HU230189B1 - Szerotonin újrafelvételt gátló fenilpiperazin-származékok - Google Patents
Szerotonin újrafelvételt gátló fenilpiperazin-származékok Download PDFInfo
- Publication number
- HU230189B1 HU230189B1 HU1300028A HUP1300028A HU230189B1 HU 230189 B1 HU230189 B1 HU 230189B1 HU 1300028 A HU1300028 A HU 1300028A HU P1300028 A HUP1300028 A HU P1300028A HU 230189 B1 HU230189 B1 HU 230189B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- alkyl
- carbon atoms
- group
- carbon
- alkenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
- C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
- C07D295/033—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
SZEROTOMÁ ÖöRAFiÖlAÉTM GÁTLÓ LLAjldHPLRAZÍN-SZÁR.MAZLKOK
A találmány áj fm^^erazfesrinrnzéfco-ba vonatkozó, swíyefe szerotooin forsfolvdtolét gátló vegyülefek és w»t ilyenek haszrarsithaték példáol depresszió és szorongás kezelésébe.
A depresszió, a szorongásbizonyos formái és a voctahs fobte ke/ettoece efekcm válu»ztöU haífoan\.;uok az úgynevezett snfekítv vetotonia ú.mlóh ételt f.eíó srongos <& kotetke/okbett ezeket a vccyitletesct SSR1 rövidítés alatt etetjük), minthogy esték a. vegyületek felek v«> ak, jól tolerálhatok es dóin ős hízterssági prefiíjak van a hagyományosan alkalmazott Ír íeüduses snődepresszsosokkal összehosottl itásban,
A depmssmővál kapcsolatos klinikai vizsgálatok azonban azt jelmk, hogy az SSRI-vegyületek vonstkozásában lényeges arányban, legfeljebb 3ö %-ig nincs elérhető .hatás. égy másik gyakran elhanyagol- faktor az antidepresszans kezelésben az úgynevezett hajlamosság, amely egy rcegleheto-cn fontos effektus. a beteg azon rnotiváksága tekintetében, hogy hajlandó folytatni a fermakoterápíái.
Mindenek előtt megemlítendő, hogy az SSRI-vegynietek terápiás hatékonysága késleltetett. Néhány esetben a szimptóirták akár rosszabbodnak a kezelés első heteiben. Másodszorra megemlítendő, hogy az összes SSfeLvegyülel esetében megjelenő mellékhatás a szexuális díszfonkcio. Az említett problémák kezelése rtélkíll a depresszió ős a szorongásos rendellenességek larsnakoterápiájában tényleges haladás: nem valószínűsíthető.
A megfelelő eredtaéuy hiányának elhárítása céljából a pszichiáterek gyakran úgynevezett kiegészítő ntegoldásokitoz folyamodnak, Az: antláepresszáns terápiában a kiegészítés alatt az értendő,, hogy egyidejűleg a kedélyre stabilizálőaa ható anyagokat, például lísiarnkarborfoíot vagy írijódíirenint adagolnak, vagy pedig elektrosoiíkot alkalmaznak,
Számos vizsgálat értékelte ki egy, a szerotosin ájrafelvételét gátfo vegynlet és egy 5-1:148.^ receptor önlagrmista. kombinált alkaímszásásak a hatását [Innis és munkatársak Enr. .L ifoar-nacol., 143. 1095-1204 (19h?k Gnrtside:: Br. 2, Pharm&ceh, 115, 1064-1070 (1995); Blier és nuinkstarssú 'krends ia Pharmacoi. Science, IN 220 i 994)], Ezeknél a vizsgálatoknál megái lapították, hogy az 5-ΙΙΤΐΑ receptor amagomslák megszüntetik a s/eromnin ójrafelvéieif gátló vegyületek által az 5-HT seurotransznússzló voaaíkozásábsa kiváltóit kezdeti batáshi.mx i es így lehetővé teszik az 5-BT transzmisszió azonnali nreghrdniását és: ezáltal a terápiás hatás gyors kialuktdasat
Számos: olyan szabadalmi bejelentés is henyéjtásra került, amelyek: egy 5-Jfi'j ,s astsgouista és egy szerolouin djrafelvételét gátló vegynlet együttes alkalmazását védik depresszió kezelésére (lásd például az EP-A2687472. és EP--A2-7I4ŐŐ3 százon európai szabadalmi publikációkat).
A terminális 5-HT növelésére egy másik megközelítési tnódszer az 5A1T!S antoteeeptor blokkolása. Patkányokon végzett nnkrodlabzlses kísérletek ténylegeses igazolták, hogy a mtaloprarn által a. hipokastpális S AIT növekedését potenciálja a GMC 2-29 jelölésű vegyűiet, egy kísérleti 5-HT; g receptor antagomsía.
112241-3036 MR IÖ ·>
Számos olya®, sohadaltei bejelentést is lsenyájtoitíüc, .amelyek egy SSEI-vegyálö és egy 5-H’F j g anrsgomsta vagy részleges aggniista kambhtev alkalmazását védik (lásd például az EP-A-7O18I7 számú európai, -ovábbá a WO 97/2:8141, WO W0.54ÖÖ és WÖ 79/13377 számú nemzetközi szabadalmi publikációkat),
Korábban ielísnterrék, hogy egy szerofemin ójmlelvételét gátló vegyüiet és egy, S-I-Hép auiagonista vagy Inverz: agoalsta teása vegyülő (az á-HIyg receptoron negatív hatékonyságó vegyületek) kombinációja jelentős növekedést hoz Imre az 5-HT mennyiségében tettetels területeken,. mikést ez mérhető mikmdiallzisés kísérletekben (lásd a WO ö i 41 ú 1 szarná nemzetközi szabadalmi publikációt). Ez azzal járna együtt, hogy a klinikai gyakorlatban az antiáegresszáas hatást gyorsabban megjelmme és a szereted»njteélvételét gátló vsgyüleí (SRI) terápiás, teekosysága kiegészítésre vagy potesclálásra kerülne.
A jele® t ibinmy olyan vcgyuieíete biztosit, amelyek szerotonin üjmíélvételét gátló vegyíteek és al1 dmasak viselkedésben rendellenességek, így példáéi depresszió, szorongásos rendellenességek - beleértve az ídtakíros szorongat* rendellenességet párnkmbamok: és obszesssiv-kompídziv rendellenességek kezelésére. Néhány találmány szennt! vegyidet konmitte hatékonyságú a szerotoum njraleivétélének gátlása, és az receptor modulálása tekintetében, ami a WO 91/417(4 számé nemzetközi szabadalmi publikáció szerint az:antídepresszáns aktivitás gyorsabb megjelenésével jár együtt.
A találmány oltalmi körébe tartozó vegyületek kézül néhány előzetesen Ismertetésre ktrmt a Wö 01/49681 és WO 92/57108 számú nemzetközi szabadakul publikációkban. .A WO 01/47681 szánm nemzetközi szabadalmi publikációban ismertetett vegyületek vonatkozásában azonban w került említésre sesje dúc terápiás vagy biológiai aktivitás.
A WO 02/59 ΐ 08 szántó nemzetközi szabadalmi publikációban ismertetett vegyületeket mint a találmány s/erm-s vegyületektől eltérő,, melanokodin receptor agóniára hatású vegyületek előállításánál álkalmazbatő köztitermékeket iriák le. A találmány oltalmi körébe eső: vegyületek közól az: egyik vegyüietet, éspedig az 1-(2lenw ScrnilpiperaAní: a 4 064 245 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban mint: metabolikus rendellenességek kezelésére alkalmazható vegyületet uják le,
A találmány közelebbről az: (1) általános: képletű vegyületek terápiás alkalmazására vonatkozik..
Az (I) áhnlársos : képletben Y jelentése szénatom vagy metínesoport;
X jelentése kásaiosn:
m értéke 1 vagy p éteké 0, ' 2. \ 4. 5, ó, 7 vagy 8;
q értéke 0,1, 2,3 vagy 4 -A s értéke S, 1, 2,3,4 vagy 5;
a szaggatott vostal adoU -esetbe© jeleslévó kötésre utal;
mindegyik iÖ egymástól független»! 1-6 szénatomot teehaazó alkiiesopóríot jetest vagy egyateoá szeitatomb©z kapcsolódó két R* 3-ó-bsgó, spko-kapesoiódásá cikfoalktlcsopertot alkotbat:
mindegyik R~ egymástól foggeífennl lialogénaicníot vagy ctaao·. ráíró-, i-ő szénatomot tartalmazó almi-, alkestl- vagy ídRinilesogortöt, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxk aütcmloxi- vagy slkínlloxicsoportot, M szénatomot tartalmazó alkilsrtdiánih, alkendszoliánil- vagy alkinilsznlf&nllesopovtot, hldfoxllcsoportot, fodroson ~ö szénatomot tartalmazó jalkik -alkeníl- vagy -a&in.íksoportoi, halogént 1-6 szénatomot htoalmazóiaiRíl-, -aikeail- vagy -alktatlesoportot, hslogés(l-6 szénatomot tartalmazóialkoxj-, -slkemlozd- vagy -alkiniloxiesopoítot, 3-8 szénatomot tartalmazó erkloalkil- vagy cikloalkenilcsoportot, (3-8 szénatomot tartalmazójeíkfoBkii- vagy -c;k.toaikenik 1-6 szénatomot tartalmazó jnlkik -alkerílvagy -aikimicsoporirth aclksoporíoí, (l-b szénístomot íartalnmzó)alköxi.karbor:ll, -alheartoxjkzdv'rrtvagy -alkhókívlkaróísKtksopörtot, (l-ó szénatomot tartalmazójaikilszultofoi-, -slRenils.od lórii vagy alkisdsznlfomlesoportot vagy -MRÓRÓ általános képtó. csoportot jelent;
mindegyik R3 egymástól higgetienSl balogésafomot vagy eiaao-, nitro-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkll-, sikenil- vagy aiklmlcsoportot, i -6 szénatomét tíírtafomzó alkom-, alkeniloxi- vagy alkimioxíosoportot, 1-6 szénatomot tartalmazó alkihzulfanil, alkemlszuiíánil- vagy alkifotozmíaní lesöpörtök ládroxilcsoportot, mdroxi(l-ó szénatomot tarialmazójakdl-, -aifeeml- vagy-alkmilcsoportog ha.lögén(l-6 szénatomot íartalrossójaSdl-, -alkesd- vagy -aikindesoportöt, líato:gé«(i-6 szénatomot tartalmazojalkcxí-, -alkeniloxi- vagy·' -alkimioxiesoportoí, .3-8 szénatomot tartalmazó cikioakkil- vagy citóoa&eniicsoportot,. (3-8 szénatomot tartalmazójeikioalkd- vagy -dkloalksnsi( 1 -6 szénatomot tartalmazója Ikik -aikeniívagy -alkánksopörtöh aeiksogortoí, (1-6 szénatomot tartalmazétalkoxikarixmik -alkenlloxikarbonllvagy -alkiníioxiRatbosilesoportot, (1-6 szénatomot taríahnazójalRilsznl&nd-, -alfcoojlszoltbnil- vagy alkimlszalfbsíicsopörtot, árucsoportot vagy -W-CÖ-O-ó szénatomot tartalmazójalkil-, alkeníl- vagy alktsii-, -COblRxR8 vagy -WW általános képiéin csoportot jelend vagy két szomszédos R- szöbszdtusss. együtt ezt fémig) árihoz kondenzált hek<rt<..nklusos csoportot, éspedig (a), (h|, (eh (ds vagy (ej: általános képletu csoportot síkot.
és az otóhhi S általános képletben W jelentése oxigén- vagy kérstom, továbbá 82 es R” jelentése hidrogénatom vagy 1 -6 szénatomot tartalmazó aikilcsoport; vagy két szomszédos R-> szsbszbínerss együtt egy, ketté vagy három heterostossot tsrtafowó kondenzált hetemaromás módszert alkot; és
Rx és R> egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, alkerd- vagy alkinilcsoportöt 3-8 szénatomot tartalmazó clkloalkll- vagy eikloalkenitosooortot (3-8 szénatomot tartalmazó jeikloalkil- vagy cikloalkeailt I -6 szénatomot torttdmazókdRil-, -alkenii- vagy -alkítsllasopertot vagy artlcseporto: jelent; vagy Rx és k··' együtt azzal a mírogératonmmk amelyhez: locsolódnak, adott esetben egy további heferomomoí tartalmazó 3-7-tagó gyárét alkot.
4\ találmány to'»abb.i oly.:r, yyrtyavn kosz Ί mén··. <. km νοηχΑν/ΰ aü.edvK h,:íoan\.igKen- \akincís fedi vegyületet vagy ennek gyógyászatíiag elfogadható savaddiciós sóját tartalmazzák a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- vagy higitóanyagok közöl legalább eggyel együtt.
A találmány továbbá a fenti vegyületek és gyógyászatíiag elfogadható sóik alkalmazására vosatkozik olyan gyógyászati készítmények előál Ittasára, aniclysksel viselkedésbe li rendellenességek, igy példán! deomszszíö, szorongásos rendellenességek - beleértve az általános szorongásos rendellenességet -, pánikrofentok. és obszessziv-fempniziv remfellenességek kezslhetők.
k'jnosek az olyan fenti vegyületek, amelyeknél p értéke 0. Előnyösek továbbá az olyan vegyületek, antelyekrei m efeLe 1 vsgy 2, Előnyösek az olyan vegyületek, amelyeknél Rrt jelentése írrfeormstfesögort vagy l-ö szeoxeux tartahnazó alkilcsttpori:.
Előnyösek továbbá az vegyületek. amelyeknél-R^ jelentése halogénaíorn, 1-6. szénatomot tartalmazó alkosicsoixtrt. 1 -6 szénatomot tartalmazó tiikiiszulíamlesopört, 1 -6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, hidroxücsoport vagy trifluormettlesoport.
Különösen előnyösek á következőkben felsomh találmány «zerínd vegyületek. és ezek gyógyászsíilag: elfogadható' savaddieiós sói:
ö-i2-í4-met!iténilszníláml)ísndh3,ó-dlhidfcs-21-ipiridm,
4d2á4-tnetoxdénils:.ndfatdi}fmmjfo,ő-dilndro-2H-p;ridin és
4-14-i4-rnet!!fenilszruÍfanti)témllpipcrídm,
A ..halogenatois” kifejezés -döfi & fluor-, klór-, bróm- vagyjódamtof értsük.
Az „1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport'' kifejezés· alatt egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomot: tartalmazd alkilcsoporfeAaf, így például a metil-, etil-, l-propil-, 2-propí!-, i-bníil-» 2-hatil-, Ü-meíil-z-propik vagy 2-metd· í-grepllesoporioi értjük.
flaseslő módon a 2-6 szénatomot tartalmaz»*» alkemle*opert<<k és 2-ó szénatomot tartalmazó alkindcsoportok olyas, 2-6 szénatomot tartalmazó csoportok. amelyek legalább egy kettöskötésf. Illetve háonaskötésf tartalmaznak. Példaképpen mezem!i-het-uk az email-, propemi-. bűiéiül-, etind-, prepául- és bminifosoportot.
A „3-8 szénatoirtot tartalmazó cíkloaSálesoport'' kifejezés alatt moooclRlusos vagy btcíklasos, 3-8 szénatomot tartalmazó kaíhocikhisos csoportokat, Így például a elklopropll-, elklofetúil-, cíkfopeshl- vagy oikiohexsfosopoctoi értjük·:
A „3-8 szómitomot tarfolmazó dkloalkemksoport'· kifejezés alatt értelemszerűen monoelklssos vagy bieikfosos. 3-8 szénatomot és egy kettóskötést tartalmazó karbociklusos csoportokat értünk.
A (3-8 szénatomot tartalmazó Jeiktoalkíi- vagy -eikloaikemli'1-ó szénatomot tarfídmazólaikil-, -alkenüvagy --alkmiicsöportokb&n a 3-8 szénatomot tartalmazó cikioaikiicsoporl, 3-8 szénatomot tartalmazó cikloalkemlcsoport, I -ő szénatomot tartalmazó alktfesoport, 2-6 szénatomot imíahnazó alkenílesoport és 2-ö szénatomot tartalmazó alktmlesoporí a korábbiakban dertmülf,
Az 1-6 szérsafontot tartalmazó slkoxí-, sikemloxi- vagy alkínítoxícsopíírtokban, !-ő szénatomot tartalmazó altólszulfentl-, aikeailszaifitail· vagy aiklml.szulftnilcsoportokfeaa, hídrozR l-ő szénatomot 'tamfaazó)alkil-, - elkend- vagy -alkimlcsopertokban. halogént 1 -6 szénatomot -artalnjazólalkil-, -álként!- vagy -alkmilcsoportokb&a, halogént}-6 szénatomot fariahnazókdkoxi-, -alkeaüoxt- vagy -alkimloxtcsoportokban, valamint az (1 -ó szénatomot tartaimazó)alkikzutfonil-. -alkeoüszalfoail- vagy -alklnllsznlforülesoportokban. asz 1-6 szén- 5atomot tartalmazói alkilcsoport, 2-6 szénatomot tsrtákasző alkesílcsoport ss 2-6 szénatomot tartalmazó alkíadcsopört a korábltiakhaa definiált
Az 0 -6 szénatomot temlmazáiaíkosikshoníl -alkeniloxí^atbonil- vagy -alktsűfcxikarbotttlcsoportök (1-6 .szénatomot- 'sarimö^áttOCO-, (2-6 szénatomot tartaimtrtó^ikeaiXACÜ- vagy (2-6 -szénatomot öHtalmazó)AimlrO-CO- képletű csoportok, az .1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 2-6 szénatomot tartalssszé slkesífcsoport és 2-6 szénatomot tortoltnsxó alkűtilcsoport a körábbiakönd áeitstolt.
Az „atolesopord' kifejezés alatt a torsaik t 1 -6 szénatomot tasalmazólalkifarboml·, -aiksiülkarbísüivagy -aiirtttilkaíboísii-, ariikarbonil-, aril{ I -6 szénatomot tartíilmazólalkiíkarbmsik,: -álteaiScarteRil- vagy -slkiullksíbotűl-, (3Á szénatomot tartaímazó)ciJdoalki{karboml· vagy ••cskloalkeaifeatboml- vugv 0-8 szésarosnot tartofetazélc&löaifcil- vagy Cíkk»aík<'n-iI-<.l-6 szénatomot tartalmazó}a&i.ÜB3íbmtíK. -mlkesfiltóhomi- vagy aftomttebomícsoportot értjük. .Az «mH'eít csoportokban az anlcsoport jelentése a korábba» megadó®.
A 3-7 tagú, adott esetben toválshi hetorostotntrt íartahttaző gyűrűs csoportokra példaképpen a következő csoportokat említhetjük: t-moríbhsil-, hpiperidiaik í-azepijül-, 1-pípes-azinü-, 1 -hemopiperszrtsi-, 1-imidazolil-, 1-pbroíít- vagy pirazoltk,söpört, amelyek ttűitdegyike adott esetben tovább sxubszbtuálva lehet 1-6 szésatomos alkilcsopordaí.
A két szomszédos. R? -szebszt-itoena áttol alkotott es a parens győrivel kondenzált heterocí kiesek gyűrűs csoportokat, például 5-togá monoeiklrssos gyűrűkéi, így például a 3H-l,2,3-oxatíazok i .3.2-ox.a!rázol-, 1,3,2rboxazok, 32í-l,23-ditiazöl-, 1,3,2~dí tűzről-, 1,23-oxadsazol-, I,2.3-tiadiazol-, ÍH-l,2,3-trtazol·, izoxazol-, oxazol-, izotlazol-, ttszol-, IH-hísidaKol-, Hí-pirszol-, JH-pürok íte- vagy tlöférsgyűrűt, továbbá 6-tagá monociklasos gyűrűket, így például .az· 1,2,3-oxaíiazin-, 1,2,4-oxatlazin-, 1,2,5-oxatiazm-, I,4,2~oxatíazie-, 1,4,3-oxatt3zÍK~, 1,2,3-dfOsazin-, 1,2,4-dioxazia-,4H-l,3,2-dioxazin-, l,4,2-d;osuzú:-, 2rj-h5,2-dsoxazia-, 1,2,3díílazln-, í,.2A-ditűizln-e 4i-t-i,3J-didazia-, l^^^itiazia-, 2H-l,5.2-ditíaztn-, 2H-t.2.3-oxadiazia-, 213-1,2,4oxgdiazin-, 213-1,2,5-oxadiazto-, 2H-.1,2,6-öXtsáiuzirs-, 2H-1,3,4-oxadiazin-, 2K-1.2J-ttadiazin-, 211-1,2,4üsdistos-, 2H-I,2,>iiaöiazí»-, 2G1,2,6-íisdiazsa-, 211-1,3,4-daciazA-, 1.2,3-;rlazitt-, 1,2,4-triazin-, 21.1-1,2oxazlrt-, .20-3,3-oxazís-, 211-1 ,-1-oxazu·-, 111-1.2-Hadn-, 2H-L3-ítazto-, 2H-í,4-tíazin-, pirazin·, páődaton-, pirtirtidin-, 411-1,3-oxatlin-, 1,4-öxaílítr-, 4H-i,3-dtoxm-, 1,4-dtoxin-, 4H-l,3-dttíín-, 1,4-ditíin·, psriditt-, 211pirén- vagy 2Ií-ísittgyortü: képezhetik.
Az anfcsoport kifejezés alatt karhoesklasos.aromás esoixtonka·, például a fali- vágj’ a naítllesoportoí értjük.
A találmány szerinti vegyüietek s&vaddíekA sói olyat;, gsogyászaíllag: eliogadható sók, amelyeket a találmány szerinti, vegyüietek nem-toxikus savókkal képeznek, kz ínén szerves sókra példaképpen nxegeoüiífeetjök a toaietosavval, iuínársavvat betszoesavval, aszkorbinsavval, borostyánkösavval. oxálsav vak bisz-wíilétosztoieűssvvah metánsznlfonsavval, eto-adiszoltonsavvai. eeetsro-vai. prepionsawal. borkösasvsl, szahcilsavvaS, cibotosrívvto,. glöfcoasawat, tejstswal, altnasawai, snandutosavval, cinnaminsawat, «trakottsawal, ssxparágjíwtwal,.sztoamsavwl, palin uras,osál. Bakony\al. glikoisavval, p-antirtobettzoestovak glutooüttsavval vagy beszolszultoesavvsl, ;Her\e tevfídm-ecmnakkui, valamim 8-halogóttteoΠ dinekkel, így például ö-brömteortilínsel képzett sokat. Az ilyen szervedért sókra példaképpen megestíkbepük a felsrögénktoriddal, híárogéttlxorniddal, késssvvsű, szuiíamissavysk le-sztomavval ás saiérrorttsavsel képzett sókat.
A taíábuáuy szeriül) vegyületek létezltötaek tosűhbá setmsxöivaíált fortfribae, valamim: gyógyászstítag elfogadható: oldószerekkel, így például vfad. vagy etanotót aíkototi szotváiofc formájában. Általában a szolvaíáli formák ekvivalensek a aem-szoMtált formáktól a találmánycélja; szempontjából.
Néhány taláhnány szerinti vegyüiet kírális centrumokat tartalmaz, az ilyen vegyületek izomerek (így például snantíomereki formájában lehetnek. A találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük az összes ilyen izomert és ezek elegy olt. beleértve a tevém «legyeket.
A sasét» formák rezolvaihatók optikai antipóöjaikra ismert módszerekkel, igy például ágy, hogy a áiasztereomer sókat egy optikailag aktív savval szeparáljuk, taajd az optikailag aktív amínvegyífeiet egy bázissal végzek kezelés útján felszabadítjuk. A raeetnátoh optikailag akta .mílpedefet történő rezolválására egy mas.k mödjZer egy optika·,ag aktts rMrus tbrtt.no kton-aíografelason alapúi. A takümany -.zcnrti tucern vegyuletek rezolválhatök továbtó optikai antlpódjüikra például a megfelelő D- vagy I.-ltartaráf, nwtáélát- vagy kámferszulfonátjsők fraketonáb krritályoshása utján. A találmány szerinti vegyületek rezol válhatok továbbá dtaszteseomer származékaik képzése útján: is.
Az .optikai 'izomerek rezolváíására további módszerek ismeretesek a szakirodalomból. ilyen módszereket ismerteinek példám Japuss, k, Coliét, A. és Wtlen, S. ·Έη8η»ο«5«η. Racemam and Resolutíons” című könyvökben, amely megjelent JWí-bea-New Yorkban a John Wiiey ásd Sons kiadó gondozáséban.
Optikailag aktív vegyületek előállíthatök optikailag aktív kiindulási anyagokból is.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények a szakirodalomból jól ismert módszerekkel állíthatók elő. így például tabletták állitbatők elő ágy, begy: a. hatóanyagot összekeverjük szokásosan alkalmazott hordozóés/vagy egyéb segédanyagoktól, majd a kapott keveréket hagyományos tablettázőberendezésben sajtoljuk. A hordozó-- és/vagy egyéb segédanyagokra példaképpen megemlíthetjük a kukerícakeményltót, burgonyakemény 1tőt, taikumot, magaéziumsztsarátót, zselatin, laktézt év gyantákat. Használhatunk más. további adalékokat rs, igy például színezékeket, koozerválőszerekeí és ízesítőszereket, feltéve, hegy azok a hatóanyaggal kompatibilisek.
Az injektálásra Alkalmas oldatok elkészíthetők úgy, hogy a hatóanyagot és a szükséges esethet; használt segédasyagökat feloldjak Injektálásra slkshuss oldószer, előnyösen steril víz egy részében, a kapott oldal térfogatát ezután a kívánt érrekre heáillítjuk, az: oldatot sterilizáljuk és végül aikulmss ampullákba vagy fiolákba tökjük. Az ilyen oldotok előállításánál szokásos adsiékokm, így például tomcitás beállítására alkalmas ágenseket, konzerválőszerekeí vagy aotfoxiááosökfe hsszaosítbataök,
A laláhsány szerinti gyógyászati készílmettyek a szakirodalomból jól ;smert íhódszerekkel állíthatók elő, továbbá: beadhatók a szskdoásíomból ugyancsak jól ismert bármely módon, igy pékiául orálisan tabletták, kups/iilak, porok \.5gy ^/irupok tormájában. \agy parcs'.ierahsan poklául uyekmlasrs alkalmas otd/r.ok. formájában., Az ilyen gyógyászati készítményekhez a szakirodafernból jól ismén, gyógyászatiktg elfogadható hordozóanyagokat, Ingitóanvagokat, továbbá egyéb segédanyagokat haszrmsiíhatunk.
Célszerűen a találmány szerinti vegyületeket olyan dozísegységek formájában adjuk be, amelyek e vegyüfeískből mintegy i),Ö 1 rag és mialegy ÍÖÖ mg közötti mennyiséget tartalmaznak. A napi összdözis rendszerért mintegy 0,03 mg és ntlutegy Söö tag közötti, a íeglakább előnyőse·; mintegy 0.1 mg és mintegy 50 mg közötti.
A találmány szerinti vegyületek a kővetkező általános: módszerekkel állíthatók., elő; a) Valamely (TI) általános képiéin vegyűletet
t csoport,
továbbá Ikf R-, Rt ny px q, s, X, Y és a szaggatott waal jelentése a korábban roegsdoit, súg IV” jetotése Sereistád-,. tneíil-, etil·, elöl- vagy fcszkesogort vagy R^OCG2 jeleatese szilárd anyagra felvitt karfeamát-csoport, oé&zerües Waag gymsta bázlsbkarbamát lisler - egy póteer-Mrdozótöl Ishaslíjafe vagy mint véííbcsopörtöt éitsvoiíiuak, bj Valamely ΠΠ1 általános. képietű vegyületet
Irt - a képletben Rf RÁ q, γ ^g. a. faggatott vonal jelentése a korábban megadott ·· kémiai transzformáció útján a megfeleld diazörtintir-szárrnazékká alakítsak, nvjd. az utóbbit valamely HXZ általános kepletü vegyidéitől ώ ko oítv ο \ _s / yl ntese . k 'rtbcaa m g dót; - re„g Jtr a».
ej Valamely {Wj ákafaos képletö vegyületet'
- a képletben SÁ R·* X, :s· és g jelentése nkorábbas megadó® - valamely tCl-lCHyj^i.yWAGlivIyG^ WX (Sr-{Cfiybs,+; jNHCCbbjjhSf általános képletö alkilezószetrel - ezekben a képletekben kí. értéke akkorábban megadott - reagáltatunk, dl Valamely 1V i általános képletö vegyületet
V
- a képletben R2, Ró, X, s és: íí jelentése a koraiban megadott és Ό jelentése brdau vagy jódstox - valamely <V'I> általános képleíü vegyülettel
4*3
VI ~ a kóplefe en Rl , ai és p jelentése: a korábban megadott - resgálísttisk.
- a köpfetbea RŰ R2, E2, χ; p, q és s jelentése a. korábban megadott, ;x»g R jefeatése ísdtogéaaten vagy BÖC-cseport dehidratálurk es adott esetben egyidejűleg a védóesopo-tos eltávolítjuk.
f) Valamely (VIH) általános képletű vegyidet
- a képiéiben R\ Rt RA X, m, p, q és s jelentése a korábban megadott - kettős kötését hidrogénezzük.
A fesd al módszer s.zenr>t a védőcsopon iehasitáxáí szokásos techulkákkal hajtjuk végre, ezek szakeis\ Miiiip s'n. Λ,ΧΛ'«νί.κχ!'\ίη>)Μ'ν víbes > ei η j >ono ben (a könyv megjelent Greene, T. W. és Wuts, P. G. M. szerkesztésélxm a Wiley ístereelence kiadó gondozásában 1941-ben. ISRN-szám: 04716230161,
R”' helyén tete-bmilesop»xtot hmáossó 111) általános képletö kiindulási vegyületek elöádkbntók az alálvbiakbaa ismertetett «tódon: {momittcsbettczol-sssteiazékokat fersofekkal vagy ttoíénolokk&I reagálhatok Savzysr és mnnkatámi által a J. Org. Cbenr, 63,6333 f 1698) szaksroáabnl helyen Ismertetett «tódon. majd ezt követően szakember számára jói ismert műdön redukálást yégzápk. Ennek soráö egy megfeleld áss líra állítunk eiő redukálással egy fémhídríd-sós. pekl n.1 nátriumbórindridet használva síésherdezés paBádtrnnkatalizátooral együtt alkofeoliartahná okiószerbeo, yjgy pedig a teánfeálást egy fémkloriádal mint sóval,, például ónkloríddal vagy eínkkioriddai végezzük, Az igy ikspssstt. afelis-szánnazékot ezután egy megfelelően helyettesített
ŰJ-dioxopitíeraziu-származékká slskíö.ak fesse és restofefeai által a Red. Trav, Chire. Pays-Bas, .187, 383 (194S): szakirodákra helyet! ismertetett -módszer egy módosított változatával, hí-huíoxikarbondimiaodleeeísaval: hassuálva. te Így kapóit S^S-dlkempiperazia-szárreazékot ezatán .például botfetgl redukáljuk a megfeleli, OÖC-esoporttal védeti pspegrexin-származékká, amelyet ezután egy megfelelő piperezín-szártuazékká alákitaak ?» >w< a védőcsopotf k-basitíísa htján. Ezt a reagáliatás-sorozaiot az A. reakcíóváAatbau moűsijok be.
Ó
Az Y helyén ::C11 csoportot tartalmazó és az adó» esetben jelenlévő kettős kötést redukálva tartalmazó Ul) általános képletű vegyületek előállítbatók megfelelő, R helyén BöC-esoportoi hordozó (ΥΠ) általános itépleíú tercier alkohol prekurzorokbol módosított Bmösvredukálámt fisam és muaksiársai által a Syofbesis, 19231930(1989) szsknod&tmi helyen ismertetett módszerhez hasonló módon. A köztítermék tercier alkoholok elöalMarók megfelelő, alkalmasan sznbsztttuáh s -bróínAesibeöllaallbeazeí-seármatzekekhöl vagy az ezeknek megfelelő éterekből fém-balogén esete, majd ezt követően egy alkalmas (IX) általános képletű
IX elektroiillel végzen addiciös reakció útján, Paimer és muakatársas által a .1. kled. Chere.. 40,1982-1989 (1997) s/akaod.'. m. hefecn i-rcrtuktt ’u\sa te uvonlo o odor \ moteléé - obs ttöil 1 nn \refeuUanl 'benzol-származékok hasonló módon állíthatók elő, mint Schopfer és Schlapbach ákal a. Tetrahedro», 57, 38693973 (2081): szatórpdabnr helyen. Balos és munkatársai által az Org. Lett, 4, 2883-2896 (2882) szakirodalmi helyen, dletve Kwong és munkatársai állal sz Org. Lett., 4 (nyomtatásba) (2002) szakirodalmi helyen ismerteíeti, megfelelően szubszthuáh tloténoí-származékok megfelelően szubsztituált arsijodídokksi végrebmiotí ra ismertetett módszer szerint. A megfelelőé» szubsztituált. (IX) általános képlelű i-feróm-fenösibenzolszármazékok előall-iihatók. Bitek és tnoiikatánai áitai az Org, Lett,, 4, 1823-1626 (2802) szakirodalmi helyen ismertetett módon.
A fenti a) módszer értelmébes egy pdlmsreiwdözöíóL így például Wtmg-gyanía bázisú fetrhamáílinkerröi a lebasitást szakirodalomból jói ismert módszerekkel, igy például feragoza által a Teasheáron Lett, 36, 8677-3678 ) 1995) szakirodáin·! helyen, illa-ve Cond és munkatársai állal a Telrahodnsn: Lett., 38,2815-2918 (1897) szakirodalmi helyen Ismertetett módon hajfeljok végre, kre'dul im ()n «fulme* xepL'tó ’-egya'uo*. eloá.hrhatok továbbá a WO 8l/49o3i számú nemzetközi szabadalmi publikációba ismertetett módszerekkel fe. A diamixmk kereskedelmi forgalomból /beszerezhetők vagy a szakirodalomból jól ismert módszerekkel eleákdhalők. Vas-komplexek, igy például a t^-l^-dtkiótbeszol-rr''· <:iklopenía.drenti-vasill)-hexaíhií)roíb.sz(át és szubsztltnák analógiái előállíthatok a szakirodalomból jói ismert
- 19módszerekkel, ígypéldán! Pearson ex munkatársai által & í· Örg- Chem., ÓL, 1.297-1395 (Í39Ó) szaldresfelmi helyen: ismertetett módos. Λ featt reagáliatássöfozafeít Λ íeaksáövázlalbttn mutatjuk he.
A fenti b) módsser érfeiméher· a diazotekist. majd valamely HXZ ákdános képletö vegyülettel végzett: reagáltatást úgy hajtjuk végre, begy a meg felelő sni!in~száreraz.ék diazórumrtsójáf hoa2áadjuk egy tioíénol vagy fenol náírí«K-sop< iák fémtartalmú vizes szu.szpettzióy;d készült oldásához, A kiindulási (111) általános képletű amlln-származeket «gy újítjuk elő, kegy egy nrsgfejetö ífeomitÍpbenzol-származékoí egy piperazm-származékkal reagáhsíKok oldószerben, például dlmetfelotrnamsdban:, feMP rövktoéső oldószerben vagy egy más,: dlpoláros aprotifais oldószerben, mely oldószer egy szerves bázist, példáéi trietdamtnl tartalmast. Az ekkor kőzöterftsékkési kapott ortonlíröfeniipíperazin-xzár;rtszélíoí ezután szokásos módszerek valamelyikével redukáljak, amikor s megfelelő (111) általános képletö kísértett vegyületet kapjuk.
A fend e) módszer érteimében vatentely (IV) általános kéoletö vegyületet tehát valamely (GI-CCH-íjj,·).}.jfefeiCCííjhCI vagy rBr-iCítjS.j^jjNiíÚáHzfelSr általános kepfent alkilezőszerrel vagy az tílóbbo ak valamelyikének !«dfebÍonhösójáv.d vagy hidrokferidsöjával - a képletekben tu jelentése a korábban megadott - reagáltatok, Sir&ar és munkatársai által s í Afed. Chem., 35. 4442-4449 (1992): mkirodabni helyen temerte·tett módszerhez hasonló módon. A kiindulási (IV) általános képletö vegyítetek elÓáiiühgtők a (ti) általános képletű vegyöletek elöáliitósára a fentiekben ismertetett módszerekkel.
A fenti d) módszer értelmében valamely (V) általános képletű vegyidet valamely (VI) általános; képlett! diandmszármazékkal végzett resgálíatását Ntelriyatna és: munkatársai által :a 'Fetrahedron Len., 39, 617-Ö20 0(ií)d! szakirodalmi helyen isnxrtöféh módszerhez hasonló módon hajijuk végre. A kiindulást (V) általános képlett! vegyületek eleáliftbatók óohopfer és munkatársai által a Tetrahedron, 57, 39Ö9-3Ö73 (20(11) szakirodalmi helyen ismertetett módszerhez hasonló módos.
.A fenti e) módszer érteimében: valamely (VII) általános képletű vegyidet debidraíálását és az adott esetbet· egyidejűleg végrehajtott védöcsoport-sltávolítást Fahser és rssttkatarsar által aJ. feled. Chetn, 40, Afe?1989 (1997) szakirodalmi helyet) istnerteíeü módszerhez hasonló módon hajdúk végre. Az R helven hidrogénatomot hordozó (Vili áltelános képletű kísérleti vegyületek e leállíthatók sz fe helyén SOC-esoportot hordozó (VH) általános képlett! vegyííletekból sósavval gietanolbao végzett védóesogort-sliávolhás áttér·. Az R helyén BOC-osopor-oí. hordozó t Vili általános ké?R\ú vegyületek előálItfeatók Palmér és tnsmhaííirsíti által a .1, Med. Chen , 40 WMuw i pyp”) mm-óo -- j h-R.t, j'-mert.tm', srvdor.
A fend I) módszer szerint a kettős kötés redukálását általában katalitikus hhirogénezéssel sfegsögy nyomásét), azaz 3 atmoszféránál kisebb· nyomáson Pazr-berendozéshen hajijuk végre, vagy pedig reáukáló.xzerrel· például nálríumbórhidfeából rtiduoreeetsavhan közömbös oldószer, például tctralnésofurárt <THF>, dic-xán vagy dietiléter jelenlétébenstte előállított díboráet vagy bórhsdrogén-származékot használva. .A kiirt- udekán (ViiΠ -fit,dános kepttstt segtu'etck eioádsíh n<A rrectetcto Jíi uka^nos fop:et.j svgsuetekAtt a fonti ,A módszer szerint,
A találmányt közelebbről a kővetkező, nem kcrlái02<? jeUegS pélöakkalkivásíttk megvilágítani.
.Az analitika! I.C-M5 értékeket PE Scföx API 158EX típusé, IsnSpsay tbirássa) es SLímsázts LC~ 8A/Sl.C-iöA LC rendszerrel fölszerelt berendezésen vétsük föl. Oszlopként 30 ' 4,6 rara méreté, 3,5 purszemOsemérettl tehenei töltött Watem Ststsseny Cid oszlopot hasznosítottunk, Eltsálósserek; .A5* vfo és triSserecetsav 100:0,05 térfogattirányú elegye, B ~ víz, acetonhril és trrfomreeetsav 5:95:03 téribgatarányú elegye. Módszer: lineáris gradiens: «luálás 4 perces üt 98 % A ·~* 108 % δ összetétellel, 2 mÉpeíc átfolyási sebességgel A t-sziasagot az ibolyántúli (254 nm) és ELSD syera integrálása díján hsfároztnk meg. Az rettmeiós időket percekben: adjak meg. A preparatív LC-MS szeparálást ugyanezen .a berendezése^ végeztük. A folya<fokkrarnat<:sgráÍTás (LC) vizsgálatokhoz tehát: 50 20 mm méretű, 5 pro: szeszese méreté töltettel állatott ¥:MC ÖÜS-A oszlopot használtunk és lineáris gradrens-elnálást végeztünk 58 % A 108 % B összetétellel hét perceit át 22,7 rnbpere átfolyási sebességgel A frakciókat úgynevezett „sjílit-llrnv” MS-detefoáiás alapján választottuk szét.
Az {H-NMR-spektnun«kaf 250.15 MHz értelmei Bruksr AG 250 típusé berendezéssel vagy 508,13 MHz értéknél Brnker DR.X 500 típusú berendezéssel vettük. fel Oldószerként detrteráli metilésklöridot {99,8 % D,\ deuterált kloroformot (99.8 % D) vagy dsatisrált riiraetltelibxídol: (99,9 % iö) haszsálttmk. Belső referenciaként íetraraebiszaláiit hasznosítottunk. A kémiai eltolódásokat: ρ.ρ.·η. értekekben adjak meg. Az XMR-jelek multiplicitásának jelölésére a következő rövidítéseket használjuk:: s^sziugulstt, d-dublett, ttttripletí, q-kvartett, öv-kvintett, h-'hepseti dd-kettős dublett, tlt-kettös tripleít, dq-Aettos: kvartett, ttMriplettek frtpfööje,. m-multiplétt, b->zéles szingufett. A savas protortoknak megfelelő MMRAelskeí általában elhagyjuk, .ioncserés kramatografáSáshoz a következő anyagokat használtuk: Varian Mega Berni Bitit márkaneve I g-es SCXoszlopok, a Chrompsek cég 2207% katalógusszám alatt szállítsa. Felhasználás előtt az: SCX-oszlopokat eíökomdiciosáhttk 3 ml 10 %-os eeetsav-oldatot tartafojazó metanollal. Besugátzásos komplexleisontásboz a Phillips •cég 300 W tóljestraényö ibolyántúli fényforrását te&táltttk. A szilárd fozíxú szintézisekhez: kiindulási polimer hordozóanyagként 1.83 raraoVg aranyban a Bapp-Folymere tűbingení «étnél cég által szállított Wang-gyantát alkalmaztuk.
Köztttennékek.ej5?l!ljtása h’>-I,2-Diklörb«35Zöl-p5-€Íl{fopeötadi:e«5b'8s<n):teaÜnúm>foszÍ'áí:
51)0 ®d l^-áiktorbéPzölbad !§7 g féfröcént. 238 g. vízmentes aluraunumtrikloridot és 24 g porított aluromiumot szaszpendálnnk, smtid a kapott szusczponzíót niöcgengiiz-aanoszféta alatt 90 G hőmérsékleten tartjük 5 órán: át intenzív keverés közben. Ezután a roakcsóelegyeí szobahőnré-sekkttc lehűtjük, majd óvatosan, kis adaaokbas 1880 ml vizet aduttk hozzá jeges tördőben végzett hűtés közben Ezt kővetően 588 ml hepfástt es 580: túl dietiléteft adagolunk, maid az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezután á keveréket 300-308 ral díeületerrei háromszor extraháijuk, majd a vizes fázist széfjük és keverés közben kis adagokb;m hozzáadjak 60 g ammóiiduinbesailuorefoszíát 50 ral vízzel készéit oldatát. Ezt követően a termékei szobahőmérsékleten kicsapódni hagyjuk.. 3 éra elteltével a csapadekot kiszűrjök, vízzel ifttenziveo mossak és vákuumban 58 CC hőmérsékleten szárítjuk. Igyál g (21 %) mennyiségben a cíia szerinti vegyületet kapjuk halványsárga, szánd porként.
·<>
W® ÍSS~DMBÖ}: 5,20 <s,; SH); 6,48: (m, 273); 7,67 (m, 2H).
Poíiszíirolhoz kői öt t amimik előállítása A Ά'..-!'? >' w',Á<»&..Ruíc'í'»’<./V<t’m.í-. ά' pte, .TŰ .5 szára? \,N-drjaedítemmj.dfeaa 267 g (235 mtnnl) 4-((4-ute:sfenoxi)karbondöxiraei'iil6noxlmetdpolisztirolt szaszgeoda'.uuk, :«na|d a szuszpeszíéltez 238,6 g (235 mel) M-raetílamrfbllm és 162,6 gygí? a$ piperazin; adunk. As így kapott reakeiőeiegyet .&zttótSísérséktea 16 tón át kővagök, majd a gyantát kixzte juk, ezt kővetően pedig egymás utó I-11 N,H-dónefil íbrmamrdátd kétszer, 1-11 teaáhidrofe'áanal kétszer, 560 xsd. vízzel egyszer, 1-1 1 inetanolkd kétszer, 1-1 1 tetrahldro&rátmal kétszer és 1 1 metamdlal egyszer mossak. Végül még 500-SQO sál diklórrnetánnal liáromszor mosási végzünk, majd a .gyantát 25 CC hőmérsékleten vákwöjban 36 éra© átszári^uk, így 240,0 g mennyiségben csaknem színtelen gyantát kupánk,
A követező, polisztirísiboz kötőd díamlnok analóg nmdbrt álítíhaíők elő:
Gyantához kötött nróíFÜ-pAóhlopentedíenilvas(íí) liexaSaorofeszksíöfe előállítása
4-(>4-f!/k(2-Kfórfení/)- 2~da&^/a2am7ví^a)/p^srffaíia~Í/7hía&fít1iíxif?faí//pf!<}afísaÍÍ^i)iÍs:Siíf^i~ áexö/hívro/'dszplí és /A~///«ő/úsa vegyáVerevÓíez «ífenmméfeki
1,6 1 száraz íotrahsdro&ráaban 115,1 g (02 mmo!) 4-j(piperazm- l-íljkarbimliösnaeíiljförtexrsnetil-poíisztejlt szasspendáiunk, majd a ssasspeteéli&z 76,6 g (184 mmol) ^'’-IA-dlklórbenzol-iE-cikkipeníadjcmlvas(ll)-hóxóíloörolbsziátot, ezt kővetően pedig 50,6 g (368 mmelj kólmrakarbonátot adunk. A reakcióelegyet 60 V3 hőmérsékleten: 16 órán át ksvejjük, mgid szobahőmérsékletre iehatjűk és á gyantát kiszűrjük. A gyantát ezután 566-506 ml tetra.hh:hm(arámiai kétszer; 250-256 ml vízzel kétszer, 506-560 ml tetrahidroldráonal kétszer, 250-256 ml vízzel kétszer, 250-250 ml sueíartollaí kétszer, 256-256 mi dikiőrmetármal kétszer és 256-250 ml metanollal kétszer mossuk, Végül a gyantát 500-506 ml dlklérmetámtal hárömszsr mossuk, majd vákuumba» 25 Ά hőmérsékleten 36 arán át szárítjuk, így 142 g mennyiségben sötét narsnessaínu gyantát kapánk,
A következő, poílsziírelhcsz kötött vas-komplex: analóg mádon állítható ele;
po/isziirü/-ffexaj7uöro/&.iz:fa{ {fcöteremtéá A és 1/ jefótésu vegy-üieíekhaz)
További köztótermékek előállítása / -&?«:-· 6m<íx3ázfíóío«í(- 4-/2- Oí-meíVtimítenÓdal/iteíi/ptóe rkíöí - 4-<>/
Argongáz-atmeszíera alatt -7,0 °C hőmérsékleten 36 mmol I -brdm-2i4-meíü(eteszaMaml)be©zol 75 ml száraz tetrahidrofaránosi készült oldatához keverés közben lassan hozzáadunk 12.0 ml 2,6 Skí hexánnal készült butlllítíam-oldatöt (30 mmol). majd 10 percen át tartó keverést kővetően egyetlen adagban 5.68 g (30 romol) Á-rmo-piperiám-1 -kuósonsav-terc-btrtilésxtért, Az Sgy kapott reakeiőeiegyet ezután szobahóínersekletre febnefegedth hagyjak, majd 3 órán át. keverjük, Ezután hozzáadunk 1 SÖ tsi téted iu-os ammdrtmmklotidoidatot, majd 150 ml edlaeetátel extrahálást végzünk. ,4 kapott szerves fázist telített, vizes naíríumklöfld-eldaíi&l mossuk, magr-éziumszulfát fölött szár ittuk és vákuumban bepároijak. A kapod nyers 1 jelölésű s^együletei ezután szlllkagéien ílash-kromammúíiás tisztításnak vetjük alá, eluálöszerként eíüaeetát és hepíátr 26:86 térfcgafatesyh elegyét használva. így fehér habként a cél vegyületet kapjuk.
T..C.-MS (m-'z) - 560,3 iMH A
Ht« 3,82: tisztaság ÍIJY, El.SD): 68 %, 1006(,
Hozaor: 5,82 g (42 Hj, /~ί;:'ί'^-//;.ί:ϊ/ί;χ;/3ί’Ι<ί«ίί-·-/-Λ?'Α'>ΐ;ί/ί ö-íáArppíperíxam /¾ w^te/te iöJliímsfo
Nitrogésgáz-atmoszfea alatt 2,8 g (1:3,5 másol) 2-(4-rnetilfenils2tá&nil)anám 28Ö ml szám ietrahítkofuránaal készük ddaiálxíZ hozzáadnak 4,7 g (28,2 mmol) N-(lem-feiü>xllíarbtti5lí)Í8t(aodíseötsava:|: és
4.2 í? (48,4 ma»)) karbont! 'dimhdazolt majd az így kapok reakcióelegyet visszafölyató hűtő alkalotazssávaí 68 órán át tótra Íjak. Ezután a teakcsóelegyet szobahőmétsékldre lebdljük, majd 588 ra) eííbeciátol adtatk hozza,. A képződött oldatot ezután 208-280 tol írnok! koaesokácíojó ndrmrohidrtígéPstírbosát-oiáattal tószer, 288-288 ml 2 mól·! koncentrációjú sósav-oldatul kétszer és 188 ml telített vizes tóríumkföHd-old&ttal egyszer mossak, végül szárazra pároljak, így 6,0 g (18? %} mennyiségben a eélvegyülbef kapjak,.
’iíAMR (tDCíp 1,5 (S. d!}: 2.32 is. 3H\ 4.4-4.8 tat. 41b. 7.83 .lé ím, 511); '\2-'A5 lm, 5H),
A következő 3,5~díoxopiperazlmszármazékóküi analóg allttbaijok elő:
.í-,'e?r“8.v8Ío.t(s<ti3m«i7-4-/'2-(4-á,ű,8i’ai7.rzi,dkraó8k7;í/Z-j.5-í:á<;.t<g>;jpe.meÍ« fköaíííemek o 2ó re^y«/e/áez7 .t-ít^m“íMííyo..YÍkar6őfaá'-4-/'2~8t-??;i?toa7kV!i.fei<ykra,8-4-kZ<kyí7?8/-.k5-íi.kj.YíJj?i{vaí'£Cífj íkífeíüe/wk ű 2c vegydídfe ?ρ7
Amrc-&ímA>AaAö?í5öm7-g/2-!<4-®em^ (tóí&eméá a 2d vegyöfezíííHŰ íáda&ttzmék a 2« vcgpüíWtej !-·ί!ντ>ύΜί/(}χ:ί&<Γ&&ί^^^ ttöekíeí-ifíél«? 2/ ivígyaíSíhezj
7-í»t7v&ííkteAsr&o«8-4-/2-rt-f?ieí«YííímiZsa:i7py5i8-5-n^fBo?weti-^ni7J-.3„WMw/í§?emsm (ádaítísí-mvá a Jg vsígyőb/észj:.
2-(3-Afaíi(pjperiZsiH-7-í87mrt!öfa(«;(köKíííi:máItí ja vi/gyofedíéd·
188 ml, 18 g (188 ttmmi) íriétdarmtü tartalmazó· dtmetilfönnamidban. feloldunk 7,1 g. (58 mmól) 8aorokrobeozok, majd a kapott oldatot ttíirogéogaz-atnioszfea alá helyezzük és ezután hozzáadunk 5.5 g (55 tnmob
S-metíteiperazíot. Az Így kapott: reakdóelcgyet 80 :-C hőmérsékletén melegüjük lö őtán át, majd szobahomér-: ssklstre leható hagyjuk és ozmán vákuumban .tésfögakásak félére bepároljuk. A maradékhoz 208: ml enlacetáiot és 238 ml jeges vázét adunk, majd a termékei 288-288 mi tbehlétenel extraháljuk. A vizes fázist süíríum:kloddda; telítjük, majd 2:08-288 ml .eli&celádaT ismételten kétszer evirahakí?· végzünk \z egyesben eMmkntmot telített vizes sátríumklorid-rsldattal mossak, raagneziumvzultat. fölött szántjuk, szúriok és a szurk-ut vákuumban bepároljok. A 18,3 g mennyiség»®» kapott termeket 25u ml etanoiban k’lohituk, ma:d az oldathoz
2.2 g 18 íömegH ítotamteid ssénhordozős- pahái&mtóalüatort adunk, V így kapott reakciőelegyet ezután íkttr-bcreodezéshoo 3 tar nyomáson 3 órán át hidrogénezzük. maud szuquk e? a s/urietból az oldószereket \akountPas eltávolítjuk, (gy -3:,8 g: (53 74} msímyispgboö az elváltom kívánt umnn-»zantt3zekot kaptuk
A következő köztitennékeí analóg módos Öthatjuk dó:
2~β,.Κ-({ίίΐα)ί7φ.φ^}Ζ(:!κ~/·~ΐ7)>/ί·!ίι(//ΐ;ίΝ (fcőzflfenwéá aJS Vttgyüh’doap la £-73-/8 7>’> · > όΆ >/.m :,>>
- 141,75 § (9,8 mmól) 2-hiSuotmetütíofeRol íetóáfefuránés rhmetitfermsmiá 1/1 térfogatarányü ©legyéből: 30 rad-rei készült oldatához sznbahötnérsékletett óvatosan hozzáadunk 7,4 mmel 6ő tömegbó-oe ásvsnyolajős utnunhd ό-ώ- rm?! χ \h’m n hmrogeta ckídiö V td tm .τ-·ν4ύ|;; ..-e 11 r a n ;k ,,,e7g\et t-rmcbt 38 percen át kévéjük. amikorra a hídrogéngáz fejiösiése megszűnik. Ezt követően a reakeióéiegybez hozzáadunk .3,5 g (2,45 mmol) 4-({4-(^-(2rk>r-tóil>^^-c®epen^míws(íO>ipmsÍÍs-l--íillítówSoxiwiá5fenoximetií-pAsfeí-^tw^noröíctóStol» majd a reakcióelegyet 55 °C hőmérsékleteit 12 órára át kévéjük. Szobahőmérsékletre való vtsszahütés után a .gyantát kiszűrjük, majd 58-58 ml tetrahidrofurámia; kétszer, teírahidrtdranm és viz L:l forfogaíarártyá «legyéből 58-58' ml-rel kétszer, 50-50 mí N.N-xhoredífonnatniádal kétszer, 58-58 nd vízzel kétszer. 58-50 sd metanollal háromszor, 58-58 ml Smrakíőroforáa-nal báromszer. majd. ezt követóeu 58 ml metanollal. és 58 ml Rímlüdim&rássnat egymást kővetőéit 5 ciktosban mossak. Végül a gyantát 50-Sö rnl díkiönaetáíisíü háromszor mossuk, mjd vákunerbsts 25 *C hőmérsékleten 12 őrára át szári juk. Igv sötét naranesvorős gyantát kapunk, Az így kapott gyantát és 26 ml 0,5 M, pirtdín és víz 3:1 térfogataranyá «-legyével készült 1, 1 O-lenanteolifi-eidatoí tény által átjárható reakeíőesőbe töltünk, Az ekkor kapott szuszpenziőt tárható fénnyel végzett besugárzás közben 12 őráa át forgatással keverjük. £gután a .gyantát kiszűrjük, majd 2025 ad tsetanollal kétszer, 25-25 ml vízzel kétszer es 25-25 ml. íctrshrdroíüránssl háromszor oxtssuk mindaddig,, mig a mosófolyadékok színtelenné nem válnak (rategközelítőleg 5 ciklus}, Ezután a .besugárzási műveletet add lg ismételjük, mig & kpurplex lehontást· teljessé nem válik (körülbelül 5 ciklus). Mintán a komplex lebomlása teljessé vált, a gyantái 25-25 ml dtklörtsetánraaí hárotnszot nxossuk,majd 25 nC hőmérsékleteit vákuumban 12 órán át: szárítjuk. így balványbam gyantát kapunk. Ebből a gyantából 100 trag-sys mennyiséget (77 ptraol) trtímoreeetsnv és díklorruetára 1; í térfbgataraayű elegyéből 2 trd-btm szuszpertdáhtnk, majd a kapott szuszpeaziőt szobahötnérsékleten két árán át keverjük. Ezután a gyantát kiszúrják, majd 0,5-0,5 ná tnetaraolkd kétszer és 0,5 mi diklómtetánnal egyszer mossuk, A szőrieteket összegyűjtjük, majd az illékony oldószereket vákuumban elpárologtatjuk. A kapóit nyers terméket sreparcüv LC-MS segítségévet tisztítjuk, majd ezt követően ioncserés fcrontatograiálásrsak vetjük alá, így 1 mg <4 V rset'öyiséghen tsz előállítani kívánt vegyületet kapjuk.
IC/MS stra-'z) 538 (MIT),
Rt ----- 2,59; tisztaság (UV, ELSD); 92 ló, i08 %.
A következő ariípipcmzía-sczaxTnaz^kok és arii( I ,4'jdiazepáts-száríuazékök analóg módot) állíthatók: elő: .?&. LC/MS (m/z) 3.58 (MíírM
Rt - 2,46; dsztaság íUV, ELSŐ): 75 %. 92 %; bozanr: 2 mg (7 %£ de, 7-/7-/4-(.ννοΐ0ΐζ«/Ζηη1όΑν?Λη0ζθ77η,η,ν7ό·??1/..7/.7(??-«.-:,!η·: LC MS tm zl 31 (Mi-ök Rt - 2,39; tisztaság (UV, ELSD): 91 %. 100 %: hozam; 2 mg (8 %}.
M f-/2-.;'4-«>drö.ríjő'\m7sx^^ LC/MS ím/zj 287
Rt'---- í ,83; tisztaság (UV„ ELSD): 84 %. 108 %; hozam: 5 mg (13 %).
/& /-,< 9-,i'v;e;i'bi. v;óes<ó'umí η tőrre 1( SS (a? 2kI9 (MH'L
Rt -«= 2,48; tiszt&süg ö ’V, ELSŐ): 95 109 hozam; 4 mg (1 ? %}, ϊ/. ί /3 í * 7'm.í ó\í'Vra,' te,,/. m/- oz.u Lt. MS >,m /} , VU '
Rt-= 2,51; tisztaság «ÓV.ELSŐ): 96 %, 180 %; hozam: 5 trag (21 %>,.
(g, /-7Αί2,6-<ϊίη?<;ίί17ί;ΗίΑζΐίύΐοϊί8/ί'κ;?(/φοή:ί;:ϊί?; LC/MS (m/z) 299: (Ml-1*);
Rt “ 2,42; tiszteág: (ÖV, R1.5D); 97 Só 108 hozam: 4- mg (17 %}..
- 15f&, < /7 -' 5 Rwoí RsmWt'íwR ?. '’,Άρ'ρ/^'ίί Η MS (η ζ) 2<χ' (Μ1Γ 1,
Rí ~ 2,46, Osriíoóg U ν 1 1 SUs 4~ \ Í0U''eJuv.un Hngi4\4 /( /-pi-rt-úyhíörwírifeííteuífüS£ÓR:Brij-í/,4y~áw<ysös:: 1 € MS í sVz) 353 (MER-); Rí «2,46; tisztaság:(UV,FtSD);79 Óa,96 84; hozam: I mg (4 9%).
ff, 3-(2-í3-ntmEA:8Rsmí(ár®ió(erík/r7-4/-dím:ty?íri:: EFíMB (m/zj 299 (MR*};
Rí« 2.44; íteztaság (UV, EI.SI3): 76%, 93 S: hozam: 1 mg M %>.
/& Ζ-/2-<4-6«2(^ίαγ(.(9??>^7/’?ρχ??'ίΧ-ί>!: LOMS (nvz) 311 (M1P);
Rt« 2,77; tisztaság (UV, ELSÖf 91 %. 190 %; hazam: 4 mg (17 %):.
/£ IOMS (fö/sj 28 5 (Mí-P);
Rt = 2,03; tisa^aság (UV( ELSDj: 93 '%.. 1 00 %; hazam: 4 mg (J8 %)
2^p,élmtc..fencjától4aj
2«. 2-/9-á/ov(y2??íZ$zatiíé«Z;(6mi7-.'y?(t’(;'t«3íí?-í3i,bm.Wí'Kí ml vízmentes ietmhidrolhráriban &loláar;k 5,5 g. (13 mmol) l-teFc-fetítoxikarbomM-la-td-metillenilszaifanibiénii]-\S-diöxö-ptp«mzínt, majd az: igy kapott oldatot jjitrogéngáz-atmcíszfom alá helyezzük. Ezótán beadagolunk 50 mtaoí FO: M, teírshidroferátmai készült homn-tstmhidrolhrán:-kompleS'<sldmí5t, majd a reakcióelegye; v issz&h)iy ásó ható sikateazásávai lö psreen át tornaijuk. Ezt kővetően a fotós: koránt elbontják fotóslegben vett eóiacetát adagolása ósján, maid a makelóeiegyel további, 20 percen, át eissznirilyaró hütö .alkalmazásával RxraJjuk. Ezt kővetően a mkcióelegyet szöbahómérsékletre lehűlni hagyjak, majd 58 mi 4 M, metáaolíai készült sósav-oldatot adaak hozzá. Ezótán vísszafolymó hald alkalrnasásával 4.5 órán áí forralást végzünk, majd a reakeíóeiegyet szobahőmérsékletre lehűlni hagyjak és vákuumba© heptmoljak. A kapóit gyantás maradékból a cél vegyít letet krisiátyosiijfoc dletífoier és Jtrelaael ©tegyenek hozzáadása álján. A kristályos szilárd anyagot kiszűrjük, majd dietiléter es meimtoi 1 :1 íérfogaiarányö etegyével mossak, Így 2,0 g (47 %) mennyiségben teher színű, kristályos, szí tárd anyagot teptmk.
’tt-NMR (E^-DMSÖj 2,33 (s, 3¾ 3(18 (szeles s, 8H); 08 (d, 21¾ 7,02 (m,. IH>; 7,18 (m. Ití); 7,37,5(mt4H>.
MS iMH'4 285.
A következőkhen felsorolt vegyületek analóg módon állíthatók: elő;
b, f- /2--(4-k,ój?'p-nií.s:rí67anÍ!)íeí;iíjp5pe?'ör!'n FC-MS (m/z) 305,1 (MEF)
Rt-2,46 tisztaság (UV, FUSD) 71 76,91 %, hossm ö,09ó g. 100%
2e. .(--/'o-í-kssetrrrykv’.O.entí/.kvsró-v-.bkWeíiÍ.i/p.pí-ríízóí LC-MS (m z> (OH'· -?>,2 Rt-2,38 tisztaság (UV. ELSD) 95 %. íÖO %, hozam 0,22 g, 62 %, •2dL /'-rt-,V-n?oto,r.yéo5'/szmyí.ntá9-4-meó/(éríáy/.vy\Ooíriií LC-MS (sn/zs (MPP; ? 15 1 Rfo2,33 tisztaság (UV, ELSD) 97 %.100 %, hozam 0.2lg, Só %.
2e, (-/z-V-ímyo.^&mfc^ EC-MS (móri (MIT') 31.5,2
Ri~2,38 (UV, EISD) 98 %. 100 %, hozam 2,3 g, 58 %.
2€ í-7v-(9V2ímgimíAzrdAí«í()-5-8móí(áöE7»(yfíf'í£r»í LO-MS (rtáz) (M£P} 303,2
Rt«2,4ó (UV) 98 %, hozam 2,1. g, 62 %.
2g. /-/lá-rdMfoórritéiílfearmííEAő-íf-irtmtttasdi'íéeíliyjgteízmífí UC-MS (uFz) (M.t-F j 369
81-2,50 (ÜV, FESD; 96 %, 100 96, hozam 0,54 g, 85 %.
3«.
0,96 g (5 mmol) 2-(3--mettlp:ipemA-!~l-ll)fendammt feloldunk 30 salf0528 rtii (5,2 mmol) bérsavat tartalmazó- vízbea, -majd a kapná: oldatot 0 X hőmérsékletre iehűgűk és 0,36 g (5,2 mmol) sdtrinmehntet adunk.
' /t \ n.<k> h esc ./.‘aa é ·\Μ5. «.^pk m d pll vreket u X ; ' α» ιμ»π>! vue.ot a V gs kapóit diazómamsó-oídatot eseppeokém hozzáadjuk 4-kiórtts>fe«<?l 0.3 g (5 taxnolí réz 4 ml 2 M vizes nátrium-. hidroxiíLoldattal készült szaszpettóöjával alkotott oldatához. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet •60 T- hőmérsékleten tartjuk 30 percen át, majd szobahőmérsékletre lehűlni hagyjak. Ezután a reakeióefegyhes 10 ml etilsenfeiot adnok, majd szűrjük és a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist 10-10 wí eoiseotáítíd ke-szer exirahaljnk, majd az egyesített szerves fázisokat magnézimuszutfái fölött szárítjuk és az illékony oldószereket váktíumbím elpárologtatjuk. A kapod nyers terméket szilifeígéit használva ílash-kromatográüás tisztításnak vegük alá, eluáloszerként etdaoetát, roeumol és ammórdumhidroxid-oldat 96:3:1 íérfogaiarányü elegyét használva A tiszta termékei .mist szúüekm olajat különítjük el 0,18 g (11 %) mennylségbea.
’fí-NMR (CDCfe, 500 MHz) 1,12(13fi)-2,6-2,72 (széles m, 2H); 3,0-3,15 (m, 511); 6 «fm. 2Ht. A08 fd, IH); 7,15 int, IH); 7,25-7,35 (m, 4H).
MS (Μϊ-Γ) 519.1.
A k6vetke,o \<g\ulct analóg un->íou állítható elő;
JA < >3 < t Á O>!, mfe. XH’V > < O,t x(»tVtOZÍH
LC--MS itn zi i J11 {) 533,1 Rí --2,29 < ΓΥ. ELSŐ) 83 %. 100 hozam 0,54 g, 31 %. áaláhoány szerinti vegyületek
3- példa
4& ó-/2“é7-á-iet.ó7fesillsruZáí.u;.kéá\dií7-..\ó.Íh7!,zfeö-?l?-p,<ní-j';'í5
Keverés közben 0,8-1 g (2,1 rumnl) l-íerc-butoxikarbond-4-[2-(4-ineíí{feíhlszídfaBíl)feaíljptpedd.Í55-4-ol .30 ml eceisavval készül- olda’áhez hozzáadunk 10 ml tömény vizes sósavoldatot, majd az: így kapod reaks&feiegyet vísszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjszakán át forraljuk Ezután a reskcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd jeges fürdőben keverjük. Lassan hozzáadunk 40 ml 9,1 M vizes nátriumhldroxld-oldmot, majd a zavaros oldatot 40-40 mi etilaoeiátíai kétszer estraháhuk. Az egyesített szerves fázisokat magtiésiumszulfitt lolöit szárítjuk, majd az oldószereket vákuumban elpárologtatjuk. A 0,46 g mennyiségbe» kapott nyers anyagot feloldjak 3,2 n-i etüacetátbsn 50 CC hőmérséklete», majd lassan beadagoljak 0,11 g. oxálsav 3,2 ml eíssoltal készült oldatát. A eéívegyölet mint fehér színű osaiáfeé különíthető el, (DMSO-<%) δ 73-7,2 <m, 7H); 7,15 (m. Hí); 7,00 (m. ÍH); 5,6 (d. Ifi); 3,7 (d, 2H); 3,25 ft,
2H);:2:,6(m, 2H);2,3 fs, 3HI.
LC/MS tava) 262,2 tMH'r. Rt 2 2-k ttszkmg ll\, LLSHi: 90 whozam: 0A1 g gv °,<s Λ kövvtkezö segytűét analóg módén ailkható elő::
46, 4-/2-(4-,lfe6;Mg«lísí2iífeaí(Í6Íní()-3,6-íáná:6''>--:2r6i:6f'úéíír LC/MS (tiVz.) 298 (MkTj;
Rt 2,00; tisztaság (ÖV, ELSŐ)- 97 %.. 100 4»;: házam: 0,20 g (3043).
5,..példa
5«. 4-/.7-(4-26 'hv(feoíí5ztdAí«í0(öt,vl7;pgen;dm
Keverés közben 3,00 g (7,5 οηηοΐ) 1 -terefeutoxíkarboaíi-d-t2-<4-stólienfíszaifenibfetnijpiperidm-4-oí és 1,65 g (13,5 mmei) 4-(dimeíllammojpiridm 24 aá vízirierites acetoeirrd és: 12 mi kloroform «legyével készült oldatához δ öG hőotorséklc-en argengáz-atmoszféra slait hozzáadunk 1,37 g (1 1,25 mmoi) metíl-któtox<Hteetótot,. i'<nd<<, tgs k ;poü retM oc ea-eí'•v'unooms<\fe ra κ ικάπ he )ά,'< uji'm.j a s usííI 1s> követően: 14ö ml etilacetátot.adagolnak, majd a képződött sokát Celite márkanevű szűrési .segédanyag akahaa-. zásával kiszűrjük. A szerves fázist 140 ml tehten vizes uátriumhidrogénkarbonáttoldatíah m..nd 1-10 oá eátrfeinkforid-oidaiíai mossuk, ezután pedig ntagttéziumszulfát tolóit szárítják. Az oldőszeszkei ezt kőtcíoen sjsnnáut! <p iro legfel? uh. r,.vd a l,c.r-,t;t \\'ίοκ»ν \e.s,u'í<\m varrók ’ rt ,. Urnekct 'Jele uk argongáz-atmoszfóra.alatt 48 rní vízmentes tokióiban, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 3.27 g (i 1.25 mmol) BujSrdá vegyületet és ö,:5t g {1,88 ttsmol) A18N vegyületet. Az így kapott oldatot mgongáz-atmoszíera alatt 90 X hőmérsékleten 2.5 órán ár keverjük, majd. az oldószert: vákutunhaa elpá«?íogfeijuk. A kapott uyers terméket sziiikageíen fiash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradiens^duülást végezve e.iáaeetái: és heptáo W:99 és ?«> 3C «vo»u teríogaxraovo elég vond íg\ 1 ö4 g (97 %} /mennyiségben tiszta olajként 4-(2-(4uietiifeifiJszeiiániijfeadLpiperídm-l-karbomav-tere-btoilészteri kapunk. Ezt az olajat Eloldjak 9,2 nxl.metedí’ fess, majd a kapott oldathoz- 0 eC hőmérsékleted 2,9 M, dietfiéterrel készült sősavoídstot adunk. Áz így kapott: reakeióeiegyet szobahonM v · «ette- felmelegedni hegyiek, majd egy éjszakán át keverjük. A célvegyáletet .mást. ládrekferidsói küiőmQdk el, az utóbbi oh adaspotijj a 229-231 °C.
E'k-mzest eredmények a ν N$ - HO képié; alapján:
számított: ü% ~ 67,58; - e,o3:; h% - 4,38;
talált; C% - 67,3 3; B% « 6,97; N% - 4,31..
LC/MS (mfej 284 (körj; Rt« 2,12; tisztaság (HV, LLSDj: 9ő Η, KíO % . hn/.uo 9..?6 g i4O'<-.}. Wlj-szenttomn teljes/patkány agyi sziaapEsszémák áhai isríépő felvételiének gátlása
E módszert használva ó; fe/ro meghatározhatjuk a kisérletí vegyületeknek az Ó-ÓT újrafelvéíeléi gátló hatását azáháí, hogy gátoljak-e to vítoe a l-’Hj-szetóíönin iijrafehételét patkánytól veit teljes agyi sziaapio-ssómákbím. A vizsgálatot Hyfiel, J, által a Psyeitophaítoacology, 60, 13 {1978 i szaktrod&W helyes ismerteted módon hajijuk végre.
S-HTjp/ receptor hstSmyság meghatározása Suorometristsas
E módszerrel tueghatározzuk a kísérleti vegyületeknek az S-Hlnyt teseptort expresszálő CHÖ-sejíekre il U!O\, rcen) kifeueü halasai úgynevezett űuorumetnus k-kepzo icne/es oh ásó H'hiPR) analízissé* Lzi a módszer· a .Moiecuiar Devsees íné. eég állal saját RJPR kelcimnos vizsgálati kittjükhöz adott instrukciói·. a*apfett, Forier és munkatársai által a British Journal o.f khmtoseology, 121, 13 (1999) szakirodalmi helyeit ismertetett módosításokkal hajtjuk végre.
A térni vizsgá iéi okban azelőnyös találmány szerinti vegyületek szerotonín újraíélvéteh gátló hatást rejtettek ki 2ö0 uM ÍCyp érték alatt Még: előnyösebben a találmány szerinti vegyületek gátló hatásúak 100 uM es a leginkább előnyösen 5ő nM érték alatt. A különöseit értékes szerotooio űjrzislYéíeh gátló vegyületek esetében es az érték 10 ofel alatti.
Claims (4)
1.0. Gyógyászati líészltméoy, amely az I -- 9. igénypontok bármelyike szerinti vcgybletei vagy ennek gyógyászatilag eltagadható savaddlelós ssdát és legalább egy gyogyászablag eifogadbasó bomozó- vagy bigitóanyagoi taszaisnaz.
I i. Egy, az i '9. igénypontok bdrteelylke szerint; végsőiét vagy ennek gyógyászatdag éltőgaóbaió savaddlelós sósa alkalmazása viselkedésbed rendel lenességek, kniösosea depresszió, szosongásos rendéllesressögek - beleértve az általános szorongásos tenoedenességet - p&sdkröbamok és obszessz) v-konspnlzlv rendellenességek kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására,
12,
2. Az I. Igéx;yponí szerinti vegyidet, ahol p értéke b, I vagy 2, ,'. Az I, vsgy 2. igénypont szerinti vegyiket, saséi Ré jelexáese Ι-δ szénatomosalkllesöpört;.
4. Az Μ. igénypontok bár-seb ike szerinti vegyidet, «tel m értéke f vagy 2.
5. Az 1-4, igénypontok báonel y;ke szerint; vegyülte, ahol g értéke él, I vagy 2.
ó.
Az ;·;:. Igénypotttte bársnelyike szerinti vegyidet. arad E- jeiesáése teíffoomtettksopon vagy l-ó xzénsionvtt taríalnsazó at kdesoptot.
7. Az l-ó. igénypontok bármelyike szerinti vegy ideiek, ahol sértőké I vagy 2,
8. Az ·-?, igénypontok bármelyike szerinti vegyesetek, almi R-’jelentése naiogénalom, l-ó szésndosxtot tassalsnazo aikoxtesöporg í-ó szénatomot sariabnázó alkitsznlíándesopört, 1-6 szénatomot tartalmazó askiicsoport, Iddrotdlesopoxi vagy o-dloor-oe· besöpört.
9. Az előző Igénypontok básarselylke szerinti vegyidetek köztit a. következőkben felsoroltak és ezek gyógj ószatllag ebbaaéissté savaddlelós sói:
4-ty,-(4-U5etiitfeui:szi.S!?Í'as>iÍ)Rn;ii]-l:6aliisidr<arzlÍ,'pií'blist,
4-(2--(4 •nseissxiRo'liszistinuiiiÍtbí'iitnltA-éibiífeo'-zki-piriílin és
4-(z-< 4-met dfén I Isxsd f ;;nd detilliplpoi'idln.
4”212(4-5ne5oxireo?2:SZidf&svi;)fé;iÍÍl<2fr'd;hidi';;..21'; .pis-idÍ!> vagy 4- μ -(4-meÓ 1 fos dszelf ás 1 sllerdíjpipvddiö vagy ezek valamelyikének gyógyászatilag elfogadható sós-
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DKPA200101466 | 2001-10-04 | ||
| DKPA200101466 | 2001-10-04 | ||
| PCT/DK2002/000659 WO2003029232A1 (en) | 2001-10-04 | 2002-10-02 | Phenyl-piperazine derivatives as serotonin reuptake inhibitors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU230189B1 true HU230189B1 (hu) | 2015-09-28 |
Family
ID=8160750
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0402313A HU228956B1 (en) | 2001-10-04 | 2002-10-02 | Phenyl-piperazine derivatives as serotonin reuptake inhibitors |
| HU1300028A HU230189B1 (hu) | 2001-10-04 | 2002-10-02 | Szerotonin újrafelvételt gátló fenilpiperazin-származékok |
| HUS1400012C HUS1400012I1 (hu) | 2001-10-04 | 2014-03-12 | Szerotonin újrafelvételt gátló fenilpiperazin-származékok |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0402313A HU228956B1 (en) | 2001-10-04 | 2002-10-02 | Phenyl-piperazine derivatives as serotonin reuptake inhibitors |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HUS1400012C HUS1400012I1 (hu) | 2001-10-04 | 2014-03-12 | Szerotonin újrafelvételt gátló fenilpiperazin-származékok |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (10) | US7144884B2 (hu) |
| EP (2) | EP1436271B3 (hu) |
| JP (3) | JP3896116B2 (hu) |
| KR (3) | KR100783346B1 (hu) |
| CN (1) | CN1319958C (hu) |
| AR (2) | AR036659A1 (hu) |
| AT (2) | ATE441631T1 (hu) |
| AU (2) | AU2002333220C1 (hu) |
| BE (1) | BE2014C036I2 (hu) |
| BR (3) | BR122012023120B8 (hu) |
| CA (1) | CA2462110C (hu) |
| CO (1) | CO5580746A2 (hu) |
| CY (3) | CY1107924T1 (hu) |
| DE (2) | DE60233608D1 (hu) |
| DK (2) | DK1436271T6 (hu) |
| EA (2) | EA007537B3 (hu) |
| EG (1) | EG25095A (hu) |
| ES (2) | ES2328725T3 (hu) |
| FR (1) | FR14C0033I2 (hu) |
| HR (1) | HRP20040220A2 (hu) |
| HU (3) | HU228956B1 (hu) |
| IL (1) | IL160655A0 (hu) |
| IS (2) | IS2578B (hu) |
| LT (1) | LTC1436271I2 (hu) |
| LU (1) | LU92397I2 (hu) |
| ME (1) | ME00039B (hu) |
| MX (1) | MXPA04002959A (hu) |
| MY (1) | MY140950A (hu) |
| NL (1) | NL300652I2 (hu) |
| NO (3) | NO326443B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ531556A (hu) |
| PL (2) | PL209253B1 (hu) |
| PT (2) | PT1436271E (hu) |
| RS (2) | RS52865B (hu) |
| SI (1) | SI1436271T1 (hu) |
| UA (2) | UA81749C2 (hu) |
| WO (1) | WO2003029232A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA200401583B (hu) |
Families Citing this family (107)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA81749C2 (uk) | 2001-10-04 | 2008-02-11 | Х. Луннбек А/С | Фенілпіперазинові похідні як інгібітори зворотного захоплення серотоніну |
| GB0305575D0 (en) * | 2003-03-11 | 2003-04-16 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| DE602004013314T2 (de) * | 2003-04-04 | 2008-08-07 | H. Lundbeck A/S | 4-(2-phenyloxyphenyl)-piperidin- oder -1,2,3,6-tetrahydropyridin-derivate als serotonin-wiederaufnahme-hemmer |
| CL2004000725A1 (es) * | 2003-04-04 | 2005-02-18 | Lundbeck & Co As H | Compuestos derivados de 4-(2-fenilsulfanilfenil)piperidina; composicion farmaceutica; y uso del compuesto para el tratamiento de trastornos afectivos como la depresion, trastornos de ansiedad, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de panico, ataqu |
| UA81469C2 (en) * | 2003-04-04 | 2008-01-10 | Lundbeck & Co As H | 4-(2-phenyloxyphenyl)-piperidine or -1,2,3,6-tetrahydropyridine derivatives as serotonin reuptake inhibitors |
| UA81300C2 (en) * | 2003-04-04 | 2007-12-25 | Lundbeck & Co As H | Derivates of 4-(2-fenilsulfanilfenil)-1,2,3,6-tetrahydropiridin as retarding agents of serotonin recapture |
| EP1626720B1 (en) * | 2003-04-04 | 2008-09-03 | H. Lundbeck A/S | 4-(2-phenylsulfanyl-phenyl)-piperidine derivatives as serotonin reuptake inhibitors |
| DK1701940T3 (da) | 2003-12-23 | 2008-09-08 | Lundbeck & Co As H | 2-(1H-indolylsulfanyl)-bensylaminderivater som SSRI |
| AR052308A1 (es) * | 2004-07-16 | 2007-03-14 | Lundbeck & Co As H | Derivados de 2-(1h-indolilsulfanil)-arilamina y una composicion farmaceutica que contiene al compuesto |
| US7923444B2 (en) * | 2005-02-10 | 2011-04-12 | Neurosearch A/S | Alkyl substituted homopiperazine derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors |
| US7629473B2 (en) | 2005-06-17 | 2009-12-08 | H. Lundbeck A/S | 2-(1H-indolylsulfanyl)-aryl amine derivatives |
| AR054393A1 (es) * | 2005-06-17 | 2007-06-20 | Lundbeck & Co As H | Derivados de benzo(b)furano y benzo(b)tiofeno, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la reabsorcion de neurotransmisores de amina biogenicos. |
| AR054394A1 (es) * | 2005-06-17 | 2007-06-20 | Lundbeck & Co As H | Derivados de 2- (1h-indolilsulfanil)-aril amina |
| JP2007106746A (ja) * | 2005-09-13 | 2007-04-26 | Tosoh Corp | 新規アリールホモピペラジン類、またはその塩と製造方法 |
| ATE508115T1 (de) * | 2006-06-16 | 2011-05-15 | Lundbeck & Co As H | Kristalline formen von 4-ä2-(4- methylphenylsulfanyl)phenylüpiperidin mit kombinierter serotonin- und norepinephrinwiederaufnahmehemmung zur behandlung neuropathischer schmerzen |
| ZA200810017B (en) * | 2006-06-16 | 2010-04-28 | Lundbeck & Co As H | 1- [2- (2, 4-Dimethylphenylsulfanyl) -phenyl] piperazine as a compound with combined serotonin Reuptake, 5-HT3 and 5-HT1A activity for the treatment of cognitive impairment |
| ZA200809917B (en) * | 2006-06-16 | 2010-08-25 | Lundbeck & Co As H | Crystalline forms of 4- [2-(4-Methylphenylsulfanyl) - Phenyl] piperidine with combined serotonin and norepinephrine reuptake inhibition for the treatment of neuropathic pain |
| CA2656057C (en) | 2006-06-16 | 2012-10-02 | H. Lundbeck A/S | Crystalline forms of 4-[2-(4-methylphenylsulfanyl)-phenyl]piperidine with combined serotonin and norepinephrine reuptake inhibition for the treatment of neuropathic pain |
| JP7179035B2 (ja) * | 2006-06-16 | 2022-11-28 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | 認識機能障害（ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ）を治療するための、組み合わされたセロトニン再取り込み、５－ＨＴ３および５－ＨＴ１Ａ活性を有する化合物としての１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン |
| TWI432194B (zh) * | 2007-03-20 | 2014-04-01 | Lundbeck & Co As H | ４-〔２-（４-甲基苯硫基）苯基〕哌啶之新穎治療用途 |
| TW200848411A (en) * | 2007-03-20 | 2008-12-16 | Lundbeck & Co As H | Novel therapeutic uses of 1-[2-(2, 4-dimethylphenylsulfanyl)phenyl]-piperazine |
| TWI405588B (zh) * | 2007-03-20 | 2013-08-21 | Lundbeck & Co As H | ４-〔２-（４-甲苯基硫基）-苯基〕哌啶之鹽類的液體調配物 |
| SI2167085T1 (sl) * | 2007-06-15 | 2014-05-30 | H. Lundbeck A/S | 4-(2-(4-metilfenilsulfanil)fenil)piperidin za zdravljenje sindroma razdraĺ˝ljivega äśrevesja (ibs) |
| AU2014200364B2 (en) * | 2007-11-13 | 2015-09-17 | H. Lundbeck A/S | Therapeutic uses of compounds having combined SERT, 5-HT3 and 5-HT1A activity |
| TW200932233A (en) * | 2007-11-13 | 2009-08-01 | Lundbeck & Co As H | Therapeutic uses of compounds having combined SERT, 5-HT3 and 5-HT1a activity |
| TW200932225A (en) * | 2007-12-14 | 2009-08-01 | Lundbeck & Co As H | 4-[2,3-difluoro-6-(2-fluoro-4-methyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-piperidine |
| TW200938194A (en) * | 2007-12-14 | 2009-09-16 | Lundbeck & Co As H | Therapeutic uses of compounds having affinity to the serotonin transporter, serotonin receptors and noradrenalin transporter |
| WO2009081259A1 (en) * | 2007-12-21 | 2009-07-02 | Pfizer Inc. | Phenoxy-pyridyl derivatives |
| UA98698C2 (en) * | 2008-03-03 | 2012-06-11 | Х. Луннбек А/С | Phenylsulfanylphenyl-piperidines and process for the preparation thereof |
| ES2397247T3 (es) | 2008-11-14 | 2013-03-05 | Theravance, Inc. | Forma cristalina de un compuesto 4-[2-(2-fluorofenoximetil)fenil]piperidina |
| TW201033181A (en) * | 2009-02-17 | 2010-09-16 | Lundbeck & Co As H | Purification of 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)phenyl]piperazine |
| JP5722879B2 (ja) | 2009-04-24 | 2015-05-27 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | １−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンの塩の液体製剤 |
| KR20120065328A (ko) | 2009-08-24 | 2012-06-20 | 하. 룬드벡 아크티에셀스카브 | １-［２-（２,４-디메틸-페닐술파닐）-페닐］피페라진의 신규한 조성물 |
| EP2493852B1 (en) * | 2009-10-30 | 2014-04-09 | Janssen Pharmaceutica NV | 4-substituted-2-phenoxy-phenylamine delta opioid receptor modulators |
| EP2523945A1 (en) * | 2010-01-11 | 2012-11-21 | Theravance, Inc. | 1 - (2 - phenoxymethylphenyl) piperazine compounds as serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors |
| EP2550252B1 (en) * | 2010-03-22 | 2015-05-06 | Theravance Biopharma R&D IP, LLC | 1-(2-phenoxymethylheteroaryl)piperidine and piperazine compounds |
| EP2564838A4 (en) * | 2010-04-30 | 2014-06-04 | Takeda Pharmaceutical | ENTERICIAN TABLET |
| CA2797809A1 (en) | 2010-04-30 | 2011-11-03 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Enteric tablet |
| EP2407467A1 (de) | 2010-07-14 | 2012-01-18 | Sandoz Ag | Kristalline Verbindung von 1-[4-(2-azepan-1-yl-ethoxy)-benzyl]-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-1H-indol-5-ol und Milchsäure |
| TW201212918A (en) * | 2010-08-23 | 2012-04-01 | Lundbeck & Co As H | Therapeutic uses of 1-[2-(2,4-dimethyl-phenylsulfanyl)phenyl]piperazine |
| KR101939546B1 (ko) | 2011-06-20 | 2019-01-16 | 하. 룬드벡 아크티에셀스카브 | 정신 분열증의 치료를 위한 중수소화 1-피페라지노-3-페닐 인단 |
| MX354547B (es) | 2011-11-14 | 2018-03-09 | Alfasigma Spa | Ensayos y métodos para seleccionar un regimen de tratamiento para un sujeto con depresión. |
| BR112014016322B8 (pt) * | 2012-01-03 | 2020-12-01 | H Lundbeck As | processo para a preparação de 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazina |
| US9499504B2 (en) | 2012-09-19 | 2016-11-22 | Sandoz Ag | Crystalline form of vortioxetine hydrobromide |
| MY171802A (en) | 2012-12-13 | 2019-10-30 | H Lundbeck As | Compositions comprising vortioxetine and donepezil |
| PT2958903T (pt) | 2013-02-22 | 2017-05-26 | H Lundbeck As | Processo para manufatura de vortioxetina |
| EP3495347A1 (en) | 2013-04-04 | 2019-06-12 | LEK Pharmaceuticals d.d. | New process for the synthesis of 1-(2-((2,4-dimethylphenyl)thio)phenyl)piperazine |
| CN104109135B (zh) * | 2013-04-22 | 2018-10-26 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪的制备方法 |
| WO2015044963A1 (en) | 2013-09-30 | 2015-04-02 | Cadila Healthcare Limited | An amorphous vortioxetine and salts thereof |
| EP2878596A1 (en) | 2013-11-29 | 2015-06-03 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Synthesis of vortioxetine via (2-(piperazine-1-yl)phenyl)lithium intermediates |
| CN104710345B (zh) * | 2013-12-17 | 2017-09-05 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 用于制备4‑（2‑（4‑甲基苯基硫基））苯基哌啶的化合物、其制备方法及应用 |
| KR20160093025A (ko) | 2013-12-20 | 2016-08-05 | 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 | 멜랑코리성 특색을 갖는 우울 장애의 치료를 위한 카파-활성을 갖는 오피오이드 수용체 길항제 및 보티옥세틴의 용도 |
| EP2894154A1 (en) * | 2014-01-14 | 2015-07-15 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Synthesis of vortioxetine via (2-(piperazine-1-yl)phenyl)aniline intermediates |
| CN103788019B (zh) * | 2014-01-22 | 2015-10-07 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 沃替西汀的制备方法 |
| US9822086B2 (en) | 2014-01-31 | 2017-11-21 | Egis Gyogyszergyar Zrt. | Process for the preparation of vortioxetine salts |
| EP2930171A1 (en) | 2014-04-07 | 2015-10-14 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Synthesis of vortioxetine via (2,4-dimethylphenyl)(2-iodophenyl)sulfane intermediate |
| CN104059030B (zh) * | 2014-05-30 | 2016-05-04 | 镇江圣安医药有限公司 | [(苯硫烷基)-苯基]哌嗪的衍生物及其药物组合物和用途 |
| FR3023320B1 (fr) * | 2014-07-03 | 2017-03-10 | Ifp Energies Now | Systeme et procede de stockage et de recuperation d'energie par gaz comprime avec stockage de la chaleur au moyen d'un echangeur radial |
| CZ2014471A3 (cs) | 2014-07-08 | 2016-01-20 | Zentiva, K.S. | Způsob přípravy vortioxetinu |
| US9687484B2 (en) | 2014-07-18 | 2017-06-27 | Dipharma Francis S.R.L. | Crystalline forms of an antidepressant compound |
| CN104146953A (zh) * | 2014-07-24 | 2014-11-19 | 李雪梅 | 一种氢溴酸沃替西汀注射液 |
| CN104292183B (zh) * | 2014-09-29 | 2016-01-06 | 杨献美 | 一种抗抑郁药物沃替西汀的制备方法 |
| WO2016079751A2 (en) | 2014-11-17 | 2016-05-26 | Megafine Pharma (P) Ltd. | A process for preparation of vortioxetine and polymorphs thereof |
| EP3023417B1 (en) | 2014-11-21 | 2017-06-28 | Dipharma Francis S.r.l. | Process for the preparation of an antidepressant and the intermediates thereof |
| CN104447622B (zh) * | 2014-11-28 | 2017-01-04 | 郑州大明药物科技有限公司 | 氢溴酸沃替西汀β晶型的制备方法 |
| CN104586756A (zh) * | 2015-01-05 | 2015-05-06 | 万特制药(海南)有限公司 | 一种含沃替西汀的口服溶液及其制备方法 |
| CZ201531A3 (cs) | 2015-01-21 | 2016-08-03 | Zentiva, K.S. | Polymerem stabilizované amorfní formy vortioxetinu |
| CN104610195B (zh) * | 2015-01-30 | 2017-06-27 | 上虞京新药业有限公司 | 沃替西汀的天冬氨酸盐或其水合物及其制备方法和用途 |
| WO2016125191A2 (en) | 2015-02-04 | 2016-08-11 | Mylan Laboratories Limited | Processes for the preparation of vortioxetine hydrobromide |
| WO2016125190A2 (en) | 2015-02-04 | 2016-08-11 | Mylan Laboratories Limited | Novel crystalline forms of vortioxetine, premixes, and processes for the preparation thereof |
| US10227317B2 (en) | 2015-02-25 | 2019-03-12 | Lupin Limited | Process for the preparation of vortioxetine |
| US20180072690A1 (en) | 2015-03-26 | 2018-03-15 | Cipla Limited | Methods for Making Serotonin Reuptake Inhibitors |
| CN104829557B (zh) * | 2015-04-23 | 2017-06-27 | 山东百诺医药股份有限公司 | 一种新化合物1‑[2‑（2,4‑二甲基苯基硫基）苯基]‑2‑氧哌嗪及其制备方法和在沃替西汀合成中的应用 |
| JO3456B1 (ar) | 2015-05-13 | 2020-07-05 | H Lundbeck As | فيروتيوكسيتين بيروجلوتامات |
| CN108348486A (zh) * | 2015-07-17 | 2018-07-31 | 巴斯德研究院 | 用作卫星细胞自我更新和/或分化的启动子的5-羟色胺1b受体激动剂 |
| US20180237386A1 (en) * | 2015-08-19 | 2018-08-23 | Amneal Pharmaceuticals Company Gmbh | Process For Preparation Of Vortioxetine Hydrobromide |
| WO2017063771A1 (en) * | 2015-10-14 | 2017-04-20 | Institut Pasteur | 5-hydroxytryptamine 1b receptor-stimulating agent for the treatment of myocardial infarction |
| CN105461635B (zh) * | 2015-11-18 | 2018-06-08 | 乳源瑶族自治县大众药品贸易有限公司 | 苯基哌嗪衍生物及其使用方法和用途 |
| CN105348204B (zh) * | 2015-11-18 | 2018-09-14 | 乳源瑶族自治县大众药品贸易有限公司 | 1-杂环基-2-(杂芳基硫基)苯衍生物及其使用方法和用途 |
| US11013830B2 (en) | 2015-11-20 | 2021-05-25 | Institut Pasteur | 5-hydroxytryptamine 1B receptor-stimulating agent for enhancing in vivo engraftment potential |
| WO2017162536A1 (en) | 2016-03-21 | 2017-09-28 | H. Lundbeck A/S | Vortioxetine prodrugs |
| AU2017288456A1 (en) | 2016-07-01 | 2018-12-13 | H. Lundbeck A/S | Vortioxetine dosing regimes for fast onset of antidepressant effect |
| BR112019000706A8 (pt) | 2016-07-15 | 2022-12-06 | Pasteur Institut | Agente de estímulo do receptor 1b de 5-hidroxitriptamina para reparo de pele e/ou cabelo |
| US20210284615A1 (en) * | 2016-07-22 | 2021-09-16 | Qingeng Li | Vortioxetine analogue and use and preparation thereof |
| WO2018042168A1 (en) | 2016-08-29 | 2018-03-08 | King, Lawrence | Stable pharmaceutical composition of vortioxetine hydrobromide |
| CN106349132B (zh) * | 2016-08-30 | 2018-02-02 | 重庆植恩药业有限公司 | 沃替西汀中间体杂质及其制备方法和用途 |
| US10519121B2 (en) | 2016-12-30 | 2019-12-31 | Apicore Us Llc | Process and novel polymorphic form of vortioxetine and its pharmaceutically acceptable salts |
| CN108409728B (zh) * | 2017-02-09 | 2020-11-24 | 广东东阳光药业有限公司 | 苯基八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪衍生物及其用途 |
| CN108409729B (zh) * | 2017-02-09 | 2020-11-24 | 广东东阳光药业有限公司 | 苯基八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪衍生物及其用途 |
| US10428033B2 (en) | 2017-02-15 | 2019-10-01 | Piramal Enterprises Limited | Process for the preparation of vortioxetine and salts thereof |
| EP3582759A4 (en) | 2017-02-17 | 2021-01-06 | Unichem Laboratories Ltd | BIOEQUIVALENT PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF VORTIOXETINE BROMHYDRATE |
| WO2018154451A1 (en) * | 2017-02-23 | 2018-08-30 | Unichem Laboratories Ltd | An improved process for preparation and purification of vortioxetine hydrobromide |
| MA49056A (fr) | 2017-04-25 | 2020-03-04 | H Lundbeck As | Procédé de fabrication de la forme alpha de vortioxétine hbr |
| EP3412661A1 (en) | 2017-06-08 | 2018-12-12 | Enantia, S.L. | Cocrystals of vortioxetine hydrobromide and resorcinol |
| KR102026337B1 (ko) | 2017-07-07 | 2019-09-27 | 영진약품 주식회사 | 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진의 신규염 및 이의 제조방법 |
| CN107915685A (zh) * | 2017-12-11 | 2018-04-17 | 重庆植恩药业有限公司 | 一种氢溴酸沃替西汀中间体的制备方法 |
| CN108017595A (zh) * | 2017-12-20 | 2018-05-11 | 安徽源久源科技有限公司 | 一种1-[2-(2,5-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪的制备方法 |
| US11198671B2 (en) | 2018-06-20 | 2021-12-14 | Vio Ag Pharmaceuticals S.A. | One-pot organo-pseudocatalytic C—H activation approach for the preparation of vortioxetine and vortioxetine intermediate |
| CN108727393B (zh) * | 2018-08-06 | 2019-10-29 | 广东东阳光药业有限公司 | 苯基二氮杂双环衍生物及其用途 |
| CN108863986B (zh) * | 2018-08-06 | 2020-01-21 | 广东东阳光药业有限公司 | 二氟甲基取代的苯基哌嗪衍生物及其用途 |
| WO2020087031A1 (en) | 2018-10-26 | 2020-04-30 | The Research Foundation For The State University Of New York | Combination serotonin specific reuptake inhibitor and serotonin 1a receptor partial agonist for reducing l-dopa-induced dyskinesia |
| JP2023520016A (ja) | 2020-04-03 | 2023-05-15 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | 感情鈍麻の予防又は処置のための１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン |
| US12281088B2 (en) | 2020-09-10 | 2025-04-22 | Suzhou Fude Zhaofeng Biochemical Technology Co., Ltd | Process for the synthesis of vortioxetine |
| GB2622880A (en) | 2022-09-30 | 2024-04-03 | Alkaloid Ad Skopje | Palatable orodispersible formulation of vortioxetine |
| WO2025132869A1 (en) | 2023-12-21 | 2025-06-26 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of vortioxetine pharmaceutical compositions with low amounts of nitrosamine impurities |
| CN120774863A (zh) * | 2024-04-02 | 2025-10-14 | 王春刚 | 一种烷基二胺取代双芳杂环基硫醚类化合物及其制备和在制备治疗和/或预防肿瘤药物中的应用 |
| EP4681702A1 (en) | 2024-07-16 | 2026-01-21 | PharmaPath S.A. | Oral solution comprising vortioxetine hydrobromide |
Family Cites Families (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CS151753B1 (hu) | 1971-04-13 | 1973-11-19 | ||
| CS151755B1 (hu) | 1971-04-13 | 1973-11-19 | ||
| CS151752B1 (hu) | 1971-04-13 | 1973-11-19 | ||
| CS151751B1 (hu) | 1971-04-13 | 1973-11-19 | ||
| YU163075A (en) | 1975-07-21 | 1982-05-31 | Science Union & Cie | Process for preparing new phenoxy derivatives |
| US4241071A (en) | 1977-01-27 | 1980-12-23 | American Hoechst Corporation | Antidepressant (α-phenyl-2-tolyl)azacycloalkanes |
| US4198417A (en) | 1979-01-10 | 1980-04-15 | American Hoechst Corporation | Phenoxyphenylpiperidines |
| US4198419A (en) | 1979-01-10 | 1980-04-15 | American Hoechst Corporation | Phenylthiophenylpiperidines |
| ES2004809A6 (es) | 1987-07-29 | 1989-02-01 | Ferrer Int | Procedimiento de obtencion de nuevas 1-(2-(fenilmetil)fenil)piperazinas |
| GB9126311D0 (en) | 1991-12-11 | 1992-02-12 | Wellcome Found | Substituted diphenylsulfides |
| KR100533431B1 (ko) * | 1995-01-23 | 2006-05-03 | 다이이치 아스비오파마 가부시키가이샤 | 허혈성질환에기인하는증상의완화또는치료용약제및이에유용한화합물 |
| CZ293595A3 (cs) | 1995-11-09 | 1999-12-15 | Farmak A. S. | Deriváty N,N-dimethyl-2-(arylthio)benzylaminu, jejich soli, způsoby jejich přípravy a jejich použití v léčivých přípravcích |
| FR2757160B1 (fr) * | 1996-12-13 | 1999-03-12 | Sanofi Sa | 1-phenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines |
| US6297239B1 (en) | 1997-10-08 | 2001-10-02 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of prenyl-protein transferase |
| EP1138678B1 (en) * | 1997-10-31 | 2004-12-22 | Daiichi Suntory Pharma Co., Ltd. | Process for making N-((4-phenyl) methylphenyl) piperazines |
| EA200101017A1 (ru) | 1999-04-02 | 2002-04-25 | Айкос Корпорейшен | Ингибиторы связывания lfa-1 с icam и их использование |
| MXPA02001160A (es) | 1999-08-04 | 2002-07-02 | Millennium Pharm Inc | Compuestos que se unen a los receptores para melanocortina-4, y metodo de uso de estos. |
| AU766592B2 (en) * | 1999-09-14 | 2003-10-16 | Pharmacopeia, Inc. | Article comprising a multi-channel dispensing head |
| WO2001049681A1 (en) * | 1999-12-30 | 2001-07-12 | H. Lundbeck A/S | A method for the preparation of substituted benzene derivatives |
| NZ519647A (en) * | 1999-12-30 | 2004-02-27 | H | Substituted phenyl-piperazine derivatives, their preparation and use |
| US6813639B2 (en) | 2000-01-26 | 2004-11-02 | Viaclix, Inc. | Method for establishing channel-based internet access network |
| DE10033548C2 (de) | 2000-07-11 | 2002-05-16 | Wolfgang Papenbrock | Verfahren zur Vorschau von Internetseiten |
| ATE302773T1 (de) * | 2001-01-23 | 2005-09-15 | Lilly Co Eli | Piperazin- und piperidinderivate als agonisten des melanocortin-rezeptors |
| WO2002062766A2 (en) | 2001-02-07 | 2002-08-15 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Melanocortin-4 receptor binding compounds and methods of use thereof |
| UA81749C2 (uk) | 2001-10-04 | 2008-02-11 | Х. Луннбек А/С | Фенілпіперазинові похідні як інгібітори зворотного захоплення серотоніну |
| CN100457738C (zh) * | 2001-12-20 | 2009-02-04 | H·隆德贝克有限公司 | 芳氧基苯基和芳硫基苯基衍生物 |
| AR043633A1 (es) | 2003-03-20 | 2005-08-03 | Schering Corp | Ligandos de receptores de canabinoides |
| EP1626720B1 (en) * | 2003-04-04 | 2008-09-03 | H. Lundbeck A/S | 4-(2-phenylsulfanyl-phenyl)-piperidine derivatives as serotonin reuptake inhibitors |
| WO2005000309A2 (en) | 2003-06-27 | 2005-01-06 | Ionix Pharmaceuticals Limited | Chemical compounds |
| ZA200810017B (en) * | 2006-06-16 | 2010-04-28 | Lundbeck & Co As H | 1- [2- (2, 4-Dimethylphenylsulfanyl) -phenyl] piperazine as a compound with combined serotonin Reuptake, 5-HT3 and 5-HT1A activity for the treatment of cognitive impairment |
-
2002
- 2002-02-10 UA UA2004032271A patent/UA81749C2/uk unknown
- 2002-09-30 AR ARP020103689A patent/AR036659A1/es active IP Right Grant
- 2002-10-02 DE DE60233608T patent/DE60233608D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-02 IL IL16065502A patent/IL160655A0/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 2002-10-02 PL PL368442A patent/PL209253B1/pl unknown
- 2002-10-02 EA EA200400498A patent/EA007537B3/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2002-10-02 US US10/488,280 patent/US7144884B2/en active Active
- 2002-10-02 BR BR122012023120A patent/BR122012023120B8/pt active IP Right Grant
- 2002-10-02 AU AU2002333220A patent/AU2002333220C1/en active Active
- 2002-10-02 CN CNB028190254A patent/CN1319958C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-02 KR KR1020067022562A patent/KR100783346B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-02 DK DK02800051.1T patent/DK1436271T6/da active
- 2002-10-02 JP JP2003532482A patent/JP3896116B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-02 PT PT02800051T patent/PT1436271E/pt unknown
- 2002-10-02 BR BRPI0212733A patent/BRPI0212733B8/pt active IP Right Grant
- 2002-10-02 ES ES06016609T patent/ES2328725T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-02 KR KR1020077022025A patent/KR100842702B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-02 AT AT06016609T patent/ATE441631T1/de active
- 2002-10-02 DE DE60225162.1T patent/DE60225162T3/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-02 PT PT06016609T patent/PT1749818E/pt unknown
- 2002-10-02 RS RS20120158A patent/RS52865B/sr unknown
- 2002-10-02 ES ES02800051T patent/ES2298425T7/es active Active
- 2002-10-02 EA EA200601269A patent/EA011096B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-10-02 MX MXPA04002959A patent/MXPA04002959A/es active IP Right Grant
- 2002-10-02 RS YU27704A patent/RS52326B/sr unknown
- 2002-10-02 PL PL392184A patent/PL210551B1/pl unknown
- 2002-10-02 AT AT02800051T patent/ATE386730T1/de active
- 2002-10-02 HU HU0402313A patent/HU228956B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 2002-10-02 SI SI200230678T patent/SI1436271T1/sl unknown
- 2002-10-02 HR HR20040220A patent/HRP20040220A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2002-10-02 NZ NZ531556A patent/NZ531556A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-10-02 WO PCT/DK2002/000659 patent/WO2003029232A1/en not_active Ceased
- 2002-10-02 ME MEP-2008-65A patent/ME00039B/me unknown
- 2002-10-02 BR BR122012009534D patent/BR122012009534C8/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-10-02 HU HU1300028A patent/HU230189B1/hu unknown
- 2002-10-02 CA CA2462110A patent/CA2462110C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-02 EP EP02800051.1A patent/EP1436271B3/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-02 EG EG2002101084A patent/EG25095A/xx active
- 2002-10-02 KR KR1020047004897A patent/KR100770194B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-02 UA UAA200612495A patent/UA93857C2/uk unknown
- 2002-10-02 DK DK06016609T patent/DK1749818T3/da active
- 2002-10-02 EP EP06016609A patent/EP1749818B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-03 MY MYPI20023705A patent/MY140950A/en unknown
-
2004
- 2004-02-26 IS IS7164A patent/IS2578B/is unknown
- 2004-02-26 ZA ZA2004/01583A patent/ZA200401583B/en unknown
- 2004-04-21 NO NO20041628A patent/NO326443B1/no active IP Right Maintenance
- 2004-04-30 CO CO04039958A patent/CO5580746A2/es not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-12-06 US US11/296,835 patent/US7138407B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-12-06 US US11/296,836 patent/US7148238B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-09-14 AU AU2006215994A patent/AU2006215994B2/en not_active Ceased
- 2006-10-03 JP JP2006271758A patent/JP3955613B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2006-10-03 JP JP2006271762A patent/JP3955614B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2006-10-19 US US11/551,188 patent/US7683053B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-04-18 CY CY20081100436T patent/CY1107924T1/el unknown
- 2008-05-06 AR ARP080101915A patent/AR066460A2/es active IP Right Grant
- 2008-08-06 NO NO20083446A patent/NO332355B1/no not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-03-10 IS IS8806A patent/IS2732B/is unknown
- 2009-10-14 CY CY20091101068T patent/CY1110064T1/el unknown
-
2010
- 2010-02-04 US US12/700,521 patent/US8110567B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2012
- 2012-02-06 US US13/367,065 patent/US8476279B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-06-26 US US13/927,678 patent/US9090575B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2014
- 2014-03-07 NL NL300652C patent/NL300652I2/nl unknown
- 2014-03-12 LU LU92397C patent/LU92397I2/fr unknown
- 2014-03-12 HU HUS1400012C patent/HUS1400012I1/hu unknown
- 2014-03-13 LT LTPA2014013C patent/LTC1436271I2/lt unknown
- 2014-04-16 FR FR14C0033C patent/FR14C0033I2/fr active Active
- 2014-05-13 NO NO2014011C patent/NO2014011I2/no not_active IP Right Cessation
- 2014-06-03 BE BE2014C036C patent/BE2014C036I2/nl unknown
- 2014-06-11 CY CY2014022C patent/CY2014022I1/el unknown
-
2015
- 2015-06-19 US US14/744,197 patent/US9708280B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2017
- 2017-06-15 US US15/624,417 patent/US10844029B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2020
- 2020-10-22 US US17/078,055 patent/US20210276966A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU230189B1 (hu) | Szerotonin újrafelvételt gátló fenilpiperazin-származékok | |
| Chinthala et al. | Synthesis, docking and ADMET studies of novel chalcone triazoles for anti-cancer and anti-diabetic activity | |
| CN106163516B (zh) | 异吲哚啉组合物和治疗神经变性疾病的方法 | |
| RU2213743C2 (ru) | Производное тиенилазолилалкоксиэтанамина, способ его получения (варианты), фармацевтическая композиция, промежуточный продукт и способ его получения (варианты) | |
| JPS6089474A (ja) | モルフイナン誘導体，その製造方法，及び該化合物を含有する抗腫瘍剤 | |
| NZ200526A (en) | 1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamine derivatives | |
| US6355642B1 (en) | Tetrahydrobenzindole compounds | |
| JPH0710853B2 (ja) | チアジン（又はオキサジン）誘導体、その製法及びその合成中間体 | |
| JPH05509311A (ja) | １，４―二置換ピペラジン | |
| JP2012523416A (ja) | セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤 | |
| FI108862B (fi) | 4(p-fluorifenyyli)-3-[[3,4-(metyleenidioksi)fenoksi]metyyli]-piperidiinin N-p-halogeenibentsoyylimetyylijohdannaiset | |
| FR2662442A1 (fr) | Trifluoromethylphenyltetrahydropyridines n-substituees procede pour leur preparation, intermediaires du procede et compositions pharmaceutiques les contenant. | |
| JP5486008B2 (ja) | １‐ブチル‐２‐ヒドロキシアラルキルピペラジン誘導体およびその抗鬱剤としての使用 | |
| TW499427B (en) | A alpha-methylene-3-di[(substituted)phenyl]methyl-gamma-butyrolactone, halogenated derivatives thereof, and anti-cancer compositions containing the same | |
| US4845096A (en) | Benzofuran derivatives and antiulcerogenic agents containing same | |
| CA2727669A1 (fr) | Nouveaux derives de (piperazinyl ponte)-1-alcanone et leur utilisation comme inhibiteurs de p75 | |
| JPS59101475A (ja) | 新規ピペラジン誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する脳循環改善剤 | |
| JP4769726B2 (ja) | コンセントリコリド及びその誘導体、それらを調製する工程、それを含む薬学的組成物並びにその使用 | |
| FR2753970A1 (fr) | Derives de n-(benzothiazol-2-yl) piperidine-1-ethanamine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| KR20000018305A (ko) | Cdk 저해제로서 유용한 크로멘 유도체 | |
| EP1732610A2 (en) | Targeted serotonin reuptake inhibitors | |
| HU196797B (en) | Process for producing 5-substituted oktahydro-indoline derivatives | |
| AU615907B2 (en) | Benzofuro (3,2-c) quinoline compounds | |
| TW483893B (en) | S-(+)-3-{1(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[(2-methoxy-4-methylphenyl)sulfonylamino]-2-oxoethyl}-1-methyl-1H-indole-6-carboxylic acid, a process for preparing the same, and a pharmaceutical composition containing thereof | |
| JPH069622A (ja) | ２−アルコキシキノキサリン誘導体、その製造法およびその用途 |