[go: up one dir, main page]

NO178398B - Piperidin derivater og farmasöytisk formulering - Google Patents

Piperidin derivater og farmasöytisk formulering Download PDF

Info

Publication number
NO178398B
NO178398B NO921182A NO921182A NO178398B NO 178398 B NO178398 B NO 178398B NO 921182 A NO921182 A NO 921182A NO 921182 A NO921182 A NO 921182A NO 178398 B NO178398 B NO 178398B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
ethyl acetate
product
mixture
hydrogen
Prior art date
Application number
NO921182A
Other languages
English (en)
Other versions
NO178398C (no
NO921182D0 (no
NO921182L (no
Inventor
Buddy Eugene Cantrell
Dennis Michael Zimmerman
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of NO921182D0 publication Critical patent/NO921182D0/no
Publication of NO921182L publication Critical patent/NO921182L/no
Publication of NO178398B publication Critical patent/NO178398B/no
Publication of NO178398C publication Critical patent/NO178398C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedører 3,4,4-trisubstituerte piperidin-N-alkyl-karboksylater og farmasøytisk formulering.
En vesentlig mengde bevis indikerer at perifere opioid peptider og deres reseptorer har en vesentlig fysiologisk rolle ved regulering av tarmbevegeligheten. Mave-tarm forstyrrelser så som idiopatisk konstipasjon og irritabelt mavesyndrom kan skyldes en feilfunksjon av opioidreseptor formidlet kontroll og midler som virker som antagonister for disse reseptorene kan være fordelaktig for pasienter som lider av slike feilfunksjoner.
Naturlige og syntetiske opiater så som morfin er blitt meget anvendt ved smerter. Disse midlene kan derimot danne uønskede bivirkninger så som konstipasjon, kvalme og oppkast som er perifere for den ønskede virkningen som smertestillende midler. En perifer opioidantagonist bør ikke vesentlig påvirke de smertestillende virkningene til opiate mens de kontrollerer mave-tarmfunksjonen og minimaliserer de uønskede bivirkningene til det narkotiske medikamentet.
Et antall opioide antagonister er blitt transportert inkludert nalokson og naltrekson (Blumberg et al., Toxixol. Appl. Pharmacol., 10, 406, 1967). Disse forbindelsene er beskrevet å ha nyttige smertestillende aktivitet og i noen tilfeller virker de som potente narkotiske antagonister.
Det vil være fordelaktig å ha forbindelser som virker som antagonister for de perifere virkningene av opiat smertestillende midler og endogene opioid peptidene. Det vil også være fordelaktig dersom disse forbindelsene hadde en minimale virkning på den analgesiske aktiviteten til opiat medikamentene. Det vil videre være fordelaktig å ha forbindelser som kan virke på en slik måte at de minimaliserer virkningene av idiopatisk konstipasjon og irritabelt mavesyndrom.
Det er nå blitt oppdaget at de N-substituerte piperidinene ifølge foreliggende oppfinnelse er nyttige som perifere selektive opioid antagonister. Foreliggende forbindelser kan også være nyttige for å lindre symptomene på idiopatisk konstipasjon og irritabel mavesyndrom. Visse av foreliggende forbindelser er også nyttige som mellomprodukter for fremstilling av nye piperidinforbindelser.
Foreliggende oppfinnelse vedrører en forbindelse som er kjennetegnet ved at den har formel (I)
hvori: R<1> er hydrogen;
R<2> er Ci-Cs alkyl;
R<3> er hydrogen, fenyl, cykloalkyl, fenyl-substituert C1- C3 alkyl; eller cykloalkyl-substituert C^-Csalkyl;
A er OR<4> eller NR<5>R<6>;
hvori:
R<4> er hydrogen, C^- C^ alkyl eller f enyl-substituert C^ Cq alkyl;
R<5> er hydrogen eller C^- C^ alkyl;
R<6> er hydrogen, C^ C^ q alkyl, fenylsubstituert C^-Cs alkyl, eller (CH2)q-B; eller
hvori:
B er
eller NR<7>R8;
hvori:
R<7> hydrogen eller C1-C3 alkyl;
R<8> er hydrogen, C1-C10 alkyl eller fenyl-substituert C^ C^ alkyl; eller
W er OR9, NR10R1:L eller OE;
hvori:
R<9> er hydrogen, Cj-C^q alkyl eller fenyl-substituert C^-Cs alkyl; R1<0> er hydrogen eller Ci~C3 alkyl; R11 er hydrogen, C-^-Ck) alkyl, f enyl-substituert C1- C3 alkyl,
hvori:
R1<2> er <C>1-C3 alkyl substituert metylen,
R13 er C-l-C-lo alkyl;
D er OR<14> eller NR15R16;
hvori:
R<14> er hydrogen, C-l-C^q alkyl eller fenyl-substituert C^- Cq alkyl;
R<15> er hydrogen, C^-C^q alkyl
R1** er hydrogen eller C1-C3 alkyl:
Y er OR<17> eller NR18R19;
hvori:
R<17> er hydrogen, C^- Cio alkyl eller fenyl-substituert C^- C^ alkyl;
R1<8> er hydrogen eller C1-C3 alkyl;
R<19> er hydrogen, C^- C^ q alkyl eller fenyl-substituert C^- C^ alkyl; eller
n er 0-4;
q er 1-4;
m er 1-4;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Oppfinnelsen vedrører også forbindelse som er kjennetegnet ved at den er en [(2-{[4-(3-Hydroksyfenyl)-3,4-dimetyl-l-piperidinyl]metyl>-l-okso-3-fenylpropyl)amin]eddiksyre 2-metylpropyl ester eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller er en (+)-enantiomer av forbindelsen ifølge krav 7, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller er en vesentlig ren stereoisomer av en forbindelse ifølge formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1-8 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Et annet aspekt av foreliggende oppfinnelse angår en farmasøytisk formulering som er kjennetegnet ved at den omfatter som et aktivt ingrediens en forbindelse med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1-9, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, assosiert med en eller flere farmasøytisk akseptable eksipienter, bærere eller fortynningsmidler derav.
Betegnelse " C^- C^ alkyl", som anvendt heri, representerer en forgrenet eller lineær alkylgruppe med fra en til fem karbonatomer. Typiske C^- C^ alkylgrupper omfatter metyl, etyl, n-propyl, butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl o.l. Andre slike betegnelser representerer lineære eller forgrende alkylgrupper med det spesifiserte antallet karbonatomer, f.eks. "C^-CiO alkyl" representerer metyl, etyl, n-propyl og isopropyl.
Betegnelsen "cykloalkyl" representerer C3-Cg cykloalkylgrupper så som cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl og cyklooktyl. "substituert C5-C5 cykloalkyl" omfatter cykloalkylgrupper substituert med C^- Cq alkyl, C-L-C3 alkoksyl eller halo.
Betegnelsen ""cykloalkyl-substituert C1-C3 alkyl" representerer en lineær C^-C3 alkylgruppe substituert ved et terminalt karbon med en C3-C8 cykloalkylgruppe. Vanlige cykloalkyl-substituerte alkylgrupper omfatter cykloheksylmetyl, cykloheksylentyl, cyklopentyletyl, cyklopentylpropyl o.l.
Vanlige fenylgrupper omfatter fenylmetyl, fenyletyl og 3-(4-metylfenyl)propyl.
Betegnelsen "fenyl" innbefatter en bensen ring samt en bensen ring substituert med en eller to C^-C£ alkylgrupper.
Idet alle forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er nyttige perifere opioide antagonister er visse av disse foreliggende oppfinnelsene foretrukket for det bruk. Foretrukne forbindelser med formel I er de hvori R<1> er hydrogen, R<2> er metyl; R<3> er cykloheksyl, cykloheksylmetyl, fenyl eller bensyl; n er 1 eller 2; A er OH eller NH(CH2)XC-(0)W der X er 1 til 3; og W er OR<9>, NHR^-1 eller-0R<1>2-0-CtOjR<1>^; hvori R<9> er hydrogen, C^ Cq alkyl, bensyl eller substituert cykloheksyl; R^l er hydrogen eller C^- C^ alkyl; R^2 er C1-C3 alkyl substituert metylen; og R^-3 er C^- C^ alkyl.
Visse av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan virke som mellomprodukter for fremstilling av andre forbindelser ifølge oppfinnelsen. Forbindelser som er foretrukket er de i formel I der R<1> er hydrogen eller CH3; R<2> er CH3; R<3> er cyklohesyl, cykloheksylmetyl, bensyl eller fenyl; A er OH, metoksy eller etoksy; og n er 1 eller 2. Piperidinene ifølge oppfinnelsen illustrert i formel I kan oppstå som trans og cis stereokjemiske isomerer i kraft av sustituentene i 3- og 4-posisjonene av piperidinringen. Betegnelsen "trans" som anvendt refererer til at R<2> i posisjon 3 er på motsatt side fra metylguppen i posisjon 4, mens "cis" isomer R<2> 4-metyl er på samme side av ringen. Foreliggende oppfinnelse vedrører de individuelle stereoisomerene samt rasemiske blandinger. I de mest foretrukne forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er gruppen R2 i 3-posisjonen beliggende på motsatt side av ringen, d.v.s. trans for metylgruppen i 4-posisjonen og på samme side av ringen, d.v.s. sammen eller Z, relativt til fenylgruppen med høyere prioritet i 4-posisjonen. Disse trans eller Z-isomerene kan eksistere som 3R, 4R-isomer som vist i formel
II
eller 3S, 4S-lsomeren med formel III
Betegnelsene "R" og "S" som blir anvendt heri som det er vanlig i organisk kjemi for å angi spesifikk konfigurasjon av et chiralt senter. Betegnelsen "R" refererer til "høyre" og refererer til den konfigurasjonen av et chiralt senter med et i klokkeretning forhold av gruppeprioriteter (høyest til nest lavest) når det sees langs bindingen mot grupper med lavest prioritet. Betegnelse "S" eller "venstre" refererer til den konfigurasjonen av et chiralt senter med et "mot-klokkeretning" forhold av gruppeprioriteter (høyest til nest lavest) når det ses langs bindingen mot gruppen med lavest prioritet. Prioriteten til gruppen er basert på deres atomiske tall (tyngste isotop først). En delvis liste av prioriteter og en diskusjon av stereokjemien er innbefattet i boken: The Vocabulary of Organic Chemistry, Orchin. et al,. John Wiley and Sons Inc., publichers, s. 126, som er inkorporert heri som referanse.
De foretrukne forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er de med formel I der konfigurasjonen av substitentene på piperidinringen er 3E og 4R.
Når R<3> ikke er hydrogen er karbonatomet som er koplet til R<3 >asymmetrisk. Denne klassen av forbindelser kan videre eksistere som individuelle R eller S stereoisomerer ved dette chiralsenteret, eller den rasemiske blanding av isomerene, og alle er betraktet innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse. En vesentlig ren stereoisomer av forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen blir fortrinnsvis anvendt, d.v.s. en isomer der konfigurasjonen ved chiralsenteret er R eller S, d.v.s. de forbindelsene der konfigurasjonen ved de tre chirale sentrene fortrinnsvis er 3R, 4R, S eller 3R, 4R, R. Andre asymmetriske karboner kan videre bli introdusert inn i molekylet avhengig av strukturen til A. Disse klassene av forbindelsene kan dermed eksistere som individuelle R eller S stereoisomerer av disse chiralsentrene, eller den rasemiske blandingen av isomerene, og alle er betraktet å høre inn under rammen av foreliggende oppfinnelse.
Fortrukne forbindelser ifølge oppfinnelse omfatter følgende: U-0CH42CH3; U-OH; G-OH; U-NHCH2C(0)NHCH3; U-NHCH2C(0)NH2; G-NHCH2C(o)NHCH3; U-NHCH2C(0)NHCH2CE3; G-NH(CH2 )3C(0 )0CH2CH3; G-NHCH2C(0)0H; M-NHCH2C(0)NH2; M-NH(CH2)2C(0)0CH2(C6H5 ); x-OCH2CH3; X-OH, X-NE (CH2)2CH3; Z-NH(CH2)3C(0)0CH2CH3; X-NHCH2C(0)0H; Z-NH(CH2)2N(CH3)2<;> Z-NH(CE2)2C(0)NECH2CH3; X-0CH2(C6H5); X-N(C<H>3)2; Z-NH(CE2 )3C(0)NHCE3; Z-NE(CE2)3C(0)N-E2; Z-NH(CE2)3C(0)-NBCE2CE3; X-0CE2C(0)0CE3; X-OCE2C(0)NECE3; og X-N(CE3)CE2C(0)CH2CH3;
hvori:
U representerer G representerer M representerer Z representerer X representerer
hvori:
Q representerer trans-3, 4-dimetyl
Spesielt foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter følgende:
Z-OH; Z-NH(CH2)2C(0)OH; G-NE(CH2)2C(0)NH2; G-NE(CE2)2C(0)NEC-H3; G-NHCH2C(0)NH2; G-NECH2C(0)NHCH2CH3; G-NH(CH2)3C(0)NHCH3; G-NH(CH2 )2C(0)0H; G-NE(CE2)3C(0)OE; X-NH2; X-NECH(CE3)2; X-OCE2CH(CH3)2; X-OCH2C6H5; X-OH; X-0(CH2 )4CH3; X-0-(4-metoksycykloheksyl); X-OCH(CH3 )OC(0)CH3; X-0CE2C(0)NECE2-(C6H5); M-NECE2C(0)OE; M-NH(CE2)2C(o)0H; M-NE(CE2)2<C>(0)NE2; U-NECE2C(0)0CE2CE3; og U-NECE2C(0)0H; hvori Z, G, X og TJ er som definert ovenfor. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan bli gitt navn på forskjellige måter. F.eks. kan forbindelsen med strukturen Ila
bli betegnet trans-4-(3-hydroksyfenyl)-3,4-fenyl-l-piperidin butanoisk syre, etyl ester eller etyl-trans-4-[4-(3-hydroksy-fenyl)-3,4-dimetyl-l-piperidinyl]-2-fenylbutanoat. Piperidinene ifølge denne oppfinnelsen danner farmasøytisk akseptable syreaddisjonsalter med mange forskjellige uorganiske og organiske syrer. Vanlige syrer som blir anvendt omfatter svovelsyre, saltsyre, hydrobromsyre, fosforsyre, hypofosforsyre, hydrojodsyre, sulfamsyre, sitronsyre, eddiksyre, maleinsyre, malinsyre, rapsyre, vinsyre, kanelsyre, bensosyre, askorbinsyre, mandelsyre, p-
toluensulfonsyre, bensensulfonsyre, metansulfonsyre, trifluoreddiksyre, hipurisk syre o.l.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan bli fremstilt ved forskjellige fremgangsmåter som er velkjent for fagfolk innenfor dette området. De 3-substituerte-4-metyl-4-(3-hydroksy- eller alkanoyloksyfenyl)piperidin derivatene som blir anvendt som utgangsmaterialer i syntesen av foreliggende forbindelser kan bli fremstilt ved den generelle prosedyren beskrevet av Zimmerman i U.S. Patent nr. 4.115.400
(1978), og Zimmerman et al. i U.S. Patent nr. 4.891.379
(1990) som begge er inkorporert heri som referanse. Utgangsmaterialet for syntesen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, (3R,4R)-4-(3-hydroksyfenyl)-3,4-dimetylpiperidiner blir fremstilt med fremgangsmåten til Barnett i U.S. Patent 4.581.456 som er inkorporert heri som referanse, men justert slik at p -stereokjemien er foretrukket. Denne fremgangsmåten er anvendt i skjema 1, hvori R<2>0 er C1-C3 alkyl, R21 er C^ C^ alkyl, R<2>2 er C-^- C^ alkyl eller, når sammen med nitrogenatomet som de er koplet til, danner piperidin, piperrasin, N-metylpiperasin, morfolin eller pyrolidin, og J er halogen, fortrinnsvis klor eller brom. Det første trinnet i ovennevnte fremgangsmåte innbefatter dannelsen av tre alkoksyfenylitium reagenser ved omsetning av 3-alkoksybrombensen med et alkylitium reagens. Denne reaksjonen blir vanligvis utført under inerte betingelser og i nærvær av et egnet ikke-reaktivt oppløsningsmiddel så som tørr dietyleter eller fortrinnsvis tørr tetrahydrofuran. Fortrukne alkylitiumreagenser som blir anvendt i denne fremgangsmåten er N-butylitium og spesielt sec.butylitium. Generelt blir omtrent en ekvimolar opptil til et lite overskudd av alkylitiumreagens tilsatt til reaksjonsblandingen. Reaksjonen blir utført ved en temperatur mellom omtrent -20°C og omtrent -100°C, mere foretrukkede fra omtrent -50°C til omtrent -55°C. Når 3-alkoksyfenylitiumreagenset har blitt dannet blir omtrent en ekvimolar mengde av en l-alkyl-4-piperidon tilsatt til blandingen mens temperaturen blir opprettholdt mellom-20°C og -100°C. Reaksjonen blir vanligvis fullført etter omtrent 1 til 24 timer. Ved dette punktet blir reaksjonsblandingen gradvis oppvarmet til romtemperatur. Produktet blir isolert ved tilsetning til reaksjonsblandingen av en metted natriumkloridoppløsning for å slukke eventuelt gjenværende litiumreagens. Det organiske lageret blir separert og ytterligere renset om ønskelig for å tilveiebringe det hensiktsmessige l-alkyl-4-(3-alkoksyfenyl)-piperidinol derivater. Dehydrering av 4-fenylpiperidynol fremstilt ovenfor blir oppnådd med en sterk syre ifølge vel kjente prosedyrer. På grunn av at dehydreringen foregår i forskjellige mengder med hvilke som helst av flere sterke syrer som saltsyr, hydrobromsyre o.l., blir dehydreringen fortrinnsvis utført med en fosforsyre eller spesielt p-toluensulfonsyre i toluen eller bensen. Denne reaksjonen blir vanligvis utført under tilbakestrømsbetingelser, mer generelt fra omtrent 50°C til omtrent 150C. Produktet som dermed blir dannet blir generelt isolert ved å gjøre en sur vandig oppløsning av saltformen av produktet basisk og ekstrahering av den vanndige opp-løsningen med egnede ikke-vannblandbare oppløsningsmidler. Den resulterende resten etter avdampning kan deretter bli ytterligere renset om ønskelig.
1-alkyl-4-metylen-4-(3-alkoksyfenyl ) tetrahydrofyr i din derivatene blir fremstilt ved en metallenamin alkylering. Denne reaksjonen blir fortrinnsvis utført med n-butylitium i tetrahydrofuran (THF) under en inert atmosfære, så som nitrogen eller argon. Generelt blir et lite overskudd n-butylitium tilsatt til en omrørende oppløsning l-alkyl-4-(3-alkoksyfenyl )-tetrahydrofyridin i THF avkjølt til en temperatur i området på fra omtrent -150°C til omtrent 0°C, mere foretrukket er fra omtrent -20°C til omtrent -10°C. Denne blandingen blir omrørt i omtrent 10 - 30 minutter etterfulgt av tilsetning av omtrent fra 1.0 til 1.5 ekva-lenter metylhalid til oppløsning mens reaksjonsblandingens temperatur blir opprettholdt under 0°C. Etter omtrent 5 til 60 minutter blir vann tilsatt til rekasjonsblandingen og den organiske fasen blir oppsamlet. Produktet kan bli renset ifølge standard prosedyrer, men råproduktet blir fortrinnsvis renset ved enten destilering av denne under vakuum eller
oppslemning i en blanding av heksan:etyl acetat (65:35, v:v) og silikagel i omtrent 2 timer. Ifølge sistnevnte prosedyre blir produktet deretter isolert ved filtrering etterfulgt av avdampning av filtratet under redusert trykk.
Det neste trinnet i fremgangsmåte omfatter anvendelse av Mannich reaksjonen for aminometylering til ikke-konjugerte, endosykliske enaminer. Denne reaksjonen blir fortrinnsvis utført ved kombinering av omtrent 1.2 til 2.0 ekvivalenter vanndig formalhyd og omtrent 1.3 til 2.0 ekvivalenter av et sekundært amin NHR<23>R<24> i et egnet oppløsningsmiddel. Idet vann er foretrukne oppløsningsmidlet kan andre ikke-nukleofile oppløsningsmidler så som aseton og asetonitril også bli anvendt i denne reaksjonen. pE til denne oppløsningen blir justert til omtrent 3.0-4.0 med en syre som tilveiebringer et ikke-nukleofilt anion. Eksempelet på slike syrer omfatter svovelsyre, sulfonsyrer så som metan sulfonsyre og p-toluensulfonsyre, fosforsyre og tetrafluorborsyre. Den foretrukne syren er svovelsyre. Til denne oppløsningen blir det tilsatt en ekvalent av et l-alkyl-4-metylen-4-(3-alkoksy-fenyl)tetrahydrofyridin, vanligvis oppløst i vanndig svovelsyre, og pH til oppløsningen blir på ny justert med den ikke-nukleofile syren eller sekundært amin som definert ovenfor. PH bør bli opprettholdt i området på fra omtrent 1.0 til 5.0 med en pH på omtrent 3.0 til 3.5 er foretrukket iløpet av reaksjonen. Reaksjonen er vesentlig fullført etter omtrent 1 til 4 timer, mere vanlig omtrent 2 timer, når utført ved en temperatur i området på fra omtrent 50°C til omtrent 80°C, mere foretrukket ved omtrent 70°C. Reaksjonen blir deretter avkjølt til omtrent 30°C og tilsatt til en natriumhydroksidoppløsning. Denne oppløsningen blir ekstrahert med et vannblandbart organisk oppløsningsmiddel, så heksan eller etylacetat, og en oganiske fase, etter grundig vask med vann for å fjerne eventuelt gjenværende formaldehyder blir avdampet til tørrhet under redusert trykk. Det neste trinnet i fremgangsmåten omfatter den katalytiske hydreringen av l-alkyl-4-metylen-4-(3-alkoksyfenyl )-3-tetrahydrofyridinnetanamin fremstilt ovenfor til tilsvarende trans--l-alkyl-3,4-dimetyl-4-(3-alkoksyfenyl)piperidin. Denne reaksjonen foregår i to trinn. Det første trinnet er hydrogenolysereaksjonen hvori ekso C-N bindingen blir reduserende spaltet for å danne 3-metyltetrahydropyridin. I det andre trinnet blir 2,3-dobbeltbindingen i tetrahydr-pyridinringen redusert for å tilveiebringe den ønskede piperidinringen.
Reduksjon av enamin dobbeltbinding innfører den viktige relative stereokjemien med 3 og 4 karbonatomene av piperidinringen. Reduksjonen oppstår ikke med fullstendig stereo-selektivitet. Katalysatorene som ble anvendt i fremgangsmåten blir valgt fra blant de forskjellige paladium og fortrinnsvis platina katalysatorene.
Det katalytiske hydreringstrinnet til prosessen blir fortrinnsvis utført i et surt reaksjonsmedium. Egnede oppløsningsmidler for anvendelse i fremgangsmåten omfatter alkoholer, så som metanol eller etanol, samt etylacetat, tetrahydrofuran, toluen, heksan o.l.
Riktig kjemisk resultat er blitt funnet å være avhengig av mengden av katalysator som blir anvendt. Mengden av katalysator som er nødvendig for å blande det ønskede stereokjemiske resultatet er avhengig av renheten til utgangsmaterialene med hensyn på tilstedeværelse eller fravær av forskjellige katalysatorgifter.
Hydrogentrykket i reaksjonsbeholderen er ikke kritisk, men kan være i området på fra omtrent 34,47 KPa til 1379 KPa. Konsentrasjonen av utgangsmaterialet i volum er fortrinnsvis rundt 20 ml. væske pr. gram utgangsmateriale, til tross for en økning eller reduksjon av konsentrasjonen til utgangsmaterialet også kan bli anvendt. Under betingelsene spesifisert heri er tidslengden for den katalytiske hydreringen ikke kritisk på grunn manglende evnen for over-reduksjon av molekylet. Idet reaksjonen kan fortsette i opptil 24 timer lengre er det ikke nødvendig å fortsette reduksjonsbetingelsene etter opptaket de teoretiske to målene av hydrogén. Produktet blir isolert ved filtrering av reaksjonsblandingen f.eks. gjennom infusorie jord, og avdampning av filtrater til tørrhet under redusert trykk. Ytterligere rensing av produktet isolert på denne måten er ikke nødvendig og dens diastereomeriske blandingen blir fortrinnsvis utført direkte til den etterfølgende reaksjonen. Alkylsubstituenten blir deretter fjernet fra 1-posisjonen av piperidinringen med standard dealkyleringsprossedyre. Et kloroformat derivat, spesielt venyl eller fenyl derivatene, blir fortrinnsvis anvendt og fjernet med syre. Deretter blir alkoksyforbindelsen fremstilt ovenfor dealkylert til den tilsvarende fenolen. Denne reaksjonen blir generelt utført ved å omsette forbindelsen i en 48$ vanndig hydrobrom syreoppløsning. Denne reaksjonen blir fullstendig fullført etter omtrent 30 minutter til 24 timer når den blir utført ved en temperatur på mellom 50°C til omtrent 150°C, mere foretrukket ved tilbakeløpstemperaturen til reaksjonns-blandingen. Blandingen blir deretter opparbeidet ved å avkjøle oppløsningen, etterfulgt av nøytralisering med base til hensiktsmessig pH på 8. Denne vanndige oppløsningen blir ekstrahert med et vannutblandbart organisk oppløsnings-middel. Resten etter avdampning av den organiske fase blir deretter fortrinnsvis anvendt direkte i det følgende trinne. Forbindelsene anvendt som utgangsmaterialer til forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også bli fremstilt ved brombehandling av l-alkyl-4-metylen-4-(3 alkoksyfenyl)-3-tetrahydrofyridin-metanamin fremstilt ovenfor i 3-posisjonen, litiumbehandling av bromforbindelsen fremstilt på denne måten og omsetning av det litiumbehandlede mellomproduktet med et metylhalid så som metylbromid for å tilveiebringe det tilsvarende l-alkyl-3,4-dimetyl-4-(3-alkoksyfenyl)tetrahydrofyridinmetanamin. Denne forbindelsen blir deretter redusert og omdannet til utgangsmaterialet som angitt ovenfor.
Som angitt ovenfor kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse eksistere som individuelle stereoisomerer. Foretrukne reaksjonsbetingelser blir jusert som beskrevet av Barnett (supra) eller som angitt i eksempel 1 for å være vesentlig stereosellektive og tilveiebringe en rasemisk blanding av vesentlig to enantiomerer. Enantiomerene kan deretter bli oppløst. Den foretrukne fremgangsmåten som blir anvendt for å fremstille de oppløste utgangsmaterialene anvendt ved fremstilling av disse forbindelsene omfatter behandling av en rasemisk blanding av alkyl-3,4-dimetyl-4-(3-alkoksyfenyl piperidin med enten (+)- eller (-)-di-bensoy vinsyre fore å tilveiebringe det oppløste mellomproduktet. Denne forbindelsen blir dealkylert i 1-posisjonen med vinylklorformat og tilslutt omdannet til ønsket 4-(3-hydrofenyl)piperidin isomer. Dette reaksjonsskjemaet er presentert følge skjema 2:
hvori R<2>0 og R<2>2 er som definert ovenfor.
Som kjent for fagfolk kan de individuelle enantiomerene ifølge oppfinnelsen også bli isolert med enten (+) eller (-) dibensoyl vinsyre, etter behov, fra den tilsvarende rasemiske blandingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. (+)-trans enantiomeren blir fortrinnsvis oppnådd.
Til tross for at (+)trans-3,4 stereoisomeren er foretrukket blir alle mulige stereoisomerene av foreliggende forbindelser betraktet innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse. Rasemiske blandinger av stereoisomerene samt de vesentlige rene stereoisomerene hører inn under rammen av oppfinnelsen. Betegnelsen "vesentlig ren" blir anvendt heri for å angi minst omtrent 90 målprosent, mere foretrukket er minst omtrent 95 målprosent og mest foretrukket er minst omtrent 98 målprosent av den desirerte stereoisomeren er tilstede i forhold til andre mulige stereoisomerer.
Mellomprodukter og forbindelser i foreliggende oppfinnelse kan bli fremstilt ved å omsette et 3,4-alkyl-substituert-4-(3-hydroksyfenyl)piperidin med en forbindelse med formel LCH2(CH2)n_iCHR3C(0)E hvor L er en avspaltbar gruppe så som klor, brom eller jod, E er en karboksyl syre, ester eller etamid, og R<3> og n er som definert ovenfor. L er fortrinnsvis klor og reaksjonen blir utført i nærvær av en base for å alkylere piperidinnitrogenet. F.eks. kan 4-klor-2-cykel-heksylbutansyre, etyl ester bli kontaktet med (3R,4R)-4-(3-hydroksyfenyl)-3,4-dimetylpiperidin for å tilveiebringe 4-[ ( 3R,4 R ) - 4-(3-hydroksyfenyl)3,4-dimetyl-l-piperidin] butansyre, etyl ester. Til tross for at esteren av karboksylsyren er foretrukket kan den frie syren selv eller et amid av karboksylsyren bli anvendt.
I alternative synteser kan det substituerte piperidinet bli kontaktet med en -metylen alkyl ester for å alkylere piperidin nitrogen. F.eks. kan 2-metylen-3-fenylproponsyre, etylen ester bli kontaktet med et ønsket piperidin for å tilveiebringe 2-bensyl-3-piperidinpropansyre etylen ester.
En annen syntetisk rute kan involvere reaksjonen av en substituert piperidin med en haloalkylnitril. Nitrilgruppen til det resulterende piperidin alkylnitrilet kan bli hydrolysert til tilsvarende karboksylsyrer.
Med hver av de syntetiske veiene kan den resulterende esteren eller karboksylsyren bli omsatt med et amin eller en alkohol for å tilveiebringe modifiserte kjemiske strukturer. Ved fremstilling av amider blir piperidin-karboksylsyren eller-karboksylsyre esteren omsatt med et amin i nærvær av et koplingsmiddel så som disykloheksylkarbodimid, borsyre, boran-trimetylamin o.l. Esteret kan bli fremstilt ved kontakting av piperidin-karboksylsyren med den hensiktsmessige alkoholen i nærvær av et koplingsmiddel så som p-toluensulfonsyre, bortrifluorid eterat eller N,N'-karbonyl-dimidasol.
Alternativt kan piperidin -karboksylsyre kloridet bli fremtstilt ved anvendelse av et reagens så som tionyl klorid, fosforholdig triklorid, fosforholdig pentaklorid o.l. Dette alkylkloridet kan bli omsatt med hensiktsmessig amin eller alkohol for å tilveiebringe det tilsvarende amid eller ester. Eksempler på slike reaksjoner er tilveiebragt i de vedlagte eksemplene.
De følgende eksemplene er tilveiebragt for å illustrere oppfinnelsen.
I foreliggende eksempler har betegnelsene de angitte betyd-ningene. "Hobt" refererer til 1-hydroksybensotriasol hydrat. "THF" refererer til tetrahydro-furan. "DMF" refererer til dimetylformamid. "TEA" refererer til tritylamin. "DCC" refererer til disykloheksylkarbodimid.
Kolonne kromatografi prosedyren anvendt involverer gravita-sjonsstrømning med Allied Fischer silika gel (70-150 mesh). Gradient oppløsningsmiddel prosedyrene ble anvendt ved anvendelse av oppløsningsmiddelsystemene spesifisert i det bestemte eksempelet. Gradientprosedyren innbefatter oppstarting av det angitte oppløsningsmiddelsystemet og i posjoner forandre oppløsningsmiddelblandingen helt til det indikerte endelige oppløsningsmiddelsystemet ble oppnådd. Fraksjoner inneholdende produkt ble avdampet generelt under redusert vakuum for å tilveiebringe produktet.
Preprativ væske kromatografi ble utført med Waters Prep LC/500 apperatur ved anvendelse av dobbel sllika prep pakke beholdere. Gradient oppløsningsmiddelsystemene ble anvendt som oppført i det bestemte eksempelet.
Optiske roteringer ble bestemt ved anvendelse av metanol som oppløsningsmiddel.
For de eksempelene som er angitt ble rensing av den spesifiserte forbindelse oppnådd ved en preparativ, sentrifugal, tynt lag kromatografi på en Harrison Model 7924A kromatron ved anvendelse av analtek sil gel GF rotorer. Platetykkelsen og oppløsningsmiddelsystemet som blir anvendt er angitt i det bestemte eksempelet.
Hydrokloridsaltet til den bestemte forbindelsen ble fremstilt ved å plassere den fire basen inn i etyleter. Mens denne eteroppløsningen blir omrørt ble en oppløsning av HCL i etyleter dråpevis tilsatt helt til den base-inneholdende oppløsningen ble sur. Et presipitat ble dannet og ble filtrert og tørket for å tilveiebringe det tilsvarende hydrokloridsaltet av den frie basen.
I foreliggende eksempler blir Q-, X-, Z-, G- og TJ- anvendt for å representere de delene angitt ovenfor.
Eksempel 1
Fremstilling av (+)-(3R,4R)-4-(3-hydroksyfenyl)-3,4-dimetyl-piperidin [Q-H].
3-bromfenol ble kombinert med en lik molar mengde 2-brom-propan in etanol og i nærvær av kaliumkarbonat for å tilveiebringe 3-bromisopropoksibensen.
3-brom-i-propoksybensen (200 g, 0.08703 mol) ble kombinert med THF (540 ml) med nitrogen og avkjølt til omtrent -75°C. n-Butyl litium (565 ml, 0.8306 mol) ble dråpvis tilsatt ved at blandingen ble opprettholdt ved mindre enn -70°C. Etter 2 timer ble 1,3-Dimetyl-4-piperidon (106.7 g, 0.8389 mol) tilsatt mens reaksjonstemperaturen til blandingen ble opprettholdt mellom -80°C og -70°C.
Etter omrøring i 2 timer ved 170°C ble reaksjonsblandingen deretter tilsatt til 6N HCL (280 ml) mens temperaturen ble opprettholdt ved 20-25°C. pH hie justert til 1 med 12 N HCL. Det vanndige laget inneholdende produkt ble separert og heptan (320 ml) ble tilsatt sammen med 50% NaOH (48 ml, pH = 13-14) og den resulterende blandingen ble latt stå over natt. Blandingen ble oppvarmet til 45-50°C og det øvre laget ble separert. Det gjenværende vanndige laget ble ekstrahert med heptan (320 ml) ved 45-50°C. Kombinerte organiske fraksjoner ble vasket med deionisert vann (120 ml) ved 45-50°C. Det resulterende organiske laget ble vakuumdestillert ved en beholdertemperatur på omtrent 55°C ved 100 mmHg. Krystal-lisering fra heptan og tørking ga 151.8 g 3-(3-i-propoksy-fenyl)-l,3-dimetyl-4-hydroksypiperidin. Smeltepunkt 75.0-76.0°C. 4.hydroksipiperidin (463 g, 1.758 mol) ble kombinert med etyl acetat (2275 ml) under nitrogen. Oppløsningen ble avkjølt til 0-5°C og etylen kloroform (205 ml, 2.144 mol) ble tilsatt mens temperaturen ble opprettholdt under 15°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 3 timer ved romtemperatur. Blandingen ble derved tilsatt til 5N NaOH (750 ml) med omrøring (pH = 12-13) og det organiske laget ble separert og vasket med deionisert vann. Oppløsningsmiddelet ble fjernet ved avdampning ved 50°C for å tilveiebringe 591 g av en viskøs olje.
Denne viskøse oljen (284.8 g) ble løst opp i etanol (2.6 L) og varmet til 55°C under nitrogen. (+)-Di-P-toluoyl-D-vinsyre, monohydrat ble tilsatt og oppløsningen oppvarmet til tilbakeløp. Etter omrøring over natt ved romtemperatur ble blandingen avkjølt 0-5°C før filtering. Filterkaken ble vasket med kald etanol, lufttørket i 30 minutter og deretter vakuumtørket ved 45-50°C. Omkrystallisering fra etanol tilveiebragte 201.7 g av produketet med et smeltepunkt på 153.5-155°C (dek). Dette materialet hadde et forhold av isomerer ved proton NMR på 97:3.
Produkt preparert på denne måten (411.7 g) ble tilsatt til heptan (1200 ml) og 2N NaOH (550 ml) over en 15 minutters periode. pH til blandingen ble justert til omtrent 13med 5056 NaOH og omrørt helst til alt det faste stoffet ble oppløst. Lagene ble separert og det organiske laget ble vasket med IN NaOH (275 ml), deionisert vann (275 ml) og mettet vanndig natriumklorid (210 ml). Den organiske fraksjonen ble tørket over 175 g natriums-ulf at, filtrert og vasket med heptan (125 ml). Oppløsningsmiddelet ble fjernet ved avdampning for å tilveiebringe 189.4 g av en fargeløs viskøs olje.
[<a>]589 -6.92° (c = 1.01, metanol).
Dette viskøse oljeproduktet (50.0 g) og dekalin (250 ml) ble oppvarmet ved 190.195°C i 19 t under nitrogen mens etanol ble fjernet ved destillering. Oppløsningen ble avkjølt til 15-20°C under nitrogen IN HC1 (155 ml) ble tilsatt med omrøring. Den vanndige fraksjonen ble separert og ekstrahert med heptan (2 x 30 ml). pH til det vanndige laget ble justert til omtrent 13 ved tilsetting av 50$ NaOH og ekstrahert med heptan. 36.5 g av en gul-oransje væske ble fjernet fra det organiske laget.
[a]58g= -67.24°.
Dette gul-oransje væskeproduktet (19.6 g) ble kombinert med THF (175 ml) og avkjølt til -15°C til -20°C under nitrogen. n-Butyl litium (70.0 ml) ble tilsatt med omrøring iløpet av omtrent 0.5 t mens den indre temperaturen ble opprettholdt ved omtrent -10°C til omtrent -20°C. Blandingen ble omrørt i ytterligere 0.5 t ved -10°C til -15°C og deretter avkjølt til -45 til -50°C. Dimetylsulfat (7.7 ml) ble sakte tilsatt iløpet av 20-30 minutter mens temperaturen ble opprettholdt mellom -45°C og -50°C. Blandingen ble deretter omrørt i ytterligere 30 minutter ved omtrent -50°C. Denne reaksjonsblandingen ble deretter sakte tilsatt til en fortynnet oppløsning av vanndig ammoniumhydroksid (15.5 ml vanndig ammoniumhydroksidoppløsning pluss 55 ml de-ionisert vann) ved 0-5°C. Blandingen ble varmet til 20-25°C i 30-45 minutter og omrørt i ytterligere 2 t ved 20-25°C. Det organiske laget ble fjernet og vasket med de-ionisert vann etterfulgt av fjerning av oppløsningsmiddelet ved avdampning for å tilveiebringe 21.44 g 4-(3-i-propoksyfenyl)-l,4,5-trimetyl-2,3-dehydropiperidin som en oransje væske.
Dette dehydropiperidi.net (21.2 g) og metanol (195 ml) ble kombinert under nitrogen og avkjølt til 0-5°C. Natriumbor-hydrid (4.2 g) ble sakte tilsatt ved opprettholdelse av temperaturen under 15°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 t. Aceton (21 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og omrørt i 5 minutter. En mettet oppløsning av natriumbikarbonat (25 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 5 minutter. Alkoholene ble fjernet ved avdampning ved 50°C. De-ionisert vann (95 ml) og etylacetat (95 ml) ble tilsatt og den resulterende blandingen ble omrørt for å danne en oppløsning. Fasen ble separert og den vanndige fasen ble ekstrahert med etylacetat (20 ml). Kombinerte organiske fraksjoner ble vasket med de-ionisert vann (95 ml) og oppløsningsmiddelet ble fjernet ved avdampning ved 50°C for å tilveiebringe (+)-4-(3-i-propoksy-fenyl)-l,3,4-trimetylpiperidin som en gul væske (20.5 g). Vannfri etanol (75 ml) og (+)-di-p-toluoyl-D-vinsyre, monohydrat (12.48 g) ble kombinert og oppvarmet til 55-60°C under nitrogen. En etanoloppløsning av primetylpiperidin (8.07 g i 20 ml) ble tilsatt mens dette ble oppvarmet til tilbakeløp (omtrent 75°C). De-ionisert vann (6 ml) ble tilsatt for å oppnå en klar homogen oppløsning som ble omrørt ved tilbakeløp i 0.5 t. Avkjøling, filtrering, vasking med kald etanol og tørking ga 15.07 g ( + )-4-(3-i-propoksyfenyl )-1,3,4-trimetylpriperidin•( +)-di-p-toluoyl-D-vinsyresalt med et smeltepunkt på 145-147.5°C (dek).
Toluene (1400 ml) og 2N NaOH (700 ml) ble kombinert og avkjølt til 15-20°C. Piperidin-tartarsalter (395.0 gram) ble tilsatt med omrøring ved 15-25°C og omrøringen ble fortsatt helt til alt det faste stoffet var oppløst. Lagene ble separert og den organiske fraksjonen ble vasket med IN NaOH (385 ml) og de-ionisert vann (385 ml). Den organiske fraksjonen ble filtrert og oppløsningsmiddelet fjernet ved avdampning (50°C) for å tilveiebringe 164.8 g fri base som en olje.
[a]589 = +74.18°.
Til en blanding av den frie base (+)-4-(3-i-propoksyfenyl)-1,3,4-trimetyl-piperidin (25 g) i toluene (160 ml) ved 80-90 °C ble det tilsatt fenylklorformat (17.2 g). Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp (110°C) i 2 t og deretter avkjølt til 45-50°C. NaOH (5 ml, 5096, i 40 ml vann) ble tilsatt og blandingen ble omrørt med avkjøling til romtemperatur. Etter 30 minutter ble lagene separert og det organiske laget ble vasket med en 1:1 blanding av metanol og en IN HC1, en 1:1 blanding metanol og en IN NaOH, og deretter vasket med vann. Avdampning av oppløsningsmiddelet ga 33.9 g fenyl karbamat som en olje.
Fenyl karbamat (13.95 g), 4856 HB r (17.4 ml) og iseddikksyre (4.7 ml) ble kombinert og tilbakestrømmet i 18 t. Opp-løsningen ble avkjølt til romtemperatur; vann (50 ml) ble tilsatt og oppløsningen ble ekstrahert tre ganger med t-butyl metyleter (30 ml aliquote). PH til den vanndige fasen ble justert til 8.5-8.8 med 5056 NaOH oppløsning. Metanol (15 ml) ble tilsatt og pH justert til 10.5 med 5056 NaOH oppløsning. Blandingen ble omrørt i 1.5 timer, avkjølt til 5°C og filtrert for å tilveiebringe hvitt fast stoff (+)-trans-3,4-dimetyl-4-(3-hydroksyfenyl)-piperidin (6.86 g).
[a] 3£,5 = +380.37 (metanol).
Eksempel 2
Fremstilling av 3-fenyl-2-(etoksykarbonyl)-l-propen.
N-butyl litium (201 ml 1.6 M) ble tilsatt dråpevis til diisopropylamin (45 ml) i tørr tetrahydrofuran (870 ml) ved-78°C. Etter omrøring ved denne temperaturen i 0.5 timer ble etyl-2-bensylasetoacetat (39.6 g, 0.18 M) i THF (250 ml) tilsatt dråpevis ved 0°C. Etter omrøring i 20 minutter ble paraformalhyd (35.42 g) tilsatt ved romtemperatur etterfulgt av omrøring i en time og tilbakestrømning i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og væsken avdampet til tørrhet. Resten ble løst opp i en blanding av KHCO3/H2O og metylenklorid (1:1) og omrørt i 0.5 timer. Lagene ble separert og metylenkloridlaget ble tørket over K2CO3 og deretter avdampet til tørrhet for å tilveiebringe 46.4 g av nevnte produkt. Dette produktet ble renset med en Prep-500 kromatograf eluerende med heksan til 5% etyl acetat/heksan gradient for å tilveiebringe 30 g av en klar væske,
ms (fd) = 190 M<+>
Eksemple 3
Fremstilling av 3-cykloheksyl-2-(etoksykarbonyl)-l-propen.
A. etyl-2-bensylasetoacetat (50 g, 0.227 M) ble løst opp i etanol (435 ml) og kombinert med 5Sé RI1/AI2O3 (15 g) og rørt ved romtemperatur over natt under hydrogentrykk (413,7 KPa). Blandingen ble filtrert og oppløsningsmiddelet fjernet under vakuum. Resten ble fortynnet med etylacetat og vasket med vann. Det organiske laget ble tørket over K2CO3 og opp-løsningsmiddelet fjernet under vakuum for å tilveiebringe 49 g etyl-2-aceto-3-cykloheksylpropanoat.
B. etyl-2-acetoheksylpropanoat (20 g) ble kontaktet med N-butyllitium (101 mL 1.6 M), diisopropylamin (23 mL i tørr THF, 440 mL) og paraformalhyd (18 g) som i eksempel 2 for å tilveiebringe 19 g i råprodukt som ble renset ved kolbe til kolbe destillasjon ved 130°C, 0.1 mmHg for å tilveiebringe 10 g av det angitte produktet som en klar væske.
ms (fd) = 196M<+>
Eksempel 4
A. Fremstilling av trans-4-(hydroksyfenyl)-3,4-a-(fenylmetyl)-l-piperidinpropansyre, etyl ester hydroklorid. [Z-0CH2CH3-HC1].
Trans--(+)-3,4-dimetyl-4-(3-hydroksyfenyl)-piperidin (6.0 g, 29 mmole) og 3-fenyl-2-(etoksy-karbonyl)-l-propen (6.1 g) ble løst opp metanol (300 ml) og omrørt ved romtemperatur under nitrogen. Iløpet av den 10 dager gamle reaksjonstiden ble blandingen avdampet to ganger og på ny fortynnet med metanol på dagene 5 og 9. På dag 10 ble blandingen avdampet til tørrhet for å tilveiebringe 13 g fast stoff som ble sendt igjennom en silika kolonne eluerende med heksan til etylacetat gradient som ga 1.4 g renset produkt.
Analyse for C25<H>33NO3•HCl:
Teori: C, 69.50; H, 7.93; N, 3.24
Funnet: C, 69.36; H. 7.69; N, 3.21
B. Fremstilling av 4-(3-hydroksyfenyl)-3,4-dimetyl-a-(fenylmetyl)-piperidinpropansyre monohydrat. [Z-0E*H20].
Til 1.0 g av produktet fra 4A ble det tilsatt dioksan (60 ml) og 6 N HC1 (30 ml). Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i to timer avkjølt og oppløsningsmiddelet fjernet under vakuum. Resten ble påny fortynnet med vann og pH justert 9.8 med ammoniumhydroksid. Den ønskede syren ble ekstrahert med 3:1 butanol/toluen oppløsning. Oppløsningsmiddelet ble fjernet og resten ble sendt igjennom en silika kolonne eluerende med en blanding av metanol og etylacetat (20:80, v:v) Det resulterende materialet ble oppslemmet i etyleter, og filtrert for å tilveiebringe 650 mg av produktet som har sm.p. 120-131°C.
Analyse for C23H31N04:
Teori: C, 71.66, H, 8.11; N, 3.63
Funnet: C, 71.89; H, 8.09; N, 3.71
Eksempel 5
A. Fremstilling av 3-[3,4-dimetyl-4-(hydroksyfenyl)-l-piperidinyl]-2-(cyklo-heksylmetyl)propansyre etyl ester hydroklorid. [M-0CH2CH3-HC1].
Fremgangsmåten ifølge eksempel 4A ble anvendt med trans-(±)-3,4-dimetyl-4-(3-hydroksyfenyl )piperidin (4.0 g) og 2-(etoksykarbonyl)-3-fenyl-l-propen (4.61 g). Oppløsnings-middelet ble fjernet under vakuum og resten fortynnet med etylacetat og vann. PH ble justert til 9.8 med IN NaOH og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Dette organiske laget ble tørket over K2C03. Oppløsningsmiddelet ble fjernet for tilveiebringing av 4.3 g. HCl-saltet ble fremstilt med et smeltepunkt på 101-111°C.
Analys for C25<H>3<g>N03-HC1:
Teori: C, 68.55; H, 9.20; N, 3.19
Funnet: C, 68.32; H, 9.16; N, 3.18
B. Fremstilling av 3-[3,4-dimetyl-4-(3-hydroksyfenyl)-l-piperidinyl]-2-(cykoheksylmetyl )-propansyre monohydrat.
[M-0H-H20].
2.88 g av forbindelsen fra preparat 5A ble tilsatt til doksan (75 ml) og 6N HC1 (75 ml) og tilbakestrømmet med omrøring i 5 timer. Oppløsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk og resten ble tatt opp i H20. PH til vannet ble justert til 9.8 med ammoniumhydroksid. Oppløsningen ble ekstrahert med en blanding av butanol og toluen (3:1, v:v) og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble fjernet ved vakuum for å tilveiebringe 2.6 g fast stoff. Dette materialet ble renset ved kolonne kromatografi eluerende med 1:1 etyl acetat-metanol blanding. Etter fjerning av oppløsnings-middelet ble materialet triturert med etyleter og filtrert for å tilveiebringe 640 mg produkt,
sm.p. = 145-150°C
Analyse for C23<H>35NO3'^0:
Teori: C, 70.55; H, 9.52; N, 3.57
Funnet: C, 70.78; H, 9.34; N, 3.54
Eksempel 6
Fremstilling av etyl-2-fenyl-4-klorbutanoat.
Diisopropylamin (2.71 ml, 1.1 ekv) ble tilsatt til tørr THF (10 ml) og avkjølt til -78°C. N-butylitium (11.01 ml 1.6 Molar, 1,1 ekv) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt ved -78°C i 30 minutter og etyl-2-fenylacetat (2.9 g, 1.0 ekv) ble oppløst i tørr THF (20 ml) og oppløsningen ble dråpevis tilsatt til reaksjonsblandingen. Blandingen ble omrørt ved -78°C 0.25 time og deretter oppvarmet til -30°C og omrørt i ytterligere 0.25 timer. 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (DMPU) (2.13 ml, 1.0 ekv) ble oppløst i tørr THF (20 ml) og dråpevis tilsatt til blandingen. Den resulterende blandingen ble opprettholdt ved-30°C i 10 minutter. Denne blandingen ble deretter ført under N2 trykk til en flaske som var blitt tilført etyleter (100 ml) og l-brom-2-kloretan (7.3 ml 5.0 ekv) ved -10°C. Blandingen ble omrørt i tre timer ved -10°C til -5°C. Blandingen ble avkjølt til -30°C og stoppet med en mettet ammoniumklorid oppløsning. Blandingen ble ekstrahert med etyleter som deretter ble tørket over K2CO3. Oppløsnings-middelet ble strippet for å tilveiebringe 3.2 g produkt som ble destillert ved 70-71°C under 0.01 mmHg.
ms (fd) = 226M<+>
Eksempel 7
Frmstilling av etyl-2-sykloheksyl-4-klorbutanoat.
Diisopropylamin (2.71 ml, 1.1 ekv) ble tilsatt til tørr THF (10 ml) og avkjølt til -78°C. N-Butylitium (11.01 ml 1.6 Molar oppløsning, 1.0 ekv) ble tilsatt og blandingen omrørt ved -78°C i 0.5 time. Til denne blandingen ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av etyl-2-cykloheksylacetat (3.0 g. 1.0 ekv) i THF (20 ml) ved -78°C og omrørt 0.5 time. DMPU (2.13 ml, 1.0 ekv) i THF (20 ml) ble dråpevis tilsatt og omrørt ved -78°C i 10 minutter. Til denne blandingen ble det tilsatt 1-brom-2-kloretan (1.46 ml, 1.0 ekv) i THF (lOml) og blandingen ble omrørt ved -5°C i 15 minutter. Blandingen ble deretter varmet i romtemperatur og omrørt i 1.0 time. Blandingen ble avkjølt til 0°C, stoppet med mettet ammoniumklorid opp-løsning, ekstrahert med etyleter og eterlaget ble vasket tre ganger med vann. Det organiske laget ble separert, tørket over K2CO3 og oppløsningsmiddelet fjernet for å tilveiebringe 3.6 g av produktet. Dette ble fraksjonsdestillert for å tilveiebringe 3.0 g av produktet med kokepunkt 66°-70°C ved 0.05 mmHg.
Analyse for C-^I^l^d1
Teori: C, 61.93; H, 9.09
Funnet: C, 61.66; H, 9.23
Eksempel 8
A. Fremstilling av trans-4-[(3-hydroksyfenyl)-3,4-dimetyl-l-piperidin]-2-fenyl butansyre, etyl ester hydroklorid. [U-0CH2CH3-HC1].
Etyl-4-klor-2-fenylbutanoat (2.43 g), trans-( +)-3,4-dimetyl-4-(3-hydroksyfenyl)piperidin [Q-0H](2.0 g), NaHC03 (905 mg), Nal (1.53 g), og dimetylformamid (DMF) (120 ml) ble kombinert og oppvarmet til tilbakeløp i to timer. Blandingen ble avkjølt og avdampet til tørrhet. Det faste stoffet ble tatt inn i H2O og pH justert til 9.8 med IN NaOH. Denne blandingen ble ekstrahert med etylacetat og det organiske laget ble tørket over K2CO3. Oppløsningsmiddelet ble fjernet under vakuum for å tilveiebringe 5 g av råproduktet. Dette produktet ble utsatt kolonne kromatografi eluerende med etylacetat for å tilveiebringe 4.0 g av materialet. Dette materialet ble omdannet til HC1 saltet.
Analyse: C25H33<N>3O-HC1
Teori: C, 69.51; H. 7.93; N, 3.24
Funnet: C, 69.72; H, 7.77; N, 3.34
Eksemple 8B
B. Fremstilling av trans-4-[(3-hydroksyfenyl)-3,4-dimetyl-l-piperidin]-2-fenyl butansyre hydroklorid. [U-0H'HC1].
Etylester produktet ifølge eksempel 8A (3.0 g) ble kombinert med 6N HC1 (250 ml) og dioksan (30 ml). Blandingen ble omrørt ved tilbakeløp i 18 timer. Oppløsningsmiddelet ble fjernet under vakuum. Resten ble tatt opp i H2O, pH ble justert til 9.8 med TEA og det ønskede produktet ble ekstrahert med en 3:1 butanol-toluen oppløsning. Det organiske laget ble tørket over MgS04 og oppløsningsmiddelet fjernet under vakuum for tilveiebringing av 2.6 g hvitt fast stoff. Forbindelsen ble omdannet til HC1 saltet,
sm.p. = 140-150°C
Analyse: C23<H>29<N>3O-HC1
Teori: C, 68.39; H, 7.49; N, 3.47
Funnet: C, 68.19; H, 7.27; N, 3.47
Eksempel 9
A. Fremstilling av trans-4-[(3-hydroksyfenyl)-3,4-dimetyl-l-piperidin]-2-cykloheksynbutansyre, etyl ester hydroklorid.
[G-0CH2CH3-HC1].
DMF (80 ml) ble tilsatt til trans-(+)-3,4-di-metyl-4-(3-hydroksyfenyl)piperidin (1.0 g) etterfulgt av Nal (735 mg, 1.0 ekv), K2C0I3 (677 mg, 1.0 ekv) og deretter etyl 4-klor-2-cykloheksylbutanoat (1.0 ekv). Blandingen ble tilbake-strømmet i to timer, avkjølt og helt inn i vann. PH hie justert til 9.8 med 1 NaOH. Blandingen ble ekstrahert med etyleter og det organiske laget ble tørket over K2CO3. Oppløsningsmiddelet ble fjernet under vakuum for å tilveiebringe 1.6 g fast stoff. Hydrokloridsaltet ble preparert for tilveiebringing av 1.1 g av et hvitt fast stoff,
sm.p. 80-95°C.
Analyse: C25H3gN03-HC1
Teori: C, 68.55; H, 9.20; N, 3.20
Funnet: C, 68.27; H, 9.18; N, 3.37
Eksempel 9B
Fremstilling av trans-4-[(3-hydroksyfenyl)-3,4-dimetyl-l-piperidinyl]-2-cykloheksylbutansyre hydroklorid. [G-0H'HC1]. Produktet (HC1 saltet) fra eksempel 9A (1.0 g) ble kombinert med 6N HC1 (100 ml) og blandingen ble tilbakestrømmet i 18 timer. Den varme blandingen ble filtrert og filtratet avdampet under vakuum for å tilveiebringe et hvitt fast stoff. Det faste stoffet ble triturert med etylacetat og filtrert. Det hvite faste stoffet ble tørket i en vakuumovn for å tilveiebringe 600 mg som HC1 saltet. Dette saltet ble deretter tatt opp i vann og pH justert til 9.8 med TEA. Produktet ble ekstrahert med en 3:1 butanol-toluen blanding og tørket MgS04. Oppløsningsmiddelet ble fjernet for tilveiebringing av 460 mg produkt som et hvitt fast stoff. HC1 saltet ble dannet,
sm.p. = 140-160°C (skum)
Analyse: C23H35N03-HC1:
Teori: C, 67.38; H, 8.85; N, 3.42
Funnet: C, 67.44; H, 8.94; N, 3.58
Eksempel 10
Fremstilling av trans-4-[(3-hyroksyfenyl)-3,4-dimetyl-l-piperidinyl]-2-fenyl-N,N-dimetylbutanamid hydroklorid.
[U-N(CH3)2-HC1].
Syre fremstilt som i eksempel 8B (1.5 g, 3.72 mmoles) dimetylamin hydroklorid (334 mg), DCC (845 mg), 1-hydroksybensotriasol hydrat (553 mg), disopropyl etyl amin (5,85 ml), og DMF (100 ml) ble kombinert og omrørt under romtemperatur i 24 timer. Blandingen ble helt inn i vann og pH justert til 9.8 med IN NaOH. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat og det organiske laget tørket over K2CO3. Oppløsningsmiddelet ble fjernet under vakuum for tilveiebringing 1.56 g av det ønskede produktet. Produktet ble sendt igjennom silika kolonne med metanol for å tilveiebringe 800 mg av materialet. HC1 saltet ble preparert og filtrert for tilveiebringing av 810 mg.
ms (fd) = 394M<+>
Analyse: C25<H>34N2O2*HC1:
Teori: C, 69.67; H, 8.19; N, 6.50
Funnet: C, 69.37; H, 8.06; N, 6.40
Eksempel 11
Fremstilling av 2-[[4-[4-(3-hydroksyfenyl)-3,4-dimetyl-l-piper idinyl] -l-okso-2-f enylbutyl] amin] -eddiksyre etyl ester monohydroklorid. [U-NHCH2C(=)-0CH2CH3-HC1].
Følgende materialer ble kombinert i tørr DMF (75 ml): Subst ituert-butansyre preparert som i eks. 8B (1.5 g, 4 mmole), glysin etyl ester (558 mg), trietylamin (404 mg), Hobt (540 mg), DCC (824 mg). Ovennevnte materiale ble blandet sammen ved romtemperatur under nitrogen og omrørt i 3 dager med DCC tilsatt etter oppløsning av de faste stoffene. Reaksjonen ble deretter filtrert og avdampet til tørrhet. Resten ble oppløst i etylacetat, vasket en gang med vann og tørket over K2CO3. Oppløsningsmiddelet ble avdampet for tilveiebringing av 800 mg fast produkt. Produktet ble utsatt for kolonne kromatografi eluerende med en gradient av etylacetat til en 9:1 (v:v) etylacetat-metanol blanding for å tilveiebringe 400 mg av et semi-fast materiale. Dette ble omdannet til HC1 saltet for å tilveiebringes 270 mg hvitt fast stoff,
sm.p. = 102-107°C
ms (fd) = 452M<+>, 453 M<+> +1
Analyse: C27<H>36N2O4-HC1
Teori: C, 66.31; H, 7.63; N, 5.73
Funnet: C, 65.99; H, 7.75; N, 5.92
Eksempel 12
Fremstilling av 2-[[4-(3-hydroksyfenyl)-3,4,metyl-l-piperi-dinyl]-2-fenyl-l-oksobutyl]amin]-etansyre monohydrat. [U-NHCH2C(0)0H-H20].
etyl ester fremstilt som i eksempel 11 (1.6 g, 3.5 mmole) og litium hydroksid (440 mg) hie kombinert i 60 ml av en blanding bestående av tetrahydrofuran, metanol og vann .
(v:v:v, 3:1:1) og omrørt ved romtemperatur. Etter tre timer ble blandingen helt inn i 100 ml av en 10 vektprosent vanndig oppløsning av HC1. Blandingen ble deretter ekstrahert med en butanol/toluen (v:v, 3:1) oppløsning. Det organiske laget ble tilbakevasket en gang med vann, tørket over K2C03 og oppløsningsmiddelet avdampet under vakuum for tilveiebringing av 1.51 g fast produkt. Produktet ble utsatt for kolonne kromatografi eluerende med en gradient bestående av etylacetat/metanol (9:1, v:v) til etylacetat/metanol (1:1, v:v) under nitrogen trykk for å tilveiebringe 360 mg produkt som et hvitt fast stoff,
sm.p. = 145-150°C med dekomponering
ms (fd) = 424 M<+>
Analyse: C25<H>32<N>204•E20:
Teori: C, 67.85; H, 7.74; N, 6.33
Funnet: C, 67.55; H, 7.87; N, 6.05
Eksempel 13
Fremstilling av N-(metyl)-2-[[4- 4-(3-hydroksyfenyl)-3,4-dimetyl-l-piper idinyl]-2-fenyl-1-oksobutyl]amin]asetamid monohydroklorid. [U-NHCH2C(0)-NHCH3-HC1]. U-NHCH2C(0)0CH2CH3-HC1 (400 mg) fremstilt som i eksempel 11, metylamin (10 ml 40$ i vann), metanol (5 ml) ble blandet sammen og omrørt ved romtemperatur over natt. Oppløsnings-middelet ble fjernet for tilveiebringing av 392 mg av en olje som ble utsatt for kolonne kromatografi eluerende med en gradient av etylacetat og etylacetat/metanol (v:v, 9:1). 225 mg av et semi-fast stoff ble isolert. HC1 saltet ble preparert og tørket for tilveiebringing av 220 mg hvitt fast stoff.
sm.p. = 115-119°C
Analyse for C26H35<N>3O3'HC1
Teori: C, 65.88; H, 7.66; N, 8.86
Funnet: c, 65.63; H, 7.47; N, 8.70
Eksempel 14
Fremstilling av trans-N-(2-amin-2-oksoetyl)-4-[3,4-dimetyl-4-(3-hydroksyfenyl)-l-piperidinyl]-2-fenyl-butanamid monohydroklorid monohydrat. [U-NECE2C(0)-NE2-EC1-E20]. Fremgangsmåten ifølge 13 ble fulgt med produktet fra eksempel 11 (400 mg), ammonium hydroksid (10 ml, 28$) og metanol (5 ml) for å tilveiebringe 390 mg av et semi-fast stoff. Dette produktet ble utsatt for kolonne kromatografi eluerende med en gradient bestående av etylacetat/metanol (v:v, 9:1) til etylacetat/metanol (v:v, 1:1). Oppløsningsmiddelet ble fjernet for tilveiebringing av 240 mg fast stoff,
ms (fd) = 423 M<+> og 424 M<+> +1
HC1 saltet ble preparert og tørket for tilveiebringing av 200 mg av et hvitt fast stoff.
sm.p. = 128-132°C
Analyse for C25H33N3O3-EC1 -E20:
Teori: C, 62.81; H, 7.59; N, 8.79
Funnet: C, 63.04; E, 7.74; N, 8.54
Eksempel 15
Fremstilling av N-etyl-2-[[4-[4-(3-hydroksyfenyl)-3,4-dimetyl-1-piperidinyl]]-2-fenyl-l-oksobutylamin]-asetamid monohydroklorid monohydrat. [U-NECE2C(0)-NHCH2CH3-EC1-H20].
Den samme prosedyren som i eksempel 13 ble fulgt ved anvendelse av produktet fra prosedyren ifølge eksempel 11 (400 mg) og etylamin (20 ml, 7096 i E20) med unntagelse av at reaksjonen ble kjørt i 3.5 dager. 400 mg av en olje ble isolert. Dette ble utsatt for kolonne kromatografi eluerende med en gradient av etylacetat til metanol for tilveiebringing av 250 mg av et fast stoff,
ms (fd) = 451 M<+> og 452 M<+> +1
HC1 saltet ble fremstilt og tørket for tilveiebringing av 200 mg fast stoff.
sm.p. = 95-105°C (skum)
Analys for C27<H>37<N>3O3-HC1-H20:
Teori: C, 64.08; E. 7.97; N, 8.30
Funnet: C, 64.37; E, 7.78; N, 8.19
Eksempel 16
Fremstilling av 3-[[2-cykloheksyl-4-[4-(3-hydroksyfenyl)-3,4-dimetyl-l-piperidinyl]-l-oksobutyl]amin]-propansyre etyl ester monohydroklorid. [G-NH-(CH2)2C(0)0CH2CH3-HC1]. Butansyre (G-OE) fremstilt som i eksempel 9B (1.45 g, 3.9 mmole), etyl-3-aminpropionat (600 mg), trietylamin (394 mg) og Eobt (527 mg) ble kombinert i tørr DMF (75 ml) etterfulgt av tilsetning av DCC (308 mg). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 64 timer under nitrogen, avdampet til tørrhet og resten ble løst opp etylacetat. Etylacetatlaget ble vasket to ganger med vann, tørket over K2C03 og deretter avdampet til tørrhet for tilveiebringing av 2.16 g av materialet. Dette materialet ble utsatt for kolonne kromatografi eluerende med en gradient av etylacetat/heksan (v:v, 1:1) til etylacetat. Fjerning av oppløsningsmiddelet ga 1.35 g av produktet med et massespekk på 472 M<+> og 473 M<+ >+1. HC1 saltet ble preparert og tørket for tilveiebringing av 1.5 g hvitt fast stoff,
sm.p. = 117-122°C
Analyse: C28<H>44<N>2O4*HC1
Teori: C, 66.21; E, 9.03; N, 5.31
Funnet: C, 66.05; E, 8.91; N, 5.40
Eksempel 17
Fremstilling av N.(3-amin-3-oksopropyl)-4[3,4-dimetyl-4-(3-hydroksyfenyl)-l-piperidinyl]2-butanamid monohydroklorid.
[G-NE(CE2)2C(0)NE2-EC1].
Etylpropionat (HC1 saltet) [G-NH(CH2)2-C(0)OCH2CH3] fremstilt som i eksempel 16 (400 mg) og ammonium hydroksid (25 ml, 28% i H20) ble blandet og omrørt ved romtemperatur over natt. Blandingen ble avdampet til tørrhet og resten ble tatt opp i butanol/toluen (v:v, 3:1) og vann. PH ble justert til 9.8 med IN NaOH og lagene ble separert. Det organiske laget ble vasket en gang med vann, tørket over K2C03 og deretter avdampet under vakuum for tilveiebringing av 350 mg av materialet. Dette materialet ble utsatt for kolonne kromatografi eluerende med etylacetat til metanol gradient. Fjerning av oppløsningsmiddelet ga 200 mg av produktet med et massespekk på 443 M<+> og 444 M<+> +1. HC1 saltet ble preparert og tørket for tilveiebringing av 160 mg hvitt fast stoff,
sm.p. = 119-124°C (med dekomponering)
Analyse for ^ 2(^/^ 1^ 303 "BC1:
Teori: C, 65.05; H, 8.82; N, 8.75
Funnet: C, 64.76; H, 8.75; N, 8.38
Eksempel 18
Fremstilling av N-[3-(metylamin)-3-oksopropyl]-4-[4-(3-hydroksyfenyl)-3,4-dimetyl-l-piperidinyl]-2-cykloheksyl-butanamid monohyroklorid. [G-NH(CH2)2-C(0)NHCH3-HC1]. Fremgangsmåten ifølge eksempel 17 ble fulgt med etylpropionat produktet (HC1 saltet) fremstilt som i eksempel 16 (450 mg), metylamin (25 ml, 4095 i H20) og dioksan (lOml) for å tilveiebringe 470 mg av materialet. Dette materialet ble utsatt for kolonne kromatografi eluerende med etyl acetat/- metanol (v:v, 9:1) til metanol gradient. Oppløsningsmiddelet ble fjernet for tilveiebringing av 290 mg produkt,
ms (fd) = 458 M<+>, 459 M<+> +1
HC1 saltet ble preparert og tørket for tilveiebringing av 275 mg av et hvitt fast stoff.
sm.p. = 124-130°C
Analyse for (^7^3^03-HC1:
Teori: C, 65.63; H, 8.98; N, 8.50
Funnet: c, 65.42; H, 9.01; N, 8.29
Eksempel 19
Fremstilling av trans-N-[2-etoksy-2-oksoetyl]-4-[4-(3-hydroksyfenyl)-3,4-dimetyl-l-piperidinyl]-2-cykloheksyl-butanamid hydroklorid. [G-NHCH2C(0)0CH2-CH3-HC1]. Butansyren fremstilt som i eksempel 9B (900 mg), glysin etyl ester-HC1 (348 mg), Eobt (338 mg), TEA (253 mg) og DCC (515 mg) ble kombinert og reaksjonen ble omrørt i 72 timer ved romtemperatur. Blandingen ble avdampet til tørrhet under vakuum. Resten ble løst opp i vann/etylacetat og pH til vannlaget ble justert til 9.8 med IN natriumhydroksid. Lagene ble separert og det organiske laget ble vasket med vann, tørket over K2C03 og oppløsningsmiddelet ble avdampet under vakuum for tilveiebringing av 1.25 g oljeholdig materiale. Dette materialet ble utsatt for kolonne kromatograf! eluerende med etylacetat. Fjerning av oppløsnings-middelet ga 720 mg av produktet. Dette materialet ble omdannet til HC1 saktet,
ms (fd) = 458 M<+>
sm.p. = 98-101°C
Analyse: C27<H>42<N>204-HC1
Teori: C, 65.50; H, 8.75; N, 5.66
Funnet: C, 65.84; H, 8.81; N, 5.87
Eksempel 20
Fremstilling av N-(2-amin-2-oksoetyl)-4-[4-(3-hydroksyfenyl)-3,4-dimetyl-l-piperidinyl]-2-cykloheksyl-butanamid hydroklorid monohydrat. [G-NHCH2C(0 )-NH2-HC1-H20]. Fremgangsmåten ifølge eksempel 17 ble fulgt med butanamid produktet (EC1 saltet) fremstilt som i eksempel 19 (400 mg), ammonium hydroksid (25 ml, 28$ i vann), og metanol (10 ml) idet blandingen ble omrørt over natt. 350 mg av materialet ble isolert og utsatt for kolonne kromatografi eluerende med en gradient av etylacetat til etylacetat/metanol (v:v, 1:1). Fjerning av oppløsningsmiddelet ga 220 mg av produktet med et massespekk på 429 M<+> og 430 M<+> +1. HC1 saltet ble preparert og tørket for tilveiebringing av 170 mg hvitt fast stoff,
sm.p. = 129-134°C.
Analyse for C25H39<N>3<O>3-EC1-H20:
Teori: C, 62.03; H, 8.75; N, 8.68
Funnet: C, 62. Ab; H, 8.53; N, 8.20
Eksempel 21
Fremstilling av N-[2-(metylamin)-2-oksoetyl]-4-[4-(3-hydroksyfenyl )-3,4-dimetyl-l-piperidinyl]-2-cykloheksyl butanamid hydroklorid. [G-NHCE2C(0)NHCH3'HC1]. Fremgangsmåten ifølge eksempel 17 ble fulgt med butanamid produktet G-NECH2C(0)0CH2CH3 (HC1 saltet) fremstilt som i eksempel 19 (600 mg) og metylamin (35 ml, 40$ i H20) for å tilveiebringe 580 mg av materialet. Dette materialet ble utsatt for kolonne kromatografi eluerende med en gradient av etylacetat til etylacetat/metanol (v:v, 1:1) for tilveiebringing av 300 mg produkt. HC1 saltet ble preparert og tørket for tilveiebringing av 275 mg av et hvitt fast stoff, ms (fd) = 444 M<+>
sm.p. = 119-124°C.
Analyse for C26<H>41<N>303-HC1-H20:
Teori: C, 62.68; H, 8.90; N, 8.44
Funnet: C, 62.39; H, 8.64; N, 8.23
Eksempel 22
Fremstilling av N-[2-(etylamin)-2-oksoetyl]-4-[4-(3-hydroksy-fenyl)-3,4-dimetyl-l-piperidinyl]-2-cykloheksyl butanamid hydrokorid. [G-NHCH2C(0)NHCH2CH3-HC1].
Fremgangsmåten i eksempel 17 ble fulgt med butanamid (EC1 salt) produktet fremstilt som i eksempel 19 (600 mg) og etylamin (30 ml, 70$) for å tilveiebringe 660 mg av materialet. Dette materialet ble utsatt for kolonne kromatografi eluerende med en gradient av etylacetat til etylacetat/- metanol (v:v, 1:1). Fjerning av oppløsningsmiddelet ga 320 mg produkt. HC1 saltet ble preparert og tørket for tilveiebringing av 350 mg hvitt fast stoff,
ms (fd) = 458 M<+>
sm.p. = 123-126°C.
Analyse for C27H43<N>3<0>3-HC1-H20:
Teori: C, 63.31; H, 8.98; N, 8.21
Funnet: C, 63.53; H, 8.92; N, 8.47
Eksempel 23
Fremstilling av 4-[[2-cykloheksyl-4-[4-(3-hydroksyfenyl )-3,4-dimetyl-l-piperidinyl]-1-oksobutyl]amin]-butansyre etyl ester monohydroklorid monohydrat. [G-NH(CH2)3C(0)OCH2CH3-HC1-H20]. Butansyreproduktet fremstilt som i eksempel 9B (1.5 g), etyl-4-aminbutanoat hydroklorid (671 mg), TEA (405 mg), Hobt (540 mg) ble kombinert i tørr DMF (150 ml). DCC (824 mg) ble tilslutt tilsatt. Blandingen ble omrørt i 64 timer ved romtemperatur under nitrogen. Etter avdamping til tørrhet ble resten tatt opp etylacetat som ble vakst to ganger med vann og tørket over K2CC>3. Avdampining til tørrhet ga 2.23 g rest. Dette materialet ble utsatt for kolonne kromatografi eluerende med en gradient av etylacetat til metanol/etylacetat (v:v, 9:1) Fjerning av oppløsningsmiddelet ga 1 g produkt.
ms (fd) = 486 M<+> +1
350 mg av dette produktet ble omdannet til HC1 saltet for tilveiebringing av 300 mg hvitt fast stoff etter tørking. sm.p. = 76-79°C.
Analyse for C29<H>46<N>204-HC1-H20
Teori: C, 64.30; H, 9.05; N, 5.18
Funnet: C, 63.90; H, 9.01; N, 5.12
Eksempel 24
Fremstilling av N-metyl-4-[[4-[4-(3-hydroksyfenyl)-3,4-dimetyl-l-piperidinyl] - 2-cykloheksyl- 1-oksobutyl] amin] - butanamid monohydroklorid monohydrat. [G-NH(CH2)3C(0)NHCH3•-HC1-H20].
Butanoatproduktet fremstilt som i eksempel 23 (450 mg) og metylamin (15 ml, 40% i vann) ble blandet sammen og omrørt ved romtemperatur i tre timer. Avdampning av reaksjonsblandingen til tørrhet ga en rest som bestått i butanol/- toluen (v:v, 3:1) og vann. Vannlaget ble en pH på 9.8 med IN NaOH og lagene ble separert. Det organiske laget ble vasket en gang med vann, tørket over K2CO3 og oppløsningsmiddelet ble fjernet for tilveiebringing av 470 mg av en viskøs olje. Dette materialet ble kolonne kromatografert eluerende med en gradient av etylacetat til etylacetat/metanol (v:v, 1:1) for tilveiebringing av 250 mg produkt. HC1 saltet ble preparert og tørket for tilveiebringing av 250 mg hvitt fast stoff,
sm.p. = 78-84°C. (skum)
Analyse for C28<H>45<N>303-HC1-H20:
Teori: C, 63.91; H, 9.20; N, 7.99
Funnet: C, 64.21; H, 8.95; N, 7.83
Eksempel 25
Fremstilling av 3-[[2-cykoheksyl-4-[4-(3-hydroksyfenyl)-3,4-dimetyl-l-piperidinyl]-1-oksobutyl]amin]-propansyre fenylmetyl ester hydroklorid monohydrat. [G-NH(CH2)2C(0)0CH2-(C6H5)-HC1-H20].
Butansyren ifølge eksempel 9B (900 mg) g-OH , e-alanin bensyl ester-para-tosylat (878 mg), Hobt (338 mg), DCC (515 mg) og TEA (253 mg) ble kombinert i DMF (100 ml) og omrørt i 64 timer ved romtemperatur. Oppløsningen ble avdampet til tørrhet under vakuum. Resten ble fordelt mellom etylacetat og vann og vannlaget ble justert til en pH på 9.8 med IN NaOH. Lagene ble separert og det organiske laget ble vasket en gang med vann, tørket over K2C03 og avdampet for tilveiebringing av 1.57 g av materialet. Dette materialet ble kolonne kromatografert eluerende med en gradient av etylacetat til etylacetat/metanol (1:1, v:v) for tilveiebringing av 620 mg produkt.
Dette ble omdannet til HC1 saltet,
ms (fd) = 534 M<+> og 535 M<+> +1
sm.p. = 87-90°C
Analyse for C33H46N204 *HC1 'H2°:
Teori: C, 67.23; H, 8.39; N, 4.75
Funnet: C, 67.31; H, 8.43; N, 5.03
Eksempel 26
Fremstilling av 3-[4-[3,4-dimetyl-4-(3-hydroksyfenyl)-l-piperidinyl] - 2 - cykl oheksy 1 -1 -oksobutylamin] -propan sy re monohydrat. [G-NE(CH2 )2C(0 )OH-H20] .
Propanoat fremstilt i eksempel 25 (1.5 g) ble løst opp i etanol og 5$ Pd på karbon ble tilsatt og oppløsningen ble omrørt over natt under 413,7 KPa hydrogentrykk. Blandingen ble filtrert og avdampet til tørrhet for tilveiebringing av 1.43 g av materialet. Dette materialet ble triturert i etylacetat og filtrert for tilveiebringing av 1.11 g produkt. ms (fd) = 444 M<+> til 445 M<+> +1
sm.p. = 90-93°C.
Analyse for C26H4()N204"H20:
Teori: C, 67.53; H, 9.09; N, 6.06
funnet: C, 67.77; H, 8.96; N, 5.90
Eksempel 27
Fremstilling av 2-[[2-cykloheksyl-4-[4-(3-hydroksyfenyl)-3,4-dimetyl-l-piperidinyl]-1-oksobutyl]amin]-eddiksyre monohydrat. [G-NHCH2C(0)0H-H20].
Butanamid (HC1 saltet) [G-NECH2C(0)0CH2CH3-EC1] fremstilt som i eksempel 19 (400 mg), 6N HC1 (30 ml), og dioksan (30 ml) ble kombinert og tilbakestrømmet i fire timer. Blandingen ble avdampet til tørrhet og resten ble fordelt mellom butanol-toluen (v:v, 3:1) og vann. PH til vannet ble justert til 9.8 med ammoniumhydroksid og lagene ble separert. Det organiske laget ble tørket over MgS04 og avdampet for tilveiebringing av 540 mg materiale. Dette materialet ble utsatt for kolonne kromatografi eluerende med etylacetat/- metanol (v:v, 1:1). Fjerning av oppløsningsmiddelet ga 172 mg produkt.
ms (fd) = 430 M<+> og 431 M<+> +1
sm.p. = 148-153°C.
Analyse for C25H3gN2C>4 •H20:
Teori: C, 66.94; H, 8.90; N, 6.24
Funnet: C, 66.64; H, 8.84; N, 5.88
Eksempel 28
Fremstilling av 4-[[2-cykoheksyl-4-[4-(3-hydroksyfenyl)-3,4-dimetyl-l-piperidinyl]-1-oksobutyl]amin]-butansyre monohydrat. [G-NH(CH2)3C(0)0H-H20].
Butanoatet fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåten ifølge eksempel 23 (550 mg), 6N HC1 (20 ml) og dioksan (20 ml) ble kombinert og tilbakestrømmet i to timer. Reaksjonsblandingen ble avdampet til tørrhet. Resten ble tatt opp i vann og butanol-toluen (v:v, 3:1). PH til vannlaget ble justert til 9.8 ved anvendelse av ammoniumhydroksid og lagene ble separert. Det organiske laget ble vaske en gang med vann, tørket over MgS04 og avdampet for tilveiebringing av 490 mg tørt materiale. Dette materialet ble utsatt for kolonne kromatograf! eluerende med en gradient av heksan/etylacetat (v:v, 1:1) til etylacetat. Fjerning av oppløsningsmiddelet ga 300 mg produkt,
ms (fd) = 458 M<+>
sm.p. = 113-118°C. (med dekomponering)
Analyse for C2y<H>42N204<*>H20:
Teori: C, 67.99; H, 9.23; N, 5.88
Funnet: C, 67.85; H, 8.88; N, 5.65
Eksempel 29
Fremstilling av 2-[[3-[4-(3-hydroksyfenyl-3,4-dimetyl-l-piperidinyl] -2-cykloheksylmetyl-l-oksopropyl]amin]eddiksyre etyl ester monohydroklorid. [M-NHCH2C(0)0CH2CH3-HC1]. Propansyre fremstilt som i eksempel 5B (1.0 g), Hobt (384 mg), trietylamin (0.4 ml), glysinetyl ester-HCl (374 mg), dimetylformamid (50 ml) og DCC (586 mg) ble kombinert og omrørt i fire dager ved romtemperatur. Oppløsningsmiddelet ble fjernet og resten ble sendt igjennom en silika kolonne eluerende med etylacetat. Fjerning av oppløsningsmiddelet ga 990 mg produkt. HC1 saltet ble preparert og triturert i etyleter og filtrert for tilveiebringing av et hvitt fast stoff.
sm.p. 97-107°C
Analyse for C2<y>H42N204*HC1:
Teori: C, 65.50; H, 8.75; N, 5.66
Funnet: C, 65.73; E, 8.50; N, 5.76
Eksempel 30
Fremstilling av 2-[[3-[4-(3-hydroksyfenyl)-3,4-dimetyl-l-piperidinyl] -2-( cykloheksylmetyl )-l-oksopropyl]-amin]eddiksyre monohydrat. [M-NECE2C(0)0E'E20].
Produktet ifølge eksempel 29 (1.08 g), litium hydroksid (302 mg), og vann/metanol/TEF (20 ml), 1:1:3) ble kombinert og omrørt ved romtemperatur i fire timer. Reaksjonsblandingen ble helt inn i 10% ECl/vann og blandingen ble ekstrahert med butanol-toluen (v:v, 3:1). Det organiske laget ble vasket en gang med vann, tørket over MgSC^ og avdampet for å tilveiebringe 1.05 g materiale. Dette materialet ble utsatt for kolonne kromatografi eluerende med en gradient av etylacetat til etylacetat/metanol (1:1) for å tilveiebringe 510 mg fast materiale,
sm.p. = 112-116°C.
ms (fd) = 430 M<+> til 431 M<+> +1
Analyse for C25<E>3gN204<*>E20:
Teori: C, 66.90; E, 8.92; N, 6.25
Funnet: C, 67.10; E, 8.77; N, 6.24
Eksempel 31
Fremstilling av N-etyl-2-[[3-[4-(3-hydroksyfenyl)-3,4-dimetyl-1-piperidinyl] -2-( cykloheksylmetyl )-l-oksopropyl]-amin]asetamid monohydroklorid monohydrat. [M-NECE2C(0)NECE2-CE3*EC1-E20].
Fremgangsmåten i eksempel 17 ble fulgt med esterene ifølge eksempel 29 (400 mg) og etylamin (20 ml, 70% i E20) for å tilveiebringe 390 mg av materialet. Dette materialet ble utsatt kolonne kromatografi eluerende med en gradient av etylacetat til etylacetat/metanol (v:v, 9:1). Fjerning av oppløsningsmiddelet ga 200 mg av produktet,
ms (fd) = 457 M<+> og 458 M<+> +1
EC1 saltet ble preparert og tørket ved 60°C for å tilveiebringe 173 mg hvitt fast stoff.
sm.p. = 137-140.5°C.
Analyse for (^76:43^<0>3-HC1'H20:
Teori: C, 63.32; H, 9.05; N, 8.21
Funnet: C, 63.12; H, 8.82; N, 7.95
Eksempel 32
Fremstilling av N-[2-metylamin-2-oksoetyl]-3-[4-(3-hydroksy-f enyl )-3 , 4-dimetyl(-1-piperidinyl]-2-cykloheksylmetylpropan-amid monohydroklorid. [M-NHCH2-C(0)NHCH3-HC1]. Fremgangsmåten ifølge eksempel 31 ble fulgt med propanamid fremstilt som i eksempel 29 (400 mg) og metylamin (20 ml, 40% i vann) for å tilveiebringe 380 mg av materialet som ble utsatt for kolonne kromatografi eluerende med en gradient av etylacetat til etylacetat/metanol (v:v, 9:1). Fjerning av oppløsningsmiddelet ga 210 mg produkt,
ms (fd) = 443 M<+>, 444 M<+> +1
HC1 saltet ble preparert og tørket for å tilveiebringe 171 mg av det faste stoffet.
sm.p. = 131-135°C.
Analyse for C226H41N3O3 *HC1:
Teori: C, 65.05; H, 8.82; N, 8.75
Funnet: C, 65.37; H, 8.81; N, 8.88
Eksempel 33
Fremstilling av 2-[[3-[4-(3-hydroksyfenyl)-3,4-dimetyl-l-piperidinyl]-2-( cykloheksylmetyl )-l-oksofenyl]amin]asetamid monohydroklorid. [M-NHCE2C(0)-NH2-HC1].
Fremgangsmåten ifølge eksempel 31 ble fulgt med propanamid fremstilt som i eksempel 29 (400 mg) og ammonium hydroksid (20 ml, 28% i H20) med unntagelse av at blandingen ble omrørt i tre dager og deretter avdampet til tørrhet under vakuum. 350 mg av materialet ble isolert og utsatt for kolonne kromatografi eluerende med en gradient av etylacetat til etylacetat/metanol (v:v, 9:1). Fjerning av oppløsnings-middelet ga 240 mg av produktet,
ms (fd) = 429 M<+> og 430 M<+> +1
HC1 saltet ble fremstilt og tørket ved 60°C for tilveiebringing av 186 mg fast stoff,
sm.p. = 140-144°C.
Analyse for C25<H>39<N>3<O>3-EC1:
Teori: C, 64.43; H, 8.65; N, 9.02
Funnet: C, 64.69; E, 8.86; N, 8.93
Eksempel 34
Fremstilling av 3-[[2-(cykloheksylmetyl)-l-okso-3-[4-(3-hydr ok sy f eny 1 )-3 , 4 -d ime ty 1 -1 -p i per idinyl] propyl] amin] - propansyre fenylmetyl ester monohydroklorid. [M-NH(CH2)2-C(0)0CH2(C6H5)-HC1].
Propansyreprodukter ifølge eksempel 5B fremgangsmåten (809 mg), P-alanin bensyl ester-p-tosylat (760 mg), Hobt (293 mg), TEA (0.364 ml), DCC (447 mg) og DMF (80 ml) ble kombinert og omrørt i romtemperatur i tre dager. Blandingen ble strippet til tørrhet og fortynnet med butanol-toluen (v:v, 3:1) og vann. PH ble justert til 9.8 med IN NaOH og det organiske laget ble separert. Det organiske laget ble tørket over K2C03 og oppløsningsmiddelet fjernet. Resten ble fortynnet med etylacetat og sendt igjennom en silika gel kolonne. Det isolerte produktet ble omdannet til HC1 saltet og triturert med etyleter og filtrert for å tilveiebringe 600 mg hvitt fast stoff,
sm.p. = 80-90°C.
Analyse for C33H45N2O4'HC1:
Teori: C, 69.39; H, 8.29; N, 4.90
Funnet: C, 69.50; H, 8.42; N, 4.93
Eksempel 35
<F>remstilling av 3-[[3-[4-(3-hydroksyfenyl)-3,4-dimetyl-l-piperidinyl]-2-(cykloheksylmetyl )-l-oksopropyl] - amin] - propansyre hydroklorid. [M-NH(CH2)2C(0)0H-HC1]. Propansyreprodukter ifølge eksempel 34 (950 mg) ble kontaktet med 5% Pd på karboen i etanol under 27,2 kg/6,45 cm<2 >hydrogentrykk. Oppløsningsmiddelet ble strippet og resten ble sendt igjennom en silikakolonne eluerende med metanol for tilveiebringing av 760 mg produkt. Dette ble omdannet til HC1 saltet for å tilveiebringe 404 mg hvitt fast stoff. sm.p. = 115-120°C.
Analyse for C26E40<N>2O4-EC1:
Teori: C, 64.91; H, 8.59; N, 5.82
Funnet: C, 65.04; H, 8.58; N, 5.90
Eksempel 36
Femstilling av 3-[[2-(cykloheksylmetyl)-3-[4-(3-hydroksy-fenyl)-3,4-dimetyl-l-piperidinyl]-l-oksopropyl]amin]-propansyre etyl ester monodyroklorid. [M-NH(CE2)2_ C(0)0CE2CH3-HC1].
Propansyreproduktet ifølge fremgangsmåten i eksempel 5B (1
g), p<->alanin etyl ester hydroklorid (400 mg) trietylamin (263 mg) Eobt (351 mg) ble kombinert i tørr dimetylformamid (75
ml) og deretter DCC (536 mg) ble tilsatt. Disse reaktantene ble blandet sammen i romtemperatur under nitrogen i 3 dager. Reaksjonsblandingen ble filtrert og avdampet til tørrhet. Resten ble løst opp i etylacetat, som ble vasket en gang med vann, tørket over K2CO3 og avdampet for tilveiebringing av 1.74 g av materialet. Dette materialet ble utsatt for kolonne kromatografi eluerende med en gradient av etyl acetat/heksan (v:v, 1:1) til etylacetat. Fjerning av oppløsningsmiddelet ga 520 mg av fast stoff som ble omdannet til EC1 saltet for å tilveiebringe 270 mg fast stoff,
sm.p. = 86-89°C.
ms (fd) = 472 M<+> og 473 M<+> +1
Analyse for C28H44N2O4-EC1:
Teori: C, 66.05; E, 8.91; N, 5.51
Funnet: C, 65.86; E, 8.72; N, 5.81
Eksempel 37
Fremstilling av N-[3-(metylamin)-3-oksopropyl]-3-[3,4-dimetyl-4-(3-hydroksyfenyl)-l-piperidinyl]-2-cykloheksyl-metylpropanamid monohydroklorid. [M-NE(CH2)2C(0)NHCE2CE3•-EC1] .
Fremgangsmåten i eksempel 17 ble fulgt med propansyre ester produktet fra fremgangsmåten i eksempel 36 (450 mg) og etylamin (20 ml, 70% i H20) for å tilveiebringe 440 mg materiale. Dette materialet ble utsatt kolonne kromatografi eluerende med en gradient av etylacetat til etylacetat/- metanol (v:v, 9:1) for tilveiebringing av 250 mg produkt,
ms (fd) = 471 M<+> og 472 M<+> +1
Dette produktet ble omdannet til HC1 saltet og tørket for å tilveiebringe 225 mg fast stoff.
sm.p. = 109-113°C.
Analyse for C28<H>45<N>3O3-HC1
Teori: C, 66.18; H, 9.13; N, 8.27
Funnet: C, 66.36; H, 9.29; N, 8.53
Eksempel 38
Fremstilling av 3-[[l-okso-2-cykloheksylmetyl)-3-[4-(3-hydroksyfenyl )-3,4-dimetyl -1 - piper idinyl]propyl] amin] - propanamid hydroklorid. [M-NH(CH2)2C(0)NE2*HC1].
Propansyre etyl ester fremstilt som i eksempel 36 (300 mg) og ammonium hydroksid (15 ml, 28% i H20) ble kombinert og omrørt ved romtemperatur i tre dager. Ved avdampning til tørrhet under vakuum ble 270 mg materiale isolert. Dette materialet ble usatt for kolonne kromatografi eluerende med en gradient av etylacetat til etylacetat/metanol (v:v, 9:1). Fjerning av oppløsningsmiddelet ga 170 mg av produktet,
ms (fd) = 443 M<+> oh 444 M<+> +1
Dette produktet ble omdannet til HC1 saltet og tørket for å tilveiebringe 108 mg fast stoff.
sm.p. = 101-105°C.
Analyse for C26H41N303-HC1
Teori: C, 65.04; H, 8.82; N, 8.75
Funnet: C, 65.29; H, 9-07; N, 8.87
Eksempel 39
Fremstilling av 4-[[3-[3,4-dimetyl-4-(3-hydroksyfenyl)-l-piperidinyl]-2-(cykloheksymetyl)-l-oksopropyl]-amin]butansyre etyl ester monohydroklorid. [MNH(CH2)3C(0)=CE2CE3-EC1]. Propansyreproduktet ifølge eksempel 5B fremgangsmåten (809 mg). etyl-4-aminbutyrat-EC1 (399 mg), HOBT (293 mg), TEA (0.364 ml), DCC (447 mg) ble kombinert i DMF (80 ml) og omrørt i 72 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble avdampet til tørrhet under vann. Det isolerte materialet ble utsatt for kolonne kromatografi eluerende med etylacetat/- heksan (1:1) for å tilveiebringe 610 mg etter fjerning av oppløsningsmiddelet. Dette materialet ble omdannet til HC1 saltet og ga 540 mg hvitt fast stoff,
sm.p. = 70-85°C.
Analyse: C2g<E>46N204-EC1
Teori: C, 66.58; H, 9.06; N, 5.35
Funnet: C, 66.49; H, 9.05; N, 5.30
Eksempel 40
Fremstilling av 4-[[l-okso-2-(cykloheksylmetyl)-3-[4-(3-hydroksyfenyl )-3, 4-d ime ty 1 -1-pi per idinyl] propyl] amin] - butanamid hydroklorid. [M-NE(CE2)3C(0)NE2-EC1]. Fremgangsmåten i eksempel 17 ble fulgt med butansyre esteren ifølge eksempel 39 (300 mg) og ammonium hydroksid (15 ml, 289o), idet blandingen ble omrørt i tre dager. 260 mg av materialet ble isolert og utsatt for kolonne kromatografi eluerende med en gradient av etylacetat til etylacetat/- metanol (9:1, v:v). Avdampning av oppløsningsmiddelet under vakuum ga 100 mg produkt,
ms (fd) = 457 M<+>
Produktet ble omdannet til HC1 saltet og tørket for å tilveiebringe 63 mg fast stoff.
sm.p. = 90-94°C
Analyse for C27<E>43<N>303-HC1:
Teori: C, 65.63; E, 8.98; N, 8.50
Funnet: C, 65.98; E, 8.98; N, 8.35
Eksempel 41
Femstilling av N-[4-(metylamin)-4-oksobutyl]-3-[4-(3-hydroksyfenyl)-3,4-dimetyl-l-piperidinyl]-2-cykloheksylmetyl-propanamid monohydroklorid. [M-NE(CE2)3C(0)NECE3-EC1]. Fremgangsmåten i eksempel 17 ble fulgt med butansyre etyl ester fremstilt som eksempel 39 (400 mg) og metylamin (20ml, 40% i H£0) med unntagelse av at blandingen ble omrørt over natt. 350 mg materialet ble isolert og usatt for kolonne kromatografi illuerende med en gradient av etylacetat til etylacetat/metanol (v:v, 9:1) for å tilveiebringe 270 mg produkt.
ms (fd) = 471 M<+> og 472 M<+> +1
Dette produktet ble omdannet til HC1 saltet og tørket for å tilveiebringe 250 mg hvitt fast stoff.
sm.p. = 89-94°C.
Analyse for C28<H>45N3O3-EC1:
Teori: C, 11.18; E, 9.13; N, 8.29
funnet: C, 65.97; E, 9.12; N, 8.08
Eksempel 42
Fremstilling av N-[4-(etylamin)-4-oksobutyl]-3-[4-(3-hydroksyf enyl )-3,4-dimetyl-l-piperidinyl]-2-cykloheksylmetyl propanamid monohydrat hydroklorid. [M-NE(CE2)3C(0)NECE2CE3--E20] .
Fremgangsmåten i eksempel 17 ble fulgt med butansyre etyl ester produktet ifølge fremgangsmåten i eksempel 39 (400 mg) i etylamin (20 ml, 70% i E20) for å tilveiebringe 340 mg materiale som ble utsatt kolonne kromatografi eluerende med en gradient av etylacetat til etylacetat/metanol (v:v, ):1). Fjerning av oppløsningsmiddelet ga 200 mg produkt,
ms (fd) = 485 M<+>, 486 M<+> +1
Dette ble omdannet til EC1 saltet og tørket for å tilveiebringe 210 mg hvitt fast stoff,
sm.p. = 95-100°C.
Analyse for C29<E>47<N>3<0>3-EC1-E20:
Teori: C, 64.48; E, 9.33; N, 7.78
Funnet: C, 64.19; E, 9.14; N, 7.68
Eksempel 43
Fremstilling av 2-[[3-[4-(3-hydroksyfenyl)-3,4-dimetyl-l-piperidinyl]-l-okso-2-(fenylmetyl)propyl]amin]eddiksyre etyl ester hydroklorid. [X-0CH2CH3-HC1].
Propansyren (Z-OH) fra fremgangsmåten i eksempel 4B (1.23 g), Glysin etyl ester -HC1 (486 mg), Hoht (473 mg), TEA (0.487 ml) ble kombinert i DMF (100 ml) og avkjølt til 0°C. Til dette ble det tilsatt DCC (719 mg) og blandingen ble oppvarmet til romtemperatur. Blandingen ble omrørt i tre dager ved romtemperatur, filtrert og oppløsningsmiddelet ble fjernet unde vakuum. Resten ble fortynnet med butanol-toluen (v:v, 3:1) og vann. PH ble justert til 9.8 med ammonium hydroksid. Det organiske laget ble separert og tørket over K2CO3 og oppløsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble sendt igjennom en silika kolonne eluerende med etylacetat/heksan (v:v, 3:1). Oppløsningsmiddelet ble fjernet for tilveiebringing av 1.17 g produkt. Dette ble omdannet til HC1 saltet for å tilveiebringe 1.0 g hvitt fast stoff,
sm.p. = 75-87°C.
Analyse for C27H36<N>204-HC1:
Teori: C, 66.31; H, 7.63; N, 5.72
Funnet: C, 66.06; H, 7.55; N, 5.80
Eksempel 44
Fremstilling av 2-[[3-[4-(3-hydroksyfenyl)-3,4-dimetyl-l-piperidinyl]-l-okso-2-(fenylmetyl )propyl]amin]eddiksyre monohydrat. [X-0H-H20].
Eddiksyre esteren fremstilt i eksempel 43 (HC1 salt) (600 mg) ble løst opp i etanol (20 ml) og IN NaOH (2.6 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i to timer og oppløsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble tatt opp i H20 og pH justert til 7 med IN HC1. H20 ble fjernet under vakuum og resten tørket. Resten ble oppslemmet i etanol, filtrert og oppløsningsmiddelet fjernet for å tilveiebringe 500 mg av materialet. Dette materialet ble sendt igjennom en silika kolonne eluerende med etylacetat/metanol (3:2). Oppløsningsmiddelet ble fjernet for tilveiebringing av 450 mg materiale. Dette ble omkrystallisert fra en etylacetat/matanol (1:1) blanding for å tilveiebringe 378 mg sluttprodukt som et hvitt fast stoff. sm.p. = 161-165°C.
Analyse for C25<H>32<H>2O4 '^0:
Teori: C, 68.16; H, 7.32; N, 6.36
Funnet: C, 68.08; H, 7.30; N, 6.22
Eksempel 45
Frmstilling av N-etyl-2-[[2-(fenylmetyl)-l-okso-3-[4-(3-hydroksyf enyl )-3 , 4-dimetyl-l-piperidinyl]propyl]amin]etan-amid. [X-NHCH2CH3].
Eddiksyre ester produktet fremstilt som i eksempel 43 (HC1 saltet) (300 mg) ble kombinert med etylamin (50 ml, 70%) og omrørt i en time. Oppløsningsmiddelet ble avdampet og resten ble løst opp i etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann, tørket over K2CO3 og oppløsningsmiddelet fjernet for å tilveiebringe 240 mg av et fast stoff.
ms (fd) = 451 M<+>
Analyse for C27<H>37<N>3O3
Teori: C, 71.81; H, 8.29; N, 9.30
Funnet: C, 71.96; E, 8.18; N, 9.49
Eksempel 46
Fremstilling av N-(2-amin-2-oksoetyl)-3-[3,4-dimetyl-4-(3-hydroksyfenyl)-l-piperidinyl]-2-fenylmetyl propanamid monohydroklorid monohydrat. [X-NH2'HC1'B^O].
Eddiksyre ester produktet fremstilt som i eksempel 43 (HC1 saltet) (500 mg), ammonium hydroksid (10 ml, 28%) og metanol (5 ml) ble kombinert og omrørt ved romtemperatur over natt. Blandingen ble avdampet til tørrhet under vakuum og resten ble fordelt mellom butanol-toluen (v:v, 3:1) og vann. PH til vannlaget ble justert til 9.8 med IN NaOH og lagene ble separert. Det organiske laget ble vasket en gang med vann og tørket over K2C03. Oppløsningsmiddelet ble avdampet for tilveiebringing av 470 mg av en viskøs olje. Denne oljen ble sendt over en silika kolonne eluerende med en gradient av etylacetat til etylacetat/metanol (v:v, 9:1). Fjerning av oppløsningsmiddelet ga 270 mg av en olje.
ms (fd) = 423 M<+>, 424 M<+> +1
Dette produktet ble omdannet til HC1 saltet for å tilveiebringe 250 mg hvitt fast stoff som ble triturert i etylacetat og filtrert for å tilveiebringe 230 mg hvitt fast stoff.
sm.p. = 134-137°C.
Analyse for C25<H>34<N>3O3-HC1-H20:
Teori: C, 62.81; H, 7.59; N, 8.79
funnet: C, 62.58; H, 7.31; N, 8.59
Eksempel 47
Fremstilling av N,N-dimetyl-2-[[3-[4-(3-hydroksyfenyl)-3,4-dimetyl-1-piperidinyl]-2-(fenylmetyl)-l-oksypropyl]amin] - asetamid monohydroklorid monohydrat. [X-N(CH3)2*HC1'B^O]. Fremgangsmåten ifølge eksempel 46 ble fulgt med eddiksyre ester (HC1 salt) produktet til eksempel 43 fremgangsmåten (500 mg), dimetylamin (10 ml, 40 vekt-% i vann) og metanol (5 ml) med omrøring av reaksjonsblandingen i to timer. 350 mg av materialet ble isolert og sendt igjennom en silika kolonne eluerende med etylacetat. 230 mg av produktet ble isolert,
ms (fd) = 451 M<+> +1
Dette materialet ble omdannet til HC1 saltet for å tilveiebringe 200 mg hvitt fast stoff,
sm.p. = 119-123°C.
Analyse for C27<H>37<N>3<0>3*HC1-H20:
Teori: C, 64.28; H, 7.85; N, 8.61
Funnet: C, 64.57; H, 7.68; N, 8.53
Eksempel 48
Fremstilling av N-(1-metyletyl)-2-[[3-[4-(3-hydroksyfenyl)-3 ,4-dimetyl-l-piperidinyl]-2-(fenylmetyl)-1-oksopropyl]-amin]asetamid hydroklorid monohydrat.
[X-NHCH(CH3)2-HC1-H20].
Eddiksyre ester (HC1 salt) produktet av fremgangsmåten i eksempel 43 (750 mg) X-0CH2CH3 , 2-aminpropan (106 mg), Hobt
(243 mg) ble blandet i DMF (50 ml) etterfulgt av tilsetning av DCC (371 mg). Denne blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 64 timer under nitrogen. Blandingen ble avdampet til tørrhet og resten ble løst opp i etylacetat, som deretter ble vasket to ganger med vann og tørket over K2CO3. Oppløsnings-middelet ble isolert for tilveiebringing av 880 mg materiale som ble sendt igjennom en silika kolonne eluerende med etylacetat. Avdampning av oppløsningsmiddelet ga 450 mg produkt.
ms (fd) = 465 M<+> og 466 M<+> +1
HC1 saltet ble dannet og det hvite faste stoffet ble tørket ved 60°C.
sm.p. = 124-128°C.
Analyse for C28<H>39<N>3O3-HC1-H20:
Teori: C, 64.66; H, 8.14; N, 8.08
funnet: C, 64.83; H, 8.30; N, 8.34
Eksempel 49
Fremstilling av N-[2-propylamin-2-oksoetyl]-3-[4-(3-hydroksy-fenyl)-3,4-dimetyl-l-piperidinyl]-2-fenylmetyl propanamid monohydrat hydroklorid. [X-NH(CH2)2CH3'HC1-H20]. [X-NH(CH2)2CH3-HC1-H20].
Eddiksyre esteren (EC1 saltet) fremstilt som i eksempel 43 (750 mg), 1-aminpropan (106 mg) og Hobt (243 mg) ble kombinert i DMF (50 ml) etterfulgt av tilsetning av DCC (371 mg) ved anvendelse av fremgangsmåten i eksempel. 1.2 g materialet ble opptatt og sendt igjennom en silika kolonne eluerende med etylacetat for tilveiebringing av 500 mg produkt.
ms (fd) = 465 M<+>, 466 M<+> +1
Dette produktet ble omdannet til HC1 saltet og tørket for tilveiebringing av 510 mg hvitt fast stoff.
sm.p. = 115-120°C.
Analyse for C28<H>39<N>3O3-HC1-H20:
Teori: C, 64.66; H, 8.14; N, 8.08
Funnet: C, 64.91; H, 7.86; N, 7.97
Eksempel 50
Fremstilling av N-[2-[(2-metylpropyl)amin]-2-okso-etyl]-3-[3,4-dimetyl-4-(3-hydroksyfenyl)-l-piperidinyl]-2-fenylmetyl propanamid monohydrat hydroklorid. [X-NECE2CE(CH3)2*HC1•-H20].
Fremgangsmåten ifølge eksempel 48 ble fulgt med eddiksyre ester (HC1 salt) fremstilt som i eksempel 43 (600 mg), 2-metyl-a-aminpropan (102 mg), Hobt (189 mg), tørr DMF (50 ml) og DCC (288 mg). ,940 mg av materialet ble isolert og sendt igjennom en silika kolonne eluerende med etylacetat for tilveiebringing av 300 mg produkt,
ms (fd) = 479 M<+.>
Dette produktet ble omdannet HC1 saltet og tørket for å tilveiebringe 210 mg hvitt fast stoff.
sm.p. = 107-110°C.
Analyse for C2<gH>41<N>303-HC1-H20:
Teori: C, 65.21; E, 8.30; N, 7.87
Funnet: C, 65.51; E, 8.07; N, 7.80
Eksempel 51
Fremstilling av 2-[[2-(fenylmetyl )-3-[4-(3-hydroksyfenyl)-3,4-dimetyl-l-piperidinyl]-1-oksopropyl]-amin]etansyre 2-propyl ester monohydroklorid. [X-0CE(CE3)2*EC1].
Eddiksyre ester (HC1 saltet) fremstilt som i eksempel 43 (1.0
g), isopropyl alkohol (20 ml), og 3 ångstrom molekylar sikt (50 mg) ble kombinert etterfulgt av tilsetning av isopropyl
alkohol mettet med gassformen HC1 (20 ml). Rekasjonsblandingen ble tilbakestrømmet i 48 timer og oppløsnings-middelet ble fjernet. Resten ble fortynnet med vann og pE justert til 9.8 med TEA. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat som deretter over K2CO3. Oppløsningsmiddelet ble fjernet og resten ble sendt igjennom en silika kolonne eluerende med etylacetat. Det isolerte produktet ble omdannet til HC1 saltet for å tilveiebringe 700 mg hvitt fast stoff etter tørking. Det faste stoffet ble triturert i etylacetat og filtrert for tilveiebringing av 650 mg hvitt fast stoff.
sm.p. = 75-120°C (skum):
Analyse for C28<H>38<N>2O4-HC1
Teori: C, 66.85; E, 7.81; N, 5.57
Funnet: C, 66.98; H. 7.64; N, 5.52
Eksempel 52
Fremstilling av 2-[[2-(fenylmetyl)-l-okso-3-[4-(3-hydroksy-fenyl)-3,4dimetyl-l-piperidinyl]propyl]amin]etansyre cykloheksyl ester monohydroklorid. [X-0-(CfcEn ) *HC1].
Til eddiksyre ester (HC1 saltet) fremstilt som eksempel 43 (1.0 g) og 3 ångstrom molekylar sikt (0.5 g) ble det tilsatt cykloheksanol (20 ml) etterfulgt av cykloheksanol mettet med gassform av HC1 (20 ml). Blandingen ble omrørt i 72 timer ved romtemperatur. Blandingen ble deretter oppvarmet til 50°C i 24 timer, avkjølt, filtrert og strippet til tørrhet. Det resulterende materialet ble triturert i heksan. Oppløsningsmiddelet ble fjernet, resten løst opp i vann og pH justert til 9.8 med trietylamin. Produktet ble ekstrahert med etylacetat som deretter ble tørketover K2CO3. Oppløs-ningsmiddelet ble fjernet og resten ble sendt igjennom en silika kolonne eluerende med etylacetat/heksan (v:v, 4:1). Etter fjerning av oppløsningsmiddelet ble produktet omdannet til EC1 saltet for å tilveiebringe 65 mg hvitt fast stoff,
sm.p. = 100-140°C (skum):
Analyse for C32<E>44<N>2O4"Ecl:
Teori: C, 68.55; E, 7.98; N, 5.16
Funnet: C, 68.80; E, 7.82; N, 5.05
Eksempel 53
Fremstilling av 2-[[2-(fenylmetyl)-l-okso-3-[4-(3-hydroksy-fenyl)-3,4-dimetyl-l-piperidinyl]propyl]amin]etansyre cykloheksylmetyl ester monohydroklorid. [X-0CE2(C6E11)*EC1]. Eddiksyre ester fremstilt som i eksempel 43 (EC1 saltet) (750 mg) og cykloheksylmetanol mettet med gassformig EC1 (20 ml) ble kombinert og oppvarmet til 60°C i 24 timer. Blandingen ble avdampet til tørrhet under vakuum. Resten ble fortynnet med vann og etylacetat og pE justert til 9.8 med trietylamin. Det organiske laget ble separert, og tørket over K2CO3. Oppløsningsmiddelet ble fjernet og resten ble sendt igjennom en silika kolonne eluerende med heksan/etylacetat (v:v, 1:1). Fjerning av oppløsningsmiddelet ga produktet som ble omdannet til HC1 saltet og triturert i etyl eter for å tilveiebringe 263 mg brunt fast stoff.
sm.p. = 140-155°C (skum):
Analyse for C32<E>44N2O4*EC1:
teori: C, 68.98; E, 8.14; N, 5.03
Funnet: C, 69.18; E, 8.05; N, 4.83
Eksempel 54
Fremstilling av 2-[[2-(fenylmetyl)-l-okso-3-[4-(3-hydroksy-fenyl)-3,4-dimetyl-l-piperidinyl]propyl]amin]etansyre 2-metylpropyl ester monohydroklorid. [X-0CE2CH(CE3)2*EC1]. Eddiksyre ester fremstilt som i eksempel 43 (EC1 saltet) (1.0
g), 3 ångstrom molekylar sikt ((0.5 g) og isobutyl alkohol mettet med gassform av EC1 (40 ml) ble kombinert og omrørt
ved romtemperatur i 72 timer. Blandingen ble deretter oppvarmet til 50°C i 24 timer. Reaksjonen ble filtrert og filtratet ble strippet til tørrhet. Den resulterende resten ble fortynnet med vann og pE justert 9.8 med trietylamin. Produktet ble ekstrahert inn i etylacetat og det organiske laget ble tørket over K2CO3. Oppløsningsmiddelet ble fjernet og resten sendt igjennom en silika kolonne illuerende med etylacetat/heksan (v:v, 4:1). Det isolerte produktet ble omdannet EC1 saltet for å tilveiebringe 500 mg av et hvitt fast stoff.
Analyse for C29<E>4Q<N>2O4-ECl:
Teori: C, 67.36; E, t.99; N, 5.41
Funnet: C, 67.65; E, 7.94; N, 5.36
Eksempel 55 Fremstilling av 2-[[2-(fenylmetyl)-l-okso-3-[4-(3-hydroksy-fenyl)3,4-dimetyl-l-piperidinyl]propyl]amin]etansyre fenylmetyl ester hydroklorid. [X-0CE2(C6H5)-EC1].
Eddiksyre esteren fremstilt som i eksempel 43 (HC1 saltet)
(1.0 g), 3 ångstrom molekylar sikt (0.5 g), og bensyl alkohol (40 ml) mettet med gassform av EC1 ble kombinert og omrørt ved romtemperatur i 72 timer. Blandingen ble deretter oppvarmet ved 50°C i 24 timer. Blandingen ble filtrert og oppløsningsmiddelet fjernet under vakuum. Rest ble fortynnet med vann og pH ble justert til 9.8 med trietylamin. Produktet ble ekstrahert inn i etylacetat som tørket av K2CO3. Etylacetat ble avdampet under vakuum og den resulterende resten ble sendt igjennom en silika kolonne eluerende med etylacetat/heksan (v:v, 4:1). Det resulterende produktet ble omdannet til HC1 saltet og tørket for å tilveiebringe 300 mg hvitt fast stoff,
sm.p. = 80-110°C (skum):
Analyse for C32E38N204-HC1 -H20:
Teori: C, 67.53; H, 7.26; N, 4.92
Funnet: C, 67.51; H, 7.09; N, 4.99
Eksempel 56
Fremstilling av 2-[[2-(fenylmetyl)-l-okso-3-[4-(3-hydroksy-fenyl )-3 , 4-dimety1-1-piperidinyl]propyl]amin]propansyre fenylmetyl ester hydroklorid. [Z-NE(CH2(C6E5 )-EC1]. Propansyren fremstilt som i eksempel 4B (1.23 g), bensyl-3-amin-propionat-p-tosylat (1.22 g), Eobt (473 mg) og TEA (0.418 ml) ble kobinert i DMF (100 ml) og omrørt i ti minutter ved 0°C. DCC (719 mg) ble deretter tilsatt og blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrøringen ble fortsatt i tre dager ved romtemperatur. Oppløsningsmiddelet ble fjernet og resten fortynnet med butanol-toluen (v:v, 3:1) og vann. PE til det vanndige laget ble justert til 9.8 med ammonium hydroksid og blandingen ble ekstrahert med butanol-toluen (3:1). Det organiske laget ble separert og tørket over K2CO3. Oppløsningsmiddelet ble fjernet og den resulterende resten ble sendt igjennom en silika kolonne eluerende med etylacetat/heksan (v:v, 3:1). Fjerning av oppløs-ningsmiddelet ga 1.2 g av produktet. Produktet ble omdannet til HC1 saltet og tørket for å tilveiebringe et hvitt fast stoff.
sm.p. = 70-85°C.
Analyse for C33H40N2O4-HC1:
Teori: C, 70.13; H, 7.31; N, 4.96
Funnet: C, 70.40; H, 7.27; N, 5.21
Eksempel 57
Fremstilling av 2-[[3-[4-(3-hydroksyfenyl)3,4-dimetyl-l-piperidinyl]-l-okso-2-(f enylmetyl)propyl]amin]propansyre monohydrat. [Z-NH(CE2)2C(0)0H-H20].
Produktet ifølge eksempel 56 (700 mg) ble kontaktet med 5% Pd/C og H2 ved 413,7 KPa over natt. Blandingen ble filtrert og oppløsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble fortynnet med en vann/etanol blanding. PH ble justert til 7.0 med IN NaOH. Dette oppløsningsmiddelet ble fjernet og resten ble avslemmet i etanol og filtrert for å fjerne NaCl. Oppløsningsmiddelet ble fjernet fra filtratet og resten ble sendt igjennom en silika gel kolonne eluerende med etylacetat/etanol (v:v, 1:1). Oppløsningsmiddelet ble fjernet og det faste stoffet ble tørket for å tilveiebringe 366 mg produkt.
sm.p. = 98-100°C.
Analyse for C2£,H34N204 *H20
Teori: C, 68.39; H, 7.94; N, 6.12
Funnet: C, 68.59; H, 8.03; N, 5.72
Eksempel 58
Fremstilling av [[3-[4-(3-hydroksyfenyl)-3,4-dimetyl-l-piperidinyl]-l-okso-2-(fenylmetyl)propyl]amin]propansyre etyl ester monohydroklorid. [Z-NH(CH2)2C(0)0CH2CH3*HC1]. Propansyre fremstilt som i eksempel 4B (1.65 g), e-alanin etyl ester-HCl (691 mg), TEA (454 mg), Hobt (608 mg) og tørket DMF (75 ml) ble kombinert etterfulgt av DCC (928 mg) og omrørt i 64 timer ved romtemperatur under nitrogen. Blandingen ble avdampet til tørrhet og resten ble fordel mellom etylacetat og vann. Lagene ble separert og det organiske laget ble vasket med vann, tørket over K2C03 og avdampet til tørrhet for å tilveiebringe 2.0 g materiale. Dette materialet ble sendt gjennom en silika kolonne eluerende med en gradient av heksan/etylacetat (v:v, 1:1) til etylacetat for å tilveiebringe 1.26 g produkt. Dette produktet ble omdannet til HC1 saltet og tørket for å tilveiebringe 1.3 g hvitt fast stoff,
sm.p. = 119-124°C.
ms (fd) = 466 M<+>
Eksempel 59
Fremstilling av N-(metyl )-3-[[3-[4-(hydroksyfenyl)-3,4-dimetyl-1-piperidinyl]-2-(fenylmetyl)-l-oksopropyl] amin] - propanamid monohydrokorid. [Z-NH(CH2)2C(0)NHCH3*HC1]. propionsyre etyl ester fremstilt som i eksempel 58 (450 mg), metylamin (15 ml, 40% i vann), og metanol (10 ml) ble kombinert og omrørt ved romtemperatur i tre timer. Reaksjonen ble avdampet til tørrhet. Resten ble fordelt mellom butanol/toluen (v:v, 3:1) og vann. EtøO laget ble justert til en pH på 9.8 med IN NaOH og lagene ble separert. Det organiske laget ble vasket en gang med vann, tørket over K2CO3 og avdampet for å tilveiebringe 440 mg materiale. Dette materialet ble utsatt for kolonne kromatografi eluerende med en gradient av etylacetat til etylacetat/- metanol (v:v, 9:1) for tilveiebringing av 344 mg produkt,
ms (fd) = 451 M<+>, 452 M<+> +1
Produktet ble omdannet til HC1 saltet og tørket for å tilveiebringe 260 mg hvitt fast stoff.
sm.p. = 95-99°C (skum):
Analyse for (^7637^03-EC1:
Teori: C, 66.45; E, 7.85; N, 8.61
Funnet: C, 66.75; H, 7.99; N, 8.46
Eksempel 60
Fremstilling av N-(etyl )-3-[[3-[4-(hydroksyfenyl)-3,4dimetyl-1-pi per idinyl] - 2- ( f enylmetyl )-l-oksopropyl] amin]] propanamid monohydroklorid. [Z-NHCH2)2C(0)NECE2CE3-EC1]. Fremgangsmåten i eksempel 59 ble brukt ved anvendelse av propionsyre etyl ester fremstilt som i eksempel 58 (400 mg) og etylamin (20 ml, 70 ekt-% i vann) med omrøring i 3.5 dager. 380 mg av materialet som ble isolert ble utsatt for kolonne kromatografi eluerende med en gradient av etylacetat til etylacetat/metanol (v:v, 1:1) for tilveiebringing av 360 mg produkt.
ms (fd) - 465 M<+>, 466 M<+> +1
Dette materialet ble omdannet til EC1 saltet og tørket for å tilveiebringe 300 mg hvitt fast stoff.
sm.p. = 86-90°C.
Analyse for C28H39N3°3'HC1:
Teori: C, 66.98; H, 8.03; N, 8.37
Funnet: C, 66.69; H, 7.89; N, 8.28
Eksempel 61
Fremstilling av 4-[[3-(3-hydroksyfenyl)-3.4-dimetyl-l-piperidinyl]-l-okso-2-(fenylmetyl)propyl]amin]butansyre etyl ester monohydroklorid monohydrat. [Z-NH(CH2)3C(0)0CH2CH3•-HC1-H20].
Propansyre fremstilt som i eksempel 4B (HC1 saltet) (530 mg), TEA (0.452 ml), etyl-4-aminobutyrat-EC1 (297 mg) Hobt (218 mg), DMF (60 ml) ble kombinert etterfulgt av tilsetning av DCC (333 mg). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i tre dager, filtrert og oppløsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble fortynnet med en vann/etylacetat blanding og vannlaget ble justert en pE på 9.8 med TEA. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat og det organiske laget ble separert og tørket over K2C03. Oppløsningsmiddelet ble fjernet for tilveiebringing av 1.0 gram materiale. Dette ble sendt igjennom en silika gel kolonne eluerende med etylacetat. Oppløsnings-middelet ble fjernet for tilveiebringing av 300 mg produkt. Dette produktet ble omdannet til HC1 saltet for å tilveiebringe 370 mg hvitt fast stoff,
sm.p. = 65-70°C.
Analyse for C29<E>41N2<0>4<«>HCl:
Teori: C, 65.09; E, 8.09; N, 5.23 funnet: C, 65.26; H, 7.74; N, 5.53
Eksempel 62
Fremstilling av N-(metyl)-4-[[3-[4-(hydroksyfenyl)-3,4-dimetyl-l-piperidinyl]-2-(fenylmetyl )-l-oksopropyl]amin]-butanamid monohydroklorid monohydrat. [Z-NH(CE2)3C(0)NECE3•-HC1-E20].
Fremgangsmåten i eksempel 59 ble fulgt med produktet fra fremgangsmåten i eksempel 61 (EC1 saltet) (400 mg), metylamin (10 ml, 40 vekt-% i vann) og metanol (10 ml) med en tre timers reaksjonstid. 400 mg materiale ble isolert og utsatt for kolonne kromatografi eluerende med en gradient bestående av etylacetat til etylacetat/metanol (v:v, 9:1). Etter avdampning av oppløsningsmiddelet ble 280 mg produkt isolert, ms (fd) = 465 M<+>, 466 M<+> +1
Dette materialet ble omdannet til EC1 saltet og tørket for å tilveiebringe 260 mg hvitt fast stoff.
sm.p. = 90-93°C (skum):
Analyse for C28<H>39<N>3O3"EC1-H20:
Teori: C, 64.78; E, 7.96; N, 8.09
Funnet: C, 64.38; E, 7.73; N, 7.89
Eksempel 63
Fremstilling av 4-[[3-[4-(3-hydroksyfenyl)-3,4-dimetyl-l-piperidinyl]-2-(fenylmetyl)-1-oksopropyl]amin]butanamid monohydroklorid. [Z-NE(CE2)3C(0)NE2-EC1].
Fremgangsmåten i eksempel 59 ble fulgt idet produktet fra fremgangsmåten i eksempel 61 (HC1 saltet) (400 mg), ammonium hydroksid (10 ml, 28% i vann) og metanol (5 ml) med reaksjonsblandingen oppvarmet ved 40°C i to dager. 400 mg av materialet som ble isolert ble utsatt for kolonne kromatografi eluerende med en gradient av etylacetat og etylacetat-/metanol (v:v, 9:1) som ga 250 mg produkt,
ms (fd) = 451 M<+>
Dette produktet ble omdannet til EC1 saltet og tørket for å tilveiebringe 200 mg brunt fast stoff,
sm.p. = 101-107°C.
Analyse for C27<E>37N3O3-EC1:
Teori: C, 66.44; H, 7.85; N, 8.61
funnet: C, 66.04; E, 7.86; N, 8.46
Eksempel 64
Fremstilling av N-(etyl)-4-[[3-[4-(3-hydroksyfenyl)-3,4-dimetyl-l-piperidinyl]-2-(f enylmetyl)-1-oksopropyl] amin] - butanamid monohydroklorid. [Z-NE(CE2)3C(0)NHCH3-EC1]. Fremgangsmåten i eksempel 59 ble fulgt idet produktet fra fremgangsmåten i eksempel 61 (EC1 saltet) (450 mg) og etylamin (15 ml, 70% i vann) med omrøring i 3.5 dager for å tilveiebringe 440 mg materiale. Dette materialet ble utsatt for kolonne kromatografi eluerende med en gradient bestående av etylacetat til etylacetat/metanol (v:v, 1:1) for tilveiebringing av 230 mg produkt,
ms (fd) = 479 M<+>, 480 M<+> +1
Dette produktet ble omdannet til EC1 saltet og tørket for å tilveiebringe 210 mg hvitt fast stoff.
sm.p. = 105-110°C
Analyse for C2g<H>41N303'EC1:
Teori: C, 67.49; E, 8.20; N, 8.14
funnet: C, 67.62; E, 8.28; N, 8.07
Eksempel 65
Fremstilling av [[2-[[4-(3-hydroksyfenyl)-3,4-dimetyl-l-piperidinyl]metyl] -1 -ok so-3-f enylpropyl]me tyl amin] eddiksyre etyl ester monohydroklorid. [Z-N(CE3)CE2C(0)0CH2CE3-EC1]. Fra fremgangsmåten i eksempel 4B (1.5 g), sarkosin etyl ester-EC1 (614 mg), TEA (405 mg), Eobt (540 mg) ble kombinert i tørr DMF (75 ml) og deretter ble DCC (824 mg) innført. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i tre dager. Blandingen ble filtrert og avdampet til tørrhet. Den resulterende resten ble oppløst i etylacetat, vasket en gang med vann og tørket over K2CO3. Avdampning av oppløsnings-middelet ga 1.72 g av materialet. Dette materialet ble utsatt for kolonne kromatografi eluerende med en gradient bestående av heksan/etylacetat (1:1) til etylacetat. Oppløsnignsmiddelet ble fjernet for tilveiebringing av 910 mg produkt. Endel av dette produktet ble omdannet til HC1 saltet for fremstilling av et hvitt fast stoff.
ms (fd) = 466 M<+>
sm.p. - 91-95°C
Analyse for C28H3gH204-HC1:
Teori: C, 66.85; H, 7.81; N, 5.57
funnet: C, 66.63; H, 7.81; N, 5.62
Eksempel 66
Fremstilling av [[2-[[4-(3-hydroksyfenyl)-3,4-dimetyl-l-piper idinyl]metyl]-l-okso-3-fenylpropyl]-metylamin]eddiksyre monohydrat. [Z-N(CE3)CH2C(0)0H-H20].
Produktet fra fremgangsmåten i eksempel 65 (660 mg) og litium hydroksid (176 mg) ble kombinert i en blanding av THF/H20/- metanol (20 ml, 3:1:1) og omrørt ved romtemperatur i tre timer. Reaksjonsblandingen ble helt inn i 10% HC1 i vann og ekstrahert med en butanol-toluen (3:1) oppløsning. Det organiske laget ble vasket med vann og tørket over K2C03. Avdampning av oppløsningsmiddelet under vakuum ga 700 mg av et semi-fast materiale. Dette materialet ble utsatt for kromatografi eluerende med en gradient bestående av etylacetat til etylacetat/metanol (v:v, 1:1). Oppløsnings-middelet ble fjernet for tilveiebringing av 350 mg fast materiale.
ms (fd) = 438 M<+>, 439 M<+> +1
Dette materialet ble omkrystallisert fra etylacetat for tilveiebringing av 220 mg krystallinsk produkt.
sm.p. =* 134-136°C
Analyse for C2£,H34N204-EtøO:
Teori: C, 68.39; H, 7.95; N, 6.39
Funnet: C, 68.25; E, 7.76; N, 6.11
Eksempel 67
Fremstilling av [[2-[[2-[[4-(3-hydroksyfenyl)-3,4-dimetyl-l-piper idinyl ] me tyl] -3-f enyl -1-oksopropyl] amin] acetyl] amin] - eddiksyre etyl ester monohydroklorid. [Z-NHCH2C(0)NHCH2-C(0)0CH2CH3-HC1].
Fremgangsmåten i eksempel 65 ble anvendt med produktet fra fremgangsmåten i eksempel 48 [Z-OH] (1.5 g), Glysyl, Glysin etyl ester-HC1 (786 mg), TEA (405 mg), Eobt (540 mg), tørr DMF (75 ml) og DCC (824 mg). 1.36 g av materialet ble isolert. Dette materialet ble sendt over en silika kolonne eluerende med etylacetat for å tilveiebringe 790 mg produkt,
ms (fd) = 509 M<+>
Endel av materialet ble omdannet til HC1 saltet og tørket for tilveiebringing av et hvitt fast stoff.
sm.p. = 105-110°C.
Analyse for C29<H>39<N>305-HC1:
Teori: C, 63.78; H, 7.38; N, 7.69
Funnet: C, 63.77; H, 7.47; N, 7.75
Eksempel 68
Fremstilling av N-(karboksylmetyl)-2-[[3-[4-(3-hydroksy-feny1 )-3,4-dimetyl-1-piperidinyl]-2-(f enylmetyl)-1-okso-propyl] amin] asetamid monohydrat. [Z-NHCH2C(0)NHCH2C(0)0H--H20] .
Fremgangsmåten i eksempel 66 ble fulgt med ester produktet fra eksempel 67 (500 mg) og litium hydroksid (126 mg) i THF/H20/metanol (20 ml, 12:4:4). Blandingen ble omrørt i fire timer ved romtemperatur og 400 mg materiale ble isolert. Dette materialet ble sendt over en silika kolonne eluerende med en gradient av etylacetat/metanol (v:v, 9:1) til metanol for å tilveiebringe 210 mg fast produkt,
sm.p. = 124.5-127°C.
ms (fd) = 482 M<+>
Analyse for C27H35N305*H20:
Teori: C, 64.91; H, 7.47; N, 8.41
Funnet: C, 64.64; H, 7.28; N, 8.62
Eksempel 69
Fremstilling av N-[2-(dimetylamin)etyl]-3-[4-(3-hydroksy-fenyl )-3,4-dimetyl-l-piperidin] - 2-f enylmetyl propanamid dihydroklorid. [Z-NH(CE2)2N(CH3)2*2HC1].
Fremgangsmåten i eksempel 65 ble fulgt med produktet fra fremgangsmåten i eksempel 4B (1 g), Dimetyletylen Diamin (238 mg), Hobt (364 mg), tørr DMF (50 ml) og DCC (556 mg). Etter avdampning av oppløsningsmiddelet ble resten løst opp i en butanol/toluen blanding (3:1) som ble vasket en gang med vann og tørket over K2C03. Oppløsningsmiddelet ble avdampet for tilveiebringing av 1.94 g råmateriale. Det materialet ble utsatt for kolonne kromatografi eluerende med en gradient av etylacetat/metanol (v:v, 9:1) til etylacetat/metanol (v:v, 1:1). Fjerning av oppløsningsmiddelet ga 700 mg produkt,
ms (fd) = 437 M<+>, 438 M<+> +1
Dette produktet ble omdannet til di-hydroklorid saltet som tilveiebragte et hvitt fast stoff.
sm.p. = 89-93°C.
Analyse for C27<H>3g<N>3<0>2•2EC1:
Teori: C, 63.52; H, 8.10; N, 8.23
Funnet: C, 63.32; E, 8.20; N, 8.42
Eksempel 70
Fremstilling av 2-metylamin, 4-etyl-oksadiasol monohydroklorid.
A. Natrium(9.2 g) ble tilsatt til metanol (200 ml) for å tilveiebringe natrium metoksid. Hydroksylamin hydroklorid (26.2 g) ble deretter tilsatt. Propionitril (24.16 g) i metanol (50 ml) ble dråpevis tilsatt. Blandingen ble deretter omrørt i 48 timer ved romtemperatur. Oppløsnigns-middelet ble isolert og det faste stoffet ble tatt opp i etyleter og filtrert. Eter filtratet ble fjernet og resten ble sendt igjennom en silika kolonne eluerende med etylacetat for tilveiebringing av 13 g av N-Eydroksy-propan-inidamid [E3CCE2C(NE0E )NE2].
ms (fd) = 89 M<+>
B. Glysin etyl ester hydroklorid (27.92 g) hie kombinert med en blanding av vann (382 ml) og dioksan (700 ml) og IN NaOH (380 ml). Til denne blandingen ble det tilsatt di-tert-butyldikarbonat (94 g) dråpevis mens reaksjonsblandingen ble holdt ved 0°-5°C. Blandingen ble deretter omrørt overnatt ved romtemperatur. Dioksan ble fjernet under vakuum og den gjenværende blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble isolert og tørket over K2CO3. Oppløs-ningsmiddelet ble fjernet for tilveiebringing av 40 g materiale. Kolbe-til-kolbe destillasjon ved 145°C under 0.05 mm Hg ga 20 g di-tert-butyldikarbonat-glysin etyl ester som fargeløs olje.
[(CH3)3COC(0)N2HCH2C(0)0CH2CH3]
Analyse: (CgH17N04)
Teori: C, 53.19; H, 8.43; N, 6.89
Funnet: C, 53.05; H, 8.12; N, 6.80
ms (fd) = 203 M<+>
C. Til etanol (20 ml) under et nitrogen teppe ble det tilsatt natrium (436 mg) etterfulgt av pulverformig molekylar sikt (4 ångstrom) (20 mg) oksimet fra eksempel 70A ovenfor (1.3 g). Til denne blandingen ble det tilsatt produktet fra eksempel 70B ovenfor (3.26 g) dråpevis og som en oppløsning i etanol (20 ml). Blandingen ble deretter tilbakestrømmet i 16 timer, filtrert over celitt og oppløsningsmiddelet ble fjernet. Den resulterende oljen ble fordelt mellom metylen klorid og vann. Det organiske laget ble tørket over natrium sulfat. Oppløsningsmiddelet ble fjernet under vakuum for å tilveiebringe en gul olje (3.0 g). Dette materialet ble sendt igjennom en silika kolonne eluerende med etylacetat for å tilveiebringe 1.0 g oksadiasol.
Analyse: C10<H>17<N>3O3
Teori: C, 53.32; H, 6.71; N, 18.66
Funnet: C, 52.12; H, 7.59; N, 18.99
ms (fd) = 228 M<+> +1
Til 900 mg oksodiasol ble det tilsatt dioksan (60 ml) og IN HC1 (70 ml). Blandingen ble omrørt i to timer ved romtemperatur. Vann ble fjernet under vakuum. Asetonitril(100 ml) ble tilsatt og oppløsningsmiddelet ble fjernet under vakuum. Produktet ble omkrystallisert fra asetonitril for å tilveiebringe 430 mg av det faste produktet.
sm.p. = 158-161°C
ms (fd) = 127 M<+>
Analyse for C5HgN30-HCl
Teori: C, 36.71; 6.16; N, 25.68
Funnet: C, 35.83; H, 5.84; N, 24.86
Eksempel 71
Fremstilling av 3-[4-(3-hydroksyfenyl)-3,4-dimetyl-l-piperidinyl]-2-(f enylmetyl ) -N-[( 3-etyl-l, 2 ,4-oksadiasol-5-yl)metyl]propanamid
Karboksylsyre produktet fra fremgangsmåten i eksempel 4B (918 mg), amin#HCl produktet fra eksempel 70 C. (400 mg), Hobt (338 mg), TEA (253 mg), tørr DMF (75 ml) og DCC (515 mg) ble kombinert og omrørt ved romtemperatur under nitrogen i tre dager. Blandingen ble deretter avdampet under vakuum til tørrhet. Resten ble løst opp i etylacetat, og vasket to ganger med vann og oppløsningen ble tørket over K2CO3. Væsken ble avdampet under vakuum for å tilveiebringe 1.71 g materiale. Dette materialet ble utsatt for kolonne kromatografi eluerende med en gradient av heksan/etylacetat (1:1) til etylacetat for å tilveiebringe 710 mg av en viskøs olje. Dette produktet ble omdannet til HC1 saltet,
ms (fd) = 476 M<+>, 477 M<+> +1
sm.p. = 103-107°C.
Analyse for C28<H>36^4°3"ECl:
Teori: C, 65.55; H, 7.27; N, 10.92
Funnet: C, 65.26; H, 7.15; N, 10.70
Eksempel 72
Fremstilling av 2-(2-Aminoacetyl)(amino)-N-(Fenylmetyl)-asetamid. [H2NCH2C(0)NHCH2C(0)NHCH2C6E5].
A. Fremgangsmåten i eksempel 65 ble fulgt med t-butoksykarbonyl glysin (3 g), bensylamin (1.82 g), Hobt (2.30 g) og DCC (3.50 g) for å tilveiebringe 5.16 g fast produkt. t-butoksykarbonyl-2-Amin-N-(Fenylmetyl )-asetamid[ (CH3 )3C0C(0 )-NH-CH2-C6H5].
B. Produktet fra 72A ovenfor (5.16 g) ble kombinert med 6N EC1 (200 ml) og omrørt over natt ved romtemperatur. Blandingen ble deretter fortynnet med vann (200 ml) og pH justert til 11.5 med NaOH (50%) og is. Denne blandingen ekstrahert med en blanding av butanol og toluen (3:1). Det organiske laget ble tilbakevaksket en gang med vann og tørket over K2C03 og avdampet under vakuum for å tilveiebringe 2.1 g fast materiale. Dette materialet ble utsatt for kolonne kromatografi eluerende med en gradient bestående av etylacetat/metanol (v:v, 9:1) til etylacetat/metanol (v:v, 1:1). .1.60 g av produktet ble isolert. 2-Amin-N-(Fenylmetyl)-Asetamid[H2NCH2C(0)NHCH2C6H5].
ms (fd) = 164 M<+>
C. Produktet fra 72B ovenfor (1.5 g), t-butoksykarbonyl glysin (1.59 g), Hobt (1.85 g) og tørr DMF (75 ml) ble kombinert etterfulgt av DCC (1.22 g). Blandingen ble omrørt under nitrogen ved romtemperatur i tre dager. Den resulterende blandingen ble filtrert og avdampet til tørrhet. Resten ble løst opp i etylacetat, filtrert og tørket over K2C03. Oppløsningsmiddelet ble avdampet for tilveiebringing av 8.14 g butoksykarbonyl-2-(2-aminacetyl)-(amin)-N-(fFenyl-metyl)-asetamid[(CH3)C0C(0)NHCH2C(0)NHCH2C(0)NHCH2C6H5]. D. Produktet fra 72C ovenfor (8.14 g) ble kombinert med 6N HC1 (150 ml) ved anvendelse av fremgangsmåten i eksempel 72B for å tilveiebringe 2 g produkt. Dette materialet ble utsatt for kolonne kromatografi eluerende med en gradient av etylacetat til etylacetat/metanol (1:1) for tilveiebringing av 700 mg krystallinsk produkt.
[H2NCE2C(0)NHCH2C(0)NHCH2C6H5].
sm.p. = 113-116°C.
ms (fd) = 201 M<+>
Eksempel 73
Fremstilling av X-NH-CH2C(0)-NH-CH2C6H5.
Karboksylsyre produktet til fremgangsmåten i eksempel 4B (886 mg), amin produktet fra eksempel 72D (700 mg), Hobt (405 mg) og tørr DMF (50 ml) ble kombinert og deretter ble DCC (618 mg) tilsatt. Denne blandingen ble omrørt i 72 timer ved romtemperatur, filtrert og avdampet under vakuum for tilveiebringing av 2.0 g materiale. Dette materialet ble utsatt for kolonne kromatografi eluerende med en gradient av etylacetat til etylacetat/metanol (v:v, 9:1) for tilveiebringing av 860 mg produkt,
ms (fd) = 570 M<+>, 571 M<+> +1
Dette produktet ble omdannet til HC1 saltet.
sm.p. = 119-122°C.
Analyse C34<H>42<N>404-HC1:
Teori: C, 67.26; H, 7.14; N, 9.23
Funnet: C, 67.48; H, 7.07; N, 9.12
Eksempel 74
Fremstilling av NH2CH2C(0 )N(CH3)CH2C(0)0CH2CH3-HC1.
A. t-butoksykarbonyl glysin (3 g), Sarkosin Etyl Ester*HC1 (2.61 g), TEA (1.72 g), Hobt (2.30 g) og DMF (125 ml) ble kobinert og DCC (3.5 g) ble tilsatt. Denne blandingen ble omrørt i 72 timer ved romtemperatur, filtrert og avdampet til tørrhet under vakuum. 8.1 g av materialet ble isolert. Dette ble sendt igjennom en silika kolonne eluerende med en gradient av etylacetat til etylacetat/metanol (1:1) for tilveiebringing av 2.9 g produkt [(CH3)30C(0)NHCH2C(0)N(CH3)-CH2C(0)0CH2CH3].
ms (fd) = 274 M<+>, 275 M<+> +1
B. Produkt fra eksempel 74A (2.90 g), IN HC1 (50 ml), og etylacetat (10 ml) ble kombinert og omrørt ved romtemperatur i tre timer. Blandingen ble avdampet til tørrhet. Resten ble triturert i asetonitril og etyleter. Det faste stoffet som ble dannet ble filtrert for tilveiebringing av 900 mg HC1 salt . [E2NCE2C(0)N(CE<3>)CE2C(0)0CE2CE3'EC1].
Eksempel 75
Fremstilling av X-N(CH3)CH2C(0)0CH2CH3.
Karboksylsyre produktet fra fremgangsmåten i eksempel 4B (Z-OE) (1.15 g) produktet fra eksempel 74B (900 mg), TEA (434 mg), Eobt (580 mg) og tørr DMF (50 ml) ble kombinert etterfulgt av tilsetning av DCC (886 mg). Blandingen ble omrørt i tre dager ved romtemperatur under nitrogen. Blandingen ble filtrert og avdampet til tørrhet. Resten ble løst opp i etylacetat, vasket en gang med vann, tørket over K2C03 og oppløsningsmiddelet ble avdampet for tilveiebringing av 2.47 g materiale. Dette ble utsatt for kolonne kromatografi eluerende med en gradient av etylacetat til etylacetat/metanol (v:v, 9:1) for tilveiebringing av 1.7 g materiale. Dette ble på ny sendt igjennom en silika kolonne eluerende med etylacetat for å tilveiebringe 150 mg semi-fast materiale,
ms (fd) = 523 M<+>, 524 M<+> +1
Materialet ble omdannet EC1 saltet for tilveiebringing av 100 mg av et hvitt pulver.
sm.p. = 104-107°C
Analyse for C30<H>41N3O5-HC1:
Teori: C, 64.33; E, 7.56; N, 7.50
Funnet C, 64.61; H, 7.55; N, 7,27
Eksempel 76
Fremstilling av E2NCE2C(0)NECE2C(0)NECE2CE3.
A. t-butoksykarbonyl glysin (3 g), etylamin-HCl (1.39 g), TEA (1.72 g), Eobt (2.3 g) og tørr DMF (100 ml) ble kombinert og DCC (3.5 g) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i tre dager ved romtemperatur under nitrogen, deretter filtrert og avdampet til tørrhet. 6 g av materialet ble isolert. Dette materialet ble utsatt for kolonne kromatografi eluerende med en gradient av etylacetat til etylacetat/metanol (1:1) for tilveiebringing av 4.01 g (CH3)3C0C(0)NHCH2C(0)NHCH2CH3.
ms (fd) = 202 M<+>
B. Produktet fra 76A ovenfor (4 g) og 6N HC1 (150 ml) ble blandet og omrørt over natt ved romtemperatur. Asetonitril ble tilsatt og oppløsningen ble avdampet til tørrhet. Det resulterende faste stoffet ble oppslemmet i etyleter, filtrert og tørket for tilveiebringing av 1.84 g H2NCH2C(0)-NHCH2CH3'HC1.
ms (fd) = 102 M<+>
C. Produktet fra 76B ovenfor (1.80 g), t-butoksykarbonyl-glysin (2.28 g), TEA (1.31 g), Hobt (1.76 g) og tørr DMF (150 ml) ble kombinert og DCC (2.68 g) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i tre dager ved romtemperatur under nitrogen, filtrert og avdampet til tørrhet. Resten ble løst opp i etylacetat som tilsatt en gang med vann, tørket over K2C023 og avdampet for tilveiebringing av 2.15 g materiale. Dette materialet ble utsatt for kolonne kromatografi eluerende med en gradient bestående av etylacetat/metanol (v:v, 9:1) til etylacetat/metanol (v:v, 1:1) for tilveiebringing av 920 mg (CH3)3C0C(0 )-NHCH2C(0)NHCH2C(0)NHCH2CH3.
ms (fd) = 259 M<+>
D. Produktet fra 76C ovenfor (900 mg) og 6N HC1 (40 ml) ble kombinert som i eksempel 74B for å tilveiebring 700 mg produkt som HC1 salt.
ms (fd) = 160 M<+>
Eksempel 77
Fremstilling av X-NHCH2C(0)NHCH2C(0)NHCH2CH3.
Fremgangsmåten i eksempel 76A ble fulgt med karboksyl syre fremstilt fra femgangsmåten i eksempel 4B (Z-OH) (774 mg), amin-HCl produkt fra eksempel 76D (458), TEA (293 mg), Hobt (391 mg), tørr DMF (50 ml) og DCC (597 mg). 1.74 g av materialet ble isolert. Dette materialet ble utsatt for kolonne kromatografi eluerende med en gradient av etylacetat til etylacetat/metanol (1:1) for tilveiebringing av 510 mg produkt.
ms (fd) = 508 M<+>, 509 M<+> +1
Dette produktet ble omdannet til HC1 saltet for tilveiebringing av 400 mg fast stoff,
sm.p. = 110-115°C
Analyse for C29<H>40N4O4*HC1:
Teori: C, 63.90; H, 7.58; N, 10.28
Funnet: C, 64.16; H, 7.29; N, 10.06
I eksemplene 78 t.o.m 82 er W
Eksempel 78
Fremstilling av W-OCH2CH3.
A. Trans-(+)- 1,3,4-trimetyl-4-(3-metoksyfenyl)piperidin (3.48 g) vinyl kloroformat (2.73 ml) og proton svamp (7.13 g) ble blandet i 1, 2-dikloretan (150 ml), tilbakestrømmet i to timer, avkjølt i romtemperatur og avdampet til tørrhet. Den resulterende resten ble løst opp i etyleter, vasket to ganger med kald IN HC1, en gang med vann, tørket over K2CO3 og avdampet til tørrhet for tilveiebringing av 4.51 g karbamat produkt. Karbamat ble blandet med etanol (100 ml) og etanol/gassform HC1 (100 ml) og tilbakestrømmet i 1.5 timer. Blandingen ble avkjølt ved romtemperatur og avdampet til tørrhet. Resten ble løst opp i IN NaOH og etyleter ble tilsatt. Eterlaget ble separert, vasket med vann, tørket over K2C03 og avdampet for tilveiebringing av 3.0 gram materiale. Dette ble vakuumdestillert i en kolbe-til-kolbe destillasjonapparatur ved 220°C og 0.1 mmHg for tilveiebringing av 2.86 g trans-3,4-dimetyl-4-(3-metoksyfenyl)-piperidin.
B. Produktet fra 78A ovenfor (2.86 g) og 3-fenyl-2-(etoksy-karbonyl)-l-propen fremstilt som i eksempel 2 (2.72 g) og metanol (50 ml) ble blandet sammen og omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 10 dager. Blandingen ble avdampet to ganger og på ny fortynnet med metanol på dag 5 og dag 9. På dag 10 ble blandingen avdampet til tørrhet for tilveiebringing av 5.46 g materiale som ble utsatt for kolonne kromatografi eluerende med en gradient av heksan til etylacetat. Fjerning av oppløsningsmiddelet ga 4.05 g produkt.
ms (fd) = 409 M<+>, 410 M<+> +1
En del av produktet ble omdannet til HC1 saltet.
sm.p. = 61°-64°C
Analyse for C26H35N03'HC1:
Teori: C, 70.01; H, 8.13; N, 3.14
Funnet:. C, 70.00; H, 8.02; N, 3.17
Eksempel 79
Fremstilling av W-OH.
Fremgangsmåten i eksempel 12 ble fulgt med W-0CH2CH3 fremstilt som i eksempel 78B (2.03 g) og litium hydroksid (6.29 mg) i THF/H20/metanol (63:21:21). Avdampning av oppløsningsmiddelet ga 1.82 gram krystallinsk materiale som HC1 salt. Dette materialet ble omkrystallisert fra asetonitril for tilveiebringing av 610 mg krystallinsk produkt,
ms (fd) = 481 M<+>
sm.p. = 196.5°-198°C
Analyse for C24<H>3iN03-HC1:
Teori: C, 68.77; H, 7.72; N, 3.35; Cl, 8.48
Funnet: C, 68.84; H, 7.79; N, 3.33; Cl, 8.49
Eksempel 80
Fremstilling av W-NHCH3.
W-OCH2CH3 fremstilt ved fremgangsmåten i 78B (700 mg) og metylamin (25 ml 40% vekt-% i vann), ble blandet og omrørt ved 50°C i fire dager. Rekasjonsblandingen ble avdampet til tørrhet og resten ble fordelt mellom en butanol-toluen (3:1) blanding og vann. PH til vannet ble justert til 9.8 med IN NaOH og lagene ble separert. Det organiske laget ble vasket en gang med vann og tørket over K2C03 og avdampet for tilveiebringing av 600 mg materiale. Dette materialet ble utsatt for kolonne kromatografi eluerende med en gradient av heksan/etylacetat (9:1) til etylacetat for tilveiebringing av 140 mg produkt,
ms (fd) = 396 M<+>
Dette produktet ble omdannet til HC1 saltet og tørket for tilveiebringing av 110 mg fast stoff.
sm.p. = 86°-90°C
Analyse for C25H34N202-HC1:
Teori: C, 69.67; H, 8.18; N, 6.50
Funnet: C, 69.91; H, 8.35; N, 6.33
Eksempel 81
Fremstilling av W-NHCH2C(0)0CH2CH3.
W-OH fremstilt som i eksempel 79 (4.15 g), glysin etyl ester-HC1 (1.40 g), TEA (1.01 g), Hobt (1.35 g) og tørr DMF (300 ml) ble kombinert og DCC (2.06 g) ble deretter tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i tre dager, filtrert og avdampet til tørrhet. Resten ble løst opp 1 etylacetat, vasket med vann, tørket over K2C03 og avdampet under vakuum for tilveiebringing av 5.65 g materiale. Dette materialet ble utsatt for kolonne kromatografi eluerende med en gradient av heksan/etylacetat (9:1) til etylacetat for tilveiebringing av 3.40 g produkt.
ms (fd) = 466 M<+>
2 g av dette materialet ble omdannet til HC1 salt og tørket for tilveiebringing av 2.13 g hvitt fast stoff.
sm.p. = 122°-126°C
Analyse for C28<H>38N2O4-EC1
Teori: C, 66.85; H, 7.81; N, 5.57
Funnet: C, 67.11; H, 7.99; N, 5.61
Eksempel 82
Fremstilling av W-NHCH2C(0)NHCH3.
Fremgangsmåten i eksempel 80 ble fulgt med W-NH*CE2C(0)-OCH2CH3 fremstilt som i eksempel 81 (600 mg) og metylamin (25 ml, 40 vekt-% i vann) i to timer ved romtemperatur. 580 mg av produktet ble isolert. Dette ble sendt over en silika kolonne eluerende med etylacetat for tilveiebringing av 350 mg materiale,
ms (fd) = 451 M<+>
Dette ble omdannet til HC1 saltet og tørket for tilveiebringing av 380 mg av et hvitt fast stoff,
sm.p. = 101°-106°C
Analyse for C27<E>37N3O3'EC1:
Teori: C, 66.44; H, 7.85; N, 8.61
Funnet: C, 66.25; E, 7.90; N, 8.58
Eksempel 83
Fremstilling av W-NECE2C(0)NECH2CE3.
Fremgangsmåten i eksempel 80 ble fulgt med W-NHCH2C(0)0CE2CH3 fremstilt som i eksempel 81 (600 mg) og etylamin (25 ml), 70 vekt-% i vann omrørt i to timer ved romtemperatur. 610 mg materiale ble isolert. Dette materialet ble sendt over en silika kolonne eluerende med etylacetat for tilveiebringing av 400 mg produkt,
ms (fd) = 465 M<+>
Dette produktet ble omdannet til EC1 saltet og tørket for tilveiebringing av 425 mg hvitt fast stoff.
sm.p. = 103°-108°C
Analyse for C28<H>39<N>3O3-ECl:
Teori: C, 66.98; E, 8.03; N, 8.37
Funnet: C, 66.71; E, 8.11; N, 8.38
Eksempel 84
A. Fremstilling av N,N-dimetyl-2-hydroksyasetamid Metyl-2-hydroksyetanoat (10 g) og dimetylamin (100 ml, 40 vekt-% i vann) ble blandet og omrørt ved romtemperatur i tre timer. Blandingen ble avdampet til tørrhet for tilveiebringing av omtrent 10 g materiale. Dette materialet ble utsatt for kolonne kromatografi eluerende med en gradient av heksan/- etylacetat (v:v, 4:1) til etylacetat. Fjerning av oppløs-ningsmiddelet ga 8.12 g krystallinsk produkt.
ms (fd) = 103 M<+>
sm.p. = 40°-42°C
I.R. = 1655.4 cm-<1> (karbonyl)
Analyse for C4H9NO2:
Teori: C, 46.59; H, 8.80; N, 13.59
Funnet: C, 46.44; H, 8.69; N, 13.60
B. Fremstilling av N-metyl-2-hydroksyasetamid
Fremgangsmåten i 84A ble fulgt ved anvendelse av metylamin (100 ml, 40 vekt-% i vann) som amin. 10.2 g materiale ble oppnådd som ble oppslemmet i toluen og avdampet for fjerning av vann. Dette materialet ble sendt over en silika kolonne eluerende med etylacetat for tilveiebringing av 7.13 g fast produkt.
sm.p. = 66.5°-68°C
ms (fd) = 89 M<+>
Analyse for C3H7NO2:
Teori: C, 40.44; H, 7.92; N, 15.72
Funnet: C, 40.36; H, 7.75; N, 15.54
C. Fremstilling av N-etyl-2-hydroksyasetamid
Fremgangsmåten ifølge 84A ble fulgt med etylamin (100 ml, 70 vekt-% i vann) som aminet for tilveiebringing av 11.26 g av en olje. Dette materialet ble sendt over en silika kolonne eluerende med etylacetat. 7.2 g av produktet ble isolert som hvite krystaller.
sm.p. = 79°-82°C
ms (fd) = 103 M<+>
Analyse for C4H9NO2:
Teori: C, 46.59; H, 8.80; N, 13.58
Funnet: C, 46.86; H, 8.41; N, 14.00
D. Fremstilling av 2-hydroksyasetamid
Fremgangsmåten i 84A ble fulgt ved anvendelse av ammonium hydroksid (100 ml, 28% i H20) for tilveiebringing av 10.3 g krystallinsk materiale. Dette materialet ble omkrystallisert fra etylacetat/etanol (v:v, 4:1) for tilveiebringing av 6.0 g hvitt krystallprodukt.
sm.p. = 111<0->112.5°C
ms (fd) = 75 M<+>
Analyse for C2H5NO2:
Teori: C, 32.00; H, 6.71; N, 18.66
Funnet: C, 32.02; H, 6.49; N, 18.43
E. Fremstilling av N-bensyl-2-hydroksyasetamid
Fremgangsmåten i 84A ble fulgt med metyl-2-hydroksyetanoat (8
g) og bensylamin (10 ml i 30 ml H20). Etter en time ble materialet presipitert ut av oppløsningen. Blandingen ble
omrørt over natt og det faste stoffet isolert ved filtrering for tilveiebringing av 4.12 g hvitt fast stoff. Oppløsnings-middelet ble fjernet fra filtratet ved vakuum for å tilveiebring 4.71 g materiale. Det faste stoffet og filtratet ble kombinert og sendt over en silika kolonne eluerende med en gradient av etylacetat til etylacetat/metanol (v:v, 1:1). Fjerning av oppløsningsmiddelet ga 8 g hvitt krystallprodukt. sm.p. = 101°-102°C
ms (fd) = 165 M<+>
I.R. = 1634.88 cm"<1> (karbonyl)
Analyse for C29E11N02:
Teori: C, 65.44; H, 6.71; N, 8.48
Funnet: C, 65.39; H, 6.83; N, 8.62
I eksemplene 85 t.o.m. 95 betyr X Z-NHCH2C(0)- der Z er som angitt i eksempel 73.
Eksempel 85
Fremstilling av X-0CH2C(0)0CH3.
Karboksylsyre X-OH fremstilt som i eksempel 44 (1.5 g), metyl, glykolat (315 mg), Hobt (473 mg) og tørr DMF (125 ml) ble kombinert og DCC (721 mg) ble deretter tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 24 timer. Blandingen ble filtrert og avdampet under vakuum til tørrhet. Resten ble løst opp i etylacetat som ble vasket en gang med vann, tørket over K2CO3 og avdampet under vakuum for å tilveiebringe 1.86 g av et oransjefarvet semi-fast materiale. Dette materialet ble utsatt for kolonne kromatografi eluerende med en gradient av heksan/etylacetat (v:v, 9:1) til etylacetat. Fjerning av det faste stoffet ga 1.41 g av et oransjefarvet materiale som deretter ble sendt over en kromatron ved anvendelse av 4000 mikron plate og eluerende med heksan/etylacetat (1:1) for tilveiebringing av 980 mg materiale.
ms (fd) = 497 M<+>
Dette materialet ble omdannet til HC1 saltet og tørket for tilveiebringing av 770 mg av et brunt fast stoff.
sm.p. = 98°-104°C
Analyse for C28<H>36<N>206-HC1:
Teori: C, 63.09; H, 7.00; N, 5.26
Funnet: C, 62.81; H, 7.08; N, 4.97
Eksempel 86
Fremstilling av X-0(CH2)4CH3.
Karboksylsyre X-OH fremstilt som i eksempel 44 (500 mg), amyl alkohol (20 ml) og amyl alkohol mettet med gassform av HC1 gass (20 ml) ble kombinert og tilbaketrømmet under nitrogen i 1.5 timer. Blandingen ble deretter avdampet til tørrhet og resten ble fordelt mellom etylacetat og vann. PH til vannlaget ble justert til 9.8 med IN NaOH. Lagene ble separert og etylacetat laget ble vasket en gang med vann, tørket over H2C03 og avdampet for tilveiebringing av 660 mg av en viskøs olje. Dette materialet ble utsatt for kolonne kromatografi eluerende med en gradient bestående av heksan/- etylacetat (v:v, 9:1) til heksan/etylacetat (v:v, 1:1). Fjerning av oppløsningsmiddelet ga 400 mg av et hvitt skum.
ms (fd) = 494 M<+>, 495 M<+> +1
Dette materialet ble omdannet til HC1 salt og tørket for tilveiebringing av 300 mg hvitt fast stoff.
sm.p. = 75-81°C
Analyse for C30E42N2O4*HC1:
Teori: C, 66.71; H, 8.21; N, 5.19
Funnet: C, 66.44; H, 8.07; N, 5.35
Eksempel 87
Fremstilling av X-0-CH2C(0)NH2•
Fremgangsmåten ifølge eksempel 85 ble fulgt med X-OE fremstilt som i eksempel 44 (500 mg), 2-hydroksyasetamid (90 mg), Eobt (162 mg), tørr DMF (50 ml) og DCC (247 mg) for tilveiebringing av 660 mg av en oransje olje. Dette materialet ble sendt over en silika kolonne eluerende med etylacetat for tilveiebringing av 310 mg av et hvitt skum. Dette materialet ble sendt over en kromatron ved anvendelse av 2000 mikron plate og eluerende med etylacetat for tilveiebringing av 260 mg produkt,
ms (fd) = <4>82.4 M<+> +1
Dette ble omdannet til EC1 saltet og tørket for tilveiebringing av et hvitt fast stoff,
sm.p. = 111°-116°C
Analyse for: C27<E>35N305-EC1:
Teori: C, 62.60; H, 7.00; N, 8.11
Funnet: C, 62.61; E, 6.97; N, 7.71
Eksempel 88
Fremstilling av X-0CE2C(0)NECE3.
Fremgangsmåte i eksempel 85 ble fulgt med X-0E fremstilt som i eksempel 44 (500 mg), N-metyl-2-hydroksyasetamid (107 mg), Eobt (162 mg), DMF (500 ml) og DCC (247 mg) for tilveiebringing av 890 mg av en olje. Dette materialet ble sendt over en silika kolonne eluerende med etylacetat med 400 mg materiale isolert. Dette ble sendt over en kromatron ved anvendelse av 2000 mikron plate og eluerende med etylacetat for tilveiebringing av 260 mg av et hvitt fast stoff,
ms (fd) = 497 M<+> +1
Dette materialet ble omdannet til EC1 saltet og tørket for tilveiebringing av 218 mg av et brunt fast stoff.
sm.p. = 114°-118°C
Analyse for C28<H>37<N>305'HC1:
Teori: C, 63.21; H, 7.20; N, 7.90
Funnet: C, 62.90; H, 7.15; N, 7.50
Eksempel 89
Fremstilling av X-0CH2C(0)NHCH2CE3.
Fremgangsmåten i eksempel 85 ble fulgt med X-OH fremstilt som i eksempel 44 (530 mg), N-etyl-2-hydroksyasetamid (134 mg), Hobt (176 mg), tørr DMF (50 ml) og DCC (268 mg) for tilveiebringing av 810 mg av en viskøs olje. Denne ble sendt over en silika kolonne eluerende med etylacetat med 400 mg av et hvitt skum isolert. Dette ble sendt over en kromatron med en 2000 mikron plate eluerende med etylacetat for tilveiebringing av 300 mg produkt,
ms (fd) = 109°-113!oC
Dette materialet ble omdannet til HC1 saltet og tørket ved 60°C for tilveiebringing av et hvitt fast stoff.
sm.p. = 109°-113°C
Analyse for ^9^9^05 'HC1:
Teori: C, 63.78; H, 7.38; N, 7.69
Funnet: C, 63.38; H, 7.32; N, 7.47
Eksempel 90
Fremstilling av X-0CH2C(0)N(CH3)2.
Fremgangsmåten ifølge eksempel 85 ble fulgt med X-OH fremstilt som i eksempel 44 (500 mg), N,N-dimetyl-2-hydroksyasetamid (124 mg), Hobt (162 mg), tørr DMF (50 ml) og DCC (247 mg) for tilveiebringing av 650 mg av et oransje semi-fast materiale. Dette ble sendt over en silika kolonne eluerende med etylacetat for tilveiebringing av 260 mg av et oransje skum. Dette ble sendt over en kromatron med en 2000 mikronplate eluerende med etylacetat for tilveiebringing av 230 mg av et hvitt skum.
ms (fd) = 509 M<+>, 510 M<+> +1
Dette materialet ble omdannet til EC1 saltet og tørket ved 60°C for tilveiebringing av 220 mg hvitt fast stoff.
sm.p. = 124°-130°C
Analyse for C29H39N3O5•tøHgO:
Teori: C, 62.74; H, 7.38; N, 7.57
Funnet: C, 62.78; H, 7.53; N, 7.69
Eksempel 91
Fremstilling av X-NHCH2(C6H11).
Fremgangsmåten i eksempel 85 ble fulgt med X-OH fremstilt som i eksempel 44 (500 mg), N-cykloheksyl-metylen-2-hydroksyasetamid (205 mg), Hobt (162 mg), tørr DMF (40 ml) og DCC (247 mg) for tilveiebringing av 715 mg svak oransje skum. Dette materialet ble sendt over en silika kolonne eluerende med etylacetat for tilveiebringing av 600 mg materiale som deretter ble sendt over en kromatron ved anvendelse av en 2000 mikron plate eluerende med etylacetat for tilveiebringing av 170 mg produkt,
ms (fd) = 136°-140°C
Analyse for C32<H>45<N>3<O>3-HC1:
Teori: C, 69.11; H, 8.34; N, 7.56
Funnet: C, 68.83; H, 8.38; N, 7.81
Eksempel 92
Fremstilling av X-0-(4-metoksycykloheksyl)•-hydroklorid. X-OH fremstilt som i eksempel 44 (424 mg), K2C03 (1.83 g), CIS-4-metoksycykloheksyl-p-toluen-fulfonat (1.52 g) ble kombinert i tørr DMF (70 ml) og blandingen ble oppvarmet under nitrogen i 20 t ved tilbakeløp. Blandingen ble avkjølt, filtrert og avdampet under vakuum for tilveiebringing av 640 mg. Dette materialet ble utsatt for kolonne kromatografi eluerende med en gradient av heksan/etylacetat (v:v, 1:1) til etylacetat. Fjerning av oppløsningsmiddelet ga 370 mg av en viskøs olje.
ms (fd) = 537 M<+> +1
Dette materialet ble omdannet til HC1 saltet og tørket ved 60°C for tilveiebringing av 300 mg hvitt fast stoff.
sm.p. = 116°-119°C
Analyse for C32<H>44<N>2O5-HC1:
Teori: C, 67.06; H, 7.91; N, 4.89
Funnet: C, 66.80; H, 7.82; N, 4.87
Eksempel 93
Fremstilling av X-0CH2C(0)NECH2(C6H5-hydroklorid-monohydrat. X-OH fremstilt som i eksempel 44 (500 mg), N-bensyl-2-hydroksyasetamid (198 mg), Hobt (162 mg), tørr DMF (40 ml) og DCC (247 mg) ble kombinert som eksempel 85 for tilveiebringing av 910 mg av en brun olje. Dette materialet ble sendt over en silika kolonne eluerende med etylacetat med 415 mg v et oransje skum isolert. Dette materialet ble sendt over en kromatron ved anvendelse av en 2000 mykron plate og elue-rendee med etylacetat for tilveiebringing av 160 mg materiale .
ms (fd) = 571 M<+>, 572 M<+> +1
Dette materialet ble omdannet til HC1 saltet og tørket ved 60° for tilveiebringing av et hvitt fast stoff.
sm.p. = 115°-120°C
Analyse for 03^4-^305-H20:
Teori: C, 65.21; H, 7.08; N, 6.71
Funnet: C, 65.23; H, 7.29; N, 6.71
Eksempel 94
Fremstilling av X-0CH(CH3)0C(0)CH3-hydroklorid.
X-OH fremstilt som i eksempel 44 (463 mg) og K2CO3 (1.83 g) ble oppvarmet ved 70°C ti minutter. Blandingen ble deretter avkjølt i romtemperatur og 1-brometylacetat (894 mg) i DMF (20 ml) ble dråpevis tilsatt ved romtemperatur. Etter omrøring i en time ved romtemperatur ble oppløsningen filtrert og avdampet. Resten ble fordelt mellom etylacetat og vann med vannlaget pH justert til 9.8 med IN NaOH. Lagene ble separert og etylacetat laget ble vasket en gang med vann, tørket over K2CO3 og avdampet for tilveiebringing av 620 mg av en mørk olje. Dette materialet ble sendt over en silika kolonne eluerende med en gradient av heksan/etylacetat (v:v, 1:1) til etylacetat. Fjerning av oppløsningsmiddelet ga 330 mg av en mørk olje som ble plassert over kromatroen ved anvendelse av en 2 mm plate og eluerende med en gradient av heksan/etylacetat (v:v, 1:1) til etylacetat. Den resulterende oppløsningen ble omrørt over avfargende trekull og oppløsningsmiddelet ble fjernet for tilveiebringing av 200 mg av en brun olje som har et massespekk på 511 (M<+> + 1). Dette produktet ble omdannet til HC1 saltet og tørket ved 60°C for å tilveiebring 190 mg av et brunt fast stoff,
sm.p. = 94°-98°C (med dekomponering)
Analyse for C29H38N206-HC1:
Teori: C, 63.67; E, 7.19; N, 5.12 funnet: C, 63.65; E, 7.32; N, 5.15 Eksempel 95 Fremstilling avX-0CE2
XOE fremstilt som i eksempel 44 (636 mg) og K2CO3 (1.89 g) ble kombinert og avkjølt til 0°C under en nitrogenatmosfære. 4-brometyl-5-metyl-l,3-dioksol-2-on (1.07 g) i tørr metylen klorid (20 ml) ble dråpevis tilsatt. Blandingen ble varmet til romtemperatur og omrørt i en time. Blandingen ble filtrert og avdampet til tørrhet for tilveiebringing av 1.0 g av en mørk olje. Denne ble utsatt for kolonne kromatografi eluerende med en gradient av heksan/etylacetat (1:1) til etylacetat/metanol (v:v, 9:1). Fjerning av oppløsnings-middelet ga 300 mg av en brun olje.
ms (fd) = 537 M<+> +1
Endel av dette produktet ble omdannet til EC1 salt og tørket ved 60°C for tilveiebringing av et hvitt fast stoff.
sm.p. = 72°-75°C
Analyse for C3o<E>36<N>207-EC1-E20:
Teori: C, 60.95; E, 6.65; N, 4.74
Funnet: C, 60.84; E, 6.47; N, 4.82
Eksempel 96
Fremstilling av sek-butyl-2-aminaseat'para-tosylat
Glysin (7.51 g), paratoluensulfonsyre (20.92 g), isobutyanol (20 ml) og toluen (200 ml) ble kombinert og tilbakestrømmet i fem timer med en Dean Stark felle. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og avdampet til tørrhet for å tilveiebringe 28.11 g krystallinsk produkt. Det krystallinske produktet ble omkrystallisert fra heksan/etylacetat (v:v, 4:1) for tilveiebringing av 27.12 g av hvite krystaller.
sm.p. = 73°-74°C
ms (fd) = 132 (fi base) = M<+>
I.R. = 1738.9 cm-<1> (karbonyl)
Analyse for C^His^O-p-tosylat
Teori: C, 51.47; H, 6.98; N, 4.62
Funnet: C, 51.56; H, 6.96: N, 4.59
Eksempel 97
Fremstilling av (+)(3R,4R)-trans-[[2-[[4-(3-hydroksyfenyl)-3,4-dimetyl-l-piperidinyl]metyl] - l-okso-3-f enylpropyl] - amin]eddiksyre monohydrat [(+)X-0E'H20 ifølge eksempel 85]. A. Fremstilling av (+)-trans-(3r,4R)-3-[4-(3-hydroksyfenyl)-3,4-dimetyl-l-piperidinyl]-2-fenylmetylpropansyre, etyl ester.
Fremgangsmåten i eksempel 4A ble fulgt med (+)-trans-(3R,4R)-4-(3-hydroksyfenyl)-3,4-dimetyl-piperidin (4.4 g, 20 mmole) og 2-etoksykarbonyl-3-fenylpropen (4.5 g) i metanol (225 ml). Reaktantene ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i ti dager idet reaksjonsblandingen deretter ble avdampet til tørrhet for tilveiebringing av 8.8 g av en viskøs olje. Dette materialet ble sendt igjennom Prep-500 væske kromatografi eluerende med en gradient av heksan til 10% etylacetat/heksan. 8.0 g av et hvitt skum ble isolert,
ms (fd) = 395 M<+>
B. Fremstilling av (+)-trans-(3R,Tr)-3-[4-(3-hydroksyfenyl)-3,4-dimetyl-l-piperidinyl]-2-fenylmetyl propansyre. [(+)-Z-OH] .
Produktet fra 97A ovenfor (6 g, 15mmole) og litium hydroksid (1.89 g) ble kombinert i en blanding av THF/metanol/vann (192 ml/64 ml/64 ml) og omrørt ved romtemperatur i tre timer. Blandingen ble deretter helt inn i IN HC1 og omrørt i fem minutter. Den vanndige oppløsningen ble deretter justert til en pH på 9.8 med trietylamin og ekstrahert med n-butanol/- toluen (3:1). Det organiske laget ble tørket over MgSC^ og avdampet for tilveiebringing av 7.14 g av et hvitt skum. Dette materialet ble utsatt for kolonne kromatografi eluerende med en gradient av etylacetat/metanol (9:1) til etylacetat/metanol (1:1). Fjernings av oppløsningsmiddelet ga 3.98 g av et hvitt pulver,
ms (fd) = 367 M<+>, 368 M<+> +1 C. Fremstilling av (+)X-0CH2CH(CH3)2.
Karbooksylsyreproduktet (+)Z-OH fra 97B ovenfor (2.45 g, 6.7 mmole), aminet fra eksempel 96 (1.82 g), trietylamin (604 mg), Hobt (806 mg), DCC (1.23 g) ble kombinert i tørr DMF (180 ml) og omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 72 timer. Blandingen ble deretter filtrert og avdampet til tørrhet. Resten ble fordelt mellom etylacetat og vann. PH til vannlaget ble juster til 9.8 med IN NaOH og lagene ble separert. Det organiske laget ble tørket over K2C03 og deretter avdampet for tilveiebringing av 3.21 g oransje skum. Dette materialet ble sendt over en silika kolonne eluerende med en gradient av heksan/etylacetat (9:1) til etylacetat. Fjerning av oppløsningsmiddelet ga 2.31 g av et hvitt skum.
md (fd) = 481 M<+>
D. Fremstilling av diastereomerer.
4.36 g av en isomerisk blanding fremstilt som i eksempel 97C ovenfor ble sendt over en Prep-500 væske kromatograf ved anvendelse av en gradient av heksan/trietylamin (99:1) til heksan/etyl acetat/trietylamin (75:24:1). 8 liter forkjøring ble fjernet og 300 ml fraksjoner ble deretter oppsamlet.
Fraksjonene 38-45 inneholdt 99% av en første topp ved HPLC. Fjerning av oppløsningsmiddelet ga 580 mg av et hvitt skum (Diastereomer A). [(+)-(3R,4R)-X-0CH2CH(CH3)2].
ms (fd) = 481 M<+>
[cx]365 = +172.65°
Analyse for CggB^g^C^:
Teori: C, 72.47; H, 8.39; N, 5.83
Funnet; C, 72.49; H, 8.59; N, 5.63
Dette ble omdannet til HC1 saltet.
sm.p. = 91°-95°C
Analyse for:
Teori: C, 67.36; H, 7.99; N, 5.42
Funnet: C, 67.06; H, 7.98; N, 5.30
Fraksjonene 57-65 ble analysert for å inneholde 85% av en annen topp ved HPLC. Fjerning av oppløsningsmiddelet ga 490 mg av et hvitt fast stoff. Omkrystallisering fra isopropyl eter ga 410 mg av et krystallinsk produkt (diastereomer B).
sm.p. = 136°-136.5°C
ms (fd) = 481 M<+>
M365 = +153.03°
Analyse for: C29<H>40<N>2O4:
Teori: C, 72.47; E, 8.39; N, 5.83
Funnet: C, 72.42; E, 8.26; N, 6.04
E.. Dannelse av tittelforbindelsen [(+)X-0E].
Diastereomer A fremstilt som i eksempel 97D ovenfor (300 mg), dioksan (815 ml) og 6N EC1 (15 ml) ble kombinert og til-bakestrømmet i seks timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og avdampet til tørrhet. Det resulterende faste stoffet ble fordelt mellom vann og butanol/toluen (3:1). Vannlaget ble justert til en pE på 9.8 ved anvendelse av trietylamin. Lagene ble separert og det organiske laget ble tørket over MgS04 og avdampet til tørrhet. Det faste materialet ble sendt over en silika kolonne eluerende med en gradient bestående av etylacetat/metanol (9:1) til metanol. Avdampning av oppløsningsmiddelet ga 126 mg av et hvitt fast stoff,
sm.p. = 135°-138°C
ms (fd) = 424 M<+>, 425 M<+> +1
Analyse for C25E32<N>2O4'<£>3<0:>
Teori: C, 67.87; E, 7.74; N, 6.32
Funnet: C 67.49; E, 7.45; N, 5.97
Eksempel 98
Fremstilling av (-)-(3S,4S)-trans-[[2-[[4-(3-hydroksyfenyl)-3 ,4-dimetyl)-l-piperidinyl]metyl]-l-okso-3-fenylpropyl]-amin]eddiksyre [(-)X-OH ifølge eksempel 85].
A. Fremstilling av (-)-trans-(3S,4S)-3-[4-(3-hydroksy-fenyl))-3,4-dimetyl-l-piperidinyl]-2-fenylmetyl-propasyre etyl ester.
Fremgangsmåten i eksempel 97A ble fulgt ved anvendelse av (-)-trans (3S,4S)-4-(3-hydroksyfenyl)-3,4-dimetylpiperidin (10 g, 48 mmole) og 2-etoksykarbonyl-3-fenylpropan (10.2 g) i metanol (500 ml). 18.31 g av en tan viskøs olje ble isolert. Dette ble sendt over en PREP-500 væske kromatograf eluerende med en gradient av heksan til 10% etylacetat/heksan for tilveiebringing av 17.40 g av et hvitt skum.
ms (fd) - 395 M<+>
B. Fremstilling av (-)(3S,4S )-3-[4-(3-hydroksyfenyl)-3,4-dimetyl-l-piperidinyl]-2-fenylmetyl-propansyre.
Fremgangsmåten i eksempel 97B ble fulgt med produktet fra eksempel 97A (2.5 g, 32 mmole), litium hydroksid (3.98 g) i TEF/metanol/vann (400 ml/130 ml/130 ml). 10.75 g av et brunt skum blir isolert. Dette ble utsatt for kolonne kromatografi eluerende med en gradient av etylacetat/metanol (9:1) til etylacetat/metanol (1:1). Fjerning av oppløsningsmiddelet ga 8.97 g av et hvitt puler.
ms (fd) = 368 M<+> +1
C. Fremstilling av (-)-X-0CE2-CH(CH3)2.
Fremgangsmåten i eksempel 97C ble fulgt med produktet fra eksempel 98B (5.12 g, 14 mmole), amin fra eksempel 96 (4.54
g), trietylamin (1.5 g), Eobt (2.0 g) DCC (3.04 g) i tørr DMF (400 ml). 7.81 g av et oransje skum ble isolert. Dette ble
sendt over en silika kolonne eluerende med en gradient av heksan/etylacetat (9:1) til heksan/etylacetat (1:1). Fjerning av oppløsningsmiddelet ga 5.5 g av et hvitt skum.
ms (fd) = 481 M<+>
D. Separasjon av diastereomerer.
Fremgangsmåten i eksempel 97D ble fulgt ved anvendelse av 4.20 g (-)-isomerblandingen i eksempel 98C.
Fraksjonene 33-40 viser 98% av en første topp ved HPLC. Fjerning av oppløsningsmiddelet ga 435 mg av et hvitt skum (diastereomer A).
ms (fd) = 481 M<+>
[a]365 = -172.11°
Analyse for C29H40<N>2<O>4<:>
Teori: C, 72.47; H, 8.39; N, 5.83
Funnet: C, 72.31; H, 8.51; N, 5.66
Fraksjonene 54-63 viste 88% av en annen topp ved HPLC. Fjerning av det faste stoffet ga 510 mg materiale. Dette ble omkrystallisert fra isopropyl eter for tilveiebringing av 460 mg av et krystallinsk produkt. HPLC viste 99% av denne andre toppen (diastereomer B).
ms (fd) = 481 M<+>
[a]365 = "153.95°
Analyse for C29<H>40<N>04:
Teori: C, 72.47; H, 8.39; N, 5.83
Funnet: C, 72.67; H, 8.35; N, 5.88
E. Fremstilling av (-)X-OH.
Fremgangsmåten ifølge eksempel 97E ble fulgt med Diastereomer B fra eksempel 98D (200 mg), dioksan (10 ml) 6N HC1 (10 ml) for tilveiebringing av 210 mg materiale. Dette ble sendt over en silika kolonne eluerende med en gradient av etylacetat/metanol (9:1) til matanol. Fjerning av oppløsnings-middelet ga 101 mg produkt,
sm.p. = 130°-133°C
ms (fd) = 421 M<+> +1
[a]365 = -115.16°
Analyse for 025^2^04 *H20
Teori: C, 67.87; H. 7.74; N, 6.32
Funnet: C, 68.07; H, 7.34; N, 6.15
Foreliggende forbindelser er nyttige for blokkering av perifere opioid reseptorer og for forhindring av perifere opiat induserte bivirkninger. Disse bivirkningene indusert ved administrering av et opiat så som morfin til et pattedyr kan omfatte konstipasjon, kvalme og oppkast. Disse forbindelsene kan også bli anvendt for behandling av irritabelt tarmsyndrom og idiopatisk konstipasjon. Foruten å være bundet av noen teori er det antatt at foreliggende forbindelser virker som opioide antagonister og kan bindes til perifere opioid reseptorer utenfor hjernen. Forbindelsene passerer ikke vesentlig gjennom blod-hjernebarrieren og minsker ikke opoidets virkning sentrale (hjernen og ryggrads) opioide reseptorer. Disse forbindelsene bør også være vesentlig fri for andre sentralt formidlete effekter.
For å bestemme in vivo opoide reseptor antagonisme ble "musevridnings-analgesis" testen anvendt. Testforbindelsene ble for deres evne til å blokkere morfin-indusert analgesi. Fem CF-1 hanmus (Charles River, Portage, MI), med vekt på omtrent 20 g etter å ha fastet over natt ble observert samtidig for vridningsrespons. Vridningsresponsen ble definert som en konsentrasjon av abdominal muskulaturen, etterfulgt av betydelse av bakbena, og ble indusert ved intraperitoneal administrering av 0.6% eddiksyre i et volum på 1 ml/100 g kroppsvekt. Observasjonsperioden var 10 min. i varighet, begynnende 5 min. etter injeksjon av eddiksyre. Prosent inhibisjon av vridningen ble beregnet fra det gjennomsnittlige antallet vridninger i kontroll (ikke-medikament) gruppen. Hvert datapunkt er i gjennomsnittet (± standard feil) for fem mus. ED50 ble definert som dose av agonist som inhiberte den gjennomsnittlige vridningen med 50%. AD50 ble definert som dose av antagonist som reduserte inhibisjonen av vridningen produsert med en 1.25 mg/kg dose av morfinsulfat ved 50%. Hver mus ble bare anvendt en gang. Alle medikamentene ble administrert subkutant ml/100 g kroppsvekt) 20 min. før injeksjon av eddiksyre.
Bestemmelser av perifer opioidaktivitet ble utført. Mus opprettholdt (6 mus/bur) på 0.01 M sakkarin vann med 1 g/l morfinsulfat i minimalt 10 dager med mus igjennomsnitt 3.0<+> g vann/mus/dag i minst tre dager blir anvendt som subjekter. Morfinvannet ble fjernet 45 min. før injeksjon med den foreslåtte opioid antagonisten. Den innledende testingen besto av 5 mus/dose av forbindelsen. Antagonisten ble gitt ved subkutan eller oral administrasjonsvei, og musen ble plassert i 28-36 cm x 4 7/12 I.D. klare plastsylindre med hvite papirhåndklaer anvendt for et gulv.
Musene hie deretter registrert visuelt i 30 minutter etter injeksjonen for tilstedeværelse av hopping og diare. Hoppingen hie registrert som positiv dersom minst ett hopp oppsto iløpet av 30 min. Diaré ble registrert som positiv når avføringen var fuktig nok for å farge det hvite papiret i bunnen av sylinderen. Etter 30 min. testing ble musene plassert tilbake i de opprinnelige burene og fikk deretter morfinvann, og ble ikke testet påny i 48 timer. Lavere doser av antagonistforbindelsene ble testet helt til terskeldosene for diaré ble bestemt. Diaré er et perifert formidlet tegn for prespitert opiat abstinens.
Grad av virkning på perifer aktivitet sammenlignet med sentral aktivitet til foreliggende forbindelse kan bli bestemt ved sammenligning av AD5Q for musevridningstesten med ED50 for musediarétesten. Desto høyere forholdet er, desto større er den relative antagonismen til de perifere opioid reseptorene til en bestemt forbindelse. Dette forholdet for hver forbindelse er gitt i tabell I.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har vist seg å ha meget god aktivitet i en opoid reseptor bindingsanalyse som måler aktiviteten til affiniteten til forbindelsene som bindes til mu reseptorene. Denne analysen ble utført ved følgende prosedyre.
Hans Sprague Dawley rotter for mu sete eksperimenter ble ofret via halshugging og hjernene ble fjernet. Hjernevevet, hele hjernen fra rotte minus serebellum for mu ble homo-genisert i en teflon og glassvis homogenisator. En superna-tant I, pellet IV, fraksjon ble frosset i en nitrogenfryser ved 1.33 g/ml konsentrasjon og lagret for ikke lengre enn fem uker før bruk. Pelletene ble rehydrert med fysiologisk buffer før bruk.
For mu seter ble økende konsentrasjoner av eksperimentelle forbindelsen, [0.1 til 1000 nanomolar (nM)], Kreb-Hepes buffer pH 7.4, og tritirert nalokson (0.5 nM)(<3>H ligand) kombinert i polystyrenrør ved romtemperatur. Reaksjonen ble initiert ved tilsetning av det resusponderte vevet som var blitt preinkubert ved 37°C i 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble inkubert i et 37°C vannbad i 20 minutter. Reaksjonen ble avsluttet ved hurtig filtrering, (Brandel Cell Har-vestor), gjennom Whatman GF/B glassfilteret som var blitt dynket i Krebs-Hepes buffer pH 7.4. Filtrene ble deretter vasket 2x med 5 ml iskald Krebs-Hepes buffer pH 7.4. Vaskede filteret ble plassert i sintilasjonsbeholdere og 10 ml RedySolv, (Brandel) ble tilsatt og prøvene ble opptelt i en Searle D-300 beta teller. Gjennomsnitt og standardfeil statistikk ble beregnet for triplikate eksperimentelle bestemmelser i visse tilfeller. Inkubasjonstiden for reaksjonsblandingen var 20 minutter ved 37°C,
Ki verdiene ble beregnet ved anvendelse av et minitab statistisk program ifølge følgende formel
hvor IC5<0> er konsentrasjonen der 50% av <3>H liganden er erstattet med testforbindelsene og Kp er disosiasjonskons-tanten for <3>H liganden ved reseptorsetet. Kp kan bli bestemt som beskrevet av Bennett, "Method in Binding Studies", Neurotransmitter Receptor Binding. Yamamura, et al.. ed., s. 57-90, Raven Press, N.Y. (1978) inkorporert heri som referanse.
Resultatene av vurderingen av visse forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse i opioid reseptor bindingsanalysen er angitt nedenfor i tabell II. I tabellen angir kolonne 1 eksempelnummeret og forbindelsen som blir vurdert, kolonne 2 Ki verdien i nanomolar (nM) ved mu reseptoren og kolonnene 3 og 4 prosent forflyttning av testforbindelsen ved angitte konsentrasjon, d.v.s. 10 nm eller 100 nm.
Det er mulig å administre en forbindelse ifølge oppfinnelsen direkte uten noen formulering, men forbindelsene blir fortrinnsvis anvendt i form av en farmasøytisk formulering omfattende en farmasøytisk akseptabel eksipient og minst en forbindelse ifølge oppfinnelsen. Slike sammensetninger inneholder fra omtrent 0.1 vekt-% til omtrent 90.0 vekt-% av en forbindelse. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer derfor farmasøytiske formuleringer omfattende en forbindelse ifølge oppfinnelsen og en farmasøytisk akseptabel eksipient for denne.
Ved fremstilling av sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse blir det aktive ingredienset vanligvis bli blandet med en eksipient som kan være en bærer, eller et fortynningsmiddel eller være fortynnet med en bærer, eller innbefattet i en bærer som kan være i form av en kapsel, pute, et papir eller en annen beholder. Når bæreren virker som et fortynningsmiddel kan den være et fast, semi-fast eller flytende materiale som virker som en bærer, eksipient eller et medium for det aktive ingredienset. Sammensetningen kan derfor være i form av tabletter, piller, pulvere, tabletter, puter, kapsler, eliksirer, emulsjoner, opp-løsninger, siruper, suspensjoner, aeorosoler (som et fast stoff eller i et flytende medium), og bløte og harde gelatinkapsler.
Eksempler på egnede eksipienter, omfatter laktose, dekstrose, sukrose, sorbitol, mannitol, stivelser, gummi akasia, kalsiumfosfat, alginater, kalsium silikat, mikrokrystallinsk cellulose, polyvinylpyrrolidon, cellulose, tragakant, gelatin, sirup, metylcellulose, metyl- og propylhydroksy-bensoater, kalk, magnesium stearat, vann og minderalolje. Formuleringene kan også innbefatte fuktige midler, emul-geringsmidler og suspenderingsmidler, konserveringsmidler, søtningsmidler eller smaksstoffer. Formuleringene ifølge oppfinnelsen kan bli formulert for å tilveiebringe hurtig, vedvarende eller forsinket frigjøring av det aktive ingredienset etter administrering til pasienten ved anvendelse av prosedyrer som er velkjente innenfor dette området.
For oral administrasjon blir en forbindelse ifølge denne oppfinnelsen fortrinnsvis blandet sammen med en eller flere eksipienter, dannet til tabletter eller innesluttet i gelatinkapsler.
Sammensetningene blir fortrinnsvis formulert i enhetsdoseringsform der hver dosering inneholder fra omtrent 1 til omtrent 500 mg og mere vanlig er omtrent 5 til 300 mg av det aktive ingredienset. Betegnelse "enhetsdoseringsform" refererer til fysisk diskrete enheter regnet som enhets-doseringer for mennesker og andre pattedyr, der hver enhet inneholder en forutbestemt mengde av det aktive materialet beregnet å produsere den ønskede terapeutiske effekten, sammen med en egnet farmasøytisk eksipient.
For å illustrere oppfinnelsen nærmere er følgende formu-leringseksempler tilveiebragt. Prøvene er bare illustrerende og skal ikke begrense rammen av oppfinnelsen. Formuleringene kan anvendes som aktive forbindelser i hvilken som helst av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. Spesifikke forbindelser er tilveiebragt som illustrert med Z, G, X.
Formulering 1
Harde gelatinkapsler blir preparert ved anvendelse av følgende ingredienser:
Ovennevnte ingredienser blir blandet og fyllt inn i harde gelatinkapsler i mengder på 460 mg.
Formulering 2
Kapsler som hver inneholder 20 mg medikament hlir fremstilt som følger:
Det aktive ingredienset, cellulose, stivelse og magnesium stearat hlir blandet sammen, sendt igjennom en nr. 45 mesh U.S. sikt og fyllt inn i harde gelatinkapsler.
Formulering 3
Kapsler som hver inneholdt 100 mg aktivt ingrediens ble dannet som følger:
Ingrediensene ovenfor blir grundig blandet og plassert i en tom gelatinkapsel.
Formulering 4
Tabletter som hver inneholder 10 mg aktivt ingrediens blir fremstilt som følger:
Det aktive ingredienset, stivelse og cellulose blir sendt igjennom en nr. 45 mesh U.S. sikt og blandet grundig. Oppløsningen av polyvinylpyrrolidon blir blandet med de resulterende pulverene som deretter blir sendt igjennom en nr. 14 mesh U.S. sikt. Granulene som herved blir dannet blir tørket ved 50°-60°C og sendt igjennom en nr. 18 mesh U.S. sikt. Natrium karboksymetyl stivelse, magnesium stearat og talk, tidligere sendt igjennom nr. 60 mesh U.S. sikt, blir deretter tilsatt til granulen som etter blanding blir komprimert i en tablettmaskin for tilveiebringe en tablett som veier 100 mg.
Formulering 5
En tablettformulering kan bli fremstilt ved anvendelse av ingrediensene nedenfor:
Komponentene blir blandet og komprimert for å danne tabletter som hver veier 665 mg.
formulering 6
Suspensjoner som hver inneholder 5 mg medikament pr. 5 ml dose blir dannet som følger:
Medikamentet ble sendt igjennom en nr. 45 mesh U.S. sikt og blandet med natrium karboksymetylcellulose og sirup for å danne en tannkrem. Bensosyreoppløsningen, smak og farge ble fortynnet med noe av vannet og tilsatt til pastaen med omrøring. Tilstrekkelig vann ble deretter tilsatt for å danne det nødvendige volumet.
Formulering 7
n aerosoloppløsning blir dannet inneholdende følgende komponenter:
Den aktive forbindelsen ble blandet med etanol og blandingen ble tilsatt til endel av drivmiddel 22, avkjølt til -30°C og overført til en fylleanordning. Den nødvendige mengden ble deretter tilført til en rustfri stålbeholder og fortynnet ytterligere med gjenværende mengde drivmiddel. Ventil-enhetene ble deretter koplet til beholderen.

Claims (10)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel (I) hvori: R<1> er hydrogen; R2 er Ci-Cs alkyl; R<3> er hydrogen, fenyl, cykloalkyl, fenyl-substituert C1-C3 alkyl; eller cykloalkyl-substituert C1-C3alkyl; A er OR<4> eller NR<5>R<6>; hvori: R<4> er hydrogen, C^-C-to alkyl eller f enyl-substituert C^- C^ alkyl; R<5> er hydrogen eller C^-C3 alkyl; R<6> er hydrogen, C1- C10 alkyl, fenylsubstituert C-L-C3 alkyl, eller (CH2)q-B; eller hvori: B er eller NR<7>R<8>; hvori:R<7> hydrogen eller C^-C3 alkyl; R<8> er hydrogen, Cj-Cio alkyl eller fenyl-substituert C^ Cq alkyl; eller W er OR<9>, NR10R1:L eller OE; hvori: R<9> er hydrogen, C^-C1q alkyl eller fenyl-substituert C1-C3 alkyl;R1<0> er hydrogen eller C1-C3 alkyl; R<11> er hydrogen, C-^- C^ q alkyl, f enyl-substituert C-^-Cs alkyl, R<12> er C^-03 alkyl substituert metylen,R1<3> er Ci-C-LQ alkyl; D er OR<14> eller NR15R16;hvori: R<14> er hydrogen, C±- Ciq alkyl eller f enyl-substituert C-^-C^ alkyl;R1<5> er hydrogen, Ci~ C10 alkylR<16> er hydrogen eller C1-C3 alkyl: Y er OR<17> eller NR18R19;hvori: R<17> er hydrogen, C^-C^o alkyl eller f enyl-substituert C-^- Cs alkyl;R<18> er hydrogen eller (^-03 alkyl; R<19> er hydrogen, C^ C^ q alkyl eller fenyl-substituert Ci- Cq alkyl; eller n er 0-4; q er 1-4; m er 1-4; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Forbindelsen i formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at Å er NR^r<6> der R^ er hydrogen og R^ er (CH2)q-B hvori q er 1 til 3 og B er -C(0)W.
3. Forbindelse med formel (I) ifølge kravene 1 eller 2, karakterisert ved at W er OR<9> og R<9> er hydrogen, C^- C^ alkyl eller fenyl-substituert Ci-C2 alkyl.
4. Forbindelse med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1-3, karakterisert ved at kofigurasjonen i posisjonnene 3 og 4 i piperidinringen er R.
5. Forbindelse med formel I ifølge et hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at de ble valgt fra gruppen bestående av QCH2CH[CH2(C6H5)]C(0)0H, QCH2CH2CH(C6H5)C(0)NHCH2C(0 )0CE2CH2, QCH2CH2CH(C6H5)C(0)-NHCH2C(0)OH, Q-CE2CE2CE(C6E5)C(0)NECE2C(0)NECH3, Q-CE2CE2CE-(C6H5)C(0)NHCH2C(0)NHCH2CH3, G-NH(CH2)2C(0)NE2, G-NE(CE2)2C-(0)NHCH3, G-NH(CH2)3C(0)0CH2CH3, G-NH(CH2 )3C(0 )NHCH3, G-NH(CH2)2C(0)OH, G-NH(CH2 )3C(0)0H, QCE2CE[CE2( C6E1;L)] C( 0 )-NHCH2C(0)OH, QCH2CH[CH2(C6E11)]C(0)NE(CE2)2C(0)OH, QCH2CE-[CE2(C6<E>11)]C(0)NE(CE2)2C(0)NE2, Z-NHCE2C(0)OCH2CE3, Z-NECE2C(0)OH, Z-NECE2C(0)NE2, Z-NECE2C(0)N(CE3)2, Z-NECH2C(0)-NECE(CE3)2, Z-NHCE2C(0)OCE2CE(CE3)2, Z-NE(CE2)2C(0)OCE2-(C6H5), Z-NH(CE2)2C(0)OE, Z-NE(CH2)2C(0))NECE2CE3, Z-NE(CE2)3C(0)NECE3, Z-NECE2C(0)NECE2C(0)0E, Z-NECE2C(0)0CH2C-(0)OCH3, Z-NECE2C(0)0(CE2)4Ch3, Z-NECE2C(0)0CE2C(0)NECE3, Z-NECE2(o)0-(4-metoksycykloheksyl), Z-NHCH2C(0)OCE2C(0)NHCH2-(C6E5) og Z-NECE2C(0)OCE(CE3)OC(0)CE3, hvori: Q betyr trans-3,4dimetyl G betyr og Z betyr og et farmasøytisk akseptabelt salt herav.
6. Forbindelse med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1-5, karakterisert ved ved at de blir valgt fra gruppen bestående av (3R,4R,S)-Z-NHCH2-C(0)OCH2CH(CH3)2, ( + )Z-NECH2C(0)0E, (-)Z-ONECH2C(o)0H, (3R,4R,R)-ZNHCH2C(0)0CH2CH(CH3)2, (3S,4S,S)-ZNECE2-C(0)0CH2CH(CH3)2, (3S,4S,R)ZNCE2C(0)0CH2CH(CH3)C(0)0H eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
7. Forbindelse, karakterisert ved at den er en [(2-{[4-(3-Hydroksyfenyl)-3,4-dimetyl-1-piperidinyl]-metyl>-l-okso-3-fenylpropyl)amin]eddiksyre 2-metylpropyl ester eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
8. Forbindelse, karakterisert ved at den er en ( +)-enantiomer av forbindelsen ifølge krav 7, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
9. Forbindelse, karakterisert ved at den er en vesentlig ren stereoisomer av en forbindelse ifølge formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1-8 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
10. Farmasøytisk formulering, karakterisert ved at den omfatter som et aktivt ingrediens en forbindelse med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1-9, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, assosiert med en eller flere farmasøytisk akseptable eksipienter, bærere eller fortynningsmidler derav.
NO921182A 1991-03-29 1992-03-26 Piperidin derivater og farmasöytisk formulering NO178398C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US67704291A 1991-03-29 1991-03-29

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO921182D0 NO921182D0 (no) 1992-03-26
NO921182L NO921182L (no) 1992-09-30
NO178398B true NO178398B (no) 1995-12-11
NO178398C NO178398C (no) 1996-03-20

Family

ID=24717068

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO921182A NO178398C (no) 1991-03-29 1992-03-26 Piperidin derivater og farmasöytisk formulering

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP0506478B1 (no)
JP (1) JP3056321B2 (no)
KR (1) KR100229117B1 (no)
CN (1) CN1041309C (no)
AT (1) ATE157653T1 (no)
AU (1) AU644051B2 (no)
BR (1) BR9201084A (no)
CY (1) CY2062B1 (no)
CZ (1) CZ284993B6 (no)
DE (1) DE69221919T2 (no)
DK (1) DK0506478T3 (no)
ES (1) ES2106825T3 (no)
FI (1) FI104323B (no)
GR (1) GR3025494T3 (no)
HU (2) HU221316B1 (no)
IE (1) IE921003A1 (no)
IL (1) IL101382A (no)
MX (1) MX9201356A (no)
NO (1) NO178398C (no)
NZ (1) NZ242117A (no)
RU (1) RU2076863C1 (no)
YU (1) YU30492A (no)
ZA (1) ZA922180B (no)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5434171A (en) * 1993-12-08 1995-07-18 Eli Lilly And Company Preparation of 3,4,4-trisubstituted-piperidinyl-N-alkylcarboxylates and intermediates
US6207685B1 (en) * 1996-12-06 2001-03-27 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Therapeutic application of a thienycyclohexylamine derivative
GB9725114D0 (en) * 1997-11-28 1998-01-28 Pfizer Ltd Treatment of pruritus
GB9810671D0 (en) * 1998-05-18 1998-07-15 Pfizer Ltd Anti-pruritic agents
TWI244481B (en) * 1998-12-23 2005-12-01 Pfizer 3-azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives useful in therapy
GB9912416D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
GB9912413D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
GB9912410D0 (en) * 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
GB9912415D0 (en) * 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
GB9912417D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
GB9912411D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
US6451806B2 (en) 1999-09-29 2002-09-17 Adolor Corporation Methods and compositions involving opioids and antagonists thereof
US6469030B2 (en) 1999-11-29 2002-10-22 Adolor Corporation Methods for the treatment and prevention of ileus
DK2517710T3 (en) * 2000-02-08 2015-05-26 Euro Celtique Sa Oral opioid agonist formulations secured against forgery
IL161157A0 (en) 2001-10-22 2004-08-31 Pfizer Prod Inc 3-azabicyclo (3.1.0) hexane derivatives as opioid receptor antagonists
DE10161818A1 (de) * 2001-12-14 2003-06-26 Gruenenthal Gmbh Substituierte 1,5-Diaminopentan-3-ol-Verbindungen
RU2224518C1 (ru) * 2003-02-10 2004-02-27 Дулькис Мария Дмитриевна Жидкая лекарственная форма налтрексона
CA2522323C (en) * 2003-04-14 2009-09-15 Pfizer Products Inc. 3-azabicyclo[3.2.1]octane derivatives as opioid receptor ligands
US6992090B2 (en) * 2003-06-16 2006-01-31 Adolor Corporation Substituted piperidine compounds and methods of their use
BRPI0509732A (pt) * 2004-04-09 2007-09-25 Chugai Pharmaceutical Co Ltd pró-fármaco solúvel em água, composição farmacêutica, agente terapêutico, agente antifungo e uso do referido pró-fármaco
US7700626B2 (en) * 2004-06-04 2010-04-20 Adolor Corporation Compositions containing opioid antagonists
TW200744603A (en) 2005-08-22 2007-12-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Novel anticancer concomitant drug
CN100383121C (zh) * 2006-03-07 2008-04-23 天津泰普药品科技发展有限公司 阿韦苄酯化合物及其制备方法和以该化合物制备阿韦莫哌的工艺
CN101426481B (zh) 2006-04-21 2012-12-05 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 阿片受体拮抗剂的用途
CN101838233A (zh) * 2010-05-27 2010-09-22 北京万全阳光医学技术有限公司 一种阿维莫泮关键中间体的制备方法
CN101967118B (zh) * 2010-10-14 2013-01-30 成都苑东药业有限公司 爱维莫潘的制备方法
CN105820106B (zh) * 2015-01-07 2018-11-09 上海医药工业研究院 爱维莫潘中间体的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3884916A (en) * 1971-03-30 1975-05-20 Janssen Pharmaceutica Nv 2,2-Diaryl-4-(4-aryl-4-hydroxy-piperidino)-butyramides
US4115400A (en) * 1976-05-27 1978-09-19 Eli Lilly And Company 1-Azoniabicyclo[3.1.0]hexanes
EP0287339B1 (en) * 1987-04-16 1994-08-17 Eli Lilly And Company Piperidine opioid antagonists
IE903957A1 (en) * 1989-11-06 1991-05-08 Sanofi Sa Aromatic amine compounds, their method of preparation and¹pharmaceutical compositions in which they are present

Also Published As

Publication number Publication date
KR100229117B1 (ko) 1999-11-01
EP0506478A1 (en) 1992-09-30
FI921345A0 (fi) 1992-03-27
FI104323B1 (fi) 1999-12-31
ZA922180B (en) 1993-09-27
BR9201084A (pt) 1992-11-24
FI921345L (fi) 1992-09-30
DE69221919T2 (de) 1998-01-29
DK0506478T3 (da) 1997-10-20
NO178398C (no) 1996-03-20
NO921182D0 (no) 1992-03-26
MX9201356A (es) 1992-10-01
HK1000441A1 (en) 1998-03-20
ATE157653T1 (de) 1997-09-15
FI104323B (fi) 1999-12-31
JP3056321B2 (ja) 2000-06-26
HU9201013D0 (en) 1992-06-29
EP0506478B1 (en) 1997-09-03
AU1388092A (en) 1992-10-01
NO921182L (no) 1992-09-30
HU211622A9 (en) 1995-12-28
YU30492A (sh) 1994-12-28
ES2106825T3 (es) 1997-11-16
AU644051B2 (en) 1993-12-02
DE69221919D1 (de) 1997-10-09
NZ242117A (en) 1994-11-25
HU221316B1 (en) 2002-09-28
IL101382A (en) 1997-04-15
IE921003A1 (en) 1992-10-07
IL101382A0 (en) 1992-11-15
CZ284993B6 (cs) 1999-04-14
HUT66596A (en) 1994-12-28
CS90292A3 (en) 1992-12-16
CN1065455A (zh) 1992-10-21
CY2062B1 (en) 1998-06-12
GR3025494T3 (en) 1998-02-27
JPH0597806A (ja) 1993-04-20
KR920018024A (ko) 1992-10-21
CN1041309C (zh) 1998-12-23
RU2076863C1 (ru) 1997-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO178398B (no) Piperidin derivater og farmasöytisk formulering
US5250542A (en) Peripherally selective piperidine carboxylate opioid antagonists
US5270328A (en) Peripherally selective piperidine opioid antagonists
EP0506468B1 (en) N-substituted 4-phenyl-piperidine opioid-antagonists
KR100356239B1 (ko) 3,4,4-삼치환-피페리디닐-n-알킬카르복실레이트의제법및중간체
CA2481461C (en) Derivatives of n-[phenyl(piperidin-2-yl) methyl] benzamide, the preparation method thereof and application of same in therapeutics
JP4488891B2 (ja) Ｎ−［フェニル（ピペリジン−２−イル）メチル］ベンズアミド誘導体、その製造法、およびその治療用途
AU596290B2 (en) Piperidine opioid antagonists
WO2004110996A1 (en) Nk1 antagonist
CZ285409B6 (cs) Polycyklické aminosloučeniny a jejich enantiomery, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují
CA2408849A1 (en) Cyclohexane derivatives and their use as therapeutic agents
CA2064373C (en) Piperidine derivatives
AU769260B2 (en) Monomeric and dimeric heterocycles, and therapeutic uses thereof
US5319087A (en) Piperidine opioid antagonists
HK1000441B (en) Piperidine derivatives
HK1027558A (en) Trisubstituted-piperidinyl-n-alkylcarboxylates as opioid antagonists
HK1013826B (en) Preparation of 3,4,4-trisubstitutedpiperidinyl-n-alkylcarboxylates and intermediates, useful as opioid antagonists
HK1084950A (en) 3,4,4-trisubstituted piperidine derivatives and their use as opioid antagonists
JPWO2001070689A1 (ja) オピオイドδ受容体作用薬として有用なジフェニルアルキルアミン誘導体
WO2009016215A2 (en) N-aryl-n-piperidin-4-ylmethyl-amide derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees