[go: up one dir, main page]

HU221316B1 - Process for preparing piperidine derivatives - Google Patents

Process for preparing piperidine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU221316B1
HU221316B1 HU9201013A HU9201013A HU221316B1 HU 221316 B1 HU221316 B1 HU 221316B1 HU 9201013 A HU9201013 A HU 9201013A HU 9201013 A HU9201013 A HU 9201013A HU 221316 B1 HU221316 B1 HU 221316B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
nhch
alkyl
formula
product
ethyl acetate
Prior art date
Application number
HU9201013A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9201013D0 (en
HUT66596A (en
Inventor
Buddy Eugene Cantrell
Dennis Michael Zimmerman
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of HU9201013D0 publication Critical patent/HU9201013D0/hu
Publication of HUT66596A publication Critical patent/HUT66596A/hu
Publication of HU221316B1 publication Critical patent/HU221316B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek, aholaz általános képletben n értéke 1 vagy 2; R1 jelentése hidrogénatom vagy 1–5 szénatomosalkilcsoport; R2 jelentése 1–5 szénatomos alkilcsoport; R3 jelentésefenil-, 5–8 szénatomos cikloalkil-, 5–8 szénatomoscikloalkilcsoporttal helyettesített 1–3 szénatomos alkil-, vagyfenilcsoporttal szubsztituált 1–3 szénatomos alkilcsoport; A jelentése–OR4 vagy –NR5R6 általános képletű csoport, ahol R4 jelentésehidrogénatom vagy 1–5 szénatomos alkilcsoport; R5 jelentésehidrogénatom, vagy 1–3 szénatomos alkilcsoport; R6 jelentése 1–5szénatomos alkilcsoport vagy –(CH2)q–B általános képletű csoport, aholq értéke 1, 2 vagy 3; és B jelentése (a), –C(O)–W vagy –NR7R8általános képletű csoport, ahol R6a jelentése az (a) általános képletűcsoportban 1–5 szénatomos alkilcsoport; R7 jelentése 1–3 szénatomosalkilcsoport; R8 jelentése 1–5 szénatomos alkilcsoport; és W jelentése–OR9, –NR10R11 vagy –OE általános képletű csoport, ahol R9 jelentésehidrogénatom, 1–6 szénatomos alkil-, adott esetben 1–5 szénatomosalkoxicsoporttal szubsztituált 5–8 szén- atomos cikloalkil-, 5–8szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált 1–3 szénatomos alkil-vagy fenilcsoporttal szubsztituált 1–3 szénatomos alkilcsoport; R10jelentése hidrogénatom vagy 1–3 szénatomos alkilcsoport; R11 jelentésehidrogénatom, 1–6 szénatomos alkilcsoport, 5–8 szénatomoscikloalkilcsoporttal szubsztituált 1–3 szén- atomos alkil- vagyfenilcsoporttal szubsztituált 1–3 szénatomos alkilcsoport, vagy–(CH2)m–C(O)–Y általános képletű csoport, ahol m értéke 1; Y jelentése–OR17 vagy –NR18R19 általános képletű csoport, ahol R17 jelentésehidrogénatom vagy 1–5 szénatomos alkilcsoport; R18 jelentésehidrogénatom; R19 jelentése 1–6 szénatomos alkilcsoport; és Ejelentése –(CH2)m–C(O)–D, (b) vagy –R12–O–C(O)–R13 általános képletűcsoport, ahol R12 jelentése 1–3 szénatomos alkilcsoporttalszubsztituált metiléncsoport; R13 jelentése 1–5 szénatomosalkilcsoport; D jelentése –OR14 vagy –NR15R16 általános képletűcsoport, ahol R14 jelentése 1–5 szénatomos alkilcsoport; és R15jelentése hidrogénatom, 1–5 szénatomos alkil- vagy fenilcsoporttalszubsztituált 1–3 szénatomos alkilcsoport, és R16 jelentésehidrogénatom vagy 1–3 szénatomos alkilcsoport sztereoizomerjeik ésgyógyászatilag elfogadható sóik előállítására. ŕ

Description

A leírás terjedelme 48 oldal (ezen belül 5 lap ábra)
HU 221 316 BI q értéke 1, 2 vagy 3; és
B jelentése (a), -C(O)-W vagy -NR7R8 általános képletű csoport, ahol
R6a jelentése az (a) általános képletű csoportban 1-5 szénatomos alkilcsoport;
R7 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport;
R8 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport; és
W jelentése -OR9, -NR10Rn vagy -OE általános képletű csoport, ahol
R9 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, adott esetben 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 5-8 szénatomos cikloalkil-, 5-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált
1-3 szénatomos alkil- vagy fenilcsoporttal szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoport;
R10 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;
R11 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 5-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált 1-3 szénatomos alkil- vagy fenilcsoporttal szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy -(CH2)m-C(O)-Y általános képletű csoport, ahol m értéke 1;
Y jelentése -OR17 vagy -NR18R19 általános képletű csoport, ahol R17 jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport;
R18 jelentése hidrogénatom;
R19 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport; és
E jelentése -(CH2)m-C(O)-D, (b) vagy -R12-O-C(O)-R13 általános képletű csoport, ahol
R12 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált metiléncsoport;
R13 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport;
D jelentése -OR14 vagy -NR15R16 általános képletű csoport, ahol
R14 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport; és
R15 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkil- vagy fenilcsoporttal szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoport, és
R16 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport sztereoizomerjeik és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására.
A jelen találmány tárgya eljárás 3,4,4-helyzetben helyettesített piperidinil-N-alkil-karbonsav-észterek előállítására. E vegyületek perifériás ópioid antagonistákként (a környéki, ópiumszerű hatóanyagok hatását gátló szerekként) alkalmazhatók.
Nagyszámú bizonyíték szól amellett, hogy a perifériás ópioid peptideknek és ezek receptorainak döntő élettani szerepük van a belek mozgékonyságának szabályozásában. Következésképpen, a gyomor- és bélrendszer bizonyos rendellenességei, mint például az idiopátiás (spontán) székrekedés és a bél-túlérzékenységi tünetegyüttes összefügghetnek az ópioid receptorok közreműködésével létrejövő működési zavarokkal, és az ezen receptorok antagonistáiként működő hatóanyagok kedvező hatást fejtenek ki az ilyen működési zavarokban szenvedő betegekre.
A természetes és szintetikus opiátokat (ópiumszerű anyagokat), mint például a morfint kiterjedten használják a fájdalom csökkentésére. E szerek azonban nemkívánatos mellékhatásokat válthatnak ki, ilyenek például a székrekedés, hányinger, hányás, e mellékhatások a kívánt fájdalomcsillapító hatással ellentétben, perifériás jellegűek. így egy perifériás ópioid antagonista nem szükségszerűen befolyásolja az ópiát hatóanyag fájdalomcsillapító hatását, viszont szabályozza a gyomor- és bélrendszer működését, és a lehető legkisebb mértékűre csökkenti a kábító fájdalomcsillapító hatóanyag nemkívánatos mellékhatásait.
A szakirodalom számos ópioid antagonistát leírt, ilyenek például a naloxon és a naltrexon [Blumberg és munkatársai, Toxicol. Appl. Pharmacol., 10, 406 (1967)]. Közölték e vegyületekről, hogy fájdalomcsillapítókként használhatók, és bizonyos esetekben a kábító fájdalomcsillapítók erős hatású antagonistáiként is kifejtik hatásukat.
Előnyösek volnának az olyan hatóanyagok, amelyek az ópiát típusú fájdalomcsillapítók és az endogén (a szervezetben keletkező) ópioid peptidek perifériás hatásait antagonizálni tudnák. Ugyancsak előnyös volna, ha e vegyületek csak a lehető legkisebb mértékben befolyásolnák az ópiát hatóanyagok fájdalomcsillapító hatását. Előnyös volna továbbá, ha volnának olyan vegyületek, amelyek a lehető legcsekélyebb mértékűre szorítanák vissza az idiopátiás székrekedést és a béltúlérzékenységi tünetegyüttest.
Azt találtuk, hogy a jelen találmány szerinti, a nitrogénatomon helyettesített piperidinszármazékokat a perifériás hatás tekintetében szelektív ópioid antagonistákként használhatjuk. A jelen találmány szerinti vegyületek segítségével az idiopátiás székrekedés és a béltúlérzékenységi tünetegyüttes tüneteit is enyhíthetjük. Továbbá, a jelen találmány szerinti bizonyos vegyületeket új piperidinszármazékok köztitermékeiként is alkalmazhatunk.
A fentieknek megfelelően a jelen találmány tárgya eljárás (I) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben
HU 221 316 Β1 n értéke 1 vagy 2;
R’ jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport;
R2 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport;
R3 jelentése fenil-, 5-8 szénatomos cikloalkil-, 5-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített 1-3 szénatomos alkil-, vagy fenilcsoporttal szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoport;
A jelentése -OR4 vagy -NR5R6 általános képletű csoport, ahol R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport;
R5 jelentése hidrogénatom, vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;
R6 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy -(CH2)q-B általános képletű csoport, ahol q értéke 1, 2 vagy 3; és
B jelentése (a), -C(O)-W vagy -NR7R8 általános képletű csoport, ahol
R6a jelentése az (a) általános képletű csoportban 1-5 szénatomos alkilcsoport;
R7 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport;
R8 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport; és
W jelentése -OR9, -NR1ORU vagy -OE általános képletű csoport, ahol
R9 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, adott esetben 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 5-8 szénatomos cikloalkil-, 5-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált 1-3 szénatomos alkil- vagy fenilcsoporttal szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoport;
R10 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;
R11 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 5-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált 1-3 szénatomos alkil- vagy fenilcsoporttal szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy -(CH2)m-C(O)-Y általános képletű csoport, ahol m értéke 1;
Y jelentése -OR17 vagy -NR18R19 általános képletű csoport, ahol R17 jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport;
R18 jelentése hidrogénatom;
R19 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport; és
E jelentése -(CH2)m-C(O)-D, (b) vagy -R12-O-C(O)-R13 általános képletű csoport, ahol
R12 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált metiléncsoport;
R13 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport;
D jelentése -OR14 vagy -NR15R16 általános képletű csoport, ahol
R14 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport; és
R15 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkil- vagy fenilcsoporttal szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoport, és
R16 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport sztereoizomerjeik és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására.
Az „1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport” kifejezés a jelen leírásban egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat jelöl. Tipikus, 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok például a metilcsoport, etilcsoport, n-propil-csoport, izopropilcsoport, butilcsoport, izobutilcsoport, szekunder-butil-csoport, tercier-butil-csoport, pentilcsoport és más, hasonlók.
Más, hasonló kifejezések egyenes vagy elágazó szénláncú, és a megadott számú szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat jelölnek, így például az „1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport” kifejezés metilcsoportot, etilcsoportot, n-propil-csoportot vagy izopropilcsoportot jelenthet.
A „2-6 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport”, a „2-10 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport” és a „3-10 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport” kifejezések 2-6 szénatomot, 2-10 szénatomot, illetve 3-10 szénatomot és egy kettős kötést tartalmazó csoportokat jelöl. E csoport lehet egyenes vagy elágazó szénláncú. Ilyen csoportok például a 2-propenilcsoport (-CH2CH=CH2), az 1-butenil-csoport (-CH=CHCH2CH3) és más, hasonlók.
A „cikloalkilcsoport” kifejezés 3-8 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoportokat jelent, ilyenek például a ciklopropilcsoport, ciklobutilcsoport, ciklopentilcsoport, ciklohexilcsoport, cikloheptilcsoport és a ciklooktilcsoport. A „helyettesített és 5-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport” kifejezés jelentése lehet például 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal, 1-3 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal és/vagy halogénatommal helyettesített cikloalkilcsoport.
A „cikloalkilcsoporttal helyettesített és 1 -3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport” kifejezés egy olyan, egyenes szénláncú és 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, amelynek láncvégi szénatomjához egy 3-8 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport kapcsolódik. Tipikus, cikloalkilcsoporttal helyettesített alkilcsoportok például a ciklohexil-metil-csoport, ciklohexil-etil-csoport, ciklopentil-etil-csoport, ciklopentilpropil-csoport és más, hasonlók.
Az „5-8 szénatomot tartalmazó cikloalkenilcsoport” kifejezés olefines telítetlen kötést tartalmazó, 5-8 szénatomból álló gyűrűs csoportot jelent.
HU 221 316 Β1
A „fenil-alkil-csoport” kifejezés egyenes szénláncú, 1-3 szénatomot tartalmazó, olyan alkilcsoportot jelent, amelynek láncvégi szénatomjához helyettesítőként egy helyettesített vagy helyettesítetlen fenilcsoport kapcsolódik. Tipikus fenil-alkil-csoportok például a fenilmetil-csoport (benzilcsoport), fenil-etil-csoport és a 3(4-metil-fenil)-propil-csoport.
A „fenilcsoport” kifejezés benzolgyűrűt, továbbá egy vagy két, 1-2 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített benzolgyűrűt jelenthet.
A „4-6 tagú, nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport” kifejezés a jelen leírásban aromás és nem aromás csoportokat jelenthet, ilyenek például a pirrolilcsoport és a piperidinilcsoport.
Jóllehet, a jelen találmány szerinti összes vegyület használható perifériás ópioid antagonistaként, a jelen találmány szerinti bizonyos vegyületek azonban előnyösek az ilyen alkalmazás szempontjából. Előnyösek azon (I) általános képletű vegyületek, ahol R> jelentése hidrogénatom;
R2 jelentése metilcsoport;
R3 jelentése ciklohexilcsoport, ciklohexil-metil-csoport, fenilcsoport vagy benzilcsoport;
n jelentése 1 vagy 2.
A jelen találmány szerinti vegyületeket köztitermékként használhatunk a jelen találmány szerinti egyéb vegyületek előállítása során. E szempontból előnyösek azon (I) általános képletű vegyületek, ahol R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
R2 jelentése metilcsoport;
R3 jelentése ciklohexilcsoport, ciklohexil-metil-csoport, benzilcsoport vagy fenilcsoport;
A jelentése hidroxilcsoport, metoxicsoport vagy etoxicsoport; és n jelentése 1 vagy 2.
A jelen találmány szerinti, és az (I) általános képlettel jellemzett piperidinszármazékok a piperidingyűrű 3as és 4-es helyzetéhez kapcsolódó helyettesítők révén transz- és cisz-sztereoizomerek formájában létezhetnek. A jelen leírásban a „transz” megjelölés azt jelenti, hogy a 3-as helyzetben levő R2 csoport a gyűrű ellentétes oldalán foglal helyet, mint a 4-es helyzetben levő metilcsoport; míg a „cisz”-izomerben az R2 csoport és a 4-es helyzethez kapcsolódó metilcsoport a gyűrű ugyanazon oldalán található. A jelen találmány oltalmi körébe beletartoznak mind a tiszta sztereoizomerek, mind a racém keverékek. A jelen találmány szerinti legelőnyösebb vegyületekben a 3-as helyzethez kapcsolódó R2 csoport a 4-es helyzetben levő metilcsoporthoz képest a gyűrű másik oldalán, vagyis transz-helyzetben van, és ugyanakkor a gyűrű 4-es helyzetéhez kapcsolódó, sztereokémiái szempontból magasabbrendű fenilcsoporthoz képest a gyűrű ugyanazon oldalán (jelölése; Z, vagyis Zusammen) helyezkedik el. Ezen transz- vagy Zizomerek a (II) általános képlettel jellemzett 3R,4Rizomer formájában vagy a (III) általános képletű 3S,4Sizomer formájában lehetnek.
Az „R” és az „S” jelöléseket a jelen leírásban ugyanúgy használjuk, ahogyan ez a szerves kémiában szokásos egy királis (aszimmetriás) centrum specifikus konfigurációjának jelölésére. Az „R” jelölés az angol „right” (jobb) szóra utal, és a királis centrum azon konfigurációját jelzi, amelyben a királis centrumhoz kapcsolódó csoportok sorrendje (a legmagasabbrendűtől a második legalacsonyabbrendű felé haladva) megfelel az óramutató járásának, ha a legalacsonyabbrendű csoport irányába nézünk, az ezen csoportot a királis centrummal összekapcsoló kötés mentén. Másrészt, az „S” jelölés az angol „leff ’ bal szóra utal, és a királis centrum azon konfigurációját jelzi, amelyben a királis centrumhoz kapcsolódó csoportok sorrendje (a legmagasabbrendűtől a második legalacsonyabbrendű felé haladva) ellentétes az óramutató járásával, ha a legalacsonyabbrendű csoport irányába nézünk, az ezen csoportot a királis centrummal összekapcsoló kötés mentén. A csoportok rangsora a rendszámukon alapul (a nehezebb izotópok magasabbrendűek). A rangsorolt csoportok egy részleges listáját és egy sztereokémiái ismertetést találunk az alábbi könyvben: Orchin és munkatársai: The Vocabulary of Organic Chemistry (A szerves kémia alapfogalmai), John Wiley and Sons Inc., 126. oldal, e műre itt utalunk.
A jelen találmány szerinti előnyös vegyületek azon (I) általános képletű vegyületek, amelyekben a piperidingyűrű királis centrumainak konfigurációja: 3R és 4R.
Abban az esetben, ha R3 jelentése hidrogénatomtól eltérő, akkor az R3 csoporthoz kapcsolódó szénatom asszimetriás. Ezáltal e vegyületcsoport az ezen királis centrum szerint R- vagy S-sztereoizomerek formájában, vagy az izomerek racém keveréke formájában létezhet, valamennyi ilyen izomer és keverék beletartozik a jelen találmány oltalmi körébe. Előnyösen a jelen találmány szerinti vegyületeknek valamely, lényegében tiszta sztereoizomeijét használjuk, vagyis egy olyan izomert, ahol a királis centrumok konfigurációja R vagy S, vagyis olyan vegyületeket, amelyekben a három királis centrum konfigurációja előnyösen 3R, 4R, S vagy 3R, 4R, R.
Az A csoport szerkezetétől függően további aszimmetriás szénatomokat vihetünk be a molekulába. Ennek megfelelően e vegyületek az ezen királis centrum szerinti tiszta R- vagy S-sztereoizomerek formájában vagy az izomerek racém keveréke formájában létezhetnek, valamennyi ilyen izomer és keverék beletartozik a jelen találmány oltalmi körébe.
A jelen találmány szerinti előnyös vegyületek például az alábbiak:
U-OCH2CH3; U-OH; G-OH; U-NHCH2C(O)NHCH3; U-NHCH2C(O)NH2; G-NHCH2C(O)NHCH3;
U-NHCH2C(O)NHCH2CH3; G-NH(CH2)3C(O)OCH2CH3; G-NHCH2C(O)OH; M-NHCH2C(O)NH2;
M-NH(CH2)2C(O)OCH2(C6H5); X-OCH2CH3; X-OH; X-NH(CH2)2CH3; Z-NH(CH2)3C(O)OCH2CH3; X-NHCH2C(O)OH; Z-NH(CH2)2N(CH3)2;
Z-NH(CH2)2C(O)NHCH2CH3; X-OCH2(C6H5);
HU 221 316 Β1
X-N(CH3)2; Z-NH(CH2)3C(O)NHCH3;
Z-NH(CH2)3C(O)NH2;
Z-NH(CH2)3C(O)-NHCH2CH3;
X-OCH2C(O)OCH3; X-OCH2C(O)NHCH3; és X-N(CH3)CH2C(O)CH2CH3 általános képletű vegyületek, ahol
U jelentése (c) általános képletű csoport,
G jelentése (d) általános képletű csoport,
M jelentése (e) általános képletű csoport, és Z jelentése (f) általános képletű csoport, ahol
Q jelentése (h) képletű csoport; és X jelentése (g) általános képletű csoport, ahol
Z jelentése (f) általános képletű csoport, ahol Q jelentése (h) képletű csoport.
A jelen találmány szerinti, különösen előnyös vegyületek például az alábbiak:
Z-OH; Z-NH(CH2)2C(O)OH;
G-NH(CH2)2C(O)NH2; G-NH(CH2)2C(O)NHCH3; G-NHCH2C(O)NH2; G-NHCH2C(O)NHCH2CH3; G-NH(CH2)3C(O)NHCH3; G-NH(CH2)2C(O)OH; G-NH(CH2)3C(O)OH; X-NH2; X-NHCH(CH3)2; X-OCH2CH(CH3)2; X-OCH2C6H5; X-OH; X-O(CH2)4CH3; X-O-(4-methoxycyclohexyl); X-OCH(CH3)OC(O)CH3; X-OCH2C(O)NHCH2(C6H5); M-NHCH2C(O)OH; M-NH(CH2)2C(O)OH; M-NH(CH2)2C(O)NH2; U-NHCH2C(O)OCH2CH3; és U-NHCH2C(O)OH általános képletű vegyületek, ahol Z, G, X és U jelentése a fenti.
A jelen találmány szerinti vegyületeket többféleképpen elnevezhetjük. így például a (Ha) képletű vegyületet elnevezhetjük transz-4-(3-hidroxi-fenil)-3,4-dimetil-l-piperidinil-2-fenil-vajsav-etil-észtemek vagy etiltransz-4-[4-(3-hidroxi-fenil)-3,4-dimetil-l-piperidinil]2-fenil-butanoátnak.
A jelen találmány szerinti piperidinszármazékok sokféle szervetlen és szerves savval gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sókat képeznek. Tipikus ilyen savak például a kénsav, sósav, bróm-hidrogénsav, foszforsav, hipofoszforsav, jód-hidrogénsav, szulfaminsav, citromsav, ecetsav, maleinsav, almasav, borostyánkősav, borkősav, fahéjsav, benzoesav, aszkorbinsav, mandulasav, p-toluolszulfonsav, benzolszulfonsav, metánszulfonsav, trifluor-ecetsav, hippursav és más, hasonlók.
A jelen találmány szerinti vegyületeket többféle, az átlagosan képzett szakember előtt jól ismert módszerrel előállíthatjuk. A jelen találmány szerinti vegyületek előállításához kiindulási vegyületként használható 3helyettesített-4-metil-4-(3-hidroxi- vagy alkanoiloxi-fenil)-piperidin-származékokat a Zimmerman által a 4,115,400 (1978) számú amerikai szabadalmi leírásban, valamint a Zimmerman és munkatársai által a 4,891,379 (1990) számú amerikai szabadalmi leírásban ismertetett általános eljárással állíthatjuk elő, e két leírásra itt utalunk. A jelen találmány szerinti vegyületek előállításához használt kiindulási vegyületet, a (3R,4R)-4-(3-hidroxi-fenil)-3,4-dimetil-piperidint a Bamett által a 4,581,456 számú amerikai szabadalmi leírásban ismertetett eljárással állíthatjuk elő (e leírásra itt utalunk), de az említett leírásban megadott módszert úgy vesszük át, hogy előnyösen béta-sztereokémiájú termék keletkezzen. Az eljárást az A-reakcióvázlattal szemléltetjük. A reakcióvázlatban szereplő általános képletekben
R2° jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R21 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R22 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R23 és R24 jelentése egymástól függetlenül 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy együttes jelentésük, azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, piperidinilcsoport, piperazinilcsoport, N-metil-piperazinil-csoport, morfolinilcsoport vagy pirrolidinilcsoport, és
J jelentése halogénatom, és előnyösen klóratom vagy brómatom.
A fent említett eljárás első lépésében egy 3-alkoxibróm-benzolt egy alkil-lítium-reagenssel reagáltatva 3alkoxi-fenil-lítium-reagenst alakítunk ki. E reakciót általában semleges körülmények között, és egy alkalmas, semleges oldószer, mint például vízmentes dietil-éter vagy előnyösen vízmentes tetrahidrofürán jelenlétében hajtjuk végre.
Ebben az eljárásban előnyösen használható alkil-lítium-reagensek például az n-butil-lítium, és különösen a szekunder-butil-lítium. Általában az alkil-lítium-reagensnek molárisán azonos mennyiségét vagy kis fölöslegét adjuk a reakcióelegyhez. A reakciót körülbelül -20 °C és körülbelül -100 °C közötti, és még előnyösebben körülbelül -50 °C és körülbelül -55 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
A 3-alkoxi-fenil-lítium-reagens kialakulása után az elegyhez -20 °C és -100 °C közötti hőmérsékleten hozzáadjuk egy l-alkil-4-piperidonnak molárisán körülbelül azonos mennyiségét. A reakció általában körülbelül 1 óra és 24 óra közötti idő alatt teljesen lejátszódik. Ezután hagyjuk a reakcióelegyet fokozatosan szobahőmérsékletre melegedni. A terméket úgy különítjük el, hogy a reakcióelegyhez a fölös lítiumtartalmú reagens elbontása céljából telített nátrium-klorid-oldatot adunk. A szerves részt elválasztjuk, és kívánt esetben tovább tisztítjuk, így jutunk a megfelelő l-alkil-4-(3-alkoxi-fenil)-piperidinol-származékhoz.
A fent leírt módon előállított 4-fenil-piperidinolszármazék dehidratálását egy erős sav segítségével, önmagában ismert módon végezzük. Habár a dehidratálást többféle erős sav, például sósav, bróm-hidrogénsav és más, hasonlók különféle mennyiségeivel el lehet végezni, a dehidratálást előnyösen foszforsavval, vagy különösen p-toluolszulfonsawal végezzük, mégpedig toluolban vagy benzolban. E reakciót általában az elegy forrpontján, még általánosabban körülbelül 50 °C és körülbelül 150 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Az így kialakított terméket általában úgy különítjük el, hogy a termék só formájának savas-vizes oldatát meglúgosítjuk, majd a vizes elegyet egy alkalmas, vízzel nem elegyíthető oldószerrel kirázzuk. Az oldószer ledesztillálása útján kapott maradékot ezután kívánt esetben tovább tisztíthatjuk.
Ezután az l-alkil-4-metil-4-(3-alkoxi-fenil)-tetrahidro-piridin-származékokat metallo-enamin alkilezés útján
HU 221 316 Bl állítjuk elő. E reakciót előnyösen semleges atmoszférában, például nitrogén vagy argon alatt, tetrahidrofurános n-butil-lítium-oldattal végezzük. Általában az n-butil-lítium-oldat kis fölöslegét adjuk az l-alkil-4-(3-alkoxi-fenil)-tetrahidro-piridin tetrahidrofüránnal készült, körülbelül -50 °C és körülbelül 0 °C közötti, és még előnyösebben körülbelül -20 °C és körülbelül -10 °C közötti hőmérsékletre hűtött, kevert oldatához. A kapott elegyet körülbelül 10-30 percig keveijük, majd egy metil-halogenid körülbelül 1,0-1,5 egyenértéknyi mennyiségét adjuk az oldathoz, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét 0 °C alatt tartjuk. Körülbelül 5-60 perc múlva az elegyhez vizet adunk, és a szerves részt elválasztjuk. A terméket önmagában ismert módszerekkel tisztíthatjuk, de a nyersterméket előnyösen vagy úgy tisztítjuk, hogy csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, vagy pedig úgy, hogy szilikagélnek hexán és etil-acetát 65:35 térfogatarányú elegyével készült szuszpenziójával körülbelül 2 órán át keverjük. Az utóbbi eljárás során a terméket úgy különítjük el, hogy a szílikagélt kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk.
Az eljárás következő lépése abban áll, hogy a nem konjugált, endociklusos enaminokkal elvégezhető, Mannich-típusú aminometilezési reakciót hajtunk végre. E reakciót előnyösen úgy végezzük, hogy körülbelül 1,2-2,0 egyenértéknyi mennyiségű vizes formaldehidet és körülbelül 1,3-2,0 egyenértéknyi mennyiségű, NR23R24 általános képletű szekunder amint egy alkalmas oldószerben elegyítünk. Habár az előnyös oldószer a víz, más, nem-nukleofil oldószereket, mint például acetont és acetonitrilt is használhatunk. A kapott oldat pH-ját valamely olyan savval, amely nem nukleofil aniont szolgáltat, körülbelül 3,0-4,0-ra állítjuk. Ilyen savak például a kénsav, a szulfonsavak, mint például a metán-szulfonsav és a p-toluolszulfonsav, továbbá a foszforsav és a tetrafluoro-bórsav. Előnyösen kénsavat használunk. Az így kapott oldathoz ezután hozzáadjuk az l-alkil-4-metil-4(3-alkoxi-fenil)-tetrahidro-piridin 1 egyenértéknyi mennyiségét, általában vizes kénsavban feloldva, majd az oldat pH-ját egy nem nukleofil savval vagy egy - a fentiekben megadott - szekunder aminnal újra beállítjuk. Az elegy pH-ját körülbelül 1,0 és 5,0 között tartjuk, ahol a reakció során előnyös, ha a pH körülbelül 3,0 és
3,5 között van. A reakció lényegében teljesen lejátszódik körülbelül 1-4 óra alatt, és tipikusan körülbelül 2 óra alatt, ha a reakciót körülbelül 50 °C és körülbelül 80 °C közötti, és előnyösen 70 °C körüli hőmérsékleten hajtjuk végre. Ezután a reakcióelegyet körülbelül 30 °C hőmérsékletre hűtjük, majd nátrium-hidroxid-oldatra öntjük. A kapott elegyet egy vízzel nem elegyíthető szerves oldószerrel, mint például hexánnal vagy etil-acetáttal kirázzuk, a szerves részt az esetleg jelen levő, reagálatlan formaldehid eltávolítása céljából vízzel alaposan kimossuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk.
Az eljárás következő lépése során a fent leírt módon előállított l-alkil-4-metil-4-(3-alkoxi-fenil)-3-tetrahidro-piridinil-metil-amint katalitikus hidrogénezés útján a megfelelő transz-l-alkil-3,4-dimetil-4-(3-alkoxifenil)-piperidinné alakítjuk. E reakció tulajdonképpen két lépésben zajlik le. Az első lépés az a hidrogenolízis, amelynek során az exo-helyzetű szén-nitrogén kötés reduktív módon elhasad, és így egy 3-metil-tetrahidro-piridin keletkezik. A második lépésben a tetrahidro-piridingyűrű 2,3-kettőskötését redukáljuk, és így jutunk a kívánt piperidingyűrűhöz.
Az enamin-kettőskötés redukciója alakítja ki a piperidingyűrű 3-as és 4-es szénatomjának kulcsfontosságú relatív sztereokémiáját. A reakció nem teljesen sztereoszelektív módon játszódik le. Az ezen lépéshez használt katalizátort különféle palládium, és előnyösen platinakatalizátorok közül választjuk ki.
A katalitikus hidrogénezési lépést előnyösen savas reakcióközegben hajtjuk végre. Az ezen célra alkalmas oldószerek például az alkoholok, mint például a metanol és etanol, továbbá az etil-acetát, tetrahidrofürán, toluol, hexán és más, hasonlók.
Azt találtuk, hogy a reakció megfelelő sztereokémiái lefütása az alkalmazott katalizátor mennyiségétől függ. A kívánt sztereokémiái eredményt szolgáltató katalizátor mennyisége a kiindulási vegyületek tisztaságától függ, különös tekintettel a különféle katalizátormérgek jelenlétére vagy távollétére.
A reakcióedényben alkalmazott hidrogénnyomás nem döntő jelentőségű, és körülbelül 3,50 · 104—1,4 · 106 Pa között lehet. A kiindulási vegyület koncentrációja előnyösen körülbelül 1 g per 20 ml körül van, de a kiindulási vegyületet ennél töményebb vagy hígabb oldatban is használhatjuk. Az itt leírt körülmények között a katalitikus hidrogénezés időtartalmának nincs döntő jelentősége, miután a molekulát nem lehet túlredukálni. Habár a reakció eltarthat akár 24 órán át, vagy ennél hosszabb ideig is, nem szükséges a redukciót az elméletileg szükséges 2 mólnyi mennyiségű hidrogén felvétele után tovább folytatni. A terméket úgy izoláljuk, hogy a reakcióelegyet megszűrjük, mégpedig például diatómaföldből készült szűrőágyon át, majd a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így elkülönített terméket nem szükséges tovább tisztítani, és a kapott diasztereomer keveréket előnyösen közvetlenül továbbvisszük a következő reakcióba.
A következő lépésben a piperidingyűrű 1-es helyzetében levő alkilcsoportot valamely szokásos, önmagában ismert dezalkilezési reakcióban lehasítjuk. E célra előnyösen a klór-hangyasav valamely észterét, és különösen vinil-észterét vagy fenil-észterét használjuk, és a hasítást savval végezzük. Ezt követően a fent leírt módon előállított alkoxivegyületet a megfelelő fenollá dezalkilezzük. E reakciót általában úgy hajtjuk végre, hogy a kiindulási vegyületet 48%-os, vizes bróm-hidrogénsavoldattal reagáltatjuk. A reakció körülbelül 30 perc és 24 óra közötti idő alatt lényegében teljesen lejátszódik, ha 50 °C és körülbelül 150 °C közötti hőmérsékleten, és még előnyösebben a reakcióelegy forrpontján végezzük. A reakció lejátszódása után az elegyet úgy dolgozzuk fel, hogy a kapott oldatot lehűtjük, és egy bázissal körülbelül pH=8-ra semlegesítjük. Ezután a vizes oldatot egy vízzel nem elegyíthető szerves oldószerrel kirázzuk, a szerves részről az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot előnyösen közvetlenül használjuk fel a következő reakciólépésben.
HU 221 316 Β1
A jelen találmány szerinti vegyületek előállításához kiindulási anyagként használt vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a fent leírt módon előállított 1-alkil-4-metil-4-(3-alkoxi-fenil)-3-tetrahidro-piridinil-metil-amin-származékokat a 3-as helyzetben megbrómozzuk, az így kapott brómszármazékot litiáljuk, majd a litiált köztiterméket egy metil-halogeniddel, például metil-bromiddal reagáltatva a megfelelő l-alkil-3,4dimetil-4-(3-alkoxi-fenil)-tetrahidro-piridinil-metilaminhoz jutunk. Ezután ez utóbbi vegyületet a fent leírt módon redukáljuk, és átalakítjuk az említett kiindulási vegyületté.
Amint ezt a fentiekben említettük, a jelen találmány szerinti vegyületek tiszta sztereoizomerek formájában is létezhetnek. A reakciókörülményeket előnyösen a Bamett által leírt módon (lásd fent), vagy az 1. példában megadott módon, úgy állítjuk be, hogy a reakció lényegében sztereoszelektív módon játszódjon le, és lényegében két enantiomer racém keverékéhez vezessen. Ezután az enantiomereket reszolválhatjuk. Az előnyös eljárás abban áll, hogy a jelen találmány szerinti vegyületek előállításához először elkészítjük a reszolvált kiindulási vegyületeket. E célból az alkil-3,4-dimetil-4-(3alkoxi-fenil)-piperidin-származékok racém keverékét (+)- vagy (-)-dibenzoil-borkősavval kezeljük, így állítjuk elő a reszolvált köztiterméket. A kapott vegyületet ezután klór-hangyasav-vinil-észterrel az 1-es helyzetben dezalkilezzük, és végül a kívánt 4-(3-hidroxi-fenil)-piperidin-izomerré alakítjuk. E reakciósort a Breakcióvázlattal szemléltetjük. A B-reakcióvázlatban szereplő általános képletekben
R20 és R22 jelentése a fenti.
A szakemberek előtt nyilvánvaló, hogy a jelen találmány szerinti tiszta enantiomereket a jelen találmány szerinti, megfelelő racém keverékekből szükség szerint a (+)- vagy (-)-dibenzoil-borkősav segítségével különíthetjük el. Előnyösen a (+)-transz-enantiomert különítjük el.
Habár a (+)-transz-3,4-sztereoizomer az előnyös, a jelen találmány szerinti vegyületek valamennyi lehetséges sztereoizomerje beletartozik a jelen találmány oltalmi körébe. Az oltalmi körbe így beletartoznak mind a sztereoizomerek racém keverékei, mind a lényegében tiszta sztereoizomerek is. A „lényegében tiszta” kifejezést a jelen leírásban olyan értelemben használjuk, hogy az adott termék legalább körülbelül 90 moP/ában, még előnyösebben legalább körülbelül 95 móléiban, és legelőnyösebben legalább körülbelül 98 móléiban tartalmazza a kívánt sztereoizomert, az egyéb lehetséges sztereoizomerek mellett.
A jelen találmány szerinti vegyületeket és ezek köztitermékeit úgy állíthatjuk elő, hogy valamely 3,4dialkil-4-(3-hidroxi-fenil)-piperidin-származékot egy LCH2(CH2)n_1-CHR3C(O)E általános képletű, ahol L jelentése lehasadó csoport, például klóratom, brómatom vagy jódatom,
E jelentése karboxilcsoport, észtercsoport vagy karboxamidocsoport, és
R3 és n jelentése a fenti, vegyülettel reagáltatunk.
L jelentése előnyösen klóratom, és a reakciót valamely bázis jelenlétében végezzük, így alkilezzük a piperidingyűrű nitrogénatomját. így például a 4-klór-2ciklohexil-vajsav-etil-észtert reagáltathatjuk (3R,4R)4-(3-hidroxi-fenil)-3,4-dimetil-piperidinnel, és így a 4[(3R,4R)-4-(3-hidroxi-fenil)-3,4-dimetil-l-piperidinil]vajsav-etil-észterhez jutunk. Habár előnyösen egy karbonsav észterét használjuk, magát a szabad karbonsavat vagy a karbonsav amidját is használhatjuk.
Egy másik szintézisút szerint eljárhatunk úgy is, hogy a helyettesített piperidinszármazékot egy alfa-metilén-alkil-észterrel reagáltatjuk, így alkilezzük a piperidingyűrű nitrogénatomját. így például a 2-metilén-3-fenil-propionsav-etil-észtert reagáltathatjuk a kívánt piperidinszármazékkal, és így a 2-benzil-3-piperidinil-propionsav-etil-észtert kapjuk.
Egy további szintézismódszer abban állhat, hogy a helyettesített piperidinszármazékot egy halogén-alkilnitrillel reagáltatjuk. A kapott piperidinil-alkil-nitril nitrilcsoportját ezután a megfelelő karboxilcsoporttá hidrolizálhatjuk.
Bármely fenti szintézisút esetén, a kapott észtert vagy karbonsavat egy aminnal vagy alkohollal reagáltatva módosíthatjuk a termékek kémiai szerkezetét. A karboxamidok előállítása során a piperidinil-karbonsavat vagy -karbonsav-észtert egy kondenzálószer, mint például diciklohexil-karbodiimid, bórsav, borán, trimetil-amin és más, hasonlók jelenlétében reagáltatjuk egy aminnal. Az észtereket úgy állíthatjuk elő, hogy a piperidinil-karbonsavat egy kondenzálószer, mint például p-toluolszulfonsav, bór-trifluorid-éterát vagy N,N’-karbonil-diimidazol jelenlétében a megfelelő alkohollal reagáltatjuk. Eljárhatunk úgy is, hogy először elkészítjük a piperidinil-karbonsav-kloridot, mégpedig például tionilklorid, foszfor-triklorid, foszfor-pentaklorid vagy más, hasonló reagensek segítségével. Ezután a kapott savkloridot egy alkalmas aminnal vagy alkohollal reagáltatjuk, és így a megfelelő amidot vagy észtert kapjuk. Az alábbi példák szemléltetik e reakciókat.
A jelen találmány szerinti eljárást a továbbiakban a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül - példákkal szemléltetjük.
Az oszlopkromatográfiás eljárásokhoz Allied Fischer-féle (70-150 mesh méretű) szilikagélt használunk, gravitációs áramlással. A gradienselúcióhoz az adott példákban tüntetjük fel az alkalmazott oldószerelegyeket. A gradienselúciót úgy végezzük, hogy az elúciót a megadott oldószereleggyel kezdjük, majd az egyik összetevő mennyiségét fokozatosan mindaddig változtatjuk, míg el nem érjük a megadott végső oldószer-összetételt. A terméket tartalmazó frakciókról az oldószert általában csökkentett nyomáson desztilláljuk le, így különítjük el a terméket.
A preparatív folyadékkromatográfiás szétválasztásokat egy Waters Prep LC/500 készülékben, szilikagéllel előre megtöltött, preparatív méretű, kettős patron (cartridge) típusú oszlopokkal végezzük. A gradienselúcióhoz használt oldószereket az adott példában tüntetjük fel.
Az optikai forgatóképességet metanolos oldatban mérjük.
HU 221 316 Bl
Ahol a példában ezt jelezzük, az adott vegyületet preparatív centrifugális vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, egy Hamson Model 7924A Chromatron készüléken, forgó elemként Analtech gyártmányú szilikagél GF rotorokat használva. A rétegvastagságot és az alkalmazott oldószerelegyet a megfelelő példában adjuk meg.
A sósavas sók elkészítése céljából először a szabad bázist dietil-éterrel elegyítjük. A dietil-éteres oldathoz keverés közben mindaddig csepegtetünk dietil-éteres sósavoldatot, míg a bázist tartalmazó oldat savas kémhatású nem lesz. Ezután a kivált csapadékot kiszűrjük és megszárítjuk, így kapjuk a bázisnak megfelelő sósavas sót.
Az alábbi példákban megadott képletekben Q, X, Z, M, G és U jelentése a fenti.
1. példa (+)-(3R,4R)-4-(3-Hidroxi-fenil)-3,4-dimetil-piperidin [Q-H általános képletű vegyület, ahol Q jelentése (h) képletű csoport]
3-Bróm-fenolt etanolban kálium-karbonát jelenlétében molárisán azonos mennyiségű 2-bróm-propánnal elegyítünk, és így 3-bróm-izopropoxi-benzolt állítunk elő.
200 g (0,8703 mól) 3-bróm-izopropoxi-benzolt nitrogénatmoszférában 540 ml tetrahidrofuránnal elegyítünk, és az oldatot körülbelül -75 °C hőmérsékletre hűtjük. Utána hozzácsepegtetünk 565 ml (0,8306 mól) n-butil-lítium-oldatot, és eközben az elegy hőmérsékletét -70 °C alatt tartjuk. 2 óra múlva a reakcióelegyhez hozzáadunk 106,7 g (0,8389 mól) l,3-dimetil-4-piperidont, és ezalatt az elegy hőmérsékletét -80 °C és -70 °C között tartjuk. A reakcióelegyet 2 órán át -70 °C hőmérsékleten keverjük, majd 280 ml, 20-25 °C hőmérsékleten tartott 6 normál sósavba öntjük. Az elegy pH-ját 12 normál sósavval 1-re állítjuk. A terméket tartalmazó vizes részt elválasztjuk, hozzáadunk 320 ml heptánt, és 48 ml 50%-os nátrium-hidroxid-oldatot (pH=13-14), majd a kapott kétfázisú elegyet éjszakán át állni hagyjuk. Másnap az elegyet 45-50 °C hőmérsékletre melegítjük, és a felső fázist elválasztjuk. Az alsó vizes részt 45-50 °C hőmérsékleten 320 ml heptánnal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket 45-50 °C hőmérsékleten ionmentesített vízzel mossuk. A kapott szerves részről az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot csökkentett, 1,33 · 104 Pa nyomáson, körülbelül 55 °C fürdőhőmérséklet mellett desztilláljuk. A terméket heptánból kristályosítva és megszárítva 151,8 g 4-(3-izopropoxi-fenil)-l,3-dimetil-4-hidroxi-piperidint kapunk, olvadáspont: 75,0-76,0 °C.
463 g (1,758 mól), az előző bekezdésben leírt módon kapott 4-hidroxi-piperidint nitrogénatmoszférában 2275 ml etil-acetáttal elegyítünk. Az oldatot 0-5 °C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadunk 205 ml (2,144 mól) klór-hangyasav-etil-észtert, eközben az elegy hőmérsékletét 15 °C alatt tartjuk. Utána a reakcióelegyet további 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően az elegyet keverés közben 750 ml 5 normál nátrium-hidroxid-oldatba öntjük (pH=12-13), a szerves részt elválasztjuk, és ionmentesített vízzel mossuk. Az oldószert 50 °C hőmérsékleten ledesztillálva 591 g viszkózus olajat kapunk.
E viszkózus olaj 284,8 g tömegű részletét feloldjuk
2,6 1 etanolban, és az oldatot nitrogénatmoszférában 55 °C hőmérsékletre melegítjük. Utána hozzáadunk (+)di-p-toluil-D-borkősav-monohidrátot, és az oldatot forrásig melegítjük. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keveijük, majd 0-5 °C hőmérsékletre hűtjük, és a kivált anyagot kiszűijük. A kiszűrt anyagot hideg etanollal mossuk, és először fél órán át levegőn, majd ezután 45-50 °C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson szárítjuk. Etanolból való átkristályosítás útján 201,7 g terméket kapunk, olvadáspont: 153,5-155 °C (bomlik). Az H-NMR-spektrum szerint e termékben az izomerek aránya 97:3.
411 g, az előző bekezdésben leírt módon előállított terméket 1200 ml heptánhoz adunk, majd negyedóra alatt hozzáadunk 550 ml 2 normál nátrium-hidroxid-oldatot. Az elegy pH-ját 50%-os nátrium-hidroxid-oldattal körülbelül 13-ra állítjuk, és az elegyet a szilárd anyag teljes feloldódásáig keveijük. A szerves részt elválasztjuk, és először 275 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldattal, utána 275 ml ionmentesített vízzel, és végül 210 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves részt 175 g nátrium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és 125 ml heptánnal mossuk. A szűrletről az oldószert ledesztillálva 189,4 g színtelen, viszkózus olajat kapunk.
[alfa]589=-6,92° (c=l,01, metanol).
E viszkózus, olajos termék 50,0 g tömegű részletét 250 ml dekáimnál 19 órán át nitrogénatmoszférában, 190-195 °C hőmérsékleten melegítjük, és eközben a keletkezett etanolt kidesztilláljuk. Utána az oldatot nitrogénatmoszférában 15-20 °C hőmérsékletre hűtjük, és keverés közben hozzáadunk 155 ml 1 normál sósavat. A vizes részt elválasztjuk, és kétszer 30 ml heptánnal kirázzuk. Ezután a vizes rész pH-ját 50%-os nátrium-hidroxid-oldattal körülbelül 13-ra állítjuk, majd az elegyet heptánnal kirázzuk. A szerves részből 36,5 g narancssárga színű olajat kapunk.
[alfa]589=-67,24°.
E narancssárga színű, olajos termék 19,6 g tömegű részletét 175 ml tetrahidrofuránnal elegyítjük, és az oldatot nitrogénatmoszférában -15--20 °C hőmérsékletre hűtjük. Utána körülbelül fél óra alatt, és ezalatt a belső hőmérsékletet körülbelül -10 °C és körülbelül -20 °C között tartjuk. A reakcióelegyet ezután további félórán át -10 —15 °C hőmérsékleten keveijük, majd -45 --50 °C hőmérsékletre hűtjük. Ezt követően lassan, 20-30 perc alatt hozzáadunk 7,7 ml dimetil-szulfátot, és eközben az elegy hőmérsékletét -45 --50 °Con tartjuk. Utána a reakcióelegyet további félórán át körülbelül -50 °C hőmérsékleten keveijük. Az így kapott reakcióelegyet lassan hozzáadjuk híg, vizes ammónium-hidroxid-oldathoz (15,5 ml vizes ammónium-hidroxid-oldat és 55 ml ionmentesített víz elegyéhez), 0-5 °C hőmérsékleten. Ezután az elegyet 30-45 perc alatt 20-25 °C hőmérsékletre melegítjük, és további 2 órán át 20-25 °C hőmérsékleten keverjük. Utána a
HU 221 316 BI szerves részt elválasztjuk, ionmentesített vízzel mossuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon narancssárga színű olaj formájában 21,44 g 4-(3-izopropoxi-fenil)-l, 4,5-trimetil-2,3-dehidro-piperidint kapunk.
E dehidro-piperidin 21,2 g tömegű részletét nitrogénatmoszférában 195 ml metanollal elegyítjük, és az oldatot 0-5 °C hőmérsékletre hűtjük. Az elegyhez lassan hozzáadunk 4,2 g nátrium-bór-hidridet, és eközben az elegy hőmérsékletét 15 °C alatt tartjuk. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 21 ml acetont, és a keverést további 5 percig folytatjuk. Ezt követően az elegyhez 25 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, és további 5 percig keverjük. Ezt követően az alkoholokat 50 °C hőmérsékleten ledesztilláljuk. A maradékhoz 95 ml ionmentesített vizet és 95 ml etil-acetátot adunk, és az elegyet oldódásig keverjük. A vizes részt elválasztjuk, és 20 ml etil-acetáttal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket 95 ml ionmentesített vízzel mossuk, majd az oldószert 50 °C hőmérsékleten ledesztilláljuk. Ily módon sárga színű olaj formájában 20,5 g (+)-4-(3-izopropoxi-fenil)-1,3,4-trimetil-piperidint kapunk.
ml vízmentes etanolt és 12,48 g (+)-di-p-toluil-Dborkősav-monohidrátot elegyítünk, és nitrogénatmoszférában 55-60 °C hőmérsékletre melegítjük. Az oldathoz forralás közben (körülbelül 75 °C hőmérsékleten) hozzáadjuk 8,07 g fenti trimetil-piperidin 20 ml etanollal készült oldatát. Utána az elegyhez a tiszta oldat előállítása céljából 6 ml ionmentesített vizet adunk, majd a kapott oldatot félórán át forralva keveijük. Ezután az elegyet lehűtjük, a kivált anyagot kiszűrjük, hideg etanollal mossuk, és megszárítjuk. Ily módon 15,07 g (+)-4-(3-izopropoxi-fenil)-1,3,4-trimetil-piperidin-(+)-di-p-toluil-Dborkősavas sót kapunk, op.: 145-147,5 °C (bomlik).
1400 ml toluol és 700 ml 2 normál nátrium-hidroxid-oldat kétfázisú elegyét 15-20 °C hőmérsékletre hűtjük. 395,0 g fenti piperidin-borkősavas sót keverés közben, 15-25 °C hőmérsékleten hozzáadunk, és a keverést az összes szilárd anyag feloldódásáig folytatjuk. Utána a szerves részt elválasztjuk, és először 385 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldattal, majd 385 ml ionmentesített vízzel mossuk. Ezután a szerves részt megszűrjük, és az oldószert 50 °C hőmérsékleten ledesztilláljuk. Ily módon olaj formájában 164,8 g szabad bázist kapunk.
[alfa]589=+74,18’.
g szabad bázis formájú (+)-4-(3-izopropoxi-fenil)-l,3,4-trimetil-piperidin és 160 ml toluol elegyéhez 80-90 °C hőmérsékleten hozzáadunk 17,2 g klórhangyasav-fenil-észtert. Az elegyet 2 órán át forraljuk (110 °C), majd 45-50 °C hőmérsékletre hűtjük. Utána hozzáadjuk 5 ml 50%-os nátrium-hidroxid-oldat és 40 ml víz elegyét, majd az elegyet keverés közben szobahőmérsékletre hűtjük. Félóra múlva a szerves részt elválasztjuk, és először metanol és 1 normál sósav 1:1 arányú elegyével, ezután metanol és 1 normál nátrium-hidroxid-oldat 1:1 arányú elegyével, és végül vízzel mossuk. Az oldószer ledesztillálása útján olaj formájában 33,9 g fenil-karbamátot kapunk.
13,95 g fenil-karbamátot, 17,4 ml 48%-os bróm-hidrogénsavat és 4,7 ml ecetsavat elegyítünk, majd az elegyet 18 órán át forraljuk. A kapott oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, hozzáadunk 50 ml vizet, és az oldatot háromszor 30 ml tercier-butil-metil-éterrel kirázzuk. A vizes rész pH-ját 50%-os nátrium-hidroxid-oldattal
8.5- 8,8-ra állítjuk, az elegyhez hozzáadunk 15 ml metanolt, majd pH-ját 50%-os nátrium-hidroxid-oldattal
10.5- re állítjuk. Ezt követően az elegyet másfél órán át keverjük, majd 5 °C hőmérsékletre hűtjük, és a kivált anyagot kiszűijük. Ily módon fehér színű, szilárd anyag formájában 6,86 g (+)-transz-3,4-dimetil-4-(3-hidroxifenil)-piperidint kapunk.
[alfa]365 =+3 80,37 (metanol).
2. példa
3-Fenil-2-(etoxi-karbonil)-l-propén ml diizopropil-amin 870 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához -78 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 201 ml 1,6 mólos n-butil-lítium-oldatot. Az elegyet félórán át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd 0 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 39,6 g (0,18 mól) 2-benzil-acetecetsav-etil-észter 250 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az elegyet 20 percig keverjük, majd szobahőmérsékleten hozzáadunk 35,42 g paraformaldehidet, és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten, majd 4 órán át forralva keverjük. A reakcióelegyet megszűrjük, és a szűrletről az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk vizes kálium-hidrogénkarbonát-oldat és diklór-metán 1:1 arányú, kétfázisú elegyében, és a kapott elegyet félórán át keveijük. A diklór-metános részt elválasztjuk, kálium-karbonáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 46,4 g cím szerinti vegyületet kapunk. Ezt a terméket egy Prep-500 kromatográf segítségével tisztítjuk. E célból O-tól 5%-ig növekvő mennyiségű etil-acetátot tartalmazó hexánnal gradienselúciót végzünk. Ily módon 30 g tiszta olajat kapunk.
Térdeszorpciós tömegspektrum: 190 (M+).
3. példa
3-Ciklohexil-2-(etoxi-karbonil)-l-propén
a) lépés g (0,227 mól) 2-benzil-acetecetsav-etil-észtert feloldunk 435 ml etanolban, hozzáadunk 15 g alumínium-oxidra lecsapott ródiumot, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten, 4,2-105 Pa hidrogénnyomáson keverjük. Utána az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetáttal hígítjuk, és az oldatot vízzel mossuk, A szerves részt kálium-karbonáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 49 g 2-aceto-3-ciklohexil-propionsav-etil-észtert kapunk.
b) lépés g 2-aceto-3-ciklohexil-propionsav-etil-észtert a 2. példában leírt módon 440 ml vízmentes tetrahidrofuránban 101 ml 1,6 mólos n-butil-lítium-oldattal, 23 ml diizopropil-aminnal és 18 g paraformaldehiddel reagáltatunk, és így 19 g nyersterméket kapunk. Ezt golyós9
HU 221 316 Β1 csöves készülékben ledesztilláljuk, fp.: 130 °C/13,3 Pa. Ily módon tiszta olaj formájában 10 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Térdeszorpciós tömegspektrum: 196 (M+).
4. példa
a) lépés transz-[4-(3-Hidroxi-fenil)-3,4-dimetil-l-piperidinil]-2-benzil-propionsav-etil-észter-hidroklorid [Z-OCH2CH3.HC1 általános képletű vegyület, ahol Z jelentése (f) általános képletű csoport, ahol
Q jelentése (h) képletű csoport]
6,0 g (29 mmol) transz-(+)-3,4-dimetil-4-(3-hidroxi-fenil)-piperidint és 6,1 g 3-fenil-2-(etoxi-karbonil)1-propént feloldunk 300 ml metanolban, és az elegyet nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten keverjük. A 10 napos reakcióidő során a reakcióelegyről az oldószert kétszer, mégpedig az 5. és a 9. napon ledesztilláljuk, és a maradékot metanolban újra feloldjuk. A 10. napon az oldószert ledesztilláljuk, és a kapott 13 g szilárd anyagot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, e célból gradienselúciót végzünk, amelyet hexánnal kezdünk, és etil-acetáttal fejezünk be. Ily módon 11,4 g tisztított terméket kapunk.
Analízis a C25H33NO3.HC1 képlet alapján:
számított: C: 69,50, H: 7,93, N: 3,24;
talált: C: 69,36, H: 7,69, N: 3,21.
b) lépés [4-(3-Hidroxi-fenil)-3,4-dimetil-l-piperidinil]-2-benzil-propionsav-monohidrát [Z-OH.H2O általános képletű vegyület, ahol Z jelentése (f) általános képletű csoport, ahol
Q jelentése (h) képletű csoport]
1,0 g, a fenti a) lépésben leírt módon előállított vegyülethez hozzáadunk 60 ml dioxánt és 30 ml 6 normál sósavat. A kapott elegyet 2 órán át forraljuk, majd lehűtjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot vízzel hígítjuk, és az elegy pH-ját ammónium-hidroxid-oldattal 9,8-ra állítjuk. A kívánt savas jellegű terméket butanol és toluol 3:1 arányú elegyével kirázzuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként metanol és etil-acetát 20:80 térfogatarányú elegyét használjuk. A kapott anyagot dietil-éterben szuszpendáljuk, majd a szilárd terméket kiszűrjük. Ily módon 650 mg terméket kapunk, olvadáspont: 120-131 °C.
Analízis a C23H31NO4 képlet alapján:
számított: C: 71,66, H: 8,11, N: 3,63;
talált: C: 71,89, H: 8,09, N: 3,71.
5. példa
a) lépés 3-[3,4-Dimetil-4-(3-hidroxi-fenil)-l-piperidinil]-2-(ciklohexil-metil)-propionsav-etil-észterhidroklorid [M-OCH2CH3.HC1 általános képletű vegyület, ahol M jelentése (e) általános képletű csoport, ahol
Q jelentése (h) képletű csoport]
A 4. példa a) lépésében leírt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 4,0 g transz-(±)-3,4-dimetil-4-(3hidroxi-fenil)-piperidinből és 4,61 g 2-(etoxi-karbonil)3-ciklohexil-l-propénből indulunk ki. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot etil-acetáttal és vízzel hígítjuk. Az elegy pH-ját 1 normál nátrium-hidroxid-oldattal 9,8-ra állítjuk, majd az elegyet etil-acetáttal kirázzuk. Az így kapott szerves részt kálium-karbonáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. így 4,3 g terméket kapunk. Az ebből elkészített sósavas só 101-111 °C-on olvad.
Analízis a C25H39NO3.HC1 képlet alapján: számított: C: 68,55, H: 9,20, N: 3,19;
talált: C: 68,32, H: 9,16, N: 3,18.
b) lépés 3-[3,4-Dimetil-4-(3-hidroxi-fenil)-l-piperidiml]-2-(ciklohexil-metil)-propionsav-monohidrát [M-0H.H20 általános képletű vegyület, ahol M jelentése (e) általános képletű csoport, ahol
Q jelentése (h) képletű csoport]
2,88 g, a fenti a) lépésben leírt módon előállított vegyülethez hozzáadunk 75 ml dioxánt és 75 ml 6 normál sósavat, és az elegyet 5 órán át keverve forraljuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk vízben. A vizes elegy pH-ját ammónium-hidroxid-oldattal 9,8-ra állítjuk, majd az elegyet butanol és toluol 3:1 térfogatarányú elegyével kirázzuk. A szerves részt magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott 2,6 g szilárd anyagot oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk, eluensként etil-acetát és metanol 1:1 arányú elegyét használjuk. Az oldószer ledesztillálása után kapott anyagot dietil-éterrel eldörzsöljük, majd a terméket kiszűrjük. Ily módon 640 mg terméket kapunk, olvadáspont: 145-150 °C.
Analízis a C23H35NO3.H2O képlet alapján:
számított: C: 70,55, H: 9,52, N: 3,57;
talált: C: 70,78, H: 9,34, N: 3,54.
6. példa
2-Fenil-4-klór-vajsav-etil-észter ml vízmentes tetrahidrofuránhoz hozzáadunk 2,71 ml (1,1 egyenérték) diizopropil-amint, az elegyet -78 °C hőmérsékletre hűtjük, majd hozzácsepegtetünk 11,01 ml (1,1 egyenérték) 1,6 mólos n-butil-lítium-oldatot. A kapott elegyet félórán át -78 °C hőmérsékleten keverjük, majd hozzácsepegtetjük 2,9 g (1,0 egyenérték) 2-fenil-ecetsav-etil-észter 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. Utána az elegyet 0,25 órán át -78 °C hőmérsékleten keverjük, majd hagyjuk -30 °C hőmérsékletre melegedni, és további 0,25 órán át keverjük. Ezt követően hozzácsepegtetjük 2,13 ml (1,0 egyenérték) l,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(lH)-pirimidinon 20 ml vízmentes tetrahidrofüránnal készült oldatát. A kapott elegyet 10 percig -30 °C hőmérsékleten tartjuk, majd egy kanülön át, nitrogén segítségével átnyomatjuk egy másik lombikba, amelybe előzőleg 100 ml dietilétert és 7,3 ml (5,0 egyenérték) l-bróm-2-klór-etánt mérünk, és az elegyet -10 °C hőmérsékletre hűtjük. A reagens átnyomatása után kapott elegyet 3 órán át -10 -5 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután -30 °C hőmérsékletre hűtjük, és telített ammónium-klorid-oldat hozzáadása útján a reakciót befagyasztjuk. Az így kapott elegyet dietil-éterrel kirázzuk, a szerves részt kálium-karbonáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomá10
HU 221 316 Β1 són ledesztilláljuk. Ily módon 3,2 g terméket kapunk, fp.: 70-71 °C/1,33 Pa.
Térdeszorpciós tömegspektrum: 226 (M+).
7. példa
2-Ciklohexil-4-klór-vajsav-etil-észter ml vízmentes tetrahidrofuránhoz hozzáadunk 2,71 ml (1,1 egyenérték) diizopropil-amint, és az elegyet -78 °C hőmérsékletre hűtjük. Utána hozzácsepegtetünk 11,01 ml (1,0 egyenérték) 1,6 mólos n-butil-lítium-oldatot, és az elegyet félórán át -78 °C hőmérsékleten keveijük. Utána -78 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 3,0 g (1,0 egyenérték) 2-ciklohexil-ecetsavetil-észter 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd a kapott elegyet félórán át keveijük. Ezt követően hozzácsepegtetjük 2,13 ml (1,0 egyenérték) 1,3-dimetil3,4,5,6-tetrahidro-2(lH)-pirimidinon 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, és az elegyet 10 percig -78 °C hőmérsékleten keverjük. Az így kapott elegyhez hozzáadjuk 1,46 ml (1,0 egyenérték) l-bróm-2-klór-etán 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, és a reakcióelegyet negyedórán át -5 °C hőmérsékleten keverjük. Utána hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és 1,0 órán át keverjük. Utána az elegyet 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és a reakciót telített ammónium-klorid-oldat hozzáadásával befagyasztjuk. Ezután az elegyet dietil-éterrel kirázzuk, a dietil-éteres részt vízzel háromszor mossuk, elválasztjuk, kálium-karbonáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott 3,6 g terméket frakcionált desztillációval tisztítjuk, ily módon 3,0 g terméket kapunk, φ.: 66-70 °C/6,67 Pa.
Analízis a C12H21C1O2 képlet alapján:
számított: C: 61,93, H: 9,09;
talált: C: 61,66, H: 9,23.
8. példa
a) lépés Transz-4-[4-(3-Hidroxi-fenil)-3,4-dimetil-l-piperidinil]-2-fenil-vajsav-etil-észter-hidroklorid [U-OCH2CH3.HC1 általános képletű vegyület, ahol U jelentése (c) általános képletű csoport, ahol
Q jelentése (h) képletű csoport]
2,43 g 4-klór-2-fenil-vajsav-etil-észter, 2,0 g transz(+)-3,4-dimetil-4-(3-hidroxi-fenil)-piperidin [Q-H általános képletű vegyület, ahol
Q jelentése (h) képletűcsoport],
905 mg nátrium-hidrogén-karbonát, 1,53 g nátrium-jodid és 120 ml dimetil-formamid elegyét 2 órán át forraljuk. Utána a reakcióelegyet lehűtjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott szilárd anyagot vízben feloldjuk, és az oldat pH-ját 1 normál nátrium-hidroxid-oldattal 9,8-ra állítjuk. Utána etil-acetáttal kirázzuk, a szerves részt kálium-karbonáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott 5 g nyersterméket oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetátot használunk. Ily módon 4,0 g anyagot kapunk, amelyből sósavas sót készítünk.
