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JP3984281B2 - ３−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン誘導体 - Google Patents

３−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン誘導体 Download PDF

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Description

発明の分野
当該発明は、３−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン誘導体、かかる誘導体を含む医薬組成物及びオピオイド受容体によって媒介される疾病状態、障害及び身体条件を治療するためにかかる誘導体を使用する方法に関する。当該発明は同様に、特に、例えばなかでも過敏性腸症候群、アルコール中毒を含む薬物中毒、うつ病、不安症、統合失調症及び摂食障害といった或る種の障害及び身体条件を治療するためにかかる誘導体を使用することにも関する。
発明の背景
当該発明の化合物は、オピオイド受容体（例えば、ミュー、カッパ及びデルタオピオイド受容体）に結合する。かかる受容体に結合する化合物は、例えば動物及びヒトにおける過敏性腸症候群、便秘、悪心、嘔吐、及びアレルギー性皮膚炎及びアトピーといった掻痒性皮膚病などの、オピオイド受容体によって変調させられた疾病の治療において有用である確率が高い。オピオイド受容体に結合する化合物は同様に、摂食障害、オピオイド過剰摂取、うつ病、不安症、統合失調症、アルコール乱用及び依存性を含むアルコール中毒、性機能障害、ショック、卒中、脊髄損傷、及び頭部外傷の治療においても適応であるとされてきた。
或る種の４−アリールピペリジンベースの化合物が、欧州特許出願第２８７３３９号、５０６４６８号及び５０６４７８号の中でオピオイド受容体結合剤として開示されている。さらに、国際特許出願第９５／１５３２７号は、神経弛緩剤としてのアザビシクロアルカン誘導体を開示している。オピオイド受容体作用物質として有用な３−アザビシクロ〔３，１，０〕ヘキサン誘導体が、同じく国際特許出願第 ００／３９０８９号中に開示されている。
発明の要約
当該発明は、
Figure 0003984281
 という構造式Ｉの化合物において、
− ＲaがＨであるか又は
Figure 0003984281
 基であり、
Figure 0003984281
 がアリール又はヘテロアリール基であり、
ＸがＨ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ3a、任意には１〜３個のハロゲン原子で置換された−Ｃ1−Ｃ4アルキル基又は任意には１〜３個のハロゲン原子で置換された−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）基であり、
− ＱがＨ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣＨ3、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ15、−ＮＨＳ（＝Ｏ）2Ｒ15、５〜７員の炭素環又は複素環基であるか、又はそれが付着されているフェニル又はヘテロアリール基上で隣接する原子と５〜７員のフェニル融合又はヘテロアリール融合した炭素環又は複素環基を形成し、前記フェニル融合又はヘテロアリール融合した炭素環又はヘテロ環基が任意には少なくとも１つの不飽和結合を含有しており、前記複素環基又は前記 フェニル融合又はヘテロアリール融合された複素環基が窒素、酸素及びイオウの中から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含有し、前記炭素環又は複素環基又は前記フェニル又はヘテロアリール融合された炭素環又は複素環基が任意にはＨ、ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ3a、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、又は−（ＣＨ2）n−アリールの中から選択された少なくとも１つの置換基で置換されており、ここで前記 Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はＣ3−Ｃ6シクロアルキル基は任意には単数又は複数のハロゲン原子によって置換され得、前記−（ＣＨ2）n−アリールの前記アリール部分が任意には、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル及び−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルの中から選択された単数又は複数の置換基によって置換されており、前記Ｃ1−Ｃ4アルキル及び−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基が任意には単数又は複数のハロゲン原子、−Ｎ（Ｒ4a）（Ｒ5a）、−Ｎ（Ｒ4b）Ｓ（Ｏm）Ｒ6a、−Ｎ（Ｒ4C）Ｃ（Ｏ）Ｒ7a又は−Ｎ（Ｒ4d）Ｃ（Ｏ）ＯＲ7b基により置換されており；
− Ｒ3a、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ4c、Ｒ4d及びＲ5aが独立して、任意には単数又は複数のハロゲン基で置換され得るＨ又はＣ1−Ｃ6アルキルであるか、又はＲ4a及びＲ5aが自ら結合した窒素原子と共に、Ｃ1−Ｃ4、アルキル、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＮＲ16a、Ｒ16b、ハロゲン又は−Ｃ≡ＣＲ3aの中から選択された単数又は複数の置換基で置換されているか又は未置換でありうる４−７員の複素環基を形成しており；
− Ｒ6aはＣ1−Ｃ6アルキル、アリール又はヘテロアリール基であり、ここで前記アルキル、アリール又はヘテロアリール基が、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）又は−（ＣＨ2）n−ＮＲ21Ｒ22の中から選択された単数又は複数の置換基で置換されているか又は未置換であり；
−Ｒ7a及びＲ7bは、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル及びアリールの中から独立して選択されている（ここで前記Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル及びアリールの各々は独立して、ハロゲン又はＣ1−Ｃ4アルキル置換基で置換されているか又は未置換である）か又はＲ7aがＨであり；
− Ｒ1及びＲ2が独立してＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（ＣＨ2）j−アリール、−（ＣＨ2）j−ヘテロアリールであり、ここで前記アルキル、−（ＣＨ2）j−アリール又は−（ＣＨ2）i−ヘテロアリール基が任意には、単数又は複数のＲ16基と又は−Ｒ1及びＲ2が付着されている炭素と置換されており、Ｒ1及びＲ2がＣ3−Ｃ7炭素環又は４〜７員複素環基を形成しており、ここで前記複素環基がＯ、Ｓ及びＮから成るグループの中から選択された１〜３個のヘテロ原子を含み、前記炭素環又は複素環基が任意には−Ｃ（＝Ｏ）基を含有するか又は任意には単数又は複数の２重結合を含有し、任意にはＣ6−Ｃ14アリール又は５〜１４員のヘテロアリール基に融合されるか又はこれと置換され、ここでＲ1及びＲ2により形成された４〜７員の複素環基は任意には１〜３個のＲ16基で置換され得、前記任意に融合又は置換されたアリール又はヘテロアリール基が各々任意には独立して１〜６個のＲ16基で置換され得；
− 各Ｒ16は、独立して、Ｒ17、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ17、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、−Ｃ（Ｒ4）Ｒ16aＲ16b、任意には１〜３個のＲ4基で置換されたアリール、−（ＣＨ2）vＮＲ17Ｒ18、−ＮＲ17Ｃ（＝Ｏ）Ｒ18、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ17Ｒ18、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ17、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ17、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ17、−ＮＲ17Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ18、−ＮＲ17Ｃ（＝Ｏ）Ｎ Ｒ18Ｒ19、−ＮＲ17Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ18、−ＮＲ17Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ18Ｒ19、及び−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ17の中から選択されており；
− Ｒ3はＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＲ17Ｃ（＝Ｏ）Ｒ18、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ17Ｒ18、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（ＣＨ2）nＯＨ、−（ＣＨ2）n−Ｃ≡Ｎ、−（ＣＨ2）n−ＮＲ17Ｃ（＝Ｏ）Ｒ18、−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ17Ｒ18、−（ＣＨ2）n−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又は−（ＣＨ2）n−ＮＲ16aＲ16bであり；
− Ｒ4は不在であるか又は、Ｈ、任意には１つ又は２つの不飽和結合を含む−Ｃ1−Ｃ4アルキル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルＯＨ、−（ＣＨ2）n−ＮＲ16aＲ16b、−（ＣＨ2）n−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−（ＣＨ2）n−ＮＯ2、−（ＣＨ2）n−Ｃ≡Ｎ、−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16aＲ16bであり；
− Ｒ5及びＲ 8 は、独立してＨ、Ｃｌ、Ｆ、−ＯＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ20、−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）−ＯＲ20、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ20、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ20、−Ｓ（Ｏ）mＲ20及び−ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4）アルキルの中から選択されており；
− Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13及びＲ14は各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及び−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルの中から独立して選択されており；
− Ｒ15、Ｒ17、Ｒ18及びＲ19が独立して、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、−（Ｃ2−Ｃ4アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−（ＣＨ2）v−ＮＲ21Ｒ22、又は任意には−Ｃ1−Ｃ4アルキルで置換された４〜７員の複素環基であり；
− 各々のＲ16a及びＲ16bが独立してＨ及びＣ1−Ｃ4アルキルの中から選択されるか、又は−Ｃ（Ｒ4）Ｒ16aＲ16b、Ｒ16a及びＲ16bの各々のケースで独立して連結してＣ3−Ｃ7炭素環を形成し；
− Ｒ20が、Ｏ、Ｓ及びＮから成るグループの中から選択された１〜３個のヘテロ原子を含むＣ1−Ｃ4アルキル基、Ｃ3−Ｃ7炭素基又は４〜７員の複素環基であり、ここで前記炭素環及び複素環基が任意には独立して１〜３個のＲ16基で置換され、任意には独立して単数又は複数の２重結合を含有し、任意には、Ｏ、Ｓ及びＮから成るグループの中から選択された１〜３個のヘテロ原子を含むＣ5−Ｃ14ヘテロアリール基又はＣ6−Ｃ14アリール基に融合され、ここで前記任意には融合されているアリール又はヘテロアリール基が各々任意には独立して１〜６個のＲ16基で置換されており；
− Ｒ21及びＲ22は、各々独立してＨ又はＣ1−Ｃ6アルキルであるか又は−ＮＲ21Ｒ22、Ｒ21及びＲ22の各々のケースで独立して連結して、Ｏ、Ｓ及びＮから選択された１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員の複素環を形成し；
− ｊは各ケースで独立して０〜５の整数であり；
− ｍは各ケースで独立して０〜２の整数であり；
− ｎは各ケースで独立して０〜５の整数であり；
− ｖは各ケースで独立して０〜５の整数であり；
そうでなければ、その医薬として許容される塩であり；
但し、
ａ） Ｒaが
Figure 0003984281
 でｎが０である場合及びＲ1、Ｒ2及びＲ4が結合している炭素がｓｐ3でハイブリッド形成（すなわち「飽和」）されている場合には、Ｒ1、Ｒ2及びＲ4のいずれもヘテロ原子であり得ず又、前記
Figure 0003984281
 基の原子に直接リンクされたヘテロ原子を含み得ないこと；
ｂ） Ｒ15は、−ＮＨＳ（＝Ｏ）2Ｒ15基の一部である場合Ｈであり得ず、Ｒ17は−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ17基の一部である場合Ｈであり得ず、Ｒ18は−ＮＲ17Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ18基の一部である場合Ｈであり得ないこと；
ｃ） Ｒ3がＯＣＨ3又はＯＨである場合
Figure 0003984281
 は３−ヒドロキシフェニル又は３−メトキシフェニルであり得ないこと；
ｄ）
Figure 0003984281
 がフェニル基である場合には、Ｑ及びＸは両方共Ｈではないこと；
ｅ） −（ＣＨ2）vがＮ、Ｏ、又はＳに連結されている場合には、ｖは１であり得ないこと及び
ｆ）
Figure 0003984281
 が４−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−フェニルであり得ないこと、
が条件である、化合物に関する。
当該発明は、同様に哺乳動物に対する構造式Ｉの化合物の投与を含む、以下にさらに詳細に記述する通りの治療用方法及び医薬組成物に関する。
当該発明の好ましい実施形態には、以上の構造式Ｉに従った化合物において、Ｑが−Ｃ（＝Ｏ）ＨＮ2、−ＯＨ又は−ＮＨＳＯ2Ｒ15、最も好ましくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2又は−ＮＨＳＯ4Ｒ15であり、ここでＲ15がＣＨ3、−（ＣＨ2）2−Ｏ−ＣＨ3又は−４−（１−メチルイミダゾール）である化合物が含まれる。
当該発明においては、好ましい化合物は同様に、
Figure 0003984281
 がアリール、より好ましくはフェニル基である化合物をも内含する。好ましくは、
Figure 0003984281
 はフェニルであり、Ｑは前記フェニル基上のメタ位置で置換されている。より好ましい実施形態においては、
Figure 0003984281
 はフェニルであり、Ｑは前記フェニル基上のメタ位置で置換され、Ｑは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−ＯＨ及び−ＮＨＳＯ2Ｒ15、最も好ましくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2又は−ＮＨＳＯ2Ｒ15から選択され、ここでＲ15はＣＨ3又は−（ＣＨ2）2−Ｏ−ＣＨ3である。
その他の好ましい実施形態では、
Figure 0003984281
 は、フェニルであり、Ｑは前記フェニル基上のメタ位置で置換され、ＸはＨ、Ｆ及びＣ≡Ｎから選択される。その他の好ましい実施形態では、
Figure 0003984281
 はフェニルであり；Ｑは前記フェニル基上のメタ位置で置換され、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−ＯＨ及び−ＮＨＳＯ2Ｒ15から選択され；ＸはＨ、Ｆ及びＣ≡Ｎから選択される。当該発明のいくつかの好ましい化合物においては、Ｑが隣接するフェニル基と共にフェニル融合複素環基を形成する場合、前記Ｑ基及び前記フェニル基は共に
Figure 0003984281
 という化学的構造に従って１つの基を形成することができる。
本発明のさらなるもう１つの態様においては、Ｒ1及びＲ2は、それらが付着している炭素と合わせて取上げた場合、好ましくは前述の通り各々Ｒ16基で置換され得るシクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、インダン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イルの中から選択される。
その他の好ましい実施形態においては、Ｒ3はＨ、ＯＨ、Ｃｌ、メチル、エチル、イソプロピル、ＯＭｅ、ＯＥｔ、Ｏ−ｉＰｒ、Ｏ−アリル又はＯ−ｎ−Ｐｒである。
その他の好ましい実施形態においては、Ｒ4はＨ、ＯＨ、−ＮＨ（＝Ｏ）−ＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2ＯＨ又はＯＣＨ3、より好ましくはＯＨである。
本発明のさらにもう１つの好ましい態様においては、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13及びＲ14はＨである。かかる実施形態においては、Ｒ15は好ましくはＣＨ3又は−（ＣＨ2）2−Ｏ−ＣＨ3である。
当該発明のさらなる好ましい実施形態は、以下の構造式ＩＩに従った化合物及びかかる化合物の使用を含む治療用方法及び医薬組成物である：
Figure 0003984281
構造式ＩＩにおいては、置換基の各々は、構造式Ｉの化合物について以上で提示した通りである。構造式ＩＩについての上述の描写は、構造式ＩＩの同一の化学的構造を表わし、ここでは参考として及び
Figure 0003984281
 及びＲ3基の同じ相対的な立体化学の代替的表示を提供するために用いられている。
当該発明のさらに好ましい実施形態においては、上述の構造式ＩＩの中で、
Figure 0003984281
 は好ましくはフェニル基である。上述の構造式ＩＩ中のその他の好ましい実施形態においては、Ｑは好ましくは、フェニル基のメタ位置で置換される。
Figure 0003984281
 がメタ位置においてＱにより置換されたフェニル基である構造式ＩＩに従った発明の実施形態においては、Ｑは好ましくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＯＨ又は−ＮＨＳＯ2Ｒ15である。
Figure 0003984281
 がメタ位置でＱにより置換されたフェニル基である構造式ＩＩに従った本発明のさらにその他の好ましい実施形態においては、Ｘは好ましくはＨ、Ｆ又はＣ≡Ｎである。最も好ましくは、構造式ＩＩに従った当該発明の実施形態においては、
Figure 0003984281
 はメタ位置でＱにより置換されたフェニル基であり、Ｑは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＯＨ、又は−ＮＨＳＯ2Ｒ15であり、ＸはＨ、Ｆ又はＣ≡Ｎである。
発明の好ましい実施形態には同様に、
Figure 0003984281
 がフェニル基であり；Ｑが前記フェニル基上のメタ位置で置換され、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−ＯＨ及び−ＮＨＳＯ2Ｒ15から選択され；Ｒaが
Figure 0003984281
 基であり；Ｒ1及びＲ2は、それらが付着している炭素と共に取上げられた場合に、上述のようなＲ16基と置換されているか又は未置換であり得るシクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、インダン−２−イル又は１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イルを形成している化合物及びかかる化合物を含む治療用方法及び医薬組成物も内含される。このような実施形態においては、Ｒ4はより好ましくはＨ、−ＯＨ、−ＮＨ（＝Ｏ）−ＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2ＯＨ又は−ＯＣＨ3である。最も好ましくは、かかる実施形態においてＲ4はＯＨである。
本発明に従ったその他の好ましい実施形態においては、Ｒ8は
Figure 0003984281
 であり、ｎは１−３であり、より好ましくは１である。
当該発明の化合物、治療用方法及び医薬組成物においては、以下の化学構造式ＩＩＩがさらに好まれる；
Figure 0003984281
 なおここで、Ｑ、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びｎは上述のものと同じであり、構造式ＩＩＩの２つの描写は、化合物中のフェニル基及びＲ3基の相対的な立体化学を表わすのに使用される等価の（同一の）化学的構造である。
当該発明においては、構造式Ｉの以下の化合物も同様に好ましい：
３−（３−シクロプロピルメチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェノール；
３−（３−エチル−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−ベンズアミド；
３−（３−シクロプロピルメチル−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−ベンズアミド；
３−［３−（３−シクロヘキシル−プロピル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェノール；
３−［８−メトキシ−３−（３−メチル−ブチル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−ベンズアミド；
３−（８−メトキシ−３−ペンチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−ベンズアミド；
３−［８−メトキシ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−ベンズアミド；
３−（３−ヘキシル−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−ベンズアミド；
３−［３−（２−エチル−ブチル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−ベンズアミド；
２−［８−（３−ヒドロキシ−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルメチル］−インダン−２−オール；
３−［８−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−ベンズアミド；
３−（８−メトキシ−３−チオフェン−３−イルメチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−ベンズアミド；
３−（８−メトキシ−３−チアゾール−２−イルメチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−ベンズアミド；
３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−８−（３−ヒドロキシ−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール；
Ｎ−［３−（３−シクロプロピルメチル−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
３−（８−メトキシ−３−フェネチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−ベンズアミド；
３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−８−（３−ヒドロキシ−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール；
Ｎ−［３−（３−イソブチル−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）フェニル］−メタンスルホンアミド ；
３−（８−メトキシ−３−オクチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−ベンズアミド；
３−｛３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）プロピル］−８−メトキシ−３−アザ−［３．２．１］オクト−８−イル｝−フェノール；
３−［８−メトキシ−３−（３−フェニル−プロプ−２−イニル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−ベンズアミド；
３−［８−メトキシ−３−（３−フェニル−プロピル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−ベンズアミド；
２−［８−（３−ヒドロキシ−フェニル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルメチル］−インダン−２−オール；
Ｎ−｛３−［８−メトキシ−３−（３−メチル−ブチル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（８−メトキシ−３−ペンチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
３−［３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−ベンズアミド；
３−（３−ベンゾフラン−２−イルメチル−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−ベンズアミド；
３−［３−（２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−［３−（２−エチル−ブチル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（３−ヘキシル−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
３−（８−メトキシ−３−ナフタレン−２−イルメチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−ベンズアミド；
３−｛３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−ベンズアミド；
３−（８−メトキシ−３−キノリン−３−イルメチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［３−（８−メトキシ−３−ピリジン−３−イルメチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
３−［３−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンジル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−ベンズアミド；
３−［８−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−ベンズアミド；
３−［３−（２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）−８−ヒドロキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−ベンズアミド；
３−［３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−ベンズアミド；；
Ｎ−［３−（８−メトキシ−３−チアゾール−２−イルメチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
３−［８−メトキシ−３−（２−フェネチルオキｓｈ−エチル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−ベンズアミド；
Ｎ−［３−（３−ヘプチル−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
２−メトキシ−エタンスルホン酸［３−（８−ヒドロキシ−３−ペンチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−アミド；
２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［８−ヒドロキシ−３−（３−メチル−ブチル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−アミド；
Ｎ−［３−（８−メトキシ−３−フェネチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
３−［３−（４−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
３−［８−メトキシ−３−（４−ピロリジン−１−イル−ベンジル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−ベンズアミド；
３−［８−メトキシ−３−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−ベンズアミド；
３−［３−（２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−ベンズアミド；
３−［３−（１−ヒドロキシ−３−フェニル−シクロブチルメチル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−［３−（２−エチル−ヘキシル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（８−メトキシ−３−オクチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］メタンスルホンアミド；
２−メトキシ−エタンスルホン酸［３−（３−ヘキシル−８−ヒドロキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−アミド；
３−（３−ビフェニル−４−イルメチル−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−［３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［８−メトキシ−３−（４−メトキシ−ベンジル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
２−メトキシ−エタンスルホン酸［３−（８−ヒドロキシ−３−ピリジン−３−イルメチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−アミド；
３−［８−メトキシ−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−［３−（４−クロロ−ベンジル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
２−メトキシ−エタンスルホン酸［３−（８−ヒドロキシ−３−チオフェン−３−イルメチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−アミド；
２−メトキシ−エタンスルホン酸［３−（３−シクロヘキシルメチル−８−ヒドロキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−アミド；
Ｎ−（３−（８−ヒドロキシ−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
３−［３−（９Ｈ−フルオレン−２−イルメチル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−［３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（３−ベンゾフラン−２−イルメチル−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［３−（２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
３−［８−メトキシ−３−（３−フェノキシ−ベンジル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−ベンズアミド；
Ｎ−（３−［８−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル）−メタンスルホンアミド；
３−［３−（４−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−イルメチル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−ベンズアミド；
２−メトキシ−エタンスルホン酸［３−（８−ヒドロキシ−３−フェネチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−アミド；
Ｎ−［３−（８−メトキシ−３−ナフタレン−１−イルメチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（８−メトキシ−３−ナフタレン−２−イルメチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−｛３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（８−メトキシ−３−キノリン−４−イルメチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（８−メトキシ−３−キノリン−３−イルメチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［３−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンジル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
２−メトキシ−エタンスルホン酸［３−（８−ヒドロキシ−３−オクチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−アミド；
Ｎ−｛３−［８−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［８−ヒドロキシ−３−（３−フェニル−プロプ−２−イニル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−アミド；
Ｎ−｛３−［８−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［８−ヒドロキシ−３−（３−フェニル−プロピル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−アミド；
２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［３−（４−クロロ−ベンジル）−８−ヒドロキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イルフェニル｝−アミド；
Ｎ−｛３−［３−（４−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［８−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−アミド；
Ｎ−｛３−［８−メトキシ−３−（４−ピロリジン−１−イル−ベンジル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［８−メトキシ−３−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］−チオフェン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
２−メトキシ−エタンスルホン酸［３−（３−ベンゾフラン−２−イルメチル−８−ヒドロキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−アミド；
Ｎ−｛３−［３−（２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛３−［３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−アセタミド；
Ｎ−［３−（３−ビフェニル−４−イルメチル−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
２−メトキシ−エタンスルホン酸［３−（８−ヒドロキシ−３−ナフタレン−２−イルメチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−アミド；
２−メトキシ−エタンスルホン酸［３−（８−ヒドロキシ−３−ナフタレン−１−イルメチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−アミド；
２−メトキシ−エタンスルホン酸（３−｛８−ヒドロキシ−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−フェニル）−アミド ；
２−メトキシ−エタンスルホン酸［３−（８−ヒドロキシ−３−キノリン−４−イルメチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−アミド；
２−メトキシ−エタンスルホン酸［３−（８−ヒドロキシ−３−キノリン−３−イルメチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−アミド；
２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［８−ヒドロキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−アミド；
Ｎ−｛３−［８−メトキシ−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［３−（２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−アミド；
２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［８−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−アミド；
Ｎ−｛３−［３−（９Ｈ−フルオレン−２−イルメチル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
２−メトキシ−エタンスルホン酸（３−［８−ヒドロキシ−３−（２−フェネチルオキシ−エチル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−アミド；
Ｎ−｛３−［８−メトキシ−３−（３−フェノキシ−ベンジル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［３−（４−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−イルメチル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［８−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−アミド；
２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［８−ヒドロキシ−３−（４−ピロリジン−１−イル−ベンジル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−アミド；
２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［８−ヒドロキシ−３−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］−チオフェン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−アミド；
２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［３−（２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）−８−ヒドロキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−アミド；
２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−アミド；
２−メトキシ−エタンスルホン酸［３−（３−ビフェニル−４−イルメチル−８−ヒドロキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−アミド；
２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［３−（２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−アミド；
２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［３−（９Ｈ−フルオレン−２−イルメチル）−８−ヒドロキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−アミド；
２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［８−ヒドロキシ−３−（３−フェノキシ−ベンジル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−アミド；及び、
２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［３−（４−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−イルメチル）−８−ヒドロキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−アミド；
及び医薬として許容されるその塩。
さらなる実施態様においては、以下の化合物がさらに好まれる：
３−（３−シクロプロピルメチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェノール；
３−（３−エチル−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−ベンズアミド；
３−（３−シクロプロピルメチル−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−ベンズアミド；
３−［３−（３−シクロヘキシル−プロピル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェノール；
３−［８−メトキシ−３−（３−メチル−ブチル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−ベンズアミド；
３−（８−メトキシ−３−ペンチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−ベンズアミド；
３−（３−ヘキシル−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−ベンズアミド；
３−［３−（２−エチル−ブチル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−ベンズアミド；
２−［８−（３−ヒドロキシ−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルメチル］−インダン−２−オール；
３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−８−（３−ヒドロキシ−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール；
Ｎ−［３−（３−シクロプロピルメチル−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−８−（３−ヒドロキシ−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール；
Ｎ−［３−（３−イソブチル−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）フェニル−メタンスルホンアミド；
３−（８−メトキシ−３−オクチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−ベンズアミド；
３−｛３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−８−メトキシ−３−アザ−［３．２．１．］オクト−８−イル｝−フェノール；
３−［８−メトキシ−３−（３−フェニル−プロピル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−ベンズアミド；
２−［８−（３−ヒドロキシ−フェニル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルメチル］−インダン−２−オール；
Ｎ−｛３−８−メトキシ−３−（３−メチル−ブチル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（８−メトキシ−３−ペンチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
３−［３−（２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−［３−（２−エチル−ブチル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（３−ヘキシル−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
３−｛３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−ベンズアミド；；
３−［３−（２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）−８−ヒドロキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−ベンズアミド；
３−［３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−ベンズアミド；；
３−［８−メトキシ−３−（２−フェネチルオキシ−エチル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−ベンズアミド；
Ｎ−［３−（３−ヘプチル−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
２−メトキシ−エタンスルホン酸［３−（８−ヒドロキシ−３−ペンチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−アミド；
２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［８−ヒドロキシ−３−（３−メチル−ブチル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−アミド；
Ｎ−［３−（８−メトキシ−３−フェネチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
３−［３−（２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−ベンズアミド；
３−［３−（１−ヒドロキシ−３−フェニル−シクロブチルメチル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−［３−（２−エチル−ヘキシル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（８−メトキシ−３−オクチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
２−メトキシ−エタンスルホン酸［３−（３−ヘキシル−８−ヒドロキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−アミド；
Ｎ−｛３−［３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［３−（４−クロロ−ベンジル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１オクト−８−イル］−フェニル）−メタンスルホンアミド；
２−メトキシ−エタンスルホン酸［３−（３−シクロヘキシルメチル−８−ヒドロキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−アミド；
Ｎ−（３−｛８−ヒドロキシ−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［３−（２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［８−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
２−メトキシ−エタンスルホン酸［３−（８−ヒドロキシ−３−フェネチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−アミド；
Ｎ−（３−｛３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
２−メトキシ−エタンスルホン酸［３−（８−ヒドロキシ−３−オクチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−アミド；
Ｎ−｛３−［８−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［８−ヒドロキシ−３−（３−フェニル−プロピル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−アミド；
Ｎ−｛３−［３−（２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛３−［３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−アセタミド；
２−メトキシ−エタンスルホン酸（３−｛８−ヒドロキシ−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−フェニル）−アミド；
２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［３−（２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−アミド；
２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［８−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−アミド；
２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［８−ヒドロキシ−３−（２−フェネチルオキシ−エチル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−アミド；
２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［３−（２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）−８−ヒドロキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−アミド；
２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イルフェニル｝−アミド；
２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［３−（２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−アミド；
及び前記化合物の医薬として許容される塩。
本発明の化合物は、ヒトを含めた哺乳動物の体内でオピオイド受容体（単複）に結合しこれを変調させる（すなわち阻害、部分阻害、活性化又は部分活性化する）のに使用することができる。当該化合物は、かかる結合と一貫性ある薬理学的活性を示す。本発明に従った化合物は同様に、較正基準を含めた基準材料、基準ゲージとして及び合成中間体としても使用することができる。
当該発明は同様に、任意には医薬として許容される添加剤、担体又は賦形剤と組合せた状態の、本書にその他の形で記述されている通りの発明に従った単数又は複数の化合物を有効量含む医薬組成物にも関する。
当該発明は同様に、単数又は複数のオピオイド受容体を変調させる上で有効な量の構造式Ｉに従った化合物及び医薬として許容される担体を含む、単数又は複数のオピオイド受容体によって媒介される疾病状態、障害又は身体状態の治療を要するヒトを含めた哺乳動物においてかかる治療を行なうための医薬組成物をも提供している。
当該発明は同様に、かかる障害又は身体条件を治療する上で有効な量の構造式Ｉに従った化合物及び医薬として許容される担体を含む、単数又は複数のオピオイド受容体によって媒介される障害又は身体条件の治療を要するヒトを含めた哺乳動物においてかかる治療を行なうための医薬組成物をも提供している。
当該発明は同様に、過敏性腸症候群、便秘、悪心、嘔吐、例えばアレルギー性皮膚炎又は接触性皮膚炎などの掻痒性皮膚病、乾癬、湿疹、虫さされ、例えば拒食症、過敏症又は肥満といった接触障害、うつ病、不安症、統合失調症、例えばアルコール中毒、アンフェタミン中毒、コカイン中毒又はモルフィネ、アヘン又はヘロイドといったオピオイド中毒といった薬物中毒、オピオイド過剰摂取、例えば勃起障害又は性的不全といった性機能障害、卒中、頭部外傷、外傷性脳損傷、脊髄損傷、パーキンソン病、アルツハイマー病、加齢性認知衰退及び多動性症候群から成るグループの中から選択された障害又は身体条件の治療を必要とするヒトを含めた哺乳動物においてかかる治療を行なうための医薬組成物において、単数又は複数のオピオイド受容体を変調させる上で有効な量の構造式Ｉの化合物及び医薬として許容される担体を含む組成物をも提供している。
当該発明は同様に、過敏性腸症候群、便秘、悪心、嘔吐、例えばアレルギー性皮膚炎又は接触性皮膚炎などの掻痒性皮膚病、乾癬、湿疹、虫さされ、例えば拒食症、過敏症又は肥満といった接触障害、うつ病、不安症、統合失調症、例えばアルコール中毒、アンフェタミン中毒、コカイン中毒又はモルフィネ、アヘン又はヘロイドといったオピオイド中毒といった薬物中毒、オピオイド過剰摂取、例えば勃起障害又は性的不全といった性機能障害、卒中、頭部外傷、外傷性脳損傷、脊髄損傷、パーキンソン病、アルツハイマー病、加齢性認知衰退及び多動性症候群から成るグループの中から選択された障害又は身体条件の治療を必要とするヒトを含めた哺乳動物においてかかる治療を行なうための医薬組成物において、前記障害又は身体条件を治療する上で有効な量の構造式Ｉの化合物及び医薬として許容される担体を含む組成物をも提供している。
当該発明のもう１つの態様は、単数又は複数のオピオイド受容体を変調させる上で有効な量の構造式Ｉに従った化合物又はその薬学的に受容可能な塩を前記哺乳動物に投与する段階を含む、単数又は複数のオピオイド受容体によって媒介される障害又は身体条件の治療を要するヒトを含めた哺乳動物においてかかる治療を行なうことにも関する。
当該発明は同様に、過敏性腸症候群、便秘、悪心、嘔吐、例えばアレルギー性皮膚炎又は接触性皮膚炎などの掻痒性皮膚病、乾癬、湿疹、虫さされ、例えば拒食症、過敏症又は肥満といった接触障害、うつ病、不安症、統合失調症、例えばアルコール中毒、アンフェタミン中毒、コカイン中毒又はモルフィネ、アヘン又はヘロイドといったオピオイド中毒といった薬物中毒、オピオイド過剰摂取、例えば勃起障害又は性的不全といった性機能障害、卒中、頭部外傷、外傷性脳損傷、脊髄損傷、パーキンソン病、アルツハイマー病、加齢性認知衰退及び多動性症候群から成るグループの中から選択された疾病状態、障害又は身体条件の治療を必要とするヒトを含めた哺乳動物においてかかる治療を行なうための方法において、前記哺乳動物の体内で単数又は複数のオピオイド受容体を変調させるのに有効な量の上述の通りの構造式Ｉの化合物を前記哺乳動物に投与する段階を含む方法をも提供している。
当該発明は同様に、過敏性腸症候群、便秘、悪心、嘔吐、例えばアレルギー性皮膚炎又は接触性皮膚炎などの掻痒性皮膚病、乾癬、湿疹、虫さされ、例えば拒食症、過敏症又は肥満といった接触障害、うつ病、不安症、統合失調症、例えばアルコール中毒、アンフェタミン中毒、コカイン中毒又はモルフィネ、アヘン又はヘロイドといったオピオイド中毒といった薬物中毒、オピオイド過剰摂取、例えば勃起障害又は性的不全といった性機能障害、卒中、頭部外傷、外傷性脳損傷、脊髄損傷、パーキンソン病、アルツハイマー病、加齢性認知衰退及び多動性症候群から成るグループの中から選択された疾病状態、障害又は身体条件の治療を必要とするヒトを含めた哺乳動物においてかかる治療を行なうための方法において、前記哺乳動物の体内で前記疾病状態、障害又は身体条件を治療する上で有効な量の上述の通りの構造式Ｉの化合物を前記哺乳動物に投与する段階を含む方法をも提供している。
かくして、本発明の化合物は、動物特にヒトを含めた哺乳動物の体内で薬理学的活性を有することから有用である。これらの化合物は同様に、薬理学的活性を示す最終的化合物の合成における中間体として又は分析検定における標準として使用することもできる。
当該発明は同様に、単数又は複数のオピオイド受容体により媒介される障害又は身体条件の治療を必要とするヒトを含めた哺乳動物においてかかる治療を行なうための方法において、前記障害又は身体条件を治療する上で有効な量の構造式Ｉに従った化合物を前記哺乳動物に投与する段階を含む方法をも提供している。
上述の通りの当該発明の治療的方法においては、治療中の疾病状態、障害又は身体条件は、好ましくは、過敏性腸症候群、薬物中毒、うつ病、不安症、統合失調症又は摂食障害である。
本発明に従った化合物の合成方法及びかかる方法において存在しうる主要な中間体は、本発明の付加的な態様である。これらの方法については以下でさらに詳述する。
発明の詳細な説明
以下の用語は、当該発明を記述するために使用されるものとする。
本書で使用される「化合物」という語は、相反する指示のないかぎり、本書で開示されている任意の特定の化学的化合物を意味する。その文脈中での使用の範囲内で、この語は一般に単一の化合物を意味するが、或る種のケースでは、立体異性体及び／又は光学異性体（ラセミ混合物を含む）ならびに特定の鏡像異性体又は開示された化合物の鏡像異性的に富化された混合物を意味する可能性があり、ここで留意すべきは、当該発明において、当該化合物のＣ−８位置における
Figure 0003984281
 及びＲ3の相対的な化学的性質は、以上の構造式ＩＩで描写されている通りに設定されるということである。このジアステレオマー関係は、２環式環系のＮ−３と同じ側にＲ3置換基を置く。
「有効な」という語は、ここでは、相反する指示のないかぎり、文脈内においてその結果が疾病状態、障害又は身体条件のいずれの治療に関するものであるかとは無関係に意図された結果を生じる又はもたらすために使用されるか又は代替的にはもう１つの化合物、作用物質又は組成物を生成するために使用される１つの化合物の量を記述するために用いられている。
「治療」、「治療する」などの語は、かかる語が適用される障害又は身体条件又はかかる障害又は身体条件の単数又は複数の症候の進行を逆転する、軽減する又は阻害することを意味する。本書で使用されている通り、これらの語は同様に、患者の身体条件に応じて、その障害又は身体条件による苦痛に先立ち１つの障害又は身体条件又は障害又は身体条件に付随する症候の重度を低減させることを含めて、障害又は身体条件又は障害又は身体条件に付随する症候の開始を防止することをも包含する。かくして、本書で使用される通りの「治療」というのは、投与の時点で、その障害又は身体条件に悩まされていない対象に対する本発明の化合物の投与を意味し得る。かくして「治療する」という語は、１つの障害又は身体条件又はそれに不随する症候の再発を予防することも包含している。
例えば「薬物中毒」及び「アルコール中毒」において本書で使用されている「中毒」という語は、相反する指示のないかぎり、生理学的依存状態を伴うか又は伴わないものでありうる、１つの物質の不適応な使用を意味している。かくして「中毒」という語は、物質の乱用（例えばアルコール、アンフェタミン、コカイン又はオピオイド例えばモルヒネ、アヘン又はヘロインの乱用）及び物質依存状態（例えばアルコール、アンフェタルミン、コカイン又はオピオイド例えばモルヒネ、アヘン又はヘロイン依存状態）の両方を内含する。物質使用の不適応パターンは、その物質の反復的使用に関連する再発性の及び有意な不利な結果という形で現われる可能性がある。再発性の物質使用は、仕事、学校又は家庭での主要な役割義務を遂行できなくなるという結果をもたらす可能性がある。１つの物質の不適応使用には、物質の効果によりひき起こされる又は激化される持続的又は再発性の社会的又は人間関係の問題（例えば配偶者との口論、暴力的けんか）にもかかわらず物質を連続的に使用することが関与する。物質の不適応パターンには、例えば物質に対する寛容、禁断症状、自傷行動、物質使用の削減又は制御努力の失敗及び／又はより多くの量の物質摂取及び／又は意図したものよりも長い期間にわたる物質量の摂取といった形で現われる臨床的に有意な機能的障害又は苦悩が関与しうる。中毒が形成されうる物質としては、（アルコールを含めた）上述の薬物ならびに例えばValium（登録商標）といったようなベンゾジアゼピンといったその他のものが含まれるが、これらに制限されるわけではない。
ここで使用する「哺乳動物」という語は、相反する指示のないかぎりあらゆる哺乳動物を意味する。例えば、「哺乳動物」という語は、例えば制限的な意味なく、イヌ、ネコ及びヒトを内含する。「患者」又は「対象」という語は、当該発明に従った化合物又は組成物での治療又はその使用が提供されるヒトを含めた哺乳動物を記述するべく代替的に使用可能である。特定の動物（特に例えば人間の対象又は患者）に特異的な疾病状態、身体条件又は疾病状態の治療又は使用については、患者又は対象という語は、その特定の動物を意味する。
本書で「オピオイド受容体（単複）により媒介される」疾病状態、障害又は身体条件というのは、単数又は複数のオピオイド受容体を変調（すなわち阻害、部分的阻害、活性化又は部分的活性化）させることによって治療が容易になり得る障害又は身体条件を意味する。オピオイド受容体（単複）の変調によって治療が容易になる障害又は身体条件としては、制限的な意味なく過敏性腸症候群、摂食障害、性機能障害、うつ病、不安症、統合失調症及び薬物中毒、ならびに本書に記されているその他の特異的障害又は身体条件が含まれる。
本書で使用される「アルキル」という語は、相反する指示のないかぎり、直鎖、環状又は有枝部分を有する飽和した一価の炭化水素ラジカルを内含する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル及びｔ−ブチルが含まれるがこれらに制限されるわけではない。文脈内で、「アルキル」という語の使用は同様に、アルキレン基すなわちモノラジカルではなくむしろジラジカルであるアルキル基から誘導された炭化水素ラジカルの使用も包含することができ、又これらを意味することができる。
本書で使用されている通りの「シクロアルキル」という語は、相反する指示のないかぎり、アルキルが以上に定義した通りである非芳香族飽和環状アルキル部分を内含する。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが含まれるが、これらの制限されるわけではない。
本書に使用されている通りの「炭素環式」という語は、相反する指示のないかぎり、環の全ての原子が炭素原子である環状基を意味する。代表的な炭素環式基としては、上述の通りのシクロアルキル基が含まれる。炭素環式という語は、その中にアリールという語を包含している。
本書で使用される「複素環式」という語は、相反する指示のないかぎり、環の少なくとも１つの原子がヘテロ原子（すなわちＯ、Ｓ又はＮ）である環状基を意味する。複素環式とう語は、その中にヘテロアリールという語を包含する。かくして５員又は７員の複素環基は、その内部に５員又は７員のヘテロアリール基を包含する。
本書で使用する「アリール」という語は、相反する指示のないかぎり、フェニル、ナフチル、インデニル及びフルオレニルといったような１つの水素の除去により芳香族炭化水素から誘導される有機ラジカルを内含する。
本書で使用する「ヘテロアリール」という語は、単数又は複数のヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、又はＮ）、好ましくは１〜４個のヘテロ原子を含有する芳香族基を意味する。基の少なくとも１つの環が芳香族環である単数又は複数のヘテロ原子を含有する多環式基が、「ヘテロアリール」基である。本発明のヘテロアリール基は、同様に、単数又は複数のオキソ部分で置換された環系を含むこともできる。ヘテロアリール基の例としてはピリジニル, ピリダジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、トリアジニル、イソインドリル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾフリル、フロピリジニル、ピロロピリミジニル、及びアザインドリルがある。以上に列挙された化合物から誘導されるような以上の基は、それが可能な場合、Ｃ付着又はＮ付着され得る。例えば、ピロールから誘導された基はピロール−１−イル（Ｎ付着）、ピロール−２−イル又はピロール−３−イル（Ｃ付着）であり得る。基を意味する語は、考えられる全ての互変体も包含している。
本書で使用する「フェニル融合された」又は「ヘテロアリール融合された」という語は、フェニル又はヘテロアリール基の２つの原子に対して複素環又は炭素環基の２つの原子（炭素及び／又はヘテロ原子）を付着又は結合させることにより一つの環を形成する複素環又は炭素環基を意味する。
本書で使用する「還元性アミノ化」という語は、アルデヒドの亜硫酸水素塩付加錯体といったようなアルデヒド又はケトン、又はアルデヒド又はケトン等価物の組合せを、当該発明に関しては一級アミン、二級アミン又はアンモニア、又は還元に有用な数多くの形状のパラジウム又はプラチナといったような金属種によって媒介されるような水素化を用いた還元に付され得る中間イミン又はイミニウムイオンを生成するべく化合物が凝縮するようなアンモニア供給源及び水素ガス又は蟻酸塩誘導体又はシクロヘキサジエンを含む（ただしこれらに制限されるわけではない）水素ガスに対するあらゆる前駆体といった水素供給源又は一般に理解され利用されているメカニズムによってその供給源からの水素化物送達を起こさせるその他の水素化物供給源と組合せるあらゆるプロセスを意味する。これらには、例えば〔（Ｘ）nＢＨ4-n〕-（ｎ＝０，１，２，３）といったようなホウ化水素又は〔（Ｘ）nＡｌＨ4-n〕-（ｎ＝０，１，２，３）といったような水素化アルミニウムなどのホウ素又はアルミニウム水素化物供給源といった水素化物試薬も含まれる（なお式中、Ｘは、ホウ素についてはアセトキシ、トリフルオロアセトキシ、アルコキシ、又は低級アルキル、又はアルミニウムについてはアルコキシ又は低級アルキルを含む（ただしこれらに制限されない）還元性アミノ化といった変換のための一般に引用されるリガンドのうちのいずれかであり得る）。その他の水素化物も同様にこれらの変換に適している可能性がある（例えばシラン又はスタンチン）。
本書で使用する「還元性」又は「還元性条件」という語は、望まれるように不飽和結合のデヒドロハロゲン化、水素添加分解、水素化又は不飽和結合の還元を発生させるあらゆるプロセスを意味する。
本書で使用する「離脱基」という語は、アルキル化反応などにおいて、結合形成事象内で問題の炭素原子から有効に逸脱する一級アミン、２級アミン又はアンモニア又はアンモニア供給源の転換において適切であるあらゆる基を意味する。適切な基としては、ハロゲン化物（ヨウ化物、臭化物又は塩化物）、スルホン酸塩（例えばスルホン酸メタン、トリフルオロメタンスルホネート又はスルホン酸アリール例えばトシル又はノシル基）、エポキシド又はアジリジン又は当業者にとって周知であるあらゆる変形物が含まれる。さらに、離脱基が関与するプロセスは、求核性Ｘが酸素、硫黄又は炭素を中心としているその他のＣ−Ｘ結合の形成において利用可能である。
本書で使用されている「カルボニル保護基」という語は、構造を実質的に危うくすることなく分子のその他の部分に対して実施される化学反応に耐えることのできるあらゆる基を意味する。かかる基は、定義されている通りの還元、還元性アミノ化及びアルキル化化学反応に耐えなくてはならない。これらの基は、アルコキシ基例えばジメトキシ、ジエトキシ、その他のＣ1−Ｃ6ジアルコキシ、ジフェノキシ又は環状ケタル例えば環状ジアルコキシ基例えばジオキソラン、１，３−ジオキソラン又はカテコールなどを含み得る。
本発明に従った化合物の薬学的塩は１つの重要な態様である。構造式Ｉの化合物の薬学的塩は、構造式Ｉの化合物上に存在する任意の酸性又は塩基性基と共に塩を形成することによって得ることができる。構造式Ｉの化合物の医薬として許容される塩の例としては、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フマル酸、クエン酸、コハク酸、サリチル酸、シュウ酸、臭化水素酸、リン酸、メタン、スルホン酸、酒石酸、マレイン酸、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸、酢酸、硫酸、ヨウ化水素酸、マンデル酸、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム及びリチウムの塩がある。当該発明においては、メシル酸塩及び／又はクエン酸塩が特に好まれる可能性がある。
上述の通り、構造式Ｉの化合物は、光学中心をもち得、従って、異なる鏡像異性体及びその他の立体異性体構成で発生し得る。本発明は、構造式Ｉのこのような化合物の全ての鏡像異性体、ジアステレオマー及びその他の立体異性体ならびにそのラセミ混合物及びその他の混合物を内含している。
以下の「詳細な説明」の節及び実施例の中で記述されている合成方法は、主として
Figure 0003984281
 という構造式Ｉの化合物によって例示される相対的な立体化学を有する構造式Ｉの化合物を生成する。
一般に構造式Ｉとして描写され構造式ＩＩＩ内でより特定的に描写され、かつここでさらに完全に描写されている当該発明に従った好ましい化合物及びその医薬として許容される塩は、ここで記述されているように以下の反応スキームＩ〜ＸＩＸに従って調製可能である。相反する指示のないかぎり、Ｑ、ｎ、ｊ、ｍ、ｎ、ｖ、Ｒa及びＲ1〜Ｒ22は、以上で一般的に定義された通りである。生成物の単離及び精製は、当業化学者にとって既知である標準的手順によって達成される。さらに、開示された化学反応をより一般的に遵守することによって及び／又は類推により、当業者は、当該発明に従った化合物の全てを容易に提供し得る。
本書で使用する「反応不活性溶媒」という表現は、成分が、所望の生成物の生成に不利に影響するような形で生成物の出発材料、試薬又は中間体と相互作用しない溶媒系を意味する。
以下の合成シーケンスのいずれかの間に、関係する分子のいずれかの上で感応性又は反応性基を保護することが必要であるかつ／又は望ましい可能性がある。これは、Ｔ.Ｗ.Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, １９８１；及びＴ.Ｗ.Greene及び P.G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, １９９１内で記述されているもののような従来の保護基を用いて達成可能である。
スキームＩ〜ＸＩXは、Ｑ＝Ｂｒ、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＣＨ3、ＯＨ、ＮＨＳＯ2Ｒ15、ＣＯＮＨ2、Ｒ3＝Ｈ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＣＨ3、Ｒ5−Ｒ14＝Ｈ及びＲ1、Ｒ2及びＲ4である構造式Ｉの基本構造を有する化合物の調製のための方法を例示している。構造式Ｉに従ったその他の化合物は、本書に詳述されている特定の方法に従ってかつ当該技術分野における周知の合成方法に従って類推により容易に合成可能である。
Figure 0003984281
スキームＩを参照すると、構造式１のジエンを構造式２のジエノフィルと組合わせ、室温から１００℃までの温度まで好ましくは１００℃まで加熱して、構造式３の化合物を生成することができる。室温から還流温度までの温度、好ましくは室温で、塩基性水性条件下で構造式３のこの化合物を加水分解すると、構造式４の対応するジオールが生成される。
Figure 0003984281
スキームＩＩを参照すると、水性ジクロロエタンといったような２相水性／有機媒質内で過ヨウ素酸ナトリウムといった適切な酸化剤で構造式４のジオールを処理すると、構造式５の対応する化合物が生成されることになる。これは、代替的には、所望される通りに、ＩＯ4 -イオンの対イオンがＮａ+といったようなアルカリ金属イオン、Ｅｔ3ＮＢｎ+といったようなテトラアルキルアンモニウムイオン又は、媒質が勢いよく撹拌されるならばその他の適切な有機可溶化カチオンであるアルコール例えばメタノール、エタノール、又はイソプロパノールといった有機溶媒又はＴＨＦ又はジメトキシエタン又はジオキサンといったようなエーテル溶媒又はＤＭＦ、ＤＭＡ又はＮＭＰといったような両性非プロトン性溶媒、又はジクロロメタン又はジクロロエタンといったような塩素系溶媒の中で実施可能である。これは、好ましくは、大気温で勢いよく攪拌しながらジクロロエタン中の過ヨウ化ナトリウムを用いて実施することができる。ジクロロメタン又はジクロロエタンといったような塩素処理された溶媒中で０℃から室温までの範囲の温度でベンジルアミンといった適切な第１級アミンの存在下で例えばトリアセトキシホウ素化水素ナトリウムなどといったような適切な還元剤で構造式５のジアルデヒドを処理すると、構造式６の対応するアミンが生成されることになる。類推により、ＲＮＨ2は適切な任意のＨ2Ｎ（ＣＨ2）nＲ1Ｒ2Ｒ4、又はＲaＮＨ2基又はＰＮＨ2であり得、式中Ｐは適切な任意の保護基である。
Figure 0003984281
スキームＩＩＩを参照すると、室温から還流温度までの範囲内の温度、好ましくは還流温度でエタノール、イソプロパノール又はｔ−ブタノール、好ましくはｔ−ブタノールといったようなアルコールの存在下で、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン又はジオキサン、好ましくは、ジオキサンといったようなエーテル溶媒中のナトリウム金属で構造式６の化合物を還元させることによって構造式７の所望の化合物が生成されることになる。室温から還流温度までの温度、好ましくは室温で酢酸エチルといったような有機溶媒中で炭素上のパラジウムといったような適切な触媒の存在下で（大気圧から５０ｐｓｉまでの範囲内の圧力の）水素ガスを用いて構造式７のこの化合物を水素化することにより、構造式８の化合物が生成されることになる。室温から還流温度までの範囲内の温度で酸性水性条件下で構造式８のこの化合物を加水分解することにより、構造式９の所望の化合物が生成されることになる。
Figure 0003984281
スキームＩＶを参照すると、―７８℃から室温までの温度、好ましくは−７８℃でジエチルエーテルといったようなエーテル溶媒の中で、アリールリチウム又はアリールグリニャール種で構造式９のケトンを処理することができる。アリール金属種は、Ｑ基（及びＸ基）又は適切なＱ基前駆体（及びＸ基前駆体）で置換することができる。アリール金属付加は、求電子性作用物質でクエンチングされ得る中間アルコラート１０を生成する。室温から還流温度までの温度好ましくは室温でテトラヒドロフランといった非プロトン性溶媒中で、例えばヨードメタンなどのアルカリ性ハロゲン化物といったアルキル化剤又は例えばプロトン酸又は水などのプロトン供給源といったような適切な求電子性作用物質が、構造式１１の所望の化合物を生成する。アリール金属種は、好ましくはそれ自体上述のように構造式１３の所望の化合物に転換可能な対応する誘導体１２を生成するべくテトラヒドロフランといったようなエーテル溶媒中で使用されるアリールグリニャール試薬であり得る。当該技術分野において既知であるように、共に通常アリール−Ｌｉ又はアリール−ＭｇＸ種から誘導されるアリール−ＣｅＣｌ2種、アリール−ＺｎＸ種を生成することが望ましい可能性がある。かかる種は、特定の付加において収量を改善する可能性があるが、好ましくは不要である。
Figure 0003984281
 スキームＶを参照すると、室温からおよそ還流温度までの範囲内の温度でトルエンといったような適切な溶媒中でベンゾフェノンイミン、酢酸パラジウム（ＩＩ）といったような適切な触媒、ＢＩＮＡＰといった適切なホスフィンリガンド及びナトリウムｔ−ブトキシドといったような適切な塩基を用いて構造式１１の化合物を処理することにより、中間イミンが生成され、これは次に、室温から還流温度までの範囲内の温度、好ましくは８０〜１００℃で水性酸とインサイチュで処理されて、構造式１５のアニリンを生成する。代替的には、塩化メチレンといったような溶媒中のトリエチルアミンといったような適切な塩基の存在下でＣ6Ｈ5Ｎ（ＳＯ2ＣＦ3）2により構造式１６の化合物を処理すると、構造式１４のトリフルオロメタンスルホネート（トリフレート）を生成されることになる。上述の通りのベンゾフェノンイミンでの構造式１４のトリフレートの処理は、構造式１５のアニリンを生成する。
Figure 0003984281
スキームＶＩを参照すると、０℃から室温までの範囲内の温度好ましくはおよそ室温で、塩化メチレンといった溶媒中で、ピリジンといった適切な塩基の存在下で、塩化メタンスルホニル又は塩化２−メトキシ−エタンスルホニルといった適切に置換された塩化スルホニルで構造式１５のアニリンを処理することにより、構造式１７の所望のスルホンアミドが生成される。
Figure 0003984281
上記スキームＶＩＩを参照すると、室温からおよそ還流温度までの範囲内の温度好ましくは約８５℃で、ジメチルホルムアミドといった溶媒中で、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（Ｏ）といった適切な触媒の存在下で、シアン化亜鉛と構造式１４のトリフレート又は構造式１１の臭化物を処理することにより、構造式１８の対応するニトリルが生成される。０℃から室温までの範囲内の温度、好ましくは室温で、ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドといった溶媒中で炭酸カリウムといった適切なアルカリ金属塩基の存在下で、例えば希過酸化水素の作用により構造式１８のニトリルを転換させること、構造式１９の対応するアミドが生成される。
Figure 0003984281
スキームＶＩＩＩを参照すると、−７８℃から室温までの範囲内の温度好ましくは−７８℃でテトラヒドロフランといった非プロトン性溶媒中のｎ−ブチルリチウムを用いて構造式１１の臭化物といった適切なハロゲン化物を処理し、その後、ボラン又はトリイソプロピルボレートといったトリアルコキシボレート又はボランといったホウ酸塩供給源で処理することにより、中間ホウ素「アート錯体」が生成されることになり、これが水性媒質での加水分解の後、構造式２０のボロン酸で生成する。室温から還流温度までの範囲内の温度好ましくは還流温度で、テトラヒドロフランといった非プロトン性溶媒中の過酸化水素又は好ましくは４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドといったような適切な酸化剤で構造式２０のボロン酸を酸化することにより、構造式１６の対応するフェノールが生成される。
Figure 0003984281
スキームＩＸを参照すると、塩化メチレンといったような塩素系溶媒中で、ピリジンといった適切な塩基の存在下で塩化チオニルを用いて構造式１３の化合物（Ｒa＝ＯＨ）を処理することにより、所望の構造式２１の生成物が生成される。室温から還流温度までの範囲内の温度、好ましくは還流温度でジオキサンといった非プロトン性溶媒中でｔ−ブタノールといったような弱酸の存在下でナトリウム金属を用いて構造式２１の化合物を処理することにより、所望の構造式２２の生成物が生成される。
Figure 0003984281
スキームＸ中に示されているように、構造式Ｉの化合物（Ｒa＝Ｈ）は、室温から還流温度までの範囲内の温度、好ましくは約６０℃で、メタノールといったアルコール溶媒中で、炭素上のパラジウムといった適切な触媒の存在下で（大気圧から５０ｐｓｉまでの範囲内の圧力で）水素ガスを用いて構造式１３、１５、１６、１７又は１９の化合物を水素添加分解することにより調製可能である。代替的には、構造式Ｉの化合物（Ｒa＝Ｈ）は、ギ酸アンモニウムといったギ酸のアンモニウム塩又はより好ましくは、室温からおよそ還流温度までの範囲内の温度好ましくはおよそ還流温度でメタノール又はエタノールといったようなアルコール溶媒中で、炭素上パラジウムといった適切な触媒の存在下でピペリジンとギ酸を接触させることで形成されるものを用いて、構造式１３、１５、１６、１７又は１９の化合物を処理することによって調製可能である。これらの方法は、当業者によって決定されうるような本書で記述される通りの条件に対し前述の通りのＱ又はＸが安定しているあらゆる化合物の転換のために有用である。
Figure 0003984281
上述のスキームＸＩを参照すると、構造式１６（Ｒa＝Ｈ）の化合物は、室温からおよそ還流温度までの範囲内の温度、好ましくはおよそ還流温度で酢酸の存在下で、臭化水素酸を用いて構造式２２の化合物を処理することによって調製可能である。
Figure 0003984281
スキームＸＩＩを参照すると、０℃からおよそ室温までの範囲内の温度、好ましくはおよそ室温で、ジクロロメタン又はジクロロエタンといった塩素系溶媒、又はメタノールといったアルコール又はＴＨＦといったエーテル溶媒などの溶媒又はこれらの溶媒のいずれかの組合せ中で、酢酸の存在下で、トリアセトキシホウ化水素ナトリウムといった還元剤及び構造式２３ａのケトン又は構造式２３の適切に置換されたアルデヒド（又は前記アルデヒドの対応するアルカリ金属亜硫酸水素塩付加化合物）を用いて構造式Ｉの化合物（Ｒa＝Ｈ）を処理することにより、構造式Ｉの対応する化合物が生成される。このステップに対する前駆体は、当業者にとっては既知である方法を用いて調製可能である。同様にこのステップにおいて有用であるのは、ｎ＝０である化合物を調製できるようにケトンを使用することである。
Figure 0003984281
上述のスキームＸＩＩＩを参照すると、構造式Ｉの化合物は、Ｒ20が酸素又は−ＮＨ又は−ＮＳＯ2Ｒ又は−ＮＣＯＯＲである構造式２４の試薬又はＬＧ（離脱基）がメタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート又はアリールスルホネートといった適切なスルホン酸塩又は塩化物、臭化物又はヨウ化物といったハロゲン化物である構造式２５の化合物で構造式Ｉの化合物（Ｒa＝Ｈ）を処理することによって調製可能である。この反応は、構造式Ｉの所望の化合物を生成するべく、室温からおよそ還流温度までの範囲内の温度好ましくはおよそ還流温度でエタノール又はイソプロパノールといったようなアルコール溶媒中で例えばトリエチルアミンなどの第３アミンといった適切な塩基の存在下で実施されるべきである。
Figure 0003984281
代替的には、スキームＸＩＶを参照すると、構造式Ｉの化合物は、構造式２６の適切に置換された酸性塩化物で構造式Ｉ（Ｒa＝Ｈ）の化合物を処理することによっても調製可能である。該反応は、０°から室温までの範囲内の温度好ましくはおよそ室温で、水、テトロヒドロフラン又は塩化メチレンといった溶媒中で、水酸化物イオン、Ｅｔ3Ｎ又はピリジンといったような適切な塩基の存在下で実施されるべきである。当業者にとって既知のアミドを調製するための適切な方法のうちの任意のものが、この変換での使用に適している。この反応からのアミド生成物（描写せず）は、次に、室温からおよそ還流温度までの範囲内の温度でエチルエーテル又はテトラヒドロフランといった溶媒中で、水素化アルミニウムリチウムDibal−Ｈ又はボランといった適切な還元剤を用いて還元され、こうして構造式Ｉの所望の生成物が生成される。標的化合物の中に存在するその他の官能基に影響を及ぼさない当業者にとって既知のアミドを還元するための適切な方法のうちの任意のものが、この変換での使用に適している。試薬２６は、当業者にとって既知のものである方法を用いて調製可能である。
Figure 0003984281
代替的な調製方法も同様に、該発明の化合物の生成に適している。例えば、スキームＸＶに示されているように、
Figure 0003984281
 といったように以前に文献中に記述された方法により、シクロペンタノン２７から構造式２８として描写されているもののような２環式ケトンにアクセスすることも可能である。こうして、以前に定義された通りの又は定義されているようなラジカルに対する前駆体となるべきラジカルＲ5及びＲ8を伴う材料の生成が可能となる。かくして、これらのラジカルは（上述の参考文献で記述されている通り）、Ｈ、エステル、ケトン、ニトリル及びスルホン及びメチレンアミンであり得る。これらは、例えばＤＡＳＴ（Ｆ取込み）及びＨＸなどによりハロゲン化物を導入しうるケトンから後続ステップにおいて、アルコールに転換され得る。或る種のＲ5及びＲ8ラジカルは、Ｒ5及びＲ8＝Ｈである場合を含めて、その他のラジカルに対する前駆体である。これは、当業者にとって既知の方法によって達成され得る。例えば、溶解アルカリ金属還元により、スルホン及びニトリルを還元することができる（例えば；Arapakos, P.G. J. Am. Chem. Soc.１９６７．８９，６７９４を参照のこと）。
類推によりスキームＩＩで利用可能であり、スキームＸＶ中で本書に記述される通りの本発明の化合物のさらなる調製方法。かくして、還元性アミノ化（スキームＩＩ）又はMannich環化（スキームＸＶ）アプローチにおいて、Ｈ2Ｎ（ＣＨ2）nＣＲ1Ｒ2Ｒ3ラジカルを取込むことが可能である。このような場合には、構造式Ｉの化合物内で定義されている通りのこのラジカル−Ｐ又はＲ3は、本明細書全体を通して示されてきた例えばベンジルといったような保護基であり得、構造式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩで描写されているもののような本発明の化合物の中に所望のとおりのラジカルを取込むことが望ましいかもしれない。
Ｘ及びＱ又はＸ及びＱに対する適切な前駆体が中に存在しているアリール金属種が、本発明の構造式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物への迅速な経路を提供しうるということがさらに指摘される。
Figure 0003984281
その上、ホルムアルデヒドの代りとしてのアルデヒドの使用が、上述のとおりにＲ6又はＲ7又はＲ9又はＲ10のいずれかが変動させられる（スキームＸＶＩ）化合物へのアクセスを都合良く提供し得る可能性がある。
Figure 0003984281
以上の論述において記述された通りＲ3がＨ、ＯＨ又はＯＭｅでない本発明の化合物は、スキームＸＶＩＩにある通りの中間体から調製可能である。この点において、Ｒ3＝ＯＨである化合物は、Ｒ3＝Ｃｌ（ＳＯＣｌ2の作用による）、Ｆ（ＤＡＳＴの作用による）又はＢｒ（ＳＯＢｒ2の作用による）である化合物へと転換され得る。これらは、さらに当該技術分野において記述されている方法によって本発明に記述されている化合物に転換可能である。例えばＲ3＝Ｃｌ又はＢｒについて、このタイプの化合物は、当該技術分野において既知の方法により、リチウム、マグネシウム又は遷移金属へと転換され得る。Ｒ3＝アルキル、不飽和（例えばビニル）、アリール及びカルボニルである材料への転換のためには、金属媒介プロセスが知られている。例えば、メチル、エチル又はその他の飽和ラジカルを生成するため、ＴｉＣｌ4／ＺnＲ3 2を使用することが可能である。ビニル、アリル、ＣＮ、ＣＯＯＲ又はＣＯＮＲＲといった不飽和生成物への転換のための有用な中間体を生成するため、例えばパラジウムO種などの遷移金属種を酸化物に挿入するべく、Ｒ3＝Ｂｒを誘発させることができる。これらはそれ自体次に、当業者にとっては既知の方法により記述されているように、本発明の化合物へと転換され得る。
Figure 0003984281
適切に置換された３０といったピペリドンをジアルキル化により上述のとおりのケトン中間物へと転換できる、本発明の化合物を調製するさらなる方法が本書でスキームＸＶＩＩＩ内に記述されている。例えば、Ｒ5及び／又はＲ8がスルホン、カルボニル又はニトリルである場合、例えば２−クロロヨードエタンでのジアルキル化は、構造式３１の２環式ケトンを供給することになる。
Figure 0003984281
スキームＩＩＩに描写されているような構造式８の化合物といったような中間ケタルを調製するのに必要とされるプロセスは、圧力チャンバ内で生成されるものといった、大気圧から３００気圧までの圧力、室温以上の温度で、アルカリ金属水酸化物又は炭酸塩といったような適切な塩基の存在下及び水素ガスの存在下でＰｄ又はＰｔ触媒作用などによる適切な還元条件下で得ることができると考えられている。かかる条件下で、ケタル８（Ｒaは先に定義づけされた通り）をスキームＸＩＸで描写されている通りに調製し、本発明の構造式Ｉの化合物への転換において先に記述した通りに使用することができる。
上述の通りの方法に従って合成された構造式Ｉの化合物の立体化学は、標準的な分光法を用いて決定することができる。ジアステレオマー 混合物からの構造式Ｉの化合物の所望のジアステレオマーの単離は、当業者にとって既知の標準的分離方法例えば結晶化又はクロマトグラフ方法を用いて達成可能である。当該発明において定義されているような化合物においては、Ｃ−８位置における
Figure 0003984281
 及びＲ3の相対的化学反応は、以上の構造式ＩＩで描写された通りに設定されている。このジアステレオマー関係は、２環式環系のＮ−３と同じ側にＲ3置換基を配置する。
当該発明は、同様に、単数又は複数の原子が、通常自然界に見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数をもつ原子によって置換されているという点を除き、構造式Ｉに記されたものと同一である同位体標識化合物をも内含する。本発明の化合物内に取込むことのできる同位体の例としては、3Ｈ、11Ｃ、14Ｃ、18Ｆ、123Ｉ及び125Ｉといったような水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素及び塩素の同位体がある。前述の同位体及び／又はその他の原子のその他の同位体を含有する当該発明の化合物及び前記化合物の医薬として許容される塩は、本発明の範囲内に入る。例えば3Ｈ及び14Ｃといった放射性同位体が取込まれたものといった当該発明の同位体標識化合物は、薬物及び／又は基質組織分布検定において有用である。トリチウム化した同位体すなわち3Ｈ及び炭素−１４同位体すなわち14Ｃは、調製が容易であり検出可能であることから特に好ましい。11Ｃ及び18Ｆは、ＰＥＴ（陽電子放出型断層撮影法）において特に有用であり、125Ｉ同位体はＳＰＥＣＴ（単光子放出コンピュータ断層撮影）において特に有用であり、これらは全て脳撮像において有用である。さらに重水素すなわち2Ｈといったさらに重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性の結果としてもたされるいくつかの治療上の利点、すなわち例えば、インビボ半減期の増大又は必要用量の低減などを提供でき、従って、一部の状況下では好まれるかもしれない。同位体で標識された本発明の構造式Ｉの化合物は、一般に、同位体で標識されていない試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識された試薬を用いて、上述の例えば及び／又はスキーム内で開示された手順を実施することによって、調製可能である。
従って、当該発明は同様に、その単数又は複数の原子が、自然界で通常見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する構造式Ｉの化合物、又はかかる化合物の医薬として許容される塩をも提供している。当該発明は同様に、対象の体内でオピオイド受容体を撮像する上で有効な量の同位体標識された構造式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩を該対象に投与する段階を内含する、ヒトを含む哺乳動物の対象の体内でオピオイド受容体の画像を得るための方法をも提供する。
構造式Ｉの化合物の医薬として許容される塩は、医薬として許容される酸又は塩基で対応する遊離塩基又は酸の溶液又は懸濁液を処理することにより従来の要領で調製可能である。塩を単離するために従来の濃縮又は結晶化技術を利用することができる。適切な酸の一例としては、酢酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、安息香酸、桂皮酸、フマル酸、硫酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、スルファミン酸、スルホン酸、例えばメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びこれに関連する酸がある。塩基の例としては、ナトリウム、カリウム及びカルシウムがある。
本発明の化合物は、単回投与又は複数回投与で単独で又は医薬として許容される担体と組合わせた形で投与可能である。適切な薬学的担体には、不活性固体希釈剤又は充填剤、無菌水溶液及びさまざまな有機溶媒が含まれる。構造式Ｉの化合物又はその薬学的に受容可能な塩を組合わせることによって形成される医薬組成物はこのとき、錠剤、粉末、トローチ剤、シロップ、注射用溶液などといったさまざまな剤形で容易に投与可能である。これらの医薬組成物は、望ましい場合、着香剤、結合剤、賦形剤などといった付加的な成分を含有できる。従って、経口投与の目的で、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸カルシウムといったようなさまざまな賦形剤を含有する錠剤を、でんぷん、メチルセルロース、アルギン酸及びある種のケイ酸塩といったようなさまざまな錠剤分解物質、ならびにポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン及びアカシアといったような結合剤と共に利用することができる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクといったような潤滑剤が、往々にして打錠目的で有用である。類似のタイプの固体組成物も、軟質及び硬質ゼラチンカプセル内の充填剤として利用可能である。このための好ましい材料としては、ラクトース又は乳糖及び高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。経口投与のために水性懸濁液又はエリキシル剤が望まれる場合、その中の不可欠活性成分をさまざまな甘味剤又は着香剤、着色剤又は染料そして望ましい場合には、乳化剤又は懸濁剤及び水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びそれらの組合せといった希釈剤と組合わせることができる。
非経口投与のためには、ゴマ又はピーナッツ油、水性プロピレングリコール又は無菌水溶液中の本発明の化合物又はその医薬として許容される塩を含有する溶液を利用することができる。かかる水溶液は必要とあらば適切に緩衝され、液体希釈剤は充分な食塩水又はグルコースでまず最初に等張にされるべきである。これらの特定の水溶液は、静脈内、筋内、皮下及び腹腔内投与のために特に適している。利用される無菌水性媒質は、全て当業者にとって既知の技術により入手可能である。
構造式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩は、経口、経皮（例えばパッチを使用して）、非経口（例えば静脈内）、直腸内で投与されるか又は、局所施用又は吸入により投与され得る。一般に、構造式Ｉの化合物を用いて本書に記述されているような障害又は身体条件を治療するための一日投与量は、治療対象の動物の体重１kgあたり約０．０１〜約１００mg、好ましくは体重１ｋｇあたり０．１〜約１０ｍｇとなる。一例として、構造式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩は、単一分量又は分割（すなわち複数回）分量で一日あたり約０．１mg〜約１０ｇ、好ましくは一日に約１mg〜約１ｇの範囲内の用量で、平均体重（約７０kg）の成人に対し治療目的で投与することができる。治療対象の動物の体重、年令及び身体条件、苦痛の重症度及び選択された特定の投与経路といった既知の考慮事項を考慮に入れて、通常の投量をもつ医師は、上述の投与量範囲に基づき変動を加えることができる。
生物活性
当該発明の構造式Ｉの化合物は、ミュー、カッパ及びデルタオピオイド受容体について選択的なオピオイド受容体結合検定において活性を示すことが発見された。ミュー、カッパ及びデルタオピオイド受容体結合についての検定は、以下の手順に従って実施可能である。
デルタオピオイド受容体に対する化合物の親和性は、Law et al.に記述されているプロトコルの修正版に従って、ＮＧ１０８−１５神経芽細胞腫−グリオーマ細胞に対するデルタオピオイド受容体リガンド〔3Ｈ〕−ナルトリンドールの結合を用いて査定可能である（Law, P.Y.,Koehler, J.E.及びLoh, H.H.,「神経芽細胞腫Ｎ１８ＴＧ２及び神経芽細胞腫ＸグリオーマＮＧ１０８−１５ハイブリッド細胞系統におけるアデニル酸シクラーゼ活性のオピオイド阻害の比較」、Molecular Pharmacology, ２１；４８３−４９１（１９８２））。Law et al.は、本書にその全体が参考として内含されている。カッパオピオイド受容体に対する化合物の親和性は、Robson., L., E., et al.,「テンジクネズミの小脳内のカッパタイプのオピオイド結合部位」、Neuro science (Oxfood)，１２（２）；６２１−６２７（１９８４）中に記述されているようなカッパ受容体に対する〔3Ｈ〕−ブレマゾシンの結合を用いて査定することができる。Robson et al.はその全体が本書に参考として内含されている。ミューオピオイド受容体活性についての化合物の査定のためには、ミュー受容体リガンド〔3Ｈ〕−ＤＡＭＧＯ（Perkin Elmer Life Science, Boston, Mass.；比活性５５Ｃｉ／mmol，１．５ｎＭ）をラット前脳組織と共に使用する。簡単に言うと、結合は、放射性リガンド〔3Ｈ〕−ＤＡＭＧＯ及びテスト化合物の入った９６ウェルのポリプロピレンプレートに対してラット前脳組織の粗製膜調製物を付加することで開始され、約２５℃で約９０分間インキュベートされる。検定は、Wallac Filtermat Ｂ上への５０ｍＭのトリスＨＣｌｐＨ７．４での高速ろ過により終結され、Betaplate読取り装置（Wallac）上で計数される。
生成されたデータは、Graphpad Prism内のＩＣ50分析ソフトウェアを用いて分析できる。Ｋｉ値は、以下の公式に従ってGraphpad Prismを用いて計算可能である：
Ｋｉ＝ＩＣ50／１＋〔3Ｈリガンド〕／Ｋｐ
なお式中、ＩＣ50は、５０％の3Ｈリガンドがテスト化合物により変位させられる濃度であり、ＫDは、受容体部位における3Ｈリガンドについての解離定数である。
上述のもののような脳組織に対するミューオピオイド受容体結合検定における後述する実施例のいくつかの構造式Ｉの化合物のＫｉ値を決定した。この要領でテストされた化合物の全てが、ミューオピオイド受容体について約８０ｎＭ以下のＫｉ値を有することが発見された。
上述のもののような脳組織に対するミューオピオイド受容体結合検定における後述する実施例のいくつかの構造式Ｉの化合物による〔3Ｈ〕−ＤＡＭＧＯ結合の阻害（％）を決定した。１００ｍＭでテストされた化合物の大部分が、１０〜１００％の範囲内でミューオピオイド受容体における〔3Ｈ〕−ＤＡＭＧＯ結合を阻害することが発見された。
オピオイド受容体に対する本発明に従った化合物の結合を判定するために使用可能なその他の検定が、当該技術分野において周知である。これらの検定は、インビトロ又はインビボ検定において化合物のアゴニスト又はアンタゴニスト活性を判定することにより、オピオイド受容体又は受容体を変調（すなわち阻害、部分阻害、活性化又は部分活性化）させる化合物の能力を査定するために使用することができる。これらの検定には、例えば、Martin, et al., J. Pharm. Exp. Ther., ３０１，６６１−６７１（２００３）及びZaki, et al., J. Pharm. Exp. Ther., ２９８，１０１５−１０２０（２００２）内で記述されているようなＧＴＰガンマＳ結合検定、ならびに例えばTakayama, et al., J. Med. Chem.,４５，１９４９−１９５６（２００２）によって開示されているような単離されたテンジクネズミの回腸及び受容体結合検定及びWentland, et al., J. Med. Chem.,４６，８３８−８４９（２００３）によって記述されているようなテンジクネズミ脳結合検定といったようなその他の結合検定が含まれる。問題の化合物の機能的活性を決定するためのマウス脳組織の使用は、Martin, et al., 同上によって開示されている通り、オピオイド受容体における当該化合物の変調を特徴づけするのに使用可能なもう１つの結合検定である。その他の結合検定としては、なかでもHosohala, et al., J. Pharm. Exp. Ther.,３０４，６８３−６８８（２００３）によって記述されている通りの、マウスにおけるテール−フリック検定又はマウスにおける放射熱足撤去痛覚過敏試験がある。これらの検定又はその変形形態は、当業者にとって周知のものである。
本発明は同様に、本発明に従った化合物の合成方法及び本発明に従った化合物を合成するべく使用可能である主要中間体にも関する。
第１の合成態様は、
Figure 0003984281
 という化学的構造に従った化合物を合成する方法において、
Figure 0003984281
 という化学的構造に従った化合物と構造式ＲaＮＨ2の一級アミン化合物を反応させる段階を含み、式中Ｒaは以上で別途記述されている通りであり、化学的無欠性を維持するか又はもう１つの所望のＲa基になることのいずれかによって反応条件に対し適切に配置されており、Ｒ′及びＲ″は一緒にカルボニル保護基を表わし、各々独立してＣ1−Ｃ6アルコキシ基、フェノキシ基であるか、或いは一緒に環状ケタル基を形成し、前記反応段階は（好ましくは大気圧から約３００気圧までの範囲内の圧力で、塩基、水素化触媒及び水素ガスの存在下で室温又は高温で）還元性アミノ化又は還元条件下で行なわれ、さらにその後、前記保護基Ｒ′及びＲ″を除去して、
Figure 0003984281
 を形成する段階を含んで成る方法に関する。
本発明のこの第１の合成態様においては、環状ケタルはジオキソラン、１，３−ジオキサン基又はカテコールであり、水素化触媒は白金又はパラジウム水素化触媒であり、塩基はアルカリ金属水酸化物又は炭酸塩である。
本発明の第２の合成態様においては、
Figure 0003984281
 という化学的構造ＩＶに従った化合物（なお式中ＡＲ、Ｑ、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びｊ、ｍ、ｎ及びｖは以上で別途記述されている通りである）は、該構造ＩＶに従った化合物を提供するべく、
Figure 0003984281
 という化学的構造に従った化合物を
Figure 0003984281
 という化学的構造に従った反応性化合物と反応させることによって調製され、ここでＬは離脱基、ＲはＨ、ＳＯ2Ｒ6又はＣＯ2Ｒbであり、Ｒbはアリール基又はＣ1−Ｃ4アルキル基である。
本発明の第３の合成態様においては、
Figure 0003984281
 という化学的構造ＩＶａに従った化合物は、該構造ＩＶａに従った化合物を生成するべく、
Figure 0003984281
 という化学的構造に従った化合物を
Figure 0003984281
 という構造に従った化合物と還元性アミノ化条件下で反応させることによって調製される。
以下の特定的な実施例が当該発明を例示している。しかしながら、本書に充分に記述されクレーム中で列挙されているとおりの本発明は、以下の実施例の詳細により制限されるよう意図されていない、ということを理解すべきである。
実施例
調製１
１，７，８，９−テトラクロロ−１０，１０−ジメトキシ−３，５−ジオキサ−トリシクロ［５．２．１．０ 2,6 ］デス−８−エン−４−オン
水分凝縮器、Ｎ2流量アダプタ及び温度計が備わった５００ｍＬ入りの３ＮのＲＢフラスコの中に、５，５−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラクロロシクロペンタジエン（２０．７ｇ、０．０７８モル）及び炭酸ビニレン（６．７ｇ、０．０７８ｇモル）を入れた。混合物を４時間９０℃まで、そして次に６３時間６０℃で加熱した。反応をＴＬＣによって完了と判断し、冷却した後、生成物を凝固させ、ＴＨＦから再結晶化させ、ろ過して白色固体（２５．８０ｇ、９４％）を得た。（ＴＬＣ２０％、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｒf０．２９）；
Figure 0003984281
１．４，５，６−テトラクロロ−７，７−ジメトキシ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２，３−ジオール
水（１Ｌ）中の水酸化カリウム（１１２ｇ、１．２０モル）を、付加漏斗を介してＴＨＦ（５００ｍＬ）中の１，７，８，９−テトラクロロ−１０，１０−ジメトキシ−３，５−ジオキサ−トリシクロ［５．２．１．０2,6］デス−８−エン−４−オン（３５８．３ｇ、１．２３モル）で処理し、わずかな発熱反応を生成した。室温で一晩、赤みがかった溶液を撹拌した。朝までに、溶液は濁った分散となり、これを水（５００ｍＬ）及び１２ＮのＨＣｌでｐＨ１０となるまで希釈した。生成物をＥｔＯＡｃ（１×１０００ｍＬ）とエーテル（１×５００ｍＬ）で抽出した。組合わされた有機層を１ＮのＨＣＬ（１×３００ｍＬ）、水（１×３００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１×３００ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ水溶液（１×３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、明褐色固体（３１０ｇ、７８％）を得た（３１０ｇ、７８％）。（ＴＬＣ４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンＲf０．５５）；
Figure 0003984281
３−ベンジル−１．５，６，７−テトラクロロ−８，８−ジメトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン
水（７５０ｍＬ）及びＤＣＥ（１Ｌ）中の１，４，５，６−テトラクロロ−７，７−ジメトキシ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２，３−ジオール（１５５ｇ、０．４８モル）に過ヨウ素酸ナトリウム（１５１．７ｇ、０．４９モル）を投入した。この混合物を２０分間室温で撹拌し、その後、分液漏斗に移した。層を分離し、次にＤＣＥ（１×４００ｍＬ）で逆抽出した。有機層を水（１×１０００ｍＬ）及び２５％の飽和ＮａＣｌ水溶液（２×１０００ｍＬ又はでんぷんヨウ化物への反応が水性洗浄液中に全く見られなくなるまで）で洗浄し、次に綿栓を通してＤＣＥ（１３００ｍＬ）中のベンジルアミン（５３．８ｇ、０．５０モル）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（３２４．５ｇ、１．５３モル）の混合物へと乾燥させ、わずかな発熱反応を生成した。室温で最高６３時間反応を勢いよく撹拌し、次に飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液（最高５００ｍＬ）でクエンチングし、ＣＯ2の発生が停止するまで（最高３０分）２０℃で撹拌した。該有機層を、飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、飽和ＮａＣｌ水溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＥで溶出するシリカパッド（３×３インチ）を通してろ過し、濃縮させて、コハク色の油（１７８ｇ、９４％）を得た。（ＴＬＣ１００％ ＤＣＥ、Ｒf０．８８）；
Figure 0003984281
３−ベンジル−８，８−ジメトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン
温度計、付加漏斗及び水分凝縮器の備わった３Ｌの３ＮＲＢに対して、ジオキサン（１０００ｍＬ）次にナトリウム（４４．７ｇ、１．９４モル）を添加した。還流下で加熱した（Ｔ最高１００℃）時点で、ナトリウムは、分散非混和液となった。この穏やかな還流を維持している間、３−ベンジル−１，５，６，７−テトラクロロ−８，８−ジメトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン（５２．５ｇ、０．１３２モル）、ｔ−ブタノール（１６０ｍＬ、１．６７モル）及びジオキサン（１５０ｍＬ）の溶液を、付加漏斗を介して３０分間にわたり滴下にて加え、熱を一晩加え続けた。７０℃まで冷却した後、残留未反応ナトリウムをまずはＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）で、次に水（１Ｌ）でクエンチングした。その後、ジオキサンとＭｅＯＨを真空内で除去した。生成物をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で水層から抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液（１×３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮させて、暗褐色の油（２９．２ｇ、８５％）を得た。（ＴＬＣ４０％、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｒf０．３５）；
Figure 0003984281
３−ベンジル−８，８−ジメトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン
５００ｍＬ入りのＰａｒｒびんの中でＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）内に３−ベンジル−８，８−ジメトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン（５１．８ｇ、０２０モル）を溶解させた。これに２０％のＰｄ（ＯＨ）2／Ｃ（Degussaタイプ、２．６０ｇ）を付加し、混合物を４時間（又はＴＬＣにより完了と判断されるまで）、４５ｐｓｉのＨ2下で振とうさせた。反応をセライトパッドを通してろ過し、ＥｔＯＡｃで洗い流し、褐色液体となるまで濃縮した（５０．４ｇ、９７％）（ＴＬＣ３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンＲf０．６３）；
Figure 0003984281
３−ベンジル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オン
３−ベンジル−８，８−ジメトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（５０．４ｇ、０．１９モル）及び３ＮのＨＣｌ（５００ｍＬ）を還流に至るまで４時間（又はＴＬＣにより完了と判断されるまで）加熱した。室温まで冷却した後、生成物を含有する水溶液をエーテル（２×２００ｍＬ）で洗浄し、次にＩＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）でエーテル層から逆抽出した。組合せた水層を水（５００ｍＬ）中でＮａＯＨ（最高５０ｇ）を用いてアルカリ性にした。ＥｔＯＡｃ（３×３ｍＬ）で生成物を抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液（１×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、シリカパッド（５×４インチ）を通してろ過し、１００％のＥｔＯＡｃで洗い流し、かつ褐色液体（４２．０ｇ、１００％）まで濃縮した。（ＴＬＣ３０％、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンＲf ０．５５）；
Figure 0003984281
調製２
１，５，６，７−テトラクロロ−８，８−ジメトキシ−３−（４−メトキシ−ベンジル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン
ＤＣＥ（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）の中で１．５時間１，４，５，６−テトラクロロ−７，７−ジメトキシ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２，３−ジオール（１．２３ｇ、３．８０mmol）及び過ヨウ化ナトリウム（１．１９ｇ、３．８０mmol）を勢いよく撹拌した。ジ−アルデヒドをＤＣＥ（２×１５ｍＬ）で抽出し、水（５×１０ｍＬ）又は水性洗浄液中にヨウ素でんぷんへの反応が全く見られなくなるまで）で洗浄し、次に綿栓を通してＮ2下でＤＣＥ（１０ｍＬ）中のｐ−メトキシベンジルアミン（０．５２ｍＬ、３．９９mmol）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（２．５８ｇ、１２．１６mmol）のスラリーへとろ過した。室温で３時間の後、反応をＴＬＣにより完了と判断した。溶媒を真空内で除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチングした。生成物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液（１×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、シリカパッド（２×３インチ）を通してろ過し、１００％ＥｔＯＡｃで溶出させ、濃縮して、白色固体（１．３２ｇ、８２％）として表題化合物を得た。（ＴＬＣ３０％、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンＲf０．６５）；
Figure 0003984281
８，８−ジメトキシ−３−（４−メトキシ−ベンジル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン
（１，５，６，７−テトラクロロ−８，８−ジメトキシ−３−（４−メトキシ−ベンジル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン（６．２３ｇ、１４６mmol）及びｔ−ブタノール（２５．１３ｍＬ、２６３mmol）を、水分凝縮器及び温度計の備わった火炎乾燥した３Ｎ ＲＢ内でジオキサン（７５ｍＬ）中に溶解させ、その後穏やかな還流（内部温度９２℃）まで加熱した。ナトリウム（５．３６ｇ、２３３mmol）を、ヘキサン／エタノール／ＴＨＦ／ヘキサンで順次予備洗浄し、次に４５分間にわたり上述の還流混合物に対し分量の形で添加した。反応を一晩加熱し、ＧＣＭＳにより完了と判断した。反応溶液を未反応ナトリウムから傾潟させ、次にメタノールで洗浄して残留ナトリウムを完全にクエンチングした。溶媒を真空内で除去し、水（１００ｍＬ）中で希釈し、氷浴内で冷却し、次に６ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）で酸性化した。室温で、エーテル（２×１００ｍＬ）を用いて酸性水層を洗浄し、次にＩＮのＮａＯＨでアルカリ性にした。生成物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液（１×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して表題化合物（３．９７ｇ、９４％）を得た。（ＴＬＣ５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2、（ＮＨ3）Ｒf０．４０）；
Figure 0003984281
８，８−ジメトキシ−３−（４−メトキシ−ベンジル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン
３５０ｍＬ入りPａｒｒびん内でＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に８，８−ジメトキシ−３−（４−メトキシ−ベンジル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン（５．９２ｇ、２０．５mmol）を溶解させた。これに対して、触媒２０％ Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ（Pearlmanの触媒、５００mg）を添加し、４時間又はＴＬＣにより完了と判断されるまで４０ｐｓｉのＨ2下で混合物を振とうさせた。セライトパッドを通して反応をろ過し、黄色油（４．８８ｇ、８２％）に至るまで濃縮した。（ＴＬＣ５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2、（ＮＨ3）Ｒ、０．６０）；
Figure 0003984281
３−（４−メトキシ−ベンジル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オン
１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）中に８，８−ジメトキシ−３−（４−メトキシ−ベンジル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（４．８８ｇ、０．０１６７モル）を溶解させ、次に加熱して還流まで２時間（又はＴＬＣにより完了と判断されるまで）加熱した。反応を室温まで冷却させ、エーテル（１×５０ｍＬ）で洗浄し、次に、１ＮのＮａＯＨ及び飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で水層をアルカリ性にした。生成物をまずは、ＥｔＯＡｃ（４×７０ｍＬ）で、次にＣＨ2Ｃｌ2（１×５０ｍＬ）で抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ろ過して黄色油（３．８８ｇ、９４％）に至るまで濃縮した；
Figure 0003984281
調製３
３−（４−メトキシ−ベンジル）−８−（３−メトキシ−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール
ＴＨＦ（３×５０ｍＬ）から３−（４−メトキシ−ベンジル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オン（１．０９ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を共沸させ、次にＮ2下で無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解させ、−７８℃まで冷却した。これを滴下にて３−メトキシフェニルマグネシウムブロミド（４．８９ｍＬ、４．８９mmol）で処理し、−７８℃で５分間撹拌し、次に室温まで暖めた。反応を１ＮのＨＣｌ（ｐＨ１）で急冷し、エーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄し、次に有機層を水（１×５０ｍＬ）で逆抽出した。組合せた水層を、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でｐＨ８に中和し、ＣＨ2Ｃｌ2（３×５０ｍＬ）で抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液（１×５０ｍＬ）で洗浄し、綿栓を通して乾燥させ、濃縮して黄色油（１．７５ｇ、１００％）を得た。（ＴＬＣ５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンＲf０．３０）；
Figure 0003984281
８−クロロ−３−（４−メトキシ−ベンジル）−８−（３−メトキシ−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン
ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）の中に３−（４−メトキシ−ベンジル）−８−（３−メトキシ−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール（１．４８ｇ、４．１９mmol）を溶解させ、２．５ＮのＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）を投入し、ＭｅＯＨ（２×５０ｍＬ）と共沸させてＨＣｌ塩を生成した。この塩をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）及びピリジン（０．３４ｍＬ、４．１９mmol）内でスラリー化し、その後塩化チオニル（０．９２ｍＬ、１２．６mmol）で滴下にて処理し、分散を溶解させた。反応を２時間後にＴＬＣにより完了と判断し、この時点で、これを入念に０℃で１ＮのＮａＯＨ（５０ｍＬ）に添加し、最終ｐＨを９にした。生成物をＣＨ2Ｃｌ2（３×２０ｍＬ）で抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液（１×５０ｍＬ）で洗浄し、綿栓を通してろ過し、褐色油まで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィは白色固体（１．３１ｇ、８４％）を提供した。（ＴＬＣ４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンＲf０．７５）；
Figure 0003984281
３−（４−メトキシ−ベンジル）−８−（３−メトキシ−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン
ジオキサン（２５ｍＬ）中の８−クロロ−３−（４−メトキシ−ベンジル）−８−（３−メトキシ−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（２．４６ｇ、６．６１mmol）及びｔ−ブタノール（９．４８ｍＬ、９９．１mmol）を、油浴（１１０℃）を用いて穏やかな還流に至るまで加熱した。ナトリウム（１．５２ｇ、６６．１mmol）をヘキサン／エタノール／ＴＨＦ／ヘキサンで順次予備洗浄し、次に分量の形で２０分間上述の還流混合物を添加した。反応混合物を一晩加熱し、次に室温まで冷却した。これに対し残留ナトリウムをクエンチングするべくメタノール（５０ｍＬ）を添加した。溶媒を真空内で除去し、生成物を水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の間で分割した。層を分離し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）でさらに抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液（１×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、明褐色油になるまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィは、表題化合物（７８０mg、３５％）を提供した。（ＴＬＣ２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンＲf０．６０）；
Figure 0003984281
 ８−（３−メトキシ−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン
ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）の中に３−（４−メトキシ−ベンジル）−８−（３−メトキシ−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（１０４mg、０．３１mmol）を溶解させ、２．５ＮのＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）を投入し、次にＭｅＯＨ（２×５０ｍＬ）と共沸させてＨＣｌ塩を生成した。この塩を、ピペリジン（０．１５２ｍＬ、１．５４mmol）、ギ酸（０．０３５ｍＬ、０．９２４mmol）及び２０％のＰｄ（ＯＨ）2／Ｃ（Pearlmanの触媒、最高５０mg）と共にＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に溶解させ、次に２時間（又はＴＬＣによる完了まで）穏やかな還流下で加熱した。反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、次に、余剰のピペリジンが除去されるまでＭｅＯＨ／トルエンから共沸させて、白色固体を得た（１０２mg、１００％）。（ＴＣＬ２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2、（ＮＨ3）Ｒf０．４５）；
Figure 0003984281
３−（３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェノール
氷ＨＯＡｃ（２ｍＬ）中に８−（３−メトキシ−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（１６２mg、０．６３８mmol）を溶解し、臭化水素酸（４８％、２ｍＬ）を投入し、次に穏やかな還流に至るまで一晩（又は又はＴＬＣにより完了と判断されるまで）加熱した。反応を１ＮのＮａＯＨ（３０ｍＬ）上に入念に注ぎ、ｐＨ１４が達成された。生成物をｎ−ブタノール／トルエン（３／１．６×６ｍＬ）で抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液（１×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮させて黄色半固体を得た。これに対し、２．５ＮのＨＣｌ／ＨｔＯＡｃ（４ｍＬ）を添加し、次にＭｅＯＨ（２×１０ｍＬ）から共沸させて、黄色固体として表題化合物を得た（１３０mg、８５％）。
Figure 0003984281
調製
８−（３−ヒドロキシ−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸−ベンジルエステル
ＨＣｌ塩としての３−（３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェノール；（５４７mg、１．９３mmol）を、１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）、飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液（２０ｍＬ）及びＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）の中で勢いよく撹拌し、次にベンジルクロロホルメート（５ｍＬ、３５．０mmol）を注射器を介してゆっくりと投入した。一晩撹拌した後、層を分離させ、生成物をＣＨ2Ｃｌ2（１×１０ｍＬ）で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、綿栓を通して乾燥させ、褐色液体になるまで濃縮させた。フラッシュクロマトグラフィは、濃い透明油（４２０mg、６５％）として所望の生成物を提供した。（ＴＬＣ３０％、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｒf０．３４）；
Figure 0003984281
８−［３−（トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ）−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ベンジルエステル
トリエチルアミン（０．２９４ｍＬ、２．１１mmol）及びＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（０．６７ｇ、１．８７mmol）と共にＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中で８−（３−ヒドロキシ−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸−ベンジルエステル（４２０mg、１．２４mmol）を溶解させた。反応を、４時間後にＴＬＣにより完了と判断し、１ＮのＨＣｌ（１×２０ｍＬ）、水（１×２０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（１×２０ｍＬ）で洗浄し、シリカパッド（２×３ｉｎ）を通してろ過し、５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させ、半固体（８００mg、＞１００％）に至るまで濃縮した。（ＴＬＣ５０％、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｒf０．７０）；
Figure 0003984281
８−（３−アミノ−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸−ベンジルエステル
８−［３−（トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ）−フェニル］−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ベンジルエステル（８００ｇ、理論量１．２４mmol）をＴＨＦと共沸させ（２×２０ｍＬ）次に、ベンゾフェノンイミン（０．２６０ｍＬ、１．５５mmol）、炭酸セシウム（６０６mg、１．８６mmol）及びＢＩＮＡＰ（ラセミ酸、７７mg、０．１２mmol）と共に無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中で溶解させた。酢酸パラジウム（ＩＩ）（２８mg、０．１２mmol）を投入する前に反応容器をガス抜き（排気／Ｎ2パージ３×）した。反応を８０℃で１８時間暖め、その時点でＡＰＣＩ ＭＳにより完了と判断した。これに対し、新鮮なＴＨＦ（１０ｍＬ）を加え、その後２ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）を加え、この溶液を３０分間室温で撹拌させた。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で反応混合物を中和した。生成物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液（１×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮させて、粗製生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィは、濃い黄色油（２３６mg、５７％）として表題化合物を提供した。（ＴＬＣ３０％、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｒf０．１５）。
Figure 0003984281
８−（３−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸−ベンジルエステル
ピリジン（３ｍＬ）中に８−（３−アミノ−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ベンジルエステル（１８５mg、０．５５mmol）を溶解させ、０℃まで冷却し、次に滴下にてメタンスルホニルクロリド（０．０６４ｍＬ、０．８２５mmol）を投入し、黄色から明るいオレンジ色への色変化をひき起こした。反応を室温まで暖め、１時間後ＡＰＣＩ ＭＳにより完了と判断した。１ＮのＨＣｌのクエンチ（１０ｍＬ）の後、生成物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１×３０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（１×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮させてオレンジ色の液体を得た（１５３mg、６７％）、（ＴＬＣ３０％、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｒf０．１５）；
Figure 0003984281
Ｎ−［３−（３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の８−（３−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ベンジルエステル（１５３mg、０．３７０mmol）を２５０ｍＬのＰａｒｒびんの中に入れ、２０％のＰａ（ＯＨ）2／Ｃ（Pearlman’s、２０mg）を投入し、一晩４０ｐｓｉの水素下で振とうさせた（ＡＰＣＩ ＭＳにより完了と判断された）。セライトパッドを通して反応をろ過し、ＭｅＯＨで洗い流し、黄色の半固体になるまで濃縮した。この遊離アミン生成物をＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）中に溶解させ、次に２．５ＮのＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１×４ｍＬ）そしてその後ＭｅＯＨ（２×２０ｍＬ）から共沸させて、黄色固体（８０mg、６８％）として表題化合物のＨＣｌ塩を得た。
Figure 0003984281
調製５
３−ベンジル−８−（３−ブロモ−フェニル）−８−ヒドロキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン
−７８℃で、火炎乾燥された１Ｌ入りＲＢフラスコ内の無水エーテル（１００ml）中の１，３−ジブロモベンゼン（２０．２ml、１６７mmol）を、２０分間にわたり付加漏斗を介してヘキサン（５８ml、１４５mmol）中のｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍ溶液で処理した。−７８℃で１時間の後、混合物を、２０分にわたり付加漏斗を介して無水エーテル（１００ml）中の３−ベンジル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オン（１８．０ｇ、８３．６mmol）溶液で処理した。反応を３０分間−７８℃で撹拌し、室温まで暖め、ＴＬＣにより完了と判断した。反応溶液を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（２００ml）でクエンチングし、１８時間撹拌した。層を分離し、水層をエーテル（２×１００ml）で抽出した。有機層を飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液（１５０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ml）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、暗色の油に至るまで濃縮した。５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出されたシリカパッド（３×８ｉｎ）を通過させることで、明黄色の油（３１ｇ、１００％）が得られた。（ＴＬＣ２０％、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｒf０．２１）；
Figure 0003984281
３−ベンジル−８−（３−フェニルボロン酸）−８−ヒドロキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン
−７８℃で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−ベンジル−８−（３−ブロモ−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール（０．７３７ｇ、１．９８mmol）を滴下でヘキサン（０．８７ｍＬ、２．１８mmol）中のｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍ溶液で処理した。−７８℃で１時間の後、溶液を１０℃まで暖めた。ＴＬＣにより、出発材料がなおも存在することを見極めた。混合物を−７８℃まで再冷却し、ヘキサン（０．８７１ｍＬ、２．１８mmol）中のｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍ溶液の付加的な１．１当量で再処理した。２０分後、出発材料をＡＰＣＩ ＭＳにより、消費済みと判断した。反応をトリイソプロピルボレート（１．１０ｍＬ、４．７４mmol）で処理し、次に室温まで放置した。２０分後、反応を水（１０ｍＬ）及び１のＮＨＣｌ（２ｍＬ）でクエンチングして最終ｐＨを８にした。生成物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液（１×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して表題生成物を得た（５２１mg、７８％）。（ＴＣＬ５０％、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｒf０．１５）；ＡＰＣＩ ＭＳｍ／ｚ ３３８．２（Ｍ＋１）+。
３−ベンジル−８−（３−ヒドロキシ−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール
ＴＨＦ（１５ｍＬ）及び４−メチルモルホリンＮ−オキシド（３１３mg、２．３２mmol）中の３−ベンジル−８−（３−フェニルボロン酸）−８−ヒドロキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（５２１mg、１．５５mmol）を２時間（又はＡＰＣＩＭＳにより完了と判断されるまで）油浴中で還流に至るまで加熱した。室温まで冷却した後、反応を１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）でクエンチングさせ、エーテル（２×２０ｍＬ）で洗浄し、有機層を水（１×１０ｍＬ）で逆抽出した。組合わされた水層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で中和させた。生成物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液（１×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮させて精製生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィは、黄色半固体（２１０mg、４４％）として生成物を提供した。（ＴＬＣ８０％、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｒf０．５６）；
Figure 0003984281
８−（３−ヒドロキシ−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール
３−ベンジル−８−（３−ヒドロキシ−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール（２１０mg、０．６０７mmol）をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）の中に溶解させ、２．５ＮのＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）を投入し、次にＭｅＯＨ（２×５０ｍＬ）で共沸してＨＣｌ塩を生成した。この塩を、２５０ｍＬ入りのｐａｒｒびん内でＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解させた。これに対し、２０％のＰｄ（ＯＨ）2／Ｃ（Pearlmanの触媒、３５mg）を添加し、混合物を一晩４５ｐｓｉのＨ2下で振とうさせ、この時点で、ＡＰＣＩＭＳにより５０％完了と判断した。反応をセライトパッドを通してろ過し、濃縮させ、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の付加的な触媒負荷（３５mg）に再度付し、週末にかけて５０℃で４５ｐｓｉ下で振とうさせた。反応をセライトを通してろ過し、濃縮して粗製生成物を得た（１８０mg、＞１００％）；
Figure 0003984281
調製６
８−（３−アミノ−フェニル）−３−ベンジル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール
火炎乾燥させたＲＢフラスコ中でトルエンの（４０ｍＬ）の中に３−ベンジル−８−（３−ブロモ−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール（４．６９ｇ、７．８２mmol）を溶解させた。これに対し、ベンゾフェノンイミン（１．５７ｍＬ、９．３８mmol）、ナトリウムｔ−ブトキシド（１．０５ｇ、１１．０mmol）を加え、その後ＢＩＮＡＰ（ラセミ、０．４８７ｇ、０．７８２mmol）を加えた。酢酸パラジウムＩＩ（０．１７５ｇ、０．７８２mmol）を添加する前に反応をガス抜きし（排気／Ｎ2パージ３×）、次に一晩（又はＴＬＣにより完了と判断されるまで）Ｎ2下で油浴中で１００℃まで加熱した。イミンを室温まで冷却し、６ＮのＨＣｌ（２５ｍＬ）で処理し、１００℃まで加熱した。１時間後、反応を室温まで冷却し、セライトパッドを通してろ過し、まずはエーテルで（５０ｍＬ）次に水（５０ｍＬ）で洗い流した。エーテル（２×１００ｍＬ）でろ過液を洗浄し、次に水層を１ＮのＮａＯＨ及び飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液でｐＨ１０まで塩基性化した。生成物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液（１×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、１００％のＥｔＯＡｃで溶出されたシリカパッド（２×３in）を通してろ過し、オレンジ色の発泡体（２．３４ｇ、９７％）となるまで濃縮させた。（ＴＬＣ５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンＲf０．３０）；
Figure 0003984281
Ｎ−｛３−［８−ヒドロキシ−３−（４−メトキシ−ベンジル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
０℃でピリジン（１５ｍＬ）中の８−（３−アミノ−フェニル）−３−（４−メトキシ−ベンジル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール（２．１１ｇ、６．２３mmol）に滴下によりメタンスルホニルクロリド（０．７２ｍＬ、９．３５mmol）を投入した。反応を室温まで暖め、３時間後にＴＬＣにより完了と判断した。水添加（２０ｍＬ）の後、生成物をＥｔＯＡｃ（４×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（６×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗製のオレンジ色の液体を得た。フラッシュクロマトグラフィは、黄色半固体（１．２８ｇ、４９％）として表題化合物を提供した。（ＴＬＣ５０％、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｒf０．２４）；
Figure 0003984281
Ｎ−［３−（８−ヒドロキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド
Ｎ−｛３−［８−ヒドロキシ−３−（４−メトキシ−ベンジル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド（０．５０５ｇ、１．２１mmol）をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中で溶解させ、２．５ＮのＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）を投入し、ＭｅＯＨ（２×５０ｍＬ）で共沸させてＨＣｌ塩を得た。この塩をＭｅＯＨ（６ｍＬ）中に溶解させ、次にギ酸（０．１４ｍＬ、３．６４mmol）及びピペリジン（０．６０ｍＬ、６．０６mmol）及び２０％のＰｄ（ＯＨ）2／Ｃ（Pearlmanの触媒、最高１００mg）の溶液で処理し、次に２時間（又はＴＬＣにより完了と判断されるまで）６５℃まで加熱した。反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、濃縮させ、ＭｅＯＨ（２×５０ｍＬ）から共沸して精製生成物を得た。
Figure 0003984281
調製７
３−（３−ベンジル−８−ヒドロキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−ベンゾニトリル
３−ベンジル−８−（３−ブロモ−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール（２．１７ｇ、５．８３mmol）及びシアン化亜鉛（１．０３ｇ、８．７５mmol）をＤＭＦ（３０ｍＬ）中で組合わせ、ガス抜きし（排出／Ｎ2パージ３×）、次にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（３．３７ｇ、２．９１mmol）を投入した。結果として得た反応混合物を５時間（又はＴＬＣにより完了となるまで）油浴中で８５℃まで加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、ＥｔＯＡｃで洗い流した。ろ過液を１ＮのＨＣｌ（２×５０ｍＬ）で抽出し、次に１ＮのＮａＯＨ及び飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でｐＨ８に中和し、エマルジョンを形成させた。生成物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し（２×１００ｍＬ）、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮させた。結果としての粗製生成物をエーテル（１００ｍＬ）中で溶解させ、５０％の飽和ＮａＣｌ水溶液（４×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、褐色油（１．８６ｇ、１００％）に至るまで濃縮した。（ＴＬＣ４０％、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｒf０．４２）；
Figure 0003984281
３−（３−ベンジル−８−ヒドロキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−ベンズアミド
炭酸カリウム（０．１２１ｇ、０．８８mmol）を伴うＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中の３−（３−ベンジル−８−ヒドロキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−ベンゾニトリル（１．８６ｇ、５．８４mmol）に３０％の過酸化水素水（２．９８ｍＬ、２９．２mmol）を投入し、２時間（又はＴＬＣにより完了と判断されるまで）室温で撹拌させた。反応を氷浴中で冷却し、次に水（５０ｍＬ）でクエンチングして、白色固体として生成物を沈殿させた。１ＮのＨＣｌ（２５ｍＬ）でｐＨ１まで混合物を酸性化して生成物を溶解させ、エーテル（２×３０ｍＬ）で水層を洗浄した。エーテル抽出物を水（１×３０ｍＬ）で逆抽出した。組合わされた酸性水層を、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でｐＨ８に中和させた。生成物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、５０％の飽和ＮａＣｌ水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、次にＴＨＦ（３×１００ｍＬ）との共沸により乾燥させて、白色固体を得た（１．６９ｇ、８６％）。
Figure 0003984281
３−（８−ヒドロキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−ベンズアミド
３−（３−ベンジル−８−ヒドロキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−ベンズアミド（１．３８ｇ、４．１０mmol）をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に溶解させ、２．５ＮのＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）を投入し、次にＭｅＯＨ（２×５０ｍＬ）で共沸させてＨＣｌ塩を得た。この塩を２５０ｍＬ入りｐａｒｒびん内でＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解させた。これに対し、２０％のＰｄ（ＯＨ）2／Ｃ（Pearlmanの触媒、３５mg）を添加し、混合物を一晩４５ｐｓｉのＨ2下で振とうさせ、この時点でそれはＡＰＣＩ ＭＳにより２５％完了していた。反応を再開し、一晩６０℃で４５ｐｓｉ下で振とうさせた。反応溶液をセライトパッドを通してろ過し、濃縮して粗製生成物を得た（１．３５ｇ）。
Figure 0003984281
調製８
２−メトキシ−エタンスルホン酸［３−（３−ベンジル−８−ヒドロキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト８−イル）−フェニル］−アミド
０℃でピリジン（２０ml）内で撹拌された８−（３−アミノ−フェニル）−３−ベンジル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール（１．６３ｇ、５．２８mmol）に、滴下により２−メトキシ−エタンスルホニルクロリド（１．２６ｇ、７．９３mmol）を投入し、黄色から明るいオレンジ色への色変化をひき起こした。反応を室温まで暖め、１時間後にＴＬＣにより完了と判断した。水（２０ml）の添加後、生成物を、ＥｔＯＡｃ（４×３０ml）で抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液（６×３０ml）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、粗製赤色油（２．３７ｇ、＞１００％）に至るまで濃縮した。
Figure 0003984281
２−メトキシ−エタンスルホン酸［３−（８−ヒドロキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−アミド
ＥｔＯＡｃ（２０ml）中で２−メトキシ−エタンスルホン酸［３−（３−ベンジル−８−ヒドロキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−アミド（２．３０ｇ、５．３４mmol）を溶解させ、２．５ＮのＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（６ml）を投入し、次にＭｅＯＨ（２×５０ml）で共沸させてＨＣｌ塩を生成した。この塩を２５０ml入りのParrびん内でＭｅＯＨ（２０ml）中に溶解させた。これに対し、２０％のＰｄ（ＯＨ）2／Ｃ（Pearlmanの触媒、２５mg）を添加し、混合物を一晩又はＡＰＣＩ ＭＳにより完了と判断されるまで４５psiのＨ2下で混合物を振とうさせた。反応をセライトパッドを通してろ過し、濃縮させて緑色の発泡体として粗製生成物を得た（１．８８ｇ、＞１００％）。
Figure 0003984281
調製９
３−ベンジル−８−（３−ブロモ−フェニル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン
火炎乾燥された１Ｌ入りのＲＢフラスコ内の−７８℃の無水エーテル（２００ml）中の１，３−ジブロモベンゼン（１２．４ml、０．１０２モル）を、１５分にわたり付加漏斗を介してヘキサン（４１．０ml、０．１０２モル）中のｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍ溶液で処理した。−７８℃で１時間後、混合物を無水エーテル（１００ml）中の３−ベンジル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オン（１１．０２ｇ、５１．２mmol）の懸濁液で処理した。反応を−７８℃で４５分撹拌し、室温まで暖め、ＴＬＣにより完了と判断した。反応溶液を、Ｎ2下で真空内で入念に濃縮させて、最高２５０ｍＬのエーテルを除去した。反応スラリに２５０mlの新鮮な無水ＴＨＦとそれに続いてヨードメタン（９．５６ml、０．１５４モル）を投入し、６０時間、室温で撹拌させた。１ＮのＨＣｌ（ｐＨ１まで１００ml）でクエンチングした後、層を分離し、次にエーテル（２×１００ml）で抽出した。酸性水層を飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液でｐＨ１１に塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ml）で抽出した。全ての有機抽出物を組合わせ、飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液（１×１００ml）、飽和ＮａＣｌ水溶液（１×１００ml）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、暗色油に至るまで濃縮した。５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出したシリカパッド（３×８ｉｎ）を通過させることで、明黄色油（２２．４ｇ、＞１００％）を得た。（ＴＬＣ２０％、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｒf０．７０）。
Figure 0003984281
３−ベンジル−８−（３−フェニルボロン酸）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン
−７８℃のＴＨＦ（１０ml）中の３−ベンジル−８−（３−ブロモ−フェニル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（０．７６ｇ、１．９７mmol）を、ヘキサン（０．８７ml、２．１６mmol）中のｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍ溶液で処理した。−７８℃で１時間撹拌した後、ＡＰＣＩＭＳにより、出発材料を全く存在しなかった。反応をトリイソプロピルボレート（０．５５ml、２．３６mmol）で処理し、０℃まで暖め、このとき、水（１０ml）と１ＮのＨＣｌ（２ml）でクエンチングして最終ｐＨを８にした。生成物をＥｔＯＡｃ（３×１０ml）で抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液（１×１０ml）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して黄色固体（５１０mg、７４％）を得た。（ＴＬＣ２０％、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンＲf０．１５）；ＡＰＣＩ ＭＳｍ／ｚ ３５２．２（Ｍ＋１）+。
３−（３−ベンジル−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェノール
ＴＨＦ（１５ml）及び４−メチルホルフォリンＮ−オキシド（２９４mg、２．１８mmol）中の以上からのボロン酸（５１０mg、１．４５mmol）を加熱して、一晩油浴中で還流させた。室温まで冷却した後、反応を水（２０ml）でクエンチングした。生成物をＥｔＯＡｃ（３×２０ml）で抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液（１×２０ml）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、粗製生成物に至るまで濃縮させた。フラッシュクロマトグラフィは、所望の生成物を提供した（１５８mg、３４％）。（ＴＬＣ６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンＲf０．４５）；
Figure 0003984281
３−（８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェノール
３−（３−ベンジル−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェノール（１５８mg、０．４８８mmol）をＥｔＯＡｃ（２０ml）中に溶解させ、２．５ＮのＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４ml）を投入し、次にＭｅＯＨ（２×５０ml）で共沸させて、ＨＣｌ塩を得た。この塩を、２５０ml入りのＰａｒｒびん内でＭｅＯＨ（１０ml）中に溶解させた。これに対して、２０％のＰｄ（ＯＨ）2／Ｃ（Pearlmanの触媒、２５mg）を添加し、一晩又はＡＰＣＩ ＭＳにより完了と判断されるまで、４５ｐｓｉのＨ2下で振とうさせた。セライトパッドを通して反応をろ過し、濃縮して透明な油（１５０mg、＞１００％）として粗製生成物を得た。
Figure 0003984281
調製１０
３−ベンジル−８−（３−アニリン）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン
トルエン（１００ml）中で３−ベンジル−８−（３−ブロモ−フェニル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（４．６９ｇ、１２．１mmol）、ベンゾフェノンイミン（２．４５ml、１４．５mmol）、ナトリウムｔ−ブトキシド（１．６３ｇ、１６．９モル）及びＢＩＮＡＰ（ラセミ、７５４mg、１．２１mmol）を組合わせた酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．２７２ｇ、１．２１mmol）を添加する前に反応容器をガス抜きし（排気／Ｎ2パージ３×）、６０時間にわたり（又はＴＬＣにより完了と判断されるまで）Ｎ2下で油浴中で１００℃まで加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトパッドを通してろ過し、ＥｔＯＡｃで溶出し、その後褐色油となるまで濃縮させた。このイミンをＴＨＦ（５０ml）で希釈し、その後６ＮのＨＣｌ（２５ml）で処理し、室温で２時間（又はＴＬＣにより完了と判断されるまで）撹拌した。反応をエーテル（２×１００ml）で洗浄し、水層をその後１ＮのＮａＯＨ及び飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液でｐＨ１０まで塩基性化した。生成物をＥｔＯＡｃ（３×１００ml）で抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し（１×１００ml）、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、シリカパッド（２×３ｉｎ）を通してろ過し、１００％のＥｔＯＡｃで溶出し、暗赤色油（３．６５ｇ、９３％）まで濃縮させた（３．６５ｇ、９３％）；
Figure 0003984281
Ｎ−［３−（３−ベンジル−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド
０℃でＣＨ2Ｃｌ2（１０ml）及びピリジン（２０ml）中の３−ベンジル−８−（３−アニリン）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（２．９９ｇ、９．２４モル）にメタンスルホニルクロリド（１．０７ml、１３．９モル）を滴下にて投入し、黄色から明るいオレンジ色への色変化を発生させた。反応を室温まで暖め、１時間後にＴＬＣにより完了と判断した。水クエンチング（２０ml）の後、生成物をＥｔＯＡｃ（４×３０ml）で抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液（６×３０ml）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、粗製のオレンジ色の液体になるまで濃縮させた。フラッシュクロマトグラフィは、黄色半固体（２．５９ｇ、７０％）として表題化合物を提供した。
Figure 0003984281
Ｎ−［３−（８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド
Ｎ−［３−（３−ベンジル−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド（１．３８ｇ、３．４５mmol）をＥｔＯＡｃ（２０ml）中で溶解させ、２．５ＮのＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（６ml）を投入し、真空内で揮散させて、次にＭｅＯＨ（２×５０ml）で共沸させて、ＨＣｌ塩を得た。この塩を５００ml入りＰａｒｒびん内でＭｅＯＨ（１５ml）中に溶解させた。これに対し、２０％のＰｄ（ＯＨ）2／Ｃ（Degussa型、２００mg）を添加し、混合物を一晩５０℃で５０ｐｓｉのＨ2下で振とうさせた。反応は完了していなかった（ＴＬＣ）。付加的な触媒（１００mg）と共にこれを再秤量し、再度一晩同一条件に付した。反応をセライトパッドを通してろ過し、凝縮して粗製生成物（０．７８ｇ、６５％）を得た。
Figure 0003984281
調製１１
［３−（３−ベンジル−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル）−（２−メタンスルホニルエチル）−アミン
０℃でピリジン（５ml）中で撹拌された３−ベンジル−８−（３−アニリン）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（５４２mg、１．６８mmol）に滴下にて２−メトキシ−エタンスルホニルクロリド（０．４０ｇ、２．５２mmol）を投入し、黄色から明るいオレンジ色への色変化を発生させた。反応を室温まで暖め、１時間後にＴＬＣにより完了と判断した。水（２０ml）を添加した後、生成物をＥｔＯＡｃ（４×３０ml）で抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液（６×３０ml）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、粗製のオレンジ色液体（８００mg、＞１００％）になるまで濃縮させた。
Figure 0003984281
２−メトキシ−エタンスルホン酸［３−（８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−アミド
ＥｔＯＡｃ（２０ml）中で［３−（３−ベンジル−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−（２−メタンスルホニルエチル）−アミン（３．０１ｇ、５．０９mmol）を溶解し、２．５ＮのＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（６ml）を投入し、次にＭｅＯＨ（２×５０ml）を共沸させて、ＨＣｌ塩を得た。この塩を２５０ml入りＰａｒｒびん内でＭｅＯＨ（２０ml）中に溶解させた。これに対し、２０％のＰｄ（ＯＨ）2／Ｃ（Pearlmanの触媒、２０mg）を添加し、混合物を一晩又はＡＰＣＩ ＭＳにより完了と判断されるまで４５ｐｓｉのＨ2下で振とうさせた。反応をセライトパッドを通してろ過し、濃縮させた、緑色発泡体（３．００ｇ、＞１００％）として粗製生成物を得た。
Figure 0003984281
調製１２
３−ベンジル−８−（３−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン
ＤＭＦ（３０ml）中で３−ベンジル−８−（３−ブロモ−フェニル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（２．１７ｇ、５．６２mmol）及びシアン化亜鉛（０．９９ｇ、８．４３mmol）を組合せ、ガス抜きし（排気／Ｎ2パージ３×）、次にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．２４ｇ、２．８１mmol）を投入した。結果としての反応混合物を５時間油浴中で８５℃まで加熱した。室温まで冷却した後、セライトパッドを通して反応混合物をろ過し、ＥｔＯＡｃで洗い流した。ろ過液を１ＮのＨＣｌ（２×５０ml）で抽出し、その後１ＮのＮａＯＨ及び飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でｐＨ８まで中和し、エマルジョンを形成させた。生成物をＥｔＯＡｃ（３×１００ml）で抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液（２×１００ml）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮させた。結果としての粗製生成物をエーテル（１００ml）中で溶解させ、次に５０％の飽和ＮａＣｌ水溶液（４×１００ml）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、黄色油（１．４０ｇ、７５％）となるまで濃縮させた（ＴＬＣ２０％、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンＲf０．４０）。
Figure 0003984281
３−ベンジル−８−（３−カルボキサミド−フェニル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン
ＤＭＳＯ（３０ml）中の３−ベンジル−８−（３−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（１．４０ｇ、４．２１mmol）に炭酸カリウム（８７mg、０．６３２mmol）を投入し、次に３０％の過酸化水素水（２．１５ml、２１．１mmol）を投入した。反応混合物を２時間室温で撹拌させた。水クエンチング（５０ml）の後、生成物をＥｔＯＡｃ（３×５０ml）で抽出し、５０％の飽和ＮａＣｌ水溶液（５×５０ml）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、白色固体（１．１７ｇ、８０％）に至るまで濃縮した。（ＴＬＣ５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンＲf０．１０）；
Figure 0003984281
８−（３−カルボキサミド−フェニル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン
ＥｔＯＡｃ（２０ml）中に３−ベンジル−８−（３−カルボキサミド−フェニル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（９２０mg、２．６１mmol）を溶解させ、２．５ＮのＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（６ml）を投入し、次にＭｅＯＨ（２×５０ml）で共沸させてＨＣｌ塩を得た。この塩を５００ml入りのＰａｒｒびん内でＭｅＯＨ（２０ml）中で溶解させた。これに対して２０％のＰｄ（ＯＨ）2／Ｃ（Pearlmanの触媒、１８０mg）を添加し、混合物を４時間又はＴＬＣにより完了と判断されるまで４５ｐｓｉのＨ2下で撹拌した。反応を、セライトパッドを通してろ過し、黄色固体（１．０ｇ、＞１００％）に至るまで濃縮させた。
Figure 0003984281
一般的手順
Figure 0003984281
 構造式Ｉ Ｒa＝Ｈの化合物の還元性アルキル化のための一般的手順
室温でジクロロメタン又はジクロロエタン（０．２Ｍ）中の一般構造式Ｉ（式中Ｒa＝Ｈ）の化合物を、構造式の適切なアルデヒド（１．２当量）、氷酢酸（触媒、最高２滴）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．５当量）で処理した。反応混合物を最高２４時間室温で撹拌した。混合物を真空内で濃縮し、結果としての粗製材料をフラッシュクロマトグラフィにより精製して、４０〜９５％の収量で所望の第３アミンを得た。
適切な出発アミン及び適切な対応するアルデヒド試薬から出発して、上述の手順を用いて以下の化合物を作った。
実施例１
３−（３−シクロプロピルメチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル
Figure 0003984281
実施例２
Ｎ−（３−｛３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド
Figure 0003984281
実施例３
３−｛３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェノール
Figure 0003984281
実施例４
２−メトキシ−エタンスルホン酸（３−｛８−ヒドロキシ−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−フェニル）−アミド
Figure 0003984281
実施例５
Ｎ−（３−｛８−ヒドロキシ−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド
Figure 0003984281
実施例６
３−｛３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−ベンズアミド
Figure 0003984281
実施例７
３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−８−（３−ヒドロキシ−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール
Figure 0003984281
実施例８
３−（３−シクロプロピルメチル−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−ベンズアミド
Figure 0003984281
さらに、以上で列挙した化合物の医薬として許容される塩を以下の通りに調製することができる。室温でメチルエチルケトン、ジクロロメタン／メタノール（１：１）又はメタノール（０．１Ｍ）といった適切な溶媒中の一般構造式Ｉの化合物の撹拌溶液（上述の通りに調製されたもの、１．０当量）に対して、一分量の形でクエン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又はベンゼンスルホン酸（１．０当量）を添加した。結果としての混合物を最高１８時間室温で撹拌し、その間に沈殿物が形成した。固体のろ過及び減圧下での乾燥により、所望の塩が得られた。
Figure 0003984281
Ｒa＝Ｈである構造式Ｉの化合物のアルキル化のための一般的手順
室温でエタノール（０．１Ｍ）中の構造式Ｉ（Ｒa＝Ｈ）の化合物をトリエチルアミン（３．０当量）及び適切なアルキル試薬（１．２当量）で処理した。結果として得た混合物を１〜５時間８０℃まで加熱し、次に室温まで冷却した。混合物を真空内で濃縮し、結果としての粗製材料をフラッシュクロマトグラフィで精製して５０〜９０％の収量で所望の第３アミンを得た。
適切な出発アミン及び適切なアルキル化試薬で出発して、上述の手順を用いて以下の化合物を作った。
実施例９
２−［８−（３−ヒドロキシ−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルメチル］−インダン−２−オール
Figure 0003984281
実施例１０
Ｎ−｛３−［３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
Figure 0003984281
実施例１１
Ｎ−３−［３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
Figure 0003984281
実施例１２
２−［８−（３−ヒドロキシ−フェニル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルメチル］−インダン−２−オール
Figure 0003984281
実施例１３
２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［８−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−アミド
Figure 0003984281
実施例１４
Ｎ−｛３−［８−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
Figure 0003984281
実施例１５
２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−アミド
Figure 0003984281
実施例１６
３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−８−（３−ヒドロキシ−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール
Figure 0003984281
実施例１７
３−［３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−ベンズアミド
Figure 0003984281
実施例１８
２，２，２−トリフルオロ−１−｛３−［３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−エタノン
Figure 0003984281
さらに、以上で列挙した化合物の医薬として許容される塩を以下の通りに調製することができる。室温でメチルエチルケトン、ジクロロメタン／メタノール（１：１）又はメタノール（０．１Ｍ）といった適切な溶媒中の一般構造式Ｉの化合物の撹拌溶液（上述の通りに調製されたもの、１．０当量）に対して、一分量の形でクエン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又はベンゼンスルホン酸（１．０当量）を添加した。結果としての混合物を最高１８時間室温で撹拌し、その間に沈殿物が形成した。固体のろ過及び減圧下での乾燥により、所望の塩が得られた。
Figure 0003984281
Ｒ2＝Ｈの構造式の塩の化合物の還元性アルキル化のための一般的手順
室温でジクロロエタン（０．１Ｍ）中の適切なアルデヒド（２．０当量）を、ＨＣｌ塩としての構造式Ｉ Ｒa＝Ｈ（１当量）のアミンとトリエチルアミン（４．０当量）で処理した。反応容器を密封し、簡単に振とうしてこれらの材料を混合した。次に容器を開き、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（約２．０当量以上）を導入した。反応容器を再び密封し、次に簡単にボルテックスを行った。その後、反応容器を最高２４時間室温で振とうした。その後、混合物を１ＮのＮａＯＨ（２．０ｍＬ）を付加することでクエンチングし、ジクロロメタン（３×２．４５ｍＬ）で抽出した。各々の逐次的抽出物を、予め条件づけしたＳＣＸ吸着剤１ｇの入ったＳＰＥカートリッジ上に装てんした。（ＳＣＸ吸着剤、「強陽イオン交換改質シリカ」を、まずはメタノール（１×５ｍＬ）で次にジクロロメタン（２×５ｍＬ）で予め溶出することによって予備条件づけした）。吸着剤を通して、正確な溶液を通過させた後、吸着剤をメタノールで洗浄した（５ｍＬ）。最終的にこれらのろ過液を廃棄した。その後、粗製生成物をメタノール（５ｍＬ）中の１Ｎのトリエチルアミンを用いて別の風袋計量済みの収集用容器内に溶出された。材料を窒素流下で濃縮させ重量測定した。結果として得た粗製材料を逆相ＨＰＬＣにより精製して１．２〜７０．２％で所望の第３アミンを得た。
構造式Ｉ（Ｒa＝Ｈ）の適切な出発アミン及び適切なアルデヒド試薬で出発して、上述の手順を用いて、以下の化合物を作製した。
実施例１９
３−（３−エチル−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−ベンズアミド ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２８９．１（Ｍ＋１）+
実施例２０
３−［８−メトキシ−３−（３−メチル−ブチル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−ベンズアミド ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３１．２（Ｍ＋１）+
実施例２１
３−（８−メトキシ−３−ペンチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−ベンズアミド ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３１．２（Ｍ＋１）+
実施例２２
３−［８−メトキシ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−ベンズアミド ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３４０．１（Ｍ＋１）+
実施例２３
３−（３−ヘキシル−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．ｌ］オクト−８−イル）−ベンズアミド ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３４５．２（Ｍ＋１）+
実施例２４
３−［３−（２−エチル−ブチル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−ベンズアミド ＭＷ ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３４５．２（Ｍ＋１）+
実施例２５
３−［８−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−ベンズアミド ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５４．２（Ｍ＋１）+
実施例２６
３−（８−メトキシ−３−チオフェン−３−イルメチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−ベンズアミド ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５７．６（Ｍ＋１）+
実施例２７
３−（８−メトキシ−３−チアゾール−２−イルメチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−ベンズアミド ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５８（Ｍ＋１）+
実施例２８
３−（８−メトキシ−３−オクチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−ベンズアミド ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７３．２（Ｍ＋１）+
実施例２９
３−［８−メトキシ−３−（３−フェニル−プロプ−２−イニル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−ベンズアミド； ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７５．２（Ｍ＋１）+
実施例３０
３−［８−メトキシ−３−（３−フェニル−プロピル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−ベンズアミド ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７９．２（Ｍ＋１）+
実施例３１
３−［３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−ベンズアミド ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９０．１（Ｍ＋１）+
実施例３２
３−（３−ベンゾフラン−２−イルメチル−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−ベンズアミド ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９１．１（Ｍ＋１）+
実施例３３
３−（８−メトキシ−３−ナフタレン−２−イルメチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−ベンズアミド ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０１．２（Ｍ＋１）+
実施例３４
３−（８−メトキシ−３−キノリン−３−イルメチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−ベンズアミド ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０２．１（Ｍ＋１）+
実施例３５
３−［３−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンジル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−ベンズアミド ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０３．１（Ｍ＋１）+
実施例３６
３−［８−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−ベンズアミド ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０４．２（Ｍ＋１）+
実施例３７
３−［８−メトキシ−３− （２−フェネチルオキシ−エチル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−ベンズアミド ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０９．２（Ｍ＋１）+
実施例３８
２−メトキシ−エタンスルホン酸［３−（８−ヒドロキシ−３−ペンチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−アミド ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１１．３（Ｍ＋１）+
実施例３９
２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［８−ヒドロキシ−３−（３−メチル−ブチル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−アミド ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１１．３（Ｍ＋１）+
実施例４０
３−［３−（４−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−ベンズアミド ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１７．１（Ｍ＋１）+
実施例４１
３−［８−メトキシ−３−（４−ピロリジン−１−イル−ベンジル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−ベンズアミド ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２０．２（Ｍ＋１）+
実施例４２
３−［８−メトキシ−３−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］−チオフェン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−ベンズアミド ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２１．１（Ｍ＋１）+
実施例４３
３−［３−（１−ヒドロキシ−３−フェニル−シクロブチルメチル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−ベンズアミド ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２１． １（Ｍ＋１）+
実施例４４
２−メトキシ−エタンスルホン酸［３−（３−ヘキシル−８−ヒドロキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−アミド ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２５．２（Ｍ＋１）+
実施例４５
３−（３−ビフェニル−４−イルメチル−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−ベンズアミド ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２７．１（Ｍ＋１）+
実施例４６
２−メトキシ−エタンスルホン酸［３−（８−ヒドロキシ−３−ピリジン−３−イルメチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−アミド ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３２．１（Ｍ＋１）+
実施例４７
３−［８−メトキシ−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−ベンズアミド； ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３５．１（Ｍ＋１）+
実施例４８
２−メトキシ−エタンスルホン酸［３−（８−ヒドロキシ−３−チオフェン−３−イルメチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−アミド ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３７．３（Ｍ＋１）+
実施例４９
２−メトキシ−エタンスルホン酸［３−（３−シクロヘキシルメチル−８−ヒドロキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−アミド ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３７．１６（Ｍ＋１）+
実施例５０
３−［３−（９Ｈ−フルオレン−２−イルメチル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−ベンズアミド ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３９．１（Ｍ＋１）+
実施例５１
３−［８−メトキシ−３−（３−フェノキシ−ベンジル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−ベンズアミド ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４３．１（Ｍ＋１）+
実施例５２
３−［３−（４−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−イルメチル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−ベンズアミド ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４４．２（Ｍ＋１）+
実施例５３
２−メトキシ−エタンスルホン酸［３−（８−ヒドロキシ−３−フェネチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−アミド ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４５．３（Ｍ＋１）+
実施例５４
２−メトキシ−エタンスルホン酸［３−（８−ヒドロキシ−３−オクチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−アミド ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５３．３（Ｍ＋１）+
実施例５５
２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［８−ヒドロキシ−３−（３−フェニル−プロプ−２−イニル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−アミド ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５５．３（Ｍ＋１）+
実施例５６
２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［８−ヒドロキシ−３−（３−フェニル−プロピル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−アミド ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５９．３（Ｍ＋１）+
実施例５７
２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［３−（４−クロロ−ベンジル）−８−ヒドロキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−アミド ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６５．１（Ｍ＋１）+
実施例５８
２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［８−ヒドロキシ−３−（Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−アミド ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４７０．３（Ｍ＋１）+
実施例５９
２−メトキシ−エタンスルホン酸［３−（３−ベンゾフラン−２−イルメチル−８−ヒドロキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−アミド ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４７１．３（Ｍ＋１）+
実施例６０
２−メトキシ−エタンスルホン酸［３−（８−ヒドロキシ−３−ナフタレン−２−イルメチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−アミド ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４８１．３（Ｍ＋１）+
実施例６１
２−メトキシ−エタンスルホン酸［３−（８−ヒドロキシ−３−ナフタレン−１−イルメチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−アミド ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４８１．３（Ｍ＋１）+
実施例６２
２−メトキシ−エタンスルホン酸［３−（８−ヒドロキシ−３−キノリン−４−イルメチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−アミド ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４８２． ３（Ｍ＋１）+
実施例６３
２−メトキシ−エタンスルホン酸［３−（８−ヒドロキシ−３−キノリン−３−イルメチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−アミド ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４８２．３（Ｍ＋１）+
実施例６４
２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［８−ヒドロキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−アミド ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４８４．３（Ｍ＋１）+
実施例６５
２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［８−ヒドロキシ−３−（２−フェネチルオキシ−エチル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−アミド ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４８９．３（Ｍ＋１）+
実施例６６
２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［８−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−アミド ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４９７．３（Ｍ＋１）+
実施例６７
２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［８−ヒドロキシ−３−（４−ピロリジン−１−イル−ベンジル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−アミド ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５００．３８（Ｍ＋１）+
実施例６８
２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［８−ヒドロキシ−３−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−アミド ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５０１．３（Ｍ＋１）+
実施例６９
２−メトキシ−エタンスルホン酸［３−（３−ビフェニル−４−イルメチル−８−ヒドロキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−アミド ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５０７．３６ （Ｍ＋１）+
実施例７０
２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［３−（９Ｈ−フルオレン−２−イルメチル）−８−ヒドロキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−アミド ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５１９．３（Ｍ＋１）+
実施例７１
２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［８−ヒドロキシ−３−（３−フェノキシ−ベンジル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−アミド ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５２３．３（Ｍ＋１）+
実施例７２
２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［３−（４−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−イルメチル）−８−ヒドロキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−アミド ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５２４．３４（Ｍ＋１）+
さらに、以上で列挙した化合物の医薬として許容される塩を以下の通りに調製することができる。室温でメチルエチルケトン、ジクロロメタン／メタノール（１：１）又はメタノール（０．１Ｍ）といった適切な溶媒中の一般構造式Ｉの化合物の撹拌溶液（上述の通りに調製されたもの、１．０当量）に対して、一分量の形でクエン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又はベンゼンスルホン酸（１．０当量）を添加した。結果としての混合物を最高１８時間室温で撹拌し、その間に沈殿物が形成した。固体のろ過及び減圧下での乾燥により、所望の塩が得られた。
Figure 0003984281
Ｒ2＝Ｈの構造式の化合物の塩の還元性アルキル化のための一般的手順
室温で適切なアルデヒド（２．０当量）を、９：１のジクロロエタン：メタノールでＨＣｌ塩としての構造式Ｉ Ｒa＝Ｈ（１当量）のアミンのスラリーで処理した。反応容器を密封し、簡単に振とうしてこれらの材料を混合した。次に容器を開き、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（約５．０当量以上）を導入した。反応容器を最高２４時間室温で振とうした。その後、混合物を水（０．７５ｍＬ）を付加することでクエンチングし、ジクロロメタン（３×２．４５ｍＬ）で抽出した。各々の逐次的抽出物を、予め条件づけしたＳＣＸ吸収剤１ｇの入ったＳＰＥカートリッジ上に装てんした。（ＳＣＸ吸収剤、「強陽イオン交換改質シリカ」を、まずはＭｅＯＨ（１×５ｍＬ）で次にジクロロメタン（２×５ｍＬ）で予め溶出することによって予備条件づけした）。吸着剤を通して、正確な溶液を通過させた後、吸着剤をジクロロメタン（５ｍＬ）次にメタノール（５ｍＬ）で洗浄した。最終的にこれらのろ過液を廃棄した。その後、粗製生成物をメタノール（５ｍＬ）中の１Ｎのトリエチルアミンを用いて別の風袋計量済みの収集用容器内に溶出させた。材料を窒素流下で濃縮させ重量測定した。結果として得た粗製材料を逆相ＨＰＬＣにより精製して１．８〜４８．３％で所望の第３アミンを得た。
構造式Ｉ、Ｒa＝Ｈの適切な出発アミン及び適切なアルデヒド試薬で出発して、上述の手順を用いて、以下の化合物を作製した。
実施例７３
Ｎ−［３−（３−シクロプロピルメチル−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３６５．１（Ｍ＋１）+
実施例７４
３−（８−メトキシ−３−フェネチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−ベンズアミド ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３６５．２（Ｍ＋１）＋
実施例７５
Ｎ−［３−（３−イソブチル−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３６７． ２ （Ｍ＋１）+
実施例７６
Ｎ−｛３−［８−メトキシ−３−（３−メチル−ブチル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８１．２（Ｍ＋１）+
実施例７７
Ｎ−［３−（８−メトキシ−３−ペンチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８１．２（Ｍ＋１）+
実施例７８
Ｎ−｛３−［３−（２−エチル−ブチル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９５．２（Ｍ＋１）+
実施例７９
Ｎ−［３−（３−ヘキシル−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９５．２（Ｍ＋１）+
実施例８０
Ｎ−［３−（８−メトキシ−３−ピリジン−３−イルメチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０２．２（Ｍ＋１）+
実施例８１
Ｎ−［３−（８−メトキシ−３−チアゾール−２−イルメチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０８．１（Ｍ＋１）+
実施例８２
Ｎ−［３−（３−ヘプチル−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０９．２（Ｍ＋１）+
実施例８３
Ｎ−［３−（８−メトキシ−３−フェネチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１５．１（Ｍ＋１）+
実施例８４
Ｎ−｛３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１９．１（Ｍ＋１）+
実施例８５
Ｎ−｛３−［３−（２−エチル−ヘキシル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２３． ２（Ｍ＋１）+
実施例８６
Ｎ−［３−（８−メトキシ−３−オクチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２３．２（Ｍ＋１）+
実施例８７
Ｎ−｛３−［８−メトキシ−３−（４−メトキシ−ベンジル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３１．１（Ｍ＋１）+
実施例８８
Ｎ−｛３−［３−（４−クロロ−ベンジル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３５（Ｍ＋１）+
実施例８９
Ｎ−｛３−［３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４０．１（Ｍ＋１）+
実施例９０
Ｎ−［３−（３−ベンゾフラン−２−イルメチル−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４１．１（Ｍ＋１）+
実施例９１
Ｎ−［３−（８−メトキシ−３−ナフタレン−１−イルメチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５１．１（Ｍ＋１）+
実施例９２
Ｎ−［３−（８−メトキシ−３−ナフタレン−２−イルメチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５１．１（Ｍ＋１）+
実施例９３
Ｎ−［３−（８−メトキシ−３−キノリン−４−イルメチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５２． １（Ｍ＋１）+
実施例９４
Ｎ−［３−（８−メトキシ−３−キノリン−３−イルメチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５２．１（Ｍ＋１）+
実施例９５
Ｎ−｛３−［３−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンジル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５３．１（Ｍ＋１）+
実施例９６
Ｎ−｛３−［８−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５４．１（Ｍ＋１）+
実施例９７
Ｎ−｛３−［３−（４−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６７．１（Ｍ＋１）+
実施例９８
Ｎ−｛３−［８−メトキシ−３−（４−ピロリジン−１−イル−ベンジル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６９．２（Ｍ＋１）+
実施例９９
Ｎ−｛３−［８−メトキシ−３−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４７１．１（Ｍ＋１）+
実施例１００
Ｎ−［３−（３−ビフェニル−４−イルメチル−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４７７．１（Ｍ＋１）+
実施例１０１
Ｎ−｛３−［８−メトキシ−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４８５（Ｍ＋１）+
実施例１０２
Ｎ−｛３−［３−（９Ｈ−フルオレン−２−イルメチル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４８９．１（Ｍ＋１）+
実施例１０３
Ｎ−｛３−［８−メトキシ−３−（３−フェノキシ−ベンジル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４９３．１（Ｍ＋１）+
実施例１０４
Ｎ−｛３−［３−（４−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−イルメチル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４９４．１（Ｍ＋１）+
さらに、本発明の化合物の医薬として許容される塩を以下の通りに調製することができる。室温でメチルエチルケトン、ジクロロメタン／メタノール（１：１）又はメタノール（０．１Ｍ）といった適切な溶媒中の一般構造式Ｉの化合物の撹拌溶液（上述の通りに調製されたもの、１．０当量）に対して、一分量の形でクエン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又はベンゼンスルホン酸（１．０当量）を添加した。結果としての混合物を最高１８時間室温で撹拌し、その間に沈殿物が形成した。固体のろ過及び減圧下での乾燥により、所望の塩が得られた。
Figure 0003984281
構造式Ｉの化合物の調製のための代替的な一般的手順
室温で無水ＴＨＦ（０．１Ｍ）中の１．０当量の構造式Ｉの化合物（Ｒa＝Ｈ）の撹拌溶液に対して、Ｅｔ3Ｎ（５．０当量）又はピリジン（５．０当量）及び適切に置換された酸塩化物（２．０当量）を添加した。最高２４時間撹拌した後、反応を水の付加によりクエンチングし、塩化メチレンで希釈した。層を分離し、水層を塩化メチレンで抽出し、組合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ凝縮した。結果としての粗製材料をフラッシュクロマトグラフィを通して精製し、その後次の段階に運んだ。
室温でＴＨＦ（０．２Ｍ）中の１．０当量の以上で調製したアミドの撹拌水溶液に対し、水素化アルミニウムリチウム（４．８当量）を添加した。結果としての混合物を、ＴＬＣにより完了と判断されるまで室温で撹拌した。反応を０℃まで冷却し、次に水（ＬＡＨとの関係において質量で１．０当量）、１０％のＮａＯＨ（ＬＡＨとの関係において質量で１．０当量）、次に水（ＬＡＨとの関係において質量で３．０当量）をゆっくりと添加して入念にクエンチングした。結果としてのスラリーを最高１６時間室温で撹拌した。スラリーをろ過し、ＴＨＦで洗浄した。結果としての溶液を濃縮して粗製材料を生成し、これをフラッシュクロマトグラフィにより精製して構造式Ｉの所望の第３アミンを得た。
構造式Ｉの適切な酸塩化物試薬から出発して、上述の手順を用いて、以下の化合物を作製した。
実施例１０５
３−３−シクロヘキシル−プロピル）−８−（３−ヒドロキシ−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール
Figure 0003984281
さらに、以上で列挙した化合物の医薬として許容される塩を以下の通りに調製することができる。室温でメチルエチルケトン、塩化メチレン／メタノール（１：１）又はメタノール（０．１Ｍ）といった適切な溶媒中の一般構造式Ｉの化合物の撹拌溶液（上述の通りに調製されたもの、１．０当量）に対して、一分量の形でクエン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又はベンゼンスルホン酸（１．０当量）を添加した。結果としての混合物を最高１８時間室温で撹拌し、その間に沈殿物が形成した。固体のろ過及び減圧下での乾燥により、所望の塩が得られた。

Claims (4)

  1. 以下の式（Ｉ）：
    Figure 0003984281
    ｛式中、
    − Ｒaは、
    Figure 0003984281
    基であり、
    Figure 0003984281
    がフェニル基であり、
    ＸがＨであり、
    − Ｑが−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−ＮＨＳＯ2ＣＨ3又は−ＮＨＳＯ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3であり、そしてメタ位で置換され；
    − Ｒ1及びＲ2が独立してＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（ＣＨ2）j−アリール、−（ＣＨ2）j−ヘテロアリールであり、ここで前記アルキル、−（ＣＨ2）j−アリール又は−（ＣＨ2）i−ヘテロアリール基が任意には、単数又は複数のＲ16基と置換されており、又は−Ｒ1及びＲ2が付着されている炭素と一緒になってＣ3−Ｃ7炭素環又は４〜７員複素環基を形成しており、ここで前記複素環基がＯ、Ｓ及びＮから成るグループの中から選択された１〜３個のヘテロ原子を含み、前記炭素環又は複素環基が任意には−Ｃ（＝Ｏ）基を含有するか又は任意には単数又は複数の２重結合を含有し、任意にはＣ6−Ｃ14アリール又は５〜１４員のヘテロアリール基に融合されるか又はこれと置換され、ここでＲ1及びＲ2により形成された４〜７員の複素環基は任意には１〜３個のＲ16基で置換され得、前記任意に融合又は置換されたアリール又はヘテロアリール基が各々任意には独立して１〜６個のＲ16基で置換され得；
    − 各Ｒ16は、独立して、Ｒ17、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ17、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、−Ｃ（Ｒ4）Ｒ16aＲ16b、任意には１〜３個のＲ4基で置換されたアリール、−（ＣＨ2）vＮＲ17Ｒ18、−ＮＲ17Ｃ（＝Ｏ）Ｒ18、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ17Ｒ18、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ17、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ17、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ17、−ＮＲ17Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ18、−ＮＲ17Ｃ（＝Ｏ）Ｎ Ｒ18Ｒ19、−ＮＲ17Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ18、−ＮＲ17Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ18Ｒ19、及び−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ17の中から選択されており；
    − Ｒ3はＨ、−ＯＨ、又は−ＯＣＨ3であり；
    − Ｒ4は不在であるか又は、Ｈ、任意には１つ又は２つの不飽和結合を含む−Ｃ1−Ｃ4アルキル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルＯＨ、−（ＣＨ2）n−ＮＲ16aＲ16b、−（ＣＨ2）n−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−（ＣＨ2）n−ＮＯ2、−（ＣＨ2）n−Ｃ≡Ｎ、−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16aＲ16bであり；
    − Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13及びＲ14は各々、Ｈであり；
    − Ｒ15、Ｒ17、Ｒ18及びＲ19が独立して、H、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、−（Ｃ2−Ｃ4アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−（ＣＨ2）v−ＮＲ21Ｒ22、又は任意には−Ｃ1−Ｃ4アルキルで置換された４〜７員の複素環基であり；
    − 各々のＲ16a及びＲ16bが独立してＨ及びＣ1−Ｃ4アルキルの中から選択されるか又は−Ｃ（Ｒ4）Ｒ16aＲ16b、Ｒ16a及びＲ16bの各々のケースで独立して連結してＣ3−Ｃ7炭素環を形成し；
    − Ｒ21及びＲ22は、各々独立してＨ又はＣ1−Ｃ6アルキルであるか又は−ＮＲ21Ｒ22、Ｒ21及びＲ22の各々のケースで独立して連結して、Ｏ、Ｓ及びＮから選択された１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員の複素環を形成し；
    − ｊは各ケースで独立して０〜５の整数であり；
    − ｍは各ケースで独立して０〜２の整数であり；
    − ｎは各ケースで独立して０〜５の整数であり；
    − ｖは各ケースで独立して０〜５の整数であり；
    そうでなければ、その医薬として許容される塩であり；
    但し、
    ａ） Ｒaが
    Figure 0003984281
    でｎが０である場合及びＲ1、Ｒ2及びＲ4が結合している炭素がｓｐ3 混成軌道を形成する場合には、Ｒ1、Ｒ2及びＲ4のいずれもヘテロ原子であり得ず又、前記
    Figure 0003984281
    基の原子に直接リンクされたヘテロ原子を含み得ないこと；
    ｂ） Ｒ3がＯＣＨ3又はＯＨである場合
    Figure 0003984281
    は３−ヒドロキシフェニルであり得ないこと；
    ｃ） −（ＣＨ2）vがＮ、Ｏ、又はＳに連結されている場合には、ｖは１であり得ないこと
    を条件とする。｝で表される化合物又は医薬として許容されるその塩。
  2. Ｒaが
    Figure 0003984281
    基であり；付着されている炭素と合わせて取り上げられたＲ1及びＲ2が、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、インダン−２−イル又はＲ16基で置換されていても未置換であってもよい１，２，３，４−テトラヒドロナフサ−２−イルを形成し；Ｒ4がＨ、ＯＨ、又は−ＯＣＨ3である、請求項１に記載の化合物。
  3. ｎが１、２又は３である、請求項１に記載の化合物。
  4. ３−（３−シクロプロピルメチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェノール；
    ３−（３−エチル−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−ベンズアミド；
    ３−（３−シクロプロピルメチル−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−ベンズアミド；
    ３−［３−（３−シクロヘキシル−プロピル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェノール；
    ３−［８−メトキシ−３−（３−メチル−ブチル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−ベンズアミド；
    ３−（８−メトキシ−３−ペンチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−ベンズアミド；
    ３−［８−メトキシ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−ベンズアミド；
    ３−（３−ヘキシル−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−ベンズアミド；
    ３−［３−（２−エチル−ブチル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−ベンズアミド；
    ２−［８−（３−ヒドロキシ−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルメチル］−インダン−２−オール；
    ３−［８−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−ベンズアミド；
    ３−（８−メトキシ−３−チオフェン−３−イルメチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−ベンズアミド；
    ３−（８−メトキシ−３−チアゾール−２−イルメチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−ベンズアミド；
    ３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−８−（３−ヒドロキシ−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール；
    Ｎ−［３−（３−シクロプロピルメチル−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
    ３−（８−メトキシ−３−フェネチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−ベンズアミド；
    ３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−８−（３−ヒドロキシ−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール；
    Ｎ−［３−（３−イソブチル−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）フェニル］−メタンスルホンアミド；
    ３−（８−メトキシ−３−オクチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−ベンズアミド；
    ３−｛３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）プロピル］−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−フェノール；
    ３−［８−メトキシ−３−（３−フェニル−プロプ−２−イニル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−ベンズアミド；
    ３−［８−メトキシ−３−（３−フェニル−プロピル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−ベンズアミド；
    ２−［８−（３−ヒドロキシ−フェニル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルメチル］−インダン−２−オール；
    Ｎ−｛３−［８−メトキシ−３−（３−メチル−ブチル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
    Ｎ−［３−（８−メトキシ−３−ペンチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
    ３−［３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−ベンズアミド；
    ３−（３−ベンゾフラン−２−イルメチル−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−ベンズアミド；
    ３−［３−（２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−ベンズアミド；
    Ｎ−｛３−［３−（２−エチル−ブチル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
    Ｎ−［３−（３−ヘキシル−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
    ３−（８−メトキシ−３−ナフタレン−２−イルメチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−ベンズアミド；
    ３−｛３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−ベンズアミド；
    ３−（８−メトキシ−３−キノリン−３−イルメチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−ベンズアミド；
    Ｎ−［３−（８−メトキシ−３−ピリジン−３−イルメチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
    ３−［３−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンジル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−ベンズアミド；
    ３−［８−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−ベンズアミド；
    ３−［３−（２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）−８−ヒドロキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−ベンズアミド；
    ３−［３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−ベンズアミド；
    Ｎ−［３−（８−メトキシ−３−チアゾール−２−イルメチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
    ３−［８−メトキシ−３−（２−フェネチルオキシ−エチル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−ベンズアミド；
    Ｎ−［３−（３−ヘプチル−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
    ２−メトキシ−エタンスルホン酸［３−（８−ヒドロキシ−３−ペンチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−アミド；
    ２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［８−ヒドロキシ−３−（３−メチル−ブチル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−アミド；
    Ｎ−［３−（８−メトキシ−３−フェネチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
    ３−［３−（４−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−ベンズアミド；
    Ｎ−｛３−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
    ３−［８−メトキシ−３−（４−ピロリジン−１−イル−ベンジル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−ベンズアミド；
    ３−［８−メトキシ−３−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−ベンズアミド；
    ３−［３−（２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−ベンズアミド；
    ３−［３−（１−ヒドロキシ−３−フェニル−シクロブチルメチル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−ベンズアミド；
    Ｎ−｛３−［３−（２−エチル−ヘキシル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
    Ｎ−［３−（８−メトキシ−３−オクチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］メタンスルホンアミド；
    ２−メトキシ−エタンスルホン酸［３−（３−ヘキシル−８−ヒドロキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−アミド；
    ３−（３−ビフェニル−４−イルメチル−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−ベンズアミド；
    Ｎ−｛３−［３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
    Ｎ−｛３−［８−メトキシ−３−（４−メトキシ−ベンジル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
    ２−メトキシ−エタンスルホン酸［３−（８−ヒドロキシ−３−ピリジン−３−イルメチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−アミド；
    ３−［８−メトキシ−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−ベンズアミド；
    Ｎ−｛３−［３−（４−クロロ−ベンジル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
    ２−メトキシ−エタンスルホン酸［３−（８−ヒドロキシ−３−チオフェン−３−イルメチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−アミド；
    ２−メトキシ−エタンスルホン酸［３−（３−シクロヘキシルメチル−８−ヒドロキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−アミド；
    Ｎ−（３−（８−ヒドロキシ−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
    ３−［３−（９Ｈ−フルオレン−２−イルメチル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−ベンズアミド；
    Ｎ−｛３−［３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
    Ｎ−［３−（３−ベンゾフラン−２−イルメチル−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
    Ｎ−｛３−［３−（２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
    ３−［８−メトキシ−３−（３−フェノキシ−ベンジル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−ベンズアミド；
    Ｎ−（３−［８−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル）−メタンスルホンアミド；
    ３−［３−（４−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−イルメチル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−ベンズアミド；
    ２−メトキシ−エタンスルホン酸［３−（８−ヒドロキシ−３−フェネチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−アミド；
    Ｎ−［３−（８−メトキシ−３−ナフタレン−１−イルメチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
    Ｎ−［３−（８−メトキシ−３−ナフタレン−２−イルメチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
    Ｎ−（３−｛３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
    Ｎ−［３−（８−メトキシ−３−キノリン−４−イルメチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
    Ｎ−［３−（８−メトキシ−３−キノリン−３−イルメチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
    Ｎ−｛３−［３−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンジル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
    ２−メトキシ−エタンスルホン酸［３−（８−ヒドロキシ−３−オクチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−アミド；
    Ｎ−｛３−［８−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
    ２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［８−ヒドロキシ−３−（３−フェニル−プロプ−２−イニル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−アミド；
    Ｎ−｛３−［８−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
    Ｎ−｛３−［３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
    ２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［８−ヒドロキシ−３−（３−フェニル−プロピル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−アミド；
    ２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［３−（４−クロロ−ベンジル）−８−ヒドロキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イルフェニル｝−アミド；
    Ｎ−｛３−［３−（４−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
    ２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［８−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−アミド；
    Ｎ−｛３−［８−メトキシ−３−（４−ピロリジン−１−イル−ベンジル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
    Ｎ−｛３−［８−メトキシ−３−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］−チオフェン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
    ２−メトキシ−エタンスルホン酸［３−（３−ベンゾフラン−２−イルメチル−８−ヒドロキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−アミド；
    Ｎ−｛３−［３−（２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
    Ｎ−［３−（３−ビフェニル−４−イルメチル−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
    ２−メトキシ−エタンスルホン酸［３−（８−ヒドロキシ−３−ナフタレン−２−イルメチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−アミド；
    ２−メトキシ−エタンスルホン酸［３−（８−ヒドロキシ−３−ナフタレン−１−イルメチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−アミド；
    ２−メトキシ−エタンスルホン酸（３−｛８−ヒドロキシ−３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−フェニル）−アミド；
    ２−メトキシ−エタンスルホン酸［３−（８−ヒドロキシ−３−キノリン−４−イルメチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−アミド；
    ２−メトキシ−エタンスルホン酸［３−（８−ヒドロキシ−３−キノリン−３−イルメチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−アミド；
    ２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［８−ヒドロキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−アミド；
    Ｎ−｛３−［８−メトキシ−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
    ２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［３−（２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−アミド；
    ２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［８−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−アミド；
    Ｎ−｛３−［３−（９Ｈ−フルオレン−２−イルメチル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
    ２−メトキシ−エタンスルホン酸（３−［８−ヒドロキシ−３−（２−フェネチルオキシ−エチル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−アミド；
    Ｎ−｛３−［８−メトキシ−３−（３−フェノキシ−ベンジル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
    Ｎ−｛３−［３−（４−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−イルメチル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
    ２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［８−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−アミド；
    ２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［８−ヒドロキシ−３−（４−ピロリジン−１−イル−ベンジル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−アミド；
    ２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［８−ヒドロキシ−３−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］−チオフェン−２−イルメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−アミド；
    ２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［３−（２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）−８−ヒドロキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−アミド；
    ２−メトキシ−エタンスルホン酸 ｛３−［３−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−アミド；
    ２−メトキシ−エタンスルホン酸［３−（３−ビフェニル−４−イルメチル−８−ヒドロキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェニル］−アミド；
    ２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［３−（２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）−８−メトキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−アミド；
    ２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［３−（９Ｈ−フルオレン−２−イルメチル）−８−ヒドロキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−アミド；
    ２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［８−ヒドロキシ−３−（３−フェノキシ−ベンジル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−アミド；
    ２−メトキシ−エタンスルホン酸｛３−［３−（４−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−イルメチル）−８−ヒドロキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−フェニル｝−アミド；
    ３−（３−シクロプロピルメチル−８−ヒドロキシ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−フェノール；
    ３−｛３−［３−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピル］−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−フェノール；及び
    ３−（３−シクロヘキシル−プロピル）−８−（３−ヒドロキシ−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール；
    から成る群から選択される化合物又は医薬として許容されるその塩。
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