ME00039B

ME00039B - Fenil-piperazin derivati kao inhibitori resorbcije serotonina

Info

Publication number: ME00039B
Application number: MEP-2008-65A
Authority: ME
Inventors: Thomas Ruhland; Andersen Benny Bang; Garrick Paul Smith; Ask Püschl; Ejner Knud Moltzen; Kim Andersen
Original assignee: H Lundbeck As
Priority date: 2001-10-04
Filing date: 2002-10-02
Publication date: 2010-06-10
Also published as: CY1107924T1; JP2007031447A; JP2007051149A; NZ531556A; RS52326B; PT1436271E; NO20083446L; BR0212733B1; JP3896116B2; EP1436271A1; CA2462110A1; BR122012023120B1; US7144884B2; NL300652I1; MXPA04002959A; UA93857C2; EG25095A; IS8806A; NO2014011I1; IS2578B

Abstract

Pronalazak obezbeđuje jedinjenja predstavljena opštom formulom I gde su supstituenti defmisani u prijavi. Jedinjenja su korisna u lečenju afektivnih poremećaja, uključujući depresiju, poremećaje anksioznosti uključujući opšti poremećaj anksioznosti ili panični poremećaj i opsesivno kompulsivni poremećaj.

Description

OPIS

Sadašnji pronalazak se odnosi na nova jedinjenaj koja su inhibitori resorbcije serotonina i kao takvi efikasni u tečenju na primer depresije anksioznosti.

STANJE TEHNIKE

Selektivni inhibitori resorbcije serotonina (ovde i dalje u tekstu SSRIs) postaju prvi izbor u terapeutici kod lečenja depresije, određenih oblika anksioznosti i socijalnih fobija, pošto su efikasni, dobro se tolerišu i imaju pogodan sigurnosni profil upoređeno sa klasičnim tricikličnim antidepresantima.

Pa ipak, klinička proučavanja depresije ukazuju daje ne-odgovaranje na terapiju sa SSRIs značajno, ide do 30%. Još jedan faktor, koji se često zanemaruje, u antidepresantskom lečenju je pristanak, koji ima prilično jako dejstvo na motivaciju pacijenta da nastavi farmakoterapiju

Pre svega, postoji zakašnjenje u terapeutskom dejstvu SSRIs. Ponekad se simptomi čak pogoršavaju tokom prvih nedelja lečenja. Drugo, seksualna nefunkcionalnost je bočni efekat zajednički svim SSRIs. Bez adresiranja problema, pravi progres u farmakoterapiji poremećaja depresije i anksioznosti nema izgleda da se dogodi.

Da bi se nosilo sa ne-odgovaranjem na terapiju, psihijatri ponekad upotrebljavaju strategije povećavanja. Povećavanje antidepresantske terapije može biti postignuto kroz ko-administriranje stabilizatora raspoloženja kao što su litijum karbonat ili trijodotironin ili upotrebom elektrošoka.

Dejstvo kombinovane administracije jedinjenja koja inhibiraju resorbciju serotonina i 5-HT1A receptor antagonista he procenjeno u nekoliko proučavanja (Innis et al. Eur. J. Pharmacol. 1987, 143, 1095-204 i Gartside Br. J. Pharmacol. 1995, 115, 1064-1070, Blier et al., Trends in Pharmacol. Science 1994, 15, 220). U ovim proučavanjima, pronađeno je da će 5-HT1A receptor antagonisti abolirati inicijalni prekid 5-HT neurotransmisije izazvane inhibitorima resorbcije serotonina i tako proizvesti trenutno dolaženje do 5-HT transmisije i brz početak terapeutskog dejstva.

Nekoliko patentnih prijava je podneseno, koje pokrivaju upotrebu kombinacije 5-HT1A antagonista i inhibitora resorbcije serotonina za lečenje depresije (videti n. pr. EP-A2-687472 i EP-A2-714663).

Sledeći pristup povećanju krajnjeg 5-HT bi bio kroz blokadu 5-HT1B autoreceptora. Eksperimenti mikrodijalize kod pacova naravno pokazuju da je povećanje hipokampalnog 5-HT putem citaloprama pojačano sa GMC 2-29, eksperimentalnim 5-HT1B receptor antagonistom.

Takođe je podneseno nekoliko patentnih prijava pokriva kombinaciju SSRI i 5-HT 1B antagonista ili delimičnog agonista (WO 97/28141, WO 96/03400, EP-A-701819 i WO 99/13877).

Ranije je pronađeno da kombinacija inhibitora resorbcije serotonina sa jedinjenjem koje ima 5-HT2C antagonistično ili inverzno agonistično dejstvo (jedinjenja koja imaju negativnu efikasnost na 5-HT2C receptor) obezbeđuje značajno povećanje u nivou 5-HT krajnih oblasti, kako je to izmereno u eksperimentima mikrodijalize (WO 01/41701). To dovodi do kraćeg početka antidepresantskog dejstva u klinici i povećavanja ili pojačavanja terapeutskog dejstva inhibitora resorbcije serotonina (SRI).

Sadašnji pronalazak obezbeđuje jedinjenja koja su inhibitori resorbcije serotonina za lečenje afektivnih poremećaja kao što su depresija, poremećaji anksioznosti uključujući i opšti poremećaj anksioznosti i panični poremećaj i opsesivno kompulsivni poremećaj. Neka od jedinjenja imaju takođe kombinovani efekat inhibicije resorbcije serotonina i 5-HT2C modulacije, koja prema WO 01/41701 dovodi do bržeg početka anti-depresantske aktivnosti.

Nekoliko jedinjenja obuhvaćenih sadašnjim pronalaskom su ranije opisana u WO 01/49681 i WO 02/59108. Pa ipak, za jedinjenja iz WO 01/49681 nije otkriveno kako imaju terapeutsku ili biološku aktivnost. Jedinjenja iz WO 02/59108 su otkrivena kao intermedijarni proizvodi u sintezi jedinjenja različitih od jedinjenja sadašnjeg pronalaska sa terapeutskom aktivnošću melanokortin receptor agonista. Jedno jedinjenje, 1-(2-fenoksifenil)-piperazin, obuhvaćeno sadašnjim pronalaskom, je objavljeno u US 4, 064, 245 kao korisno u tečenju poremećaja metabolizma. ‘

SUŠTINA PRONALASKA

Sadašnji pronalazak obezbeđuje jedinjenja opšte formule I.

gde

Y je N, C ili CH;

X predstavlja O ili S; m je 1 ili 2;

p je O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;

q je 0, 1, 2, 3 ili 4; s je 0, 1, 2, 3, 4 ili 5;

Isprekidane linija predstavlja opcionu vezu;

Svaki R1 je nezavisno odabran od grupe koja je predstavljena sa C1-6-alkilom, ili dva R1 prikačena na isti atom ugljenika mogu formirati 3-6-članu spiro-zakačeni ciklo-alkil;

Svaki R2 je nezavisno odabran od grupa koje su predstavljene sa halogen, cijano, nitro, C1-6-alk(en/in)il, C1-6-alk(en/in)iloksi, C1-6-alk(en/in)ilsulfanil, hidroksi, hidroksi-C1-6-(en/in)il, halo-C1-6-alk(en/in)il, halo-C1-6-alk(en/in)iloksi, C3-8-cikloalk(en)il, C3-8-cikloalk(en)il-C1-6-alk(en/in)il, acil, C1-6-alk(en/in)iloksikarbonil, C1-6-alk(en/in)ilsulfonil, ili -NRxRy;

Svaki R3 je nezavisno odabran od grupe koja je predstavljena sa halogen, cijano, nitro, C1-6-alk(en/in)il, C1-6-alk(en/in)iloksi, C1-6-alk(en/in)ilsulfanil, hidroksi, hidroksi-C1-6-(en/in)il, halo-C1-6-alk(en/in)il, halo-C1-6-alk(en/in)iloksi, C3-8-cikloalk(en)il, C3-8-cikloalk(en)il-C1-6-alk(en/in)il, C1-6-alk(in/in)ilsulfonil, aril, C1-6-alk(en/in)iloksikarbonil, acil, -NRxCO- C1-6-alk(en/in)il, CONRxRy ili NRxRy;

ili dva susedna R3 supstituenta zajedno formiraju heterocikl spojen sa fenil prstenom odabranom od grupe koja se sastoji od

pri čemu W je O ili S, a R' i R" su vodonik ili C1-6-alkil: ili dva susedna R3 supstituenta zajedno formiraju spojeni heteroaromatični sistem koji sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma,

pri čemu je svaki Rx i Ry nezavisno odabran od grupe predstavljene sa vodonikom, C1-6-alk(en/in)i!, C3-8-cikloalk(en)il, C3-8-cikloalk(en)il- C1-6-alk(en/in)il, ili aril; ili Rx i Ry zajedno sa azotom za koji su zakačeni formiraju 3-7-člani prsten koji opciono sadrži još jedan heteroatom;

ili njegova kisela adiciona so.

Pronalazak takođe obezbeđuje gornja jedinjenja pod uslovom da jedinjenje nije 1-(2-fenoksifenil)-piperazin;

Pronalazak takođe obezbeđuje gornja jedinjenja pod uslovom da jedinjenje nije 1-[2-(2-Metoksifeniksi)fenil]piperazin, 1-[2-(2, 6-dimetoksifenoksi)fenil]-[ 1, 4 ]-diazepan, 1 - { 2-[3-(dimetilamino)fenoksi|fenil}piperazin, 1 -| 2-(4-

metilfenoksi)fenil)piperazin, 1-[2-(3-metilfenoksi)fenil]piperazin, 1-[2-(3-hlorofenoksi)fenil]piperazin, 1-[2-(3-metoksifenoksi)fenil]piperazin i 1-(2-fenoksifenil)-piperazin.