Analízis a C25H33N3O.HC1 képlet alapján:
számított: C: 69,51, H: 7,93, N: 3,24;
talált: C: 69,72, H: 7,77, N: 3,34.
b) lépés Transz-4-[4-(3-Hidroxi-fenil)-3,4-dimetil-l-piperidinil]-2-fenil-vajsav-hidroklorid [U-OH.HC1 általános képletű vegyület, ahol U jelentése (c) általános képletű csoport, ahol
Q jelentése (h) képletű csoport]
3,0 g, a fenti a) lépésben leírt módon előállított etilésztert 250 ml 6 normál sósavval és 30 ml dioxánnal elegyítünk, és az elegyet 18 órán át keverve forraljuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk vízben. A vizes elegy pHját trietil-aminnal 9,8-ra állítjuk, és a terméket butanol és toluol 3:1 arányú elegyével kirázzuk. A szerves részt magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon
2.6 g fehér színű, szilárd anyagot kapunk, amelyet sósavas sóvá alakítunk, olvadáspont: 140-150 °C.
Analízis a C23H29N3O.HC1 képlet alapján: számított: C: 68,39, H: 7,49, N: 3,47;
talált: C: 68,19, H: 7,27, N: 3,47.
9. példa
a) lépés Transz-4-[4-(3-Hidroxi-fenil)-3,4-dimetil-l-piperidinil]-2-ciklohexil-vajsav-etil-észter-hidroklorid [G-OCH2CH3.HC1 általános képletű vegyület, ahol G jelentése (d) általános képletű csoport, ahol
Q jelentése (h) képletű csoport]
1,0 g transz-(+)-3,4-dimetil-4-(3-hidroxi-fenil)-piperidinhez hozzáadunk 80 ml dimetil-formamidot, majd 735 mg (1,0 egyenérték) nátrium-jodidot, utána 677 mg (1,0 egyenérték) kálium-karbonátot, és végül 1,0 egyenérték 4-klór-2-ciklohexil-vajsav-etil-észtert. Az elegyet 2 órán át forraljuk, majd lehűtjük, és vízre öntjük. A vizes elegy pH-ját 1 normál nátrium-hidroxid-oldattal 9,8ra állítjuk. Ezután az elegyet dietil-éterrel kirázzuk, a szerves részt kálium-karbonáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott
1.6 g szilárd anyagból sósavas sót készítünk, amely fehér színű, szilárd anyag, tömege 1,1 g, olvadáspont: 80-95 °C.
Analízis a C25H39NO3.HC1 képlet alapján:
számított: C: 68,55, H: 9,20, N: 3,20;
talált: C: 68,27, H: 9,18, N: 3,37.
b) lépés Transz-4-[4-(3-Hidroxi-fenil)-3,4-dimetil-l-piperidinil]-2-ciklohexil-vajsav-hidroklorid [G-OH.HC1 általános képletű vegyület, ahol G jelentése (d) általános képletű csoport, ahol
Q jelentése (h) képletű csoport]
1,0 g, a fenti a) lépésben leírt módon előállított sósavas sót 100 ml 6 normál sósavval elegyítünk, és az elegyet 18 órán át forraljuk. Utána a reakcióelegyet még forrón megszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott fehér színű, szilárd anyagot etil-acetáttal eldörzsöljük, és a szilárd részeket kiszűrjük. A kapott, fehér színű, szilárd anyagot csökkentett nyomáson, szárítószekrényben szárítjuk, ily módon 600 mg sósavas sót kapunk. Ezt a sót feloldjuk vízben, és az elegy pH-ját trietil-amin segítségével 9,8ra állítjuk. A terméket butanol és toluol 3:1 arányú elegyével kirázzuk, a szerves részt magnézium-szulfáton
HU 221 316 Bl megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon fehér színű, szilárd anyag formájában 460 mg terméket kapunk, amelyből sósavas sót készítünk, olvadáspont: 140-160 °C (habos anyag).
Analízis a C23H35NO3.HC1 képlet alapján:
számított: C: 67,38, H: 8,85, N: 3,42;
talált: C: 67,44, H: 8,94, N: 3,58.
10. példa
Transz-4-[4-(3-Hidroxi-fenil)-3,4-dimetil-l-piperidinil]-2-fenil-N,N-dimetiTvajsav-amid-hidroklorid [U-N(CH3)2.HC1 általános képletű vegyület, ahol U jelentése (c) általános képletű csoport, ahol
Q jelentése (h) képletű csoport]
1,5 g (3,72 mmol), a 8. példa b) lépésében leírt módon előállított karbonsavat, 334 mg dimetil-amin-hidrokloridot, 845 mg diciklohexil-karbodiimidet, 553 mg
1- hidroxi-benzotriazol-hidrátot, 5,85 ml diizopropil-etilamint és 100 ml dimetil-formamidot elegyítünk, és 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az elegyet vízre öntjük, és a vizes elegy pH-ját 1 normál nátrium-hidroxid-oldattal 9,8-ra állítjuk. Utána az elegyet etil-acetáttal kirázzuk, a szerves részt kálium-karbonáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 1,56 g kívánt terméket kapunk. Ezt a terméket metanolos oldatban egy szilikagéllel töltött oszlopon átcsurgatva 800 mg terméket kapunk. Ebből sósavas sót készítünk, és a sót kiszűrjük. Hozam: 810 mg.
Térdeszorpciós tömegspektrum: 394 (M+).
Analízis a C25H34N2O2.HC1 képlet alapján: számított: C: 69,67, H: 8,19, N: 6,50;
talált: C: 69,37, H: 8,06, N: 6,40.
11. példa
2- [[4-[4-(3-Hidroxi-fenil)-3,4-dimetil-l-piperidinil]-lοχο-2-fenil-butil]-amino]-ecetsav-etil-észter-monohidroklorid [U-NHCH2C(O)OCH2CH3.HC1 általános képletű vegyület, ahol
U jelentése (c) általános képletű csoport, ahol Q jelentése (h) képletű csoport] ml vízmentes dimetil-formamidban az alábbi reagenseket elegyítjük: 1,5 g (4 mmol), a 8. példab) lépésében leírt módon előállított helyettesített vajsav, 558 mg glicin-etil-észter, 404 mg trietil-amin, 540 mg 1-hidroxi-benzotriazol-hidrát és 824 mg diciklohexil-karbodiimid. A fenti vegyületeket szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában összekeverjük, és 3 napon át keverjük, a diciklohexil-karbodiimidet a szilárd részek feloldódása után adjuk az elegyhez. A kész reakcióelegyet megszűrjük, és a szűrletről az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, vízzel egyszer mossuk, és kálium-karbonáton megszárítjuk. Az oldószert ledesztillálva 800 mg szilárd terméket kapunk. Ezt a terméket oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, e célból gradienselúciót végzünk, amelyet etil-acetáttal kezdünk, majd etil-acetát és metanol 9:1 térfogatarányú elegyével fejezzük be. Ily módon 400 mg félszilárd anyagot kapunk, amelyet sósavas sóvá alakítunk. A sósavas só fehér színű, szilárd anyag, tömege 270 mg, olvadáspont: 102-107 °C.
Térdeszorpciós tömegspektrum: 452 (M+), 453 (M+ + 1).
Analízis a C27H36N2O4.HC1 képlet alapján:
számított: C: 66,31, H: 7,63, N: 5,73;
talált: C: 65,99, H: 7,75, N: 5,92.
12. példa
2-[[4-[4-(3-Hidroxi-fenil)-3,4-dimetil-l-piperidinil]-2fenil-1-oxo-butil]-amino]-ecetsav-monohidrát [U-NHCH2C(O)OH.H2O általános képletű vegyület, ahol
U jelentése (c) általános képletű csoport, ahol Q jelentése (h) képletű csoport]
1,6 g (3,5 mmol), all. példában leírt módon előállított etil-észtert és 440 mg lítium-hidroxidot tetrahidrofurán, metanol és víz 3:1:1 térfogatarányú elegyének 60 ml térfogatú részletében elegyítünk, és a reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet 100 ml 10 tömeg%-os, vizes sósavra öntjük. A vizes elegyet butanol és toluol 3:1 térfogatarányú elegyével kirázzuk, a szerves részt vízzel egyszer visszarázzuk, majd kálium-karbonáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott 1,51 g szilárd terméket oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, e célból nitrogénnyomás alatt gradienselúciót végzünk, amelyet etil-acetát és metanol 9:1 térfogatarányú elegyével kezdünk, és etil-acetát és metanol 1:1 térfogatarányú elegyével fejezünk be. Ily módon fehér színű, szilárd anyag formájában 360 mg terméket kapunk, olvadáspont: 145-150 °C (bomlik). Térdeszorpciós tömegspektrum: 424 (M+).
Analízis a C25H32N2O4.H2O képlet alapján: számított: C: 67,85, H: 7,74, N: 6,33;
talált: C: 67,55, H: 7,87, N: 6,05.
13. példa
N-Metil-2-[[4-[4-(3-hidroxi-fenil)-3,4-dimetil-l-piperidinil]-2-fenil-l-oxo-butil]-amino]-acetamid-monohidroklorid [U-NHCH2C(O)NHCH3.HC1 általános képletű vegyület, ahol
U jelentése (c) általános képletű csoport, ahol Q jelentése (h) képletű csoport]
400 mg, a 11. példában leírt módon előállított
U-NHCH2C(O)OCH2CH3.HC1 általános képletű vegyületet, 10 ml 40%-os, vizes metil-amint és 5 ml metanolt elegyítünk, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert ledesztilláljuk, és a kapott 392 mg olajat oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, e célból gradienselúciót végzünk, amelyet etil-acetáttal kezdünk, és etil-acetát és metanol 9:1 térfogatarányú elegyével fejezzük be. így 225 mg félszilárd anyagot kapunk, amelyből sósavas sót készítünk, és a sót megszárítjuk. Ily módon 220 mg fehér színű, szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 115-119 °C. Analízis a C26H35N3O3.HC1 képlet alapján: számított: C: 65,88, H: 7,66, N: 8,86;
talált: C: 65,63, H: 7,47, N: 8,70.
HU 221 316 Bl
14. példa
Transz-N-(2-Amino-2-oxo-etil)-4-[3,4-dimetil-4-(3-hidroxi-fenil)-l-piperidinil]-2-fenil-vajsav-amid-monohidroklorid-monohidrát [U-NHCH2C(O)NH2.HC1.H2O általános képletű vegyület, ahol
U jelentése (c) általános képeltű csoport, ahol
Q jelentése (h) képletű csoport]
A 13. példában leírt módon járunk el, és 400 mg, a 11. példában leírt módon előállított vegyület, 10 ml 28%os ammónium-hidroxid-oldat és 5 ml metanol felhasználásával 390 mg félszilárd terméket kapunk. Ezt a terméket oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, e célból gradienselúciót végzünk, amelyet etil-acetát és metanol 9:1 térfogatarányú elegyével kezdünk, és etil-acetát és metanol 1:1 térfogatarányú elegyével fejezünk be. Az oldószert ledesztillálva 240 mg szilárd terméket kapunk. Térdeszorpciós tömegspektrum: 423 (M+), 424 (M+ + 1).
A termékből sósavas sót készítünk, és a sót megszárítjuk, ily módon 200 mg fehér színű, szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 128-132 °C.
Analízis a C25H33N3O3.HC1.H2O képlet alapján: számított: C: 62,81, H: 7,59, N: 8,79;
talált: C: 63,04, H: 7,74, N: 8,54.
75. példa
N-Etil-2-[[4-[4-(3-hidroxi-fenil)-3,4-dimetil-1 -piperidinil]]-2-fenil-l-oxo-butil-amino]-acetamid-monohidroklorid-monohidrát [U-NHCH2C(O)NHCH2CH3.HC1.H2O általános képletű vegyület, ahol
U jelentése (c) általános képletű csoport, ahol
Q jelentése (h) képletű csoport]
A 13. példában leírt módon járunk el, és 400 mg, a 11. példában leírt módon előállított vegyületbŐl és 20 ml 70%-os, vizes etil-aminból indulunk ki, azzal az eltéréssel, hogy a reakciót 3,5 napon át végezzük. Ily módon 400 mg olajat kapunk, amelyet oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítunk, e célból gradienselúciót végzünk, amelyet etil-acetáttal kezdünk, és metanollal fejezünk be. Ily módon 250 mg szilárd anyagot kapunk. Térdeszorpciós tömegspektrum: 451 (M+), 452 (M+ +1).
A fenti termékből sósavas sót készítünk, és a sót megszárítjuk, ily módon 200 mg szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 95-105 °C (habos anyag).
Analízis a C27H37N3O3.HC1.H2O képlet alapján: számított: C: 64,08, H: 7,97, N: 8,30;
talált: C: 64,37, H: 7,78, N: 8,19.
16. példa
3-[[2-Ciklohexil-4-[4-(3-hidroxi-fenil)-3,4-dimetil-l-piperidinil]-l-oxo-butil]-amino]-propionsav-etil-észtermonohidroklorid [G-NH(CH2)2C(O)OCH2CH3.HC1 általános képletű vegyület, ahol
G jelentése (d) általános képletű csoport, ahol
Q jelentése (h) képletű csoport]
1,45 g (3,9 mmol), a 9. példa b) lépésében leírt módon előállított, G-OH általános képletű vajsavat,
600 mg 3-amino-propionsav-etil-észtert, 394 mg trietilamint és 527 mg 1-hidroxi-benzotriazol-hidrátot 75 ml vízmentes dimetil-formamidban elegyítünk, majd hozzáadunk 308 mg diciklohexil-karbodiimidet. Az elegyet 64 órán át szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk etil-acetátban. Az etil-acetátos oldatot vízzel kétszer mossuk, kálium-karbonáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 2,16 g terméket kapunk, amelyet oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítunk, e célból gradienselúciót végzünk, amelyet etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyével kezdünk, és etil-acetáttal fejezünk be. Az oldószert ledesztillálva 1,35 g terméket kapunk, amelynek tömegspektruma: 472 (M+), 473 (M+ + 1).
Ebből a termékből sósavas sót készítünk, és a sót megszárítjuk, ily módon 1,5 g fehér színű, szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 117-122 °C.
Analízis a C28H44N2O4.HC1 képlet alapján: számított: C: 66,21, H: 9,03, N: 5,31;
talált: C: 66,05, H: 8,91, N: 5,40.
17. példa
N-(3-Amino-3-oxo-propil)-4-[3,4-dimetil-4-(3-hidroxifenil)-l-piperidinil]-2-ciklohexil-vajsav-amid-monohidroklorid [G-NH(CH2)2C(O)NH2.HC1 általános képletű vegyület, ahol
G jelentése (d) általános képletű csoport, ahol
Q jelentése (h) képletű csoport]
400 mg, a 16. példában leírt módon előállított, G-NH(CH2)2C(O)OCH2CH3 általános képletű etil-propionátot (sósavas só formájában) és 25 ml 28%-os, vizes ammónium-hidroxid-oldatot elegyítünk, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keveqük. Utána az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk butanol és toluol 3:1 térfogatarányú elegyével, és vízzel hígítjuk. Utána az elegy pH-ját 1 normál nátrium-hidroxid-oldattal 9,8-ra állítjuk, a szerves részt elválasztjuk, vízzel egyszer mossuk, kálium-karbonáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 350 mg terméket kapunk. Ezt a terméket oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, e célból gradienselúciót végzünk, amelyet etil-acetáttal kezdünk, és metanollal fejezünk be. Az oldószert ledesztillálva 200 mg terméket kapunk, amelynek tömegspektruma: 443 (M+), 444 (M+ + 1).
Ebből a termékből sósavas sót készítünk, és a sót megszárítjuk, ily módon 160 mg fehér színű, szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 119-124 °C (bomlik). Analízis a C26H41N3O3.HC1 képlet alapján: számított: C: 65,05, H: 8,82, N: 8,75;
talált: C: 64,76, H: 8,75, N: 8,38.
18. példa
N-[3-(Metil-amino)-3-oxo-propil]-4-[4-(3-hidroxi-fenil)-3,4-dimetil-l-piperidinil]-2-ciklohexil-vajsavamid-monohidroklorid [G-NH(CH2)2C(O)NHCH3.HC1 általános képletű vegyület, ahol
G jelentése (d) általános képletű vegyület, ahol
HU 221 316 Β1
Q jelentése (h) képletű csoport]
A 17. példában leírt módon eljárva, és 450 mg, a 16. példában leírt módon előállított etil-propionátot (sósavas só formájában), 25 ml 40%-os, vizes metil-aminoldatot és 10 ml dioxánt használva 470 mg terméket kapunk. Ezt a terméket oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, e célból gradienselúciót végzünk, amelyet etil-acetát és metanol 9:1 térfogatarányú elegyével kezdünk, és metanollal fejezünk be. Az oldószert ledesztillálva 290 mg terméket kapunk.
Térdeszorpciós tömegspektrum: 458 (M+), 459 (M+ + 1).
A fenti termékből sósavas sót készítünk, és a sót megszárítjuk. Ily módon 275 mg fehér színű, szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 124-130 °C.
Analízis a C27H43N3O3.HC1 képlet alapján: számított: C: 65,63, H: 8,98, N: 8,50;
talált: C: 65,42, H: 9,01, N: 8,29.
19. példa
Transz-N-(2-Etoxi-2-oxo-etil)-4-[4-(3-hidroxi-fenil)3,4-dimetil-l -piperidinil]-2-ciklohexil-vajsav-amid-hidroklorid [G-NHCH2C(O)OCH2CH3.HC1 általános képletű vegyület, ahol
G jelentése (d) általános képletű csoport, ahol
Q jelentése (h) képletű csoport]
900 mg, a 9. példa b) lépésében leírt módon előállított vaj savszármazékot, 348 mg glicin-etil-észter-hidrokloridot, 338 mg 1-hidroxi-benzotriazol-hidrátot, 253 mg trietil-amint és 515 mg diciklohexil-karbodiimidet elegyítünk, és az elegyet 72 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot víz és etil-acetát kétfázisú elegyében oldjuk, majd a vizes rész pH-ját 1 normál nátrium-hidroxid-oldattal 9,8-ra állítjuk. A szerves részt elválasztjuk, vízzel mossuk, kálium-karbonáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 1,25 g olajos anyagot kapunk. Ezt az anyagot oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetátot használunk. Az oldószert ledesztillálva 720 mg terméket kapunk. Ezt a terméket sósavas sóvá alakítjuk. Olvadáspont: 98-101°C.
Térdeszorpciós tömegspektrum: 458 (M+).
Analízis a C27H42N2O4.HC1 képlet alapján:
számított: C: 65,50, H: 8,75, N: 5,66;
talált: C: 65,84, H: 8,81, N: 5,87.
20. példa
N-(2-Amino-2-oxo-etil)-4-[4-(3-hidroxi-fenil)-3,4-dimetil-l -piperidinil]-2-ciklohexil-vajsav-amid-hidroklorid-monohidrát [G-NHCH2C(O)NH2.HC1.H2O általános képletű vegyület, ahol
G jelentése (b) általános képletű csoport, ahol
Q jelentése (h) képletű csoport]
A 17. példában leírt módon járunk el, 400 mg, a 19. példában leírt módon előállított vajsavszármazékot (sósavas só formájában), 25 ml 28%-os, vizes ammóniumhidroxid-oldatot és 10 ml metanolt használunk, és az elegyet éjszakán át keverjük. így 350 mg terméket kapunk, amelyet oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítunk, e célból gradienselúciót végzünk, amelyet etil-acetáttal kezdünk, és etil-acetát és metanol 1:1 térfogatarányú elegyével fejezünk be. Az oldószert ledesztillálva 220 mg terméket kapunk, amelynek tömegspektruma: 429 (M+)és 430(M+ + l).
A fenti termékből sósavas sót készítünk, és a sót megszárítjuk. Ily módon 170 mg fehér színű, szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 129-134 °C.
Analízis a C25H39N3O3.HC1.H2O képlet alapján: számított: C: 62,03, H: 8,75, N: 8,68; talált: C: 62,46, H: 8,53, N: 8,20.
21. példa
N-[2-(Metil-amino)-2-oxo-etil]-4-[4-(3-hidroxi-fenil)3.4- dimetil-l -piperidinil]-2-ciklohexil-vajsav-amid-hidroklorid [G-NHCH2C(O)NHCH3.HC1 általános képletű vegyület, ahol
G jelentése (d) általános képletű csoport, ahol
Q jelentése (h) képletű csoport]
A 17. példában leírt módon járunk el, és 600 mg, a 19. példában leírt módon előállított G-NHCH2C(O)OCH2CH3 általános képletű vegyületből (sósavas só formájában) indulunk ki, és azt 35 ml 40%-os, vizes metil-amin-oldattal reagáltatjuk. Ily módon 580 mg terméket kapunk. Ezt az anyagot oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, e célból gradienselúciót végzünk, amelyet etil-acetáttal kezdünk, és etil-acetát és metanol 1:1 térfogatarányú elegyével fejezünk be. Ily módon 300 mg terméket kapunk. Ebből a termékből sósavas sót készítünk, és a sót megszárítjuk. Ily módon 275 mg fehér színű, szilárd anyagot kapunk. Térdeszorpciós tömegspektrum: 444 (M+). Olvadáspont: 119-124 °C.
Analízis a C26H41N3O3.HC1.H2O képlet alapján: számított: C: 62,68, H: 8,90, N: 8,44;
talált: C: 62,39, H: 8,64, N: 8,23.
22. példa
N-[2-(Etil-amino)-2-oxo-etil]-4-[4-(3-hidroxi-fenil)3.4- dimetil-l-piperidinil]-2-ciklohexil-vajsav-amid-hidroklorid [G-NHCH2C(O)NHCH2CH3.HC1 általános képletű vegyület, ahol
G jelentése (d) általános képletű csoport, ahol
Q jelentése (h) képletű csoport]
A 17. példában leírt módon eljárva, és 600 mg, a 19. példában leírt módon előállított vajsav-amidot (sósavas só formájában) és 30 ml 70%-os etil-amint használva 660 mg terméket kapunk. Ezt a terméket oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, e célból gradienselúciót végzünk, amelyet etil-acetáttal kezdünk, és etil-acetát és metanol 1:1 térfogatarányú elegyével fejezünk be. Az oldószert ledesztillálva 320 mg terméket kapunk. Ebből a termékből sósavas sót készítünk, és a sót megszárítjuk. Ily módon 350 mg fehér színű, szilárd anyagot kapunk.
HU 221 316 Bl
Térdeszorpciós tömegspektrum: 458 (M+). Olvadáspont: 123-126 °C.
Analízis a C27H43N3O3.HCl.H2O képlet alapján: számított: C: 63,31, H: 8,98, N: 8,21;
talált: C: 63,53, H: 8,92, N: 8,47.
23. példa
4-[[2-Ciklohexil-4-[4-(3-hidroxi-fenil)-3,4-dimetil-l-piperidinil]-l-oxo-butil]-amino]-vajsav-etil-észter-monohidroklorid-monohidrát [G-NH(CH2)3C(O)OCH2CH3.HC1.H2O általános képletű vegyület, ahol
G jelentése (d) általános képletű csoport, ahol
Q jelentése (h) képletű csoport]
1,5 g, a 9. példa b) lépésében leírt módon előállított vaj savszármazékot, 671 mg 4-amino-vajsav-etil-észterhidrokloridot, 405 mg trietil-amint, 540 mg 1-hidroxibenzotriazol-hidrátot 150 ml vízmentes dimetil-formamidban elegyítünk, és végül hozzáadunk 824 mg diciklohexil-karbodiimidet. Az elegyet 64 órán át nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk etil-acetátban. Az oldatot vízzel kétszer mossuk, és kálium-karbonáton megszárítjuk. Az oldószert ledesztillálva 2,23 g maradékot kapunk. Ezt az anyagot oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, e célból gradienselúciót végzünk, amelyet etil-acetáttal kezdünk, és metanol és etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyével fejezünk be. Az oldószert ledesztillálva 1 g terméket kapunk.
Térdeszorpciós tömegspektrum: 486 (M+) és 487 (M+ + 1).
A fenti termék 350 mg tömegű részletéből sósavas sót készítünk, ily módon, szárítás után 300 mg fehér színű, szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 76-79 °C. Analízis a C29H46N2O4.HC1.H2O képlet alapján: számított: C: 64,30, H: 9,05, N: 5,18;
talált: C: 63,90, H: 9,01, N: 5,12.
24. példa
N-Metil-4-[[4-[4-(3-hidroxi-fenil)-3,4-dimetil-l-piperidinil]-2-ciklohexil-l-oxo-butil]-amino]-vajsav-amidmonohidroklorid-monohidrát [G-NH(CH2)3C(O)NHCH3.HC1.H2O általános képletű vegyület, ahol
G jelentése (d) általános képletű csoport, ahol
Q jelentése (h) képletű csoport]
450 mg, a 23. példában leírt módon előállított vaj sav-észtert és 15 ml 40%-os, vizes metil-amin-oldatot elegyítünk, és az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk egy olyan kétfázisú elegyben, amely egyrészt vízből, másrészt butanol és toluol 3:1 térfogatarányú elegyéből áll. A vizes rész pH-ját 1 normál nátrium-hidroxid-oldattal 9,8-ra állítjuk. A szerves részt elválasztjuk, vízzel egyszer mossuk, kálium-karbonáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott 470 mg viszkózus olajat oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, e célból gradienselúciót végzünk, amelyet etil-acetáttal kezdünk, és etil-acetát és metanol
1:1 térfogatarányú elegyével fejezünk be. Ily módon 250 mg terméket kapunk. Ebből a termékből sósavas sót készítünk, és a sót megszárítjuk. Ily módon 250 mg fehér színű, szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 78-84 °C (habos anyag).
Analízis a C2gH45N3O3.HCl.H2O képlet alapján: számított: C: 63,91, H: 9,20, N: 7,99; talált: C: 64,21, H: 8,95, N: 7,83.
25. példa
3-[[2-Ciklohexil-4-[4-(3-hidroxi-fenil)-3,4-dimetil-l-piperidinil]-l-oxo-butil]-amino]-propionsav-benzil-észter-hidroklorid-monohidrát [G-NH(CH2)2C(O)OCH2(C6H5).HC1.H2O általános képletű vegyület, ahol
G jelentése (d) általános képletű csoport, ahol Q jelentése (h) képletű csoport]
900 mg, a 9. példa b) lépésében leírt módon előállított G-OH általános képletű vaj savszármazékot, 878 mg béta-alanin-benzil-észter-para-toluolszulfonátot, 338 mg
1-hidroxi-benzotriazol-hidrátot, 515 mg diciklohexil-karbodiimidet és 253 mg trietil-amint 100 ml dimetil-formamidban elegyítünk, és az elegyet 64 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot megosztjuk etil-acetát és víz között, és a vizes rész pH-ját 1 normál nátrium-hidroxid-oldattal 9,8-ra állítjuk. Ezután a szerves részt elválasztjuk, vízzel egyszer mossuk, kálium-karbonáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott 1,57 g anyagot oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, e célból gradienselúciót végzünk, amelyet etil-acetáttal kezdünk, és etil-acetát és metanol 1:1 térfogatarányú elegyével fejezünk be. Ily módon 620 mg terméket kapunk. Ebből a termékből sósavas sót készítünk. Térdeszorpciós tömegspektrum: 534 (M+) és 535 (M+ + l).
Olvadáspont: 87-90 °C.
Analízis a C33H46N2O4.HC1.H2O képlet alapján: számított: C: 67,23, H: 8,39, N: 4,75;
talált: C: 67,31, H: 8,43, N: 5,03.
26. példa
3-[4-[3,4-Dimetil-4-(3-hidroxi-fenil)-l-piperidinil]-2ciklohexil-l-oxo-butil-amino]-propionsav-monohidrát [G-NH(CH2)2C(O)OH.H2O általános képletű vegyület, ahol
G jelentése (d) általános képletű csoport, ahol Q jelentése (h) képletű csoport]
1,5 g, a 25. példában leírt módon előállított propionsav-észtert feloldunk etanolban, hozzáadunk 5%-os csontszenes palládiumot, és az elegyet éjszakán át 4,2 · 105 Pa hidrogénnyomáson keverjük. Utána a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott 1,43 g maradékot etil-acetáttal eldörzsöljük, és a szilárd terméket kiszűrjük. Ily módon 1,11 g terméket kapunk.
Térdeszorpciós tömegspektrum: 444 (M+) és 445 (M+ + 1).
Olvadáspont: 90-93 °C.
Analízis a C26H40N2O4.H2O képlet alapján:
HU 221 316 Β1 számított: C: 67,53, H: 9,09, N: 6,06;
talált: C: 67,77, H: 8,96, N: 5,90.
27. példa
2-[[2-Ciklohexil-4-[4-(3-hidroxi-fenil)-3,4-dimetil-l-piperidinil]-l-oxo-butil]-amino]-ecetsav-monohidrát [G-NHCH2C(O)OH.H2O általános képletű vegyület, ahol
G jelentése (d) általános képletű csoport, ahol Q jelentése (h) képletű csoport]
400 mg, a 19. példában leírt módon előállított
G-NHCH2C(O)OCH2CH3.HC1 általános képletű vajsav-amidot (sósavas só formájában), 30 ml 6 normál sósavat és 30 ml dioxánt elegyítünk, és az elegyet 4 órán át forraljuk. Utána az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk egy olyan kétfázisú rendszerben, amely egyrészt vízből, másrészt butanol és toluol 3:1 térfogatarányú elegyéből áll. A vizes rész pHját ammónium-hidroxid-oldattal 9,8-ra állítjuk, majd a szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott 540 mg anyagot oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és metanol 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Az oldószert ledesztillálva 172 mg terméket kapunk.
Térdeszorpciós tömegspektrum: 430 (M+) és 431 (M+ + 1).
Olvadáspont: 148-153 °C.
Analízis a C25H38N2O4.H2O képlet alapján: számított: C: 66,94, H: 8,90, N: 6,24;
talált: C: 66,64, H: 8,84, N: 5,88.
28. példa
4-[[2-Ciklohexil-4-[4-(3-hidroxi-fenil)-3,4-dimetil-l-piperidinil]-l-oxo-butil]-amino]-vajsav-monohidr át [G-NH(CH2)3C(O)OH.H2O általános képletű vegyület, ahol
G jelentése (d) általános képletű csoport, ahol Q jelentése (h) képletű csoport]
550 mg, a 23. példában leírt módon előállított vaj sav-észtert, 20 ml 6 normál sósavat és 20 ml dioxánt elegyítünk, és az elegyet 2 órán át forraljuk. Utána az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk egy olyan kétfázisú rendszerben, amely egyrészt vízből, másrészt butanol és toluol 3:1 térfogatarányú elegyéből áll. A vizes rész pH-ját ammónium-hidroxid-oldattal 9,8-ra állítjuk, majd a szerves részt elválasztjuk, vízzel egyszer mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 490 mg terméket kapunk. Ezt a terméket oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, e célból gradienselúciót végzünk, amelyet hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével kezdünk, és etil-acetáttal fejezünk be. Az oldószert ledesztillálva 300 mg terméket kapunk.
Térdeszorpciós tömegspektrum: 458 (M+).
Olvadáspont: 113-118 °C (bomlik).
Analízis a C27H42N2O4.H2O képlet alapján: számított: C: 67,99, H: 9,23, N: 5,88;
talált: C: 67,85, H: 8,88, N: 5,65.
29. példa
2-[[3-[4-(3-Hidroxi-fenil)-3,4-dimetil-l-piperidinil]-2(ciklohexil-metil)-l-oxo-propil]-amino]-ecetsav-etilészter-monohidroklorid [M-NHCH2C(O)OCH2CH3.HC1 általános képletű vegyület, ahol
M jelentése (e) általános képletű csoport, ahol Q jelentése (h) képletű csoport]
1,0 g, az 5. példa b) lépésében leírt módon előállított propionsavszármazékot, 384 mg 1-hidroxi-benzotriazolhidrátot, 0,4 ml trietil-amint, 374 mg glicin-etil-észterhidrokloridot, 50 ml dimetil-formamidot és 586 mg diciklohexil-karbodiimidet elegyítünk, és az elegyet 4 napon át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot etil-acetátos oldatban átcsurgatjuk egy szilikagéllel töltött oszlopon. Az oldószert ledesztillálva 990 mg terméket kapunk. Ebből a termékből sósavas sót készítünk, amelyet dietil-éterrel eldörzsölünk, majd kiszűrjük. Ily módon fehér színű, szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 97-107 °C.
Analízis a C27H42N2O4.HC1 képlet alapján: számított: C: 65,50, H: 8,75, N: 5,66;
talált: C: 65,73, H: 8,50, N: 5,76.
30. példa
2-[[3-[4-(3-Hidroxi-fenil)-3,4-dimetil-l-piperidinil]-2(ciklohexil-metil)-l-oxo-propil]-amino]-ecetsav-monohidrát [M-NHCH2C(O)OH.H2O általános képletű vegyület, ahol
M jelentése (e) általános képletű csoport, ahol Q jelentése (h) képletű csoport]
1,08 g, a 29. példában leírt módon előállított vegyületet, 302 mg lítium-hidroxidot, valamint víz, metanol és tetrahidrofurán 1:1:3 arányú elegyének 20 ml térfogatú részletét elegyítjük, és a kapott elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána 10%-os, vizes sósavra öntjük, és butanol és toluol 3:1 térfogatarányú elegyével kirázzuk. A szerves részt vízzel egyszer mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 1,05 g terméket kapunk. Ezt a terméket oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, e célból gradienselúciót végzünk, amelyet etil-acetáttal kezdünk, és etil-acetát és metanol 1:1 arányú elegyével fejezünk be. Ily módon 510 mg szilárd terméket kapunk, olvadáspont: 112-116 °C.
Térdeszorpciós tömegspektrum: 430 (M+) és 431 (M+ + 1).
Analízis a C25H38N2O4.H2O képlet alapján: számított: C: 66,90, H: 8,92, N: 6,25;
talált: C: 67,10, H: 8,77, N: 6,24.
31. példa
N-Etil-2-[[3-[4-(3-hidroxi-fenil)-3,4-dimetil-l-piperidinil]-2-(ciklohexil-metil)-l-oxo-propil]-amino]-acetamid-monohidroklorid-monohidrát [M-NHCH2C(O)NHCH2CH3.HC1.H2O általános képletű vegyület, ahol
M jelentése (e) általános képletű csoport, ahol Q jelentése (h) képletű csoport]
HU 221 316 Β1
A 17. példában leírt módon eljárva, és 400 mg, a 29. példában leírt módon előállított észterből és 20 ml 70%-os, vizes etil-aminból kiindulva 390 mg terméket kapunk. Ezt a terméket oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, e célból gradienselúciót végzünk, amelyet etil-acetáttal kezdünk, és etil-acetát és metanol 9:1 térfogatarányú elegy ével fejezünk be. Az oldószert ledesztillálva 200 mg terméket kapunk.
Térdeszorpciós tömegspektrum: 457 (M+) és 458 (M+ + 1).
A fenti termékből sósavas sót készítünk, és a sót 60 °C hőmérsékleten megszárítjuk. Ily módon 173 mg fehér színű, szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 137-140,5 °C.
Analízis a C27H43NjO3.HCl.H2O képlet alapján: számított: C: 63,32, H: 9,05, N: 8,21;
talált: C: 63,12, H: 8,82, N: 7,95.
32. példa
N-[2-Metil-amino-2-oxo-etil]-3-[4-(3-hidroxi-fenil)3,4-dimetil-l-piperidinil]-2-(ciklohexil-metil)-propionsav-monohidroklorid [M-NHCH2C(O)NHCH3.HC1 általános képletű vegyület, ahol
M jelentése (e) általános képletű csoport, ahol
Q jelentése (h) képletű csoport]
A 31. példában leírt módon eljárva, és 400 mg, a 29. példában leírt módon előállított propionsav-amidból és 20 ml 40%-os, vizes metil-amin-oldatból kiindulva 380 mg terméket kapunk. Ezt a terméket oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, e célból gradienselúciót végzünk, amelyet etil-acetáttal kezdünk, és etil-acetát és metanol 9:1 térfogatarányú elegy ével fejezünk be. Az oldószert ledesztillálva 210 mg terméket kapunk.
Térdeszorpciós tömegspektrum: 443 (M + ), 444 (M+ + 1).
A fenti termékből sósavas sót készítünk, és a sót megszárítjuk. Ily módon 171 mg szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 131-135 °C.
Analízis a C26H41N3O3.HC1 képlet alapján: számított: C: 65,05, H: 8,82, N: 8,75;
talált: C: 65,37, H: 8,81, N: 8,88.
33. példa
2-[[3-[4-(3-Hidroxi-fenil)-3,4-dimetil-l-piperidinil]-2(ciklohexil-metil)-l-oxo-propil]-amino]-acetamid-monohidroklorid [M-NHCH2C(O)NH2.HC1 általános képletű vegyület, ahol
M jelentése (e) általános képletű csoport, ahol
Q jelentése (h) képletű csoport]
A 31. példában leírt módon járunk el, 400 mg, a 29. példában leírt módon előállított propionsav-amidból és 20 ml 28%-os, vizes ammónium-hidroxid-oldatból indulunk ki, azzal az eltéréssel, hogy a reakcióelegyet 3 napig keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 350 mg terméket kapunk, amelyet oszlopkromatográfíás módszerrel tisztítjuk, e célból gradienselúciót végzünk, amelyet etil-acetáttal kezdünk, és etil-acetát és metanol 9:1 térfogatarányú elegyével fejezünk be. Az oldószert ledesztillálva 240 mg terméket kapunk.
Térdeszorpciós tömegspektrum: 429 (M + ), 430 (M+ + 1).
A fenti termékből sósavas sót készítünk, és a sót 60 °C hőmérsékleten megszárítjuk. Ily módon 186 mg szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 140-144 °C. Analízis a C25H39N3O3.HC1 képlet alapján: számított: C: 64,43, H: 8,65, N: 9,02;
talált: C: 64,69, H: 8,86, N: 8,93.
34. példa
3-[[2-(Ciklohexil-metil)-l-oxo-3-[4-(3-hidroxi-fenil)3,4-dimetil-l-piperidinil] -propil]-amino] -propionsavbenzil-észter-monohidroklorid [M-NH(CH2)2C(O)OCH2(C6H5).HC1 általános képletű vegyület, ahol
M jelentése (e) általános képletű csoport, ahol
Q jelentése (h) képletű csoport]
809 mg, az 5. példa b) lépésében leírt módon előállított propionsavszármazékot, 760 mg béta-alanin-benzil-észter-p-toluolszulfonátot, 293 mg 1-hidroxi-benzotriazol-hidrátot, 0,364 ml trietil-amint, 447 mg diciklohexil-karbodiimidet és 80 ml dimetil-formamidot elegyítünk, és az elegyet 3 napig szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot egyrészt butanol és toluol 3:1 térfogatarányú elegyével, másrészt vízzel hígítjuk. Az elegy pH-ját 1 normál nátrium-hidroxid-oldattal 9,8-ra állítjuk, és a szerves részt elválasztjuk. Ezt a szerves részt kálium-karbonáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetáttal hígítjuk, és az oldatot átcsurgatjuk egy szilikagéllel töltött oszlopon. Az így kapott termékből sósavas sót készítünk, amelyet dietiléterrel eldörzsölünk, majd kiszűrjük. Ily módon 600 mg fehér színű, szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 80-90 °C.
Analízis a C33H46N2O4.HC1 képlet alapján: számított: C: 69,39, H: 8,29, N: 4,90;
talált: C: 69,50, H: 8,42, N: 4,93.
35. példa
3-[[3-[4-(3-Hidroxi-fenil)-3,4-dimetil-l-piperidinil]-2(ziklohexil-metil)-l -oxo-propil/-amino]-propionsavhidroklorid [M-NH(CH2)2C(O)OH.HC1 általános képletű vegyület, ahol
M jelentése (e) általános képletű csoport, ahol
Q jelentése (h) képletű csoport]
950 mg, a 34. példában leírt módon előállított propionsav-észtert etanolban, 4,2 105 Pa hidrogénnyomáson 5%-os csontszenes palládiummal kezelünk. Utána az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon átcsurgatjuk, eluensként metanolt használunk. Ily módon 760 mg terméket kapunk. Ezt a terméket sósavas sóvá alakítjuk, ily módon 404 mg fehér színű, szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 115-120 °C.
HU 221 316 Bl
Analízis a C26H40N2O4.HCl képlet alapján: számított: C: 64,91, H: 8,59, N: 5,82;
talált: C: 65,04, H: 8,58, N: 5,90.
36. példa
3-[[2-(Ciklohexil-metil)-3-[4-(3-hidroxi-fenil)-3,4dimetil-l-piperidinil]-l-oxo-propil]-amino]-propionsav-etil-észter-monohidroklorid [M-NH(CH2)2C(O)OCH2CH3.HC1 általános képletű vegyület, ahol
M jelentése (e) általános képletű csoport, ahol
Q jelentése (h) képletű csoport] g, az 5. példa b) lépésében leírt módon előállított propionsavszármazékot, 400 mg béta-alanin-etil-észterhidrokloridot, 263 mg trietil-amint és 351 mg 1-hidroxibenzotriazol-hidrátot 75 ml vízmentes dimetil-formamidban elegyítünk, majd hozzáadunk 536 mg diciklohexil-karbodiimidet. A reakcióelegyet 3 napon át nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten keveijük. Utána az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk etil-acetátban, az oldatot vízzel egyszer mossuk, kálium-karbonáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 1,74 g terméket kapunk. Ezt a terméket oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, e célból gradienselúciót végzünk, amelyet etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyével kezdünk, és etil-acetáttal fejezünk be. Az oldószert ledesztillálva 520 mg szilárd anyagot kapunk, amelyet sósavas sóvá alakítva 270 mg szilárd terméket kapunk, olvadáspont: 86-89 °C.
Térdeszorpciós tömegspektrum: 472 (M+) és 473 (M+ + 1).
Analízis a C28H44N2O4.HC1 képlet alapján: számított: C: 66,05, H: 8,91, N: 5,51;
talált: C: 65,86, H: 8,72, N: 5,81.
37. példa
N-[3-(Metil-amino)-3-oxo-propil]-3-[3,4-dimetil-4-(3hidroxi-fenil)-l-piperidinil]-2-(ciklohexil-metil)-propionsav-amid-monohidroklorid [M-NH(CH2)2C(O)NHCH2CH3.HC1 általános képletű vegyület, ahol
M jelentése (e) általános képletű csoport, ahol
Q jelentése (h) képletű csoport]
A 17. példában leírt módon eljárva, és 450 mg, a 36. példában leírt módon előállított propionsav-észterből és 20 ml 70%-os, vizes etil-amin-oldatból kiindulva 440 mg terméket kapunk. Ezt a terméket oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, e célból gradienselúciót végzünk, amelyet etil-acetáttal kezdünk, és etil-acetát és metanol 9:1 térfogatarányú elegyével fejezünk be. Ily módon 250 mg terméket kapunk.
Térdeszorpciós tömegspektrum: 471 (M+) és 472 (M++1).
Ezt a terméket sósavas sóvá alakítjuk, és a sót megszárítjuk. Ily módon 225 mg szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 109-113 °C.
Analízis a C28H45N3O3.HC1 képlet alapján: számított: C: 66,18, H: 9,13, N: 8,27;
talált: C: 66,36, H: 9,29, N: 8,53.
38. példa
3- [[l-Oxo-2-(ciklohexiTmetil)-3-[4-(3-hidroxi-fenil)3.4- dimetil-l-piperidinil]-propil]-amino]-propionsavamid-hidroklorid [M-NH(CH2)2C(O)NH2.HC1 általános képletű vegyület, ahol
M jelentése (e) általános képletű csoport, ahol
Q jelentése (h) képletű csoport]
300 mg, a 36. példában leírt módon előállított propionsav-etil-észtert 15 ml 28%-os, vizes ammóniumhidroxid-oldattal elegyítünk, és az elegyet 3 napon át szobahőmérsékleten keveijük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ily módon 270 mg terméket kapunk. Ezt a terméket oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, e célból gradienselúciót végzünk, amelyet etil-acetáttal kezdünk, és etil-acetát és metanol 9:1 térfogatarányú elegyével fejezünk be. Az oldószert ledesztillálva 170 mg terméket kapunk.
Térdeszorpciós tömegspektrum: 443 (M+) és 444 (M+ + 1).
Ezt a terméket sósavas sóvá alakítjuk, és a sót megszárítjuk. Ily módon 108 mg szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 101-105 °C.
Analízis a C26H41N3O3.HC1 képlet alapján: számított: C: 65,04, H: 8,82, N: 8,75;
talált: C: 65,29, H: 9,07, N: 8,87.
39. példa
4- [[3-[3,4-Dimetil-4-(3-hidroxi-fenil)-l-piperidinil]-2(ciklohexil-metil)-l-oxo-propil]-amino]-vajsav-etil-észter-monohidroklorid [M-NH(CH2)3C(O)OCH2CH3.HC1 általános képletű vegyület, ahol
M jelentése (e) általános képletű csoport, ahol
Q jelentése (h) képletű csoport]
809 mg, az 5. példa b) lépésében leírt módon előállított propionsavszármazékot, 399 mg 4-amino-vajsavetil-észter-hidrokloridot, 293 mg 1-hidroxi-benzotriazolhidrátot, 0,364 ml trietil-amint, 447 mg diciklohexil-karbodiimidet 80 ml dimetil-formamidban elegyítünk, és az elegyet 72 órán át szobahőmérsékleten kevejrük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott terméket oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyét használjuk. Az oldószer ledesztillálásával 610 mg terméket kapunk. Ezt a terméket sósavas sóvá alakítjuk, ily módon 540 mg fehér színű, szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 70-85 °C.
Analízis a C29H46N2O4.HC1 képlet alapján: számított: C: 66,58, H: 9,06, N: 5,35;
talált: C: 66,49, H: 9,05, N: 5,30.
40. példa
4-[[l-Oxo-2-(ciklohexil-metil)-3-[4-(3-hidroxi-fenil)3.4- dimetil-l-piperidinil]-propil]-amino]-vajsav-amidhidroklorid [M-NH(CH2)3C(O)NH2.HC1 általános képletű vegyület, ahol
M jelentése (e) általános képletű csoport, ahol
Q jelentése (h) képletű csoport]
HU 221 316 BI
A 17. példában leírt módon járunk el, 300 mg, a 39. példában leírt módon előállított vajsav-észterből és 15 ml 28%-os ammónium-hidroxid-oldatból indulunk ki, és az elegyet 3 napig keverjük. Ily módon 260 mg terméket kapunk, amelyet oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítunk, e célból gradienselúciót végzünk, amelyet etil-acetáttal kezdünk, és etil-acetát és metanol 9:1 térfogatarányú elegyével fejezünk be. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálva 100 mg terméket kapunk. Térdeszorpciós tömegspektrum: 457 (M+).
Ezt a terméket sósavas sóvá alakítjuk, és a sót megszárítjuk, ily módon 63 mg szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 90-94°C.
Analízis a C27H43N3O3.HC1 képlet alapján: számított: C: 65,63, H: 8,98, N: 8,50;
talált: C: 65,98, H: 8,98, N: 8,35.
41. példa
N-[4-(Metil-amino)-4-oxo-butil]-3-[4-(3-hidroxi-fenil)-3,4-dimetil-l-piperidinil]-2-(ciklohexil-metil)-propionsav-amid-monohidroklorid [M-NH(CH2)3C(O)NHCH3.HC1 általános képletű vegyület, ahol
M jelentése (e) általános képletű csoport, ahol
Q jelentése (h) képletű csoport]
A 17. példában leírt módon járunk el, 400 mg, a 39. példában leírt módon előállított vajsav-etil-észterből és 20 ml 40%-os, vizes metil-amin-oldatböl indulunk ki, azzal az eltéréssel, hogy az elegyet éjszakán át keverjük. Ily módon 350 mg terméket kapunk. Ezt a terméket oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, e célból gradienselúciót végzünk, amelyet etil-acetáttal kezdünk, és etil-acetát és metanol 9:1 térfogatarányú elegyével fejezünk be. Ily módon 270 mg terméket kapunk.
Térdeszorpciós tömegspektrum: 471 (M+) és 472 (M+ + 1).
Ezt a terméket sósavas sóvá alakítjuk, és a sót megszárítjuk. Ily módon 250 mg fehér színű, szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 89-94 °C.
Analízis a C28H45N3O3.HC1 képlet alapján: számított: C: 66,18, H: 9,13, N: 8,29;
talált: C: 65,97, H: 9,12, N: 8,08.
42. példa
N-[4-(Etil-amino)-4-oxo-butil]-3-[4-(3-hidroxi-fenil)3,4-dimetil-l-piperidinil]-2-(ciklohexil-metil)-propionsav-amid-monohidrát-hidroklorid [M-NH(CH2)3C(O)NHCH2CH3.HC1.H2O általános képletű vegyület, ahol
M jelentése (e) általános képletű csoport, ahol
Q jelentése (h) képletű csoport]
A 17. példában leírt módon eljárva, és 400 mg, a 39. példában leírt módon előállított vajsav-etil-észterből és 20 ml 70%-os, vizes etil-amin-oldatból kiindulva 340 mg terméket kapunk. Ezt a terméket oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, e célból gradienselúciót végzünk, amelyet etil-acetáttal kezdünk, és etil-acetát és metanol 9:1 térfogatarányú elegyével fejezünk be. Az oldószert ledesztillálva 200 mg terméket kapunk.
Térdeszorpciós tömegspektrum: 485 (M+) és 486 (M+ + 1).
Ezt a terméket sósavas sóvá alakítjuk, és a sót megszárítjuk. Ily módon 210 mg fehér színű, szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 95-100 °C.
Analízis a C29H47N3O3.HC1 képlet alapján:
számított: C: 64,48, H: 9,33, N: 7,78;
talált: C: 64,19, H: 9,14, N: 7,68.
43. példa
2-[[3-[4-(3-Hidroxi-fenil)-3,4-dimetil-l-piperidinil]-loxo-2-benzil-propil/-amino]-ecetsav-etil-észter-hidroklorid [X-OCH2CH3.HC1 általános képletű vegyület, ahol X jelentése (g) általános képletű csoport, ahol
Z jelentése (f) általános képletű csoport, ahol
Q jelentése (h) képletű csoport]
1,23 g, a 4. példa b) lépésében leírt módon előállított Z-OH általános képletű propionsavszármazékot, 486 mg glicin-etil-észter-hidrokloridot, 473 mg 1-hidroxi-benzotriazol-hidrátot és 0,487 ml trietil-amint 100 ml dimetil-formamidban elegyítünk, majd az elegyet 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadunk 719 mg diciklohexil-karbodiimidet. Utána hagyjuk az elegyet szobahőmérsékletre melegedni, és 3 napon át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot butanol és toluol 3:1 térfogatarányú elegyével és vízzel hígítjuk. Az elegy pH-ját ammónium-hidroxid-oldattal 9,8-ra állítjuk, a szerves részt elválasztjuk, kálium-karbonáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és hexán 3:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Az oldószert ledesztillálva 1,17 g terméket kapunk. Ezt a terméket sósavas sóvá alakítjuk, ily módon 1,0 g fehér színű, szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 75-87 °C.
Analízis a C27H36N2O4.HC1 képlet alapján: számított: C: 66,31, H: 7,63, N: 5,72;
talált: C: 66,06, H: 7,55, N: 5,80.
44. példa
2-[[3-[4-(3-Hidroxi-fenil)-3,4-dimetil-l-piperidinil]-loxo-2-benzil-propil]-amino]-ecetsav-monohidrát [X-OH.H2 általános képletű vegyület, ahol X jelentése (g) általános képletű csoport, ahol
Z jelentése (f) általános képletű csoport, ahol
Q jelentése (h) képletű csoport]
600 mg, a 43. példában leírt módon előállított ecetsav-észtert (sósavas só formájában) feloldunk 20 ml etanolban, és hozzáadunk 2,6 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldatot. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk vízben, és az oldat pH-ját 1 normál sósavval 7-re állítjuk. Ezután a vizet csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot megszárítjuk. Ezt a maradékot etanolban szuszpendáljuk, az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 500 mg terméket
HU 221 316 Β1 kapunk. Ezt a terméket egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és metanol 3:2 arányú elegyét használjuk. Az oldószert ledesztillálva 450 mg terméket kapunk. Ezt a terméket etil-acetát és metanol 1:1 arányú elegyéből átkristályosítva fehér színű, szilárd anyag formájában 378 mg végterméket kapunk, olvadáspont: 161-165 °C.
Analízis a C25H32N2O4.H2O képlet alapján: számított: C: 68,16, H: 7,32, N: 6,36;
talált: C: 68,08, H: 7,30, N: 6,22.
45. példa
N-Etil-2-[[2-benzil-l-oxo-3-[4-(3-hidroxi-fenil)-3,4dimetil-l-piperidinil] -propil]-amino]-acetamid [X-NHCH2CH3 általános képletű vegyület, ahol X jelentése (g) általános képletű csoport, ahol
Z jelentése (f) általános képletű csoport, ahol Q jelentése (h) képletű csoport]
300 mg, a 43. példában leírt módon előállított ecetsav-észtert (sósavas só formájában) 50 ml 70%-os etilamin-oldattal elegyítünk, és az elegyet 1 órán át keverjük. Utána az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot etil-acetátban feloldjuk. A szerves részt vízzel mossuk, kálium-karbonáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 240 mg szilárd anyagot kapunk. Térdeszorpciós tömegspektrum: 451 (M+).
Analízis a C27H37N3O3 képlet alapján:
számított: C: 71,81, H: 8,29, N: 9,30;
talált: C: 71,96, H: 8,18, N: 9,49.
46. példa
N-(2-Amino-2-oxo-etil)-3-[3,4-dimetil-4-(3-hidroxi-fenil)-l-piperidinil]-2-benzil-propionsav-amid-monohidroklorid-monohidrát [X-NH2HC1.H2O általános képletű vegyület, ahol X jelentése (g) általános képletű csoport, ahol
Z jelentése (f) általános képletű csoport, ahol Q jelentése (h) képletű csoport]
500 mg, a 43. példában leírt módon előállított ecetsav-észtert (sósavas só formájában), 10 ml 28%-os ammónium-hidroxid-oldatot és 5 ml metanolt elegyítünk, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk egy olyan kétfázisú rendszerben, amely egyrészt vízből, másrészt butanol és toluol 3:1 térfogatarányú elegyéből áll. A vizes rész pH-ját 1 normál nátrium-hidroxid-oldattal 9,8-ra állítjuk, majd a szerves részt elválasztjuk, vízzel egyszer mossuk, és kálium-karbonáton megszárítjuk. Az oldószert ledesztillálva 470 mg viszkózus olajat kapunk. Ezt az olajat egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, e célból gradienselúciót végzünk, amelyet etil-acetáttal kezdünk, és etil-acetát és metanol 9:1 térfogatarányú elegyével fejezünk be. Az oldószert ledesztillálva 270 mg olajat kapunk.
Térdeszorpciós tömegspektrum:
423 (M+)és 424 (M+ + 1).
Ebből a termékből sósavas sót készítünk, ily módon 250 mg fehér színű, szilárd anyagot kapunk, amelyet etil-acetáttal eldörzsölve, majd kiszűrve 230 mg fehér színű, szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 134-137 °C.
Analízis a C25H34N3O3.HC1.H2O képlet alapján: számított: C: 62,81, H: 7,59, N: 8,79; talált: C: 62,58, H: 7,31, N: 8,59.
47. példa
N-N-Dimetil-2-[[3-[4-(3-hidroxi-fenil)-3,4-dimetil-lpiperidinil]-2-benziTl-oxo-propil]-amino]-acetamidmonohidroklorid-monohidrát [X-N(CH3)2.HC1.H2O általános képletű vegyület, ahol X jelentése (g) általános képletű csoport, ahol
Z jelentése (f) általános képletű csoport, ahol
Q jelentése (h) képletű csoport]
A 46. példában leírt módon járunk el, 500 mg, a 43. példában leírt módon előállított ecetsav-észtert (sósavas só formájában), 10 ml 40 tömeg%-os, vizes dimetil-amin-oldatot és 5 ml metanolt használunk, és a reakcióelegyet 2 órán át keverjük. Az így kapott 350 mg terméket egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetátot használunk. Ily módon 230 mg terméket kapunk.
Térdeszorpciós tömegspektrum: 451 (M+ + 1).
Ezt a terméket sósavas sóvá alakítjuk, ily módon 200 mg fehér színű, szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 119-123 °C.
Analízis a C27H37N3O3.H2O képlet alapján: számított: C: 64,28, H: 7,85, N: 8,61;
talált: C: 64,57, H: 7,68, N: 8,53.
48. példa
N-Izopropil-2-[[3-[4-(3-hidroxi-fenil)-3,4-dimetil-l-piperidinil]-2-benzil-l-oxo-propil]-amino]-acetamid-hidroklorid-monohidrát [X-NHCH(CH3)2.HC1.H2O általános képletű vegyület, ahol
X jelentése (g) általános képletű csoport, ahol
Z jelentése (f) általános képletű csoport, ahol
Q jelentése (h) képletű csoport]
750 mg, a 43. példában leírt módon előállított, X-OCH2CH3 általános képletű ecetsav-észtert (sósavas só formájában), 106 mg 2-amino-propánt, 243 mg 1-hidroxi-benzotriazol-hidrátot 50 ml dimetil-formamidban elegyítünk, majd az elegyhez hozzáadunk 371 mg diciklohexil-karbodiimidet. A reakcióelegyet 64 órán át nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten keveijük. Utána az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot etil-acetátban oldjuk. Az oldatot vízzel kétszer mossuk, kálium-karbonáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott 880 mg terméket egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetátot használunk. Az oldószert ledesztillálva 450 mg terméket kapunk. Térdeszorpciós tömegspektrum: 465 (M+) és 466 (M++1).
A fenti termékből sósavas sót készítünk, és a kapott, fehér színű, szilárd anyagot 60 °C hőmérsékleten szárítjuk, olvadáspont: 124-128 °C.
Analízis a C28H39N3O3.HC1.H2O képlet alapján: számított: C: 64,66, H: 8,14, N: 8,08; talált: C: 64,83, H: 8,30, N: 8,34.
HU 221 316 Β1
49. példa
N-(2-Propil-amino-2-oxo-etil)-3-[4-(3-hidroxi-fenil)3,4-dimetil-l-piperidinil]-2-benzil-propionsav-amidmonohidrát-hidroklorid [X-NH(CH2)2CH3.HC1.H2O általános képletű vegyület, ahol
X jelentése (g) általános képletű csoport, ahol
Z jelentése (f) általános képletű csoport, ahol
Q jelentése (h) képletű csoport]
750 mg, a 43. példában leírt módon előállított ecetsav-észtert (sósavas só formájában), 106 mg 1-aminopropánt és 243 mg 1-hidroxi-benzotriazol-hidrátot 50 ml dimetil-formamidban elegyítünk, és az elegyhez hozzáadunk 371 mg diciklohexil-karbodiimidet, majd a 48. példában leírt módon járunk el. Ily módon 1,2 g terméket kapunk, amelyet egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálunk, eluensként etil-acetátot használunk. Ily módon 500 mg terméket kapunk.
Térdeszorpciós tömegspektrum: 465 (M+) és 466 (M+ + 1).
Ezt a terméket sósavas sóvá alakítjuk, és a sót megszárítjuk. Ily módon 510 mg fehér színű, szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 115 -120 °C.
Analízis a C28H39N3O3.HC1.H2O képlet alapján: számított: C: 64,66, H: 8,14, N: 8,08; talált: C: 64,91, H: 7,86, N: 7,97.
50. példa
N-[2-(Izobutil-amino)-2-oxo-etil]-3-[3,4-dimetil-4-(3hidroxi-fenil)-l-piperidinil]-2-benzil-propionsavamid-monohidrát-hidroklorid [X-NHCH2CH(CH3)2.HC1.H2O általános képletű vegyület, ahol
X jelentése (g) általános képletű csoport, ahol
Z jelentése (f) általános képletű csoport, ahol
Q jelentése (h) képletű csoport]
A 48. példában leírt módon járunk el, és 600 mg, a 43. példában leírt módon előállított ecetsav-észtert (sósavas só formájában), 102 mg 2-metil-l-amino-propánt, 189 mg 1-hidroxi-benzotriazol-hidrátot, 50 ml dimetilformamidot és 288 mg diciklohexil-karbodiimidet használunk. Az így kapott 940 mg terméket egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetátot használunk. Ily módon 300 mg terméket kapunk. Térdeszorpciós tömegspektrum: 479 (M+).
Ezt a terméket sósavas sóvá alakítjuk, és a sót megszárítjuk. Ily módon 210 mg fehér színű, szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 107-110 °C.
Analízis a C29H41N3O3.HC1.H2O képlet alapján: számított: C: 65,21, H: 8,30, N: 7,87;
talált: C: 65,51, H: 8,07, N: 7,80.
51. példa
2-[[2-Benzil-3-[4-(3-hidroxi-fenil)-3,4-dimetil-l-piperidinil]-l-oxo-propil]-amino]-ecetsav-izopropil-észtermonohidroklorid [X-OCH(CH3)2.HC1 általános képletű vegyület, ahol X jelentése (g) általános képletű csoport, ahol
Z jelentése (f) általános képletű csoport, ahol
Q jelentése (h) képletű csoport]
1,0 g, a 43. példában leírt módon előállított ecetsavésztert (sósavas só formájában), 20 ml izopropil-alkoholt és 50 mg 3 Á pórusméretű molekulaszűrőt egyesítünk, majd az elegyhez hozzáadunk 20 ml, gáz alakú sósavval telített izopropil-alkoholt. A kapott elegyet 48 órán át forraljuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot vízzel hígítjuk, majd a vizes elegy pH-ját trietil-aminnal 9,8-ra állítjuk. Ezt követően az elegyet etil-acetáttal kirázzuk, a szerves részt kálium-karbonáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetátot használunk. A kapott terméket sósavas sóvá alakítjuk, ily módon - szárítás után 700 mg fehér színű, szilárd anyagot kapunk. Ezt a szilárd anyagot etil-acetáttal eldörzsöljük, majd kiszűrjük. Ily módon 650 mg fehér színű, szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 75-120 °C (habos anyag).
Analízis a C28H38N2O4.HC1 képlet alapján:
számított: C: 66,85, H: 7,81, N: 5,57;
talált: C: 66,98, H: 7,64, N: 5,52.
52. példa
2-[[2-Benzil-l-oxo-3-[4-(3-hidroxi-fenil)-3,4-dimetil1- piperidinil] -propil]-amino]-ecetsav-ciklohexil-észter-monohidroklorid [X-O-(C6Hu).HCl általános képletű vegyület, ahol X jelentése (g) általános képletű csoport, ahol
Z jelentése (f) általános képletű csoport, ahol
Q jelentése (h) képletű csoport]
1,0 g, a 43. példában leírt módon előállított ecetsavésztert (sósavas só formájában) és 0,5 g 3 Á pórusméretű molekulaszűrő elegyéhez hozzáadunk 20 ml ciklohexanolt, majd az elegyhez 20 ml gáz alakú sósavval telített ciklohexanolt adunk. A kapott elegyet 72 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd 24 órán át 50 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezt követően lehűtjük, az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot hexánnal eldörzsöljük, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot vízben oldjuk. A vizes elegy pH-ját trietil-aminnal 9,8-ra állítjuk. A terméket etil-acetátba átrázzuk, a szerves részt kálium-karbonáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és hexán 4:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, majd a terméket sósavas sóvá alakítjuk. Ily módon 65 mg fehér színű, szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 100-140 °C (habos anyag).
Analízis a C32H44N2O4.HC1 képlet alapján:
számított: C: 68,55, H: 7,98, N: 5,16;
talált: C: 68,80, H: 7,82, N: 5,05.
53. példa
2- [[2-Benzil-l-oxo-3-[4-(3-hidroxi-fenil)-3,4-dimetil1-piperidinil]-propil]-amino]-ecetsav-(ciklohexil-metil)-észter-monohidroklorid [X-OCH2(C6Hu).HC1 általános képletű vegyület, ahol X jelentése (g) általános képletű csoport, ahol
Z jelentése (f) általános képletű csoport, ahol
Q jelentése (h) képletű csoport]
HU 221 316 Bl
750 mg, a 43. példában leírt módon előállított ecetsav-észtert (sósavas só formájában) és 20 ml, gáz alakú sósavval telített ciklohexil-metanolt elegyítünk, és az elegyet 24 órán át 60 °C hőmérsékleten tartjuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot vízzel és etil-acetáttal hígítjuk, és az elegy pH-ját trietil-aminnal 9,8-ra állítjuk. Ezután a szerves részt elválasztjuk, kálium-karbonáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Az oldószert ledesztillálva kapott terméket sósavas sóvá alakítjuk, majd dietil-éterrel eldörzsöljük. Ily módon 263 mg világosbarna színű, szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 140-155 °C (habos anyag).
Analízis a C32H44N2O4.HC1 képlet alapján:
számított: C: 68,98, H: 8,14, N: 5,03;
talált: C: 69,18, H: 8,05, N: 4,83.
54. példa
2-[[2-Benzil-l-oxo-3-[4-(3-hidroxi-fenil)-3,4-dimetil1- piperidinil]-propil]-amino]-ecetsav-izobutil-észtermonohidroklorid [X-OCH2CH(CH3)2.HC1 általános képletű vegyület, ahol
X jelentése (g) általános képletű csoport, ahol
Z jelentése (f) általános képletű csoport, ahol
Q jelentése (h) képletű csoport]
1,0 g, a 43. példában leírt módon előállított ecetsav-észtert (sósavas só formájában), 0,5 g 3 Á pórusméretű molekulaszűrőt és 40 ml, gáz alakú sósavval telített izobutil-alkoholt elegyítünk, és az elegyet 72 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána a reakcióelegyet 24 órán át 50 °C hőmérsékleten tartjuk, majd megszűrjük, és a szűrletről az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott maradékot vízzel hígítjuk, és az elegy pH-ját trietil-aminnal 9,8-ra állítjuk. A terméket etil-acetátba átrázzuk, a szerves részt kálium-karbonáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és hexán 4:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Az így kapott terméket sósavas sóvá alakítjuk, ily módon 500 mg fehér színű, szilárd anyagot kapunk.
Analízis a C29H40N2O4.HCl képlet alapján:
számított: C: 67,36, H: 7,99, N: 5,41;
talált: C: 67,65, H: 7,94, N: 5,36.
55. példa
2- [[2-Benzil-l-oxo-3-[4-(3-hidroxi-fenil)-3,4-dimetil1-piperidinil] -propil]-amino]-ecetsav-benzil-észter-hidroklorid [X-OCH2(C6H5).HC1 általános képletű vegyület, ahol X jelentése (g) általános képletű csoport, ahol
Z jelentése (f) általános képletű csoport, ahol
Q jelentése (h) képletű csoport]
1,0 g, a 43. példában leírt módon előállított ecetsav-észtert (sósavas só formájában), 0,5 g 3 Á pórusméretű molekulaszűrőt és 40 ml, gáz alakú sósavval telített benzil-alkoholt elegyítünk, és az elegyet 72 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet 24 órán át 50 °C hőmérsékleten tartjuk, majd megszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot vízzel hígítjuk, és az elegy pHját trietil-aminnal 9,8-ra állítjuk. A terméket etil-acetátba átrázzuk, a szerves részt kálium-karbonáton megszárítjuk, és az etil-acetátot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és hexán 4:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Az így kapott terméket sósavas sóvá alakítjuk, és a sót megszárítjuk. Ily módon 300 mg fehér színű, szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 80-110 °C (habos anyag).
Analízis a C32H38N2O4.HC1.H2O képlet alapján: számított: C: 67,53, H: 7,26, N: 4,92;
talált: C: 67,51, H: 7,09, N: 4,99.
56. példa
2-[[2-Benzil-l-oxo-3-[4-(3-hidroxi-fenil)-3,4-dimetil1- piperidinil] -propil]-amino] -propionsav-benzil-észter-hidroklorid [Z-NH(CH2)2C(O)OCH2(C6H5).HC1 általános képletű vegyület, ahol
Z jelentése (f) általános képletű csoport, ahol Q jelentése (h) képletű csoport]
1,23 g, a 4. példa b) lépésében leírt módon előállított propionsavszármazékot, 1,22 g 3-amino-propionsavbenzil-észter-p-toluolszulfonátot, 473 mg 1-hidroxi-benzotriazol-hidrátot és 0,418 ml trietil-amint 100 ml dimetil-formamiddal elegyítünk, és az elegyet 10 percig 0 °C hőmérsékleten keveijük. Utána hozzáadunk 719 mg diciklohexil-karbodiimidet, hagyjuk az elegyet szobahőmérsékletre melegedni, majd 3 napig szobahőmérsékleten keveijük. Utána az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot butanol és toluol 3:1 térfogatarányú elegyével és vízzel hígítjuk. A vizes rész pH-ját ammónium-hidroxiddal 9,8-ra állítjuk, majd az elegyet butanol és toluol 3:1 arányú elegyével kirázzuk. A szerves részt elválasztjuk, kálium-karbonáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként etilacetát és hexán 3:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Az oldószert ledesztillálva 1,2 g terméket kapunk. Ezt a terméket sósavas sóvá alakítjuk, és a sót megszárítjuk. Ily módon fehér színű, szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 70-85 °C.
Analízis a C33H40N2O4.HCl képlet alapján: számított: C: 70,13, H: 7,31, N: 4,96;
talált: C: 70,40, H: 7,27, N: 5,21.
57. példa
2- [[3-[4-(3-Hidroxi-fenil)-3,4-dimetil-l-piperidinil]-loxo-2-benzil-propil]-am ino] -propionsav-monohidrát [Z-NH(CH2)2C(O)OH.H2O általános képletű vegyület, ahol
Z jelentése (f) általános képletű csoport, ahol Q jelentése (h) képletű csoport]
700 mg, az 56. példában leírt módon előállított vegyületet éjszakán át 5%-os csontszenes palládiummal
HU 221 316 Bl és 4,2 · 105 Pa nyomású hidrogénnel kezelünk. Utána az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot víz és etanol elegyével hígítjuk. A kapott elegy pH-ját 1 normál nátrium-hidroxid-oldattal 7,0-ra állítjuk. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot etanolban szuszpendáljuk, és a nátrium-kloridot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletről az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként etilacetát és etanol 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a szilárd maradékot megszárítjuk. Ily módon 366 mg terméket kapunk, olvadáspont: 98-100°C.
Analízis a C26H34N2O4.H2O képlet alapján: számított: C: 68,39, H: 7,94, N: 6,12;
talált: C: 68,59, H: 8,03, N: 5,72.
58. példa ][3-[4-(3-Hidroxi-fenil)-3,4-dimetil-l-piperidinil]-loxo-2-benzil-propil]-amino] -propionsav-etil-észter-monohidroklorid [Z-NH(CH2)2C(O)OCH2CH3.HC1 általános képletű vegyület, ahol
Z jelentése (f) általános képletű csoport, ahol Q jelentése (h) képletű csoport]
1,65 g, a 4. példa b) lépésében leírt módon előállított propionsavszármazékot, 691 mg béta-alanin-etil-észterhidrokloridot, 454 mg trietil-amint, 608 mg 1-hidroxibenzotriazol-hidrátot és 75 ml szárított dimetil-formamidot elegyítünk, majd az elegyhez 928 mg diciklohexil-karbodiimidet adunk, és 64 órán át szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában keverjük. Utána az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. A szerves részt elválasztjuk, vízzel mossuk, kálium-karbonáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. így 2,0 g anyagot kapunk, amelyet egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálunk. E célból gradienselúciót végzünk, amelyet hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével kezdünk, és etil-acetáttal fejezünk be. Ily módon 1,26 g terméket kapunk. Ezt a terméket sósavas sóvá alakítjuk, és a sót megszárítjuk. Ily módon 1,3 g fehér színű, szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 119-124 °C.
Térdeszorpciós tömegspektrum: 466 (M+).
59. példa
N-Metil-3-[[3-[4-(3-hidroxi-fenil)-3,4-dimetil-l-piperidinil]-2-benzil-l -oxo-propil/-amino]-propionsavamid-monohidroklorid [Z-NH(CH2)2C(O)NHCH3.HC1 általános képletű vegyület, ahol
Z jelentése (f) általános képletű csoport, ahol Q jelentése (h) képletű csoport]
450 mg, az 58. példában leírt módon előállított propionsav-etil-észtert, 15 ml 40%-os, vizes metil-amint és 10 ml metanolt elegyítünk, és az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk egyrészt butanol és toluol 3:1 térfogatarányú elegye, másrészt víz között. A vizes rész pH-ját 1 normál nátrium-hidroxid-oldattal 9,8-ra állítjuk, és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves részt vízzel egyszer mossuk, kálium-karbonáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott 440 mg anyaogt oszlopon kromatografáljuk, e célból gradienselúciót végzünk, amelyet etil-acetáttal kezdünk, és etil-acetát és metanol 9:1 térfogatarányú elegyével fejezünk be. Ily módon 344 mg terméket kapunk.
Térdeszorpciós tömegspektrum: 451 (M+) és 452 (M+ + 1).
Ezt a terméket sósavas sóvá alakítjuk, és a sót megszárítjuk. Ily módon 260 mg fehér színű, szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 95-99 °C (habos anyag).
Analízis a C27H37N3O3.HC1 képlet alapján: számított: C: 66,45, H: 7,85, N: 8,61;
talált: C: 66,75, H: 7,99, N: 8,46.
60. példa
N-Etil-3-[[3-[4-(3-hidroxi-fenil)-3,4-dimetil-l-piperidinil]-2-benzil-l-oxo-propil]-amino]-propionsavamid-monohidrokloríd [Z-NH(CH2)2C(O)NHCH2CH3.HC1 általános képletű vegyület, ahol
Z jelentése (f) általános képletű csoport, ahol
Q jelentése (h) képletű csoport]
Az 59. példában leírt módon járunk el, 400 mg, az 58. példában leírt módon előállított propionsav-etil-észterből és 20 ml 70%-os, vizes etil-aminból indulunk ki, és az elegyet 3,5 napon át keverjük. Az így kapott 380 mg anyagot egy oszlopon kromatografáljuk, e célból gradienselúciót végzünk, amelyet etil-acetáttal kezdünk, és etil-acetát és metanol 1:1 térfogatarányú elegyével fejezünk be. Ily módon 360 mg terméket kapunk.
Térdeszorpciós tömegspektrum: 465 (M+) és 466 (M++1).
Ezt a terméket sósavas sóvá alakítjuk, és a sót megszárítjuk. Ily módon 300 mg fehér színű, szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 86-90 °C.
Analízis a C28H39N3O3.HC1 képlet alapján: számított: C: 66,98, H: 8,03, N: 8,37;
talált: C: 66,69, H: 7,89, N: 8,28.
61. példa
4-[[3-[4-(3-Hidroxi-fenil)-3,4-dimetil-l-piperidinil]-loxo-2-benzil-propil]-amino]-vajsav-etil-észter-monohidroklorid-monohidrát [Z-NH(CH2)3C(O)OCH2CH3.HC1.H2O általános képletű vegyület, ahol
Z jelentése (f) általános képletű csoport, ahol
Q jelentése (h) képletű csoport]
530 mg, a 4. példa b) lépésében leírt módon előállított propionsavszármazékot (sósavas só formájában), 0,452 ml trietil-amint, 297 mg 4-amino-vajsav-etil-észter-hidrokloridot, 218 mg 1-hidroxi-benzotriazolhidrátot és 60 ml dimetil-formamidot elegyítünk, majd az elegyhez 333 mg diciklohexil-karbodiimidet adunk, és a reakcióelegyet 3 napon át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldatlan részeket kiszűrjük, és az oldó23
HU 221 316 Bl szert ledesztilláljuk. A maradékot vízzel és etil-acetáttal hígítjuk, és a vizes rész pH-ját trietil-aminnal 9,8ra állítjuk. Ezután az elegyet etil-acetáttal kirázzuk, a szerves részt elválasztjuk, kálium-karbonáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott 1,0 g anyagot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetátot használunk. Az oldószert ledesztillálva 300 mg terméket kapunk. Ezt a terméket sósavas sóvá alakítjuk, ily módon 370 mg fehér színű, szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 65-70 °C Analízis a C29H4jN2O4.H2O.HCl képlet alapján: számított: C: 65,09, H: 8,09, N: 5,23;
talált: C: 65,26, H: 7,74, N: 5,53.
62. példa
N-Metil-4-[[3-[4-(3-hidroxi-fenil)-3,4-dimetil-l-piperidínil]-2-benzil-l-oxo-propil]-amino]-vajsav-amid-monohidroklorid-monohidrát [Z-NH(CH2)3C(O)NHCH3.HC1.H2O általános képletű vegyület, ahol
Z jelentése (f) általános képletű csoport, ahol
Q jelentése (h) képletű csoport]
Az 59. példában leírt módon járunk el, 400 mg, a 61. példában leírt módon előállított termékből (sósavas só formájában) indulunk ki, 10 ml 40 tömeg%-os, vizes metil-amin-oldatot és 10 ml metanolt használunk, és a reakciót 3 órán át végezzük. Ily módon 400 mg anyagot kapunk, amelyet egy oszlopon kromatografálunk. E célból gradienselúciót végzünk, amelyet etil-acetáttal kezdünk, és etil-acetát és metanol 9:1 térfogatarányú elegyével fejezünk be. Az oldószert ledesztillálva 280 mg terméket kapunk.
Térdeszorpciós tömegspektrum: 465 (M+) és 466 (M+ + l).
Ezt a terméket sósavas sóvá alakítjuk, és a sót megszárítjuk. Ily módon 260 mg fehér színű, szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 90-93 °C (habos anyag). Analízis a C28H39N3O3.HC1.H2O képlet alapján: számított: C: 64,78, H: 7,96, N: 8,09;
talált: C: 64,38, H: 7,73, N: 7,89.
63. példa
4-[[3-[4-(3-Hidroxi-fenil)-3,4-dimetil-l-piperidinil]-2benzil-l-oxo-propil]-amino]-vajsav-amid-monohidroklorid [Z-NH(CH2)3C(O)NH2.HC1 általános képletű vegyület, ahol
Z jelentése (í) általános képletű csoport, ahol
Q jelentése (h) képletű csoport]
Az 59. példában leírt módon járunk el, 400 mg, a 61. példában leírt módon előállított termékből (sósavas só formájában) indulunk ki, 10 ml 28%-os, vizes ammónium-hidroxidot és 5 ml metanolt használunk, és a reakcióelegyet 2 napon át 40 °C hőmérsékleten tartjuk. Az így kapott 400 mg anyagot egy oszlopon kromatografáljuk, e célból gradienselúciót végzünk, amelyet etil-acetáttal kezdünk, és etil-acetát és metanol 9:1 térfogatarányú elegyével fejezünk be. Ily módon 250 mg terméket kapunk.
Térdeszorpciós tömegspektrum: 451 (M+).
Ezt a terméket sósavas sóvá alakítjuk, és a sót megszárítjuk. Ily módon 200 mg világosbarna színű, szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 101 -107 °C.
Analízis a C27H37N3O3.HC1 képlet alapján: számított: C: 66,44, H: 7,85, N: 8,61;
talált: C: 66,04, H: 7,86, N: 8,46.
64. példa
N-Etil-4-[[3-[4-(3-hidroxi-fenil)-3,4-dimetil-l-piperidinil]-2-benzil-l-oxo-propil]-amino]-vajsav-amid-monohidroklorid [Z-NH(CH2)3C(O)NHCH2CH3.HC1 általános képletű vegyület, ahol
Z jelentése (f) általános képletű csoport, ahol
Q jelentése (h) képletű csoport]
Az 59. példában leírt módon járunk el, 450 mg, a 61. példában leírt módon előállított vegyületből (sósavas só formájában) indulunk ki, 15 ml 70%-os, vizes etil-amint használunk, és az elegyet 3,5 napon át keverjük. így 440 mg anyagot kapunk, amelyet egy oszlopon kromatografálunk. E célból gradienselúciót végzünk, amelyet etil-acetáttal kezdünk, és etil-acetát és metanol 1:1 térfogatarányú elegyével fejezünk be. Ily módon 230 mg terméket kapunk.
Térdeszorpciós tömegspektrum: 479 (M+) és 480 (M+ + 1).
Ezt a terméket sósavas sóvá alakítjuk, és a sót megszárítjuk. Ily módon 210 mg fehér színű, szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 105-110 °C.
Analízis a C29H41N3O3.HC1 képlet alapján: számított: C: 67,49, H: 8,20, N: 8,14;
talált: C: 67,62, H: 8,28, N: 8,07.
65. példa [[2-[[4-(3-Hidroxi-fenil)-3,4-dimetil-l-piperidinil]-metil]-l-oxo-3-fenil-propil]-N-metil-amino]-ecetsav-etilészter-monohidroklorid [Z-N(CH3)CH2C(O)OCH2CH3.HC1 általános képletű vegyület, ahol
Z jelentése (f) általános képletű csoport, ahol
Q jelentése (h) képletű csoport]
1,5 g, a 4. példa b) lépésében leírt módon előállított vegyületet, 614 mg szarkozin-etil-észter-hidrokloridot, 405 mg trietil-amint és 540 mg 1-hidroxi-benzotriazolhidrátot 75 ml vízmentes dimetil-formamidban elegyítünk, majd az elegyhez hozzáadunk 824 mg diciklohexil-karbodiimidet. Az elegyet 3 napon át nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldatlan részekte kiszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott maradékot feloldjuk etil-acetátban, vízzel egyszer mossuk, kálium-karbonáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. így 1,72 g anyagot kapunk, amelyet egy oszlopon kromatografálunk. E célból gradienselúciót végzünk, amelyet hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyével kezdünk, és etil-acetáttal fejezünk be. Az oldószert ledesztillálva 910 mg terméket kapunk. E termék egy részletét sósavas sóvá alakítjuk, ily módon fehér színű, szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 91-95 °C.
Térdeszorpciós tömegspektrum: 466 (M+).
HU 221 316 Β1
Analízis a C28H38N2O4.HC1 képlet alapján:
számított: C: 66,85, H: 7,81, N: 5,57;
talált: C: 66,63, H: 7,81, N: 5,62.
66. példa [[2-[[4-(3-Hidroxi-fenil)-3,4-dimetil-l-piperidinil]-metil]-l-oxo-3-fenil-propil]-N-metil-amino]-ecetsav-monohidrát [Z-N(CH3)CH2C(O)0H.H20 általános képletű vegyület, ahol
Z jelentése (f) általános képletű csoport, ahol Q jelentése (h) képletű csoport]
660 mg, a 65. példában leírt módon előállított vegyületet és 176 mg lítium-hidroxidot tetrahidrofurán, víz és metanol 3:1:1 arányú elegyének 20 ml térfogatú részletében elegyítünk, és az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet 20%-os, vizes sósavra öntjük, és butanol és toluol 3:1 arányú elegyével kirázzuk. A szerves részt vízzel mossuk, kálium-karbonáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 700 mg félszilárd anyagot kapunk, amelyet egy oszlopon kromatografálunk. E célból gradienselúciót végzünk, amelyet etilacetáttal kezdünk, és etil-acetát és metanol 1:1 térfogatarányú elegyével fejezünk be. Az oldószert ledesztillálva 350 mg szilárd anyagot kapunk.
Térdeszorpciós tömegspektrum: 438 (M+) és 439 (M+ + 1).
Ezt az anyagot etil-acetátból átkristályosítva
220 mg kristályos terméket kapunk, olvadáspont: 134-136 °C.
Analízis a C26H34N204.H20 képlet alapján: számított: C: 68,39, H: 7,95, N: 6,39;
talált: C: 68,25, H: 7,76, N: 6,11.
67. példa [[2-[[2-[[4-(3-Hidroxi-fenil)-3,4-dimetil-l-piperidinil]-metil]-3-fenil-l-oxo-propil]-amino]-acetil]-amino]-ecetsav-etil-észter-monohidroklorid [Z-NHCH2C(O)NHCH2C(O)OCH2CH3 .HC1 általános képletű vegyület, ahol
Z jelentése (f) általános képletű csoport, ahol Q jelentése (h) képletű csoport]
A 65. példában leírt módon járunk el, és 1,5 g, a 4.
b) példában leírt módon előállított, Z-OH általános képletű vegyületet, 786 mg glicil-glicil-etil-észter-hidrokloridot, 405 mg trietil-amint, 540 mg 1-hidroxi-benzotriazol-hidrátot, 75 ml vízmentes dimetil-formamidot és 824 mg diciklohexil-karbodiimidet használunk. így 1,6 g anyagot kapunk, amelyet egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálunk, eluensként etilacetátot használunk. Ily módon 790 mg terméket kapunk.
Térdeszorpciós tömegspektrum: 509 (M+).
Ennek a terméknek egy részletét sósavas sóvá alakítjuk, és a sót megszárítjuk. Ily módon fehér színű, szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 105-110 °C. Analízis a C29H39N3O5.HC1 képlet alapján: számított: C: 63,78, H: 7,38, N: 7,69;
talált: C: 63,77, H: 7,47, N: 7,75.
68. példa
N-(Karboxi-metil)-2-[[3-[4-(4-hidroxi-fenil)-3,4-dimetil-l-piperidinil]-2-benzil-l-oxo-propil]-amino]-acetamid-monohidrát [Z-NHCH2C(O)NHCH2(O)OH.H2O általános képletű vegyület, ahol
Z jelentése (f) általános képletű csoport, ahol
Q jelentése (h) képletű csoport]
A 66. példában leírt módon járunk el, és 500 mg, a 67. példában leírt módon előállított észtert és 126 mg lítium-hidroxidot tetrahidrofurán, víz és metanol 12:4:4 arányú, 20 ml térfogatú elegyében elegyítünk. A reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, így 400 mg anyagot kapunk. Ezt az anyagot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, e célból gradienselúciót végzünk, amelyet etil-acetát és metanol 9:1 térfogatarányú elegyével kezdünk, és metanollal fejezünk be. Ily módon 210 mg szilárd terméket kapunk, olvadáspont: 124,5-127 °C.
Térdeszorpciós tömegspektrum: 482 (M+).
Analízis a C27H35N3O5.H2O képlet alapján: számított: C: 64,91, H: 7,47, N: 8,41;
talált: C: 64,64, H: 7,28, N: 8,62.
69. példa
N-[2-(Dimetil-amino)-etil]-3-[4-(3-hidroxi-fenil)-3,4dimeti!-l-piperidinil]-2-benzil-propionsav-amid-dihidroklorid [Z-NH(CH2)2N(CH3)2.2HC1 általános képletű vegyület, ahol
Z jelentése (f) általános képletű csoport, ahol
Q jelentése (h) képletű csoport]
A 65. példában leírt módon járunk el, és 1 g, a 4. példa b) lépésében leírt módon előállított vegyületet, 238 mg dimetil-etilén-diamint, 364 mg 1-hidroxi-benzotriazol-hidrátot, 50 ml vízmentes dimetil-formamidot és 556 mg diciklohexil-karbodiimidet használunk. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot feloldjuk butanol és toluol 3:1 arányú elegyében, az oldatot vízzel egyszer mossuk, kálium-karbonáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. így 1,94 g nyersterméket kapunk, amelyet egy oszlopon kromatografálunk. E célból gradienselúciót végzünk, amelyet etil-acetát és metanol 9:1 térfogatarányú elegyével kezdünk, és etil-acetát és metanol 1:1 térfogatarányú elegyével fejezünk be. Az oldószert ledesztillálva 700 mg terméket kapunk.
Térdeszorpciós tömegspektrum: 437 (M+) és 438 (M+ + l).
Ezt a terméket dihidrokloriddá alakítjuk, ily módon fehér színű, szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 89-93 °C.
Analízis a C27H39N3O2.2HC1 képlet alapján: számított: C: 63,52, H: 8,10, N: 8,23;
talált: C: 63,32, H: 8,20, N: 8,42.
70. példa
2-(Amino-metil)-4-etil-l,2,4-oxadiazol-monohidroklorid [(X) képletű vegyület]
HU 221 316 BI
a) lépés
200 ml metanolhoz 9,2 g fém-nátriumot adva nátrium-metilát-oldatot készítünk. Ehhez az oldathoz hozzáadunk 26,2 g hidroxil-amin-hidrokloridot, majd hozzácsepegtetjük 24,16 g propionitril 50 ml metanollal készült oldatát. A reakcióelegyet 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A szilárd maradékot dietil-éterrel kezeljük, és az oldatlan részeket kiszűijük. A szűrletről a dietil-étert ledesztilláljuk, és a maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetátot használunk. Ily módon 13 g N-hidroxi-propionsav-imid-amidot [H3CCH2C(NHOH)NH2] kapunk.
Térdeszorpciós tömegspektrum: 89 (M+).
b) lépés
27,92 g glicin-etil-észter-hidrokloridot 382 ml víz és 700 ml dioxán elegyében 380 ml 1 normál nátriumhidroxid-oldattal elegyítünk. A kapott reakcióelegyhez hozzácsepegtetünk 94 g di(tercier-butil)-dikarbonátot, és ezalatt az elegy hőmérsékletét 0-5 °C-on tartjuk. Ezt követően a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Másnap a dioxánt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradék elegyet etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részt elválasztjuk, káliumkarbonáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. így 40 g terméket kapunk, amelyet golyóscsöves készülékben, 145 °C hőmérsékleten, 6,7 Pa nyomáson ledesztillálunk. Ily módon színtelen olaj formájában 20 g tercier-butoxi-karbonil-glicin-etil-észtert [(CH3)3COC(O)NHCH2C(O)OCH2CH3] kapunk. Analízis a C9H|7NO4 képlet alapján:
számított: C: 53,19, H: 8,43, N: 6,89;
talált: C: 53,05, H: 8,12, N: 6,80.
Térdeszorpciós tömegspektrum: 203 (M+).
c) lépés
Nitrogénatmoszférában 20 ml etanolhoz hozzáadunk 436 mg fém-nátriumot, majd 20 mg 4 Á pórusméretű molekulaszűrőt és 1,3 g, a fenti a) lépésben leírt módon kapott oximot. A kapott elegyhez ezután hozzácsepegtetjük 3,26 g, a fenti b) lépésben leírt módon kapott vegyület 20 ml etanollal készült oldatát. Az elegyet 16 órán át forraljuk, majd celitrétegen átszűijük, és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott olajat megosztjuk diklór-metán és víz között. A szerves részt nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott 3,0 g sárgaszínű olajat egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként etilacetátot használunk. Ily módon 1,0 g oxadiazolt kapunk. Analízis a C10H17N3O3 képlet alapján:
számított: C: 53,32, H: 6,71, N: 18,66;
talált: C: 52,12, H: 7,59, N: 18,99.
Térdeszorpciós tömegspektrum: 228 (M+ + 1).
900 mg oxadiazolhoz hozzáadunk 60 ml dioxánt és 70 ml 1 normál sósavat. Ezután az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a vizet csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz hozzáadunk 100 ml acetonitrilt, és ezt az oldószert is csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A terméket acetonitrilből átkristályosítva 430 mg szilárd terméket kapunk, olvadáspont: 158-161 °C.
Térdeszorpciós tömegspektrum: 127 (M+).
Analízis a C5H9N3O.HC1 képlet alapján: számított: C: 36,71, H: 6,16, N: 25,68;
talált: C: 35,83, H: 5,84, N: 24,86.
71. példa
3-[4-(3-Hidroxi-fenil)-3,4-dimetil-l-piperidinil]-2-benzil-N-[(3-etil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-metil]-propionsavamid [(XI) általános képletű vegyület, ahol
Z jelentése (f) általános képletű csoport, ahol
Q jelentése (h) képletű csoport]
918 mg, a 4. példa b) lépésében leírt módon előállított karbonsavat, 400 mg, a 70. példában leírt módon előállított amin-hidrokloridot, 338 mg 1-hidroxi-benzotriazol-hidrátot, 253 mg trietil-amint, 75 ml vízmentes dimetil-formamidot és 515 mg diciklohexil-karbodiimidet elegyítünk, és az elegyet 3 napon át nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten keveijük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk etil-acetátban. Az oldatot vízzel kétszer mossuk, kálium-karbonáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott 1,71 g anyagot egy oszlopon kromatografáljuk, e célból gradienselúciót végzünk, amelyet hexán és etilacetát 1:1 arányú elegyével kezdünk, és etil-acetáttal fejezünk be. Ily módon 710 mg viszkózus olajat kapunk, amelyet sósavas sóvá alakítunk.
Térdeszorpciós tömegspektrum: 476 (M+) és 477 (M+ + 1).
Olvadáspont: 103-107 °C.
Analízis a C28H36N4O3.HC1 képlet alapján: számított: C: 65,55, H: 7,27, N: 10,92;
talált: C: 65,26, H: 7,15, N: 10,70.
72. példa
Glicil-glicin-(N-benzil)-amid [H2NCH2C(O)NHCH2C(O)NHCH2-C6H5 képletű vegyület]
a) lépés
A 65. példában leírt módon járunk el, és így 3 g tercier-butoxi-karbonil-glicint, 1,82 gbenzil-amint, 2,30 g
1-hidroxi-benzotriazol-hidrátot és 3,50 g diciklohexilkarbodiimidet használva szilárd anyag formájában 5,16 g tercier-butoxi-karbonil-glicin-(N-benzil)-amidot [(CH3)3COC(O)-NH-CH2-C(O)-NH-CH2-C6H5 képletű vegyületet] kapunk.
b) lépés
5,16 g, a fenti a) lépésben leírt módon kapott vegyületet 200 ml 6 normál sósavval elegyítünk, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána 200 ml vízzel hígítjuk, és pH-ját 50%-os nátrium-hidroxid-oldattal, jeges hűtés közben 11,5-re állítjuk. Ezután az elegyet butanol és toluol 3:1 arányú elegyével kirázzuk, a szerves részt vízzel egyszer visszarázzuk, majd kálium-karbonáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 2,1 g szilárd terméket kapunk, amelyet egy oszlopon kromatografálunk. E célból gradienselúciót végzünk, amelyet etil-acetát és metanol 9:1 térfogatarányú elegyével kez26
HU 221 316 Β1 dünk, és etil-acetát és metanol 1:1 térfogatarányú elegyével fejezünk be. Ily módon 1,60 g glicin-(N-benzil)amidot [H2NCH2C(O)NHCH2C6H5 képletű vegyületet] kapunk.
Térdeszorpciós tömegspektrum: 164 (M+).
c) lépés
1,5 g, a fenti b) lépésben leírt módon kapott vegyületet, 1,59 g tercier-butoxi-karbonil-glicint, 1,85 g 1hidroxi-benzotriazol-hidrátot és 75 ml vízmentes dimetil-formamidot elegyítünk, majd az elegyhez hozzáadunk 1,22 g diciklohexil-karbodiimidet. A reakcióelegyet 3 napon át nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk etil-acetátban, az oldatot megszűrjük, kálium-karbonáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 8,14 g tercier-butoxi-karbonil-glicil-glicin-(N-benzil)-amidot [(CH3)3COC(O)NHCH2C(O)NHCH2C(O)NHCH2C6H5 képletű vegyületet] kapunk.
d) lépés
8,14 g, a fenti c) lépésben leírt módon kapott vegyületet 150 ml 6 normál sósavval elegyítünk, majd a fenti b) lépésben leírt módon járunk el. így 2 g terméket kapunk, amelyet egy oszlopon kromatografálunk. E célból gradienselúciót végzünk, amelyet etil-acetáttal kezdünk, és etil-acetát és metanol 1:1 arányú elegyével fejezünk be. Ily módon kristályos anyag formájában 700 mg cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 113-116 °C. Térdeszorpciós tömegspektrum: 201 (M+).
73. példa
3-[Transz-3,4-Dimetil-4-(3-hidroxi-fenil)-l-piperidinil]-2-benzil-propionil-glicil-glicin-(N-benzil)-arnid [X-NH-CH2C(O)-NH-CH2C6H5 általános képletű vegyület, ahol
X jelentése (g) általános képletű csoport, ahol
Z jelentése (f) általános képletű csoport, ahol
Q jelentése (h) képletű csoport]
886 mg, a 4. példa b) lépésében leírt módon előállított karbonsavat, 700 mg, a 72. példa d) lépésében leírt módon kapott amint, 405 mg 1-hidroxi-benzotriazolhidrátot és 50 ml dimetil-formamidot elegyítünk, majd az elegyhez hozzáadunk 618 mg diciklohexil-karbodiimidet. A reakcióelegyet 72 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldatlan részeket kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 2,0 g anyagot kapunk, amelyet egy oszlopon kromatografálunk. E célból gradienselúciót végzünk, amelyet etil-acetáttal kezdünk, és etil-acetát és metanol 9:1 térfogatarányú elegyével fejezünk be. Ily módon 860 mg terméket kapunk.
Térdeszorpciós tömegspektrum: 570 (M+) és 571 (M+ + l).
Ezt a terméket sósavas sóvá alakítjuk, olvadáspont: 119-122 °C.
Analízis a C34H42N4O4.HC1 képlet alapján:
számított: C: 67,26, H: 7,14, N: 9,23;
talált: C: 67,48, H: 7,07, N: 9,12.
74. példa
Glicil-szarkozin-etil-észter-hidroklorid [NH2CH2C(O)N(CH3)CH2C(O)OCH2CH3.HC1 képletű vegyület]
a) lépés g tercier-butoxi-karbonil-glicint, 2,61 g szarkozinetil-észter-hidrokloridot, 1,72 g trietil-amint, 2,30 g 1hidroxi-benzotriazol-hidrátot és 125 ml dimetil-formamidot elegyítünk, majd hozzáadunk 3,5 g diciklohexilkarbodiimidet. A reakcióelegyet 72 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd az oldatlan részeket kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 8,1 g anyagot kapunk, amelyet egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálunk. E célból gradienselúciót végzünk, amelyet etil-acetáttal kezdünk, és etil-acetát és metanol 1:1 arányú elegyével fejezünk be. Ily módon 2,9 g tercier-butoxi-karbonil-glicil-szarkozin-etil-észtert [(CH3)3COC(O)NHCH2C(O)N(CH3)CH2C(O)OCH2CH3 képletű vegyületet] kapunk.
Térdeszorpciós tömegspektrum: 274 (M+) és 275 (M+ + 1).
b) lépés
2,90 g, a fenti a) lépésben leírt módon kapott vegyületet 50 ml 1 normál sósavval és 10 ml etilacetáttal 3 órán át szobahőmérsékleten keverünk. Utána az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot acetonitrillel és dietil-éterrel eldörzsöljük. A kapott szilárd anyagot kiszűrve 900 mg sósavas sót [H2NCH2C(O)N(CH3)CH2C(O)OCH2CH3.HC1 képletű vegyületet] kapunk.
Térdeszorpciós tömegspektrum: 174 (M+).
75. példa
3-[Transz-3,4-Dimetil-4-(3-hidroxi-fenil)-l -piperidinil]-2-benzil-propionil-glicil-szarkozin-etil-észter [X-N(CH3)CH2C(O)OCH2CH3 általános képletű vegyület, ahol
X jelentése (g) általános képletű csoport, ahol
Z jelentése (f) általános képletű csoport, ahol
Q jelentése (h) képletű csoport]
1,15 g, a 4. példa b) lépésében leírt módon előállított, Z-OH általános képletű karbonsavat, 900 mg, a 74. példa b) lépésében leírt módon előállított vegyületet, 434 mg trietil-amint, 580 mg 1-hidroxi-benzotriazol-hidrátot és 50 ml vízmentes dimetil-formamidot elegyítünk, majd az elegyhez hozzáadunk 886 mg diciklohexil-karbodiimidet. A reakcióelegyet 3 napon át nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldatlan részeket kiszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk etil-acetátban, az oldatot vízzel egyszer mossuk, kálium-karbonáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 2,47 g anyagot kapunk, amelyet egy oszlopon kromatografálunk. E célból gradienselúciót végzünk, amelyet etil-acetáttal kezdünk, és etil-acetát és metanol 9:1 térfogatarányú elegy ével fejezünk be. Ily módon 1,7 g terméket kapunk. Ezt a terméket egy szilikagéllel töltött oszlopon újra kromatografáljuk, eluensként etil-acetátot használunk. Ily módon 150 mg félszilárd anyagot kapunk.
HU 221 316 Β1
Térdeszorpciós tömegspektrum: 523 (M+) és 524 (M+ + 1).
Ezt a terméket sósavas sóvá alakítjuk, ily módon 100 mg fehér színű, porszerű anyagot kapunk, olvadáspont: 104-107°C.
Analízis a C30H41N3O5.HCl képlet alapján:
számított: C: 64,33, H: 7,56, N: 7,50;
talált: C: 64,61, H: 7,55, N: 7,27.
76. példa
Glicil-glicin-(N-etil)-amid [H2NCH2C(O)NHCH2C(O)NHCH2CH3 képletű vegyület]
a) lépés g tercier-butoxi-karbonil-glicint, 1,39 g etil-amínhidrokloridot, 1,72 g trietil-amint, 2,3 g 1-hidroxi-benzotriazol-hidrátot és 100 ml vízmentes dimetil-formamidot elegyítünk, és az elegyhez hozzáadunk 3,5 g diciklohexil-karbodiimidet. A reakcióelegyet 3 napon át nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten keveijük, majd az oldatlan részeket kiszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. így 6 g terméket kapunk, amelyet egy oszlopon kromatografálunk. E célból gradienselúciót végzünk, amelyet etil-acetáttal kezdünk, és etil-acetát és metanol 1:1 arányú elegyével fejezünk be. Ily módon 4,01 g tercier-butoxi-karbonil-glicin-(N-etil)-amidot [(CH3)3COC(O)NHCH2C(O)NHCH2CH3 képletű vegyületet] kapunk.
Térdeszorpciós tömegspektrum: 202 (M+).
b) lépés g, a fenti a) lépésben leírt módon kapott terméket és 150 ml 6 normál sósavat elegyítünk, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána acetonitrilt adunk hozzá, és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott szilárd anyagot dietil-éterben szuszpendáljuk, a szilárd részeket kiszűrjük, és megszárítjuk. Ily módon 1,84 g glicin-(N-etil)-amid-hidrokloridot [H2NCH2C(O)NHCH2CH3.HC1 képletű vegyületet] kapunk.
Térdeszorpciós tömegspektrum: 102 (M+).
c) lépés
1,80 g, a fenti b) lépésben leírt módon kapott vegyületet, 2,28 g tercier-butoxi-karbonil-glicint, 1,31 trietilamint, 1,76 g 1-hidroxi-benzotriazol-hidrátot és 150 ml vízmentes dimetil-formamidot elegyítünk, majd az elegyhez hozzáadunk 2,68 g diciklohexil-karbodiimidet. A reakcióelegyet 3 napon át nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldatlan részeket kiszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk etil-acetátban, az oldatot vízzel egyszer mossuk, kálium-karbonáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. így 2,15 g anyagot kapunk, amelyet egy oszlopon kromatografálunk. E célból gradienselúciót végzünk, amelyet etil-acetát és metanol 9:1 térfogatarányú elegyével kezdünk, és etil-acetát és metanol 1:1 térfogatarányú elegyével fejezünk be. Ily módon 920 mg tercierbutoxi-karbonil-gIicil-glicin-(N-etil)-amidot [(CH3)3COC(O)-NH-CH2-C(O)-NHCH2C(O)-NHC H2CH3 képletű vegyületet] kapunk.
Térdeszorpciós tömegspektrum: 259 (M+).
d) lépés
900 mg, a fenti c) lépésben leírt módon kapott terméket és 40 ml 6 normál sósavat elegyítünk, és a 74. példa b) lépésében leírt módon járunk el. Ily módon sósavas só formájában 700 mg terméket kapunk. Térdeszorpciós tömegspektrum: 160 (M+).
77. példa
2- [Transz-3,4-Dimetil-4-(3-hidroxi-fenil)-l-piperidinil]-2-benzil-propionil-glicil-glicil-glicin-(N-etil)amid [X-NHCH2C(O)NHCH2C(O)NHCH2CH3 általános képletű vegyület, ahol
X jelentése (g) általános képletű csoport, ahol
Z jelentése (f) általános képletű csoport, ahol
Q jelentése (h) képletű csoport]
A 76. példa a) lépésében leírt módon járunk el, és 774 mg, a 4. példa b) lépésében leírt módon előállított, Z-OH általános képletű karbonsavat, 458 mg, a 76. példa d) lépésében leírt módon előállított amin-hidrokloridot, 293 mg trietil-amint, 391 mg 1-hidroxi-benzotriazol-hidrátot, 50 ml vízmentes dimetil-formamidot és 597 mg diciklohexil-karbodiimidet használunk. így 1,74 g terméket kapunk, amelyet egy oszlopon kromatografálunk. E célból gradienselúciót végzünk, amelyet etil-acetáttal kezdünk, és etil-acetát és metanol 1:1 arányú elegyével fejezünk be. Ily módon 510 mg terméket kapunk.
Térdeszorpciós tömegspektrum: 508 (M+) és 509 (M+ + 1).
Ezt a terméket sósavas sóvá alakítjuk, ily módon 400 mg szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 110-115 °C.
Analízis a C29H40N4O4.HCl képlet alapján:
számított: C: 63,90, H: 7,58, N: 10,28;
talált: C: 64,16, H: 7,29, N: 10,06.
78. példa
3- [Transz-3,4-Dimetil-4-(3-metoxi-fenil)-l-piperidinil]-2-benzil-propionsav-etil-észter [W-OCH2CH3 általános képletű vegyület, ahol W jelentése (i) képletű csoport]
a) lépés
3,48 g transz-(+)-l,3,4-trimetil-4-(3-metoxi-fenil)-piperidint, 2,73 ml klór-hangyasav-vinil-észtert és 7,13 g 1,8-bisz(dimetil-amino)-naftalint („protonszivacs”) 150 ml 1,2-diklór-etánban elegyítünk, és a reakcióelegyet 2 órán át forraljuk. Utána az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott maradékot dietil-éterben oldjuk, az oldatot hideg 1 normál sósavval kétszer, majd vízzel egyszer mossuk, káliumkarbonáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk, így 4,51 g karbamátot kapunk. A karbamátot 100 ml etanollal és 100 ml, gáz alakú sósavval telített etanollal elegyítjük, és az elegyet másfél órán át forraljuk. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 1 normál nátriumhidroxid-oldatban, és dietil-étert adunk hozzá. A dietiléteres részt elválasztjuk, vízzel mossuk, kálium-karbonáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily
HU 221 316 Β1 módon 3,0 g anyagot kapunk, amelyet egy golyóscsöves készülékben, 220 °C hőmérsékleten 1,3 Pa nyomáson ledesztillálunk. Ily módon 2,86 g transz-3,4-dimetil-4-(3metoxi-fenil)-piperidint kapunk.
b) lépés
2,86 g, a fenti a) lépésben leírt módon kapott vegyületet, 2,72 g, a 2. példában leírt módon előállított 3-fenil-2-(etoxi-karbonil)-l-propént és 50 ml metanolt összekeverünk, és az elegyet 10 napon át nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten keverjük. Eközben az 5. és 9. napon az oldószert ledesztilláljuk, majd az elegyet metanollal újra felhígítjuk. A 10. napon az oldószert ledesztilláljuk, és az így kapott 5,43 g anyagot egy oszlopon kromatografáljuk. E célból gradienselúciót végzünk, amelyet hexánnal kezdünk, és etil-acetáttal fejezünk be. Az oldószert ledesztillálva 4,05 g terméket kapunk.
Térdeszorpciós tömegspektrum: 409 (M+) és 410 (M+ + 1).
E termék egy részletéből sósavas sót készítünk, olvadáspont: 61-64°C.
Analízis a C26H35NO3.HC1 képlet alapján: számított: C: 70,01 H: 8,13, N: 3,14;
talált: C: 70,00, H: 8,02, N: 3,17.
79. példa
3-[Transz-3,4-Dimetil-4-(3-metoxi-fenil)-l-piperidinil]-2-benzil-propionsav [W-OH általános képletű vegyület, ahol W jelentése (i) képletű csoport]
A 12. példában leírt módon járunk el, 2,03 g, a 78. példa b) lépésében leírt módon kapott, W-OCH2CH3 általános képletű vegyületet tetrahidrofurán, víz és metanol 63:21:21 arányú elegyében 6,29 mg lítium-hidroxiddal kezelünk. Az oldószert ledesztillálva kristályos anyag formájában 1,82 g sósavas sót kapunk. Ezt a terméket acetonitrilből átkristályosítva 610 mg kristályos terméket kapunk.
Térdeszorpciós tömegspektrum: 481 (M+). Olvadáspont: 196,5-198 °C.
Analízis a C24H31NO3.HC1 képlet alapján: számított: C: 68,77, H: 7,72, N: 3,35,
Cl: 8,48;
talált: C: 68,84, H: 7,79, N: 3,33,
Cl: 8,49.
80. példa
3-[Transz-3,4-Dimetil-4-(3-metoxi-fenil)-l-piperidinil]-2-benzil-propionsav-(N-metil)-amid [W-NHCH3 általános képletű vegyület, ahol W jelentése (i) képletű csoport]
700 mg, a 78. példa b) lépésében leírt módon előállított, W-OCH2CH3 általános képletű vegyületet összekeverünk 25 ml 40 tömeg%-os, vizes metil-aminnal, és az elegyet 4 napon át 50 °C hőmérsékleten keveqük. Utána az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk egy olyan kétfázisú rendszerben, amely egyrészt butanol és toluol 3:1 arányú elegyéből, másrészt vízből áll. A vizes rész pH-ját 1 normál nátrium-hidroxid-oldattal 9,8-ra állítjuk. A szerves részt elválasztjuk, vízzel egyszer mossuk, kálium-karbonáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 600 mg anyagot kapunk, amelyet egy oszlopon kromatografálunk. E célból gradienselúciót végzünk, amelyet hexán és etil-acetát 9:1 arányú elegyével kezdünk, és etilacetáttal fejezünk be. Ily módon 140 mg terméket kapunk.
Térdeszorpciós tömegspektrum: 396 (M+).
Ezt a terméket sósavas sóvá alakítjuk, és a sót megszárítjuk. Ily módon 110 mg szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 86-90°C.
Analízis a C25H34N2O2.HC1 képlet alapján: számított: C: 69,67, H: 8,18, N: 6,50;
talált: C: 69,91, H: 8,35, N: 6,33.
81. példa
3-[Transz-3,4-Dimetil-4-(3-metoxi-fenil)-l-piperidinil]-2-benzil-propionil-glicin-etil-észter [W-NHCH2C(O)OCH2CH3 általános képletű vegyület, ahol
W jelentése (i) képletű csoport]
4,15 g, a 79. példában leírt módon előállított,
W-OH általános képletű vegyületet, 1,40 g glicin-etilészter-hidrokloridot, 1,01 trietil-amint, 1,35 g 1-hidroxi-benzotriazol-hidrátot és 300 ml vízmentes dimetilformamidot egyesítünk, és az elegyhez hozzáadunk 2,06 g diciklohexil-karbodiimidet. A reakcióelegyet 3 napon át nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldatlan részeket kiszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk etil-acetátban, az oldatot vízzel mossuk, kálium-karbonáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott 5,65 g anyagot egy oszlopon kromatografáljuk, e célból gradienselúciót végzünk, amelyet hexán és etil-acetát 9:1 arányú elegyével kezdünk, és etil-acetáttal fejezünk be. Ily módon 3,40 g terméket kapunk.
Térdeszorpciós tömegspektrum: 466 (M+).
E tennék 2 g tömegű részletét sósavas sóvá alakítjuk, és a sót megszárítjuk. Ily módon 2,13 g fehér színű, szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 122-126 °C. Analízis a C2gH38N2O4.HCl képlet alapján: számított: C: 66,85, H: 7,81, N: 5,57;
talált: C: 67,11, H: 7,99, N: 5,61.
82. példa
3-[Transz-3,4-Dimetil-4-(3-metoxi-fenil)-l-piperidin il]-2-benzil-propion il-gl icin- (N-metil) -amid [W-NHCH2C(O)NHCH3 általános képletű vegyület, ahol
W jelentése (i) képletű csoport]
A 80. példában leírt módon járunk el, és 600 mg, a 81. példában leírt módon előállított, W-NHCH2C(O)OCH2CH3 általános képletű vegyület és 25 ml 40 tömeg%-os, vizes metil-amin elegyét 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. így 580 mg terméket kapunk, amelyet egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálunk, eluensként etil-acetátot használunk. Ily módon 350 mg terméket kapunk. Térdeszorpciós tömegspektrum: 451 (M+).
HU 221 316 Β1
Ezt a terméket sósavas sóvá alakítjuk, és a sót megszárítjuk. Ily módon 380 mg fehér színű, szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 101 -106 °C.
Analízis a C27H37N3O3.HC1 képlet alapján:
számított: C: 66,44, H: 7,85, N: 8,61;
talált: C: 66,25, H: 7,90, N: 8,58.
83. példa
3-[Transz-3,4-Dimetil-4-(3-metoxi-fenil)-l -piperidinil]-2-benzil-propionil-glicin-(N-etil)-amid [W-NHCH2C(O)NHCH2CH3 általános képletű vegyület, ahol
W jelentése (i) képletű csoport]
A 80. példában leírt módon járunk el, és 600 mg, a 81. példában leírt módon előállított, W-NHCH2C(O)OCH2CH3 általános képletű vegyület és 25 ml 70 tömeg%-os, vizes etil-amin elegyét 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. így 610 mg anyagot kapunk, amelyet egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálunk, eluensként etil-acetátot használunk. Ily módon 400 mg terméket kapunk.
Térdeszorpciós tömegspektrum: 465 (M+).
Ezt a terméket sósavas sóvá alakítjuk, és a sót megszárítjuk. Ily módon 425 mg fehér színű, szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 103-108 °C.
Analízis a C28H39N3O3.HC1 képlet alapján:
számított: C: 66,98, H: 8,03, N: 8,37;
talált: C: 66,71, H: 8,11, N: 8,38.
84. példa
a) lépés
N,N-Dimetil-2-hidroxi-acetamid g 2-hidroxi-ecetsav-metil-észtert és 100 ml 40 tömeg%-os, vizes dimetil-amint összekeverünk, és az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Utána az oldószert ledesztilláljuk, így körülbelül 10 g anyagot kapunk. Ezt az anyagot egy oszlopon kromatografáljuk, e célból gradienselúciót végzünk, amelyet hexán és etilacetát 4: 1 arányú elegyével kezdünk, és etil-acetáttal fejezünk be. az oldószert ledesztillálva 8,12 g kristályos terméket kapunk, olvadáspont: 40-42 °C. Térdeszorpciós tömegspektrum: 103 (M+). IR-spektrum: 1655,4 cm 1 (karbonil-sáv).
Analízis a C4H9NO2 képlet alapján:
számított: C: 46,59, H: 8,80, N: 13,59;
talált: C: 46,44, H: 8,69, N: 13,60.
b) lépés
N-metil-2-hidroxi-acetamid
A fenti a) lépésben leírt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy aminként 100 ml 40 tömeg%-os, vizes metil-amint használunk. így 10,2 g anyagot kapunk, amelyhez toluolt adunk, és az oldószert a víz eltávolítása céljából ledesztilláljuk. Az így kapott anyagot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetátot használunk. Ily módon 7,13 g szilárd terméket kapunk, olvadáspont: 66,5-68 °C. Térdeszorpciós tömegspektrum: 89 (M+).
Analízis a C3H7NO2 képlet alapján:
számított: C: 40,44, H: 7,92, N: 15,72;
talált: C: 40,36, H: 7,75, N: 15,54.
c) lépés
N-etil-2-hidroxi-acetamid
A fenti a) lépésben leírt módon járunk el, és aminként 100 ml 70 tömeg%-os, vizes etil-amint használunk. így 11,26 g olajat kapunk, amelyet egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálunk, eluensként etil-acetátot használunk. Ily módon fehér színű, kristályos anyag formájában 7,2 g terméket kapunk, olvadáspont: 79-82 °C. Térdeszorpciós tömegspektrum: 103 (M+).
Analízis a C4H9NO2 képlet alapján:
számított: C: 46,59, H: 8,80, N: 13,58;
talált: C: 46,86, H: 8,41, N: 14,00.
d) lépés
2- Hidroxi-acetamid
A fenti a) lépésben leírt módon járunk el, és e célra 100 ml 28%-os, vizes ammónium-hidroxidot használunk. így 10,3 g kristályos anyagot kapunk, amelyet etil-acetát és etanol 4:1 térfogatarányú elegyéből átkristályosítunk. Ily módon 6,0 g fehér színű, kristályos terméket kapunk, olvadáspont: 111 -112,5 °C. Térdeszorpciós tömegspektrum: 75 (M+).
Analízis a C2H5NO2 képlet alapján:
számított: C: 32,00, H: 6,71, N: 18,66;
talált: C: 32,02, H: 6,49, N: 18,43.
e) lépés
N-Benzil-2-hidroxi-acetamid
A fenti a) lépésben leírt módon járunk el, és 8 g 2hidroxi-ecetsav-metil-észterből és 10 ml benzil-amin 30 ml vízzel készült oldatából indulunk ki. 1 órás reakcióidő után az oldatból csapadék válik ki. A reakcióelegyet éjszakán át keveijük, majd a szilárd anyagot kiszűrjük. így 4,12 g fehér színű, szilárd anyagot kapunk. A szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, így 4,71 g anyagot kapunk. A fenti szilárd anyagot és a szűrletből kapott maradékot egyesítjük, és egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. E célból gradienselúciót végzünk, amelyet etil-acetáttal kezdünk, és etil-acetát és metanol 1:1 térfogatarányú elegyével fejezünk be. Az oldószert ledesztillálva 8 g fehér színű, kristályos terméket kapunk, olvadáspont: 101-102°C.
Térdeszorpciós tömegspektrum: 165 (M+). IR-spektrum: 1634,88 cm-1 (karbonil-sáv).
Analízis a C9HnNO2 képlet alapján: számított: C: 65,44, H: 6,71, N: 8,48;
talált: C: 65,39, H: 6,83, N: 8,62.
85. példa
3- [Transz-3,4-Dimetil-4-(3-hidroxi-fenil)-l -piperidinil] -2-benzil-propionil-glicin-(metoxi-karbonil-metil)-észter [X-OCH2C(O)OCH3 általános képletű vegyület, ahol X jelengése (g) általános képletű csoport, ahol
Z jelentése (f) általános képletű csoport, ahol
Q jelentése (h) képletű csoport]
1,5 g, a 44. példában leírt módon előállított, X-OH általános képletű karbonsavat, 315 mg glikolsav-metilésztert, 473 mg 1-hidroxi-benzotriazol-hidrátot és 125 ml vízmentes dimetil-formamidot elegyítünk, és az elegyhez hozzáadunk 721 mg diciklohexil-karbodi30
HU 221 316 Β1 imidet. A reakcióelegyet 24 órán át nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldatlan részeket kiszűijük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk etil-acetátban, az oldatot vízzel egyszer mossuk, kálium-karbonáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 1,86 g narancssárga színű, félszilárd anyagot kapunk. Ezt az anyagot egy oszlopon kromatografáljuk, e célból gradienselúciót végzünk, amelyet hexán és etilacetát 9:1 térfogatarányú elegyével kezdünk, és etil-acetáttal fejezünk be. Az oldószert ledesztillálva 1,41 g narancssárga színű anyagot kapunk, amelyet egy kromatron készülékben, 4000 mikronos lemezt és eluensként hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyét használva kromatografálunk. Ily módon 980 mg terméket kapunk. Térdeszorpciós tömegspektrum: 497 (M+).
Ezt a terméket sósavas sóvá alakítjuk, és a sót megszárítjuk. Ily módon 770 mg világosbarna színű, szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 98-104 °C.
Analízis a C28H36N2O6.HC1 képlet alapján: számított: C: 63,09, H: 7,00, N: 5,26;
talált: C: 62,81, H: 7,08, N: 4,97.
86. példa
3-[Transz-3,4-Dimetil-4-(3-hidroxi-fenil)-l-piperidinil]-2-benzil-propionil-glicin-(N-pentil)-észter [X-O(CH2)4CH3 általános képletű vegyület, ahol X jelentése (g) általános képletű csoport, ahol
Z jelentése (f) általános képletű csoport, ahol
Q jelentése (h) képletű csoport]
500 mg, a 44. példában leírt módon előállított, X-OH általános képletű karbonsavat, 20 ml amil-alkoholt és 20 ml, gáz alakú sósavval telített amil-alkoholt elegyítünk, és a reakcióelegyet másfél órán át nitrogénatmoszférában forraljuk. Utána az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk etil-acetát és víz között. A vizes rész pH-ját 1 normál nátrium-hidroxid-oldattal 9,8-ra állítjuk. Az etil-acetátos részt elválasztjuk, vízzel egyszer mossuk, kálium-karbonáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 660 mg viszkózus olajat kapunk, amelyet egy oszlopon kromatografálunk. E célból gradienselúciót végzünk, amelyet hexán és etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyével kezdünk, és hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével fejezünk be. Az oldószert ledesztillálva 400 mg fehér színű, habos anyagot kapunk.
Térdeszorpciós tömegspektrum: 494 (M+) és 495 (M+ + 1).
Ezt a terméket sósavas sóvá alakítjuk, és a sót megszárítjuk. Ily módon 300 mg fehér színű, szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 75-81°C.
Analízis a C30H42N2O4.HCl képlet alapján:
számított: C: 66,71, H: 8,21, N: 5,19;
talált: C: 66,44, H: 8,07, N: 5,35.
87. példa
3-[Transz-3,4-Dimetil-4-(3-hidroxi-fenil)-l-piperidinil]-2-benzil-propionil-glicin-(amino-karbonil-metil)-észter [X-O-CH2C(O)NH2 általános képletű vegyület, ahol
X jelentése (g) általános képletű csoport, ahol
Z jelentése (f) általános képletű csoport, ahol
Q jelentése (h) képletű csoport]
A 85. példában leírt módon járunk el, 500 mg, a 44. példában leírt módon előállított, X-OH általános képletű vegyületet, 90 mg 2-hidroxi-acetamidot, 162 mg 1hidroxi-benzotriazol-hidrátot, 50 ml vízmentes dimetilformamidot és 247 mg diciklohexil-karbodiimidet használunk. így 660 mg narancssárga színű olajat kapunk, amelyet egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálunk, eluensként etil-acetátot használunk. így 310 mg fehér színű, habos anyagot kapunk. Ezt az anyagot egy kromatron készülékben, 2000 mikronos lemezt és eluensként etil-acetátot használva kromatografáljuk, ily módon 260 mg terméket kapunk.
Térdeszorpciós tömegspektrum: 482,4 (M+ + 1).
Ezt a terméket sósavas sóvá alakítjuk, és a sót megszárítjuk. Ily módon fehér színű, szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 111-116 °C.
Analízis a C27H35N3O5.HC1 képlet alapján:
számított: C: 62,60, H: 7,00, N: 8,11;
talált: C: 62,61, H: 6,97, N: 7,71.
88. példa
3-[Transz-3,4-Dimetil-4-(3-hidroxi-fenil)-l-piperidinil]-2-benzil-propionil-glicin-(N-metil-amino-karbonil-metil)-észter [X-OCH2C(O)NHCH3 általános képletű vegyület, ahol
X jelentése (g) általános képletű csoport, ahol
Z jelentése (f) általános képletű csoport, ahol
Q jelentése (h) képletű csoport]
A 85. példában leírt módon járunk el, és 500 mg, a 44. példában leírt módon előállított, X-OH általános képletű vegyületet, 107 mg N-metil-2-hidroxi-acetamidot, 162 mg 1-hidroxi-benzotriazol-hidrátot, 500 ml dimetilformamidot és 247 mg diciklohexil-karbodiimidet használunk. így 890 mg olajat kapunk, amelyet egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálunk, eluensként etil-acetátot használunk. így 400 mg terméket kapunk, amelyet egy kromatron készülékben, 2000 mikronos lemezt és eluensként etil-acetátot használva kromatografálunk. Ily módon 260 mg fehér színű, szilárd anyagot kapunk. Térdeszorpciós tömegspektrum: 497 (M+ + 1).
Ezt a terméket sósavas sóvá alakítjuk, és a sót megszárítjuk. Ily módon 218 mg világosbarna színű, szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 114-118 °C.
Analízis a C28H37N3O5.HC1 képlet alapján: számított: C: 63,21, H: 7,20, N: 7,90;
talált: C: 62,90, H: 7,15, N: 7,50.
89. példa
3-[Transz-3,4-Dimetil-4-(3-hidroxi-fenil)-l-piperidinil]-2-benzil-propionil-glicin-(N-etil-amino-karbonil-metil)-észter [X-OCH2C(O)NHCH2CH3 általános képletű vegyület, ahol
X jelentése (g) általános képletű csoport, ahol
Z jelentése (f) általános képletű csoport, ahol
Q jelentése (h) képletű csoport]
HU 221 316 Bl
A 85. példában leírt módon járunk el, és 530 mg, a 44. példában leírt módon előállított, X-OH általános képletű vegyületet, 134 mg N-etil-2-hidroxi-acetamidot, 176 mg 1-hidroxi-benzotriazol-hidrátot, 50 ml vízmentes dimetil-formamidot és 268 mg diciklohexil-karbodiimidet használunk. így 810 mg viszkózus olajat kapunk, amelyet egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálunk, eluensként etil-acetátot használva. így 400 mg fehér színű, habos anyagot kapunk, amelyet egy kromatron készülékben, 2000 mikronos lemezt, és eluensként etil-acetátot használva kromatografálunk. Ily módon 300 mg terméket kapunk.
Térdeszorpciós tömegspektrum: 510 (M+ +1).
Ezt a terméket sósavas sóvá alakítjuk, és a sót 60 °C hőmérsékleten megszárítjuk. Ily módon fehér színű, szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 109-113 °C. Analízis a C29H39N3O5.HC1 képlet alapján: számított: C: 63,78, H: 7,38, N: 7,69;
talált: C: 63,38, H: 7,32, N: 7,47.
90. példa
3-[Transz-3,4-Dimetil-4-(3-hidroxi-fenil)-l-piperidinil]-2-benzil-propionil-glicin-(N,N-dimetil-aminokarbonil-metil)-észter [X-OCH2C(O)N(CH3)2 általános képletű vegyület, ahol
X jelentése (g) általános képletű csoport, ahol
Z jelentése (f) általános képletű csoport, ahol
Q jelentése (h) képletű csoport]
A 85. példában leírt módon járunk el, és 500 mg, a 44. példában leírt módon előállított, X-OH általános képletű vegyületet, 124 mg N,N-dimetil-2-hidroxiacetamidot, 162 mg 1-hidroxi-benzotriazol-hidrátot, 50 ml vízmentes dimetil-formamidot és 247 mg diciklohexil-karbodiimidet használunk. így 615 mg narancssárga színű, félszilárd anyagot kapunk, amelyet egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálunk, eluensként etil-acetátot használunk. így 260 mg narancssárga színű, habos anyagot kapunk, amelyet egy kromatron készülékben, 2000 mikronos lemezt és eluensként etil-acetátot használva kromatografálunk. Ily módon 230 mg fehér színű, habos anyagot kapunk. Térdeszorpciós tömegspektrum: 509 (M+) és 510 (M+ + 1).
Ezt a terméket sósavas sóvá alakítjuk, és a sót 60 °C hőmérsékleten megszárítjuk. Ily módon 220 mg fehér színű, szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 124-130°C.
Analízis a C29H39N3O5.HC1 képlet alapján: számított: C: 62,74, H: 7,38, N: 7,57;
talált: C: 62,78, H: 7,53, N: 7,69.
91. példa
3-[Transz-3,4-Dimetil-4-(3-hidroxi-fenil)-l-piperidinil]-2-benzil-propionil-glicin-(N-ciklohexil-metil)amid [X-NHCH2(C6H22) általános képletű vegyület, ahol X jelentése (g) általános képletű csoport, ahol
Z jelentése (f) általános képletű csoport, ahol
Q jelentése (h) képletű csoport]
A 85. példában leírt módon járunk el, és 500 mg, a 44. példában leírt módon előállított, X-OH általános képletű vegyületet, 205 mg N-ciklohexil-metil-2-hidroxi-acetamidot, 162 mg 1-hidroxi-benzotriazolhidrátot, 40 ml vízmentes dimetil-formamidot és 247 mg diciklohexil-karbodiimidet használunk. így 715 mg halvány narancssárga színű, habos anyagot kapunk, amelyet egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálunk, eluensként etil-acetátot használunk. Az így kapott 600 mg anyagot egy kromatron készülékben, egy 2000 mikronos lemezt és eluensként etil-acetátot használva kromatografálunk. Ily módon 170 mg terméket kapunk.
Térdeszorpciós tömegspektrum: 519 (M+) és 520 (M+ + 1).
Ezt a terméket sósavas sóvá alakítjuk, és a sót 60 °C hőmérsékleten 2 órán át szárítjuk. Ily módon fehér színű, szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 136-140 °C. Analízis a C32H45N3O3.HC1 képlet alapján: számított: C: 69,11, H: 8,34, N: 7,81;
talált: C: 68,83, H: 8,38, N: 7,81.
92. példa
3-[Transz-3,4-Dimetil-4-(3-hidroxi-fenil)-l-piperidinil]-2-benzil-propionil-glicin-(4-metoxi-ciklohexil)észter-hidroklorid [X-O-(4-metoxi-ciklohexil)-hidroklorid általános képletű vegyület, ahol
X jelentése (g) általános képletű csoport, ahol
Z jelentése (f) általános képletű csoport, ahol
Q jelentése (h) képletű csoport]
424 mg, a 44. példában leírt módon előállított, X-OH általános képletű vegyületet, 1,83 g kálium-karbonátot és 1,52 g cisz-4-metoxi-ciklohexil-p-toluolszulfonátot 70 ml vízmentes dimetil-formamidban elegyítünk, és a reakcióelegyet 20 órán át nitrogénatmoszférában forraljuk. Utána az elegyet lehűtjük, az oldatlan részeket kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott 640 mg anyagot egy oszlopon kromatografáljuk, e célból gradienselúciót végzünk, amelyet hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével kezdünk, és etil-acetáttal fejezünk be. Az oldószert ledesztillálva 370 mg viszkózus olajat kapunk.
Térdeszorpciós tömegspektrum: 537 (M+ + l).
Ezt a terméket sósavas sóvá alakítjuk, és a sót 60 °C hőmérsékleten megszárítjuk. Ily módon 300 mg fehér színű, szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 116-119 °C. Analízis a C32H44N2O5.HC1 képlet alapján: számított: C: 67,06, H: 7,91, N: 4,89;
talált: C: 66,80, H: 7,82, N: 4,87.
93. példa
3-[Transz-3,4-Dimetil-4-(3-hidroxi-fenil)-l-piperidinil]-2-benzil-propionil-glicin-(N-benzil-amino-karbonil-metil)-észter-hidroklorid-monohidrát [X-OCH2C(0)NHCH2(C6H5)-hidroklorid-monohidrát általános képletű vegyület, ahol X jelentése (g) általános képletű csoport, ahol
Z jelentése (f) általános képletű csoport, ahol
HU 221 316 Β1
Q jelentése (h) képletű csoport]
A 85. példában leírt módon járunk el, és 500 mg, a 44. példában leírt módon előállított, X-OH általános képletű vegyületet, 198 mg N-benzil-2-hidroxi-acetamidot, 162 mg 1-hidroxi-benzotriazol-hidrátot, 40 ml dimetil-formamidot és 247 mg diciklohexil-karbodiimidet használunk. így 910 mg világosbarna színű olajat kapunk, amelyet egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálunk, eluensként etil-acetátot használunk. Az így kapott 415 mg narancssárga színű, habos anyagot egy kromatron készülékben, egy 2000 mikronos lemezt és eluensként etil-acetátot használva kromatografálunk. Ily módon 160 mg terméket kapunk. Térdeszorpciós tömegspektrum: 571 (M+) és 572 (M++1).
Ezt a terméket sósavas sóvá alakítjuk, és a sót 60 °C hőmérsékleten megszárítjuk. Ily módon fehér színű, szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 115-120°C. Analízis a C34H41N3O5.HC1 képlet alapján: számított: C: 65,21, H: 7,08, N: 6,71;
talált: C: 65,23, H: 7,29, N: 6,71.
94. példa
3-[Transz-3,4-Dimetil-4-(3-hidroxi-fenil)-l-piperidinil]-2-benzil-propionil-glicin-(l-acetoxi-etil)-észterhidroklorid [X-OCH(CH3)OC(O)CH3-hidroklorid általános képletű vegyület, ahol
X jelentése (g) általános képletű csoport, ahol
Z jelentése (f) általános képletű csoport, ahol
Q jelentése (h) képletű csoport]
463 mg, a 44. példában leírt módon előállított, X-OH általános képletű vegyület és 1,83 g kálium-karbonát elegyét 10 percig 70 °C hőmérsékleten tartjuk. Utána szobahőmérsékletre hűtjük, és hozzácsepegtetjük 894 mg ecetsav-(l-bróm-etil)-észter 20 ml dimetilformamiddal készült oldatát. A kapott elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldatot megszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot megosztjuk etil-acetát és víz között, és a vizes rész pH-ját 1 normál nátrium-hidroxid-oldattal 9,8-ra állítjuk. Az etil-acetátos részt elválasztjuk, vízzel egyszer mossuk, kálium-karbonáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott 620 mg sötétszínű olajat egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. E célból gradienselúciót végzünk, amelyet hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével kezdünk, és etil-acetáttal fejezünk be. Az oldószert ledesztillálva 330 mg sötétszínű olajat kapunk, amelyet egy kromatron készülékben, egy 2 mm-es lemezen kromatografálunk. E célból gradienselúciót végzünk, amelyet hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével kezdünk, és etil-acetáttal fejezünk be. A kapott oldatot csontszénnel keveijük, majd az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 200 mg világosbarna színű olajat kapunk.
Tömegspektrum: 511 (M+ + l).
Ezt a terméket sósavas sóvá alakítjuk, és a sót 60 °C hőmérsékleten megszárítjuk. Ily módon 190 mg világosbarna színű, szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 94-98 °C (bomlik).
Analízis a C29H38NO6.HC1 képlet alapján:
számított: C: 63,67, H: 7,19, N: 5,12; talált: C: 63,65, H: 7,32, N: 5,15.
95. példa
3-[Transz-3,4-Dimetil-4-(3-hidroxi-fenil)-l-piperidinil]-2-benzil-propionil-glicin-(4-metil-2-oxo-l,3dioxol-4-én-5-il-metil)-észter [(XII) általános képletű vegyület, ahol
X jelentése (g) általános képletű csoport, ahol Z jelentése (f) általános képletű csoport, ahol Q jelentése (h) képletű csoport]
636 mg, a 44. példában leírt módon előállított,
X-OH általános képletű vegyületet és 1,89 g káliumkarbonátot elegyítünk, és az elegyet nitrogénatmoszférában 0 °C hőmérsékletre hűtjük. Ezután hozzácsepegtetjük 1,07 g 4-bróm-metil-5-metil-l,3-dioxol-4-én-2on 20 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatát. Ezt követően hagyjuk az elegyet szobahőmérsékletre melegedni, és 1 órán át keverjük. Utána az oldatlan részeket kiszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott 1,0 g sötétszínű olajat egy oszlopon kromatografáljuk, e célból gradienselúciót végzünk, amelyet hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyével kezdünk, és etil-acetát és metanol 9:1 térfogatarányú elegyével fejezünk be. Az oldószert ledesztillálva 300 mg világosbarna színű olajat kapunk.
Térdeszorpciós tömegspektrum: 537 (M+ + 1).
E termék egy részletét sósavas sóvá alakítjuk, és a sót 60 °C hőmérsékleten megszárítjuk. Ily módon fehér színű, szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 72-75 °C. Analízis a C30H36N2O7.HCl.H2O képlet alapján: számított: C: 60,95, H: 6,65, N: 4,74;
talált: C: 60,84, H: 6,47, N: 4,82.
96. példa
Glicin-izobutil-észter-p-toluolszulfonát
7,51 g glicint, 20,92 g p-toluolszulfonsavat, 20 ml izobutanolt és 200 ml toluolt elegyítünk, és az elegyet 5 órán át egy Dean-Stark-feltéttel forraljuk. Utána a reakcióelegyet lehűtjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott 28,11 g kristályos terméket hexán és etilacetát 4:1 térfogatarányú elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon 27,12 g fehér színű, kristályos anyagot kapunk, olvadáspont: 73-74 °C.
Térdeszorpciós tömegspektrum: 132 (szabad bázis, M+).
IR-spektrum: 1738,9 cm 1 (karbonil-sáv).
Analízis a C6H13N2O.p-toluolszulfonát képlet alapján: számított: C: 51,47, H: 6,98, N: 4,62;
talált: C: 51,56, H: 6,96, N: 4,59.
97. példa (+)(3R,4R)-Transz-[[2-[[4-(3-Hidroxi-fenil)-3,4-dimetil-l-piperidinil]-metil]-l-oxo-3-fenil-propil]-amino]ecetsav-monohidrát [(+)X-OH.H2O általános képletű vegyület, ahol X jelentése (g) általános képletű csoport, ahol
Z jelentése (f) általános képletű csoport, ahol Q jelentése (h) képletű csoport]
HU 221 316 Bl
a) lépés (+)-Transz-(3R,4R)-3-[4-(3-Hidroxi-fenil)-3,4-dimetil-l-piperidinil]-2-benzil-propionsav-etil-észter
A 4. példa a) lépésében leírt módon járunk el, és 4,4 g (20 mmol) (+)-transz-(3R,4R)-4-(3-hidroxi-fenil)-3,4-dimetil-piperidint, 4,5 g 2-(etoxi-karbonil)-3fenil-propént és 225 ml metanolt használunk. A reakcióelegyet 10 napon át nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott 8,8 g viszkózus olajat egy Prep-500 folyadékkromatográfban kromatografáljuk, e célból gradienselúciót végzünk, amelyet hexánnal kezdünk, és etil-acetát és hexán 10:90 arányú elegyével fejezünk be. Ily módon 8,0 g fehér színű, habos anyagot kapunk.
Térdeszorpciós tömegspektrum: 395 (M+).
b) lépés (+)-Transz-(3R,4R)-3-[4-(3-Hidroxi-fenil)-3,4-dimetil- l-piperidinil]-2-benzil-propionsav [(+)-Z-OH általános képletű vegyület, ahol Z jelentése (f) általános képletű csoport, ahol
Q jelentése (h) képletű csoport] g (15 mmol), a fenti a) lépésben leírt módon előállított vegyületet és 1,89 g lítium-hidroxidot 192 ml tetrahidrofurán, 64 ml metanol és 64 ml víz elegyében összekeverünk, és az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána 1 normál sósavra öntjük, és 5 percig keveijük. Ezt követően a vizes oldat pH-ját trietilaminnal 9,8-ra állítjuk, és n-butanol és toluol 3:1 arányú elegyével kirázzuk. A szerves részt magnéziumszulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott 7,14 g fehér színű, habos anyagot egy oszlopon kromatografáljuk. E célból gradienselúciót végzünk, amelyet etil-acetát és metanol 9:1 arányú elegyével kezdünk, és etil-acetát és metanol 1:1 arányú elegyével fejezünk be. Az oldószert ledesztillálva 3,98 g fehér színű, porszerű anyagot kapunk.
Térdeszorpciós tömegspektrum: 367 (M+) és 368 (M+ + 1).
c) lépés (+)-3-[Transz-(3R,4R)-3,4-Dimetil-4-(3-hidroxi-feml)-l-piperidinil]-2-benzil-propionil-glicin-izobutil-észter [(+)X-OCH2CH(CH3)2 általános képletű vegyület, ahol
X jelentése (g) általános képletű csoport, ahol
Z jelentése (f) általános képletű csoport, ahol
Q jelentése (h) képletű csoport]
2,45 g (6,7 mmol), a fenti b) lépésben leírt módon előállított, (+)Z-OH általános képletű karbonsavat, 1,82 g, a 96. példában leírt módon előállított amint, 604 mg trietil-amint, 806 mg 1-hidroxi-benzotriazolhidrátot és 1,23 g diciklohexil-karbodiimidet 180 ml vízmentes dimetil-formamidban elegyítünk, és a reakcióelegyet 72 órán át nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldatlan részeket kiszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. A vizes rész pH-ját 1 normál nátrium-hidroxid-oldattal 9,8-ra állítjuk. A szerves részt elválasztjuk, kálium-karbonáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott 3,21 g narancssárga színű, habos anyagot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. E célból gradienselúciót végzünk, amelyet hexán és etil-acetát 9:1 arányú elegyével kezdünk, és etil-acetáttal fejezünk be. Az oldószert ledesztillálva 2,31 g fehér színű, habos anyagot kapunk.
Térdeszorpciós tömegspektrum: 481 (M+l).
d) lépés
Diasztereomerek szétválasztása
4,36 g, a fenti c) lépésben leírt módon kapott izomerkeveréket egy Prep-500 folyadékkromatográfban kromatografálunk. E célból gradienselúciót végzünk, amelyet hexán és trietil-amin 99:1 arányú elegyével kezdünk, és hexán, etil-acetát és trietil-amin 75:24:1 arányú elegyével fejezünk be. Az első 81 térfogatú frakciót elöntjük, majd ezután 300 ml térfogatú frakciókat szedünk.
A nagyfelbontású folyadékkromatográfiás vizsgálat szerint a 38-45. frakció tartalmazza az első csúcs 99%át. Az oldószert ledesztillálva 580 mg fehér színű, habos anyagot kapunk (A-diasztereomer).
[(+)-(3R,4R)-X-OCH2CH(CH3)2 általános képletű vegyület, ahol
X jelentése (g) általános képletű csoport, ahol
Z jelentése (f) általános képletű csoport, ahol
Q jelentése (h) képletű csoport]
Térdeszorpciós tömegspektrum: 481 (M+).
[alfa]365= +172,65°.
Analízis a C29H40N2O4 képlet alapján:
számított: C: 72,47, H: 8,39, N: 5,83;
talált: C: 72,49, H: 8,59, N: 5,63.
Ezt a terméket sósavas sóvá alakítjuk, olvadáspont: 91-95 °C.
Analízis:
számított: C: 67,36, H: 7,99, N: 5,42;
talált: C: 67,06, H: 7,98, N: 5,30.
A nagyfelbontású folyadékkromatográfiás vizsgálatok szerint az 57-65. frakció 85%-os tisztaságban tartalmazza a második csúcsot. Az oldószert ledesztillálva 490 mg szilárd anyagot kapunk. Ezt diizopropil-éterből átkristályosítva 410 mg kristályos terméket (B-diasztereomer) kapunk, olvadáspont: 136-136,5 °C. Térdeszorpciós tömegspektrum: 481 (M+).
[alfa]365 = +153,03 °C.
Analízis a C29H40N2O4 képlet alapján:
számított: C: 72,47, H: 8,39, N: 5,83;
talált: C: 72,42, H: 8,26, N: 6,04.
e) lépés (+)-(3R,4R)-Transz-[[2-[[4-(3-Hidroxi-fenil)-3,4dimetil-]-piperidinil]-metil]-l-oxo-3-fenil-propiI]-amino]-ecetsav-monohidrát [(+)X-OH általános képletű vegyület, ahol
X jelentése (g) általános képletű csoport, ahol
Z jelentése (f) általános képletű csoport, ahol
Q jelentése (h) képletű csoport]
300 mg, a fenti d) lépésben leírt módon előállított A-diasztereomert, 15 ml dioxánt és 15 ml 6 normál sósavat elegyítünk, és az elegyet 6 órán át forraljuk. Utána szobahőmérsékletre hűtjük, és az oldószert ledesztil34
HU 221 316 BI láljuk. A kapott szilárd anyagot megosztjuk egy olyan kétfázisú rendszerben, amely egyrészt vízből, másrészt butanol és toluol 3:1 arányú elegyéből áll. A vizes rész pH-ját trietil-aminnal 9,8-ra állítjuk. A szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott szilárd anyagot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, e célból gradienselúciót végzünk, amelyet etil-acetát és metanol 9:1 arányú elegyével kezdünk, és metanollal fejezünk be. Az oldószert ledesztillálva 216 mg fehér színű, szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 135-138 °C. Térdeszorpciós tömegspektrum: 424 (M+) és 425 (M+ + 1).
Analízis a C25H32N2O4.H2O képlet alapján: számított: C: 67,87, H: 7,74, N: 6,32;
talált: C: 67,49, H: 7,45, N: 5,97.
98. példa (-)-(3S,4S)-Transz-[[2-[[4-(3~Hidroxi-fenil)-3,4-dimetil-l-piperidinil]-metil]-l-oxo-3-fenil-propil]-amino]ecetsav [(-)X-OH általános képletű vegyület, ahol X jelentése (g) általános képletű csoport, ahol
Z jelentése (í) általános képletű csoport, ahol
Q jelentése (h) képletű csoport]
a) lépés (-)-Transz-(3S,4S)-3-[4-(3-Hidroxi-fenil)-3,4-dimetil-l-piperidinil]-2-benzil-propionsav-etil-észter
A 97. példa a) lépésében leírt módon járunk el, és 10 g (48 mmol) (-)-transz-(3S,4S)-4-(3-hidroxi-fenil)3,4-dimetil-piperidint és 10,2 g 2-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propént 500 ml metanolban reagáltatunk. így 18,31 g világosbarna színű, viszkózus olajat kapunk. Ezt az olajat egy Prep-500 folyadékkromatográfban kromatografáljuk, e célból gradienselúciót végzünk, amelyet hexánnal kezdünk, és etil-acetát és hexán 10:90 arányú elegyével fejezünk be. Ily módon 17,40 g fehér színű, habos anyagot kapunk.
Térdeszorpciós tömegspektrum: 395 (M+).
b) lépés (-)-(3S,4S)-3-[4-(3-Hidroxi-fenil)-3,4-dimetil-l-piperidinil]-2-benzil-propionsav
A 97. példa b) lépésében leírt módon járunk el, és 12,5 g (32 mmol), a 98. példa a) lépésében leírt módon kapott vegyületet 400 ml tetrahidrofurán, 130 ml metanol és 130 ml víz elegyében 3,98 g lítium-hidroxiddal kezelünk. így 10,75 g világosbarna színű, habos anyagot kapunk. Ezt az anyagot egy oszlopon kromatografáljuk, e célból gradienselúciót végzünk, amelyet etilacetát és metanol 9:1 arányú elegyével kezdünk, és etil-acetát és metanol 1:1 arányú elegyével fejezünk be. Az oldószert ledesztillálva 8,97 g fehér színű, porszerű anyagot kapunk.
Térdeszorpciós tömegspektrum : 368 (M+).
c) lépés (-)-3-[Transz-(3S,4S)-3,4-Dimetil-4-(3-hidroxi-fenil)l-piperidinil]-2-benzil-propionil-glicin-izobutil-észter [(-)-X-OCH2-CH(CH3)2 általános képletű vegyület, ahol
X jelentése (g) általános képletű csoport, ahol
Z jelentése (f) általános képletű csoport, ahol
Q jelentése (h) képletű csoport]
A 97. példa c) lépésében leírt módon járunk el, és 5,12 g (14 mmol), a fenti b) lépésben leírt módon előállított vegyületet, 4,54 g, a 96. példában leírt módon előállított amint, 1,5 g trietil-amint, 2,0 g 1-hidroxi-benzotriazol-hidrátot és 3,04 g diciklohexil-karbodiimidet 400 ml vízmentes dimetil-formamidban reagáltatunk. így 7,81 g narancssárga színű, habos anyagot kapunk. Ezt az anyagot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, e célból gradienselúciót végzünk, amelyet hexán és etil-acetát 9:1 arányú elegyével kezdünk, és hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyével fejezünk be. Az oldószert ledesztillálva 5,5 g fehér színű, habos anyagot kapunk.
Térdeszorpciós tömegspektrum: 481 (M+).
d) lépés
A diasztereomerek szétválasztása
A 97. példa d) lépésében leírt módon járunk el, és a fenti c) lépésében leírt módon előállított (-)-izomerkeverék 4,20 g tömegű részletéből indulunk ki.
A nagyfelbontású folyadékkromatográfiás vizsgálat szerint a 33-40. frakció az első csúcs 98%-át tartalmazza. Az oldószert ledesztillálva 435 mg fehér színű, habos anyagot kapunk (A-diasztereomer).
Térdeszorpciós tömegspektrum : 481 (M+). [alfa]36?=-172,ll°.
Analízis a C29H40N2O4 képlet alapján: számított: C: 72,47, H: 8,39, N: 5,83;
talált: C: 72,31, H: 8,51, N: 5,66.
A nagyfelbontású folyadékkromatográfiás vizsgálatok szerint az 54-63. frakcióban a második csúcs 88%a van jelen. Az oldószert ledesztillálva 510 mg anyagot kapunk, amelyet diizopropil-éterből átkristályosítunk. Ily módon 460 mg kristályos terméket kapunk. A nagyfelbontású folyadékkromatográfiás vizsgálat szerint ez a termék a 99%-os tisztaságú második csúcs (B-diasztereomer).
Térdeszorpciós tömegspektrum: 481 (M+).
[alfa]365 = -153,95°.
Analízis a C29H40N2O4 képlet alapján: számított: C: 72,47, H: 8,39, N: 5,83;
talált: C: 72,67, H: 8,35, N: 5,88.
e) lépés (-)-(3S,4S)-Transz-[[2-[[4-(3-Hidroxi-fenil)-3,4-dimetil-l-piperidinil]-metil]-1-oxo-3-fenil-propil]-amino] ecetsav [(-)X-OH általános képletű vegyület, ahol X jelentése (g) általános képletű csoport, ahol
Z jelentése (f) általános képletű csoport, ahol
Q jelentése (h) képletű csoport]
A 97. példa e) lépésében leírt módon járunk el, és 200 mg, a fenti d) lépésben leírt módon kapott B-diasztereomert 10 ml dioxánban 10 ml 6 normál sósavval reagáltatunk. Az így kapott 210 mg anyagot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, e célból gradienselúciót végzünk, amelyet etil-acetát és metanol 9:1 arányú elegyével kezdünk, és metanollal fejezünk be. Az oldószert ledesztillálva 101 mg terméket kapunk, olvadáspont: 130-133 °C.
HU 221 316 Β1
Térdeszorpciós tömegspektrum: 421 (M+ + 1). [alfa]365=-115,16°.
Analízis a C25H32N2O4.H2O képlet alapján: számított: C: 67,87, H: 7,74, N: 6,23;
talált: C: 68,07, H: 7,34, N: 6,15.
A jelen találmány szerinti vegyületeket a perifériás ópioid receptorok blokkolására (lekötésére) és az ópiátok perifériás mellékhatásainak gátlására használhatjuk. Ilyen mellékhatások, amelyeket egy ópiátnak, például a morfinnak a beadása vált ki egy emlősön, lehetnek például a székrekedés, hányinger, a hányás. Használhatjuk e vegyületeket a bél-túlérzékenységi tünetegyüttes és a spontán székrekedés kezelésére is. Nem kívánunk ugyan egy elmélethez ragaszkodni, úgy véljük azonban, hogy a jelen találmány szerinti vegyületek ópioid antagonistákként fejtik ki hatásukat, és az agyon kívül eső, perifériás ópioid receptorokhoz kötődnek. E vegyületek nem hatolnak át számottevő mértékben a vér-agy gáton, és így nem mérséklik az ópioid hatóanyagoknak a központi (az agyban és a gerincvelőben levő) ópioid receptorokra gyakorolt hatását. Ennélfogva, e vegyületeknek lényegében mentesnek kell lenniük a központi idegrendszer által közvetített egyéb hatásoktól.
Az in vivő ópioid receptorantagonizmus meghatározására az egér writhing (vonaglási) tesztet használjuk. Ebben kimérjük, milyen mértékben képesek a vizsgált vegyületek a morfinnal kiváltott fájdalomcsillapító hatást gátolni. A writhing válaszreakciót egyidejűleg öt, körülbelül 20 g testtömegű CF-1 törzsbeli, hím egéren (Charles River, Portage, MI) figyeljük meg, a kísérlet előtti éjszakán az állatokat éheztetjük. A writhing válaszreakció definíciószerűen abban áll, hogy a hasi izomzat összehúzódik, majd az állat a hátsó lábait kinyújtja. E válaszreakciót úgy váltjuk ki, hogy az egereknek 0,6%-os ecetsavoldatot adunk be, 100 g testtömegre számítva 1 ml térfogatban. A megfigyelési idő 10 perc, amelyet 5 perccel az ecetsav beadása után kezdünk meg. A writhing %-os gátlását a (gyógyszerrel nem kezelt) kontrollcsoportban megfigyelt vonaglások számából számítjuk. Minden egyes adatpont 5 egéren nyert átlagérték (± standard hiba). Az ED50-érték definíciószerűen az agonista hatású anyag azon dózisa, amely a vonaglások átlagos számát 50%-kal csökkenti. Az AD50-érték viszont definíciószerűen az antagonista hatású anyag azon dózisa, amely 50%-kal csökkenti az 1,25 mg/kg dózisban alkalmazott morfinnak a vonaglásokat gátló hatását. Minden egeret csak egy méréshez használunk. Valamennyi hatóanyagot szubkután (bőr alá), 20 perccel az ecetsav beadása előtt, 100 g testtömegre számítva 1 ml térfogatban adunk be.
Meghatározzuk a perifériás ópioid aktivitást is. Egereket (ketrecenként 6 állatot) legalább 10 napig 1 g/1 morfin-szulfátot tartalmazó, 0,01 mólos szacharinos vizen tartunk, és a kísérlethez azokat az állatokat használjuk, amelyek legalább 3 napon át egyedenként és naponta átlagosan 3,0 g vizet fogyasztanak. 45 perccel a vizsgálni kívánt ópioid antagonista beadása előtt a morfmos vizet megvonjuk az állatoktól. A vizsgálatokat dózisonként 5-5 állattal kezdjük. Az antagonistákat szubkután (bőr alá) vagy orálisan (szájon át) adjuk be, és az egereket 28-35,5 cm magas, 11,6 cm belső átmérőjű átlátszó műanyag hengerekben helyezzük el, a hengerek aljára fehér papírtörülközőt teszünk.
Az injekció után az egereket félórán át megfigyeljük : fellép-e az ugrálás és a hasmenés. Az ugrálást pozitívnak tekintjük, ha a fél óra alatt az állat legalább egyszer felugrik. A hasmenési reakciót akkor tekintjük pozitívnak, ha az állat széklete elég nedves ahhoz, hogy a henger alján levő fehér papíron foltot hagyjon. A félórás megfigyelési idő után az állatokat visszatesszük eredeti ketrecükbe, ismét morfinos vizet adunk nekik, és 48 órán át nem vonjuk be őket a kísérletbe. Az antagonista vegyületek dózisait mindaddig csökkentjük, míg el nem érjük a hasmenést kiváltó küszöbdózisokat. A hasmenés az ópiátmegvonás perifériásán jelentkező tünete. A jelen találmány szerinti vegyületek perifériás és centrális hatásának arányát úgy határozhatjuk meg, hogy összehasonlítjuk az egér writhing tesztben kapott AD50-értékét az egér hasmenéses tesztben kapott ED50értékkel. Minél nagyobb ez a hányados, annál nagyobb egy adott vegyület relatív antagonista hatása a perifériás ópiátreceptorra. Ezt a hányadost az I. táblázatban tüntetjük fel.
I. táblázat
Példa száma·1· AD50<2> EDJOÖ) Hányados·4)
4.a) 1,08 0,012 9
4.b) 8,90 0,011 809
5.a) 1,2 0,06 20
5.b) 1,6 0,24 7
8.a) 0,70 0,02 35
8.b) 0,64 0,012 53
9.b) 1,50 0,02 75
10. 0,54 0,06 9
11. 2,4 0,017 141
12. 40 0,015 2667
13. >40 0,32 >125
14. >40 0,92 >43
15. >40 0,30 >133
17. >40 0,06 >667
18. >40 0,045 >888
20. 32,1 0,004 802 |
21. >20 0,16 >125
22. >40 0,08 >500 1
23. >20 0,14 >140 1
24. >40 0,10 >400
25. 11,5 0,29 40
26. 7,5 0,03 250
27. 15,3 0,30 51
28. >40 0,01 >4000
HU 221 316 Bl
1. táblázat (folytatás)
Példa száma·11 AD50<2> ED50<3> Hányados·4)
29. 3,9 0,17 23
30. >40 0,017 >2353
31. 5,3 0,14 38
32. 7,3 0,16 45
33. 10,2 0,17 60
34. 15,1 0,18 84
35. 40 0,06 667
36. 3,8 0,32 12
37. 3,9 0,09 43
38. >40 0,06 >667
39. 11,9 0,66 18
40. 4,5 1,30 3,5
41. 4,5 0,17 26
42. 2,1 0,26 8
43. 1,9 0,013 146
44. >40 0,15 >266 |
45. 2,6 0,24 11
46. 40 0,07 571
47. 40 0,15 267
48. >40 0,10 >400
49. 6,08 0,10 61
50. 14,3 0,54 26
51. 3,8 0,15 25
52. 8 0,20 40
53. >40 1,70 >23 |
54. 23 0,02 1150
55. 7,5 0,12 63 1
56. 40 0,06 667 1
57. >40 0,10 >400
59. 5,9 0,54 11
60. 11,2 0,10 112
61. 3,3 0,05 66 I
62. 18,3 0,15 122 |
63. 26 0,29 90
64. >40 0,90 >45
65. 2,8 0,92 3
66. 14,0 <3,0 <4,7
67. 5,5 0,15 36
68. >40 0,23 >174
69. 30 1,70 51
71. 2,1 0,19 11
73. 20 1,73 11
75. 5,2 0,073 71 1
Példa száma·') AD5O(2> ED5O(3) Hányados·4)
ΊΊ. >40 1,31 >31
78b.) 1,6 0,055 29
79. 1,7 0,13 13
80. 3,9 0,16 24
81. 13,2 3,28 4
82. .95 0,055 17
83. 0,71 0,04 2
85. 9,5 0,05 190
86. >40 0,017 >2353
87. 19 0,71 27
88. 13,5 0,07 193
89. 6,0 >10 <1
90. 2,2 0,1 22
91. 4,0 0,5 8
92. 7,7 .005 1540
93. 29,0 .008 3625
94. 20 .009 2222
95. 2,7 0,19 14
97d.)* 12,7 0,04 317
97d.)** 32 0,6 53
97e.) 8,9*** 0,07*** 127
98d.)* 2,9 0,76 4
98d.)** 15,3 0,06 255
98e.) 6,2*** 0,10*** 62
0) A vizsgált vegyület előállítását szemléltető pclda száma.
<2) mg/kg egységben, az egér writhing tesztben.
<3) mg/kg egységben, az egér hasmenéses tesztben.
<4) Az AD50 és az ED50 hányadosa.
* A-diasztercomer ** B-diasztereomcr *** Anyaghiány miatt intravénás adagolás.
Azt találtuk, hogy a jelen találmány szerinti vegyületek kitűnő hatást mutatnak egy olyan ópioid receptorkötési vizsgálatban, amely a vegyületeknek a műreceptorok iránt megmutatkozó affinitását méri. E vizsgálatot az alábbi módon végezzük.
A műreceptorok vizsgálatához használt hím Sprague-Dawley-patkányokat fejük levágásával leöljük, és agyukat kivesszük. A műreceptorok vizsgálatához használt agy sző vetet (a teljes agy a kisagy nélkül) egy teflonból és üvegből készült szövethomogenizátorban homogenizáljuk. Az I. számú felülúszót és a IV. számú kicentrifugált anyagot 1,33 g/ml koncentrációban egy nitrogénes fagyasztóban lefagyasztjuk, és a felhasználásig legfeljebb 5 héten át tároljuk. A felhasználás előtt a kicentrifugált anyagmintákat fiziológiás pufferral hidratáljuk.
A műreceptorok vizsgálata céljából szobahőmérsékleten, polisztirolcsövekben elegyítjük a vizsgált vegyü37
HU 221 316 Bl let (0,1 nanomóltól 1000 nanomólig növekvő) koncentrációit Krebs-Hepes (hidroxi-etil-piperazinetánszulfonsavat tartalmazó, Krebs-féle) pufferoldattal (pH=7,4) és 0,5 nanomólos triciált naloxonnal (triciált ligandum). A reakciót úgy indítjuk be, hogy a mintához hozzáadjuk az újra felszuszpendált, 20 percig 37 °C hőmérsékleten előinkubált szövetmintát. A reakcióelegyet 20 percig egy 37 °C hőmérsékletű vízfürdőben inkubáljuk, majd a reakciót úgy fejezzük be, hogy az elegyet egy Brandel Cell Harvestor készülékben, Krebs-Hepes-pufferral (pH = 7,4) előáztatott GF/B szűrőkön gyorsan leszűrjük. Ezután a szűrőket kétszer 5 ml jéghideg Krebs-Hepes-pufferral (pH=7,4) kimossuk. A kimosott szűrőket szcintillációs küvettákba tesszük, a mintákhoz hozzáadunk 10 ml RedySolv (Brandel) szcintillációs folyadékot, és radioaktivitásukat egy Searle D-300 béta-számlálóval mérjük. Bizonyos esetekben a háromszor ismételt kísérletek eredményéből átlagértékekte és standardhiba-statisztikát számítunk. A reakcióelegy inkubációs ideje 37 °C hőmérsékleten 20 perc.
A Ki-értékeket egy minitab statisztikai program segítségével az alábbi képlet szerint számítjuk ki:
a triciált ligandum koncentrációja 1+ k;
ahol
IC50 az a koncentráció, amelynél a vizsgált vegyület 50%-ban kiszorítja a triciált ligandumot, és KD a triciált ligandum disszociációs állandója a receptoron.
A KD-értéket a Bennett által leírt módon számítjuk ki [„Methods in Binding Studies” (A kötődés vizsgálati módszerei), Neurotransmitter Receptor Binding (Az idegrendszer ingerületátvivő anyagainak kötődése a receptorokhoz), szerkesztette: Yamamura és munkatársai, 57-90. oldal, Raven Press, N. Y. (1978)], e műre itt utalunk.
A jelen találmány szerinti egyes vegyületekkel az ópioid receptorkötődési vizsgálatban kapott eredményeket a II. táblázatban adjuk meg. A táblázat első oszlopa adja meg a vizsgált vegyület előállítását szemléltető példa számát, a második oszlop a műreceptorra vonatkozó, nanomólokban kifejezett Ki-értéket tartalmazza, míg a harmadik és negyedik oszlopban a vizsgált vegyület megadott koncentrációja (10 nanomól és 100 nanomól) esetében megfigyelt %-os kiszorítást tüntetjük fel.
II. táblázat
Triciált naloxon kötődésének vizsgálata műreceptoron
Példa száma Kid) 10 nM® 100 nM<2>
4a) 1,38 92 98
4b) 2,62 83 97
5a) 13,80 61 93
Példa száma Kid) 10nMd) 100 nM<2)
5b> 1,11 93 99
8a> 2,01 88 95
8b> 0,27 100 100
9b) 0,66 90 93
10. 1,17 89 100
11. 0,30 81 89
12. 1,89 84 94
13. 0,43 94 95
14. 6,42 87 93
15. 1,07 99 100
17. 0,43 97 100
18. 0,43 97 97
20. 0,78 98 100
21. 0,45 96 100
22. 0,33 100 96
23. 1,65 100 96
24. 0,45 100 100
25. 0,22 100 100
26. 1,17 76 91
27. 0,91 92 99
28. 3,09 86 95
29. 2,94 98 100
30. 0,42 89 93
31. 0,40 100 97
32. 0,72 97 100
33. 1,19 95 100
34. 36,60 78 97
35. 0,54 98 100
36. 0,47 79 86
37. 1,09 93 97
38. 0,48 98 99
39. 3,75 91 98
40. 0,75 95 100
41. 0,39 100 100
42. 0,57 100 97
43. 0,64 98 99
44. 0,89 87 94
45. 1,28 93 98
46. 0,31 99 95
47. 2,11 89 95
48. 1,82 96 100
49. 0,54 98 100
50. 1,20 94 100
51. 5,43 85 97
52. - 53 92
HU 221 316 BI
II. táblázat (folytatás)
Példa száma KiO) 10 nM<2> 100nM<2>
53. - 2 11
54. 2,27 78 98
55. - 83 97
56. 0,49 97 98
57. 0,50 92 98
59. 4,64 88 100
60. 1,89 100 100
61. 1,91 98 99
62. 1,18 89 98
63. 2,00 89 100
64. 1,23 94 100
65. - 57 95
66. 1,96 70 85
67. 0,37 79 91
68. 1,51 79 86
69. - 57 89
71. 0,71 81 94
73. 1,80 84 90
75. 1,15 90 99
77. 1,35 88 95
78« - 0 2
79. - 0 15
80. - 0 37
81. - 21 55
82. - 31 73
83. - 52 83
85. - 93 98
86. - 74 91
87. - 94 99
88. - 93 99
89. - 94 99
90. - 93 99
91. - 69 94
92. - 85 97
93. - 81 95
94. - 76 95
95. - 79 94
97« - 86 99
97« - 80 90
98« - 57 92
98« - 69 87
97« - 11 70
98« - 80 96
(1) nanomólokban kifejezve (2) %-os kiszorítás
Habár adagolhatjuk a jelen találmány szerinti vegyületeket közvetlenül is, anélkül, hogy gyógyászati készítménybe foglalnánk azokat, e vegyületeket előnyösen olyan gyógyászati készítmények formájában alkalmazzuk, amelyek valamely gyógyászatilag elfogadható töltőanyagot és legalább egy, a jelen találmány szerinti vegyületet tartalmaznak. Az ilyen készítményekben a jelen találmány szerinti vegyület mennyisége körülbelül 0,1 tömeg% és körülbelül 90,0 tömeg% között van. így a jelen találmány tárgya továbbá eljárás olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek valamely, a jelen találmány szerinti vegyületet és egy gyógyászatilag elfogadható töltőanyagot tartalmaznak.
A jelen találmány szerinti gyógyászati készítmények előállítása során általában úgy járunk el, hogy a hatóanyagot összekeverjük egy töltőanyaggal, hígítjuk egy töltőanyaggal vagy a vivőanyagként szolgáló töltőanyagba, amely lehet kapszula, ostyátok vagy papírból vagy más anyagból készült tartály, belefoglaljuk a hatóanyagot. Ha a töltőanyag hígítószerként szolgál, akkor ez lehet valamely szilárd, félszilárd vagy cseppfolyós halmazállapotú anyag, amelyet a hatóanyag vivőanyagaként, hordozójaként vagy közegeként alkalmazunk, így a készítmények formája lehet kerek vagy szögletes tabletták, pilulák, porok, tasakok, ostyatokok, szörpök, emulziók, oldatok, szirupok, szuszpenziók, aeroszolok (szilárd vagy cseppfolyós halmazállapotú közegben), továbbá lágy- vagy keményzselatin-kapszulák.
Az alkalmas töltőanyagok néhány példája: laktóz, dextróz, szacharóz, szorbit, mannit, keményítőfajták, gumiarábikum, kalcium-foszfát, alginátok, kalcium-szilikát, mikrokristályos cellulóz, poli(vinil-pirrolidon), cellulóz, tragakanta, zselatin, szirup, metil-cellulóz, metilés propil-hidroxi-benzoátok, talkum, magnézium-sztearát, víz és ásványi olaj. A készítmények tartalmazhatnak továbbá nedvesítőszereket, emulgeálószereket, szuszpendálószereket, konzerválószereket, édesítőszereket vagy ízesítőszereket. A jelen találmány szerinti készítményeket a gyógyszerkészítésben szokásos, önmagában ismert módszerekkel elkészíthetjük olyan formában, amelyekből a hatóanyag a készítmény beadása után gyorsan, fokozatosan vagy elnyújtva szabadul fel.
Orális adagolás céljára valamely, a jelen találmány szerinti vegyületet előnyösen egy vagy több töltőanyaggal összekeverünk, és a keveréket tablettákká préseljük, vagy zselatinkapszulákba töltjük.
A készítményeket előnyösen egységnyi dózist tartalmazó formában készítjük el, ahol minden egyes dózis körülbelül 1 mg és körülbelül 500 mg közötti, és szokásosabb módon körülbelül 5 mg és körülbelül 300 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaz. Az „egységnyi dózist tartalmazó forma” kifejezés olyan, fizikailag különálló egységeket jelent, amelyeket emberek és más emlősök kezelése során dózisegységként használhatunk, ahol minden ilyen egység a hatóanyagnak a kívánt gyógyászati hatás kiváltásához szükséges, előre meghatározott mennyiségét tartalmazza, egy gyógyászatilag elfogadható töltőanyag kíséretében.
A jelen találmány szerinti készítmények előállítására szolgáló eljárást a továbbiakban - a találmány oltal39
HU 221 316 Β1 mi körének szűkítése nélkül - példákkal szemléltetjük. E készítményekben hatóanyagként alkalmazhatjuk jelen találmány szerinti bármely vegyületet.
1. készítmény
Keményzselatin-kapszulákat az alábbi összetevők felhasználásával készítünk:
Tömeg/ kapszula Koncentráció, tömeg%
3-[transz-3,4-Dimetil-4-(3 - hidroxi-fenil)-l-piperi- dinil]-2-benzil-propionsav- N-(2-karboxamido-etil)- amid [Z-NH(CH2)2C(O)NH2 általános képletű vegyület, ahol Z jelentése (f) általános képletű csoport, ahol Q jelentése (h) képletű csoport] 20 mg 10,0
keményítő, szárított 200 mg 43,0
magnézium-sztearát 10 mg 2,0
460 mg 100,0
A fenti összetevőket összekeverjük, és a keverék 460 mg tömegű részleteit keményzselatin-kapszulákba töltjük.
2. készítmény mg hatóanyagot tartalmazó kapszulákat az alábbi összetevők felhasználásával készítünk:
Tömeg/ kapszula Koncentráció, tömeg%
3-[transz-3,4-Dimetil-4-(3hidroxi-fenil)-1 -piperidinil]-2-ciklohexil-vajsavN-(2-karboxamido-etil)amid [G-NH(CH2)2C(O)NH2 általános képletű vegyület, ahol G jelentése (d) általános képletű csoport, ahol Q jelentése (h) képletű csoport] 20 mg 10,0
keményítő 89 mg 44,5
mikrokristályos cellulóz 89 mg 44,5
magnézium-sztearát 2 mg 1,0
200 mg 100,0
A hatóanyagot, cellulózt, keményítőt és magnézium-sztearátot összekeverjük, a keveréket átnyomjuk egy amerikai szabvány szerinti 45 mesh nyílásméretű szitán, majd keményzselatin-kapszulákba töltjük.
3. készítmény
100 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulákat az alábbi összetevők felhasználásával készítünk:
Tömeg/ kapszula Koncentráció, tömeg%
3-[transz-3,4-Dimetil-4-(3hidroxi-fenil)-1 -piperidinil]-2-ciklohexil-vajsavN-[3-(N-metil-karboxamido)-propil]-amid [G-NH(CH2)3C(O)NHCH3 általános képletű vegyület, ahol G jelentése (d) általános képletű csoport, ahol Q jelentése (h) képletű csoport] 100 mg 30,0
poli(oxi-etilén)-szorbitán- monooleát 50 pg 0,02
keményítőpor 250 mg 69,98
350,05 mg 100,0
A fenti összetevőket alaposan összekeverjük, és egy üres zselatinkapszulába töltjük.
4. készítmény mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat az alábbi összetevők felhasználásával készítünk:
Tömeg/ kapszula Koncentráció, tömeg%
1 3-[transz-3,4-Dimetil-4-(3- hidroxi-fenil)-1-piperidinil]-2-benzil-propionilglicin-izobutil-észter [X-OC2CH(CH3)2 általános képletű vegyület, ahol X jelentése (g) általános képletű csoport, ahol Z jelentése (f) általános képletű csoport, ahol Q jelentése (h) képletű csoport] 10 mg 10,0
keményítő 45 mg 45,0
mikrokristályos cellulóz 35 mg 35,0
poli(vinil-pirrolidon) (10%-os, vizes oldat) 4 mg 4,0
nátrium-karboxi-metil- keményítő 4,5 mg 4,5
magnézium-sztearát 0,5 mg 0,5
talkum 1 mg 1,0
100 mg 100,0
A hatóanyagot, keményítőt és a cellulózt átnyomjuk egy amerikai szabvány szerinti, 45 mesh nyílásméretű
HU 221 316 Bl szitán, és alaposan összekeverjük azokat. Az így kapott, porszerű anyaghoz hozzáadjuk a poli(vinil-pirrolidon) oldatát, és a kapott keveréket átnyomjuk egy amerikai szabvány szerinti, 14 mesh nyílásméretű szitán. Az így előállított granulátumot 50-60 °C hőmérsékleten megszárítjuk, és átnyomjuk egy amerikai szabvány szerinti, 18 mesh nyílásméretű szitán. A nátrium-karboxi-metil-keményítőt, magnézium-sztearátot és talkumot átnyomjuk egy amerikai szabvány szerinti, 60 mesh nyílásméretű szitán, majd hozzáadjuk azokat a granulátumhoz, az egész keveréket összekeverjük, majd egy tablettázógépen 100 mg egyedi tömegű tablettákká préseljük.
5. készítmény
Egy tabletta formájú készítményt az alábbi összetevők felhasználásával készítünk:
Tömeg/ kapszula Koncentráció, tömcg%
3-[transz-3,4-Dimetil-4-(3hidroxi-fenil)-1 -piperidinil]-2-benzil-propionilglicin-(N-pentil)-észter [X-O(CH2)4CH3 általános képletű vegyület, ahol X jelentése (g) általános képletű csoport, ahol Z jelentése (f) általá- nos képletű csoport, ahol Q jelentése (h) képletű csoport] 250 mg 38,0
cellulóz, mikrokristályos 400 mg 60,0
szilícium-dioxid, kolloid 10 mg 1,5
sztearinsav 5 mg 0,5 |
665 mg 100,0
Az összetevőket összekeverjük, és a keveréket 665 mg egyedi súlyú tablettákká préseljük.
6. készítmény ml térfogatban 5 mg hatóanyagot tartalmazó szuszpenziókat az alábbi összetevők felhasználásával készítünk:
per 5 ml szuszpenzió
3-[transz-3,4-Dimetil-4-(3-hidroxifenil)-1 -piperidini I]-2-(ciklohexilmetilj-propionil-glicin [M-NHCH2C(O)OH általános képletű vegyület, ahol M jelentése (e) általános képletű csoport, ahol Q jelentése (h) képletű csoport] 5 mg
nátrium-karboxi-metil-cellulóz 50 mg
per 5 ml szuszpenzió
szirup 1,25 ml
benzoesav-oldat 0,10 ml
ízesítőszer a szükséges mennyiség
színezőanyag a szükséges mennyiség
víz 5 ml össztérfogatig
A hatóanyagot átnyomjuk egy amerikai szabvány szerinti, 45 mesh nyílásméretű szitán, és a nátrium-karboxi-metil-cellulózzal és a sziruppal összekeverve egyenletes, kenőcsszerű anyaggá keverjük. Ehhez a kenőcsszerű anyaghoz keverés közben hozzáadjuk a benzoesavoldat, az ízesítőszer és a színezőanyag kis mennyiségű vízzel készített keverékét. Ezután a keveréket vízzel a kívánt térfogatra egészítjük ki.
7, készítmény
Egy aeroszol formájában adagolható oldatot az alábbi összetevők felhasználásával készítünk:
Koncentráció, tömeg%
3-[transz-3,4-Dimetil-4-(3-hidroxifenil)-l-piperidinil]-2-fenil-butirilglicin [U-NHCH2C(O)OH általános képletű vegyület, ahol U jelentése (c) általános képletű csoport, ahol Q jelentése (h) képletű csoport] 0,25
etanol 29,75
Propellant 22 (hajtóanyag: klór-difluor-metán) 70,00
100,00
A hatóanyagot összekeverjük az etanollal, és az elegyet hozzáadjuk a Propellant 22 hajtóanyag egy részéhez, majd az egész keveréket -30 °C hőmérsékletre hűtjük, és beletöltjük a töltőberendezésbe. Ezután a szükséges mennyiséget betöltjük egy rozsdamentes acélból készült tartályba, és a Propellant 22 hajtóanyag fennmaradó részével tovább hígítjuk. Ezt követően illesztjük a tartályra a szelepet tartalmazó egységet.

Claims (6)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben n értéke 1 vagy 2;
    R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport;
    R2 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport;
    HU 221 316 Bl
    R3 jelentése fenil-, 5-8 szénatomos cikloalkil-, 5-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített 1-3 szénatomos alkil-, vagy fenilcsoporttal szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoport;
    A jelentése -OR4 vagy -NR5R6 általános képletű csoport, ahol R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport;
    R5 jelentése hidrogénatom, vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;
    R6 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy -(CH2)q-B általános képletű csoport, ahol q értéke 1, 2 vagy 3; és
    B jelentése (a), -C(O)-W vagy -NR7R8 általános képletű csoport, ahol R6a jelentése az (a) általános képletű csoportban 1-5 szénatomos alkilcsoport;
    R7 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport;
    R8 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport; és
    W jelentése -OR9, -NR10RH vagy -OE általános képletű csoport, ahol
    R9 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, adott esetben 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 5-8 szénatomos cikloalkil-, 5-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált 1-3 szénatomos alkil- vagy fenilcsoporttal szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoport;
    R10 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;
    R11 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 5-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált 1-3 szénatomos alkil- vagy fenilcsoporttal szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy -(CH2)m-C(O)-Y általános képletű csoport, ahol m értéke 1;
    Y jelentése -OR17 vagy -NR18R19 általános képletű csoport, ahol R17 jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport;
    R18 jelentése hidrogénatom;
    R19 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport; és
    E jelentése -(CH2)m-C(O)-D, (b) vagy -R12-O-C(O)-R13 általános képletű csoport, ahol R12 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált metiléncsoport;
    R13 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport;
    D jelentése -OR14 vagy -NR15R16 általános képletű csoport, ahol R14 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport; és
    R*5 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkil- vagy fenilcsoporttal szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoport, és
    R16 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport sztereoizomerjeik és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy 35
    a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R1, R2 és R3 jelentése és n értéke a tárgyi körben megadott és A jelentése 1-5 szénatomos alkoxicsoport, valamely (Ilb) általános képletű vegyületet, ahol a képletben 40 R1 és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, egy (V) általános képletű vegyülettel, ahol
    L jelentése lehasadó csoport;
    E jelentése 1-5 szénatomos alkoxicsoport; és R3 jelentése valamint n értéke a tárgyi körben 45 megadott, reagáltatunk; és kívánt esetben a kapott észtert elszappanosítjuk vagy egy kapott észtert kívánt esetben egy alkohollal reagáltatva egy másik észterré alakítjuk, vagy kívánt esetben egy kapott észtert 50 egy aminnal reagáltatva savamiddá alakítjuk; vagy
    b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R1, R2, R3 és A jelentése a tárgyi körben megadott, és n értéke 1, egy (Ilb) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R1 és 55 R2 jelentése a tárgyi körben megadott, egy (Vili) általános képletű vegyülettel, ahol R3 és A jelentése a tárgyi körben megadott, reagáltatunk; vagy
    c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R1, R2 és R3 jelentése és n érté- 60 ke a tárgyi körben megadott, és R4 jelentése NR5R6 általános képletű csoport, ahol R5 és R6 jelentése a tárgyi körben megadott, valamely (IV) általános képletű vegyületet, ahol R1, R2, R3 és R4 jelentése valamint n értéke a tárgyi körben megadott, egy NHR7R8 általános képletű aminnal, ahol R7 és R8 jelentése a tárgyi körben megadott, reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott vegyületből a tiszta sztereoizomert állítjuk elő.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    A jelentése -NR5R6 általános képletű csoport, ahol
    R5 jelentése hidrogénatom, és R6 jelentése-(CH2)q-B általános képletű csoport, ahol q értéke 1,2 vagy 3; és B jelentése -C(0)-W általános képletű csoport; és
    W jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás a
    QCH2CH[CH2(C6H5)]C(O)OH,
    QCH2CH2CH(C6H5)C(O)NHCH2C(O)OCH2CH3,
    QCH2CH2CH(C6H5)C(O)NHCH2C(O)OH,
    QCH2CH2CH(C6Hj)C(O)NHCH2C(O)NHCH3,
    HU 221 316 Β1
    QCH2CH2CH(C6H5)C(O)NHCH2C(O)NHCH2CH, G-NH(CH)2C(O)NH2,G-NH(CH)2C(O)NHCH3, G-HCH2C(O)NH2, G-NHCH2C(O)NHCH3, G-NHCH2C(O)NHCH2CH3,
    G-NH(CH2)3C(O)OCH2CH3,
    G-NH(CH2)3C(O)NHCH3, G-NH(CH2)2C(O)OH,
    G-NH(CH2)3C(O)OH,
    QCH2CH[CH2(C6H11)]C(O)NHCH2C(O)OH,
    QCH2CH[CH2(C6H11)]C(O)NH(CH2)2C(O)OH,
    QCH2CH[CH2(C6H, 1)]C(O)NH(CH2)2C(O)NH2,
    Z-NHCH2C(O)OCH2CH3,Z-NHCH2C(O)OH,
    Z-NHCH2C(O)NH2, Z-NH(CH2)2C(O)N(CH3)2,
    Z-NHCH2C(O)NHCH(CH3)2,
    Z-NHCH2C(O)CH2CH(CH3)2,
    Z-NH(CH2)2C(O)OCH2(C6H5),
    Z-NH(CH2)2C(O)OH,
    Z-NH(CH2)2C(O)NHCH2CH3,
    Z-NH(CH2)3C(O)NHCH3,
    Z-NHCH2C(O)NHCH2C(O)OH,
    Z-NHCH2C(0)CH2C(O)OCH3,
    Z-NHCH2C(O)O(CH2)4CH3,
    Z-NHCH2C(O)OCH2C(O)NHCH3,
    Z-NHCH2C(O)O-(4-metoxi-ciklohexil),
    Z-NHCH2C(O)OCH2C(O)NHCH2C6H5 és
    Z-NHCH2C(O)OCH és
    Z-NHCH2C(O)OCH(CH3)OC(O)CH3 általános képletű, ahol
    Q jelentése (h) képletű csoport,
    G jelentése (d) általános képletű csoport, ahol Q jelentése (h) képletű csoport, és
    Z jelentése (f) általános képletű csoport, ahol Q jelentése (h) képletű csoport vegyületek, sztereoizomeijeik és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás a (+)-Z-NHCH2C(O)OH vagy (-)-Z-NHCH2C(O)OH általános képletű, ahol
    Z jelentése (f) általános képletű csoport, ahol Q jelentése (h) képletű csoport, vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás a [[2-[[4-(3hidroxi-fenil)-3,4-dimetil-1 -piperidinilj-metil]-1 -oxo3-fenil-propil]-amino]-ecetsav-izobutil-észter és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás (+)-[[2-[[4-(3hidroxi-fenil)-3,4-dimetil-1 -piperidinilj-metil]-1 -oxo3-fenil-propil]-amino]-ecetsav-izobutil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
HU9201013A 1991-03-29 1992-03-26 Process for preparing piperidine derivatives HU221316B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US67704291A 1991-03-29 1991-03-29

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9201013D0 HU9201013D0 (en) 1992-06-29
HUT66596A HUT66596A (en) 1994-12-28
HU221316B1 true HU221316B1 (en) 2002-09-28

Family

ID=24717068

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9201013A HU221316B1 (en) 1991-03-29 1992-03-26 Process for preparing piperidine derivatives
HU95P/P00379P HU211622A9 (en) 1991-03-29 1995-06-22 Piperidine derivatives

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00379P HU211622A9 (en) 1991-03-29 1995-06-22 Piperidine derivatives

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP0506478B1 (hu)
JP (1) JP3056321B2 (hu)
KR (1) KR100229117B1 (hu)
CN (1) CN1041309C (hu)
AT (1) ATE157653T1 (hu)
AU (1) AU644051B2 (hu)
BR (1) BR9201084A (hu)
CY (1) CY2062B1 (hu)
CZ (1) CZ284993B6 (hu)
DE (1) DE69221919T2 (hu)
DK (1) DK0506478T3 (hu)
ES (1) ES2106825T3 (hu)
FI (1) FI104323B1 (hu)
GR (1) GR3025494T3 (hu)
HU (2) HU221316B1 (hu)
IE (1) IE921003A1 (hu)
IL (1) IL101382A (hu)
MX (1) MX9201356A (hu)
NO (1) NO178398C (hu)
NZ (1) NZ242117A (hu)
RU (1) RU2076863C1 (hu)
YU (1) YU30492A (hu)
ZA (1) ZA922180B (hu)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5434171A (en) * 1993-12-08 1995-07-18 Eli Lilly And Company Preparation of 3,4,4-trisubstituted-piperidinyl-N-alkylcarboxylates and intermediates
US6207685B1 (en) * 1996-12-06 2001-03-27 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Therapeutic application of a thienycyclohexylamine derivative
GB9725114D0 (en) * 1997-11-28 1998-01-28 Pfizer Ltd Treatment of pruritus
GB9810671D0 (en) * 1998-05-18 1998-07-15 Pfizer Ltd Anti-pruritic agents
TWI244481B (en) 1998-12-23 2005-12-01 Pfizer 3-azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives useful in therapy
GB9912411D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
GB9912415D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
GB9912410D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
GB9912417D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
GB9912416D0 (en) * 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
GB9912413D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
US6451806B2 (en) 1999-09-29 2002-09-17 Adolor Corporation Methods and compositions involving opioids and antagonists thereof
US6469030B2 (en) 1999-11-29 2002-10-22 Adolor Corporation Methods for the treatment and prevention of ileus
ES2540103T3 (es) * 2000-02-08 2015-07-08 Euro-Celtique S.A. Formulaciones orales de agonistas opioides resistentes a manipulaciones indebidas
OA12711A (en) 2001-10-22 2006-06-27 Pfizer Prod Inc 3-AzabicycloÄ3.1.0Ühexane derivatives as opoioid receptor antagonists.
DE10161818A1 (de) 2001-12-14 2003-06-26 Gruenenthal Gmbh Substituierte 1,5-Diaminopentan-3-ol-Verbindungen
RU2224518C1 (ru) * 2003-02-10 2004-02-27 Дулькис Мария Дмитриевна Жидкая лекарственная форма налтрексона
JP3984281B2 (ja) * 2003-04-14 2007-10-03 ファイザー・プロダクツ・インク ３−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン誘導体
US6992090B2 (en) * 2003-06-16 2006-01-31 Adolor Corporation Substituted piperidine compounds and methods of their use
CA2563502A1 (en) 2004-04-09 2005-10-20 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Novel water-soluble prodrug
US7700626B2 (en) * 2004-06-04 2010-04-20 Adolor Corporation Compositions containing opioid antagonists
TW200744603A (en) 2005-08-22 2007-12-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Novel anticancer concomitant drug
CN100383121C (zh) * 2006-03-07 2008-04-23 天津泰普药品科技发展有限公司 阿韦苄酯化合物及其制备方法和以该化合物制备阿韦莫哌的工艺
KR101453107B1 (ko) 2006-04-21 2014-10-27 디에스엠 아이피 어셋츠 비.브이. 오피오이드 수용체 길항제의 용도
CN101838233A (zh) * 2010-05-27 2010-09-22 北京万全阳光医学技术有限公司 一种阿维莫泮关键中间体的制备方法
CN101967118B (zh) * 2010-10-14 2013-01-30 成都苑东药业有限公司 爱维莫潘的制备方法
CN105820106B (zh) * 2015-01-07 2018-11-09 上海医药工业研究院 爱维莫潘中间体的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3884916A (en) * 1971-03-30 1975-05-20 Janssen Pharmaceutica Nv 2,2-Diaryl-4-(4-aryl-4-hydroxy-piperidino)-butyramides
US4115400A (en) * 1976-05-27 1978-09-19 Eli Lilly And Company 1-Azoniabicyclo[3.1.0]hexanes
PH24752A (en) * 1987-04-16 1990-10-01 Lilly Co Eli Piperidine opioid antagonists
IE903957A1 (en) * 1989-11-06 1991-05-08 Sanofi Sa Aromatic amine compounds, their method of preparation and¹pharmaceutical compositions in which they are present

Also Published As

Publication number Publication date
GR3025494T3 (en) 1998-02-27
FI921345L (fi) 1992-09-30
NO921182D0 (no) 1992-03-26
NZ242117A (en) 1994-11-25
HU211622A9 (en) 1995-12-28
BR9201084A (pt) 1992-11-24
HK1000441A1 (en) 1998-03-20
ZA922180B (en) 1993-09-27
KR920018024A (ko) 1992-10-21
CY2062B1 (en) 1998-06-12
DE69221919D1 (de) 1997-10-09
CN1041309C (zh) 1998-12-23
FI104323B (fi) 1999-12-31
HU9201013D0 (en) 1992-06-29
NO921182L (no) 1992-09-30
ES2106825T3 (es) 1997-11-16
NO178398C (no) 1996-03-20
RU2076863C1 (ru) 1997-04-10
FI921345A0 (fi) 1992-03-27
KR100229117B1 (ko) 1999-11-01
DK0506478T3 (da) 1997-10-20
CZ284993B6 (cs) 1999-04-14
JP3056321B2 (ja) 2000-06-26
IL101382A (en) 1997-04-15
DE69221919T2 (de) 1998-01-29
NO178398B (no) 1995-12-11
FI104323B1 (fi) 1999-12-31
EP0506478B1 (en) 1997-09-03
AU1388092A (en) 1992-10-01
YU30492A (sh) 1994-12-28
EP0506478A1 (en) 1992-09-30
CS90292A3 (en) 1992-12-16
MX9201356A (es) 1992-10-01
AU644051B2 (en) 1993-12-02
CN1065455A (zh) 1992-10-21
IL101382A0 (en) 1992-11-15
IE921003A1 (en) 1992-10-07
JPH0597806A (ja) 1993-04-20
HUT66596A (en) 1994-12-28
ATE157653T1 (de) 1997-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU221316B1 (en) Process for preparing piperidine derivatives
US5250542A (en) Peripherally selective piperidine carboxylate opioid antagonists
US5270328A (en) Peripherally selective piperidine opioid antagonists
EP0506468B1 (en) N-substituted 4-phenyl-piperidine opioid-antagonists
RU2089547C1 (ru) Производные n-алкиленпиперидина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе, оптически чистые производные n-алкиленпиперидина
RU2083574C1 (ru) Полициклические аминосодержащие соединения или их соли, их оптически чистые изомеры, способ получения полициклических аминосодержащих соединений, циклические аминосодержащие соединения или их соли, их оптически чистые изомеры и фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью к рецепторам нейрокинина
KR100356239B1 (ko) 3,4,4-삼치환-피페리디닐-n-알킬카르복실레이트의제법및중간체
RU2070196C1 (ru) Арилалкиламины и фармацевтическая композиция на их основе
RU2143425C1 (ru) Производные пиперидина, их соли, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и промежуточные вещества
JP4488891B2 (ja) Ｎ−［フェニル（ピペリジン−２−イル）メチル］ベンズアミド誘導体、その製造法、およびその治療用途
HU213916B (en) Process for producing of 4-alkylene-piperidin compounds and pharmaceutical compositions comprising them
AU2001242744B2 (en) Diphenylalkylamine derivatives useful as opioid delta receptor ligands
KR840002022B1 (ko) 1-(시클로헥실)-4-아릴-4-피페리딘카르본산 유도체의 제조방법
EP0318091A2 (en) Resolved amino pyrrolidine neuroprotective agents
HK1042092A1 (en) Novel morpholine derivatives, method for the production thereof and pharmaceutical preparations containing said derivatives
AU5988799A (en) Ureidopiperidine derivatives as selective human NK3 receptor antagonists
HK1000441B (en) Piperidine derivatives
HK1027558A (en) Trisubstituted-piperidinyl-n-alkylcarboxylates as opioid antagonists
HK1005137B (en) Novel n-(3,4-dichlorophenylpropyl) piperidine derivatives as selective human nk3- receptor antagonists
HK1013826B (en) Preparation of 3,4,4-trisubstitutedpiperidinyl-n-alkylcarboxylates and intermediates, useful as opioid antagonists
HK1084950A (en) 3,4,4-trisubstituted piperidine derivatives and their use as opioid antagonists
HK1118824A (en) Substituted heterocyclic compounds, method for preparing same and pharmaceutical compositions containing them
HK1005290B (en) Arylalkylamines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
MXPA06004274A (en) Derivatives of n-[phenyl(alkylpiperidine-2-yl)methyl]benzamide, preparation method thereof and application of same in therapeutics

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees