü íelslmhny szerinti vogyöletté alakit hatunk oly módon, hegy a kid min láss vegyöletet metslén-kloridos vagy klosotörmos közegben 1 ekvivalens rPeotrylségíl m-kiőr-perbeozoesavvaí kezeljük ; ΜΓΡΒΛ·,: Svaik,
C.'tntsun . 2ö, lo toD-iéé-ó 300,$) vagy pedig sasrsnm-pertodattai kezeljük >,>zes metanol-os közegben Ö “C é.s yzobahömérséklot közötti Irőmóraékleten ti, Org, Chem,, 5-8χ 2-5, 6996-7008 (1993} 1 . A különböző N-oxld vegyuleteket és (13-2) általános képietü szulfon vegyületet tartalmazó mellékterméket kromatográfiás művelettel tisztit haljuk. Az (í-1-2) általános képietü szulfonszármazékok egy további ekvivsletss mennyiségű MCPBA-val történő kezeléssel állíthatók eló, Vágy pedig végezhető kálínro-permaugasáíös oxidáció is eeetsav/vlz elegyben (har. J. Med. Chem, Thez., 21, 1, 5-8 (I98ő)j vagy az: oxidációhoz alkalmazható hidrogén-perozld is ecetsavas közegben fChesr, Meíeroeycl. Cotnpd., ÍS'„ 1085-1988 (1979)3. Az esetben, ha & nemktvánatos N-oxidok jelentős mennyiségben képződnek» ügy e vegyüietek visszaalakít hatok a kívánt szulfoxrd vagy $.2 alton származókká etssol/ecelsavas közegben. áktKszeses palládium katalizátor jelenlétében hrdrogénezsst végezve (Yakogaka Xassfai, 69, 545-548 (19491, Chem. Absír., 4474 (1950):.
Kj általános módszer
Az (l-X) általános kepletu találmány szerinti vegyültetek, ahol a k-ópletben &\ RÓ, Μ, X és Q* jelentése 3 fentiekben megadottal azonos, tt K) reakcióvázlat szerint egyszerű módszerrel állílbatok elő. A kiindulási vegyöletként a lkaim ázó ti (XXXVII.í általános kepletö vegyüietek a szakember által jól ismert módszerekkel állíthatók elő, Igy pudaoi azon (XXXV Ii) áita..iá.nö.s. képlelü vegyüietek, amelyek képletében R? és R* együtt azon szénatomokkal, amelyekhez kapesolődnak, 2,3-szubsztitaált bioién, farán, pírról, erklopetti.ttdle.aik százéi vágy t:i a zol; gyűrűt képeznek, a kémiából jól Ismert módszerrel állíthatók elő (.1. örg. Chem., 4Ó, 2U (1981)1,: majd a képződött ierc-bittil-ésríer triflnor-eoetsavvai bídrolizáíbaíé, A p í ráz ο I k i t o d u i á si v e gy ü 1 e t a löd I í h h al ó 2 - oxo - 3 - p en 1 j n -1,5 - d b a v n ak d t az© m e i á n na í történd retek© lőj óval (i. Chem. Phys., O) 1597 (1974);. Azon kiindulási vegyit lelek, ahol a képletben R* és R~ együtt a szénatomokkal. amelyekhez kapcsolódnák, íenxlcsoportot képeznek, Cytnerman-Craig é.s munkatársa} módszere szerit}; álítt hatók elő I Cymermao-Craig: és munkatársai: A üst, 1. Chem,, 9, 222. 225 (1955)3. Az R’ és R? helyében rövid szenláncű síkilcsö-po.rt«t· tartalmazó tXXXVl!) általános képletü vegyüietek egyszerű módon állíthatók, elő a C:H 482 4 15 számú szabadalmi leírás szerint (Chem, Ah sír,, 12(326 íu, (1970)3. Az így előállítóit (XXX Vii) ál talár} es képlelü: .nyers: ársavai ez titán bld ráz .Innal kezelve (XXX Vii I) általános képletü plrtdazinos-szármázdkok: állíthatók elő (a speciális reekcíókörühnét-yeket. Vaaghn, W. R.; Baírd. S. L. ismertet. I Vm Ι,νη ’C 08 18í~39lö) )<\XX\Í13 a 1 t:aí á nos képletű .pi rlá az Inon-szár utazóké kai klórozószerrel, m i at foszfor·· -ex; kioriddal kezelve diklor közbenső termékhez jutnak, ezt a vizes fel sióig ez ás s i 'a i'rolu'i \ i ! χ \\, \ > ,i\ i u , kér „ϊe , erős duse et wzsk 1 ,g\ nyert IXXXIX) általános kepietü ss vszunr.azekoi i V1 általános képletű nukleon! vagy üléstől kezelve bázis, rnint aátr iunt-hidrid jelenlétében oldószerként ÖMF-st alkalmuzys vagy csidÁszer aslköl végezve a műveletet (XXXX) állaláuőp képletű sevszármazékeí kspndk; sz így nyert (XX.XX) általános képletű vegyűietet redukáíószerreí, mint például BHj-THF-fel kezelve Xfilley, J. W.; Coffea, D. L., Sehaer, B. 11..; Und, I.. 4, Org, Ckem.:, 52, 24ő9 (198?)} IXXXXI) ikaUaos képié·· tű alkohol-származékot kapunk. B vegyűietet bázissal és adott esetben: szubsztltuáh
4-hslogón-piridil-, adott esetben szufeszílteáh 4-hal.«gós-:pirí®tdíí- vágy adót· ecetben sznhsztitsált 4 — hniogfiH-ptrldazíl-vegyülehel ((XX.XXll) ál ral áros képlete vegyület) reagsltatva <(-K) általános képleté találmány szerint? \ee> u lekhez jutunk (a speciális rétikéiókötülmóayeket lásd Bstlow. .1, L, Bioph, M, B..s Oudsen, 3. A.; Leach, A,; Löngndge, í. L.; Main, B., Nteholson S., .1. Örg, Chem,, 57, 5188 (199 2) kdéleraéeyébenl .
L ) Ah alá nos módszer
Azon (Ϊ-L) áhalánps képtéré vegyületekei. amelyek képletébe® X:, R.% hí, X és -Q* jelentése a fentiekben meg adottal azonos, az L re akció vázlat szerint á Ilit hatjuk í ο 1 s/es sut r XXXXI> fc't4at· kepktu a koho .zarmezekoi ^előáll„ta\ ? t X módszer szerint) metáoszulfoail-kloriddní reagáiiatunk megfeleld bázis jeleuléiében, majd kálium- tagy náimam hUregea-s/us.Óddal vegeank kezelést, anvkons ;XXXXlh! ^..ialanes képiéin ,so>-\egy u’e.hez -etünk Az így nyeri ttol -'•egyal.Pet ezutát? a X) módszernél t$ alkalmazott (X.XXX'li) általános képletű 4-ba.iogen-pírid ionéi reagál tatjuk .megfelelő bázis, mini irletil-amin jelenlétében, amikor is (1-X) álialilsos kepietá vegyidéihez Jetnek, Másik lehetőségként (XXXXLí általános képlete vegyűietet a szakember számára jói ismert módszerekkel (XXXX1X i áltáláuos képlete közbenső termékké alakítunk, majd az Így nyert haiogonldef (XXXXV) általános képiéit) riol-vegyülei-el regállónak. Így íl-K) általános képletű vegyüleihez jutánk. A tXXXXÍV) általános képiéin közbenső terűteket KHS-sel vagy XaBS-'Sel kezelve ez (XXXXíll) általános képlein közbenső termékke alakitható. A (XXXV) általánöt képletű reagensek kér esketi elint te egál ont buti beszerezhetők, mint példást a 4-m.erfeaplbpindin, vagy pedig a szakember számára jól Ismeri módszertemsut a fentiekben he nutateh h módszerre! eíoái 1 sihatok
KÍSÉRLETI RÉ5X
1. reieresn'la példa
- (4-KIérienILnnln o) -4 - (4 - ρ i r i d h t i o) I z o k s sí ο 1 i s «1 ö á Ili 1 ása [(1) képletű vegyüiet)
Γ, lépés
Az (I ~ 1 ) képlető Rázd értsd tennék előállítása
2.90 g (19,07 mojöt! izeRerbószltrii (..l-ludroxiizokinoHo) oa 14,40 g (33,68 s«el) foszl'or-ponmbromíé «legyét 190 ’C hdmérséklctco megönjlesztjök. Az csniedék vörös színű folyadékot képez, majd mi at.egy 10 porc eltelte utas a reskelóe e©,\ τφ/ι a c. - to eiegszt akxor ©ltot jR A reakeióeiegyet apróra, törjük. majd jeges vízhez öntjük. Az Így nyert szilárd anyag©t leszűrjük és levegő© szarniuk; 5.56 g terméket kapunk 96 %-os hozam mai; olvadáspont;. 94-96 *C; Rf - 0,66 (40 % e tll - ae e í á t /h e x á n),
2. lépés t1 - 2) képlett) vegyül e t e I d állítás a
1,00 g (3,49 mmol) 1, lépés szerint elöállí-ott l,4~dibrom-t?ökínoiia (()-1) képiető közbenső termék'! és i-kiéraaüta «jegyét 140 ’C hőmérsékleten rnegömtesztjük. A reaketóeiegysőtéívvrős folyadékot képez, mintegy lö pere utas megszilárdul. A reakeióeiegyet ekkor apróra törjük, majd metanol Ttl'F 50:50 arányú elegseset «lööizsoi t\, ,t ton-on tnirac; anyagot levegőn szárítok, a termeket további tisztítás uéfkaí használjuk lel; 9,75 g terméket kapunk 64,4 t6meg%-os hozammal; olvadáspont: 260-623 *C; R;- ~ 0,53 (4ö % et iá-<;eetái/hexán),
3. tépés (1) képlet a vegyület ideáll írása
0,05 g (6,)498 mmol) ;t-(4-którauiiitt)-4-brótnÍ20klaoHn és 0,62 g (0.18 mmol) 4-merkapíöpirídia elegyér 140 “C hőmérsékleten mintegy 16 perc alatt m.egőmlesztjük. Az így kapott reckesóelegyeí I00Ö mikronos preparaijv 'lemezen íisxírtjuk (oldószerként 5 '% meunol/hexán «lágyét alkalmazva). 0,0163 g termékei kapunk (9 %-öz hiOzammsl; olvadáspont: 192-195 *C. &f -- 0,50 (40 %. etll-acerát/hexán). Az Így nyert vegyületet az (1) képlet szemlélteti.
2, referencia példa f-(Iudán-5-ifasöíu«>4-<4~pirldihln)jzokiüoÍin előállítása ((2) RépUíü vegy ül«tJ
Az 1. példában ksrtak szerint járunk el, a cím szerinti vegyület előáll írásához a 2. lépésben 5 amsnosrtdant alkalmazunk az 1, példa .2, lépésénél említett 4-klöránillu helyett: olvadáspont: 100-1.03 ’C; TLC R,- 0,90 (40% etil-aeeut ítevatv
3, re terese itt példa
- (Β « «ζη ί I a z ο I -6- ί I a ts i η n) - 4 - (4- pír 1 dl lile) t z ok In u i ín e I«sí Ilit ás a ((3) képi e tő vegyület)
Az 1, példában («Írtak szerint járunk el, a cím szerinti vegyület előállításánál a 2.. lépésben ü-»'máa»bea:z-M.tOO'U. alkalmazunk. az 1. példában szereplő l-klóranitiu helyet;.
TLC Rj 0,36 (5 % níetauolintctlléö.-klorfd); MS 337.
4. referenela példa
Ϊ ~ (4 - ΚI á-r f β á sí íí mí'»o) - 4 - i 4 - ρ Ír s d 11 ta e, 11.(ji z©fe|«o1 in «í ő é Óit á «a 1(4> k é ple t< vegy Sietf
1. lépés;
(4-i) képlet ti vegy üfet előállítása
778 mg < 4-.,7 8 »aeí) homomHmideí, O.4Ő0 ml (4,78 samei) 4--púiát.8karhoxaldefeidet és 0,5 ml ptpendiat 25 sál eesdsavvai elegyítünk, tnajd az elegyet vssszaiolyaíó hűtő atka listázásával I .éra- hosszat forraljuk. Áz így nyert elegyet szobohŐKrérsékleire lehűtjük. A keletkezett, szilárd terméket szeressel elk&lőttiíve,
4.x lö ml viszel mosva és vákaatabaa szárítva 92Ö: mg (3,6? mmol) terméket kapunk 7? -%-os hö-zammal; a termek a (4-t) képietű vegyület Z: és E izoíHorjének: elegyéboi áll. Az iü-MMR (DMSO-disj komplex proton jeleit az aromás régióban .az- £ es Z
Ό sszi ío enkfeuek talajde-iv v. . MS ’«! 'M-H', ‘ΆΜΊΓΙ
2. lépés (4-2} képiéin vegyülM előáll sláss
1,7-8 g (ő,h mmol) kiindulási vegyület 250 ml metanollal készült sztsszpenziőjához Ő ;'A7 hőmáísékleien óvatosan 3,0 g (79 mmol) nát-Huth-bórhsdrideí adunk. Az eiegyet Hagyjak' szobahómersékieire feimslogedni, majd l őrs hosszat keverjük, Á reakeióelegyet 10 ml vízzel meg híg ít jak, majd tő percig tovább keverjük. Áz így nyert elegyet feetömenvu v e az oldószsrí eltávolít jak, A maradékhoz 1.00 mi jeges vizet adunk:, a pií-t 2: n HC1 oldattal 2-es értékre állítjuk, Áz elegyet IS peréig keverjük, majd 2 n NaOl-í oldat hozzáadásával a pH-ΐ min tégy 11-es értékre állít jak. Áz így nyert oldatot 4x100 ml CHjCU-vel esíraháljak, Aa egyesített szerves fázisokat snagítéziam-szölfáttal szárítjuk, majd hetöínónyiljak. Λ maradékot oszlophromstográílá.s művelettel rhzutva {metanolidiklőr-metán 1 ;1O térfogat-térfogat) 40ő rog (4-2) képletö cím szenntl vegyületet kapunk szilárd anyag formájában (1,70 msaol, 25 %-os hozam), ’H-NMR (MeOll-cL) 8,33 to 8.39 (m, 4H):, 7,50 to 7.68 int, 344), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.H (s, Hí), 4,15 (s, 244); MS ES 23? 238 í!.€ (1:10 v?v tnetasoi/díkdór-metán) Rf~ 0.4(1.
3. lépés:
i 4i kepletu vegyület előállítása ls mg <1.40 mmol) 4-kíóraníHr., 306 mg (1,40 mmol) foszfor-pentoxíd és 193 mg (1,40 tnmöli trieiiianssá-fetdrokfözíd elegyét keverés és argosigáz bevezetése közben 200 ’C hőmérsékleten 1,5 óra hosszat: hők:ezelíük, amíg homogén ömledék R«m képződik. Az öm'edékhez 8.2 mg tő.35 mmol) kiindulási vegyüleref adunk. A tettkclóe legyei 2δ0; ‘C hémérsékletet! 2 óra hosszai keverjük.. Áz Igy nyert setét szinti szilárd masszát. 108 ”€ hőmérsékletre lehűtjük. 5 ml metanol és 10 ml víz hozzáadása óíáu a reakeíéelegyot mindaddig ultrahanggal kezeljük, amíg a sötét színű massza oldhatóvá netn válik. 48 ml dlklórmetán hozzáadása ai.a.a. az: elegy pH-jót mintegy 10·<-χ értékre állitjuk. A szerves fázist elkülönítjük, a vizes fázist 3x20 ml tliklor-netannal extmháljuk 4, egveHt vtt szerves 'fázisokat magnéziamχ/,'ι ; t > <zt m ‘k ;'g, '•'eto kos , tk furav n rl t ^n?’o t tást végezne (ménnel diklormetán Irí.ö tvít'egat-'sérfnga·} 26 mg elm szerinti (4) képiéül vegyületet kapunk sárga szinti szilárd -anyag formájában (0,08 mmol, 22 %-os bözamf, 'H-NMR (MeOH-dó 8.37 (<l. J ~ 7.8 Hz, 3H), 7.86 ts, IHj, 7.55 - 7,77 (m, 5H1, 7.27 - 7.3 3 (m, 4H}, 4.3 i (s, 2.H); MS ES 546 (M+Hf; TLC (1:10 vív metán o Ildi kiér- metán) E<· -- 0.4 5.
5. referencia példa
- (8 e tt z e ti a ζ ο 1 - 6 -i la min <>) - 4 - (4 - pl r 1 á I lm éti ü íz a k i st e I i a e 1 ő á 11ü á s a £ (5 j képleim vegyOeíj
A. 4. péláábííö leírtak szeriét eljárva állítják elő: a el® szerinti vegyületet, sasai az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 6-amíaefecszotiazoh: alkalmasunk a 4, példa 3, lépésében szereplő á-klúrasílín helyett. 'Η-ΗΜΒ. (MeOR-dR 9,08 (s, IH), 8,37 - 8,59 ím, 4H>, 7,79 -8,01 (tn, 2H), 7,60 - 7,78 (m, 4H), 7,30 (d, 2H), 4,34 (:s. 2H)t MS ES 369 (M4fl‘: TLC 11:4 vv hexán-etil-aeetát'? í<;· ·-= 0,20,
6. referencia példa
3~íindíín-5-iiamino)-4-(4-pír IdiimeiiB szók inni in előállítása £(6j képletti vegyit l ei j
A 4, példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyálctst, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 5-amipoindánt alkalmazsnk a 4. példa
3, lépésibe® szereplé 4-kíóratiilÍn helyett. !H-NMR (MeOH-d.jj 8,35 (m, 30), 7,46
- 77? (m, 511), 7.15 - “.2? 4H}. 4,26 (χ, 211), 2,87 - 2„90(m, 4H), 2.05 - 2.10 (m., 211); MS ES 352 (Mzllj A TLC (1:4 v/v hexáa-etil-acetát) E,f ~ 0,25.
7. referencia példa
1- (3 - E1«. <; r - 4 - m e t ti len i I a mi n e4 - (4 - p s rí d i 1 -:a e t s 1L z ö k ί» o 51 n el 6 á 11 í láss £ (7 > k é pl e t ü vég y «i et I
Á 4. példában leírtak szerint eljárva állítják elő a cím szerinti vegyölefeí, azzal az eltéréssel, hegy kiindulási anyagként 3-fhnor-4-metllnnillnt alkalmazunk a
4. példa 3.. lépésében szereplő 4-klárasiiin helyett. *H-NMR ÍMeÜK-d4s 8.34 (d, 3»), 7,87 (s. IH), 7,54 - 7,69 (m, 4H), 7,10- 7,31 μη, 4K), 2,22 (s, 3H); MS ES 344 GM+2H); TLC (l;4 vív hexán-etíl-aeetátj Rf· ~ 0,20.
8. referencia példa
- (4 - KI ér fen i 1 a rn í n ts) - 7 - (4 -pir i d s lm c I ősi 5 He « o - (2,3- d j ρ I r I d az i a elő ál hí á s a
LÍ&) képié tti vegy ölet]
1, lépés (8-lj képletü vegy Illet liter térfogain hdromnyaká száraz gőtuMeusblkol mechítnlkas keverövcl és adagolótölcsérrel szerelünk léi, A lömbikba ségengáz védelme alatt .25 g (195
- 41 aae'l) S-tlofeskarbonsav 5öó a».í vízmentes 7HF-fel 'készült oldatát adagoljak.. Az elegyet szára zjég/lzopropaírol fürdővel «78 *C hőmérsékletre lehűtjük. majd 3ö percig keverjük. Ezután 3ö perc alatt hexánnal készült n-bütíl-lUiuro»oldatot «J 72 mi, 2,5: .moi'! koncentrációjú) csepegtetünk az eiegyhez. A reakciőelegyet további i óra hosszat -28 SC hőmérsékleten tart jk, wajd 'keverés közbe a. vlzusentes széít-dfoxld atmoszférái létesítünk, A szén-dtostd .hozzáadásával a renkeiéefegy besárSsbálk. A reakctőelegyat további egy óra hosszat -7S *C-ob tartjuk, majd hagyjak -10 C-ra felmelegedni. A reakciót 213 ml 2 n OCI hozzáadásával leállítjuk, majd az elegye! hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. A fázisokat elkülönítjük, a vizes fázist 3x200 ml efll-acetáttsí extraháijuk. Az egyesített szerves fázisokat aátrium-szulfáttal szántjuk, majd rotációs bepárlón betöményitjük. Á barna, színá szilárd anyagot forró ízoprepanolból áskristálvositva és egy éjszakáé át vákuumban szárítva 27,3 g elóaBití-íii kívánt (8-1) képietü tfofőn-2:,3:-Pika.rbonsavaí kapaok (159 romol, 82 %-os hozam); *R NMK (feMSÖ-dé) 7,69 (d, J- 1,5» 1):, 7,38 (d, )' ·« 4,8, 0; ES MS (Μ-;·ΗΓ- 173; TRC (kloroform-MeOH-vtz, Rf- 0,74.
A. lépés
Másik lehetőségként kiindulási anyagként 3-1 iofenkarbonsavat alkalmazlak, az 1. lépésben szerepló 2-1 íofeokarbónsav hefeett, Így fentivel azonos termékhez jutónk.
2, lépés (8-2) képietü vegyület előállítása liter térfogaid gömhlembikot keverövei és visszafolyató hűtővel szereltlnk fel,. A lombikba 62 g (3Ő0 romol) 1, lépés szerint előállított vegyület 500 mi. MeOH-vai készült öidatát és kstsiiíikuz roonnylségá {mintegy 5 tnl) H-rSO^-et töltünk, A reá kólóé le gyet vlsszafelyató hótő alkalmazásával keverés közhen 24 óra hosszat forraljak. Az elegyet: ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, és rotációs feepórlón betóméóyítjék. A barna színá ©legyet, szllikagáfen kromatográfiás művelettel tisztítjuk (hexánfEíOAe 80:.2Ö -> óÖ:40 gradiens).. 3.1,2 g előállítani kívánt (8-2) képletá dímetií-ífoten-2,3~díkarboxiiátot kapunk (106 romol, 3 1 %-os hozam); NMR (AhWbcU) 7,93 <ó,: 1 ·« 4,8, 1), 7,35 (d, 1-4,8, (>, 3,8 (d, fel, 6); ES MS (M · HV* 20.1;, TtC {Bexáa-EtOAc, 70;30); RfefeAk.
3. lépés (8-3) képletű vegyület előállítása
2SÖ ml térfogatú gömb Ion? bikát keverővei és v issz&foiyaíó hifiével szerelünk, fel. A lombikba 16 g (80 romol) 2. lépés szerint előállított vegyületet, 6,ő rol (2,13 romol) hidrazi a-hidra töt ős 77 mi EtöH-t töltünk, majd az elegyet 2,5 óra- hosszat vssszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, A reakciőelegyet ezután szobalrőmérsék.letre lehűtjük, majd rotációs 'bepárlőn betüroényltjök. 50 ml víz hozzáadása után s szürletet az oldhatatlan, szilárd anyagtői elkütönltiiik.. A vizes fázist rotációs hepárián áctötnényi· ve halványsárga színű szilárd itaynshöz j:u.tunk, Az igy nyert sziki vd anyagot 50 °'C Hőmérsékleten egy éjszakán át vákuum a zári tó szekrény ben s zárit jak, 12 § eidáliiiani kívánt (S-3) képlet ü tieno ; 2,3-d 1 orridazlEí-d, /-diont kapunk t'H miaui; 89 %-©·» hozam); s8 HMR (DMSO-4s) 7,85 (d, 7 SJ. 1), 7,42 (d, 25,1. 1 ;; OS MS ; M - B) -= lí;9; Tt€ Idíkler-mstáa-MeOH, ö0:4ő>; R,f - 0.58.
4. lépés közbe essö termék előállítása (8-4) képletű vegyület
250 tál götnblombikot kevergve): is vlsszafolvatö hűtővel szerelünk isi, A. lombikba. 2,5 g (14.8 m só o 1j 3. lépés szerint előállított terméket, 7 5 as .1 (481 snsroi) IMszfor-ax iklorrdot és 4,5 7 mi. <55 nmo!) pirtd int töltünk» majd az elegyet visszaíolyatö hűtő alkalmazásával 2M ára hosszat forraljuk. ,Areakoláelegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, és jéghez öntjük. Az elegyet széf választjuk, a vizes fázist 4x75 ml kloroformmal ektí&báljsfc, Áz egyesít élt szerves fázisukat aátríum-szulfáital szárává, majd mtselö-s bepárlán betöményiive söEéísárgn szirsö. szilárd termékhez- jutunk. Az előállítani hívásit (8-4) képletű 4,7-dikiór-fieno f 2,3-djpindazsn (8 közbenső termék) hozama 1,5 g (7,3 mmol, 49 A«); olvadáspont: 260-253 *C; NMR (ÖMSÖ-á6j 8,5,5 (d, J- 5,7, I), 7.S0 (d, J- 5,7, ();: ES MS (M-tH)'-: 2Ö6- Ttc (hexán- EtOAc, 7ör30}; R.f « 0,5 b. (Lásd még; Rnbba, M,; Bull, Soc, Chttn, fr., 4220-42.35 (1967)1.
5. lépés (8-5) képletű vegyület előállhásá
250 ml térfogatú gömb ItstEíb lkot ke verő vei és visszafolyato hűtővel szerelünk fel. A lombikba 7.65 g <37,3 mmol; 4. lépés szerint elöállitett vegyület, valamint 4,7á g (37,3 mrnols 4-k:lőra.oi(iu 75 ml ElÖH-vai készült oldatát töltjük, A,z elegyet visszafolyató híttö alfeshnazásával 3 óra hosszat forraljuk. 3 ára eltelte után & reakeiöelegyhöí narancs sárga sál na szilárd csapadék válik le. A reaketőelégygf szobahöittérsőkletre lehűtjük, majd a szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és hexánnal mossuk. így 6,5 g előállítani klvást (8-5) képletű ?-klór-4-(4-klórfeaílamino)tienO' (2,3~d j piridazint kapunk (21,89 műtői, 60 %-os hozam);: oívsdáspest: 139-142 *€; ES MS (MW- 297; TLC (Hexán- EtOAe, 6t):40f; £U “ 0,48,
6. lépés (8) képiéin * egy ölet előáiítláss
150 ml tárfog&fú gömb lomb lkot. keverápákával és visssafoiyató hűtővel látunk el. A lombikba: 0,33 g (1.1 mmol) 5, lépés szerint előállítóit termék, valamint 1,2 g (1L2 í»mol) d-pindilkarluaoi 2,5 ml (16,7 mmál) 138(7-vad készült -oldatai Mi ;uk rt < Sí/' „evet 124» C t vriekiet.’5 J óra hosszat BM/e ,k \ nva forró reakeiöelegyhe?, 10 sül EíOAc-t adunk, majd az elegye? 10 ml vízhez töltjük, A M/mokat elkűlÖEiüjük, es vizes fázis; 5x10 mi etil-avetátiai extraháljuk. Az egye43 síto·· szerves fázisokat magnézfuía-szulfáttal szárítjuk, majd rotációs bepádóu betömény í rjuk, Az igy nyeri eiegyet kromatográfiás művelviíet :iszik:va (szílskagél, Jí\k'une'A'Ti refoaei nevu'r oo s Ά It.Ujn’dt.«i sz ή. ,ífeítd tcto'ekhaz ‘utunk Az előállítani kívánt cim szerinti vegyület hozama; 0.03 § (0.08 isméi; 7.3 ‘M; olvadáspont'-, 203-205 ’C ( bomlási; ES MS ;M-Bs - 364; fl.C tcstfetórmetan/metasoí/acetos, 95:2,5:2,.5):- Rf “ 0,56,
9. referencia példa
- (4 - Κ 1 é r f e ti 1 I amin o) - 7 - (4 -pír?. d i 1 m e tori I f ss r o ( 2,3 - d} ρ I r I d a z t ts e I ő á 11 í t á s a ((9j kéρ I etű vegvsíieí)
1. lépés (9-1) képlet sí vegyület eíőáílííása
n.~Batfí-lit ium-oldato· {hexánnál készült 2,3 múld kosoentráciőjú, 196 sül, 491 ®toI) töltünk 'adagolótölcsérrel, argomgáz bevezetővel és mechanikus kssverüvel «(látott 3 liter térfogatú háromnyakü gomblombikba. Az eiegyet 506 ml vtzmoafes THF-fel megír fg ltjuk, é.» -72 *€ MméTsék leire lehűtjük, 25 g <223 mmol) 3-furáakarboarsav 500 síi THF-fal készült oldatát csepegtetjük a. fend «légyhez, Ezután as; «legyet 1.5 éra hosszat kevztssjk, majd 1 óra hosszat víz messiás szén-dioxidot asamoltatunk út sajtu λ '•eakcicelegyes hagyjuk έοkoa!>>>*.}n -bt ’C hőmérsékletre felmelegedni, az igy nyert sűrű fehér színű szuszperuiót ezután 446 ml 2 a vizes BCl oldattttí kezeljük. A két fázist «íkülöHÚjük, a vizes fázist 5x300 ml etil- acel át t á l extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat uáírsurtt-szusfáttal szárítva, szűrve, majd betötnéayitve 44 § nyers (9-1) képietü nyers furán-- 2,3-díkarfeonsavat kapunk narancssárga színű szilárd anyag komájában; az igy nyert terméket további tisziítá» nélköi használjuk fel a követkézé lépésben. 'B NME <30ö MBz, d<,-aeetí>rsí S 7,06 <4. J- 5,7, 1), 7,97 (d, / - 1,7, l), 10,7 (ba, 2H1;: TLC iCKC, McOHiH.O 6:4-1) Κ,-Ο,όό.
2. lépés (9-2) képletű vegyidet előállítása
509 ml térfogaté száraz gönsblombskoí mágneses keveropaícával és argongáz: bevezetővel látunk el, A lombikba 44 g I. lépés szerint előállított nyers: dlkarbonsav 250 ml Meöll-val készült oldatát töltjük, A reakeíéelegyhez részletekben 80 ml (630 somol i klór-trtsrtct 11 -szíIánt adagolunk. Az eiegyet szobahőmérsékleten 15,5 óra hosszat k:e:vérve, majd befömétryítve olaja; kapunk, ehhez 5 g sztlíkagéit uífauk. Az «legyet löd ml MeOiá-ban szuszpendáiiuk, majd az Ilid kemposensekeí; ehavol(íjuk, A 160 osl metanollal végzen szuszpcsdálást: és: az illő kompoaettsek «liávoHtását még kétszer megismételjük. Az így nyert maradékot flash-kromatográfiás művelettel tisztítva teluens: hexánfEföAe 66::4-0) 38 g dlmetíl'ftíráö-2,3-<liksrboxtlátot kapunk, narancssárga színé olaj formájában (93 %-os hozam az 1. és 2. lépésre együtt számítva),
4-4 !H NMR (588 MHz, CDCH) ó 3.3 1 is, 3). 5.86 <s. 3), 6,7 1 Iá. ./ 2.8, !)< ?3ö {á, /·“ 2.8. F; TÍ.C 1 hexám f.iO Ac 68;40) R,· ~ 0,46.
3. lépés í8-3> képletö vegyület elő állítása
5ö8 ml gőmbiombikot urgongáz bevezetővel, visszafplysttö hásővei és mágasses kcverőpáleával szerelünk fel, a lombikba 44 g (23ő mmol) dimerii-furáu-2,3-dskarboxilát 250 ml EíÖK-vsl készüli oldalát töltjük. Az oldathoz 40' ml (3,8 iitnwl) Mdrarin-hidnuet (55 % ΝΉ;) adun\ npd a reakeióeiegyet > Fszuíoivato hűtő alkalmazásával forrásig melegítjük:. 5,5 Oi,ng tartó fórra lá.s alatt lassan sárga színű szilárd anyag válik le. Ezután az. elegyet szobahőmérsékletté lehűtjük. Csökkentett nyomáson az üld komponenseket: eltávolltva sárga szinti pasztaszerü anyagot kapunk, amit vízben szuszpendálank és leszürdak, A sárga szína szilárd stnyagöl viszel mossuk, majd 5W ml térfogatú, argongáz fes vezetővel, visszafoiyatö hűtővel és mágneses keverő oáIcával ellátott gomb lombikba töltjük.. A szilárd anyagot 2ÖÖ mi 2 a vizes HC1 oldattal szuszpendái jak, majd az elegyet vfsszafolyató hűtő alksimazásávaí forraljuk. 4 őrá eltelte után a narancssárga szinti szuszpenziőt szobahőmérsékletre lehűtjük és szűrjék. A szilárd anyagot vízzel alaposan átmosva és vákuumban szárítva 21,5 g (9-3) képletű 4,7-dloxo [2,3-dj íuropírsdazint kapunk narancssárga szinti, szilárd anyag formájában: <6-0 %-os bozatn), ’H NMR (308 MHz, d.fr-DMSW ö 7,88 (d, 2.3, l), 8.19 íd, 3~ 2,1, IH), 11,7 (bs, 2H),
4. tépés
C közbenső termék előállítású; (9-4) képletű vegyület:
I liter térfogatú gőmbiomblkot: vtsszafolyató hűtővel, mágneses: keverőpáieával és argon gáz bevezetővel szerelünk fel, A lombikba 380 ml fősz fór-oxi- kioridot és 38 tni piridtut lökünk, íKttjő az elegyhez Γ5,5 g (182 mmol) 3. lépés szennt előállított l'urán-szdrmazékot adunk; az igy nyert narancssárga szinti szuszpenziőt vi.sszafolyatö hűtővel ’-'tra <ιΛ 4 óráig tartó forralás után a reakeiöelegyböl az illő komponenseket rotúcicv feepano'ai eltávokt juk. Λ maradékot jégre öntjük, tuaj d a vizes elegyet 4x258 ml t. mai extrák áljuk.. Az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magneziam-sznlfáttal: szárítjuk, majd betőmesyltjAk, így 11,3 g (9-4) képletű 4.7-diklór; 2.3-dj furoplrídazlní (C közbenső termék) kupunk pursnessárga-yőrös szőni iiatd anyag formájában (59 %-os hozam);: áz Így nyert terméket további tisztítás nélkül basznáíjok fel a következő lépésben T1C (hexánok/htOAví Rí - 0,352; *R NMR (380 MHz, d<:-F.áAVO) 8 7,48 fd, a2.8, I:), 8,63 (d. 2.0, 1).
5. lépé s (9-SA) és (9-58) képletű vegyületek előákltásn
100 ml térfogatú gömblombikot keveröpáieával, argongáz bevezetővel ős viszsznfolyató hűtővel szerelünk fel, a lombikba i,ő8 g (7,98 mmol) 4, lépés szsrlutí termék 49 mi etanollal készül· oldatát tölt lük. 1,0-2 g i 7,88 mmol) k lő raull int töl· tünk sz elegyhez, majd a képződött szuszpenziót visszafolyató Isii tö aikaltriazásúva'l i< rmts z o <. e : iish \ Ur a is: t tűi -O'-^zat ,>,s „u uk -1.- ί í f.ute: e,.ur s bepárfón betömésyítjük. Az így nyert ttyers naranussátgs: szirti szilárd anyagot flasb krornatögrsflás tetejére tölfjök, az oszlopot CH^GlMMeOR 07:3 arányú
Jegyével eluáljuk.; így 1.2 g sárga szína port kapunk, a termék 4~klot-'l·-{N~{4~ -klérfeniljarnino i í2,3-dj ftirö-pindsatá és 7-ldor-4~ fN-(4-klőrteniijamtKo4 -12,3-4 1 faropirldazio e légyé höl áld (55 56-os hozam), TI.C (€l-hCl?:/M'oOH 97:3); R, ™ 8,7) Ή NMR (389 MHk, á:«-DA/SÖ; δ á nagyobb arányban jelenlévő (9-5A) képletű izomernél: 7,49 (d, /-« '8,0,2% 7,45 (4, 7“ 2,9, 1), 7.87 (4, 7- 9,2, 2). 8,34 (4, 7« 2,7. I) 9,62 (s, 1 í; a kisebb arányban jelenlévő (9-5R) képleté izomernek 7,28 (4, 7 - 2,0, 1% 7,49 (d, 7- 8,9, 2). 7,87 fii, 7« 7,7, 2), 8,48 (d, 7- 2,1, 1 % 9,88 J, 1).
4. lépés t'9s képleté vegyület előállítása mi térfogati) gömbiemé lkot argongáz bevezetővel, mágneses ke verővel és vssszafolyatö hűtővel szerelünk fel. 999 mg <1,4 utótól) 5.. lépés szerint eloilktott terstékeí 7.82 mg (7,17 metoí) A-piridiitsetnnel. és 2,5 ml {16,7 mmol» 1,8-diazabiJklo (5.4.9) andee-7-έη Jegyéhez: adunk, majd a szuszpenziőt 125 ”C hőmérsékletre felmelegjjuk. 24 óra hosszat tartó keverés után a teakelőelegyet Inbatjak, majd közvetlenül, egy öszlepkromatográfiás osylbp tetejére töltjük, az elnáiásboz CRyÜlyMleöH 95:5 arányú elegyét alkalmazzak. Az így nyert sárga színű olajat kromatográfiás művelettel fenti körülmények között tovább tisztítjuk, így három komponens .«legyéhez ja Iánk. HPLC művelettel szétválasztást végzünk (C-18 oszlop, €HyCW?4->Ö 10741 —> {00:0 gradiens); így 13,7 mg (9) képletö cím szerinti vegyületet kapunk csaknem teher színű szí íérd anyag formájában C3 %-os hozam). TLC (CKGR/MeOH 95:5} « 9,19; op.: 198 *C; *H NMR (298 MHz, CÖC15) 5 5,69 (s, 2). 6.6 (4, ϊ -2,1, I), 7,18 - 7.20 (tn, 2), 7.25 - 7,43 (m, é), 7,66 (d, 7 - 2,1, 1)8,54 (d, .1- 5.6, 2).
5Λ, és ŰA, lépések
A -eh» szetúnít vegyüleioí másik lehetőségként úgy la előállíthatjuk, hogy 4,7-dsbróm {2,3-4) (uropíríáazínt (G közbenső termék, lásd az alábbiakban} és dibrám közbenső terméket basznákíttk áz 5. lépésben szereplő diklór köziyensö termék helyett, A 6.A. lépésnél a két komponenst CsCCG jelenlétében őmlesztjük meg, 1,8d53.-.3!'iviklo . 5 4 0 -unuvc-”-.'·'. tixheíí CsCCy-e; a;kaimu/\.t \ nyersterméket •fentiek szériái tisztítjuk.
© -4 G közbenső termékek; egyéb híeíkltssos 4,S-k»ude5ízáit-3,ö-4lhalngén~ piriduzln-származékolt előállítása <h reafcddvázUt)
A 9, példa 2-4. lépeseinél leírtak szerint eljárva állítjuk elő a £>--->G képletű 'Zííbszubi.tl· c.kler-pífidazin-szsnuscekovut, acza» a? Juráéi. hco a meglelj?
-. 4() ~ hete roc ikiil~di ka rbcns avas .alkat utazzak a 9, példában szereplő fa.rán-2,3~di karbonsav helyeit; a (> -Al szubxztíSeái: dikliir-píridazííj-száriaazékokat az alábbi táblázat mosatja be, A 0 képlete dibrótss-faropiridazint oly mód en állítjuk elő, hogy a 9. példa .2. és 3. lépése szerint járunk el, majd egy 4* lépést végzünk az alábbiak szerint.' 0,5ö g (1,137 tsnuoi) 3. lépés szerint kapott termékhez 2,83 g, (6.5? másolj foszfor-penubroraidot adunk. Az elegyet 125 °C hőmérsékletre i'eitnelegkjnk. Mintegy 1 IS *C-nál a reakcioelegy megolvad, tttajd 125 “C elérése elölt újra megszilárdul. A reakcióé legye? lehűtjük, a szilárd anyagor íeiaprítjuk, majd jeges vízhez öntjük. Az igy nyers szilárd anyagos szűréssel elkülöníti ílk és vákuumban szarujuk Hozam: 0.75 g (82 %>. A diklór-plridazíti vegyílieíek többnyire isürest ' egyultíteis. Λ találmány szerinti vegyületeket ezen dthalogén-besercclklusos vegyülerekböl kiindulva állítjuk elő.
D Cl t otii sí..sa iG>nba. \i ir.oa^zere »zcr nt ; Bull.
,</ íi v Sec, Chim. Fr.. 243, 1385-130 (1966)] , fB- :
-NME (ÖMEG-cU): Ö 9,94 (s, Ife ES MS
1 Cl Alfei -« 207.
E Cl Gl-NMR (DMSO-dJ: δ 3.85 is, 11; FS MS
(M-BG- - 189
\ il .19 H s □
F Ci FioMldase: Rohbu. M. modsze:e szersnS Bull,
Soc. Cl? in?, Fr., 4 220-4235 <1967)1 .
α
G Sr j TLC Rt- 0,76 <5 % MeOH/snetilén-kleríd)
i\ ti J
Sr
Hl Közbenső termék
- < M e í 11 a ® í #e ks:r h na) 1 >- 4 - pár 1 sl i 1) ns eta s n i e lő állítása
1. lépés (2. resikeiílvázlst}
250 rnl <1 ,óő n?o:i) stiMz<r»ík<'Unát és 92 hsl <1,64 tsjoij kenceatráit késsav 2.0 1 M - Hteríilorrnatn Iddal készült .-oldatát jeges fürdővel ó “-C. hőmérsékletre lehűtjük.. 22,8 g (0,0812 tnel) mozsárban. el porit ott vas< llj-sza irá t- hep i a hidra tol adunk a fenti oldathoz, ntajd 5ő rtti <0,492: snoi) 30 %-os vizes hrdrögés-pesoxidot csepegte- 47 tünk hozzá. vas· Π )-szuííáí és hidrvgeu-peroxíd adagolást négyszer megismételjük. miközben a reakeióeleay héínérsőkkrét 22 ”C alatt tartjuk. Ezután az elegyet 30 percig keverjük, majd 2: liter 1 iuoi/i koncentráciőjn nátrium-csirát -aldafot adunk hozza, uz sg > nssn elegy pB-jn satstcgt ? fesz Az .legvet 1 liter, majd 2x50(5 ml diklórmetán adag.'xkal extraháijnk. Az egyesit ett szerves fázisokat 2:x5t5O ml vízz. ., hí>hs ml 5 fe-es. , i es. n.Brtun-á'.drogen-ka! h>'nnt es fel·' el· te,ttett nutrsatr.-klorid-oidattai mossuk. Az igy nyert szerves oldatot nátrium-szulfáttal szántják, szűrjük, majd vákuumban betömeny kjük; a. keletkezett nyers szilárd unyttgot hexánnal eláörzsölve, la-zutte, oexnnal Ttossa es v 5ku.itnh.sn xzar.ua 2”0 >> g paszlöllsárga szlnú szilárd anyagot kapunk (79,2 fe-os hozam·. ! 11 NMR iDMSO-d.,. 300 MHz;·: Ő 8,9 {d, ÍH), 8.3 (tn, IHi. 8,0 idd, Ili), 4,4 iq. 2H):, 2,8 (d, JH). 1,3(4, 3 Hl.
2. lépés <3. reakcsúváziat)
51.60 a <0,348 τη»>·11>: 1. lépes szerint előállított terméknek 1,3 liter etauelial .kexzu.t szuszpenziéjához meehanikus keverés: közben 1:8,7 g {9,495 mól) nátfíum-‘'orbudridet adunk. A reakeiéelegyei 18 éra hosszat szefeahőmőrsékleten keverjük. Az igy nyert oldatot óvatosa» 2 liter telített vizes amrnonium-fejdröxiá-oldaítal sreghíuttjuk. A hígítás közben gázképződés fí_scihoto meg. Az így nserí elegyet ,?<fe m k<. neentráit ammóniám-hidroxid-oldattal 9~es pH-ra njeglúgosit juk. Ezután 8x40(5 ml etil-eceté ital extraháljuk. Az egyesit ©tt szerves fázisokat tnagnezium-sxul futtái szárítjuk, szűrjük, majd váknutohan heíömőnyírjük, így 36,6 g H képleté közbenső terméket kapunk halványsárga színíi olaj formájában (89 %-os hozam). *0 \MS <DSíSO-dft, out) Yil/I a $.”4 <q, Hl) 3,55 idd. IHfe (m, ííí', ~A$ (rn, ÍH), 5.53 <t, IH), 4,60 (d,
2HI, 2,81 (d, 3.H); MS 167 (MHlf,
L-s-l· közbenső termékek .Által á n os m ő d s z e r [ 2 - { N - s z n b szt ΐ t u á 1 t Itt m I n e k a r h ο n 11 - 4 - plrld I 1} met a κ ο I közbesisa ter mékek eSöéHstására (4, reakciós ázást ) ekvivalens mennyiségű HHk.!L” általános amin benzollal készült és 0 *€ hőmérsékletre: lehűtött oldatához 3 ekvivalens menny o-egu trimetil-alumínlomét adunk, Gáztejíödés figyelhető meg, a reakeíóelegyeí hagyjuk szobahőmérsékletre felsttelegedttI, ős I őrá hosszat ezen a hőmérsékleten kevertük |Liptóit, 34, P, és munkatársai: Org., Synth. Colt., 6, kötet, 492 (i’588l vagy Levitt, .1. L és munkatársai: Synth.. Cornm., 12, 489 ()982)). Az alumínium: reagenshez (17} képletö meraöol-seármazékoí hozzáadva [1 ekvivalens, Hadri, A. E., Leclere, 0,, Heteröcyclic Chem,, 3(L 631 {1995)1 az: elegyet visszafoíyató ható alkalmazásával 1 óra hosszat forraljak, A. reakctőelegyet ezután vízzel meging ltjuk és: betöményisjuk:. A. nyerstermékei általában oszlopicrofnaíográfiás műveletiéi tisztítjuk (sziiikagél.
btöAo/MeOll 20: I), így (37) általános képlető wgyületkea jutunk, A végtermék szerkezetéi az I C \I5 és N.MR sp-ektr-aszkApiáx vizsgálatok adasal alálamasztollák.
i Példa 1 száma Alkui mázott Cd)'' képletű amis) A (34)** képletű vegyüiet j ellem zös
1, ..................... H~N: 0 <hfoH) '223 R? ~ Ő,17 (100 % E'ÖAej
L ·/ •H-H foi-H) Idi Rf - 0.2 (9:1 EtOÁe/ÁfoOíi}
K, r ί B-NH N-~-. <M-Hs 224 « 0,14 (1:1 btOAefofffoh)
L, (MHi)' 193 Rf « 9,55 (líiö % EtOAc)
M. IM mikéi! R « 6.3 4 (.V 6 E; Ο A C / H e x j
.........R íM -m-sr foi Rí -IMó (100 % btOAe)
* Oldószerként inkább CHjClj-t, mint benzolt használunk,.
*♦ A (2J) és (3.Π képleteket lásd a 4, reákelövázlátbah.
Hl. példa
4-(4-kíórfeniUM«no)-?-(2-asJiaofearbo»n-4-piriáíínie{exí)tíeR«’ (2,3-4) pizídazln MőáUitása {(10) képletű vegySktj ml térfogaté bárom nyak δ gbmbtömbjkői keverdpáleával és hőmérővel látank el. A lombikba 0,475 g (1,29 mmol) ü, példa szerlrttl vegyűletet, 0,179 g (0,64 mmol) vas-szúlfoí-beptahldrátot. I 1,15 ml (251 mmol) forma tál dél és 9,14 ml koncentrált kénsavat töltünk. Az elegyet ezután 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, ekkor 9,2 ml (6.44 anno!) 11 ?<)>-t csepegtetünk hozzá. A reakciéeiegyet szobahőmérsékleten egy további éra hosszat keverjük, majd 30 perc alatt 55 4C-ra fofmelegítjük. A reakaioelegyét 3 éra hosszat ezen 3. hőmérsékletért tartjuk, majd szobahőmérsékletre lehatjuk. 1 mi vizes nátrlam-cifrát-oidat (6.2? mel/t koneenttáciojü) hozzáadása utátr a fázisokat -étkük'nt a\, majd a. vizes fázist 4x5 mi EtOAc-vel extraháljuk. Az egyesit orr szerves taz s -<,ai magnézsum-szulfattsl szárit juk, majd rotációs bepárlón heroményú jük. .Λζ u,s t ’ art szilárd anyagos forró aeetonaal felveszszuk, a maradék oldhatatlan szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, A sxörtetvt ro49 táeiós. hepárión betöménvh. ·,··<? a maradékot forró metanollal fel visszük, a fehér színű szilárd terméket szűréssel tokaiéi;;tjük. 0,044 g (9,034 mmol) előáíldaaí kivan; vegyületet kapunk (2.7 ké-ós hozam); olvadáspont: 2.33 ’C, ES MS fto+tt}' --» 412; TL-C >,tokiétmt'i38 ~ moSaaní - acsinu. 95:2,5:2,5); 8.,--= 9,29.
U, példa
- (4 - K16 r (e n 0 a m 1« »1 - 7 -·; 2 - ®f 4 i 1 ami n oka r b » & il - 4 - ρ í r í dl 1 m a ta x () t í e s e - [ 2,3d) pirsdazsn előállítása UH) képietü v egy Illet j
A lö. példában leírtak, szerint eljárva áiiitjuk elő a cím szerinti vegyületet, azzal az: ehéréssto, hegy metii-rtmamidto alkalmazunk a 19. példában szereplő formamid helyett. :íí KMR (ÖMSO-drt 8,89 <d, 1). 8,62 (d, í), 8,31 (d, i), 8,09 (d, 2|, 7,8» id, 2), 7,:65 (d, 1). 05 (d 2\ 5,74 (s, 2), 2,84 (d, 3); ES MS iMrtl>- = 426 s ES); R(95/2,5/2,5 DCM/MeOH ,V«tos)= 0,469.
12. referencia példa
- < 4 - Ki ő r f e a s 1 s ® 1» o) - 4 ~ (2 ~ g m 1 se k árts a i 1 - 4 - ρ í r 1 dl 1 re e t s I) i z ;> k ke ο 11 e előállítása 1(521 képlete vegy 15lei)
A 10. példában leírt eljárással állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. azzal az etoéréssel, hegy' kiindulási anyagkén) a 4. példa szériát nyert terméket Mkahnszzuk & 8, példs vegyalste helyett, A nyersfe rátákét preparatív TtC lemezzel Üsztítjnk (hexán/etil-acélát í.:4 téri) tért.): a tora szerint; vegyületet sárga színű szilárd anyag fermájábap kapjak (.19 %-os hozam). :H-NMR <MeÖH-d4) 8,42 (d:, Hl), 8,34 (d, I li), 7,94 (S, 1H), 7,88 (a, Hí), ?,Sá - 7,76 (m, 5H)y 7,26 - 7,36 ím, 344), 4,34 (s, 2H); M$ SS: 389 (M+iif; TLC (1:4 terOérí, hexán-etol-aeetát) R.f - 9S44.
13. referencia példa
1-(4-klór feni íare!«e)~4-( 2-met; lamí se karÍ3í>J8l l~4~p ind sí metiO-dzukíaelta előállítása í( 13) képiéin vegyít let)
A I 1, példában ismertetett eljárás szerint állítják ele a cím szerinti vegyüíetet, azzal sz MtéréssM, hegy kiindulási aeyagkéní s 4. példa szerinti vegyületet alkalmazzuk a 8. példa terméke helyett A nsers terméket sszinpkromatográfíüs műveletre! tisztítva (hexátvetil-aetoái 2:2 terf./terL) a c m; szerint; vegyülethez jutunk sárga színű szilárd tennék formájában í2<> 'J--,-os hozamt ’ll-.SMR (MeOíl-dto 8,42 (d, ifi), 8,33 (d,. 1H1, 88 (d, 20), 7,55 - 7,77 (m, 50), 7,28 - 7,36 (ta, 3H), 4,34 {.«, 20), 2,89 (s, AH). MS ES 403 (M+H)*; ΤΪΧ (2:3 tárt.Óért. hexán-toü-acet&n R;·A, 3 0,
14. és 15. példa
- (4 - Klórié all a mi η o s - 7 f 2 - met t i amíg a kar b o s 0 - 4- p l rí d Óméin sí) fa r n { 2,3 -d) psrtdazsn és 4~f 4-klór fen ítamín»)-2-metil a miau karbonil-7-(2-snet 11amínokarl>ot}0->í-p5rtdíítneí«xt jfaro ( 2,3-dj psrídazín előállítása [(14) ős (15) képiért vagy illetek)
19.23 § (54,4 ζηζηοί) 9. példa szerinti termékttek 2(H> tó N-tnerífformtóddaj ős 2d ml desztillált'vtol készült sznszpenziojáho? srtd'ahvmcr'-ekU'teu 2.9 ml' :(54,,4 tsmöí) koncentrált kéasavat csepegtetünk \z o.e^vet ezután keletjük, zárig tiszta oldathoz ne« járónk, Ezen oldath-v <zy adagban 1,51 g (5,4 3 mmoi) FeSO.j·üiHG-t adunk, majd 1,84 z (16,3 am>\> hfd;<'ztlamsn-ö-szuifunsav (BŐSA) hozzáadása következik, Iá .perces időközönként 11 alkalötUTtíal njabh feSG<Hjö és BŐS-A adagokat adunk az elegyhoz. A. HPLC vizsgálat szerint ezen időpontban a kisadói ási vegyüietek nagy része elfogyott. A reakcióé legyet jeges fürdővel lehűtjük. Erélyes keverés közben 600 mi oatriutn-cjtrát-oldaiöt (600 mnsol, 1 tnoi/j koscentráelójé) adunk az elegybez.. Az igy nyeri szuszpenziőt további 10 percig erélyese® keverjük, A szilárd anyagot szűréssel eikülösítjok, 3x100 tol vízzel mossuk, vákuumban 5Ö· *€ hőmérséklete;-: lő óra hosszai szárítjuk. 21 g nyers tér üss két kapunk, ezt szi líkag éllel föitöít szárős átszűrjük, az eluáláshoz 5 % C-B.3OH.-CH;.C1> elegyet használónk. Az igy nyeri 3.7 g termékét 125 ml CH^CN-hoi álkristályosííjuk (1.5 óra hosszat forralva). A keletkezett szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, 2x15 ml CHjCN-nel mossak, majd Sö “C hőmérsékletei: 16 óra hosszat vákuumban szárú jók, A (4-(4“klóríenHamino)-7-(2-:meíílausíaokarbofiíI-4-psmdiimc>o\f jfuro- (2.3-d; pirldazin) végterméket halványsárga színű szilárd anyag formájában kapjuk (3,38 g, 15,2 %-os hozam); olvadáspont: 223-224 C.
A fentiek szerinti sziílkagélen végzett ^/üressel egy nagyobb mennyiségű .mellé fct e r m έ ké t kői ő n « ű n k e: 1; m 11 ék t e rmokként 4 -.:(4 -klór férni a ro i a 0 > - 2 - m e t i 1 · a at la 0 kar b ο n 11 - 7 - ( 2 - m e t i 1 a m i ao ka rb na s 1 - 4: - p i f i d i 1 m etox i ) ín ro I 2,3-d j ρirídazí ni ka púnk, e vegyületet H-XMR, 2D NMR, elemanal íz is és MS vizsgálatokkal azonostioSíuk. Ή NMR tOMSO-á.. ?00 MHn 5 9 <2 0 eie* s, IH':, 8,93 lq. I Η), 8A4 iq„
I.H), 8,03 (dd, IH), 8,12 (m, IH), \4l (st, Hl\ ' 0 (dd, IH), 7,35 (m, 2H), 5,76 (széles s, 2HK 2,81 (d, SS), MS m - 40^ {M Hf,
14,A) példa
4-14 - Kád r f e s 1 In m s a <?)-?-12 - ne fit útónok a t h β «11-4 - ρ 1 rí d líra etox 1) ί β re (2,3-d) prHdnziíí előállításit: 2, el járná se 5, rest kelőváz Isi
1Ö.Ü g (35,7 mmól) 9, példa 5, lépése szerint nyert közbenső terméket, 12,4 g (74,6 mtnol) H közbenső terméket és Ö,42 g. (1,59 fámul) 18-koíorttí-ö-f iái) tó vízzel elegyítünk, majd az elegybez $ z > bah ö mérsékleten egv adag bán 4,4 g tőó, 7 tnmol) K.OH port (85 %-os) adunk, ,4 reakcióelegyet ezután erélyes keverés közben 85z2 ’C hőmérsékletre felmeiegittok. A reakcióelegyet erélyes keverés közben egv éjszakán át ezen a böinérsőkleten tin.uk.. Ezután az eiegyet szobahdínérséklctre lehűtjük, a tolnotos oldatos deknntáiással elkülönítjük, majd .a guratszerü maradékhoz I0Ö mi vizet adunk. Az Így nyert eiegyet mindaddig erélyesen keverjük, amíg könynyen folyó szuszpenzíőhoz sem jutunk. szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, 2x10 ml vízzel mossak, 4-5 :'G itömérsekleíen 16 órtt hosszat vaku ts rabatt szárít jak.
Az igy nyert sárga/barrsa színű szilárd anyagot 70 ml aeetonítrílbeu szuszpendálva a szuszpeazsóí vissza .folyató hűlő a lka.hsa zó sóval keverés közben 2 óra hosszat lórraijí-k. Szobahőmérsékletre történő i «hűtés urán a szilárd anyagai szűréssel eskü Ιδη ltjuk. ki» mennyiségű aeetonitrlüel mossuk,. májú 45 s€ hőmérsékleten egy éjszakás át vákuumba» szérű juk, 6,7,3 g cím s.zeriötíi: vegyüieter küiőaküak el sárga színű szilárd anyag formájába© (46 %-os hozam).
ló. példa
4-(4~Klórfan3lamÍoo)-3-í2-amíaofearfeosHÍ-4-párídHmetoxi)f arö (.2,3-d] pirldaxí» előállítása ;Jtő) képletű vegyüiet]
A H, példában ismertetett művelet szerint eljárva úlíitjuk elő a eim szerinti vegyületet. azzal az eltéréssel, hegy furataondót alkalmazunk a 14. példában szereplő N-nsettl-formamjá helyett. Az clódlbtashnz 501) mg ó. példa szerinti terméket alkalmazunk kiindulási anyagként., ehhez arányos mennyiségű oldószereket és reagenseket használtjuk. Az igy nyeri terméket: HFtC mővelettel tisztítjuk, ehhez 75x30 mm-e«. €-18 oszlopot használunk (eluens: lO-M Oö % aeetoaltrid/víz + 0,1 % trlíluor-ecetsav gradiens, 10 mi pete 10 percig); így 13 mg cím szerinti vegyületet kapunk sárga szína szilárd anyag formájúban; HPLC (50x4,ü mm YMC ComblSersen'·’' 08 oszlop, lineáris gradiens hO-OÖí) % seetenirribviz z OJ % tfifiuor-eeeisac; 3 mlfpere; 5 peréig; UV detektálás 254 nm-nól); esáes: 2,55 percnél· MS E5 3W (WHf.
17. példa
4- (4- KI örfeaifamlao>- 7-( b e ».z e ti a zsl- é-lla mis o )t lenn (2 f 3-d ] ρ I r I da zs n eldállitása Ki 7) képletű vegy üiet]
1,00 g. (4,00 mmoi) 8. példa 4. lépése szerint előállított diklorid vegyOlethez 622 mg (4,9(i msnolí p-kiórasiisst ós 10,0 ml ahszolü? cjl-aikoböít adunk.. Az «legyet visszafolyató bittó álkaímazssúval 2 éra hosszat 95 Í!C hőmérséklete©· forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük. Az így képződött, sárga színit csapadékét (2) szűréssel eíkülőahiük, ízopföpil-alkohQiíat 4,0 » KOH oldattal, vízzel, májú hexánnal mossak., A szürletet (2) ezután 883 mg (5,88 mmoi) ü-nminp-bcuzetiiszolnak 10 ml a-butanollal készült oldatával elegyít(dk, majd az elegyül 150 X hőmérsékleten egy éjszakán át hokezeljűk. A. reakcíőelegyet ezután hagyjak szohahümérsék.letre lehűlni, majd az oldószert rotációs bepárlón eliávoíhjuk. A líi-iueke, e\v n ís. \,4 oe - t t(> » Μ·Ί oldattal kezeljük, majd 50 ml diklórmetánnal «xtraháljak; a szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd az oldószert iedesznllaúuk Az sg v ο-, rí nv<.r»tes meks t fk.sh-kíomeíografías ·η,kelettel tisztítjuk (szíliksgéi, élmény: 95 % diklérmétáhfmetanoO, Az így nyert Aszta: cím szerinti vegyüiet szerkezetét IC MS és NMR vizsgáiénál igazoljuk. T.LC (30% Γ.0 \v bet }) ÍJ t ‘1 <’O A \'MR < PMSO> 5 2 -,e.l, Ml', '8 , ,t d. ííb. OS
J, Uh. 8 td un, Ό* íd, i'H S s (S ,II'<JC VSnzlb'ít 12’ pete !§, példa
4: - < I β da® - § - Ha mi s o ) - 7 - < b e ® z n t $ a z, s l - 5 - i 1 a m i n « >t :í e« » £ 2.3 - d ] ρ 1 r i d a z í n előállítása ((18) képleíü vegyűiet]
A 17, példánál ismerteteti művelet szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vcey u'c’et azzal az.-eíreressel» hogy kiindulási anyagként 5»a«is®»átó &M®8· za.'.k α 17. példában szereplő é-klőrarnltst helyett A nyersterméket öash-kromatograííás művelettel tisztítjuk (szilikagéL eluens: 30 % etíí-acefát/Hérán),. A tiszta cím szerinti vegyülő· szerkezetét LC-MS és NMR vizsgalattal inazcHük. TLC (30% EtOAx/hexán:) !% í.3.s - 0,20: (3) *H NMR (OMSO) 0 2,0 (m, 2H), 2,85 trc. 4HI, 7,1 8 (d, i H). 7% (a, 1 ii). 7.95 (d. IH), 8.10 (d, 1H >, 8,18: (d, -11), 8,7 td,
2.H), 9.1 (d. 2H), LC AÍS m/z 414 rt - 4,43 perc
19. példa
4-1S-S rémié doí3H~l-iÍ)-7-(4~pÍrldHmetöxl>l‘sre(2,3-d): pír ídazín elő állítása [{19 képlett) vegySletj mg: (0,59 mmol) 9. példa 4,. lépése: szeriái: előállított 4.7-áik:tórí 2,3-d)fnropirídazín és 190 mg (0,50 astí) Ó-brőnílndoínt 60 ml íhs/oh t eranollal kösztií;: elegyet visszafolyatő háló alkalmazásával 95 *€ hőtnérsékletett 2 óra 'húszszál forraljuk. Á re-ak-cióciegyet ezótán hagyjuk szobahőmérsékletre lehalni, majd a képződött csapadékét szőrésáei elkalőnítjük, jzopropll-alkohoíiaL 4,0 n KOH-val. vízzel és hexánnal mossuk, majd szárítják, réz így nyert mintegy 95 %-os tisztaság 6 közbenső terméket (rt ” 4,72 {Mzíí); =- 350) tovább} tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben.. 28 mg (0,26 mmol) 4-piridH-metil-alkohelt és 50 :tag ((,25 mmol) «0 69-os aűtrium-hidridet: 20 ml vízmentes tetrafeiárofúrással elegy hűnk, jnajd az elegyet 0 ,5C hőmérsékletet argoogáz bevezetése közben 20 perc tg keverjük, ezután 44 mg, (0,13 mmol) .fenti közbenső teám éket adjuk hozzá, A reá kelőé legyet 0 ’C bbinérsckíctefs 2 óra hosszat keverjék, majd hagytuk szobahőmérsékletre felmelegedni. As elegyet további 12 óra hosszat, keverjük, majd csökkentett nyomóson betöményít jűk. A:z. így nyeri szilárd anyagot 59 ml dikíórrnetánban feloldják, ezután RRO' oldattal _> \ ízzel mos-suk, Λ szerves t'áztr-t e'külor st mk, mugriózítim- szül. láttál szárítják, majd esőkkeateít nyomáson betöményít jük, Áz így nyert nyers szilárd terméket preparativ TLC módszerrel tisztítják (íl? - 0.3) {sziHkagél, nlncss: diklórtnetán. metanol 95:51. .A tiszta termek szerkezetét LC. MS és NMR vi?s,gaía1t<· 1 igazoltuk. ÍH NMR (CDClü Ó 3,20 (tn, 2Ή). 9,30 - 4,50 <m, 21)), 5,60: (s, 2Ki, o,'->
- 3.0 <m, ~ Hk 8,oO [m. 2HV 1 C MS tM ' Hf 423 rt 4%9 perc.
20, példa
- {4 - M e t o x t G? a 11 a m ί b o b 7 - ( 2 - m e illata tank a r b o st Π - 4 - p i r s d s Íme te s s) f a r »[ 2,3 -dj plFídazíís eldállírása [(20) képleíü vegyütet]
- 53 400 súg <2,12 untról) 9, példa 4. lépése szerint előállított 4,7~dík:lö:r l.2,3-á| faroplridaziat és 260 mg (2.1.2 mmol, I ekvivalens) ρ-anizidint ip-MeOCíJ-LiNHs) 5 mi DME.-vel elegyít Sak, majd az Így nyeri: szm.zp-e.mtőb©z I tstl vizet adunk. Ag így képződött oldatot 50 “C hőmérsékleten -4g őrá hosszat hősezeljők. Szssőshőráérsékieire való lekötés otán a keletkezett barna színű csapadékéi szőrössel elkülönítjük., a szűrtetet vákutitnbán betöm ényítve barna színű nyers terméket kapónk szilárd anyag formájába», A barna színű szilárd anyagot Cl-CCL-vel eldőrzsölve 202 mg 4-(4-m«toxlfenílami:8.o)-7-klőrfaro 5 2,3-di piridazin 'közbenső íersnőkbez jutónk <59 %-os hozam), a termők szerkezetéi .LC/MS». valamint NMR vizsgálattal ellenőriztük, 202 mg <1,96 mmol. 1 ekvivalens) közbenső termék, S29 u;g (3,1g minél, 3 ekvivalens) S-tnetsíarónokarboníM-pindiHmeiajsel (11 közbenső térinék) és 42 mg <Ő,lő mosol, 15 mól3é) I R-korena-ő 4 ml tolnol i:a 1 képzői! szuszpenzioját 2Ö percig szobahőmérsékleten keverjük, i?8 mg (3, IS mmol, 3 ekvivalens) KOH hozzáadása után a roakosóeíegyei 80 hőmérsékleten 3í> óra hosszai hokezeijük. Szobahőmérsékletre sálé lehűtés «tán az eíegyhez 10 mi vizei adunk, majd es elvesen keverj ük, amíg finom fehér színűsznszpenzíó nem képződik., A ne'íZiOl ezu a 3 ‘e-r«>x -sr^cl ?- d,<.t, e , n «'iovsik 2* mg <, oal
Utáni kívánt termékei: kapunk ha Íváűysárga színű szilárd anyag formájúiban (24 %-es hoz,amj; (MvHL 406; Rf -- 0.50 (100% EtOAej,
21, példa
- { 4 - M e t n s 1 feni la su ί η o ) - 7 - < 4 - ρ 1 r i d i I ns e t o xi) f u r »( 2, 3 - d ] ρ í fid a z ín elő ál ihass 1(21) képletii vegyület]
A 29. példában leírlak szerint eljárva állitjak ele a cím szerinti vegyületei, .,ζΖ,’,ί j/ e.terc'-sel bc; > k \d. Lkx an> jgkeut -t p’rsdiinetanolt alku,ma unx a *) pő I d áha.ö szereplő (2 -mel ilsmsnökarhon 11 -4-p í dd 11)- metanol .helyett, ( lash-kromatográfiás művelettel tiszta termékhez: jatank; (MfR)* 349; R,f ~ ö;»,3 fCh-Cb/CHvOfl 95:5), .22, példa
- ( 4 - M c t os i feni 1a m ί κ o)-7-(2-a ml a ok a r b a a: i I - 4 - pír fái I met ovi) far «12,3 -d] piríáazia előállítása ((22) képiéin végyűlét 1
A 16. példában ismertetett módszer szerint eljárva állítjuk elő a om szerinti vegyűletet., azzal az ?h ?t e^sei, hogy hí: In dm. lási anyagként a 21. példa szerinti vegyűletet alkalmazzak a 4 példa terméke helyett, A re akcióhoz 250 mg kiindulás:! vegyűletet és: arányos mennyiségű oldószert és reagenseket használunk, A oyersierntéket HPLC művelettel tisztítva (75x30 aiaCl$ ·>^ζ1οο: gradiens ekrálás: L9~*1ŐÖ % aeetoaitf ilívsz o 9.1 % írifhtor-ecetsav, lö ml/perc, lö percig) 16 mg cím szerinti vegyűletet kapunk s.hjta s/mű szbárd anyag tormájában; HPLC:: 59x4,ő wm YMC ComvbiSereenÁ Cl 8 oszlop, lineáris gradiens iö—>4 01) % aoetoniírll/viz. 0,1 %
- 54 trifluor-eeetsav, 3 ml/petc 5 percig; NV detektálás 254 sm-néíj; l,4k percnél csues; MS ES 392 tM-K}'.
23-88< példa
A találmány .szeri» ti vegynletek előállítása az A-l, A-2 és A-3 mód szerrel
A-l módszer (ó, reakeíévázlat)
Azonos ekvivalens mennyiségű tiKj általános képletö dlkloridot -és M-NEA képletü vegyüleret megfelelő m««uyiségö abszolút elattölboti 95 ”C hőmérséklete® vísszafolyató hűtő alkalmazásával 2 óra hosszat forralyiik. A reakciőelegyet ezután hág'· tok szobabőmérsókiétre lehűlni, majd a csapadék formájában leváló (2K.) általános képietű vegyüietet szőrössel elkülönítjük, egymást kővetően izopropll· . Ikf'b-'i'brl n kUH óidat m?~cl cs hexánok uoxsnk max szaru uk v t,2K) képietű vegyüleiet eznlátr 1,2 ekvivalens mennyiségű Q-NIN ve gyű let tel reagáltáljak megfelelő mennyiségű n-batll-alkobolba®, a ínüveieteí ISO ’C hőmérsékletén lő óra hosszat végezzük. A reá ketöe legyet ezután szobahó mérséklet re lehatjuk, majd az udo.zcit vsakul e> i'oníso' ső-'-.í lakuk. A mrraeerot ’*u«.s ' r kó'l
Óidéit a l mossuk, majd áiklórníetásnal extrán .Jtuk. A szerves fázist magnézfunt-szulfáital szárítják, majd. ledesztilláljuk, A visszamaradó {.3K.j általános képletü ayefstérmóket preparatív vékonyréteg-krornatográ-físs: műveletre! (TLC) vagy flaah-kromatográfiás módszerre! (szilikagél, eluens: diklőtínetón/isetsnol 95;5> tisztítva a végtermékhez jutunk; a termék szerkezetét az LC/MS- és/vagy NME vizsgálatok tánrasztják alá. Az (A-!> módszer szériát állítjuk elő & találmány szerinti 23-25., 45.,, valamin! ?ő-5ő. példák vegy ölesei te
A-2 módszer (7.: reakció vázlati ekvivalens mennyiségű (l/K.) általános képletü dlkloríd-származékot és 2,2 ekvivalens mennyiségő M-NkL vegyüleiet megfelelő mennyiségű N-buiao.olban visz· .szafolyató bőtő alkalmazásával 150 eC hómérsékleten lő óra hosszat forralunk, A reakcióe’egye? ezután hagyjak szobahőmérsékletre lehűlni, majd a csapadék formábban keletkezett í4K) általános képletü vegyüietet szűréssel elkülönítjük és egymást kővetően ízopropil-ulkobeilul, 4,8 n KOH-oídatta!, vízzel és hexánnal mossuk, majd szárit jók. A Í4K) általános képiét alá tartozó nyers terméke; preparatív T.LC módszerrel vagy fi a sh- kromatográfiás műve lettel (szlhkagéc elucns: dildórmetán.meíanot 45 -isznljuk. A végtermék szerkezetét LC/MS és/vagy KM& vizsgálattal igazoljuk. Az (A-2) módszer szerint eljárva állítjuk elő az alábbi táblázatban bemutatott 2ő-33. és 75,. példa szerinti vegyóieteket.
A-3. módszer (8, reakcióvá zlat)
I ek v1va 1 ens ménsy tségü (I K) általános képletü dik 1 or 1 éot és I ek?v í v a 1 e ns mennyiségű M-N8H DME-bes szuszgendálun-k (0,3 ntel/l), majd víz hozzáadásává:! oldatét képzőnk. A reakciőelegyet nő ’C kősttérsék leien 48 óra hosszat bő keze tjük. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre lekötjük, a keletkezeti csapadékot szűréssel elkülönítjük, SME-vel mossuk, így (2Ki általános képletű közbenső termők képződik.; a vegyület szerkezetét LC-'MS és NMR vizsgsistisri támasztjuk alá, Némely esetben az így nyert <2K) általános képiéin közbenső termékei prepararív TtC toűvel.ettei tovább tisztítjuk, vagy egyéb oldószerekkel mossuk. I ekvivalens íneanyíségü (2.K) általános kepíetü vegyül etet,. 3 ekvivalens mennyisegü <5M> sttslástos képletű alkohol-származékot és 1.0 íkoí% 1á-koreuu-ó íobuolos oldatát <0.3 moll) elegyítjük. majd a szuszpenziót s Ottor öroérsékleten 10 percig keverjük. Ezután 3 ekvivalens mennyiségű KOH-i adnak az elegybez, majd ezt §ö “C höíttérsékletojt 24 éra hosszat hókezeijük. Az elegyet szobahőmérsskleíre lehűtjük, majd viz hozzáadása után az elegyet szusz pénz. ló képződéséig erélyeseit keverjük, A szuszpenziót leszűrjük, a szűrőt! maradt anyagét vízzel mossuk, így az előállítani ksvant s4M) Utaláaos kepktu iermekUez jutunk, Ne:uel> estiben a végterméket: preparutrv ItC módszerrel és/vagy egyéb oldószerrel végzett mosással tisztít juk. A vsgtertnek szerkezetét LC-MS és NMR spektroszkóp Iá s módszerrel ellenőrizzük. Az A-3 módszer szerint eljárva állítják elő a találmány szerinti 34-47,, 49-74., valamíat 81-82,0) példák vegyületeit; e vegyüieteket az alábbi táblázat mulatja be.
