BRPI0923007B1 - Processo para a preparação de dicloridrato trans n-{4-{2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazina-1- il]etil}-ciclohexilamina - Google Patents
Processo para a preparação de dicloridrato trans n-{4-{2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazina-1- il]etil}-ciclohexilamina Download PDFInfo
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Abstract
sal de piperazina e um processo para a preparação do mesmo a invenção refere-se um monohidrato dicloridrato trans n- { 4- {2- [4- (2, 3-dicloro fenil) -piperazina-l-il] -etil} -ciclohexilamina inovador e um processo para a preparação do monohidrato dicloridrato trans n-{4- {2- [4- (2,3-dicloro fenil) -piperazina-l-il] -etil} -ciclohexilamina, sendo que o dito processo compreende as etapas a) reagir éster de ácido trans 2-{1- [4- (n-terc-butóxi carbonil)amino] -ciclohexil } -acético com boroidreto de sódio e tricloreto de alumínio para oferecer trans 2-{1- [4- (n-terc-butóxi carbonil) - amino] -ciclohexil} -etanol; b) reagir trans 2-{1- [4- (n-terc-butóxi carbonil) -amino]ciclohexil} -etanol obtido com cloreto de ácido para oferecer metanossulfonato de trans 2- {1- [4- (n-terc-butóxi carbonil) -amino] -ciclohexil} -etil; c) reagir o metanossulfonato de trans 2- {1- [4- (n-terc-butóxi carbonil) -amino] -ciclohexil} -etil obtido com 2,3-dicloro fenil-piperazina na presença de um agente de ligação de ácido para oferecer éster terc-butílico de ácido trans 2- {1- [4- (n-terc-butóxi carbonil) -amino] -ciclohexil } -carbâmico; d) aquecer o éster terc-butílico de ácido trans 2- {1- [4- (n-terc-butóxi carbonil) -amino] -ciclohexil} -carbâmico obtido até uma temperatura entre 40 a 100ºc em uma mistura de ácido clorídrico aquoso/metanol para oferecer monohifrato dicloridrato trans n- {4- {2- [4- (2,3-dicloro fenil)piperazina-1-il] -etil} -ciclohexilamina.
Description
[001] A presente invenção refere-se a um monohidrato dicloridrato de trans {4-{2-[4-(2,3-dicloro fenil)-piperazina-1-il]-etil}-ciclohexilamina inovador e a um processo para a preparação do mesmo.
[002] O monohidrato dicloridrato de trans {4-{2- [4-(2,3-dicloro fenil)-piperazina-1-il]-etil}- ciclohexilamina de acordo com a invenção é um intermediário chave para a preparação de uma quantidade de compostos que atuam sobre o receptor D3/D2. Compostos similares foram descritos nos Relatórios Descritivos de Patente Húngara N° P0103988 e N° P0302451, e em Bioorg. Med. Chem. Lett. EM; 7; 18; 1997 2.403 a 2.408.
[003] O Relatório Descritivo de Patente Húngara N° P0103988 revela uma rota de reação para a preparação de dicloridrato de trans {4-{2-[4-(2,3-dicloro fenil)- piperazina-1-il]-etil}-ciclohexilamina. De acordo com o processo de preparação descrito no Exemplo 1, 2,3-dicloro fenil-piperazina e trans 2-{1-[4-(N-terc-butóxi carbonil)- amino]-ciclohexil}-acetaldeído são dissolvidos e acoplados em dicloro metano na presença de boroidreto triacetóxi de sódio para oferecer éster butílico terciário de ácido trans N-{4-{2-[4-(2,3-dicloro fenil)-piperazina-1-il]-etil}- ciclohexil}-carbâmico. Então, o grupo protetor é removido em acetato de etila por meio de cloridrato de ácido de acordo com um processo descrito no Exemplo 2. Os dados de rendimento para éster butílico terciário de ácido de trans N-{4-{2-[4-(2,3-dicloro fenil)-piperazina-1-il]-etil}- ciclohexil}-carbâmico ou para dicloridrato de trans N-{4- {2- [4- (2,3-diclorofenil) -piperazina-1-il] -etil} - ciclohexil} -amina também não são descritos.
[004] A desvantagem do procedimento acima é que quando se prepara o trans 2-{1-[4-(N-terc-butóxi carbonil)- amino]-ciclohexil}-acetaldeído a partir do éster de ácido trans 2-{1-[4-(N-terc-butóxi carbonil)-amino]-ciclohexil}- acético correspondente, a reação pode ser realizada em uma temperatura abaixo de 70°C e com somente 55% de rendimento (Stemp et al. J. Med. Chem. 2000. Volume 43, N° 9, páginas 7.878 a 7.885. Entretanto, o uso da temperatura de operação acima e o hidreto de diisobutil alumínio muito nocivo significa problemas tecnológicos em escala industrial, portanto, a reação pode ser realizada somente em equipamentos extras e em condições extremas.
[005] O procedimento revelado na literatura mencionada acima Bioorg. Med. Chem. Lett. EN; 7; 18; 1997 2.403 a 2.408 consiste em oito etapas de reação e os compostos são mencionados somente em geral sem nenhum aspecto de caracterização. As oito etapas do procedimento parecem ser complicadas, caras e nocivas, particularmente de desempenho em escala industrial.
[006] Nosso objetivo foi apresentar um processo de fácil manuseio, seguro e em escala industrial para a preparação do intermediário chave de trans N-{4-{2-[4-(2,3- dicloro fenil)-piperazina-1-il]-etil}-ciclohexilamina por meio do qual pode ser preparado em bom rendimento via etapas de reação simples, sem usar condições extremas de reação e equipamentos extras.
[007] No curso de nossas experiências, foi encontrado surpreendentemente que o início a partir do éster de ácido trans 2-{1-(4-N-[terc-butóxi carbonil]- amino)-ciclohexil}-acético e o uso do processo econômico de acordo com a invenção, o monohidrato dicloridrato de trans {4-{2-[4-(2,3-dicloro fenil)-piperazina-1-il]-etil}- ciclohexilamina pode ser produzido por meio de quatro etapas de síntese econômicas e fáceis de serem realizadas em alta pureza em escala industrial, com todas as etapas realizadas com bons rendimentos.
[008] Na primeira etapa de reação, o éster de ácido trans 2-{1-(4-[N-terc-butóxi carbonil]-amino)- ciclohexil}-acético é convertido em álcool trans-2-{1-[4- (N-terc-butóxi carbonil)-amino]-ciclohexil}-etílico quantitativamente por meio do uso de boroidreto de sódio e tricloreto de alumínio. Na seguinte etapa de reação, o álcool trans 2-{1-[4-(N-terc-butóxi carbonil)-amino]- ciclohexil}-etílico obtido na etapa 1 é reagido com cloreto de metano sulfonil para oferecer mesiléster, então, o mesiléster é reagido com 2,3-dicloro fenil piperazina na presença de um agente de ligação de ácido. Na última etapa, o grupo protetor é removido sob condições de reação simples em uma mistura de água/ácido clorídrico/metanol a uma temperatura de 40 a 100°C para oferecer monohidrato dicloridrato de trans N-{4-{2-[4-(2,3-dicloro fenil)- piperazina-1-il]-etil}-ciclohexilamina em pureza muito alta e bom rendimento.
[009] Na primeira etapa de reação, o éster de ácido trans 2-{1-[4-(N-terc-butóxi carbonil)-amino]- ciclohexil}-acético é convertido em álcool trans 2-{1-[4- (N-terc-butóxi carbonil)-amino]-ciclohexil}-etílico. É bem conhecido por aqueles indivíduos versados na técnica que a reação acima pode ser realizada somente em temperatura baixa (-40°C) e na presença do hidreto de lítio alumínio muito nocivo. Em nossos experimentos, foi encontrado surpreendentemente que, quando a reação é desempenhada em um solvente de éter, por exemplo, em THF a uma temperatura entre 0 a 30°C, preferencialmente entre 5 a 25°C na presença de boroidreto de sódio e tricloreto de alumínio, o álcool trans 2-{1-[4-(N-terc-butóxi carbonil)-amino]- ciclohexil}-etílico é obtido com rendimento quase quantitativo.
[0010] Na segunda etapa de reação, o álcool trans 2-{1-[4-(N-terc-butóxi carbonil)-amino]-ciclohexil}-etílico obtido na etapa 1 é tratado com cloreto de metano sulfonil na presença de um agente de ligação de ácido para oferecer mesiléster. Opcionalmente, a reação pode ser realizada sem o isolamento do álcool trans 2-{1-[4-(N-terc-butóxi carbonil)-amino]-ciclohexil}-etílico de partida. Agentes de ligação de ácido adequados, que podem ser usados nessa etapa de reação, incluem bases orgânicas inertes, preferencialmente aminas orgânicas inertes, mais preferencialmente trietil amina. Solventes adequados que podem ser usados incluem solventes imiscíveis em água inertes, por exemplo, tolueno, dicloro metano, clorobenzeno ou xileno, preferencialmente dicloro metano. A eficiência da reação é quase quantitativa.
[0011] Na etapa seguinte, metanossulfonato de trans 2-{1-[4-(N-terc-butóxi carbonil)-amino]-ciclohexil}-etil é reagido com 2,3-dicloro fenil-piperazina na presença de um agente de ligação de ácido para obter éster terc-butílico de ácido trans {4-[2-[4-(2,3-dicloro fenil)-piperazina-1- il]-etil]-ciclohexil}-carbamínico. Como uma rota opcional, a reação pode ser realizada sem o isolamento do metanossulfonato de trans 2-{1-[4-(N-terc-butóxi carbonil)- amino]-ciclohexil}-etil de partida. Como bases álcali de agente de ligação de ácido, por exemplo, carbonatos álcali, preferencialmente carbonato de potássio é empregado. Solventes adequados que podem ser usados nessa etapa de reação incluem solventes imiscíveis em água inertes, por exemplo, tolueno, dicloro metano, clorobenzeno ou xileno, preferencialmente dicloro metano. O rendimento é superior a 80%.
[0012] Em uma modalidade preferencial da invenção, as três etapas de reação acima são reduzidas para uma etapa e a reação é realizada em um recipiente de reação sem o isolamento dos compostos intermediários. Nesse caso, não existe nenhuma necessidade por limpar os equipamentos em etapas separadas caras. Dessa maneira, o rendimento total é superior a 70% com base no material de partida, aumentando por meio deste a eficiência econômica do procedimento.
[0013] Na última etapa de reação, o grupo protetor N-terc-butóxi carbonil é removido em uma mistura de ácido clorídrico aquoso e metanol a uma temperatura entre 40 a 400°C, preferencialmente entre 45 a 50°C para oferecer um produto cristalino, que prova a nova forma de monohidrato dicloridrato de trans N-{4-{2-[4-(2,3-dicloro fenil)- piperazina-1-il]-etil}-ciclohexil}-amina. Foi encontrado surpreendentemente que, com o desempenho da reação na presença de água, o monohidrato dicloridrato de trans N-{4- {2-[4-(2,3-dicloro fenil)-piperazina-1-il]-etil}- ciclohexil}-amina é obtido quase quantitativamente em alta pureza e o rendimento é superior a 99%.
[0014] A invenção é ilustrada por meio dos seguintes Exemplos não limitadores.
[0015] Um frasco de quatro gargalos de 500 ml é carregado com 40 g (0,18 mol) de éster etílico de ácido trans 2-[1-(4-amino]-ciclohexil)-acético e 160 ml de dicloro metano, então, 18,2 g (0,18 mol) de trietil amina são adicionados. A mistura de reação obtida é resfriada até uma temperatura entre 5 a 10°C, então, uma solução de 40,0 g (0,18 mol) de di(terc-butil)dicarbonato em 100 ml de dicloro metano são adicionados por 1 hora com agitação sob nitrogênio. Então, a mistura de reação é deixada para aquecer até a temperatura ambiente e é agitada até a reação continuar. Após o término da reação, 100 g de carbonato de sódio aquoso a 5% são adicionados e as fases são separadas. A camada orgânica é lavada com 50 ml de água e, após separação, a camada orgânica é seca sob Na2SO4 e o filtrado é concentrado até 40 ml em vácuo. A suspensão cristalina espessa obtida é purificada em um prato e é seca sob lâmpada infravermelha em até 35°C.
[0016] Dessa maneira, 47,9 g de composto principal foram obtidos.
[0017] Rendimento: 93%
[0018] Ponto de fusão: 73 a 74°C.
[0019] Um frasco de quatro gargalos de 500 ml é carregado com 40 g (0,18 mol) de cloridrato de éster etílico de ácido trans 2-[1-(4-amino]-ciclohexil)-acético e 160 ml de dicloro metano. Para a suspensão resultante, 18,2 g (0,18 mol) de trietil amina são adicionados. A mistura de reação obtida é resfriada até uma temperatura entre 8 a 10°C e uma solução de 40,0 g (0,185 mol) de di(terc-butil)dicarbonato em 100 ml de dicloro metano são adicionados por 1 hora com agitação sob nitrogênio. Então, a mistura de reação é deixada para aquecer até uma temperatura ambiente entre 22 a 25°C e é agitada até a reação continuar. Após o término da reação, 100 g de carbonato de sódio aquoso a 5% são adicionados e as fases são separadas. A camada orgânica é extraída com 50 ml de água e, após separação, a camada orgânica é seca sob Na2SO4 e o filtrado é concentrado em vácuo. O éster etílico de ácido trans 2-{1-[4-(N-terc-butóxi carbonil)-amino]- ciclohexil}-acético obtido é dissolvido em 460 ml de tetrahidrofurano, então, 13,68 g (0,36 mol) de boroidreto de sódio são adicionados a 25°C sob nitrogênio. Com agitação, para a mistura de reação, uma solução de 24,0 g (0,18 mol) de cloreto de alumínio em 250 ml de tetrahidrofurano absoluto é adicionada por gotejamento a uma temperatura entre 18 a 22°C por 1 hora sob nitrogênio, então, a mistura é agitada por 2 horas adicionais. Após o término da reação, a mistura é resfriada até uma temperatura entre 5 a 10°C e 650 ml de água e 600 ml de tolueno são adicionados. Então, o pH foi ajustado para 3 a 4 por meio da adição de 40 a 45 ml de ácido clorídrico concentrado e a agitação continuou a uma temperatura entre 20 a 25°C por 1 hora. As fases são separadas, a camada aquosa é extraída com 50 ml de tolueno e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com 3x150 ml de água e secas em vácuo.
[0020] Dessa maneira, 41,1 g de composto principal foram obtidos.
[0021] Rendimento: 94%
[0022] Ponto de fusão: 101 a 103°C.
[0023] Com agitação, 37 g (0,15 mol) de trans 2-{1- [4-(N-terc-butóxi carbonil)-amino]-ciclohexil}-etanol são dissolvidos em 360 ml de dicloro metano a uma temperatura entre 20 a 25°C e 19,6 g (0,19 mol) de trietil amina são adicionados. A solução obtida é resfriada até uma temperatura entre 0 a 5°C e uma solução de 40,0 g (0,185 mol) de di(terc-butil)dicarbonato em 100 ml de dicloro metano é adicionada por gotejamento por 1 hora. Então, a agitação continua adicionalmente por 1 hora enquanto a temperatura é mantida entre 0 a 5°C e o pH é mantido em 8 a 9 por meio da adição de trietil amina. Após o término da reação, 450 ml de água são adicionados e, após a agitação por 15 minutos, as fases são separadas. A fase aquosa é extraída com 30 ml de dicloro metano, então, as fases orgânicas combinadas são lavadas com 3x300 ml de água e a solução de dicloro metano é concentrada em vácuo.
[0024] Dessa maneira, 46,2 g de composto principal foram obtidos.
[0025] Rendimento: 90%
[0026] Ponto de fusão: 112 a 113°C.
[0027] 48 g (0,15 mol) de metanossulfonato de trans 2-{1-[4-(N-terc-butóxi carbonil)-amino]-ciclohexil}-etil ficam suspensos em 800 ml de acetonitrila. Para a suspensão obtida, 75 g (0,28 mol) de cloridrato de l-2,3-dicloro fenil)-piperazina e 71,8 g (0,56 mol) de carbonato de potássio são adicionados e a mistura de reação é aquecida para refluir e agitar por 15 a 17 horas. Após o término da reação, a mistura é resfriada até uma temperatura entre 45 a 50°C e 900 ml de água são adicionados. Com agitação, a temperatura é trazida até a temperatura ambiente e a agitação continua adicionalmente por 1,5 horas. O produto separado é filtrado e lavado com água até o obter o pH neutro. Então, uma solução de 400 ml de água e 7 ml de ácido clorídrico concentrado é adicionada e a mistura é agitada por 2 horas a uma temperatura entre 20 a 25°C e é filtrada, então, lavada com 15 a 20 ml de água. Para o produto cru obtido, 540 ml de acetonitrila são adicionados e a mistura de reação é aquecida para refluir e é agitada por 15 minutos. A mistura é resfriada até uma temperatura entre 0 a 5°C e a agitação continua por 1 hora enquanto a temperatura é mantida nesse nível. O produto precipitado é filtrado, lavado com 10 ml de acetonitrila fria e é seco.
[0028] Dessa maneira, 54,7 g de composto principal foram obtidos.
[0029] Rendimento: 80%
[0030] Ponto de fusão: 150 a 154°C.
[0031] Um frasco de fundo redondo de quatro gargalos de 1 l é carregado com 42,9 g (0,15 mol) de éster etílico de ácido trans 2-{1-[4-(N-terc-butóxi carbonil)- amino]-ciclohexil}-acético e 400 ml de tetrahidrofurano e para a solução obtida 11,4 g (0,3 mol) de boroidreto de sódio são adicionados a 25°C de temperatura sob nitrogênio. Para a mistura de reação agitada, uma solução de 20,0 g (0,15 mol) de cloreto de alumínio em 225 ml tetrahidrofurano absoluto é adicionado por gotejamento a uma temperatura entre 18 a 22°C por 1 hora sob nitrogênio, então, a agitação continua por 2 horas adicionais. Após terminar a reação, a mistura é resfriada até uma temperatura entre 5 a 10°C e 650 ml de água e, então, 450 ml de tolueno são adicionados e o pH é ajustado para 3 a 4 por meio da adição de 30 a 40 ml de ácido clorídrico concentrado. A agitação continua por 1 hora a uma temperatura entre 20 a 25°C. As fases são separadas, a camada aquosa é extraída com 50 ml de tolueno, e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com 3x150 ml de água e são concentradas a cerca de 50 ml em volume em vácuo. Para a solução agitada concentrada, 360 ml de dicloro metano e 19,6 g (0,19 mol) de trietil amina são adicionados a uma temperatura entre 20 a 20°C. A solução é resfriada, então, até uma temperatura entre 0 a 5°C e uma solução de 19,7 g (0,17 mol) de cloreto de metano sulfonil em 90 ml de dicloro metano é adicionada por gotejamento por 1 hora e a mistura de reação é agitada adicionalmente por 1 hora. O pH é mantido em 8 a 9 por meio da adição de trietil amina. Após o término da reação, 450 ml de água são adicionados e a mistura é agitada por 15 minutos e, então, as fases são separadas. A camada aquosa é extraída com 30 ml de dicloro metano e, então, as camadas orgânicas combinadas são lavadas com 3x300 ml de água. A solução de dicloro metano é concentrada até cerca de 70 ml em volume sob vácuo e, então, 900 ml de acetonitrila são adicionados e cerca de 80 a 100 ml de solvente são removidos por destilação sob vácuo. O resíduo obtido é resfriado até uma temperatura entre 20 a 25°C e 75 g (0,28 mol) de cloridrato de 1-(2,3- dicloro fenil)-piperazina e 71,8 g (0,56 mol) de carbonato de potássio são adicionados e, então, a mistura é aquecida para refluir e é agitada por 15 a 16 horas. Após terminar a reação, a mistura é resfriada até uma temperatura entre 45 a 50°C e 900 ml de água são adicionados e, então, a mistura agitada é resfriada até a temperatura ambiente. A agitação continua adicionalmente por 1,5 horas, período no qual a temperatura é mantida nesse nível. O produto obtido é removido por filtração e lavado com água até obter o pH neutro e, então, uma solução de 400 ml de água e 7 ml de ácido clorídrico concentrado é adicionada. Após agitação a uma temperatura entre 20 a 25°C por 2 horas, o produto obtido é filtrado e lavado com água. Para o produto cru resultante, 540 ml de acetonitrila são adicionados e a mistura obtida é aquecida para refluir e é agitada por 15 minutos e, então, é resfriada até uma temperatura entre 0 a 5°C. A agitação continua por outra 1 hora mantendo a temperatura entre 0 a 5°C. O produto precipitado é removido por filtração, lavado com 10 ml de acetonitrila fria e, então, é seco.
[0032] Dessa maneira, 51,3 g de composto principal foram obtidos.
[0033] Rendimento: 75%
[0034] Ponto de fusão: 150 a 154°C.
[0035] Um frasco de fundo redondo de quatro gargalos de 500 ml é carregado com 40 g (0,18 mol) de cloridrato de éster etílico de trans 2-[1-(4-amino ciclohexil)-acético e 160 ml de dicloro metano e, para a suspensão resultante, 18,2 g (0,18 mol) de trietil amina são adicionados. A mistura obtida é resfriada até uma temperatura entre 0 a 10°C e, com agitação, uma solução de 40,0 g (0,185 mol) de di(terc-butil dicarbonato) em 100 ml de dicloro metano é adicionada por 1 hora sob nitrogênio. A mistura de reação é deixada, então, para aquecer até uma temperatura entre 20 a 25°C e a agitação continua até a reação continuar. Após o término da reação, 100 g de carbonato de sódio aquoso a 5% da solução são adicionados e, então, as fases são separadas. A camada orgânica é extraída com 50 ml de água e, após a separação, a camada orgânica é seca em Na2SO4 e o solvente é removido sob vácuo.
[0036] O éster etílico trans 2-{1-[N-terc-butóxi carbonil)-amino]-ciclohexil}-acético obtido é dissolvido em 468 ml de tetrahidrofurano e, então, 13,68 g (0,36 mol) de boroidreto de sódio são adicionados a 25°C de temperatura sob nitrogênio. Para a mistura de reação agitada, uma solução de 24,0 g (0,18 mol) de cloreto de alumínio em 270 ml de tetrahidrofurano absoluto é adicionada por gotejamento por 1 hora a uma temperatura entre 18 a 22°C e a agitação continua por 2 horas. A mistura de reação é resfriada, então, até uma temperatura entre 5 a 10°C e 650 ml de água e 600 ml de tolueno são adicionados e o pH é ajustado para 3 a 4 por meio da adição de ácido clorídrico concentrado. Após agitação, a uma temperatura entre 20 a 25°C por 1 hora, as fases são separadas e a camada aquosa é extraída com 50 ml de tolueno Os extratos orgânicos combinados são lavados com 3x150 ml de água e a mistura é concentrada até 60 ml em volume sob vácuo. Para a solução concentrada agitada, 430 ml de dicloro metano e 23,5 g (0,23 mol) de trietil amina são adicionados a uma temperatura entre 20 a 25°C. A solução obtida é resfriada até 0 a 5°C de temperatura e uma solução de 23,6 g (0,2 mol) de cloreto metanossulfônico em 110 ml de dicloro metano é adicionada por gotejamento por 1 hora. A mistura de reação é agitada por 1 hora mantendo a temperatura em 0 a 5°C. O pH é mantido em 8 a 9 por meio da adição de trietil amina. Após terminar a reação, 500 ml de água são adicionados e, após a agitação por 15 minutos, as fases são separadas. A camada aquosa é extraída com 50 ml de água e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com 3x300 ml de água. A solução de dicloro metano é concentrada até cerca de 80 ml em volume sob vácuo e, então, 1 l de acetonitrila é adicionado e, então, cerca de 80 a 100 ml de solvente são destilados sob vácuo. A mistura obtida é resfriada até uma temperatura entre 20 a 25°C e 80 g (0,3 mol) de 1-(2,3- dicloro fenil)-piperazina e 82,8 g (0,6 mol) de carbonato de potássio são adicionados. A mistura de reação é aquecida para refluir e é agitada por 15 a 17 horas. A mistura é resfriada, então, até 45 a 50°C e 1 l de água é adicionado com agitação e a mistura é resfriada até a temperatura ambiente e a agitação continua adicionalmente por 1,5 horas. O produto precipitado é filtrado e lavado com água até obter o pH neutro e uma solução de 400 ml de água e 7 ml de ácido clorídrico concentrado são adicionados. A mistura obtida é agitada por 2 horas a uma temperatura entre 20 a 25°C e o produto é filtrado e lavado com água. Para o produto cru obtido, 600 ml de acetonitrila são adicionados e a mistura é agitada sob refluxo por 15 minutos e, então, é resfriada até 0 a 5°C e a agitação continuou adicionalmente por 1 hora. O produto precipitado é filtrado, lavado com 10 ml de acetonitrila fria e é seco.
[0037] Dessa maneira, 57,5 g de composto principal foram obtidos.
[0038] Rendimento: 70%
[0039] Ponto de fusão: 150 a 154°C.
[0040] Um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 500 ml é carregado com 22 g (0,05 mol) de trans N-terc- butóxi carbonil-4-{2-[4-(2,3-dicloro fenil)-piperazina-1- il]-etil}-ciclohexilamina e 150 ml de etanol. Para a mistura agitada, uma solução de 37,2 ml de ácido clorídrico concentrado em 113 ml de água é adicionada e a mistura é aquecida até uma temperatura entre 45 a 50°C e a agitação continua por 2 horas mantendo a mesma temperatura. Após terminar a reação, 120 a 140 ml de metanol aquoso são removidos por destilação e a mistura resultante é resfriada até a temperatura ambiente e adicionalmente até uma temperatura entre 5 a 10°C com agitação e a agitação continua por 1 hora na mesma temperatura. O produto precipitado é filtrado e seco.
[0041] Dessa maneira, 21,5 g de composto principal foram obtidos.
[0042] Rendimento: 94%
[0043] Ponto de fusão: em torno de 310°C (destruição).
Claims (6)
1. Processo para a preparação de dicloridrato trans N- {4-{2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazina-1-il]etil}- ciclohexilamina caracterizadopor a) reagir éster de ácido trans 2-{l-[4-(N-terc-butóxi carbonil)amino]-ciclohexil}acético com boroidreto de sódio e tricloreto de alumínio para oferecer trans 2-{1-[4-(N- terc-butóxi carbonil)-amino]-ciclohexil}-etanol; b) reagir trans 2-{1-[4-(N-terc-butóxi carbonil)- amino]-ciclohexil}-etanol obtido com cloreto de ácido metanossulfônico na presença de um agente de ligação de ácido para oferecer metanossulfonato de trans 2-{l-[4-(N- terc-butóxi carbonil)-amino]-ciclohexil}-etil; c) reagir metanossulfonato de trans 2-{l-[4-(N-terc- butóxi carbonil)-amino]-ciclohexil}-etil obtido com 2,3- diclorofenil-piperazina na presença de um agente de ligação de ácido para oferecer trans N-terc-butóxi carbonil-4-{2- [4-(2,3-diclorofenil)-piperazina-1-il]-etil}- ciclohexilamina; d) aquecer trans N-terc-butóxi carbonil-4-{2-[4-(2,3- diclorofenil)-piperazina-1-il]-etil}-ciclohexilamina obtida a uma temperatura entre 40 a 100°C em uma mistura de metanol/ácido clorídrico aquoso para fornecer dicloridrato trans N-{4-{2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazina-1-il]etil}- ciclohexilamina.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopor as etapas a) e b) serem realizadas sem o isolamento dos compostos intermediários obtidos.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopor na etapa b) as aminas orgânicas serem empregadas como agente de ligação de ácido.
4. Processo, de acordo com a reivindicação 3, caracterizadopor na etapa b) trietilamina ser empregada como agente de ligação de ácido.
5. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopor na etapa c) carbonato álcali ser empregado como agente de ligação de ácido.
6. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopor na etapa d) o aquecimento ser feito a uma temperatura entre 45 a 50°C.
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