Pronalazak obezbeđuje jedinjenje prema gore navedenom za uputrebu kao medikament.

Pronalazak obezbeđuje farmaceutski sastav koji se sastoji od jedinjenja prema gore navedenom ili njegovu farmaceutski prihvatljivu kiselu adicionu so i bar jedan farmaceutski prihvatljivi nosač ili rastvarač.

Pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja prema gore navedenom ili njegove farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli za pripremanje medikamenta za lečenje afektivnih poremećaja, kao što su depresija, poremećaji anksioznosti uključujući opšti poremećaj anksioznosti i panični poremećaj i opsesivno kompulsivni poremećaj.

Pronalazak obezbeđuje postupak za lečenje afektivnog poremećaja, uključujući depresiju, poremećaje anksioznosti uključujući opšti poremećaj anksioznosti i panični poremećaj i opsesivno kompulsivni poremećaj u živom životinjskom telu, uključujući čoveka, koji obuhvata administriranje terapeutski efektivne količine jedinjenja prema gore navedenom ili njegovu farmaceutski prihvatljivu kiselu adicionu so.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

Pretpostavljene realizacije pronalaska su gde je p 0;

Pretpostavljene realizacije pronalaska su gde je m 1 ili 2;

Pretpostavljene realizacije pronalaska su gde je R2 trifluorometil, ili C1-6-alkil;

Pretpostavljene realizacije pronalaska su gde je R3 odabran od grupe koja se sastoji od halogena, C1-6-alkoksi, C1-6-sulfanil, C1-6-alkil, hidroksija ili trifluorometila;

Posebno pretpostavljene realizacije pronalaska su gde je jedinjenje pronalaska bolo koje od sledećih:

1 -[2-(2-T rifluorometilfenilsulfanil)fenil]piperazin, 1-[2-(4-Bromofenilsulfanil)fenil]piperazin,

1-[2-[4-(Metilsulfanil)fenilsulfanil]fenil]piperazin,1-[2-(4-Hidroksifenilsulfanil]fenil]piperazin, 1-[2-(2, 4-Dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazin, 1-[2-(3, 5-Dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazin, 1-[2-(2, 6-Dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazin, 1-[2-(2, 5-Dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazin, 1-[2-(2-Trifluorometilfenilsulfanil)fenil][1, 4]diazepan, 1-[2-(3-Metilfenilsulfanil)fenil]-[1,4|diazepan, 1-[2-(4-Butilfenoksi)fenil][1, 4]piperazin.

1- [2-(4-Metoksifenoksi)fenil][1, 4]piperazin,

2-(4-Metilfenilsulfanil)fenil-1 -piperazin, 1-[2-(4-Hlorofenilsulfanil)fenil]-piperazin, 1-[2-(4-Metoksifenilsulfanil)-4-hlorofenil]piperazin, 1-[2-(4-Metoksifenilsulfanil)-4-metilfenil]piperazin, 1-[2-(4-Metoksifenilsulfanil)-5-metilfenil]piperazin, 1-[2-(4-Fluorofenilsulfanil)-5-metilfenil]piperazin, 1-[2-(4-Metoksifenilsulfanil)-5-trifluorometilfenil]piperazin, 1-[2-(4-Hlorofenilsulfanil)fenir]-3-metilpiperazin, 1 -[2-(4-Hlorofenilsulfanil)fenil]-3, 5-dimetilpiperazin,

4-[2-(4-Metilfenilsulfanil)fenil]-3, 6-dihidro-2H-piridin,

4-[2-(4-Metoksifenilsulfanil)fenil]-3, 6-dihidro-2H-piridin ili

4-[2-(4-Metilfenilsulfanil)fenil|piperidin

ili njegova farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so.

DEFINICIJA SUPSTITUENATA

Halogen znači fluoro, hloro, bromo ili jodo.

Izraz C1-6-alk(en/in)il znači C1-6-alkil, C2-6-alkkenil ili C2-6-alkinil grupa. Izraz C3-8-cikloalk(en)il znači C3-8-cikloalkil- ili cikloalkenil grupa.

Pojam C16 alkil se odnosi na račvastu ili neračvastu alkil grupu koja sadrži od jednog do šest uključenih atoma ugljenika, uključujući ali ne limitirajući na metil, etil, 1-propil, 2-propil, 1-butil, 2-butil, 2-metil-2-propil i 2-metil-1 -propil.

Slično, C2-6 alkenil i C2-6 alkinil, svaka posebno, označava grupe koje sadrže od dva do šest atoma ugljenika, uključujući one jednu dvogubu vezu ijednu trogubu vezu svaku posebno, uključujući ali ne limitirajući na etenil, propenil, butenil, etinil, propinil i butinil.

Pojam C3-8 cikloalkil označava monociklične ili biciklične karbocikle koji sadrže tri do osam C-atoma, uključujući ali ne limitirajući na ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, itd.

Pojam C3-8 cikloalkenil označava monociklične ili biciklične karbocikle koji sadrže tri do osam C-atoma i uključuju jednu dvogubu vezu.

U pojmu C3-8-cikloalk(en)il- C1-6-alk(en/in)il, C3-8-cikloalk(en)il i C1-6-alk(en/in)il su kako je gore definisano.

Pojmovi C1-6-alk(en/in)iloksi, alk(en/in)ilsulfanil, hidroksi-C1-6-alk(en/in)il, halo-C1-6-alk(en/in)il, halo-C1-6-alkten/in)iloksi, C1-6-alk(en/in)ilsuIfonil itd, označavaju takve grupe u kojima su C1-6-alk(en/in)il kako je to gore definisano.

Kako se to ovde koristi, pojam C1-6-alk(en/in)iloksikarbonil se odnosi na grupe sa formulom C1-6-alk(en/in)il-O-CO-, pri čemu je C1-6-alk(en/in)il kako je to gore definisano.

Kako se to ovde koristi, pojam acil se odnosi na formil, C1-6-alk(en/in)ilkarbonil, arilkarbonil, aril-C1-6-alk(en/in)ilkarbonil, C3-8-cikloalk(en)ilkarbonil ili C3-8-cikloalk(en)il-C1-6-alk(en/in)il-karbonil grupu.

Pjam 3-7-člani prsten koji opciono sadrži dalje jedan heteroatom kako se to ovde koristi se odnosi na sisteme prstena kao što su 1-morfolinil, 1-piperidinil, 1-azepinil, 1-piperazinil, 1-homopiperazinil, 1-imidazolil, 1-pirolil ili pirazolil, a svaki od njih može dalje biti supstituisan sa C1-6-alkilom.

Heterocikli formirani od strane dva susedna R3 substituenta i spojeni u matični prsten mogu zajedno formirati prstenove kao što su 5-člani

monociklični prstenovi kao što su 3H-1, 2, 3-oksatiazol, 1, 3, 2-oksatiazol,

1. 3. 2- dioksazol, 3H-1, 2, 3-ditiazol, 1, 3, 2-titiazol, 1, 2, 3-oksadiazol, 1, 2, 3-tiadiazol, 1H-1, 2, 3-triazol, izoksazol, oksazol, izotiazol, tiazol, 1H-imidazol, 1H-pirazol, 1 H-pirol, furan ili tiofen i 6-člani monociklični prstenovi kao što su 1, 2, 3-okatiazin, 1, 2, 4-oksatiazin, 1, 2, 5-oksatiazin,

1. 4. 2- oksatiazin, 1, 4, 3-oksatiazin, 1, 2, 3-dioksazin, 1, 2, 4-dioksazin, 4H-

1. 3. 2- dioksazin, 1, 4, 2-dioksazin, 2H-1, 5, 2-dioksazin, 1, 2, 3-ditiazin,

1. 2. 4- ditiazin, 4H-1, 3, 2-ditiazin, 1, 4, 2-ditiazin, 2H-1, 5, 2-ditiazin, 2H-

1. 2. 3- oksadiazin, 2H-1, 2, 4-oksadiazin, 2H-1, 2, 5-oksadiazin, 2H-1, 2, 6-oksadiazin, 2H-1, 3, 4-oksadiazin, 2H-1, 2, 3-tiadiazin, 1, 2, 3-triazin, 1, 2, 4-triazin, 2H-1, 2-oksazin, 2H-1, 3-oksazin, 2H-1, 4-oksazin, 2H-1, 2-tiazin, 2H-1, 3-tiazin, 2H-1, 4-tiazin, pirazin, piridazin, pirimidin, 4H-1, 3-oksatiin,

1. 4- oksatiin, 4H-1, 3-dioksin, 1, 4-dioksin, 4H-1, 3-ditiin, piridin, 2H-piran ili 2H-tiin.

Pojam aril se odnosi na karbociklične, aromatične sisteme kao što su fenil ili naftil.