Az A~l, A-2 vagy A-3 módszerrel előállítóéi: vegyüleiek
•55 -
: 56 i θ | €H | KjC 1j £ 2 S z o A-3 1 (M<H •f r 349 .............í
:! 1 3,A f nh ; 1 ί 8 1 i 0.3 ( 95:5 1
CH2ChObOR} i
-· 60
A * jelzés jelenése: a táblázatban szsre-plő vegyületeket UPLC-pozitly Ion eletaospray íeiKegspekíroszkápía. segítségévei jellemezzük. ;<H.P1.C ES-MS, .az
- 62 -alábbiakban ismertetett koruiméayek közöli}, Ezea kívül eétnely yegyületst 'LLC moos 'C3 rel vizsgálunk (s/i 15 ea ge. L 1 Lecent lemezek). eHemzeykért soegadívk az Rr értékeket es az alkalmazott oldószereket. Némely vegytiietnél feltüntetjük a HPLC rétén esés időket;
•az <! jelzés jelentése: a KPLC-elektrospray tötnegspektruxn tHPLC-FS-MS) vizsgálatot Hewlest-Paokard 1100 HPLC készülékkel végeztük, ez kvalerser szivattyúval, változtatható hullámhosszúságú detektorral, YMC Pro C18 2,üö mm x 22 mtn-es oszloppal és Finntgaa LCO tón befogó spek.tronréterrsl (elektroupray ionizációs) van felszerelve., 0. HPLC xaoúszetaU gradiens -elualásl végzünk ífoi «« puffé r ···> 95 % P pr fier 4 percig?. Az A pafí'eroldsi Összetétele:: 98 % vtz, 2 % acetoniíríl és 6,62 % TFA. A R pvfíer összetétele:; 98 % acetonitr.il, 2 % víz és 0,018 % T.FA. A spektrumot 19Ü-12Ö6 aura kozott vesszük fel, változtatható ion időt: alkalmazva, függően a forrás ionszámátéi;
a b jelzés jelentése; HPLC vizsgalat, ahol az ÜV csúcs detektálása mellett RPLC BS-MS vizsgálatot végzünk az alábbi körülmények között: 56x4,6 rum YMC Combi Se reetv Cl 8 oszlop, Í6~atö6 % acefofotfiüvtz: 9 6,1 % triflöor-ecetsav lineáris gradiens, 3 mi/pere, 5 percig, IV detektálás: 254 üis-nél;
& '•‘ jelzés arra utal, hogy a terméket RP-ÜRLC módszerrel tisztítják C-18 oszlopot és viz/acelonitril gradienst alkalmazva trifloor-ecetsav hozzáadáséval;: a tri fluor-aeetát sót a tiszta termék deszttllálásávat különít jük ei;
a * jelzés jelentése: az .A-1-es módszer 2. lépésénél 4-p-mdiits.eta.neh' alkalmazónk amin helyett:
az jelzés jelentése:; az 5-amiao-2,drdiSiÓbohenzó-furá» előállítása Mitehefl, H.; Leblanc, Y, széria? történik. (J, Org. Chere., 59. 682-Ő87 {1.994)j .
az s jelzés jelentése; a TRS-seí védett ismeri alkohol közbenső termékek előáliil.ssn Rarsoos, Λ 1 ., Petii fez, R. M. módszere szerint történik: 3, Chern. Sóé. lArk-n Lrans, í, dől (1998)1, A táblázatban min jelentése: pere.
Az (m) képletű védócsoport eltávolítását az alábbi módon végezzük:
Három ekvivalens mennyiségű TB.AF oldaté· (THF-íel készült 1,0 mol l konöénírációjü) adunk a védett alkohol THF-fel készült (6,65 mölíij oldatához szobshő mérsékleten. A reakeiéelég.yet ezen a hőmérsékleten 1 óta hosszai keverjük, majd vízzel megfogni juk és et il-aoeíáttal evtraháljnk,
85-92. refes-eaes-a példák
Lzohinolin vegyüietek eiöá 1 litása R-l módszer szerint
13-1 módszer (9. roakcióvázlat} mg (6,1 mmol) i, példa 1, lépése szerint eioállltett (5) képlett? dsbróm-tzokisolint: és 0,2 mmol M-HS?-t 8 ml térfogain övegesébe téliünk, majd az eiecset i ml n-hntanotl.;! 90 hvmerseklmon tartsak >t> óra nos»zat Az elegyet ez ntán szohabönaérsékletre lehatjuk, az oldószert: csökkentett nyosráson eltavolajuk.
rog (0,.2 romol) 4-msrkspíoptrid?at és 67 ag ('0;53 tafiwi}· eozism-karbonátot odúnk az üvegcsébe. Az elegyet ISO ’C hőmérsékleten 1 éra hosszat bekezdjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre lehühn.. 2 ml metanol hozzáadása atás az elegyet 10 percig ultrahanggal kezeljük, majd leszűrjük. A reakclóelegyheu lévő roetasotos fázist elkülönítjük, majd csökkentett nyomáson betöményitjük. A képződött termék szerkezetet LC MS \tzsgaluíni urnas/tjek ,:L Λ 8-1 mód«zer alkaln.sz ϊλ«^ai ellő juk elő o. alábbi táblúzatbaü bemutatott, találroáuy szériát? 83-92. példák vegyül eteií. A táblázatban roín jelentése: pere.
A.8-1 módszerrel előállított vegyöietek
Példa száma ΜΑΗ délié tűzd adatok*
8 3 41.2 rt = 3.46 min.
84 °A (Ma-H)* 388 rt - 2.89 mim
HH,
85 a^\ NH 1 (M-4-H)* 364 rt ~ 3.41 mm.
Ső í: PírS f (M+Hf 346 rt =^1.83 min.
- 65 ··
Á * jelzős jeleatése: a HPLC - el.ektrospray tömegspektruxn {.HPLC ES-MS) vizsgálatához ííe-wlest-Písekurá LiÖÚ HPLC készüléket használunk, ez fél van »ze reb.c cg> K'-atssne; \?n ittsuvaL \alíezuthaio hülUr.heaszusagn dciekurral. WR Pro C18 2\Ö «, x 23 mn?-es oszloppal és Fianigaa LCQ ion betege íöaiegspekíroaíéferrel és elekírospray ionszációvaL Gradiens elöálás 90 % A. púder --> 95 % 6 paffét 4 percig, a HP'LC sríveltetnél. Áz :,A” puífere-láat .összetétele: 98 % víz, 2 % aeé-femtínl és 6,92 % TFÁ.. A B* .puffétoldat .Ssszetélelé: 98 5» acetoaitríl, 2 % víz és 0,018 % TFA. A spektrumok felvétele 140 - 1200 amu között történik, változtatva az tani dót ,· a forrásba®, levő Ionok számától függően.
93-595. referencia példák
A találmány szerinti új ítsíazsn vegyüietek előállítása párhuzamos szúslézissel < Ϊ0, realtcsévázlnf)
A 95-5 05. példák szeri mi áj ftalimid vegyüietek előállítása az A-l. vagy A-2. módszer szerint történik, kiindulási anyagé-at 13-diklörft:alazint alkalajazaak (ennek előállításai: s WÖ 98/35058 számú nemző,ko/s kdzre'xu sitas o.5 r-menett N© vart is, 1998. 02 1 : 1 és t .*n p.du; »it*.lcr be«-trv. iklopirida/íet. a reakcióhoz a megfelelő biciklusos és szubszüiuáU anilsa-í.zármazékokaí használjuk. Λ íáblásaíban “mnC jelentése: perc,
Az A-í vagy Á-2 módszerrel clóálhlött őj ftalazis-szársiazékök
I iélda j i száma i MNH QNH Mód- szer Jellemző adatok’
§ tr f i HM
§ Λ-2 / (M-kH)* 427
3 rt~ 3.13 »
>NH I 5 SS: /
xAÁAíw 5
395 rt -2.52 min
ÁSí?
2.51 min.
- 68 A * jelzés jelentése: SPtC - elektrospray tomeaspektram f.HFLC ES-MS) vizsgálatához Howístt-Packaró 1 IOO HPkC készüléket használnék, ez tol van szerelve egy kvittemet szivsttyúvaj, változtatható hailámkosszdságd detektorzol, \MC Pro Cl® 2,9 mta x. 23 mm-es oszloppal, Flnntgaa LCQ to-« befogó löinegspektroméierrel és elektrospray soalzáetévak Gradiens eiuálás: 90 % A pntfer --> 95 % B pafoet 4 percig, tt HPLC müveiéinél. Az A puffer összetétele' 98 % vr?., 2 % aeeíoohril ss 9,92 % TFA. A ”B pui'feroldai összetétele;: 98 % aeetonitrlí, 2 % víz és 0,918 % TFA. A spektrumok felvétele 140 - 1290 ama között történik, változtatva az Ionidőt,, a forrásban léve: ionok számától függően,
19ö-Π 4. példák
A 14·«. példa szerinti vegyüiet sóinak előállítássá
1,59 g <3,66 ststölj 14. példa szerlat előállítóit vegyűletet 20 ml metanollal szuszpendálunk, majd ehhez gyorsas 0,701 g (3,ö? mmol) feluolszulfonsav-hsdrát 5 mi metanollal készalt oldatát csepegtetjük, majd 5 ml metanö-Hz1 tÍtánaohlillök. 5 pere a.Iatt a szilárd anyag feloldódik, és sárga színű oldat keletkezik. 39 mi viz.meotes. dletll-éter hozzáadása alán & kcv érési 5 percig folytatják, amíg csapadék leválás el nem kezdődik. Az igy keletkezett elegyet keverés közben jeges víz fürdőn. lehűtjük (45 perc alat-), majd a keletkezeit: szilárd: anyagot (194. példa szerinti termék) szűréssel elkülönítjük, uieti 1-éterrel mossuk, 55 °C hőmérsékleten vákuum száríföszekrónyben szárítjuk mindaddig, amíg az SMK vizsgálat szerint az oldószer teljésen el nem tűnik (1,5 óra után). Hasonló módon eljárva áll fiánk elő egyéb vegyíHeteket is különböző savakat alkalmazva íoluohzulfensav helyett. Kevesebb metanol alkalmazásé val az 1. lépésben: általában gyorsabban bekövetkezik a sók leválása; a müve létekhez különböző oldószereket használónk dietii-óter helyeit, ily módon a só kskrisülyosödásáí elősegíthetjük. Némely esetben a metanolt először vákuam-deszililálássai eltávolítjuk, A. végső szárításhoz 1,5 óra - több nap szükséges, fiíggőea az anyag mennyiségétől és az alkalmazott savtól.
A 14, példa szerinti vegyüiet sói
lóidé száma Alkalmazott sav A fél baszó áh (14) képletéi vegyüiet menyit yhóge (g) Oldószer Jellemző ad a- : tok (op,, A ! :
5 06. O-„„ CHAM-kan 1,5 éter 167-168 (bomlás)
107. °ΊίΊ 0,7 éter 157-t59
108. η’%ο3η 0.0 éter 186-182 (bomlás)
107 C®H^SO3H 0.7 éter 153-154
1 10. <RCi)2 * éterben 13 éter 129-131 (bomlás)
1 11. BBr 0,7 A MeCOl nagy részét iedesz- t (Háljuk. majd acc tos/he ázol 137-139 ; bomlás)
112. H ;SO: 0,6 Λ MeOH nagy részét ledesz- tináijtik, majd acetox·· éter 177-170 (bomlás)
113. HNO, 0 3 éter 135 (bomlás) olvadás ISO- -152 °C-on
114, ^^Ϊο,Η 35 d setii-eter, feesszabb ideig ser tó szárítás, higroszképos 123-128
1 15, 4.5 dietil-éicr 148340
* Λ HCi dssoi különítjük cl. es nem í.i ^rar-yu set kkkor ;s a 4A,> képződik.
amennyibe·» 2 ekvivalensnél kevesebb savat használunk.
Biológiai vizsgáin tok és az in vil re vizsgálatok eredménye KÖR vizsgálat
A ..KDR. cltoszol kináz áoxnéajéi 6His fűztő» fehérje formájában evpre.sszaijuk Sf9 rovar sejtekben. A. KDE kináz dómén fúziós fehérjét 18i++ kelátképzé oszlopon tíszáhiak. 9ő-!y«ká FOSA lemezeket 5 pg p-öíí(G1&4; Tyri)-sek (Stgma Chemical Co., St. bonts, MO) 188 pi HBPES pnfferrel készült oldalával vonjuk be 4 “C hönvérséfcleteít, a iemezekst egy éjszakán át 4 ’C hOmérsékleien tároljuk; a HEPFS paffét összetétele: 28 airaoVí HETES, pH ·- 7,5, 158 mutöi/l NaCi.-, 8,82 % Thisverösai Felhasználás elöli a. lemezeket EEPES-sel, NaCl pufférrei .a«».k, majd a lemezeket I %· BSA, 8,1 % Tween-28 tartalmú HEFES/NaCl p-ufferoldattal blokk ölj vk.
A vizsgálati vegy a leiek hol ÖMSO-váí (180%) széria hígításokat készítünk 4 Μ®!/! -8,12 ptnolft koncentrációban, .fél-logaritmikus híg ít ás okát képezve. A. SMSÖ-val kószáit hígításokat szálán vízzel 28-szorosnn tovább hígítják, így DMSO-ra nézve 5 %-os oldatokat kapunk. A vizsgálati lemezekre 85 pi vizsgálati puffért vfézöuk fel férmek összetétele; 28 mmol/1 HEFES, pH “ 7,5, 188 mmol/'l KC1, 18 Hi'uol/i EigCE;, .3 mmol/l MmCzfé, 8.,85 % glicerin. 8,885 % Triton X-18Ö, I .wmat/lmerkapioeíanol; 3,3 pmol/í Á'T'F-vel. vagy ersélküi): ezután 5 pi hígított vegyúféteí adunk a 188 pl végtézfogathoz;. A végkoaoeníráoiök 18 ntnol/l és Ö.3 nmol/í között va.nnak 0,25 % DMSÖ tartalmú oldatban. A vizsgálatot 18 pl (28 ng) KDR kínáz donién hozzáadásával indítják el.
Ezután iskuhálásí végzünk a vizsgálati vegyülettel vagy egyediül a vivőanyaggal, enyhe rázás közben 68 percig szobahőmérsékleten /5 lyuk a kát íoszíötirozínn.al (FY) átmossuk, majd znti-foszfédirozra (FYj mAh kién 4GI8-xei (Dpsiate Bíotechnology, Laké Piacid, NYt vizsgáljsk, A FY/anti-PY komplexeket auii-egér IgG/EERF kenjugátatnmal (Amersham Isférnatioosl ple, BuckÍRghamsbíre, Englaud) mutatjuk ki, A fésxfétíroziu meghatározásánál inkubálás? végzünk. 188 pl 3,325,őMetrumeíti-beszidtu oldattal (Kírkegaard és Perry, TM'B Mícrouell 1 komponens perovsoaz -,ζοΙ'-,ζϊίΟϊηιη'1 y kifejlődését 188 pl 1 % RE1 alapé stop oldattal leállójuk t Kt.erkegemd and Ferry, TMB I komponenst Stop oldal).
Az optikai sűrűséget 458 um-nóí ha ránézzük: meg spektrofotometriásat? 9ó~ -lyukú lemez leolt ssó, SpectraMax 250 (Molecniar Devices) alkalmaz,tx , j) \ aaí tér OD értékekei »ouics ATP s vizsgált közegben) levonjuk a méri DD értékek χΕ, α gátlás százalékát sz alábbi egyenlet segít súgó vei számújuk ki:
t í u ’l a - '2- UiP_iA2 '.A ysy írg.. kánjroDl..01) jv e g v u.fé ífé. 11. x. .188.
i \'wsus.ig fétiiMB - 81) t.-\iF hozzaadaxu nélküli
Az ICja értékek: kiszámításánál a legkisebb uégyzet analízis programot alkalmazzuk, mérve a vegyületekuéi a koneenttseso «atias viszonyát. Az alábbi vegyül»- 71 ..
töknél az ICj.p, áriáké 199 amol/l-nél kevesebb vagy azzal egyenlő: 1., 2.., 4., 6,, 8,, 9 . KE. H.. 12., 13.: 14 , 16,, 17., 18., 19., 26.. 22., 23.. 24., 34,, 37.,
38., 39., 40.. 42,, 43., 44, 47., 49.. 5!.. 52.. 33.. 54., 36.. 5?., 59.., 66..
62., 63,, 65., 66., 68., 69., 9.. ?·., 72., 73., 74., 75,. 73., 828.. 82C,, 62Ö,, 85,,, 88., 93,, 96., 97,, 98., !0L, 192., 193., 194., 195,, 196,, 107,,
108., 199,, IKe. HL, é.s 112 példák szerinti vegyületek.
löd nmol/1 és 1069 amol/l közötti IC^í; értéket motstírbk az alábbi példák vegyille-cs: 3., 5., 7, 21,, 22. 28., 3?.. 36., 45,. 46., 48., 50., 55.., 58.. 6b.
64., 67., 76., 79.. 82Λ.. 89,, 95,, 99. és 190.
1090 nmo 1/1 -nét nagyobb l€5!i értéket mértünk a 26., 29., 39,, 31., .32,, 33.,
41., 77,, 89., 8 1. és 94. példák vegyületet.
Azw példák vegyületek amelyek nem szerepelnek a lenti felsőtolásban, fcliehetben kevéssé hatásosak, e vegyületek ICjz értéke I pmol 1-nel nagyobb.
Sej tmeehan laikus vizsgalat - 3TS Kl>R fősz fór Lété s gáti ásít
A teljes hosszdságő K'D'R receptort express-zalv 311-13 1' sejteket 8Mkkl-ben tenyésztjük (Lile Teebnelogies, íme., Grand fslaoö. NY). a tápko/eget 10 % öjszillőst borjú szer árasnál, alaesozty glükóz átess y i seggel, 25 mstol/l nátriam-p Íróvá ttal, piridoxin-hitiroklsrtddal és 9.2 mg/ml G418-e.at kiegészít ve (Life Teehttologles 1 te . ti and KJ isid. \4 > *· st 5ke: ke Gazét I- gs. <.. hevest f~5 lem hí kék bon eas t: uk (Bectos Diekinson Labware, Scdford, MA) 5 % CO: t ·;·rtalraazö nedves atmoszférában 37 C bőm érseki etem
A kollagén i-gyel bevont. 96-lyoká lemezest lévő minderí egyes nyílásba DM£M iapközegbes 15 990 sejtet viszünk fel. 6 óra eltelte útba a sejteket mossak, maid a tápkezeget .szérumai nem tartalmazó DMEM-ntel helyettesitjük. A tenyésztést eg> éjszakán át folytatják, azután á tápközeget flalheceo-féle Ltszfát-paffcr naírtum-k.loríd-oldaííal (Life 3'echaölogses Inc., Grand fsiaud, NY) helyettesit jak, a puííeroidaí 0,1 % borjú albumlnt tartalmaz (Sfgnta Cbctnical Co., St, Lonis, Mö). A vizsgálati vegyületet különböző koncentráosóbao Kt.569 smel/l) adjak a sejtekhez, ahol a 13MSÖ végső koneantráerója 1 %g a sejteket szobahőmérsékleten 39: percig: inkabáljuk, ezután a sejteket VEGFKbl kezehnk szobahőmérsékleten 19 percig (3(1 mg/ml), A VEGE-fel való stimnlálást kővetően: a paffért eltávolítjuk, a sejteket ISO pl extrakciős puffer hozzáadásával llzáljnk 4 *C hőmérsékleten 39 percig (az extrakciős puffét·· összetétele: 59 mmol/l srssz. pH: 7,b, lö % glicerinsel, ,5 mmol/l BGP-veL 2 mraol/1 LOTA-val, Íd rámol 1 XaF-feL 9,5 jaxsx.ol/t NaV'O^-gyel és 9.3 % TX-199-zal kiegészítve),
A receptor föszförtleződcséaek értékelésére löd pl sejt íizáfumot adnak az Lf.íSA lemezen lévő, előzetesen 399 ng C2ő antitesttel (Santa Crnz Bioíeehaolegy, lae., Santa Grúz, GA) bevont lyukakba. A lemezt 69 peréig fartő inkubálás után mossuk, majd a megkötött NOk-t foszfotfrazinrs vizsgáljak, ehhez nttft-foszíottrazin mAb klón 4GlÖ-t használunk (Upstate Biotechnoiogy. Laké Piacid, NY). A kwc/1 mossak, majd s lyukakat anti-egér ígGfHdfP könjugdtasníuel (Amerskam itvc-xtattonal ple, BnekArgkantsitíre, Angiié) jnkobabuk 6b percig. A lyukakat ezután mossuk, majd a foszfotirazin mennyiségét löd gl/iyak 3,375,57 -tetrametil-benzidlí} hozzáadásával (Kirkegaará and Perry, ΓΜΒ Micrnnell 1 Componeut pe.ro xídáz szabszt-raíum) meghatározzak, A $zίnfejiödési 100 pl 1 %-os HCI-tanalmá stop-oldat tál leállítjuk (a stop-oldat előállítója: Kirkegaard and Perry, TMB 1 Compoaent stop solútion),.
A.z optikai sűrűséget (OD) spektrofotoatetriásun határozzuk areg 450 utn-uál, a művelethez 96-lyakű lemez leolvasó berendezést használunk (SpectraMax 250. Moiéeular Dévices). A háttér ÖD-énékeket {VEGF hozzáadása nélkül) az Oö értékekből levon juk, majd a gátlás százalékát az alábbi egyenlet alapján számítjuk Rs:
Gátlás % «·· I.ODj^VEG.f. kontroli)..-.ODdyizsgálati.yegyülettelj:.,x,LÖÖ
ÖD (VEGF koatro-lí) - ÖD (VEGF hozzáadása nélkül)
Az ÍCs:ö értékekei a legkisebb négyzet analízis program' segítségével határozzuk meg a vegyüieteknél a ksmeentráesó'gáílás százalékot értőkéivé. Ezen vizsgálat során ICSÖ. < 20 urnnl/l értéket mutat a 2,, ó., 10., 1.1,, 14,, 23., 96,, 10 1,, 102..
103., 194..,. 105- példák szériáit vegyület. 20 nmoi/l és 59 smoiZi közötti ICA., értéket mértünk az l,., 4., 8., 9,, 12., 13., 17,, 24.. <>).. 98 példák vegyületeinél, 50 ntnol/l és 400 mmol/l közötti íC5e értéket kaptunk a 97., 99. és Löö, példák vegyűleteieéí.
MatrigeF* angs«geaézís modell
Matrlgel dogaszok előállítása és itt vívó vizsgálata
A Ma ingei* (Coiiaborattve Bíomedíeal Products, Öedford, MA)· egy egér daganatból nyert membrán extraktum, amely elsosorbast lamf^noei, kollagén iV-böl es beparás-sz'U.ifáí proteoglikánbol. áll, 4 “C hőmérsékleten steril folyadék formájában állítják elő, de 3 7 *C hóm érsek léten gyorsan szilárd gélt képez.
A 4 ’C hőmérsékleten folyékony M&trlgeh SK-MEL2 humor daganatos sejtekkel elegyítjük, ahol a daganatos sejtek választ ható markért hordozó egér VEGE gént tartalmazó plazmidöal vannak transzfektáiva. A daganatos sejteket in vitre körülmények között tenyésztjük szelektálás közbes, és a sejteket hideg Matt-ige; folyadékkal kevertük el 2xlt,A 0.5 p-j aranyban, bbbol 0,5 mi-t szubkután tmplantsiuak ke el az alhas, s.a< <. ps<' ta)R < eó.r ’s o e e t tu ’taszr? \, \ s z-vakut ve gyűieteket etáűoífCrstnaphör l 1 n ü r I ts m-klortd oldat formájában adj ok be (12,5 %:12,S 84:75 -%) 39, 109 és. 300 mgfkg po dózisban naponta egyszer az. implantáció napjától kezdve. Az itnolanmc.o után eltelt 12 napon az egereket feláldozzuk, majd a matrígel sejteket elkülönítjük és vizsgáljuk ezek hemoglobin, tartalsnát.
·*ί ? Λ
II em o<g Ιο b I» νΐζη g álat
A Matrlgel sejteket 4 térfogai ('tdpreg·/térfoga tj 4 °C hőmersekletti lizis pnrfothez adjak (a Ifets puffcr összetétele; 20 mtaol/I írisz, pH » 7,5,. i mmol/l EöTA, 1. mmol/i EDTA, í % írnoaX-lőö (BM Sesence, Gibfestmvn, I9. J . fo ehhez, kompiéit, ESTA-tói mentes proteáz InhibAor koktélt (Maa.nHéha, Neoretorazágd adónk, majd az elegyet 4 'C bö;5s.érsékj.ele.8 hóm ege síz áljuk, A itotnoges izá torsét jégen 30 percig inkubáljuk; rázás közben, majd ceatrirugálást végzünk (14K. x :g, 30 peréig 4 ’C-oa). A íelüiú.s.zókat lehűtött intkroftrgu csövekbe töltjük, és 4 °C hőmérsékleten tatobuk ,t hemoglobtn \5z»galat kezdetéig
Eger hemoglobint «Sigtsa Cbenucai Ct·.. Sí. Leess, MO) szuszpeaáólnnk a.aíeklávozöít vizben (BdöWhíitaker, Iné., Walkersvine, Mö), igy 5 mg/ml fconéeníráciöjó sznszpenzíót készéi ónk. tíz is pttííerrei (lásd a lentiekben) standard görbét köszitonk 5ítö pg/ml --> 30 pg/ml koncentrációk között. A standard görbe és iizátum mintákat a 9'6-lyakú polisztnol lemez nyílásaiba visszük fel *·-§ nl/lyuk adagban, mintánként két párhuzamost kc«?trve. A Sígma plazma bemogb'bta készletet alkalmazva (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO), a ΓΜ8 szubsztrátumot szobahőmérsékleten eeetsay oldatban SÖ ml térfogatban készítjük el. Minden egyes Ivükhöz 10Ό pl sznb szítát untot adnak, majd szobahömérsékleiett 1Ö0 pb'iyak térfogatban hidrogén-peroxid-oldátoí adónk ezekhez. A lemezt szobahőmérsékletén 10 percig ínkubálj uk.
Az optika; sűrűséget spektrofotometriásán határozzuk meg űöO nm-nél 96-lyukú lemez: leolvasó készüléket alkalmazva íSpectraMax 250 Micropiate Spectrophoiometer System, Moleentsr üevsces, Suanyveie, CA), Minden egyes lyuk esetében a kapott adatból fosontuk a háttér lízts putfer adataikat
Az egész mintára vonatkozó hemoglobin tartalom az: alábbi: egyenlet segítségével számítható ki:
Össz hemoglobin - (minta lizát té:rfoga:t)x(hemoglobi:a kososat ráció)
A sejteket nem tar sál tus. zó Matrlgel minták ossz hemoglobin átlagértékét kivonjuk a sejteket tartalmazó Matrfgel mintánál mért ossz hemogfofeia értékdöl, A gátlás százalékát az alábbi, egyenlet segítségévei állapítjuk meg:;
öátlásöó - ÍHatóaayAg&sXJs&g&Ujís^^ (A nem kezelt daganatos itzátnm átlag ossz hemoglobin tartalmad
A 8, példa szerint; vegyülni LÖÖ és 3ÖÖ tng/kg p,o. dózis beadóba otán számottevő hatást mutatón a vizsgálat során több mint 60 %-ban csökkentette a Matrsgei minták ossz hemoglobin tartalmat, aholts a mintákat a kézéit állatoktól, illetőleg a
- 74 vlvöanyaggal kezelt kontroll állatoktól vettük le. bzen vizsgálati modellel további vegyületeket asat eiíeoőrtztüuk,
A szskenífeer számáré a találmány egyéb tnegoidássl nyilvánvalóvá válnak a te«,»s al tp^ttj, vagy az íaarerteteH találmány alkalmazása során.

Claims (17)

1. Az (1) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R? és RJ együttes fetentése kát T és egy T3 csoportot tartalmazó fesd, amely feíd a gyűrűvel együtt, amélybez kapcsolódik:, (T-1), (T-2) vagy (T-3) általános képletű bieikiusos gyűrűs rendszert képez, ahol a képlet, k''en mindegyik Τ' jelentése egymástól függetlenül N. CH vagy CG' és T3 jelentése &, 0, CR/öF C(R*>2 vagy NR3;
és ahol mindegyik G1 jelentése: egymástól függetlonül a következő csoportból választott:
» -NR3CORS;
* ha logon atom, « alkil-.
* cikloalkil-, ♦· rö vid széniáncú alkeai le söp ör i, ♦ rövid széuláucü eiklealkenilesoporl, «· halogénnel szubsztituált alkilcsoport, • ara I no e so p o ri :t .al. s zu b s z í s t uát t alk 11 c so p or t, « N~(tö:Vtd szénláncü alkiljamno-eseporttai ssubsztitoáh slkilosoport, • N.N'dljrővid száaláseú alkiiiaínsno-csoporítal szsfesztituált aikllcsopört, ·· N - í ró v í d x zé el a ne ύ a 1 kánői 1 s a sn ioo - c $ opo rí t a 1 sz u feszti tuá ti a t k 11 eső p o rí;
♦ hl drox Besöpört tál szubsztituált a i ki le söpört;
• el ao o e s op o rí tál s zo b sz t i t ad halk 11 eső port;
« ka rbo xi leső po r ital s zu feszt ti u á 1i a 1 k i I c s o p o r t;
* ,>,sO s-ejijr^v o„xo\i-k, s borul u-opo H - 'iib, í ta e v, „v^ao f «· fenilfrővid széniáncú alkoxí)karbonii-esoportta:l szubsztituált alklicso' port:;
• fe a .1 o g é n ne 1 s zu fe sz 111 u á lt alkil a m i no c.s o po rí, « arainoesopor: ral szubsztituált: aikitatuinoesogori;
* N-frövid. széniáncú alkiilanrino-esoporiial xzufeszíituált alkilujninucsopori.
- 75 * Ν'.N-dít rővjd széniáacit alkhtsmino-csr>pot!;ál szub^rtuueh alktlantino e söpöri, « N - { r ö ν í d s z έ -a 1 á. se ú a 1 k un o t1) a m í n o - e sop o z i t át sz « b s z ü te áh a 1 k i lant s s o csoport, « bidtoxiicsoportíai szabsz:i:nást aikil&mínoosopori.
* c i a ao o s ο ρ ö mai s z a b s z t i t a ál t a ík 11 a .ss is o c ss ρ o r t:, « karhozilesoportíal szabsztitualí a tki1antlnöcsopori, » (rö v t d szén lás e ö a Ik o ,ti) k a rbe aj l --c s ο ρ o r 11 al sz ebe z ti te á li a s k i la na 1 n «> e só pori, * feosl-irövid széniáneű alkoxilkarbonii -csoporttal szubsztisnáh alkil aetlooesepoer, » ORSi * -SR6;
» -5(0)1%;
* -S{ObR.\ * baloes’nezctt tr>\ id s/enhmvu aíkoxscsopun, ·* nalogénezeít rövid szénláaeé alkrhloosöport,, * halogéné a et í r öv id s z és Ián e a a 1 k i Is z ni to n i 1 -osop « rt;
« -OCOR6;
« -COR6;
* -CO;R'\ » -CONiR’h?;
* -CB-CIO;
* ~\t) «· -C\ » u. m) d (a ö c s ρ ρ o r i, ·♦ g na a t d ί η e c a o port, * szu hoc söpört, » -3(0 H)2;
* adott esetben szubsztííuáh arilcsoport;
* ado:a esőiben szubsztituált beteroarhesoporr;
» adott eseíhes szusszlitaáh teli! ott ítsierooiklllcsepori;
« edv , ecetben χS-/tstuuh ,óidét a? zk , shkCkti sv.'vr * adott: esetben szubsztitaálí részben telítetlen beteroeikiilcsopori;
« adott aseífees szufeszhlaáh részben toiiteUett beierocíklilaifcíl-esopofh * -οοο,κΛ « ador esetben szubsztituált beteroáriiaikii-csoport:;
* adott esetben szabsz ti leáll beieroariiozj-esoporti ίό ·» adott esőiben szabsztstoélt heteroaril j-esoporí;
·« adott esetbe» szubs?iimait l'cteíodrilaíkjfoxl-eseport;
* d ii.o ·. oe '/i1·»' í t <iti ML· „->< >< rt « -CMC.
* -OCONC^ht -N&feGHV; és « -NR^CON {&'’};>;
R5 jelentése fi vagy rövid szénlátsed alkt lesöpört;
R jelosrtése egymástól függetlenül * hidrogénatom.
* alh 11 csoport, * c t k ί o a 1 k t i c s o port, * adott esetben szobsziitBáít arücsoport « adott esetben szuhszíiioáR arii-(rövid szénlaaeú alkílj-esoport;
* (rövid széni átmö aláiO~NjRJj2; vagy * rovod széniásrcá alktl-OH csoport;
R4 jelentése bidregénaíoro. Ittttogénaíom vagy rövid szénlárseü alkilcsoport; p értéke 0, 1 vagy 2;
X je lett íése O, S vagy MR,’;
Y jelentése » rövid szértlátred nlküéncsopori;
« -CHj.-O··, * -ClfeL··;
» -CHj-NH-;
« .<).
» -S-:
« -ΝΉ-;
» -1' C R'; )„ - 810 j,, - i 5 - fa g.á ké t e rő ar i 1 j - (€ R4 ·)., ~;
* -tvR* t,-( .G’iiRWa-, ahol n és s értéke egymás tói függésiéit ül 0, 1 vagy 3; továbbá ü>;: jelentése -CN, -CO2RJ, -CÖNfR'j·. vagy ~CB.;N{R:'b, « -Ö-CH/r:
» -R(Oy-;
•fe>L·· * .SCíL··;
* -SföjCfh-;
* -SCÖhCH:;·-.;
* -CH-feOb vegy « -ClbSíGb-t
Z jel ént esc CR' vagy H:
q értéke 0, 1 vagy 2;
ü'! jelettiéke egy- vagy kxfe u ső csoport ;r következő csopeatbdt választva::
* r ö v i d széni a se u a Λt1 rs o por t, « -NR3CORb * ka rb ·© x 11 e so pór í t a I » zttbs z 1t t a a It a 1 k 1U: s ο ρ o rt:
·* rövid sssoláncú alkoxikarbenHescsporttai szuhsztítuáH alfeHcsopori.;
-ORZ -SRb * -S(O)R6:
* -St'ObRb « -OCOR6;
« -C:OR.S:
» -COjRZ * -CH :ORJ;
» -CON(R·),;
« -S<O)>N(R V.
» -NOy * CN:
* adott esetben szabsztbaáR grHeseport, * adott esetben szábsztituált hetereanU-.sopoí't;
* sdöti esetbéa szubsztituált telíteU bsteroeikUksoport, * adott esetben szsbszía teást részben teHtetien beterocikiilcsijpert, * adott esetbos sz-ubsztiteáit heteroariiaikHcsstporí, « adott esetben szabszíituáH héíeroariíoxlesöpört;
* ”${öb~(aáoítt esetben szubsztituáh heieföarííbcsopört;:
* adott esetben szshsstlináit beteroablaikHdxi-esőpijrt:;
» -S{ö)p-{sdotí esetben szuhszttiua.lt heteroarílalkCbcsoport;
* -OCüNíRH.;
» -NR'COjkb * -NRTObiíbZb; és « kétértékű b~T'!-T' képietű hídszerkezet, amelyben tttiadegvlk T‘ jelentése egymástól iaggetfeuüi N, CH vagy CG5 ; és TJ u'íentex.' S. O, CR'V, CíiC’b vagy NR.3; áltól tb jCívstexs bármely i'enHekbeu <b jeleutésekéstt megadott eg ereké vsepert, és
- ?s ·· a végbelyzetbco lévő T; i,-hez kötődik, í ' D-hez kötődik, így 5-t agó kondenzált gyűrűt képezve;
A. e- B pk’iíese í.shmü! iűggcsl.uc. \ \ ;g> ί U.
8 és £ jelen téve egymástól röggeileaül N vagy CH;
L jelentése B vagy CH;
azzal a feltétellel,, hogy al az A, B, D, .É és L ísgokböl ál lő gyűrűben % níírogénatoittok dssz-száma 0. 1. 2 v agy 3; és
b) ametinyiberi t .jelestífcse CH és a. ö? szubsziüaeosek közül bárotelyik jeU-n;e»c egvcrukb csoport, úgy es D kezűi legalább az egyik nitrogénatomot jelent, és
e) amennyiben L jeleniése CH es az egyik G! szubsztiíuens jelest ése T;«T-T’ képletö kétértékű hídszerkezet, úgy A, 8, ö és C jelentése szinté a C H - e s a p ö rt;
J jelentése a következő csoportból választott;
« ad Is söpört, * pH iái lesepert és * c i k 1 o a 1 ki le s ο ρ o r t, q‘ értéke 0, 1, 2, 3,, 4 vagy 5,. ahol q' a 3 gyűrűn lévő G4 szubazthueasek' számát határozza meg, és
G* jelentése egy vagy kétértékű csoport a kővetkező csoportból választva;
« -NjRSs » -NfBCÖE4;
» halogénatem, * .aikilesoport, * elkló a 1 kílcsopor t, » r ö v íá az én 1 á ae á a 1 ke a i les ö ρ ο rt, • rövid széoláneú cikloaikeníicsoporí, • halogéaatommai s?abszl)t tilt gikiicsopsrt, .# atainoesoporítal szabszütüált aikilesoport, • N-í rövid szöniánsú aiksíjamifto-csoporital szubsz-ítuált aikilesoport, ♦ hCN-diírőtíd szönláncú aikiBarntno-esoporttai ssabsztitaált aikilesoport, ♦ N-{rövid széaiáaeú aikaaoiíjaovinö-csoporttal szobsztiiaált aikilesoport, * hídroxík.soporna; szubsztltuáít aikilesoport, « cianoesoperttai szabsztitaáli aikilesoport, « karhoz i le söpör tt sí sza és, unit aikilesoport, » t ő vád s z ó n 1 á ne á a ík ο x i fe ai be a j l- es e ρ o r t ta t s za b s z t i t u á 11 a 1 fe i le s epe r t, « lessí 1 ·(rövui sröalásxca ülktsxilkarfeortÍNöáöporttal szubsztitudlí alldksö port, * is á 1 <? g é B-a t o arra a í s zab sz. t i t n á I s: alki 1 a mi ss e c s ®p őrt, * síínnoosoport sgabsztt tuált siksiaíSHKoesepert, « N - (r ö vid s κ s n i á ss cd a I ki 11 a ns ín o - e s o jer; t a 1 s zab s z t 1 t aá 1 t a I kr 1 a mis öcs » port, * 'N.N-dKrövid szénláacá aikjOsmlns-csoporual szubsztituált alkil anssnoc söpört, » N-irövid széaíáacű alkanoii)aiSino-csopörttai szubsztituált alkilamino -csoport, ·« fe s d re x i ic s » ρ o r í t a I s z u b s z. 11t u á l i a l k s 1 a atin o c s ó ρ o r t, * clau<?cs<sportssl szabsz;isaál{ alkilausiaocsoport, » karboxllcsöporítai szubsztituált aikilamíisocsopo;t, * rövid szénláncd. alkoxjkarbossik-csepörííai szöfesz ti tuált alkit-amiítocse port, » fensMrövrd szésláncá aikoxOkarbouil-csepArtÍ,-: sznfeszttíuáii alkil amiuo csoport, « -OR\ * ~5R;i,
-S(Ö>R\ * -S(O)>E';
* bslögénexeit rövid szénláncú alkoxiesoport, * halogénezett rövid széjxláacé alkittioesoporl, * halogeaexsít rövid szóniáucú. aíkiiszulfoujl-esoport;
«. -OCORv * ~COR\ * -CÖ2k\ « -con(r3>.
* -eiijÖR?;
» -NO;·;
* -CN;
® aítrohaocsoporl, * g u a πI d · η o c s op őrt, * szül főcsoport.
» -BjOiO-, » adott esetben szubsztituált ars lesöpört;
* adott esetben szubsztituált koreroaríicsoport;
•» a d t> 1.1 e $ e t bős s z n lutri it a á 1 ? t c 1 it « t i is e te roo x k li I c so p őrt;
- 80 « adott eseíbe© ssobsztitnált részbe» telkeden horeröcíklücsoport;
« -OCOR:
• a á<üí esetben s zafes zuíuál t hete ró a fi lafkil - e söpör -;
* adott esetben. sztíbszíltnálí beteroarilírri-esoporí;
« - S 5 O).,( a d o 11 esóik e n .s z u b s z t s s η á lt h e tér oaril) - e s opo rt;
« adott esetsss szabsztitaáií heioroarilalkiloxf-esoport;
♦ · $ (0) p;~< a á o 11 e s et b e a sz uh á z t itu ál t h et e r o ar í b í k i 1) - c s op ott;
» --CB0, * -OCöNjCb, « -NKXOíRÁ » -NR'CÜNlR ); ts • kondenzált gyűrűt képző kéíértékű hidak, amelyek a l gyára szomszédos belyzeretbez kapcsolódnak, amely hidak képezhetnek
a) fT-4) általános képletű csoportok amelyben mindegyik, ϊ jelentess egymástól függetlenül M, CH vagy CC4 ;
P jelentése S, O, CRÚ'' . C(R*)2 vagy MR\ ahol ö* jelentése fentiekben G4-re megadott bármely egyértékü csoport, ahol
a. J gyűrűhöz való kötődés a végbelyzeíü T: és T* atomokon keresztül tönéntk;
bj (T-3) általános képleté csoportot, amelyben mindegyik T‘ jelentése egymástól függetlenül N, Cél vagy CG4 ;
ahol
CP jelentés-e fentiekben <í4 jelentéseként: megadott, bármely egyéríékü csoport, azzal a feltétellel, hegy a bldképző Γ atomok közül legfeljebb: kettő képezhet nitrogénatomot, és a J gyűrűhöz való kötődés a vegbelyzetü T2 atomokon keresztül történik,, vagy
e) (T-b), CT-?}, fT-S),: ÍT-9) vagy (T- CO) általáno $ képletű csoportot, ahol.
mindegyik T4, V és Γ’ jelentése egymástól függetlenül 0, S, CR\'C . Cí R4), vagy NR'; ahol
CT jelentése fétiílckfeea O* jelentéseként megadott bármely egyen ék ü csoport; ahol a J gyűrűhöz való köbödés a veghelyzetü T* vagy Τ' atomokén keresztül történik; azzal a feltétellel, hogy
-81i i ameamyibeo az egyik P jelentése O. S vagy b-R, őgy a másik Γ' icleníése CR'Rl' vagy CiR4},-:
ül a 1' és V' atomokból álló hid legfeljebb két O, S vagy N hetei·'::.ntöt ísrtalmazhal és sül s f·' és TB atomokból 41 ló hídban amennyiben az egyik T5 és az egyik T!> tag jelentése oxigéné tóm, vagy két Tö tag jelentése oxigénatom, ágy az <?xlgénatomok legalább egy szénatommal vannak egymástól elválasztva;
ancú t\ the t to4 ikriísv iB' söpört t i j >\ ar > .< it R 1 vti?or mz kuei szomszédos helyzetben van jelen, és X jelentése MR, ahol R.’’ jelentése alköesopozs, úgy <e és az X. helyében álló k’-ként jelenlévő alkil szubsztitaens egydítesea -(Cihl^-képleta hidat képezhetnek, amelyben p' értéke 2, .3 vagy 4, azzal a félíételle 1, hogy p és p' összege 2;, 3 vagy 4,- ami 5, ó vagy 7-tagat, nitrogéntaríalmö gyűrő képződését ered ® é őy ez 1:
azzal a további föltétellel,, begy
- Ö\, G\ G5 és G4 esetében amennyiben két R vagy R csoport mindegyike alkil csoportéi képez, é s a zo nos: nilrogésatomhoz kapcaolődlk, őgy G5, ö\ ö' és G4 egy vegyértékkótés, O, $ vagy NR'! csoport révén kapcsolódhat, Igy 5-7 tagbői álló, feitrogéo.afe>mot tartalmazó heterociklusos gyűrűt képezve:: és amennyiben az aril-, heteroaril- vagy heterociklusos gyáruk adóit esetben szahsztítnáiva vannak, őgy & gyűrő 1-5 szubszflttiensí hordozhat, amely a következő csoportból választott:: amine-, moítöéróvid szúniásoő alklll-esoportial szöhszíiisiált amin»-, óit rövid széníáacá alkil j-csoporttal szábszti kiált amino-. rövid szenlascú alkanoilamtfio-csoport. haíogénatom, rövid széaiáhső sikál-, halogénezett rövid széaláscő alkil-, hiárov-l-, rövid szénláncú nikoz.!-, rövid szénláncú alkiltio-, halogénezett ’ovid szénlát-co aikoxi-, halogénezett rövid szénláticú alkiitio-, rövid szenlánen alkanoiloxi-, -CO2&\ -CHO, -CB,OR:í, -OCO3R:i, -CÖMRÜ-. -öCONíRV, -NRbGÖW&6)2-, allrsj-, amidino-, gaanídlso-, merfcapío-, szulfe- és cianocsoport;: és amennyiben bármely alkí leső port 0, S vagy N alomhoz kapcsolódik, es hidroxil szabsz-i-oen»; hordoz, úgy a hidroxtl szubsztüaensr legalább két szénatom választja el zzör O,. S vágy ni-rogénainmtől, amelyhez az alkílesöpört kapcsolódik, és ahol a rövid szénláneá j«-U'Ő legfeljebb 7 szénát omoljelent, az alkil kifejezés 1-12 szénatomos széöhidrngéncsoportnkrn vonatkozik, amelyek lehetnek egyenes vagy elágazó iáncúak.
az .- í.exopoíf }e|-r 10.-.(. '> 1- s;,r.atcn'o>x ,η>’Πί, o-'puí
- 82 a eiklcaikil kirejczés 3-12 szénatomos telitett kítrfepeiklusös csoportot le le ni, a ciklealkeníl jelentése netn-reakcióképcx, nem-aromás; toliíettes 3-12 szénatomom karbocikíuso» csopors, a beterocíklil jelentése 5-7 ragu beteroelklusos csoport, anzeiyheu 1-3 heieroatösí van jeles nitresgésatom, oxigénatom és kéoatom közül választva, amely csoport lehet tedűetlea, rész he a vagy teljes mértekben telített és szab-··; it t 'agy nem xzubsztltaáií, a he tere aril*’ jelentése 5-10 atomból álló monoeiklasos vagy kondenzál; híciklttsos aromás gyűrűs rendszer, amelyben összeses 1-4 beterosfom vas jelen nitrogesistom. oxigénatom ás késztors közül választva, a gyűrűben lévő többi atom szén atomot kopsz, az alkenir jelentése telűeílon csoport, amelyben legfeljebb 13 szénatom; van, amely lehet egyenes vagy elágazó iáaeá egy vágy több elágazással, és amelyben 1-3 ketröskötes vas jelen,
2. Az I . igénypont szerinti vegyüietek, amelyek képletében
R! és R2 együttes jelentése két Τ' és egy ΤΛ csoportot tartalmazó kid,. amely híd a gyűrűvel együtt, amelyhez kapcsolódik, (T-1) vagy (T-2) általános képleté híeikkisos gyűrűs rendszert képez, ahol a képletben mindegyik TJ jelentése egymástól függetlenül N, CB vagy CC5 ás C .Mentése S, O. CTT vagy \T<\ azzal a felié toliéi, hogy atnenn ysben T'’ jelentése ö vagy S, ágy a T”: csoportok közűi legalább az egyik CH vagy CAT csoportot jelent.
3. Gyógyászati kes:zö menyek, amelyek I , igénypont szerinti vegyületet es gyogyászaíilag megfelelő s noatn·szót tartalmaznak.
4. Az 1. igényponí .szerinti vegyület alkalmazása olyan gyógyszerészeti készítmény előállítására, amely emlősökben olyan állapotok kezelésére szolgál, amely rendeilenes atsgiogenézis vagy hipcrpermeabiiitásl felytemetők.kai jellemezhetők.
5. A 4. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az említést állapot daganat nőveheáes, rettaopátia, ideértve diabetikus eredetű retiuopátiát, iskémiás retina ér elzáródást, ktíraszűlöítek reiinopátiájás. valamin; a korral járó maknla degenerációi, továbbá reumás izületi gyulladás, pszcrlázls, bölysgös pempfergus, feŐrpsrosság és söntörszetű de r m at st i sz.
6. (1) aitai,rno« kep’etn \eg\ u'.etck, ameh-s kopieseber
R! és R2 együttes jelentése két T? és egy T! csoportot tartalmazó híd, amely híd a gyűrűvel együtt, ame >acz kapcsolódik, (T-lj, (T-2) vagy (T-3) általános képiéin biciklusos gyűrűs readszert képez, ahol a képletben:
mindegyik T~ jelentése egymástól függetlesűi N, CB vagy CC1 es T:i jelentése S, O. CRTT C(R ’)..; vsgy NIC;
és ahol
G , ,, . ul 4 kwu C Ο ί. p 0 i b > V t ! 4 s / i Ott » :·< í 54’’ ! !« -NíOCOR'.
« haló gén síőm,, * aSU·, » crklOvíikiS-, » rövid szén láncú adke ni lesöpöri, ♦ r ő v i 4 a z é ni úti c ú ciki o a Sk e ni; c s © ρ o r t, « baiögésss! szabsztttuáh G kiscsoport, » antínöoseporííal szabs zíiíuáií aíki-csoport, « M-<r§vi4 szénláticn: alkillamino-osoperítal szufeszSitnáit ; k\ Csoport, • N, N - dif r ö v i4 s zé«Iá se ΰ alki 1 fant i s o - c söpör ! i ái szab s zt i f o...»i λ 1 k j 1 c s o port, ·« N-(rövid szónláncú alkanoiljamino-csoporíial sxnbsziituáít aíkilcsoport;
·« bidroxiksöpöriíal szabszihuáSt aíkiícs-öpöft;;
♦ ciaaocsopoí'ttai sznbsztiínáií alkilesoport;
• kar beállás o p c r tt «1 s z a b s z ti í a á l t a 1 k ΐ 1 c s ο ρ o r í;;
« rövid szenlancti sikoxikarbonil-csoporiíai ssabsztituák aikiiesopori;
• isniijrővid szén láncé alkoxs)karbös.íi:-csoperttai szs bsziiiuá lt alkilosopori;
·♦ kalogéusei.s.?ut»sztanáéi aikilamisocsopori, ♦ arniúocsopsritai szabsztítaált aikiiatsiaocsoporl;
* N-{rövid széniaacú alkáDanun©--csoporttal xzubszliíuált alkllaxaisocsoport.
» N,14-41(rövid széniánea nlklllatríloo-csoportraS: sznbszitíuáh alkH-amiso>? söpöri, » N -(rövid széaláacú a lkaa oiliaintt-o-e söpör ital szab szí l t u áh a l kilátni nocsoport, * hidroxtlcsopcmal szabsztituáh alkilamtaocseport, * cd a η o c »s p őrt t ál s z u b s z t 1 i a a 11 a l k i I a m i a öcs o part, • kar b ο χ i l c s «ρ o r 11 a 1 χ z a b $ z: í t u á l t a Ik í S a mta o c s 0 pori, « i rövid széniuned a i ko x;}kar bont b-csoport fai szab szil in ált áifeílamiso csoport, * ísnil-i rövid szénláaeu aiküxílkarbonil-esegorí sál szöbs.zi íiuáh nikli,Zínino-esoport, « -Ok1’;
» -SF/C;
» -S(Ö)R<:;
- 84 ~ » -SjObR \ * halogénezétt rövid széolátscd áikexieseport, * halogénezett rövid aséníaneü alkihioesopört, « halogénezett rövid széaiáaeú alkiisznlfönihcsopoFt;
» -OCOR;
* -CORC * -Cöd;
« -CÖN(Rí:h;
« -€HjÜR<
» -NO,;
* -CN:;
.· atnldinoosöport, * goanidinecsopert, * sznlföe söpört, * -8(OHi;:
« adott esetben sznbszíítsálé artfcsöpört;:
» adott esetben szabsz ti teáit hete roa rile söpört;
« adott esetben szubszttmáh telített heíeroctkHksoport;
* adott esetben szuhsziiiaált telített beteroeíklil-srkíi-csoport;
* adott esetben sznbsztiíaáh részben telítetlen heteroetfciilosoport;
* adott esetben szabsztitaáh részben telít etlen heterooíkhlgíklhesopört;
* · O C O : R v * adott: esetben szsbsatitaált be tere ári iáik i besöpört;
» adott esetben szobszíiiuáh hotérosriioxí-esoporí;
* -S(O}p-óadott esetben szabsztítnáh hetsroarilj-esoporí;
* adott esetben sznhszti;aáit heteroarííalkiloxt-esoporí;
:* - S < ö) p -1 a dott es s tb « h s ζ n b s ?, t ít n a 1t hete ma rí la 1 k i 1) - e s o po r i;
* -CHO, » -OCÖN{Rö},;
* NíV'COjR1':
« -NR-COHtR'is
R' jeientése H vagy rövid szénláncú alkííesoportt
RB jelentése egymástól függetlenéi a kővetkező csoportból választott:
« hidrogénatom, * álét les oport, « c ΐ k lo a 1 kilósé no r ·:, * adott esetben saabszthaált arilesoporí; és * adott esetben szabsztitaáh arii-1rövid: ssenlaneú alkli)-csoport;
- 85 * ί rövid szén ki ne ιι Síkih-8(8 <ö és.
« rövid szénláocö alkö-OH csoport;
R* j-eleniés.e bidrogénatoss, bálogéttatení vagy rövid széBiáncá akkilesoport:
p értéke ό. I v-agy 2;
.'< jelentése Ö, S vagy GB';
Y jelentése a kővetkező csoportúéi választott:
* rövid xzéniáneú glkilénesoport;
* -CHrO·;
» -CIG-W-;
« - O * -S-;
* AB·:
* - <: CR%) 5 - S íö 1 p - ( 5 - í a g ú bet erő ári 1)-(0.8.% > :i* ·<€&.%>a~CtQ2 KR4HGR' sK-J ahol a és s értéke egymástól: függetlenül ö, 1 vagy 2; továbbá G~ jelentése -ÜN, -Cö2S% -CON(S;,% vagy -CH2WS%:
« -O-CHj-t * ~S,O;
* v C11 - , * -S(íPCH.-;
-SiObCHj-;
« -CHjStO)- és
Z jelentése CR* vagy G;
q érteke ö, t vagy 2;
G' jeleatése egy- vagy kétértékt! csoport, amely a következő csoportból választott:
* rövsd széntásteti aikílesspörí, « -NR*eOR6;
» karboxilexopörttsí sznhsztitttáit alkíiesepori:
« rövid széaláncu alkexíkarbonüesoporttal sznbsztituált alRjksopen;
« -OS';
* -SR2 * -S(G)S% * ~S(O)2R%
GCOR <?CRÖ;
« -€O>R'';
• -CHOR1,
-CONiR>;
* -NOj;
$ <fc $
-CN:
adcít esetben szufeszíiínálí ariiesopori, a de 11 esetbe© « ζ n b s z t i t e ált he tere aril e s epe rt:;
adott esetbe» szabsatitUaU telít élt feeteroc jklilesop-ort:, adott esetben .szabs-zttiaélt részben telítétiért beteröeikftlnsoport, adott esetben szsbsztítaák beteroariíaikilosoport, adott esetben szabszíltaált heteroartlosleseport;
-S(Ö)„-<adótt esetbea s za b s ztit© ált hetemart í)-es o-port;
« adott esetben sztibsztiínáii beteroarila'lkllosi-csoport;
* -SíOlp-tadon esetben szabszti utált heteroarilalkilj-csoporc, « -ÖCONIR6};;
* xrcoRy « -MR^CONfR^j; es * kétértékű T'^T^-T'' képístd hídszerkezet, amelyben mindegyik Tz jelentése egy mást öl függetlenül N, €11 vagy -CG3’; és T;! jelentése S, O, C&4ÖJ\ C(R'); vagy 2iR?; abol
C< jelentése bármely fentiekben ö’ jelentéseként megadott egyériéin csoport, és a 'Végheiyzetben lévő T~ L-kez kötődik és T? D-hez kötődik, Így 5-tagó kondenzált gyílrbi képezve;
A. é s: Ö jelentése Cíí;
S és B jelentése CB;
t jelentése CB;
azzal a feltétellel, hogy a képződött fenllgyőrá G szabsz; itneoskétit T*^T“-T5 képletü kétértékű hídszerkezetet hordoz;
.1 ;eleniépe a következő esoporfbéi választod:
» art lesöpört,· * pír táti csoport, és » e i k 1 ο a i k 12 c sop o rí, értéke ö, L 2, 3, 4 vagy 5, .ahol qf a 1 gyűrd© {évű G4 szwbsziitnensek számát határozza meg, és:
1 ícícsttésc viííísmeh egyértékű vagy kétértékű csoport 3 következő osoportóől választva;
« -NiRŰH;
* --NR'CÖRŰ:
* halogén» te®, * cl kilo söpört, ·♦ c í k í oal k; lesöpöri, ·«· rövid szésiáneá alkeniicsopert, » rövid szerviánod cikleallconslesoport, « KHoeerrteenmai szuöszEUualt .31 kik sápon, * aatioocsoportta; szsösziiíuáit alkilcsoporí, * N-Crovid szénláncú alkitjamiao-csoperttal szubszírtusk alkHcsoporí, * rt,N-di{rövid szeutáncá 3lkri)a®rne-csoporttal szufesztiíBslt alkltosoport, * N- (r ö ν 1 d s z énláoe á & 1 ka «0 i 1U® 1 no - 0 s 0 p 0 r 11 a | szab s zt i t a á i t a 1 k 1 le «ο ρ o r t, » hidroxiksopontai szubs1 ;«á 1; alkilcsoport, * «tanocsopörnal szabsz!imáit alkilcsoport, * karhöxflssoperlíal szcíírsztstuáit nlkilosoporí, * rövid szénláaeú aikoxikarbonsl-csoporuat sznhszíituűh alkttcsoport, »' fenii-t/rövfá széaláaeá alkoxDkarborsskeáoporttat szubsztíínált atkátesope rí, * HslogénaíoínmtU szabsztííaalt olkílainstroesoppft,:
* atnlaoesoporttai szabsz;boáit alkílamlao-esoport, » N-t rövid asénfáseá aíktijátninö-csoportul szubszíitsáií aíkilsmiso-csoport, * N,N-ds(fövld széniáncü alkil )a;nino-csopor;sal szubszsátuaít aifcííamsno- c sopor t, * N-frevld széoláncú alkanolí)íí®jno-c;soporttal szübsziiíuűlt alkilaínsno-csoport., * h l d ro x j 1 s s ö p ö rt ; a 1 s z uű sz 11máit aífc i la ml a 0 c s ο ρ o r >;, « ciauocsoportto 1 szufesztstusit aikílamlaoesoport, * k a: r b o s. I1 cső ρ o r 1 is 1 s z u ö s z 111 n á í i: a 1 k I 1 a t;r ? a o c s ρ p őri, * rövid srtéxtisaeá nikoxiknrböóil-csoporíiai szubsztítaált slkfU®ínoesoport, * fenil-i rövid széaiáoeű alkoxl skarbonil-csoporttai szabszttttidlt alkilami 00c söpört, « -ORŰ » -SR.
·' -S{O>R\ * ófe SC;
« balogéírezett rövid szé-riáneá alkoxicsoport:, * k & 1 .0 g e a e z s ti r ö v i d s z éa láncú a;. kiülő c söpöri, » balogé n e z e t t ró v t d sz é «Iá π c ΰ a I k 1 I s z «i f o s i i - c s ο ρ o r t;
» -ÖCÖRÁ * · COiV, * -CÖ,R\ * -CÖN{R*h, » -CM.pR5;
* -NO·;
» -ÖN;
* aroádinoe.soport, » geaníáineeisopert, * sznlfocsopos·.
* -B(ÖH),, » adóit eseshesr sznbsztstaák árucsoport;
« adott esetben sztsbsztituáIt heteröarifcsoport;
* adóit esetben szabsziiiaált telített hfiterecikiüűsopen;
* adóit esetheti szabszüísált részben telítetlen heterofiíklllcsoport;
» ~OC O>K.;
* adott esetben szahsztüuait heteroarilalkü-osoport;
* adott esetbe» szab szít iöáli beíeroarilest-estípert:;
* -St/O'^íadaíí «set'bea szabsztitoáü: keiero:atil}-csöport;
« adott esetben szabszíüaáli heteroarilalkiloxi-csoport:
·· ~S(ö)p“(adott esetben szabsztitnáh heieroarllalki/O-csoport;
« · CHO, * -OCON<R%, * -nr-5co2r\ * -NR^CONÍR6)» és « kondenzált gyű rőt képző keséd eke nsdax, amelyek s J gyűrd szomszédos helyzeteihez kapcsolódnak, antely lodak képezhetnek a) iT-4i áilatáoos képietü csoportot:, amelyben mimd egyik: T” jele sittbe egymástól függőt lengi N, Üli vagy Cö ;
T5 jelentése S, Ö, CR^Ö4'. C(RÖ; vagy NR3, ahol ö4 seletsésfi leoist'koen ö jfilesíésskéat megadott bármely égsz ifi·.. t,‘Oport. ahol a j g. .tthv t« o v.vt«uös a végheiyzetü T és T? sioooköa keresztül torié a k, b; ;Τ-5) általános képletú csoportot. atnclybct?
otiítöegyik P jelentése egymástd; tügget lenéi N. CB vagy CG'! ;
ahol
G4 jelentése fentiekben <T’ jelentéseként megadott bármely egyértékü csoport.
ázzál a feltétellel, hogy a bldképzo T; atomok közűi legfeljebb ketté képezhet: nitrogéoatorítoí. és a 1 gyűrűhöz való kötődés a végbelyzstu Ί atomokon kérész sál történik, vagy ej IT-éj, (T~7|, fT-8), {'1'-9} vagy t T- S 0> áhelénos kepletü csoportot, ahol tnindsgytk T4, Τ' és T<: jelentése egymástól függetlenöl O, S, CR'V, C<r% vagy NRg ahol <p jelentésé fentiekben G* jelentéseken! megadott bármely egyénéké csoport; ahol a J gyűrűhöz való kötődés a végheiyzetű T* vagy Τ' atomokon keresztül íörtéitik; azzal a feltétellel· hogy :i> amennyiben az egyik T4 jelentése Ö, S vagy MR3, égy a másik T* jelentés© CR*G4’ vagy O(.R*}3.;;.
Ti) a T* és Tö atomokból álló híd legfeljebb köt: O, S vagy H bet erőst omol tartalmazhat és
Ili) a T5 és Tw atosítökhél álló hídban amennyiben az egyik T5 és az egyik Tfe tag jelentése oxigénatom, vagy két T* ing jelentése oxigénatom, úgy az oxigénatomok legalább egy szénátonttnal vannak egymástól elválasztva;
asteanytben G4 jelentése alkilesoport, ami a .1 gyűrött a -<CR.%):P-csoporthoz képest szomszédos helyzetben van jelen, és X jelentése MR3, ahol R.3 jelentése alkiksoport, úgy ö4 és az X helyében: R3-kéni jelenlévő alktl szubssütnens együttesen kepletu atdat ksnt-zhefnek atnehben p‘ cneke 3, 5 tagy 4, azzal a U-bé ééHel· hogy p és pl összege 2, 3 vagy 4, ami S, ó vagy 7-tagé, niírogenUrtaltrtú gyúrd képződését eredményezi;
azzal :a további feltétellel, hogy ö!, Gx, G és ö4' ©setébeö amennyiben két R' vagy R* csoport mindegyike al kit cső portot: képez, és azonos niirogénatomhoz kapcsol ódik, úgy G\ G G5 és G’ egy vegyérték kötés, G,: S vagy MR;’ csoport révén kapcsolódhat, így .5-7 tagból álló, sitrogénulomot tartalmazó heterociklusos gyűrűt képezve;;
amennyiben az aril-, heteroaril- vagy heteroaíklusos gyűrűk adott esetben szubszt;tusivá, vannak, ágy a gyűrű 1-5 szobsztitítsast hordozhat,, ahol
- 90 szubsztitaeasként jeles lehet asiaa^, monoi rövid xzénláneá alkiij-csoporttal szsbsztítnáh amlno-, díl'römd szénláocú alkll)-cs<3porüal szubszílfuált amiuo-, rövid szénláacú .ilkanoil-amine-·,tópart, halogénaíom, rövid •széaláaoú alkil-, halogénezett nhid széniáncü alkil-, bidtoxíl-, rövid szésláneú alkosd-, rövid szeoláacú alkáli*©-, .halogénezett rövid száíűáncá alk©xl-< bslögéaezetí rövid széniáncú alkilíi©-, rövid szénláneá aíkaaoiloxi-, -CO2R\ -CHO, -CH?ORJ, -ÖCO->R\ -CONiR6},, -OCON(Rö>2, -NR-{CON'(.Rö>2:'··,. síire-, aniidis©-, gaanidiso-, roerkapto-, sznlfo- vagy Víííüoc-iooorS és amennyiben bannelv alkilcsoport Ö, S vagy N aiemboz kapcsolódik, és úzdroaii sznbsztt íocnst hordoz:, úgy a hiároxii szubsztitnenst legalább két szénatom választja el ««a O, & vagy nitrögénatomtól, amelyhez az alktlcsopert kapcsolódi k, és ahol a “rövid szénláncá jelző legfeljebb 7 szénatomot jelent, az ,s.\ 1 \i.ee,tís 1- 2 --zt nat^rroi ό Hörögve,.\oporfv\-3 \ in ji,közök, amelyek lehetnek egyenes vagy elágazó tanénak, az arilcsoport jelentése ό-14 szénat©mos: aromás csoport, a ’YíklesikiF kifejezés 3-12 szénatomos telített karbon iklu sós csoportot jelent, a “c',,\iealke;?!r ütemese nem mákoséként·, nem-a: osnns fektettem ? I szénatomos karfeoeikhisos· csoport, a üteierecíkiil jelentése 5-7 tagú heterocíkínsos csoport, amelybe·» 1-3 beteroasom vas jelen íjitrogéaatom, oxigénatom és késatom közül választva, amely csoport lehel telíteüen, részben vagy teljes mértékben telit alt és szubsztituált vagy sem s z u b s síi ín ált, a “heíeroarir jelentése 5-19 atomból: áll© moitöciklosos vagy kondeazáh biclklusos aromás gyűrűs rendszer, amelyben összesen 1-4 heteroatom va»: jelen ortrógénntoal, oxigéítakJtti és kéóatom közül választva, a gytirűbest lévő többi at o m szé o a ο xn o t k é p e z, az: wa.l:ke:aU” jelentése: teliíetlers csoport, amelyben legfeljebb 12 szénatom van, amely lehet egyenes vagy elágazó Iá ne δ. egy vagy több elágazással, és amelybe® í-'S kettős kötés van jelen.
7. A ó. igénypont sze-nníi vegyüietek, ábei a képleiben az A, 13, 13, £ és L iáéból álló gyűrűből: és a T’«-T':~T' képiéin kétértékű hidbói: álló szerkezetben a véghelyzesú T; jelentése nitrogén;?·©;®, és a hídban lévő T‘! jelentése S, O, CR4> vagy NR'.
8. Gyógyászati; készítmények, amelyek o. igénypont szerinti vcgyőleset és gyögyászatilag megfelelő vivöanyagot tartalmaznak.
9, Λ 4, Igenype:aϊ szer-ati vegyikéi alkalmazása olyas gyógyszerészek készítmeny elóállttősára. amely emlősökben olyan állapotok kezelésére szolgái, amely refuiekeses atígfegenézis vagy hipstpékmea&ilitási folyamatokkal jéflemezseíok,
I S : A 9, Igéaypost: szeriek áiktahnazás, abnl az említ étt állapot daganat növekedés, seíí.sopáka, ideértve diabetikus eredeté reilnopáilát, iskémiás: retina ér elzáródást. koraszülöttek retirre pákáját, vnlnmipt a korral járd makika degenerációk továbbá re a más izületi gyulladás, pszeríázís, hólyagos pempbigas, bő rpir osság és s e m ő r s 35 e f ü d e r m a t ít i s z..
I I, (h általános képi etil vegyületek., ahol a kép lekbe a &! ér- R együttes scieetése két T: és egy Τ’’ csoportot tartalmazó híd, amely híd a gy «mii egy éti, amelyhez kapcsolódik, (T-l(T-2í vagy (T-3) általános képek. biz k uxos gv üríts rendszert képez, ahol & képlctbes tn« degvík Γ .oleaíése egymástól függeíiennl X, CH vagy Cö! és 1' ‘eien-osv S, «), CR\'»‘ Ct R7- χ agv \R', és ahol
G: jelentés® egymástól föggetletrül s kővetkező csoportból választott;
NíR*b;
* -NR3COR.7 * lm lógón idom, « alkíl-, » cl kló alkil-, * rövid széniáncú alketjtiesoport, « r ő v i d s z érti ás e á e 1 k ί e alk e ni le s ·;> p őrt·,:
* ha Ι og e tr n e I szak szí 11 n á 11 al ki les epe r t, ·* amánecsopoírííal szübsztittrslt alkrieseport, * N-(rövid szértlártcó tsiktOarntne-cseporttal szubsztitaált alkilcsöporí, * N,N-di{r&vid szésiáttcü aikillaiHine-esoporttal szubszti teáit alkllesoport, * \-lro\)d szctkareu Mk-rook iarnsne-e^epof >.H »züps/tit.5.ki aíksle-Opert, » h id r ox í 1 e söpört t a 1 s z s h s z kínáltai k i le s o pe r t;
* oíaoocsoporkal sxubszkítiált aikilesoport;
* karboxrieseporsiík szubsztítuált alkllesoport.;
* rövid ssőtkáneé aikoztkarbotiii-eseportsal szubsztittrálí alá: í lese pert;
* t'o ni I < ró v i d s z e alá n é ú a Iko z 1} kn r b ο η ΐ 1 - c se po r ital « za b s z t i t a á .11 a 1 k i l e s o port::
« halogénnel sznfe,szidnák alkrlemtsroeseperi, * a mi a oe s ο ρ o r 11 a t s z u b s z í inát t a 1 k 11 ami no e s ö pe rk * N -1 r e ν ΐ d széni áss ó »1 k i 1:) a mi no - c se ρ o r 11 a 1 s z a b s ζ ί. í t tt ált u f fc í lám i se c ső · port.
- 92 *· N,N-di(röv!d széatííoed alkiíht'tnjsorCisepsjríja:! szabsatiíttáh aikdamino csoport, * \ í s - <5 χ . > lim í\it,< Π'η 5tos >,VI Πιί - to b-z „ i '
1 0 csoport, « bidroxileso:p<?rttai sznbsztitnbií: elkilatasnoűsoport, * of-aso-esoporttal szubsztiiaált aikiinnsinocsoport, « karboxilesoporttal sznhsztttealt aíksiamtaoesopört,
..» (rövid szénláncú alkoxitkarbonü-esítperttal ssubsztitoák aiktlatniaoeso ρ orr, * tenil~( rövid sző alánén alkexítkarhoníd-esoporítal szoba z t i t e,H t al kílan-inoesoporí, * -ŐR6, * -SRÖ:
·» -SiOsR*'« -5(0' R , * halogénezett rövid szésiáucd alkoxiesoporí,.
» balogéaezeít rövid szén láncú ulfeílfiőosöport, * halogénezett rövid szénláseh alktlszulfonü-csöport;
* -OCOR6;
* -COR6;
« ·€(>>!%:
» -CONlR-b;
* -CbOORO « -NÍO:
« -ON:
* amdinoesöpört,.
* gnaítídlnocsoport, » xxidfoc söpöri, « -8 (OKb;
* adott esetbe·» szohszttttíál; arilesoport;
* udott esetben saafesztituáit ke teroarile söpört;
* adót; őseiben szubszíitualí telített heteroe ikíl lesöpört;
* neon C'C'^cn '„'«toi.tw’; seiitot neiereevsi>>\r, « adott esetben szohsztitnáit részben teihetlen heíaroelkhk'soport:
·» adott esetben sznbsztknáh részben telit etisa heteroeikiiialkjl-csoport:
* -OCtMRk « adott esetben szubszíiíaáit heteroarsialkii-csoport:
« adott esetben szpfesztitaált heteroanloxi-ósoporí;
- 9 3 * - Ss 0),,Fádon esetben szubsttitsáit besctos rii •-csöport;
« adóit. esőiben szubsztituált hetetoariialkílöxl-csopori:;
® - S (0 ),. - <a dó
11 e ses b e n s z a fes z ·; t öá 11 hé ser na r i I j a I k t 1 - c so p o r:
* -CHO.
» ~O€ÖNiR%;: » »NR5C02K&;
* -NR?CON(Rá)>:;
R3 jelóMése H vagy rövid szénláaeá alkilesoport-, <C' jelentése egymástól fü.ggetleati a kővetkező CaOporíból választott:
* hidrogénatom, * a ikt lesöpört, * e s k i o a 1 k s 1 c söpör s, ♦· adott ese-bes szubsztituált arijosopört, és » adott esetben óuhs&utuik aril-jröviá ssénláncű alkslj-esoport;
* irövid széniáncú aikiB-NtR'h; és * rövid széniáncú alksl-OH eseport;
R4 jelentése hidtogésíatota, haiogúnutom vagy rövid szénláneú alkilesoport; p értéke ö, I vagy 2;
X jelentésé 0. S vagy NR':
Y joieütése a kővetkező csoportúéi választott:
* rövid széniáncú alki iéneso port;
* -CÍ0-S-;
* -CH,-NS-;
« ~0~
-S-;
« -NH·:
* - <C R 42):;! - S( Oá p - {5 - ta g ú fee t e roa t i 1) - (€ -R* 2 } s -;
* d c F<s ),,-0(0 fi R* η C R40, -:
ahol n e-í \ ,r«eke egymástól illegi!lená 1 V. I sagv 2; továbbá 0“ jelentése a következő csppprtbőí választoíí: -C.N, -00: R
-COMR0): ás -CINNtRÍh:
« - 0 - C H > ··:
* -Slö}-;
» -<!0):-;
» -8010-:
-SjO.tCéL·-;
• -S(0):;CHr· • -CH-SjÖ)- és * -€H>$íOh<
Z jelentése CR4;
<í értéke 0. 1 vagy 2;
<í? jelentése egy- vagy kétértékű csoport a követkézé csoportúéi választva:
» -NRXORC;
* karúoxiksoporttai szabzztiítíált alkiiesöpert;
« rövid sxé&Hncá alközikarboajílestsporttal szabsz Ataáll: aíkUesoporí;
« -OR.C * -SIC• -S«W’;.
• -8(0) >Rp * -0COR6;
« -COR6;
« -CO.RC » -CH-ÖR3;
*· -CÖN{Rö)>;
♦ -SíO):jN(Rs)2:í » - N O j;
* -CN;
» adott esetben szsöszthaáit arilesoport, • ad Q t:!: « s e s b a » sz ö b s z ; i t u á 11 h e t s r o aril c 8ο ρ o r t;
« adott esetben szafeszU-aált telített hetetoeikHk.soport, ♦ adott esetben szufesztitsnlt részben telítetlen heteroclkliicsoport, * adott esetben szubszíitsált úcteroarilaikUesoport, » adó-? esetben ub-ztitualt bel„'reariiov.esopotí « -8(00.-5 adott őseiben szubsztituált aeterearrij-eseperí;
» adott esetben szúfcsztitaalt beteroarílnlkiioxí-esopört;
• - S ( O > ft - (ad o; i e s-e t b e n s zaba zt í t.n áh he te re ar Hal k 11) - e söpört:
» -OCON( RÓ <
• -NR?CO;Rft;
• -NR5C0NtR''C; és * kétértékű T-!2-!''4 képleté b Idszerkezet, asnelyben sainde.gylk T'; jelentése egymástól függetlenéi. Nj. CH vagy CG3'; és Ϊ5 el. ’itse v t'1 v !? 4C μ íR4). ,i’í \R‘ ahol
G' jelentése bármely fensíekúes G3 jelentéseként megadott egyért ék á csoport, és . 95 a véghelyzctbeo lévő P L-hez kötődik, és Τ' D-hez kötődik, így 5-tagú kοnde o z á 11 gyérát kep«zve;
Ά és l> jelentése egymástól túggeü.enál N vagy Pl
8 és E jelentése egy más tél függetlenéi N vagy CB;
L jelentése N vagy Cl!;
azzal a feltétellel, kegy
a) az A, 8, Ο, B és B tngokböl álló györüben a öhrogéaatömek össz száma Ö, í, 2 vagy 3; és
b) smeaayibeo L jelentése CH és a G! szubszlltuessek közül bármelyik csoport jelentése egyertéku csoport, ágy A és ló kozni legalább az egyik nitrogenafontot jelent, és
P axnenns-ben B jeU-ntese CK e» G' .ioicntese P P-T' képietű Beléneku híd szerkezet, ágy A, R. ö és k jelentése szintén CH~c söpört;
.1 jelentése a következő csoportból választott:
* art lesöpört, * plnő 11 csoport és « eíklooikliosopöTt, q‘ értéke Ö. I, 2, 3, 4 vagy 5, abol cf a .1 gyárén lévé G4 szubsztitwensek szántát határozza meg. és
G* jelentése valamely egyértéktl vagy kétértékű es?sport a kővetkező csoportból választva;
-NjlPP;
♦· -ΝΙΡΡΟΙΡ;, * baloséira tora, * alkilcsoport, * e 1 k l o s 1 ki 1 e so p őr t, « rövid széni daca alkenílesoport.
« r ő vid s x én láncú <»k i o a 1 k e a · 1 c s o port, « halogéaatontmai szubsztituált alkiiesopori.
» antinocsoporual szubsztliuáU uikllcsoport, * G ·. (j· o v j 4 szénié ne ú alkil jasnlne -cső go r tt a 1 sz n b sz ti t akit a 1 ki 1« söpört, « N,N-éi(rŐvld szénláned alkiijatíiiao-csoportlal szabszhluált alkileaoport, « N-irövid szénláncú aikanoiljatnino-eseporttai szubsztituált alkiiesopori, » hidrosiiesoporítal szabsztlluálí: alkilcsoport, » elanoesopsarital szab->/(:; aal; alkilcsoport.
» k a t b ο x 11 és «port tál sz u h χ z <; i e a 11 a 1 k 11 e s 0 p őrt, « rövid széníár.cű aikoxíkarbooil-ésoportíal szubsztiíuáb alkilcsoport.
- 96 * t'eoJ-írdvád szénláncü slkoxiíkarbönií-esoporííai szufesztitsáh alktieso por·.
·« fe a I o gb fe sí s ra m al s s uh s zt it a ált a i k t ; m f η o - c s op őrt, ·* auusoesoporííai szabsz titpáit J ki lanti no -cső port, » H’{fovíd szenláneú aikliisíniso-esoporttal szsbsziUrnáií aíkilamino-eso port, * bLbbdí(rövid szé a lánc ú aiklllatnino-csoporttai szabsz ti tuáU árkilátásáé -csoport.
» N-{rövid szésléneú slkaíOöiljamiao-csöporttai sz^b-sz-ííiuáíí aikilamino -csoport, * fe i d r οχ í j fi s ο ρ ο ϊ s t a 1 s s u fc s z1 i t u á I s a l k í Ja m ino - c s 0 p 0 rt., « ciatsocsoperttal szobszíitaáh a : ki iám í no-csoport, » ka r b 0 xi ic s ο p ortta 1 s z u b s z t i; a á h a I k i I a m s no - c s op o r t, * rövid szé-atsacö aikosikarbcail-esoportíal szabszíitnnls: alkilamino-eso port, * lenil-í rövid szénlaneb alkaxijkarbonii-osoporttal szubsztituáU al feilaminoesopOrt, « -ÖS.Á * -6R\ * -6(0)>Ε*;
* halogénezett rövid szésláneú alkoxicsoport, « halogéoezelí röv id széuláncá alksltioesopert, * halogénezett rövid szén láncú alk tiszai Rt ail~eso port;
* -ÖCOR\ « -cos:*, * -CÖ:R\ * -CONtR®h, » -CH?OR3;
» -CM;
»: a nt 5 á i no c » ορ ρ or, » g n a a iá 180 c s op o rá, « sza árucsoport, * -umn.r, « adótt esetben szabsztitnáit árucsoport:
* adott esetben szabsztiteslt beteroarilesoport;
» adott őseiben szobsxsi· aáh lelheti nétorocikltiesnporá;
« adott esetben szitösztitoálí részben telít etlen beteroerklílesopori;
* -OCOjR;
* adott esetben szubaztituált beteroatülufkii-csopoft;
* adott esetben sznbsztiluáit beteroariloaj-esopttrí;
* -SjOjpiadött esetben szubsztisuálí heteroaril t-csoport;
» adott esetben sgubszthnáh boterosnialktio:xs-esoport;
» - S {Ö) - - (a do í t esetben s za h s z ti tus 1 t h e t e mar i 1 a i k II) c söpört;
» -CHO, * -QCÖNfofo.
« -NdVCCfoRfe * -MR;íCON(Rsb vagv * kondenzált gti'rut képző kétértékű hidas, amelyek a J gyűrő szomszédos helyzeteik ez kapcsolódnak, amely hidak képezhetnek aj íT-4) általános képletű eaopertot, amelyben mindegyik J': jelentése egy más tol függetlenül N, CH vagy CG* ;
T3 jelentése S. O, CR4G4', CGTb vagy NR', ahol
G4 jelentése fentiekben G4 jelentéseként megadott bármely egyértékü csoport, ahol a j gyűrűhöz való kötődés a véghelyzeíü T* és T' atomokon kérésztől történik;
bj {'F-5j általános képletű csoportot, amelyben mindegyik T jelentése egymástól függetlenül N„ CH vagy CG4 ;
G* jelentése fentiekben G4 jelentéseként meg adott bármely egyértékü csoport, azzal a íelfetsifok hogy a hldkepzö T': atomok közül legfeljebb kettő képezhet nitrogénaíotnoi, és a 1 gyáráhőz való kötődés a véghelyzetü T4 atomokon két észtül történik, vagy
e) Í'f-bl, (T-Tj, (T-kj, jT-9): vagy (T-lö) általános képletű csoportot:, ahol mindegyik T4, T> és: Tö jelentése egymástól függetlenül Ö, S, CR4G4:, CfR4h vagy NR1;. ahol
G4 jelentése fentiekben G4 jelentéseként megadott bármely egyértékű csoport; ahol a ,1 gyúródét \a,v kötődés a veghelyzetü T4 vagy Τ’ atomokon keresztül történik; azzal a fel te téliéi, hogy ij amennyiben az egyik T4 jelentése O, S vagy NR', ágy a m;feik f4 jelentése CR'G* vágj CtR’»-:
ii) a T' és Τ' atomokból álló hsd legfeljebb két 0, S vagy N. he te tea temet tárt almoz hat és ϊΐϊ) a T és Tö atomokból. álló hídban, amennyiben sz egyik P és az egyik Tft tag jelentése oxigénatom, vág;- két V tagjelentése ozjgértníom, úgy az oxigénatomok legalább egy széna torosnál vannak egymástól elválasztva;
amos-nyibea G* jelentése aikilcsoport·, ami a j gyűrűn a -{€8%}·,,-csoporthoz képest szomszédos helyzetben van jelen, es X jelentése NR5, ahol R'! jelentése a i kién söpört, ágy --64 ess a:z X helyében álló R-’-ként jelenlévő alkil szohsztitiietts együttesen 4X8,)/-· képletű hidat képezhetnek, amelyben p’ érteke 2, 3 vagy 4, azzal a feltételiéi,. hogy p és p' összege 2, 3 vagy 4, arai 5, 6 vagy ?-tagű, nitrogéntartalmú gyűrű. képződései eredményezi;
azzal a további feltétellel, hogy
Gs, G'\ ö és G'4 esetében amenhyisen két R;í vagy R* csoport mindegyike alkilesoportot képez, és azonos «strogéoatonthoz kapcsolódik, ágy ©*, <3% CT és G kapcsolódhat, egy vegyéríékkőtés, Ö, S vagy NR csoport revén, igv 5-7 tagból álló, nitrogérsaíemot tartalmazó heierocíklüsss gyúrót képezve;
amennyiben az: aril-, heteroaril- vagy heterociklusos gyűrűk adott esetben szobszílíuáiva vannak, ágy a gyűrű 1-5 sznbsztiteepst: hordozhat, ahol szafesztítuenshént jelen lehel amiao-, rseno-yrövid széaláneú aikiij-csogerttal gzebsztltaált amin©-, diirovld széalátteá alkilTesoporttal sznbsztítaált arstino-, rövid szénláncú alkaooil-amíno-csoport, halogénatom, rövid szénláneú alkil-, halogénedéit rövid: szénláncú alkil-, hídroxii··, rövid szénláncú aikoxi-, rövid: szénláncú alkiitie-, haksgénezeít rövid szésiáncú alkosd-, 'halogénezett rövid szénláscú alkálit©-, rövid szén láncú alkanoiiozs:-, ~Cö2R% -CHO, -CÍ-TÖR·', -OüéTR'é -CON(R<<>2, -OC:0N<.Rfe'h·, -XR'!CON(R<:f2-, nlíro-, amldrno-, guani.dins-, merkapto-, szadi©- vagy cián ©csoport és amennyiben bármely alkilesopor· O. S vagy N atomhoz kapcsolódik, és htdrpxtl sznbsztiittensí hordoz, úgy a bidrox.il szahsztlínesst legalább két szénatom választja cl azon 0, S vagy sitfogénatömtől, amelyhez az aikilcsoport kapcsolódik, és ahol a rövid szénlánctf jelző legfeljebb 7 szénatomot jelent, az '‘alkil kifejezés I-12 szénatomos szénhidrogéncsoportokra vonatkozik, amelyek lehetnek egyenes vagy elágazó láneásk, az arslcsoport jelentése e-14 szénatomos: aromás csoport, a eikíoalkir kifejezés 3-1 2 szé untom os telne Ét karbon ifclusos csoportot jelent, a x’íkloaAertíl jelentése n.jst-reakesoxépcs nem-asemas íebfetien 5-12 szénatomos karfeoeáklnsos csoport.
a ’'h«térnejkiii jelentése 5-7 jogú heterociklusos csoport, amelyben 1-3 heterooíom vasi jelen a i iro géna tóm, oxigénatom és kénatoui közül váinsztva, amely csoport tehet telítetlen, részben vagy teljes mértékben telített és sznbsztjtuáií vagy ttom szab szil tóéit.
& ”heteroazsí jelentése 5-3Ü atomból álló ntonoetkjusos vagy kondenzált biciklit sós tif a más gyűr üs rendszer, a mely ben összesért 1-4 heteroaíoár van jelen atírogénatosr, oxigénatonj es kénai-ötn közül választva, 8. gyűrűben lévő többi ataai szénatomot képez, az alken-l” jelentése tcliísrlest csopdft, amelybe» legföljebb 12 szénatom van, amely lehet egyenes vagy elágazó lánca egy vagy több elágazással, és amelyben 3-3 kettes kötés van jelen,
12. A li. igénypont szerinti vegyületek, a tel a képletben R4 jelentése hidrogénatom.
13.. Gyógyászati készít menyek, amelyek 31, igénypont szerinti vegyületei és g y ó gyásza t í tag tn e gfél© ló v i v ő a t- y a g o t t art a I tnazn a k,
14, A 3 1, igénypont szerinti vegyület alkalmazása olyan gyógyszerészeti fcészitmény előállítására, -amely etnlősökben olyan állaporök kezelésére szolgái, amely r e.« dé l 1 en e s a mg 1 o g en é z i s v ag y h t p e r ρ e na e-abt I i t ás i l'o I v a m a t o k ka 1 j e 11 © m e z h e rő k.
15, A 14. igénypont szerinti aikaitnazás, ahol ns átlépőt daganat növekedés, reítnopátia. Ideértve diabettkas eredetű: rotinopétüt, iskémíás retina ér elzáródást, koraszülöttek retinopátiáját, valamint a korral járó makutá degenerációt, továbbá reumás izületi gyulladás, pszoriázis, hólyagé© pemphigns, börpiresság és sötnörszerű dermaíiiisz, ló, Vegyület a Kővetkező csoportból választva;:
A példa száma;
Vegyület IRAC neve;
ló :4-(( 14-({4-kl óricnU}amlnojt ieno(2,3-d lpiridazin--7-.il joxilmeliij-2: -ptrtdinkarboxarn td
......................i...................................................................................................................
3 1 |4 - ( < { 4 - ((4 - k 1 ó r lé a 11 ja misé j t lén o (2,3 - <1) p i r id az ί s - 7 - i 1 j ο x i) met i 1) - H Ι me t i 1 - 2 - ρ. t r i d i n k ar boa a nd d
A
14 14-1 (I4 -;(( 4 - kló ráért i 1 j a m i η o j f n r of 2,3 - d j p i r i d s zi n - 7 -1l j ο x i Ím e i 11 j - hl i - tn ét í i - 2 - pír íd iaka rb ö xa mid
16 i 4 -(( (4 - ((4 - k 1 ö r fe a ti) a ad; nőj fúr o [2,3 -d j pl r id az ia- 7 - i 1 j őst) me íiij-2- pt r i d tn k ,t rb ox a mid
17 ; N -1L 3 - b e az ot ta ζ o 1 - ó - 11) - N -14-f(4 - ki o r te n Hl o tn i a o Jí le nőj 2,3 I 00 -
Λ pé lda szama:; Ve gyű le: 10 A. C η<?ν« -d ptnda/in- - -:1,annn ; 8 Ν-Π ?-benzctiazol f'-i? N-M-td.J-dshidro-lH-índea-^- -EasnínoHienoí?,'~d Íp-rdz/ní- 111 an.ía 19 4-(5-kr3m-2,3- dshiézo- 1/2-iadol- ΐ -il>-?-(-4-|>índíöíte:etöXí)fűre[?2 ,.3.- ydjptrsdazia 20 4 -« (4 -1 (4 - m et ox 1 f e a í 1) a ja 5 unj: f s r o { 2,3 - d j p s r s d a z m - 7 - B j o xi.) sa éti íj - N - - tn e í i 1- 2 - p Ír i d i n k a r b υ x a m i d 21 N-í '4~metoxifeniií-7-í 4-pl rí dirEhnetosi) l'« r<E 2.3 -diptnda?.n:-4--atnin i -y 4-Rl 4-(v+ - metoKifenil samsno jlurof dj-dlpírsdazsn-'7-!!: o\s hnefill- 2- - p tt t ő i n ka r b ox a ra i d 23 Ν'-Π fé-beazotlazol-d-Ej-N'' -(4-k:léríss:EhÍ5a<íf2,3-d)píridazln4,7- -diasisn 24 N'-( 1,3-benzotiazol -6~E.:-N-(4-í 2,3 - d shid ro-1 Η - i íj de rs-5 - E a ír so olt ser.o. 2,5 - d, p í í s d>,/! n - 7 -- E) a m t n 2? N-|4 H'-íada:z.QÍ-5-i;tJ-N-14-(ÍH-í»-dazoi.-5-Uasííae)tieaö[2;3-d jpíridazla-7 -Ej amin ; 2$ N - (1»3 - b e π a o t i a z ο 1 - 6 - E) -N -{ 4 - 1 1,3 - be nz o s laz ο 1. - 6 - E a es id »)' 1' u r o { 2,3- - d ; p i rid a z i« - 7 - i Íj a so ί n I 34 4-p ;4-j(4 nseioxiiétnlUssíaoH'üs<42.3-OEpÍrsdaztn-'7-í:|í''\s!mríilj-N- me t i 1 - 2 - p.i r id :ί n.karb <> xaaid 3 5 -4--(( {4-{(5-klóffeaU)amtnojf«r<}(2.3-djpÍnd&zin-7-U}oxi)jnetii}-N- -meí i 1 - 2- píridlakarb ox amid ; 36 4- í , 4 E,3 x,er-~~Euerler.B'sa-nír e Oirv [3,3-d,p:rsdazir-'F , ''xs’mettj- -N-meíil-2- piridsnkarboxamsd .......................................................................................................... ....... .......... . ; : 3? 4-{í ‘ 9-((4 ílüerfenil jasalnojfűről 2,3-d|pindazis-7-il | oxi)í«eElj-N- i -»«t s 1- 2-pUsiínka r b « x a m 1 d ; 32 4-í( |4-[í4-brómi'eíEl)amsnoJ fúrót 2,3-ájp indáéin-?-EloxiEneBlj-N- s ~meí E-2~p ind s akard ox amid 39 . H~ m e t E - 4 - ( (j 4 - ((4 - »e t E feni I) ami; a o j f 8 r ο í 2,3 - d j p Ír j da® in - 7 - i - i Bo\s) m e tEj-z-pirsdink gj- b ο x 3® rd ;
-101
A ne Ida száma:
Vegyűlet IkAC neve:
V - me tii ·4ϋ{ i4-l(3-®etGf&fiii}azúnp i (nro(2.3-d'psriáaxin-7 ~ ί 11 ο χ ΐ1 ® e ί i Π - 2 - p i rid s n k a r b cs s a. ss i d
N - nte t 11-4-{ ((4 - {í 4-.< í r cila or ni e t ί. 1} fess. ί 1 Ja-sa 1 so ( f a r o.[ 2,, 3 - d J ρ í f isi az f o - 7 - ;
-ssloxsiasessl: -2--siridinkarboxn-sid i
.........................................................................................................................................................................................................1
43 i N - me fii - 4 -1 {< 4 - (14 - (tri B w r as e t s xi) fe ntl láss i n o j 1ara [ 2,3 - d ] g i r s d az í a - 7 - i
-slloxilmeül; Al-piridínkartsnxnrnid i
44 ? 4 - f ((4 -{ ( 3 - ki dr - 4 - meló xi lesi I) a ss 1 fi ö- ] far e ( 2,3 - d Jp ir t dax fa - 7: - ΐ t} oxi | trs e í i í j - N - tn eΐ s 1 - 2 - pír 1 d t a fc a rb ο x a ss i 4
45 <4-{; [4-i 14 - i a-eeiíH mesíi jamií-o |fenn ; aaüaoH’uro! 2.3-4jptridazia--?-' :-iüoxi; mefü}-N~meni-2 -psridinkarboxatfiíd 46 N - ni e f 1 í - 4 ~ ·; [ í 4 -' i 4 - (4 - sí o r f ο 11 a i í) f e ml! a m i η o j fa r o (2,5 --d 1 p í?r i d ssz in - 7 - ,-H)ox- issei : > - 2 - pí rid inka rboxamtd
4? ............................................... ........................................................................................................................ 4-[(; 4-[i 3, 4-d i íl uo rfcmO látni no jisro( 2,3-d jpiridazio-7-íl :· oxi>snetil]-N- - m e; ϊ; - 2 - pírt din k a r b ο x a m s d Φ $ N-(l:!.3-bsszo0fizöi-ő:-lij-bi - j 4- ((4-fcídrfensi)a:mlso)fnres 2,3- - á i) p: i rí d az i n - 7 - i 11 a mi n 49 ................. ..... ...................... 4-(; [4-í 2,3-di isidro -1 H-index-5-ilasiín»)furo{2.3~d Ipíridaztn- 7- -1 f ]s> χi} me ti í 1 - N -met íí- - 2 - pír 1 d i oka r b ο x a ss i 4 50 .4-[f (4 -1(2 -met oxifeaiilaasssojfsro[2,:3-d ipsrídazits-?-íf} öx i) me iOl-N- - ss e 10 - 2 - ρ ΐ r i d í s k a r b ·:> x a sa i d 51 ..................................................................................................................................... 4-1((4^1(3- ss e ί <sx í f e η 11J a ss t a &} fs ro 12,3- d. j ρ í r id a z i o - 7 -i ((-ο x i) me í 11 ] - Ai:. : - m e t t i - 2 - pir s. á 1 sk a:r b oxaisid i............................................ ........................ .......... ....................... 52 4 -(1 ( 4 - ( 1,3- ben z ed io χ ο í - 5 - s 1 a -s iné) f ar e [ 2,3 - d j p 1 r s dazi s - 7- - i 1] ο x i | m e t i i) - N - m e t x l - 2 - ρ s r i d ί a karba x a ss s 4 53 0 (4 -1 {3,4 - d 1 fc 1 ó r f e n i i >.tain o f f a r e{ 2,3 - d 1 ρ 1 r s da z t a - 7 - (| * <? χ ΐ Ím e t s 13 - N - - m e ti 1 - 2 - pir fái s ka r box & süd - 54 4 - ((: 4 -1 (3,5 - d ins e t s 1 fo a 11 >a fit in.©] fúr © ( 2,3 - d | pírt 4 a z s a - 7 - i.1 s x i) sfi e i í 11 -N- - as e t í i - 2 - p 1 r í d i n fc a r b ο x a ssi d 55 4 - (( { 4 - (i H - inda zol- 5 - Üa® 1 s o 1 fis r cd 2,3 - d j p ír s da zs n - 7 - i i Jo x s i sse · i 1) - A - i - sis e t s 1- 2: - p i t i sí inka f b it x a ss s d * 56 N - (4 - ss e t η x i fe a i ΐ) - 7 - (4 -pír s d i a ii m e f a x i) fur >> ( 2,3 - d j p i rí 4 a z s st - 4 - áss is
Η) 2 Λ példa száma:
Vagy5«et 1PAC neve:
öi)
6 7
4- (((4 -fi 4-hidíOxi tea ΐ f}a sn Uio (faré (2,3 -d j.p í sádaz io- 7 · Π. J ox slraefii ; - N ~
- tn etil- 2 τ pl fi d i a fc a rb ο x sa ΐ d ; 4 - {( 7 - 4 4 -p s rí dia 1 Lm e t ox ij fsro(2, $ - d} p i r j d a z 1 b - 4- í 1 fám ín o ( f e s ο 1 ; 4 - gí ( 4- aad U n e furof 2,3 -d j pír Ma 2 i s -7 - j 1) e χ i | m et11 < - N -srset i 1 - 2 ; - p i r íd i a ka r b exam í d : 4 -«f4 - h 3 - m e ί ο x i - 4 - sn e ί i 1 f esti janiin o jia tej 2 ,3 - d j p ir l da ζ s a - 7 - s 11 o x 1 ) Π5 e ti ϊ ] - N ·· sn e s i 1 ~ 2 - ρ ir id ΐ n ka r b o >: a m i d , N-(4-klór le ni 1 }-7 - í {2-(4-snort'oh nxlkarbonil)-4· pír idi nii Jmet; ex i i fu re [ 2,3 - d fp Ír s áa z ín- 4 -arai s . N-raetil-4-{( !9-[(2-metil-1,3-beaaoí iazol-5-iljaraiaojfurof2,3- ! - d f p 1 r i d a a j a - 7 - i hősi} metil j-2-plridinfc a rb oxa m i d
4 - i -14- i 1 ,3 - b e ts ζ o t i a ζ o i 6 - i I a ra iné) t« r o [ 2,3 - d ] ρ i rl áa z. í a - 7 - i 11 ο x i ( me li I j 1 - N - ra«fii- 2 - pír í d i a fc a r b ο x a m í d t r i fi u o r a c ε t á t j :4-(( ; 4-( {4-kiór fet»l)ainiBoj faré (2,3- öjpirádazin-7-41)exí)íne;ií j-2i . .
i-pindinU (metanol
1' > 4 - (·: 14 - (2,3 - d i h í á ? ο -1 - b e η ζ o fa t á a - 5 -11 a m l a o) lu r o {2,3 - d (p i y i d a 2 i a - 7 i- í 1 j-o x i) m e ü 1) - N - m e 11 (- 2 - p i rí din ka r be x a .ra i d (4 * (14 9 - (2,3 -dl b; dr <: -1 -b es z e fará n -5 - i ta ra έ ή o} t le n <· (2,5 - d (p irs d a z 1 n --ϊ{-oxí ; atetsí) -N-rtteal-d-piíidtokarbowniid
(.......;...........................;_______;..................................................................................................................................................
4 - [ (i 4 -114 - fia ο τ f ea ΐ 1) am i se (t t e na {2,3 - d j p í r id a s i a - 7 -11 j ο x i j ®«t il]-N- sne í ii-2 -piridin karbe \a ra? d ; N - m e t ί 1-4 { (4-f (5 - ra e í 11 le a s 1) a n: s η o l; · e a o 2.3 - d' ρ j r s d a z t a - ~ (-;: j οxi Imet ii j-2-píridi nk;·rbosantid
(............................ ...........................................................................
(4 -1114 - [ f 4 · ag mi le ni 1) ans i η ο 11 i e n ofi 2,3 - 4 Jp ir i d azi n ~ 7 - i i( ο x i) mc í i 11 - M:-raettl~2-ptr?áÍHkarl>oxan$id ; N - m« i i i - 9 - (((4 - f (4 - (rr í fi «öt ra« lo x i) fe s i i 1 a rs í s o) ti e no f 2, .3 - d jp iri <ax 1 a - 7 - s í j e x t lítt e t ί 1 (- 2 -p i ? i d i © k a r b o x. a sn i d : H -rao ti 1 - 4 -: 11 f 4 - j (4 - < t r t Π a er m e i i I j 1 é a i I Jura i π o (11 e η o (2,3 - d|p 1 r i d a z sn-7f- íljöxi jt-rotil (-2-pinái ©kar bő-saraid
4 - [ ((4 - ff 4 - fc ró m: fe: a i s j a sn ín o j t le ne (2,3- d|p ír i d η z; a - 7 - Ϊ1 f e x i j m e t i lf - N - metil - 2 -ts i rí dinka íbox arasd
- 103 ~ Λ példa száma: Vegyibe· ;T.O neve: 73 4-í ’(Id-íáJ-dihids-e-iB-indesi-d-ilaraiaeítieaoíad-djpjridaziö-í- - 11I e x í} mai i 1} - Németit- 2 - ρ i r 16 í a-kar b ««» id 74 4-( ((4-(1,3-hfiazediexo 1-5-ííaralíráítiene(2,3-dl pír idazín-7- -11 jo X i 133 e ti 1) - N -rn etil · 2 ~ ρ ind í a kar b ο x a mid 75 N - (1,3 - b e « z o t ia z ο i- ö - i 1) - N - (4 - (1.3 - b e « ?. o t i az ο 1- 6 -ííaat í ao ? ue no (2,3 - - d j p i r i 6 a z í a - 7 -; 1 j ;·: ra · a 76 N - ( i, 3 - b e a z o s í a z ο 1 - 6 ~ ί 1) - N -14 - [ ( 4 - bro m f e a í 1} a m ί ηe | ti ez ej 2,3- -dlpirídazin-T-ii ; arain 78 N'-l 1,3-ben2OtiazoI-6·8)- N- ·: 4-((2.4-áitnetiifen:0)aa3mo]neno(2,3- -dl pindazín-7-Π} amin 7 a S~{ 1,3-benzotiazoi-ó-s;1-N- 1 4- § s3-fluo:-4-ioc·si í-nUlamnse Jtienoj 2.3- d I p 1 r í d a z. t p - 7 - í i ( á rain j 82 A 4-(f {4-[{4-klórfeníi)&a3íOöjíur0(2.3-djpindazin-7-U 1 oxi)metilj-N-(2- - (4 rá: éti l ám i a o) e tí 1 ] - 2 - pi rí d inka r b ο x a m s 6 328 4 - {((4-((4 - fe í 4 r íea i i) a m i a o j £ a f ő f '2, 3 - 4 3 p íz 14 a z i n- 7 - B} e x i) ra e t ί 1 j - M - - g i fc t ep re pír - 2 - pi r j 4 i tik a r b px a ra 14 : 82C 4-(í ja. V4-|,J irfexiCaraírí'p'aie[2 J-eCpu!4,ιζ;η--ι, oxHrietd -N-t2 -hí 4 rá x i el 11) -2- p s r i 4 ί a k s rb e x a rai 4 ’ 82 ü 4- < :4-((4 \’orfefií!Um-no;;aro,2. j 4 'p.rtdaz.n-'’ U i uxí ImetJÍ |>\ eíü- - 2 ·- ρ í r 1 dí dk ar b ex ara id : 106 4-[((4-('(4-klórfen 11}aaiino|furo(2,3-d]piridazín-T-il) oxQmetii j-N- -ra es Π-2 -pinái íikarboxamid-4-me· í 1 benzol-szül fonát * 107 4., | ((4...((.4. & y. s- fejt i 1} a ra i n Cj t u r 0 [ 2,3 - d j ρ i ή 4 a z i .3 - 7 -1 í i e x s} ra e t i 1 ( - N - - rae t i ’·-2-pi r id Inka rbe sarai 4-4 -kié rbenzolszui-t'oaát 08 4 - ·. t. 14 - [{· 4 - ki érte ni 1) a as i a 0 ] fa r 0 í 2,3 - d 1 ρ j r t d a 2 i n - 7 - i 1 i 0 x i í ra e ti 11 -N- -mtstU-2-$íindiakarböx&m.í4 raetánszulfoaát ( 109 4 - (((4 - ((4 k i ó r f e ai 1; a ® ί aa i Id r e 12,3 - 4 J ρ i r j. á a z i n - 7 -1110 χ í j sp $ t i 1 ] ~ A; - 1 - ·κ e 5 ·! - 2 - p 1 r i d {n k a r b ο x a ra:«- e í á a s z u 1 (0 a á t s z a 1 £0 a á t no 4-((14-(:( 4-.k{ór£en{líajaino}fufoi2 .J-djpindazin-?- Π} cs.'<i>raesii]-N- - ra e 111 - 2 - ρ í r id i n k a r b 0 x a mid -d 1 h i 4 r 0 k lóri 4 1 111 4-(((4-[(4-k:iérfeninsmiaö Jfurof 2 ,3 dípizidazi8-7-4 (exiiraetii(-N- :
Η) 4 Λ példa Vegyület LPAC neve:
száma:
- m« ül- 2 - p i r i din k a r b o x a m 1 4.·» fe j ár o br ο ηϊ í d
1 12 4 - ['< ! 9 - ((4- ki ó r is a) i) a asΐ q p J fa. r α f 2,3 - 4] p t r í d a z i n ~ 7 - ί 11; ο x 1) me (χ 11 - N
- íbeiii-2 -pirí ds okarb ο x a m i ü - s z a l f á r
I I 3 -4-1((4- [ (4 - k löt fej; |} & m I -s.© J far o{ 2,3 - á ]ρ 1 rí d a z i a - 7 -11 f oki) ra e ttl ] - N
-metil-o-piridínfearbí'xzmid-f· i s rát
114 t - fi :4-((4-klór feniUsaunujiurof 2,3-djpiridazín-7 -sl! oxí>tsei)l|-N
- siet H- 2 -pinái n ka r hoz ara i á - 2 - h i 4 r ©x ie tán s z ó i; f o sá t
115 4-n, (4 klo'fenU >.3rtítnehűtő. 2 J-á'piu4,3z'jn-’-!Í: oxilnetH -X
- me· s 1-2 - ρ i rid i n ka rbex a a?: 4 benzolon I fonat
HU0202704A 1999-09-28 2000-09-26 Substituted pyridines and pyridazines with angiogenesis inhibiting activity and pharmaceutical compositions containing them HU230223B1 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40760099A 1999-09-28 1999-09-28
US09/407,600 1999-09-28
PCT/US2000/026500 WO2001023375A2 (en) 1999-09-28 2000-09-26 Substituted pyridines and pyridazines with angiogenesis inhibiting activity

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0202704A2 HUP0202704A2 (hu) 2002-12-28
HUP0202704A3 HUP0202704A3 (en) 2003-12-29
HU230223B1 true HU230223B1 (en) 2015-10-28

Family

ID=23612752

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0202704A HU230223B1 (en) 1999-09-28 2000-09-26 Substituted pyridines and pyridazines with angiogenesis inhibiting activity and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (35)

Country Link
EP (1) EP1228063B1 (hu)
JP (1) JP4919567B2 (hu)
KR (3) KR100895572B1 (hu)
CN (3) CN100422173C (hu)
AR (3) AR025752A1 (hu)
AT (1) ATE422494T1 (hu)
AU (1) AU782820B2 (hu)
BG (1) BG65860B1 (hu)
BR (1) BRPI0014382B8 (hu)
CA (1) CA2385817C (hu)
CO (1) CO5200835A1 (hu)
CZ (1) CZ304767B6 (hu)
DE (1) DE60041548D1 (hu)
DO (1) DOP2000000070A (hu)
EE (1) EE05258B1 (hu)
ES (1) ES2320525T3 (hu)
GT (1) GT200000158A (hu)
HR (1) HRP20020308A2 (hu)
HU (1) HU230223B1 (hu)
IL (3) IL148880A0 (hu)
MA (1) MA25563A1 (hu)
MX (1) MXPA02003156A (hu)
MY (3) MY143580A (hu)
NO (1) NO20021520L (hu)
NZ (1) NZ518589A (hu)
PA (1) PA8503201A1 (hu)
PE (1) PE20010607A1 (hu)
PL (1) PL205957B1 (hu)
RS (1) RS50369B (hu)
RU (1) RU2260008C2 (hu)
SK (1) SK287417B6 (hu)
TW (1) TW593315B (hu)
UA (1) UA75053C2 (hu)
WO (1) WO2001023375A2 (hu)
ZA (1) ZA200202760B (hu)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL154034A0 (en) * 2000-08-09 2003-07-31 Astrazeneca Ab Indole, azaindole and indazole derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and use thereof in the manufacture of medicaments for use in the production of an antiangiogenic and/or vascular permeability reducing effect in warm-blooded animals
DE60134679D1 (de) 2000-10-20 2008-08-14 Eisai R&D Man Co Ltd Stickstoff enthaltende aromatische Heterozyklen
MXPA04005561A (es) * 2001-12-21 2004-12-06 Bayer Pharmaceuticals Corp Terapias de combinacion anti-angiogenesis que comprenden derivados de piridazina o piridina.
TWI299664B (en) 2003-01-06 2008-08-11 Osi Pharm Inc (2-carboxamido)(3-amino)thiophene compounds
JP2006519807A (ja) * 2003-03-11 2006-08-31 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 癌およびｍａｐキナーゼ関連疾患の処置のためのイソキノリン誘導体の使用
US20070082910A1 (en) * 2003-04-08 2007-04-12 Mitsubishi Pharma Corporation Specific nad(p)h oxidase inhibitor
JP4303726B2 (ja) 2003-11-11 2009-07-29 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ウレア誘導体およびその製造方法
KR100553398B1 (ko) * 2004-03-12 2006-02-16 한미약품 주식회사 티에노[3,2-ｃ]피리딘 유도체의 제조 방법 및 이에사용되는 중간체
EP2364699A1 (en) 2004-09-13 2011-09-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Joint use of sulfonamide based compound with angiogenesis inhibitor
US8772269B2 (en) 2004-09-13 2014-07-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Use of sulfonamide-including compounds in combination with angiogenesis inhibitors
ES2322175T3 (es) 2004-09-17 2009-06-17 EISAI R&amp;D MANAGEMENT CO., LTD. Composicion medicinal con estabilidad mejorada y gelificacion reducida.
US9006240B2 (en) 2005-08-02 2015-04-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for assay on the effect of vascularization inhibitor
CA2648957A1 (en) * 2006-04-15 2007-10-25 Bayer Healthcare Ag Compounds for treating pulmonary hypertension
CA2652442C (en) 2006-05-18 2014-12-09 Eisai R & D Management Co., Ltd. Antitumor agent for thyroid cancer
EP2065372B1 (en) 2006-08-28 2012-11-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent for undifferentiated gastric cancer
JP5319306B2 (ja) 2007-01-29 2013-10-16 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 未分化型胃癌治療用組成物
CN101848895B (zh) 2007-11-09 2013-10-23 卫材R&D管理有限公司 血管新生抑制物质和抗肿瘤性铂络合物的组合使用
CN101481380B (zh) 2008-01-08 2012-10-17 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 噻吩并哒嗪类化合物及其制备方法、药物组合物及其用途
AU2010285740C1 (en) 2009-08-19 2016-03-17 Eisai R&D Management Co., Ltd. Quinoline derivative-containing pharmaceutical composition
ES2573515T3 (es) 2010-06-25 2016-06-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Agente antitumoral que emplea compuestos con efecto inhibitorio de cinasas combinados
JP6021805B2 (ja) 2011-04-18 2016-11-09 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 腫瘍治療剤
EP3444363B1 (en) 2011-06-03 2020-11-25 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for prediciting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
BR112015009004A8 (pt) 2012-12-21 2021-07-20 Eisai R&D Man Co Ltd forma amorfa de derivado de quinolina e método de produção da mesma
US10517861B2 (en) 2013-05-14 2019-12-31 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds
CN103396361B (zh) * 2013-07-24 2016-05-04 中国人民解放军第二军医大学 3,4-二氢异喹啉类抗肿瘤化合物及其制备方法与应用
JP6659554B2 (ja) 2014-08-28 2020-03-04 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 高純度キノリン誘導体およびその製造方法
LT3263106T (lt) 2015-02-25 2024-01-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Chinolino darinių kartumo sumažinimo būdas
AU2015384801B2 (en) 2015-03-04 2022-01-06 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of a PD-1 antagonist and a VEGFR/FGFR/RET tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
CN104804008B (zh) * 2015-03-27 2016-03-23 亿腾药业（泰州）有限公司 一种工业化生产甲磺酸特拉替尼的方法
AU2016279474B2 (en) 2015-06-16 2021-09-09 Eisai R&D Management Co., Ltd. Anticancer agent
SG11201801083UA (en) 2015-08-20 2018-03-28 Eisai R&D Man Co Ltd Tumor therapeutic agent
CN110072528B (zh) 2017-02-08 2022-04-26 卫材R&D管理有限公司 治疗肿瘤的药物组合物
CN107129502B (zh) 2017-04-13 2022-08-05 泰州亿腾景昂药业股份有限公司 EOC315 Mod.I晶型化合物及其制备方法
KR20200013644A (ko) 2017-05-16 2020-02-07 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 간세포 암종의 치료
US12421228B2 (en) * 2019-04-22 2025-09-23 Mirati Therapeutics, Inc. Naphthyridine derivatives as PRC2 inhibitors
CN112830932B (zh) * 2020-12-25 2022-04-08 泰州亿腾景昂药业股份有限公司 特拉替尼的游离碱晶型及其制备方法与用途
KR20240115979A (ko) 2021-11-08 2024-07-26 프로젠토스 테라퓨틱스, 인크. 혈소판-유래 성장 인자 수용체(pdgfr) 알파 억제제 및 이의 용도

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1453897A (fr) * 1965-06-16 1966-07-22 Dérivés du thiophène et de thiéno pyridazines
GB1094044A (en) * 1965-07-12 1967-12-06 Vantorex Ltd Phthalazine derivatives
FR1516777A (fr) * 1966-08-02 1968-02-05 Innothera Lab Sa Dérivés du thiazole ainsi que de la thiazolo [4,5-d] pyridazine et leur préparation
GB1293565A (en) * 1969-05-03 1972-10-18 Aspro Nicholas Ltd Aminophthalazines and pharmaceutical compositions thereof
JPH03106875A (ja) * 1989-09-20 1991-05-07 Morishita Pharmaceut Co Ltd １―（３―ピリジルメチル）フタラジン誘導体
HU219864B (hu) * 1994-08-09 2001-08-28 Eisai Co., Ltd. cGMP-PDE inhibitor kondenzált piridazinszármazékok és alkalmazásuk
IL118631A (en) * 1995-06-27 2002-05-23 Tanabe Seiyaku Co History of pyridazinone and processes for their preparation
CO4950519A1 (es) * 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
ES2342240T3 (es) * 1998-08-11 2010-07-02 Novartis Ag Derivados de isoquinolina con actividad que inhibe la angiogenia.
DE60028740T2 (de) * 1999-03-30 2007-05-24 Novartis Ag Phthalazinderivate zur behandlung von entzündlichen erkrankungen
AR025068A1 (es) * 1999-08-10 2002-11-06 Bayer Corp Pirazinas sustituidas y piridazinas fusionadas, composicion farmaceutica que las comprenden, uso de dichos compuestos para la manufactura de un medicamentocon actividad inhibidora de angiogenesis
ES2241781T3 (es) * 2000-02-09 2005-11-01 Novartis Ag Derivados de piridina inhibidores de la angiogenesis y/o del receptor tirosina quinasa de vegf.

Also Published As

Publication number Publication date
CZ304767B6 (cs) 2014-10-08
CN1769283A (zh) 2006-05-10
KR20020038775A (ko) 2002-05-23
AR025752A1 (es) 2002-12-11
NZ518589A (en) 2005-03-24
ZA200202760B (en) 2003-10-29
RU2260008C2 (ru) 2005-09-10
KR100895571B1 (ko) 2009-04-29
CN100374435C (zh) 2008-03-12
PE20010607A1 (es) 2001-07-12
BR0014382A (pt) 2003-06-24
HUP0202704A3 (en) 2003-12-29
JP4919567B2 (ja) 2012-04-18
EE200200161A (et) 2003-08-15
HRP20020308A2 (en) 2004-06-30
MY135058A (en) 2008-01-31
SK5912002A3 (en) 2003-01-09
IL193367A (en) 2011-03-31
NO20021520L (no) 2002-05-23
NO20021520D0 (no) 2002-03-26
IL193368A0 (en) 2009-02-11
IL193368A (en) 2011-05-31
KR100890473B1 (ko) 2009-03-26
MY143580A (en) 2011-05-31
PA8503201A1 (es) 2002-08-26
KR100895572B1 (ko) 2009-04-29
BG106637A (bg) 2003-02-28
DOP2000000070A (es) 2002-02-28
UA75053C2 (en) 2006-03-15
SK287417B6 (sk) 2010-09-07
GT200000158A (es) 2002-03-16
MXPA02003156A (es) 2002-09-30
DE60041548D1 (de) 2009-03-26
CN1420879A (zh) 2003-05-28
CN1769282A (zh) 2006-05-10
EP1228063A2 (en) 2002-08-07
AU782820B2 (en) 2005-09-01
WO2001023375A2 (en) 2001-04-05
IL148880A0 (en) 2002-09-12
JP2003526632A (ja) 2003-09-09
CA2385817C (en) 2010-05-04
HRP20020308B1 (hu) 2013-01-31
BG65860B1 (bg) 2010-03-31
CO5200835A1 (es) 2002-09-27
PL205957B1 (pl) 2010-06-30
AR082232A2 (es) 2012-11-21
HK1091818A1 (zh) 2007-01-26
EE05258B1 (et) 2010-02-15
BRPI0014382B8 (pt) 2021-05-25
RS50369B (sr) 2009-11-10
WO2001023375A3 (en) 2002-05-02
YU22902A (sh) 2004-12-31
TW593315B (en) 2004-06-21
CZ20021444A3 (cs) 2002-08-14
HUP0202704A2 (hu) 2002-12-28
AU1569601A (en) 2001-04-30
CN100422172C (zh) 2008-10-01
KR20080091505A (ko) 2008-10-13
IL193367A0 (en) 2009-02-11
MA25563A1 (fr) 2002-10-01
PL366342A1 (en) 2005-01-24
MY143377A (en) 2011-05-13
ATE422494T1 (de) 2009-02-15
CN100422173C (zh) 2008-10-01
ES2320525T3 (es) 2009-05-25
AR082231A2 (es) 2012-11-21
CA2385817A1 (en) 2001-04-05
KR20080086547A (ko) 2008-09-25
EP1228063B1 (en) 2009-02-11
HK1091819A1 (zh) 2007-01-26
BR0014382B1 (pt) 2014-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU230223B1 (en) Substituted pyridines and pyridazines with angiogenesis inhibiting activity and pharmaceutical compositions containing them
TWI352086B (en) Trisubstituted amine compound
CN105358151B (zh) 用于治疗脊髓性肌萎缩的化合物
JP2022066289A (ja) カンナビノイド受容体モジュレーター
HU229514B1 (en) 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives, processes for preparing them and their uses
HU229553B1 (en) 1,2-dihydropyridine compound, process for preparation of the same and use thereof
WO2024041589A1 (zh) 含氮杂环化合物、其制备方法、其中间体及其应用
KR20030022371A (ko) 벤질리덴아미노구아니딘 및 히드록시구아니딘의멜라노코르틴 수용체 리간드로서의 용도
JP2008505907A (ja) 癌治療を目的として肝細胞増殖因子およびｃ−ｍｅｔ活性を調整するキナゾリンモジュレーター
TW200823215A (en) Pyrazolopyrimidines, a process for their preparation and the use as a medicine
TW200806675A (en) Heterobicyclic thiophene compounds and methods of use
UA76726C2 (uk) Метаботропічні антагоністи рецептора глутамату, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб її одержання
TW201028393A (en) Kinase inhibitors and methods of their use
TW201113272A (en) Novel pyrimidine-and triazine hepcidine antagonists
WO2007037534A1 (ja) ２－へテロアリール置換インドール誘導体
HUE029036T2 (hu) FGF receptor (FGFR) agonista dimer vegyületek, eljárás elõállításukra és terápiás alkalmazásuk
CN102617548A (zh) 作为gpr受体激动剂的双环杂芳基化合物及其组合物和应用
DE69909209T2 (de) Pyrimidinon-derivate, diese verbindungen enthaltenden pharmazeutische zubereitungen und verfharen zu ihrer herstellung
TW201031664A (en) Preparation and therapeutic applications of (2S,3R)-N-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3,5-difluorobenzamide
KR20170007483A (ko) Alk 키나제 억제제, 이의 제조방법 및 이의 용도
JP2019535820A (ja) 選択性ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤及びその使用
CN109790144A (zh) 新型杂环化合物作为酪氨酸激酶bcr-abl抑制剂
JP7025555B2 (ja) 一過性受容体電位ａ１イオンチャネルの阻害
CN109890388A (zh) 毒蕈碱型乙酰胆碱受体m4的正向别构调节剂
TW200927746A (en) Arylvinylazacycloalkane compounds and methods of preparation and use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
GB9A Succession in title

Owner name: BAYER HEALTHCARE LLC, US

Free format text: FORMER OWNER(S): BAYER CORP., US; BAYER PHARMACEUTICALS CORPORATION, US

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees