HU221009B1

HU221009B1 - Piridazinonszármazékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra

Info

Publication number: HU221009B1
Application number: HU9503807A
Authority: HU
Inventors: Mitsuaki Hirotsuka; Akira Saito; Ken-Ichi Shikada; Keizo Tanikawa
Original assignee: Nissan Chemical Industries Ltd.
Priority date: 1993-06-29
Filing date: 1994-06-24
Publication date: 2002-07-29
Also published as: RO114791B1; UA34481C2; IL110040A; SK162495A3; FI956300A7; ES2124413T3; CN1126470A; CZ329995A3; KR100255416B1; HU9503807D0; EP0706517B1; AU676341B2; CZ289231B6; DE69414112T2; TW408114B; ATE172454T1; NO955328L; DK0706517T3; US5929074A; RU2138486C1

Description

A találmány (I) általános képletű O

új 3(2H)-piridazinon-származékokra és azok gyógyászatilag elfogadható sóira, valamint a vegyületeket tartalmazó hörgőtágító, allergiaellenes, vérlemezkeaggregáció-gátló hatású gyógyászati készítményekre vonatkozik, a képletben

R¹ jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport;

R² és R³ mindegyikének jelentése hidrogénatom;

X jelentése klóratom vagy brómatom;

Y¹ jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitrocsoport vagy alkoxicsoport;

Y² jelentése alkoxicsoport;

A jelentése 1-5 szénatomos alkilénlánc, amely hidroxilcsoporttal helyettesített lehet;

B jelentése karbonilcsoport vagy metilénlánc; és

R⁴ jelentése hidrogénatom,

R⁵ jelentése -Z-Ar általános képletű csoport, amelyben Z jelentése 1-5 szénatomos alkilénlánc és Árjelentése piridilcsoport, vagy

R⁴ és R⁵ együtt a szomszédos nitrogénatommal egy helyettesített piperazin- vagy piperidingyűrűt alkot.

A találmány kiterjed a vegyületek és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is.

A leírás terjedelme 32 oldal

HU 221 009 B1

HU 221 009 Β1

A jelen találmány új (I) általános képletű 3(2H)-piridazinon-származékokra és azok gyógyászatilag elfogadható sóira vonatkozik, amelyek hörgőtágító, allergiaellenes és/vagy trombocitaromboló hatásúak. A találmány kiteljed a vegyületek előállítására, az azokat tartalmazó gyógyászati készítményekre és azok előállítására.

1. A hörgőtágítók területe

A krónikus reverzibilis elzáródásos légúti betegségek, így a hörgi asztma, a hörgőgyulladás és a felnőttkori légzésinehézség-szindróma kezelésében a roham idején fontos a légút remissziója. Éne a célra hörgőtágítókat alkalmaznak. A jelenleg klinikai célokra használatos főbb hörgőtágítók általában a β-stimulánsok csoportjába, ilyen a szalbutamol, és a xantin gyógyszerek csoportjába sorolhatók, ilyen például a teofillin. Az előző gyógyszereknek az a hátránya, hogy - amint azt a hörgi asztma kezelésére vonatkozóan kimutatták (The New England Journal of Medicine, 321, 1517-1527, 1989) - makacs betegségekkel szemben csökken a hatásuk, és a tünetek rosszabbodnak a gyakori hosszú ideig tartó adagolás következtében.

Másrészt a teofillin gyógyszerek korlátozottan alkalmazhatók, mivel kicsi a biztonsági tartományuk.

2. Az allergiaellenes gyógyszerek területe

Különböző in vivő kémiai mediátorokról azt gondolják, hogy részt vesznek a korai típusú allergiás betegségekben, mint amilyen a hörgi asztma, allergiás rhinitis, csalánkiütés és a szénanátha. Ezek között az egyik fontos mediátor a hisztamin, és ezért már régóta antihisztamin szereket alkalmaznak allergiaellenes gyógyszerként. Azonban az antihisztamin típusú allergiaellenes gyógyszerek közül soknak központi mellékhatásai vannak, így például álmosságot okoznak. Az asztma kezelésére alkalmas olyan gyógyszernek, amely nemcsak allergiaellenes, hanem hörgötágitó hatással is rendelkezik, nagy lenne a jelentősége a kezelés és gazdaságosság szempontjából, azonban ilyen funkciókkal rendelkező gyógyszert még klinikailag nem fejlesztettek ki.

3. A trombocitaromboló szerek területe

Ismeretes, hogy a vérlemezkék fontos szerepet játszanak a trombusképződésben egy betegállapottal kapcsolatban a stimulálással történő aktiválás, az érfalhoz való tapadás és aggregáció révén. A trombusképződés által okozott trombotikus betegségek, például az agytrombózis, tüdőtrombózis, szívinfarktus, angina pectoris és a perifériás artéria elzáródása, mint főbb betegségek, értékes gyógyszerek kifejlesztését teszik szükségessé. Megelőző vagy terápiás gyógyszerként a figyelem egy trombocitaromboló szerre terelődött, amely a vérlemezkék aggregációját gátolja. Egykoron az aszpirin hatását vizsgálták kiterjedten, és újabban a tiklopidint és a cilosztazolt fejlesztették ki klinikailag. Azonban a hatásait tekintve egy erőteljesebb hatékonyságú gyógyszer kívánatos.

A fentebb említett különféle trombotikus betegségek mellett számtalan különböző betegség létezik, amely kapcsolatos a vérlemezkékkel. Ilyen betegség többek között a vesegyulladás, a rákossejt-metasztázis és a hasonlók, és újabban különféle vizsgálódásokat folytattak ezen betegségeket megelőző vagy gyógyítóhatásokra vonatkozóan, amelyeket főként egy vérlemezke működést szabályozó trombózisellenes szerrel értek el [.Journal of Royal College of Physicians” 7(1), 5-18, 1972; ,Japan Clinics (Nihon Rinsho)” 4(6), 130-136, 1988; Anticancer Research, 6, 543-548 1986].

A következőkben a jelen találmány szerinti, (I) általános képletű 5-omega-amino-alkilén-oxi- vagy omega-amino-karbonil-alkilén-oxi-csoporttal helyettesített (benzil-amino)-3(2)-piridazon-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik, valamint a megjelent közleményekben ismertetett vegyületek közötti kapcsolatot ltjuk le.

Olyan típusú vegyületeket, amelyekben a 3(2H)-piridazinon-gyürü 5-helyzetében kötődő benzil-amino-csoport helyettesített, és amelyek aránylag hasonlóak a jelen találmány szerinti vegyületekhez, a következő irodalmi helyeken ismertetnek.

(a) A 41455/1994 számú japán szabadalmi iratban, az EP186817B számú európai vagy az 5 098 900 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban [a továbbiakban (a) hivatkozás] többek között olyan 3(2H)-piridazinon-származékokat, amelyekben a 2helyzetben kevés szénatomos alkilcsoport, a 4-helyzetben klóratom vagy brómatom, az 5-helyzetben benzilamino-csoport kapcsolódik, ahol a benzolgyűrű többek között omega-amino-alkil-csoporttal, omega-karbamoil-alkilén-oxi-csoporttal, omega-N-mono(kevés szénatomos alkil)-amino-kaibonil-alkilén-oxi-csoporttal, illetve amino-karbonil-csoporttal helyettesített, és SRSA-ellenes szerként való gyógyászati alkalmazásukat és gyógyászati hatásukat ismertetik.

(b) A 030769/1987 számú japán, nem vizsgált közzétett szabadalmi bejelentésben, az EP201765B számú európai vagy a 4 892 947 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban [a továbbiakban (b) hivatkozás] többek között olyan 3(2H)-piridazinon-szánnazékokat, amelyekben a 2-helyzetben hidrogénatom, a

4-helyzetben klóratom vagy brómatom, az 5-helyzetben a benzolgyürün többek között alkil-oxi-csoporttal, omega-fenil-alkilén-oxi-csoporttal, illetve dialkil-amino-csoporttal helyettesített benzil-amino-csoport és a

6-helyzetben hidrogénatom kapcsolódik, a vegyületek SRS-A-ellenes szerként való alkalmazását és gyógyászati hatását ismertetik.

(c) A 301870/1988 számú japán, nem vizsgált közzétett szabadalmi bejelentésben, az EP275997B számú európai vagy a 4 978 665 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban [a továbbiakban (c) hivatkozás] olyan 3(2H)-piridazinon-származékokat, amelyekben a 2-helyzetben hidrogénatom vagy kevés szénatomos alkilcsoport, a 4-helyzetben klóratom vagy brómatom, az 5-helyzetben a benzolgyűrűn többek között alkil-oxi-csoporttal, omega-fenil-alkilén-oxi-csoporttal, illetve dialkil-amino-csoporttal helyettesített benzil-amino-csoport, és a 6-helyzetben halogénatom, nitrocsoport, aminocsoport vagy alkoxicsoport kapcsolódik, a vegyüle2

HU 221 009 Bl tek SRS-A-ellenes szerként való gyógyászati alkalmazását és gyógyászati hatását ismertetik, (d) A WO91/16314 számú nemzetközi közzétételi iratban, az EP482208A számú közzétételi iratban vagy az 5 202 323 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban [a továbbiakban (d) hivatkozás] olyan 3(2H)-piridazinon-származékokat, amelyekben a 2-helyzetben hidrogénatom vagy kevés szénatomos alkilcsoport, a 4-helyzetben klóratom vagy brómatom, az 5-helyzetben olyan benzil-amino-csoport, amely a benzolgyűrűn többek között alkil-oxi-csoporttal, omega-fenil-alkilén-oxi-csoporttal, amelyben a benzolgyűrű alkilcsoporttal vagy halogénatommal, omega-alkoxi-karbonil-alkilén-oxi-csoporttal és omegaamino-karbonil-alkilén-oxi-csoporttal helyettesített, és a 6-helyzetben olyan alkilén-oxi-csoport kapcsolódik, amely ómega-helyzetben különféle funkciós csoportokat hordoz, és a vegyületek trombózisellenes szerekként, kardiotóniás szerekként, értágítókként és SRS-Aellenes szerekként való alkalmazását és gyógyászati hatását írják le. Az EP 482208 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett piridazinonvegyületekben a 6-os helyzetben a funkciós csoport alkilénláncon keresztül kapcsolódik, a vegyületek főként vérlemezkeaggregáció elleni szerként alkalmazhatók. Az EP 186817 számú európai szabadalmi leírásban 6-helyzetben helyettesítetlen piridazinonvegyületeket írnak le, és a vegyületeknek elsősorban hörgőtágító szerként való alkalmazását ismertetik.

Széles körű kutatómunka eredményeként a jelen feltalálók felismerték, hogy a jelen találmány szerinti 3(2H)-piridazinon-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik, amelyek a fenti hivatkozásokban ismertetett bármelyik vegyülettől különböznek, kitűnő értágító, allergiaellenes gyógyszerek vagy/és trombocitaromboló szerek, orális adagolás esetén különösen kiváló hatást mutatnak, és például a fentebb említett légúti betegségek, korai típusú allergiás betegségek vagy/és trombotikus betegségek megelőzésére vagy kezelésére alkalmas gyógyszerek hatóanyagaként használhatók. A jelen találmány ezen a felismerésen alapul.

A jelen találmány tehát (I) általános képletű

O

3(2H)-piridazinon-származékokra és gyógyászatilag elfogadható sóikra, a vegyületek előállítására alkalmas eljárásra, és a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik, a képletben R¹ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R² és R³ mindegyikének jelentése hidrogénatom;

X jelentése klóratom vagy brómatom;

Y¹ jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitrocsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport,

Y² jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport;

A jelentése 1-5 szénatomos alkilénlánc, amely hidroxilcsoporttal helyettesített lehet,

B jelentése karbonilcsoport vagy metilénlánc; és (1)

R⁴ jelentése hidrogénatom,

R⁵ jelentése -Z-Ar általános képletű csoport, amelyben Z jelentése 1-5 szénatomos alkilénlánc és Árjelentése piridilcsoport, vagy (2)

R⁴ és R^s együtt a szomszédos nitrogénatommal egy

Γ~\ <

—_^N-R⁶ (a) (a) általános képletű 4-helyettesített piperazingyűrűt alkot, a képletben

R⁶ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely

- fenilcsoporttal helyettesített lehet, a fenilcsoport viszont Y³ csoporttal lehet helyettesítve, ahol Y³ jelentése halogénatom, aminocsoport, N-formil-amino-csoport vagy (1-4 szénatomos alkilj-karbonil-amino-csoport; vagy

- piridilcsoporttal vagy kinolilcsoporttal, vagy egy

R⁹ (b) általános képletű csoporttal lehet helyettesítve, a képletben R⁹ jelentése benzilcsoport, amely halogénatommal helyettesített lehet, Y³ jelentése hidrogénatom vagy (3)

R⁴ és R⁵ együtt a szomszédos nitrogénatommal egy —R*¹ (c) általános képletű 4-helyettesített piperidingyűrűt alkot, a képletben Rⁿ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely fenilcsoporttal helyettesített lehet. A következőkben a jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületekben az R¹, R², R³, R⁴, R⁵, A,

Β, X, Υ³ és Y² helyettesítők jelentését írjuk le.

R¹ jelentésére példaként a hidrogénatomot, a metilcsoportot, etilcsoport, n-propil-csoportot, izopropilcsoportot, n-butil-csoportot, izobutilcsoportot, szek-butil-csoportot és a terc-butil-csoportot említjük. R¹előnyösen hidrogénatomot jelent.

R² és R³ jelentése egyaránt hidrogénatom.

X klóratomot vagy brómatomot jelenthet.

Y¹ jelenthet például hidrogénatomot, klóratomot, brómatomot, jódatomot, nitrocsoportot metoxicsoportot, etoxicsoportot, n-propoxi-csoportot, izopropoxicsoportot, n-butoxi-csoportot, izobutoxicsoportot, szek-butoxi-csoportot vagy terc-butoxi-csoportot.

Y² jelentése például metoxicsoport, etoxicsoport, npropoxi-csoport, izopropoxicsoport, n-butoxi-csoport, izobutoxicsoport, szek-butoxi-csoport vagy terc-butoxi-csoport lehet.

HU 221 009 Bl (1) az olyan fentebb meghatározott vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik, amelyekben (a)

R⁴ és R⁵ együtt a szomszédos nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, egy

A jelentése alkilénlánc, amely 1-5 szénatomot tartalmaz, az alkilénlánc hidroxilcsoporttal helyettesített lehet, ilyen csoport például a metiléncsoport, etiléncsoport, propiléncsoport, butiléncsoport vagy a pentiléncsoport. Előnyösebb az 1-4 szénatomos egyenes láncú alkiléncsoport.

B jelentése karbonilcsoport vagy metiléncsoport lehet. R⁴ és R⁵ a következő csoportokat jelenti:

(1)

R⁴ jelentése hidrogénatom és R⁵ jelentése -Z-Ar általános képletű csoport, a képletben Z jelentése 1-5 szénatomos alkilénlánc és Árjelentése piridilcsoport.

(2)

R⁴ és R⁵ együtt a szomszédos nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, egy (a) általános képletű 4-helyettesített piperazingyűrűt alkot, a képletben R⁶ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely alkilcsoport fenilcsoporttal helyettesített lehet, a fenilcsoport viszont Y³csoporttal lehet helyettesítve, ahol Y³ jelentése halogénatom, aminocsoport, N-formil-amino-csoport vagy (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-amino-csoport; vagy piridilcsoporttal, kinolilcsoporttal; vagy

R⁹ (b) általános képletű csoporttal helyettesített lehet, a képletben R⁹ jelentése benzilcsoport, amely halogénatommal helyettesített lehet, Y³ jelentése hidrogénatom.

R⁶ jelentésére példa a benzilcsoport, amely a benzolgyűrűn ο-, m- vagy p-helyzetben halogénatommal helyettesített lehet, a piridil-metil-csoport, a kinolil-metil-csoport vagy a benzimidazolil-metilcsoport, amely a nitrogénatomon benzilcsoporttal, a benzilcsoport viszont a benzolgyűrűn halogénatommal lehet helyettesítve.

(3)

R⁴ és R⁵ együtt a szomszédos nitrogénatommal —/ Rⁿ (c) (c) általános képletű 4-helyettesített piperidincsoportot alkot, a képletben R¹¹ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely alkilcsoport fenilcsoporttal helyettesített lehet.

R¹¹ jelentése például benzilcsoport lehet.

R⁴ és R⁵ jelentése előnyösen 4-helyettesített piperazinin-l-il- és 4-helyettesített piperidin-l-il-csoport.

A fenti leírásban n jelentése normál, szék jelentése szekunder, o jelentése orto, m jelentése méta és p jelentése para.

A jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek például a következők:

(a) általános képletű 4-helyettesített piperazingyűrűt alkot, a képletben

R⁶ jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport, amely alkilcsoport

- fenilcsoporttal helyettesített lehet, a fenilcsoport viszont Y³ csoporttal lehet helyettesítve, ahol Y³ jelentése halogénatom, aminocsoport, N-formil-amino-csoport vagy (1-4 szénatomos alkil)-karbonilaminocsoport; vagy

- piridilcsoporttal vagy kinolilcsoporttal vagy

R⁹ (b) általános képletű csoporttal helyettesített lehet, a képletben R⁹ jelentése benzilcsoport, amely halogénatommal helyettesített lehet, Y³ jelentése hidrogénatom vagy (b)

R⁴ és R⁵ együtt a szomszédos nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, egy —N^ R¹¹ (c) (c) általános képletű 4-helyettesített piperidingyűrűt alkot, a képletben R¹¹ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely fenilcsoporttal helyettesített lehet;

(2) az olyan fentebb meghatározott vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik, amelyekben

R⁴ és R⁵ együtt a szomszédos nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, egy —_N—R⁶ (a) (a) általános képletű 4-helyettesített piperazingyűrűt alkot, a képletben

R⁶ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely alkilcsoport

- fenilcsoporttal helyettesített lehet, a fenilcsoport viszont Y³ csoporttal lehet helyettesítve, ahol Y³ jelentése halogénatom, aminocsoport, N-formil-amino-csoport vagy (1-4 szénatomos alkil-karbonil)-amino-csoport; vagy

- piridilcsoporttal vagy kinolilcsoporttal vagy általános képletű csoporttal helyettesített lehet, a képletben R⁹ jelentése benzilcsoport, amely halogénatommal helyettesített lehet, Y³ jelentése hidrogénatom;

HU 221 009 Bl (3) az olyan fentebb meghatározott vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik, amelyekben R⁴ és R⁵ együtt a szomszédos nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, egy

(a) általános képletű 4-helyzetű piperazingyűrűt alkot, a képletben R⁶ jelentése egv* —G.-O (Φ (d) általános képletű csoport, a képletben Y⁴ jelentése hidrogénatom, halogénatom, aminocsoport, Nformil-amino-csoport vagy (1-4 szénatomos alkil)karbonil-amino-csoport, vagy

általános képletű csoport, a képletben R¹⁵ jelentése benzilcsoport, amely halogénatommal helyettesített lehet.

Q1 — OCH₂—

Q3 — OCCH^—

Az (I) általános képletű vegyületek az 1-5 aszimmetriás szénatomon alapuló optikai és sztereoizomereket is magukban foglalják.

A jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható nemtoxikus sókká alakíthatók megfelelő savakkal, ahogy a helyzet megkívánja. Az (I) általános képletű vegyületek a jelen találmány céljára szabad formában vagy gyógyászatilag elfogadható sók formájában használhatók. Az ilyen bázisok sói például ásványi savval alkotott sók (így hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, szulfát, hidrogén-szulfát, nitrát, foszfát, hidrogén-foszfát vagy dihidrogén-foszfát), szerves savval képezett sók (így formiát, acetát, propionát, szukcinát, malonát, oxalát, maleát, fumarát, malát, citrát, tartarát, laktát, glutamát, aszpartát, pikrát vagy karbonát) és valamely szulfonsawal alkotott sók (így metánszulfonát, benzolszulfonát vagy toluolszulfonát) lehetnek. Ezeket a sókat a szokásos módon állíthatjuk elő.

Az alábbiakban az I. táblázatban a találmány szerinti (I) általános képletű 3-(2H)-piridazmon-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik jellemző példáit adjuk meg, azonban nyilvánvaló, hogy a jelen találmányt ezek a speciális példák semmiképpen nem korlátozzák.

Az 1. táblázatban n jelentése normál, i jelentése izo, t jelentése tercier, Me jelentése metilcsoport, Et jelentése etilcsoport, Pr jelentése propilcsoport, Bu jelentése butilcsoport és Ph jelentése fenilcsoport.

Az I. táblázatban feltüntetett Q1-Q37 csoportok képletét a következőkben adjuk meg.

Q2 — OCCH^—

Q4 —OíCH^j—

CH₃

Q7 — O-CH₂-Cch₃

HU 221 009 Bl

Q³⁵ HO_jC—

Q3« ω

A vegyület száma	R¹	R²	R³	X	Y>	Y²	-O-A-	B	NR⁴R⁵
4.	H	H	H	Cl	H	4-OMe	3-Q1	ch₂	Q19-2HC1
5.	H	H	H	Br	H	4-OMe	3-Q1	ch₂	Q19-2HC1
6.	H	H	H	Br	H	4-OMe	3-Q1	ch₂	Q19-Q35
7.	H	H	H	Br	H	4-OMe	3-Q1	ch₂	Q21-2HC1
8.	H	H	H	Br	H	4-OMe	3-Q1	ch₂	Q21-Q35
9.	H	H	H	Br	H	4-OMe	3-Q1	ch₂	Q21H₂SO₄
io.	H	H	H	Cl	H	4-OMe	3-Q1	ch₂	Q21-2HC1
1 ^π·	H	H	H	Cl	H	4-OMe	3-Q1	ch₂	Q21-H₂SO₄
12.	H	H	H	Cl	H	4-OMe	3-Q1	ch₂	Q21-Q35
13.	H	H	H	Br	H	4-OMe	3-Q1	ch₂	Q20-2HC1
14.	H	H	H	Br	H	4-OMe	3-Q1	ch₂	Q20Q35
15.	H	H	H	Cl	H	4-OMe	3-Q1	ch₂	Q20-2HC1
16.	H	H	H	Cl	H	4-OMe	3-Q1	ch₂	Q20-Q35
17.	Et	H	H	Cl	H	4-OMe	3-Q1	ch₂	Q20-2HC1

HU 221 009 Bl

1. táblázat (folytatás)

A vegyület száma	R¹	R²	R³	X	Y*	Y²	-O-A-	B	NR⁴R⁵
20.	H	H	H	Cl	H	4-OMe	3-Q2	ch₂	Q16-2HC1
21.	H	H	H	Cl	H	4-OMe	3-Q2	ch₂	Q17-2HC1
22.	H	H	H	Br	H	4-OMe	3-Q2	ch₂	Q19-2HC1
23.	H	H	H	Cl	H	4-OMe	3-Q2	ch₂	Q19-2HC1
24.	H	H	H	Cl	no₂	4-OMe	3-Q2	ch₂	Q19-2HC1
25.	H	H	H	Cl	Cl	4-OMe	3-Q2	ch₂	Q19-2HC1
26.	H	H	H	Cl	H	4-OMe	3-Q2	ch₂	Q20-2HC1
27.	Et	H	H	Cl	H	4-OMe	3-Q2	ch₂	Q20-2Q35
28.	•Pr	H	H	Cl	H	4-OMe	3-Q2	ch₂	Q20-2Q35
29.	H	H	H	Cl	no₂	4-OMe	3-Q2	ch₂	Q21-2HC1
30.	H	H	H	Cl	Cl	4-OMe	3-Q2	ch₂	Q21-2HC1
31.	H	H	H	Cl	H	4-OMe	3-Q1	co	Q37HC1
32.	H	H	H	Cl	H	4-OMe	3-Q1	co	Q16HC1
33.	H	H	H	Br	H	4-OMe	3-Q1	co	Q16HC1
34.	H	H	H	Br	H	4-OMe	3-Q1	co	Q23-2HC1
35.	H	H	H	Cl	H	4-OMe	3-Q1	co	Q23-2HC1
36.	H	H	H	Cl	H	4-OMe	3-Q1	co	Q19Q35
37.	H	H	H	Cl	H	4-OMe	3-Q1	co	Q19HC1
38.	H	H	H	Br	H	4-OMe	3-Q1	co	Q19-Q35
39.	H	H	H	Cl	H	4-OMe	3-Q1	co	Q20-Q35
40.	H	H	H	Cl	H	4-OMe	3-Q1	co	Q20-HC1
41.	Et	H	H	Cl	H	4-OMe	3-Q1	co	Q20Q36
42.	'Pr	H	H	Cl	H	4-OMe	3-Q1	co	Q20Q35
43.	H	H	H	Br	H	4-OMe	3-Q1	co	Q20-Q35
44.	H	H	H	Br	H	4-OMe	3-Q1	co	Q20-HC1
45.	H	H	H	Cl	H	4-OMe	3-Q3	co	Q23-2HC1
46.	H	H	H	Cl	H	4-OMe	3-Q3	co	Q16HC1
47.	H	H	H	Cl	H	4-OMe	3-Q3	co	Q19HC1
48.	H	H	H	Br	H	4-OMe	3-Q3	co	Q19HC1
49.	H	H	H	Cl	H	4-OMe	3-Q4	co	Q19HC1
51.	H	H	H	Cl	H	4-OMe	3-Q1	co	Q21-Q35
52.	H	H	H	Cl	H	4-OMe	3-Q5	co	Q20Q35
53.	H	H	H	Cl	H	4-OMe	3-Q8	ch₂	Q20-2Q35
54.	H	H	H	Cl	H	4-OMe	3-Q2	ch₂	Q19-2Q35
55.	H	H	H	Cl	H	4-OMe	3-Q5	ch₂	Q20-2Q35
56.	H	H	H	Cl	H	4-OMe	3-Q7	co	Q20-Q35
57.	H	H	H	Cl	H	4-OMe	3-Q7	CH₂	Q20-2Q35
58.	H	H	H	Cl	H	4-OMe	3-Q8	ch₂	Q29-2Q35
59.	H	H	H	Cl	H	4-OMe	3-Q2	ch₂	Q29-2Q35
60.	H	H	H	Cl	H	4-OMe	3-Q2	ch₂	Q34-2Q35
61.	H	H	H	Cl	H	4-OMe	3-Q1	co	Q29-Q35
62.	H	H	H	Cl	H	4-OMe	3-Q1	co	Q27
63.	H	H	H	Cl	H	4-OMe	3-Q1	ch₂	Q27Q35

HU 221 009 Bl

1. táblázat (folytatás)

A vegyület száma	R>	R²	R³	X	Y*	Y²	-O-A-	B	NR⁴R^S
1 64.	H	H	H	Cl	OEt	4-OMe	3-Q1	CO	Q20-Q35
65.	H	H	H	Cl	OEt	4-OMe	3-Q1	ch₂	Q20-2Q35
66.	H	H	H	Cl	OEt	4-OMe	3-Q1	CO	Q19Q35
67.	H	H	H	Cl	OEt	4-OMe	3-Q1	CO	Q29Q36
I 68.	H	H	H	Cl	OEt	4-OMe	3-Q5	CO	Q20Q35
69.	H	H	H	Cl	OEt	4-OMe	3-Q7	CO	Q20-Q35
70.	H	H	H	Cl	OEt	4-OMe	3-Q5	ch₂	Q29-2Q35
71.	H	H	H	Cl	OEt	4-OMe	3-Q2	ch₂	Q29-2Q35
72.	H	H	H	Cl	OEt	4-OMe	3-Q2	ch₂	Q34-2Q35
73.	H	H	H	Cl	OEt	4-OMe	3-Q1	CO	Q34Q35
74.	H	H	H	Cl	OEt	4-OMe	3-Q1	co	Q27
75.	H	H	H	Cl	OEt	4-OMe	3-Q1	ch₂	Q27Q35
76.	H	H	H	Cl	O’Pr	4-OMe	3-Q1	co	Q20-Q35
77.	H	H	H	Cl	O’Pr	4-OMe	3-Q8	ch₂	Q25-2Q35
78.	H	H	H	Cl	O’Pr	4-OMe	3-Q1	co	Q24
79.	H	H	H	Cl	O’Pr	4-OMe	3-Q1	co	Q25Q35
1 80.	H	H	H	Cl	O’Pr	4-OMe	3-Q1	co	Q26Q35

Az alábbiakban a jelen találmány szerinti vegyületek előállítására alkalmas eljárásokat ismertetünk.

A jelen találmány szerinti (I) általános képletű 3(2H)-piridazinon-származékokat és azok gyógyászatilag elfogadható sóit például az (1)-(7) reak30 cióvázlatokon bemutatott módszerekkel állíthatjuk elő.

a képletekben R¹, R², R³, R⁴, R⁵, X, Υ¹, Y², A és B jelentése a fenti.

Az (1) reakcióvázlat szerinti előállítási eljárás olyan módszer, amelyben (II) általános képletű 4,5-dihalogén3(2H)-piridazinon vegyületet és egy (III) általános képle- 55 tű omega-amino-alkilén-oxi- vagy omega-amino-karbonil-alkilén-oxi-helyettesített benzil-amin-származékot vagy sóját, adott esetben dehidrohalogénező szer jelenlétében közömbös oldószerben reagáltatunk a jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyület előállítására, θθ

A fenti vázlat szerinti reakcióban az (I) általános képletű vegyület egy helyzeti izomeije, azaz olyan

R⁴

HU 221 009 Bl (IV) általános képletű vegyület képződik melléktermékként, amely a 4-helyzetben oxi-benzil-amino-csoporttal helyettesített, a képletben R¹, R², R³, R⁴, R^s, X, Υ¹, Y², A és B jelentése a fenti. Az (I) és (IV) általános képletű vegyületek aránya elsősorban az alkalmazott oldószer polaritásától függ.

Nevezetesen, amikor nagy polaritású oldószert használunk, a jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyület képződési aránya igen magas. Ennek megfelelően a jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyület hatékony előállítására alkalmas és a (IV) általános képletű vegyület képződésével járó mellékreakciót visszaszorító oldószer például éter típusú oldószer (így tetrahidrofurán vagy 1,4-dioxán), amid típusú oldószer (így formamid, Ν,Ν-dimetil-formamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid vagy N-metil-pirrolidon), acetonitril, dimetil-szulfoxid, alkohol típusú oldószer (így metanol, etanol vagy propanol), szerves amin típusú oldószert (így piridin, trietil-amin, Ν,Ν-dimetil-amino-etanol vagy trietanol-amin) vagy víz, vagy ezen oldószerek elegye lehet. A jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületnek az (I) általános képletű vegyület és a (IV) általános képletű vegyület keverékéből való elválasztása és tisztítása a szerves szintézisekben szokásosan használt módszerekkel, így frakcionált átkristályosítással vagy különféle, szilikagélt alkalmazó kromatográfiás eljárásokkal történhet.

A (II) és (III) általános képletű vegyület reakciója során hidrogén-klorid vagy hidrogén-bromid fejlődik. A hozam javítása általában lehetséges, ha a reakciórendszerhez dehidrohalogénező szert adunk, amely a hidrogén-halogenidet megköti.

Bármilyen dehidrohalogénező szert alkalmazhatunk, amely károsan nem hat a reakcióra és amely képes a hidrogén-halogenid megkötésére. Ilyen dehidrohalogénező szer például egy szervetlen bázis, így a kálium-karbonát, a nátrium-karbonát, a kálium-hidrogén-karbonát vagy a nátrium-hidrogén-karbonát, vagy egy szerves bázis, így az Ν,Ν-dimetil-anilin, N,N-dietil-anilin, trimetil-amin, trietil-amin, N,N-dimetil-ami5 no-etanol, N-metil-morfolin, piridin vagy a 2,6-dimetil-4-(N,N-dimetil-amino)-piridin lehet.

Más esetben a (III) általános képletű benzil-aminszármazék kiindulási anyagot feleslegben is használhatjuk, ekkor a felesleg dehidrohalogénezőszerként szol10 gál. Sok esetben ezzel a módszerrel magasabb hozam érhető el.

A reakcióhőmérséklet általában 10 °C és a reakcióhoz használt oldószer forráspontja közötti tartományban van.

A kiindulási anyagok mólarányát tetszés szerint állítjuk be. Azonban a (III) általános képletű benzilamin-származékot vagy sóját 1-10 mól, előnyösen 1,2-5 mól feleslegben alkalmazzuk a (II) általános képletű 4,5-dihalogén-3(2H)-piridazinon-származék egy móljára számítva.

A (II) általános képletű 4,5-dihalogén-3(2H)-piridazinon-származékot például valamilyen szokásos szerves reakció alkalmazásával vagy a következő módon állíthatjuk elő. Az olyan vegyületet, amelyben Y¹ jelentése a 6-helyzetben hidrogénatom, az (a) és (b) hivatkozásokban említett módszerrel, és az Y¹ helyén halogénatomot, nitrocsoportot, aminocsoportot vagy alkoxicsoportot tartalmazó vegyületet a (c) hivatkozásban ismertetett eljárással állíthatjuk elő.

Az (1) reakcióvázlat szerinti (III) általános képletű omega-amino-alkilén-oxi- vagy omega-amino-karbonil-alkilén-oxi-helyettesített-benzil-amin-származékot, vagy sóját például az (A)-(E) reakcióvázlatokat követve, az (a) hivatkozásban leírt módszerek alkalmazásá35 val kaphatjuk.

(A) reakcióvázlat

hal-A-B-N (Vili)

R⁴

R⁵

O-A-B-N

R⁵

NH,R

O-A-B-N

R⁵

Redukció

O-A-B-N

HU 221 009 Bl a képletekben hal jelentése kilépőcsoport, így klóratom, brómatom, jódatom, metánszulfonil-oxi-csoport vagy p-toluol-szulfonil-oxi-csoport, R jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1 -4 szénatomos alkoxicsoport és R², R³, R⁴, R⁵, Y², A és B jelentése a fenti.

(B) reakcióvázlat

NH,R

N-védőcsoport bevezetése

Redukció

HNHC R²

R

OH

Y² hal-A-B-N (Vili)

R⁵

A védőcsoport eltávolítása

O-A-B-N

Á

R

TNHC

R²

O-A-B-N

R⁵ a képletekben T jelentése amino-védőcsoport, így ben- 45 toxi-karbonil-csoport vagy etoxi-karbonil-csoport, és zil-oxi-karbonil-csoport, terc-butoxi-karbonil-cso- R², R³, R⁴, R⁵, Y², A, B, R és hal jelentése a fenti, port, formilcsoport, acetilcsoport, benzoilcsoport, me(C) reakcióvázlat

HU 221 009 Bl

R⁴

HN \ -

A védőcsoport eltávolítása

Redukció

-CON

a képletekben R⁹ jelentése hidrogénatom vagy kevés szénatomos alkilcsoport és R², R³, R⁴, R⁵, Y², A, T és hal jelen tése a fenti.

(D) reakcióvázlat

A védőcsoport eltávolítása

O-A-CH-N

HU 221 009 Bl a képletekben R¹⁰ jelentése hidrogénatom, hal’ jelentése kilépőcsoport, amint azt az (A) reakcióvázlattal kapcsolatban a halhelyettesítőre meghatároztuk, azonban ez a csoport az adott kombinációban a hal csoporttal azonos vagy kisebb reakciókészségű kilépőcsoport, és R², R³, R⁴, R⁵, Y², A, T és a hal jelentése a fenti.

(E) reakcióvázlat

A védőcsoport eltávolítása *>

a képletekben D jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport és R², R³, R⁴, R⁵, Y² és hal jelentése a fenti.

Az (A) reakcióvázlat olyan eljárást szemléltet, amelyben kiindulási anyagként egy (IX) általános képletű hidroxi-karbonil-származékot alkalmazunk, és először a fenolos hidroxilcsoportjával egy (VIII) általános képletű vegyületet reagáltatunk a megfelelő alkoxioldallánc bevezetésére, azután pedig a karbonilcsopor- 45 tót redukciós úton aminocsoporttá alakítjuk. A (B) reakcióvázlaton olyan módszer látható, amelyben az (A) reakcióvázlat szerinti reakciók sorrendje fordított. A (C) reakcióvázlat szerinti eljárásban a (X) általános képletű N-védett-hidroxi-benzil-amin-származékot, amely a 50 (B) reakcióvázlaton látható módszerben közbenső termék, kiindulási anyagként használjuk, a fenolos hidroxilcsoporton az oldalláncot lépésenként alakítjuk ki, és a (Illa) általános képletű omega-amino-karbonil-alkilén-oxi-benzil-amin-származékból annak (Illb) általá- 55 nos képletű redukált származékát állítjuk elő, amelyben a (Illa) általános képletű vegyület amidcsoportja redukált formában van jelen. A (D) reakcióvázlat a (III) általános képletű benzil-amin-származékokon belül olyan (lile) általános képletű omega-amino-alkilén-oxi-ben- 60 zil-amin-származék előállítására alkalmas módszert mutat be, amely elágazó metilénláncot tartalmaz, ebben B 40 kevés szénatomos alkilcsoporttal helyettesített. Az (E) reakcióvázlat a (III) általános képletű benzil-amin-származékok körébe tartozó olyan (Ilid) általános képletű vegyület előállítási eljárását szemlélteti, amelyben A jelentése hidroxilcsoportot tartalmazó metilénlánc.

Könnyen hozzáférhető kereskedelmi kiindulási anyag vagy azokból előállítható kiindulási anyag alkalmazásakor a megfelelő módszert az (A)-(E) eljárások közül választhatjuk.

A (IX) általános képletű hidroxi-karbonilszármazék és a (VIII) általános képletű vegyület (A) reakcióvázlat szerinti reakciójához a fenolok alkilezésére általánosan alkalmazott körülményeket használhatjuk. Általában ez a reakció szervetlen bázis, így nátrium-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, nátrium-hidrogén-karbonát vagy kálium-hidrogén-karbonát jelenlétében keton típusú oldószerben (így acetonban, metil-etil-ketonban vagy dietilketonban), amid típusú oldószerben (formamidban, Ν,Ν-dimetil-formamidban, N,N-dimetil-acetamidban vagy N-metil-pirrolidonban), alkohol típusú oldószer12

HU 221 009 Bl ben (így metanolban, etanolban vagy n-propanolban) vagy vízben vagy a fenti oldószerek elegyében 40 és 150 °C közötti hőmérsékleten melegítve aránylag gyorsan végbemegy.

A következő reakció, a karbonilcsoport (a formilcsoport vagy ketoncsoport) amino-metil-csoporttá alakítása oly módon végezhető, hogy a karbonilcsoportot különböző, RNH₂ általános képletű aminnal kondenzációs reakcióba visszük, ekkor imino-vegyületet kapunk, amelyet azután redukálunk. Ebben az eljárásban megtehetjük azt is, hogy ezt az imino-vegyületet nem különítjük el, a reakcióelegyben állítjuk elő és azután folyamatosan redukciónak vetjük alá. Egy ilyen módszer sok esetben a hozam vagy a gazdaságosság szempontjából meglehetősen előnyös.

A (III) általános képletű benzil-amino-származékokon belül az R² helyén hidrogénatomot tartalmazó primer aminok előállítására egy RNH₂ általános képletű amint, például ammóniát, hidroxil-amint vagy egy O-alkil-hidroxil-amint alkalmazunk, és az így kapott imint redukáljuk.

Az ilyen redukció hidrogénezéssel történhet, amelyhez Raney-nikkelt, szénhordozós palládiumkatalizátort vagy hasonló katalizátorokat alkalmazunk. Amikor O-alkil-hidroxil-aminnal előállított iminvegyületet használunk, a reakciót fém-hidriddel, így nátrium-trifluoracetoxi-bór-hidriddel [NaBH₃(OCOCF₃)] vagy nátrium-bisz(metoxi-etoxi)-alumínium-hidriddel [NaAlH₂(OCH₂CH₂OCH₃)₂] (Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 26, 2897-2898,1978) is végezhetjük.

A fém-hidridet alkalmazó utóbbi redukciós eljárás esetenként előnyös lehet olyan (III) általános képletű benzil-amin-származékok előállítására, amelyek az Y²és R⁴ vagy R⁵ helyettesítőkben halogénatomot vagy benzilcsoportot tartalmaznak, amely aránylag instabil a hidrogénezés redukciós körülményei között. Az olyan (III) általános képletű szekunder benzil-amin-származék előállítására, amelyben R² jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, a megfelelő R²NH₂ általános képletű primer alkil-amint használhatjuk RNH₂ általános képletű aminként, és azután az ezzel a kondenzációs reakcióval kapható imin-származék redukciójához nemcsak a fenti primer amin előállítási eljárásban leírt redukálószereket, hanem sokkal enyhébb fém hidrogénező redukálószereket, így nátrium-bór-hidridet vagy nátrium-ciano-bór-hidridet (NaCNBH₃) is használhatunk széles körben redukálószerként

A (B) reakcióvázlat a (III) általános képletű benzilaminok előállítására alkalmas olyan módszert mutat be, amely szerint az (A) reakcióvázlat lépéseit fordított sorrendben végezzük el. Ennek megfelelően a karbonilcsoport amino-metil-csoporttá való alakítása és a fenolos hidroxil-csoport alkilezési reakciója az (A) reakcióvázlattal kapcsolatban említett megfelelő reakciókörülmények között végezhető. Az ezen út szerinti előállításhoz a benzil-amino-csoport nitrogénatomjára védőcsoportot bevezető lépésre is szükség van. Itt védőcsoportként a T csoportot alkalmazzuk, amelyet a peptidszintézisekben az aminocsoportok védésére általánosan használt védőcsoportok széles köréből, így például a benzil-oxi-karbonil-csoport, terc-butoxi-karbonilcsoport, formilcsoport, acetilcsoport, benzoil-csoport, metoxi-karbonil-csoport és az etoxi-karbonil-csoport közül választhatunk. Nincs szigorú korlátozás ana vonatkozóan, hogy ezen különböző védőcsoportok közül melyiket alkalmazzuk. Azonban bizonyos esetekben szükséges a védőcsoport vagy a védőcsoport eltávolítási körülményeinek a tökéletes megválasztása az Y², B, R⁴ és R⁵helyettesítők típusától függően. Például Y² vagy R⁴ és R⁵ helyettesítőben halogénatomot vagy benzilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű benzil-amin előállításakor bizonyos esetekben szükséges a helyettesítők és a reakciókörülmények tökéletes megválasztása, hogy a védőcsoport eltávolítási reakcióját hatékonyan és szelektíven végezhessük el akár egy a katalitikus hidrogénezéstől eltérő módszerrel. Olyan (ΠΙ) általános képletű benzil-amin előállítására, amelyben B jelentése karbonillánc, sok esetben a benzil-oxi-kaibonil-csoport vagy terc-butoxi-karbonil-csoport alkalmazása előnyös, mivel a védőcsoport eltávolítása nem hidroiizáló körülmények között elvégezhető. A különféle védőcsoportok fentebb említett bevezetésére és az ilyen védőcsoportok eltávolítására a szokásos reakciókörülmények alkalmazhatók.

A (C) reakció vázlat olyan módszert mutat be, amelyben egy T csoporttal védett (X) általános képletű hidroxil-benzil-amint használunk kiindulási anyagként, az éteroldalláncot lépésenként építjük ki, és így a (III) általános képletű aminok körébe tartozó olyan (Illa) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben B jelentése karbonillánc, és a karbonilcsoport redukciójával olyan (Illb) általános képletű vegyülethez jutunk, amelyben B jelentése egyenes metilénlánc. Az éter-oldalláncnál az amidkötés kialakítására, amikor R⁹ jelentése hidrogénatom, a peptidszintéziseknél általánosan használt dehidratációs kondenzációs módszereket alkalmazhatjuk. Amikor aránylag erősen nukleofil természetű amint reagáltatunk, alkalmazhatunk olyan észtert, amelyben R⁹jelentése kevés szénatomos alkilcsoport, és ilyen esetben a reakciót közömbös oldószerben való melegítéssel is végezhetjük. A (Illb) általános képletű benzil-amin előállítására használható redukálószerek közül a fémhidrideket, így az alumínium-hidridet említhetjük. A fenolos hidroxilcsoport alkilezése és a védőcsoport eltávolítási reakciója más lépésekben az (A) vagy (B) reakcióvázlat megfelelő reakciói szerint végezhető.

A (D) reakcióvázlat olyan (lile) általános képletű amino-alkilén-oxi-benzil-amin-származékok előállítására alkalmas eljárást szemléltet, amelyekben a fenolos oldallánc végén levő aminocsoport α-szénatomja lineáris vagy kevés szénatomos alkilcsoporttal helyettesített metiléncsoport. Az aminocsoport bevezetésére egy alkilamin alkil-haiogeniddel való szubsztitúciós reakciójának szokásos körülményeit alkalmazhatjuk.

Az (E) reakcióvázlat szerinti eljárás a hidroxilcsoport (Ilid) általános képletű vegyület fenol-oldalláncában való kialakítására alkalmas, és ennek megfelelően a fenol-oldalláncba egy epoxiesoportot vezetünk be különféle epoxi-alkil-halogenid-vegyületekkel, majd különböző aminokkal végzett reakcióval (Ilid) általános képletű vegyületet állítunk elő.

HU 221 009 Bl (2) reakcióvázlat

a képletekben R¹’ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, a hal jelentése klóratom, brómatom vagy jódatom és R², R³, R⁴, R⁵, X, Y¹, Y², A és B jelentése a fenti.

A (2) reakcióvázlat a jelen találmány körébe tartozó (I-b) általános képletű, 2-helyzetben helyettesített piridazinontermék előállítására alkalmas eljárást szemléltet, amely szerint egy, az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (I-a) általános képletű vegyületet, amely a piridazinon 2-helyzetében hidrogénatomot tartalmaz, egy R¹’-hal általános képletű halogénszármazékkal reagáltatunk.

Ehhez a reakcióhoz szervetlen bázist, így káliumkarbonátot, nátrium-karbonátot, lítium-karbonátot, kálium-hidrogén-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot vagy lítium-hidroxidot, szerves bázist, így trietilamint vagy tri(n-propil)-amint, vagy fém-hidridet vagy szerves fém-vegyületet, így nátrium-hidridet vagy n-butil-lítiumot alkalmazunk.

A reakciót oldószerben, általában keton típusú oldószerben (így acetonban, metil-etil-ketonban vagy dietilketonban), amid típusú oldószerben (így formamidban, (I-b)

Ν,Ν-dimetil-formamidban vagy N,N-dimetil-acetamidban), alkohol típusú oldószerben (így metanolban vagy etanolban), vízben vagy ezen elegyek elegyében végezzük, amikor szervetlen vagy szerves bázist használunk. Fém-hidrid alkalmazása esetén előnyösen éter típusú oldószerben dolgozunk.

A reakció hőmérséklete 0 °C és az oldószer forráspontja között van azokban az esetekben, amikor szervetlen vagy szerves bázist alkalmazunk. Ahol fém-hidridet vagy szerves fémvegyületet használunk, általában -78 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük a reakciót.

A kiindulási anyagok mólarányát tetszőlegesen állíthatjuk be. Azonban általában az R¹ ’-hal általános képletű reakcióképes származékot 1 és 5 mól közötti mennyiségben alkalmazzuk az (I-a) általános képletű vegyület egy móljára vonatkoztatva.

A kívánt termék elkülönítése és tisztítása a szerves szintéziseknél szokásos módszerekkel, így átkristályosítással, szilikagélen végzett különféle kromatográfiás eljárásokkal és desztillációval történhet.

(3) reakcióvázlat

R

H-N (VI)

Y^l

HU 221 009 Bl a képletekben R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁹, X, Υ·, Y² és A jelentése a fenti.

A (3) reakcióvázlat olyan eljárást mutat be, amelyben egy (V) általános képletű 5-(omega-karboxi-alkilén-oxi)benzil-amino-szánnazékot vagy egy 5-(omega-alkoxi-kar- 5 bonil-alkilén-oxi)-benzil-amino-származékot egy (VI) általános képletű aminvegyülettel víz vagy alkohol elvonásával kondenzációs reakcióba viszünk, így egy megfelelő (I-c) általános képletű amidszármazékot kapunk.

A kondenzációs reakcióhoz, amennyiben R⁹ jelentése hidrogénatom, a peptidszintézisben szokásos kondenzációs módszereket alkalmazhatjuk. Ilyenek például a savklorid-módszer és a vegyes anhidrides módszer, valamint a kondenzálószereket, így diciklohexil-karbodiimidet, karbonil-diimidazolt és N-hidroxi-szukcinimidet 15 alkalmazó eljárások, és a megfelelő kondenzációs módszert a (VI) általános képletű amin reakcióképességétől függően választjuk ki. Ami a reakciókörülményeket illeti, az általánosan alkalmazottakat adaptálhatjuk.

Amennyiben a reakciót olyan (VI) általános képletű aminnal végezzük, amely erőteljesen nukleofil természetű, a kondenzációs reakció még egy észterrel, azaz olyan vegyülettel is végbemegy, amelyben R⁹ jelentése alkilcsoport. Ilyen esetekben oldószerként, különösebb 10 megkötés nélkül, bármilyen oldószert alkalmazhatunk, amely a reakció szempontjából közömbös. A reakciót sok esetben oldószer távollétében is végezhetjük. A reakcióhőmérsékletet szobahőmérséklet és 200 °C közötti tartományban választjuk, de a reakciót gyakran 50 és 150 °C közötti hőfokon játszatjuk le.

(4) reakcióvázlat

a képletekben R¹, R², R³, R⁴, R⁵, X, Y>, Y², A, B és hal jelentése a fenti.

A (4) reakcióvázlaton látható eljárás szerint a jelen 35 találmány szerinti (I) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy egy (VII) általános képletű vegyületet egy (VIII) általános képletű halogénszármazékkal reagáltatunk.

Ehhez a reakcióhoz szervetlen bázist, így kálium- 40 karbonátot, nátrium-karbonátot, lítium-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot, kálium-hidrogén-karbonátot vagy lítium-hidroxidot, vagy szerves bázist, így (5) reakcióvázlat

R

( I ) trietil-amint vagy tri(n-propil)-amint használunk általában.

Oldószerként keton típusú oldószert (így acetont, metil-etil-ketont vagy dietil-ketont), amid típusú oldószert (így formamidot, Ν,Ν-dimetil-formamidot vagy Ν,Ν-dimetil-acetamidot), alkohol típusú oldószert (így metanolt vagy etanolt), vizet vagy ezek elegyét alkalmazhatjuk.

A reakció hőmérsékletét 0 °C és az oldószer forráspontja közötti tartományból választjuk.

R⁴

H-N (VI) 'r.5 o

(I-d)

HU 221 009 Bl a képletekben R¹, R², R³, R⁴, R⁵, Rio, Υ, Υ¹, Y², A és hal jelentése a fenti.

Az (5) reakcióvázlat a találmány körébe tartozó (Id) általános képletű aminszármazék előállítására alkalmas eljárást mutat be, amely szerint egy (IX) általános képletű vegyületet, amelyet a (4) reakcióvázlat szerinti eljárással kaphatunk, egy (VI) általános képletű aminnal reagáltatunk.

Ezt a reakciót a (4) reakcióvázlattal kapcsolatban le5 írt módon vezethetjük.

(6) reakcióvázlat

I

N

a képletekben Rí, R², R³, R⁴, R⁵, X, Υζ Y², A, B és hal jelentése a fenti.

A (6) reakcióvázlat olyan módszert szemléltet a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelynek megfelelően egy (XI) általános kép- 30 letű 3(2H)-piridazinont, amely 5-helyzetben -NHR²általános képletű csoportot tartalmaz, bázis jelenlétében egy (XII) általános képletű benzil-halogenidszármazékkal reagáltatunk.

Szerves oldószerként amid típusú oldószert, így dimetil-formamidot, éter típusú oldószert, így tetrahidrofuránt vagy dietil-étert, vagy egy aprotikus szerves oldószert, így n-hexánt, benzolt vagy toluolt alkalmazhatunk, és bázisként fém-hidridet, így nátrium-hidridet, n-butil-lítiumot, lítium-diizopropil-amidot vagy 40 nátrium-amidot használhatunk a jó eredmények elérése érdekében.

A reakcióhőmérséklet -78 °C és 10 °C közötti lehet bázis, és -15 és 70 °C közötti alkil-hidrid alkalmazásakor.

A jelen találmány szerinti (I) általános képletű 3(2H)-piridazinonok vagy gyógyászatilag elfogadható sóik nem orális úton, injektálható készítmény (szubkután, intravénás, intramuszkuláris vagy intraperitoneális injekció), kenőcs, kúp vagy aeroszol formájában, vagy 50 orálisan tabletták, kapszulák, granulátum, pilulák, szirupok, folyadékok, emulziók vagy szuszpenziók alakjában adagolhatok.

A fenti gyógyászati készítmény a jelen találmány szerinti vegyületet körülbelül 0,1 és 99,5 tömeg%, elő- 55 nyösen 0,5 és 95 tömeg% közötti mennyiségben tartalmazza a készítmény teljes tömegére vonatkoztatva.

A jelen találmány szerinti vegyülethez vagy a jelen találmány szerinti vegyületet tartalmazó készítményhez más farmakológiailag hatásos vegyületeket is adhatunk. 60

A jelen találmány szerinti vegyületet különféle, adagolásra alkalmas formává a gyógyászati készítmények előállítására általánosan alkalmazott módszerekkel alakíthatjuk.

Nevezetesen, orális adagolásra alkalmas tablettákat, kapszulákat, granulátumot vagy pilulákat segédanyagok, így cukor, laktóz, glükóz, keményítő vagy mannit; kötőanyag, így szirup, arabmézga, zselatin, szorbit, tragantmézga, metilcellulóz vagy polivinilpirrolidon; szét35 esést elősegítő anyag, így keményítő, karboxi-metil-cellulóz vagy annak kalciumsója, kristályos cellulóz por vagy polietilénglikol; síkosítóanyag, így talkum, magnézium- vagy kalcium-sztearát vagy szilícium-dioxid; vagy kenőanyag, így nátrium-laurát vagy glicerin alkalmazásával állíthatunk elő.

Az injekciók, oldatok, emulziók, szuszpenziók, szirupok vagy aeroszolok a hatóanyagokat oldó oldószerek, így víz, etil-alkohol, izopropil-alkohol, propilénglikol, 1,3-butilénglikol vagy polietilénglikol; fe45 lületaktív anyag, így szorbitán-zsírsav-észter, polioxietilén-szorbitán-zsírsav-észter, polioxietilén-zsírsav-észter, hidrogénezett ricinusolaj vagy lecitin polioxietilén-étere; szuszpendálószerek, így karboxi-metil-cellulóz-nátrium-só, cellulóz-származék, így metilcellulóz, vagy természetes gumi, így tragantmézga vagy arabmézga; vagy konzerválószer, így para-oxibenzoesav-észter, benzalkónium-klorid vagy szorbinsavsó alkalmazásával állíthatók elő.

Hasonlóképpen, a kúpokat például polietilénglikol, lanolin vagy kakaóvaj felhasználásával készíthetjük.

A továbbiakban a jelen találmányt a példákra (ezen belül referencia-, előállítási, készítmény- és hatástani példákra) hivatkozva újuk le részletesen.

A referenciapéldákban, az előállítási példákban vagy a II. táblázatban, az NMR, illetve MS szimbólumok mág16

HU 221 009 Bl nesesmagrezonancia-spektrumot, illetve tömegspektrumot jelentenek Az NMR-spektrumot deuterált kloroformban vettük fel, amennyiben másképpen nem adjuk meg.

AII. táblázatban az MS-adatok közül csak a fő csúcsokat vagy a jellemző fragmentumcsúcsokat tüntettük fel.

1. referenciapélda

N-(Benzil-oxi-karbonil)-3-hidroxi-4-metoxi-benzilamin

OH

150 g izovanillin, 93,2 g nátrium-hidroxid, 99 g hidroxil-amin-szulfát, 600 ml etanol és 1500 ml víz elegyét keverés és visszafolyatás közben 30 percig forraljuk, majd 40 °C-ra hütjük. Ezután 93,2 g nátrium-hidroxidot adunk az elegyhez, és 180 g Raney-ötvözetet részletekben adagolunk hozzá 30 perc alatt. Az elegyet 1 órán át keveijük, az oldatlan anyagokat kiszüljük, és 100 ml etanollal és 200 ml vízzel mossuk. A szűrletet és a mosóoldatokat egyesítjük, 53,6 g nátrium-hidroxidot, majd jeges hűtés közben, cseppenként 186 g benzil-oxi-karbonil-kloridot adunk hozzá. Az elegyet 4 órán át keveijük. Ehhez a reakcióoldathoz hidrogénkloridot adunk addig, amíg a pH értéke 1-2 lesz, és azután etil-acetáttal extrahálunk. A szerves réteget vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Ezután az oldószert lepároljuk, a maradékot dietil-éterből átkristályosítjuk, így 95,11 g fenti vegyületet kapunk fehér kristályok alakjában.

NMR δ: 7,34 (s, 5H); 6,79 (s, 3H); 5,78 (s, 1H); 5,12 (széles s, 2H); 4,25 (d, 2H); 3,84 (s, 3H).

MS(m/z): 287 (M⁺), 196,152,137,91(100%).

2. referenciapélda (terc-Butil-oxi-karbonil)-3-hidroxi-4-metoxi-benzil-amin

150 g izovanillin, 91 g nátrium-hidroxid, 89 g hidroxil-amin-szulfát, 500 ml etanol és 1300 ml víz elegyét keverés és visszafolyatás közben 1 órán át forraljuk, majd 40 °C-ra hűtjük. Ezután 91 g nátrium-hidroxidot adunk hozzá, és 30-50 °C belső hőmérséklet mellett 150 g Raney-ötvözetet adagolunk részletekben az elegyhez, majd a keverést egy órán át folytatjuk. Az oldatlan anyagokat kiszűijük és 150 ml etanollal és 150 ml vízzel mossuk. A szűrletet és a mosóoldatokat egyesítjük és tömény sósavval hűtés közben 8-as pH-ra semlegesítjük. Ezután 1 liter acetonitrilt adunk az elegyhez, és

215 g di(terc-butil)-dikarbonátot csepegtetünk hozzá szobahőmérsékleten, 1 óra alatt. Az elegyet egy éjszakán át keveijük. A szerves réteget telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Ezt követően az oldószert lepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és benzol 1:5 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 126 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.

NMR δ: 6,54-6,85 (m, 3H); 6,14-6,47 (széles s, 1H);

4,92-5,34 (m, 1H); 4,09 (d, 2H); 3,25 (s, 3H); 1,44 (s, 9H).

MS(m/z): 153 (M+-100), 137(100%).

3. referenciapélda

N-(Benzil-oxi-karbonil)-3-(etoxi-karbonil-metiloxi)-4-metoxi-benzil-amin

OCH₂CO₂Et

g N-(benzil-oxi-karbonil)-3-hidroxi-4-metoxibenzil-amin, 17,43 g etil-bróm-acetát, 14,43 g káliumkarbonát és 200 ml 2-butanon elegyét keverés és visszafolyatás közben egy éjszakán át forraljuk. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, a szervetlen anyagokat kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson desztilláljuk. A maradékot kloroformmal extraháljuk, és a szerves réteget vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Ezután az oldószert lepároljuk. A visszamaradó anyagot dietil-éter és n-hexán elegyéből kristályosítjuk, így 17,83 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér kristályok formájában.

NMR δ: 7,33 (s, 5H); 6,85 (s, 3H); 5,12 (s, 2H); 4,63 (s, 2H); 4,26 (d, 2H); 4,25 (q, 2H); 3,84 (s, 3H);

1,26 (t, 3H).

MS(m/z): 373 (M+), 282,239(100%), 210,164,136,91.

Ugyanilyen módon állítjuk elő a következő vegyületeket.

N-(Benzil-oxi-karbonil)-3-(etoxi-karbonil-propoxi)-4-metoxi-benzil-amin

NMR δ: 7,25-7,55 (m, 5H); 6,72-7,06 (m, 3H); 5,14 (s, 2H); 3,71-4,52 (m, 10H); 1,90-2,80 (m, 4H);

1,24 (t,3H).

N-(Benzil-oxi-karbonil)-3-(etoxi-karbonil-pentiloxi)-4-metoxi-benzil-amin.

4. referenciapélda

N-(Benzil-oxi-karbonil)-3-(karboxi-metil-oxi)-4-metoxi-benzil-amin

OCH₂CO₂H / V- CH₂O-CNHCH₂-/ V- OMe

HU 221 009 BI

23,56 g N-(benzil-oxi-karbonil)-3-(etoxi-karbonilmetil-oxi)-4-metoxi-benzil-amin, 7,29 g nátrium-hidroxid, 300 ml metanol és 30 ml víz elegyét 60 °C-on 1 órán át keveqük. A reakcióoldatot sósav hozzáadásával semlegesítjük, és az oldószert csökkentett nyomá- 5 són lepároljuk. A maradékhoz híg sósavat adunk, és az elegyet kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert lepároljuk, és a visszamaradó anyagot dietil-éter 10 és n-hexán elegyéből kristályosítjuk. Ily módon 21,55 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér kristályok alakjában.

NMR δ: 7,34 (s, 5H); 6,84 (s, 3H); 5,13 (s, 3H); 4,62 (s, 2H); 4,25 (d, 2H); 3,83 (s, 3H). 15

MS(m/z): 345 (M+), 254,210(100%), 91.

Hasonlóképpen állítjuk elő a következő vegyületeket.

N-(Benzil-oxi-karbonil)-3-(karboxi-propil-oxi)-4metoxi-benzil-amin 20

N-(Benzil-oxi-karbonil)-3-(karboxi-pentil-oxi)-4metoxi-benzil-amin

5. referenciapélda

N-(Benzil-oxi-karbonil)-3-(2,3-epoxi-propil-oxi)-4- 25 metoxi-benzil-amin

g N-(benzil-oxi-karbonil)-3-hidroxi-4-metoxi-ben- 35 zil-amin, 20 ml dimetil-formamid, 1,4 g kálium-karbonát és 1,4 g epibrómhidrin elegyét egy éjszakán át 60 °C-on keveqük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget egymást követően vizes ká- 40 lium-karbonát-oldattal és telitett vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Ezt követően az oldószert lepároljuk, és így 2,6 g cím szerinti vegyületet kapunk olajos anyagként.

NMR δ: 7,32 (s, 5H); 6,81 (s, 3H); 5,0-5,5 (m, 3H); 45

3,9-4,6 (m, 7H); 3,8 (s, 3H).

MS(m/z): 343 (M+), 252,208,19(100%).

6. referenciapélda

N-(Benzil-oxi-karbonil)-3-(4-metil-piperazin-l-il- 50 karbonil-metoxi)-4-metoxi-benzil-amin

g N-(benzil-oxi-karbonil)-3-(karboxi-metil-oxi)4-metoxi-benzil-amin, 1,67 g trietil-amin és 40 ml tetra- 60 hidrofurán elegyét jéggel hűtjük, és 1,79 g etil-klór-formiát 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet 2 órán át keverjük, majd 1,65 g metil-piperazin 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk a reakcióoldathoz, és a keverést szobahőmérsékleten 4,5 órán át folytatjuk. A csapadékot kiszűqük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz vizet adunk, és az elegyet kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Ezután az oldószert lepároljuk, és a maradékot etil-acetát, dietil-éter és n-hexán elegyéből kristályosítjuk. Ily módon 3,53 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér kristályok formájában.

NMR 8: 7,25 (s, 5H); 6,78 (s, 3H); 5,03 (s, 3H); 4,62 (s, 2H); 4,23 (d, 2H); 3,78 (s, 3H); 3,40-3,72 (m,

4H); 2,11-2,60 (m, 7H).

MS(m/z): 427 (M⁺), 292,235,141,91(100%).

Hasonlóképpen állítjuk elő a következő vegyületeket.

N-(Benzil-oxi-karbonil)-3-[4-(3-piridil-metil)-piperazin-1 -il-karbonil-metoxi]-4-metoxi-benzil-amin MS(m/z): 504 (M+), 92(100%).

N-(Benzil-oxi-karbonil)-3-(4-benzil-piperazin-1 -ilkarbonil-metoxi)-4-metoxi-benzil-amin NMR δ: 7,15-7,43 (s, 10H); 6,7-6,92 (m, 3H);

4,85-5,24 (m, 3H); 4,62 (s, 2H); 4,22 (d, 2H);

3,4-3,96 (m, 9H); 2,25-2,7 (m, 4H).

N-(Benzil-oxi-karbonil)-3 - [4-(4-fluor-benzil)-piperazin-l-il-karbonil-metoxi]-4-metoxi-benzil-amin NMR δ: 6,60-7,50 (m, 12H); 5,0-5,5 (m, 3H); 4,62 (s, 2H); 4,22 (d, 2H); 3,22-3,95 (m, 9H); 2,2-2,7 (m,4H).

N-(Benzil-oxi-karbonil)-3-[4-(3-piridil-metil)-piperazin-1 -il-karbonil-propoxi]-4-metoxi-benzil-amin MS(m/z): 532 (M+), 92(100%).

N-(Benzil-oxi-karbonil)-3-(4-benzil-piperazin-l-ilkarbonil-propoxi)-4-metoxi-benzil-amin NMR δ: 7,0-7,40 (m, 10H); 6,60-6,90 (m, 3H);

5,50-5,51 (m, 3H); 3,22-4,37 (m, 13H); 2,0-2,68 (m, 8H).

N-(Benzil-oxi-karbonil)-3-(4-benzil-piperazin-l-ilkarbonil-pentil-oxi)-4-metoxi-benzil-amin NMR δ: 7,0-7,35 (m, 10H); 6,60-6,80 (m, 3H);

5,0-5,50 (m, 3H); 3,20-4,32 (m, 13H); 1,1-2,48 (m, 12H).

7. referenciapélda

N-(Benzil-oxi-karbonil)-3-{[4-(4-fluor-benzil)-piperazin-l-il]-$-hidroxi-propil-oxi}-4-metoxi-benzilamin

2,4 g N-(benzil-oxi-karbonil)-3-(2,3-epoxi-propiloxi)-4-metoxi-benzil-amin, 30 ml etanol és 1,4 g (4fluor-benzil)-piperazin elegyét keverés és visszafolyatás közben egy éjszakán át forraljuk. Ezután a reakcióol18

HU 221 009 Bl datot szobahőmérsékletre hűtjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, és kloroformmal extraháljuk. A szerves réteget vizes kálium-karbonát-oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 19:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 2,6 g cím szerinti vegyületet különítünk el.

NMR δ: 6,75-7,42 (m, 12H); 5,0-5,5 (m, 3H); 4,26 (d, 2H); 3,82-4,10 (m, 2H); 3,77 (s, 3H);

3,20-3,60 (m, 3H); 2,20-2,85 (m, 10H).

MS(m/z): 537 (M⁺), 207(100%), 109.

Hasonlóképpen állítjuk elő a következő vegyületeket.

N-(Benzil-oxi-karbonil)-3- {[4-(2-kinolil-metil)-piperazin-l-il]-p-hidroxi-propil-oxi}-4-metoxi-benzil-amin NMR δ: 7,03-8,12 (m, 11H); 6,60-6,87 (m, 3H);

5,30-5,70 (m, 1H); 5,05 (s, 2H); 3,22-4,37 (m,

11H); 2,22-2,80 (m, 10H).

N-(Benzil-oxi-karbonil)-3- {[4-(4-amino-benzil)-piperazin-l-il]-p-hidroxi-propil-oxi}-4-metoxi-benzil-amin NMR δ: 6,45-7,41 (m, 12H); 5,40-6,78 (m, 1H); 5,04 (s, 2H); 3,50-4,38 (m, 11H); 3,30 (s, 2H);

2,10-2,80 (m, 8H).

8. referenciapélda

3-(4-Metil-piperazin-l-il-karbonil-metoxi)-4-metoxi-benzil-amin

3,26 g N-(benzil-oxi-karbonil)-3-(4-metil-piperazin-l-il-karbonil-metoxi)-4-metoxi-benzil-amin, 0,5 g 5%-os szénhordozós palládiumkatalizátor és 70 ml etanol elegyét hidrogénatmoszférában 60 °C-on 6 órán át, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán át keveijük. A palládiumkatalizátort kiszűijük, és azután a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. 2,45 g cím szerinti vegyületet kapunk enyhén barna színű olaj alakjában. NMR δ: 6,88 (s, 3H); 4,74 (s, 2H); 3,50-4,10 (m, 9H);

2,29-2,58 (m, 7H); 1,65 (s, 2H).

MS(m/z): 293(M+), 152,299, 70(100%).

Hasonlóképpen állítjuk elő a következő vegyületeket.

3-[4-(3-Piridil-metil)-piperazin-l-il-karbonil-metoxi]-4-metoxi-benzil-amin MS(m/z): 370(M+), 92(100%).

3-(4-Benzil-piperazin-l-il-karbonil-metoxi)-4-metoxi-benzil-amin MS(m/z): 369(M+), 91(100%).

- [4-(4-Fluor-benzil)-piperazin-1 -il-karbonil-metoxi]-4-metoxi-benzil-amin MS(m/z): 387(M+), 109(100%).

3-[4-(3-Piridil-metil)-piperazin-l-il-karbonilpropoxi]-4-metoxi-benzil-amin MS(m/z): 398(M+), 92(100%).

3-(4-Metil-piperazin-l-il-karbonil-propoxi)-4-metoxi-benzil-amin MS(m/z): 321(M⁺), 99(100%).

3-(4-Benzil-piperazin-l-il-karbonil-propoxi)-4-metoxi-benzil-amin MS(m/z): 397(M⁺), 91(100%).

3- {[4-(4-Fluor-benzil)-piperazin-1 -il]-1 -οχο-2-metil-etil-oxi} -4-metoxi-benzil-amin MS(m/z): 401(M⁺), 109(100%).

3- (4-Benzil-piperazin-l-il-karbonil-pentil-oxi)-4metoxi-benzil-amin

MS(m/z): 425(M+), 91(100%).

1. példa

4- Klór-5-[3-(4-metil-piperazin-l-il-karbonil-metoxi)-4-metoxi-benzil-amino]-3(2H)-piridazinon

1,16 g 3-(4-metil-piperazin-l-il-karbonil-metoxi)-4metoxi-benzil-amin, 0,5 g 4,5-diklór-3(2H)-piridazinon, 0,46 g trietil-amin, 10 ml etanol és 10 ml víz elegyét keverés és visszafolyatás közben egy éjszakán át forraljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékhoz vizes kálium-karbonát-oldatot adunk. Az elegyet kloroformmal extraháljuk. Az extrakciós oldatot vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Ezt követően az oldószert lepároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, majd kloroform és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk. Ily módon 0,61 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér kristályok formájában.

NMR δ: 12,66 (széles s, 1H); 7,44 (s, 1H); 6,78 (s,

3H); 5,43 (t, 1H); 4,68 (s, 2H); 4,39 (d, 2H); 3,77 (s,

3H); 3,30-3,75 (m, 4H); 2,0-2,60 (m, 7H). MS(m/z): 421 (M⁺), 386,140,99, 70(100%).

9. referenciapélda

4-Klór-5-[3-(karboxi-metil-oxi)-4-metoxi-benzilamino]-3 (2H)-piridazinon

0,3 g 4-klór-5-[3-(4-metil-piperazin-l-il-karbonil-metoxi)-4-metoxi-benzil-amino]-3(2H)-piridazinon, 2,0 g kálium-hidroxid, 10 ml etanol és 2 ml víz elegyét keverés és visszafolyatás közben egy éjszakán át forraljuk. A reakcióelegyet vizes sósavoldattal semlegesítjük, majd csökkentett nyomáson az oldószert ledesztilláljuk. Ezután a maradékhoz vizet adunk, és az elegyet kloroformmal extraháljuk. Az extrakciós oldatot vízzel és te19

HU 221 009 Β1 lített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Ezt követően az oldószert lepároljuk, így 212 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyagként.

MS(m/z): 281(M+-CHCOOH), 246, 209, 159, 145(100%), 116.

2. példa

4-Klór-5-[3-(3-piridil-metil-amino-karbonilmetoxi)-4-metoxi-benzil-amino]-3(2H)-piridazinon

200 mg 4-klór-5-[3-(karboxi-metil-oxi)-4-metoxibenzil-amino]-3(2H)-piridazinon, 65 mg trietil-amin és 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét jéggel hűtjük, és 88 mg izobutil-klór-formiátot adunk hozzá. Az elegyet ezen a hőmérsékleten 1 órán át, majd 140 mg 3-pikolilamin hozzáadása után egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékhoz vizet adunk, és az elegyet kloroformmal extraháljuk. Az extrakciós oldatot vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Ezt követően az oldószert lepároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és metanol 9:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 129 mg cím szerinti vegyületet különítünk el fehér szilárd anyag formájában.

NMR 8: 8,35-8,58 (m, 2H); 7,81-8,33 (m, 1H); 7,72 (s, 1H); 7,45-7,60 (m, 2H); 688 (s, 3H); 6,40-6,80 (m, 1H); 4,31-4,62 (m, 6H); 3,75 (s, 3H).

MS(m/z): 429(M+), 394, 298, 137, 121, 107,

92(100%).

10. referenciapélda

N-(Benzil-oxi-karbonil)-3-(3-klór-propoxi)-4-metoxi-benzil-amin

g N-(benzil-oxi-karbonil)-3-hidroxi-4-metoxibenzil-amin, 14,43 g kálium-karbonát, 16,44 g brómklór-propán és 200 ml 2-butanon elegyét keverés és visszafolyatás közben 16 órán át forraljuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, azután a szervetlen anyagokat kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kloroformmal extraháljuk, és a szerves réteget vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Ezt követően az oldószert lepároljuk, és a maradékot dietil-éter és n-hexán elegyéből kristályosítjuk. Ily módon 23,19 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér kristályos anyag alakjában.

NMR δ: 7,21 (s, 5H); 6,71 (s, 3H); 5,04 (s, 3H); 4,20 (d, 2H); 4,02 (t, 2H); 3,75 (s, 3H); 3,67 (t, 2H);

I, 94-2,47 (m, 2H).

MS(m/z): 363(M+), 316, 273(100%), 228, 152, 137, 125, 91.

Hasonlóképpen állítjuk elő a következő vegyületeket. N-(Benzil-oxi-karbonil)-3-(2-klór-etoxi)-4-metoxibenzil-amin

N-(Benzil-oxi-karbonil)-3-[2-(dietil-amino)-etoxi]4-metoxi-benzil-amin

II. referenciapélda

N-(Benzil-oxi-karbonil)-3-[3-(4-formil-piperazinl-il)-propoxi]-4-metoxi-benzil-amin

23,1 g N-(benzil-oxi-karbonil)-3-(3-klór-propoxi)-4metoxi-benzil-amin, 8,7 g N-formil-piperazin, 13,16 g kálium-karbonát, 0,95 g nátrium-jodid és 300 ml Ν,Νdimetil-formamid elegyét 80 °C-on 16 órán át keveijük. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, a szervetlen anyagokat kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kloroformmal extraháljuk, a szerves réteget vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, így 30,67 g cím szerinti vegyületet kapunk enyhén barna olaj formájában.

NMR δ: 7,97 (s, 1H); 7,32 (s, 5H); 6,81 (s, 3H); 5,36 (széles t, 1H); 5,11 (s, 2H); 4,26 (d, 2H); 4,02 (t,

2H); 3,81 (s, 3H); 3,12-3,66 (m, 4H); 1,78-2,78 (m, 8H).

MS(m/z): 441(M+), 383,306,155(100%), 128,91.

Hasonlóképpen állítjuk elő a következő vegyületeket.

N-(Benzil-oxi-karbonil)-3-[3-(dietil-amino)propoxi]-4-metoxi-benzil-amin

N-(Benzil-oxi-karbonil)-3-[2-(4-benzil-piperazinl-il)-etoxi]-4-metoxi-benzil-amin

N-(Benzil-oxi-karbonil)-3-{2-[4-(4-klór-benzil)-piperazin-1 -il]-etoxi} -4-metoxi-benzil-amin

N-(Benzil-oxi-karbonil)-3-{2-[4-(4-fluor-benzil)-piperazin-l-il]-etoxi}-4-metoxi-benzil-amin

N-(Benzil-oxi-karbonil)-3-[3-(4-benzil-piperazin1 -il)-propoxi]-4-metoxi-benzil-amin

N-(Benzil-oxi-karbonil)-3-[3-(4-metil-piperazin-1 il)-propoxi]-4-metoxi-benzil-amin

12. referenciapélda

3-[3-(4-Formil-piperazin-l-il)-propoxi]-4-metoxi-

HU 221 009 Bl

30,4 g N-(benzil-oxi-karbonil)-3-[3-(4-formil-piperazin-l-il)-propoxi]-4-metoxi-benzil-amin, 3,1 g 5%-os szénhordozós palládiumkatalizátor és 300 ml etanol elegyét 9 órán át hidrogénatmoszférában 60 °C-on keverjük. Ezután a palládiumkatalizátort kiszűijük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. 17,99 g cím szerinti vegyületet kapunk enyhén barna színű olajként. NMR 8: 8,03 (s, 1H); 6,86 (s, 3H); 4,11 (t, 2H); 3,84 (s, 3H); 3,25-3,71 (m, 4H); 2,30-2,82 (m, 4H);

1,82-2,30 (m, 4H).

MS(m/z): 370(M⁺), 299, 246, 171,155,125, 99(100%).

Hasonlóképpen állítjuk elő a következő vegyületeket.

3-[2-(Dietil-amino)-etoxi]-4-metoxi-benzil-amin

3-[3-(Dietil-amino)-propoxi]-4-metoxi-benzil-amin

3-[2-(4-Benzil-piperazin-1 -il)-etoxi]-4-metoxi-benzil-piperazin

3- {2- [4-(4-Klór-benzil)-piperazin-1 -il]-etoxi} -4metoxi-benzil-amin

3-{2-[4-(4-Fluor-benzil)-piperazin-l-il]-etoxi}-4metoxi-benzil-amin

3-[3-(4-Benzil-piperazin-l-il)-propoxi]-4-metoxibenzil-amin

3- [3-(4-Metil-piperazin-l-il)-propoxi]-4-metoxibenzil-amin

3. referenciapélda

4- Klór-5-{3-[3-(4-formil-piperazin-l-il)-propoxi]4-metoxi-benzil-amino}-3(2H)-piridazinon (50. szá-

11,58 g 3-[3-(4-formil-piperazin-l-il)-propoxi]-4metil-oxi-benzil-amin, 5,0 g 4,5-diklór-3(2H)-piridazinon, 4,6 g trietil-amin, 50 ml n-propanol és 50 ml víz elegyét keverés és visszafolyatás közben 14 órán át forraljuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékhoz vizes kálium-karbonát-oldatot adunk, és az elegyet kloroformmal extraháljuk. A szerves réteget vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Ezt követően az oldószert lepároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. Ily módon 6,21 g cím szerinti vegyületet kapunk enyhén sárga fehér színű szilárd anyagként.

NMR δ: 12,49 (széles s, 1H); 8,06 (s, 1H); 7,65 (s,

1H); 6,88 (s, 3H); 5,37 (t, 1H); 4,51 (d, 2H); 4,08 (t,

2H); 3,87 (s, 3H); 3,19-3,74 (m, 4H); 2,30-2,84 (m, 6H); 1,76-2,30 (m, 2H).

4. példa

4-Klór-5-{3-[3-(4-etil-piperazin-l-il)-propoxi]-4metoxi-benzil-amino}-3(2H)-piridazinon

1,0 g 4-klór-5-{3-[3-(4-formil-piperazin-l-il)-propoxi]-4-metoxi-benzil-amino}-3(2H)-piridazinon, 0,62 g kálium-hidroxid, 7 ml etanol és 7 ml víz elegyét keverés és visszafolyatás közben 3,5 órán át forraljuk, majd 0,32 g kálium-karbonátot és 570 mg etil-bromidot adunk hozzá. Az elegyet 60 °C-on 4 órán át keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékhoz vizet adunk, és az elegyet kloroformmal extraháljuk. Az extrakciós oldatot vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Ezt követően az oldószert lepároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. Ily módon 0,50 g cím szerinti vegyületet kapunk enyhén barna színű szilárd anyag alakjában.

NMR δ: 7,65 (s, 1H); 6,89 (s, 3H); 5,41 (összeesett,

1H); 4,50 (d, 2H); 4,08 (t, 2H); 3,87 (s, 3H);

1,73-3,10 (m, 14H), 1,08 (t, 3H).

MS(m/z): 435(M⁺), 365, 343, 206,127(100%).

Hasonlóképpen állítjuk elő a következő vegyületet.

4-Klór-5- {3- {3-[4-(4-fluor-benzil)-piperazin-1 -il]propoxi}-4-metoxi-benzil-amino}-3(2H)-piridazinon MS(m/z): 515(M⁺, 109(100%).

5. példa

2-Etil-4-klór-5- {3- {2-[4-(4-fluor-benzil)-piperazinl-il]-etoxi}-4-metoxi-benzil-amino}-3(2H)-piridazinon

500 mg 4-klór-5-{3-{2-[4-(4-fluor-benzil)-piperazin-1 -il]-etoxi} -4-metoxi-benzil-amino} -3(2H)-piridazinon, 130 mg etil-bromid, 190 mg kálium-karbonát és 10 ml 2-butanon elegyét keverés és visszafolyatás közben 5 órán át forraljuk. Ezután a szervetlen anyagokat kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékhoz vizet adunk, és az elegyet kloroformmal extraháljuk. Az extrakciós oldatot vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Ezt követően az oldószert lepároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és etanol 19:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 429 mg cím szerinti vegyületet különítünk el színtelen áttetsző ragadós anyagként.

NMR δ: 7,47 (s, 1H); 7,00-7,31 (m, 4H); 6,88 (s, 3H);

5,20 (t, 1H); 4,46 (d, 2H); 4,14 (t, 2H); 4,12 (q, 2H);

3,85 (s, 3H); 3,47 (s, 2H); 2,73 (t, 2H); 2,21-3,05 (m, 10H); 1,32 (t, 3H).

MS(m/z): 574(M⁺), 493, 273, 221, 192(100%), 164,

111,84.

HU 221 009 Bl

13. referenciapélda l-(K.lór-acetil)-4-(2-kinolil-metil)-piperazin

600 mg N-kinolil-metil-piperazin 20 ml száraz tetrahidrofuránnal készült oldatát -60 °C-ra hűtjük és 10 perc alatt 330 mg acetil-klorid 5 ml száraz tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet -60 °C-on egy órán át, majd 10 ml víz hozzáadása után szobahőmérsékleten 20 percig keveijük. Ezután a reakcióoldatot vákuumban bepároljuk, és kloroformmal extraháljuk. A szerves réteget vizes kálium-karbonát-oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, így 750 mg cím szerinti vegyületet kapunk olajos anyag alakjában.

NMR Ő: 7,32-8,20 (m, 6H); 4,01 (s, 2H); 3,20-3,90 (m, 6H); 2,30-2,74 (m, 4H).

MS(m/z): 143(M+-160).

Hasonlóképpen állítjuk elő a következő vegyületeket.

l-(Klór-acetil)-4-(4-klór-benzil)-piperazin MS(m/z): 286(M+), 125(100%).

-(Klór-acetil)-4- [ 1 -(4-fluor-benzil)-2-metilbenzimidazolj-piperazin

NMR δ: 6,66-7,40 (m, 8H); 5,44 (s, 2H); 3,95 (s, 2H);

3,74 (s, 2H); 3,04-3,60 (m, 4H); 2,24-2,66 (m,

4H).

-(Klór-acetil)-4-benzil-piperazin MS(m/z): 252(M⁺), 91(100%).

-(Klór-acetil)-4-benzil-piperidin MS(m/z): 251(M+), 91(100%).

l-(Klór-acetil)-4-(terc-butil-oxi-karbonil-aminobenzil)-piperazin MS(m/z): 368(M+), 150(100%).

14. referenciapélda

N-(terc-Butoxi-karbonil)-3-[4-(2-kinolil-metil)-piperazin-l-il-karbonil-metoxi]-4-metoxi-benzil-

660 mg (terc-butoxi-karbonil)-3-hidroxi-4-metoxibenzil-amin, 10 ml dimetil-formamid, 510 mg káliumkarbonát és 750 mg l-(klór-acetil)-4-(2-kinolil-metil)piperazin elegyét egy éjszakán át 80 °C-on keveijük. Az oldatlan anyagokat kiszűijük, azután a reakcióoldatot csökkentett nyomáson bepároljuk és kloroformmal extraháljuk. Az extrakciós oldatot vizes kálium-karbonát-oldattal mossuk, majd szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etilacetát és metanol 19:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon

1,2 g cím szerinti vegyületet különítünk el olajos anyag formájában.

NMR δ: 7,32-8,03 (m, 6H); 6,63-6,93 (m, 3H);

5,15-5,50 (m, 1H); 4,64 (s, 2H); 4,16 (d, 2H);

3,38-3,93 (m, 9H); 2,30-2,73 (m, 4H); 1,43 (s, 9H). MS(m/z): 520(M+), 144(100%).

Hasonlóképpen állítjuk elő a következő vegyületeket.

N-(terc-Butil-oxi-karbonil)-3-[4-(4-klór-benzil)-piperazin-l-il-karbonil-metoxi]-4-metoxi-benzil-amin MS(m/z): 503(M+), 125(100%).

N-(terc-Butil-oxi-karbonil)-3-{4-[l-(4-fluor-benzil)-2-metil-benzimidazol]-piperazin-1 -il-karbonil-metoxi} -4-metoxi-benzil-amin

NMR δ: 6,10-7,35 (m, 11H); 5,45 (s, 2H); 4,80-5,17 (m, 1H); 4,10 (s, 2H); 4,15 (d, 2H); 3,76 (s, 3H);

3,70 (s, 12H); 3,26-3,65 (m, 4H); 2,27-2,65 (m,

4H).

N-(terc-Butil-oxi-karbonil)-3-(4-benzil-piperidinl-il-karbonil-metoxi)-4-metoxi-benzil-amin MS(m/z): 468(M⁺), 91(100%).

N-(terc-Butil-oxi-karbonil)-3-[4-(terc-butil-oxi-karbonil-amino-benzil)-piperazin-1 -il-karbonil-metoxi]-4metoxi-benzil-amin

MS(m/z): 585(M+), 150(100%).

15. referenciapélda

3-[4-(2-Kinolil-metil)-piperazin-l-il-karbonil-metoxi]-4-metoxi-benzil-amin

1,3 g (terc-butil-oxi-karbonil)-3-[4-(2-kinolil-metil)-piperazin-1 -il-karbonil-metoxi]-4-metoxi-benzilamin, 14 ml kloroform és 2,8 g trifluor-ecetsav elegyét szobahőmérsékleten egy napon át keveijük. A reakcióoldathoz 50 ml kloroformot és 50 ml 0,5 n sósavat adunk, majd az elegyet fordítottan extraháljuk. A vizes réteg pH-ját vizes nátrium-hidroxid-oldattal 12-re állítjuk, és az oldatot kloroformmal extraháljuk. A szerves réteget vizes kálium-karbonát-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, így 850 mg cím szerinti vegyületet kapunk olajos anyagként.

NMR δ: 7,39-8,20 (m, 6H); 6,72-7,0 (m, 3H); 4,7 (s,

2H); 3,40-4,00 (m, 11H); 2,32-2,70 (m, 4H); 2,05 (széles s, 2H).

MS(m/z): 420(M⁺), 143(100%).

Hasonlóképpen állítjuk elő a következő vegyületeket.

3-[4-(4-Klór-benzil)-piperazin-l-il-karbonil-metoxi]-4-metoxi-benzil-amin MS(m/z): 403(M⁺), 125(100%).

3-{3-[4-(4-Fluor-benzil)-piperazin-l-il]-2,2-dimetil-propoxi}-4-metoxi-benzil-amin MS(m/z): 429(M⁺), 109(100%).

-(4-Benzil-piperazin-1 -il-karbonil-metoxi)-4-metoxi-benzil-amin

HU 221 009 Bl

MS(m/z): 368(M+), 91(100%).

3- {4-[l-(4-Fluor-benzil)-2-benzimidazolil-metil]piperazin-l-il-karbonil-metoxi}-4-metoxi-benzil-amin MS(m/z): 517(M+), 109(100%).

6. példa

4- Klör-5-{3-[4-(2-kinolil-metil)-piperazin-l-il-karbonil-metoxi]-4-metoxi-benzil-amino}-6-etoxi3 (2H)-piridazinon

2,4 g 3-[4-(2-kinolil-metil)-piperazin-l-il-karbonil-metoxi]-4-metoxi-benzil-amin, 1 g 4,5-diklór-6etoxi-3(2H)-piridazinon, 580 mg trietil-amin, 10 ml propanol és 10 ml víz elegyét keverés és visszafolya- 20 tás közben egy éjszakán át forraljuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot kloroformmal extraháljuk. A szerves réteget vizes kálium-karbonát-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Ezt követően az oldószert 25 lepároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 6:1 térfogatarányú elegyétől kloroform és metanol 12:1 térfogatarányú elegyéig változó összetételű oldószerelegyet használunk. A terméket azután dietil- 30 éterből kristályosítjuk, így 1,5 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér kristályok alakjában.

NMR 8: 7,40-8,28 (m, 6H); 6,72-7,05 (m, 3H);

4,62-5,40 (m, 5H); 3,48-4,50 (m, 11H);

2,32-2,70 (m, 4H); 1,31 (t, 3H). 35

MS(m/z): 592(M+), 143(100%).

16. referenciapélda l-Formil-4-(4-amino-benzil)-piperazin

OHC

V \?CH₂

O^-?™· g l-formil-4-(4-nitro-benzil)-piperazin, 180 ml metanol és 14,6 g nikkel-klorid-hexahidrát elegyét jégfürdőben lehűtjük, és 4,6 g nátrium-bór-hidridet 45 adunk lassan hozzá. Az elegyet 30 percig 0 °C-on, majd további 30 percig szobahőmérsékleten keverjük.

A reakcióoldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot 200 ml 10%-os sósavban feloldjuk, és az oldat pH-ját 28%-os vizes ammóniaoldattal 10-re állít- 50 juk. Ezután az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extrakciós oldatot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot dietil-éterből kristályosít- 55 juk. így 8,0 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér kristályos anyagként.

NMR δ: 7,82 (s, IH); 6,97 (d, 2H); 6,47 (d, 2H);

3,01-3,91 (m, 8H); 2,11-2,48 (m, 4H).

MS(m/z): 263(M⁺), 218(100%). 60

17. referenciapélda

-Formil-4-[4-(terc-butil-oxi-karbonil-amino)-benzil]-piperazin / \

OHC-N NCH₂

NHCO₂‘Bu g l-formil-4-(amino-benzil)-piperazin, 50 ml toluol és 4,8 g di(terc-butil)-dikarbonát elegyét 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióoldatot csökkentett nyomáson betöményítjük, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 9:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A terméket dietil-éterből kristályosítjuk, így 5,1 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér kristályok alakjában.

NMR δ: 7,87 (s, IH); 6,97-7,43 (m, 5H); 3,15-3,65 (m, 6H); 2,15-2,57 (m, 4H); 1,45 (s, 9H).

MS(m/z): 319(M+), 106(100%).

18. referenciapélda l-[4-(terc-Butil-oxi-karbonil-amino)-benzil]-piperazin

g l-formil-4-[4-(terc-butil-oxi-karbonil-amino)benzilj-piperazint 50 ml metanolban oldunk, és 1,5 g nátrium-hidroxid 10 ml vízzel készült oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 5 órán át 60 °C-on melegítjük. A reakcióoldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, és azután kloroformmal extraháljuk. A szerves réteget vizes kálium-karbonát-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és metanol 5:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A terméket dietil-éterből átkristályosítjuk, így 3,2 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér kristályos anyagként.

NMR δ: 7,07-7,7 (m, 5H); 3,38 (s, 2H); 2,60-3,12 (m, 4H); 1,90-2,60 (m, 5H); 1,50 (s, 9H).

MS(m/z): 291(M⁺),206,106(100%).

7. példa

4-Klór-5-{3-[4-(4-amino-benzil)-piperazin-l-il-karbonil-metoxi] -4-metoxi-benzil-amino}-6izopropoxi-3(2H)-piridazinon

Me

1,6 g 3-[4-(4-amino-benzil)-piperazin-l-il-karbonil-metoxi]-4-metoxi-benzil-amin, 770 mg 4,5-diklór6-izopropoxi-3(2H)-piridazinon, 460 mg trimetil-amin és 20 ml metanol elegyét keverés és visszafolyatás közben 2 napon át forraljuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot kloroform23

HU 221 009 Bl mai extraháljuk. A szerves réteget vizes kálium-karbonát-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Ezt követően az oldószert lepároljuk, a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 9:1 térfogatarányú elegyétől kloroform és metanol 15:1 térfogatarányú elegyéig változó összetételű oldószerelegyet használunk. A terméket dietil-éterből kristályosítjuk, így 1,6 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér kristályok formájában.

NMR 8: 6,55-7,15 (m, 7H); 4,45-5,33 (m, 6H); 3,13-3,88 (m, 11H); 2,13-2,58 (m, 4H); 1,28 (d, 6H).

MS(m/z): 465(M⁺-106), 430 106(100%).

8. példa

4-Klór-5-{3-[4-(4-N-formil-benzil)-piperazin-l-ilkarbonil-metoxi]-4-metoxi-benzil-amino}-6izopropoxi-3 (2H)-piridazinon

Me

400 mg 4-klór-5-{3-[4-(4-amino-benzil)-piperazin-1 -il-karbonil-metoxi]-4-metoxi-benzil-amino} -6izopropoxi-3(2H)-piridazinont 3 ml fenil-formiátban oldunk. Az oldatot egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Ezután a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és metanol 9:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A terméket ezt követően dietil-éterből kristályosítjuk, így 380 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér kristályos anyagként.

NMR δ: 11,75 (széles s, IH); 8,2-8,85 (m, 2H);

6,75-7,62 (m, 7H); 4,58-5,30 (m, 6H); 3,77 (s,

3H); 3,20-3,75 (m, 6H); 2,05-2,60 (m, 4H); 1,27 (d, 6H).

MS(m/z): 464(M+), 137(100%).

9. példa

4-Klór-5-{3-{4-[4-(N-acetil-amino)-benzil]-piperazin-l-il-karbonil-metoxi}-4-metoxi-benzil-amino}6-izopropoxi-3(2H)-piridazinon

Me

400 mg 4-klór-5-{3-[4-(4-amino-benzil)-piperazin-1 -il-karbonil-metoxi]-4-metoxi-benzil-amino-6izopropoxi-3(2H)-piridazinont 400 ml piridinben oldunk, és az oldathoz 220 mg ecetsavanhidridet adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot kloroformmal extraháljuk. A szerves réteget vizes kálium-karbonát-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és metanol 9:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A terméket dietil-éterből kristályosítjuk, így 340 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér kristályok alakjában.

NMR δ: 11,84 (széles s, IH); 8,24 (széles s, IH); 6,63-7,52 (m, 8H); 4,52-5,30 (m, 6H); 3,30-3,92 (m, 9H); 2,0-2,62 (m, 7H); 1,25 (d, 6H).

MS(m/z): 613(M++H), 466.

10. példa

4-Bróm-5-{3-{2-[4-(4-klór-benzil)-piperazin-l-il)etoxi}-4-metoxi-benzil-amino}-3(2H)-piridazinonhidroklorid (7. számú vegyület)

440 mg 4-bróm-5-{3-{2-[4-(4-klór-benzil)-piperazin-l-il]-etoxi}-4-metoxi-benzil-amino}-3(2H)-piridazinon és 5 ml kloroform kevert oldatához 10%-os metanolos hidrogén-klorid-oldatot adunk a 2 és 3 közötti pH-érték eléréséig, majd az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keveijük. A reakcióoldathoz dietil-étert adunk a kristályosodás megindítására. Ily módon 465 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér kristályos anyagként, amely 176-183 °C-on olvad.

MS(m/z): 562(M⁺-2HC1), 482, 238, 223(100%), 203,

125, 91.

11. példa

4-Bróm-5-{3-{2-[4-(4-klór-benzil)-piperazin-l-il]etoxi}-4-metoxi-benzil-amino}-3(2H)-piridazinonfumarát (8. számú vegyület)

163 mg 4-bróm-5-{3-{2-[4-(4-klór-benzil)-piperazin-1 -i 1]-etoxi} -4-metoxi-benzil-amino} -3(2H)-piridazinon, 33 mg fümársav és 4 ml kloroform elegyét szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. A reakcióoldathoz dietil-étert adunk a kristályosodás megindítására, így 120 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér kristályos anyagként, amely 178-185 °C-on olvad. MS(m/z): 562[M⁺-(CHCOOH)₂], 482, 237, 223,

125(100%), 91.

HU 221 009 Bl

12. példa

4-Bröm-5-{3-{2-[4-(4-klór-benzil)-piperazin-l-il]etoxi}-4-metoxi-benzil-amino}-3(2H)-piridazinonszulfát (9. számú vegyület)

,-A-c

ΝΗ-ΟΗ,-Τ OMe •HjSO₄

700 mg 4-bróm-5-{3-{2-[4-(4-klór-benzil)-piperazin-l-il]-etoxi}-4-metoxi-benzil-amino}-3(2H)-piridazinon, 5 ml metanol, 5 ml kloroform és 140 mg kénsav elegyét szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. A reakcióoldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot izopropil-éter és dietil-éter elegyé5 bői kristályosítjuk, így 800 mg cím szerinti vegyületet kapunk 158-162 °C-on olvadó fehér kristályos anyag formájában.

MS(m/z): 482M+-Br-H₂SO₄), 238,223(100%), 125. A fenti példákkal összhangban előállított vegyüle10 tek láthatók a II. táblázatban. Ezen vegyületek szerkezetére vonatkozóan az I. táblázatban felsorolt vegyületekre hivatkozunk. AII. táblázat jobb oldali oszlopában az alkalmazott előállítási példa számát adjuk meg.

11. táblázat

I A vegyület száma	Olvadáspont (°C)	MS(m/z)	A példa száma
4.	170-180	483(M⁺-2HC1), 91(100%)	10.
5.	179-186	527(M⁺-2HC1), 190(100%)	10.
6.	128-135	527(M⁺-Q35), 203(100%)	11.
7.	176-183	ld. a 10. példát	10.
8.	178-185	ld. a 11. példát	11.
9.	158-162	ld. a 12. példát	12.
1 ^ιθ·	159-163	517(M⁺-2HC1), 125(100%)	10.
1 ^η·	179-184	517(M⁺-H₂SO₄), 125(100%)	12.
¹²·	170-173	517(M⁺-Q35), 125(100%)	11.
I ⁱ³·	180-187	545(M⁺-2HC1), 207(100%)	10.
14.	184-188	545(M⁺-Q35), 109(100%)	11.
I ⁱ⁵·	178-185	501(M⁺-2HCl), 221(100%)	10.
16.	217-221	5O1(M⁺-Q35), 109(100%)	11.
17.	157-162	573(M⁺-2HC1), 221(100%)	10.
I 20.	159-168	421(M⁺-2HC1), 113(100%)	10.
I 21.	Szilárd	435(M⁺-2HC1), 127(100%)	10.
1 22.	173-177	541(M⁺-2HC1), 91(100%)	10.
23.	175-180	569(M⁺-2HC1), 91(100%)	10.
1 ²⁴·	201-205	542(M⁺-2HC1), 91(100%)	10.
25.	164-167	531(M⁺-2HC1), 91(100%)	10.
26.	Szilárd	515(M⁺-2HC1), 109(100%)	10.
27.	169-172	543(M⁺-2Q35), 109(100%)	11.
\| 28.	163-171	557(M⁺-2Q35), 109(100%)	11.
29.	Szilárd	576(M⁺-2HC1), 125(100%)	10.
30.	98-120	565(M⁺-2HC1), 206(100%)	10.
31.	143-148	429(M⁺-HC1), 92(100%)	10.
32.	170-180	421(M⁺-HC1), 140(100%)	10.
33.	161-178	465(M⁺-HC1), 140(100%)	10.
34.	181-188	542(M⁺-2HC1), 92(100%)	10.
35.	182-190	498(M⁺-2HC1), 134(100%)	10.
36.	110-116	497(M⁺-Q36), 91(100%)	11.
37.	177-180	497(M⁺-HC1), 91(100%)	10.

HU 221 009 Bl

II. táblázat (folytatás)

A vegyület száma	Olvadáspont (°C)	MS(m/z)	A példa száma
38.	110-122	541(M⁺-Q36), 91(100%)	11.
39.	112-124	515(M⁺-Q36), 109(100%)	11.
40.	184-187	515(M⁺-HC1), 109(100%)	10.
I ⁴ⁱ-	82-86	543(M⁺-Q36), 234(100%)	11.
1 42.	88-91	557(M⁺-Q35), 522(100%)	11.
43.	105-112	559(M⁺-Q36), 109(100%)	11.
I ⁴⁴	174-178	559(M⁺-HC1), 109(100%)	10.
45.	165-173	526(M⁺-HC1), 92(100%)	10.
46.	162-168	449(M⁺-HC1), 169(100%)	10.
47.	136-138	525(M⁺-HC1), 91(100%)	10.
48.	130-133	569(M+-HC1), 91(100%)	10.
49.	130-135	553(M⁺-HC1), 91(100%)	10.
I ⁵ⁱ·	133-137		10.
52.	128-129	529(M⁺-Q35), 109(100%)	10.
53.	134-135	531(M+-2Q35), 207(100%)	10.
54.	175-179	497(M⁺-2Q35), 91(100%)	10.
55.	195-196	515(M⁺-2Q35), 109(100%)	10.
56.	126-129	557(M⁺-Q35), 109(100%)	10.
57.	142-144	543(M⁺-2Q35), 109(100%)	10.
1 ⁵⁸·	121-125	564(M+-2Q35), 109(100%)	10.
59.	108-110	548(M⁺-2Q35), 143(100%)	10.
1 ^6θ·	126-128	646(M⁺-2Q35), 109(100%)	10.
61.	113-117	548(M⁺-Q35), 143(100%)	10.
62.	98-103	496(M⁺), 91(100%)	1.
63.	112-115	482(M⁺-Q35), 91(100%)	10.
1 64.	166-171	558(M⁺-1-Q35), 109(100%)	10.
65.	162-163	545(M⁺-2Q35), 109(100%)	10.
66.	174-175	541(M⁺-Q35), 91(100%)	10.
67.	104-107	592(M⁺-Q36), 143(100%)	10.
1 68.	108-110	573(M+-Q35), 109(100%)	10.
69.	98-100	601(M+-Q35), 109(100%)	10.
70.	184-186	559(M⁺-2Q35), 109(100%)	10.
71.	118-119	592(M⁺-2Q35), 143(100%)	10.
72.	130-132	690(M⁺ + l-2Q35), 109(100%)	10.
73.	106-109	691(M⁺ + 1-Q35), 109(100%)	10.
74.	80-83	540(M⁺)	6.
75.	105-108	526(M⁺-Q35), 91(100%)	10.
76.	102-103	573(M⁺-Q35), 109(100%)	10.
77.	94-96	615(M⁺ + 1-2Q35), 106(100%)	10.
78.	87-89	465(M⁺-106), 106(100%)	7.
79.	118-121	599(M⁺ + 1-Q35), 106(100%)	10.
80.	121-123	613(M+ + 1-Q35), 106(100%)	10.

HU 221 009 Bl

1. készítmény-előállítási példa (tabletták)

39. számú vegyület 10 g

Laktóz 20 g

Keményítő 4 g

Keményítő paszta előállítására 1 g

Magnézium-sztearát 0,1 g

Karboxi-metil-cellulóz-kalcium 7 g összesen 42,1 g

A fenti komponenseket a szokásos módon összekeveijük és cukorbevonatú tablettákká formáljuk, amelyek mindegyike 50 mg hatóanyagot tartalmaz.

2. készítmény-előállítási példa (kapszulák)

43. számú vegyület 10 g

Laktóz 20 g

Mikrokristályos cellulóz 10 g

Magnézium-sztearát 1 g összesen 41 g

A fenti komponenseket a szokásos módon összekeverjük és zselatinkapszulákba töltjük, így 50 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulákat kapunk.

3. készítmény-előállítási példa (lágy zselatinkapszulák)

7. számú vegyület 10 g

Kukoricaolaj 35 g összesen 45 g

A fenti komponenseket összekeveijük és a szokásos módon lágy kapszulákká formáljuk.

4. készítmény-előállítási példa (kenőcs)

25. számú vegyület 1,0 g

Olívaolaj 20 g

Fehér vazelin 79 g összesen 100 g

A fenti komponenseket a szokásos módon összekeveijük, így 1% hatóanyagot tartalmazó kenőcsöt kapunk.

5. készítmény-előállítási példa (aeroszolszuszpenzió) (A) 37. számú vegyület 0,25%

Izopropil-mirisztát 0,10%

Etanol 26,40% (B) 1,2-Diklór-tetrafluor-etánt és

1-klór-pentafluor-etánt 60-40% mennyiségben tartalmazó keverék 73,25%

A fenti (A) komponenseket összekeveijük. Az így kapott oldatelegyet egy szeleppel ellátott tartályba töltjük, és a (B) vivőgázt a szelep fúvókáján át adagoljuk be, így aeroszolszuszpenziót kapunk.

Hatástani vizsgálatok

I. Hörgőtágító hatás

1. In vitro vizsgálat Hatóanyag:

A vizsgálandó hatóanyagot 100%-os dimetil-szulfoxidban (DMSO, Wako Junyaku) oldottuk, és az oldatot az alkalmazáshoz felhígítottuk. Leukotrién D₄-et (LTD₄, Ultrafine) és izoproterenolt (Isoproterenol, Sigma) desztillált vízzel hígítottunk. Indometacint (Indo, Sigma) 100%-os etanolban oldottunk (EtOH, Komune Kagaku). Aminofillint (AP, Sigma), hisztamin-dihidrokloridot (His, Wako Junyaku) desztillált vízben oldottunk. A dimetil-szulfoxidos és etanolos oldatok végső koncentrációját egy fürdőben állítottuk be úgy, hogy ne legyen magasabb mint 0,25 térfogat/térfogat%, illetve 0,1 térfogat/térfogat%.

1-1. módszer

300-450 g testtömegű tengeri malacokat kivéreztettünk, és a tracheát kivettük. A zsír- és kötőszövetek eltávolítása után 2-3 spirális csíkra vágtuk, amelyek szélessége körülbelül 2 mm volt és 4 simaizomszövetet tartalmaztak. Mindegyik ily módon készült mintát 95% O₂+5% CO₂ összetételű gázeleggyel levegőztetett szervfürdőbe helyeztük, amely 8 ml 37 °C-os módosított Tyrode-oldatot tartalmazott, és a mintákat 1 g-os terhelésnek vetettük alá. Az izmok elernyedését egy írószerkezettel regisztráltuk (Yokogawa Hokushin Electric, 3066 típus) izotóniás nyomásátalakító (Nihon Kohden, TD-112S) segítségével.

A módosított Tyrode-oldat összetétele a következő volt (mM):

NaCl 137; KC12,7; CaCl₂1,8; MgCl₂ 1,0; NaHCO₃20; NaH₂PO₄ 0,32; glükóz 11.

A mintát 50-60 percig hagytuk állni, és azután 100 μΜ hisztamin-dihidrokloriddal összehúzódást váltottunk ki. Miután a reakció állandóvá vált, a mintát kimostuk és 20-30 percig állni hagytuk. Ezt követően 5 μΜ indometacint adtunk hozzá, és 30 perces inkubálás után a mintát 30 nM LTD₄ hozzáadásával összehúzódásra késztettük. Miután a reakció stabillá vált, a vizsgálandó hatóanyag mintáját akkumulációsán adagoltuk. Végül 1 mM AP-t adtunk a mintához a maximális elemyedési reakció bekövetkezéséig. Az eredményt az aminofillinnel elért és 100%-nak vett elernyedésre vonatkoztatott %-os elernyedés formájában fejeztük ki, és az 50%-os elernyedést (EC₅₀, μΜ) mértük. Kontrollként AP-t használtunk. Az eredmények a III-l. táblázatban láthatók.

III-l. táblázat

A vizsgálandó vegyület száma	EC_S0(gM)	A vizsgálandó vegyület száma	EC₅₀(_HM)
4.	1,7	36.	0,32
5.	0,42	39.	0,16
7.	0,49	43.	0,40
13.	0,45	47.	0,77
15.	0,48	48.	0,95
17.	3,3	49.	1,1
22.	0,39	51.	6,1
23.	1,3	53.	3,1
24.	2,0	54.	2,4
25.	0,47	55.	7,3

HU 221 009 Bl

111-1. táblázat (folytatás)

A vizsgálandó vegyület száma	EC₅₀(uM)	A vizsgálandó vegyület száma	EC₅₀(gM)
26.	0,75	64.	0,32
27.	4,0	66.	0,18
30.	2,6	67.	0,17
31.	6,9	76.	0,69
34.	3,8
	6,6	Aminofillin	178

1-2. módszer:

Az 1-1. alatt leírt mérési módszert alkalmaztuk. A mintát 60-90 percig hagytuk állni, és azután 1 μΜ izopreterenol hozzáadásával elernyesztettük. A mintát kimostuk, és ezt a műveletet 30-40 percenként addig ismételtük, amíg állandó elemyedési reakciót értünk el. Ezután a vizsgálandó hatóanyag mintáját akkumulációsán alkalmaztuk a minta elemyesztésére. Végül 1 mM AP-t adtunk a mintához a maximális elemyedési reakció bekövetkezéséig. Az eredményeket az aminofillinnel elért és 100%-nak vett elernyedésre vonatkoztatott %-os elernyedés formájában fejeztük ki, és az 50%-os elernyedés eléréséhez szükséges koncentrációt (EC₅₀, μΜ) mértük. A DMSO-os oldat végső koncentrációját egy fürdőben 0,2 térfogat/térfogat%-ra állítottuk be. Kontrollként aminofillint alkalmaztunk. Az eredményeket a III-2. táblázatban foglaltuk össze.

111-2. táblázat

A vizsgálandó vegyület száma	EC₅₀(uM)	A vizsgálandó vegyület száma	EC₅₀(gM)
16.	0,34	66.	0,067
24.	0,98	67.	0,041
26.	0,91	69.	0,43
36.	0,24	71.	0,25
39.	0,17	73.	0,49
43.	0,28	74.	0,046
47.	0,54	75.	0,40
48.	0,21	76.	0,048
51.	0,097	77.	0,057
54.	0,3	78.	0,014
61.	0,31	79.	0,041
62.	0,05	80.	0,039
64.	0,061
65.	0,36	Aminofillin	37

(2) In vivő vizsgálatok

Endogén úton felszabadult SRS-A által közvetített anafilaxiás hörgő-összehúzódásra gyakorolt hatás passzívan érzékenyített tengerimalacokban 350-450 g testtömegű hím tengerimalacokat a kísérlet előtt 1-2 nappal 0,125 ml nyúl anti-EA (tojásalbumin)-szérum (Capple Laboratories) intravénás injektálásával passzívan érzékenyítettünk. Az endogén úton felszabadult SRS-A által közvetített, antigénnel kiváltott anafilaxiás hörgő-összehúzódást Konzett és Rossler módosított módszerével (Arch. Exp. Path. Pharmak., 195, 71, 1940) mértük. Az érzékenyített tengerimalacokat 1,5 g/kg mennyiségű uretán intraperitoneális injektálásával érzéstelenítettük. A jobb oldali juguláris vénába kanült helyeztünk a szerek adagolására, a tracheába helyezett kanül segítségével pedig a teljes pulmonáris ellenállást regisztráltuk. A tengerimalacokat kis állatok részére készült lélegeztetőkészülékkel (Shinano, Model SN-480-7) mesterségesen lélegeztettük, a térfogatot 4,5 ml-re és a sebességet 50 lélegzet/percre állítottuk be. A pulmonáris ellenállás változását nyomásátalakítóval (Nihon Kohden, Model TP-602T) mértük, amelyet a tracheához kapcsolt kanülön levő T csőhöz csatlakoztattunk. A hörgő-összehúzódás maximális %-át a trachea csipesszel történő elzárásával kaptuk. A sebészeti beavatkozást követően az állatokat 2 mg/kg indometacinnal 10 percig, 2 mg/kg pirilaminnal 6 percig és 0,1 mg/kg propranolollal 5 percig kezeltük a 0,2 mg/kg EA-val történő kihívás előtt. Minden vizsgálandó vegyületet az EA-val történő kihívás előtt 2 órával orálisan adtunk he. A hörgő-összehúzódás gátlását (%) a következőképpen határoztuk meg:

1,0 - maximális hörgő-összehúzódás a tesztben (%) Gátlás =-χ 100 (%) maximális hörgő-összehúzódás a kontroliban (%)

A maximális hörgő-összehúzódás 62±6% (átlag+S.E.M; n=6) és a vizsgált állatok száma 5-6 volt.

A vizsgált vegyületek 30 mg/kg-os dózisának gátlási arányát a III-3. táblázatban adjuk meg.

III-3. táblázat

A vizsgálandó vegyület száma	Gátlás (%)
7.	59
8.	32
25.	59
26.	36
36.	41
37.	54
39.	63
43.	62
47.	37
64.	26
67.	29
74.	30
77.	65
78.	54
80.	30

HU 221 009 Bl

II. Allergiaellenes hatás

Kötődési vizsgálat ^JH-pirilamin alkalmazásával (hisztamin-H j -receptor-kötődési vizsgálat)

A vizsgálatot Chang és munkatársai [J. Neurochem., 32, 1653 (1979)] módszerével végeztük.

Marhacerebellum 50 mM-os, 7,5 pH-jú foszfátpufferrel készült szuszpenziójához triciált pirilamint adtunk, és az elegyet 30 percig 25 °C-on hagytuk állni. Ezután az elegyet üvegszálas szűrőpapíron keresztül szívatással gyorsan szűrtük, és a szűrőpapíron maradt radioaktivitást mértük. A vizsgálandó vegyület 10 μΜ-os koncentrációjánál a H_t-receptorral szembeni gátlási arányt a következő egyenlet alapján számítottuk.

l-(a vizsgálandó anyag jelenlétében kötődött mennyiség a nemspecifikusan kötődött mennyiség)

Gátlási arány (%) =--χ 100 összes kötődött mennyiség a nemspecifikusan kötődött mennyiség ahol az összes kötődött mennyiség a vizsgálandó vegyület távollétében kötődött ³H-pirilamin radioaktivitása, és a nemspecifikusan kötődött mennyiség 10 μΜ triprolizin jelenlétében kötődött ³H-pirilamin radioaktivitása. Az eredményeket a IV. táblázatban foglaltuk össze.

IV. táblázat

l A vizsgálandó 1 vegyület száma	Gátlás (%)	A vizsgálandó vegyület száma	Gátlás (%)
7.	56,1	24.	89,2
8.	56,5	25.	94,4
17.	55,8	26.	92,6
22.	86,6	29.	93,6
1 23.	92,2	30.	90,5

III. Vérlemezkeaggregáció-ellenes hatás Vérlemezkeaggregáció-ellenes hatás nyúlban 1,8-2,5 kg testtömegű japán fehér hím nyulak alhasi artériájából vért gyűjtöttünk 1/10 térfogatnyi 3,8%os nátrium-citrát-oldatot tartalmazó fecskendőbe. Az így kapott vért 7 percig 200 χ g-n szobahőmérsékleten centrifugáltuk, így vérlemezkében gazdag plazmát (PRP-t) különítettünk el. A maradékot azután 10 percig 2000 χ g-n centrifugáltuk, így vérlemezkében szegény plazmát (PPP-t) kaptunk. A mérést úgy végeztük, hogy a PRP-t PPP-vel 300 000/mm³-re hígítottuk. A PRP-t és PPP-t küvettába helyeztük, és az áteresztés mérési tartományát a PRP esetében 0%-ra, a PPP esetében 100%-ra állítottuk be. Ezután a vizsgálandó anyag mintáját 100%-os dimetil-szulfoxidban oldva a PRP-hez adtuk (a DMSO végkoncentrációja: 0,25%). A 37 °C-on 900-as fordulatszám mellett 2 percig történő inkubálás után aggregáló szert adtunk az elegyhez az aggregációs görbe elkészítése céljából. A vizsgálandó anyag mintájának a vérlemezkeaggregáció-ellenes hatását az15 zal a koncentrációval (IC₅₀; μΜ) fejeztük ki, amely a kontrollminta aggregációját 50%-ban gátolta. Az aggregálószer ADP-t a maximális aggregációt okozó minimális koncentrációban (5-10 μΜ) használtuk. A vérlemezke-aggregációval kapcsolatos méréseket NBS HEMA

2Q TRACER 601 segítségével végeztük. Az eredmények az V. táblázatban láthatók.

V. táblázat

A vizsgálandó vegyület száma	ic₅₀ (μΜ)	A vizsgálandó vegyület száma	ic₅₀ (μΜ)
4.	5,2	25.	5,1
5.	4,1	36.	1,6
6.	3,9	38.	1,2
7.	5,4	39.	1,4
8.	5,5	43.	2,2
13.	2,9	47.	5,7
14.	3,5	48.	4,0
15.	4,5	51.	1,1
16.	5,2	64.	0,39
22.	2,1	67.	0,4
23.	4,6

Amint az a fenti eredményekből nyilvánvaló, a jelen találmány szerinti vegyületek kitűnő hörgőtágitó, allergiaellenes és vérlemezkeaggregáció-ellenes hatást mutatnak. A jelen találmány szerinti vegyületek erőtel45 jes gyógyászati hatást fejtenek ki még orális adagolás esetében is. így korai típusú allergiás betegségek, mint a hörgi asztma, allergiás rhinitis, csalánkiütés és szénanátha, különféle gyulladásos betegségek, így a reumás ízületi gyulladás és gerincízületi gyulladás, isémiás be5θ tegségek, így angina pectoris és szívinfarktus, valamint különböző trombotikus betegségek megelőzésére és kezelésére használhatók.

HU 221 009 Bl

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. (I) általános képletű

3(2H)-piridazinon-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik, a képletben

R¹ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R² és R³ mindegyikének jelentése hidrogénatom;

X jelentése klóratom vagy brómatom;

Y¹ jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitrocsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport,

Y² jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport;

A jelentése 1-5 szénatomos alkilénlánc, amely hidroxilcsoporttal helyettesített lehet;

B jelentése karbonilcsoport vagy metilénlánc; és (1)

R⁴ jelentése hidrogénatom,

R⁵ jelentése -Z-Ar általános képletű csoport, amelyben

Z jelentése 1-5 szénatomos alkilénlánc és Árjelentése piridilcsoport, vagy (2)

R⁴ és R⁵ együtt a szomszédos nitrogénatommal egy (a) általános képletű 4-helyettesített piperazingyűrűt alkot, a képletben

R⁶ jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport, amely

- fenilcsoporttal helyettesített lehet, a fenilcsoport viszont Y³ csoporttal lehet helyettesítve, ahol Y³ jelentése halogénatom, aminocsoport, N-formil-amino-csoport vagy (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-amino-csoport; vagy

- piridilcsoporttal vagy kinolilcsoporttal vagy egy γθ^γ’

R⁹ (b) általános képletű csoporttal lehet helyettesítve, a képletben R⁹ jelentése benzilcsoport, amely halogénatommal helyettesített lehet, Y³ jelentése hidrogénatom, vagy (3)

R⁴ és R⁵ a szomszédos nitrogénatommal együtt egy ~^bO^_Rl' ^(c) (c) általános képletű 4-helyettesített piperidingyűrűt alkot, a képletben R¹¹ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely fenilcsoporttal helyettesített lehet;

és gyógyászatilag elfogadható sóik.
2. Az 1. igénypont szerinti 3(2H)-piridazinon-származékok, amelyekben (1)

R⁴ és R⁵ együtt a nitrogénatommal, amelyekhez kapcsolódnak, egy

ΑΆ A —N N-R⁶ (a) (a) általános képletű 4-helyettesített piperazingyűrűt alkot, a képletben

R⁶ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely alkilcsoport

- fenilcsoporttal helyettesített lehet, a fenilcsoport viszont Y³ csoporttal lehet helyettesítve, ahol Y³ jelentése halogénatom, aminocsoport, N-formil-amino-csoport vagy (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-amino-csoport; vagy

- piridilcsoporttal vagy kinolilcsoporttal vagy egy ~VO^Y’ ^w

R⁹ (b) általános képletű csoporttal lehet helyettesítve, a képletben R⁹ jelentése benzilcsoport, amely halogénatommal helyettesített lehet, Y³ jelentése hidrogénatom vagy (2)

R⁴ és R⁵ együtt a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, egy

-ϊθ-R (0 (c) általános képletű 4-helyettesített piperidingyűrűt alkot, a képletben R¹¹ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely fenilcsoporttal helyettesített lehet;

vagy gyógyászatilag elfogadható sóik.
3. A 2. igénypont szerinti 3(2H)-piridazinon-származékok, amelyekben

R⁴ és R⁵ együtt a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, egy

Λ~λ fi —N N-R⁶ (a) (a) általános képletű 4-helyettesített-piperazingyűrűt alkot, a képletben

R⁶ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely alkilcsoport

- fenilcsoporttal helyettesített lehet, amely fenilcsoport viszont Y³ csoporttal lehet helyettesítve, ahol Y³ jelentése halogénatom, aminocsoport, N-formil-amino-csoport vagy (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-amino-csoport; vagy

- piridilcsoporttal vagy kinolilcsoporttal vagy egy

R⁹

HU 221 009 BI (b) általános képletű csoporttal lehet helyettesítve, a képletben R⁹ jelentése benzilcsoport, amely halogénatommal helyettesített lehet, Y³ jelentése hidrogénatom, vagy gyógyászatilag elfogadható sóik.
4. Hörgőtágító, allergiaellenes és/vagy vérlemezkeaggregáció-gátló hatású gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként egy

1. igénypont szerinti (I) általános képletű 3(2H)-piridazinon-származéknak vagy gyógyászatilag elfogadható sójának hatásos mennyiségét gyógyászatilag elfogadható töltőanyaggal vagy oldószerrel együtt tartalmazza.
5. Eljárás (I) általános képletű

3(2H)-pridazinon-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, a képletben R¹ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R² és R³ mindegyikének jelentése hidrogénatom;

X jelentése klóratom vagy brómatom;

Y¹ jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitrocsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;

Y² jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport;

A jelentése 1-5 szénatomos alkilénlánc, amely hidroxilcsoporttal helyettesített lehet,

B jelentése karbonilcsoport vagy metilénlánc; és (1)

R⁴ jelentése hidrogénatom,

R⁵ jelentése -Z-Ar általános képletű csoport, amelyben

Zjelentése 1-5 szénatomos alkilénlánc és Árjelentése piridilcsoport, vagy (2)

R⁴ és R⁵ együtt a szomszédos nitrogénatommal egy (a) általános képletű 4-helyettesített piperazingyűrűt alkot, a képletben

R⁶ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely 45 - fenilcsoporttal lehet helyettesítve, a fenilcsoport viszont Y³ csoporttal lehet helyettesítve, ahol Y³ jelentése halogénatom, aminocsoport, N-formil-amino-csoport vagy 1-4 szénatomos alkil-karbonil-amino-csoport; vagy 50

- piridilcsoporttal vagy kinolilcsoporttal vagy egy

R’ (b) általános képletű csoporttal lehet helyettesítve, a képletben R⁹ jelentése benzilcsoport, amely halogénatommal helyettesített lehet, Y³ jelentése hidrogénatom vagy 60 (3)

R⁴ és R⁵ együtt a szomszédos nitrogénatommal egy (c) (c) általános képletű 4-helyettesített piperidingyűrűt alkot, a képletben R¹¹ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely fenilcsoporttal helyettesített lehet;

azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű

4,5-dihalogén-3(2H)-piridazinon-vegyületet, a képletben

R¹, X és Y¹ jelentése a fenti, egy

R⁴ (III) általános képletű alkoxi-benzil-amin-származékkal, a képletben R², R³, R⁴, R⁵, A, B és Y² jelentése a fenti, vagy sójával adott esetben savmegkötő szer jelenlétében reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítjuk.
6. Eljárás (I) általános képletű

O

3(H)-piridazinon-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, a képletben R¹ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R² és R³ mindegyikének jelentése hidrogénatom;

X jelentése klóratom vagy brómatom;

Y¹ jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy nitrocsoport;

Y² jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport;

A jelentése 1-5 szénatomos alkilénlánc;

B jelentése karbonilcsoport vagy metilénlánc; és (1)

R⁴ jelentése hidrogénatom,

R⁵ jelentése -Z-Ar általános képletű csoport, amelyben Z jelentése 1-5 szénatomos alkilénlánc és Árjelentése piridilcsoport, vagy (2)

R⁴ és R⁵ együtt a szomszédos nitrogénatommal egy

HU 221 009 BI (a) általános képletű 4-helyettesített piperazingyűrűt alkot, a képletben

R⁶ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely

- fenilcsoporttal lehet helyettesített, a fenilcsoport viszont Y³ csoporttal lehet helyettesítve, ahol Y³ jelentése halogénatom; vagy

- piridilcsoporttal lehet helyettesített, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű

4,5-dihalogén-3(2H)-piridazinon-vegyületet, a képlet- (III) általános képletű alkoxi-benzü-amin-származékkal, a képletben R², R³, R⁴, R⁵, A, B és Y² jelentése a fenti, vagy sójával adott esetben savmegkötó szer jelenlétében reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott (I) általános kép5 letű vegyületet sóvá alakítjuk.
7. Eljárás hörgőtágító, allergiaellenes és/vagy vérlemezkeaggregáció-gátló hatású gyógyászati készítmény előállítására, amely hatóanyagként egy 3. igénypont szerint előállított (I) általános képletű 3(2H)-pi10 ridazinon-származéknak vagy gyógyászatilag elfogadható sójának hatásos mennyiségét tartalmazza, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot gyógyászatilag elfogadható töltőanyaggal vagy oldószenei összekeverjük.

15 8. Eljárás hörgőtágító, allergiaellenes és/vagy vérlemezkeaggregáció-gátló hatású gyógyászati készítmény előállítására, amely hatóanyagként egy 4. igénypont szerint előállított (I) általános képletű 3(2H)-piridazinon-származéknak vagy gyógyászatilag elfogad20 ható sójának hatásos mennyiségét tartalmazza, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot gyógyászatilag elfogadható töltőanyaggal vagy oldószerrel összekeveqük.

Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest

A kiadásért felel: Törőcsik Zsuzsanna főosztályvezető-helyettes

Windor Bt., Budapest