Kisele adicione soli pronalaska su pretpostavljeno prihvatljive soli jedinjenja pronalaska formirane sa ne-toksičnim kiselinama. Primeri takvih organskih soli su one sa maleinskom, fumarnom, benzojevom, askorbinskom, ćilibarnom, oksalnom, bis-metilensalicilnom, metanedisulfo, sirćetnom, propijonskom, vinskom, salicilnom, limunovom, glukonskom, mlečnom, jabučnom, bademovom, cimetnom, citrakonskom, asparaginskom, stearinskom, palmitinskom, itakonskom, glikolnom, p-aminobenzojevom, glutaminskom, benzensulfo i teofilin sirćetnim kiselinama, kao i sa 8-haloteofilinima, na primer 8-bromoteofilinom. Primeri takvih neorganskih soli su one sa hlorvodoničnom, bromvodoničnom, sumpornom, fosfornom ili azotnom kiselinom.

Dalje, jedinjenja ovog pronalaska mogu postojati u nerastvoreni kao i u rastvorenim oblicima sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračima kao što su voda, etanol i slično. Generalno, rastvoreni oblici se smatraju ekvivalentima nerastvorenim oblicima u svrhe ovog pronalaska.

Neka od jedinjenja sadašnjeg pronalaska sadrže hiralne centre i takva jedinjenja postoje u obliku izomera (odnosno enantiomera). Pronalazak uključuje sve takve izomere i bilo koju njihovu smešu uključujući racemske smeše.

Racemski oblici mogu biti rastvoreni u optičke antipode poznatim postupcima, na primer, separacijom njihovih diastereomernih soli sa optički aktivnom kiselinom, i oslobađanjem optiki aktivnog jedinjenja amina tretmanom sa bazom. Sledeći postupak za rastvaranje racemata u optičke antipode se bazira na hromatografiji na optički aktivnoj mreži. Racemska jedinjenja sadašnjeg pronalaska mogu takođe biti rastvorena u njihove optičke antipode, n. pr. frakcionom kristalizacijom d- ili 1-(tartrata, madelata ili kamforsulfonatjsoli. Jedinjenja sadašnjeg pronalaska mogu takođe biti rastvorena formiranjem diastereomernih derivata.

Mogu se koristiti i dodatni postupci za rastvaranje optičkih izomera, poznati stručnjacima iz ove oblasti nauke. Takvi postupci uključuju one razmatrane od strane J. Jaques-a, A. Collet-a i S. Wilen-a u "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981).

Optički aktivna jedinjenja mogu takođe biti pripremljena iz optički aktivnih početnih materijala.

FARMACEUTSKI SASTAVI

Farmaceutske formulacije pronalaska mogu biti pripremljene konvencionalnim postupcima u nauci. Na primer: Tablete mogu biti pripremljene mešanjem aktivnog sastojka sa običnim adjuvantima i/ili razređivačima i potom kompresijom smeše u konvencionalnoj mašini za spravljanje tableta. Primeri adjuvanata ili raređivača obuhvataju: kukuruzni škrob, krompirov škrob, talk, magnezijum stearat, žeiatin, laktozu, gume i slično. Bilo koji drugi adjuvanti ili aditivi koji se uobičajeno upotrebljavaju u takve namene kao što su sredstva za bojenje, za davanje ukusa, prezervativi itd., mogu biti upotrebljeni pod uslovom da su kompatibilni sa aktivnim sastojcima.

Rastvori za injekcije mogu biti pripremljeni rastvaranjem aktivnog sastojka i mogućih aditiva u delu rastvarača za ubrizgavanje, pretpostavljeno sterilnoj vodi, podešavanjem rastvora na željenu zapreminu, sterilizovanjem rastvora i punjenjem u odgovarajuće ampule ili sudove. Bilo koji pogodni aditiv koji se konvencionalno upotrebljava u nauci može biti dodat, kao što su sredstva za okrepljivanje, prezervativi, antioksidanti, itd.

Farmaceutski sastavi ovog pronalaska ili oni koji se proizvode u skladu sa ovim pronalaskom mogu biti administrirani bilo kojim pogodnim putem, na primer oralno u obliku tableta, kapsula, pudera, sirupa, itd., ili parenteralno u obliku rastvora za ubrizgavanje. Za pripremanje takvih sastava, mogu se upotrebiti postupci dobro poznati u nauci, i bilo koji farmaceutski prihvatljivi nosači, rastvarači, vezivna sredstva ili drugi aditivi koji se normalno upotrebljavaju u nauci.

Konvencionalno, jedinjenja pronalaska se administriraju u jediničnom obliku doze koji sadrži pomenuta jedinjenja u količini od oko 0, 01 do 100 mg. Ukupna dnevna doza uobičajeno je u rasponu od oko 0, 05 -500 mg, a najpoželjnije oko 0, 1 do 50 mg aktivnog jedinjenja pronalaska.

Jedinjenja pronalaska se pripremaju sledećim opštim postupcima:

a) Deprotekcijom ili cepanjem iz polimernog nosača jedinjenja sa formulom II

gde Z predstavlja

i R1, R2, R3, m, p, q, s, X, Y i tačkasta linija su gore opisani, a R’" je terc-butil, metil, etil, alil ili benzil grupa ili R"'OCO2 je čvrsta podržavajuća karbamat grupa, kao što je Wang an smoli zasnovan karbamat kao veza.

b) Hemijskom transformacijom jedinjenja sa formulom III

pri čemu su R1, R2, R3, m, p, q, s, X, Y i tačkasta linija kako je to gore opisano, prema odgovarajućem diazonijum jedinjenju, i potom reagovanjem sa jedinjenjem HXZ, pri čemu su X i Z kako je to gore definisano.

c) Reagovanjem jedinjenja formule IV

pri čemu su R R3, X, s i q kako je to gore opisano sa sredstvom za alkilovanje formule (CI-(CH2)m+1)NH(CH2)2CI ili (Br-(CH2)m+1)NH(CH2)2Br pri čemu su m kako je to gore definisano.

d) Reagovanjem jedinjenja formule V

pri čemu su R2 R3, X, s i q kako je to gore opisano a G je atom broma ili joda sa jedinjenjem formule VI

Pri čemu su R1, m i s kako je to gore opisano

e) Dehidratacijom i opciono simultanom deprotekcijom jedinjenja formule VII

pri čemu su R1, R2 R3, X, m, p, q i s kako je to gore opisano a R je bilo atom vodonika ili BOC grupa.

f) Hidrogenacijom dvogube veze u jedinjenju formule VIII

pri čemu su R1, R2, R3, X, m, p, q i s kako je to gore opisano.

Deprotekcija prema postupku a) se obavlja standardnim tehnikama, poznatim stručnjacima i datim detaljno u priručniku Protective Groups in Organic Synthesis T. W. Greene i P. G. M. Wuts, Wiley Interscience, (1991) ISBN 0471623016.

Početni materijali formule II pri čemu je R"'=terc-Bu se pripremaju prema postupku koji je dole naznačen. Fluoronitrobenzen derivati reaguju sa fenolima i tiofenolima prema postupku kod Sawyer et al. J. Org. Chem. 1998, 63, 6338 praćeno redukcijom upotrebom standardnih postupaka poznatim stručnjacima. Ovo uključuje redukciju odgovarajućeg anilina upotrebom soli metal hidrida kao što je natrijum borohidrid udružen sa paladijumom na uglju kao katalizatoru u alkoholnom rastvaraču ili redukciju upotrebom soli metal hlorida kao što je cink hlorid ili tin hlorid. Rezultirajući anilin se onda pretvara u odgovarajuće supstituisani 3, 5-diketopiperazin u modifikaciji postupka od Kruse et al. Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 1998, 107, 303 upotrebom N-butiloksikarboniliminodisirćetne kiseline. 3. 5-Diketopiperazin derivat se onda redukuje sa na primer boranom u odgovarajući sa BOC zaštićeni piperazin, koji se onda deprotektuje u piperazin in situ.

Jedinjenja prikazana u formuli II, pri čemu je Y=CH i opciona dvoguba veza je redukovana, se pripremaju iz njihovih tercijarnih alkohol prekursora VII pri čemu je R BOC grupa, modifikovanom Barton redukcijom na sličan način kako je to opisano kod Hansen et al. Synthesis 1999, 1925-1930. Intermedijarni tercijarni alkoholi se pripremaju iz odgovarajućih pravilno supstituisanih 1-bromo-fenilsulfanilbenzena ili njihovih odgovarajućih etara putem rnetal-halogen razmene praćeno dodavanjem odgovarajućeg elektrofila formule IX na sličan način kako je to opisano kod Palmer et al. J. Med. Chem. 1997, 40, 1982-1989. Pravilno supstituisani 1-bromo-fenilsulfanilbenzeni se pripremaju na sličan način kako je to opisano u literaturi reakcijom pravilon supstituisanih tiofenola sa pravilon supstituisanim ariljodidima prema Schopfer i Schlapbach Tetrahedron 2001, 57, 3069-3073 Bates et al., Org. Lett. 2002, 4, 2803-2806 i Kwong et al. Org. Lett. 2002, 4, (u štampi). Odgovarajući supstituisani 1-bromo-fenoksibenzeni mogu biti pripremljeni kako je to opisano od strane Buck et al. Org. Lett. 2002, 4, 1623-1626.

Cepanje od polimer nosača, kao što je to od na Wang smoli baziranom karbamatu kao vezi, prema postupku a) se obavlja prema poznatim postupcima u literaturi (Zaragoza Tetrahedron Lett. 1995, 36, 86778678 i Conti et al. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 2915-2918).

Početni materijal formule II može takođe biti pripremljen prema postupcima opisanim u patentnoj prijavi WO 01/49681. Diamini su ili komercijalno dostupni ili sintetisani postupcima poznatim hemičarima. Kompleksi gvožđa, kao što je η6-1, 2-dihlorobenzen-η5-ciklopentadienilgvožđe(ll) heksafluorofosfat i supstituisani analozi se sintetišu prema poznatim postupcima u literaturi (Pearson et al. J. Org. Chem. 1996, 61, 1297-1305) ili se sintetišu postupcima poznatim hemičarima iz ove oblasti u nauci.

Diazotiranje praćeno reakcijom sa jedinjenjem HXZ prema postupku b) se obavlja dodavanjem diazonijum soli odgovarajućeg anilina rastvoru

natrijumove soli tiofenola ili fenola u tečnu suspenziju bakra. Početni materijal formule III se priprema kako je to naznačeno u sledećem. Derivat fluoronitrobenzena reaguje sa piperazin derivatom u rastvaraču kao što su DMF, NMP ili drugi dipolarni aprotični rastvarači koji sadrže organsku bazu kao što je trietilamin da bi se dobio ortonitrofenilpiperazin derivat. Intermedijarni ortonitrofenilpiperazin se potom redukuje upotrebom standardnih postupaka kako je to gore navedeno da bi se dobio početni materijal formule III:

Reakcija jedinjenja formule IV sa sredstvom za alkilovanje formule (Cl-(CH2)m+1)NH(CH2)2CI ili (Br-(CH2)m+1)NH(CH2)2Br kao njegova hidrobromidna ili hidrohloridna so, pri čemu je m kako je to gore definisano se obavlja na sličan način kako je to opisano kod Sircar et al. J. Med. Chem. 1992, 35, 4442-4449. Početni materijali formule IV se pripremaju kako je to gore opisano za početne materijale formule II.

Reakcija jedinjenja formule V sa diaminom formule VI u postupku d) se obavlja na sličan način kako jte to opisano kod Nishiyama et al. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 617-620. Početni materijal formule V se priprema na sličan način kako je to opisano kod Schopfer et al. Tetrahedron 2001, 57, 3069-3073.

Reakcija dehidratacije i opcione simultane deprotekcije jedinjenja formule VII postupka e) se obavlja na sličan način kako je to opisano kod Palmer et al. J. Med. Chem. 1997, 40, 1982-1989. Početni materijal formule VII pri čemu je R=H se priprema iz jedinjenja formule VII gde je R BOC grupa (videti gore) deprotekcijom sa hlorovodoničnom kiselinom u metanolu. Jedinjenja formule VII pri čemu je R=BOC, mog biti pripremljena kako je to opisano kod Palmer et al. J. Med. Chem. 1997, 40, 1982-1989.

Redukcija dvogube veze prema postupku f) se generalno obavlja katalitičkim hidrogenovanjem pri niskom pritisku (<3 atm. ) u Par aparaturi, ili upotrebom redukcionog sredstva kaoo što je diboran ili borvodonični derivati kao što su proizvedeni in situ iz NaBH4 u trifluorosirćetnoj kiselini u inertnim rastvaračima kao što su tetrahidrofuran (THF), dioksan, ili dietil etar. Početni materijal formule VIII se priprema iz II kako je to opisano u postupku a).

PRIMERI

Analitički LC-MS podaci su dobijeni na PE Sciex API 150EX instrumentu opremljenom sa lonSpray izvorom i Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC sistemom. Kolona: 30 X 4, 6 mm VVaters Symmetry C18 kolona sa 3, 5 pm veličinom čestice; Rastvarački sistem: A = voda/trifluorosirćetna kiselina (100: 0, 05) i B = voda/acetonitril/trifluorosirćetna kiselina (5: 95: 0, 03); Postupak: Elucija linearnim gradijentom sa 90% A do 100% B u 4 min i sa brzinom protoka od 2 mL/min. Čistoća se utvrđuje integracijom UV (254 nm) i ELSD tragom. Vremena zadržavanja (RT) su izražena u minutima. Pripremno LC-MS-prečišćavanje se obavlja na istom instrumentu. Kolona: 50 X 20 mm YMC ODS-A sa 5 um veličinom čestice; Postupak: Elucija linearnim gradijentom sa 80% A do 100% B u 7 min i sa brzinom protoka od 22, 7 mL/min. Sakupljanje frakcije se obavlja putem MS detekcije podeljenog protoka.

1H NMR spektra se beleži na 500, 13 MHz na Bruker Avance DRX500 instrumentu ili na 250, 13 MHz na Bruker AC 250 instrumentu. Deuterijumovani metilenhlorid (99, 8%D), hloroform (99, 8%D) ili dimetil sulfoksid (99, 8%D) se upotrebljavaju kao rastvarači. TMS se upotrebljava kao interni referentni standard. Hemijsko pomeranje vrednosti se izražava u ppm-vrednostima. Sledeće skraćenice se upotrebljavaju za multiplikovanost NMR signala: s=singlet, d=dublet, t=triplet, q=kvartet, qui=kvintet, h=heptet, dd=dupli dublet, dt=dupli triplet, dq=dupli kvartet, tt=triplet tripleta, m=multiplet i b=široki singlet.

Za hromatografiju izmene jona, upotrebjavaju se sledeći materijali: SCX-kolone (1 g) iz Varian Mega Bond Elut®, Chrompack cat. No. 220776. Pre upotrebe, SCX-kolone se prethodno kondicioniraju sa 10% rastvorom sirćetne kiseline u metanolu (3mL). Za de-kompleksaciju putem ozračavanja, upotrebjava se Phillips-ov izvor ultraljubičastog svetla (300W). Kao početni polimer nosači za sintezu čvrste faze, upotrebljava se VVang-smola (1, 03 mmol/g, Rapp-Polymere, Tuebingen, Nemačka).

Pripremanje intermedijarnih proizvoda

η6-1, 2-Dihlorobenzen-η5-ciklopentadieniliron(ll) heksafluorofosfat Ferocen (167 g), anhidrovani aluminijum trihlorid (238 g) i aluminijum u puderu (24 g) se suspenduju u 1, 2-dihlorobenzenu (500 mL) i zagrevaju do 90°C u atmosferi azota tokom 5 sati sa intenzivnim mešanjem. Smeša se ohladi do sobne temperature i dodaje se voda (1000 mL) pažljivo u malim količinama dok traje hlađenje u ledenom kupatilu. Dodaju se heptan (500 mL) i dietiletar (500 mL), i smeša se meša na sobnoj temperaturi 30 minuta. Smeša se ekstrakuje sa dietiletrom (3 X 300 mL). Tečna faza se filtrira, i dodaje se tečni amonijum heksafluorofosfat (60 g u 50 mL vode) u malim količinama tokom mešanja. Proizvodu se dopušta da se nataloži na sobnoj temperaturi. Posle 3 sata talog se odvaja filtriranjem, opere intenzivno sa vodom i osuši in vacuo (50°C) da se dobije 81 g (21%) jedinjenja iz naslova kao svetli žuti puder. 1H NMR (D6-DMSO): 5, 29 (s, 5H); 6, 48 (m, 2H); 7, 07 (m, 2H).

Pripremanje polistiren-vezanih amina

4-[(Piperazin-1 -il)karboniloksimetil/fenoksimetil polistiren 4-[(4/Nitrofenoksi)karboniloksimetil|fenoksimetil polistiren (267 g, 235 mmol) se suspenduje u N, N-dimetilformamidu (2 L). N-Metilmofrolin (238 g, 2, 35 mol) i piperazin (102, 0 g, 1, 17 mol) se dodaju i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Smola se odvaja filtriranjem i opere sa N, N-dimetilformamidom (2 X 1 L), tetrahidrofuranom (2 X 1 L), vodom (1 X 500 mL), metanolom (2 X 1 L), tetradirofuranom (2 X 1 L) i metanolom (1 X 1 L). Konačno, smola se opere sa dihlormetanom (3 X 500 mL) i osuši in vacuo (25°C, 36h) da bi se dobio prinos skoro bezbojne smole (240, 0 g).

Sledeći polistirenom vezani diamini se pripremaju analogno:

4-[( 1, 4-Diazepan-1 -il)karboniloksimetil]fenoksimetil polistiren

Pripremanje smolom-vezanih η6-aril-η5-ciklopentadienilgvožđe(ll) heksafluorofosfata 4-([4-[η6-(2-Hlorofenil)-η5-ciklopentadienilgvožđe(ll)/piperazin-1-il [karboniloksimetil)fenoksimetil polistiren heksafluorofosfat (Intermedijar za 1a-1h i 1k-1l)

4-((Piperazin-1-il)karboniloksimetil]fenoksimetil polistiren (115, 1 g, 92 mmol) se suspenduje u suvom tetrahidrofuranu (1, 6 L), i η6-1, 2-dihlorobenzen-η5-ciklopentadienilgvožđe(ll) heksafluorofosfat (76, 0 g, 184 mmol) se dodaju praćeno kalijum karbonatom (50, 9 g, 368 mmol). Reakciona smeša se meša na 60°C tokom 16 sati. Posle hlađenja do sobne temperature, smola se odvaja filtriranjem i opere sa tetrahidrofuranom (2 X 500 ml_), vodom (2 X 250 mL), tetrahidrofuranom (2 X 500 mL), vodom (2 X 250 mL), metanolom (2 X 500 mL), dihlorometanom (2 X 250 mL) i metanolom (2 X 250 mL). Konačno, smola se opere sa dihlorometanom (3 X 500 mL) i osuši in vacuo (25°C, 36h) da bi se dobio prinos tamno narandžaste smole (142

g)-

Sledeći polistirenom vezani kompleks gvožđa se priprema analogno:

4-( [4-η6-(2-Hloro-fenil)-η5-cikiopentadienilgvožđe(ll) ]-[1, 4J-diazepan-1-il [karboniloksimetil)fenoksimetil polistiren heksafluorofosfat (Intermedijarni proizvod za 1i i 1j).

Pripremanje daljih intermedijarnih proizvoda 1 -terc-Butoksikarbonil-4-[2-( 4-metilfenilsulfanil)fenilJpiperadin-4-ol Rastvor BuLi (2, 5M u heksanu, 12, 0 mL, 30 mmol) se sporo dodaje izmešanom rastvoru 1-bromo-2-(4-metilfenilsulfanil)benzena (30 mmol) u suvom THF (75 mL) pod Argonom na -78°C. Rastvor se meša 10 minuta pre nego što se doda 4-okso-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar (5, 98 g, 30 mmol) odjedanput. Rastvoru se dopušta da se zagreje do sobne temperature i potom se meša 3 sata. Zasićeni tečni NH4CI (150 mL) se dodaje i rastvor se ekstrakuje sa etilacetatom (150 mL). Organska faza se opere sa slanim rastvorom, osuši (MgSO4) i rastvaraš se isparava in vacuo. Sirovi proizvod 1 se prečišćava putem hromatografije bleska na silika gelu (eluent: Etilacetat/heptan 20: 80) da bi se proizvelo željeno jedinjenje ako bela pena. LC/MS (m/Z) 399, 3 (MH+); RT = 3, 82; čistoća (UV, ELSD): 98%, 100%; prinos: 5, 02 g (42%).

1 -terc-Butiloksikarbonil-4-/2-(4-metilfenilsulfanil)fenil J-3, 5-dioksopiperazin (Intermedijarni proizvod za 2a)

2-(4-Metilfenilsulfanil)anilin (2, 9 g, 13, 5 mmol) se rastvara u suvom THF (200 mL) i stavlja pod atmosferu azota. N-(terc-butilocikarbonil)iminodisirćetna kiselina (4, 7 g 20, 2 mmol) i karbonil diimidazol (4, 2 g, 40, 4 mmol) se dodaju rastvoru i reakcija se refluksuje tokom 60 sati. Reakciona smeša se hladi do sobne temperature i dodaje se etilacetat (500 mL). Rezultirajući rastvor se onda opere sa 2

N NaHCO3 (2 X 200 mL), 2 N HCI (2 X 200 mL) i zasićenim rastvorom natrijumhlorida (100 mL) i rastvarači se isparavaju in vacuo. Prinos 6, 0g, 107%, 1H NMR (CDCI3) 1, 5 (s, 9H); 2, 32 (s, 3H); 4, 4-4, 6 (m, 4H); 7, 02-7, 18 (m, 3H); 7, 2-7, 45 (m, 5H).

Sledeći 3, 5 diketopiperazin derivati se pripremaju na analogan način: 1-terc-Butiloksikarbonil-4-[2-(4-hlorofenilsulfanil)fenil]-3, 5-dioksopiperazin (Intermedijarni proizvod za 2b) 1-terc-Butiloksikarbonil-4-[2-(4-metoksifenilsulfanil)-4-hlorofenil]-3,5-dioksopiperazin (Intermedijarni proizvod za 2c)

1 -terc-Butiloksikarbonil-4-[2-(4-metoksifenilsulfanil)-4-metilfenilj-3, 5-dioksopiperazin (Intermedijarni proizvod za 2d) 1-terc-Butiloksikarbonil-4-[2-(4-metoksifenilsulfanil)-5-metilfenil]-3, 5-dioksopiperazin (Intermedijarni proizvod za 2e)

1 -terc-Butiloksikarbonil-4-[2-(4-fluorofenilsulfanil)-5-metilfenil j-3, 5-dioksopiperazin (Intermedijarni proizvod za 2f) 1-terc-Butiloksikarbonil-4-[2-(4-metoksifenilsulfanil)-5-trifluorometilfenil]

3, 5-dioksopiperazin (Intermedijarni proizvod za 2g) 2-(3-Metilpiperazin-1-il)fenilamin (intermedijarni proizvod za 3a) Fluornitrobenzen (7, 1 g, 50 mmol) se rastvori u DMF (100 mL) koji sadrži trietilamin (10 g, 100 mmol) i stavi se pod atmosferu azota. Rastvoru se doda 2-metil-piperazin (5, 5 g, 55 mmol). Reakcija se zagreva do 80°C 16 sati. Reakciji se dopušta da se ohladi do sobne temperature pre nego što se rastvaraš redukuje do pola zapremine in vacuo. Dodaju se rastvoru etilacetat (200 mL) i ledena voda (250 mL) i proizvod se ekstrakuje sa dietiletrom (2 X 200 ml_). Tečna faza se zasićuje sa natrijumhloridom i ekstrakuje sa etilacetatom (2 X 200 mL). Organske faze se kombinuju, operu sa zasićenim slanim rastvorom, osuše preko magnezijumsulfata, filtriraju i filtrat se koncentriše in vacuo. Proizvod (10, 5 g) se rastvara u etanolu (250 mL). Paladijum na katalizatioru uglja (10 mas %, 2, 2 g) se dodaje rastvoru i rastvor se hidrogenizuje u Parr aparatu pri 3 bara tokom 3 sata. Rastvor se filtrira i rastvarači isparavaju in vacuo da daju proizvod anilin. Prinos (8, 0 g, 83%).

Sledeći intermedijarni proizvodi se pripremaju na analogni način: 2-(3, 5-Dimetilpiperazin-1-il)fenilamin (intermedijarni proizvod za 3b)

Jedinjenja pronalaska:

Primer 1

1a, 1 -f2-(2-Trifluorometilfenilsulfanil)feniljpiperazin

Rastvoru 2-trifluorometiltiofenola (1, 75 g, 9, 8 mmol) u 1: 1 smeša

tetrahidrofuran/dimetilformamid (30 mL), natrijumhlorida (7, 4 mmol,

60% u mineralnom ulju) se pažljivo doda na sobnoj temperaturi (Oprez: Generacija vodonika). Smeša se meša dodatnih 30 min pošto generacija vodonika prestane. Potom se dodaju, 4-({4-[η6-(2-hloro-fenil)-η5-ciklopentadienilgvožđe(ll)]piperazin-1-

il}karboniloksimetil)fenoksimetil polistiren heksafluorofosfat (3, 5 g, 2, 45 mmol) i smeša se meša na 55°C 12 sati. Posle hlađenja do sobne temperature, smola se odvaja filtriranjem i opere sa tetrhidrofuranom (2

X 50 mL), tetrahidrofuran/voda (1. 1 )(2 X 50 ml_), N, N-dimetilformamidom (2 X 50 mL), vodom (2 X 50 mL), metanolom (3 X 50 mL), tetrahidrofuranom (3 X 50 mL), i potom sa metanomom i tetrahidrofuranom (svaki 50 mL, 5 ciklusa). Konačno, smola se opere sa dihlormetanom (3 X 50 mL) i osuši in vacuo (25°C, 12h) da se dobije prinos tamno narandžaste smole. Tako dobijena smola i 0, 5 M rastvora 1, 10-fenantrolina u 3: 1 smeši piridin/voda (20 mL) se stavi u svetlosno providnu reakcionu cev. Suspenzija se mesa rotacijom uz ozračavanje sa vidljivom svetlošću 12 h. Smola se odvaja filtriranjem i opere sa metanolom (2 X 25 mL), vodom (2 X 25 mL) i tetrahidrofuranom (3 X 25 mL) sve dok oprani rastvori ne postanu bezbojni (otprilike 5 ciklusa). Postoje dekompleksacija završena, smola se opere sa dihlormetanom (3 X 25 mL) i osuši in vacuo (25°C, 12h) da se dobije svetio braon smola. 100 mg (77umol) tako dobijene smole se suspenduje u 1: 1 smeši trifluorosirćetne kiseline i dihlormetana (2 mL) i meša na sobnoj temperaturi 2 sata. Smola se odvaja filtriranjem i opere sa metanolom (1 X 0, 5 mL) i dihlormetanom (1 X 0, 5 mL). Filtrati se sakupljaju a isparljivi rastvarači isparavaju in vacuo. Sirovi proizvod se prečišćava pripremnom LC-MS i potom hromatografije razmene jona. LC/MS (m/z) 339 (MH+); RT = 2, 39; čistoća (UV, ELSD): 92%, 100%; prosečan prinos: 1 mg (4%).

Sledeći arilpiperazini i aril[1, 4|diazepani se pripremaju analogno:

lb, 1 -/2-(4-Bromofenilsulfanil)fenil /piperazin: LC/MS (m/z) 350 (MH+);

RT = 2, 46; čistoća (UV, ELSD): 75%, 92%; prinos: 2 mg (7%).

lc, 1 -{2-[4-(Metilsulfanil)fenilsulfanil]lenil}piperazin: LC/MS (m/z) 317 (MH+); RT = 2, 39; čistoća (UV, ELSD): 91%, 100%; prinos: 2 mg (8%).

ld, 1 -[2-(4-Hidroksifenilsulfanil)feniljpiperazirr. LC/MS (m/z) 287 (MH+); RT = 1, 83; čistoća (UV, ELSD): 84%, 100%; prinos: 3 mg (13%).

le, 1-f2-(2, 4-Dimetilfenilsulfanil)fenilJpiperazirr. LC/MS (m/z) 299 (MH+); RT = 2, 486; čistoća (UV, ELSD): 95%, 100%; prinos: 4 mg (17%).

lf, 1-/2-(3: 5-Dimetilfenilsulfanil)fenil/piperazin: LC/MS (m/z) 299 (MH+); RT = 2, 51; čistoća (UV, ELSD): 96%, 100%; prinos: 5 mg (21%).

lg, 1 -f2-(2, 6-Dimetilfenilsulfanil)fenil/piperazin: LC/MS (m/z) 299 (MH+); RT = 2, 42; čistoća (UV, ELSD): 97%, 100%; prinos: 4 mg (17%).

lh, 1-[2-(2, 5-Dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazin\ LC/MS (m/z) 299 (MH+); RT = 2, 46; čistoća (UV, ELSD): 97%, 100%; prinos: 1 mg (4%).

li, 1-[2-(2-Trifluorometilfenilsulfanil)fenil]-[1, 4]-diazepan: LC/MS (m/z) 353 (MH+); RT = 2, 46; čistoća (UV, ELSD): 70%, 96%; prinos: 1 mg (4%).

lj, 1-/2-(3-MetilfenHsulfanil)fenil]-[1, 4]-diazepan: LC/MS (m/z) 299 (MH+); RT = 2, 44; čistoća (UV, ELSD): 76%, 93%; prinos: 1 mg (4%).

lk, 1-[2-(4-Butilfenoksi)fenilJpiperazin: LC/MS (m/z) 311 (MH+); RT = 2, 77; čistoća (UV, ELSD): 91%, 100%; prinos: 4 mg (17%).

ll, 1 -/2-(4-Metoksifenoksi)fenil/piperazin: LC/MS (m/z) 285 (MH+); RT = 2, 08; čistoća (UV, ELSD): 93%, 100%; prinos: 4 mg (18%).

Primer 2

2a, 2-(4-Metilfenilsulfanil)fenil-1 -piperazin hidrohlorid 1-terc-Butiloksikarbonil-4-[2-(4-metilfenilsulfanil)fenil|-3, 5-diokso-piperazin (5, 5 g, 13 mmol) se rastvara u suvom THF (50 mL9 i stavi pod atmosferu azota. Boran tetrahidrofuran kompleks (50 mmol, 1, 0 M) u tetrahidrofuranu se dodaje i reakcija se refluksuje deset minuta. Višak borana se priguši dodavanjem viška etilacetata i reakcija se refluksuje daljih 20 minuta. Reakciji se dopušta da se ohladi do sobne temperature pre nego što se doda hlorvodonik rastvoren u metanolu (50 ml_, 4 M) i reakcija se refluksuje 4, 5 sati. Reakciji se dopušta da se ohladi do sobne temperature i reakcija se koncentriše in vacuo.

Jedinjenj se kristališe iz ostatka gume dodavanjem etar/metanol rastvora. Kristalni čvrsti oblik se filtrira i opere sa etar/metanolom (1: 1) da se dobije beli kristalni čvrsti oblik. Prinos (2, 0 g, 47%)1H NMR (D6-DMSO) 2, 35 (s, 8H); 3, 18 (br s, 8H); 6, 68 (d, 2H); 7, 02 (m, 1H); 7, 18 (m, 1H); 7, 3-7, 5 (m, 4H); MS (MH+) 285.

Sledeća jedinjenja se pripremaju na analogni način:

2b, 1 -[ 2-(4-hlorofenilsulfanil)fenilJpiperazin LC-MS (m/z) 305, 1 (MH+) RT = 2, 46 čistoća (UV, ELSD) 71%, 91% prinos 0, 096 g, 100%

2c, 1-f 2-(4-metoksifenilsulfanil)-4-hlorofenilpiperazin LC-MS (m/z)(MH+) 335, 2 RT = 2, 38 čistoća (UV, ELSD) 98%, 100% prinos 0, 22 g, 62%

2d, 1-/ 2-(4-metoksifenilsulfanil)-4-metilfeniljpiperazin LC-MS (m/z)(MH+) 315, 1 RT = 2, 33 čistoća (UV, ELSD) 97%, 100% prinos 0, 21 g, 56%

2e, 1 -[2-(4-metoksifenilsulfanil)-5-metilfenilJpiperazin LC-MS (m/z)(MH+) 315, 2 RT = 2, 38 čistoća (UV, ELSD) 98%, 100% prinos 2, 3 g, 58%

2f, 1-/ 2-(4-fluorofenilsulfanil)-5-metilfenil Jpiperazin LC-MS (m/z) (MH+) 303, 2 RT = 2, 46 čistoća (UV) 98% prinos 2, 1 g, 62% 2g, 1-j 2-(4-Metoksifenilsulfanil)-5-trifluorometilfenil]piperazin LC-MS (m/z) (MH+) 369 RT = 2, 50 čistoća (UV, ELSD) 96%, 100% prinos 0, 54 g, 31%

Primer 3

3a, 1-[ 2-(4-Hlorofenilsulfanil)fenil]-3-metilpiperazin 2-(3-Metilpiperazin-1-il)fenilamin (0, 96 g, 5 mmol) se rastvara u 30 mL vode koja sadrži sumpornu kiselinu (0, 28 mL, 5, 2 mmol) i rastvor se ohladi do 0°C i dodaje se natrijumnitrit (0, 36 g, 5, 2 mmol). Reakcija se meša 30 minuta pre nego što se pH reakcije podesi na pH 7 sa natrijumacetatom. Rastvor diazonijum soli se onda dodaje kapljično rastvoru 4-hlorotiofenola u suspenziji bakra (0, 3 g, 5 mmol) u 2 M NaOH (4 mL). Posle dodavanje, reakciona smeša se zagreva do 60°C 30 minuta pre nego što joj se dopusti da se ohladi do sobne temperature i doda se etilacetat (10 mL). Reakciona smeša se filtrira i odvajaju se slojevi. Tečni sloj se ekstrakuje sa etilacetatom (2X10 mL). Kombinovane organske faze se osuše (MgS04) i isparljivi rastvarači isparavaju in vacuo. Sirovi proizvod se izoluje kao bezbojno ulje.

Prinos (0, 18 g, 11%) 1H NMR (CDCI3), 500 MHz) 1, 12 (d, 3H); 2, 6-2, 72 (br m, 2H); 3, 0-3, 15 (m, 5H); 6, 9 (m, 2H); 7, 08 (d, 1H); 7, 15 (m, 1H); 7, 25-7, 35 (m, 4H); MS (MH+) 319, 1.

Sledeća jedinjenja se pripremaju na analogni način:

3b, 1-/ 2-(4-Hlorofenilsulfanil)fenil/-3, 5-dimetilpiperazin LC/MS (m/z) (MH+) 333, 1 RT = 2, 29 (UV, ELSD) 83%, 100% prinos 0, 54 g, 31%

Primer 4 4a, 4-1 2-(4-Metilfenilsulfanil)fenil/-3, 6-dihidro-2H-piridin Koncentrisani ak hlorovodonična kiselina (10 mL) se dodaje izmešanom rastvoru 1-terc-butoksikarbonil-4-[2-(4-metilfenilsulfanil)feniljpiperidin-4-ola (0, 84 g, 2, 1 mmol) i sirćetne kiseline (30 mL). Rastvor se zagreva pod refluksom preko noći, ohladi do sobne temperature i onda meša u ledenom kupatilu. Tečni rastvor NaOH (9, 1 M, 40 mL) se polako dodaje i zamućen rastvor se ekstrakuje sa etilacetatom (2 X 40 mL). Kombinovane organske faze se osuše (MgS04) i rastvarači isparavaju in vacuo. Sirovi materijal (0, 48 g) se rastvara u etilacetatu (3, 2 mL9 na 50°C i polako se dodaje rastvor oksalne kiseline (0, 11 g) u EtOH (3, 2 mL). Željeno jedinjenje se sakuplja kao bela oksalna so. 1H (DMSO-d6) δ 7, 3-7, 2 (m, 7H); 7, 15 (m, 1H); 7, 00 (m, 1H9; 5, 6 (d, 1H); 3, 7 (d, 2H); 3, 25 (t, 2H); 2, 6 (m, 2H); 2, 3 (s, 3H). LC/MS (m/z) 282, 2 (MH+); RT = 2, 24; čistoća (UV, ELSD): 99%, 100%; prinos: 0, 31 g (40%).

Sledeći derivat se priprema analogno:

4b, 4-[2-(4-Metoksifenilsulfanil) fen iij-3, 6-dihidro-2H-piridin LC/MS (m/z) 298 (MH+); RT = 2, 00; čistoća (UV, ELSD): 97%, 100%; prinos: 0, 28 g (30%).

Primer 5

5a, 4-f 2-(4-Metilfenilsulfanil)fenil/piperidin

Metil Hloro-okso-acetat (1, 37 g, 11, 25 mmol) se dodaje promešanom rastvoru 1-terc-butoksikarbonil-4-|2-(4-metilfenilsulfanil)feniljpiperidin-4-ola (3, 00 g, 7. 5 mmol) i 4-(dimetilamino)piridina (1, 65 g, 13, 5 mmol) u smeši suvog CH3CN (24 ml_) i CHCI3 (12 mL) na 0 °C pod argonom. Reakcionoj smeši se dopušta da dostigne sobnu temperaturu i potom se meša 2 h. Dodaje se etilacetat (140 mL) i neke soli se uklanjaju filtriranjem kroz celit. Organska faza se opere sa zasićenim NaHC03 (140 mL), slanim rastvorom (140 mL9 i osuši (MgS04). Rastvarači isparavaju in vacuo i sirovi materijal se osuši in vacuo. Ovaj materijal se rastvara u suvom toluenu (48 mL) pod argonom. Bu3SnH (3, 27 g,

11, 25 mmol) i AIBN (0, 31 g, 1, 88 mmol) se dodaju. Rastvor se meša pod argonom na 90°C tokom 2, 5 sata. Rastvarao isparava in vacuo, i sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom bleska na silika gelu (eluent: stupnjeviti gradijent etilacetata u heptanu od 10: 90 do 20: 80) da se proizvede 4-(2-(4-metilfenilsulfanil)fenil)-piperidin-1 -karbonska kiselina terc-butil ester kao bistro ulje 81, 94 g, 67%). Ovo ulje se rastvara u MeOH (9, 2 mL) i dodaje se HCI u dietiletru (2, 0 M) na temperaturi od 0°C. Reakcionoj smeši se dopušta da se zagreje do sobne temperature i meša se preko noći. Željeno jedinjenje se sakuplja kao njegov hidrohlorid. M. p 229-231 °C. Izračunato za C18H21NS. HCI: C 67, 58; H 6, 63; N 4, 38. Pronađeno: C 67, 33; H 6, 97; N 4, 31. LC/MS (m/z) 284 (MH+); RT = 2, 12; čistoća (UV, ELSD): 96%, 100%; prinos: 0, 26 g (46%).

Inhibicija resorpcije [3H]Serotonina u sve sinaptozome mozga pacova

Jedinjenja su testirana u pogledu njihovih 5-HT dejstva inhibicije resorpcije merenjim njihovih sposobnosti da inhibiraju resorpciju |3H]Serotonina u svim sinaptozomama mozga pacova in vitro. Ovaj ogled se obavija kako je to opisano od strane Hyttel Psychopharmacology 1978, 60, 13.

Efikasnost 5-HT2c receptora kako je utvrđena fluorometrijom

Jedinjenja se testiraju u pogledu njihove efikasnosti na 5-HT2C-receptor-koji ekspresuje CHO ćelije (Euroscreen) kako je to utvrđeno analizom čitačem ploče za fluorometrijsko snimanje (FLIPR). Ovaj ogled se obavlja prema Molecular Devices Ine. instrukcijama za njihov FLIPR Kalcijum pribor za ogled kako je to modifikovano od strane Porter et al. British Journal of Pharmacology 1999, 128, 13.

Pretpostavljena jedinjenja sadašnjeg pronalaska prikazuje inhibiciju resorpcije serotonina ispod 200 nM (IC50) u gore navedenom ogledu. Poželjnija su jedinjenja koja prikazuju inhibiciju ispod 100 nM a najpoželjnija ona koja prikazuju inhibiciju ispod 10 nM.

Claims

1. Jedinjenje predstavljeno opštom formulom I u kome YjeN; X predstavlja S; m je 1 ili 2; p je 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8; q je 0, 1, 2, 3 ili 4; s je 1 ili 2; svako R1 je nezavisno izabrano od grupe predstavljene sa C1-6-alkilom, ili dva R1 vezana za isti atom ugljenika mogu da formiraju 3-6-člani spiro-vezani cikloalkil; svako R2 je nezavisno izabrano od grupe predstavljene sa sledećim: halogen, cijano, nitro, C1-6-alk(enlin)il, C1-6-alk(en/in)iloksi, C1-6-alk(en/in)ilsulfanil, hidroksi, hidroksi-C1-6-alk(enlin)il, halo-C1-6-alk(en/in)il, halo-C1-6-alk(en/in)iloksi, C3-8-cikloalk(en)il, C3-8-cikloalk(en)il-C1-6-alk(en/in)il, acil, C1-6-alk(en/in)iloksikarbonil, C1-6-alk(en/in)ilsulfonil ili -NRxRy; -NRxCO-C1-6-alk(en/in)il; svako R3 je nezavisno izabrano od grupe predstavljene sa sledećim: halogen, cijano, nitro, C1-6-alk(en/in)il, C1-6-alk(enlin)iloksi, C1-6-alk(en/in)ilsulfanil, hidroksi, hidroksi-C1-6-alk(enlin)il, halo-C1-6-alk(enlin)il, halo-C1-6-alk(en/in)iloksi, C3. 8-cikloalk(en)il, C3-8-cikloalk(en)il-C1-6-alk(en/in)il, C1-6-alk(en/in)ilsulfonil, aril, C1-6-alk(en/in)iloksikarbonil, acil, -NRxCO-C1-6-alk(en/in)il, -CONRxRy ili NRxRy; ili dva susedna R3 supstituenta zajedno formiraju heterociklus fuzionisan za fenil prsten izabran iz grupe koju čine gde je W jednako O ili S, i R’ i R" su vodonik ili C1-6-alkil; ili dva susedna R3 supstituenta zajedno formiraju fuzionisani heteroaromatični sistem koji sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma, gde je svaki Rx i Ry nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6-alk(en/in)il, C3. g-cikloalk(en)il, C3-8-cikloalk(en)il-C1-6-alk(en/in)il ili aril; ili Rx i Ry zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju 3-7-člani prsten koji izborno sadrži jedan dodatni heteroatom; ili njegova farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so za upotrebu u terapiji.

2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je p jednako 0, 1 ili 2.

3. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-2, naznačeno time što je R1 jednako C1-6-alkil.

4. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3, naznačeno time što je m jednako 1 ili 2.

5. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4, naznačeno time što je q jednako 0, 1 ili 2.

6. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-5, naznačeno time što je R2 jednako trifluorometil ili C1-6-alkil.

7. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-6, naznačeno time što je R3 izabran iz grupe koju čine halogen, C1-6-alkoksi, C1-6-alkilsulfanil, C1-6-alkil, hidroksi ili trifluorometil.

8. Jedinjenje prema bilo kom od prethodno navedenih patentnih zahteva, naznačeno time što je navedeno jedinjenje l-[2-(2-Trifluorometilfenilsulfanil)fenil]piperazin, l-[2-(4-Bromofenilsulfanil)fenil]piperazin, 1 - {2- [4-(Metilsulfanil)fenilsulfanil]fenil }piperazin, l-[2-(4-Hidroksifenilsulfanil]fenil}piperazin, l-[2-(2, 4-Dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazin, l-[2-(3, 5-Dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazin, l-[2-(2, 6-Dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazin, 1- [2-(2, 5-Dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazin, 1 -[2-(2-Trifluorometilfenilsulfanil)fenil] [ 1, 4]diazepan, 1 -[2-(3-Metilfenilsulfanil)fenil]-[ 1, 4]-diazepan, 2- (4-Metilfenilsulfanil)fenil-1 -piperazin, l-[2-(4-Hlorofenilsulfanil)fenil]-piperazin, l-[2-(4-Metoksifenilsulfanil)-4-hlorofenil]piperazin, l-[2-(4-Metoksifenilsulfanil)-4-metilfenil]piperazin, l-[2-(4-Metoksifenilsulfanil)-5-metilfenil]piperazin, l-[2-(4-Fluorofenilsulfanil)-5-metilfenil]piperazin, l-[2-(4-Metoksifenilsulfanil)-5-tritluorometilfenil]piperazin, l-[2-(4-Hlorofenilsulfanil)fenil]-3-metilpiperazin, l-[2-(4-Hlorofenilsulfanil)fenil]-3, 5-dimetilpiperazin; ili njegova farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so.

9. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje predstavljeno opštom formulom I u kojoj YjeN; X predstavlja S; m je 1 ili 2; p je 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8; q je 0, 1, 2, 3 ili 4; s je 1 ili 2; svako Rl je nezavisno izabrano iz grupe koju čine C1-6-alkil, ili dva R1 vezana za isti atom ugljenika mogu da formiraju 3-6-člani spiro-vezani cikloalkil; svako R2 je nezavisno izabrano od grupe predstavljene sa sledećim: halogen, cijano, nitro, C1-6-aIk(en/in)il, C1-6-alk(en/in)iloksi, C1-6-alk(en/in)ilsulfanil, hidroksi, hidroksi-C1-6-alk(en/in)il, halo-C1-6-alk(en/in)il, halo-C1-6-alk(en/in)iloksi, C3-8-cikloalk(en)il, C3-8-cikloalk(en)il-C1-6-alk(en/in)il, acil, C1-6-alk(en/in)iloksikarbonil, C1-6-alk(en/in)ilsulfonil, ili - NRxRy; -NRxCO-C1-6-alk(en/in)il; svako R3 je nezavisno izabrano od grupe predstavljene sa sledećim: halogen, cijano, nitro, C1-6-alk(en/in)il, C1-6-alk(en/in)iloksi, C1-6-alk(en/in)ilsulfanil, hidroksi, hidroksi-C1-6-alk(en/in)il, halo-C1-6-alk(en/in)iI, halo-C1-6-alk(en/in)iloksi, C3-8-cikloalk(en)il, C3-8-cikloalk(en)il-C1-6-alk(en/in)il, C1-6-alk(en/in)ilsulfonil, aril, C1-6-alk(en/in)iloksikarbonil, acil, -NRxCO-C1-6-alk(en/in)il, -CONRxRy ili NRxRy; ili dva susedna R3 supstituenta zajedno formiraju heterociklus fuzionisan za fenil prsten izabran iz grupe koju čine gde je W jednako O ili S, i R’ i R" su vodonik ili C1-6-alkil; ili dva susedna R3 supstituenta zajedno formiraju fuzionisani heteroaromatični sistem koji sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma, gde je svaki Rx i Ry nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6-alk(en/in)il, C3-8-cikloalk(en)il, C3-8-cikloalk(en)il-C1-6-alk(en/in)il ili aril; ili Rx i Ry zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju 3-7-člani prsten koji izborno sadrži jedan dodatni heteroatom; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu kiselu adicionu so i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač.

10. Kompozicija prema patentnom zahtevu 9, naznačena time što je p jednako 0, 1 ili 2.

11. Kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 9-10, naznačena time što je R1 jednako C1-6-alkil.

12. Kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 9-11, naznačena time što je m jednako 1 ili 2.

13. Kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 9-12, naznačena time što je q jednako 0, 1 ili 2.

14. Kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 9-13, naznačena time što je R2 jednako trifluorometil ili C1-6- alkil.

15. Kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 9-14, naznačena time što je R3 izabrano iz grupe koju čine halogen, C1-6-alkoksi, C1-6-alkilsulfanil, C1-6- alkil, hidroksi ili trifluorometil.

16. Kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 9-15, naznačena time što je navedeno jedinjenje 1 -[2-(3-Metilfenilsulfanil)fenil]-[ 1, 4]-diazepan, 2-(4-Metilfenilsulfanil)fenil-1 -piperazin, l-[2-(4-Hlorofenilsulfanil)fenil]-piperazin, l-[2-(4-Metoksifenilsulfanil)-4-hlorofenil]piperazin, l-[2-(4-Metoksifenilsulfanil)-4-metilfenil]piperazin, l-[2-(4-Metoksifenilsulfanil)-5-metilfenil]piperazin, l-[2-(4-Fluorofenilsulfanil)-5-metilfenil]piperazin, l-[2-(4-Metoksifenilsulfanil)-5-trifluorometilfenil]piperazin, 1-[2-(4-Hlorofenilsulfanil)fenil]-3-metilpiperazin, 1 -[2-(4-HIorofenilsulfanil)fenil]-3, 5-dimetilpiperazin; ili njegova farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so.

17. Upotreba jedinjenja predstavljenog opštom formulom I u kojoj Y jeN; X predstavlja S; m je 1 ili 2; p je 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8; q je 0, 1, 2, 3 ili 4; s je 1 ili 2; svako R1 je nezavisno izabrano iz grupe koju čine C1-6-alkil, ili dva R1 vezana za isti atom ugljenika mogu da formiraju 3-6-člani spiro-vezani cikloalkil; svako R2 je nezavisno izabrano od grupe predstavljene sa sledećim: halogen, cijano, nitro C1-6-alk(en/in)il, C1-6-alk(enlin)iloksi, C1-6-alk(en/in)ilsulfanil, hidroksi, hidroksi-C1-6- alk(en/in)il, halo-C1-6-alk(en/in)il, halo-C1-6-alk(en/in)iloksi, C3-8-cikloalk(en)il, C3-8-cikloalk(en)il-C1-6-alk(en/in)il, acil, C1-6-alk(en/in)iloksikarbonil, C1-6-alk(en/in)ilsulfonil ili -NRxRy; -NRxCO-C1-6-alk(en/in)il; svako R je nezavisno izabrano od grupe predstavljene sa sledećim: halogen, cijano, nitro, C1-6-alk(en/in)il, C1-6-alk(en/in)iloksi, C1-6-alk(en/in)ilsulfanil, hidroksi, hidroksi-C1-6-alk(en/in)il, halo-C1-6-alk(en/in)il, halo-C1-6-alk(en/in)iloksi, C3-8-cikloalk(en)il, C3-8-cikloalk(en)il-C1-6-alk(en/in)il, C1-6-alk(en/in)ilsulfonil, aril, C1-6-alk(en/in)iloksikarbonil, acil,-NRxCO-C1-6-alk(en/in)il, -CONRxRy ili NRxRy; ili dva susedna R3 supstituenta zajedno formiraju heterociklus fuzionisan za fenil prsten izabran iz grupe koju čine gde je W jednako O ili S, i R’ i R" su vodonik ili C1-6-alkil; ili dva susedna R3 supstituenta zajedno formiraju fuzionisani heteroaromatični sistem koji sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma, gde je svaki Rx i Ry nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6-alk(en/in)il, C3-8-cikloalk(en)il, C3-8-cikloalk(en)il-C1-6-alk(en/in)il ili aril; ili Rx i Ry zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju 3-7-člani prsten koji izborno sadrži jedan dodatni heteroatom; ili njegova farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so za pripremu leka za lečenje afektivnih poremećaja, kao što su depresija, anksiozni poremećaji uključujući opšti anksiozni poremećaj i opsesivno kompulzivni poremećaj.

18. Upotreba prema patentnom zahtevu 17, naznačena time što je p jednako 0, 1 ili 2.

19. Upotreba prema bilo kom od patentnih zahteva 17-18, naznačena time što je R1 jednako C1-6-alkil.

20. Upotreba prema bilo kom od patentnih zahteva 17-19, naznačena time što je m jednako 1 ili 2.

21. Upotreba prema bilo kom od patentnih zahteva 17-20, naznačena time što je q jednako 0, 1 ili 2.

22. Upotreba prema bilo kom od patentnih zahteva 17-21, naznačena time što je R2 jednako trifluorometil ili C1-6-alkil.

23. Upotreba prema bilo kom od patentnih zahteva 17-22, naznačena time što je R3 izabran iz grupe koju čne halogen, C1-6-alkoksi, C1-6-alkilsulfanil, C1-6-alkil, hidroksi ili trifluorometil.

24. Upotreba prema bilo kom od patentnih zahteva 17-22, naznačena time što je navedeno jedinjenje l-[2-(2-Trifluorometilfenilsulfanil)fenil]piperazin, l-[2-(4-Bromofenilsulfanil)fenil]piperazin, 1 - {2- [4-(Metilsulfanil)fenilsulfanil] fenil} piperazin, l-[2-(4-Hidroksifenilsulfanil]fenil}piperazin, l-[2-(2, 4-Dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazin, l-[2-(3, 5-Dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazin, l-[2-(2, 6-Dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazin, l-[2-(2, 5-Dimetilfenilsulfanil)feniI]piperazin, 1- [2-(2-Trifluorometilfenilsulfanil)fenil] [ 1, 4]diazepan, 1 -[2-(3-Metilfenilsulfanil)fenil]-[l, 4]-diazepan, 2- (4-Metilfenilsulfanil)fenil-1 -piperazin, l-[2-(4-Hlorofenilsulfanil)fenil]-piperazin, l-[2-(4-Metoksifenilsulfanil)-4-hlorofenil]piperazin, l-[2-(4-Metoksifenilsulfanil)-4-metilfenil]piperazin, l-[2-(4-Metoksifenilsulfanil)-5-metilfenil]piperazin, l-[2-(4-Fluorofenilsulfanil)-5-metilfenil]piperazin, l-[2-(4-Metoksifenilsulfanil)-5-trifluorometilfenil]piperazin, l-[2-(4-Hlorofenilsulfanil)fenil]-3-metilpiperazin, l-[2-(4-Hlorofenilsulfanil)fenil]-3, 5-dimetilpiperazin; ili njegova farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so.

25. Jedinjenje izabrano od sledećih: l-[2-(2-Trifluorometilfenilsulfanil)fenil]piperazin, l-[2-(4-Bromofenilsulfanil)fenil]piperazin, l-{2-[4-(Metilsulfanil)fenilsulfanil]fenil}piperazin, l-[2-(4-Hidroksifenilsulfanil]fenil}piperazin, l-[2-(2, 4-Dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazin, l-[2-(3, 5-Dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazin, 1- [2-(2, 6-Dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazin, 1 - [2-(2, 5 -Dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazin, 1 -[2-(2-Trifluorometilfenilsulfanil)fenil] [ 1, 4]diazepan, 1 -[2-(3-Metilfenilsulfanil)fenil]-[l, 4]-diazepan, 2- (4-Metilfenilsulfanil)fenil-1 -piperazin, l-[2-(4-Hlorofenilsulfanil)fenil]-piperazin, l-[2-(4-Metoksifenilsulfanil)-4-hlorofenil]piperazin, l-[2-(4-Metoksifenilsulfanil)-4-metilfenil]piperazin, l-[2-(4- Metoksifenilsulfanil)-5- metilfeniljpiperazin, l-[2-(4-Fluorofenilsulfanil)-5-metilfenil]piperazin, l-[2-(4-Metoksifenilsulfanil)-5-trifluorometilfenil]piperazin, l-[2-(4-Hlorofenilsulfanil)fenil]-3-metilpiperazin, l-[2-(4-Hlorofenilsulfanil)fenil]-3, 5-dimetilpiperazin; ili njegova farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so.