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CN119874636A - 一种卡利拉嗪的制备方法 - Google Patents

一种卡利拉嗪的制备方法 Download PDF

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CN119874636A CN202510067662.9A CN202510067662A CN119874636A CN 119874636 A CN119874636 A CN 119874636A CN 202510067662 A CN202510067662 A CN 202510067662A CN 119874636 A CN119874636 A CN 119874636A
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张贵民
王海波
冯中
仲帅帅
寻明金
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Abstract

发明属于药物合成领域，具体涉及一种卡利拉嗪的制备方法。本发以反式‑4‑Boc‑氨基环己基乙基甲磺酸酯为起始物料，将使用N,N‑二甲基甲酰氯的酰化步骤置于工艺的中间位置，期间产生的二聚体杂质能够通过后续步骤清除，保证了卡利拉嗪原料药的质量可以运用到工业化放大生产的工艺路线中。

Description

一种卡利拉嗪的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种卡利拉嗪的制备方法。
背景技术
卡利拉嗪(cariprazine)，中文化学名称为反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N,N-二甲基甲酰基-环己胺，是由匈牙利Gedeon Richter和美国ForestLaboratories公司联合开发的D3/D2受体部分激动剂，用于治疗精神分裂症、双相障碍、双相抑郁和重度抑郁症，于2015年9月17日获得美国FDA批准上市，其结构式如下式所示：
关于卡利拉嗪的合成方法已有较多报道，世界专利WO 2015/05616A1报道了如式的合成方法，该方法以反式-4-氨基环己基乙酸乙酯为原料，与CDI反应得反式-4-(咪唑基-1-甲酰胺基)环己基乙酸乙酯(化合物Int-1)，化合物Int-1与二甲胺盐酸盐反应得反式-4-(二甲胺基甲酰胺基)环己基乙酸乙酯(化合物Int-2)，化合物Int-2经DIBAL-H还原得反式-4-(二甲胺基甲酰胺基)环己基乙醇(化合物Int-3)，最后化合物Int-3在十二羰基三钌和Xantphos的催化下与1-(2,3-二氯苯基)哌嗪反应得卡利拉嗪。虽然该方法反应条件较温和，但是在制备化合物Int-1和成品步骤时，收率分别仅为36％和52％，收率较低，不适合工业化生产。
此外，原研世界专利WO 2010/070369A1、WO 2010/070370A1和WO 2010/070371A1报道了另外一种卡利拉嗪的制备方法，如式所示，该方法以反式-4-Boc-氨基环己基乙酸乙酯为原料，得反式-4-Boc-氨基环己基乙醇化合物(Int-1)，化合物Int-1与甲磺酰氯反应得反式-4-Boc-氨基环己基乙基甲磺酸酯(化合物Int-2)，化合物Int-2再与1-(2,3-二氯苯基)哌嗪烷基化得反式-N-Boc-4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]乙基]环己胺(化合物Int-3)，化合物Int-3脱Boc得反式-4-[2-[4-(2,3-二氯基)-1-哌嗪基]乙基]环己胺盐酸盐(化合物Int-4)，最后化合物化合物Int-4与N,N-二甲基甲酰氯反应得卡利拉嗪。该制备方法各步骤收率均较高，但是在最后一步化合物Int-4与N,N-二甲基甲酰氯反应时极容易产生如式所示的难除二聚体杂质，该杂质在工艺的末端产生，对成品质量构成重大潜在风险。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明提供了一种如式V所示的卡利拉嗪的制备方法，该合成路线中，申请人选择反式-4-Boc-氨基环己基乙基甲磺酸酯为起始物料，将使用N,N-二甲基甲酰氯的酰化步骤置于工艺的中间位置，期间产生的二聚体杂质能够通过后续步骤清除，保证了卡利拉嗪原料药的质量。
为实现上述目的，本发明所采用的技术方案步骤如下所示：
步骤(1)，中间体II的制备：将有机溶剂A、纯化水和化合物SM加入反应瓶中，搅拌，加入盐酸，室温搅拌至反应终点，降温，搅拌，抽滤，滤饼洗涤，真空干燥，得化合物II。
步骤(2)，中间体III的制备：将有机溶剂B、化合物II和碱入反应瓶中，搅拌至全溶，加入N,N-二甲氨基甲酰氯，升温至T1，保温反应至反应结束，加入纯化水，搅拌，抽滤，洗涤滤饼，真空干燥，得化合物III。
步骤(3)，卡利拉嗪的制备；将有机溶剂C、化合物III、1-(2,3-二氯苯基)-哌嗪盐酸盐和碱加入到反应瓶中，升温至T2，保温反应至反应结束，反应降至室温，加入纯化水，搅拌，抽滤，洗涤，真空干燥得卡利拉嗪。
优选地，步骤(1)所述的化合物SM与盐酸投料摩尔比为1.0:1.0～2.0，其中特别优选1:1.2。
优选地，步骤(1)所述的有机溶剂A选自乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯中的一种，其中特别优选乙腈。
优选地，步骤(1)所述的降温温度为-5℃～15℃，其中特别优选0℃～5℃。
优选地，步骤(2)所述的碱选自N,N-二异丙基乙基胺、三乙胺、吡啶、甲醇钠中的一种，特别优选N,N-二异丙基乙基胺。
优选地，步骤(2)所述化合物II与碱、N,N-二甲氨基甲酰氯的投料摩尔比为1.0:3.5～4.5：1.2～2.0，特别优选1:4.0:1.5；反应温度T1为30～70℃，特别优选45～50℃。
优选地，步骤(2)所述的有机溶剂B选自四氢呋喃、乙腈、甲醇、甲苯中的一种，其中特别优选四氢呋喃。
优选地，步骤(3)所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、氢氧化钠中的一种，特别优选碳酸钾。
优选地，步骤(3)所述化合物III与1-(2,3-二氯苯基)-哌嗪盐酸盐、碱的投料摩尔比为1.0:1.0～2.0:3.5～4.5,其中特别优选1:1.1:4.0。
优选地，步骤(3)所述的有机溶剂C选自乙腈、甲苯、DMF中的一种，其中特别优选四乙腈。
优选地，步骤(3)所述反应温度T2为70～100℃，特别优选80～85℃。
本发明与现有技术相比的优势为：
将使用N,N-二甲基甲酰氯的酰化步骤置于工艺的中间位置，期间产生的二聚体杂质能够通过后续步骤清除，保证了卡利拉嗪原料药的质量。
具体实施方式
通过下列实施例进一步描述本发明，使本发明更清晰和更容易理解。应理解为这些实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
化合物II的制备
实施例1
将乙腈(150mL)、纯化水(50mL)和化合物SM(39.75g，100mmol)加入反应瓶中，搅拌下，缓慢滴加浓盐酸(4.37g，120mmol，以盐酸量计算)，滴毕，室温搅拌2～3h，反应完全，降温至0～10℃，保温搅拌1～2h，抽滤，滤饼用冷乙腈(12.5mL)洗涤，真空干燥得淡黄色固体，收率97.8％，纯度99.92％。
实施例2
将四氢呋喃(150mL)、纯化水(50mL)和化合物SM(39.75g，100mmol)加入反应瓶中，搅拌下，缓慢滴加浓盐酸(3.65g，100mmol，以盐酸量计算)，滴毕，室温搅拌2～3h，反应完全，降温至-5～0℃，保温搅拌1～2h，抽滤，滤饼用冷四氢呋喃(12.5mL)洗涤，真空干燥得淡黄色固体，收率94.6％，纯度99.65％。
实施例3
将二氯甲烷(150mL)、纯化水(50mL)和化合物SM(39.75g，100mmol)加入反应瓶中，搅拌下，缓慢滴加浓盐酸(7.30g，200mmol，以盐酸量计算)，滴毕，室温搅拌2～3h，反应完全，降温至10～15℃，保温搅拌1～2h，抽滤，滤饼用冷二氯甲烷(12.5mL)洗涤，真空干燥得淡黄色固体，收率95.5％，纯度99.59％。
实施例4
将甲苯(150mL)、纯化水(50mL)和化合物SM(39.75g，100mmol)加入反应瓶中，搅拌下，缓慢滴加浓盐酸(8.03g，220mmol，以盐酸量计算)，滴毕，室温搅拌2～3h，反应完全，降温至15～20℃，保温搅拌1～2h，抽滤，滤饼用冷甲苯(12.5mL)洗涤，真空干燥得淡黄色固体，收率89.6％，纯度98.71％。
化合物III的制备
实施例5
将四氢呋喃(400mL)、化合物II(33.38g，100mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(51.70g，400mmol)加入反应瓶中搅拌至全溶，缓慢滴加N,N-二甲氨基甲酰氯(16.13g，150mmol)，加毕，升温至45～50℃，保温反应3～5h，反应完全，滴加纯化水(100mL)，加毕，降至室温，保温搅拌1～2h，抽滤，滤饼用四氢呋喃水溶液洗涤，滤饼真空干燥得白色固体即为化合物III，收率97.8％，HPLC纯度99.96％。
实施例6
将乙腈(200mL)、化合物II(33.38g，100mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(45.24g，350mmol)加入反应瓶中搅拌至全溶，缓慢滴加N,N-二甲氨基甲酰氯(16.13g，150mmol)，加毕，升温至30～35℃，保温反应3～5h，反应完全，滴加纯化水(100mL)，加毕，降至室温，保温搅拌1～2h，抽滤，滤饼用乙腈水溶液洗涤，滤饼真空干燥得白色固体即为化合物III，收率93.8％，HPLC纯度99.62％。
实施例7
将甲苯(200mL)、化合物II(33.38g，100mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(58.16g，450mmol)加入反应瓶中搅拌至全溶，缓慢滴加N,N-二甲氨基甲酰氯(16.13g，150mmol)，加毕，升温至65～70℃，保温反应3～5h，反应完全，滴加纯化水(100mL)，加毕，降至室温，保温搅拌1～2h，抽滤，滤饼用甲苯水溶液洗涤，滤饼真空干燥得白色固体即为化合物III，收率94.8％，HPLC纯度99.69％。
实施例8
将甲醇(400mL)、化合物II(33.38g，100mmol)和三乙胺(40.48g，400mmol)加入反应瓶中搅拌至全溶，缓慢滴加N,N-二甲氨基甲酰氯(12.90g，120mmol)，加毕，升温至45～50℃，保温反应3～5h，反应完全，滴加纯化水(100mL)，加毕，降至室温，保温搅拌1～2h，抽滤，滤饼用甲苯水溶液洗涤，滤饼真空干燥得白色固体即为化合物III，收率95.6％，HPLC纯度99.61％。
实施例9
将乙腈(400mL)、化合物II(33.38g，100mmol)和吡啶(31.64g，400mmol)加入反应瓶中搅拌至全溶，缓慢滴加N,N-二甲氨基甲酰氯(21.51g，200mmol)，加毕，升温至45～50℃，保温反应3～5h，反应完全，滴加纯化水(100mL)，加毕，降至室温，保温搅拌1～2h，抽滤，滤饼用乙腈水溶液洗涤，滤饼真空干燥得白色固体即为化合物III，收率96.9％，HPLC纯度99.70％。
实施例10
将四氢呋喃(400mL)、化合物II(33.38g，100mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(42.65g，330mmol)加入反应瓶中搅拌至全溶，缓慢滴加N,N-二甲氨基甲酰氯(10.75g，100mmol)，加毕，升温至25～30℃，保温反应3～5h，反应完全，滴加纯化水(100mL)，加毕，降至室温，保温搅拌1～2h，抽滤，滤饼用四氢呋喃水溶液洗涤，滤饼真空干燥得白色固体即为化合物III，收率85.3％，HPLC纯度98.75％。
实施例11
将甲苯(400mL)、化合物II(33.38g，100mmol)和甲醇钠(25.39g，470mmol)加入反应瓶中搅拌至全溶，缓慢滴加N,N-二甲氨基甲酰氯(23.66g，220mmol)，加毕，升温至70～75℃，保温反应3～5h，反应完全，滴加纯化水(100mL)，加毕，降至室温，保温搅拌1～2h，抽滤，滤饼用甲苯水溶液洗涤，滤饼真空干燥得白色固体即为化合物III，收率88.6％，HPLC纯度97.89％。
卡利拉嗪的制备
实施例12
将乙腈(300mL)、化合物III(36.85g，100mmol)、1-(2,3-二氯苯基)-哌嗪盐酸盐(29.43g，110mol)和碳酸钾(55.28g，400mmol)加入反应瓶中，搅拌升温至80～85℃，保温反应12～15h，反应完成，降温至20～30℃，加入纯化水(200mL)，保温搅拌1～2h，抽滤，滤饼用纯化水洗至中性，滤饼真空干燥得白色固体卡利拉嗪，收率98.5％，HPLC纯度99.95％。
实施例13
将乙腈(300mL)、化合物III(36.85g，100mmol)、1-(2,3-二氯苯基)-哌嗪盐酸盐(26.76g，100mol)和碳酸钠(42.40g，400mmol)加入反应瓶中，搅拌升温至80～85℃，保温反应12～15h，反应完成，降温至20～30℃，加入纯化水(200mL)，保温搅拌1～2h，抽滤，滤饼用纯化水洗至中性，滤饼真空干燥得白色固体卡利拉嗪，收率94.4％，HPLC纯度99.62％。
实施例14
将乙腈(300mL)、化合物III(36.85g，100mmol)、1-(2,3-二氯苯基)-哌嗪盐酸盐(53.52g，200mol)和甲醇钠(21.61g，400mmol)加入反应瓶中，搅拌升温至80～85℃，保温反应12～15h，反应完成，降温至20～30℃，加入纯化水(200mL)，保温搅拌1～2h，抽滤，滤饼用纯化水洗至中性，滤饼真空干燥得白色固体卡利拉嗪，收率95.5％，HPLC纯度99.58％。
实施例15
将甲苯(300mL)、化合物III(36.85g，100mmol)、1-(2,3-二氯苯基)-哌嗪盐酸盐(29.43g，110mol)和碳酸钾(48.37g，350mmol)加入反应瓶中，搅拌升温至70～75℃，保温反应12～15h，反应完成，降温至20～30℃，加入纯化水(200mL)，保温搅拌1～2h，抽滤，滤饼用纯化水洗至中性，滤饼真空干燥得白色固体卡利拉嗪，收率95.1％，HPLC纯度99.65％。
实施例16
将DMF(300mL)、化合物III(36.85g，100mmol)、1-(2,3-二氯苯基)-哌嗪盐酸盐(29.43g，110mol)和碳酸钾(62.19g，450mmol)加入反应瓶中，搅拌升温至95～100℃，保温反应12～15h，反应完成，降温至20～30℃，加入纯化水(200mL)，保温搅拌1～2h，抽滤，滤饼用纯化水洗至中性，滤饼真空干燥得白色固体卡利拉嗪，收率96.3％，HPLC纯度99.60％。
实施例17
将DMF(300mL)、化合物III(36.85g，100mmol)、1-(2,3-二氯苯基)-哌嗪盐酸盐(58.86g，220mol)和氢氧化钠(18.80g，470mmol)加入反应瓶中，搅拌升温至100～105℃，保温反应12～15h，反应完成，降温至20～30℃，加入纯化水(200mL)，保温搅拌1～2h，抽滤，滤饼用纯化水洗至中性，滤饼真空干燥得白色固体卡利拉嗪，收率87.6％，HPLC纯度98.65％。

Claims (10)

1.一种卡利拉嗪的制备方法，其特征在于，制备方法包括如下步骤：
步骤1：将有机溶剂A、纯化水和化合物SM加入反应瓶中，搅拌，加入盐酸，室温搅拌至反应终点，降温，搅拌，抽滤，滤饼洗涤，真空干燥，得化合物II；
步骤2：将有机溶剂B、化合物II和碱入反应瓶中，搅拌至全溶，加入N,N-二甲氨基甲酰氯，升温至T1，保温反应至反应结束，加入纯化水，搅拌，抽滤，洗涤滤饼，真空干燥，得化合物III；
步骤3：将有机溶剂C、化合物III、1-(2,3-二氯苯基)-哌嗪盐酸盐和碱加入到反应瓶中，升温至T2，保温反应至反应结束，反应降至室温，加入纯化水，搅拌，抽滤，洗涤，真空干燥得卡利拉嗪；
合成路线如下
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1所述的化合物SM与盐酸投料摩尔比为1.0:1.0～2.0。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1所述的有机溶剂A选自乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯中的一种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1所述的降温温度为-5℃～15℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2所述的碱选自N,N-二异丙基乙基胺、三乙胺、吡啶、甲醇钠中的一种。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2所述化合物II与碱、N,N-二甲氨基甲酰氯的投料摩尔比为1.0:3.5～4.5：1.2～2.0。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2所述的有机溶剂B选自四氢呋喃、乙腈、甲醇、甲苯中的一种。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、氢氧化钠中的一种。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3所述化合物III与1-(2,3-二氯苯基)-哌嗪盐酸盐、碱的投料摩尔比为1.0:1.0～2.0:3.5～4.5。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3所述的有机溶剂C选自乙腈、甲苯、DMF中的一种；所述反应温度T2为70～100℃。
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