[go: up one dir, main page]

HU230059B1 - Szubsztituált 2-tio-3,5-diciano-4-fenil-6-aminopiridinek, előállításuk, alkalmazásuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

Szubsztituált 2-tio-3,5-diciano-4-fenil-6-aminopiridinek, előállításuk, alkalmazásuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HU230059B1
HU230059B1 HU0402264A HUP0402264A HU230059B1 HU 230059 B1 HU230059 B1 HU 230059B1 HU 0402264 A HU0402264 A HU 0402264A HU P0402264 A HUP0402264 A HU P0402264A HU 230059 B1 HU230059 B1 HU 230059B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compounds
formula
hydrates
salts
pyridyl
Prior art date
Application number
HU0402264A
Other languages
English (en)
Inventor
Ulrich Rosentreter
Thomas Krämer
Mitsuyuki Shimada
Walter Hübsch
Nicole Diedrichs
Thomas Krahn
Kerstin Henninger
Johannes-Peter Stasch
Ralf Wischnat
Original Assignee
Bayer Intellectual Property Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Intellectual Property Gmbh filed Critical Bayer Intellectual Property Gmbh
Publication of HUP0402264A2 publication Critical patent/HUP0402264A2/hu
Publication of HUP0402264A3 publication Critical patent/HUP0402264A3/hu
Publication of HU230059B1 publication Critical patent/HU230059B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány szubsztituált 2~tíö-3,5-díciano-4-fentM-amlhöptridinekre, eze eljárására és gyögyszerkésAtményként történő alkalmazására vonatkozik.
Az adenozín, amely adenínből és D~rihőzbóí felépülő nukfeozld, egy sejfvédö hatással rendelkező endogén faktor, amely különösen sejtkárosító körülmények között korlátozott oxi10 gén- és tápanyagellátásnál -- például ischémia esetében --· a legkülönbözőbb szervekben (pl. szív és agy) található meg.
Az adenozm a sejten belül az adenozín~5’-monofosziaf fAMF) és az S-adenozilhomocisztein lebomlása során köAltermékként képződik, de a sejtből fel Is szabadulhat, és specifikus mcepförokhez kötődve hormonhoz hasonló anyag vagy nemotrsnszruitíer íunkeiö15 ját látja el,
Ncrmoxikus körülmények között a szabad adenozín koncentrációja a sejten kívüli térben nagyon alacsony. A.z adenozín a sejten kívüli koncentrációja az érintett szervben ugyan,·· akkor drámaian nő isehámlás, illetve hipoxiás körülmények között, fgy ismert például az, bogy az adenozín a íromboeita-aggregációt gátolja és a szívkoszoróerekben a véráíaramlást
2Ő növeli. Ezen kívül hat a szívritmusra a neurotraaszmltíerek kibocsátására, valamint a Hmfocha-dífferenciálódásra,
Az adenozín ilyen hatásai arra irányulnak, hogy az érintett szerv oxigén-ellátását növeljék, illetve ezen szervék anyagcseréjét csökkentsek és ezáltal tschémiás vagy htpoxíás körülmények közön a szeiv anyagcseréjét a szerv vérellátásához Igazítsák.
Az adenozín hatását specifikus receptorok közvetítik. Eddig az ÁL A2a, Á2b és Á3 altípusok voltak ismertek. Ezeknek az adenozin-receptoroknak a hatását sejten belül a eAMF vivöanyag közvetíti. Az adenozinnak az Á2a~ vagy A2b~receptorokhöz kötődése esetén a membránban lévő adenilátciklázok aktiválásán keresztül a sejten belüli eAMP-szint növekedik, míg az adenozinnak az Ál- vagy A3- receptorokhoz kötődése esetén az adenílátelklázok
3Ő gátlásával a sejten belüli cAME-tartalom csökkenése: váltódik ki.
Az „adenozínrecepte-szelektív ligandok” kifejezés alatt a találmány értelmében olyan anyagokat értünk, amelyek az adenozín-receptomk egy vagy több altípusához szeiektiven kö~ » » ií kötődnek és azáltal vagy az adenozin hatását utánozzák (adenozín-agonisták) vagy ennek hatását blokkolják (adenozin-antagonisták).
A „szelektív'’jelzővel a találmány éneimében olyan adenozin-reeeptor ligandokat jelölünk. amelyeknek esetében egy vagy több adenozin-reeeptor altípusnál jelentős hatás tapasz5 talható, viszont, egy vagy több adenozin-reeeptor altípus esetén jóval gyengébb (tízszeres vagy még ennél is kevesebb) vagy egyáltalán semmilyen hatás nem tapasztalható, A hatásszelektivitás vizsgálati eljárások tekintetében hivatkozunk a A. 11 fejezetben leirt vizsgálati eljárásokra.
Az adenozinreeeptor-szelektív ligandok a receptorszelekíivitásuk alapján különböző IÖ csoportokba sorolhatók, így például olyan ligandok csoportjába, amelyek az adenozin Alvagy A2-recepíorához szelektíven kötődnek, es ezen belül pedig egy olyan csoportba, amelyek az A2a- vagy A2h-reeeptorhoz kötődnek szelektíven. Olyan adenozínreeepíor-lígandok is előfordulhatnak, amelyek több adenozin-reeeptor altípushoz szelektíven kötődnek, azaz lehetnek például olyan ligandok. amelyek az Al- és A2-recepíorokhoz szelektíven kötődnek.
ugyanakkor az adenozin A3-receptorához, nem kötődnek.
A korábbiakban említett receptor-szelektivitást az. anyagoknak olyan sejtvonalakra gyakorolt. hatásával lehet meghatározni, amelyek a megfelelő cDNS-sel transz.fekíálva a mindenkori receptor-altípust expresszálják la részletekhez, lásd M.E. Oláh, H. Ren, J. Osírowski, K.A, Jacobson, G,L. Stílus „Cloning, expresston, and characterization of the uníque bovine
Al adenoz.ine receptor. Studies on the ligand bindíng sí te by síte-directed mutagenesis.”, .£&>/. Cbem. 267 (1992), 10764-10770. old., ennek az iratnak a teljes tartalmát a leírás részének tekintjük j, ilyen sejtvonalakon az anyagok hatását a sejten belüli c.AMP vivőanyag biokémiai mérésével határozhatjuk meg [a részletekhez lásd K.N. Klotz, J. Hesslíng, I. Hegler, C. Ovvman,
S, Kuli, B.B. Fredholm, M.J. Lohse „Comparative pharmacologv of humán adenosíne receptor subfypes-eharaeterizaüon of stably transfeeted receptora in CHO cells”, Aimnyn őCAm/cmehergs zirch. PAurmoco/. 357 (1998), 1-9. old., ennek az iratnak a teljes tartalmát a leírás részének, tekintjük].
Az Al-agonisták esetében (előnyösen Gí-fehérjéken keresztül kapcsolva) a sejten belüli
3(1 cAMP-tartaiom (előnyösen az. adenilátciklázok forskolinnal végrehajtott közvetlen elöstimulálása után) csökkenése figyelhető meg, míg az Al -antagonisták esetében a sejten belüli cAMP-tartalom növekedését (előnyösen adenozinnal vagy adenozinhoz hasonló anyaggal végzett eiőstimuláíás és ezzel együtt adenilátcikláz forskolinnal végzett direkt előstirauiálása w ««** « ** * ** * *· « * ♦ · ♦ * 9 999 9 X Λ ♦ * * 9 Κ 9 «τ
9« ** 9 νΜ Χ«
ΙΟ után figyelhetjük meg). Ennek megfelelően az A2a- és A2b-agonisták (előnyösen egy Gs~ fehérjén keresztül kapcsolva) a sejtekben a cAMF-tartalom növekedését, míg az A2a- és Á2bantagomsták ennek csökkenését okozzák. Az A2-recepiorok esetében az adenllátcikiáz lorskolirmal végzett direkt előstimulácíója nem hatásos,
A technika állásából ismert „adenozinreceptor-specifíkus” ligundok túlnyomó reszt a természetes adenozin (S,-Á. Poolsen, RJ. Quinn „Adenosine receptors: new opporteiitíes for future drugs”, úkmrgmnc nmá .Wafcisal CAemZs/ry 6 (1998), 619—641. old.) származékai. Ezeknek a technika állásából ismert adenozindigandoknak legtöbbször az a hátránya, hogy ezek igazából nem recepíorspeeíftkusan hatnak, hatásukban a természetes adenozinnál gyengébbek vagy orális applikáció esetén csak nagyon kevéssé hatásosak. Ezért ezeket túlnyomórészt csak kísérleti célra alkalmazzák,
A WOOO/12521Ö számú nemzetközi közzétételi iratból ismertek 2-tio-3,5-diciano-4aril-ő-amlnopiridin-vegyületek, amelyek a találmány szerinti vegyületekhez szerkezetükben hasonlóak, Az. ott ismertetett vegyületek azonban kevésbé előnyös farmakokinetikai tulajdonságokkal rendelkeznek, különösen orális beadás után. kisebb a biológiai hozzáférhetőségük.
A találmány célja tehát olyan vegyületek előállítása volt, amelyek a technika állásának fenti hátrányával nem rendelkeznek, illetve jó biológiai hozzáférhetőséget mutatnak.
A találmány tárgyát ezért olyan (1) általános képletö vegyületek képezik
ahol a képletben n j elemese 2, 3 vagy 4,
R? jelentése hidrogénatom vagy Ch-Cralkilcsoport és 30 Ef jelentése piridil- vagy tíazolílesöport, amely önmagában helyettesítve lehet Cr€,alki lesoporttal, haiogénatommal amino··, dimetilamiuo-, aeetilamino-, guanidíno-, pirídíhmmo-, tien.il-, furil-, imidnzolil·, pir.id.d~, morfolinil-, tiomoríblínd, piperidinil-, piperazmíi-, N-(Cr-QEalknplperazinll-, pirrolidmil-, oxazold-, izoxazolil-, pirimidmii--.
-4pirazinílesoporttal, adod esetten 1-4 szénatomos nlkíksoporital helyettesített tiazolilesoporttal vagy adott esetben legfeljebb 3 halogénatommal, Cr-C^-alkilesoporttal vagy C'.-ífe-alkoxiesoporttal helyettesített fénilcsoporttal, valamint ezek sói, hidrátjai, a sók hidrátjai. és szolvátjai.
A (I) általános képietű vegyületek a szubszütuciós mintától függően sztereoizomer formában lehetnek, amelyek egymással vagy kép? vagy tükörkép! (enantiomerek) vagy az említettől eltérő viszonyban (diasztereomerek) vannak. A találmány vonatkozik mind az enantromerekre, mind a diasztereomerekre, valamint ezek tetszőleges keverékeire is. A tacém formák a diasztereomerekhez hasonlóan ismert módon sztereokémlailag azonos alkotórészeit} ikre válaszhatók szét. Ezen kívül a találmány az (I) általános képietű vegyületek, valamint ezek sóinak szokásos tautomerjeire is vonatkozik.
Az (1) általános képietű vegyületek sói a találmány szerinti anyagoknak gyógyászatilag elfogadható sói lehetnek, amit például ásványi savakkal, karbonsavakkal vagy szulfonsavakkal alkotnak.. Különösen előnyösek példán! a ludrogénklörid, hídrogénbromíd, salétromsav, foszforsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, toluolszulfonsav, benzolszulfonsav, naftalindiszuífonsav, trifluorecetsav, ecetsav, propíonsav, tej sav, borkösav, citromsav, fumársav, maleinsav vagy benzoesav sók.
A sókhoz hozzátartoznak a szokásos bázisokkal képzett sók is, mint például az alkálifém,sók (pl. nátrium- vagy káiituttsók), alkáliföldfémsók (pl. kalcium- vagy magnéziumsók) vagy az ammóniumsók, amelyek ammóniából vagy szerves aminokból (pl. dietil-amin, trietil-amín, edl-dlizopropii-amln, prokain, dibe.nzi.l-arn.in, N-metilmorfolín, dihidroahíetil-amin. 1-efén-amin vagy rnetilpiperidin) származtathatók.
A találmány értelmében hidráinak vagy szolvátnak tekinthetjük az (f) általános képietű vegyületek azon formáit, amelyek szilárd vagy folyékony állapotban vízzel hidratálódva vagy oldószermolekulákkal koordinációba lépve egy molekulavegyületet, illetve egy komplexet képeznek, A hidrátokra példa a szezskvihidrátok, monohídrátok, dihidrátok és a tríhídrátok. Azonos módon vonatkozik a találmány a találmány szerinti vegyületek sóinak hídrátjaira és szolvátjaira Is.
Ezen kívül a taláhnány vonatkozik a találmány szerinti vegyületek prodrug formáira is.
Prodrug alatt az (1) általános képietű vegyületek olyan formáit értjük, amelyek önmagukban biológiailag aktívak vagy inaktívak, de fiziológiás körülmények között a megfelelő biológiailag aktív formává alakulhatnak (pi. meíabolizmussal vagy szolvotúikusan).
»»»Χ ♦·'* 'Μ' * * . $ * . « *** *«
-ΜΑ találmány értelmében a szubsztituensek - amennyiben az. adott esetben nincs másként definiálva -- az. alábbi jelentésekkel rendelkeznek:
A halogén jelentése általában a fluoratom, klóratom, brómatom vagy jódatom, Előnyös a fluoratom, klóra tóm vagy brómatom. Különösen előnyös a fluoratom vagy kíóratom.
Az Cs- Cralkilesoport jelentése általában egyenes láncú vagy elágazó láncú 1-4 szénatomot tartalmazó aikilcsoport. Előnyösen megemlíthetjük az alábbiakat; metil-, etil-, npropil-, izopropií-, η-butll-, szek-butil-, Ízobntil- és tere-butilcsoport.
A Cy C<-aíkoxicsoport jelentése általában egyenes láncú vagy elágazó láncú 1-4 szénatomot tartalmazó aíkoxicsoport. Példaszerűen megemlíthetjük az alábbiakat: metoxi-. etoxi-, η-propoxi-, izopropoxi-, η-butoxí-, szek-hutoxí-, izobutoxi- és terc-butoxicsoport Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben n jelentése 2,
R1 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport és
R2 jelentése piridilcsoport vagy tiazolílcsoport, amely önmagában metilcsoporttaí, 15 etilcsoportíai, fluoralommal, klóratommal, amino-, dimetilamtno-, acetilanúno-, guanidino-- 2-piridilamino-. 4~piridilamino~„ tíenil-, pirtdíl-, morfolinii-, piperidíníicsoporttal, adott esetben metilcsoporttaí helyettesített tiazolllcsoportíai vagy adott esetben legfeljebb háromszorosan klóratommal vagy metoxicsoporttal helyettesített fenilesoporlía! lehet helyettesítve, valamint ezek sói, hidrátjai, a sók hidrátjai és szolvátjaí.
Különösen előnyösek azok az (l) általános képletö vegyületek, ahol R! jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek is, ahol a képletben n jelentése 2,
Rl jelentése hidrogénatom, vagy metilcsoport és
R2 jelentése piridilcsoport vagy tiazolílcsoport, amely önmagában metilcsoporttaí, klóratommal, amino-, dimetilamtno-, acetüamino-, guanidino-, 2-piridilamino-, 4~piridilamino-, tien.il-, pirid.il-, morfolinii-, 2-metlltiazol-5-il-, feni!-, 4-kióriéníl- vagy 3,4,5-trimeíoxifenilcsoportíal lehet helyettesítve, valamint ezek sói, hidrátjai, a sók hidrátjai és szolvátjaí.
Még ennél ís előnyösebbek azok 6, példában szereplő vegyületek, amelyek az alábbi képlettel jellemezhetők
- 6 „OH ZCN
H..N'-s-·^ Ύ<Υ il j χ: .x vz
Ljó / valamint ezek sói. hidrátjai és a sók hidrátjai és szolvátjai.
A találmány tárgya ezen kívül eljárás az (I) áitalános képietű vegyületek előállítására azzal jellemezve, hogy (Π) általános képietű vegyületet lő
-,ν ö
--(CHA •G G'·*.
l J
CM
NCX „A. ..CN V Sscíl .4
SH
- ahol n és R? jelentése a korábban megadott 25 Ilii) általános képietű vegyűlettei
R2-€H2.-X (Ili)
- ahol R2 jelentése a korábban megadott és X jelentése alkalmas kilépőcsoport, például és előnyösen hatogépaáom, különösen klóratom, brőmatom vagy jődaiom vagy mezilát, tozilát, trillái vagy ] dniidazoiilesopori ~ reagáltálunk.
Λ fentiekben lein eljárást a következő reakciós ázbuul mutathatjuk be;
O *'· φ*
dinien Itonnamíd (DMF)
NőHCO3i 20 ‘C <0
A találmány szerinti eljárásban oldószerként minden szerves oldószer alkalmas, amely a reakciókörülmények között inért. Ide tartoznak az alkoholok, mint például a metanol, etanol és izopropanol; a ketonok, mint például az acélon és metiletílketon; az aciklusos és ciklusos éterek, mint például a dietiléter és tetrahidrofurán; az észterek, mint például az ecetsavetilészter vagy az eeetsav-butilészter, a szénhidrogének, mint például a benzol, xilol, toluol, hexán vagy ciklohexán; a klórozott szénhidrogének, mint például a diklórmetán, klórbenzol vagy dikléreíán vagv egyéb oldószerek, mint például a dimetilformamíd, acetonitril, piridín vagy dimetilszulfoxid (DMSO). Oldószerként víz is alkalmas. Előnyös a dimetilformamíd. Természetesen a korábbiakban felsorolt· oldószerek tetszőleges elegyét is alkalmazhatjuk.
Bázisként alkalmasak a szokásos szeneden vagy szerves bázisok. Ide tartoznak az alkáiihidroxidok, mint például a nátrium- vagy kálíum-hidroxid vagy az alkálikar bonátok, mint például a nátrium- vagy fcálium-karborm· vagy az alkálihidregénkarbonátok, mini például a nátrium- vagy káüum-hidrogénkarbonát vagy az alkálialkoholátok, mint például a nátrium- vagy káliura-metanolát, nátrium- vagy kálium-eíanoláí vagy a kálium-tere-butiiát vagy auüdok, mint példán! a náírtumamid, lítium-bisz~<'trimetilszüii)amid vagy lítium25 düzopronl lamid vagy a fémorganikus vegyüietek, mint például a butil lítium vagy a íéniih'titnn vagy az l,8-diazabieiklo[5.4.öjunáec-7-én (DBU) vagy az l,5-diazabíciklo[4.3.0}non-5-én (DBN), valamint az aminek, mint például trietil-arain és piridín. Előnyösek az alkálíkarbonátok és a -hidrogénkarbonátok.
A bázist 110 tnoi, előnyösen 1-5 mól, különösen előnyösen. 1-4 mól mennyiségben alkalmazzuk 1 mól (Π) általános képietű ve-gyül-etre vonatkoztatva.
A reakciót általában -78 0C - Ή 4-0 °C-on5 előnyösen -78 Í;C - Mi) ‘C-on, különösen előnyösen szobahőmérsékleten végezzük.
«« * «
Λ teasáhatásr végezhetjük normák emelt \agy esókkemett nyomáson (például 0,5-5 tartományban). Általában normál légköri nyomáson dolgozunk,
A (11) általános képietü vegyületek szakember számára önmagukban is ismertek vagy szokásos, az irodalomból ismert eljárásokkal előállíthatok, például a megfelelő benzaldehidek és cianotioaeetamid reagáltaíásával. Kiemelten utalunk a kővetkező irodalmakra, amelyek tartalmán hivatkozás útján a leírás részének tekintjük:
♦ Dyachenko et at Russíau Journal of Chemistry, Vol. 33, No, 7, 1997, 1014-1017. oki, és Vol. 34, No, 4, 1998, 557-563. old.
♦ Dyaehenko et al, Chemistry of Heterocyclíe Compounds, Vol, 34, No, 2, 1998, 188-194.
.10 oki.
♦ Qinlelaet al. Enropean Journal of Medicinái Chemistry, Vöt 33, 1998, 887-897. old, » Kandeel et. al, Zeitsehrih fúr Naturforschung 42b, 107-111 (1987).
így például a (.11) általános képietü vegyületeket elöálliíhhabuk a (IV) általános képietü \ egyletekből alkáli szulfíddal. végzett reackcióvai. Ezt a reakciót az alábbi reakeióvázlat szemlélted:
tát
H f,i . .dk
V η..·-(ΟΒΛ
J
J
T
Ha' Na
MtX.
il
O : 1 ,Λ
Alkáliszulfídként előnyösen 1-10 mól, előnyösebben 1-5 mól, különösen előnyösen
1-4 mól nátrium-szulfidnt használunk 1 mól (IV) általános képietü vegyüietre számítva.
