UA34481C2 - Похідні 3(2н)піридазинону, що мають фармацевтичну активність, бронхолітичний, антиалергічний, антитромбоцитний засоби на їх основі - Google Patents

Abstract

Похідне 3(2Н)-пирідазинону загальної формули (I) та його прийнятна з фармацевтичної точки зору сіль, спосіб їх одержання й фармацевтична композція, що містить їх як активний інгредієнт: (I) де кожний з R1, R2 і R3, які незалежні один від одного, – атом водню або алкільна група С1-4, X - атом хлору або атом брому, Y1 - атом водню, атом галогену, нітрогрупа, аміногрупа або алкоксильна група С1-4, Y2 – атом водню, атом галогену, гідроксильна група, алкильная група С1-4 або алкоксильна група С1-4, А – алкіленовий ланцюг С1-5, що може бути заміщена гідроксильною групою, B – карбонільна група або метиленовий ланцюг, що може бути заміщена алкільною групою C1-4, а кожний з R4 И R5, які незалежні один від одного, – алкільна група С1-4, або R4 – атом водню, а R5 – -Z-Ar (де Z – алкіленовий ланцюг С1-5, а Ar – ароматичне 6-членне кільце, що може містити один або два атоми азоту), або R4 і R5 спільно утворюють циклічну алкіленову групу З2-6, або R4 і R5 утворюють разом із сусіднім атомом азоту 4-заміщене піперазинове кільце формули: де R6 – алкільна група С1-4

Description

Настоящее изобретение относится к новьім производньїм 3/2Н/-пиридазинона и их солям фармацев- тического назначения, обладающим бронхолитическим, антиаллергическим и/или антитромбоцитньім действием. 1) Область бронхолитических средств

При лечений хронических обратимьх, сопровождающихся закупориванием дьїхательньїх путей рес- пираторньїх заболеваний, например, бронхиальной астмь, бронхита и респираторного дистрессо-синдрома взросльїх, важньмм обстоятельством является ремиссия в дьїхательньїх путях во время приступа. Именно для зтого используются бронхолитические препаратьі. Большинство бронхолитических средств, применяе- мьїх в настоящее время в клинических целях, могут бьіть подразделеньї, с точки зрения общей классифика- ции, на рД-стимуляторьі, включая сальбутамол, и ксантиновье лекарственнье средства, представленнье теофиллином. Недостатком последних является ослабление действия при трудноизлечимьїх болезнях, а при леченийи бронхиальной астмь! отмечаєтся ухудшение симптоматологии вследствие частого и продол- жительного введения лекарственньїх средств (Пе Мем Епдіапа уЧошттаї ої Меаісіпе, мо! 321, р. 1517-1527, 1989).

С другой стороньі, лекарственнье препаратьї на основе теофиллина ограниченьі в употреблениий, поскольку их безвредность ограничена узким диапазоном. 2) Область антиаллергических лекарств

Предполагаеєтся, что в возникновений прямьїх аллергических заболеваний типа бронхиальной астмь,, аллергического ринита, крапивницьі и сенной лихорадки непосредственное участие принимают разнооб- разньєе химические медиаторь! іп мімо. Среди них одним из главньїх медиаторов является гистамин, и анти- гистаминнье средства как противоаллергические препарать! применяются уже очень давно. Однако многие противоаллергические лекарственнье средства антигистаминного типа имеют побочное действиє на цент- ральную нервную систему, вьізьівающее, например, сонливость. Для лечения астмь! бьло бьі целесообраз- но, как с терапевтической, так и с зкономической точек зрения, иметь лекарственное средство, которое об- ладало бьї как антиаллергическим, так и бронхолитическим действием, однако в клиническом смьсле та- кое лекарство еще не разработано. 3) Область антитромбоцитньїх препаратов

Известно, что тромбоцить! играют важную роль при образований тромбов, что проявляется в форме их активизации в результате раздражения, адгезии к стенкам сосудов и агрегации. К числу заболеваний, вьізьіваемьх образованием тромбов, относятся, например, церебральньй тромбоз, легочньйй тромбоз, ин- фаркт миокарда, стенокардия и закупорка периферических артерий, рассматриваємье как основнье бо- лезни, и все зти болезни требуют разработки зффективньїх лекарств. В качестве профилактического или терапевтического средства внимание обращается на антитромбоцитное средство, обладающее ингибитор- ньім воздействием на агрегацию тромбоцитов. До настоящего времени широко исследовалось действиє аспирина, а в последнее время в клинической практике появились такие препарать, как тиклопидин и ци- лостазол. Однако с точки зрения зффективности желательно более сильнодействующее лекарственное средство.

Помимо упомянутьх вьіше тромботических болезней, существует и множество других заболеваний, связанньїх с тромбоцитами. Примерами могут служить нефрит, метастаз раковьїх клеток и т.п., причем в последнее время бьіли проведеньі разнообразнье исследования, касающиеся профилактики и лечения зтих болезней, осуществляемьх в основном путем применения антитромбоцитньїх средств, действие ко- торьїх направлено на управление функциями тромбоцитов ("УЧошигпа! ої Асуа! СоПеде ої Рпувзісіапе", Мої. 7,

Мо. 1, р. 5-18, 1972; "Чарап Сіїпісв (Міпоп Кіп5по)", Мої. 4, Ме. 6, р. 130 -136,1988; Апіїсапсег Незеагс, Мої 6, р. 543-548, 1986).

Ниже следуєт описание взаймосвязи между производньми 5-о-л-аминоалкиленокси- или о- аминокарбонилалкиленокси-заме щенная-бензиламино/-/2Н/-пиридазинона общей формуль! (І) и их со- лями фармацевтического назначения, предложенньїми в соответствий с настоящим изобретением, с соединениями, раскрьттьми в опубликованньх ссьілочньїх документах.

Соединения, в которьїх замещаєемая бензиламиногруппа связана с положением 5 в кольце 3/2Н/-пи- ридазинона, и которне относительно аналогичнь! соединениям, предложенньім в соответствии с настоя- щим изобретением, раскрьтть! в следующих ссьілочньїх документах. (а) В опубликованной патентной заявке Япониий Мо 41455/1994, ЕРІ86817В или патенте США 5098900 (упоминаемьх ниже как ссьілка (а)) раскрьть! соединения, включающие производнье 3/2Н)/- пиридазинона, в которьїх положение 2 - низшая алкильная группа, положение 4 - атом хлора или атом бора, положение 5 - бензиламиногруппа, имеющая бензольное кольцо, замещаемое заместителем, вк- лючающим с-аминоалкильную группу, о-карбамоилалкиленоксильную группу, -2-моно низшую алки- ламинокарбонилалкиленоксильную группу и аминокарбонильную группу, и их фармацевтическое при- менение в качестве средства против медленно реагирующих субстанций аллергии (МРСА), а также их фармакологическое действие. (б) В опубликованной не подвергнутой зкспертизе патентной заявке Японии Мо 030769/1987,

ЕР2О1765В8 или патенте США 4892947 /упоминаємьіїх ниже как ссьілка /6// раскриьіть! соединения, включаю- щие производньсе 3/2Н/-пиридазинона, в которьїх положение 2 - атом водорода, положение 4 - атом хлора или атом брома, положение 5 - бензиламиногруппа, имеющая бензольное кольцо, замещаемое замести- телем, включающим алкоксильную группу, о-фенилалкиленоксильную группу и диалкиламиногруппу, а по- ложение 6 - атом водорода, и их фармацевтическое применение в качестве средства против МРСА, а так- же их фармакологическое действие.

(в) В опубликованной не подвергнутой зкспертизе патентной заявке Японии Мо 301870/1988,

ЕР275997В или патенте США 4978665 (упоминаєемьіх ниже как ссьлка (в)) раскрьіть! соединения, включаю- щие производньсе 3/2Н/-пиридазинона, в которьїх положение 2 - атом водорода или низкая алкильная груп- па, положение 4 - атом хлора или атом бора, положение 5 - бензиламиногруппа, имеющая бензольное кольцо, замещаємое заместителем, включающим алкоксильную группу, о-фенилалкиленоксильную группу и диалкиламиногруппу, а положение 6 - атом галогена, нитрогруппа, аминогруппа или алкоксильная груп- па, и их фармацевтическое применение в качестве средства против МРСА, а также их фармакологическое действие. (г) В опубликованной международной заявке У/О 91/16314, ЕР482208А или патенте США 5202323 (у- поминаемьїх ниже как ссьілка (г)) раскрьть! соединения, включающие производнье 3/2Н/-пиридазинона, в которьїх положение 2 - атом водорода или низшая алкильная группа, положение 4 - атом хлора или атом бора, положение 5 - бензиламиногруппа, имеющая бензольное кольцо, замещаємое заместителем, вклю- чающим алкоксильную группу, о-фенилалкиленоксильную группу, где бензольное кольцо может бьть за- мещено алкильной группой или атомом галогена, о-алкоксикарбонилалкиленоксильную группу и о-а- минокарбонилалкиленоксильную группу, а положение 6 - алкиленоксильная группа, имеющая одну из различньїх функциональньх групп в положений о, и их фармацевтическое применение в качестве ан- титромбоцитньїх, кардиотонических, сосудорасширяющих средств, и средств против МРСА, а также их фармакологическое действие.

В результате обширньїх исследований авторами настоящего изобретения бьло установлено, что производньсе 3/2Н/-пиридазинона и их соли, приемлемьсе с фармацевтической точки зрения, которье пред- ложень! в соответствии с настоящим изобретением и которне отличаются от любого из соединений, раск- рьітьїх в упомянутьїх вьіше ссьІлочньїх документах (а)-(г), представляют собой превосходнье соединения с точки зрения их применения в качестве сосудорасширяющих, антиаллергических и/или антитромбоцитньх средств, особенно превосходное действие проявляется в результате их орального введения в организм, и их целесообразно применять в качестве активньїх ингредиентов профилактических и терапевтических ле- карственньїх препаратов, например, при упомянутьїх виіше респираторньїх болезнях, прямьїх аллергичес- ких заболеваниях и/или тромботических болезнях. Настоящее изобретение основано именно на зтом отк- рьітии.

Другими словами, в соответствии с настоящим изобретением предложеньі производное 3/2Н/-пи- ридазинона общей формульі (І) и его приемлемая с фармацевтической точки зрения соль, способ их получения и фармацевтический состав, содержащий их в качестве активного ингредиента: (9) ія х В

М ; ц | В у79-А-В-К хи зм-снії З В ово ку () где каждьй из В', В? и РЗ, которье независимь один от другого, - атом водорода или алкильная группа

Сі-а4, Х - атом хлора или атом брома, У! - атом водорода, атом галогена, нитрогруппа, аминогруппа или алкоксильная группа Сі-4, 2 - атом водорода, атом галогена, гидроксильная группа, алкильная группа

Сі или алкоксильная группа

Сі.я4, А - алкиленовая цепь Сі.-5, которая может бьіть замещена гидроксильной группой, В - карбонильная группа или метиленовая цепь, которая может бьіть замещена алкильной группой Сі-4, а каждьй из В' Й

В», которье независимь! один от другого, - алкильная группа Сч-4, или В" - атом водорода, а БЕЗ - -2-Ак (г- де 7 - алкиленовая цепь Сі-5, а Аг - ароматическое б-членное кольцо, которое может содержать один или два атома азота), или Р" и ЕЗ совместно образуют циклическую алкиленовую группу Сг-в, или В" и

ВЗ образуют совместно с соседним атомом азота 4-замещенное пиперазиновое кольцо формуль!: -М М-к

Ігде ВУ - алкильная группа Сі-4 (зта алкильная группа может бить замещена одним или болеє замести- телями, вьібранньїми из группьї заместителей, состоящей из алкильной группьї Сі1-4, фенильной группьї!, ко- торая может бьіть замещена УЗ (где УЗ - атом водорода, атом галогена, алкильная группа Сч-4, алкоксиль- ная группа Сі.4, аминогруппа, М-формильная группа или алкилкарбониламиногруппа Сч.-4), 7

Во ві (где каждьй из В" и В? - атом водорода, или Р" и З образуют совместно с атомами углерода, к которь!м они привязаньї, бензольное кольцо, а каждьй из А, В, С и 0, которне независимь! один от другого, - атом азота или атом углерода) и

Ми. - й ро-є мн во /где УЗ - как определено вьіше, а ЕЗ - алкильная группа Сі. или бензильная группа, которая может бьть за- мещена алкильной группой Сіл, алкоксильной группой Сіл или атомом галогена// или -СОВ'О /где В!? - атом водорода или алкильная группа Сім, // или 4-замещенное пиперидиновоє кольцо формуль!: нд (где В" - алкильная группа Сі (зта алкильная группа может бьїть замещена одним или болеє замести- телями, вьібранньіми из группь! заместителей, состоящей из фенильной группьі, которая может бьть за- мещена УЗ /где УЗ - как определено вьіше/, и гидроксильной группь!)).

Ниже следуєт описание В", 82, ВУ, ВУ, ВЗ, А, В, Х, У" и У2 в соевдинениий формуль! (І), предложенном в соответствий с настоящим изобретением.

К числу конкретньх примеров каждого из

В!, В? И ВЗ можно отнести атом водорода, метильную группу, зтильную группу, п-пропильную группу, і-про- пильную группу, п-бутильную группу, і-бутильную группу, втор-бутильную группу и і-бутильную группу. Для каждого из них предпочтительньїм является атом водорода.

А - алкиленовая цепь, имеющая общее углеродноє число от 1 до 5, которая может бьіть замещена гидроксильной группой или алкильной группой в любом произвольном положений и, например, представлять собой какую-либо разновидность связи, например, метиленовую группу, зтиленовую группу, пропиленовую группу, бутиленовую группу или пентиленовую группу.

Более предпочтительной является линейная алкиленовая группа, имеющая от 1 до 4 атомов углерода.

В может бьіть карбонильной группой или разновидностью связи по метиленовой цепи, которая может бить замещена алкильной группой Сі-4.

Х может бьіть атомом хлора или атомом брома.

У может бьіть, например, атомом водорода, атомом хлора, атомом брома, атомом иода, нитрогруп- пой, аминогруппой, метоксильной группой, зтоксильной группой, п-пропоксильной группой, і-пропоксильной группой, п-бутоксильной группой, і-бутоксильной группой, втор-бутоксильной группой или І-бутоксильной группой.

У? может бьтть, например, атомом водорода, атомом хлора, атомом брома, атомом иода, гидроксиль- ной группой, метильной группой, зтильной группой, п-пропильной группой, і-пропильной группой, п-бутиль- ной группой, і-бутильной группой, втор-бутильной группой, і-бутильной группой, метоксильной группой, зтоксильной группой, п-пропоксильной группой, і-пропоксильной группой, п-бутоксильной группой, і-буток- сильной группой, втор-бутоксильной группой или І-бутоксильной группой.

В и 25 - следующие: (1) каждьй из них - алкильная группа Сі-4, например, метильная группа, зтильная группа, п-пропиль- ная группа, і-пропильная группа, п-бутильная группа, і-бутильная группа, втор-бутильная группа или І-бу- тильная группа; (2) В" - атом водорода, а К5 - -2-Аг (где 7 - алкиленовая цепь Сі, а Аг - ароматическое б-членноє кольцо, которое может содержать один или два атома азота). Ароматическое б-членное кольцо содержит фенильную группу, 2-пиридильную группу, З-пиридильную группу, 4-пиридильную группу, З-пиридазиниль- ную группу, 4-пиридазинильную группу, 2-пиримидинильную группу, 4-пиримидинильную группу, 5-пирими- динильную группу и 2-пиразинильную группу; (3) В и Е? совместно образуют циклическую алкиленовую группу Сг-в, а также совместно с атомом азота, к которому они привязаньії, образуют азиридиновое кольцо, азетидиновое кольцо, пирролидиновое кольцо, пиперидиновое кольцо или гомопиперидиновое кольцо; (4) В" и РЕ? совместно с соседним атомом азота, к которому они привязаньї, образуют 4-замещенноє пиперазиновое кольцо формуль!: -м м-н или 4-замещенное пиперидиновое кольцо формульї!: ух

Ве - алкильная группа Сіл или -СОВ'О (где ВО - атом водорода или алкильная группа С--4).

Алкильная группа Сі-« для Не предпочтительно представляет собой метильную группу и может иметь заместитель. Таким заместителем может бьіть, например, алкильная группа Сі-4, фенильная группа, ко- торая может бьіть замещена УЗ (где УЗ - атом водорода, атом галогена, алкильная группа Сі, алкоксиль- ная группа Сі.4, аминогруппа, М-формильная группа или алкилкарбониламиногруппа Сч.-4),

І

Во ві (где каждьй из В" И Р8 - атом водорода, или В' И ВЗ совместно с атомами углерода, к которьім они соот- ветственно привязаньї, образуют бензольное кольцо, а каждьй из А, В, С и 0, которне независимь! один от другого, - атом азота или атом углерода) и

Ми. -- т а до (где УЗ - как определено вьіше, а Р? - алкильная группа С.ч-« или бензильная группа, которая может бьть замещена алкильной группой С'з-4, алкоксильной группой Сі-4« или атомом галогена на бензольном кольце).

Число таких заместителей может составлять от одного и больше.

К конкретньім примерам Р? можно отнести бензильную группу, которая может иметь атом галогена, замещенньй в любом произвольном положений о, т или р на бензольном кольце, «,0-дифенилметильную группу, пиридиметильную группу, которая может бьїть замещена в любом произвольном положении 2, З или 4, пиримидилметильную группу, пиразилметильную группу, пиридазилметильную группу, хинолилме- тильную группу, изохинолилметильную группу, хиноксалилметильную группу, хиназолилметильную группу, бензимидазолилметильную группу, имеющую бензильную группу, которая может бьїть замещена атомом галогена на бензольном кольце или алкильной группой Сі в положений М, и комбинацию таких арома- тических колец, как с,х-фенилпиридилметильная группа, с«,-фенилпиримидилметильная группа, с,о-фе- нилпиразилметильная группа, «,о0-фенилпиридазилметильная группа, «,-фенилхинолилметильная группа, с,о-фенилизохинолилметильная группа, с,х-фенилхиноксалилметильная группа или с,о-фенилхиназолил- метильная группа.

А" - алкильная группа Сі-4, причем ота алкильная группа может иметь заместители. Зти заместители подразделяются на два типа, а именно: на фенильную группу, которая может бьіть замещена УЗ (где УЗ - как определено вьіше), и гид- роксильную группу. Одна из них или несколько могут бьіть замещень!.

К конкретньім примерам В! можно отнести бензильную группу, которая может иметь атом галогена, замещенньй в любом произвольном положений о, т или р на бензольном кольце с,с-дифенилметильную группу и с«,со-гидроксидифенилметильную группу. Предпочтительньіми примерами каждого из В" и 5 яв- ляются 4-замещенньй пиперазин-1-ил и 4-замещенньй пиперидин-1-ил, как зто описано вьіше.

В приведенном вьіше описаний "п" означает "нормальньй", "їі" - "изо", "втор" - "вторичньй", "С - "тре- тичНЬІй", "о" - "орто", "т" - "мета" и "р" - "пара".

Среди соединений формульї (І), предложенньх в соответствии с настоящим изобретением, в качест- ве предпочтительньх могут бьіть упомянуть! следующие соединения. (1) Соединение формуль! (І), где каждьй из Р? и ЕЗ -атом водорода, а У! - атом водорода, атом га- логена, нитрогруппа или алкоксильная группа Сч.4. (2) Соєдинение формуль! (І), как определено в виішеупомянутом пункте (1), где Р" и В? совместно с соседним атомом азота, к которому они привязаньї, образуют 4-замещенное пиперазиновое кольцо форму- ль!: лю -М М-К-

М / где В"? - алкильная группа Сі-4 «зта алкильная группа может бьіть замещена одним или более замести- телями, вьібранньїми из группьї заместителей, состоящей из алкильной группьї Сі1-4, фенильной группьї!, ко- торая может бьіть замещена УЗ (где УЗ - атом водорода, атом галогена, алкильная группа Сі-4, алкоксиль- ная группа Сі.4, аминогруппа, М-формильная группа или алкилкарбониламиногруппа Сч.-4), 7

Во ві

(где каждьй из В" и Ве - атом водорода, или В" и ЕЗ совместно с атомами углерода, к которьм они привяза- ньі, образуют бензольное кольцо, а каждьй из А, в, с и О, которне независимь! один от другого, - атом азота или атом углерода) и

М - . - й | -х а до (где УЗ - как определено вьіше, а В? - алкильная группа С.ч-4 или бензильная группа, которая может бьть за- мещена алкильной группой Сі-4, алкоксильной группой Сі-4 или атомом галогена на бензольном кольце)) или -СОВ'З (где ВО - атом водорода или алкильная группа Сіз-4), или 4-заме-щенное пиперидиновое кольцо формуль!: ня где В"! - алкильная группа Сч-4 (зта алкильная группа может бьіть замещена одним или болеє заместителя- ми, виібранньїми из группьї заместителей, состоящей из фенильной группь, которая может бьіть замещена

УЗ (где УЗ - как определено вьіше), и гидроксильной группьї). (3) Соєдинениє, как определено в упомянутом вьіше пункте (2), где В? и В? совместно с соседним атомом азота, к которому они привязаньі, образуют 4-замещенное пиперазиновое кольцо формуль!: /тУХ : -00М-В.

Мч где ВЗ - метильная группа /зта метильная группа может бьіть замещена одним или болеє заместителями, вьібранньіми из группьї заместителей, состоящей из фенильной группьї, которая может бьіть замещена ХЗ (где УЗ - атом водорода, атом галогена, алкильная группа Сі-4, алюоксильная группа Сч-4, аминогруппа, М- формильная группа или алкилкарбониламиногруппа Сі-4),

В.В -0

В:

АТ" В (где каждьй из В' и 28 - атом водорода, или В'и БЗ совместно с атомами углерода, к ко- торьмм они привязаньї, образуют бензольное кольцо, а каждьй из А, в, с и 0, которне независимь! один от другого, - атом азота или атом углерода) и

М - Д -7 а до (где УЗ - как определено вьіше, а В? - алкильная группа С! или бензильная группа, которая может бьть за- мещена алкильной группой Сіл, оалкоксильной группой Сі4 или атомом галогена));) или -СОВ'9 (где Во - атом водорода или алкильная группа Сі-4). (4) Соеєединение, как определено в упомянутом вьіше пункте (3), где У? - атом галогена или алкоксиль- ная группа Сл. (5) Соєдинениє, как определено в упомянутом вьіше пункте (4), где Р и ВЗ совместно с соседним атомом азота, к которому они привязаньі, образуют 4-замещенное пиперазиновое кольцо формуль!: 14 -М М-К

КІ где В! --

У х

ХХ

(где 7 - атом водорода, атом галогена, аминогруппа, М-Формильная группа или алкилкарбониламиногруп- па Сі-4), -св- | З ще отв

М М или

Мих -сн-й ІФ

М хдЙщ

В

(где В!» - бензильная группа, которая может бьіть замещена атомом галогена).

Соединения формульі (І) включают оптические изомерь и стереоизомерь! на основе 1-5 асимметри- ческих атомов утлерода.

Соединения формуль! //, предложенньюе в соответствии с настоящим изобретением, могут бьть превращеньі в приемлемье с фармацевтической точки зрения нетоксичнье соли путем использования соответствующих кислот. Для целей настоящего изобретения соединения формульї! /Л/ могут бьіть исполь- зовань! как в свободной форме, так и в форме солей, приемлемьїх с фармацевтической точки зрения. К со- лям такого типа могут бьіть отнесень), например, соли минеральньх кислот (например, гидрохлоридь, гид- робромидь, сульфать, гидросульфать, нитрать!, фосфатьї, гидрофосфать! или дигидрофосфать!), соли ор- ганических кислот (например, формиать, ацетать, пропионать, сукцинать,, малонать, оксалать, малеать, фумарать, малать, цитрать, тартрать, лактатьї, глутамать, аспартатьі, пикрать! или карбонать!) и соли сульфоновьїх кислот (например, метансульфонат, бензолсульфонат или толуолсульфонат). Зти соли могут бьіть приготовлень с использованием соответствующих известньїх способов.

В таблице 1 приведеньі типичнье примерьі! производньїх 3/2Н/-пиридазинона и его приемле- мьїх с фармацевтической точки зрения солей, предложенньїх в соответствии с настоящим изобре- тением. Однако следует понимать, что настоящее изобретение ни в коей мере не ограничиваєтся такими конкретньіми примерами.

В таблице 1 "п" означает "нормальньй", "і" - "изо", "ї- "третичньй", "Ме" - "метильная группа", "ЕС - "зтильная группа", "Рі" - "пропильная группа", "Ви" - "бутильная группа" и "Р" - "фенильная группа".

В таблице 1 01 -042 - группьії, представленнье следующими формулами. 1 ЯЖЗоснІт о2 -осни- оз - осн 04 З О(СНО;

ЖВо-сн- -о0-снен.- - І що 93 Сну Об сн; їі -0снисн-

О7 БО СНІ сс о8 І 2 он сн, -М-Ме

О1 - МРГ 012 ни

Ви 013 - Мо» О14 - ко / х 015 -М : 016 -М ММе 017 -М МЕ 018 -М МВи 019 -М МСНОРЬ 020 0-М МСН, Е

Я т 7 мя 021 ТК інст) с 022 -М МСНРІ, их тХ 023 М не); 24 -М МсН «Ох

КО ІФ) з , : ще й т "ДИ 025 М хенд сн 026 -м мсн, (У дееме 027 - сн О28 -й- ет он 029 -М хи КОЛО 930 м Сен ве х / Ї 2

Кк / ге

М М

031 -м ха МОДО 032. КО

Кл М Мо Жсн, ч т- М лу М -М Ммсн,-ї п 533 М ст, ДО ї- к-к 033 с / шк 034 "б.

І

Ме Фі

Е

Ас сСо.н 035 но- М 036 1 носі СОН 037 «енсни (3) Ов -мнсв.- Ум

М

, , М 039 -МНСНОРЬ 40 -МНСн, «У

М

Осії ТМЩСнУУРА 042 -й юмсно г. х

Ниже следует описание способов получения соединений, предложенньх в соответствии с настоящим изобретением.

Производнье 3/2Н/-пиридазинона формульі (І) и их приемлемье с фармацевтической точки зрения соли, предложенньве в соответствий с настоящим изобретением, могут бьіть получень, например, способа- ми, представленньмми следующими формулами реакций (1)-(7).

Формула реакции (І)

1 (Ї 3 КЕ ее в О-А-В-М ! Ж т5 или его соль я нМ-сняаї З В

М щ- ' ОК х Е? У?

У! (п) Пд) (6) в х | в тн | й 3 -А-ВвМ по от мК-сН З В

У в? - у . (1) где В", В, ВЗ, ВУ, ВУ, Х, У, ХУ, А и В - как определено вьіше.

Способ получения в соответствии с формулой реакции (І) представляет собой способ, согласно ко- торому для получения соединения формуль! (І), предложенного в соответствии с настоящим изобре- тением, соединение 4,5-дигалоген-3/2Н/-пиридазинона формульі (1) и производное є -аминоалкиленокси- или о-аминокарбонилалкиленокси-замещенного бензиламина формульї! (ІІІ) по вь- бору вводятся в реакцию в присутствии дегидрогалогенирующего агента в инертном растворителе.

В приведенной вьіше формуле реакции (І) изомер положения соединения формульі (І), т.е. соедине- ние формульї (ІМ), имеющее оксибензиламиногруппу, замещенную в положениий 4: кі р / ше хи9-А-В-М

КУ : м-сн-аї У ді й | ВЗ - у

МУ - хх (15) у! где В", 82, ВЗ, ВУ, 85, Х, М, М2, А и В - как определено вьіше, образуєтся в виде побочного продукта. Про- цент получения соединений формул (І) и (ІМ) зависит в первую очередь от полярности применяемого раст- ворителя.

Более конкретно, если используется растворитель с вьісокой полярностью, процент получения сое- динения формульї (І), предложенного в соответствии с настоящим изобретением, стремится к повьішению.

Соответственно, в качестве растворителя, пригодного для зффективного получения соединения формуль! (І), предложенного в соответствии с настоящим изобретением, при одновременном подавлений побочной реакции получения соединения формуль! (ІМ) могут бьіть упомянуть! растворители на основе простьх зфиров (например, тетрагидрофуран или 1,4-диоксан), растворители на амидной основе (например, фор- мамид, М,М-диметилформамид, М,М-диметилацетамид или М-метилпирролидон), ацетонитрил, диметил- сульфоксид, растворители на спиртовой основе (например, метанол, зтанол или пропанол), растворители на основе органических аминов (например, пиридин, тризтиламин, М,М-диметиламинозтанол или тризтано- ламин) или вода, а также их смеси. Для вьіделения соединения формульі (І), предложенного в соответст- вии с настоящим изобретением, из упомянутой вьіше смеси соединения формульї (І) и соединения форму- ль (ІМ) и для его очистки могут бьіть использовань! способь, известнье в органическом синтезе, например, фракционированная перекристаллизация или всевозможная хроматография с использованием силикагеля.

Во время реакции между соединением формульі (Ії) и соединением формульі (ІІ) образуется хлорис- тій водород или бромистьй водород. Вьїход, как правило, можно улучшить путем введения в реакционную систему дегидрогалогенирующего агента, которьй захватьіваєт такой галогеноводород.

Может бьіть использован любой дегидрогалогенирующий агент при условии, что он не оказьваєт от- рицательного влияния на реакцию и способен захватить галогеноводород. В качестве такого дегидрогало- генируюцего агента может бьіть использовано неорганическое основание, например, карбонат калия, кар- бонат натрия, гидрокарбонат калия или гидрокарбонат натрия, или органическое основание, например,

М,М-диметиланилин, М,М-дизтилакилин, триметиламин, тризтил-амин, М,М-диметиламинозтанол, М-метил- морфолин, пиридин или 2,6-диметил-4-М,М-диметиламинопиридин.

В альтернативном варианте в качестве дегидрогалогенирующего агента может бьіть использовано избьіточное количество производного бензиламина формульі (Ії), взятого как исходньій материал. Во мно- гих случаях зто приводит к улучшению вьіхода продукта.

Температура реакции может, как правило, колебаться в пределах от 10"С до температурь! кипения применяемого в реакции растворителя.

Молярная концентрация исходньїх материалов может бьть установлена произвольно. Однако производное бензиламина формульі (ІІ) или его соль может бьіть использовано, как правило, в ко-

личестве от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1,2 до 5 моль, на 1 моль производного 4,5-дигалоген- 3/2Н/-пиридазинона формульі (І).

Производное 4,5-дигалоген-3/2Н/-пиридази-нона формульі (ІІ) может бьіть получено, например, путем использования обьічной органической реакции или следующего известного способа получения, а именно, либо в котором заместителем У" в положений 6 является атомом водорода и которьй соответствуеєт спо- собу, раскрьттому в ссьілочньїх документах (а) и (б), либо в котором заместителем У является атом га- логена, нитрогруппа, аминогруппа или алкоксильная группа и которьй соответствует способу, раскрьтому в ссьілочньїх документах (в).

Производное о-аминоалкиленокси- или со-аминокарбонилалкиленокси-замещенного бензиламина формульї (ІІ) или его соль в формуле реакции (І) может бьіть получено, например, способами в соответст- вии со следующими реакционньіми схемами (А)-(Д) путем использования способов, раскрьттьх в ссьІлоч- ньїх документах (а).

Схема (А)

В он паї ТА-В-М у х 5 Щ , й (мш) ХК ОтА-В-М, 3 | й / во

Кк Б - 626. 6 6 32 -- з і з К хх

У? Х (о) У (9)

Пх) р:

Мн 0-А-В-М ----- и ю й /й ді

КМ Ф

2 ві ї

А

Восстаковление тА ТВ-К Й пи а е

ГК нмноет ЗА, е е (п) где паї - отщепляемая группа, например, атом хлора, атом брома, атом иода, метансульфонилоксильная группа или р-толуолсульфонилоксильная группа, К - атом водорода, гидроксильная группа, алкильная группа Сі-4 или алкоксильная группа

Сім, а В2, ВУ, ВУ, РУ, У?, А И В - как определено вьіше.

Схема (Б)

он он он

ОД 80 ве вро

У? 2 ниНнС Х . в) В у Ще у? (ІХ)

Введениє їх-за- /Н щитной группи УФ

МВ-Й86-ЩЩ 68 ЙБН Я 256 626 522 2 « ю« - '(«- 2л'щ6- І тмнет А кох (Х)

В. впе1 -А-В-М ги х 5 , (М) Кк О-А-В-М ------3--- 0- 7. ВЕ

І) тмнет ЗХ ц е . й м даление за- , щитной группн /ТАТВ-К - 0 2 2 6 6 - Я - са ро

С нмное . ї ; у (ПІ) где Т - аминозащитная группа, например, бензилоксикарбонильная группа, і-бутоксикарбонильная группа, формильная группа, ацетильная группа, бензоильная группа, метоксикарбонильная группа или зтоксикар- бонильная группа, а Б2, ВЗ, ВУ, В», У, А, В, В и Наї - как определено вьіше.

Схема (В)

І ОН 9

О-А-СОЕ "СІ па1-А-СОДІ С " ---- ж В Ї дра тенет А, тмнет АХ

І з У І У?

КЕ во (Хх)

ВЕ

/ Й 4 ще о-А-сох во / пдтя Й й - « ЯА-« Є - А Й А ФГ ЖЖ п в ес . тено ЗА т В 7даление за- 0-А-СОМ - ш «8-Й Я Я Є «в І

І нМнС А в? їх (ІПа) в

О-АСНАМ

Восстановлениє ДА во й в | Ї

І нинс А

ЕЕ ї

ПІБ) где В? - атом водорода или низшая алкильная группа, а Р, ВУ, ВУ, ВУ, У2, А, Т и На! - как определено вьіше.

Схема (Г) во |! в Я О-А-СН-йаг "С наї-А -СН- аг з

У)

А. -- х Ш/"уПИЛУЛД-- А йХЙЄ Х.-ю тМиНнОе Х 3 тмне в Х д? и ЦІ з У?

Е-

В" ю . Е 4

НМ | А ті О0-А-СНАМ - пт 7. В

КД) тмнет ЗА во у во в:

Удалекие за- О-А-СНАМ щитной гоуппн й /А ві 08З- - - Н-О-У СІ нене і: Х се - (Ше) где В' - атом водорода или алкильная группа

Сіл, На! - отщепляемая группа в тех же границах, которье определень вьіше для Гаї! в реакционной схеме (А), однако является заместителем, которьій обладает такой же или меньшей способ-ностьюо к отщепле- нию, что и паї в конкретной комбинации, а В2, ВЗ, ВУ, В», У, А, Т и паї! - как определено вьіше.

Схема (Д) он о о) 0-0-

ДУ ва-0-«| дк.

В! | ВЗ тмнет ЗА ах

Ц 5 у? чне Хо щ в: .

Сх)

ЕЗ

НМ 4 "ві 0-р А д / зм 686 ЙМИШЙИЦЗЮ6ЮШ468Ь8О8З0шИЗ З 2 «С 5 ЙИНЗ 6 6 х - в Ї 5

КГ она

Мне Х

У: в?

Удаление за- 0о-о ХК щитной груптн рани: -- «6 -6 6 - 4 В щ ЇЇ онов? нкнс х . . (пд) где О - алкиленовая группа Сч-4, а Рг, ВЗ,В, ВА», У2 и паї - как определено вьіше.

Реакционная схема (А) иллюстрирует способ, в котором в качестве исходного материала использует- ся производное гидроксилкарбонила (ІХ) и в котором сначала соединение формуль! (МІ) реагирует в нап- равлений фенольного участка с целью образования соответствующей алкоксильной боковой цепи, а затем в результате восстановления карбонильньй участок превращаєтся в аминогруппу. Реакционная же схема /в/ иллюстрирует способ получения, в котором зтот порядок обратен порядку в схеме реакции (А). Реак- ционная схема (В) иллюстрирует способ, в котором в качестве исходного материала используется М-за- щищенное производное гидроксибензиламина формуль! (Х) как промежуточньїй продукт маршрута реакции в схеме (Б), и боковая цепь его фенольного участка постепенно расширяется, а из производного о-амино- карбонил-алкиленоксибензиламина формуль! (Ша) в результате его восстановления образуеєтся продукт формульї! (ІІ), имеющий восстановленньій участок амидной связи формуль! (Іа). Реакционная схема (Г)

иллюстрирует способ получения производного о-аминоалкиленоксибензиламина формульї! (Пс), содержа- щего разветвленную метиленовую цепь, в которой В замещен низшей алкильной группой, среди производ- ньїх бензиламина формульї! (ПІ). Реакционная схема (Д) иллюстрирует способ получения соединения фор- муль! (Ша), где А - метиленовая цепь, имеющая гидроксильную группу, среди производньїх бензиламина формульі (П1).

Используя покупной исходньїйй материал или исходньй материал на его основе, среди способов (А)- (Д) можно вьібрать соответствующий условиям применения.

Для проведения реакции производного гидроксикарбонила (ІХ) с (МІ) в схеме (А) широко могут при- меняться условия, используемье обьічно для алкилирования фенолов. Как правило, зта реакция протекает относительно бьістро, если использовать неорганическое основание, например, карбонат натрия, карбонат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидрокарбонат натрия или гидрокарбонат калия в кетоновом растворителе (например, ацетоне, метилзтилкетоне или ди- зтилкетоне), растворителе на амидной основе (формамид, М,М-диметилформамид, М,М-диметилацетамид или М-метилпирролидон), растворителе на спиртовой основе (например, метанол, зтанол или п-пропанол) или воде, а также в смеси указанньїх растворителей в условиях нагрева до температурь от 40 до 150 С.

Последующая реакция с целью конверсии карбонильной группь! (формильная группа или кетоновая группа) в аминометильную группу осуществляется путем конденсации какого-либо амина формуль! ВМН»г с целью получения иминосоединения с последующим восстановлением последнего. При осуществлений данного способа зто иминосоединение может не подвергаться вьіделению и может образовьваться в реак- ционной системе, непрерьівно подвергаясь в дальнейшем восстановлению. С точки зрения вьіхода или зкономийи применение данного способа целесообразно во многих случаях.

Здесь получение первичного амина, где В: - атом водорода, среди производньїх бензиламина формуль! (1) может бьіть обеспечено путем использования в качестве АМН»5 амина, например, аммиака, гидроксиламина или О-алкилгидроксиламина и восстановления имина, полученного таким образом.

Для восстановления такого типа широко применяєтся реакция гидрогенизации, в которой в качестве ка- тализатора используется скелетньй никель (никель Ренея), палладиевая чернь и т.п. В данном случає, если по- лученное иминосоединение используется с О-алкилгидроксиламином, реакция может бьіть проведена с при- менением гидридов металлов, например, трифторацетоксиборогидрида натрия /мавнзіа(ОсСосз)/ или бис-ме- токсизтоксиалюмогидрида натрия /МагІНІОСнН.СНгОснН»з)г/ (Спетіса! апа РНагптасеціїса! ВиПейп, мої. 26, р. 289.7- 2898, 1978).

Упомянутьйй последним способ восстановления, предполагающий применение гидрида металла, це- лесообразно применять в тех случаях, когда необходимо получить соединение, содержащее в У? и В" или

В? атом галогена или бензильную группу, которьй или которая относительно неустойчив или неустойчива в условиях восстановления гидрогенизацией, среди производньїх бензиламина формульі (ІІ). В то же время для получения вторичного амина, где В: - алкильная группа С.ч-4, среди производньїх бензиламина форму- ль (ІІІ), в качестве АМН»г может бьіть использован первичньійй алкиламин формуль! Р2МН», а затем в восста- новлений производного имина, полученного в результате зтой реакции конденсации, может бьіть использо- ван не только восстановитель, описанньй в отношений упомянутого вьіше способа получения первичного амина, но и более мягкий восстановитель, например, борогидрид натрия или цианоборогидрид натрия (масмМВнНз) может бьїть добавлен в качестве восстановителя, которьій можно применять соответствующим образом и в найболеє широком масштабе.

Реакционная схема (Б) представляет собой маршрут реакции для получения бензиламина формульі (ПП) путем обратного осуществления ступеней реакции в реакционной схеме (А). Соответственно, конвер- сия карбонильной группьї в аминометильную группу и реакция алкилирования фенольного участка могут бить осуществленьі при соответствующих условиях реакции способа получения, описанного в отношений схемь! (А). В соответствии с таким маршрутом процесс требует введения защитной группь! для атома бен- зиламиноазота. В качестве защитной группьї формуль! Т, подлежащей использованию в настоящем изоб- ретении, можно задействовать широкий диапазон защитньїх групп для аминогрупп, которье широко при- меняются при обьічном синтезе пептидов, например, бензилоксикарбонильная группа, І-бутоксикарбониль- ная группа, формильная группа, ацетильная группа, бензоильная группа, метоксикар-бонильная группа и зтоксикарбонильная группа. Не существует какого-либо строгого ограничения в вьіборе конкретной защит- ной группьї из такого многочисленного ряда защитньх групп. В некоторьх случаях, однако, бьіваєт необхо- димо вьібрать конкретную защитную группу или условия для ее удаления в зависимости от видов замести- телей У, В, В" и Р». Так, например, для получения соєдинения, содержащего в У? или Р" и ЕР? атом галоге- на или бензильную группу в бензиламине (Ії) в некоторьїх случаях может возникнуть необходимость в пра- вильном вьіборе заместителей и условий реакции с тем, чтобьї реакция для удаления защитной группь! могла бьіть проведена зффективно и избирательно даже с использованием способа, отличного от катали- тической гидрогенизации. Для получения бензиламина формульі (ІІ), где В - карбонильная цепь, во многих случаях предпочтительно использовать бензилоксикарбонильную группу или іІ-бутоксикарбонильную группу, поскольку именно они способствуют удалению защитной группь! в условиях отсутствия гидролиза- ции. Для указанньх вьіше введения и удаления всевозможньх защитньх групп в качестве условий реакции могут применяться известнье условия реакции.

Реакционная схема (В) иллюстрирует способ, в котором при использованиий в качестве исходного ма- териала гидроксибензиламина формуль! (Х), защищенного защитной группой Т, зфирная боковая цепь пос- тепенно расширяется с образованием соединения формуль! (ІПШа), где В - карбонильная цепь, и соединения формуль! (ПІБ), где В - линейная метильная цепь, получаєемая в результате восстановления карбонильного участка, среди бензиламинов формульї (ІІ). В реакции для образования амидной связи на участке зфирной боковой цепи, где В? - атом водорода, широко могут бьіть использованьії способь), которье обьічно при- меняются при синтезе пептидов. Если амин имеет относительно богатую нуклеофильную природу, можно использовать сложньй зфир, где Р? - низшая алкильная группа, и в зтом случає обьічно возможно при- менять условия нагрева в инертном растворителе. В качестве восстановителя, подлежащего применению для получения бензиламина формуль! (ППБ), может бьіть упомянут восстановитель на основе гидрида ме- талла, например, алюмогидрид лития. Алкилирование фенольного участка и реакция для удаления защит- ной группьі! на других стадиях могут бить осуществлень! путем использования соответствующих реакций, приведенньїх в схемах (А) и (Б).

Реакционная схема (Г) иллюстрирует способ получения производного аминоалкиленоксибензилами- на формульї (Пс), где с-углерод аминогруппь! на концевом участке фенольной боковой цепи представляет собой метиленовую цепь, замещенную линейньі!м или низшим алкилом. Для введения аминосоставляющей могут бьіть использовань! условия реакции, широко применяемьсе в реакции замещения алкиламина алкил- галогенидом.

Реакционная схема (Д) предназначена для введения гидроксильной группьї в фенольную боковую цепь формуль! (Ша) и иллюстрирует способ, в котором в фенольную боковую цепь вводится зпоксильная группа в результате реакции с различньіми зпоксиалкилгалогенидньіми соединениями, а в результате реак- ции с различньіми аминами образуется соединение формуль! (ПО).

Формула реакции (2) 9)

Н.. х дез

ЇМ я й /

В пише о А-ВМ хи м-сня З В мов -/х т" (Т-а)

Ів) в-ва ву х В -- 4 - Я Х:М - -я- | з ск-вом щу ото тАВК

Мм-сн щі Кк хв Ту (1-6) где В" - алкильная группа С-4, На! - атом хлора, атом брома или атом иода, а 82,83, ВХ, А и В - как определено вьіше.

Формула реакции (2) иллюстрирует способ получения замещенного в положений 2 продукта -пи- ридазинона формуль! (І-Ю) как соединения, предложенного в соответствии с настоящим изобретением, пу- тем введения в реакцию соединения формульї (1-а), которое представляет собой соединение формульі (Її), предложенное в соответствий с настоящим изобретением, где положение 2 пиридазинона - атом водорода, с галогенопроизводньім формуль В" - Наї.

Для проведения зтой реакции используется неорганическое основание, например, карбонат калия, карбонат натрия, карбонат лития, гидрокарбонат калия, гидрокарбонат натрия или гидрокарбонат лития, органическое основание, например, тризтиламин или три-п-пропиламин, или гидрид металла или метал- лоорганическое соединение, например, гидрид натрия или п-бутиллитий.

В качестве растворителя для проведения зтой реакции может бьіть использован кетоновьй раство- ритель (например, ацетон, метилотилкетон или дизтилкетон), растворитель на амидной основе (например, формамид, М,М-диметилформамид или М,М-диметилацетамид), растворитель на спиртовой основе (напри- мер, метанол или зтанол), вода или их смесь. В тех случаях, когда используется гидрид металла, предпоч- тительно применять, как правило, растворитель на основе простьїх зфиров.

В тех случаях, когда используется неорганическое или органическое основаниеє, температура реакции мо- жет бьтть, как правило, установлена в пределах от 0"С до температурь! кипения применяемого растворителя. В тех случаях, когда используется гидрид металла или металлоорганическое соединение, как правило, можно ус- танавливать температуру в пределах от -78 "С до 60 "С.

Молярная концентрация исходньїх материалов может устанавливаться произвольно. Однако реак- ционноспособное производное формуль! В" -На! целесообразно использовать, как правило, в концентра- ции от 1 до 5 моль на 1 моль соединения формульі (І1-а).

Для вьіделения и очистки целевого продукта могут бьіть применень! способь, обьічнье при проведе- ний органического синтеза, например, перекристаллизация, всевозможная хроматография с использо- ванием силикагеля и дистилляция.

Формула реакции (3) в) на Хх

М З З

Е Оо-А-

М Й ря со м-сн«/ З ийоко и (у)

ЕІ

' т Кк нем (Оу х ві Кк ЗМ х ВЕ -33-- ! В 0-А-СОМ щу Ям СОМ.

М-сН р; Е йо М (Се) где В'.82,83.87. 85,8 Х ММ и А - как определено вьіше.

Формула реакции (3) иллюстрирует способ, в котором производное 5-/о-карбоксиалкиленокси/бензи- ламина или 5-/о-алкоксикарбонилалкиленокси/бензиламина формуль! (У) совместно с соединением амина формуль! (ХУ) вводятся в реакцию конденсации посредством дегидратации или удаления спирта с целью получения соответствующего производного амида формульї (І1-с).

Для проведения реакции конденсации при ЕВ? - атом водорода могут бьіть широко использовань! спо- собьї конденсации, традиционно применяемьсе при синтезе пептидов. Так, например, могут бьіть использо- ваньї хлорангидридньій или смешанньюе ангидриднье методьі), а также способь! конденсации, в которьх применяются такие конденсирующие агенть, как дициклогексилкарбодиимид, карбонилдиимидазол или М- гидроксисукцинимид, а найболее приемлемьй метод конденсации может бьтть вьібран с учетом химичес- кой активности амина формуль! (МІ). Условия реакции могут бьіть аналогичньі обьічно применяемь!м в та- ких случаях.

В том случає, когда реакция проводится с амином, обладающим богатой нуклеофильной природой, среди аминов формуль! (У), реакция конденсации может бьіть проведена даже в присутствиий сложного зфира, где РЕ? - алкильная группа. В зтом случає в качестве растворителя может бьіть использован любой растворитель без каких-либо конкретньїх ограничений, лишь бьї данньій растворитель бьл инертньм в от- ношений реакции. Во многих случаях реакция может бьїіть проведена и при отсутствий растворителя. Тем- пература реакции может бьіть установлена в пределах от комнатной температурь! до 200 "С, однако об- щепринять!м считаєтся проведение реакции такого типа при температуре от 50 до 15070.

Формула реакции (4) (в)

Ву х

М | в д

М. Й ун наг-А-В-М

М-сНн У Ві 1 ! з - ен: У

ІМ) (УТИ) (0)

В й

Ум | Хх , В

КУ і руш А-В-М ;

В -сн У ВЕ в! ну (1) где В", В, ВУ, ВУ, В», ХУ, М, А, В и Наї - как опре-делено вьіше.

Формула реакции (4) иллюстрирует способ получения соединения формуль! (І), предложенного в соответствии с настоящим изобретением, путем введения в реакцию соединения формуль! (МІ) с галоге- нопроизводньім формуль! (МП).

Для проведения зтой реакции, как правило, может бьіть использовано неорганическое основание, например, карбонат калия, карбонат натрия, карбонат лития, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия или гидроксид лития, или органическое основаниє, например, тризтиламин или три-п-пропиламин.

В качестве растворителя для зтой реакции может бьіть использован кетоновьй растворитель (напри- мер, ацетон, метилзтилкетон ИЛИ дизтилкетон), растворитель на амидной основе (например, формамид,

М,М-диметилформамид или М,М-диметилацетамид), растворитель на спиртовой основе (например, ме- танол или зтанол), вода или смесь на основе указанньх растворителей.

Температура реакции устанавливаєется, как правило, в диапазоне от 0"С до температурь! кипения применяемого растворителя.

Формула реакции (5) (6) в!

ЗМ | Х й В

І 3

М.Х І Її М 97А-СН.ва . м-н У

У в - У

Ппх)

ВІ н-м о (м) о х 5 В

Кк ще х в ді пит-Т----- | | во ! и

М чо | уиОтА-СН-М

М-сн 7 У ть 1 1 0,

Х КЕ- У? (1-4) где Б", В2, ВУ, ВУ, В», ВО, Х, У, У2, А и Ппаї - как определено вьіше, а Б" - атом водорода или алкильная группа Ста.

Формула реакции (5) иллюстрируєт способ получения производного амина формуль! (І-4) как сое- динения, предложенного в соответствии с настоящим изобретением, путем введения в реакцию соедине- ния формуль! (ІХ), получаемого способом в соответствии с формулой реакции (4), с соединением амина формуль! (1).

Данная реакция может бьїть проведена способом, аналогичньм описанному в связи с формулой реакции (4).

Формула реакции (6) в) 1

К ще Хх І ві ! ВЗ -д-Вв-хУ

Ав умо А-В-К

Мнен У В!

У се у (-е)

Її

В"-наї Ко | / х | ді дош ! В о-А-В-М

Осковану М ! р х вание х м-сн / Фі ді

У вд? шт уз (тю) где В2 - алкильная группа Сч-4, а В", В, ВУ, В", ВУ, Х, МУ", У, А, В и На! - как определено вьіше.

Формула реакции (6) иллюстрируєт способ получения соединения, где В: - алкильная группа Сі-4, среди соединений, предложенньїх в соответствии с настоящим изобретением, путем введения в реакцию соединения формульї! (І-е), которое является соединением формульї! (І), предложенньім в соответствии с настоящим изобретением, где В: - атом водорода, с алкилгалогенидом формуль В: -паї в присутствий ос- нования.

Для получения хороших результатов в качестве органического растворителя может бьіть использо- ван растворитель на амидной основе, например, диметилформамид, растворитель на основе простьх зфиров, например, тетрагидрофуран или дизтиловьйй зфир, или апротонньій органический растворитель, например, п-гексан, бензол или толуол, а в качестве основания может бьіть использован гидрид металла, например, гидрид натрия, п-бутиллитий, диизопропиламид лития или амид натрия.

При реакции в присутствий основания температура реакции может бьіть установлена в пределах от - 78 "С до 10 "С, а в присутствий алкилгидрида - в пределах от -15 "С до 7076.

Формула реакции (7) (6)

І: ! х во їх в О-А-В-М ! | но І / ра хе

Ми нв! ва-сняй У В?

МНЕ ЖК з

У ж (Х1) (хп)

ІФ) .

Основание вм Х в

І 3 ША Ч

К р / з70-А-В-М

М-сНн р; в

У! в --/ху (1) где В',82, 83, ВУ, ВЗ,Х, У У2,А,В и Наї - как определено вьіше.

Формула реакции (7) иллюстрирует способ получения соединения формуль! (І), предложенного в соответствии с настоящим изобретением, путем введения в реакцию 3/2Н/-пиридазинона формульі (ХІ), имеющего группу -МНЕЗ2 в положении 5, с производньім бензилгалогенида формуль! (ХІЇ) в присутствий ос- нования.

Условия реакции могут бьіть аналогичньїми описанньм в связи с формулой реакции (6).

Способ введения 3/2Н/-пиридазинонов формуль! (І) или их приемлемьїх с фармацевтической точки зрения солей, предложенньмх в соответствии с настоящим изобретением, может представлять собой нео- ральньій способ введения и использованием составов для иньекций (подкожньїх, внутривенньх, внутри- мьішечньїх или внутрибрюшинньх), мазей, суппозиториев или азрозолей или оральньй способ введения в виде таблеток, капсул, гранул, пилюль, сиропов, растворов, змульсий или суспензий.

Упомянутье вьіше фармакологические составь! содержат соединение, предложенное в соответствий с настоящим изобретением, массовая доля которого составляет примерно от 0,1 до 99,5 95, предпочти- тельно от 0,5 до 95 95, от общей массь состава.

В соединение, предложенное в соответствии с настоящим изобретением, или в состав, содержащий соединение, предложенное в соответствии с настоящим изобретением, могут бьіть введень и другие соединения, обладающие фармакологической активностью.

Соединение, предложенное в соответствии с настоящим изобретением, может бьіть приготовлено в форме, удобной для введения в организм, с применением известньїх способов, общепринятьїх в техно- логии приготовления фармацевтических составов.

Более конкретно, таблетки, капсульі, грануль! или пилюли для орального введения могут бьіть при- готовленьі! с использованием наполнителя, например, сахара, лактозьі, глюкозьї, крахмала ИЛИ маннита; связующего, например, сиропа, гуммиарабика, желатина, сорбитола, траганта, метилцеллюлозь! или по- ливинилпирролидона; расщепителя, например, крахмала, карбоксилметилцеллюлозь! или ее кальциевой соли, кристаллического целлюлозного порошка или полизтиленгликоля; глянцеобразующего агента, напри- мер, талька, магния или стеарата кальция или кремнезема; или смазьввающего вещества, например, лау- рата натрия или глицерина.

Иньекционньсе составь, растворьі, змульсийи, суспензии, сиропьї или азрозоли могут бьіть приготов- леньї с использованием растворителя для активного ингредиента, например, водь, зтилового спирта, изоп- ропилового спирта, пропиленгликоля, 1,3-бутиленгликоля или полизтиленгликоля; поверхностно-активного вещества, например, сорбитанового зфира жирной кислотьії, полиоксизтиленсорбитанового зфира жирной кислотьї, полиоксизтиленового зфира жирной кислотьї, полиоксизтиленового зфира гидрогенизированного касторового масла или лецитина; суспендирующего агента, например, натриевой соли карбоксилметилцел-

люлозь, производного целлюлозьї, например, метилцеллюлозь, или натурального каучука, например, тра- ганта или гуммиарабика; или консерванта, например, зфира параоксибензойной кислотьї, бензальконхло- рида или соли сорбиновой кислоть!.

Аналогичньїм образом могут бьіть приготовлень и суппозитории с использованием, например, полиз- тиленгликоля, ланолина или кокосового масла.

Лучший вариант осуществления изобретения

Примерь (справочнье примерь, примерь приготовления, примерь рецептурь и примерь испьтаний)

Ниже следует более подробное описание настоящего изобретения со ссьілкой на примерь (справоч- нье примерь, примерь! приготовления, примерь! рецептурь! и примерь! испьітаний). Однако следует по- нимать, что настоящее изобретение ни в коей мере не ограничено данньіми конкретньми примерами. В контрольньїх примерах, примерах приготовления или таблице 2 сокращения "ЯМР" и "Мо" означают "с- пектр ядерного магнитного резонанса" и "масс-спектр" соответственно. Измерение ЯМР производилось в хлороформе с тяжельм водородом, если не оговорено иначе.

В Мо-данньх в таблице 2 приведеньї лишь основньсе пики или пики характерньїх фрагментов.

Справочньй пример 1

М-Бензилоксикарбонил-З-гидрокси-4-метоксибензиламин он й (С У сно-їмнев, ОМе

Смесь, содержащая 150 г изованилина, 93,2 г гидроксида натрия, 99 г гидроксиламиносульфата, 600 мл зтанола и 1500 мл водь, бьіла подвергнута дефлегмации в условиях нагрева и перемешивания в те- чение 30 мин, а затем охлаждена до 40"С. Затем в течение 30 мин к ней бьіло добавлено 93,2 г гидрокси- да натрия и 180 г сплава Ренея. После зтого смесь бьіла подвергнута перемешиванию в течение 1 часа.

Нерастворимьсе вещества бьіли отфильтрованьі! и промьїть! 100 мл зтанола и 200 мл водьі. Фильтрат и промьівочньсе растворь! бьіли обьединень! с добавлением 53,6 г гидроксида натрия. Затем в условиях ох- лаждения льдом к смеси по каплям бьіло добавлено 186 г бензилоксикарбонилхлорида. Полученная смесь бьіла подвергнута перемешиванию в течение 4 часов. К зтому реакционному раствору бьла добавлена хлористоводородная кислота до достижения рН 1-2, после чего раствор бьл подвергнут зкстракции зтила- цетатом. Органический слой бьіл промьт водой и насьшщщенньім водньім раствором хлорида натрия и про- сушен над безводньім сульфатом натрия. Затем бьл отогнан растворитель. Полученньй остаток бьл вьк- ристаллизован из дизтилового зфира с образованием 95,11 г вьішеуказанного соединения в виде бельх кристаллов.

ЯМР 5: 7,34(5,5Н), 6,79(в5,93Н), 5,78(5,1Н), 5,12(Юг. 5,2Н), 4,25(4,2Н), 3,84(5,3Н).

МС(т/г): 287(МУ), 196, 152, 137, 91(100925).

Справочньй пример 2

М-Бутилоксикарбонил-З3-гидрокси-4-метоксибензиламин он

Ме о

Ме

Смесь, содержащая 150 г изованилина, 91 г гидроксида натрия, 89 г гидроксиламиносульфата, 500 мл зтанола и 1300 мл водь, бьіла подвергнута дефлегмации в условиях нагрева и перемешивания в те- чение 1 часа, а затем охлаждена до 40 "С. Затем к ней бьіло добавлено 91 г гидроксида натрия, после чего при внутренней температуре 30-50 "С к ней постепенно бьіло добавлено 150 г сплава Ренея. После зтого смесь бьіла подвергнута перемешиванию в течение 1 часа. Нерастворимье вещества бьли отфильтро- ваньї и промьїть! 150 мл зтанола и 150 мл водьі. Фильтрат и промьівочнье растворь! били обьединень! с последующей нейтрализацией концентрированной хлористоводородной кислотой в условиях охлаждения до достижения рН 8. Затем к смеси бьіл добавлен 1 л ацетонитрила, после чего к ней по каплям в течение 1 часа при комнатной температуре бьло добавлено 215 г ди-і-бутилдикарбоната. После зтого смесь бьла оставлена на ночь при постоянном перемешиваний. Затем органический слой бьл промьт насьіщенньм водньім раствором хлорида натрия и просушен над безводньм сульфатом натрия. Затем бьл отогнан растворитель. Полученньій остаток бьіл подвергнут очистке методом колоночной хроматографии на си- ликагеле (зтилацетат : бензол -1:5), в результате чего бьіло получено 126 г указанного вьіше соединения в виде маслянистого вещества.

ЯМРО : 6,54- 6,85(т,3Н), 6,14 - 6, 47(р51Н), 4,92-5,34(т,1Н), 4,09(9,2Н), 3,25(5,3Н), 1,44(5,9Н).

МС(т/г): 153(М" -100), 137(100 оо).

Справочньй пример З

М-Бензилоксикарбонил-3-зтоксикарбонилметилокси-4-метоксибензиламин

ОСНО:

І

(У сто-бкнсн, ОМе

Смесь, содержащая 20 г М-бензилоксикарбонил-З-гидрокси-4-метоксибензиламина, 17,43 г зтилбро- мацетата, 14,43 г карбоната калия и 200 мл 2-бутанона, бьіла подвергнута дефлегмации в условиях нагре- ва и перемешивания в течениеє ночи. Затем смесь бьіла охлаждена до комнатной температурьі. После зтого били отфильтрованьї неорганические вещества, а фильтрат бьіл подвергнут дистилляции в условиях пониженного давления. Полученньїй остаток бьіл зкстрагирован хлороформом, а органический слой бьл промьт водой и насьшщеннь!м водньім раствором хлорида натрия, а затем просушен над безводньм суль- фатом натрия. Затем бьіл отогнан растворитель. Полученньй остаток бьгл виікристаллизован из смеси диз- тиловьій зфир--п-гексан, в результате чего бьіло получено 17,83 г указанного вьіше соединения в виде бе- льїх кристаллов.

ЯМР 5 : 7,39(5,5Н), 6,85(5,3Н), 5,12(5,2Н), 4,63(5,2Н), 426(0.2Н), 425(д,2Н), 3,84(5,3Н), 1,26(Ь3Н). МС(ту/г): 373(МУ), 282, 239(100 95), 210, 164, 136, 91.

Аналогичньїм образом бьіли приготовленьї следующие соединения.

М-Бензилоксикарбонил-3-зтоксикарбонилпропокси-4- метоксибензиламин

ЯМР б: 7,25 - 7,55(т,5Н), 6,72 - 7,06б(т,ЗН), 5,14(5,2Н), 3,71 - 4,52(т/10Н), 1,90 - 2,80(т,4Н), 1,24(ЗН).

М-Бензилоксикарбонил-3-зтоксикарбонилпе-нтилокси-4-метоксибензиламин

Справочньй пример 4

М-Бензилоксикарбонил-З-карбоксиметилокси-4-метоксибензиламин освсОоНн

Смесь, содержащая 23,56 г М-бензилоксикарбонил-3-зтоксикарбонилметилокси-4-метоксибензилами- на, 7,29 г гидроксида натрия, 300 мл метанола и 30 мл водь, бьіла подвергнута перемешиванию при 6092С в течение 1 часа. Реакционньїй раствор бьіл затем нейтрализован путем добавления к нему хлористоводо- родной кислотьі, а растворитель бьіл отогнан в условиях пониженного давления. К полученному остатку бьіла добавлена разбавленная хлористоводородная кислота, после чего смесь бьіла подвергнута зкстрак- ции хлороформом. Слой зкстракта бьіл промьїт водой и насьіщенньїм водньїм раствором хлорида натрия, а затем просушен над безводньім сульфатом натрия. После зтого бьіл отогнан растворитель. Полученньй остаток бьіл вьиікристаллизован из смеси дизтиловьій зфир-п-гексан, в результате чего бьіло получено 21,55 г указанного вьіше соединения в виде бельїх кристаллов.

ЯМР 6: 7,34(5,5Н), 6,84(5,3Н), 5,13(5,3Н), 4,62( 5, 2Н), 4,25(9,2Н), 3,83(5,3Н). МС(т/л2): 345(МУ), 254, 210(100 9), 91.

Аналогичньїм образом бьіли приготовленьї следующие соединения.

М-Бензилоксикарбонил-3-карбоксипропилокси-4-метоксибензиламин

М-Бензилоксикарбонил-3-карбоксипентилокси-4-метоксибензиламин

Справочньй пример 5

М-Бензилоксикарбонил-3-/2,3-зпоксипропилокси/-4-метоксибензиламин (9) о) о

Смесь, содержащая 2 г М-бензилоксикарбонил-З-гидрокси-4-метоксибензиламина, 20 мл диметил- формамида, 1,4 г карбоната калия и 1,4 г зпибромогидрина, бьіла подвергнута перемешиванию при 60 "С в течение ночи. После отгонки растворителя в условиях пониженного давления реакционная смесь бьла подвергнута зкстракции зтилацетатом. Полученньйй органический слой бьл последовательно промьт вод- ньім раствором карбоната калия и насьіщенньїм водньім раствором хлорида натрия, после чего просушен над безводньім сульфатом натрия. Затем бьіл отогнан растворитель, в результате чего бьіло получено 2,6 гуказанного вьіше соединения в виде маслянистого вещества.

ЯМР 6 : 7,32(5,5Н), 6,81(5,3Н), 5,0-5,5(т,3Н), 3,9-4,6б(т,7Н), 3,8(5,3Н). МеС(т/2): 349(МУ, 252,208,19(100 Об).

Справочньй пример 6

М-Бензилоксикарбонил-3-/4-метилпиперазин-1-ил/-карбонилметокси-4-метоксибензиламин

/х осНІсОМ М-Ме о К/

Є У сню-смсн, омМе

Смесь, содержащая 5 г М-бензилоксикарбонил-3-карбоксиметилокси-4-метоксибензиламина, 1,67 г тризтиламина и 40 мл тетрагидрофурана, бьіла подвергнута охлаждению льдом, после чего к ней по кап- лям бьіло добавлено 1,79 г зтилхлор- формиата, растворенного в 10 мл тетрагидрофурана. Затем смесь бьіла подвергнута перемешиванию в течение 2 часов. После зтого к реакционному раствору бьіло добавле- но 1,65 г метилпиперазина, растворенного в 10 мл тетрагидрофурана, после чего смесь бьіла подвергнута перемешиванию при комнатной температуре в течение 4,5 часов. Остаток бьіл отфильтрован, а фильтрат подвергнут дистилляции в условиях пониженного давления. К полученному остатку била добавлена вода, после чего смесь бьіла подвергнута зкстракции хлороформом. Раствор зкстракта бьл промьїт водой и на- сьіщенньім водньім раствором хлорида натрия и просушен над безводньім сульфатом натрия. Затем бьл отогнан растворитель. Полученньій остаток бьіл вькристаллизован из смеси зтилацетат - дизтиловьй зфир-п-гексан, в результате чего бьіло получено 3,53 г указанного вьіше соединения в виде бельїх кристал- лов.

ЯМР 6: 7,25(85,5Н), 6,78(5,3Н), 5,03(5,3Н), 4,62(5,2Н), 4,23(0,2Н), 3,78(5,3Н), 3,40 - 3,72(т, 4Н), 2,11- 2.6О0(т, 7Н). МС(т/2): 427(МУ), 292, 235, 141, 91(100 об).

Аналогичньїм образом бьіли приготовленьї следующие соединения.

М-Бензилоксикарбонил-3-/4-(З-пиридилметил)-пиперазин-1-ил/карбонилметокси-4-метоксибензи- ламин

МС(т/г): 504(МУ), 92(100 Об).

М-Бензилоксикарбонил-3-/4-бензилпиперазин-1-ил/-карбонилметокси-4-метоксибензиламин

ЯМР 5 : 7,15 - 7,43(т,10Н), 6,7 - 6,92(т,ЗН), 4,85 - 5,24(т,ЗН), 4,62(5,2Н), 4,22(4,2Н), 3,4 - 3,96(т,9Н), 2.25 - 2,7 (т, АН).

М-Бензилоксикарбонил-3-/4-(4-фторбензил)-пиперазин-1-ил/карбонилметокси-4-метоксибензиламин

ЯМР 5: 6,60-7,50(т,12Н), 5,0 - 5,5(т, ЗН), 4,62(5,2Н), 4,22(4,2Н), 3,22-3,95(т,9Н), 2,2 - 2,7(т,4Н).

М-Бензилоксикарбонил-3-/4-(З-пиридилметил)-пиперазин-1-ил/-карбонилпропокси-4-метоксибензи- ламин

МС(т/г): 532(МУ), 92(100 9).

М-Бензилоксикарбонил-3-/4-бензилпиперазин-1-ил/-карбонилпропокси-4-метоксибензиламин

ЯМР 5 : 7,0 - 7,40(т,1ОН), 6,60 - 6,90(т,ЗН), 5,50-5,51 (т,ЗН), 3,22-4,37(т,1З3Н), 2,0 - 2,68(т,8Н).

М-Бензилоксикарбонил-3-/4-бензилпиперазин-1-ил/-карбонилпентилокси-4-метоксибензиламин

ЯМР 5: 7,0-7,35(т,10Н), 6,60 - 6,80(т, ЗН), 5,0 - 5,50(т,ЗН), 3,20-4,32(т,13Н), 1,1 - 248(т,12Н).

Справочньй пример 7

М-Бензилоксикарбонил-3-/14-(4-фторбензил)-пиперазин-1-илї-гидроксипропилокси/-4-метоксибензиламин оно о в: б (У соби У ом»

Смесь, содержащая 2,4 г М-бензилоксикарбонил-3-/2,3-зпоксипропилокси/-4-метоксибензиламина, 30 мл зтанола и 1,4 г 4-фторбензилпиперазина, бьіла подвергнута дефлегмации в условиях нагрева и переме- шивания в течение ночи. Затем смесь бьіла охлаждена до комнатной температурь, после чего реакцион- ньій раствор бьл подвергнут концентрированию в условиях пониженного давления с последующей зкстрак- цией хлороформом. Органический слой бьіл промьтт водньім раствором карбоната калия и просушен над безводньмм сульфатом натрия. Затем в условиях пониженного давления бьл отогнан растворитель. По- лученньй остаток бьіл подвергнут очистке методом колоночной хроматографии на силикагеле (зтилацетат : метанол : 19 : 1), в результате чего бьіло получено 2,6 г указанного вьіше соединения.

ЯМР 5: 6,75 - 7,42(т,12Н), 5,0 - 5, 5(т, ЗН), 4,26(4,2Н), 3,82-4,.10(т,2Н), 3,77(85,3Н), 3,20 - 3,60(т,ЗН), 2.20-2,85(т,10Н). МС(т/2): 537(МУ), 207(100 95), 109.

Аналогичньїм образом бьіли приготовленьї следующие соединения.

М-Бензилоксикарбонил-3-/(4-(2-хинолилметил)-пиперазин-1-ил|-Д-гидроксипропилокси/-4-метоксибен- зиламин

ЯМР 5: 7,03-8,12(т,11Н), 6,60 - 6,87(т,З3Н), 5,30-5,70(т,1Н), 5,05(5,2Н), 3,22-4,37(т,11Н), 2,22- 2,80(т,10ОН).

М-Бензилоксикарбонил-3-/4-(4-аминобензил)-пиперазин-1-илі -З-гидроксипропилокси/-4-метоксибензиламин

ЯМР 5: 6,45-7,41(т,12Н), 5,40-6,78(т,1Н), 5,04(5,2Н), 3,50-4,38(т,11Н), 3,30(5,2Н), 2,10 - 2,80(т,8Н).

Справочньй пример 8 3-/4-Метилпиперазин-1-ил/-карбонилметокси-4-метоксибензиламин

Оосн,Оо-М М-Ме

С / знести ом

Смесь, содержащая 3,26 г М-бензилоксикарбонил-3-/4-метилпиперазин-1-ил/-карбонилметокси-4-ме- токсибензиламина, 0,5 г 5 9о-ной палладиевой черни и 70 мл зтанола, бьіла подвергнута перемешиванию при 60 "С в течение 6 часов в атмосфере водорода, а затем при комнатной температуре в течение ночи.

Палладиевая чернь бьіла затем отфильтрована, а фильтрат бьіл затем отогнан в условиях пониженного давления, в результате чего бьіло получено 2,45 г указанного вьіше соединения в виде масла, слегка окра- шенного в коричневьїй цвет.

ЯМР 65: 6,88(5,3Н), 4,74(5,2Н), 3,50 - 4,10(т, 9Н), 2,29-2,58(т,7Н), 1,65(5,2Н).

МС(т/г2): 293(М), 152, 299, 70(1009).

Аналогичньїм образом бьіли приготовленьї следующие соединения. 3-/4-(3-Пиридилметил)-пиперазин-1-ил/карбонилметокси-4-метоксибензиламин мМС(т/г2): 370(МУ), 92(100 9). 3-/4-Бензилпиперазин-1-ил/-карбонилметокси-4-метоксибензиламин

МС(т/2): 369 (МУ), 91(100 Ос). 3-/4-(4-Фторбензил)-пиперазин-1-ил/карбонилметокси-4-метоксибензиламин

МС(т/2): 387 (МУ), 109(100 95). 3-/4-(3-Пиридилметил)-пиперазин-1-ил/карбонилпропокси-4-метоксибензиламин

МС(ті/г): 398 (МУ), 92(100 95). 3-/4-Метилпиперазин-1-ил/-карбонилпропокси-4-метоксибензиламин

МС(т/г2): 321(М"), 99(100 оо). 3-/4-Бензилпиперазин-1-ил/-карбонилпропокси-4-метоксибензиламин

МС(т/г2): 397(МУ), 91(100 95). 3-/4-(4-Фторбензил)-пиперазин-1-ил)-1-оксо-2-метилотилокси/-4-метоксибензиламин

МС(ті/лг): 401(МУ), 109(100 9). 3-/4-Бензилпиперазин-1-ил/-карбонилпентилокси-4-метоксибензиламин

МС(т/г2): 425(МУ), 91(100 95).

Пример приготовления 1 4-Хлор-5-/3-(4-метилпиперазин-1-ил)-карбонилметокси-4-метоксибензиламино/-3/2Н/-пиридазинон в; з ол тсоМ 00 М-Ме зожнеу З

МУ мн-сн, оМе

Смесь, содержащая 1,16 г 3-/4-метилпиперазин-1-ил/-карбонилметокси-4-метоксибензиламина, 0,5 г 4,5-дихлор-3/2Н/-пиридазинона, 0,46 г тризтиламина, 10 мл зтанола и 10 мл водьї, била подвергнута деф- легмации в условиях нагрева и перемешивания в течение ночи. Затем в условиях пониженного давления бьіл отогнан растворитель, а к остатку биіл добавлен водньй раствор карбоната калия. Полученная смесь бьіла подвергнута зкстракции хлороформом. Затем раствор зкстракта бьл промьт водой и насьіщенньм водньім раствором хлорида натрия и просушен над безводньім сульфатом натрия. После зтого бьл отог- нан растворитель. Полученньй остаток бьіл подвергнут очистке методом колоночной хроматографии на си- ликагеле и затем внікристаллизован из смеси хлороформ - дизтиловьй зфир, в результате чего бьіло по- лучено 0,61 г указанного вьіше соединения в виде бельїх кристаллов.

ЯМР 6: 12,66(0г. 5,1Н), 7,44(5,1Н), 6,78(5,3Н), 5,43(Б1Н), 4,68(5,2Н), 4,39(9,2Н), 3,77(5,3Н), 3,30 - 3,75(т,4Н), 2,0 - 2,60(т,7Н). МС(т/лг): 421 (МУ), 386, 140, 99, 70 (100 оо).

Справочньй пример 9 4-Хлор-5-/3-карбоксиметилокси-4-метоксибензиламино/-3/2Н/-пиридазинон

Ї а ол тсоУн 1

М кисні ом:

Смесь, содержащая 0,3 г 4-хлор-5-/3-(4-метилпиперазин-1-ил)-карбонилметокси-4-метоксибензи- ламино/-3/2Н/-пиридазинона, 2,0 г гидроксида калия, 10 мл зтанола и 2 мл водь, бьіла подвергнута деф- легмации в условиях нагрева и перемешивания в течение ночи. Затем реакционньй раствор бьіл подверг- нут нейтрализации водньім раствором хлористоводородной кислоть!. После зтого в условиях пониженного давления бьіл отогнан растворитель. К полученному остатку бьіла добавлена вода, после чего смесь била подвергнута зкстракции хлороформом. Раствор зкстракта бьл промьт водой и насьшщенньм водньм раст- вором хлорида натрия и затем просушен над безводньім сульфатом натрия. Затем бьл отогнан раство-

ритель, в результате чего бьіло получено 212 мг указанного виіше соединения в виде твердого вещества белого цвета.

МС(т/г2): 281(М'-СНСО»Н), 246, 209, 159, 145(100 95), 116.

Пример приготовления 2 4-Хлор-5-/3-(З-пиридилметиламинокарбонилметокси)-4-метоксибензиламино/-3/2Н/-пири-дазинон (6) ще У отсохнсну мн-СНІ-О У ом.

Смесь, содержащая 200 мг 4-хлор-5-/3-карбоксиметилокси-4-метоксибензиламино/-3/2Н/-пиридазино- на, 65 мг тризтиламина и 10 мл М,М-диметилформамида, бьіла подвергнута охлаждению льдом, после чего к ней бьіло добавлено 88 мг изобутилхлорформиата. При зтой температуре смесь бьіла подвергнута пе- ремешиванию в течение 1 часа, после чего к ней бьіло добавлено 140 мг З-пиколиламина. Полученная смесь бьіла оставлена на ночь в условиях постоянного перемешивания. Затем в условиях пониженного давления бьл отогнан растворитель. Затем к полученному остатку била добавлена вода, после чего смесь бьіла подвергнута зкстракции хлороформом. Раствор зкстракта бьіл промьт водой и насьіщеннь!м водньм раствором хлорида натрия и просушен над безводньмм сульфатом натрия. Затем бьіл отогнан раство- ритель. Полученньй остаток бьіл подвергнут очистксе методом колоночной хроматографии на силикагеле (злюент: хлороформ : метанол -9:1), в результате чего бьіло получено 129 мг указанного вьіше соединения в виде твердого вещества белого цвета.

ЯМР 5 : 8,35-8,58(т,2Н), 7,81 - 8,33(т1Н), 7,72(5,1Н), 7,45-7,60(т,2Н), 6,88(5,3Н), 6,40 - 6,80(т.1Н), 4,31-4 62(т,6Н), 3,75(5,3Н).

МС(т/г): 429(МУ), 394, 298, 137, 121, 107, 92(100 95).

Справочньй пример 10

М-Бензилоксикарбонил-3-/3-хлорпропокси/-4-метоксибензиламин ос (У соєві У ом

Смесь, содержащая 20 г М-бензилоксикарбонил-3-гидрокси-4-метоксибензиламина, 14,43 г карбоната калия, 16,44 г бромхлорпропана и 200 мл 2-бутанона, бьіла подвергнута дефлегмации в условиях нагрева и перемешивания в течение 16 часов. Затем смесь била охлаждена до комнатной температурьі. После зтого били отфильтрованьї неорганические вещества, а фильтрат бьіл подвергнут дистилляции в условиях пониженного давления. Полученньій остаток бьіл подвергнут зкстракции хлороформом, после чего орга- нический слой бьл промьт водой и насьщенньїм водньім раствором хлорида натрия и просушен над без- водньім сульфатом натрия. Полученньій остаток бьіл вьиікристаллизован из смеси дизтиловьій зфир-п- гексан, в результате чего бьіло получено 23,19 г указанного вьіше соединения в виде бельїх кристаллов.

ЯМР 65: 7,21(5,5Н), 6,71(5,3Н), 5,04(5,3Н), 4, 20(а,2Н), 4,02(Б2Н), 3,75(5,3Н), 3,67(ф2Н), 1,94- 2,47(т, 2Н).

МС(т/г): З363(МУ), 316, 273(100 95), 228, 152, 137, 125, 91.

Аналогичньїм образом бьіли приготовленьї следующие соединения.

М-Бензилоксикарбонил-3-/2-хлоратокси/-4-метоксибензиламин

М-Бензилоксикарбонил-3-/2-дизтиламинозтокси/-4-метоксибензиламин

Справочньй пример 11

М-Бензилоксикарбонил-3-/3-(4-формилпипе-разин-1-ил)пропокси/-4-метоксибензиламин ом сво о ХМ / (С У сносмнсн, оМе

Смесь, содержащая 23,1 г М-бензилоксикарбонил-3-/З-хлорпропокси/-4-метоксибензиламина, 8,7 г М- формилпиперазина, 13,16 г карбоната калия, 0,95 г иодида натрия и 300 мл М,М-диметилформамида, бьіла подвергнута перемешиванию при 80"С в течение 16 часов. Затем смесь бьіла охлаждена до комнатной температурь. После зтого били отфильтрованьі неорганические вещества, а фильтрат бьіл подвергнут дистилляции в условиях пониженного давления. Полученньій остаток бьіл подвергнут зкстракции хло- роформом, а органический слой бьіл промьт водой и насьшщенньім водньім раствором хлорида натрия и просушен над безводньім сульфатом натрия. Затем бьл отогнан растворитель, в результате чего бьло по- лучено 30,67 г указанного вьіше соединения в виде масла, слегка окрашенного в коричневьїй цвет.

ЯМР 6: 7,97(5,1Н), 7,32(5,5Н), 6,81(5,3Н), 5,36(р/И1Н), 5,11(5,2Н), 4,26(9,2Н), 4,02(Б2Н), З3,81(5,9Н), 3,12-3,66(т,4Н), 1,78-2,78 (т,8Н). МС(т/2): 441(МУ), 383, 306, 155(100 95), 128, 91.

Аналогичньїм образом бьіли приготовленьї следующие содинения.

М-Бензилоксикарбонил-3-/З-дизтиламинопропокси/-4-метоксибензиламин

М-Бензилоксикарбонил-3-/2-(4-бензилпипе-разин-1-ил) -зтокси/-4-метоксибензиламин

М-Бензилоксикарбонил-3-/2-(4-(4-хлорбензил)-пиперазин-1-ил|-зтокси/-4-метоксибензила-мин

М-Бензилоксикарбонил-3-/2-І(4-(4-фторбензил)-пиперазин-1-ил|-зтокси/-4-метоксибензила-мин

М-Бензилоксикарбонил-3-/3-(4-бензилпипе-разин-1-ил)-пропокси/-4-метоксибензиламин

М-Бензилоксикарбонил-3-/3-(4-метилпиперазин-1-ил) - пропокси/-4-метоксибензиламин

Справочньй пример 12 3-/3--4-Формилпиперазин-1-ил)-пропокси-4-метоксибензиламин

ХА ом о Мсно

Х /

МС, Го

Смесь, содержащая 30,4 г М-бензилоксикарбонил-3-/3-(4-формилпиперазин-1-ил)-пропокси/-4-меток- сибензиламина, 3,1 г 5 96-ной палладиевой черни и 300 мл зтанола, бьіла подвергнута перемешиванию при 602С в течение 9 часов в атмосфере водорода. Затем палладиевая чернь бьіла отфильтрована, после чего фильтрат бьіл подвергнут дистилляции в условиях пониженного давления, в результате чего бьіло полу- чено 17,99 г указанного вьіше соединения в виде масла, слегка окрашенного в коричневьй цвет.

ЯМР б: 8,03(5,1Н), 6,86(5,3Н), 411(ф2Н), 3,84(5,3Н), 3,25-3,71 (т, 4Н), 2,30 - 2,82(т, 4Н), 1,82 - 2,30(т, 4Н). МС(т/г): 307(МУ), 292, 246, 171, 155, 125, 99(100 95).

Аналогичньїм образом бьіли приготовленьї следующие соединения. 3-/2-Дизтиламинозтокси/-4-метоксибензила-мин 3-/3-Дизтиламинопропокси/-4-метоксибензиламин 3-/2-(4-Бензилпиперазин)-1-ил/-зтокси-4-метоксибензилпиперазин 3-/2-(4-(4-Хлорбензил)-пиперазин-1-ил|-зтокси/-4- метоксибензиламин 3-/2-(4-(4-Фторбензил)-пиперазин-1-ил|-зтокси/-4-метоксибензиламин 3-/3-(4-Бензилпиперазин-1-ил)-пропокси/-4-метоксибензиламин 3-/3--4-Метилпиперазин-1-ил)-пропокси/-4-метоксибензиламин

Пример приготовления 3 4-Хлор-5-/3-І3--4-формилпиперазин-1-ил)-пропокси|-4-метоксибензиламино/-3/2Н-пиридази-нон (Сое- динение Ме 50) (6) н. ще 070 Мсно

М х/

Ма хисту У оме

Смесь, содержащая 11,58 г 3-/3- 4-формилпиперазин-1-ил)-пропокси/-4-метоксибензиламина, 5,0 г 4,5-дихлор-3/2Н/-пиридазинона, 4,6 г тризтиламина, 50 мл п-пропанола и 50 мл водь, бьіла подвергнута дефлегмации в условиях нагрева и перемешивания в течение 14 часов. Затем в условиях пониженного давления бьл отогнан растворитель, а к полученному остатку бьіл добавлен водньй раствор карбоната ка- лия, после чего смесь бьіла подвергнута зкстракции хлороформом. Органический слой бьіл промьт водой и насьищенньім водньім раствором хлорида натрия и затем просушен над безводньім сульфатом натрия.

После зтого бьл отогнан растворитель, а остаток бьіл подвергнут очистке методом колоночной хроматог- рафии на силикагеле, в результате чего бьіло получено 6,21 г указанного вьіше соединения в виде твердо- го вещества, имеющего слегка желто-белую окраску.

ЯМР 6: 12,49(рг.5,1Н), 8,06(5,1Н), 7,65(5,1Н), 6,88(5,9Н), 5,37(Б1Н), 4,51(а4,2Н), 4,08(ц2Н), 3,87(5,3Н), 3,19- 3,74(т,4Н), 2,30- 2,84т,6Н), 1,76 - 2,30(т, 2Н).

Пример приготовления 4 4-Хлор-5-/3-І(І3-(4-зтилпиперазин-1-ил)-пропокси|-4-метоксибензиламино/-3/2Н/-пиридазинон 6) н.с ОМ Ме

МК | М / к «дн ом.

Смесь, содержащая 1,0 г 4-хлор-5-/3-І3-( 4-формилпиперазин-1-ил)-пропокси|-4-метоксибензилама- но/-3/2Н/-пиридазинона, 0,62 г гидроксида калия, 7 мл зтанола и 7 мл водьї, бьіла подвергнута дефлегма- ции в условиях нагрева и перемешивания в течение 3,5 часов, после чего к ней бьіло добавлено 0,32 г кар- боната калия и 570 мг зтилбромида. Полученная смесь бьіла подвергнута перемешиванию при 60 "С в те- чение 4 часов. Затем в условиях пониженного давления бьл отогнан растворитель, а к полученному остат- ку бьіла добавлена вода. Затем смесь бьіла подвергнута зкстракции хлороформом. Раствор зкстракта бьіл промьт водой и насьшщенньїм водньім раствором хлорида натрия и затем просушен над безводньм суль- фатом натрия. После зтого бьіл отогнан растворитель. Полученньій остаток бьіл подвергнут очистке ме- тодом колоночной хроматографии на силикагеле, в результате чего бьіло получено 0,50 г указанного вьіше соединения в виде твердого вещества, слегка окрашенного в коричневьй цвет.

ЯМР 5: 7,65(5,1Н), 6,89(5,3Н), 5,41(разрушено, 1Н), 4,50(4,2Н), 4,08(02Н), 3,87(5,3Н), 1,73 -

З.10(т,14Н), 1,08(3Н). МС(т/г): 435(М), 365, 343, 206, 127(100 об), 99.

Аналогичньіїм образом бьіло приготовлено следующее соединение. 4-Хлор-5-/3- |3-4--4-фторбензил)-пиперазин-1-ил)-пропокси|-4-метоксибензиламино/-3/2Н/-пирида- зинон

МС(т/г): 515(МУ), 109(10092).

Пример приготовления 5 2-Зтил-4-хлор-5-/3-(2-44-(4-фторбензил)-пиперазин-1-ил)-зтокси|-4-метоксибензиламино/-3/2Н/-пи- ридазинон (6) в. Ж сі ДАО св 7 У р о хі мч г

Смесь, содержащая 500 мг 4-хлор-5-/3-І(2-14-(4-фторбензил )-пиперазин-1-ил|-зтокси| -4-метоксибен- зиламино/-3/2Н/-пиридазинона, 130 мг зтилбромида, 190 мг карбоната калия и 10 мл 2-бутанона, бьіла под- вергнута дефлегмации в условиях нагрева и перемешивания в течение 5 часов. Затем бьіли отфильтро- вань! неорганическиєе вещества, после чего в условиях пониженного давления бьл отогнан растворитель. К полученному остатку била добавлена вода, и смесь бьіла подвергнута затем зкстракции хлороформом.

Раствор зкстракта бьіл промьїт водой и насьіщенньм водньїм раствором хлорида натрия и затем просушен над безводньім сульфатом натрия. После зтого бьіл отогнан растворитель. Полученньй остаток бьіл под- вергнут очистке методом колоночной хроматографии на силикагеле (злюент: хлороформ : зтанол - 19: 1), в результате чего бьіло получено 429 мг указанного вьиіше соединения в виде бесцветного прозрачного клейкого вещества.

ЯМР 5: 7,47(5,1Н), 7,00-7,31(т,4Н), 6,88(5,3Н), 520(11Н), 4,46(д2Н), 414(2Н), 412(4,2Н), 3,85(5,9Н), 3,47(5,2Н), 2,73(Б2Н), 2,21 - 3,05(т,10Н), 1,32(53Н). МС(т/г): 574(МУ), 493, 273, 221, 192(100 95), 164, 111, 84.

Справочньй пример 13 1-Хлорацетил-4-/2-хинолилметил/-пиперазин й ат МИТ (9)

Раствор, содержащий 600 мг М-хинолилметилпиперазина и 20 мл сухого тетрагидрофурана, бьл ох- лажден до -602С, после чего к нему по каплям в течение 10 мин бьіл добавлен смешанньй раствор, содер- жащий 330 мг ацетилхлорида и 5 мл сухого тетратидрофурана. Полученная смесь бьіла подвергнута пе- ремешиванию при -60 "С в течение 1 часа, после чего к ней бьіло добавлено 10 мл водь. Затем смесь бь- ла подвергнута перемешиванию при комнатной температуре в течение 20 минут. Полученньйй реакционньй раствор бьіл подвергнут дистилляции в условиях пониженного давления с последующей зкстракцией хло- роформом. Органический слой бьіл промьїт водньім раствором карбоната калия и просушен над безвод- ньім сульфатом натрия. Затем в условиях пониженного давления бьл отогнан растворитель, в результате чего бьіло получено 750 мг указанного вьіше соединения в виде маслянистого вещества.

ЯМР 65: 7,32-8,20(т,6Н), 4,01(5,2Н), 3,20 - 3,90(т, 6Н), 2,30-2,74(т,4Н).

МС(т/г): 143 (М'-160).

Аналогичньїм образом бьіли приготовленьї следующие соединения. 1-Хлорацетил-4-/4-хлорбензил/-пиперазин

МС(т/г): 286(МУ), 125(100 95). 1-Хлорацетил-4-/1-(4-фторбензил)-2-метилбензоимидазол/-пиперазин

ЯМР 5: 6,66-7,40(т,8Н), 5,44(5,2Н), 3,95(5,2Н), 3,74(5,2Н), 3,04-3,60(т,4Н), 2,24 - 2,66(т,4Н). 1-Хлорацетил-4-бензилпиперазин

МС(т/г): 252(МУ), 91(100 Об). 1-Хлорацетил-4-бензилпиперидин

МС(т/г): 251 (МУ), 91(100 Ос). 1-Хлорацетил-4-/-бутилоксикарбониламинобензил/-пиперазин

МС(т/г): З368(МУ), 150(1009).

Справочньй пример 14

М-і-Бутилоксикарбонил-3-/4-(2-хинолилметилпиперазин)-1-ил/карбонилметокси-4-метоксибензиламин 9) й о о си виоїкнсну (ом. -

Смесь, содержащая 660 мг і-бутилоксикарбонил-3-гидрокси-4-метоксибензиламина, 10 мл диметил- формамида, 750 мг 1-хлорацетил-4-/2-хинолилметил/-пиперазина и 510 мг карбоната калия, бьіла подверг-

нута нагреву до 802С и при зтой температуре оставлена на ночь при постоянном перемешивании. Нераст- воримьсе включения бьіли отфильтровань, после чего реакционньй раствор бьл подвергнут дистилляции в условиях пониженного давления с последующей зкстракцией хлороформом. Раствор зкстракта бьіл про- мьїт водньім раствором карбоната калия, после чего подвергнут очистке методом колоночной хроматогра- фии на силикагеле (зтилацетат : метанол - 19 : 1), в результате чего бьіло получено 1,2 г указанного вьіше соединения в виде маслянистого вещества.

ЯМР б: 7,32-8,03(т,6Н), 6,63-6,93(т,3Н), 5,15-5,50(т,1Н), 4,64(5,2Н), 416(4,2Н), 3,38 - 3,93(т,9Н), 2,30-2,73(т,4Н), 1,43(5,9Н). МС(т/2): 520(МУ), 144(100 Ос).

Аналогичньїм образом бьіли приготовленьї следующие соединения.

М-і-Бутилоксикарбонил-3-/4-(4-хлорбензил)-пиперазин-1-ил/-карбонилметокси-4-метоксибензиламин

МС(т/2): 503(МУ), 125(100 95).

М-і-Бутилоксикарбонил-3-/4-(1-(4-фторбензил)-2-метилбензоимидазол|-пиперазин-1-ил/-карбонилме- токси-4-метоксибензиламин

ЯМР 6: 6,10-7,35(т,11Н), 5,45(5,2Н), 4,80 - 5,17(т,1Н), 4,10(5,2Н), 4,15(0,2Н), 3,76(5,3Н), 3,70 (5,12Н), 3,26-3,65(т,4Н), 2,27- 2,65(т,4Н).

М-і-Бутилоксикарбонил-3-/4-бензилпиперидин-1-ил/-карбонилметокси-4-метоксибензиламин

МС(т/г): 468(МУ), 91(100 Об).

М-і-Бутилоксикарбонил-3-/4-ї-бутилоксикарбониламинобензилпиперазин-1-ил/-карбонилметокси-4-ме- токсибензиламин

МС(т/2): 585(М"), 150(100925).

Справочньй пример 15 3-/4-(2-Хинолилметил) -пиперазин-1-ил/-карбонилметокси-4-метоксибензиламин

Й 9) а

Ж тв чав ДН; ювмСН» (у

Смесь, содержащая 1,3 г і-бутилоксикарбонил-3-/4-(2-хинолилметил)-пиперазин-1-ил/-карбонилме- токси-4-метоксибензиламина, 14 мл хлороформа и 2,8 г трифторуксусной кислоть, била подвергнута пе- ремешиванию при комнатной температуре в течение суток. К полученному реакционному раствору бьло добавлено 50 мл хлороформа и 50 мл 0,5 н. раствора хлористоводородной кислоть!, после чего смесь бь- ла подвергнута обратной зкстракции. Водньйй слой бьлл доведен до рН 12 водньім раствором гидроксида натрия и подвергнут зкстракции хлороформом. Органический слой бьл промьт водньім раствором карбо- ната калия и затем просушен над безводньім сульфатом натрия. После зтого в условиях пониженного дав- ления бьіл отогнан растворитель, в результате чего бьіло получено 850 мг указанного вьіше соединения в виде маслянистого вещества.

ЯМР 6: 7,39 - 8,20(т,6Н), 6,72 - 7,0(т,ЗН), 4,7(5,2Н), 3,40-4,00(т,11Н), 2,32-2,7О0(т, 4Н), 2,05(Бг. 5,2Н).

МС(т/г): 420 (МУ), 143(100 оо).

Аналогичньїм образом бьіли приготовленьї следующие соединения. 3-/4-(4-Хлорбензил)-пиперазин-1-ил/-карбонилметокси-4-метоксибензиламин

МС(т/г): 403(МУ), 125(100 95). 3-/3-(4-(4-Фторбензил)-пиперазин-1-ил|-2,2-диметилпропокси/-4-метоксибензиламин

МС(т/г2): 429 (МУ), 109(100 Ос). 3-/4-Бензилпиперазин-1-ил/-карбонилметокси-4-метоксибензиламин

МС(т/2): 368 (МУ),91(100 оо). 3-/4-П1-(4-Фторбензил)-2-бензимидазолилметил|-пиперазин-1-ил/-карбонилметокси-4-метоксибензи- ламин

МС(т/г): 517(МУ), 109(100 95).

Пример приготовления 6 4-Хлор-5-/3-(4--2-хинолилметил)-пиперазин-1-ил|-карбонилметокси-4-метоксибензиламино/-6б-зтокси- 3/2Н/-пиридазинон

ІЙ о

Н.Е сі с й у зе КОД

Ма кнсну (7 -ом. М у Ї з

Ме

Смесь, содержащая 2.4 г 3-/4-( 2-хинолилметил)-пиперазин-1-ил/-карбонилметокси-4-метоксибензи- ламина, 1 г 4,5-дихлор-6-зтокси-3/2Н/-пиридазинона, 580 мг тризтиламина, 10 мл пропанола и 1,0 мл водь,, бьіла подвергнута дефлегмации в условиях нагрева и перемешивания в течение ночи. Затем в условиях пониженного давления биьл отогнан растворитель, а остаток бьіл подвергнут зкстракции хлороформом. Ор- ганический слой бьл промьт водньім раствором карбоната калия и затем просушен над безводньм суль- фатом натрия. После зтого бьіл отогнан растворитель. Полученньій остаток бьіл подвергнут очистке ме- тодом колоночной хроматографии на силикагеле (зтилацетат : метанол - 6:1-» хлороформ : метанол : 12:

1) и затем вьікристаллизован из дизтилового зфира, в результате чего бьіло получено 1,5 г указанного вь- ше соединения в виде бельх кристаллов.

ЯМР 6: 7,40-8,28(т,6Н), 6,72-7,05(т,3Н), 4,62-5,40(т, 5Н), 3,48-4,50(т,11Н), 2,32 - 2,70(т,4Н), 1,31(Ь3Н). МС(т/2): 592 (МУ), 143(100 Ос).

Справочньй пример 16 1-Формил-4-/4-аминобензил/-пиперазин онс-м и чу

Смесь, содержащая 9 г 1-формил-4-/4-нитробензил/-пиперазина, 180 мл метанола и 14,6 г гексагид- рата хлорида никеля, бьіла охлаждена в ледяной бане, после чего к ней медленно бьло добавлено 4,6 г боргидрида натрия. Затем смесь бьіла подвергнута перемешиванию при 02С в течение 30 минут, а затем еще в течение 30 мин при комнатной температуре. Полученньїй реакционньй раствор бьіл подвергнут дис- тилляции в условиях пониженного давления, а остаток бьіл растворен путем добавления к нему 200 мл 10 дУо-ной хлористоводородной кислотьї и доведен до рн 10 28 9о-ньім водньім раствором аммиака. Затем смесь бьіла подвергнута зкстракции зтилацетатом. Раствор зкстракта бьіл промьт насьшщенньім водньм раствором хлорида натрия и затем просушен над безводньім сульфатом натрия. После зтого в условиях пониженного давления бьл отогнан растворитель. Остаток бьл вьікристаллизован из дизтилового зфира, в результате чего бьіло получено 8,0 г указанного вьіше соединения в виде бельх кристаллов.

ЯМР 6: 7,82(5,1Н), 6,97(а9,2Н), 6,47(9,2Н), 3,01-3,91(т,8Н), 2,11-2,48(т,4Н). МС(т/2): 263(МУ), 218(100

Зо).

Справочньй пример 17 1-Формил-4-/4-4-бутилоксикарбониламинобензил/-пиперазин онс-М мс )-кн

К/

Смесь, содержащая 4 г 1-формил-4-аминобензилпиперазина, 50 мл толуола и 4,8 г ди-і-бутилдикар- боната, бьіла подвергнута дефлегмации в условиях нагрева в течение 5 часов. Полученньій реакционньй раствор бьіл подвергнут концентрации в условиях пониженного давления, а остаток очищен методом ко- лоночной хроматографии на силикагеле (зтилацетат : метанол - 9 : 1) и затем внікристаллизован из диз- тилового зфира, в результате чего бьіло получено 5,1 г указанного вьіше соединения в виде бельх крис- таллов.

ЯМР 5: 7,87(5,1Н), 6,97-7,42(т,5Н), 3,15 - 3,65(т,6Н), 2,15-2,57(т,4Н), 1,45(5,9Н). МС(т/2): 319 (МУ, 106(100 Об).

Справочньй пример 18 1-/4-4-Бутилоксикарбониламинобензил/-пиперазин н-м хна кнооув» х / 4 г 1-формил-4-/-і-бутилоксикарбониламинобензил/-пиперазина бьло растворено в 50 мл метанола, после чего к полученному раствору бьіл добавлен водньй раствор, содержащий 1,5 г гидроксида натрия, растворенного в 10 мл водьї. Затем полученная смесь бьіла подвергнута нагреву до 60 "С и оставлена при отой температуре на 5 часов. Полученньїй реакционньїйй раствор бьіл подвергнут концентрации в условиях пониженного давления с последующей зкстракцией хлороформом. Органический слой бьіл промьїт водньм раствором карбоната калия и затем просушен над безводньім сульфатом натрия. Затем в условиях по- ниженного давления бьл отогнан растворитель. Остаток бьіл подвергнут очистке методом колоночной хро- матографии на силикагеле (хлороформ : метанол - 5: 1) и затем вьікристаллизован из дизтилового зфира, в результате чего бьіло получено 3,2 г указанного вьіше соединения в виде бельх кристаллов.

ЯМР 6: 7,0-7,7(т,5Н), 3,38(5,2Н), 2,60 - 3,12(т, 4Н), 1,90-2,60(т,5Н), 1,50(5,9Н). МС(т/з2): 291(МУ), 206, 106(100 Об).

Пример приготовления 7 4-Хлор-5-/3-(4-(4-аминобензил)-пиперазин-1-илІ|-карбонилметокси-4-метоксибензиламино/-б-изопро- покси-3/2Н/-пиридазинон

Н її сі Ї

Ко | АЮ де ( ть пх киев (7 ом. - бр

Ме

Смесь, содержащая 1,6 г 3-/4-(4-аминобензил)-пиперазин-1-ил/-карбонилметокси-4-метоксибензи- ламина, 770 мг 4,5-дихлор-б6-изопропокси-3/2Н/-пиридазинона, 460 мг тризтиламина и 20 мл метанола, бь- ла подвергнута дефлегмации в условиях нагрева и перемешивания в течение 2 суток. Затем в условиях пониженного давления биьл отогнан растворитель, а остаток бьіл подвергнут зкстракции хлороформом. Ор- ганический слой бьл промьт водньім раствором карбоната калия и затем просушен над безводньм суль- фатом натрия. После зтого бьіл отогнан растворитель. Полученньій остаток бьіл подвергнут очистке ме- тодом колоночной хроматографии на силикагеле (зтилацетат : метанол -9:1-» хлороформ : метанол - 15: 71) и затем вьікристаллизован из дизтилового зфира, в результате чего бьіло получено 1,6 г указанного вь!- ше соединения в виде бельх кристаллов.

ЯМР 5: 6,55-7,15(т,7Н), 4,45-5,33(т,6Н), 3,13-3,88(т,11Н), 2,13 - 2,58(т,4Н), 1,28(0,6Н). МС(т/г): 465(М'-106), 430, 106(100 Об).

Пример приготовления 8 4-Хлор-5-/3-(4-(4-М-формилбензил)-пиперазин-1-ил|-карбонилметокси-4-метоксибензиламино/-6-и- зопропокси-3/2Н/-пиридазинон 9 о

Ша о. и ? йо | 5 Мо сн мин

МНС, ОМе

ІФ) Ме п .

Ме 400 мг 4-хлор-5-/3-(4-аминобензил)-пиперазин-1-ил/-карбонилметокси-4-метоксибензиламино-6б-изоп- ропокси-3/2Н/-пиридазинона бьіло растворено в З мл фенилформиата. Раствор бьіл подвергнут переме- шиванию в течение ночи при комнатной температуре. Затем полученньій реакционньїйй раствор бьіл под- вергнут дистилляции в условиях пониженного давления. После зтого полученньйй остаток бьіл подвергнут очистке методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ : метанол - 9: 1) и затем вькрис- таллизован из дизтилового зфира, в результате чего бьіло получено 380 мг указанного вьіше соединения в виде бельїх кристаллов.

ЯМР 6: 11,75(Ог. 5,1), 8,2-8,85(т,2Н), 6,75 - 7,62(т, 7Н), 4,58-5,30(т,6Н), 3,77(5,3Н), 3,20 - 3,75(т,6Н), 2,05-2,60(т,4Н), 1,27(8,6Н). МС(т/г): 464(М:-134), 137(100 Ос).

Пример приготовления 9 4-Хлор-5-/3-14-(4-М-ацетиламинобензил)-пиперазин-1-ил|-карбонилметокси-4-метоксибензи-ламино)/- б-изопропокси-3/2Н/-пиридазинон о о но ЖК а (в) їх «їх В; сно, кноме

МНСН» ОМе й

Ме 400 мг 4-хлор-5-/3-(4-аминобензил)-пиперазин-1-ил/-карбонилметокси-4-метоксибензиламино-6б-изоп- ропокси-3/2Н/-пиридазинона бьіло растворено в 400 мл пиридина, и к полученному раствору бьіло добав- лено 220 мг уксусного ангидрида. Смесь бьіла подвергнута перемешиванию при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель бьл отогнан в условиях пониженного давления, а остаток подвергнут зкст- ракции хлороформом. Органический слой бьіл промьт водньім раствором карбоната калия и просушен над безводньмм сульфатом натрия. Затем в условиях пониженного давления бьл отогнан растворитель. По- лученньй остаток бьіл подвергнут очистке методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ : метанол : 9 : 1) и затем вьікристаллизован из дизтилового зфира, в результате чего бьіло получено 340 мг указанного вьіше соединения в виде бельїх кристаллов.

ЯМР 5: 11,84(Бг. 5,1Н), 8,24(Бг. 5,1Н), 6,63 - 7,52(т,8Н), 4,52-5,30(т,6Н), 3,30-3,92(т,9Н), 2,0 - 2,62(т, 7Н), 1,25(а,6Н).

МС(т/г): 613(М -Н), 466.

Пример приготовления 10

Гидрохлорид 4-бром-5-/3-(2-14-(4-хлорбензил)-пиперазин-1-ил)-зтокси|-4-метоксибензиламино/-3/2Н/- пиридазинона /Соединение Ме 7/ о /-х зер о сн а

М хнснн/ У оме на

К смешанному раствору, содержащему 440 мг 4-бром-5-/3-(2-4-(4-хлорбензил)-пиперазин-1-ил)-зток- си|-4-метоксибензиламино/-3/2Н/-пирида-зинона и 5 мл хлороформа, бьл добавлен 1095-ньій раствор хло- ристоводородной кислоть! в метаноле до достижения рН 2-3, после чего смесь бьіла подвергнута переме- шиванию при комнатной температуре в течение 2 часов. С целью кристаллизаций полученного реакцион- ного раствора в него бьіл введен дизтиловьій зфир, в результате чего бьіло получено 465 мг указанного вьіше соединения в виде бельїх кристаллов, имеющих температуру плавления от 176 до 183 "С.

МС(т/г): 562(м"-2НСЇ), 482, 238, 223(100 95), 203, 125, 91.

Пример приготовления 11

Фумарат 4-бром-5-/3-(2-44-(4-хлорбензил)-пиперазин-1-ил)-зтокси|-4-метоксибензиламино/-3/2Н/-пи- ридазинона (Соединение Ме 8) о т зр а

М кис У ом: 7

І ньс

Смесь, содержащая 163 мг 4-бром-5-/3-(2--4-(4-хлорбензил)-пиперазин-1-ил)-зтокси|-4-метоксибензи- ламино/-3/2Н/-пиридазинона, 33 мг фумаровой кислоть! и 4 мл хлороформа, бьіла подвергнута переме- шиванию при комнатной температуре в течение 3 часов. С целью кристаллизации в полученньй реакцион- ньій раствор бьіл введен дизтиловьй зфир, в результате чего бьіло получено 120 мг указанного вьіше сое- динения в виде бельїх кристаллов, имеющих температуру плавления от 178 до 185 "С.

МС (т/2) : 562(М-(СНСО»Нг), 482, 237, 223, 125(100 Ос), 91.

Пример приготовления 12

Сульфат 4-бром-5-/3-(2-4-(4-хлорбензил) -пиперазин-1-ил)-зтокси|-4-метоксибензиламино/-3/2Н/-пиридазинона /Соединение Мо 9/ о ди чор а; В:

ШЕ: хе оМе -Нь5О,

Смесь, содержащая 700 мг 4-бром-5-/3-(2--4-(4-хлорбензил)-пиперазин-1-ил)-зтокси|-4-метоксибензи- ламино/-3/2Н/-пиридазинона, 5 мл метанола, 5 мл хлороформа и 140 мг серной кислоть, бьіла подвергнута перемешиванию при комнатной температуре в течение З часов. Полученньій реак-ционньій раствор бьл подвергнут дистилляции в условиях пониженного давления, а полученньй остаток бьіл вьікристаллизован из смеси изопропиловьїй зфир - дизтиловьй зфир, в результате чего бьіло получено 800 мг указанного вь!- ше соединения в виде бельїх кристаллов, имеющих температуру плавления от 158 до 16276.

МС(т/г): 482(МА-ВІ-Н»БО»), 238, 223(10095). 125.

Соединения, приготовленнье в соответствий с приведенньми вьше примерами приготовления, представлень! в таблице 2. Структура зтих соединений представлена в таблице 1 под соответствующими номерами. В крайней правой колонке таблиць! 2 указан соответствующий номер примененного примера приготовления.

Рецептурньй пример 1 /Таблетки/

Соединение Мо 39 1о г

Лактоза 20 г

Крахмал Аг

Крахмал для приготовления пастообразной массь 1г

Стеарат магния 01 г

Кальциевая соль карбоксиме- тилцеллюлозь! 7 г

Всего 421 г

Приведенньєе вьіше компоненть! бьіли смешань обьічньім способом и приготовлень! в виде таблеток с сахарньіїм покрьітием, каждая из которьїх содержала 50 мг активного ингредиента.

Рецептурньй пример 2 /Капсуль/

Соединение Мо 43 10 г

Лактоза 20 г

Микрокристаллическая целлюлоза 10 г

Стеарат магния 1 г

Всего А1 г

Приведенньєе вьіше компоненть! бьіли смешань обьічньім способом и помещень! в желатиновьсе кап- суль, в результате чего бьіли получень капсуль, каждая из которьїх содержала 50 мг активного ингредиен- та.

Рецептурньй пример З /Мягкие капсуль//

Соединение Мо 7 10 г

Кукурузное масло 35 г

Всего 45 г

Приведенньсє вьіше компоненть бьіли смешань и приготовлень обьічньім способом, в результате че- го били получень! мягкие капсуль!.

Рецептурньй пример 4 (Мазь)

Соединение Мо 25 1,0 г

Оливковое масло 20 г

Светльй вазелин 79г

Всего 100 г

Приведенньсе вьіше компоненть! бьіли смешаньї обьічньім способом с целью получения 1 95-ной ма- зи.

Рецептурньй пример 5 (Азрозольная суспензия) (А) Соединение Мо 37 0,25 до

Изопропилмиристат 0,10 бо

Зтиловьй спирт 26,40 96 (Б) 60-40 95-ная смесь 1,2-дихлор- тетрафторзтана и 1-хлорпента- фторотана 73,25 90

Приведенньй вьіше состав (А) бьіл смешан. Полученньй в результате раствор бьіл загружен в сосуд, оборудованньій клапаном, через сопло которого бьіл инжектирован диспергатор (Б) до достижения ма- нометрического давления в сосуде порядка 2,46-2,81 мг/сме, в результате чего бьіла получена азрозольная суспензия.

Примерь испьітаний

Ї. Бронхолитическое действие 1. Испьітание іп міо

Лекарственное средство:

В 100 5-НОМ диметилсульфоксиде (0М50, У/ако дипуаки) бьіл растворен образец лекарственного препарата для испьітаний с последующим разбавлением до концентрации, пригодной для применения. В дистиллированной воде бьіли растворень! лейкотриен Ди, ультратонкий порошок (ТО, ШПгайпе) и изопро- теренол (Ізоргоїегепої, Зідта). В 10095-ном зтаноле (ЕЮН, Котипе Кадаки) бьл растворен индометацин (Іпдо , Зідта). В дистиллированной воде бьл растворен дигидрохлорид гистамина (Ніх, Мако Чдипуаки), аминофиллин (АР, Зідта). Конечная обьемная концентрация ОМ5О и ЕН в растворе не превьшала 0,25

Фо и 0,1 9о соответственно.

Способ 1-1:

Из предварительно обескровленной морской свинки массой 300-450 г бьіл извлечена трахея. После удаления жира и соединительньх тканей она бьіла разделена на 2 - З спиральнье полоски, каждая из ко- торьїх имела ширину около 2 мм и содержала 4 отрезка тканей гладких мьішц. Каждьй из приготовленньмх таким образом образцов бьіл подвешен в 8-миллилитровой ванне с модифицированньім раствором Ти- роде, азрированньїм газовой смесью 95 95 О» и 5 95 СО», при 37 "С и снабжен грузом массой 1 г. Релакса- ция мьішцьі регистрировалась самописцем (тип 3066, фирма МоКодажа НоКивніп ЕІесііс) при помощи изотонического датчика (ТО-1125, фирма Міпоп Конаєп).

Состав модифицированного раствора Тироде бьіл следующим (ммоль):

Масі 137, КСІ 2,7, Сасіг 1,8, МдсСі» 1,0,

МмансСозго, МангРох 0,32, глюкоза 11.

Образец бьіл оставлен на 50 - 60 мин и подвергнут раздражению, приводящему к сокращению мьіш- ць, дигидрохлоридом гистамина (100 мкмоль). После того, как промежуток времени между раздражением и ответной реакцией стал постоянньім, образец бьл промьт и оставлен на 20-30 мин. После зтого к нему бьіл добавлен индометацин (5 мкмоль), и через 30-минутньій период инкубации образец бьл подвергнут раздражению, приводящему к сокращению мьішцьі, путем добавления І ТО4 (30 нмоль). После того, как промежуток времени между раздражением и ответной реакцией стал постоянньм, бьл кумулятивно введен образец лекарственного препарата для испьтаний. И, наконец, для достижения реакции максимальной ре- лаксации бьіл введен АР (1 ммоль). Результат вьіражался процентньімм отношением релаксации, достигае- мой применением образца лекарственного препарата для испьттаний, к релаксации, достигаемой примене- нием АР, которая оценивалась как 10095-ная, после чего измерялась концентрация, необходимая для дос- тижения 5095-ной релаксации (ЕСзо, мкмоль). Результать! приведень в таблице 3-1.

Способ 1-2:

Применялся способ измерения, аналогичньй способу 1-1. Образец бьіл оставлен на 60-90 мин, пос- ле чего бьиіл подвергнут раздражению, приводящему к его релаксации, путем добавления изопротеренола (1 мкмоль). Затем образец бьіл промьїт, причем зта операция повторялась с интервалами 30-40 мин до тех пор, пока не била достигнута реакция постоянной релаксации. Затем с целью обеспечения релаксации об- разца бьіл кумулятивно введен испьітуемьй лекарственньй препарат. И, наконец, для достижения реакции максимальной релаксации бьл добавлен АР (1 ммоль). Результат вьіражался процентньім отношением ре- лаксации, достигаемой применением испьітуемого лекарственного препарата, к релаксации, достигаемой применением АР, которая оценивалась как 10095-ная, после чего измерялась концентрация, необходимая для достижения 5095-ной релаксации (ЕСзо мкмоль). Конечная обьем-ная концентрация ОМ5О в растворе бьіла установлена на уровне 0,295. В качестве контрольного лекарственного средства использовался АР.

Результать! приведеньї в таблице 3-2. 2. Испьітание іп мімо

Действие при анафилактическом бронхостенозе, вьізванном у пассивно сенсибилизированной морс- кой свинки посредством зндогенно освобожденной МРСА

За 1 - 2 дня до зксперимента бьіла произведена пассивная сенсибилизация самцов морских свинок (350 - 450 г) путем внутривенной иньекции противоовальбуминной сьіворотки кролика. Для измерения ан- тиген-индуцированньїх анафилактических сужений просвета бронха, вьізьіваемьх посредством зндогенно освобожденной МРСА, использовался модифицированньій метод Концетта и Росслера (Агсп. Ехр. Раїй.

Рпагтак., 195, 71, 1940). Сенсибилизированнье морские свинки бьіли подвергнуть! наркозу внутрибрюшин- ной иньекцией уретана (1,5 г/кг). Правая яремная вена бьіла катетеризована для введения всех необхо- димьїх агентов, а трахея била снабжена трахеотомической канюлей для регистрации общего сопротивле- ния дьїханию. Морские свинки бьіли подключеньї к небольшому аппарату искусственной вентиляции легких для животньїх (модель 5М-480-7, фирма 5Піпапо), установленному на частоту 50 вдохов в минуту с обье- мом дьіхания 4,5 мл. Изменения в сопротивлений дьїханию регистрировалось датчиком давления (модель

ТР-602Т, фирма Міпоп Копаєп), подключенньім к Т-трубке, установленной на трахеотомической канюле.

Процент максимального сужения просвета бронха определялся полньім перекрьтием трахеи. После хирур- гической подготовки и перед введением провокационной пробьі овальбумина (0,2 мг/кг) животньім бьіли предварительно введень! индометацин (2 мг/кг, 10 мин), пириламин (2 мг/кг, 6 мин) и пропранолол (0,1 мг/кг, 5 мин). Все испьттуемье соединения вводились орально за 2 часа до введения провокационной про- бьї овальбумина. Подавление (95) зффекта сужения просвета бронха определялось следующим образом: подавление, 95 - (1,0 - 76 максимального сужения просвета бронха в испьтуемой группе/о максимального сужения просвета бронха в контрольной группе) х 100. Максимальное сужение просвета бронха составля- ло 6216 оо (среднеежсреднеквадратическая ошибка; п Е 6), а число подопьїітньїх животньїх составляло 5-6.

Козффициент подавления при дозе испьітуемого соединения 30 мг/кг представлен в таблице 3-3.

І. Антиаллергическое действие

Тест на связьівание с радиоактивньім пириламином - ЗН (тест на связьвание Ні-гистаминорецепто- ров).

Испьітания проводились в соответствии с методом Чанга и др. (У. Меипгоспет., 32, 1653 (1979)).

К суспензии коровьевого мозжечка и 50 ммоль фосфатного буферного раствора (рН 7,5) бьіл добав- лен меченньй тритием пириламин, после чего смесь бьіла оставлена на отстой при 25"С в течение 30 мин.

Затем в условиях разреженной атмосферь! смесь бьіла бьістро профильтрована через стекловолоконную фильтровальную бумагу, после чего бьіла замерена радисоактивность на поверхности фильтровальной бу- маги. Козффициент подавления в отношений Ні-рецептора при концентрации испьітуемого соединения, равной 10 мкмоль, определялся в соответствии со следующим равенством.

Козффициент подавления, 95 - 41- (степень связьівания в присутствии лекарственного препарата - степень неспецифического связьввания / /суммарная степень связьввания - степень неспецифического свя- зьівания)у х 100, где суммарной степенью связьівания является радиоактивность связьявания пириламина-Н при от- сутствии испьттуемого соединения, а степенью неспецифического связьівания является радиоактивность связьявания пириламина-Н в присутствий мкмоль трипролизина. Результать! приведень в таблице 4. 3. АНтитромбоцитное действиє

Антитромбоцитное действие у кроликов

В шприц, содержащий 0,1 обьема 3,8 95-ного цитрата натрия, бьіла взята кровь из брюшной артерий самцов японского белого кролика (масса: 1,8-2,5 ку). Полученная таким образом кровь бьіла подвергнута центрифугированию при 200 х 9 в течение 7 мин при комнатной температуре с целью получения плазмь! с вьісоким содержанием тромбоцитов (ПВСТ). Кроме того, остаток бьиіл подвергнут центрифугированию при 2000 х 9 в течение 10 мин с целью получения плазмьї с низким содержанием тромбоцитов (ПНСТ). Изме- рения производились путем разбавления ПВСТ в ПНСТ до 333000/мм3. ПВСТ и ПНСТ бьли помещень! в кювету, после чего бьіл отрегулирован диапазон измерений прозрачности, достигающий 095 в отношений

ПВСТ и 10095 в отношений ПНСТ. После зтого к ПВСТ бьл добавлен образец испьітуемого лекарственного препарата, растворенного в 100956-ном диметилсульфоксиде (0М5О), при зтом конечная концентрация

ОМ5О составила 0,25 95. После 2-минутного периода инкубации при 37"С на скорости 900 оборотов в ми- нуту бьіл добавлен препарат, вьізьівающий агрегацию тромбоцитов, с целью получения кривой агрегации.

Антитромбоцитное действие образца испьтуемого лекарственного препарата вьиражалось концентрацией (ІСво, мкмоль), при которой происходило 5095-ное подавление агрегации тромбоцитов в контрольном об- разце. Аденозиндифосфат, применяемьіїй в качестве препарата, вьізьівающего агрегацию тромбоцитов, ис- пользовался в минимальной концентрации (5 - 10 мкмоль), что позволяло достигнуть максимальной агре- гации. Измерение агрегации тромбоцитов производилось с использованием изотопного индикатора МВ5

НЕМА ТААСЕНВ 601. Результать приведеньї в таблице 5.

Промьішленная применимость

Как свидетельствуют приведенньсе вьіше результать! измерений, соединения, предложенньє в соот- ветствий с настоящим изобретением, обладают превосходньіми бронхолитическим действием, антиаллер- гическим действием и антитромбоцитньїм действием. Соединения, предложенньє в соответствии с настоя- щим изобретением, проявляют вьісокую фармакологическую активность даже при оральном способе вве- дения в организм.Таким образом, они могут бьіть использовань в качестве профилактических и терапевти- ческих лекарственньїх препаратов, пригодньїх для лечения аллергических заболеваний, сопровождающих- ся реакциями немедленного типа, например, бронхиальной астмьі, аллергического ринита, крапивниць и сенной лихорадки, различньїх заболеваний, сопровождающихся воспалительньми процессами, например,

ревматического артрита и спинномозгового артрита, ишемических заболеваний, например, стенокардий и инфаркта миокарда, а также различньйх тромбозньх заболеваний. . ' о Таблица 1

Ку Х В.

ТОЇ в 0-А-В-М (1) туя в

У! в уз

Мо. В! ВІ ВЗ ХХ Сст! У 000 -0-А-. В МАВ оно НО нНоОВго Но 4-0Ме 3-01 сн, О10-НСі 2 нон НОСІ сі 4-оМме 3-01 сн, О10-НСІ з но но носі Мо, 4-О0Ме 3-01 сн, О10-НСІ

НО но Нносі но 4 ОМе 3-01 сн, О199НСІ 3 НН нн Ве Н 4-ОМе 3-01 сн. О1923НСІ бно но НоОВго Но 4-0Ме 3-01 СН, 019035 т НО НО НОВО но 4-0Ме 3-01 сн, О21оНсі

В нон НОВО Но 4-0Ме 3.01 сн, 021:035 9 но НО НоОВго Но 4ОМе 3.01 сн, О21-н.,5О, нн нн сі НО 4-О0Ме 3-01 сн, О212НсІ мо ноНноносі но аОМе 3.01 сн, О2і-н»5О,

І? нн нн сі НО 4-ОМе 3-01 СН. 021:035

Із НО НО НоОВго НО 4ОМе 3.01 СН, О0онсі

І4 но но НОВ ос НО 4-0Ме 03.01 сн. 020-035

ІЗ НО НО носі Но 4-0Ме 3-01 сн, О0оНсі

І НО НО носі но 4ОМе 03-01 сн. 020.035 17 Б НО НОСІ Но 4-оМе 3-01 сн, О20оНсі

ІВ НО НО НОВО Но 4-ОМе 3-02 сн, О10-НС

ІЗ НО НО НОСІ сі 4-0Ме 3-02 сн, О10НСІ нн нн сі Но 4-ОМе 3-02 сн, О162НСІ 21 НН нн сі НО 4-ОМе 3-02 СН. О172НсІ 23 НО НО НОВО Но 4-о0Ме 3-02 сн. О190НС

Продолжение табл. 1

Мо. ВІСКІ ВЗ ХХ у? -0-А- В МКВі 23. НН носі но 4-О0Ме 3-02 сн, О192НСІ 24 НО НО НОСІ МО, 4-ОМе 3-02 сн. О192НСІ 25. НН НОСІ сі 4-0Ме 3-02 сн, О190НСІ ; 26 НО НО НОСІ но 4-оМе 3-02 сн, О20онНсі 21 Б НО НОСІ но а-оМе 3-03 сн, 0202035 28 іРг НО НОСІ Но 4-О0Ме 03-02 сн. 02022035 29. нн носі МО, 4-ОМе 3-02 сно О2122НсІ

НО НО носі сі 4-0Ме 3-02 сн, О1оНсІ 31 нн к сі Но 4-О0Ме 3-01 со 0 о37-Нсі 33 НН НОСІ но 4-О0Ме 03-01 со 0 016-НСІ 33 НО НО НОВО Но 4а-ОМе 3-01 со О16НСІ 34 НО НО НОВО Но 4-0Ме 03-01 со 0 0232НсІ 33 нон носі но «.омМе 3-01 со 00 023 Нсі 36 НО но носі но 4-оМе 03-01 со 0019035... 31 НО НО носі но аА-ОМе 03-01. со 0 О1НСІ 38 НО НО НоОВго Но 4-ОМе 03-01 со 00019.035 39. НН носі но 4-0Ме 03-01 со 00 020.035

НО НО НОСІ оно 4-0Ме 03-01 со 0 о20.НсІ 4 в НН со но а-оме 3-01. со 00 020:036 42 іРІ НН НН СІ НО 4-ОМе 03-01 со 0 020.035 43 НО НО НоОВго Но 4-0Ме 03-01 сОо 0020.035 44 НО НО НОВго Но а4-ОмМе 03-01 со 0 о20-Нсі

НН НО НОСІ но 4-ОМе 03-03. со 0 О3оНс 46 нн НН с НО 4-О0Ме 3.03. со О16-НСІ 47 нн нн с НО 4-ОМе 3-03. со 0 019-НСІ 48 НО НО НОВО Но 4-О0Ме 3-03. со 0 О19-НСІ 43. НН НН ОСІ НО 3-0Ме 3-04 со 0 019.НСІ

Продолжение табл. 1

Мо. ВІВ ВІ Х Сст У? -0-А- В МВВ. 50 сОоМНн.Нн ОО Но сі НО 4-ОМе 3-01 СО /0/020.035 51 НН НН сі Но 4-ОМе 3-01 СО 0021.035 52 НН нн с Но 4-ОМе 3-05 СО 0/0020.035 533 Н.Н НН сі НО 4-ОМе 3-08 сн. 0202035 . 534 НН НН С НО 4-ОМе 3-02 СН. 0192035 55. НН НН СІ НО л4-ОМе 3-05 сн. 02042035 56 н нн НО 4-О0Ме 03-07 со 0 020.035 57 НО НО носі но 4-ОМе 3-07 сн, 0202035 58 НН НН сі НО 4-ОМе 3-08 сн. 0292035 59 НО НО НОСІ Но 4-0Ме 3-02 сн, 0292035 60 нн сі НО 4-ОМе 3-02 сн. 0342035 бі НН НН сі НО 4-ОМе 3-01 СО /029.035 62 НН с НО 4-ОМе 3-01 со 00027 63 нн с НО 4-ОМе 03-01 сн. 027:035 64 НО НО НОСІ ОБ 4-ОМе 03-01 со 0020.035 65 НО НО КОСІ ОБ 4-ОМе 3-01 СН. 02052035 66 НО НО НОСІ ОБ 4-ОМе 03-01 7 со 00019.035 67 НН НОСІ ОБО 4-ОМе 3-01 СО 0/0029.036 вв но но нс ОБ: 4-ОМе 3-05 СО 0/020.035 69 НО НО НОСІ ОБ 4-ОМе 03-07 СО 0/020.035 0 НО НО НОСІ ОБО 4-0Ме 03-05 СН, 0292035

ТО НО НО НО сі ОБО 4-О0Ме 03-03 сн, 0292035 13 НО НО НОСІ ОБО 4-0Ме 03-02 сн. 0342035 13 НО НО НОСІ ОБ 4-ОМе 3-01 со 00034.035 та НО НО НОСІ ОБ 4-ОМе 3-0 со 0007

НО НО НОСІ ОБ 4-0Ме 03-01 сн. 027.035 176 НН носі ОР: 4-ОМе 3-01 СО 020-035

Продолжение табл. 1

Мо. В! Кк? ді ХХ у! У? -0-А- В МВВ 77 НО НО НОСІ ОЇРг 4-О0Ме 3-08 сн. 02542035 тв нон носі ОРГ 4.ОМе 3-01 со 00024 79 НН НОСІ ОР: 4-ОМе 3-01 СО 0 025.035 80 но но носі ОЇРР 4-ОМе 03-01 со 0 026.035 ві нн нн сі НО 4-ОМе 3-03 сн. 02 82 нн нн сі НО 4-0Ме 3-01 сн. ОН 33 нн нн с НО 4-0Ме 03-01 сн, О12-НсІ 84 нн нн сі НО 4-ОМе 3-01 сн. О162Бсі нн нн СІ НО 4-ОМе 03-01 сн. О182НСІ 36 нн нн сі НО 4-ОМе 3-01. сн. Озон 87 нн нн сі НО 4-ОМе 03-01 сн. О23-3НСІ 88 нн нн сі НО 4-0Ме 03-01 сн. О28-НСІі 89 нн нн сі НО 4-0Ме 03-01 СЕ, ОуТеНсІ 90 нн нс НО 4-ОМе 03-01 сн. оон 91 нн нн сі НО «-оМе 3-01 сн. о405Нсї 99. Н нн с! НО 4-ОМе 33-01 сн. 0292 Нсі 99. НН НН СІ Но 4-оМе 3-01 сн. О30ЗНсі 94 Н нн СІ НО 4-О0Ме 3-01 сн. о31ЗНсі 95. НН носі но 4-0Ме 3-01 сн, о32НсІ 96. НН нс НО 4-О0Ме 03-01 сн. о33зеНсі 97 нн нн сі НО 4-0Мме 03-01 сн. 021 Нсі 93 нн нн сі НО 4-0Ме 3-01 сн. О25енНсі 99. НН НН С! НО 4-ОМе 03-01 сн. 02859 Нсі 100 Но но носі но 4-0Ме 03-01 сн. Оз4оНсі 01 нон нс НО 4-О0Ме 03-03 сн. О192НСІ 102 нн СІ НО 4-0Ме 03-03 сн. Олені 103 нн НН сі НО 4-0Ме 03-02 СЕ. О0233Нс

Продолжение табл. 1

Мо. КК! д? ді хХ У! у? -0-А- В Мв'Ві с 104 нн НН с Но 4-0Ме 3-02 сн, О22е3НсІ 105 НН нн СІ Но 4-О0Ме 3-02 сн. О25єеНсі 106 нн нн сі НО 4-ОМе 3-02 сн, 0262 нНсі 107 нн нн СІ НО 4-ОМе 03-02 сн. .028.НСІі 108 нн нн сі НО 4-0Ме 3-02 сн. О293Нс 109. НН нн с! Но 4-ОМе 3-02 сн, О33еНсІ

П10 но нн сі Но 4-ОМе 3-02 сн, озаєНсі пі но нн сі НО 4-О0Ме 3-05 сн, 010.НСІ 12 НН НН сі Но 4-ОМе 3-05 сн, О172НсІ 113 НН носі оно 4-ОМе 3-05 СН. /019-2НСІ 114 НН НН Вг Но 4-О0Ме 3-01 сн. О1-Нсі

Ме НН НВ НО 4-ОМе 3-01 сно Опенесі 116 НН Ме Н В: НО 4-0Ме 3-01 сн. ФИзНСІ с 117 НН нн В: Но 4-ОМе 3-01 сн. 0172 НСІ. 118 но но НО Вго МН. 4-ОМе 03-01 сн, 0172НСІ 119. Н НО ОНОВго Вго 4-ОМе 03-01 0 СН. 0172НСІ

І20 нон НВ Н 4-с1 3-01 сну 0 0192НСІ

ІІ НО НО НОВІ Н Н 3-01 сн. 209 122 НН НН Вг Но а-ОБї 3-01 сн. 202 нсі із нон НоВго Но 4-ОМе 3-01 сн. Фон 124 НО НО НО Вго Но 4-ОМе 03-01 сн. 0233НсІ

І25 НН НН Вг НО 4-ОМе 3-01 сн. о38еНсі 236 Но НО НОВО Но 4-0Ме 3-01 сн, О40ЗНс іІ27 нн нн с НО 4-О0Ме 3-02 сн. 09.НСІ 128 НН Ме сі НО 4-ОМе 3-02 сн. 09.НСІ 129 НН НС Сро 4-ОМе 03-02 сн. 09-НСІ

ІЗ "Ви НН с НО 4-ОМе 3-02 сн. 09-НСІ

Продолжение табл. 1

Мо. В! ді! ВЗ ХХ У! у? -0-А- В Мв'Ві

ІІ НОНнОоНносІ но «оно 03-02 сн, О9Нс

І33 Но Но носі Но 4-ОМе 3-02 сн, ІЗ НС

ІЗ3 НО НО НОСІ Но 4-ОМе 03-02 сн, о15Нсі

Із34 Но НноОНносі но 4-ОМе 03-02. СНІ. ОІЗНСІО

І33 но но Нносі но «ом 3-02. сн. /028.НСІ 136 НН НО НОСІ оно а-ОМе 3-02 сн. О41-Нсі 137 НН Но НОВ: Но 4-оМе 3-02 сн, О12-НсІ

І38 іРг но НН Вг НО 4-ОМе 3-02 сн, О15НСІ 139. НН НО НОоВгоО Но 4-сС1 03-02 сн, ОіНсСІ 140 НО НО НОВО Но 4-ОМе 03-02 сн. О182НСІ

ІІ НО НО НОВО Но 4-ОМе 3-02 сн. О20оНсі 142 НО НО НОВ: Вго 4-ОМе 3-02 сн, ФНС 143. Но Ме НОВ: о Но 4-0Ме 03-02 сн, О20оНсі і НО НО НОВО но 4-оно003-02 сн. О0оНсі 145 НН НВ НН но 0003-02 сн. О202оНсі 146 НО НО НОВго Но 4-0Ме 03-02 сн, оон

І47 НО НО НОВго Но 4-О0Ме 2-03 сн. ОмоНсі 128 НО НО НО Вго Но 4-ОМе 3-02 сн. О233НСІ 149. НН НО НОСІ но 4-оМе 3-03 сн, О10-Нсі 150 НО НО НОСІ осі 4-0Ме 3-03 сн, О10-НСІ 151 ЕС ОНО НОСІ но 4-0Ме 3-03 сн, О10-НСІ

І33 НО НО НоОСсі но 4-оМе 3-03 сн. 013-НСІ 153. НО НО НОСЬо но а-оМе 3-03 сн, О152Нсі

І34 НО НОНОосі но 4-оБО 3-03 сн, О192НСІ 155. НН НО НОСІ но а-ОМе 3-03 сн, ОМмоНсі 156 НН нн сі НО 4-ОМе 3-03 сн, Оонсі 157 НО НО НОСІ Но 4-ОМе 3.03 ся, О233Нсі - -- А А-АА «КА А А А А А Є « 25001111

Продолжение табл. 1

Мо. В! ВІ ВХ ст У? 000 -0-А-. В МВВ: 158. НН НО НОСІ Но 4-ОМе 3-03 сн, ФтоНсї 159. НН НОСІ Но 4-0Ме 3-03. сн, О40зНсІ 1606 НН носі Но 4-ОМе 3-03 сн, о41-НСі

ІбЇ НО НО НОВго НО 4-ОМе 3-04 сн, о95Нсі -

Іб2 НО НО НОВО НО 4-0Ме 3-04 сн, 012-НС 163. НН НоОВго Но 4-ОМе 3-04 сн, О15НСІ 164 НН НО-НОВго Но 4-ОМе 3-04 сн, О162Нсі 165. НН НО НОВго НО 4-0Ме 3-04 сн, О20оНсї 166 НН Но НО Вго НО 2-ОМе 03-04 сн, О20оНсі 167 НН НО НОВго Но 4-0Ме 3-04 сн. О28-НСсі 168 НН НО НоОВго Но 4-0Ме 3-04 сн, О39НСІ 169. НН НОСІ Но 4-0Ме 3-05 сн, О1-Нс 170 Но но носі но 4-0Ме 03-05. сн. О13НСІ

І71 НО НО носі Но 4-О0Ме 3-05 сн, О162Нсі 173 НН НО носі но 4-ОМе 3-05 сн, О182Нсі 173 НН НН носі оно «-оМе 3-05 СН, Об192НСІ 174 НО НО носі но 4-оМе 3-05 сн, О0онсі 115 НН НО НОСІ но 4-0 3-05 сн, оон 176 Но НО носі Но а-ОВш 03-05 СН. О20єнсіІ 177. НН носі но 4-о0Ме 3-05 сн, О23ЗНсІ 1718 НН Но НоОВго Но 4-О0Ме 3-06 сн, ФНС 179 Рг НО НО Вго Но 4-ОМе 03-06 сн, о Нсі 180 НО НО НОВго Но 4-0Ме 3-06 сн. О17оНсІ

ІВ НО НО НоОВго Но 4-ОМе 03-06 сн, Озронсі

І83 НО НО НОВго Но 4-ОМе 3-06 сн, 039.БСІ 183. НН НОСІ Но 4-ОМе 3-01 со 010 184 НН нн с НО 4-ОМе 3-01 СО 012

І Продолжение табл, 1

Мо. В! ВІ ВІ хост У? 00 -0-А-. В МВВ. 1455 НН нн СІ Но 4-ОМе 3-01 СО 014 186 НН Но СІ - но 4-ОМе 03-01 со 0001» НСІ 187 НН нн СІ Но 4-ОНоО00О3-01 со 0 о20-НсІ 188 н нн сі Но 4-сСІ 3-01 со 00 020-нНсІ 189. НН Но сі МО, 4-ОМе 3-01 со 0 о20-НсІ 190 НН нн сі НО 4-ОМе 3-01 со 0 о21-НсІ

ІЗ НО НоТНОсСІ Но а-оМе 3-01 со 0 О23еНсі 192 НнН НН С НО 4-ОМе 3-01 со 039 193. НН НН СІ НО 4оМе 3-01 со очі 134 НН НОВ: Но 4-ОМе 03.01 со о 195. НнН НН В: НО 4-О0Ме 3-01 СО 0013 196 Ме НН Вго НО 4-ОМе 3-01 СО 0 016.НсІ 197, НН НН Но В Но 0/а-сі 3-01 СО 0 019-НСІ: 198 НН НОВО Но 2-ОМе 03.01 СО 0 019.НСІ 199, НН НОВ: МО. 4-ОМе 3-01 Со 0 019.НСІ 200 НН Но НОВ: о МН. 4-ОМе 3-01 со 0 019.НСІ мі нононоВві о но «омео 3-01 со 00 о21.Нсі 202 НН Ме Н В: Но 4-О0Ме 3-01 со 00 о21знсі 203. НН НОВІ Но 4-ОБ 3-01 СО 0 О21-НСІ 204 нн НН сі Но 4-ОМе 3-02 со 010 205. НН носі но 4-0Ме 03-02 со 014 206. НН НОСІ но 4-ОМе 03-02 со 017-НС 207. НН НОСІ Но а-ОМе 03-02 со О19-НСІ 208 но НО носі но 4-0Ме 03-03 со О20-Нс 209. нн нН Сі ноОоО0О-сі 3-02 со 0 о20-НсІ мо но но носі нн Н 3-02. со о20-НсІ

МІ но но носі Н 4-Е 3-02. со очне

Продолжение табл. 1 ме. ВІВ? ді ХО 01004700 ТОА.00ВО000ОМАСОВІ СС 213 Б НО НОСІ Но 4-0Ме 03-02 со О20.НСІ 213. НН НОСІ Но 4-0Ме 03-02 со 0 о21-НсІ 214 НН носі МО, 4-ОМе 3-02 со о -Нсі 215. НН НОСІ сі 4-0Ме 3-02 со о21-НсІ 216. Ме НН НОСІ Но 4-0Ме 3403 со озНеТво 211. НН носі но 4-о0Ме 02-03 со 0 о2-Неа 218 НН носі но 4-0Ме 03-02 со о» Нсі 219, НН Но Вго Но 4-0Ме 3-02 со 09 220 нн нн В: Но 4-ОМе 3-02. СО 015 231 НО НО НоОВгоО Но 4-О0Ме 03-02 со 0 О18-НСІ 223 НН НОВІ о Но 4-О0Ме 03.02 со 0 обНсі 2233. НН Но НОВО Но 4-0Ме 03-02 со О23оНсі 224 Но Но Ново но 4о0Ме 3.02 со 028 225. НН Но Во но 4-0Ме 03.02 со о37.Нсі 2236. НН Но Ві но 4-0Ме 3.02 со 039 227. НН НОСІ но 4-оМе 3.03. со 0 238. нН НН носі но 4-0Ме 3.03. со ОІ»-НСІ 229. НнН НН СІ Но 4-О0Ме 3-03 со 0 о20.Нсі 230 НН Но носі сі 4-оМе 3-03 со О20-Нс 231 нН НН с МН. 4-ОМе 3-03. со о20-Нсі 233 НН Ме Сі но 4-0Ме 03-03 со 0 о20.НсІ 233 НН носі сі 0а-сі 3-03. со 0 о20-НсІ 234 но Но НОВ Но 4оМе 3-04 со 010 2335. НН Но Во но 4-ОМе 3-04 со 02 236. НН НОВ: Но 4-ОМе 03-04 со 013 237. НН НОВ: о Но 4-0Ме 03-04 со 0 О18-НСІ 233 НН НОВО Но 4-ОМе 3-04 со 0 019-НСІ

Продолжение табл. 1

Мо. В! Кк? В? ХХ у! у? -0-А- В МВВ. 239. НН Но Во 0 Но 4-ОМе 03-04 со 0 о-Нсі 240 НН но нНоОВго Но 4-ОМе 03-04 со 0 О232НсІ 241 НН НОВ: о Но 4-ОМе 3-04 со о38-Неї 243. НН Но Во Но 4-0Ме 3-04 со О40оНсС 243 НН НН СІ Но 4-ОМе 3-05 со 09 244 нН НН с Но 4-ОМе 03-05. со 0 016-НСІ 245 НнН НН СІ Но 4-ОМе 3-05. со 0 019-НСІ 246. НН НОСІ 00сі 4-ОМе 3-05. со О19-НСІ 241 но но носі Но 4-ОВу 3-05... СО 0 019-НСІ 248 нН нн СІ НО 2-0Ме 3-05. со 019-НСІ 249. НН НН ОСІ Но 4-ОМе 3-05. со О20-НСІ 250. нн нн СІ Но 4-О0Ме 03-05. со 0 ФО »Нсі 23531 нн НН сі МО. 4-ОМе 3-05. со 0 о-Нсї 253. НН нн СІ НОоО4-сі 3-05. со о21зНсІ 253 ЕЕ НН СІ НО 4-О0Ме 3-05 со о21-Нсі 254 НН НН СІ НО 4-ОМе 03-05 со 0 0232Нсі 255. НН НН Вго но 4-ОМе 3.06 со 010 256. НН НОВО Но 4-О0Ме 3-06 со 015 257. НН НН Вг Но 4-ОМе 3-06 СО 018-НСІ 258. НН Но Во но 4-0Ме 3.06. со 019-НСІ 259. НН НОВІ Но 4-0Ме 03-06. со О20-Нсі 260 НН НО Вго Вго 4-0Ме 03-06 со 0 о20.Нсі 261 НО НО НОВ: о МН. 4-ОМе 03-06 со о20-НсІ 262 НН НОВ о ОНо 4-0Ме 03-06 со 0 о-зНсі 263 НН Но НОВ но 0/04-сі 3-06. со 0 оз Нсі 264 ів НН СІ Но 4-ОМе 3-06 со 00 О019-НСІ 2565. НН нн СІ Но 4-ОМе 3-06. со 0 о20-НсІ

Продолжение табл. 1

Мо. В! дк? Кі Х У! У? -0-А- В МВСВЇ 266. нн нн СІ сі 4-О0Ме 03-06 со / О20НсІ 261 нн носі оно 4-О0Ме 3-06 со о21-Нсі 268 нн носі но 4-ОМе 3-06 со / Оз3оНсІ 269. нн носі но 4-0Ме 3-06. со ОМНСеИ/К ос но но носі но 4-оМе 3-06. со 04 271 но но Нносі Но 4-оМе 3-05 сн, о оНсі 213. нн в осі Но 4-о0Ме 3-05 сн, 023НСІ 213 НН НН Но 4-О0Ме 3-05 сн. О243НсІ 214 но но носі но 4-ОМе 03-05 СН. О2592НСІ 215 НН НН носі но 4-ОМе 3-05 сн, О262нНсі 216. НН НН СІ Но 4-ОМе 03-05 СН. Ото нНсі 2171 но Но носі но 4-0Ме 3-05 сн. О28-НС 218. нН Но носі но 4-оМе 3-05 сн, 0293НСІ 219. нн НН носі но 4-ОМе 3-05 сн, ОЗОН ово но ноносі но 4-ОМе 03.05 сна озон 281 но но носі но 4-О0Ме 03-07 сн. 010-НСІ 2832. нН НН носі но 4-оМе 3-07. СН. ОІ79Нсї 283. НН НН носі но 4-оМе 03-07 СН. 0192 НСІ 284 нн носі но 4-оМе 3-07 сн, О1бНсі 285. нн Но сі но 4-0Ме 03-07 сн. О23НсІ 286. нн НН носі Но 4-0Ме 3-07 сн, Фен 287 нн нн сі но 4-о0Ме 3-07 сн. 0259 Нсі 288. нн носі но 4-оМе 3-07 сн, О6енНсі 289. нн носі но 4-0Ме 3-07 сн. Оз" Нс 290 НН Но носі но 4-оМе 3-07 сн. О28-НСІ 291. НН нн СІ НО 4-0Ме 03-07 сн. О293НсІ 2393. НН носі но 4-0Ме 3.07 сн. О33оНСІ

Продолжение табл. 1

Мо. В! В? ВЗ Х у! У? -0-А- В МВВ. 293. НнН НН СІ НО 4-ОМе 3-07. сн, Озон 294 НН НН СІ Но 4-О0Ме 3-08 сн. О10-НсСІ 295. НН НН СІ 0ОНо 4-ОМе 03-08 СН, О179НсІ 296 НН нн СІ Но 4-ОМе 03-08 сн, 0192НСІ- 299. НН НС Но 4-ОМе 3-08 сн. О12Нсі 298. НН нн СІ НО 4-ОМе 03-08 СНУ 0 0233НСІ 299. Н нн СІ Но 4-ОМе 3-08 сн, О223НсІ 300 нн нн сі Но 4-ОМе 3-08 СНУ 0 О259Нсі 301 нн нн сі Но а4-О0Ме 3-08 сн. О26енНсі 302 нн НН с НО 4-ОМе 03-08 сн. О27НсІ 303 нн нн сі Но 4-ОМе 03-08 сн. О28-НСІ 304 нн носі Он 4-О0Ме 03-08 сн. О33еНсІ 305 нн нн СІ НО 4-ОМе 03-05 сн. ОзаеНсІ. 306 НН НО НОСІ ОН 4-ОМе 03-01 со 0025. Нсі 307 НН носі 0оно 4-0Ме 03-01 со 0 О259Нс 308 нн нс НО 4-ОМе 3-01 со 00 026.НсІ 309. Нн НН СІ Но 4-ОМе 3-01 со о33.Нсі 310 нн нн с Но 4-ОМе 3-01 со оз Нсі 311 НН нн с Но 4-ОМе 3-03 со 00 о20.нсі 312 НН НН с Но 4-ОМе 3-03 со он 313. НН нн сі Но 4-0Ме 03-03 со оо Нсі 314 НН НН СІ Но а-оМе 03-03. со 0 025-НСІ 315 НН НН СІ Но 4-О0Ме 03-03. со 0 О26Нсі 316 НН НН СІ Но 4-ОМе 3-03 со 00027 317 НН НОСІ Но 4-ОМе 03-03 со 0028 313 нн НН СІ НО 4-ОМе 03-03 со 0 оз9еНнсі з13 нон носі но 4ОМе 3.03 со о33.Не

Продолжение табл. 1

Мо. В! В?! Кі. Х У! у? -0-А- В МВВ. 320 нн нн СІ Но 4-0Ме 3-03 со 00 о3аенНсІ 321 НН нн СІ Но 4-ОМе 3-05 со 00 о49Нсі 322 НН нн СІ Но 4-ОМе 3-05 со о о55НСІ 3233 НН нс Но 4-ОМе 3-05 со 0 о26Ннеі 334 НН нн СІ НО 4-ОМе 03-05... с0 (027 3055 нн нс Но 4-ОМе 3-05 со 0028 3236 НН нн с НО 4-О0Ме 03-05 Со / о292НсІ 327 нн нн СІ Но 4-ОМе 3.05 со о53"НСІ 328 НН НОСІ но 4-ОМе 03-05 со 0 о5а.Ннсі 329 нн нн СІ Но 4-ОМе 3-07 СО. (010 330 нн нн СІ НО 4-ОМе 3-07 со 016 нНСІ 331. НН НОСІ сно 4-О0Ме 03-07 со о1І598с1.. 3332 нн нн СІ НО 4-О0Ме 03-07 со 000 зНнесі 333 НН нн сі НО 4-0Ме 3-07 со 00 оззенНсі 334 НН НН СІ НО 4-0Ме 3-07 со 0 оз4НсіІ 335 НН НН СІ НО 4-О0Ме 3-07 со 0 0252НсІ 336 НН НН СІ НО 4-ОМе 03-07 со 0 о262нсі 337 нн нн СІ НО а4-0Ме 03-07. со 00017 338 НН нн СІ НО 4-ОМе 3-07 со 023 339. нн НН СІ НО 4-ОМе 3-07 со 00 о292НсІ 340 нн нн СІ НО 24-ОМе 3-07 со оз Ннесі 341 НН НН СІ Но 4-ОМе 3-07 со 00 о3а.НеІ 3432 НН НОСІ ОБ 4-0Ме 3-01 сн, 0 343. НН НОСІ ОБ 4-О0Ме 03-01 сн. О16НСІ 344 НО НО НОСІ ОБ 4-0Ме 03-01 сн. 019-НСІ 345. НН НО НОСІ ОБ 4-0Ме 003-010 СНУ 00 -зНе 346. НН НО НОСІ ОБО 4-0Ме 03-01 сн. о23ЗНс

Продолжение табл. 1

Мо. В! В? Ві Х У! У? -0-А- В МАВ. 341 Но НО НОСІ ОБО 4-ОМе 3-01 сн, О24ЗНсІ 348 Но НО НОСІ ОБО 4-0Ме 3-01 СН, О25оНсі 349. НН НО НОСІ ОБ 4-0Ме 3-01 СН. О6оНсі 350 НН НОСІ ОБ 4-ОМе 3-01 сн, 0299НСІ . 351 НН НОСІ ОБО 4-ОМе 3-01 СН» О33НС 352 НН НОСІ ОБО 4-0Ме 3-01 сн, озаеНсі 3533 НН носі ОБ 4а-ОМе 3-02 сн. 010 354 НН НН НОСІ ОБО 4-0Ме 3-02 СН. 016НСІ 355 НН НН СІ ОБ 4-ОМе 3-02 сн. 019.НСІ 356 НН НОСІ ОБО 4-ОМе 3-02 сн, О0оНсі 3537 НН НН НОСІ ОБ 4-ОМе 3-02 СН, О12Нсі 3538 НН Но НОСІ ОБ 4-0Ме 3-02 СН, О23ЗНсІ 359. НН НН СІ ОБ 4-ОМе 3.02 сн. о24ЗНсІ. 360 НН Но СІ ОБ 4-ОМе 3-02 сн, О252Нсі з61 НН НОСІ ОБ 4-ОМе 3-02 сн, О6оНсі зб62 но но носі ОБО 4-0Ме 3-02 сн, о" Нсі з63 НН НОСІ ОБО 4-О0Ме 3-02 сн. О28НС зб64 НН Но НОСІ ОБ 4-ОМе 3-02 сн, О33оНсї 365. НН НН СІ ОБ 4-ОМе 3-05 СН, 010 366. НН НОСІ ОБ 4-ОМе 3-05 сн. О16НСІ 367 НН НН НОСІ ОБ 4-ОМе 3-05 СН. О19НСІ 368 НН Но НОСІ ОБ 4-ОМе 3-05 СН. О2ІбНсІ 369 НН НН НОСІ ОБ 4-ОМе 3-05 сн. О23ЗНе 370 НН Но НОСІ ОБО 4-ОМе 3-05 сн, О24ЗНсі злі но но носі ОБ 4-0Ме 3-95 СН, О25еНсї 373 Но НО НОСІ ОБО 4-0Ме 3-05 СН. Оз6оНсі 373 Но НО НОСІ ОБО 4-ОМе 3-05 сн, О2"Бсі

Продолжение табл. 1

Мо. В! В? ві Х У! У? -0-А- В Іхв:ао: ЗЛ 374 нн НОСІ ОБ 4-О0Ме 03-05 СН. 028. НСІ 375 нн нн Сі ОБ 4-ОМе 3-05 СН. 0293НСІ 376 нн но сі ОБ 4-О0Ме 3-05 сн. О33оНсІ 377 НН Но НОСІ ОБ 4-ОМе 3-05 сн. о3аоНсІ - 378 нН нн Сі ОБ 4-0Ме 3-07 СН. 010 379. нн носі ОБ 4-О0Ме 3-07 СН». 0162 НсІ 380 но носно СІ ОБО 4-О0Ме 3-07 СН, ОІЗеНСІ з8і1 но но носі ОБ 4-ОМе 3-07 сн. О209НсІ 382 нН но НОСІ ОБ 4-0Ме 03-07 сн, ФНС 383 нн носі ОБО 4-ОМе 03-07 СН. 0233НСІ 384 нн НОСІ ОБО 4-ОМе 03-07 сн. ОЗ Нсі 355 нН нн носі б 4-О0Ме 03-07 СН, 0259 Нсі 3806 нН но носі ОБ 4-ОМе 03-07 СН. О6оНсІ 387 но но носі ОБ 4-0Ме 3-07 СН, 027-НС 388 нн НОСІ ОБ 4-ОМе 3-07 СН. О8-НСЇ 389. НН Но Сі ОБО 4-ОМе 3-07 сн, 0293НСІ 390 НН НОСІ ОБ 4-ОМе 3-07 СН, О33еНСІ 391 НО НО НОСІ ОБ 4-ОМе 3-07 СН. озаоНсІ 392 НН НОСІ ОБ 4-ОМе 3-08 СН. 010 393 нн Но СІ ОБО 4-ОМе 03-08 СН. 0162 нсі 394 нН но носі ОБ 4-ОМе 3-08 СН, 0І9еНсІ 395 НН НН Сі ОБ 4-О0Ме 03-08 сн. 20 Кс 396 нн НОСІ ОБ 4-ОМе 03-05 сн. 021 НСІ 397 нн но Сі ОБ 4-0Ме 03-08 СН. 0233НСІ 398. нН но НОСІ ОБ 4-ОМе 003-085 сн. 0243НсІ 399. нн НОСІ ОБО 4-ОМе 03-05 сн. 026 Нс 400 но но носі ОБО 4-ОМе 3-05 сн, 027" НсІ

Продолжение табл. 1

Мо. В! Кк? Ві Х У! у? -0-А- В МАЛІ. 401. НН Но НОСІ ОБО 4-ОМе 3-08 СН». О28-НСІ 402. НН НОСІ ОБО 4-ОМе 3-08 сн. 0295НСІ 403. НН НОСІ ОБ 4-ОМе 3-05 СН». О33оНСІ 404 нН но НОСІ ОБ 4-ОМе 3-08 СН. О3аоНсІ - 405. НН НооСІ ОБ 4-ОМе 3-01 СО 010 406. нН но НОСІ ОБ 4-ОМе 3-01 СО 0 О169НСІ 401 нн НН НОСІ ОБ 4-ОМе 03-01 со 0 ОМС 408 нН но носі ОБ 4-ОМе 3-01 со 0 О23еНсї 409. нН Но НОСІ ОБ 4-ОМе 3-01 со о4аЗНсІ д10 но но НОСІ ОБО 4-ОМе 03-01 со 0 О259Нсі 411 но но НОСІ ОБ 4-ОМе 03-01 со 0 0262Нсі 412. НН НН СІ ОБ 4-ОМе 3-01 со 007 413. НН но НОСІ ОБ 4-ОМе 3-01 со 0028 з 414 но но носі ОБО 4-О0Ме 3-01 со о33оКсІ 415 НН носі ОБ 4-0Ме 3-03. со 010 416. НН НОСІ ОБ 4-ОМе 3-03. СО О16НСІ 417. НН НН Сі ОБ 4-ОМе 3-03. со 0 019-НСІ 418. НН Но Но Сі ОБ 4-ОМе 3-03. со О20-НСІ 419. НН НН СІ ОБ 4-ОМе 3-03. со ом оНсі 430 нн носі ОБ 4-ОМе 3-03. со О239Нсі 431. нн НН СІ ОБ 4-ОМе 3-03 со 0 О24ЗНсІ 432 нН но Но Сі ОБ 4-ОМе 3-03 со 0 О259НсІ 433 НН Но СІ ОБ 4-ОМе 3-03. со 0 О262НсІ 434 НН но НОСІ ОБ 4-ОМе 3.03. СО 07 435. НН НН СІ ОБ 4-ОМе 3-03. СО 028 436. нн НОСІ ОБ 4-ОМе 3-03. со О293НСІ 431. но НО НОСІ ОБ 4-О0Ме 3-03. со о33оНсї

Продолжение табл. 1

Мо. В! д? Ві Х У! У? -0-А- В Мв'ВІ 423 нН но НОСІ ОБ 4-ОМе 3-03. Со озон 439. нН НН Сі ОБ 4-ОМе 3-05. Й СО (010 430 Но но НОСІ ОБ 4-ОМе 3-05 со 016НСІ 431 нн Но НОСІ ОБ 4-ОМе 3-05 СО 019НСі - 433. нн нн Сі ОБ 4-0Ме 3-05. СО О219Нсі 433 нн Но Сі ОБ 4-ОМе 3-05 СО 23 Нсі 434 но но носі ОБ 4-ОМе 03-05 со 0 О24З3НсІ аз35 нн НОСІ ОБО 4-О0Ме 03-05. со 0259НсІ 436 но но носі ОБ 4-ОМе 3-05 со ово Нсі 437 но но носі ОБ 4-О0Ме 3-05. СО 007 438. но но НОСІ ОБ 4-ОМе 3-05. со 028 439. Н НО НОСІ ОБ 4-ОМе 3-05 со 0293НСІ 440 но но НОСІ ОБ 4-ОМе 03-05 со О33оНсіІ 441 но но носі ОБ 4-ОМе 03-05 со оз4оНсІ 443. НН НОСІ ОБ 4-ОМе 3-07. СО 010 443 Но НО НОСІ ОБО 4-0Ме 3.07. СО 016НСІ 444 но но носі ОБ 4-0Ме 3-07. со 0 019-НСІ 445 нн НОСІ ОБ 4-ОМе 3-07. со 0 О1оНсІ лав но но носі ОБ 4-О0Ме 03-07 Со 0 0232Нсі 447 нн Но Сі ОБ 4-ОМе 03-07 со ОЗ НсІ 448 нн НОСІ ОБ 4-О0Ме 3-07. со 0 О25оНс алго но Но Но Сі ОБО 4-ОМе 03-07 0 со 0 Оз6еНс 450 но но носі ОБ 4-ОМе 3-07. СО 07 451 но. но НОСІ ОБ 4-0Ме 3-07. со 028 453 нн НОСІ ОБО 4-ОМе 3-07 со 0 о299НсІ 4153. НН НОСІ ОБ 4-0Мг 03-07 со о33еНсї 454 Но но НОСІ ОБ 4-ОМе 03-07 со оз Нсі

Продолжение табл. 1

Мо. В! Кк? Кк)? Х У! у? -0-А- В МВВ 455 НН НН СІ Орг 4-О0Ме 3-01 СО 0010 456. НН НОСІ ОР: 4-ОМе 3-01 осо 0 О172Нс 457 нн НоО.СІ ОЇРг: 4-ОМе 3-01 со 0 О192НСІ 458 нн НОСІ ОР: 4-ОМе 3-01 со обо НнсІ 459 нн Но СІ ОР: 4-ОМе 3-01 со 00 Ф12Нсі 4ав0 но но НОСІ ОЇР: 4-ОМе 3-01 со 000232 аві но носно Сі ОЇР: 4-ОМе 3-01 со 00 оз4Нсі 462 но но носі ОРГ 4-ОМе 03-01 со 0 0259Нс 4вб3 но но Но СІ ОРІ 4-ОМе 3-01 со 00 ово ава но но носі ОЇР: 4-ОМе 03-01 со 0 027нНе 4авб5 но Но НОСІ ОЇРг 4-ОМе 3-01 со. О28: НІ 466. НН но НОСІ ОЇР: 4-ОМе 3-01 со 00 0293НСІ аву НО нн с ОїРІ 4-ОМе 3-01 со оззоНсІ 468 нн НОСІ ОЇРгІ 4-ОМе 3-01 со оз нНсі 4569. НН Но НОСІ ОР: 4-ОМе 3-02 СО (010 41710 нн но НОСІ ОЇР: 4-ОМе 3-02 со 0 бітонсі 4аті но но носі ОЇР: 4-ОМе 0/0 3-02 со О192НсІ 473 НН НС ОЇР: 4-ОМе 3-02 со 0 о202нсі 4713 но но Но Сі ОіР: 4-ОМе 003-020 со о12Нс) 4714 но но Но Сі ОЇРІ 4-ОМе 3-02 со 0 о232НесІ 415 нн но Сі ОЇРІ 4-ОМе 03-02 0. с0 ой НсіІ 476 Но Но НОСІ ОР: 4-ОМе 03-02 со о252НсІ а4атї7 но но НОСІ ОіР: 4-ОМе 3-02 со 00 овен 4185. НН нн с ОРІ 4-ОМе 3-02 со 0 027Ннсі 479. нн НН СІ ОЇР: 4-ОМе 03-02 со 00 о:8-Бсі 480 но НО НОСІ ОЇР: 4-ОМе 03-02 со о293НСІ 481 но но носі ОРІ 4-ОМе 3-02 со оз

Продолжение табл. 1

Мо. В! КК? ді Х у! У? -0-А- В МАТВІ 483. нН но носі ОЇРЕ 4-О0Ме 3-02 со о3аоНсї 483 НН НОСІ ОЇР: 4-ОМе 3-05 СО (010 484 НН НОСІ ОЇР: 4-ОМе 3-05 со 00 О17ОНСІ 485 НН НОСІ ОЇРг: 4-ОМе 3-05 СО 0 0192НСІ - 486 Но но Но Сі ОЇР: 4-ОМе 3.05 со 0 о202нсі 487 но но носі ОЇРІ 4-ОМе 3.05 со ОМ 9НСІ 488. нн нон Сі ОЇРг: 4-ОМе 03-05 со 0 Оз3еНсі 489. НН НОСІ ОР: 4-ОМе 3-05 со 00 ос Нсі 490 НН носі ОЇР: 4-ОМе 03-05 со 0 О259НСІ 491. НН но НОСІ ОЇР: 4-ОМе 3-05 со 00262 нсі 493. НН но Но Сі ОР: 4-ОМе 3-05 со 0027. НнсІ 493. НН НН СІ ОЇРІ 4-ОМе 3-05 со 0 о28-НсІ 494. Н НО НОСІ ОЇРг: 4-ОМе 3-05 со 00 029З3НСІ 495. НН Но Сі ОіРг: 4-ОМе 3-05 со оззенсї 496. нН но НОСІ ОР; 4-О0Ме 3.05. со ОозаоНсі 497. НН Но СІ ОРІ 4-ОМе 03-07 со (010 4939. НН НОСІ ОЇР: 4-ОМе 3-07 со 00 б1І72НСІ 499. НН НОСІ ОЇР: 4-ОМе 3-07 со 00 О192НСІ 500 НН носі о ОЇРІ 4-ОМе 3-07 со о202нсі 501. нн НОСІ ОЇРЕ 4-ОМе 03-07 00 со 0 о19НсІ 5302 НН Но СІ ОЇР: 4-ОМе 03-07 со 00232 нсі 5303. НН но НОСІ ОР: 4-ОМе 03-07 со 0 озаєНнсі 5304 нн но НОСІ ОЇР: 4-ОМе 3-07 со 00 о252НсІ 5305 НН нс ОЇРІ 4-ОМе 3-07 со 00 о269нсІ 5306 нн но носі ОЇР: 4-ОМе 03.07 со 000027 НнсІ 507. НН НОСІ ОЇР: 4-ОМе 3-07 со 0 о28.Не 508 НН НОСІ ОР: 4-ОМе 03.07 со 00 0293нНсІ

Продолжение табл. 1

Мо. В! В? Ві ХХ сх У? -0-А- В МВ'ВІ ОО. 509. НН НН СІ ОР: 4-ОМе 3-07 со 0 о33еНсї 510 НН НН Сі ОР: 4-ОМе 3-07 со 00 озаеНсі 511 но но носі ОР: 4-ОМе 3-08 СО (010 512. НН НН СІ ОР: 4-ОМе 3-08 со 0 біт 513. НН НН СІ ОР: 4-ОМе 3-08 со 0 О192НСІ 514. НН Но СІ ОіРг 4-ОМе 3-08 со 0 о209Нсі 515. НН Но Сі ОЇРЕ 4-ОМе 3-08 со 0016 516. НН НОСІ ОР: 4-ОМе 03-08 со 0 бз3зеонсі 517. НН НН СІ ОРГ 4-ОМе 3-08 со 00 О24сНсі 513 НН НН СІ ОРІ 4-ОМе 3-08 со 00 о262нсі 519 НН Но Сі ОР: 4-ОМе 3-08 со 0 02"НнеІ 5320 нн но Но Сі ОЇРг 4-ОМе 3-08 со 0 о28.Нсі 3231 НН НН Сі о оїРг 4-ОМе 3-03 со 0 о293НСІ 5322 НН НН СІ ОЇР: 4-ОМе 3-08 со оззенсІ 5323. НН НН СІ ОРІ 4-ОМ: 3-08 со озаєнсі 524 НН НОСІ ОР: 4-ОМе 3-01 со оо 525. НН НН СІ ОЇРг 4-ОМе 3-0, со 00 017НсІ 526 нн. Но Сі ОЇРІ 4-ОМе 3-01 со 00 019-НСІ 527. НН НОСІ ОЇРг о 4-0Ме 3-01 со 0 о21-Нс 528 НН НОСІ ОРЕ 4-ОМе 3-01 со 0 о23єНнеІ 5339. нн НН СІ ОР: 4-ОМе 3-01 со 00027 530 НН НОСІ ОР: 4-ОМе 3-01 со 00028 531. НН Но Сі ОЇР:І 4-ОМе 3-01 со 00 о2953НСсІ 533. нн Но СІ ОЇРг 4-ОМе 03-01 со 0 о33оНсї 533. НН НОСІ ОРГ 4-ОМг 03-01 со озаєнеї 5334 нн НОСІ ОРЕ 4-ОМг 03-03 со 010 535. НН НН СІ ОР: 4-ОМе 3-03 (о) б17нсІ

Продолжение табл. 1

Мо. «В! КВ? ді Х У! У? -0-А- В МВВ 536. нН НН СІ ОРГ 4-ОМе 3-03 со 0 019-НсІ 537. НН НН Сі ОЇР: 4-ОМе 3-03 Со 0 о20.нНеІ 538. НН НОСІ ОРЕ 4-ОМе 3-03 со 00 о21-НнеїІ 539. НН НН СІ ОЇР: 4-ОМе 3-03 со 000232 НсІ 540. НН НОСІ ОР: 4-О0Ме 03-03. со 0 О24оНсІ 51 но но носі ОРГ 4-ОМе 3-03 со /025.НСІ 543 НН НО НОСІ ОР: 4-0Ме 03-03 со 00 026.НСІ 543. НН Но сСЬі ОЇР: 4-ОМе 03-03 со 0027 5344 НН НОСІ ОЇРг: 4-ОМе 03-03 со 00028 5345 НН НОСІ ОРІ 4-ОМе 3-03 со 00 о292НсІ 546. Н НН СІ ОРЕ 4-ОМе 3-03 со оз33.нНсі 5347. НН НН СІ ОРІ 4-ОМе 3-03 со оз а-Нсі 348. НН НОСІ ОРЕ: 4-ОМе 3-05 СО (010 349. НН но НОСІ ОЇР: 4-ОМе 3-05 СО 0017 НС 550 НН НН СІ ОЇРІ 4-ОМе 3-05 СО 0019 НСІ 554 НН НН Сі оОЇР: 4-ОМе . 3-05 со 00 020.НсІ 552 НН НН Сі ОЇРІ 4-ОМе 3-05 со о21.нсі 553. НН НН Сі ОіР: 4-ОМе 3-05 осо 0 023еНнсі 5354 НН НН сі ОіРг 4-ОМе 3-05 со 0 0242Нсі 555. НН НН СІ ОЇР: 4-ОМе 3-05 со 0025. НСІ 556. НН Но СІ ОРГ 4-ОМе 3-05 со 00 о26.НсІ 557. НН НН СІ ОРІ 4-ОМе 3-05 СО 0027 558 НН носі ОЇРІ 4-0Ме 3-05 со 025 559 НН НОСІ ОЇР: 4-ОМе 03-05 со 00 оз92нсі 560 НН НОСІ ОР: 4-ОМе 03-05 со оз НнеІ 561. НН НОСІ ОР: 4-ОМе 3-05 со оз4нсі 5362 НН Но СІ ОР: а4-ОМе 3.07 СО (010

Продолжение табл. 1

Мо. КІ Ві ВЗ ХХ 0! 0 у?2000-0-А-. В МВсВЯ т 563. НН НОСІ ОЇР: 4-оМе 03-07 со 0 бІМНСІ 364 НН НОСІ ОР: 4-ОМе 3.0) со 00 ОН 565 НН НОСІ ОРГ 4-ОМе 3-07 со 0 ФОеНсІ 566. НН НОСІ ОРІ 4-ОМе 3-07 со 00 о31.нсІ 567. НН Н. СІ ОіР: 4-ОМе 3.07 со 0 0232НсіІ 568. НН НОСІ ОЇР: 4-ОМе 3.07 Со 0 оз4е НС 569. НН НОСІ ОЇР: 4-ОМе 3-07 со 0 025.НСІ 570 НН НОСІ ОЇР: 4-ОМе 03-07 со О26. нс 571 НО НО НОСІ ОЇР: 4-ОМе 03-07 со 027 572. НН НОСІ оЇРг, 4-0Ме 03-07. со 025 573. НН НОСІ ОЇРІ 4-ОМе 3-07 со 0 о292НсІ 574 НН НОСІ ОР: 4-ОМе 03-07 со 033. БсІ 5375. НН Но сі ОР: 4-ОМе 3.07 со 0 о32-НсІ

Таблица 2 боєди- Температура нение Ж плавления, ОС МО (т/ 2) Пример 5

І 2 З 4

Твердоє 424(М'-НСІ), 100(100 95) 10 2 Тверлдое 414(М'-НСІ), 100(10095) Іо 3 193-196 425(М-НСІ), 86(10095) 10 4 170-180 А83(М'-2НСЮ, 91(10095) 10 179-186 527(М'-2НСІ), 190(10095) 10 6 128-135 527(М7-035), 203(10095) 11 7 176-183 См. пример 10 19 8 178-185 См. пример ІЇ про 9 158-162 См. пример 12 І2 159-163 517(М'-2НСІ), 125(10095) 10 11 179-184 517(М'-Н.О50,), 125(100295) 12 12 170-175 517(М-035), 125(10095) 11 13 180-187 545(М'-2НСІ), 20701005). ...ЙюЮюЮЙ/О принти 14 184-188 545(М-035), 109(10095) ІІ 178-185 501(М'-ЗНСІ), 221(10095) ІО 16 217-221 501(М'-035), 109(10095). Ії 17 157-162 573(М'-2НСІ), 221(10095) 10

І8 62-70 438(МУ-НСІ), 86(10095) 10. 19 78-89 428(М-НСІ), 86(100 95) ІО 159-168 421(М-2НСІ), 113(100) 10 21 Твердоє 435(М7-2НСІ), 127(10095) І0 22 173-177 541(М7-2НСІ), 91(10095) 10 23 175-180 569(М'-2НСІ), 91(10095) ІО 24 201-205 542(М-2НСІ), 91(10095) 10 «164-167 531(М7-2НСІ), 91(10095) ІО 26 Твердоеє 515(М'-2НСІ), 10901005) 10 27 169-172 3543(М'-2035), 109(100295) І1 28 163-171 557(М-2035), 109(10095) ЩІ 29 Твердое 576(М'-З2НСІ), 1250100 25) 10 985-120 565(М'-ЗНСІ), 206(1002) Іо 31 143-148 429(М'-НСІ), 92(10055) ІО 32 170-180 421(М'-НСІ), 120(10095) 10 33 І61-178 465(М'-НСІ), 140(10095) Іо 34 181-188 542(М'-2НСІ), 92(100 25) 10 182-190 498(М7-2НСІ), 134(10095) 10 36 110-116 497(М-036), 91(10095) І1 37 177-180 497(М-НСІ), 91(10095) 10 38 110-122 541(М-036), 91(10095) Ії 39 112-124 515(М-036), 109(10095) І 184-187 515(М'-НСІ), 109(10095) Іо 41 82- 86 543(М-036), 234(10095) І! 42 88- 91 557(М7-035), 522(10095) І1 43 105-112 559(М7-036), 109(1005) ІІ 44 174-173 559(М-НСІ1), 109(1005) 10 165-173 526(М'-НСІ), 92(10095) 10 46 162-168 449(М-НСІ), 169(1005) 10 41 136-133 525(М'-НСІ), 91(10095) 10 - -252ИН- ЯХАКХ «Й Л Ж Я - - ЗХ Х Х Х Продолясцивєтабт?/ 7-3

І ря З 4 48 130-133 569(М'-НСІ), 91(10095) ІО 49 130-135 553(М'-НСІ), 91(1009) Іо 50 134-135. 515(М7-44-035), 109(10095) Іо 51 133-137. І0 52 128-129. 529(М3-035), 109(1005) 10 53 134-135... 531(М-2035), 207(1009) 10 54 175-179. 497(М-2035), 91(10095) І0 55 195-196... 515(М-2035), 109(10095) Іо 56 126-129... 557(М-035), 109(10055) 10 57 142-144 543(Мя-2035), 109(10095) 10 53 121-125 564(М-2035), 109(100 95) 10 59 108-110 548(М-2035), 143(1002) Іо 6о 126-128 646(М7-2035), 109(10095) Іо 61 113-117. 548(М-035), 143(100) 10 62 98-103 496(М), 91(1009) І 63 112-115... 482(М-035), 91(1005) Іо 64 166-171 558(М-1-035), 109(10092) 10 65 162-163 545(М-2035), 109(10055) ще 66 174-175... 541(М'-035), 91010095) 10 67 104-107. 592(М-036), 143(1005) 10 63 108-110 573(М-035), 109(10095) 10 69 98-100 601(М-035), 109(10095) 10 184-186 559(М-2035), 109(10095) ІО 71 118-119 592(М7-2035), 143(10095) 10 12 130-132. 690(М1-2035), 109(10095) Іо 73 106-109 691(М'1-035), 109(1002) І0 14 80- 83 540(М) Є 105-108 526(М-035), 91(10095) І0 16 102-103 573(М-035), 109(10095) І0 11 94- 96 615(М71-2035), 10601005) І0 78 87- 89 465(М-106), 106(10025) 7 19 118-121 599(М41-035), 106(10095) 10 80 121-123. 613(М-1-035), 106(100) 10

Таблица 3-1

Испьітуемое соединение ЕС», Испьітуемое соедине- ЕСьо,

Мо мкмоль ние Мо мкмоль 1 17 36 0,32 0,42 39 0,16 7 0,49 43 0,40 13 0,45 47 0,77 0,48 48 0,95 17 3,3 49 11 22 0,39 51 6,1 23 1,3 53 З 24 2,0 54 2,4 0,47 55 7,3 26 0,75 64 0,32 27 4,0 66 018 0) 2,6 67 0,17 31 6,9 76 0,69 34 3,8 6,6 Аминофиллин 178

Таблица 3-2

Испьітуемое соединение ЕС», Испьітуемое соедине- ЕСьо,

Мо мкмоль ние Мо мкмоль 16 0,34 66 0,067 24 0,98 67 0,041 26 0,91 69 0,43 36 0,24 71 0,25 39 0,17 73 0,49 43 0,28 74 0,046 47 0,54 75 0,40 48 0,21 76 0,048 51 0,097 77 0,057 54 0,3 78 0,014 61 0,31 79 0,041 62 0,05 80 0,039 64 0,061 65 0,36 Аминофиллин 37

Таблица 3-3 7 59 8 32 25 59 26 Зб

Зб 41 37 54 39 63 43 62 47 37 64 26 67 29 74 Зо 77 65 78 54 80 КО)

Таблица 4 7 56,1 24 89,2 8 56,5 25 944 17 55,8 26 92,6 22 86,6 29 93,6 23 92,2 Зо 90,5

Таблица 5 мкмоль мкмоль 4 5.2 25 51 41 36 1,6 (с) 3,9 38 1,2 7 5.4 39 1,4 8 5,5 43 2.2 13 2,9 47 5,7 14 3,5 48 4,0 4,5 БІ їм 16 5.2 64 0,39 22 2,1 67 0,4 23 4,6

Тираж 50 екз.

Відкрите акціонерне товариство «Патент»

Україна, 88000, м. Ужгород, вул. Гагаріна, 101 (03122) 3-72 -89 (03122)2-57- 03