Oldószerként minden szerves oldószert felhasználhatunk, amely a reakció körülményei között ínért. Ide tartozik például az Ν,Ν-dimetilíonnamid, az N-metilpirrolidinon, a piridin és az acélomtól. Előnyös sz Ν,Ν-dimedIforrnamld. A korábbiakban felsorolt oldószerek keverékét b alkalmazhatjuk;.
A reakciót általában 4-20 - H40 °C-on, előnyösen 4-20 -·-· 4-120 °C-on, különösen előnyösen s-oö ·- 4-100 °C-on végezhetjük.
9·» «
-9-A teagáltatást végezhetjük normál, emelt vagy csökkenten nyomáson (például 0,5—5 bar nyomáson). Általában normál légköri nyomáson dolgozunk,
A (Hl) általános képletű vegyületek kereskedelemben beszerezhetők vagy a szakember számára Ismert, és szokásos eljárásokkal előállíthatok.
A (IV) általános képletű vegyületek kereskedelemben beszerezhetők vagy a szakember számára ismert es szokásos eljárásokkal előállíthatok. Kiemelten hivatkozunk az alábbi irodalmi helyekre, amely tartalmát hivatkozás útján a leírás részének tekintjük:
« Kambe et al, Syntbesls. 531-533 (1981) ♦ Elnagdi et al, Z. Naturforsch. 47b. 572-578 (1.991)
Az (1) általános képletű vegyületek gyógyászati hatékonyságát azzal magyarázhatjuk, hogy ezek az adenozin AI-receptorok szelektív ligandumaiként működnek. Ezek a vegyületek Így Ál-agonisták.
Meglepő módon az (1) általános képiéin vegyöletek előre nem látható, értékes farmakológiái hatásspektrummal rendelkeznek és ezért különösen alkalmasak különböző megbetegedések kezelésére és/vagy megelőzésére,
A technika állásából Ismertekkel ellentétben a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek javított farmakoklneúkaí tulajdonságokkal, különösen jobb biológiai hozzáférhetőségükkel tűnnek ki orális beadás esetén.
Az (i) általános képletű vegyületek különböző betegségek kezelésére és/vagy megelőzésére önmagukban vagy egy vagy több további hatóanyaggal együtt alkalmasak, az említett betegség például szív-érrendszeri betegség (kardiovaszkuláris betegség) lehet. Az alkalmas kombinációs hatóanyagok különösen a koronáris szívbetegségek kezelésére szolgáló hatóanyagok, mint amilyenek például a nitrátok, β-blokkolók, kaíemmatttagonístá.k vagy a diurerikumok.
A találmány értelmében a szív-érrendszert betegségek, illetve kardiovaszkuláris betegségek alatt az alábbi betegségeket értjük: koronaér-resztenözis, pi. a perifériás véredények ballonos kitágítása utáni reszíenózls, tachikardia, arritmía, perifériás és kardíális érbetegségek, stabil és instabil Angina peetorls és pitvar- és kamrafíbríilácíó.
Ezen túlmenően az (1) általános képletű vegyületek alkalmasak például az infarktussal érintett myokardiálís terület redukciójára ís.
A találmány szerinti (1) általános képletű vegyületek. továbbá különösen tromboemholíkus megbetegedések és ischémiák - például szívizom-infarktus, síroké, átmeneti isehémias rohamok -- kezelésére és/vagy megelőzésére alkalmas.
- ΙΟ··
Az (1) általános képletű vegyületek további indikációs területéhez tartoznak például az. alábbiak: az urogenitális tájék megbetegedéseinek kezelése és/vagy megelőzése, mint például bőlyagneurózis, erekciós diszíunkció és női szexuális díszfunfccíó; de emellett gyulladásos betegségek kezelése és/vagy megelőzése, mint például asztma és gyulladásos dermatózisok; a központi idegrendszer ideggyulladásos megbetegedései, mint például agyi infarktus utáni állapot, Alzbeímer-kór; neurodegeneratív megbetegedések; fájdalmas állapotok és rák.
Egy további indikációs terület például a légutak megbetegedéseinek. kezelése és/vagy megelőzése, mint amilyen például az asztma, krónikus bronchitis, tüdőtágulás, hörgőtágulás, císztás fibrózis (mucoviseidosis) és pulmonális hipertónia,
Végül a találmány szerinti (Ί) általános képletű vegyületek diahetes, különösen díabetes mellhús kezelésében és/vagy megelőzésében is szóba jöhetnek.
A találmány vonatkozik ezen kívül az (I) általános képletű vegyületek a korábbiakban felsorolt kórképek kezelésére és/vagy megelőzésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállításában történő alkalmazásra.
A találmány vonatkozik ezen kívül egy eljárásra a korábbiakban felsorolt kórképek (1) általános képletű vegyületekkel történő kezelésére és/vagy megelőzésére,
A találmány további tárgyát képezik gyógyszerkészítmények, amelyek legalább egy (Ϊ) általános képletű vegyületet tartalmaznak előnyösen egy vagy több gyógyászatilag elfogadható segédanyaggal vagy hordozóanyaggal együtt, valamint ezen gyógyszerkészítmény al20 kalmazása a fent felsorolt célokra,
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek beadása esetén minden szokásos beadási üt szóba jöhet, igy például orális, parenterális, inhaláeiós, nazális, szublinguális, rektális, lokális, mint például ímplantátumok vagy stentek vagy külső, mint például transzdermálls, A parenterális beadás különösen intravénás, intramuszkuláris, szubkután !e2.5 bet, például egy szubkután depo-készítmény. Előnyős az orális vagy parenterális beadás. Különösen előnyös az orális beadás.
A hatóanyagokat önmagukban vagy készítmény tormájában, adhatjuk be. Az orális beadásra alkalmas készítmények többek között a tabletták, kapszulák, pelletek, drazsék, pirulák, granulátumok, szilárd és folyékony aerazolok, szirupok, emulziók, szuszpenziók és oldatok.
Ezek esetében a hatóanyag olyan mennyiségben van jelen, hogy terápiás hatást lehessen elérni. .Általában a hatóanyag-koncentráció 0,1-100 tömeg%, különösen 0,5-90 tö.meg%, előnyösen 5-80 tömeg%. A hatóanyag koncentrációja különösen előnyösen 0,5-90 tömeg%, azaz a ·*·χ *
* *
Λ ·.♦ Φ.
.·*
-Π ·· hatőanyag olyan mennyiségben van jelen» amely elegendő a megadott beadagolást ablak kialakításához.
Ilyen célból a hatóanyagokat ismert módon szokásos készítményekké alakíthatjuk. Ez például inért, nem toxikus, gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokkal segédanyagokkal, oldószerekkel, vívőanyagokkal, emulgátorokkal és/vagy diszpergáloszerekkel együtt alkalmazva érhető eí.
Segédanyagként felsorolhatjuk például az alábbiakat; víz, nem-toxikus szerves oldószerek, mint. pk paraffinok, növényi olajok (pl. szezámolaj), alkoholok (pl. etanol, glicerin), glikolok (pk polietilénglikol), szilárd hordozóanyagok, mint természetes vagy szintetikus kő10 lisztek (pl. talkum vagy szilikátok), cukor (pl. tejcukor), emulgálószerek, diszpergálószerek (pk polivinilpirroiidün) és csúsztatószerek (pk magnéziumszulfát).
Orális beadás esetén a tabletták tartalmazhatnak természetesen további adalékanyagokat. mint például náíriumcitrátot olyan anyagokkal együtt, mint amilyen például a keményítő, zselatin vagy ehhez hasonlók. A vizes orális készítmények továbbá izjavítókat vagy színezőa15 nvagokat tartalmazhatnak.
Általában előnyös, ha. parenterális beadás esetén kb. 0,1-10000 pg/testtömeg-kg, előnyösen kb. I—1000 pg/ testtömeg-kg, különösen előnyösen kb, 1-100 pg/testtömeg-kg hatóanyagot adunk be a megfelelő hatás eléréséhez. Orális beadás esetén a szokásos mennyiség kb. 0,05-5 mg/testtömeg-kg, előnyösen kb. 0,1-5 mgdesttömeg-kg, különösen előnyösen kb,
0,1—1 mg/testtömeg-kg.
Bizonyos esetekben szükséges lehet az előbb felsorolt mennyiségektől való eltérés, különösen a testtömeg, a beadási út, a hatóanyaggal szembeni egyéni érzékenység,. a készítmény kialakítása és a beadás időpontja, illetve a beadási intervallum függvényében.
A találmányt a következő, az oltalmi kört nem korlátozó értelmű példákon mutatjuk be. 25 Á. példákban szereplő %-os adatok minden esetben - amennyiben nincs külön másként megadva - tömegre vonatkoznak, a részek tömegrészként értendők,
A. Fiziológiai hatásosság L Á kardiövaszkuíárís hatás kimutatása
Altatott patkányok mellkasának felnyitása után a szívet gyorsan eltávolítjuk és egy hagyományos Langendorffidrészülékbe helyezzük. A szívkoszorúereket állandó térfogatárammal (10 ml/perc) perfundáljuk és az eközben fellépő perfúziós nyomást egy megfelelő nyomásmérővel regisztráljuk. A perfussziös nyomás csökkenése ez esetben a koszorúerek relaxációjának felel meg. Ezzel egy időben a bal szívkamrába bevezetett ballonnal és egy további nyomásmérővel mérjük azt a nyomást, amelyet a szív minden egyes kontrakció aiatt kifejt. Az izoláltan verő szív frekvenciáját az Időegységre eső összehúzódások számaként adjak meg.
Ebben a kísérleti elrendezésben a szívfrekvencia-csökkenést jelző .számértékeket az 5 alábbi táblázatban foglaltuk össze (a %-ban megadott értékek az adott koncentrációnál mérhető %-os szívritmus-csökkenést mutatják).
Példa száma
Szívírekvencía csökkenése az alábbi koncentrációnál száza-
10 g/ml IO6 g/mi
f 1 15,0 % 17,5%
1 6 15,5% 20.0 %
ÍI, Az adenozin AG, A2a~, A2fe~ és A3~ag»nizmas meghatározása
a) Az adenozin-agonizmus indirekt meghatározása génexpnesszión keresztül
A permanens CHO (Chinese Hamsíer övary) sejtvonalból származó sejteket az adenozin-receptor Ak A2a, A2b altípusok cDNS-ével transzfektáljuk. Az aáenozin Alreceptorokat a G;~fehérjéken keresztül, míg az adenozin A2a~ és A2b-receptorokat a Gs~ fehérjéken keresztül kapcsoljuk az. adeniiáteikiázhoz. Ennek megfelelően a cAMP-termelést a sejtekben inhibáljuk, illetve stimuláljuk. Egy cAMP-fiíggő promotoron keresztül ezek után a luciferázok expresszióját moduláljuk. A luecferáz-teszíei a nagy szelektivitás és reprodukálhatóság, valamint a kicsi szórás és a jó alkalmasság miatt egy robotrendszerrel optimáljuk több tesztparamétert, mint pl, a sejtsürüséget, a tenyésztési fázis időtartamát, a tesztinkubáció időtartamát, a forskelin-koncentrációt, a közeg-összetételt optimálva. A sejtek farmakológia!
jellemzéséhez és a robottal támogatott vegyület-screeninghez a kővetkező teszteljárást alkalmaztuk:
A törzskulturakat DMEM/F 12 közegben 1.0 % FCS-sel (magzati borjószérum) 37 °Con 5 % CO? alatt, tenyésztettük és 2-3 nap múlva 1; 10 arányban megosztjuk. A testkultúrákat 1000 -3000 sejt per lyuk koncentrációban egy 384 lyukú tálcán beoltjuk és kb. 48 órán át 37 °C-on ki tenyésztjük. Ezután a közeget fiziológiás konyhasóoídaital (130 ntM nátrium-klorid, 5 raM kállum-klorid, 2 mM kalcíum-kloríd, 20 mM HEPES, 1 mM magnézium-klorid x 6 H.;O, 5 mM NaHCOj, pH = 7,4) helyettesítjük, A DMSO-ban feloldott hatóanyagot három*:♦·«*: #«*♦
4
♦ » *·»· • η ~ szór 1:1.0 arányban ezzel a fiziológiás konyhasóoldaítal felhígítjuk és a teszíkuiíurákhoz pipettájuk (maximális DMSO-végkoncentráció a tesztanyagban 0,5 %), így például 5 μ.Μ~5 nM hatóanyag-végkoncentrációt kapunk. 18 perc múlva az A1-sejtekhez íörskoiínt adunk és ezt kővetően az. összes kultúrát 4 órán át 37 °C-on inkubáljuk Ezután a tesztkulturákhoz .35 μϊ
S oldatot adunk {amely 50 % lízisreagcnst tartalmaz [30 mM di-nátnumhidrogénfoszfát, 10 % glicerin, .3 % truonXIOO, 25 mM TrisHCl, 2 mM ditiotreiíoi (DTT), pH - 7,8) és 50 %-ban tartalmaz luciferáz-szubsztrát oldatot (2,5 mM ΑΪΡ. 0,5 mM luciferin, 0J mM koenzim A, 10 raM tricín, 1,35 mM magnézium-szulfát, 1.5 mM DTT, pH ~ 7,8)}, 1 percig rázzuk és a luciferáz-akitivitást egy kamerarendszerrel mérjük. Referenciavegyílletként a kísérletben a
NECA (5-N-etilkarboxamido-adenozin) nevű adenozin-analóg vegvölet szolgált, amely minden adenozin-receptor altípushoz nagy affinitással kötődik és agonista hatású [Klotz, K.N., Hessling, .k, Hegler, J.„ Owman, C., Kuli, B., Fredholm, B.B., Lohse, M.J., Comparatíve pharmacology of humán adenosine receptor subtypes - charaeterizatíon of stably transfected receptora ín CHO eells, Naunyn Schmieáebergs Arch. Pharmacol, 357 (1998), 1-9).
A következő 1. táblázatban az. 1. és 6, példában szereplő vegyületek receptor-stimuiációs értékeli adjuk meg különböző koncentrációknál különböző adenozin-receptor altípusokra.
L.t^^híAdenpzinnseeptpr-stinmiáeló,az,h,ésöupéldavggyüíeteiesetében k ülönbőzö koncentrációknál
Receptor altípus 10 nmol 1, példa .1 nmol 0,3 nmol 10 nmol 6. példa 1 nmol 0,3 nmol.
Al 4 % 11 % 56% 7 % 25 % 45%
A 2a -2 % 2 % -1 % 2 % 4% 0 %
A2b 8 % 6% 2% 29% 3% 8
A táblázatban megfelelő refereneía-slitnnlálóra vonatkozó %-os értékeket adtuk meg. Az A2a- és A2b-reeeptorokra vonatkozó adatok a NECA-val történő maximális stlmuláláshoz képest értendők %-ban, az A1-receptorra megadott, értékek az 1 pmoláris forskoiinnal végzett dírekt adeniláteíkláz-előstimulálás utáni %-ot jelenti <100 % értéknek felel meg). Áz Alagonísták ennek megfelelően a luciferáz-aklivitás csökkenését okozzák tmért érték 100 %-nái kisebb).
Jt «♦ * or*x^ ♦♦♦ · ** * * * * φ
b) Az adenozin-agonizmus közvetlen meghatározása cAMP kimutatásával
A folytonos CHO sejtvonaiból. (Chinese Hamster Ovary) származó sejteket az adenozin-receptor Al, A2a. A2h és A3 altípusok cDNS-ével stabilan transziéktáljuk. A ve5 gyületeknek az A2a- vagy A2b-rcceptor altípusokra való kötődését a sejtekben a sejten belüli cAMP-tartalom mérésével határozzuk meg hagyományos radloimmunológiás assay-vel
ÍeAMP-RlA, IBI, GmbH, Hamburg, Németország).
Amikor a vegyületek agonisíakéat hatnak, akkor a kötődés miatt a sejten belüli cAMPtaríalom növekedik. A kisérietekben referencíavegyületként a NBCA (5~N~etdkarbo.xa.midolö adenozin) nevű adenozín-analóg vegyuletet használtuk, amely nagy affinitással, de nem szelektíven kötődik az összes adenozln-receptor altípushoz és agonista hatással rendelkezik (Klotz, K.N., Hessfing, .1., Hegler, J., öwman €,, Kuli, B., Fredhoím, B.B., Lohse, M,I, Comparative pharmacology of humán adenosíne receptor subtypes - characterizaílon of síably transfeeted receptora in CHO eells, Naunyn Sehmiedebergs Arch. Pharmacol. 357 (1998),1-9.].
Az Al és A3 adenozín-recepíorokat egy G;-íehérjéhez kötjük, azaz ezeknek a receptoroknak a stimulálása az adenílátcíkláz. ínbibíciójához. és ezáltal a sejten cAMP-szint csökkenéséhez vezet. Az Al/A3~receptorok~agouisíák azonosítása érdekében az adenilátciklázt forskolinnal stimuláltuk. Az Al/A3-recepíorok további stimulálása ugyanakkor gátolja az.
adenilátciklázt, így az Al/A3-receptor~agonisták a sejtekben lévő cAMP-tartalom viszonylag kis mennyiségével már detektálhatok.
Az adenozin-receptorokon mutatkozó antagonista hatás kimutatására a megfelelő receptorral transzfektált, rekomhináns sejteket NECA-val előstimuláljuk és az anyagok hatását az elöstimulálás után a sejtekben lévő cAMP-tartalom csökkenésében keressük. Referencia25 vegyidéiként ebben a kísérletben XAC (xanthine amine eongener) használunk, amely az összes adenozm-receptor altípushoz, nagy affinitással kötődik és antagonista hatású [Műiíer, C.E., Stein, B., Adenosine receptor antagonisis: Structures and potential therapeutie ieatíons, Current Pharmaeeutícal Design, 2 (1996), 501-530].
HL Farmskokinetikai vizsgálatok
A farmakokmetífcai adatokat I.v., valamint p.o, beadást követően mértük különböző anyagok esetében egereken, patkányokon és kutyákon.Ehhez a beadás után 24 órával vérmintát vettünk. Az ebből nyert plazmamintákon a változatlan hatóanyag koncentrációját
χ«* «· φ **
.... ...» ·* * bioanalitikus eljárásokkal (HPLC vagy HPLC-MS) határoztuk meg. Ezt követően az igy kapott plazmakoncentráció-idő görbékből a farmakokinetikai paramétert kiszámoltuk, A következő 2. táblázatban a biológiai, hozzáférhetőséget különböző fajok esetében is megadtuk.
2. táblázat: Biológiai hozzáférhetőség orális beadás után
egér patkány kutya
aWOOO/125210 22. példája nem meghatározható* (3 mg/kg p.o. adagolás esetén) nem meghatározható* (10 mg/kg p.o. adagolás esetén) 1,47% (1 mg/kg p.o. adagolás esetén)
1. példa szerinti vegyület 31,5% (1 mg/kg p,o. adagolás esetén) 5,0 % (3 mg/kg p.o. adagolás esetén) 32,6 % 0 mg/kg p.o. adagolás esetén)
6. példa szerinti vegyület •41,3 % (3 mg/kg p.o, adagolás esetén) 42,3 % (3 mg/kg p.o. adagolás esetén) 28,5% (1 mg/kg p.o. adagolás esetén)
A plazmaszint minden egyes mérési időpontban a kimutatási határ alatt van (< 1 pg/l.)
R, Kiviteli példák Alkuim ázott rövidítések
EBI .1 1 ,8-díaznbicikio{5.4.ö?undee-7-én
DMF dimeti Iformamid
ESI eiektrospray-ionizáciő (MS-nél)
RPC L nagynyomású folyadékkromatográtla
HEPES 2-(4-(2-hidroxi.etil)piperazino}etári-szuHbnsav
Tris 2-amino-2-(hidroxi metil)-1.3-propándiol
Kp. forráspont
M S tömegspektroszkőpl a
NM R mágneses magrezonancia
p.Á, pro analysi φ φ βφφΛ »**♦ φφ φ * *' « .♦
Φ Φ φ: ♦*« 94* ·* * Φ * * * * φφΧΦ «Φ * *.·*·· ♦* • y'í'í Xi χ tasj •6
2-Amino-4-(4-(2'>metoxietoxi)fenil]-6-[(3-píridíniIraettl)szulfanír|~3,5-pindíndikarbonrtríl
4-(2 -metoxí etoxi )benza1 dehid
,.O
IS
OH $
üL,
X o- Ή
X u
A ο- H
146,5 g (1.2 mól) 4-hidroxibenzaidehidet DMA-ben feloldunk és 20 g (1,12 mól) kálium-jodiddal, 134,6 g (1,2 mól) kálium-lerc-butíláltal és 170,2 g (1,8 moi) (2-klóretil)metiléterrel reagáltatunk. A reakcióeiegyet 16 órán át SOl!C-on keverjük. A feldolgozáshoz a reakcióelegyet. vákuumban hetöményítjük. A maradékot 1 1 etilacetátban felvesszük és 0,5 1 IN nátronlúggal extraháljuk. Az etiiacetátos fázist magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot nagyvákuumban desztilláljuk <íp = 100°C 0,45 mhar-nál). így 184,2 g (85 %) terméket kapunk.
MS (ESlpos): rn/z - 181 (M-t-Hf ‘H-NMR (300 MHz, CDCij): δ - 3,5 (s, 3H); 3,8 (tr, 2H); 4,2 (tr, 2H); 7,0 (d, 2H); 7,8 (d, 1H); 9,9 (s,
2-aminö-4-(4-(2-metoxietoxi)fcnilj-6-szulfőníi-3,5-pirídindikarbonítril oh3 ,Ö
,.u
O “H *·
,..cu
A
S' 'NH.
φφ * φ
1Ö * * φ' φ*-» φ φφχφ »♦«» φ * * « φ Φ φ :«9 * « χ « « χφββ *# g (100 mmoi) 4-(2-rnetoxietoxí)benzaidehídet, Η) g (200 mmoi) eianotioaceíamidot és 20 20,2 g (200 JDH5OÍ) N-metilmorfolmt 100 rol etanolban 3 órán át refluxáitatunk. Lehűtés után a kicsapódott kristályokat leszívjuk, kevés etanoliaí mossuk és vákuumban szárítjuk. így 12 g (31 %) terméket kapunk, amely 0,5 mólekvivalens N-metihnorfolmí tartalmaz.
MS (ESlpos); nvz:::: 327 (ΜΉ!) \H-NMR (300 MHz, I>MSO-d$): δ = 2,8 ítr, 4H, N-metilmorfolin-jel); 3,3 (s, 3H); 3,7 (m, 2H, +4H N-metilmorfolin-jeb; 4,2 (tr, 2H); 73 (d, 2H); 7,4 (d. 2H); 7,6 <s, széles, 2H).
Λ lépés
2-amino-4-[4-(meto\teto\0íbmlj-ó-((3-pjrídinllmetii)szuifaniÍ J-3,5-piridmdikarbonítríl
NC-x
CH γί .3; .O p
..o te
Ϊ1
ΛΝ rt,N^ 33 SH;
Η,Ν· N .< Hét
4,28 g (11,36 mmoi, ahol az addukt 0,5 mólekvivalens N-metilraorfolint tartalmaz, így 86,6 %-os tisztaságú) 2-amino-4~[4-(2-metoxietoxi)fenil]-6-szulfanil-3,5-piridindikarbonitrilt 40 ml p.A. DMF-ben feloldunk. Ezután 3,34 g (39,75 mmoi) nátrium-hidrogénkarbonáíot és 2,48 g (15,1 mmoi) 3-pikoliikloríd-hidrokíoridoí adunk hozzá. A szuszpenziót egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, 40 ml etanolban felvesszük és kb, 40°C-ra melegítjük. Ezután 19 ml vizei csepegtetünk hozzá. A csapadékot leszívjuk és vákuumban szárítjuk. így 3,70 g (78 %) terméket kapunk.
MS (ESlpos): m/'z:::: 418 (M+H)4’
Ί-LNMR (300 MHz, DMSO-dé): 8 - 3,3 (s, 3H); 3,7 (tr, 2H); 4,2 (ír, 2H); 4,5 ís, 2H); 7,1 (d, 2H); 7,35 (dd, IH); 7,45 (d, 2Hj; 7,9 (d tr, IH); 8,1. (s, széles, 2H); 8,45 (dd, IH); 8,75 íd. IH).
** .18«« «««« **χ« *«<«« » » κ « <f * ;«sa
2-Amino-6“[(2-klór~U-tiazoi~4-di)metiIszulfanilj-(4-(2-metoxie{oxiXénílj~3 J-piridindikai·botórh cb,
,.ö
CH.. ! 3
..0
N'£
I '/ p í J 9
Z-A A Ί
ÍA tótó
tóktó* ü X * tótó cr VCi U / -—*·
A -tó., N SH **·§ Α-tó -Αχ, .-χ χί'ΐ H..N N s y >: J
~'Λ
1ÖÖ mg (0,31 mmol) 2-araino-4-(4-(2-metoxietoxi)feníl]-6-S2sdfaml-3>5-piridtndífcarbt?nitrik 1 ml DMF-ben feloldunk. Ezután 103 mg (1.23 mmol) nátrium-hidrogénkarbonátot és 77,2 mg (0,46 mmol) 4-którmet5l-2-klór-l,3-tiazolí adunk hozzá. A szuszpenziőt egy éjszakán át szobahőmérsékleten rázzuk, majd vízben felvesszük. A csapadékot leszívjuk, etanoUal és dietiléterrel mossuk és 40°C-On vákuumban szárítjuk. így 123 mg (88 %) termékei kapunk,
MS (ESlpos): m/z - 458 (MHl) ’H-NMR (300 MHz, DMSÖtó); δ - 3,3 (s, 3H); 3,7 (tr, 2H); 4,2 (ír, 2H); 4,5 ís, 2H); 7,1 (d, 2H); 7,45 (d, 211); 7,8 (s, IH); 8,05 (s, széles, 2H).
.20
2-amino-4-(4-(2-metoxieloxi)feniíj“6-((2-fenii-l,3-tiazol-4-il)metilszulfaniíj-3,5-pirídÍndikarborútól o
X >
Ϊ » ..N «xA/® ' | V-A X tó,tó tóx.tó ,λ! ><xS.
B,tó ’N' SH .sí
Bitó tó íA ,-'χ......N löö mg (0,31 mmol) 2-amlno-4-(4-(2-metoxietöxi)fenilj-6Sznlfaí3Íl-3,5-píridííidikarbönitrik 1 ml PMF-beu Alohlmsk. Ezután Itó mg (I 2? nmtó) nálmmi-hidrogeíikarbonáioi c-. A\4 ««*« «'« «« « φ ♦ * φ φ * φ * φ mg (0.46 mmol) 4-klónnetil~2'teníM,3-diazok adunk hozzá. A szuszpenziót egy éjszakán át szobahőmérsékleten rázatjuk és vízben felvesszük. A csapadékot leszívjuk, etanollaí és dietiléterrel mossuk és 40öC-on vákuumban szárítjuk. így 149 mg (97 %) terméket kapunk.
MS (ESipos); m/z 'Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d«): δ - 3,3 (s, 3H); 3,7 (ír, 2H); 4,2 (ír, 2H); 4,5 (s, 2H); 7,1 (d, 2H); 7,5 (m, 2H); 7,8 (s, IH); 7,9 (m, 2H); 8,05 (s, széles, 2H).
Í0
2-ammo-4-|4-(2-metoxletoxi)tenii)-ő-[(2-(tiofén-2· dmdikarbonítríl il)-L3-tiazoi-4-jl)-metilszulfanilj-3,5-piri15
9¾
100 mg (0,31 mmol) 2-amíno-4-[4-(2-'metoxíetoxi)feníí]-6-szuifanii-3,5-píridmdikarbonítriIt 20 I ml DMF-hen feloldunk. Ezután 103 mg (1,23 mmol) nátrium-hídrogénkarbonáiot és 96,4 mg (0,46 mmol) 4-klőrmetii-2-ttiofön-2-ii)-l,3-íiazolt adunk hozzá. A szuszpenziót egy éjszakán át. szobahőmérsékleten rázatjuk és vízben felvesszük. A csapadékot leszívjuk, etanollaí és dietiléterrel mossuk és 40°C-on vákuumban szárítjuk. így 146 mg (84 %) terméket kapunk..
MS (ESipos); m/z:::: 506 (ΜΉΓ)* 5H-NMR (300 MHz, DMSO-d«): δ - 3,3 (s, 3H); 3,7 (ír, 2.H); 4,2 ttr, 2H); 4,6 (s, 2.H); 7,15 tm, 3H); 7,5 (d, 2HJ; 7,65 (d, IH); 7,75 (d, 1H); 7,8 fs, IH); 8,1. (s, széles, 2H).
$ * * ·# * ν * ♦#« φ 4 » * * *'
9 9 Λ ♦» *· »ΦΛ ·-#
X példa
2-ατηίηο··4-[4“(2-χη€ΐοχΪ€ίοχ1}ίβηί}]-6-[(2-ίίοίέη-3-ί1)-1>3·>1ΐΗζοΙ-4-ίΙ)-£ηο{ίΐ8ζπ1£αηί1]~3,5-ρίπdind (karbon η
Μ .6 ϊ
/¾ t
-•és..
a a ,4
NC
ΊΟ'
,.cu ''XH ,< ..-N
f.Á fe tt / —- -Q ίχΌ·*·χ v<
RJ^ s<y ><
7
100 mg (0.31 mmo.1) 2-ammo-4-[4~(2-ntetoxíetoxí)fenilj-ó-sz«S.fanil-3,5-piridindikarboníöilt 1 ml DMF-ben feloldunk. Ezután 103 mg (1,23 mmoi) nátrium-bddrogénkarhonáloí és 96,4 mg <0.46 mmoi) 4-kIőrmetii~2-(tiofén~3-ii)~l,3-ti.az.olt adunk hozzá. A szuszpenziót egy éjszakán át szobahőmérsékleten rázatjok és vízben felvesszük. A csapadékot leszívjuk, etanoliaí és dietíléterrel mossuk és 40°C-on vákuumban szárítjuk. így 141 mg (82 %) terméket kapunk. MS (ESIpos): m/z:::: 506 (Mr ilj’ }H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): Ő - 3,3 <s, 3H); 3,7 (ir, 2H); 4,2 (tr, 2H); 4,6 (s, 2H); 7,15 (d, 2B); 7,5 (d, 2.H); 7,55 (d, IH); 7,7 (dd, IH); 7,8 (s, 1H); 8,1 (s, széles, 2H); 8,15 (d, 1B).
2-amino-6-( {12-(4-klórfenil)-l,3-tíazoi-4-íl]metil}szulfaníl)-4-í4-(2-hídroxietoxÍ)fenilj-3,5’ pi rí di ndíkarN un 0 i I reakcieitÍ
L /épés
2-amino-4-[4-(2-hidroxietioxí)fenirj~6-szulfan.íl-3,5-piridindlkarbonitril
..OH
A'
O?
A
XR
A.
4cr Ή i j . ,,-x <-A
n..N' R yn ·*·· ♦ **♦**·*« ·>* « * :·> Χ· x‘ χ ,V X* ν V«4 * * * * * ·* ' ***4 X# <· - ''ϊ ίο
12,46 g (75 mmoí) 4-(2-hidroxietoxi)benzaldehidet, 15,02 g (150 mmoi) ciámioaceíamídot és
15.1.5 g (150 mmoi) N-metilmorfolint 75 ml etanolban felveszünk és- 3 órán át refluxáltatjuk. A reakciöeiegyet lehűlés után vákuumban bepároljuk. A maradékot IN nátronlűgban feloldjuk és kétszer ecetsavetilészterre! mossuk. A nátron lúgos fázist IN sósavval megsavanyítjuk, a kicsapódott kristályokat leszívjuk és vákuumban 45 X-on megszárítjuk. így 12,05 g (51 %} terméket kapunk.
MS íESIpos): m/z - 313 (M+Hf, 330 (M-t-NIL)* 1 H-NMR (300 MHz, D.MSO-dí;); 6 - 3,7 (t, 2H): 4,1 ft, 2H); 7,1 (d, 2H); 7,4 Cd, 2II); 8,0 (br s, 213).
2-amino-ő-f {[2-(4-k lórfeníl)-1,3-íiazol-4-il jroetü} szt5Lranil)-4-[4-(2-hidroxietoxí)fenil j-3,5pi ri di nd ik arbonitri 1 ,£íH
O fA'X
V
NíX .CN
SH ét /
\
O’
X .r .OM
X et
-Η ,A_ .s'''··' xr 'S‘ t v * h /
-es
6,91 g (22,12 mmoi) 2-ammo-4-[4-(2~hidroxietöXÍ)íeml]-ó-szuIíániÍ~3,5-piridmdikarbonitrilt 1.50 ml DMF-ben feloldunk. Ezután 7,44 g (66,35 mmoi) l,8-diazabiciklo{S.4.0}undec-7-ént és 10,8 a, (44,24 mmoi) 4Uórmeúl-2~(4-klórfenil)“Í,3-nazoit adunk, hozzá. A szuszpenziót egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, 50 g Kieselgéllel felvesszük és vákuumban bepároljuk. A Kieselgélre felvitt elegyet kromatográfíával (eiuálószer: toluoi —* toluol/ecetsavetilészter 1 :l arányú elegye) tisztítjuk. így 5,5 g (47 %) terméket kapunk,
MS (KSIpos): m/z - 521 (M+Hf lH~NMR (300 MHz, DMSO-dri; Ö - 3,7 (dí, 2H); 4,1 (t, 2H); 4,6 (s, 2H)A4,9 (t, 1H); 7,1 (d, 2H); 7,4 Cd, 2H); 7,5 (d, 2H); 7,9 (m, 3H); 8,1 (br s, 2H).
Az előállítást alternatív módon a 2-amino~4-[4-(2-hidroxietoxi)feailj-ó-szuIfanil-3,5ottidindikurhonííríl dsék^/Usa nélkül -s végezhetjük 2-[4-i2-hídroxiem\n-hcnziíi*·' <Λ'.·Ο Λ*
4. -X < $ *
X Λ X Λ'·' »*·£ . dénjmalononitril és 2-eianníinacetantid és 4-ΚΊοπηο«1“2-(4”ΚΪ0Γίεβϋ)-1,3-Ρ8ζο1 reagál tatása vai.
2-[4-(2-hidroxietoxi)-beazüidénj-malononitril .OH
OH
Μ ,.-A' 'θ'
NH 'ok
N
NíM o'
Λ % ,T
T
CN
1000 g (5,85 mól) 4-(2-hhidroxietoxi)benzaldehidet és 425 g (6,43 mól) maloadinítrilt 5000 nd ízopropüalkoholban feloldunk és 5 g (0,059 raol) piperidirmel reagáltatunk. Az eiegyet 16 érán át 80 °C-ra melegítjük és a termék elválasztásához ezután 3 °C-ra bütjük. A terméket leszűrjük és 400 ml jéghideg ízopropilalkohoHal mossuk. Ezt kővetően vákuumban (40 mbar) 45 órán át 50 C-on szárítjuk.
Kitermelés: 1206 g (94,6 %) enyhén sárga kristályok·.
’H-NMR (400 MHz, CDCh): 3,95-4,32 m (4H): 6,95-7.15 tm, 2H); 7,61 (s, 1H); 7,85-7,95 tm. IH).
4-klónneti l-2-(4-klórfenü)-1.3-tiazoí
Cl
KM .,.S os /=\ í
n
MZ
N.\ ,S χ--/ ;o
171,65 g (1,0 mól) klórtiobenzamidot 550 ml jzopropilalköholban feloldunk és 3 érán át maximum 30 °C hőmérsékleten 133,3 g (1,05 mól) 1,3-dikIöraeeíormal reagáltatjuk. Ezután 5,5 órán. át 40 °C-on keverjük, majd 10 órán át 20 C-on keverjük. A reakció kiteljesedéséhez •s '15 *9 :·*
még 7,5 órán át 55 °C~on melegítjük. A tennék elválasztásához ez eiegyet 10 °C-ra hütjük és 950 ml vízzel .felhígítjuk. Λ pH-éríéket eközben a náíroniág hozzáadásával 4-5 tartományba álhtjuk és a terméket leszívjuk.
Kitermelés: 220,9 g (91 %) íéhér - enyhén sárga kristályok
24-NMR (400 MHz, CDC1.0: 4,90 (s, 2H, CH>); 7,5-7,55 (m, 2.H); 7,85 (s, IH, tiazol); 7,9-7,95 (m, 211).
J< lépés
2-ammo-6“(H2-(4-klórfenil)>L3-tiazol“4-il]metil}szulfanil)-4-[4-(2-hidroxietoxi)fenilj-3,5pl ridi nd lkarbo.nl tri 1
428,4 g (2,0 mól) 2-[4-(2~bidroxietox.i)-benziÍidén'jmalonomtriit, .108,4 g (1,05 mól) 2ciánotioacetaraidot és 244,1 g (1,0 mól) 4-klőrmetil-2-(4-klórfeml)~ 1,3-tíazolt 3,4 1 metanolban felszuszpendálunk és 6(1 perc alatt 556,1 g (3,0 mól) tributii-aminnal reagáltatjuk. Szobahőmérsékleten ezután 20 órán át keverjük, majd a terméket leszűrjük. Vákuumszárítás után a nyers terméket (360,8 g, nyers hozam: 70 %) 3 1 díkiótmetánban felszuszpendáljuk és 35 °Con 2 órán át keverjük. A terméket leszűrjük és nagyvákuumban megszárííjuk. A kapott fehér kristályokat további tisztításhoz tetrahidrofarán/víz (1:1) elegyben átkristályosühatjuk. Kitermelés: 353,5 g (68 %) fehér kristályok
MS(EI): m/z:::: 520,00 ·* ♦ * * *
lö
7.. példa
1QÖ rag (O J 1 mmoi) 2-amino-4-|'442-metoxietoxi)fefíiÍ]-6-szuifanil-3,5-pírídíndikarbomtriK 1 mi DME-hen feloldunk. Ezután ÍÖ3 mg (1,23 mmol) natTiumdiidrogénkarbonátoí és 75.1 mg (0,46 mmol) 2-píkolilklorid-hidroklorídot adunk hozzá. A szuszpenziét egy éjszakán át szobahőmérsékleten rázzuk, majd vízben levesszük. A csapadékot, leszívjuk etanollal és dietiléíerrel mossuk és 40 °C-on vákuumban megszántjuk. Igy 104 mg (81 %) terméket ka20
MS (ESlpos): m/z - 418 (MÉH/ ’H-NMR (300 MHz, DMSO~dó): δ - 3,3 (s, 3H); 3,7 (ír, 2H); 4,2 (tr, 2H); 4,6 (s, 2H); 7,1 (ds 2H); 7,4 (dd, IH); 7,45 (d, 2.H): 7,65 (d, ifi); 7,75 (tr, IH); 8,0 (s, széles, 2H); 8,5 (d, IH).
2-amino-4-(4-(2“Tnetoxieíoxí)fenil]-6-[(2-metil-13-6azol-4-il)metiÍ~8zulfanil]-3,5-p5ridmdikarbonítríl
100 mg (0,34 mmol) 2~ammo-4-(4-{2-metoxietoxi)fenilj-6~szuitanii-3,5-piridindÍkarbonítrlh 1 ml i>MF~ben feloldunk. Ezután 103 mg (1,23 mmol) nátriumhidrogénkarbonátot és 90,5 mg « ♦ * » * ♦ *
(0,61 mmoi) 4-k.lórmetil~2-melíM,3~tiazolt adunk hozzá. A szuszpenziói egy éjszakán át szó bahőmérsékleten rázzuk, majd vízzel felvesszük A csapadékot leszívjuk és 40 QC~on váku umban megszárítjuk. így 88,8 mg (66,2 %) terméket kapunk.
MS (ESlpos): m/z ~ 438
2-amíno-4-(4-(2-metoxietoxi)fénílj-ó-[(2-amrno-í,3-tjazol-4>ii)metil“Szulfaniy-3,5-pirídjndikarbonitril
CH Y !
Q'
1$
XX
U β!··:
i tíCx. yzks. ,.,CH
- er y.~0H3 ~-Y
H, 'N
100 mg (0,31 mmoi) 2-amíno-4«[4-{2~meíoxretöxá)fenH]-ő-szulfani!-3,5~piridind£karbonitriíí 1 ml DMF-ben feloldunk. Ezután 103 mg (1,23 mmoi) nátriunihidro génkarbonátot és 68,3 mg (0,46 mmoi) á-klörmeul-z-amíno-ES-dazolt adunk hozzá. A szuszpenziöt egy éjszakán át '20 szobahőmérsékleten rázzuk, majd vízben felvesszük. A csapadékot leszívjuk, etanoUal és öíetiléterrd mossuk és 40 öC-on vákuumban megszárítjuk. így 1 í 5,9 mg (86,2 %) termékei kapunk.
MS (ESlpos): m/z - 439 (ΜΜ-1Ϊ
- 26 ij- 5, 5- piridin * *»
2-anu'no-4-[4-(2-metoxietoxi)tenil]-ő-('(2-(2-piridíl.)-l,3-tiazol-4-il)metílszu dikarbonitríl fol·
..ó
Χχ
Ϊ ,c?· s' X. <>·*· -s . , f-gN·'· Ν' -SH .-N cr g v-nh, fe ' fos
•., te-'c k2N M S mg (0,15 mmol) 2-amino-4-[4-(2-metoxíetoxi)feníl]-6-szulfanll-3.,5-piridíndlkartx>nitriÍt 1 ml DMF~ben feloldunk. 'Ezután 51,5 mg (0,61 mmol) náírium-hidrogénkarbonátot és 58,6 mg (0,23 mmol) 4-klórmettl-2(2-pírídíl)-L3-tiazoit adunk hozzá. A szuszpenziót egy éjszakán át szobahőmérsékleten rázzuk, majd vízben felvesszük. A csapadékot leszívjuk, etanoilal és dletiléterrel mossuk és 40 °C-on vákuumban megszánjuk. így 67,4 mg <87,9 %) terméket kaMS (ESIpos): m/z.501 (M+H)’ díkarbonüni
4-(2-hidroxíetoxí)fenil 1-6-1 [{2-n.K ml·· 1,3-tíazol-4~íl)me ülj-szulfanil)
..OH J 0 ZC o/ Λ H
[A \ / n fofo
fofo; /
ϊ z 4
Á1
.Λ .Χ . N SH >·. HCi Η,Ν H S
* y x'
* φφ ««Μ ♦ Μ* <
♦ *♦
31,2 mg (0.1 mmoi) 2-amino-4-[4-(2“hídroxíeíöxi)fenírj-6-szüIfanif’-3,5-piridindikarbonitrik 0,3 ml DMF-hen feloldunk. Ezután 33,6 mg (0,4 mmoi) nátrium-hidrogénkarbonátot és 27,6 mg (0,15 mmoi) tt-met^-klór-IJ-íjazol-hidrokloridüt adunk hozzá, év szuszpenziót egy éjszakán át szobahőmérsékleten rázzuk, leszűrjük és preparatív HPLC-vel tisztítjuk [oszlop: Macherey-Nagel VP 50/21. Nucleosil 100-5 Cl 8 Nautilus, 20 x 50 mm, áramlási sebesség: 25 ml/perc, gradiens ( A. - acetonitril, B ~ viz + 0,3 % trifluorecetsav): ö pere 10 % A; 2,0 pere 10 % A; 6,0 perc 90 % A; 7,0 perc 90 % A; 7,1 perc 10 % A; 8,0 perc 10 % A; detektálás: 220 nm], A megfelelő frakció bepárlása után 20,2 mg (47,7 %) terméket kapu
MS (KSÍpos): m/z ~ 424 (M+H)’ ,i *Xl
2-amíno-6- > [ (2-amíno-1,3-íiazo!~4-i l)metil]szuifanil)-4dikarbonítríl ’4-(2-hidroxietoxi)fenil]-3,5-piridinU3H ,QH
0' r
A
X
NC-.
1'
NC' „CN
AA N x3
NH,
31,2 mg (0,1 mmoi) 2=-amino-4-[4-í2-h.idroxletoxi)fenil]-ó-szulfaníl~3,5-piridindikarbonitrilt 0,3 ral DMF-ben oldunk. Ezután 33,6 mg (0,4 mmoi) nátrium-hidrogénkarbonátot és 22,3 mg (0,15 mmoi) 4-ami«o-2~klór-1,3-bázeli adunk hozzá. .4 szuszpenziót egy éjszakán át szobahőmérsékleten rázzuk, szűrjük és preparatív HPLC-ve! tisztítjuk [oszlop: Macherey-Nagel VP 50/21 Nucleosil 100-5 Cl8 NautHus, 20 x 50 mm, áramlási sebesség; 25 ml/perc; gradiens (A ~ acetonitril, B ~ víz + 0,3 % trifluorecetsav): 0 pere 10 % A: 2,0 perc 10 % A; 6,0 perc 90 % A; 7,0 perc 90 % A: 7,1 perc 10 % A: 8,0 perc 10 % A; detektálás: 220 nm], A megfelelő frakció bepárlása után 35,7 mg (84,1 %) terméket kapunk.
MS (ESIpos): m/z - 425 (ΜΜ Ι)
2-amtno-4-|'4-(2-metoxietoxi)fenílj-6-(l [2-(4-ωοΓΓο1ίηϊΙ)-1..3~ΐ5ίΐζοΙ-4--ΐϊ]-ηιοΰ1}.χζ«11ίηΰ1)-3,5· piridíndtkarboniírii A Zé/ub
4~(4-(klórmeíi I)-1 ,3-tiazoi-2-i Ijmorfolm
H..N Ή
Vl
AXAg ,,O
Vz°
1Ö f ,51 g (78,76 mmol) 4-morfolinkarbotioamiot és 10,00 g (78,76 mmol) diklóraceíont 100 ml etanoiban egy órán át reflux alatt melegítünk. A rózsaszínű oldatból kicsapódó színtelen szilárd anyagot lehűtés után leszívjuk, és kétszer etanolial mossuk. így 1.2,96 g (75 %) termeket
MS (ESlpos); m/z ~ 219 (Μ^ΗΓ
2-amino-4-(4-(2-rnetoxíefnA í }feníI]-6-( ([2-(4-morfoiiníl)~ 1,3-í5azol~4~iiJ-n3etii} szulíanil)-3,5pi ridind í k arbonitri 1
Cri..
.0
VH'a
O' 'róH/SA.A
SH Ν<Α,,Α'χ,··-·0Ν
Al 'S
-s g (6,13 mmol) 2-amino-4-[4-(2-metoxietoxi)fenil]-6-szulfani.l~3,5-piridíndikarbonitril.t és 2,68 g (12,26 mmol) 4-[4-(klórmetii)-l,3-tiazol-2-il].morfolint 50 ml száraz DMF-ben felőlit) dunk és 1,83 ml (12,26 mmol) DBU-vai reagál tatjuk. 3 órán át szobahőmérsék.ieien keverjük, majd az oldószert rotációs bepárlőban eltávolítjuk és a maradékot preparatív I-IPLC-vel tisztítjuk (oszlop; Kromasil 100 08 250 x 20 mm, 10 pm; acetonitríl-víz-gradiens; 3 perc lö % «««« XX»· *:* aeetonitril, majd 30 perc alatt ez felmegy 80 % acetonítrílig; áramlási sebesség: 25 ml/perc) í&v 1,70 a (55 %) terméket kanunk.
MS (ESípos): m/z509 (MMIf
Ái-NMR (300 MHz, DMSO-dé): Ő - 3,3 (m, 7H); 3,7 (m, ÓH); 4,2 (tr, 2H); 4,4 (s, 2H); 6,95 (s, IH); 7,15 (d, 2H); 7,45 (<í 2H); 8,0 Cs, széles, 2H).
A 3, táblázatban felsorolt vegyületeket a 13, példával analóg módon állítjuk elő. A kiindulási anyagként alkalmazott klórmctiJüazolok nagykereskedelemben beszerezhetők vagy a 13, példa 1, lépésével analóg módon előállíthatok.
lö
ϊ i
!
keresett mókömeg
467 talált ÍM E]
468
#- .
V t
N ''%/·
I
Példa száma
KO,
HC, >Μ *»*♦ **
-κ * . * φ φΜ Μ ΦΦΦ
Szerkezei
..CN hX N'
Ύ> 'r;
i z N---7/ .N
H,N—4 2 \
NK.
T
NC.v ,<k ,CN vC mX 'Ν'- 'β'-
Cl keresett móKömee
463 talált ΙΜΊ1Ι
468
445
Λ 4* * V * Λ χ «
χ»*» » * $ΐχ «♦# > ♦ < *** **
.... 34...
aa szarna
Szerkezet keresett | talárt [ A mőltömeg S
BO.
502
503 xx> x'x, χ·~χ, xi\ H..N '·< 0
453
454
ΗΟ'o
Xtex
J
X .//
NC. xte .'ÖN | 1 h x-1 n-—( h3o
N—OH,
Példa szama
- 35 - y> ♦♦·· * 4 « < Φ » v ♦ « < * ' * . * * >·* » **·♦ í .«.'‘ü
Szei 'kezet i keresett i talált íM'Hf
ί mól tömeg
C.HS Ϊ 1 521 1 522
fc* ««Μ ·»
··
Példa száma Szerkezet keresett móltömeg | talált íM’Hf
3.6 L 576 j 577 :
T g
'-'3, ;.;6 .,C\: Ϊ :
'«/Τ' 00 'S'^ 'Ό
v/0 ZCHS °\ Ó—CH, CH, 3
27 467 468
k 1
Z*CN
BJ0^00 SV>
N-CH, H,C
# r * χ Φ Φ χ * * ♦ ♦ x * * * X * ♦
X< ¢: ΦΧΧ *Φ* * * * * ♦ * * »*«φ ** ♦ Ψ»* ♦ *

Claims (9)

  1. Szabadalmi igénypontok (1) általános képiéül vegyületek ahol a képiéiben .15 n jelentőse
  2. 2, 3 vagy 4,
    Rl jelentése hidrogénatom vagy Cí-Cr&lkilcsoport és
    R2 jelentése píridil- vagy tiazoldcsoport, amely önmagában helyettesítve lehet C'r-Cr alkilcsoporttal, halogénatommal, amino-, dimeülamíno-, acetllamino-, guani.di.no-, piridiiammo-, trend-, furil-, imidazolil-, piridii-, morfolirril-, tiomorfolínil, pipendinil-, .20 piperazind-, N-ÍCr-C^-alkilpiperazinil-, pirrolidinil-, oxazold-. izo.xaz.olil-, pírimidhúl-, pintzindcsoperttal, adott esetben 1 -4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített tiazolilcsoporttal vagy adott esetben legfeljebb 3 halogénatommal, C«~C4-aikilcsopörttai vagy Cí C.j-alkoxicsoporttal helyettesített feniicsoporttal, valamint ezek sói, hidrátjai, a sók hidrátjai és szolvátjai,.
    25 2. Az. 1. igénypont szerinti {!> általános képletű vegyületek, ahol a képletben n jelentése 2,
    R{ jelentése hidrogénatom, metdcsoport vagy etilcsoport és
    R2 jelentése piridilcsoport vagy tíazolilcsoport, amely önmagában metilcsoporttaí, eölcsoporttal, fíuoratommal, klóratommal, amino-. dimeülamíno-, acetílanano.
    30 guanídino-. 2-piridilamino-, 4-píridilamíno-. tíenil-, piridi!-, morfolinii-, pipenm élcsoporttal, adott esetben medlcsoportíai helyettesített tíazolilcsoporttal vagy adott esetben legfeljebb háromszorosan klóratommal vagy metoxicsoporttal helyettesített rendcsoporttal lehet helyettesítve, «*» ·
    CSΙΟ valamint ezek sói, hidrátjai, a sók hidrátjai és szolvátjai.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képietn vegyületek. ahol a képletben n jelentése 2.
    RJ jelentése hidrogénatom vagy meíiicsopart és
    R: jelentése piridílcsoport vagy tiazolilcsoport, amely önmagában med Csoporttal, klór atommal, arnino-, dimetilamino-, acetilami.no-, guanidino-, 2-píndilatníno-. 4-piridíI anrino-. tienil··, piridil-, morfolind-, 2-met.ildazol-5-iI~, fenii··. 4-klórfenii- vagy 3,4,5-trimetoxííemlesoporitai lehet helyettesítse, valamim ezek sói, hidrátjai, a sók hidrátjai és szolvátjai.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti alábbi képiem vegyüíet
    JH
    O'
    Nt
    V •νχ'· „CN 'Ν' .„Ν h 4>·—<>. a valamint ennek sói, hidrátjai, a sók hidrátjai és szolvátjai.
  5. 5. Eljárás az 1. igénypont szerinti (1) áitalános képietű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy (11) általános képietű vegyületet.
    .„R
    O' o4chA íS .„CN
    39aholn ős R1 jelentése az. I. igénypontban megadott -(Π) általános képiéin vegyűíettel b-X (Π!) ahol R2 jelentése az 1, igénypontban megadott és X jelentése egy kilépőesoport ő, Az. 1. igénypont szerinti (Ϊ) általános képletü vegyületek betegségek kezelésére és/vagy megelőzésére,
  6. 7, Gyögyszerkészitmény, amely legalább egy 1, igénypont szerinti (I) általános képiéin vegyületet és legalább egy segédanyagot tartalmaz,
  7. 8, Gyógyszerkészítmény, amely legalább egy 1, igénypont szerinti (I) általános képiéin vegyuletet és legalább egy további hatóanyagot tartalmaz,
  8. 9, Az 1«. igénypont szerinti (1) általános képiéin vegyületek alkalmazása a szívérrendszer megbetegedéseinek kezdésére és/vagy megelőzésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállt pisára,
  9. 10, Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletü vegyületek alkalmazása az urogenúálís rendszer megbetegedéseinek és ráknak a kezelésére és/vagy megelőzésére alkalmas . előállítására.
    1.1, Az L igénypont szerinti (I) általános képletü vegyületek alkalmazása gyulladásos, ideggyuiladásos megbetegedések, nenrodegenerativ megbetegedések és fájdalmas állapot
    20 kezelésére és/vagy megelőzésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására.
HU0402264A 2001-12-11 2002-11-28 Szubsztituált 2-tio-3,5-diciano-4-fenil-6-aminopiridinek, előállításuk, alkalmazásuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények HU230059B1 (hu)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10160661 2001-12-11
DE10160661.3 2001-12-11
DE10238113A DE10238113A1 (de) 2001-12-11 2002-08-21 Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10238113.5 2002-08-21
PCT/EP2002/013432 WO2003053441A1 (de) 2001-12-11 2002-11-28 Substituierte 2-thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridine und ihre verwendung

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0402264A2 HUP0402264A2 (hu) 2005-02-28
HUP0402264A3 HUP0402264A3 (en) 2010-03-29
HU230059B1 true HU230059B1 (hu) 2015-06-29

Family

ID=26010753

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0402264A HU230059B1 (hu) 2001-12-11 2002-11-28 Szubsztituált 2-tio-3,5-diciano-4-fenil-6-aminopiridinek, előállításuk, alkalmazásuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Country Status (33)

Country Link
US (2) US7109218B2 (hu)
EP (1) EP1455785B1 (hu)
JP (1) JP4542778B2 (hu)
KR (1) KR100958474B1 (hu)
CN (1) CN100522945C (hu)
AR (2) AR037477A1 (hu)
AT (1) ATE424202T1 (hu)
AU (1) AU2002358055B2 (hu)
BR (1) BR0214870A (hu)
CA (1) CA2469586C (hu)
CO (1) CO5590927A2 (hu)
CY (1) CY1109063T1 (hu)
DE (2) DE10238113A1 (hu)
DK (1) DK1455785T3 (hu)
ES (1) ES2321387T3 (hu)
HR (1) HRP20040618B1 (hu)
HU (1) HU230059B1 (hu)
IL (2) IL162266A0 (hu)
MA (1) MA26348A1 (hu)
MX (1) MXPA04005624A (hu)
MY (1) MY134892A (hu)
NZ (1) NZ533384A (hu)
PE (1) PE20030694A1 (hu)
PL (1) PL208627B1 (hu)
PT (1) PT1455785E (hu)
RU (1) RU2315757C9 (hu)
SI (1) SI1455785T1 (hu)
SV (1) SV2004001432A (hu)
TW (1) TWI333487B (hu)
UA (1) UA77730C2 (hu)
UY (1) UY27571A1 (hu)
WO (1) WO2003053441A1 (hu)
ZA (1) ZA200404566B (hu)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19962924A1 (de) 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE10110747A1 (de) * 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Substituierte 2,6-Diamino-3,5-dicyano-4-aryl-pyridine und ihre Verwendung
DE10110754A1 (de) * 2001-03-07 2002-09-19 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10129725A1 (de) * 2001-06-20 2003-01-02 Bayer Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
DE10238113A1 (de) * 2001-12-11 2003-06-18 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10300111A1 (de) * 2003-01-07 2004-07-15 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid
DE10355461A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung
TWI346109B (en) * 2004-04-30 2011-08-01 Otsuka Pharma Co Ltd 4-amino-5-cyanopyrimidine derivatives
DE102004032651A1 (de) 2004-07-06 2006-02-16 Bayer Healthcare Ag Verwendung von substituierten 2-Thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyriden bei der Behandlung von Übelkeit und Erbrechen
DE102004042607A1 (de) * 2004-09-03 2006-03-09 Bayer Healthcare Ag Substituierte Phenylaminothiazole und ihre Verwendung
DE102004062475A1 (de) * 2004-12-24 2006-07-06 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung
EP1685841A1 (en) 2005-01-31 2006-08-02 Bayer Health Care Aktiengesellschaft Prevention and treatment of thromboembolic disorders
US20090221649A1 (en) * 2005-03-24 2009-09-03 Bayer Healthcare Ag Use of substituted 2-thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridines for the treatment of reperfusion injury and reperfusion damage
DE102005045518A1 (de) * 2005-09-23 2007-03-29 Bayer Healthcare Ag 2-Aminoethoxyessigsäure-Derivate und ihre Verwendung
AU2006299126B2 (en) 2005-10-04 2012-06-28 Bayer Intellectual Property Gmbh Novel polymorphous form and the amorphous form of 5-chloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidine-5-yl}-methyl)-2-thiophene carboxamide
DE102005047558A1 (de) * 2005-10-04 2008-02-07 Bayer Healthcare Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone zur Prophylaxe und Behandlung von cerebralen Durchblutungsstörungen
DE102005047561A1 (de) 2005-10-04 2007-04-05 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung
JP5201817B2 (ja) * 2005-10-28 2013-06-05 大塚製薬株式会社 医薬組成物
WO2007073855A1 (en) * 2005-12-23 2007-07-05 Bayer Healthcare Ag Use of adenosine a1 receptor agonists for the protection of renal cells against toxic effects caused by aminoglycosides during treatment of infectious diseases
DE102006009813A1 (de) * 2006-03-01 2007-09-06 Bayer Healthcare Ag Verwendung von A2b/A1 Rezeptor Agonisten zur Modulation der Lipidspiegel
DE102006042143A1 (de) * 2006-09-08 2008-03-27 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Neue substituierte Bipyridin-Derivate und ihre Verwendung
DE102006044696A1 (de) 2006-09-22 2008-03-27 Bayer Healthcare Ag 3-Cyano-5-thiazaheteroaryl-dihydropyridine und ihre Verwendung
DE102006051625A1 (de) * 2006-11-02 2008-05-08 Bayer Materialscience Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
DE102006056740A1 (de) * 2006-12-01 2008-06-05 Bayer Healthcare Ag Cyclisch substituierte 3,5-Dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung
DE102006056739A1 (de) 2006-12-01 2008-06-05 Bayer Healthcare Ag Substituierte 4-Amino-3,5-dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung
DE102007035367A1 (de) 2007-07-27 2009-01-29 Bayer Healthcare Ag Substituierte Aryloxazole und ihre Verwendung
DE102007036075A1 (de) * 2007-08-01 2009-02-05 Bayer Healthcare Ag Prodrugs und ihre Verwendung
DE102007036076A1 (de) * 2007-08-01 2009-02-05 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Dipeptoid-Produgs und ihre Verwendung
DE102007061763A1 (de) * 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Substituierte azabicyclische Verbindungen und ihre Verwendung
DE102007061764A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Anellierte Cyanopyridine und ihre Verwendung
DE102008008838A1 (de) 2008-02-13 2009-08-20 Bayer Healthcare Ag Cycloalkoxy-substituierte 4-Phenyl-3,5-dicyanopyridine und ihre Verwendung
DE102008013587A1 (de) 2008-03-11 2009-09-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heteroaryl-substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung
CA2726020C (en) * 2008-05-29 2016-08-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 2-alkoxy-substituted dicyanopyridines and use thereof
DE102008062566A1 (de) * 2008-12-16 2010-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Aminosäureester-Prodrugs und ihre Verwendung
DE102008062567A1 (de) 2008-12-16 2010-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Dipeptoid-Prodrugs und ihre Verwendung
DE102009006602A1 (de) * 2009-01-29 2010-08-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Alkylamino-substituierte Dicyanopyridine und deren Aminosäureester-Prodrugs
AU2015272011C1 (en) * 2009-01-29 2017-12-14 Bayer Intellectual Property Gmbh Alkylamine-substituted dicyanopyridine and amino acid ester prodrugs thereof
DE102009022894A1 (de) * 2009-05-27 2010-12-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Piperidine
DE102010030688A1 (de) 2010-06-30 2012-01-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung
US20120058983A1 (en) * 2010-09-02 2012-03-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Adenosine A1 agonists for the treatment of glaucoma and ocular hypertension
MX2016007343A (es) * 2013-12-12 2016-09-13 Bayer Pharma AG Agonistas de a1 de adenosina como medicamentos para trastornos renales.
MA42039A (fr) * 2015-05-06 2018-03-14 Bayer Pharma AG Procédé de préparation de monohydrochlorure de 2-{4-[2-({[2-(4-chlorophényl)-1,3-thiazol-4-yl]méthyl}sulfanyl)-3,5-dicyan-6-(pyrrolidin-1-yl)pyridin-4-yl]phénoxy}éthyl-l-alanyl-l-alaninate
WO2017137528A1 (en) 2016-02-12 2017-08-17 Charité - Universitätsmedizin Berlin Adenosine a1 receptor agonist for use in treatment of status epilepticus
MA45244A (fr) * 2016-06-13 2019-04-17 Cancer Research Tech Ltd Pyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de dnmt1
WO2018153900A1 (de) 2017-02-22 2018-08-30 Bayer Aktiengesellschaft Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit sglt-2-hemmern
WO2018153897A1 (de) 2017-02-22 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit hcn-kanal-hemmern
WO2018153898A1 (de) 2017-02-22 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit mineralocorticoid-rezeptor-antagonisten
WO2018153895A1 (de) 2017-02-22 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit einem inhibitor der neutralen endopeptidase und/oder einem angiotensin ii rezeptor-antagonisten
WO2018153899A1 (de) 2017-02-22 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit stimulatoren und/oder aktivatoren der löslichen guanylatcyclase (sgc)
WO2018219804A1 (en) 2017-06-02 2018-12-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Self-microemulsifying drug delivery systems
WO2018219801A1 (en) 2017-06-02 2018-12-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Immediate-release extrudates
SMT202200134T1 (it) 2018-03-08 2022-05-12 Incyte Corp Composti di amminopirazindiolo come inibitori di pi3k-y
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors
WO2025038782A1 (en) * 2023-08-15 2025-02-20 Lucy Therapeutics, Inc. Adenosine ligands for the treatment of neurological disorders or chronic heart failure

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4430638A1 (de) * 1994-08-29 1996-03-07 Bayer Ag Verwendung von substituierten 4-Phenyl-6-amino-nicotinsäurederivaten als Arzneimittel
DE19947154A1 (de) * 1999-10-01 2001-10-04 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10110754A1 (de) * 2001-03-07 2002-09-19 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10115922A1 (de) * 2001-03-30 2002-10-10 Bayer Ag Cyclisch substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10134481A1 (de) * 2001-07-16 2003-01-30 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10238113A1 (de) * 2001-12-11 2003-06-18 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridine und ihre Verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
DE10238113A1 (de) 2003-06-18
CA2469586A1 (en) 2003-07-03
JP2005516022A (ja) 2005-06-02
EP1455785B1 (de) 2009-03-04
MXPA04005624A (es) 2004-12-06
US20060217373A1 (en) 2006-09-28
PL370163A1 (en) 2005-05-16
ZA200404566B (en) 2005-08-31
MY134892A (en) 2007-12-31
US20050227972A1 (en) 2005-10-13
DK1455785T3 (da) 2009-06-08
SV2004001432A (es) 2004-02-24
JP4542778B2 (ja) 2010-09-15
UA77730C2 (uk) 2007-01-15
AU2002358055B2 (en) 2007-09-06
SI1455785T1 (sl) 2009-08-31
RU2315757C9 (ru) 2008-10-27
AR037477A1 (es) 2004-11-10
KR100958474B1 (ko) 2010-05-17
ATE424202T1 (de) 2009-03-15
PE20030694A1 (es) 2003-09-22
MA26348A1 (fr) 2004-10-01
HUP0402264A2 (hu) 2005-02-28
CN100522945C (zh) 2009-08-05
TWI333487B (en) 2010-11-21
US7109218B2 (en) 2006-09-19
ES2321387T3 (es) 2009-06-05
KR20040064736A (ko) 2004-07-19
CY1109063T1 (el) 2014-07-02
AR088940A2 (es) 2014-07-16
EP1455785A1 (de) 2004-09-15
AU2002358055B8 (en) 2003-07-09
BR0214870A (pt) 2004-12-28
CA2469586C (en) 2011-02-22
HRP20040618A2 (en) 2005-06-30
HUP0402264A3 (en) 2010-03-29
HRP20040618B1 (hr) 2013-07-31
PL208627B1 (pl) 2011-05-31
DE50213336D1 (de) 2009-04-16
NZ533384A (en) 2006-05-26
AU2002358055A1 (en) 2003-07-09
IL162266A0 (en) 2005-11-20
PT1455785E (pt) 2009-04-24
RU2004121161A (ru) 2006-01-10
HK1078266A1 (zh) 2006-03-10
IL162266A (en) 2010-06-30
WO2003053441A1 (de) 2003-07-03
TW200306306A (en) 2003-11-16
UY27571A1 (es) 2003-07-31
RU2315757C2 (ru) 2008-01-27
CO5590927A2 (es) 2005-12-30
CN1617721A (zh) 2005-05-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU230059B1 (hu) Szubsztituált 2-tio-3,5-diciano-4-fenil-6-aminopiridinek, előállításuk, alkalmazásuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
JP4524105B2 (ja) 置換２−チオ−３，５−ジシアノ−４−フェニル−６−アミノピリジンおよびアデノシン受容体−選択的リガンドとしてのその使用
JP4460835B2 (ja) アデノシン受容体結合活性を有する置換された２−チオ−３，５−ジシアノ−４−フェニル−６−アミノピリジンおよび心臓血管調製物としての該化合物の使用
JP4511791B2 (ja) 置換２−オキシ−３，５−ジシアノ−４−アリール−６−アミノピリジンおよびそれらの使用
EP1567112B1 (en) THIAZOLIDIN-4-ONES FOR INHIBITING hYAK3 PROTEINS
JP4460834B2 (ja) 置換型２−チオ−３，５−ジシアノ−４−アリール−６−アミノピリジンおよびアデノシンレセプター選択的リガンドとしてのそれらの使用
US8691850B2 (en) Substituted phenylaminothiazoles and use thereof
JP2007517886A (ja) 新規な化学化合物
HK1078266B (en) Substituted 2-thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridines and the use of the same
NO326445B1 (no) Substituerte 2-tio-3,5-dicyano-4-fenyl-6-aminopyridiner, anvendelse av samme, medikamenter og fremgangsmate for fremstilling av forbindelsene
WO2021072028A1 (en) Activators of heme regulated inhibitor kinase (hri)

Legal Events

Date Code Title Description
GB9A Succession in title

Owner name: BAYER SCHERING PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT, DE

Free format text: FORMER OWNER(S): BAYER HEALTHCARE AG., DE

GB9A Succession in title

Owner name: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH, DE

Free format text: FORMER OWNER(S): BAYER HEALTHCARE AG., DE; BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT, DE; BAYER SCHERING PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT, DE

HC9A Change of name, address

Owner name: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH, DE

Free format text: FORMER OWNER(S): BAYER HEALTHCARE AG., DE; BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT, DE; BAYER SCHERING PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT, DE

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees