[go: up one dir, main page]

HU229362B1 - N-alkanoylphenylalanine derivatives - Google Patents

N-alkanoylphenylalanine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU229362B1
HU229362B1 HU0003642A HUP0003642A HU229362B1 HU 229362 B1 HU229362 B1 HU 229362B1 HU 0003642 A HU0003642 A HU 0003642A HU P0003642 A HUP0003642 A HU P0003642A HU 229362 B1 HU229362 B1 HU 229362B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
group
carbonyl
hydrogen
formula
Prior art date
Application number
HU0003642A
Other languages
English (en)
Inventor
Li Chen
Robert William Guthrie
Tai-Nang Huang
Kenneth G Hull
Achytharao Sidduri
Jefferson Wright Tilley
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of HUP0003642A2 publication Critical patent/HUP0003642A2/hu
Publication of HUP0003642A3 publication Critical patent/HUP0003642A3/hu
Publication of HU229362B1 publication Critical patent/HU229362B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/87—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/52—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/36—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/17—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/64—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C07D215/30—Metal salts; Chelates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/50—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C07D233/36—One oxygen atom with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heat Sensitive Colour Forming Recording (AREA)
  • Investigating Or Analyzing Non-Biological Materials By The Use Of Chemical Means (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Az immunonlobulin (lg) szupergén család egyik tagját képez vaszkularís sejt adhéziós molekula-1 (VCAM-l) az aktivált endothéliumon fejeződik ki, a nyugvó endothélíumon azonban nem. Az integrin VLA-4 (a^b^) a VC&M-l fő receptora. Az integrin VLA-4 (a4b^) sok sejttípuson (közöttük keringő limfocitőkön, eozinofileken, bazo'fileken és monoeítákon) fejeződik ki, neutrofileken azonban ne®. A VCAM-l vagy VLA-4 antitest jel in vit.ro blokkolhatják esen mononukleéris Isukoeitáknak, valamint méla.néma sejteknek az aktivált en&othéliumhoz való kötődését. A fenti fehérjék antitesfcjeí a gyulladás számos állatmodelljében hatékonyan gátolják a leukooita beszűrődést és megakadályozzák sejtkárosodást. Az anti“VLA-4 monoklonális' antitestek adjuvánsok által előidézett arthritisben blokkolják a T-sejt vándorlást, asztma modellekben megakadályozzák az eozinofil felhalmozódást és a hőrgősszehűzódást, valamint kísérleti, áutóimtmin encep'halítisben (BAE) csökkentik a paralizist és gátolják, a wonocita és limfocita beszűrödést. Azt találták, hogy anti-VCAM-1 monoklonálís antitestek kardiális allograftok túlélési idejét meghosszabbítják, Az utóbbi időben készült tanulmányok szerint anti-VIA-4 monoklonális antitestek (mABs) nem-elhízott diabéteszen egéren az insulífcist és diabéteszt megakadályozni é a colitis ”gyapot-top tamarín modellben a gyulladást szignifikáns mértékben enyhíteni képesek.
Ezért at a4-tartalmú infcegrínek és VCAM-l közötti kölcsönhatás gátlására képes vegyületek krónikus gyulladásos betegségek. [pl.. SA, sclerosis multiplex (MS) , asztma és gyulladásos bélbetegség (IBD)j kezelésénél gyógyászati hatóanyagként alkalmazhatok.
♦ » χ« «« φ * * » φ φ »·*· ♦.« «.« ♦ * * β « * φ * « X ϋ φ χ
Találraányunk tárgya
- (ΐ) általános képleté új vegyületek és gyógyászatíiag alkalmas sóik és észtereik (mely képletben X, X!, Z és Y jelentése a .későbbiekben meghatározásra kerülő definícióknak felel meg); amelyek gátolják VCAM-I kötődését VlA-4-hez;
- eljárás a fenti vegyületek előállítására.;
- a fenti vegyül eteket tartalmazó gyógyászati készítmények.;
- eljárás a fenti gyógyászati készítmények előállítására;
- a fenti új vegyületek felhasználása betegségek kezelésére, különösen, olyan betegségek kezelésére, amelyek létrehozásában ez a kötődés szerepet játszik.
A jelen szabadalmi leírásban használt kifejezések értelmezése a következő:
Az ”1-6 széantomszámű alkilcsoport.” kifejezésen - Önmagában vagy kombinációkban - egyenes- vagy eiágazőláneű 1-6 szénatomot tartalmazó aikilcsoportok értendők (pl. metil-, etil-, n-prop11-, izopropil-, π-foutil-, szekunder batil-, izobutil-, tercier butil-f n-penf.il-, n~hexil-csoport stb.), Az .1-6 szénatomszámü aikilcsoportok helyettesitetlenek lehetnek vagy egy vagy több, egymástól független alábbi csoporttal helyettesítve lehetnek: cikloalkíi-, nitro-, ariloxi-, arll-, hidroxil-, halogén-ciano-, 1-6 szénatomszámú alkoxi-, 1-6 szénatomszámü alkil--karbonul-, 1-S szénatomszámü alkil-tio-, 1-6 szénatomszámü alkilszulfiníl-, 1-6 szénatomszámú alkilszulfonil- és/vagy helyettesített araino-csoport(ok). A helyettesített 1-6 szénátóraszámú aikilcsoportok példáiként a 2-hidroxi-et.il·- , 3-oxo-butil-, ciano-raetil- és 2-nitro-propil-csoportot említjük meg,
A ”cikloalkílesöpört” kifejezésen 3-7 ssénatoraos karbaciklikas gyűrűt tartalmazó, helyettesitetlen vagy helyettesített karb.acikl.ikus gyűrűk értendők. A helyettesítő (k) hidroxil-, halogén-, ciano-, 1-6 szénatomszámü alkoxi-, 1-6 szénatomszámú alkil-karbonul~, 1-6 széantomszámú alkil-, arcul-, 2.-6 szénatomszáraű. alkil ··tio-, 1-6 szénatóraszámú alkilszui.fin.il-, 1-6 szénátóraszámú alkilszulfonil-, árúi-, hsteroaríi- és./vagy helyettesített araínocsoport (ok.) lehetőnek).
Az ”1-6 szénatomszámü alkoxiCsoport” kifejezés egyenesvagy eiágazőláneű, legfeljebb 6 szénatomot tartalmazó alkoxi♦ X Φ « ο
csoportokra vonatkozik (pl. metoxi··.. etöxi-, n-propoxi~, izopropoxi ··, η-bntoxi-, tercier bufc-oxi-csoport stb.).
Az “1-6 szénátóraszámú alkil-tio-csoport” kifejezésen kétértékű kénatömön keresztül .kapcsolódó- 1-6 szénatomszámú alkilesöpörtök értendők (pl. metíl~merkapto~ vagy izopropil-merkapt-o-csoport).
Az “arilcsoport kifejezésen helyettesítetlen vagy helyettesített mono- vagy bíciklikns aromás csoportok, például fenilv-agy naf. ti lesöpört értendők, A helyettesítő előnyösen 1-6 szénato-mszámű aikil-, 1-5 széna-1óraszámú al.kox.i-, hídroxi-{l-δ szénatomszámú aikil)-, hidroxil-, hídroxi-alkoxi-, halogén-, 1-6 szénatomszámű alkil-tio·-, 1-6 szé-ai\t óraszámú alkílszulfinil-, 1-6 szénatomszámú alkiIszulfonil- , oia.no- , nitro-, perf luor-alkil-, alkií-karboníi-, aroil-, aril-alkinil-, kis szénatomszámú alkiníl- és/vagy 1-6 szénátóraszámú alkíl-kárboni.l-araino-csoport lehet. Különösen előnyös helyettesítők az 1-6 szénatom-számú aikil-, hidroxil- és perfluor-1-6 szénatoraszáraö al.kllcsoportok. Az arilcsopo-rt pl, fenil-, p-tolíi-, p-metoxi~feníl-, p-kiőrfen.il-, m-hidroxi-fenil-, ra~ (metil-tio)-fenil-, 2-raetil-5-nifcrofenil-, 2,6~diklor~.fen.il-, 1 -naf.til-csoport stb.. lehet.
Az arilalkil-csoport’’ kifejezés egy vagy több hidrogénatom helyén aril- vagy héteroarilesöpörtök tartalmazó, a fenti meghatározásnak megfelelő 1-6 szénatomszámú aikilcsoportokra vonatkozik. A jelen, szabadalmi leírás értelmében az arilalkil-csoport bármely szokásos arilalkil-csoport lehet (pl. benzilcsoport stb.).
A “heteroarilcsoport” kifejezésen helyettesítetlen. vagy helyettesített 5- vagy 6-tagú monocíklikus hetsroaromás gyűrűk? vagy 9- vagy 10-tagú bíciklikus hetero-aroraás gyűrűk értendők, amelyek egymástól függetlenül egy. két, három vagy négy nitrogén-? kén- és/vagy oxigén-heteroatc-mot tartalmaznak. A hétérearilcsoport pl, -piridin-, benzimídazol-, índol-, íraidazol-, tiofen-, ízokinclin-, kinazolin- stb. gyűrű lehet. A beteroa.rAlcsoportok az arilcsoport definíciónál .felsorolt, helyettesitőket hordozhatják.
Az *1-6 szénatomszámű alkoxi-karbonil-csoport kifejezés karbon!1csoporton keresztül kapcsolódó 1-6 szénatomszámö alkoxicsoportokra vonatkozik (pl. etoxi--karbonil-csoport stb.).
Az *1-6 szénatomszámű al ki 1-karbon! l-oxi~ csoport*’ kifejezésen oxigénatomon keresztül kapcsolódó 1-6 szénatomszámű. alkii-karbon11-csoportok értendők (pl. acetoxi-csoport).
Az *1-6 szénátóraszámú alki1-karbon!I-csoport” kifejezés karbonilcsoporton keresztül kapcsolódó, a fentiek szerint meghatározott 1-6 szénatomszámű alkiicsoportokra vonatkozik (pl. acet.il propionilcsoport stb·..} .
Az *l--6 szénatomszámű alkil-karbonil-amino-csoport kifejezésen nitrogénatomon keresztül kapcsolódó 1.-6 szénatomézámű alkii-karbonil-csoportok értendők (pl. acetil-amino-csoport).
Az 81 aroi lesöpört” kifejezés karbonil csoporton keresztül kapcsolódó mono- vagy biciklikus aril- vagy heteroarilcsoportokra vonatkozik (pl. benzoil-, 3-ciano-benzoil-, 2-naftoll-csoport stb.).
Az ”ariloxi-csoport” kifejezésen oxigénatomon keresztül kapcsolódó, a fentiek szerint meghatározott arilcsoportok értendők. Előnyös a, fenoxi-csoport.
Találmányunk tárgya egyrészről (I) általános képletű vegyüIstek mely képletben
X es X* közül az egyik hidrogénatomot, haiogénatomot vagy 1-6 szénatomszámű alkilcsoportot és a másik (X-6) általános képiétű csoportot képvisel; ahol &X jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomszámű alkilesöpört;
&X5 jelentése hidrogénatom, haiogénatom, nítro-, 1-6 szénatomszámú alkiiszülfonil-, -eiano-, 1-6 szénatomszámű alkii-, hidrox.il-, 1-6 szénatomszámű alkoxi-,. 1-6 szénatomszámű alkoxi-karbonil-, karboxil-, 1-6 szénatomszámű alkilaminoszulfonil-, perfluor-(1-6 szénatomszámű alkii)-, 1-6 szánatomszámü alkil-tio-, hidroxi-(1-6 szénatomszámű alkii)-, alkoxi-(1-6 szénatomszámű alkii)-, halogén--(1-6 szénatomszámú alkii)--. alkii-fio-(1.-6 szénatomszámű alkii)-, alkiiszulfin.il-(1-6 szénatomszámű alkii)-, alkuszul fonil - (1.-6 ** ♦» szénatomsaémű alkil.) -, 1-6 széna törne zárná alkilszulfinil - ,
1-6 szénatomé zámű alkil - karbon! 1-, sroíl-, ar.ll-, ariloxiosoport vagy R17-OC- csoport;
Rl§ jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitro-> ciano-, 1.-6 szénatomé térné, alkil-, hidroxil-, perfluor- (1-6 ssénatomszámű alkil)-, 1-6 szénatomszámű alkil -tio-csoport vagy ariloxi-csepert;
&X7 jelentése hidrogénatom, ari.1-, heteroaríl- vagy 1.-6 széna.fcomszátnö aikilcsoport, amely helyettesitetlen vagy hidroxil-, aril- vagy heteroarilcsoporttal helyettesítve lehet;
a értéke 0 vagy 1;
vagy X és X' közül az egyik (X~7) általános képletü csoportot képvisel, ahol
Hét jelentése S- vagy 6~tagü, egy, két vagy három nitrogén-, oxigén- és-/vagy kén-heteroatomöt tartalmazó heteroaromás gyűrű; vagy
Hét jelentése 9- vagy 10-tagú, egy, két vagy három vagy négy oxigén-, kén- és/vagy nitrogén-heteroatomot tartalmazó biciklikul heteroaromás gyűrű;
a, R15 és R-x§ jelentése a korábbiakban megadott és
R30 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomszámú aikilcsoport vagy nincs jelen;
vagy X és Xs közül az egyik (82) képletü csoportot vagy (X-10) általános képletü csoportot képvisel, ahol
R-jg jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámű alkil-, aril-, heteroaríl-, aril-l-S szénatomszámű alkil- vagy heteroaril-1-6 szénatomszámű aikilcsoport;
.&X9 jelentése 1-6 szénatomszámű aikilcsoport, amely helyettesitétlen vagy egy vagy több halogénatómmal, hidroxil-, 1-6 szénatomszámű alkoxi-, aril-, heteroaríl - és/vagy alkil-tio-csoportfcai helyettesítve lehet, vagy R39 jelentése aril- vagy he t er oa.ri 1 csoport;
r2ö jelentése 1-6 szénatomszámű alkil- vagy 1-5 szénátomssámü »4 *« alkil-karbon!lesöpört; vagy Βχ9 és R20 együtt tetrametilén-csoportot képez; és T jelentése (Y-1) általános képletű csoport, ahol R2.2 ós R23 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkil.-., 1-6 szénatoraszámű alkoxi-, 1-6' szónát oms zássá alkoxi-alkil-, 1-6 .szénatoraszámű alkil-arai.no-, aril-, aril-1-6 szénatomszámú alkil-, nitro-, ciano-, 1-6 szénatoraszámű alkil-tio-, 1-6 szénatomszámú alkilszuliinil~, 1-6' szénatom-számú alkilszulfonil-, 1-6 szénatomszám? alkil-karbonil-csoport, halogénatom, és/vagy perfluoralkil -csoport, azzal a feltétellel, hogy S.22 s23 közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű; és jelentése hidrogénatom, hidroxil-, 1-6 szénatomszámú alkíl~, 1-6 szénatoraszámű alkoxi-, 1-6 szénátóraszámú alkilszülfonil-, ami.no-, aril-, nitro-, cianocsoport, halogénatom vagy (1), (2) vagy (3) általános képletű csoport, ahe r25 jelentése hidrogénatom, 1-6 .szénatomszámú alkil-, aril-, aril-(1-6 szénatoraszámű alkil) - vagy alkoxi-(1-6 szénatomszámú alkil)-csoport és &2S jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénátóraszámú alkilcsoport vagv &22 :R24 együtt kondenzált benzolgyű;
képez; vagy
Y jelentése (Y-2) általános képleté csoport, amely 5- vagy
6-tagú, egy, két vagy három nitrogén-, oxigén- és./vagy kén -heteroatoraot tartalmazó monociklikus heteroaromás gyűrű, vagy 9- vagy 10-tagú, egy, két, három vagy négy oxigén-, '**Φ ΦΦ Χ« »4 » * * » φ Φ « φ ,
Φ Φ I» »«« ·« χχ < Φ Φ * ♦ χχ φ φ « φ χ φ * ΦΦ ♦# 4Χ φφ φφ kén-- és/vagy nitrogén-heteroatomot tartalmazó bic1.klik.us heteroaromás csoport .< amely beteroaromás csoport az amid-karbon!1-csoporthoz szénatomon keresztül kapcsolódik és egy vagy két szénatomján 1-6 szénatomszámú alkil-, halogén-, cisno~, pertluor-alkil- vagy a.ril~heiyettes.ítőt hordoz, és legalább az egyik helyettesített szénatom az amid- karbon! 1 -csoporthoz, kapcsolódó szénatommal szomszédos és jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomszámű alkilesöpört, miméilett az 1-6 szénatomszámú alkílcsoporfc megjelölés - önmagában vagy kombinációiban - h-elyetfcesítetlen vagy egy vagy több, egymástól független alábbi csoporttal helyettesített csoportot jelent; cikloalkil-, nitro·-, ariloxi-, aril-, hidrofil-·, halogén-, clánc-, 1-6 szénatomszámú alkoxi-, 1-6 szénatomszámú alfcil-karhoníl-, 1-6 szénatomszámú aikil-tío-, 1-5 szénatomszámú .alkilszultáni!-, 1-6 szénatomszámű alkilszulfonil -- és/vagy helyettesített amino-csoport(ok; , a cikloalkilcsoport megjelölés helyettesi t eh len. vagy helyettesített 3-7 szénátóraszámú karhociklusos gyűrűre vonatkozik, ahol a helyettesitö{k) hddroxil-, halogén-., c.iano-, .1-6 szénát óraszámú alkoxi-, 1-6 szénatomszámú alk.il-karbon.il-, 1.-6 szénát omszámű alkil-., aroxl-, 1-6 szénatomszámú alkil-tio-, 1-6 szénatomszámú alkilszulfinil-, 1--6 szénatomszámú alkilszulfoni.1-, aril-, .hefceroar.il- és/vagy helyettesített aminocsoporfc (ok.) lehet(nők), az 'ári lesöpört® megjelölés mono- vagy bíeiklusos aromás csoportra vonatkozik, ami h-elyettesítetlen lehet vagy 1-6 szén9 ♦ Φ«*φ φφ ^φ * φ J, χ φ* Φ Φ Φ Φ X ΦΦβ ♦ Φ Φ Φ Φ ♦ # ΦΦ φφ
X Φ. Φ β Φ Φ » φ χ
X ΦΦ ΦΦ »« ΦΦ •atomszámö alkil-, 1.-6 szénatomszámű alkoxí-, hidroxi- (1.-6 szénatomé zámű alkil) - , hidroxil-, hidroxi-alkoxihalogén-, 1-6 szénatomszámú alkil-tio-, 1-6 szénatö'mszámú alkílszulíinil-, 1-6 szénatomszámű alkilszulfon.il-, ciano-, nitro-, perf.luor~alk.il-, alkil-karbonil-, az alábbiakban közlendő értelmezésű aro.il-, aril-alkinil-, kis széna Pontszámú alkinil- és·/vagy 1-6 ssé-natomszámű alkil-karbonil-amino--csoporttal/csoportokkal .helyettesítve lehet, a 'dieteroaril-csoport megjelölés helyettesitetlen vagy helyettesített 5- vagy 6-tagú monocíklusos heteroaromás gyűrűt vagy 9. vagy 10-tagú biciklusos heteroaromás gyűrűt jelent, amelyek 1,
2, 3 vagy 4 nitrogén-, kén- és/vagy oxigén-heteroatomot tartalmaznak,. és ahol a helyettesítők, az 'arilcsoport fenti meghatározásénál felsoroltak lehetnek, a2 ''árokΙ-csoport megjelölés a fenti meghatározásnak megfelelő olyan mono- vagy bicíklusos aríl- vagy héteroaríl-csoportra vonatkozik, ami karbonilcsoporton keresztül kapcsolódik, és az “ariloxi-csoport megjelölés a fenti meghatározásnak megfelelő olyan arilcsoportra vonatkozik, ami oxigénatomon keresztül kapcsolódik;
és gyógyászatilag alkalmas sóik és észtereik.
A találmány szerinti vegyületek sztereóisomerek és dia-sztereomerefc alakjában lehetnek, jelen. Ezek a sztereoizomerek és diasztereomerek találmányunk oltalmi körébe tartoznak.
Az (1) általános· képlete veqyületekben X’ jelentése előnyösen hidrogénatom, azaz X jelentése valamely (X-6). (X-7) vagy (X-10) általános képleté csoport. Ha 2 jelentése 1--6 szénatomszámű alkilcsoport, előnyösen mefcilcsoportot képvisel. 2 jelentése előnyösen hidrogénatom..
Az Y helyén (Y-l) általános képlstű csoportot tartalmazó (1) általános képleté vegyületek előnyösebbek az Y helyén. (Y-2) csoportot tartalmazó származékoknál. R22. ^23 jelentése előnyösen hidrogénatom, 1-5 szánatomszámö alkil-, nitro-, 1-6 szénát óraszámú alkil-tio-, 1-6 szénatomszámű alkoxi-, 1-6 szénatomszámú alkil-amino-, 1-6 szénátomszámű alkilszulf íni.1 -, 1-6 szénacomszámű alkiiszulfon.il - , 1-6 szénátóraszámú alkil-karbonéi csoport, halogénatom vagy pertinor-alkil-csoport, mimailett R22 és R2'3 közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű; és
R24 jelentése hidrogénatom, hidrox.ll-, 1-6 szénatomszámú alkil-·,
1-6 szénatomszámű alkoxi-, 1.-6 szénát óraszámú alkilszulfonil -, amino-, nitrocsoport, halogénatom vagy (1) , (2) vagy (3) általános képleté csoport, ahol R25 jelentése aril-Cl-6 szénatomszámű alkil)-csoport és R2-§ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomszámú alkilcsoport; vagy
R22 ős R24 együtt kondenzált benzolgyűrűt képez.
&22 jelentése előnyösen hidrogénatom (ha «23: hidrogénatomtól eltérő jelentésű) , 1--6 szénatomszámű alkilcsoport vagy halogénatom. R24 előnyösen hidrogénatomot, .hidroxi11-6 szénatomszámű alkil szili fon.il-, 1-6 szénatomszámű alkilesoporcot, aminocsöpörtök, halogénatomot. nitro- vagy 1-6 szénátomszámű alkoxicsoportot vagy (1), (2) vagy (3) általános képietü csoportot képvisel (ahol R25- jelentése helyettesítetlen vagy hidroxi lesöpört tál helyettesített tenil-d-ő szératomszámö alkil)-csoport és R26. jelentése hidrogénatom), vagy' R22 ®s R24. együtt kondenzált fenilqyürűt képez.
r24 jelentése még előnyösebben hidrogénatom, hidroxil-, ami no··, metilcsoport, klőratom, brómatom, nitro-, metoxi -, metils zul főni lesöpört és R2Ő. -jelentése hidrogénatom és R?.s jelentése (4) képletű csoport.
&23 jelentése előnyösen hidrogénatom (ha «33 hidrogénatomtői eltérő jelentésű), 1-6 szénatomszámű alkil-, 1-6 azénatomszámű alkil-amino-csoport, 1-6 szénatomszámü alkil-fcio-csoporfc, halogénatom, nitro-, perfluor-(1-6 széna teres záraié alkil)-, :l-6 szénát óraszámú sifcoxi-, 1-6 széna tomszámű alkil - karbon! 1 -·, 1-6 szénát omszámú alkílszulfiníl- vagy 1-6 szénatomszámú alkilszulfonilcső-port. R23. még előnyösebben metil-, etil-, izopropíl-,. tercier bu-t.il-, trif .luor-metil~csoport.ct, klór-, brőm- , fiúmra tomot, nit-ro-, acetil-, metil-fcio-, metilszulfin.il-, met.ilszulfon.il -, me~til-amino- vagy metoxicsoportot képvisel* (Y-l) jelentése legelőnyösebben valamely (5)-(40) képletü csoport.
Az (¥-2) csoport helyén monociklikus heteroaromás csoportot, vagy 3- vagy 10-tagú bicíklikus heteroaromás csoportot tartalmazó (I) általános képleté vegyületekben >·'ϊ~2) előnyösen valamely (41)--(46-) képlet δ heterocíklust képvisel·.
(Y-2) jelentése még előnyösebben valamely (47)-(5-4) képletü. csoport.
Az X helyén (X-6) általános képletö csoportot tartalmazó (1) általános képletü vegyületekben Rí 5 és Ryg jelentése előnyösen egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomszámü alk.il-, nitrocsoport, halogénatom, perf luor-(1-6' szénatom-számú alkil)-, ciano- vagy aríloxi-csoport. vagy még előnyösebben hidrogénatomot, metilcsoportot, nitrocsoportot, klőratomot, fluoratomot, trifluc-r-metil-, ciano- vagy fe-noxiespportot képvisel .
(X-6) legelőnyösebben valamely (55)-(61) képletü csoportot képvisel.
Az X helyén (X-7) -általános képletü csoportot tartalmazó (I) áltlános képletü vegyületekben Hét előnyösen 5- vagy 6-tagú, egy, két vagy három nitrogénét ómat, vagy egy nitrogén.- és egy *
« * κ * ♦ φ * « « φ kénatomot, vagy egy nitrogén··· és egy oxigénatomot tartalmazó monociklikus h-steroarobás gyűrűt képvisel. A heteroaromás gyűrű még előnyösebben valamely (41)-(45) képletü csoport.
Az (X) helyén valamely (X-7) általános képletü csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületekben a Bet bioikiikus heteroaromás gyűrű előnyösen egy-hár-om nítrogén-heteroatomot tartalmas. Ez a heteroaromás gyűrű még előnyösebben 4-kinolinil-, X - izokinoiin.il-gyűrű vagy a. (46) képletü gyűrű.
Az. (X-7) általános képletü csoportban levő heterociklus helyettesítői közül előnyösen hidrogénatom, nit.ro-, 1-6 szén atomszámű alkilszulfonil-, eiano-·, 1~6 szénátomszámű alkil-, 1-6 szénátomszámú alkoxi-. p-erfluor-(1-6 szénatomszámö alkil)-, 1-6 szénatomszámú alkil-tio-, 1-6 szénát óraszáma alkil-karboníi - vagy ári1-csoportot képvisel. RiS jelentése még előnyösebben izopropil-, metil- vagy fenilesöpört.
Az (X-7) általános képletü csoportban levő RXg helyettesítő előnyösen hidrogénatom, halogénafcom, nitxo-, eiano-. 1-6 szénatomé zámü alkil- vagy perfluor-(1-6 szénatom-számú alkil) -csoport lehet. még előnyösebben metil- vagy trífluor-metil-csoportot képvisel.
Az (X-7) általános képletü csoportban levő R3e helyettesítő előnyösen hidrogénatom vagy 1-6 szénafcomszámű alkiLesöpört, különösen előnyösen betűcsoport lehet.
(X-7) jelentése előnyösen valamely (62)-(71.) általános képleté csoport.
(X-6) és/vagy (X-7j előnyös kiviteli alakja szerint R^ hidrogénatomot képvisel. Másik előnyös kiviteli alak szerint a értéke 0.
Az X. helyén valamely (X-10) általános képletü csoportot tartalmazd (I) általános képletü: vegyületekben R^g előnyösen 1-6 szénatomszámú aikilcsoportot, helyettesíteklen fenilcsoportot vagy halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal egyszeresen helyettesített fenilcsoportot vagy fenti-(1.-6 szénatomszámú alkil)13 * δ* X * Φ * X ♦
Φ Φ * X
-csoportot képvisel. Rlg jelentése még előnyösebben tercier but.il-, fenil-. hiöroxi-fenil-, klór-feníl- vagy feniI-etil-csoport.
Rl5 előnyösen heiyettesltetlen vagy piridii- vagy feni lesőporttal helyettesített 1-6 szénatomszámű alkilesöpörtök képvisel, ahol a .fenilgyűrű heiyettesltetlen vagy 1-6 szénatomé zárná alkoxicsoporttal vagy halogénatommal egyszeresen helyettesítve lehet. Híg jelentése még előnyösebben met.il-, izobut.il-, henzil-, 4-klór-benzi 1-, 4-metoxi~benzi.l- vagy 2-piridil-metil-csoport.
Az ÍX-1Q; csoportban levő R2Ö 1-6 szénatomssámű alkilcsoport jelentésében előnyösen metilesöpörtot képvisel. Jelentess előnyösen 1-6 szénát omszámű. alkil-karbonii-csoport, különösen előnyösen ecetélcsoport.
(X-lű) jelentése még előnyösebben valamely (72)-(84} képietü csoport.
Találmányunk .az (I) általános képleté vegyül etek gyógyászatílag alkalmas sóira és észtereire is kiterjed. Bizonyos találmány szerinti észterek a találmány szerinti vegyületek biológiai értékesülését javítják. Előnyösek az (ΣΑ) általános képletű észterek (mely képletben X, X(, Z és Y jelentése a korábbiakban megadott Rjj. jelentése 1-6 szénatomszámű alkilcsoport vagy R31 jelentése (P-l) általános képletü csoport, ahol
2-32 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomszámú alkilcsoport? R33 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkil- vagy árucsoport ;
R34 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámű alkilcsoport·? h értéke 0-2; g értéke 0-2; és h és g összege 1-3? vagy **·** ·*·*· *» ·? ** * » * * # *· « χ » «
*. β «ΝΛ *» ♦♦ »ψ * » S « * *4 0 χ φ « * ** ♦ * «« χ« sx
Β·3χ jelentése (Ρ-2) általános képlett csoport, ahol
B32, 9 óa h jelentése a fent megadott;
jelentése -C·- , ~S·· , -(0¾}^ , kötés (ha j-Q) , vagy ~R<R3S}csöpört;
R.35 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámű alkil···, 1-6 szénatomszámn alki1-karbon!1- vagy 1-6 szénatomszámű alkoxikarboni1-cs oport és j értéke 0, 1 vagy 2.
Előnyös 1-6 szénatomszámű alkil-észterek a metil-, etil-, bütil , X-metii-et.il-, 2-metil-propil -, 2-meto-xi-etil- és
2-hidroxi-etii-észterek. Pl jelentése előnyösen 2-bietil~aminc~ -etil-csoport. P2 jelentése előnyösen 2-(4-morfolinil)-etil - , i-metil -2- (4-morfolinil} -etil- , l-metil-4-piperídinÍI-f 2- (1-piperazinil)-etil- vagy 2-(4-metíl-l-piperaziníl)-etil-csoport.
R/yx előnyösen metil-, etil- vagy 2- (4-morfolinil) -etil-csoportot képvisel,
Az ·(.!} és (1A.) általános képletű vegyületek különösen előnyős képviselői a (85)-(167} általános képletű származékok,
A találmány szerinti vegyületek keringő limfociiákon, eozinofileken, bazofileken és monocítákon (VLA-4 kifejező sejtek’'} gátolják a VCAM-1 és fibronectin kötődését a VLA-4-hez. A VCAM-i és fibronectin VLA-4-bez történő kötődése a fenti sejteken ismert módon bizonyos betegségállapotok (pl. rheumatoid arthritis, solerosis multiplex, gyulladásod bélbetegség és különösen eozinofileknek a tüdő endothélinmához történő kötődése, amely az asztmánál fellépő tüdőgyulladás fő oka} szerepet játszik. Ezért a találmányunk szerinti vegyületek asztma, kezelésénél alkalmazhatók .
*Φ Φ X X Φ χχ * ··· *»' * * % Φ χ *
X * . χ * i
A találmány szerinti vegyületek - mint már említettük keringő limfocitákon, eozinofíleken, bazofíieken és monocitákon •gátolják a VCMA-l és fibronectin kötődését VLA-i-hez. Találmányunk tárgya továbbá ennek megfelelően a találmány szerinti vegyületek felhasználása a fenti kötődéssel összefüggő rendellenességek kezelésére szolgáló gyógyászati hatóanyagként< Az ilyen rendellenességek példáiként a rheumatoid arthritist, sclerosis multiplexet, asztmát és gyulladásos bélbetegséget említjük meg.
A találmány szerinti vegyületeket előnyösen tüdőgyulladással kapcsolatos betegségek (pl, asztma) kezelésére· alkalmazhatjuk.
Az asztmánál fellépő tüdőgyulladás a tüdőbe történő eozinofil beszürődéssei függ össze, amelynek során az eozínOfile-k valamely asztmát kiváltó esemény vagy anyag által aktíváit endothéliumhoz kötődnek.
A találmány szerinti vegyületek továbbá gátolják a VCAM-1 és MadCAM kötődését az LPAM néven ismert al£a4-beta? eelluláris receptorhoz, amely limfocitákon, eozinof 1.leken és T-sej.fékén fejeződik ki. Az alfa4~beta? és különböző ligandok kölcsönhatásának szerepe gyulladásos állapotokban (pl, asztma) nem teljesen tisztázott; az alfa.4-betal és álfáé-béta? receptorkötődést egyaránt gát lő- találmány szerinti vegyületek az asztma állatmodelljében különösen hatékonyak. Az a-.lfa4~beta7 monoklonális anti•testjeivel végzett vizsgálatok továbbá azt mutatták, hogy az alfa4-béta?-nek MadCAM-hoz vagy v-CMA-hoz valő kötődését gátló vegyületek gyulladásos bélbetegség kezelésénél hatásosak. Ezért a fenti vegyületek olyan további betegségek kezelésénél is hatékonyak, amelyeknél a betegség okozta károsodásnál vagy tüneteknél az említett kötődés szerepet látszik.
« fc » « « χ fc ' : ·% * V »· Χ>
X X X fc >χχ, ίιιίΐν fc X ·> fc
A. találmány szerinti vegyülebeket orálisan, rektálisan, párénterálisan (pl. intravénásán, intramuszkulárisan, szubkatáns úton, intratekálisan vagy transzdermálísan), szublingválisan, szemészeti készítmények alakjában vagy tüdőgyulladás kezelésénél aeroszol formájában alkalmazhatjuk. A találmány szerinti gyógyászati készítmények orális adagoláshoz, pl. kapszulák, tabletták, szuszpenziők vagy oldatok alakjában vagy pedig kúpok, injekciós oldatok, szeraoseppek, kenőcsők. vagy spray-oldatok stb, formájában állíthatók elő.
A találmány szerinti gyógyászati készítményeket előnyösen intravénásán, intramuszkulárisan, orálisan vagy belélegeztet és útján adagolhatjuk. A hatóanyag dózisa az adott hatóanyag aktivitásától, a beteg korától, a betegség jellegétől és az adagolás módjától függ. A dózist szokásos módon (pl. dózis-korlátozó klinikai vizsgálatok} határozhatjuk meg..
Találmányunk tárgya továbbá eljárás olyan betegségekben szenvedő egyének'kezelésére, amely betegség tüneteinek vagy károsodásainak kialakulásában a VC&M-l vagy fibronectin VAL-4 kifejező sejtekhez· történő kötődése okozati tényezőként szerepel. Az eljárás során a kezelésre rászoruló egyénnek, valamely találmány szerinti vegyűletet adunk he a VCAM-l vagy fibronectin. VAL-4 kifejező sejtekhez történő kötődését gátló és a fenti tüneteket vagy károsodást csökkentő mennyiségben. A hatóanyag napi dózisa általában kb. 0,1-100 mg/kg testtömeg, előnyösen kb. 1-25 meg/kg testtömeg, különösen előnyösen kb. i-10 mg/kg testtömeg.
Találmányunk tárgya továbbá gyógyászati készítmények vagy gyógyszerek, amelyek hatóanyagként hatékony mennyis égben va.latalálmány szerinti vegyűletet és gyógyászatilag alkalmas mely «·* **
1?
hordozóanyagokat tarbaImaznak. A készítményeket a gyógyszeripar ismert eljárásaival szokásos gyógyászati, formákban állíthatjuk elő oly módon, hogy a találmány szerinti, vegyületet gyógyászat1lag inért hordozóanyagokkal összekeverjük és galeníkus formára hozzuk. A találmány szerinti gyógyászati készítmények kívánt esetben egy vagy több további gyógyászati hatóanyagot is tartalmazhatnak..
A tabletták vagy granulál egy sor kö“ö~, töltő-, hordozóvágy hígító-anyagot tartalmazhatnak. A folyékony készítmények pl. vízzel elegyedő steril oldatok formájában, állíthatók elő. A kapszulák a hatóanyagon kívül töltő- vagy sűrítőanyagokat tartalmazhatnak. A készítmények továbbá íz javító -adalékokat, valamint szokásos tartósító-, stabilizáló-, eraulgeálőszereket, nedvesség tartó adalékokat, az ormozisnyomás megváltoztatására szolgáló sókat, puff ereket és további adalékokat tartalmazhatnak..
Hordozóanyagként és hígítőanyagként bármely szokásos megfelelő gyógyászatilag alkalmas szerves vagy szervetlen anyag alkalmazható, pl. víz, zselatin, laktó-2, keményítő, magnézium-sztearát, talkum, gumi arábikum, polialkílénglikolok stb.
Az orális adagolási egységek (pl. tabletták, és kapszulák) előnyösen 25-1000 mg találmány szerinti vegyületet tartalmaznak.
A találmány szerinti vegyületeket bármely szokásos eljárással előállíthatjuk.
Az 1. reákcióséma szerint valamely ily) általános képiéin vegyületet (mely képletben Rj_ jelentése hidrogénatom vagy l-ő .szénatomézámü alkile-soport) a nitroesoportnak benzol-alkohol jelenlétében történő szelektív redukciójára alkalmas redukáloszerrei kezelünk. Az <Iy) általános képletű vegyöletek ismertek vagy standard módszerekkel állíthatók elő. Az eljárást előnyösen »Φ*Χ «* Μ
$φ »χ φ * * φ ·'·' *♦
X * * * «« »· χ
Rg-OCOX általános képletü származékképző szer (mely képletben X jelentése kilépő csoport és Ry jelentése tercier a.lkil-, bensílcsoport vagy más hasonló csoport) jelenlétében végezzük el és ily módon könnyen lehasithatő védőcsoport kialakítása mellett (II) általános képlete vegyűletet kapunk. Az eljárást pl. előnyösen palládium-szén katalizátor jelenlétében, etil-acetatban, dl-tercier bútil-díkarbonát jelenlétében végzett katalitikus hid-rogénezéssei hajthatjuk végre és ily módon R.3 helyén tercier buti!-csoportot tartalmazó (II) általános képletü vegyületet kapunk .
A (II) általános képletü vegyületet valamely foenzil-alkohóinak a megfelelő aldehiddé történd átalakítására képes bármely megfelelő oxídálószerrel alakíthatjuk a (III) általános képletü aldehiddé. Oxidáiőszsrkénfc pl. megfelelő oldószerben (pl. di~ klőr-metán) aktivált mangan-dioxidot alkalmazhatunk. A (Ili) általános képletü vegyületet oly módon alakíthatjuk (V) általános képletü dehidroaminosavvá, hogy valamely (VI) általános képletü Wittig-reagenssel reagálhatjuk (mely képletben Ry jelentése 1-6 szénatomszámü alkilcsoport és ,R4 jelentése alkoxi csoport,· pl.
benziloxi- vagy tercier butoxi-csoport, vagy a találmány szerinti vegyüleiek egyik acilesöpörtjának része, pl. helyettesített 1-6 szónátomszámű árilesöpört). így a (111) általános képletü vegyület és (±)~b-(benzíloxikarboní1)-a-foszfono-glioin-trimetil -észter megfelelő bázis (pl. tétrametíl-guanidin) jelenlétében végzett reakciójával közvetlenül R3. helyén metalcsoportot és R4 helyén benzil-oxi-csoportot tartalmazó (V) általános képletü dehidrosminosavat kapunk. Az (V) általános képletü vegyület (VI) általános képletü vegyül©thez vezető enentíoszelektiv redukcióját számos megfelelő redukáiőszerrel végezhetjük el. E célra pl. a .nemrégen leírt etil-DuPHGS rődium reagens alkalmazható [Burk M.u. , Feaster J.S, , h'ugent W.A., Harlow R.L. : J. Am. Chsm. Söc. 115, 10125 (1993)).
Ά (VIí általános képletű vegyüieteknek a találmány szerinti vegyül-etekké történő egyik átalakítási eljárását a 2. reakciósémán tüntetjük fel.
Az Ég védöcsoportot R2, valamint FA és R4 jelentésétől függő módon távolíthatjuk el. S védőcsoportok megválasztása az adott cél -vegyülettol függ. á védőcsoport-ok és felhasználásuk az alábbi, irodalmi helyen, került ismertetésre; T.W, Green és P.G.M. Wnts; Proteotive öroups in Organíc őymthesis, 2. kiadás, Wiley Interseian.ee, üföw York, 1991. így pl. ha R.2 jelentése tercier bntil-csoport és R3 jelentése kis szénatoraszámű alkilcsoport és R4 jelentése benziloxi-csoport vagy a találmány szerinti, vegyületek egyk acilcsoportjának részét képezi (pl. orto-helyettesíbett arilcsoport), ügy trífluor-ecetsavval önmagában vagy diklór-metános oldatban megfelelő gyökfogő (pl, tríetil-szilán vagy anizol) jelenlétében végzett kezelés egy (VII) általános képletű vegyülethez vezet. Ezt a vegyülecet valamely (Vili) általános képletű karbonsavval kapcsolhatjuk, ft reakciót standard peptid kapcsolási módszerekkel, pl. KBTU segítségével., DIPEA jelenlétében, poláros aprotikus oldószerben (pl. dímstii-formamid) 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezhetjük el. A reakció eredményeként (IX) általános képletű vegyületet kapunk,
A (VIII) általános képletű karbonsavban R5 jelentése helyettesített alkilcsoport, helyettesített aromás gyűrű vagy helyettesített heteroaromás gyűrű. Rs megfelelően védett reakciőképes főnk cionális csoportokat is tartalmazhat, amelyek a találmány szerinti vegyöletekké történő végső átalakulást teszik lehetővé. E csoportok megválasztása és felhasználása a szakember kötelezd tudásához tartozik,
R4 jelentésétől valamint attól függően, hogy a szintézis célja valamely észter vagy sav előállítása, a. (XX) általános képletű. származék valamely találmány szerinti vegyület lehet, vagy ha R4 jelentése védőcsoport (pl. benzil-oxi-csoport), úgy
megfelelő körölmények között történő eltávolítással (pl. palládium-szén jelenlétében, megfelelő oldószerben - pl. kis szén&tóraszámú alkoholban - történő katalitikus hidrogénezéssel} egy (X) általános képletű vegyületté alakítható. Ezt a. közbenső terméket valamely (Xl5 általános képletű karbonsavval kapcsolhatjuk. A reakciót standard peptid kapcsolási reakciók körülményei között (pl. HSTU segítségévei, D1PSA jelenlétében, poláros aprotíkus oldószerben - pl. diraet.il -fcrmaraídban. - 0 °C és s zoba hőmérséklet közötti hőmérsékleten.) hajthatjuk végre. A reakció során (12) általános képletű vegyületet kapunk, A (XI) általános képletű karbonsavakban R6 jelentése a találmány szerinti vegyúleletek része (pl. orto-he.lyettesít.ett ari.l·· vagy heteroari 1-csoport) . Szék ismert vegyületek vagy ismert módszerekkel állíthatók elő, Rg megfelelően védett reakcióképes funkcionális csoportokat is tartalmazhat, amelyek a találmány szerinti vegyületekké történő végső átalakítást lehetővé teszik. Az ilyen csoportok kiválasztása és felhasználása, a szakember kőtelező tudásához tartozik. A (XIII) általános képletű savak előállítása esetén a (XII) általános képletű vegyüieteket standard hidrolízis módszerekkel alakíthatjuk a kívánt vegyületekké, A reakciót R3 jelentéstől, valamint az és R§ csoportban adott esetben jelenlevő funkcionális csoportoktól függően végezzük el. na E3 kis szénatoraszárad alkilcsoportot képvisel, a reakciót alkálifém-hidroxiddai (pl. l.í tium-hidroxíd) vizes tétrahidrofuránban végzett kezeléssel hajthatjuk hatékonyan végre..
Α 3. reakció-séma szerint -olyan (XIV) általános- kép-le tű vegyűl eteket alkalmazunk, amelyekben ,R7 jelentése védőcsoport vagy előgyógyszsr (prodrug) szerepét betöltő kis széna-to-ms zárná alk.ilcsoport (pl. metii-, etil- vagy tercier buti.1-csoport) vagy más hasonló csoport vagy szilárd fázisú gyantához (pl. íföng-gyanta) kapcsolható csoport. A (XIV) általános képletü vegyületet valamely (XI) általános képletü karbonsavval kapcsoljuk standard péptid-kapcsolási körülmények között, pl. HBTU segítségévei,
DIPEA jelenlétében, poláros aprótikus oldószerben (pl. ölmetil•~ formamid} , 0 '“'C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten. A reakció során (XV) általános képleté vegyületet kapunk. A (XV) általános képletű. vegyi letten levő nifcrocsoportot katalitikus hidrogénézéssel, pl. palládium-szén katalizátor jelenlétében vagy standard redukálöszer - mint pl. őníIUfcioríd segítségével redukálhatjuk. A kapott (XVI) általános képletü vegyület számos vegyüiet előállításánál felhasználható kulcs közbenső termék. A
3. reakciósémán feltüntetett esetben a (XVI) általános képletü vegyületet valamely (Vili) általános képletü savval kapcsoljuk, standard pép ti.d kapcsolási, körülmények között, pl, HBTU segítségével, DlFSA jeleniétében, poláros aprótikus oldószerben (pl. öimetil-formami.d) 0 QC és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten. A kapott (XVII) általános képletö vegyüiet R7 jelentésétől függően egy találmány szerinti vegyüiet lehet vagy pedig megfelelő hidrolízis módszerrel találmányunk szerinti vagyaiétté alakítható. Ha F.7 1---6 azénatomszámü alkilcsoportot képvisel, úgy a hidrolízist fölös mennyiségű alkálifém-hídroxiddal (pl. lítium-hidroxid) vizes alkoholban történő kezeléssel végezhetjük el. Ha &7 szilárd fázisú szintéziseknél felhasználható gyantát képvisel.
fc * úgy a hidrolízis körülményeit az alkalmazott gyantától függően választjuk meg. így pl. Wang-gyanta esetében trifluor-ecetsawal megfelelő gyökfogö jelenlétében, végzett hidrolízis (XVIII) általános képlet! savhoz vezet.
Szilárd fázisú szintézisek számára különösen alkalmas módszert a 4. reakeiósémán tüntetünk fel. 'Egy (XIX) általános képlet ű X!-Alloc-amino védett feni1-alanin-származékot szilárd fázisú szintézisekhez alkalmas gyantához (pl. Wang-gyanta) kapcsolunk standard kapcsolási módszerekkel, pl. oly módon, hogy
2,6-diklór-bsnzoil-klorídda.1 vegyes anhidridet képezünk és a kapcsolási reakciót poláros aprót ikre oldószerben (pl. X me t i 1 -pírróliáinon! végezzük el, A reakció során ü7 : helyén a gyantát tartalmazó (XX) általános képlett vegyűletet kapunk. Az AHoc csoportot standard módszerrel távolíthatjuk el, pl. oly módon, hogy a (XX; általános képiét! vegyűletet katalizátor (pl, valamely Pd° forrás, [mint pl. Pd {Ph3.?} gCi^l jelenlétében redukálószerrel (pl. nBu^Snü) kezeljük. A reakció során (XXI) általános képietü vegyűletet kapunk. A (XXI) általános képlet! vegyűletet valamely (VIII) általános képietü karbonsavval kapcsoljuk standard pépeid kapcsolási körülmények között, pl. HBTU .segítségével, DIPEA jelenlétében, poláros aprotikus oldószerben (pl. címe til-formamid) 0 H és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, A kapott (XXII) általános képlett vegyületból ez Fmoc védöcsopcrtot a pept'idk'émíában járatos szakember által ismert módszerekké! távolíthatjuk el, pl. piperidinnel dimetil.-formamidban végzett kezeléssel. A kapott (XXIII) általános képietü vegyűletet (XI) általános képietü karbonsavval kapcsoljuk, standard pepiid kapcsolási körülmények, .között, pl. HBTÜ segítségével, DI.PE.A jelen23 .« φ· X Φ « „ *φ φ» φ ♦ φ Φ Φ X Φ »'«·* ** ** ·* létében, poláros aprotikus oldószerben (pl. dimet11-formamid) 0 és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten. A kapott (XXIV) általános képleté vegyö létről ezután a gyantát iehasltjuk, Az eljárást a.z adott gyantától függően megválasztott módon hajtjuk, végre. így pl, Xang-gyanta felhasználása esetén trífluor-eeetsavval díklőr-metánban gyökbefogó jelenlétében végzett kezeléssel (XVIII) általános képletű vegyületet kapunk.
Az előállítani kívánt cél-vegyülettöi függően a (XIX) általános képletű vegyületben levő védőcsoportok lehasitásának sorrendjét megváltoztathatjuk oly módon, hogy előbb a Fmoc csoportot távolitjuk el, a kapott amint egy (XI) általános képletű savval kapcsoljuk, majd az Alloc csoportot eltávolítjuk, kapott terméket valamely (VIII) általános képletű savval kapcsoljuk és a vegyületet a gyantáról lehasítjuk. A védőcsoportokat a gyanta reakcióképességétől, az R?:' csoporttól, valamint az Rs. és R$. csoportban levő funkcionális csoportok jellegétől függően választjuk meg.
A 3- vagy 4·· (alkil-amino)-feníl-alanin-származékokbői leszármaztatható vegyületek előállítását az 5. reakciósamén tüntetjük fel.
Valamely (XVI) vagy (XVII) általános képletű vegyületet megfelelő oldószerben (pl. etil-éter) diazömétánnal történő kezeiés-sei Rs helyén betűcsoportot tartalmazó (XXV) illetve (XXVI) általános képiéin vegyületté alakítunk. Alternatív módon a (XVI) vagy (VII) általános képletű vegyületet kis szénatomszámú alkil-aid-hiddel vagy -ketonnal (pl, acélon) történő reagáltatással Schiff-bázis közbenső termékké alakítjuk, majd a kapott terméket katalitikus hiárogénezessel vagy szerves sav (pl, ecet♦ * *· φ φ φ sav) jelenlétében végzett nátrium-oiano-borohidrldes redukcióval Rg helyén metilcsoporttől eltérd l-S szénatomszámu alkilc.sopo.rtot tartalmazó (XXV)· illetve (XXVI) -általános képletö vegyöletté alakítjuk. A (XXV) vagy (XXVI) általános képletö vegyöletnek a (XXVII) illetve (XXVIII) általános képletö eiögyögyszer (prodrug) észterré vagy a megfelelő (XXIX) vagy (XXX) általános képletö savvá történő átalakítását a korábbiakban a 2. és 3. reakoiőséma kapcsán leírtak szerint hajthatjuk végre.
A 3~ vagy é-szuifonilamino-fenil-alanin~származékokat oly módon, állíthatjuk elő', hogy valamely (VII), (XVI), (XXV) vagy (XXVI) általános képletö vegyületet inért oldószerben (pl. dlklór-metán) nem-nukleofII bázis (pl. trietil-amin vagy pirídin) jelenlétében, kb, 0 ‘C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten valamely (31) általános képletö szulfonil-kloriddal reagáltatunk. Δ (XXXI) általános képletben R<, jelentése helyettesített aril- vagy heteroarilcsoport, Az eljárás során (XXXII) vagy (XXXIII) általános képletö vegyületet kapunk (lásd 6. reakcióséma) . Ezeket a vegyüieteket kívánt esetben a 2. és 3. reakcióséma kapcsán leírt általános módszerekkel. (XXXIV) illetve (XXXV) általános képletö vegyületekke alakíthatjuk.
A. 3- vagy 4- (amino~metíl.)-íenii-alaninből leszárreaztat'ható vegyületek előállítását a 7. reakciósámán tüntetjük fel. Az helyén !··€ szénatomézárná alkil csoportot tartalmazó (XXXVI) általános képletö 3~ vagy 4-(hidroxi-metil)-benxoátokat inért oldószerben (pl. dimet11-formamid) ímidazol jelenlétében 0 “C körüli hőmérsékleten Kn-Ri;$ helyén 1-6 szénatomszámú alkil csoportot vagy feniiesoportot tartalmazó szililesőszerrel (pl. tercier butil-dimet11-szilil-klorid) reagálhatva (XXXVII) általános képle25
X χ
tű, szililesöpörttál védett vegyüieteket állítunk elő. A {XXXVI) általános képletü vegyületek Ismertek vagy ismert módszerekkel állíthatók elő. A (XXXVH) általános képletü vegyületet számos megfelelő redckálószerrei (pl. lítium-alumínium-hidrid) inért oldószerben {pl. éter vagy tétrahíörofurán) 0 'C körüli hőmérsék létén redukáljuk, majd a szokásos feldolgozás után közbenső termékként kapott alkoholt benzil-alkoholoknak a megfelelő aldehidekké történő oxidációjára alkalmas számos oxidálószerrel (pl. aktivált magnán-dioxid) (XXXVI.II) általános képletü aldehiddé oxidáljuk, A. védett monoszil11-dióiokát alternatív módon a 3vagy 4~ (hídroxi-metíl)-benzol-alkoholokból monossílxlezéssel és a melléktermékek elválasztásával állíthatjuk elő. Alternatív módon a (XXXVII) általános képletü észtert diizobutil-alumíniumhidriddei alacsony hőmérsékleten (pl.. -73 °C-on) közvetlenöl redukáljuk a (XXXVIII} általános képletü aldehiddé.
A (XXXIX) általános képletü dehidroamínosavakat oly módon állítjuk elő, hogy a (XXXVIII) általános képletü vegyületet valamely (IV) általános képletü Xittig-reagenssei reagálhatjuk (mely képletben R3 jelentése kí-6 szénatoroszámö alkiicsoport és R4 jelentése aIkoxicsoport, pl. benzíl-oxi- vagy tercier butoxiosoport; vagy a találmány szerinti vegyületek egyik aeilcsoportjának része, pl. orto-helyettesitett aril- vagy heteroarilesoport. így pl. egy (XXXVXTI) általános képletü. vegyületet megfelelő bázis (pl· tetrametil-guanidin) jelenlétében (±}'-N~{bexisíi-oxi-karbon!1}-α-foszfonoglicín-trimetil-esztsrrel reagálhatva közvetlenül. R.3 helyén metilesöpörtök és R4 helyén benzil-oxi-csoportot tartalmazó (XXXIX) általános képletü dehidroamínesavat kapunk. A (XXXIX) általános képletü vegyület (XL) általános φ Φ X « χ »
XX φφ képletű L-arrdnosavvá történő enantíos-zelektív redukcióját számos megfelelő, e célra alkalmas redukáloszerrel elvégezhetjük. E célra pl. a nemrégen leírt etíl-DuPHOS rádium reagenst alkalmazhatjuk. A szakember száméra nyilvánvaló, hogy a (.XL) általános képleté vegyöletek. találmányunk szerinti vegyül etekké történő további átalakítása R4 és R3 jelentésétől függ. Ha R3 1.-6 szénatomé zámű a-lkil csoportot és R4 benzü-oxi-csoportot- képvisel, ügy a (XL1) általános kép le tű aminná. történő átalakítást a (XLj általános képleté vegyület palládium-szén és ammőnium-formiát mint redukálös-zer jelenlétében, megfelelő oldószerben (pl. metanol.) történő katalitikus transzfer hidrogénezésével végezhetjük el. A (X'L.T.} általános képletű vegyöletnek valamely (XI) általános kép-le tű karbonsavval a. 2. reakciősémán leírt módon végzett acilet&sével (XLTT) általános képletű vegyületet kapunk. A szilil - védő-csoport eltávolításának körülményeit Ru-B-u jelentésétől függően választjuk meg. Az Rn és R12 helyén metilcsoportot és R;;3 helyén tercier buti 1-csoportot tartalmazó (XLII) általános képletű. vegyöletekből a védőcsoportot előnyösen erős savval (pl, sósav) R3 jelentésének megfelelően megválasztott oldószerben történő kezeléssel hasíthatjuk le. k3 helyén metilcsoportot tartalmazó (XLI15 általános képletű vegyöletek esetében oldószerként metanolt alkalmazhatunk.
A kapott {XL1T.T} általános képletű benzil-alkoholt hasonló átalakítások során bevált módszerekkel alakíthatjuk (XLVj általános képleté aminná. Eljárhatunk pl. oly módon, hogy a (XLIII) általános képletü alkoholban levő hidroxilosoportot kilépő csoportra cseréljük le, pl. savmegkötöshzer - mint pl. pirídin · jelenlétében metánszulfoníi-kloriddal végzett reagáltatással,
9r «V*» ** ** ♦♦ Φ * . .
» Φ Φ * Φ
X» Φ« *·♦ φ » φ· φ * φφ «φ #« majd alkálit'ém-aziddal {pl. nátrium-azíddai) reagálhatjuk poláros aprótikus oldószerben (pl. dimetil-fcrmamídban). Alternatív módon a C'XLIIX) általános képletü vegyületet közvetlenül difeníi-foszforsziöáttal történő kezeléssel alakítjuk a (XLTVj általános képletü azi-ddá .[lásd: Thompson A.S., Humphrey G.R.,
DeMarco A.R. , Mathre D.ő. , Grabowskí S.Ü'.J.: J1 örgt Cheri. SS, 5885-5388 (1993)1. A (XAIV) általános képletü vegyüietnek a.
(XLV; általános- képletü andnn-á történő redukcióját azi-doknák aminokká történő átalakítására is-mert módszerekkel hajthatjuk végre, pl, inért oldószerben (pl, dikiór-metán vagy tefcrahid.rofurán> valamely foszfinnal (pl. trióeníl-foszfin) történő kezeléssel, majd vizes feldolgozással, vagy megfelelő katalizátor (pi. palládium-szén) jelenlétében, oldószeres közegben (pl. kis szénatomszámű alkanolok vagy totrahidrofurán) történő katalitikus hidrogénezéssel. A kapott (XLV) általános képletü amint a többi reakciósémán leírt eljárásokkal alakíthatjuk a találmány szerinti megfelelő vegyületekké. így pl. a (XLVj általános képié tű. amint egy (Vili) általános képletü karbonsavval a 2. reakciősé-mán leírt módon kapcsolva (XLVI) általános képletü amidet kapunk, ame~lyet kívánt esetben -a- 2, reakoíóséma kapcsán ismertetett bázis által katalizált hidrolízissel alakíthatunk (XLVII) általános képletö savvá.
A karbamid-származékok szintézisét a 8. reakciósémán tüntetjük fel,
A (XXVI) általános képletü vegyületet inért oldószerben (pl. dikiór-metán) valamely (XL1X) általános képletü izoclanátfcal reagáltatjuk (mely képletben R14 jelentése helyettesített arilcsoport, helyettesített heteroarílcsopcrt vagy helyettesi28 tett 1--6 szénát oms zámű alkilcsoport, ahol is- a potenciái is-an reakció-képes csoportok szokásos védőcsoportokkal védve vannak) ,
A reakció során (L) általános képlete karbamid-származékot kapunk. Általánosabban -a (XXVI) általános képietű vegyületet inért oldószerben (pl. dikiőr-metán), nem-nukleofii savmegkötőszer (pl. diizopropil-etil-amin) jelenlétében valamely foszgén-ekvivalenssel (pl- trifoszgén) reagáltatjuk. A kapott {XLVIII) általános képlefcö közbenső terméket valamely (ti) általános képiéin aminnal rsagáltatjuk (mely képletben Ri5 és Ajy jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, helyettesített 1-6 szénatomszámú alkii--, helyettesített aril- vagy helyettesített heteroarílesöpört, vagy R1S és R16 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik., 3-, 6-- vagy 7'-tagú gyűrűt képez). A reakció során (LII) áltaiáno képlett vegyületet kapunk. Az (L) vagy (LII) általános képietű vegyületeket az 5. reakciősémán feltüntetett módon alakíthatjuk a találmány szerinti vegyületekké.
Az imidek szintézisét a 9. reakciősémán tüntetjük fel. Az eljáráshoz (Lili) általános képietű amino-fenilalanin-származékot alkalmazunk (ahol Αχ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomszámű alkilesop-ort, Rg jelentése a korábbiakban megadott és A?’' jelentése hidrogénatom vagy könnyen lehasítható csoport, pl helyettesített benzilesöpört, tercier betíi-csoport, allilosoport vagy más hasonló csoport, vagy - ha végtermékként valamely előgyőgy-ezer (prodrug) észtert kívánunk előállítani - valamely észtercsoport, pl>etiiesoport), Az (Lili) általános képietű vegyületeket a közbenső termékekből a 2. reakcíösémában leirt módon könnyen előállíthatjuk. Az (Lili) általános képietű vegyületet ínért oldószerben (pl. díkiőr-metán) agy (L1V) képietű gyűrűs anhidriddel reagáltatjuk és a. reakció során (LV> általános képletű nyiltgyűrüs közbenső terméket kapunk. Az (LIV) képletnek megfelelő szerkezet kondenzált aromás vagy h-eteroaromás gyűrűket tartalmazó molekulákra. átvihető. Az (LTV) képletű vegyület helyett gyűrűs Imidé fc képzésére alkalmas dikarbonsavak is felhasználhatok. Utóbbi esetben az. első lépésnél kendenzálószert (pl. karbonil-diimidazol) kell alkalmazni. Az (LV) általános képleté ve-gyületet ciklode.h.idratálást előidézni képes szerrel (pl- karbonéi-diímidazol} történő kezeléssel (LVI) általános képletű Imiddé alakítjuk. Az (LTV) általános képletű anhidrldben levő funkcionális csoportok további átalakítását és az Ry’·'· csoport módosítását az <LVX) általános képletű vegyüieten végezhetjük el. az amid-funkcióval összeegyeztethető standard kémiai módszerekkel.
Rx helyén halogénatomot (előnyösen k.lóratomot) tartalmazó vegyületek előállítása során a halogénatomot a molekulában levő további funkciós csoportoktól függően a szintézis valamely megfelelő szakaszában vihetjük be. így pl. az Rx helyén kióratomot tartalmazó (VX) általános képletű vegye leteket oly módon, állíthatjuk elő, hogy a megfelelő, R^ helyén, hidrogénatomot tartalmazó (VT) általános képlete vegyületet protonakeeptor (pl. nátrium-acstát)· jelenlétében enyhe klőrozőszerrel (pl. lü-klőr-szűkeinImid) reagál tatjuk... A. 3 -amino-b-fenii-alanínból leszármazhatott (VX) általános képletű vegyület esetében a regioízomsrek keveréke· keletkezhet, amely a szintézis-sor megfelelő pontján .szétválasztható. Meghatározott cél-vegyületek halogenezéséhez esetenként előnyösebben a. fenti reakciósémák kapcsán leírt más közbenső termékeket alkalmazhatunk. Az egyes kiindulási anyagok elő30
ΦΦ . χ φ ** « X ΦΦ nyös megválasztása és felhasználása a szakember kötelező tudásához t art oz i k.
A (LXXI) általános képletü tiazolrdinonok szintézisét a 10. re akció sémán tüntetjük fel.
Kiindulási anyagként (XVI) általános képletü amino-fenil-alanin-származékokat alkalmazunk (mely képletben Rg és R7 jelentése a korábbiakban megadott). A (XVI) általános képiető vegyületet egy (59) általános képletü -α-aerkapto-karbonsawal (ahol K20 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomézámü alkil- vagy árucsoport 5 - pl. α.-merkapto-ecet savval - és valamely <LX)· általános képleté aldehiddel (mely képletben R2i. jelentése alkil-, hidroxí-.alkil~ vagy helyettesített árilesöpört) - pl . benzaldehíddel - reagáltakjuk. A reakciót megfelelő, oldószerben (pl. benzol, tetrahidrofurán vagy kis szénatomszámű alkoholok, pl. metanol) vizmegkötő-szer (pl. 4 A molekul-aszita) jelenlétében, 60-30 'C-on. végezhetjük el,. A reakció során (LXI) általános képletü vegyül®tét kapunk, A (LXI) általános képletü vegyület R7 jelentésétől függően - találmányunk szerinti vegyület lehet vagy hidrolízissel egy találmány szerinti vegyülette alakítható., így pl - az R? helyén 1-6 szénatomszámú aiki 1 csoportot tartalmazó (LXI) általános képletü vegyület hidrolízisét fölös mennyiségű alkálifém-hidroxiddal (pl. nátríum-hidroxíd) vizes alkoholban végezhetjük el. Ha R7 szílárdfázisű szintézishez alkalmas gyanta képvisel, úgy a hidrolízis körülményeit az alkalmazott gyantától függően választjuk meg, Wang-gyanta esetében megfelelő gyökfogó szer jelenlétében végzett trifluor-ecetsavas kezelés a (LXII) általános képlett savhoz vezet, A reakciót megfelelő anilinszármazékok (pl. Fű helyén 1-6 szénat-omszámö alkil csoportot vagy « « Μ « <ί *» » * * * 4« ** halogén-atomot tartalmazó (VII) általános képietű vegyületek) felhasználáséval is elvégezhetjük, amikoris a megfelelő tiazolidl.non.okat kapj uk.
A (LXVil) általános képietű imída-zolidinon.ok szintézisét a
11. reakció-sémán tüntetjük fel.
Kiindulási anyagként (XVI) általános képietű amino-feníl-alanin-származékokat alkalmazunk {mely képletben Rg és R? jelentése a korábbiakban megadott)- A (XVI) általános képietű vegyületeket a 3. reakciósémén feltűntetett szintézissel könnyen előállíthatjuk. A (XV.I) általános képietű vegyületet valamely (LXIíí) általán© képietű N~védetiaminosavval reagáltatjók {mely képletben R22 jelentése 1.-6 ssénatomszámű. alkil- vagy ari'lcsoport; R23 jelentése valamely, a természetben előforduló vagy nem-előforduló D- vagy L-a-aminosav oldal.lánca, vagy Rgj és R23 együtt gyűrűt (pl, prolin vagy pipekolinsav-gyűrűi képez) és r24 jelentése Rg, R-, R22 és R23 jelentésétől függően megválasztott szokásos amino-védőcsopo-rt, pl. tercier bntoxikarbonil-csoport] , A kapcsolási reakciót a peptid kapcsolási reakciók szokásos körülményei között, pl. H3TQ segítségével, DIPEA jelenlétében, poláros aprótikus oldószerben (pl, dímetil- formamid) 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezhetjük el. A reakció során (LXIV) általános képietű vegyületet kapunk. A következő lépésben az Rvt védocsoportót - annak jellegétől függő módszerrel - lehasitjuk és (LXV) általános képietű vegyületet kapunk. Az R.24 helyén levő Boc-csoportot sósavas dioxánfoan szobahőmérsékleten történő kezeléssel távolitjük el. A kapott (LXV) általános képietű vegyületet vizmegkötőszer {pl. 4A mo-lekulaszíta) jelenlétében, 60-80 uC-on, megfelelő oldószerben, (pl. tetrahidrofurán) egy
ΧΖώ.
·»·*
*.♦ ♦
Φ Φ Φ »»ί Φ* « »4 Φ χ« Φ» φ φ
(LX) általános képletü aldehiddel re-agáltatjuk (mely képletben &22 jelentése a korábbiakban megadott? . A reakció során (LXVi) általános képletü vegyületet kapunk. A (LXVI) általános képletü vegyület R7 jelentésétől függően egy találmány szerinti vegyület, vagy megfelelő hidrolízis módszerrel valamely találmány szerinti vegyü-letté alakítható, így az R7 helyén 1-6 szénatomézámü alkilcsqportot tartalmazó (LXVI) általános képlet ü vegyületet alkálifém-hidroxiddal (pl, nátrium-hldroxid) vizes alkoholban végzett kezeléssel alakítjuk (LXVII; általános képletü karbonsavvá.
A (IsXVill; általános képletü imídazolídinonok előállítását a 12, reakcióséban tüntetjük fel.
Kiindulási anyagként (XVI) általános képletü amíno-fenil-alanin-származékokat alkalmazunk (mely képletben Rg és R7 jelentése a korábbiakban megadott? . A (XVI) általános képletü vegyitleteket a 3. reakciösémán leírtak szerint könnyen előállíthatjuk, ha r7 jelentése kis szénátomssámű alkilcsoport. A (XVI) általános képletü vegyületet valamely (LX) általános képletü d- védett ~a~amin.ossvval kapcsoljuk (ahol R25 jelentése valamely, a természetben előforduló vagy nem előforduló D- vagy L-a-aminosav oldallánca és jelentése a peptídkémlában használatos nitrogén-védőcsoport, pl. Rrnoc-csoport). A reakciót a peptid kapcsolási reakciók szokásos körülményei között, pl. H3TU segítségével, D.IPSA jelenlétében, poláros aprótíkus oldószerben (pl, dimetíi-formamid) 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. A. reakció során (LXX? általános képletü vegyületet kapunk. A következő lépésnél az védőcsoport jellegétől függően megválasztott védő-csoport eltávolítás! módszerrel nyerjük a (LXXI) általános képletü vegyületet. Az R2g helyén levő
Praoc csoportot a peptidkémíában szokásos standard bázikus kezeléssel távolíthatjuk el (pl. píperidinnel dimetil-forraaraidban).
A kapott (IaXXI)' általános képleté vegyületet vizmegkötőszer (pl. 4A molekulaszíta; jelenlétében, megfelelő oldószerben (pl. dlklőr-metán vagy tetrahídrofurán), 25-60 °C-on valamely (Láb általános képietü aldehiddel reagáitatunk (mely képletben P.2l jelentése a korábbiakban megadott). A kapott (LXXÍI) általános képietü imént bázis (pl. DlΡΈΑ vagy DBü) jelenlétében, megfelelő oldószerben (pl. diklór-metán vagy tetraoidrofurán) 25-60 °C-on valamely aciiezöszerrei reagálhatjuk.. Aoilezőszérként pl. valamely (LXXIV) általános képietü savkloridot alkalmazhatunk (mely képletben R2:? jelentése alkil- vagy ári lesöpört) . A reakció során (LXXl.Tl) általános képietü vegyületet kapunk. Alternatív módon más reakelóképee acilezőszerskét (pl, savanhidrídeket vagy vegyes anhidrideket) is alkalmazhatunk, A kapott (LXX1I1) általános képietü vegyület egy találmány szerinti vegyület, vagy R? jelentésétől függően megválasztott hidrolízis módszerrel valamely találmány szerinti vegyületté alakítható. Az R7 helyén 1-6 szénatomszámű alkllcsoportot tartalmazó (LXX1I1) általános képietü -vegyületeket vizes aiko-oiban alkálifém-hidroxiddal (pl. nátrium-hidroxid) végzett hidrolízissel, majd savanyítással (1X7111) általános képietü karbonsavvá alakíthatjuk. A reakciósorozatot a megfelelő ani.lín-származékokkal [pl. RT helyén kis szénatomszámű aikilcsoporbot vagy halogénatomot tartalmazó (VII; általános képlete vsgyüietekkei) is elvégezhetjük, amikorra a megfelelő 3-aoíl-imídazoiídinonokat kapjuk.
A kereskedelmi úton nem beszerezhető orto-helyettesített benzoesav-származékokat szokásos módszerekkel állíthatjuk elő.
így pl. az orto-helyettesített, sril-jodídokat vagy -triflátokat szén-monoxíd és megfelelő palládium-katalizátor jelenlétében, karbonilezhatjük. Az ilyen, jodid vagy tríf'lát. közbenső- termékek a kívánt helyettesítőktől függő módszerekkel állíthatók elő, így pl. valamely anílin. közvetlen jódosásával vagy diazotálás-ával, majd valamely jodíd-forrással (pl. kálium-jodíd) történő kezeléssel. A triflátok a megfelelő fenolokból. szokásos módszerekkel, pl. bázis (pl. trietil-amín vagy diisopropil-etil-amin) jelenlétében, inért oldószerben tri fluor-metánszul'f onsavanhi áriádéi történő kezeléssel állíthatók elő.
Az orto-helyettesítetfe. benzossavak további előállítási eljárását a 13. reakciőséraán tüntetjük fel. Egy 2-metoxi-fenil--oxszolin-származékot (pl. a (LXXV) képletű vegyületl alkil-Grignard reagenssel kezeljük, majd az oxazoiin-gyürűt az irodalomból ismert általános eljárás szerint hidrolízáljnk [Meyers A.I., Gabel, S., Mihailek E.D,♦ Dl Org. ebem. 43, 1372-1379 (1973)} és ily módon (73) általános képletű savat kapunk. A 2vagy 2,6-diszubsztítuált benzonitrilak is a megfelelő benzoesavak alkalmas prekurzorai. Térfoelileg erősen gátolt nitrílek (pl.
2-klór-%-rosti1-benzonítrí1) szokásos savas vagy bázíkus hidroli<· « Í'X®
Rí zíse nehezen végezhető el és ezért a megfelelő- benzaldehiddé történő DISAb-os redukció, -majd krömtartalmú oxidálőszerrel végzett oxidáció jobb eredményt ad.
Az olvadáspontokat Thomas-Hoover készülékben határozzuk meg (241 polariméter értékek) , Az 'κ-NMP. spektrumokat. Varian Xb~2ö0 és ünityplus 400 MHz spektrométerekkel vesszük fel, belső standardként, t-etrametilszi.ls.nt (TMS) alkalmazva. Az. elektron impaktot. (Sí, 70 ev) és gyors atombombázSs (FAB) tőraegspektrumct. vq Autospec vagy VG 70S-HF tömegspektrométeren vesszük fel. Az oszlopkromatografáláshoz szilikagélt és a flash-kro-matograféléshez Mallínkrodt Sílicar 230-400 mesh szilikagélt alkalmazunk. Az oszlopokat az áthaladás elősegítése céljából 0-S psi nitrogén nyomáson futtatjuk. A vékonyrétegkromatogrammoka-t üvegen futtatjuk. Az optikai forgatásokat szilikagéllel bevont Perkin-Elmer modell, réteglemezeken határozzuk meg (forgalmazó; E. Merck,B. Merck 1.05719) és 254 n.m mellett W fényben jódgőz segítségével, vagy foszfomolibdénsavval (PMA) vizes etanéiban történő porlasztással, vagy klórgázos kezelés után 4,4’-Létrámétil-di~ araino-difenil-metán reagenssel (előállítás: E. Von. Arx,
M. Faupel és M. Brugger: J. Chroraa toga-aphy, 120, 224-228 (1976)1 tesszük láthatóvá,
A fordított fázisú nagynyomású folyadékkromatográfiát (RP-HPLC) Wafeers Delta Prep 4000 készülékkel 3x3-0 cm Wate.rs Delta Pák 15 pH C-1S oszlop felhasználásával, 40 ml/perc átfoiyá si sebességgel, 5-95 térfogat % acetonitril/vís elegyekkel (mindkét komponens 0,75 % TFA-t tartalmaz) acetonítril-gradiens szerint 35-40 percen át,.
vagy Rainín SPhC készülék segítségével >Φ X Φ . ’ * Φ * * ** &
végezzük el, 41,4x300 ram, 3 μΜ Dynamax C-18 oszlop felhasználásával., 49 ml/perc átfolyási sebesség mellett,- a fenti gradiensnek meg-felelő acetonitril-víz elegyekkel. A HPLC körülmények a szabványban leírtaknak, felelnek meg (5-95-35-214); ez 5-95 % aceto.nitr.il-víz lineáris gradiensnek felel meg, 35 percen át, az effluátumot 214 nM mellett W detektorral monitorozzuk.
A példák során Fisher reagens minőségű métáién-kioridot (-díklór--metán), 2-~propano-X't, dímetil-formamidot, tetrahidrofuránt, to-luolt, hexánt, étert és metanolt alkalmasunk, további tisztítás nélkül, kivéve- az acetonitri.lt, amelyet Fisher hplc minőségben használunk.
A példákban alkalmazott rövidítések jelentése a kővetkezői THF ~ tetrahídrofurán;
DMF - N,N-dimetil-formaraid?
HŐST « l-hídroxí-benzo-triazol;
BOP = [ (benzotriazol-l-il) -oxíj -trísz- (dimetilamino) -foszfonium~hexafluorofőszfát,·
SATU « O- -(7-az.abenzotriazol-l-.il) -1,1,3,3 -- tetrametil-'uroníum- hexa f luorof-os zf á t;
HSTU - O-benzotríazol-N,N, N! ,N‘~fc,etrametíl~uro-nium-hexafluoro~ foszfát ,DXPEA «- díizopropil-etil-amin;
DMAP ~ 4- (Ν,Ν-dimetil-amino) -piridin;
DPPA ~ di feni 1 - foszfor! 1 -azid;
D P P P - '1,3- b i s z - (d i £ an i 1 -foszf i no) - p r op án;
DB'J = 1, S-diazabiciklo [5.4 . ö] undec--7-én;
NaH « nátrium-hidrid.;
konyhasó-oldat --· telített vizes nátríum-klorid-oldat?
¢.
* * i φ * <
> * » ♦ » » .
» » « *«»
TLC ~ vékonyrétegkromatográfía;
IDA « lítíum-diisopropil-aadd;
BOR™ Cl « hisz- C2-oxo-.3-oxazolidin.il) -fosztinsav-klorid;
NMP ~ b-metil-pirrolidinon
Találmányunk további részleteit az alábbi példákban isméi tétjük anélkül, hogy az oltalmi kört a példákra korlátoznánk.
. példa ,-eszter s^ismezise
2,6 9 (8,6 millimól.} 4-smino-N- [ (1, l-dimetil-etoxi.) -karboníll -L-fenil-alanin-meti1-észter és 20 ml diklőr-metán oldatához
2,3 ml (13 millimől) diisopropil-etil-amintf majd 2,99 g (.9,5 millimol) 2,6-diklőr-ben.zoil-kloridot adunk szobahőmérsékleten.
A. reakcióéiegyet 15 órán át keverjük; eközben fehér csapadék képződik. Az el egyet 30 ml. diklőr-metánnal és 50 ml. vízzel hígítjuk. A rétegeket elválasztjuk és. a vizes fázist 2x50 .ml dí~ klór-metánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokafc konyhasó™ -oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, Fehér szilárd anyag alakjában 4,03 g
4- i [ (2,6-diklőr-feni!-karboni.1] - amínoj ~h~ .( (1,1-dímetil-etoxi) -karbonil] -L-fenil-alanin-metíl-észtert kapunk. Kvantitatív kitermelés. Op.í 148-151 VC.
2L_pílflh réa£-fc.g£--.hldr5^
1,86 g (4,0 millimől} 4-Π(2,.6-diklőr-fenil)-karbonil]-amino] -N- (1,2-dim.eti'l-etoxi) -karbonil] -L-fénil-álanih-metil-észtert szobahőmérsékleten 10 tó 4 n dioxános hidrogén-kioriddal kezelünk. A -szilárd anyag- 5 pere múlva oldatba megy, az elegyet egy órán át keverjük és a termék kicsapása céljából 25 ml etil-éter adunk hozzá. A szilárd anyagot szűrjük és hexánnal mossuk, A ka pott higroszkőpos és gumiszerű szilárd anyagot 50 ml metanolban oldjuk és az oldatot bepáróljuk. A maradékot magas vákuumban szárítjuk, Világoss-árga szilárd anyag alakjában 1,64 g 4-[[(2,6
-diklőr-fenil) -karbonill -amino] -L-fenil-alanin-metil-észter-hid o roklorid sőt kapunk. Kitermelés 3? %. öp.: 158-161 C,
Nzl2cklÚ£z6rB&£i.IrhgáAQAIi.zl.rX^^
Az eljárást a 14, reakciősémá-n tűntetjük fel.
1,23 g (3,05 miniméi Η -Π (2,6-dikiér-fenil) -karbonill-ami no]-L-fenil-alanin-metii-észter-hidroklorlá, 1,51 g (2,93 miIli mő-1) 2-klór---6·· metii-henzoesav, 1,16 g (3,05 millimől) HBTU és 1,33 ml (7,-6 millimől) Dl FSA 12 ml dimetil-formamiddal képezett oldatát szobahőmérsékleten. 15 órán át keverjük. A reakciőelegye 250 ml etil --ac-etáttal hígítjuk és 2x8 0 ml 0,5 n sósavval., 2x80' ml telített ná.tri.um-hidr-ogén-karbon-át-oldafctal. és 2x88 mi konyhasó-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk- Az oldatot szűrjük és bepároljuk. A sárga gumíszerű maradékot etil -ecet át./hexán elegyből kristályosítjuk. A kapott N-(2-klőr-6~metíl~benzo-il) - 4-((2,6-diklőr-fenil) -karbonéi] -amino]' -b-fenil-alanin-metil-ésstert (0,75 g> a kővetkező lépésben felhasználhatjuk, Az anyalúgokat bepároljuk, majd szilikagélen végzett kromatografálassal és 1:1 arányú etii-aoefcá-t/hexán eleggyel végrehajtótt eluálassal tisztítjuk, kapunk.
0,625 g további terméket.
,**» ϊ *> *» ♦ » » · .'
5Α Λ λ j: Φ Φ φ χ Σ * * * példa
Α (168)- általános képletü vegyáletekef- a 3. példában ismertetett eljárással analóg módon, 4- 11 (2,-6-diklór-fenil) -kar&onílj.-amino] -L-fenil-alanin-metil-észter-hídrokloríd és- a megfelelő benzoesav-származék reakciójával állítjuk elő, A kapott vegyúleteket és azonosítási adataikat az alábbi táblázatban tűntetjük fel,
1,31 g (2,6 millimől) $3-<'2~klőr~6~me-til-benzo.ii}-4~ [(-(2,6--diklőr-fenil}· -karbonil} -aminoj -L-fenil-alanin-met.il -észter, 4S ml -etanol és 1,0 n nátrium-hídroxíd (45 ml, 45 m-illimói) oldatát szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük. Átlátszó oldatot kapunk. Az «legyet 1 n sósavval semlegesítjük,- fehér szilárd anyag válik ki. Az anya lúgot 2x50 ml. etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 0,56 g ma-
radékot nyerünk. Az első generáció etil-acetátos átkristályosí··· fása után 0,77 g K--(2“klór-6-metii-benzoii)-4-(['(2,6-diklór-fe·” nil) -karbon.il] -amino] -L-feníl-alanint kapunk, A második generáció etil,-acetátos átkristályo-sítása után további 0,20 g terméket nyerünk, FAB BERS: kapott tömeg 505,0483. Számított tömeg: 505,0488 (MkH) .
AB i O.-náfcr 1 BiFbŐ..,^.gln tÁKÍsg.
0,15 g N- (2-klő-r-6-metíl-benzoill -4- U (2,6-diklór-fenil) -karbo-nil] -aminoj--L-fenii-alanin 0,3 ml 1,0 n nátrium-hidroxiddal képezett oldatát 2x20 cm-es, C-18 fordított fázisú, szilikagéit tartalmazó- nyitott oszlopra (40-63- μΜ.< RP szílikagél Silica Gel60; forgalmazó: SM Separations Cat. 10167} visszük fel. Az oszlopot előbb vízzel, majd 40-50 % metano-lt tartalmazó vízzel, eluáljuk és liofílízáljuk. Amorf fehér szilárd anyag, alakjában 3.47- mg N- (2-klór-6-metil-benzoll) ~4- ([ {2,6--dikIör~£enil} -karbonil] -a.mino] -L-fexiil-alan.in-’-n.átriumsŐt kapunk.
A 13, példában ismertetett eljárással analóg módon, a megfelelő metil-észterekből az alábbi (160) általános képletű vegyűleteket állítjuk elő.
Példa sor- száma Kiindulási. anyag példájának sorszáma k Kitermelés % HRMS kapott tömeg HRMS számított tömeg
15, 161. (170) Λ 78 507,0.868 507,0878
16 . 4 . (13) 98 543,0497 543,0501
17 . 163. (5) 73“ 513,1354 513,1348
18 , 165. (6) ?/ ( 541,1865 541,1661
Meg j egy zé s ek:
A 3. és 4. példa szerinti eljárás két lépésének ősszkiterme1 ess.
S\
A 14, példában leírt mádon nátriumsó alakjában izoláljuk, m—pé.l.W
Az-m2.,..£rdikiőr-fenllL-karboníl] -amlAQj-oMűlkűmetlI.-e tűifInl 1) r£jűéli.rkarbgPlXl..rLeű^iÍirAlS13lnrmhAll:űlS^t.g£....g.g;.ÍP.táZÍÍS.e
0,25 g (ö,48 mi Iliméi) 4 - ([ (2,6-dikiőx-fenil) ~ karbon! Íj -amino] ~N- £ (2- (raetii~tio) -fenil] -karboníl] -L-feniX-alanin-metil-észfcer és 147 mg (ö,24 railllmől.) oxone 12 ml etil-aoetáttal és 6 ml vízzel képezett oldatát szobahőmérsékleten 2 őrén át keverjük és második részletként 147 mg (0,24 míllimől) oxont adunk hozzá, A reakciőeiegyet egy éjjelen át keverjük; ekkor TLC [20:1 arányú á±klőr~metán/metanol elegy] szerint kiindulási anyag, szül fon és két szulfoxid van jelen. A rétegeket elválasztjuk, a vizes fázist etíl-acetáttai extraháljuk, az egyesített extrakturackát telített konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szülfát felett szárítjuk és hepároljuk, A maradékot szilikagélen kromabografáljuk és 20:1 arányú díklőr~mafán/metanol eleggyel eluáljuk.
Dlasztereomer keverék alakjában 218' mg 4- [ [ (2,6-diklör-fenil) ··
- karbon! 13 -aminoJ-N- [2- (metil-szulfinil} -fenil] -karbonil,] -L-fen11-a1aain~metil-észtert kapunk.
ICL......1
ΰ..ί..(.2.Λ.6-43ΰ£ΐ^ΤτΧ^ιι1Π·ηΚ^χ1κ?π111·^^Μχηο]--οΜ·-·Ι.ί·2 ,Oet..ilsznlf.i.nil.3.~
A hidrolízist a 13, példában leírt módon végezzük el, Ki ín dulási anyagként 214 mg (0,41 millimól} 4-{[(2,6-diklór-fenil] -karboníll -aminol -H~ [ |2- (meti Iszulf iníl} - fenil] - karbon! 1}-L-fenil-alani.n-m.et.il~észt.ert alkalmazunk alkalmazunk. A terméket RP HPLC űton izoláljuk, acetonitríl-víz eleggyel eluáljuk, majd líofilízáljuk. Amorf szilárd anyag alakjában 63,6 mg 4-(((2.,6-diklő-r-fen.il) -karbonil] -amino] -K- [ (2- (metilszulf iní 1) -fenil] -karbonil] ~L~fenil-alanin. polárosabb dia-sztereomert kapunk.
HR MS: talált tömeg; 541,0335, számított tömeg: 541,.0368 (M+Na) Ezután 74,2 mg kevésbé poláros diasztereomert nyerünk.
HR MS: talált tömeg: 541,035-1? számított tömeg: 541,0368 (M+Na-3 ^^kIór.rfenilí-karbonil]..-am.ínol.-H- ( í C2~f enlI ~met.iX..3:.~£.
JjgXaaiUll.::.b.::.ft;XÚ2..ál^dÍb-.éZXntézlae
a) 835 mg (3.,54 millimö-1} 4-(((2-propeniloxi) -karbonil] -amin©3 -L-fenil-alanin-metii-észter, 058 mg (5,31 milli-mól) HOAT, 1,13 g (5,31 millimól) 2-benzil-benzoesav és 1,09 g (5,31 mi Ilimül} DCC 20 ml dimetil-formamiddal képezett oldatát egy éj jelen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciőelegyet vízzel hígítjuk és etil-aeetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel és telített konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szül tat .ett .szárítjuk, szűrjük és bepároljuk.. A maradékot kevés diklőr-metánt és,metanolt tartalmazó etil-acetátből átkristálvo « V sítjük . 1.21 g 4- [ [(Ξ-propeniloxi)-karbonilí-amino)-N-( [ (2-£e~ fenil-metil) -fenil] -karbon!1] -L-fenil-alzuiin-met íl-észtert kapunk., a következő lépésnél felhasználható termék alakjában. Kitermelés 74 %.
b 1.,21 g (2,63 millimől) 4-( [ (2-propeníl.oxí) -karhonil] -aminoj -N- [ ((2-fenil-metil) -fenílf -karbon!Íj -L-fenil-alanin-metil-észter és 61 mg (0,053 mi Ilimtől) tetrakisz-<trifenil-foszfin)palládium 45 ml diklór-metánnal képezett oldalán 5 percig argont vezetünk át és 80G μΐ (2,9 miilimől) tributil-őn-hidridet adunk hozzá. A reakcióelegyefc szobahőmérsékleten másfél órán át keverjük, 5ű ml diklőr-metánnal hígítjuk, telített nátrium-hidrogén -karbonát -oldattal és konyhasó-oldattál mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot diklőr-metanban és éterben oldjuk és a terméket hexán hozzáadásával, kicsapjuk. 99 mg fehér szilárd anyag válik ki, amelyet szűrünk ás a szűrletet bepároljuk. A maradékot diklőr-metánből átkristályosítjuk. 5'94 mg 4-amíno-N-[{(2-feni!-metil)-fenil.]-karbonil]~L-fenil-alanin-metíl-észtert kapunk.
c) 200 mg- (0,52 millímől) 4-amino-N- f[(2-feni!-metí1)~ feni!)-karbon!1]-L-fenil-alanin-metil-észter, 131 mg (0,62 miilimől) 2,6-diklór-ben.zoil-klorid és 108 μΐ (0,78 millímől) trietil-amin 5 ml diklőr-metánnal. képezett el egyé t szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük. A reakciőélegyet 10 ml diklór-metánnal hígítjuk, vízzel és telített konyhasó-oldattál mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 20-60 % etil-acetátot tartalmazó etil-acetát/hexán elegyekkel eluáljuk. Csaknem fehér szilárd anyag alakjában 195 mg 4 ·· (((2,6-diklór-fenil-karbonill -amino) 44
-Ν'- ι ((2-fenil-'metíl) -fenil] -karboníl] -L-fenil -alanin-metil-észterfc kapunk ,
d) 195 mg (1,4 millimö-1) 4 ·· Π (2, 6-díklör-fenil} -karboníl} -amino] --N- [ ((2-fenil-mefc.il) -feni!} - karbon ilj -L-fenil-alanin-mefcil-észter és 33,5 ml (1,4 millímól) lítium-hidroxid 6 ml 3-:1:1 arányú tetrahidrofurán-metanol-víz eleggyel képezett -oldatát szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük, majd bepároljuk, A maradékot lö percen át 1 n vizes sósavval kezeljük. A szilárd anyagot centrifugáiássál összegyűjtjük, vízzel és éterrel mos-
suk, Fehér por alakjába.
nil} -ami.no} ~N~ [ [ (2-feni:
kapunk. A t érmék H?LC a:
FAB MS 569 (M+Na)(1 Cl)
3 2. nélda
Ulüh^ndiklórr, f 1 .In.
a) 1,13 g (5,27 millimól) 3-kiőr··-4-metoxikarbonil-benzoesav, 0,85 g (5,35 millimól) 3-hidx*oxi-benziÍ-amin-hidrokloríd és 2,08 g (5,485 millimól) HBTU is ml dimetil-formamiddal képezett oldatához keverés közben 3,54 ml (26,33 millimől) DIPSA-fc adunk, A reakcióé legyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük, majd az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk, A borostyán színű maradékot 50 ml etil-acetát és 30 ml. 0,5 n sósav között megosztjuk. A szerves extaktumofc 30 ml konyhasó-oldattal, ml telített rnátrium-hidrogén-karbonát-oldat tál és 30 ml konyhasó-oldattal mossuk'. A vizes fázisokat 30 ml etil-acetáttal visszamossuk., A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk ás hepároljuk. 1/7 g nyersterméket kapunk, amelyet 50 g szilikagélen kromatografálunk és 2/3 arányú etil-acstát/hexán eléggyel eluálunk. Színtelen olaj alakjában 1,3 g amidet kapunk. Éter-hexán elegyból történő kristályosítás után színtelen szilárd anyag alakjában 1,12 g 2-kiér-4- {((3-hidroxi--fenil) -amino] -karbon! 11 -benzoesav-metí'l-észtért kapunk.
FAB HRMS: {Cj-gH^áClSO,}) talált tömeg: 320,0681; számított tömegx 320, 0689 (M^-H) .
b) 900 mg (2,82 millímől) 2-klőr-4-[[(3-hídroxi-fenil)-amino]-karbonii}-benzoesav-metíl-észter és 20 ml vizes 0,5 n nátrium-hidroxid oldatát szobahőmérsékleten argon-atmoszférában keverjük. Az oldatot 2 óra múlva 11 ml l n sósavval megsavanyltjuk,, A kiváló színtelen szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 840 mg 2-klór-4-( [ (3-hidroxi-.fen.il)-ami-no] -karbonii]-benzoesavat kapunk.
FAB HRMS: (G^gHioClIR/) talált tömeg: 306,0548; számított tömeg: 306,0533 (ΜΆΗ).
c) 4.5 mg (0,1472 millímől) 2-klör~4~[.{(3-hídroxi~fenil) -ami.no] -karbonii] -benzoesav, 60 mg (0,1488 millímől) 4-(2,6-díkiór-henzoíl-azríno)-L-fenil-alanin-metil-észter és 59 mg (0/16 millímől) HSTU 3 ml di®etil.-formamiddal képezett oldatához keverés közben argon-atmoszférában 0,102 ml (0,585 millímől) DIPBA-t adunk. A reakcióélegyet szobahőmérsékleten 17 órán át keverjük, majd vákuumban szárazrapsroljuk. A maradékot 2 5 ml dikiör-metán és io ml 0,5 n sósav között megosztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk és a vizes rétegeket diklór-metánnal visszamossuk. Az éervesített diklőr-metános extraktumokat nátrium-szulfát felett ** φ»
Φ: * Φ * Φ ν <
tetrahid:
adunk. A re.
90 percen á
V JL 2 zel híoí:
szárítjuk és bepároljuk, 80 mg nyersterméket kapunk, amelyet. metanol/etil-acetát el egyből kristályos ltunk. 38 mg N~ [ (.2-klór-4-[[(3-hidroxi-fenil)-amíno]-karbonil]-feni!]-karbonil]-4- [ [ (2,6-díklőr-fenil) -ka.rbo.nil] -ataino] -L-fenil-alanin-metil-észtert kapunk. Op, : 2.30-232 'C.
FAB HRMS : (CazHygCl 3^36^) talált tömeg; 654,0952; számított tömeg; 654,0365 (Hé-H).
d) 35 mg (0,053 miniméi) H-[ [2-.klór-4-[[ (3-hidroxi-fenil)-arai no] -karbonil] -fen.il] -karbonil] -4- [ í (2,6-díklőr-f enil) -karbonil] -amino] -L-fenil-a.lan.in'-metil-észter, 0.35 mi metanol és 0,35 ml tetrahiörofurán oldatához 0,16 ml l n lítium-hidroxíd-oldatot reakciőelegyefc szobahőmérsékleten argon-atmoszférában percen át keverjük. Az oldatot vákuumban bénáróljuk, 5 ml vízzel hígítjuk és 2x5 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az elválasztott vizes fázist 0,18 ml 1 n sósavval megsaványítjúk. A kiváló színtelen szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk.. 23 mg H-[i2-klőr~4-[[(3-hidroxi-fenil)-araino]-karboníl]-fenil] -karboníl] -4- [ [ (2,S-dikiőr-feníl} -karboníl] -aminél -L-f.en.il-alanínt kapunk.
BAB HRMSí (C^H^Cl^NjOg/ talált tömeg; 640,0821; számított tömeg; 64 0,0809 (.M+H) .
cb.idrQxlr.feai.l.LcmeWlriaminQj..-iHc.te.tragplrl-il]..c.fenill.rkarbor.
a) 10,2 g (6? miniméi) 3-hidroxi-fenil-ecetsav és 100 mi (1,06 míllimől) éeefcsavanhídrid oldatához keverés kézben vízmentes körülmények között 0,5 mi pirídínt adunk. Az enyhén exoterm * ·»« reakció során, a szilárd anyagok néhány perc alatt feloldódnak.
Az elegyet 5 órán át 47 ü~on tartjuk, A reakcíóelegyet vákuumban térfogatának kb, felére .bepároljuk., majd jégdarabkák formájában o g vizet adunk hozzá olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 45 C alatt maradjon. Az exoterm reakció abbahagyása után második .részletben 200 ml vizet adunk lassan hozzá és az elegyek további 30 percen át keverjük.. A. kiváló szilárd anyagot szúrják, vízzel mossuk és foszfor-pentoxid felett vákuumban állandó súlyig szárítjuk. 1.1,7 g 3-acetoxi~£enil-ecefcsavat kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.
1,942 g <10 miniméi) 3~acetoxi~feníl-ecetsav, 2,8 g <10,17 mi Iliméi)· difenil-foszforil-asíd és 1/92 ml (11 mii 1 Írnél.) D1PSA 25 ml benzollal képezett oldatát ínért atmoszférában szobahőmérsékleten egy érán át keverjük, majd a reakciéhőmérsékletet. lassan 70 ~C-rs emeljük. Amikor a reakcíóhémérsékiet a kb. 55 WC értéket eléri gázfej.lédést tapasztalunk, amely 70 reakcióhőmérsékletnél sokkal erősebbé válik. A gázfejlődés ezen a hőmérsékleten 30 perc elteltével megszűnik. A képződő 3-acetoxi-benzil-izocianátot tartalmazó· reakci-Őoldatot 40 ?C--ra hűtjűk. További 3,84 ml (22 mi Iliméi) DIFSA-t, majd 2,95 g (13,3 miIliméi)
- aminc - 2 -klór-benzoesav-metil-észter - hídroklorid.~sót adunk hoz zá. A bamásbíborszínű oldatot keverés közben argon-atmoszférában egy éjjelen, át visszafolyaté hűtő alkalmazása mellett forraljuk, A reakeiéelegyet lehűtjük, 50 ml benzollal hígítjuk, majd 50 ml 1 n. sósavval és híg konyhasó-oldat tál mossuk, A vizes fázisokat benzollal ismét extraháljuk, A. szerves extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és· bepároljuk. A nyers maradékot HFLC úton tisztítjuk |s2ilikagél; 2:3 arányú * κ .· » « ♦*** φ* etil-acetát/hexán elegy}. A megfelelő frakciók bepárlása után
3,.24 g szilárd karbamidot kapunk, amelyet diklőr-metán és etil-acetát eiegyéhöl kristályosítunk, Színtelen szilárd anyag alakjában 2,71 g 4- [3-(3~acetoxi-benzil)--karbamido)~2-klór-benzoesav-metil-észtert kapunk. Op.: 113-114 C.
FA3 HEMS: (C1gH1?ClN2O5) talált tömeg: 377,0898; számított tömeg: 377,0905 (M+H).
b) 1,684 g (6,42 millimől? trífenil-foszfin, 1,13 g (6,42 millimól) dietil-azodikarboxilát és. 1,21 g (3,21 mi Ili mól)
4- [3- (3-acetoxi-benzil) -karfoamido] -2-kl.őr-benzoesav-metil-észter 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatához vízmentes argon-atmoszférában 0,86 m.l (6,4 8 millimől) trímetil-szilil-azidot adunk. A reakciőelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. A reakcióelegy TLC meghatározás szerint jelentős mennyiségű kiindulási anyagot tartalmaz. E2ért további 0,842 g (3,21 millimől) trifenil-foszfint, 0,565 g (3,21 millimől) dietil-azodikarboxilátot és 0,43 ml (3,21 millimől) trimetil-szilil-azidot adunk hozzá. A reakciőelegyet szobahőmérsékleten további 40 percen át keverjük, az oldószerekét vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 100 ml. diklőr-metánhan felvesszük és 2x50 ml vízzel mossuk. A vizes éxtraktumokat 50 ml diklőr-metánnal visszamossuk.
Az. egyesített éxtraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Előzetes kísérlet alapján megállapítottuk, hogy a reakció több termék, valamint deacetilezett és./vagy dez-észterezett anyag komplex, nehezen, szétválasztható keverékét eredményezi. Ezért a jelen kísérlet során a maradékot 30 ml metanol és 15 ml 1 n lítium-hidroxid-oldat elegyében oldjuk, az elegyek az észter és fenolos acetátcsoportók hidrolízisének tel0 0 jessététele céljából szobahőmérsékleten 2 órán ét keverjük. Az illékony anyagok nagy részét vákuumban eltávolítjuk, a bézikus oldatot 20 ml vízzel hígítjuk és 2x30 ml diklőr-tneténnal mossuk A vizes oldatot 16 ml 1 a sósavval megs&vanyitjuk és 2x58 ml etil-acetátfcal extraháljuk. Az etil-acetátos -extraktumokafc magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk, A maradékot (310 mg; a kívánt amino-tetrazol-származék és helyzeti izomer jenek kb. 4:1 arányú keveréke) éterből kristályosítjuk. Színtelen szilárd anyag alakjában 560 mg 2~kiör~4-(5-[(3-hidroxi-feni1)-amino] -tetruzol~1~ilj-benzoesavat kapunk,
FAB HRMS: ÍClsH^2Cl%Og) talált tömeg; 345,0624; számított tömeg 345,0629 (M+H),
c) 51 mg (0,15 mlllimöl) 2-kÍőr~4~[5-r(3-híároxi~fenil)-metál] -amino]-IH-tetrazol-1-ilj-benzoesav, 60 mg (0,16 millimól)
4-t [ (2,6-diklőr-feníl)-karhonilj-amino]-L-fenil-alanin-mefcíl- ész tér és 59 mg (0,1555 mi 11 intői) HBTO 3 ml dimetil - £ ormamidda] képezett -oldatához keverés közben argon-atmoszférában 0,102 mi (0,585 millimól) DIPBA-t adunk. A reakciőelegyet szobahőmérsékleten 17 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot 2 5 ml dikiőr-metánban felvesszük és 10 ml 0,5 n sósavval és 10 ml vízzel mossuk. A vizes fázisokat dikiőr-metánnal visszamossuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk, 85 mg nyersterméket kapunk', amelyet dikiőr-metán/díatil-éter elegyből kristályosítunk. Színtelen szilárd anyag alakjában 79 mg 4 -[[(2,6-diklőr-feniI)-karbonil) -amino]-N- ( [2-klór-4-(5-[í(3-hidroxi-feniI)-metíl]-amino]-IH-tetrazol-l-il]-feni!}-karbonil]-L~fenil-sianin~metíl~észter( kapunk. -Op, : 155 -15 8 .
FAB HRMS; talált tömeg:; 594,1158; számított tömeg; 694.1139 ÍM+H).
dj 7 S mg <0,10 8 mii 1 irnöl j 4 - [ [ (2,6 -diklőr - feni 1} -karfeon.il ] -amino] ~N~ [ (2-klÖr-4.-(5- ([ (3-hidroxí --feníl) -metilj -amino·] -18-tetrasoi-l-íl]-feníl]-karbonil]-L--£enil-alanxn-metil-észter 0,66 ml metanollal és 0,66 ml tetrahidrofuránna.l képesett oldatához 0,33 ml 1 n vizes lítium-hidroxíd-oldatot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 90 percen át keverjük. As oldószereket vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 20 ml vízben oldjuk és 3x5 ml diet.il-éterrel extraháljuk. A vizes fázist Celiten átszűrjük, majd 0,35 ml 1 n sósavval megsavanyítjuk. A kiváló színtelen szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 57 mg 4-(((2,6-d.iklőr-feníl] -karfodúil] -amino] -8- ((2-klór~4~ <5- [ [ <3-bidroxi-feníl) -metilj -amino] -IH-tetrazol-l-il] -feníl] -karbonil] -L-fenil-alanint ka~punk. FAB HRMSc {033824.0138705.) talált tömeg: 680,0981; számított tömeg: 680,0933 (M~E) .,
3.4.,.....példa ±rI..(.l2,..6-d.ikiő.P-.f.enli.LikaxhonillrAmlnoi.-M-:..í í 2-kiőr-4.-.(. í í (3-hidrL~fenxl—
a) 1, II g (5 millimól) 4-amino-2~k.lőr~benzoesav-metiÍ-ésa~ ter-hidrokloríd és 10 ml tömény sósav oldatához szobahőmérsékleten keverés közben egy részletben 0,42 g (6,09 miIliméi) nátrium-nitrít 3 ml vízzel képezett oldatát adjuk. A képződő szuszpenziőt 15 perc múlva erőteljes keverés közben kéndioxid 15 ml ecetsawal képezett, 0,15 g réz(II)kloríd és 1 ml víz oldatát tartalmazó· oldatához adjuk 2 perc alatt. Azonnal erőteljes gázfejlődés lép fel, amely 10 perc elteltével alábbhagy. A reakcióéi egyet ekkor 2öS ml jege.svi.zzel hígítjuk. A képződő bífeorszínű
X «·*»♦' »*«« .szilárd anyagot leszűrjük,, vízzel -mossuk és diklőr-metánnal oldjuk. Az oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk, -és vákuumban bepároljuk, A maradékot 50 g .szílikagélen kromatografáljuk. A 30-40 % diatil-étert tartalmazó-hexánnal eluált megfelelő frakciókat vákuumban szárazrapároljuk.. Színtelen szilárd anyag alakjában 1,1 g 3-klór-4-metoxikarbon.il-benzolszulfonil-kloridot kaprok.
O,14 g (1,5-2 míliimól) fenti 3-kiőr4~metaxíkarbonii-benzol szol for.il -klorid és 0,5 ral díklör-etán oldatát, egy részletben keverés közben 0,105 (0,5-2 mi Iliméi) 3-acetoxí-benzil-amin-hidroklorid és 0,2 ml (1,42 millimől) trietil-amín 0,2 ml diklő-r-metánnal képezett oldatához adunk. A reakciót szobahőmérsékleten 90 percen át végezzük, majd a reakcióéi egyet 20 ml diklór-metánnal hígítjuk és egymásután 10 ml 0,5 n sósavval, 10 ml konyhasó-oldattal, 10 ml telített nátrium-hidrogén-karhonát-olda-ttal és 10 ml konyhasó-oldattal mossuk. A vizes fázisokat 10 ml diklőr-metánnal visszamossuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és foepároljuk. A visszamaradó olajat (0,2 g) 15 g szilikag-élen kroma-tografáljuk. A terméket. az oszlopról előbb 4:1 arányú diet.il--éter/hexán el-eggyel, majd diétái-éterrel eluáljuk és a megfelelő frakciókat bepároljuk. Színtelen szilárd anyag alakjában 165 mg 4-[<3-acefcoxx-benzil - amino) - s zul főni 11-2 - klór-hen-zoe s-av-met i 1 - ész tért kapunk.
FAB HRMS-: (C17ü2gClKQgS) talált tömeg; 398, 0469? számított tömeg: 398,0465 (M-+K) -.
fo> 163 mg (0,41 millimől) 4-((3--a-cetoxí~ben2xl-amino)-szulfoniÍj-2-klőr-foenzoesav-metil-észter, 3 ml metanol és 3 ml. tétrahidrofurán oldatához szobahőmérsékleten 1,-65 ml 1 n- vizes líi tium-hidroxid-oldatot adunk. Az illékony komponenseket 2 őre múlva vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 15 ml vízben oldjuk é, az oldatot Cellten átszűrjük. A szürletet 2 ml 1 n sósavval meg savanyítjuk és 3x10 mi etiX-aoetáttal extraháljuk. Az exfcraktumókát konyhasó-oldattal visszamossuk, egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban .bepároljuk. 140 mg 2-klór-4-[(3-hidroxi-benzil-amino)-szuifon.il]-benzoesavat kapunk. A tér mák kis mintáját etil-acetáfc/hexán elegyből kristályosítjuk. A.
, o kapott színtelen szilárd anyag 167-169 ü-on olvad.
FAB LSMS; (C^H^ClNÖsS·) talált tömeg; 342; számított, tömeg; 342 (H+H) .
c) 50 mg (0,146 millimól} 2~kiőr~4-[(3-hidroxi-benzil-amino)-szulfonii]-benzoesav, 60 mg (0,1486 millimól} 4-([(2,S-díkló-r-fen.il) -karbonilj -amino] -L-feníl-aXanín-metil-észter, 5 mg (0,15 millimól} HBTd és 0,102 mi (0.,585 millimoi) D1PSA 3 ml di metál-formamiődal képezett oldatát argon-atmoszférában szobahőmérsékleten 17 órán át keverjük, A reakcióéiegyet vákuumban szá razrapároljuk, A maradékot 25 ml diklór-metán és 25 mi 0,5 n sósav között megosztjuk. A vizes fázist elválasztjuk és- 10 mi di~ klór-metánnal űjraextx&háljuk, A szerves extraktumokat 2x25 ml vízzel mossuk. Az egyesített díkiór-metánoa bázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepótoljuk., Sötét olaj alakjában 90- mg nyersterméket kapunk, A nyersterméket 9 g ssilikagé-l.en kromatografáljuk és 4:1 arányú etil-acetát/hexán eleggyel eluál juk. Színtelen szilárd anyag alakjában 55. mg 4~Π(2,5-diklor~fe nil) -karbon.il] -amino] -k- {]2-klór-4- ([ [ (.3-hidroxi-feni 1} -metál] 53 *$· -ί >
-amino]-szulíoní!j-fenil]-karbon!1]-L-feníl-alanin-metil-észtert kapunk. FAB HRMS: (C31Ha.gCl3.íJ3O7S) talált tömeg: 690,0639; számított tömeg: 690,0635 (MvH),
d) 51 mg (0,0738 millimől) 4-í((2,6-diklór-feni1)-karbonig -amíno] -N- [ [2-kIor~4- (([ (3-hídroxí-fsnil) -metil] -amíno] -szulfonil]-fenil]-karbonil]-L~feni.l~alanin-metil-észter, 0,5 ml metanol, és 0,35 ml tét rahidrof urán oldatához 0,25 ml 1 n vizes lítíum-hídroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 90 percen át keverjük, majd a.z oldószereket vákuumban, eltávolítjuk. A nyersterméket minimális mennyiségű metanolban felvesszük, 5 g szilíkagélt tartalmazó, és 15 :.3 :1:.0,6 arányú kloroform-metanol-ecetsav-víz eleggyel feltöltött oszlopra £elviszszűk. Az oszlopot a fenti oldószer-eléggyé! eluáljuk, a megfelelő frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A maradékot íonmentesített vízből líoííiizáljuk. Csaknem fehér szilárd anyag alakjában 36 mg 4- [ [ (2,6-dikIőr-fenil) -karbonil] -amino] [{2-klór-4-(([(3-hidroxi-feníl)-metil]-amino] -szulfonil]-fenil]-karbonil]-L-fenil-alanint kapunk. FÁS HRMS;. (C3QK24C13N3O7S talált tömeg;
676., 0482; számított tömeg; 676,0479 (M~H) ,
Az eljárást a 15. reakcíós'émán tüntetjük fel.
Durva zsugorított üvegbetéttel ellátott 250 ml-es hengeralakú üvegedénybe 10 g Wang-gyantát (töltési faktor: 1,1.5 mi.ll.imől/g, 300 mesh) toltunk.. A gyantát 2x100 mi dikl ór-metánnal,
2x100 ml metanollal és 2x100 ml dimetil-formamiddal mossuk. A megduzzadt gyantához 11,2 g (23 millimól) N- [{9H~fluoren-9-il··
Seb4
-metoxi) -karbonil] -4- [ [ (2-propenil-oxi) -karbonil} - aminoj -L-fenil-alanín és 8,06 ml (57,5 millimől) 2,6-diklór-benzoi'l-klcriö 70 ml N-metil-pirrolidonnal képezett oldatát adjuk és az elegyek 30 percen át keverjék. Ezután 6.,45- ml (8-0,S mi 11 imő-1} piridint adunk hozzá és a képződő elegyek 24 órán át keverjük. A helyettesítési fok 0,75 millimől N~í (3H-fluoren-á~il-metoxí}-karfoonil] -4- [ [ (2 -propeníl-oxi) -karbonéi] -amino] -L-f enil-alanin/g gyanta (a gyantán levő Fmoc kvantitatív W mérése alapján),
4- amixxQ:-H-.í.i9H- fluorén- 3 - il-me toxi 1,-karkbonl 11-L -feni!-aXanln
Durva zsugorított üvegbetéttel ellátott 5Q0 ml-es hengeralakú üvegedénybe 10 g, a 35. példa szerint előállított, N-[(9H- fluorén-*)-II-metoxi) -karbonil] -4- [ í(2-pr-openil-oxi} -karbonil] -aminoj-L-fenil-alaninnal helyettesített Wang-gyantát, 1,6 g (2,3 millimől) Pd(PhjP) 2CI2 és 5 ml (8.3 millimől) ecetsav 150 ml. vízmentes díklór-metánnal ké-pezett oldatát mérjük be. A kapott «legyet 30 percen át keverjük, majd 20 ml (74,3 millimől] tri-n-butil-ón-hidridet adunk hozzá. A kapott elegyet egy órán át keverjük, 10 ml (3? millimől) trí-n-butíl-ón-hidridet adunk hozzá, a keverést egy órán át folytatjuk és az elegyet. szűrjük. A gyantához 1,6 -g (2,3'.milli-mól} PdíPb^P^Cl^ és 5 ml (83 millimől) ecetsav ISO ml szárított diklőr-metánnal képezett oldatát adjuk. Az elegyet 30 percen át keverjük, majd 20 ml (74,3 millimől) tri-n-butil-őn-hídridet adunk hozzá. A kapott elegyet egy órán át keverjük, további 10 ml (37', 15' millimől) tri-n-butil-őn-hidríde-t adunk hozzá és a keverést egy órán át folytatjuk. A második védőcsoport eltávolítás! ciklus után az elegyet 2x100 ml diklör-metánnal, 2x100 ml metanollal és 2X100 ml dimetíi-fórraaraiddal mossuk, A további lépéseknél felhasználható, Wang-gyantához kötött 4-amino-N~ N9H-fluorén-9-11 -metoxi) -karbonil] -L~
-fenil-alanint kapunk.
Durva zsugorított üvegbetéttel ellátott 250 ml-es hengeralakú üvegedénybe. 10 g, a 36, példa szerint előállított, Wang-gyantához kötött 4-amino-N-í(9~flnoren-3-íl-metoxí)-karboníi] -D-fenil-alanint és 5,2 g (30 millimől) kinolín-4-karbonsav, 1.3,75 mg (30 mi 11 írnél)' BOP és 6,8 ml áii.zopropil-etil-amin 70 ml N-metí 1-pi.rrolidonna! képezett oldatát mérjük be. A .szuszpenziót 4 órán át keverjük. Az ©legyet szűrjük és 2x100 ml diklőr-metánnal, 2x100 ml metanollal és 2x100 ml dimetil~f.ormami.ddal. mossuk. A mosott gyantához 80 ml 25 %-os M-metil-pirrolíáonos piperidin- oldatot adunk. Az ©legyet szobahőmérsékleten 20 percen át keverjük és szűrjük- Az eljárást megismételjük. A kapott szuszpenziót szűrjük és 2x100 ml diklör-metánnal, 2x100 ml metanollal és 2x100 ml dimetil-formámíddal mossuk. A szűrés után kapott, $?ang-gyantaboz kötött 4- Π (4-k.inolinil) -karboníi) -amino] -I»~.fenil-alanin a kővetkező lépésnél felhasználható.
dr I.L(d.-.k.í Sói íni.l,). - kiirJash 1 IJ.r.
- aminél - u- f eni.l~alan±n...s.%int.é.z.is.e
300 mg (0,20 millimől) , Wang~gyantához kötött 4-{(<4-kinolinil) -karbonil] -amino.) -b-fenil-alanint 2x10 ml diklőr-metánnal,
2x10 ml metanollal és 2x10 ml dimetil-formamiddaX mosunk.. A « « Λ « « « »<1 «·>Χ« « gyantához 150 mg -(1.,0 millimó'I) 2, S-dimetil-benz-oes-av, 458 mg (1,02 millimól) .BOP és' 0,23 ml diizop'r-opíl-etil-amin. 4 ml. N-metil -pírrólídonnái képezett oldatát adjuk szobahőmérsékleten. A kapott elegyet 2 órán át keverjük. A reakcióéiegyet szűrjük és 2x10 ml diklór-metánnal, 2x18 -ml metanollal és 2x10 ml diklór-metánnal mossuk, A hasítást 90 %-os diklór-metános trifluor-ecetsavval 5 percen át történő kezeléssel végezzük el, Az elegye t szűrjük és a trifiuor-ecetsavat magas vákuumban eltávolítjuk. A kívánt terméket 2S ml éter hozzáadásával kicsapjuk,
Ο,Χδ g N-(<.2,6~dimetil~ien.il} -karbont Íj [ (H-kínolinil) -karbonéi] -amino]-L-fenil-alanint kapunk.
3.v.;;á.g.,....péléa
A. 38. példában ismertetett eljárással analóg módon, 4-1((4-kinolinii)-karbonill-amino}-b-fenil-alanint a megfelelő foenzoesav-származékkal reagálhatunk.. Az alábbi táblázatban felsorolt (1.71) általános képletü vegyül eteket állítjuk elő.
X* X
Φ Φ φ -X Φ φ »*»« X -Xφφφφ φ φ -J
50-61, példa
Α 37-38-.. példában ismertetett eljárással analóg módon,. Wang-gyantára felvitt 4-amino-H-nSH-fluoren-9-íl-metoxíj-karbonil] -L~fenil-aianin és a megfelelő karbonsav reakciójával -az alábbi táblázatban felsorolt (172) általános képletü vegyületeket állítjuk elő;
Ile.:Í.Í2.z.&rdls^tllrlenill.rka£bQnllJnl.rll2.;-4..<^.-.trlmet.íl-fenilj -szül
3,0 g (2,28 millimől) ~ ka rbon i 1 ] - L - £ eni 1 · a lanin töltött Wang-gyantát 0 ~€4-amíno-K-E(9H-fÍuoren-S 15 ml piriáinnel képezett re hütünk és 2,49 g (11,-4
-il-metoxí]oldatával millimől)* <· ♦ ·>
2.,4,. 6-trimet.il-benzolszulfonil-kloridot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük. Az ©legyet szűrjük és a gyantát metanollal és diklőr-metánnal mossuk. A kapcsolási eljárást megismételjük, & mosott gyantához 10 mi 25 %-os h'-metil-pirrolidonos piperidin-oldatot adunk, Az elegyet szobahőmérsékleten 20 percen át keverjük és szűrjük. Az eljárást megismételjük,. a képződő szuszpenzíőt szűrjük és 2x10 ml diklőr-raetánnal, 2x10 ml metanollal és 2x10 mi dimetil- formám!ddal mossuk. A szűrés után kapott, Wang-gyantára felvitt 4-[((2,4,6-trimetíl-fenil) -szulfonil) ~ami.no3 -L-fenil-alanint a következő lépésnél f e l.has zná 1 j uk.
A fenti gyanta, mintáját (0,3 g, 0,28 mi Iliből) 3 ml N-raetíl-párrólídinonban sznszpendáljuk és 171 mg (1,14 míllimől)
2,6-dimetil-benzoesavafc, 0,50 g (1,14 míllimől) BOP-t és 0,26 ml (1,4 míllimől.) DTPEA-t adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, szűrjük és 2x10 ml díklőr-metánnal, 2x10 ml. metanollal és 2x10 ml diklőr-metánnal mossuk. A hasítást 90 %-os diklőr-mehános tr.i fluor-ecet savval 5 percig végezzük. Az elegyet szűrjük és a trif luor-ecetsavat magas vákuumban eltávolítjuk. A kívánt N~((2,S~dímetíl~feriX)-karbonilJ -4~EC2,4,S-trímetil-fenii5-szulfonil]-amino}~A~feni!-alaniat 25 mi éter hozzáadásával kicsapjuk.
.
fi-(zzbrömzbénzoil) -4 - í U2,4,6-trlmetll-fenil) -szulfoi
- L - f en i 1. - a l.an. in s z intézi se
A. cin? szerinti vegyületet a 62, példában ismertetett eljárással analóg módon, iferog-gyantára felvitt 4- [ [ (2,4,6~fcrimetil>
-fenii) -szulfonil] -amino] -L.-fen.ii.-alanin és .2-bróm-benzoesav raaxciólával alirtinx sió.
4- FF íé-ciano-é-fenil-l-piperidinil) -karbon! 1.1 -aminél -N-) (2,6-őí3,0 g (2,04 millimől), Hang-gyantára felvitt 4-amino-N- [ (9Ή-fluorén-9-il~metoxi) -karbon! 1] -h-fenii-alanint zsugorított Üvegfeltéttel ellátott edénybe mérünk be és 50 ml diklőr-metánban és 0,98 ml (5,6 millimől) DIPEA-ban szuszpendáljuk. Az ©legyet 15 percig rázatjuk és egy részletben 1,1 g <3,7 millimől) trifoszgént adunkhozzá. Az elegyek szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, szűrjük és 3x25 ml diklőr-metánnal mossuk. A gyantát
50 mi diklőr-metánban ssuszpendálju k és 1, 0 ml (5,6 millimől)
DIPSA-t és 2,73 g (12, 2 miIli mő.1) 4 -ciano- 4-fenil-piperidin-híá
rokloridot adunk hozzá . A kapott el egyet i órán át keverjük. A
reakcióéiegyet szűrjük és 2x5 0 ml d iklör-m: etánnal, 2x50 ml méta
nollal, 2x50 ml dimetíl-formamiddal és 2x10 ml metanollal mossuk. Az. Fmot-csoportot 25 %-os K-metil-pirrolidinonos kezeléssel <2x15 perc) hasítjuk le.
A fenti gyantát (0,3 g, 0,20 mlIliméi) és 0,15 g (1 millimől) 2,6-dimetil-benzoesavat 3 ml N-metil-pirrolidínonban szuszpendálunk és 0,26 g (0,1 millimől) BOP-Cl-t és 0,23 ml (1,3 millímól) DX'FBA-fc. adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük és szűrjük. A reakcióélegyet szűrjük és 2x10 ml ciki őr-metánnal, 2x10 ml metanollal és 2x10 ml diklőr-metánnal mossuk. A hasítást 90 %-os diklőr-metános trifluor-ecetsavval 3 percen át végezzük. Az el egyet szűrjük és a trifluor-ecetsavat > * χ· ♦ magas vákuumban eltávolítjuk, A nil) -karbonxl] -amino] -N-{ (2,6~d:
;.anint 25 ml éter hozzáadásával csapjuk ki
- Π(4-ciano-4-fenil-1-piperidimetil-fenil) -karbonil] -L-feníl·A 64. példában Ismertetett eljárással analóg módon az alábbi táblázatban, felsorolt (175} általános képletű vegyűleteket állítjuk elő;
A.....(.21.8.)......kápletn.:.B.-.(2.klór-6-me.fc.i.I-benzol!) -4-nítrorb-feníl-ala1,527 g <5,86 miliőméi) 4--n.itro-L-fenil~alanin-metil-észter-hidroklorid, 1,0 g (5,85 millímoi} 2-klőr-6-metiI-be:nzoesav és 3,2 ml (.2,3 g, 18 millimől) D1PSA 10 ml dimetll-forma.míddal képezett oldatához szobahőmérsékleten 2,22 g (5,86 millimöi) HBTU-t adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át állni hagyjuk, 200 mi etil-acetát tál- bígltjnk, a szerves- fázist 20 ml vízzel, 2x30 ml 1 n sósavval, 2x30 ml nátrium·-hidrogén-karbonát-oldattal és 2x30 ml konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk.. A maradékot szxlik&g-élen végzett kromatogfafálással és 2:2 arányú etil-ac-etát/hexán eleggyel végrehajtott kínálással tisztítjuk, 1,71 g (4,50 míllimól ) Μ- fa-klőr-e-metxl-benzol!) -4-nítro-L-feníl-alanin-metí 1-észtért ka , kitermelés 77,6 %. Op.: 123-124 C.
<.χ ** * Φ X φ X Φ X >
* Φ X Φ ♦ χ ♦♦♦ φ ΦΦΧΦ « φ V «
X * Φ» X X «« » Φ
6'
Analízis: (CigH^ClN^Og} képletre számított: C%«57,38; H%«4,55;
talált: C%«57., 11; H%=4;58;
£&.».....g.fel.d&
$%«?, 43;
ár^imh5rir.I:(2.7.klŐr~.g.-mg.fellr£^ÍIl-J<a£bsiililryrX^£Ü.lrdJ^XÍP.rg^.r
I.€,-Si,, .χ. ¢^1
1,51 g (4,0 mi11írnél} d~[<2-klér-5-metil-fenil)-karbonil]-é-nítro-L-fenil-alanin-metiX-észtérfc és 4,5 g (20 miniméi) δη (I.I) klorid-monohidrátot .30 mi etanéiban szuszpendálunk. A o
S2uszpenziét .97 C fűrdohomársékleten egy órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjűk, az oldószert eltávolítjuk és a maradékot 15 ml vízben oldjuk, A vizes oldatot, szilárd kálium-karbonát hozzáadásával meglügosítjuk (pH >10} és- 3x100 mi etil-acetát tál extraháljuk. Az egyesített, exfraktumokat kálium-karbonát felett szárítjuk és bepároljuk. Világossárga hab alakjában 1,37 g 4~amino~N~ í (k-klor-S-metíl-feníl) -karbonil) -L-feníl-alanin-met i 1 - esz t e r t. kapunk'.
hah.ÍXIz.g.rPÍ.pgr.idÍ2XÍll.rkdX^QüXIIz.áMaaiudtra£gaÍ.i..ál.^nÍSk::möllr^gtz·
347 mg (1,0 miIliméi) 4-amíno-N- {(2.-klér-6~metil-.féni.1) -karbonilí -L-fenii-alanín-metil.-észter és 2,0 ml dimetil-form·amid oldatát szobahőmérsékleten 347 mg (1,0 míllimól) (S)-piperidin-1,2-dikarbonsav--1- <1,1-diraet.il) - etil-észterrel, 3.80; mg (1,0 míllimél) HBTU-val. és 0,54 ml (3,0 railliraől) DIPEA-val 6 órán át kezeljük. A reakeiéelegyet S ml vízzel hígítjuk·. A kiváló fehér csapadékot szűrjük, 2x2 ml vízzel mossuk-és vákuumban
ΦΦ ♦ X· φ « φ
Φ φ X X ΦΦΧΧ
ΦΦφΦ « szárítjuk. A világossárga port etil-acetát és hexán ©legyéből kristályosítjuk. Fehér szilárd anyag alakjában 507 mg (0,82 miilxmő'1) (S) ~N~ (2-kiőr-6.-metil~benzoil) -4- [ (f [X- (1,X-dímetil-etoxi) -karbonil] -2-p iparid inil] -karbonil] -amino1 -L-fenil-alao nin-metil-észtert, kapunk. Kitermelés 82 %. Op.: 87-91 C.
HRMS; talált tömeg; 558,2371, számított tömeg: 558,2359 (M+H) , í (2-píperidlnll)-karbonil) 475 mg (0,85 millimől) (S)-N-{2-klőr~6-metil-benzoíl}-44 Π {X- (1, X-dímetil.-etoxi) - karbonil] -· [ 1 (2 -píperídiníl) -karbonil] -amino.J-L-fenil-alanin-metil-észter ás 2 ml diklőr-metán. oldatához 2 ml 4 n dioxános hidrogén-klóridőt adunk. Az oldatot szobahőmérsékleten 4 őrán át keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 50 ml éterrel kezeljük, a kiváló világossárga csapadékot összegyűjtjük és vákuumban szárítjuk. 440 mg
(0,89 millimől .} (S) -£ -(2-klór-6-metí 1-benzol!) -4- t [ í.2 oíperí
ni 1) ·· karbon i.1 ] ·· amino] ·· L feni 1 - al ani n ~met.il-ész tér-hidroklori
kapunk. Kitern Ί <C5 1 Λ θ' *· ·> ué.· ·> < 108 %. ES MS; 458 (100%) (JUH) .
KMR (.DMSO-dő, § ppm) : 10,25 (s, 1H), 5,30 (bd, XH) , 9, C )0 Cd,
J=9 Hz), 8,80 (bt, 15 }, 7,85 (d, 2H, u-7,8 Hz) , 7,24 ( Ώ, SH)
4,70 (m, 12), qQ ff* ., XH) f 3 f 87 (s, 3H) , 3,32 (m, 2H) , 3,05
2H) , 2,25 Cm, 1H) , 2, 05 ís, 3H) , 1,7 0 (m, 5H) .
Ilx_p£lÚa.
..00 ma (0,2 ·millimől? (Si-N- (2-klőr~6-metil-·benzolt}-4~[ (2*♦« X
-píperidiníl) -karbonil] -amíno] -L-feníl-alarin-metil~észter-híd~ rokloridot, 0,10 ml (0,54 millimől) DIPEA-t és 30 mg (0,25 miilímől) 4-hidroxi-benzaidefeidet 100 mg aktivált molekulaszita (?Á) és 1,5 ml tefrahídrofurán sxuszpenziőjáh.öz adunk. A reakciőelegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át és 60 c~on 3 órán keresztül keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Az elegyet szi.l.ikagél oszlopra visszük át és 2:1 arányú etil-ecetét./hexán eleggyel eluáljuk. Hab alakjában 17,5 mg (0,031 millímól)
N- [ (2-klőr-S-metil-feníl) -karbonil] -4- [ (SaS) -hex.áhidro-3- (4-hidroxi - f eni 1} ~ 1 -oxo- imi-dazo- (1, 5 a> pirídin- 2 - í 1 j -L- f eni'1 - ala~ nin-metil-é'S'ztert kapunk. A fenti. -metil-észtert (17,5 mg, 0,031 miilímől) 0,1 ml (.0,1 miilímől) 1 n nátrium-hidroxid-oldattal 0,5 ml etanolhan szobahőmérsékleten 6 órán át hidrolizáijuk. A reakcióélegyet trifluor-ecetsawal megsavanyltjuk (pH <2) és RP'-KPLC-on tisztítjuk. 8,3 mg N-( (2-kidr-5~met.il-fenil)-karbonil] -4- [ (SaS) -hexahidro-3- (4-hidroxi-fenil) -X-oxo-ímídaso(1,5-a]piridín-2-íl] -h-fenil-alanínt kapunk (0,-015 millimől). Kitermelés 7,5 %. HRMS: talált tömeg: 548,1952',· számított tömeg: 54 8,1338 (M-i-H) .
2-74, példa
A 71. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi táblázatban felsorolt (.179) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:
Φ Λ χ φ φ V Φ » Φ Φ Φ ♦ X ΦΦΦ
ΦΦΦΦ φ φ X φ
Φφ Φ Φ χφ φ*
12rklőr-árme.til-benzol 1) -4-(( (2χ) -2,-amí.n.o.-.4„-.sxebilulr
561 mg (lf61 millimól), a 68. példa szerinti eljárással előállított 4-amino-N-[(2-klőr-6-metíl-fenil)'-karboníl]-L-fenil-alanin-metil-észter és 4,5 ml dimetil^formamxd oldatét 393,2 mg (1,7 millimől) N~Boc~.D~.leacinnal, 644.3 mg (1,7 millimól) HBTU-val és 0,62 ml (3,50 millimól) DIPHA-val szobahőmérsékleten 6 órán át kezeljük. A reakcióélegyet 30 ml vízzel hígítjuk. A kiváló fehér csapadékot szűrjük, 2x2 ml vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk, A kapott világossárga port etil-acetát és hexán elegyből átkrisfcályosítjuk, Fehér szilárd anyag alakjában 920 mg N~(2-klór~6-metil-benzol!)-4-|{2R)-2-[(1, l-dimetil-etoxi)-karbonil] -amino] ~4-metíl~l-oxo-pentil] -amino] -L-fenil-alanin-metil -észtert kapunk... MS 560 (heH,l Cl) , A szilárd anyagot 5 mi 4 n. dioxános hidrogén-kloridban oldjuk. Az oldatot szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük, éterrel hígítjuk és a fehér szuszpenziót -5 C-on egy órán át állni hagyjuk, A fehér szilárd anya got szűrjük és vákuumban 5 órán át szárítjuk, A kapott szilárd anyagot 20 ml vízben oldjuk, és az oldatot előbb nátrium-hidrogén- karbonát tál, majd kálium-karbonáttal meglűgosítjuk {pH >9) . Az ©legyet 2x25 ml diklór-metánnal extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert eltávolítjuk és a maradékot vákuo umban 50 C-on egy éjjelen át. szárítjuk. Fehér szilárd anyag alakjában 520 mg cím szerinti vegyületet kapunk (1,1 millimól). Ősszkitermelés 70 %. HRMS: talált tömeg: 460,1997, számított tömeg: 460,2003 (M*H) fc fc fc « fc >« fc fcfc :» líh-.l -::i 11..-M.T..Í.2 klőr-.a.;;.m^t 11-b^uzQiXI^-.f.esilz.^iénlh··.^
4.-1 (2R,4R.).-3.r..acefc.i.l-2.-.fenl.l-4- {2.T.SLeti.l.-pxs^il)...T..5-ow..T..i.^ldazo.z.
lín-i-111 -N- {2-klór-5-metil-benzoil) -b-fenil-alanín.. szintézise
100 mg {0,2 millímől) (S)-h-(2-klőr-5-metíl-benzoil)-4- í <2R) -2-ami'no-4-mefcil~l-oxc-penfcil) -amino) -L~fenil-alanin-mefcíl-észtert 1,0 ml Ibi arányú THF/CH(öMe)3 elegyben oldunk.. Az oldathoz 21,1 mg (0,2 miilimől) benz aldehidet adunk és az oldatot. szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyefc 24 óra múlva c
C~ra melegítjük, fecskendővel 0,1 ml (1,0 millimől) ecetsav o anhidridet adunk hozzá és az oldatot. 110 c-on 3 órán afc keverjük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot etíl-acetáttal hígítjuk és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer mossuk. Az -oldószert eltávolítjuk, a maradékot 3 ml 2:2:1 arány tetrahidrofurán-etanol-vís elegyben oldjuk és 0,2 ml (ö,2 m.illi mől) 1 n nátrium-hidroxld-oldatot adunk hozzá, A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át állni hagyjuk, a reakciót 0,5 ml ecetsav hozzáadásával leállítjuk és a nyersterméket P-HPLC-n ÍC18, 5-95-35-214) tisztítjuk. 27 mg (46 pmől) transz-izomert, azaz 4- I (2S, 4.H) -3-acefcii-2-fenil-4- (2-mefci.i-propil.) -S-oro- imidazol in -1-ii] -N - (2 ·· klór - 6 - me t i 1 - benzol!) - L -f en.i 1 -al anint (HRMS (M:+H) : talált tömeg: 576,2251, számított tömeg: 576,2255] és 50,1 mg (85 gmől) megfelelő cisz-izomert, azaz 4-[(2R,4R)- 3 ~.acet i 1 - 2 - feni 1 - 4: - (2 -met i 1 -propi1) - 5 - oxo - imidazol in -1 -11 ] -N - {2~klór~'6~metil.~benzoil.} -L-fenil-alanínt [HRMS (M*H)számított: 576,2265, talált tömeg: 576,3250] kapunk..
<· y.
78, példa mg (0,1. millimől) N~{2~klőr-6-meti.l-foenzoil}-4-(((S) -(2~ -piperidínil) -karbonil] -amino-j ~L-íenÍl~al.anin~metii-és:zfc.er~hidrokloríd és 0,020 ml (0,1 millimől) DiPSA 0,2 ml diklőr-metánnal képezett oldatához szobahőmérsékleten IS', 2 mg (0,1 millimől) karbonil-diimidazo.lt adunk. Az oldatot szobahőmérsékleten. 6 órán át keverjük. A reakcíőelegyet etíl.-acetáttal 5 ml-re hígítjuk. A szerves fázist 2x1 ml 1 n sósavval, 2x1 ml telített nátrinm-hidrogén-karbohát -oldattál és 2x1 ml konyhasó-oldattál mossuk., nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A világossárga szilárd maradékot (53,4 mg, 0,11 millimól) 1 mi etanolban oldjuk és 0,1. ml (0,1 millimől) 1 n nátrium-hidroxid-o.ldat.tal szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. A reakcióéi egyet tri fluor- ecet savval meg savanyít juk (pH <2) és RP-HPLC-n tisztítjuk. 27,0 mg (0,05? millimől) N~[(2-klőr-6~me~ ti1-feni1)-karbonil]-4-((£)-hexahidro-1,·3-dioxo-imidazo(l,5~alpiridín-2-il'j -L-fenil-alanint kapunk, összkitermelés 57 %.
HP.MS: talált tömegx 470,1465, számított tömeg; 470,1483 (M+H).
A 6S., '70. és 78. példában ismertetett eljárással analóg módon, 4-amino-N- [ (2-klÓr-6~metil-fenil>-karbonil]-L-fenil-alanin-metil-észfcerből és a megfelelő aminosav-származékból az alábbi táfoláaztban felsorolt (179) általános képletü vegyűleteket állítjuk elő.
000’ * ν0>* Λ .* > 0
űu—űrulü
-észter szintézise
5,2.1 g (20 millimól) 4~nítro-fenii-a.lanin-metil~észter, 20 ml díkiőr-metán. és 15 ml SÍPBA. oldatához 2,S-dímetíl-benzoil-kloridofc adunk. A reakciőelegyet 4 óra múlva, bepereljük. A maradékot 280 ml. etil-acetátban felvesszük és 50 ml. 1 n sósavval, 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 30 ml konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepereljük. A szilárd maradékot (8,0 g) HPLC úton tisztítjuk (Waters Prep 500 kettős szilikagél töltetek) és 1:1 arányú etil-acetát/hexán elaggyel eluálj'uk. 5,26 g 4-nitro-N-{(.2,6-dímetil-fenil) -karbonil] -.L-fenil-alanin-metil-ésstert kapunk.
Kitermelés 74 %.
4-amino-N- [ (2.,.6vdíme.t.il~.fenil)..-.karbonll.l -b& £ Pa. öe, példában ismertetett eljárással analóg módon 5,2 g (14,6 millimól) 4-nitro·-^- [ (2,6-dimeti.l-fenil) -karbonil] -L~f‘e~ nil-alanin-metil-éssterbői indulunk ki. Világossárga űvegszerű anyag alakjában 4,8 g 4-ami.no-N- ((2,6-dimefciI-fenil) -karbonil] ·
I
Λ - y 4. - Φ ·» * * > Φ ν χ * φ ·;·. *. χ Φ jf *φ>
« X < · >
„ ·Χ > V < -φ
IL-fenil-alanín-metil-észíert kapunk. Kitermelés 97 %.
fii.
4r.líllr.k^.rboxi,rfi.op.i£iúin l.,.j ....ka.r.b.o.xi.x.H.....a.nrL.-ÍrCLÍ—Jk.—I— nil)-karbonili-L-fenil-alanín szintézise
530 mg (1,62 millimól) N- [ (2,6-dimet.il-feni!) - karbon! 1] -L-fenil-alanin-metil-észter és 3,4-piridin-dika.rbonsavanhidrid. 30 ml diklőr-metánnal képezett oldatát egy éjjelen át keverjük, A csapadékot összegyűjtjúk. A szilárd anyagokat 100 ml tetrabidr©furánban oldjuk, szűrjük és bepároljuk. 1,1 g izomer karbonsav keveréket kapunk, amelyet 50 ml etanolban oldunk, 15 ml (15 raillimól) 1 n nátrium-bidroxid-oldattal kezeljük és 2,5 órán át keverjük. Az elegyefc fölös mennyiségű ecetsawal megsavanyít juk és 3 részletben kainin RP-HPLC-n. tisztítjuk. Fehér szilárd anyag alakjában 0,60 g izomer karbonsav keveréket kapunk.
4n.í2.,.3.r..dihidr.o-l.,.3rdiaxonlBopl.r.rQ.lói.3..,.Az.cl.pir.ldin.r2'..T.i.llrMn.(2^-LL
272 mg (0,59 millimól) a 87. példa szerint előállított karbonsav-keverék 10 ml dimetil-formamiddal képezett oldatához 385 mg (2,4 millimól) karbon!l~diírnidacolt adunk, A reakcióslegyet egy éjjelen át keverjük, szűrjük és HP.LC segítségével Ralnin készüléken közvetlenül tisztítjuk. Líofilízálás után. 108 mg 4- (2,3-díbidro-1,3-diox.o-lK-pirrolo [3,4-clpíridin-2-il) -N- (2,6-dimetil-benzoil) -L-.fenil-alanint kapunk- Kitermelés 41 %.
FA3 HRMS: talált tömeg: 444,1545; számított tömeg.- 444,1559 (M+H) ,ϋ.ΐ-pÓ-Xd.U.
Mv.1-.1.2.,. :6.7 Á-AÍ.txe.v-X.l — f .^.,] 1) ^0-——j—o.—. -Οι..—.1“..^ tézise
108 mg (0/24 millimől) 4-(2,3-dihídro-l,l-dioxo-lH-pirrolo[3 , 4-c] piridin-2-xl.) -N- (2,6--dimetíi-benzoil) -L-feniI-alanin 25' ml 1:1 arányú etanol-tétrahidrofurán eleggyel képezett oldatát 20 mg 10 %-os palládiuma-szén katalizátor jelenlétében 4 órán át hidrogénezzük. Az elegyet szűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot Rainin HPLC-n RP-HPLC tisztításnak vetjük alá. Az első eluált terméket líof ilizáljuk. 29 mg N- ({2,6-dÍmetil-fenil)--karboné II-4- [ (R, S) -2,3,5,6,7,7a~hexáhidro~l,3-dioxo-lH-pxrrolo(3 ,, 4-c]pirídín-2-íl]--L-feníl-alanint kapunk. Kitermelés 27 %.
FÁS HRMS-i talált tömeg: 448.1952.; számítóbb tömeg; 448,1873 (M4-H) . A második eluált termék líofilezés-e 47 mg visszanyert kiindulási anyagot szolgáltat. Kitermelés 43 %.
9.0-95. példa
A 13, példában ismertetett eljárással analóg módon, a. megfelelő 4- ([ (2,.6--diklór-fenil) -karbon.il] -amino] -N~aroíl-L-fenil-alanxn-metil-észterek hidrolízisével az alábbi táblázatban feltüntetett (169) általános képletü vegyül-e teket állítjuk elő:
Példa sc-r- s zárna Kiindu- lási anyag példa sorszám P. ICSÖ nH ÍC50 Ramos nH HRMS
;szamr- : tott talált
90, 174. (11) i 1,2 23 513,1348 51.3,1363
91. 175. (27) 0,20 9,3 548,9983 548,2969
92. 176. (10) 0,3 10 :499,2191 499,1123
93 . 162 . (12) 1,6 49 533,0438 533,0460
9 -4 . 167. (36) 0, 25 9,5 569,0107 569,0109
95 e 172.. (4 0) 0,46 33 529,0100 529,0097
95. példa .ζ^Ρ.ΧΙ1-.1ζ.1ΐ&1ύ^Ω.ΙΐΣΙΪΙ1ηΙ^Χ^1ΐ11ηηΧ^ΙλΐηζΙ2^7ί1:::0^ζί.βχ...^ζ1ηΙίνΪΑθA cím szerinti vegyületet a 69., 70. és 78. példában ismer tetett eljárással analóg- módon, 4-amino-N-(2-klőr-6-metíl-benzo il) -L-fenil-alanin-metil-észterbőI és N- [ (1., 1-di.metil-etoxi} -karbonii.] -N-metil-D-vaiinból állítjuk elő.
S.ZclQ2.,.....p^ida
A 75., 76. és 77. példában, ismertetett eljárással analóg módon, 4-amino-N- -{2~klőr-6-metil-benzoil) -L-fenil-alanin-met.il- észterből és a megfelelő Boc-védett aminosa vakból az alábbi, táblázatban feltüntetett (179) általános képletü vegyületeket állítjuk elő.:
Az eljárást a 16. reakció-sémán tüntetjük fél.
Réz (I)bromidot készítünk oly módon., hogy 8.25 g (33 millímől} réz(II)szulfát-pentahidrat és 6,75 g (66 millimől] nátrium-bromid 33 ml 48 %-os hidrogén-foromidda'l képezett mélybíborszínű oldatát hevítjük, majd részletekben addig adunk hozzá rézport (4,2 g, 66 millimól) , míg a .bíborszínű oldat elszíntelenedik. Az oldatot .részletekben 5 g (33 millimól) 2-amino^6~metil-benzoeo sav, 80 ml víz és- 11,5 ml hidrogén-bromid forró (kb. 30 C-os) -o-ldához adjuk. .Ezután 6,85 g (93 millimól) náfcr.ium-nitrit 20 ml vízzel képezett oldatát csepegtetjük keverés és melegítés közben. 25 perc alatt hozzá. A sötétbarnás elegyet kb. 90 °C-on egy órán -át melegítjük, majd visszafolyató hűtő alkalmazása, mellett további 3-0- percen át forraljuk és szobahőmérsékletre hűtjük. Az -elegyet 2 órán át keverjük, kb. 580 g jégre öntjük, a pH-t 5 %-os nátríum-hidroxid-oldat hozzáadásával 14-re állítjuk be és a kapott sótét színű szusz-penziót -Celiten átszűrjük, A sárga szűrletet tömény sósavval pH « 1 értékre savanyítjuk. Ext-rakciós feldolgozás után.(3x150 ml dietil-éter) sötétszínű maradékot kapunk, amelyet 100 ml diétái-éterben oldunk, aktívszenet adunk hozzá, a kapott oldatot visszafolyatő hűtő alkalmazása mellett forraljuk, szűrjük és- bepároljuk, A maradékot dietil-éter/pet-· röléfcer/hexáh el egyből (100 ml) átkristályosítjuk. 3,5 g 2-bróm-6-metil-benzoe-savat kapunk. Kitermelés 49 %, HH14S: talált tömeg: 213,9633, számított tömeg: 213,9629 (M.+ ) , A kristályos c· világosrőzsaszínu szilárd anyag 104-106 C-on olvad.
a-etil-e-metll-benzoesav előállítása
Az eljárást a. 17. reakció-sémán tüntetjük fel.
250 ml-es nyomásálló készülékbe 7,-4 g (30,07 millimól)
2-etil-6-met 11--jód-benzolt, 334 mg (0,43 millimól.) palládium-díacetátot és 620 mg (1,43 millimól) DPPP-t -mérünk be. A készüléket gumidugóval lezárjuk és argonnal háromszor evakuáljuk. Ezután 96- ml acet-onitrilt, 19,0 g (26,25 ml, 189 millimól) trí-79 etil-amint és 19,1 ml vizet adunk egymásután fecskendővel hozzá.
A gumidugó helyére szénmonoxid-forráshoz kapcsolt, teflonnal bélelt kupakot helyezünk. A készüléket szénmonoxid nyomás (40 psi) alá helyezzük és a fölös nyomást kiengedjük. .Ezt az eljárást háromszor megismételjük, majd az elegyet 5 percen át 40 psi nyomás alatt, keverjük. A lombikot a szénmonoxid tartályról levesszük és o előmelegített ola3fürdőbe (83-85 Cj merítjük. A reakcroelegy egy óra múlva fekete színt vesz fel, majd ezen a hőmérsékleten 14. órán át keverjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és a nyomást megszüntetjük. A kapott elegyet 2:0ü ml éterrel és 2Ό ml 1 n nátrium-hídroxid-oldattal hígítjuk. A képződő savat 2x100 ml vízzel, extraháljuk. Az egyesített vizes extraktumokat 1,0 n sósavval semlegesítjük és 3x100 ml diklőr-metánnal extraháljuk. Az egyesített diklőr-metános extraktumokat konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 3,58 g viszkózus barna olajat, kapunk, amely egy éjszakán át történő állás után megszilárdul. Kitermelés 72,5 %. HRMS: talált tömeg: 164,-0833, számított tömeg: 164,083 7 (M-;-) ,
103. példa
2rKlúx.-.&r§.ce t i 1 -henzoe
a) l-acetil-3-klőr-2-([ {tríf.luor-metil) -szulfonil] -oxí] -benzol előállítása
0,5 g (2,9 millimól) l-acetil-6-klőr~fenol és 33 ml diklőr-metán oldatához -70- °C~on 0,8 g (6,54 miIliméi) 4-(N,N-dímetii- amino) piridint, majd -70 °C-on 1,22 g (0,73 ml, 4-,33- millimól) trifluormetilszulfonsavanhidridet adunk... Az adagolás befejezése után. a szuszpenziőt 30 percen át ezen a hőmérsékleten keverjük,.
majd szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és további 3 órán át keverjük; ekkor a reakciőelegy vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint kiindulási anyagot már nem tartalmaz.,. Az ele50 ml vízzel hígítjuk és a két réteget elválasztjuk.. A vizes fázist 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített diklőr-metánoe extraktumokat konyhasó-oldattal mossuk, nátrium·· -szulfát felett szárítjuk, a .szárítőszert leszűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó sárga olajat szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Színtelen olaj alakjában 0,76 g cím szerinti vegyületet kapunk, Kitermelés 86 %. HRMS; talált tömeg; 301,9617, számított tömeg; 301,9627 (M*) .
fo) l-acetil-3-klór-benzoesav előállítása
100 ml-es nyomásállő készülékbe 0,73 g (2,41 millimől) l-aeetil-3-klőr~2· (:[(trifluor-metál.} -szulfcnii] -oxi] -benzolt,· mg (0,2 miliimöl) palládium-diacetátot és 87 mg (0,2 miniméi) DPPP-t mérünk be. A készüléket gumidugóval lezárjuk és argonnal háromszor evakuáljuk. Ezután 96 ml acetonitrílt, 19,0 g (26,25 ml., 188,7 millimől) trietil-amint és 19,1 mi vizet adunk egymásután fecskendőn keresztül hozzá. A gumidugó helyére szénmonoxid- forráshoz kapcsolt, teflonnal bélelt kupakot helyezünk.
A készüléket szénmonoxid nyomás (40 psi) alá helyezzük és a fölös nyomást leengendjük. Ezt az eljárást háromszor megismételjük, végül az elegyet 5 percen át 40 psi szénmonoxid nyomás alá helyezzük. A készüléket a szénmonoxid tartályról lekapcsoljuk, o előmelegített, olaj fürdőbe (8:3-85 C) derítjük és 3 órán át kever jük. A reakcióélegyet szobahőmérsékletre hütjük, a nyomást leenük és az elegyet 200 ml éterrel és 20 ml 1,0 n nátrium-hidroxid-.oldatta'l hígítjuk. A savat 2x100 ml vízbe extraháljuk., egyesített vizes extraktumokat 1,0 ml sósavval semlegesítjük és a savat ismét 3x100 ml diklőr-metánnal extraháljnk. Az egyesített diklőr-metános extraktumokat konyhasó-oldattal, mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, a szárító-szert leszűrjük, és az oldószert vákuubman eltávolítjuk. A nyers maradékot kh. 10 ml diklőr-metánból és kb. 8 ml hexánból átkristályosítjuk és hűtőszekrényben egy éjjelen át állni hagyjuk. A kiváló szilárd anyagot szűrjük és magas vákuumban szárítjuk. Színtelen szilárd, anyag alakjában 330 mg cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 69 %. Op.: 128-129 ^C. HRMS: talált tömeg: 198,0090, számiott tömeg: 198,0034 (M+).
U^áJ».Scí^5.s<i
a) 2-(1-metil-etil)-6-metil-jód-benzoi előállítása
14,9 g (15-,57 millimől) 2-(l-metil--et.il)-6-metil-aniiin, ml tömény sósav és 30 g jég szus2penziójáho.z 8 g (110 millimől) nátrium-nitrit és 35 ml víz s-zuszpenzióját csepegtetjük o c
-5 C és 5- ü közötti hőmérsékleten 30 perc alatt. Az. adagolás befejezése után a vörös színű oldatot további 30 percen, -át keverjük, majd 33,2 g (200 millimől) kálium-jodid 50 ml vízzel képezett oldatát csepegtetjük 0 Λζ-οη 20 perc alatt, hozzá. Az adagolás befejezése után a reakcióélegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, miközben exoterm reakció lejátszódása közben gázfejlődést tapasztalunk. A kapott vörös színű -oldatot 18 órán át keverjük. Az elegyet 3x100 ml etil-acetáttal extraháljuk, Az egyesített extraktumokat 200 ml nátrium-tioszulfát-oldattal és konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, a szárítőszert leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepá75 roljuk. A színes maradékot szilikagéloszl-opon végzett kromatograíálással tisztítjuk. Sárga olaj alakjában 17,8 g 2-(í-metil-etil)-Ő-metil-jod-benzolt kapunk. Kitermelés 68 %. HRMS: talált tömeg; 260,0663, számított tömeg; 260,0062 (14~) .
b) 2- (1 -metí1-etíl) -S-metil-benzoesav előállítása 250 ml-es nyomásállő tartályba 6,55 g (25,2 míllimől)
2- (l~reetíl~etil)-6~metil-jőd-benzoit, 280 mg (.1,2 míllimől) palládium-diaeetátot és 520 mg (1,2 millímól) DPPP-t mérünk be. A készüléket gumidugóval lezárjuk és argonnal háromszor evakuáljuk. Az eHegyhez fecskendőn keresztül egymásután 96 ml acetonitrilt, 19,0 g (26,25 ml, 188,7 míllimől) trietil-amint és 19,1 ml vizet adunk. A gumidugót szénraonoxid forráshoz kapcsolt, teflonnal. bevont kupakra cseréljük le. A készüléket szénmonoxíd nyomás (40 psi} alá helyezzük és a fölös nyomást leengedjük. Ezt az eljárást háromszor megismételjük, végül az elegyet szénmonoxíd nyomás (40 psi.} ála.tt 5 percen át keverjük. A lorabikot a szénraonoxíd tartályról levesszük és előmelegített olaj fürdőbe (83-85 o
C) merítjük, A reakcióéi egy egy óra alatt fekete szint vesz fel, majd ezen a hőmérsékleten további 4 órán át keverjük. A reakcióéi egyet szobahőmérsékletre hűtjük, a nyomást levesszük és az ©legyet 200 ml éterrel és 10 ml 1,0 n nátriura-hidroxid-oldattal hígítjuk. A savat. 2x100 ml vízbe extraháljuk. Az egyesített vizes extraktumokat ΐ,δ n sósavval semlegesítjük és 2x100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, a ssárítőszert leszűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Viszkózus sárga olaj alakjában 2,8 g cím szerinti vegyületet ka76
Λν ♦ 0» X ,* * * * 0 0 * X í *0»
A Ά 0 , 0 púnk. Kitermelés 62 %. HRMS; talált tömeg: 178,0996, számított tömeg: 178,0994 (M+)<
107. példa
a) I( (2,4-dimetil-3-piridinil) -karbonil] -aminoj -L-feníl- a 1 an in - me t i 1 ~ é s z t er ~hi őroki őri d. el ő á 11 í t á s a
1,4 g (4,8 millimöi) 4-amino~N~[(l,l-dímetil~etoxi)-karbonil]-L-feníl-alanin-metil-észter és 12 ml dimetíl-formamid oldatához 919 mg (4,9 millimől) 2,4-dimetil-3-piridin-karbonsav-hid~ roklorídot, 1.SÖÖ mg (5 millimől) BBTU-t és 2,7 ml (15 millimől) diízopropil-etil-amint adunk'szobahőmérsékleten·. A reakciőelegyet 15 Órán át keverjük, majd 10 ml etil-acetáftal és 10 ml vízzel hígítjuk. A rétegeket elválasztjuk és a vizes fázist 2x20 mi etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert eltávolítjuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk és 2:1-4:1 arányú etil-acetát/hexán elegyekkel eluáljuk. 226 mg [ [ C2',4-dímetil~3-píridi~ nil)-kar bon i13 -ami no]-L-feni1-alani n-meti1-észtért kapunk,
220 mg fenti terméket szobahőmérsékleten 6 ml 4 n dioxános hidrogén -kioríddal kezelünk. A szilárd anyag 5 perc után oldatba megy. Az elegyet 18 órán át keverjük, majd bepároljuk. Fehér szilárd anyag alakjában 210 mg cím szerinti közbenső terméket kapunk, amelyet a kővetkező lépésnél további tisztítás nélkül ha s zna.1 unk £ el.
b) N- (2-klőr-6-metiI-benzoil) -4- [ (2,4-dímetil-3-píridínil) -karbonil]-amino 1 -L-fenii-alanin előállítása rag (0,125 miiiimöi) Π (2,4-dimet.il-3~pirxdin.il) -karbonil] -amino]-L-fenil-alanin-metil-ésster, 34 rag (0,2 millimől) 2-kIőr“6~metil-benzoesav, 75 rag (0,2 millimől) HBTU és 0,071 ml (0,4 millimől) DIPBA 0,5 ml diraetil-formamiddal képezett oldaté szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük. A reakcióélegyet 10 ml etil-acetáttal hígítjuk, 2x8 ml 0,5 n sósavval, 2x8 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 2x8 ml konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulfát, felett, szárítjuk, a szárítószert leszűr júk és a szűri etet bepároljuk. A sárga gumiszerű maradékot 3 ml metanolban 0,5 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldattal szobahőmérsékleten 4 őrén át hidrolizáljuk. A reakciőelegyet ecetsavval megsavanyítjuk és a 76-77.. példában leírt körülmények között .RFLC úton tisztítjuk. Fehér szilárd anyag alakjában 23,3 rag cím szerinti vegyületet. kapunk. MS (M+H) j 466· (1 Cl) .
105, ^rl^rabl^sntr(ir^^^ÍrÍ^ZóÍII.ra4~...Í,lÍ2.,.á.rdÍSlglllo3raplridlniIi.:::karho rdll -araidról -L-ferdl·· alanin előállítása
A orra szerinti vegyületet a 107. példában ismertetett álfa lános eljárással analóg módon, 4--[[ (2,4.-dimetíl~3-piridil.) -karbonil] -amino]-L^fenil-álanin-metil-észter-hidrokloridből és 2-brőra-5-metoxi-benzoesavből állítjuk elő. MS (M+M) : 526 (1 Br)
a) 4- {2-kl0r-5~br0m.~fenil-karbon.il} -amino] -R- [ (1, l-d:imetí;
-etoxi} -karbonil] -L-f.en.il-alanin-metil-észter előállítása
5,88 g (2:0 millimől}· 4-amino- [ (1,1-dímetil-etoxi) -karbonil.] -L-fenil-alanin-metil-észter, 5,18 g (22 millimől) 2-klór-5 φ
-brőm-benzoesav és 8,34 g (22 millimól) HBTU 70 ml óimét il-formám! ddal képezett elegyéhez szobahőmérsékleten 3,7 ml (50 millimól) diizopropil-etil-amint adunk, A szuszpenziőt 48 őrén át keverjük; ekkorra, a reakciőelegy vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint kiindulási anyagot már nem tartalmaz, Az elegyet 100 ml vízzel hígítjuk, a szilárd anyagot szűrjük, ISO ml vízzel mossuk és levegőn szárítjuk. A nyersterméket szilikagéloezlopon végzett kromatografálással tisztítjuk. Fehér szilárd anyag alakjában 1,02 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 10 %. Qp.j 158-161 °C.. HKM.S: talált, tömeg:. 533,0442, számított tömeg: 533,0455 (M-t-Na) .
b) 4- {[ (2-klór-5-O'iano-fenil) “karbonil] -amino] -N-[(1,1-dimetil-etoxi)“karbonil}-h~fenil-alanin-metii-észfcer elői. CL LciSa
1,0.2 g (2 millímői) 4-[ (2-klór-5-orom-fenti-karbonil)--amino] -N- [ (1,l-dxmefcxl-etoxi) -karbonil] -L-fenil-aianin-metil-észfc-er, 152 mg (1,3 millimól cink-cianid és 231 mg (0,2 millimól) Pd(PPh3)4 elegyéhez szobahőmérsékleten 8 ml desztillált és oxígénmentesített dime.til~tozmamx.dot adunk, A sz.uszpenz.xot 80-85 C -ra melegítjük és 15 percen át keverjük; ekkorra a reak-cióelegy vékonyrétegkromatográfiás elemzés, szerint kiindulási anyagot már nem tartalmaz. A reakciőelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 70 ml etil-acetáttal hígítjuk, 50 ml 20 %-oa vizes ammőnxum-hídroxid~oldattal és 50 ml konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes magnézisast-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket szilikagél oszlopon végzett kromatografálással tisztítjuk. Fehér szilárd anyag alakjában 555 mg cím .szerinti vegyületet kapunk.
Kitermelés 61 %, ορ,; 155-187 °C. HR MS: talált tömeg; 450,1301, számított tömeg: 480,1302 (M-tMa).
c) 4- 11 (2-klőr~5-cíano-fenil) -kafbonil] -amino] -L~.fen.il-alan x n - me t x .1 - és zter-1rif1uor-ece tsava s só -előállítása
0,55 g (1,2 millimől) 4-·([.(2-klőr-S-ciano-fenxl)-karbonil]-amino] -N~ ((1, l-dimetil-etoxi) - karbon! 1] -L-fenil-alanin-metil-észter és 12 ml diklőr-metán oldatához szobahőmérsékleten 3 ml tri.flu.or- ecet savat adunk. A reakcióé legyet szobahőmérsékleten 15 őrén át keverjük; ekkorra a re.akciőelegy vékonyrétegkromatográfiás elemezés szerint kiindulási anyagot már nem tartalmaz. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 2x10 ml toluollal azeotrop desztillációnak vetjük alá és -magas vákuumban szárítjuk. Sárga szilárd anyag alakjában 0,43 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 160 %. KR MS: talált tömeg: 358,0363, számított tömeg: 358,0359 (öí-s-H) <
.á:-cöc ;-karbonill-«minői-N-(1-(2-klór-6-mea) 4- [ [ (2-klőr-S-ciano-fenil)-karbonil]-amino]-N-(1-(2-klór-6-metil-fenii) -karbonil] -L-fenii-alanxn-észter előállítása
A 4-[f{2-klőr-5~ciano-fenil)-karbonil]-amino]-N-(1-(2-klőr-6-metil-fenii3-karbonil]-L-fenil-alanin-észtert a 3. példában ismertetett eljárással analóg módon, fehér szilárd anyag alakjában, 61 %-os kitermeléssel állítjuk elő. HR MS: talált tömeg: 510,1003, számított tömeg; 510,0988 (MeH).
b) 4:- I [ .('2.“kiőr“5~ciano~f'enil3 -karbonil] -amino] ~N~ (1- (2-klőr-6-metil-fenil)-karbonil]-L-fenil-alanin előállítása mg (0,146 millimől) 4-(í (2--kl0r-5-ciano-fen.il-karbonil] ♦ * ♦ ♦♦♦ X
-amino] -Ν- [1- {2-klör-ő-mefc.il-fenil) -karboníl]' -L-feni.l--aianin.~me~ til~észter és 200 mg (1,5 millimől) lítium-jodid elegyéhez szobahőmérsékleten 3 ml piridint adunk. A reakcióé legyet. 15 órán át visssafolyatő hűtő alkalmazása mellett forraljuk; ekkorra a reakcióéiegy vékonyrétegkromatográfiás elemzés szerint kiindulási anyagot már nem tartalmaz..· A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és 15 ml vízzel hígítjuk. A pirídint forgóbepárlőn vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékot a semleges szennyezések eltávolítása céljából 2x1.5 ml. éterrel extraháljuk. A vizes oldatot 1 n sósavval megsavanyítjuk. A kiváló fehér szilárd anyagot szűrjük, 20 mi vízzel és 20 ml hexánnal mossuk és levegőn szárítjuk. A nyersterméket etil-acetát és hexán, ©legyében oldjuk és hűtőszekrényben egy éjjelen át tároljuk. Szilárd anyag csak nyomnyí -mennyiségben képződik és az oldószert dekantáljuk. és vákuumban eltávolítjuk. Fehér szilárd anyag alakjában 55 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 76 %. HR MS: talált tömeg:- 496,0850, számított tömeg: 496, 0831 (MAR).
Ili. példa
Az eljárást a 18. reakció-sémán tüntetjük fel.
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 4-amino-N- [ (1,1-dímetíl-etoxií -karboníl] -L-fenil-alanin-metil-észterből és 2~kiőr-6-metil-bensoil~kXoridből 83 %-os ősszkitermeléssel fehér szilárd anyag alakjában 4- [ (2-kl.őr-6-me.tí.l-feni.l-.karbonil) -amino] -N~ | (1,1-dime-t.i.l-etoxi) -karboníl] -L-f enil-alanin-metiX-ésstert állítunk elő, Op,: 154-157 ^C. HR MS: talált tömeg: 463,1513, számított tömeg: 469,1507 (M+Ha).
~Χ
*. - --MEGADÁSAI SZOLGÁLÓ VAK «** * í>
«'♦*-*· ** * ♦ ♦ V «« * «· x líro.R.l.ox*i.'Q
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon, a Ili. példa szerinti vegyületből fehér szilárd anyag alakjában 4-[(2- klór-6--metii-fenil - karbon! 1) -amino] -L ~fen.il -alanin-metil- ész ter-hidro.klori.dot állítunk elő. HR MS: talált tömeg; 347,1165, számított tömeg: 347,1162 .
4~liJ-kl.őrr6.met.il-.fenil-karhonil.I..-j5Siino1..~.lí-..Ll.r..í.2.rWti.l“.6.eiil-:.
Az eljárást a 19. reakciósémán tüntetjük fel.
A cím szerinti vegyületet a 3. példában ismertetett eljárással analóg módon, fehér szilárd anyag alakjában, 70 %-os óssskitermeléssel állítjuk elő. HR MS: talált tömeg: 515,1690, számított tömeg; 515,1714 (M+Na)istÁAise
A cím szerinti vegyületet a 109. és 13. példában ismertetett eljárással analóg módon 4-amino-Sf- ((2-klór~6-metil-fenil) -karbonill -1-fenil-alanin-metil-ész térből és 2, 6-dif luor -benz-oesavból állítjuk elő. HR MS: talált tömeg; 473,1094, számított tómeg: 473,1079 (Μ*H).
115. példa
M- (l- (2 -klór-é-metii-karbonl.il.r.fenill.r.ka£.bo.nlIl..-.^inQlr..kr.l^nÍl^^lanií7...e.l.őál.IX.tás.a.
>
* * » *.» A * « « >**« ♦ ♦ χ»
A cím szerinti vegyűletet a 109. és 13, példában ismertetett eljárással analóg módon, 4-amino-H- [ <'2-k'lór-8-meti!-fenil}. - karbonil] ~ L ~ f enil - alan.in~m.et i 1 - észterből és pent af luor-benzoe savbői állítjuk elő. HR MS: talált tömeg: 527,0798, számított tömeg: 527,0797 (MAR).
zJ- Ltíiení.l-.me.tQxiL.::.ksxh^illrax3inoI.-2.pragáns.ay.::mjsfcil^ész.ter előá;
a) 4- f [<1,l-dimetil-etoxi) -karbon.il> -aminoj -3~mefcil-foenz.il
-alkohol előállítása
7,0 g (42 millimől 3-metíl~4-nitro-benzil-alkohol, 175 ml etil-acetát és 9,1 g (42,7 millimől) Boc-anhidrid oldatát 0,33 10 %-os palládium-szén katalizátor jelenlétében 2 órán át hidro génezzük. A reakciőelegyet leszűrjük és a szűrletet bepároljuk.. A maradékot éter-hexán elegyből kristályosítjuk. Fehér kristályos szilárd anyag alakjában. 6,73 g cím szerinti vegyűletet ka, ' o púnk. Kitermeies 68 %. Op.: 73-74 c.
Analxzis :.
számított: C: 65·,80; H: 8,07; M·: 5,90;
talált: C: 65,74; H: 7,80; N: 5,80.
b) 4-[((l,l-dimefcxl-etcxi)-karbonil! -amino}-3-metil-benzal dehíd előállítása
7,2 g (30,4 millimől) 4-{[(1,1-dimet.il-etoxi) -karbonul] ·· -amino] -3-metil-benzil-alkohol és 60 ml diklór-metán oldatához kétórás időközeikben 4x7 g mangán-dxoxidot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Az elegyet Ceiiten átszűrjük, a szűrőágyat díklór-metánnal mossuk és a szűrletet
X *Α bepároljuk'. A maradékot éter és hexán -©legyéből átkrístályosítjuk. Fehér szilárd anyag alakjában 6,3 g cím szerinti vegyűo letet kapunk. Kitermelés 87 %, op.: 109-111 C.
Ana 1 £ z i s (C3 3 Hx 7NO3) számított: C: 66-,36; H: 7,28; N: 5,95;
talált: C: 66,1-4; H: 7,14; N: 5,85.
c) (S) -3- [4- [ {(l, l-dimetil-etoxi) -karbonil] -aminoj -3-metil-fenil]-2-í [ (fenil-metoxi)-karbonil]-amino]-2-propénsav-metil-észter előállítása
11,9 g <36 millimól) .N-{(feníl-metoxi)-karbonil]-2~foszfono~glici.n-'t-rimetil-és.zter és 60 ml díklör-metán oldatához- 4,5 ml (36 millimól) tetrametil-guani-dínt adunk. Az elegyet egy óra o múlva -30 C~os belső hőmérsékletre hű tjük és 7,0-2 g (29,8 maliiméi ) 4-Π í1,l-dimetíl-etoxi)-karbonil] -amino]~3-metil-bodzáidehid 25 ml diklőr-metánnal képezett oldatát adjuk hozzá olyan ütemben, hogy a hőmérséklet ne emelkedjék. A reakcióelegyet 30 o percen át -3-ö C-on keverjük, majd egy éjszaka alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Az elegyet 150 ml éterrel hígítjuk és egymásután 2x50 ml 0,5 n sósavval és 1x5 ö ml telített nátrium-hidr-ogén-^karbonát-oldattal sossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot Biotage Kilo Prep HPLC ütőn szilikagél töltet felhasználásával és 1:2 arányú etíl-acetát/hexán eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. A S~izomert tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk, a végén magas vákuumban. Színtelen üvegszerű anyag alakjában 11,48 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 86 %.
Analízis (C24:H2.SN2O€) :
számított': C: 65,44; H: 6,-41; N: 6,36;
tarait: C: 64,81; H; 6,43; N; 5,04.
HR MS: talált tömeg: 440,1933, számított tömeg: 440,1.947 (M+H)
1:17, példa
4- Π -fi,i-dlmetil-etoxl) -karboníll -aminol “3-metll-N- í í (fen.il -met öX.i.).rka£h.ghilI:ln:dmiö:alanln-mefil-éeztor...előáXlífása g (22,7 millímol) a 116, példa szerint előállított (S) -3“ [4“ [ [ (1,1 --dimetil-etoxi) -karboníl] -arain©] -3-metii-feni.l] -2- | E (fenil-metoxi) -karboníl'] -araino] -S-propénsav-metil-észter, 50 mi metanol és 20- ml tetrahidrofurán oldatát nyomásai 16 készé, lékbe helyezzük és az elegyen egy éjszakán keresztül argon áramot vezetünk át. Ezután 100 mg (0,15 míllimől; ( +) -1,2-bís'z- [ (2.S-, 5S) -2,5-dimetil-foszfolano) -benzol- (ciklooktadién) -rődíum
-tríflu.ormetánszulfonatot adunk hozzá és a készüléket háromszor 50 psí hidrogén nyomás alá helyezzük. Az elegyet szobahőmérsékleten 50 psi hidrogén nyomás alatt egy éjjelen át keverjük. A nyomást megszűntetjük és az oldatot bepároljuk. A maradékot ak-
tív szénnel kezelja k és éti
s.ltjuk. 6,71 l g cím szerinti
op,: 120-12: o L C. .[a 588 5!
HR MS : (C24f I3Gh206) talált t
442,2104 (M- k) .
; c = 1%, metanol).
442,2.1.13; számított tömeg:
113. példa
4- ί Γ (1, l-dímetli-et.okxűkarhonillr.amíno] r.3rmef.ii.-N- ( í (2-kIőrrS- me t i I- feni 1) - karboní ÍJ.-brf in rziétilzLéözf er „ elöállí tüüa
a) 3,0 g (6, 8 railliraől) 4-[ [ (1, I-dimetil-etoxi}-karboníl]: -araino]-3-metil-N- [ (fenil-metoxi)-karboníl]-L-fenil-aianin-metil-észter, 40 ml etanol és 14 ml (140 mi.ll.imol) ciklohexén oldatához 1,5 g 10 %-os palládium-szén katalizátort adunk. Az ele <· Φ>
$ \> > » ν ·* * Φ *ΦΦ
Ο Φ ί Φ gyet. 20 percen át vxsszafolyató hűtő alkalmazása mellett forral juk, majd lehűlni hagyjuk. Az e'legyet Ce-1 ite agyon átszűrjük, etanolla.l mossuk és a szűrletet bepároljuk. Vílágoasárga olaj alakj aban 2,24 g 4 - Η (X, 1-dimet í 1 - etoxi) -- karbonii] - ami no-} - 3· -me til~L-~fenil-alanxn-metil-észtert kapunk.
HR MS: (C2.sH24.N2O4) talált tömeg: 309,1819; számított tömeg: 309,1815 (ΜΆΗ).
b) 1, 0 g (3,24 millímől) 4- Π(1, l-dimetxl-etoxi}-karbonii] -•amino 1 -3-‘metil-L-f enil-alanin-metil-észter és 0,-66 g -(3,86 mii liraől) 2-ki őr-6-metil-benz-oesav 8 ml dimetíl-formamiddal képezett oldatához 1,72 g (4,53 millímől)· HSTü'-t és 3 ml (17 millimől} D-lPEA-t adunk. A reakcióelegyet egy éjjelen át. keverjük, A oldatot bepároljuk. A maradékot 30 ml etil-acetátfcan oldjuk, 10 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, 10 ml 0,1 n sósavval és 10 -ml konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük es bepároljuk. A maradékot 140 g szxlikagélen végzett kromatografálással. és 1:9 arányú etil-acetát/dí klór-metán el eggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk.. GumiS'ze-rü anyag alakjában 1,16 -g cím szerinti vegyületet kapunk. Ki termelés 78 %. HR MS: (€24Κ29Ν2Ο5<:1.} talált tömeg: 461,1858; számított tömeg: 461,1844 (ΜΆΗ.).
1,1 g (2,17 millimől), a 118. példa szerint előállított 4- [ í (1,1-di.met.il-etoxi) -karbonii] -amino] -3-metil-K- {(<2-klór-6-metil-fenil) -karbonii] -L-fenil-alanín-metíl-észtert 2Ό- ml 4 n dioxános hidrogén-kloriddal 4 órán át reagáltatunk, majd. a reak »·>' <Α*· ciőelegyet szárazrapároljuk. A maradékot éterrel kezeljük és szűrjük. Fehér szilárd anyag alakjában 0,83 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 96 %. HR .MS: (ÜL 9H22H2O3CI2) talált tömeg: 36.1,1309; számított tömeg; 361,1320 (MAR),
-l-oxorgropiI]..-^minaiud.-mstli-L-.fenil:-aiaxilri...eIőáll.l.fá^a
79,5 g (0,20 millimől), a 119, példa szerint előállított 4-amin©-3-metil-Sí- [ [ (2-klőr~6~metil~£enil·) -karbonil] -b-fenil··· alanin-metil-észter-hidroklorid ső, .33,2 g (0,20 miilímölj
3-(3-hidroxi-fenil) -propánsav és 120 μΐ (0,69 millimől) .DTPS.A 0 , ml dikiér-metánnal képezett oldatát 10 C-ra hűtjük és 51 mg (0,20 millimől) BOP-Cl-t adunk hozzá. A reakcióelegyet 4 órán át keverjük és hepároljuk. A maradékot 15 ml diklőr-metánban oldjuk és 5-5 ml 0,5 n nátrium-karbonát-oldattal, 0,5 n sósavval és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. A szűrés és bepárlás után kapott maradékot 25 g szilikagélen végzett kromatografálással -ás 7:3 arányú etil-acetát/hexán eleggyel végrehajtott elválással tisztítjuk. Színtelen üvegszerű anyag alakjában 47 mg cím szerinti vegyületet kapunk, HR. MS: talált tömeg: 509, 1845, számított tömeg: 509,1844 (MAH) ,
b) 45 mg (0,038 millimől) N-(1-{2~kIőr~S~metíl~íenii)·-karbon! 1] -4- [ [3- i3-~hidroxi~fen.il) -l-oxo-propíl] -amíuo] -3-metiI-L-fenil-alanin-metil-észter és 30 ml te-trahídrofurán -oldatához 20 mg (0,47 millimől) lítinm-híároxid-hidrát 1,0 mi vízzel képezett oldatát adjuk, A reakcióélégyhez 0,5 mi metanolt adunk és az el egyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük.. Az elegy-et 0,5 ml ecetsavval megsavanyítjuk, és közvetlenül RP-HPLC ütőn φ φ (5-95-.35-214) tisztítjuk. L'iofilizálás után fehér por alakjában 34,3 mg cím szerinti vegyületet kapunk. HR MS; (C27K27N2C5CI) táléit tömeg:· 495,1897? számított tömeg: 495,1687 (M+H) .
...gálád h——1..,...:. —Ó.—.í 17.7.,···...-.,——('.á··'.-tű*..,!· -1_a......1...: k..-^¾.l.$í . .f e.nUjf—...1—
A cím -szerinti vegyületet a 120. példában ismertetett eljárással analóg módon,. 79,5 mg 4-amino-3-metii-N- |[ (2-k.lör-6-metil-feníl)-karbonil]-L-reníl-alanín-mstil-észterből és 30 ml (0,2 mii 1.1 mól) 2- {3-hidroxi-fenil) -ecetsavbői állítjuk elő. Színtelen üvegszerű anyag alakjában 23 mg cím szerinti vegyülőtet kapunk. HR MS f^gH^N^OcCX) .* talált tömeg: 481,1527,· számított tömeg; 481,1530 (M+H) .
A cím szerinti vegyületet a 120. példában ismertetett, eljárással analóg módon, 52 mg 4-amíno-3-metil-N-Π(2-kXőr-6~metil~ -fenil)-karbonil]-L-fenil-aianín-metíl-észterböl és 32 mg (0,19 millímól) 3-nitro-benzoesavból állítjuk elő. Fehér por alakjába? 15 mg cím szerinti vegyületet kapunk. HR MS (C2:5.H22N3O€C.l) χ talált tömeg: 496,1288; számított tömeg; 496,1288 (M-i-H) .
N- fi- (2 -k'Xór~6-met.il -fenil.)..-ka.rboni.il -4- Π (2,6-díklór-fenl.l) .-.karbon ill..-am.rnoA.-.3.~ms.t.i.l.b.-..f..e.?ii.lr.S--l^.n-.i.n
A cím szerinti vegyületet az 1, és 120. példában ismertetett eljárással analóg módon, 87,4 g (0,22 míllimöi) 4-amí.no-3·
-metíi-N- [ (2-klőr-ő-metil-fenii) -karbonil] -L-fenál-alanin-metil-észterből és 2,6-diklőr-henzoíl-kloridböl. állítjuk elő. 56 mg fehér port kapunk. HR MS (C25H21N2O4CI3) : talált tömeg: 519,0655; számított tömeg: 519,0645 <M*H).
:2nklőr.-f enílckarboníl] -.4-1..(..(.2..,. 6 -dlklőr- f ealli.
a) 43 mg (0,25 millimől) 4-amín©~2-kiör-benzoesav, 100 mg <0,25 millimől) 4- [ [ <2,O-diklor-feníl} -karbonil] --amin©·] -L-fenil-alanin-metíl-észter-hidroklorid és 100 mg (0,27 millimől) HBTü 3 ml dimetil-formamiddal képezett oldatához 0,20 ml DIPEA-t adunk. A reakciőelegyet szobahőmérsékleten 2 őrán át keverjük, vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk, A szerves fázist telített nátríum-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk', magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk.. A maradékot 16 g szilikagéien kromatografáljuk és 4:1 arányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. Fehér hab alakjában 66 mg N-[{4~a®ino~2~klór~ -feni1-karbonil]-4- (((2,6-diklőr-fenil)-karbonil]-amíno]-L-fenil-alanin-metil-észtert kapunk. Kitermelés 51 %. hr ms (C2.1H2.3Cl3/i3O4) ; talált tömeg: 520,0589? szállított tömeg:
520,0597 ( M -s- K) .
b) 66 mg (0,126 millimől) N- í <4 .-amin©-2 .-klór-feni 1 - karbonil] -4- ([ <2,6-diklór-fenil) -karbonil] -amin©) -L-feníl-alaniu-metil-és2ter 3 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatához 20 mg (.0,48 millimől) lítium-hidroxid-monohidrát és 0,5 ml. víz oldatát adjuk. A reakciőelegyet egy éjjelen át keverjük, majd 0,5 mi ecetsavat adunk hozzá. As elegyet. közvetlenül RP-HPLC (5-95-35-214} tisztításnak vetjük alá. Fehér szilárd anyag alakjában 40 mg N-{(4-amino-2-kÍör-fenii-karbonil]-4-[{(2,6-diklór-feníl) -karbonil] -amino] -L-fenil-alanint kapunk.
HR MS (C23Hx8-Cl3.Sf3.O4}; talált tömeg; 506,0461; számított tömeg· 506,0441 {M*H] .
a.) 4- (4~cíano-X,3~áioxo~2H~izoináoX-2-íl) -N- (X-2-klőr-6-me.
til-fenil}-karbonil]-L-feail-alanin-metil-észter előállítása
Az eljárást a 20. reakcíősémán tüntetjük fel,
A 4- (4-cíano~X,3-diöxo--2R~izoindol~2-il} -N- [X- (2-klór-6-me til-fenil) -karbonil]-L-fenil-alanín-metíl-észterfc a .3. példában •ismertetett eljárásai analóg módon, 63 %-os ósszkitermeléssel.
o fehér szilárd anyag alakjában állítjuk elő. Op.; 200-202 C,
HR MS; talált tömeg; 502,1173, számított tömeg; 502,1169, M+H.
b) 4- (4-ciano~l,3~dioxo-2H.-izöindol-2-il} -N~ [1- (2-klór~6-metil-fenil)-karbonil]-L-feníl-alanin előállítása
A 4- (4-cíano-l, 3 -dio:xo-2H-izoíndol-2~il} -N- (1- <2~kiór~6-me til-fenil)-karkbonil]-L-fenil-alanint a 110 , példában ismertetett eljárással analóg módon, 26 %-os ósszkitermeléssel, fehér o
szilárd anyag alakjáén állítjuk elő, Op.; 170-175 C.
: 488,1004, számított tömeg; 488,1013, Μ-κΗ.
HR MS: talált β
S-.Í2-kÍör-6-met.Il-benzoíiirJr.[ (.(.2..,.6.-diklőr-.£eiilii..-kA£b^nlIlrjasii· ηθ·Ι··-·ΐ-:·£^ηί1·-^1^ηΐηζ·5Αΐ1ζ^Α&<^Τ···^ζ1πΑ£ζ±^
1,583 g (3,0 millimól} N~ {2-fclőr-6~met il-benzoii}-4-[[ {2,6
-diklőr-feni 1} -karbonil] -amino] -L-fenii-alanin és 75 ml dimetil
-formamid -oldatához szobahőmérsékleten fölös mennyiségű jód-etánt (3,2? g, 21 miIliméi} adunk. A kapott oldatot 24 Őrén át keverjük. Az elegy vékonyréteg-kromatográfiás elemzés szerint kiindulási anyagot már nem tartalmaz. A jőd-etán fölöslegét és a dimstil-fonsaraíd egy részét vákuumban forgóbepárlön eltávolítjuk. A maradékot 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, egymásután 2x100 ml vízzel és 100 ml konyhasó-oldattál mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, a szárító-szert leszűrjük és az oldószert eltávolítjuk. A fehér szilárd maradékot szilikagélen végzett oszíopkromatografálással és 1:1 arányú etí1-acetát/hexán eleggyel végrehajtott eluálássál tisztítjuk. Fehér szilárd anyag alakjában 1,4 g N-(2-klör~S-metii~benzoíl)-4-[[(2,6-diklör-feni!)-karboníl]-amino]-L-feníl-alanin-etil-észtert kapunk. Kitermelés 87 %. Op.: 230-235 °C. RR MS: talált tömeg: 533,0817, számított tömeg: 533,0801 (M+H).
127a....MW
N- (2-klór-g-metil-benzoii-4-.í í (2,6-diklőr.-:feni 1) -karbonil) -aminél··- L - f .enil.ral.anixizjgíÁlrésal^£...,ag.int.éa.iss
7,0 g (13,84 millimól N-(2~kXőr~S-metil.-benzoíl)-4--[ [ (2,6-diklőr-feni 1) -karboníl] -amino]--L-feníl-alanín és 5,88 g (70 míllimől) porított nátríutn-hidrogén-karbonát 100 ml öimetil-formamiddal képezett szuszpenziójához szobahőmérsékleten fölös mennyiségű jód-etánt (10,91 g, 70 millimól) adunk. A kapott szuszpenziöt 20 órán át keverjük. Az elegy vékonyrétegkroraatográfiás elemzés szerint kiindulási anyagot már nem tartalmaz. A jőd-etán fölöslegét és a dimetil-formára! d egy részét vákuumban forgőbepárlón eltávolítjuk. A maradékot ISO ml. etil-acetáttál hígítjuk, 2x100 mi vízzel és
100 ml konyhasó-oldattal -egymásután « «
Φ φ:
mossuk, magnézium-szülfát felett szárítjuk, a szárítósáért leszűrjük és az oldószert eltávolítjuk. A fehér szilárd maradékot acet-onitrilbői kristályosítjuk. A kapott kristályos szilárd anyagot szűrjük és magas vákuumban szárítjuk. Fehér szilárd anyag alakjában 5,.58 g N-(2~klör~S~mefcil--benzoíl)-4- [ [ (2, 6~diklőr-fenil) -karbonil] -amíno] -L—fenil-álanin-etil-észtert kapunk. Kitermelés 77 %, Od,í .23 ű-235 C.
N- (2-klór-6-metii-benroil) -4- í í (2,6-díklőr~fexúl) -karbonill-ami-:
no! -b-feníl-alanin-2-(mórfolino-etil)- észter szintézise
0,505 g (1,0 millimől:}- N~(2~klór-6~metíl~benzoil>-4-[<(:2,6-diklőr-fení1}-karbonil]-amino]-h-fenil-aianin és 0,262 g (2,0 millimől) 2- (4-morfolin©} -etano.1 13- ml tetrahidrofuránnal képezett oldatához szobahőmérsékleten 0,309 g (1,5 millimől) díciklohexilkarbodiimidet és Sím (0,5 millimől) 4-dímefcílamino-pirídint adunk. A kapott zavaros oldatot 4 órán át kever
AZ elegy vékonyrétegkromatográfiás elemzés szerint kiindulási anyagot már nem tartalmaz. Az elegyet 50 ml vízzel hígítjuk és 3x50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumofcat. 2x200 ml vízzel és 100 ml konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát, felett szárítjuk, a száritősz-ert leszűrjük és- az oldószert eltávolítjuk. A fehér szilárd maradékot szílíkagélen végzett oszlopkromatografálással tisztítjuk. Fehér szilárd anyag alakjában 0,428 g N~(2-klőr~5-metil-henzoii}-4-Π(2,6-diklőr-feníl]-karbonil} -amíno} -L-fenil-alanín-S- (4-morfolino-etíl) -észtert kapunk. Kitermelés SS ·%. Op.; 109-118 ^C. HR MS: talált tömeg; 618,1311, számított tömeg; 618,1329 (M+H) .
**♦
129. példa
N- (2-klór-6-metl
:.f stnil - 4-isar faliam
j..cá^zt.er....aglafcáAiaa
Az eljárást a 21. reakciósémán tűntetjük fel,
0,253 g (0,5 millimól) (2-klőr-6-metil-benzoil)-4.-( ((2,6-diklór-fenil)-karboníl]-amino·]-L-fenil-alanin és 0,131 g (1,0 millimól) 2-(4-morfolino)-etano-1 5 ml tétrahdirofuránnal képezett oldatához szobahőmérsékleten 94,6 mg (0,75 millimól)· diiz-opropil-karbodiImidet és 30,5 mg (0-,25 millimól) 4-di metil amino -pirid.int adunk. A kapott el egyet szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük, A reakoióelegy vékonyrétegkromatográfiás elemzés szerint savat, már nem tartalmaz. Az el egyet 50 ml vízzel hígítjuk és a. tetráhidrofuránt vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 3x25 mi diklőr-metánnal extrahál juk. Az egyesített extraktumokat 2x50 ml vízzel és 50 ml konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szül fát felett szárítjuk, a szárítósáért leszűrjük és. az oldószert eltávolítjuk. A fehér szilárd maradékot szílíkagél-osziopon végzett kromatografálással és 5:1 - 1:1 arányú diklór-metán/etil-acetát fyekkel és tiszta etil-acetáttal végrehajtott eluálással tisztítjuk. Fehér szilárd anyag alakjában 0,2 g cím szerinti o vegyületet kapunk. Kitermelés 65 %. Op,: 1G9-118 C.
130-132, példa
A 129. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi táblázatban felsorolt észter-származékokat állítjuk elő;
fcfc** *x * X
N-Á2-kl^.-£-mgÍllzb^aA2lllzJrLl.I..(2.,..5-díklőr.-XmÍlLd
A cím szerinti vegyűletet a 129. példában ismertetett, eljárással analóg módon, 32 %-os kitermeléssel állítjuk elő.
HRMS: számított tömeg: 632,1484, talált tömeg: 632,1486 (J4+H) ,
134. példa
Ν-.,(2,.Κ10£·-£·Κΐ5ΐ11.1^ιζοί1^1·ζ1Ι12^.-.α.ίΚΧ0^.ζΧ^η1Ι·λ.^ΑΧ^οηίΐ.1η2ϊ4ϊΙΐζ
A. cím szerinti vegyűletet a 127. példában ismertetett eljárással analóg módon 60 %~os kitermeléssel állítjuk elő. HWS m./z: számított tömeg:; 569,0778, talált tömeg: 569,0774 ÍM'fcNa) .
X35^„péld&
N- (2-klóxr.s-m.etll--benzoil) -4- í Γ (2, g-diklör-tenlll.-karbonill -amiről -1-fenll-alanin~2-meti1-propil-észtér szintézise
A. cím .szerinti vegyűletet a 127. példában ismertetett eljárással analóg -.módon állítjuk elő. KRMS m/z; számított tömeg: 561,1114, talált tömeg: 561,1125 (MfcH).
136, példa
N- (2 - klór-6 -metíl-benzoí 1) - ir.l 1 .(2.., .^.-diklór-f. erdi.)...-ka£baalll.r.aiglr aQl-L.-£enli-adanin.-lrmetll.::4.-pípe.ridíüll.-ászté.r....azlntézíjs^
A cím szerinti vegyűletet a 123. példában ismertetett eljárással analóg- módon,. 65 %-os kitermeléssel állítjuk elő, HR MS C-qH^qCI^N-jO^talált tömeg: 602,1386, számított tömeg-: 602, 1380 (M+H) , ψ V * * * fiOXuhcJh
A cím szerinti vegyületet a 127. példában ismertetett eljárással analóg módon, 75 %-os kitermeléssel állítjuk elő, HR MS ^28^27^3^2^4' talált tömeg: 5-61,1115, számított tömeg: 5-61,1114 (M+H) .
138, példa
N..(2-kiár-6-^trl.“foenzoiIÍ.-4-.LLí2.,.£rdiklór.-fexiiIL-ka£haniI.I.-.^d.;:.
ne) -L-fenil-alanin-2- Í4- Πΐ,Ι-dimetll-et.oxi) -karbcnill -1-piperaziníll-etil-észter szintézise
A cím szerinti vegyületet a 129. példában ismertetett eljárással. analóg módon, 7-8 %~os kitermeléssel N- (2~klór-6-meiíl~ -benzol1)-4- {[ <2,6-diklór-feni!)-karbonil]-amino]~L~£enil-alan-inből és 2- (4-~ [ (1, l-dimetil-etoxi) ~karbon! 1] -l-piperazinill -efcanolból állítjuk elé, HR HS; talált tömeg; 717,1995, számított tömeg: 717,2013 (M+).
Mr.í 2 r ki 2.,„&-dXkiI^Í ^bil 1,-ka
0,72 g (1,0 mii lí mól) (2~kl-őr-6-metil-benzoil) -4-([ (2,6-diklör-fenii)-karbonilj-aminol -L-fenil-alanin-2-[4-Cl,l-dimetil-etoxí) -karboníi]-l-piperazinil] -etil-észter és 4 ml dioxán oldatához s-z-ofoahőmérsékleten 0-,75 ml (3,0 míllimól) 4 n diöxanos hidrogén-kloríd-oldatot adunk. A kapott oldatot ezen a hőmérsékleten 2 órán. át keverjük. A reakciőelegy vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint kiindulási anyagot már nem tartalmaz.
A dioxánt vákuumban eltávolítjuk és a szilárd anyagot 15 ml éterrel kezeljük. Az étert dekantáljuk és a szilárd anyagot magas vákuumban szárítjuk. Fehér szilárd anyag alakjában 0,68 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 90 %. HR MS ££30^31-^3^4^4): talált tömeg: 617,1464, számított, tömeg: 617,1489 (Μ4-Ή5 .
UJL-pélÚá j(l-..(2nkldr-6-.metil-henz.olll.-4-.l.l..(2.,.6-dlklór.-£eiillljikaxhonillr^tilr
0,61? g (1,0 millimől) , a 139. példa szerint előállított N- (2-klór-6~metil-benzo-il) -4- ί C (2,6-diklór-fenil.) -karbonil] -amino] -I»-fenil-aIanin-2~ (1-píperaziníl)-etil-észter és 1,1 g (8, 0 millimől) kálium-karbonát szuszpenzlójához szobahőmérsékleten 0,43 g (3,0 millimől) metél-joáidot adunk. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 48 órán át keverjük. A reakcióéiegy ekkorra vékonyrétegkromatográ-fíás elemzés szerint kiindulási anyagot, már nem tartalmaz. Az elegyet 100 ml vízzel hígítjuk, a kiváló szilárd anyagot szűrjük és magas vákuumban szárítjuk. A szilárd anyagot fordított fázisú HPLC tisztításnak vetjük alá. Fehér szilárd anyag alakjában 0,35 g cím szerinti vegyületek kapunk. Kitermelés 55 %. HK «S (€31Η33Ο13Η4Ο4) : talált tömeg: 631,920-8, számított tömeg: 631,9193 (M+H).
141. példa
K-.metil:H:-li.-..(2-.klúrn£ometii.-l.snlIínkarboiú.ll..oA.-iiitro.-.b:::.£giRiI·142 mg (0,375 millimől) N-(1-(2-kiőr~S-metii~feníl)-karbonil):-4-nitro-L~fenil-alanín~metil~észter és 340 mg (1,5 míllimól) ezüst-oxid. 2 ml dímetil-formamiddal képezett szuszpenziőiához szobahőmérsékleten 1,7.5 ml (28 millimől) metil-jodidot φ β * adunk. A s z-us zpenziőt szobahőmérsékleten 2 napon át keverjük. A reakcióéiegy vékonyrétegkromatográfiás elemzés szerint ekkorra kiindulási anyagot már nem tartalmaz. A szilárd anyagot leszűrjék, az oldatot bepároljuk, 30 ml etil-acetáttal hígítjuk, 20 ml vízzel -és 20 -ml konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, a száritőszert leszűrjük és az oldószert eltávolítjuk·. Világosbarna olaj alakjában 99 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 67 %, LR MS (Cr^H^Clh^ÖgH 390 (M+H>.
142, példa
4-Amlno-N-metii-N- íl- (2-klőr-6~metil-fenli) -karboníl] -b-fenll1.92 mg (0-,5 millimól), a 141. példa .szerint előállított 4-nitro-N~meti.l-.N- íl- {2-klőr-6-metil-fenil) -karbonil] -L-fenil-alánin-metil-é-szter, 0,33 g (5,0 millimől, 10 ekvivalens, kb. 32S mesh) cínkpor és 0,4 g (7,5 millimól) ammőnium-klorid elegyéhez szobahőmérsékleten 4 mi metanolt és 2 ml vizet adunk. A víz hozzáadása. után exoterm reakció- indul be. A szuszpenziót szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A reak-ciőelegy vékonyrétegkromatográfiás -meghatározás szerint ekkorra kiindulási anyagot már nem tartalmaz. A reakcióelegyet celiten átszűrjük.. A szűr-őlepényt. 30 ml metanollal és 20 ml vízzel mossuk. A szűri étből a metanolt bepárlással eltávolítjuk, A maradékot 3x20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 30 ml konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, a száritószert leszűrjük és az oldószert eltávolítjuk. Sárga olaj alakjában 148 rag cím szerinti vegyületet kapunk, Kitermelés 82 %. IX MS (C19H21C1N2O3) x 361 (MÁK).
♦ ♦ « Λ íd.l.-f.eniI.)...karfoonill..-L-fexxíl.-alanln--raeti.
As eljárást a 22. reakciósémán tűntetjük fel.
A cím szerinti vegyületet. az 1. példában ismertetett élj;
rással analóg módon, 68 %-os ősszkiterraeléssei amorf szilárd anyag alakjában állítjuk elő. LE MS ÍC26H23CÍ3M2O4} : 534 (M+h)
4-í(2.6-diklör-fenil-karbonil)-arairól -N-metil-N-Fi-i2-klőr-6-raeA 4- I (2, é-dxklőr-fenil-karbonil) -amino 1 -H~metil-N- ti- (2-klőr-6~raetil-fenil) -karbonil] -L-fenil-alanint a 13. példában ismertetett eljárással analóg módon,, a 143, példa szerinti termékből 59 %-os' összkitermeléss-e.1 állítjuk elő. Fehér szilárd anyag. HR MS: talált tömeg: 515,0631, számított tömeg; 519,0645 (M+H) .
a) 2 -klór-6 -metil -benzaldehid élőéi 1 ítás.a
Mágneses .keverővei, hőmérővel, adagolótólcsérrel és argon-bevezetéssel ellátott 500 ml-es háromnyakű. gömb-lombikba 75 g {494 millimől) 2-klőr-ő-metil-benzonitril és 400 ml to-luol (4 A o molekulaszita felett tárolt) oldatát mérjük be. Az elegyet -2 C ~ra hűtj'ük (jég 4- aceton), majd 593 mi (593 millimől) 1,0 n hexános DXSAL-E oldatot csepegtetünk 30 perc alatt hozzá, mikőzc ben a hőmérsékletet 0 C alatt tartjuk. Az adagolás befejezése o után a reakciőelegyet. egy órán át 0 C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. A reakciőelegyet szobahőmér* φ sékleten 2 órán át állni hagyjuk. Az elegy ekkorra vékonyrétegkromatográfiás elemzés szerint kiindulási anyagot már nem tartalmaz (4:1 arányú .hexán-éter elegy, foszformolibdénsavas porlasztás, mert az UV fluoreszcenciás elemzés: félrevezető) . A reakcióelegyet 2000 g jég és 50 ml tömény kénsav elegyéfoe ontjuk és egy éjjelen át keverjük. A kiváló szilárd anyagot szűrjük és a szűrletet 2x200 ml éterrel extraháljuk.. Az egyesített extráktárnokát 'konyhasó-oldattál mossuk, magnézium-szülfát felett szári tjük, a -száritószert leszűrjük és az oldatot feetőményítjük. A kapott nyers aldehidet a fenti szilárd, anyaggal egyesítjük. Világos-sárga szilárd anyag alakjában 71,31 g, a kővetkező lépésnél felhasználható cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 93 %.
fo) 2-Klőr-6~metil-benzoesav előállítása
Mágneses keverővel, hőmérővel, csepegtető tölcsérrel és argon-bevezetéssel ellátott 10ÖQ ml-es háromnyakű gömblomfoikfoa
71,31 g (461 millimól), -az előző bekezdés szerint előállított nyers 2-klőr~6-metil-benzaldehidet. és 750 ml .aceto.nitri.lt mérünk be. A kapott szuszpenzióhoz szobahőmérsékleten 15,9 g (115 mmől, 0,25 ekvivalens) egyháziad nátrium-foszfát. 240 ml vízzel képezett oldatát, majd 50 ml 30 %-os hidrogénperoxidot adunk. Ezután
73,5 -g (SÍI millimől, 1,76 ekvivalens) nátrium-klo-rit 700 ml vízzel képezett oldatát csepegtetjük hozzá 0 'C-on, miközben, a hőmérsékletet 3 °C alatt tartjuk. .Az adagolás befejezése után a c szuszpenziőt 15 őrén át 0 C és szobahőmérséklet közötti hőfokon keverjük; ekkorra az elegy vékonyrétegkromafeográfiás meghafcároo zás szerint kiindulási anvagot mar nem tartalmaz. Ezután 0 C-on a sárga szín eltűnéséig <KJ-os papír pozitív) 73 g (701 .millimől, 1,52- ekvivalens) nátrium-hidrogén-szulfit és 200 ml víz ol * » datáfc csepegtetjük hozzá. Az exoterm reakció kézbentartásához hűtésre van szükség. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A fehér szilárd maradékot szűrjük és a szűriétet 200 ml éterrel extrábóljuk. A fenti szilárd anyagot az éteres oldatban oldjuk és 2x200 ml 10 %-os nátrium-hidroxid-oldattal mossuk. A bázikus vizes oldatot 10 %-os sósavval pH ~ kb. 1 értékre semlegesítjük. A kiváló fehér szilárd anyagot szűrjük és levegőn szárítjuk. Fehér szilárd anyag alakjában 54,88 g 2-klór-6-metii-benzoesavat kapunk. A két lépés ősszkitermelése 65 %.
146. példa
4- í í (2,6-diklör-£eniI.)..-karbonll.].-:amino]: -h-fen.il-alanln-metilz.é..s.z..t.er.....e.l.aál-líxáaa
a) 4-Nitro-N- [ (1,1-dimetil-etoxi)-karbonil]-L-fenil-alanin- meti 1 - észter el őal 1 i t. ása
70,2 g (225,2 millimól? 4-nitro-N-[(1,. 1-dimetil-etoxi)-karbonilj-L-fenil-alanin és 95 g (1,13 möl) nátrium-karbonát 500 mi címetil-formamiddal képezett szuszpenziójához szobahőmérsékleten
70,4 ml (1,13 millimól) metii-jodidot adunk, A szuszpanziőt szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük. A reakciőelegy vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint ekkorra kiindulási savat már nem tartalmaz. A metii-jodíd fölöslegét és kevés dimetil-formám időt magas vákuumban eltávolítjuk. Az elegyet 2 liter vízbe öntjük és szobahőmérsékleten keverjük. A hétvége folyamán lassan csapadék válik ki, amelyet szűrünk, 2 liter vízzel mosunk és vákuumban szárítunk. Vílágossárga szilárd anyag alakjában 72 g 4-nitro-N-[{1,1-dimetil-etoxi?-karbonil]-L-fenil-slanín-metil-észtert kapunk. Kitermelés 38
Oo.: 95-96 C.
X φ φφφ» « * * φ * φ* φ*
H-NMR, DMSO-dg (400 MHz): δ 8,16 £ά, 2Ή, J=20 Ήζ) , 7,53 (d, 2Ή,
J-20] 3z) , 7,39 (d, vi. A X f i3.jtí 1 £ 4,26-4,28 ím, 1H), 3,6 (S, 3H
2,96 -3,19 Cm, 2H) , 1,25 (S, 9Ή) . NMR CDC13 Cl00 MHz): d
172, 54, 155,29, 14 6,27, 145,36, 130,48, 123,18, 78, 36, 54,44,
«1 9 36,1, 27,99, HR MS: talált ; tömeg: 325,1404, s zámítofct t
meg: 325,1400 (M+H ) ,
b) 4 -Amino-N- [<1,1-dimetil •etoxi)-karbonil]-L- fenii-
- a 1 ani η - me t i1-és ζ t ér el óé 11 í t á sa g (222 millimől) 4-nitro-N~ [ C 1,1-dimetil-etoxi)·-karboníl]-L-fénil-alanih-metil-észter, 145,2 g (2,2 millimől, 10 ekvivalens, kb. 325 mesh) cinkpor és 178,1 g (3,3 mól, 15 ekvivalens) ammőnium-kloiid elegyéhez szobahőmérsékleten 1 liter méta nőit és 500 ml vizet adunk. A víz hozzáadása után a reakció exo o termmé válik és a hőmérséklet 45-50 C-ra emelkedik. A szuszpen ziőt szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. A reakcióéi egy vékonyrétegkromatográfiás: elemzés szerint ekkorra kiindulási anyagot már nem tartalmaz. A reakcióéi egyet celiten átszűrjük', szűrőlepényt l liter metanollal és 500 ml vízzel mossuk. A méta nőit és kevés vizet eltávolítjuk. A képződő fehér szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk és levegőn kszárítjuk. Fehér szilárd anyag alakjában kvantitatív kitermeléssel 65,5 g cím szerinti o vegyületet kapunk. Op. ; 8.6-89· C.
V-MMR, DMSO-dg (400 MHz); δ 6,9 (d, 2H, J«20 Hz) 6,62 Cd, 2H, Js=2ö Hz), 7,39 (d, 1H, <1=22 Hz), 4,26~'4,2S Cm, 1H) , 3,68 Cs,
3H) , .2,:95-.3,19 Cm, 2'H) , 1,25 (s, 9H) . HR MS: talált tömeg: 284,1614, számított tömeg: 234,1621.
c) 4- [ (2,6-diklőr-fenii-karbonil) -amino] -N~ (Cl, 1~dímetál-etoxi)-karbonil]-L-fenil-alanin-metil-észter előállítása
0 »0 00
101
37,5? g (127,6 millimől) 4 .-amíno-N- {(1,1 -dímetil-etoxi.) -karbonil!-.L-fenil-alanin-metil-észter és 29,45 g (140,6 millimől) 2,6-díkXőr-benzoiI-klorid 350 ml diklőr-metánnal képezett oldatához szobahőmérsékleten 33,4 ml (192 millimől) diizoprogil--etil-amint adunk. A barna oldatot szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük. Fehér ssuszpenziő képződik.. A reakcióelegy vékonyrétegkromatográíiás elemzés szerint ekkorra kiindulási anyagot már nem tartalmaz. A szilárd anyagot szűrjük, 150 ml diklőr-metánnal mossuk és levegőn szárítjuk. Fehér szilárd anyag alakjában
52,75 g 4- ((2.,6-diklőr-fenil -karbonil)- amino} ~&í~ [ (1, l - dimetil -
-etoxi) -karbonil]-L-fenil-al anin-metil- észtert kapunk. Kiterme-
lés 88, 4 %. Op . : '148-151 °C. BM2 30-dg (400 MHz) : δ 10., 68
(S, 1K) , 7,47-7,6 (m, 5H) , 7 ,2-7,29 (m. 3Ή), 4,12-4,17 (m, 1H) ,
3,62 (S 3H), 2,79-2,99 (m, 2H), 1,33 ( s, 9H). i3C NMR CDC13 (10í
MHz): d ; 172,49, 161,82, 155, 37, 136,99, 136,36, 131,28 , 131,16,
129,48, 128,19, 119,31, 78,2 7, 55,3, 51 ,76, 35,9, 27,7 7.
HR MS: talált tömeg: 466,106 9, számítót t tömeg: 466,10 62 (M-e-H) .
d) 4-[(2,6-diklör-íeníl -karbonil) amino]-L-fenil- al.anin-me~
til-észter-.-hidroklorid sd előállítása
43,45 g (92,97 míllimől) 4-{(2,5-diklőr-feníl-karbonil)-amino]-H-((1,l-dimetil-etoxi)-karbonil] -L-fenil-alanin-metíl-észter és 90 ml dioxán oldatához szobahőmérsékleten 166 ml 4 n díoxános hídrogén-kloridot adunk. A szilárd anyagok 5 perc múlva oldatba mennek és az elegyet 2 órán át keverjük. A dioxán egy részét vákuumban eltávolítjuk.. A visszamaradó sárga sziruphoz 250 ml etil-étert adunk, a képződő gumit 100 ml tetrahidrofuránban és 100 ml metanolban, oldjuk. Az oldószert vákuumban eltá*»·♦ « ¢( *Κ
Φ « > * <9 OC Φ φ Φ >
λ <* φ > ♦
Λ * ** »* volítjuk, Fehér szilárd -anyag alakjában 43,7 g cím- szerinti hídroklorid sőt kapunk. Kitermelés 10ö %.
h-NMR, DMSO-dg (400 MHz): δ 10,81 (s, 1H)-, 7,76 (d, 2H, d«22 Hz), 7,58 (d, 2H, J«18 Hz), 7,51 (t, 1H, J=15 Hz) , 7,24 (d, 2.H, J-22 Hz), 4,23-4,26 {m, 1H): , 3,56 (s, 3H) , 3,14-3,17 <m, 2H) .
AÍC MMR CDC13. (100 MHz); d 169,03, 161,72, 137,56, 136,11,
131,19, 130,95, 129,93, 129,79, 128,06-, 119,46, 53,17, 52,6,
3- 5,13. HR. MS: talált tömeg: 367,0611, számított tömeg: 367,06-16 (M-t-) .
Iá2.,.....péi.dö all)-karbonill-b-fenil-alanin-metil-észter előállítása
110 g (272,5 mi.lli.m61), a 146. példa szerint előállított
4- í[(2,6-dikiör-fenil)-karbonilj-amino)-L-teníl-alanín-metíl-észter-hidroklorid. s-ó és 47,15 g (276 millimől} 2-klór-6-m.efeil-benzoesav 60ö ml dimetil ~.f ormamiddal képezett oldatához szobahőmérsékleten 105 g (276 millimől) HBTU-t és 119 ml (1,24 mól.) diiz-oprop-il-etil-amint adunk. Az. átlátszó oldatot szobahőmérsékleten 4-8 órán át keverjük. A reak-ciőelegy ekkorra vékonyrétegkromatográfiás elemzés szerint kiindulási anyagot már nem tartalmaz. A reakcióelegyet lassan 5 liter vízbe öntjük, amely a. hőmérséklet csökkentése céljából kevés jeget tartalmaz. A kiváló fehér szilárd anyagot ülepedni hagyjuk és szűrjük. A szűrőlepényt 1 liter vízzel és 1 liter hexánnal mossuk és levegőn szárítjuk. A kapott szilárd nyersterméket (150 g) 1 liter forró ac-etonitrilben oldjuk és hűtőszekrényben lehűtjük. A szilárd anyagot szűrjük., 500 ml hexánnal mossuk és levegőn szárítjuk.
101,1 g terméket kapunk. Az anyalúgot bepároljuk. A maradékot > *
ÍÖ3 szilíkagél-oszlopon kromatografáljuk és 15:1 arányú diklőr-metán/etil-acetáfc eleggyel eluáljuk. További 17,07 g cím szerinti vegyületet kapunk. Ősszki terme lés 118,17 g, 83 %, Op .: 244-245 °C. DMSO-d^ (400 MHz} : S 10.66 (s, 1.H) , 8,83 (d, 1Η, J«19
Hz) , 7,47-7,6 (m , 5H) , 7,15-7,29 Cm, 5Ή), 4, 58
3,65 (s, 3H) , V -5, 12 (dd, 15, J~17, 13 Hz) , 2, 87
Hz) , 2,09 (S, 3H ) . HR iSx telelt S ~őmag: 518, 06
meg: 518,0641.
g cím szerinti vegyületet kapunk, Kitermelés 9 o
148, példa (2.,.6.-diklőr-íeníl.)..-kaxhonill..-aminol..-.ac.l..í2.-klőrc6..m^tll.-£e.-.
nil)-karbonil 1 -L.-feni!-alanin előállí fc.ása
86,2 g (166 millimól}, a 147.. példa szerint előállított
4- [ [(2,S~diklőr~feníl) -karbonil]-amino] ~R~ [< 2-klő-r-6-metil-feni!} -karbonil-L-fenil-alanin-metxl-észfcer és 350 ml etetői szuszpenziőjához szobahőmérsékleten 250 ml 1,0 n nátrium-hidrQ oxid-oldatot adunk. Az ©legyet 40-45 C~ra melegítjük és a képződő átlátszó oldatot 3--4 órán át keverjük. Az elegyek szobahőmérsékletre hűtjük és az etanolt forgőbepárlőn. eltávolítjuk. A maradékot 100 ml vízzel hígítjuk. A semleges szennyezéseket 2x10-0 ml éterrel extraháljuk és -a bázikus vizes fázist l n sósavval semlegesítjük. A kiváló szilárd anyagot szűrjük, a szűrőlepényt 1 liter vízzel mossuk és levegőn egy hétvégén át szárítjuk. A nyers szilárd anyagot 2 liter forró acetonitrilben oldjuk és a képződő oldatot hűtőszekrényben 15 órán át tároljuk. A fehér kristályos szilárd anyagot, -szűrjük, löO ml hideg .ac.et.onifcrill.el mossuk és levegőn szárítjuk. Fehér szilárd anyag alakjában. 79,76 í, op.:- 212-215
C, H-NMR, DMSO-dg (400 MHz): S 10,66 (s, 1H) , 8,85 (d, 1H, J-19 * » * * φ >· 'φ: Φφ» « Φ X
Hz}, 7,47-7,6 (m, 5Η), 7,15-7,29 (ffl, 5H} , 4,58-4,68 (m, 1H} ,
3,12 (dd, 1H, J:==17, 13 Hz), 2,87 (dd, X.H, J~17, 11 Hz), 2,09 (s, 3H) . HR MS: talált tömeg: 505,0483, számított tömeg: 505,0-488 (K~) .
5.6- Dimetil-4- Ctrl fluor.-metil) -5-pirídin-karbonsav előállítása
2,6-Dime.til.-4- ítrifluor-metil) -3-piridin-karbonsav-etil-észter, 40 ml tetrabídrofurán és 10 ml 1 n nátrium-hídroxid oldatát vi.-sszafolyatő hütő alkalmazása mellett 48 órán át forraljuk.. A reakciőelegy vékonyrétegkromatográfiás elemzés szerint [3:7 arányú metanol/diklőr-metán elegy] kiindulási anyagot már nem tartalmaz. Az. e legyet 5 ml ecetsavval megsavanyít juk és szárazrapároljuk.. A maradékot tétrahi-drofuránnal, kezeljük és az oldatot bepár-oljuk. A kapott termék (0,7 g) NMR szerint kávés tétrahidrof.uránt és ecetsavat tartalmaz. A terméket egy hasonló kísérletnél nyert anyaggal egyesítjük. 90 -g szilikagélen kromatografáljuk és 3:7 .arányú metanol/diklór-metán eleggyel eluáljuk. 1,0-5 g szilárd anyagot kapunk, amelyet 6 ml toluo-llal. hígítunk és az ecetsav nagy részének, eltávolítása céljából néhányszor bepárolunk. Magas vákuumban végzett szárítás után fehér hab alakjában 0,9 g cím szerinti vegyületet kapunk. LR-SS-MS (Cs-H&FsNC^} :
218 (M-H).
N- f (2 -klór-6-met.i.l.cfssíli.karb<^llr4nllí2^chiiise.fiir.lc.itri.:::.
102 mg (0,6 millimől}, a 149. példa szerint előállított
2.6- dimetil-4-(trífluor-metil.) -píridín-·karbonsav és 3 ml diklőr*«**
V « « » Λρ
105
-metán oldatához egy csepp dimetil-formám!dót és 99 mg (0,78 millimól) oxal.il-kloridot adunk 0 °C-on (jégfürdő): , az oldatot ezen a hőmérsékleten 30 percen át keverjük, szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és további egy órán át keverjük. A.z oldószert és az oxalil-klorid fölöslegét vákuumban, eltávolítjuk, és a •maradékot magas vákuumban szárítjuk. A maradékhoz 212 mg (0,5 millimól} 4-amíno-N- ((2-klőr-5~metil-£enil)· -karbonil] -L-fenil-.alanin-metil-észtert adunk és az elegyet S ml diklór--metánban oldjuk, Az átlátszó- oldathoz szobahőmérsékleten 0,.258 g (2,0 millimól} DIPBA-t adunk. Az elegyet 15 órán át keverjük. A reakciőelegy vékonyrátegkromatográf.iás elemzés szerint ekkorra kiindulási anyagot már nem tartalmaz. Az elegyet 20 ml. diklőr-metánnal és 100 ml vízzel hígítjuk. A két fázist elválasztjuk., A szerves réteget 20 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 30 ml konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, a szárítőszert leszűrjük és· az oldószert eltávolítjuk. A kapott nyersterméket a következő lépésnél közvetlenül felhasználjuk.
Az alábbi táblázatban felsorolt, (193) általános képletü h- [ {2-klőr~6~me.fcil-fenil} -karbonil] -4- {-fheteroari.l} -karbonil-amino]-L-fenil-alanin-származékokat ekvimoláris mennyiségű 4-amino-N- [ {2-klór-á-mefil-fen.il) -karbonil] -L-fenil-alanin-metil-ésster és a megfelelő heteroaromás karbonsav a 109. példában ismertetett kapcsolási, eljárással történő reagál tatásával és a 13. példában ismertetett észter-hidrolízissel állítjuk elő.
Példa sors zárna R Kitermelés % összegképlet 1 LE MS (M+K) | talált 1 IC50 nM
151. (52) 17 C23H18N4O4C1F3 50?
152. (53) 3S C25S2SH3O4CIS í 500 j 367
153 . (49) 49 C23H22K3O5C1 | 456 | 975
154. (50) 74 c27h24n5o4ci ) 516 2,474
155. (54) 7..5 c26h24%o4ci i 506 1 644
X5.g.-160.,.....gél.ds
Az alábbi táblázatban felsorolt (169) általános képleté 4- {[ (2,6-diklór-feníl) -karbonill -amino] -N- ((heteroaril) ~karbonil] -L-fenil-alanin-származékokat oly módon állítjuk elő, hogy 4- (({2, S-diklór-fenil) -karbonil) -amino] -L-fenil-alanin-metil-észtert a megfelelő heteroaromás karbonsavval a 3. példában leírt általános eljárás szerint kapcsolunk, majd a 13. példában ismertetett észter-hidrolízist végezzük el.
Példa sorszáma í? Kitermelés % Ossz egképlet LE MS (M+l) talált IC5S nM
156 . (51) 80 ^25¾ 554 1.14
157 . (53) 2 5 ^24^23^--2-^3^4^ 52 0
158 . (49) 75 ^22^13^^2^3^5 476 946
159 . (50) 63 C26H21C-l2%04 538 988
168. (54) 47 C25H2XC12K5O4 526
- Π (2,6-diklőr.fexúll-.kaxbonii.I..-.amix^oi„::N:::.I..(.i.-iia.££ll) - karbonill.
A cím szerinti vegyületet 4-[ ((.2, S-diklőr-fenil)--karbonil]
-amino]-L-fenil-alanin-met.il-észterből és 1-naftoesavből, a 3. példában ismertetett áltlános eljárás szerint, 7? %-os kitermeΛ Μ ΦΦ léssel állítjuk elő, HR MS: talált, tömeg; 521,1024, számított tömeg; 521/1053 (M+H).
nil.inl£a£honi.l.I.-b-.renl.i.-.AÍAnia...előáillt.ása
A cím szerinti vegyületet 4- Π (2,6-díklőr-f enil)-karbonil] -amino] -L-£eni.l-aiania~raetil-észterből és 2-acetiI~6-metil.-benzoesavből, a 3. példában ismertetett általános eljárás szerint 38 %~os kitermeléssel állítjuk elő. HR MS; talált tömeg; 547,0579, számított tömeg: 547,0594 (M+Ná).
ngiiiJJuXeaiJl.-.k^rbon.il) ubrX^il.:;.Ai^iar.mptlIrés.s;.t^A....s.lóálll.fcásA A cím szerinti vegyületet 4-[[(2,6-diklőrfeni1)-karbonil}-amino] -L-fenil-alanin-metil-észterből és 2- (1, l-dimetil-etil.) benaoesavből a 3. példában ismertetett általános eljárás szerint állítjuk elő. HR MS; talált, tömeg: 527,1523, számított tömeg: 527, 1573 (M-s-R.) .
A. vegyület a (194) képletnek, felel meg.
A cím szerinti vegyületet 2,6-bísz~íl-metíl-etil>-fenolból két lépésben, a 105. példában leírt kétlépéséé eljárás szerint állítjuk elő. HR MS: talált tömeg: 205,0325, számított tömeg: 205,0342 (M-r) .
4- f í (2.6-diklőr-£enili-.karbonlll.~aminol -N-.(.1.(2. g-bis.z- (1-met.il -etil) -feni!3...rkarboniIl-.L.rJjeadXmal.aain.-^l2Ujz^S2a^£-jslőálIXtá^
108
A cím szerinti vegyületet 4-[.[ (2, 5-diklőr-fenil) -karbonil] -amino] -L-fenil-alanin-metil-észterből és 2,S~bisz~ (1-metil-etil)-benzoesavból, a 3. példában ismertetett általános eljárás szerint állítjuk, elő. LR KS: 555 (M-f-).
b.lŐálIíf.á.S.a
A cím szerinti vegyületet 4- F ((2,6-dlklór-fen.il) -karbonil] -amino]-L-feníl-alanin-metil-észterből és 2-metoxi-benzoesavból a 3. példában ismertetett általános eljárás szerint állítjuk elő. KR MS: talált tömeg: 501,0384, számított tömeg: 501,0984 (M-rH) .
lizL· főni 1 - f enil) - karbonil 1.-L-fenil -alanin-meti 1 - észter előállítása
4- ti (.2,S-diRiór-fenil] -karbonil] -amíno] -L-fen.il-alanin-me-til-észterből és 2-klór-4“metílszulfonil-benzoesavból, a 3. példában ismertetett általános eljárás szerint állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. HR MS: talált tömeg: 583,0263, számított tömeg: 583,0284 (M+'H) .
168, példa
N-...Í (2,6-:dikiőr-£enil)..-karbosiil.-.4.-.111.2-kiőxr6ring;f.ll~ienil.ixkarA cím szerinti vegyületet 4~Π{2-klór-δ-metil-fenil)-karbonil] -amíno]-L-fenil-alanín-metil-észterböl és 2,6-diklör-benzoesavből a 3. példában ismertetett általános eljárás szerint állítjuk. elő.
«« ♦ φ
±.nzJJJíld<16r^ ^&Ώ^11ζ.ΑΐΕΐθΔΐ^-.χ.^ηί1ζ^ΐΑ&ίχι.···^ΐΏί11ί·7Α^
A cím szerinti vegyületet a 168. példa szerint készített
N- {(2, 6-diklér-f eníl.) -karbonil} -4- {[ (2~klér-6-metil-fenil) -karbon! 11 -ami nőj -L-fenil-alanín-metil-észterből, a 13. példában is mertetett hidrolízissel állítjuk elő.
A (111) képletá 4-í(2S,4R)-3-acetil-2-£eni.l-4-:(fenl.l.-metli)-.5uSXSuluint
-N- ({2-kl<őr- 6 -met.il- re.nl.l) -ka.rbouí l]..-L-.£eaiIualaaín...£d..4..L.Í2.k^^glulud£gt,lX.-.2u£exiiI.r47.i.fgnílrmgril.lu5uaxac.
-1-ímídasolínill-M- í<2-klér-6-metil-£enil)-karbonil]-L-fehíl-alanin előállítása
a) h- [ (1, 1-dimetíl-etoxí} -karbonil 1 -4- [ ((2R) -2-amíno-l-oxo- 3 - f eni 1-propi1} - ami no ] - L- - £ en i 1 - a X anin - ma t i 1 - é s z t e r s zi n t éz í se
5., 09 g (1.7 miniméi) 4-amino-H- ((l, 1-dimefcil-etoxi) -karfeonil] -L-fenil-alanin-metil-észter és 60 ml címetil-formamid oldatához 8,70 g (22.,5 millimél) Fmoc-D-fen.il.-alanint, 12 ml (69 míllimöi) DIPSA-t és 8,50 g (22,5 míllimöi,· HBTU-t adunk. A reakcíóelegyet szobahőmérsékleten 4 érán át keverjük és 150 ml vízzel hígítjuk. A kiváló világossárga szilárd anyagot szűrjük, 60 ml aoetonban űjraoldjuk és az oldathoz 100 ml vizet adunk. A kiváló szilárd anyagot szűrjük, 1 n sósavval és vízzel mossuk és o
C-on vákuumban egy éjjelen át szárítjuk. 13,2. g vílágossárga szilárd anyagot kapunk.. Ennek egy részét (2,51 g, 3,78 mi Iliméi 5 15 ml dimet.il-formamíóban oldjuk és az oldathoz 1,5 ml píperidint adunk. A kapott oldatot szobahőmérsékleten 45 percen át ke♦ X
110 » fc verjük. Az oldószer eltávolítása után. a maradékot etxl-acetát és hexán elegyéből .átkrxstályosít juk. 1,36 g (3,0 mi Iliméi}
N- [ (1,l-dimetil-etoxi) -karbonil] -4- I [ (2R) -2~amíno~X~öxc~3-fenil~ -propi1}-aminol-L-fenil-alanin-metíl-észtert kapunk, kitermelés
81,5 %. LR MS: 442 (MeH) ..
b.) 4- (3~acet'il-5-oxo-2.fenil~4- (fenil-metil) · 1-imidazolidin.il] -N- ((:l, 1-dimetil-efcoxi) -karbon.il] -L-fenil-alanin-metíl-észter szintézise
1,48 g (3,35 míllivői), az előzó bekezdés szerint előállított amin és 376 μΐ (3,7 ni Iliméi) benzaldehid 10 mi diklór-metánnal és 10 ml metxl-orto-formíáttal képezett oldatát szobahóo mérsékleten 3 napon át keverjük. A reakc-xóedényt 90 C-ra melegítjük és 1, 8 ml ecet.savanhidrx.det adunk hozzá. A kapott elegyet.
o
110 C-on 4 órán át keverjük. Az oldószert eltávolítjuk. A nyersterméket szilikagélen végzett kromatografálással és X:1 arányé etil-acetát/.hexán eléggyel végrehajtott elnálással tisztítjuk. 417 mg 4- [3-aeetil~5~oxo-2~fenil-4- (fenil-metil) -1-imídazolidiníl]-b~ í(1,1-dimetil-etoxi)-karboníl.] -L-fenil-alanin-metil-észter 1. dxasztereomert és 1,25 g 2. díasztereomerfc kapunk. Ez a két vegyület az ímidazolidinon-gy&rű 2-helyzetében diasztereomer. Mindkét diasztereomer esetében LR MS (C^R^^Og) : 572 {MAE} .
c) 4- [ (2S,4R) -3-acetil-2-.feníl-4- (fenil-metil) -5-oxo-l-imidazolin.il) -R- [ (2-klőr-6-metil-fenil} -karboníl] -L-fenil-alanin··metxl-észtér e 1 őá 11 ítása
415 mg (0,7 millímől) 4-[3-acetil-5~oxo-2-fenil-4-(feníl-metil) -1-imidazolidinill -R- [ (l, l-dimetil-efeoxi) -karboníl) -L-fenil -aianin-metil-észtert (1. diasztereomer) 10 m.l 4 n dioxános hídrogén-klorid-oldattal szobahőmérsékleten 2 órán át reagáltaΛ i>
111 tünk. Az- oldószert eltávolítjuk ás a maradókot egy éjjelen át vákuumban szárítjuk. A maradékot (241 mg, 0-,471 míllimől) 4 ml •dimetil-formásaidban oldjuk, majd 105 mg (0,617 míllimől) 2-klór -6-mefcxl-benzoesav, 234 mg (0,617 míllimől) HBTU és 246 μΐ (1,4 millímöl) DISA hozzáadása után szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. A reakciőeiegyet 30 ml etil-acetáttal hígítjuk, 8-8 ml 1 n sósavval, vízzel és konyhasó-oldattal mossuk, megnézium- szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A. maradékot szilikagélen átszűrjük és 4:1 arányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. Ily módon 4-£3-seetíl-5~oxo~2~fenil~4~(feni! -•metil) -1-imidazolinill -N- [ (2~klőr~6~raetil~£enil} -karboníl] ~L~ -fenil-alanin-metil-észtert (1. diasstereomer) kapunk.
d) 4- [3-acetíl-5-oxo--2-fenxl-4- (.fenil-metil) -1-imidazolidí nil] -U-·£(2-kiőr-6-metil-fenil)-karboníl] -L-fenil-alanin (1. dia sstereomer) előállítása mg (0,128 míllimől.) 4- [3-acetxl~5--oxo~2-.fenil-4-(fenil-metil) -1 - imídazolídiníl] -N- £ (2-klőr-6-metil-fenil) -karboníl] -L
-.fenil-alanin-metxl-észfcer <1. díasztereomer) 3 ml etano-lial ke pesett oldatát 9,3 ml 1 n nátrium-hidroxíd-oldattal ssofeahőmér sékleten 3 0 percen át keverjük. A kapott oldatot egy csepp ecet savval megsavanyítjuk és HPLC tisztításnak vetjük alá (C-18,
5-455 % acetonitril^víz gradiens, 30 percig) , Liofílizálás után fehér szilárd anyagot kapunk, MS. talált tömeg: 609,9 (JUH).
zolíulll -N- í í2.klor-g-mefil.-:teiiili.-kaxbonil]..-l>.f^nilr^laniji_ág.
tlrdnJJ..r£>.ÍXÍ.díIh .(2. - k 1Ő 1 .:1581.1.
112 φφ * V Φ * *«*« ♦*** φ
A cím szerinti vegyűleteket 4~.ami.no~N~ [ (2-klőr-S-metii-fenil) -karbonil.} -Σ,-fenil-alanin~meti 1-észterből és Fmoe-D~.3~pirí~ dinil-alaninből., a 170, példában ismertetett általános eljárás szerint állítjuk elő. Az imidazelin-gy&rű 2-helyzetében képezett két diasztereomer C-18 RP-HPLC ütőn nem választható könnyen szét és ezért a vegyületeket keverék formájában azonosítjuk. HR Mű; talált tömeg: 611,2070, számított tömeg: 611,2061 (M+H).
172. példa
4- í í (2, e-dlklór-fenll)-karbonil! -amino! -N- í (2-k.lór-4-hídroxi-fexbtliuAArbaxiiI]..-h-l.shii.-AXaiilac2ig.t.il:.é&gA^x:...&lőÁlIlfcÁ^a
A cím szerinti vegyületet 4- [ ((2,6-díklőr-íenil) -karbonil} -amino] -L-fenil-alanin-metil-észterből és 2-klór-4-hidroxi--benzoesavből, a 3. példában ismertetett általános eljárás szerint 35 %-os kitermeléssel állítjuk elő. HR M'S: talált tömeg: 521,0433, számított tömeg: 521,0438 (M+H).
ηίΧΙη]ίΑΧ^ΡΡ·ί.1]··οΧο·£^ί1οΜ5ΗίχΐΒ§£ΐΧο£^Α£^···^ΧΜΐ1Χ£ί·^,
A cím szerinti vegyületet 4- [[ (2,6-diklór-fení.l) -karbonil] -amino] -L-fenil-alanin-metil-észterből és 2~metiiszuiíonil-ben~ zoesavből a 3. példában ismertetett általános eljárás szerint 99 %-os kitermeléssel állítjuk elő. LR MS:, 548 (M*),
174, példa
4- í í (2,6-diklór-fe.niI) -karboníll -amino] -N- Π2- (1-metil-etil) -6-metíl-fenll) -karboníll -L-fenil-alanin-metll-észter előállítása
A cím szerinti vegyületet 4-[[(2,€~diklőr-fenil)-karbonil]φ ♦
113
-amino] -L-fenil-alanin-met.il-észterből és 2- <l~metíl~etil) -6-metil -benzoesavból a 3. példában ismertetett általános eljárás szerint 35 %-os kitermeléssel állítjuk elő. HR MS: talált tömeg: 526,1417, számított tömegx 526,-1426 (M4) .
125.^....iséláa áo.iL12..t.indÍkIarcí^nÍl.lc.fedrbaMII..r.gBÍllQlrIg.r.I.I2.nbrQSi-£ungbíl.;;.jͧU;.
dlloiSüAbQnÍi.Í.-b-fgaÍl:?:.klsnÍu-.gu
A cím szerinti vegyületet 4-Π(2,6-diklőr-fenil)-karbonil!-amino] -L-feaíX-alanin-metil-észterből és 2-brőm-6-metil-benzoesavböl a 3. példában ismertetett általános eljárás szerint 64 %-os kitermeléssel állítjuk elő. HR MSx talált tömeg: 563,0138, számított tömeg: 563,01.40 (M+K).
176.
mJJnd£Stí2£álÍllaluJÍ&&^
A cím .szerinti vegyületet 4 -[[ (2,6-diklőr-fenil) -karbonil] -amino] -L-fenil-alanin-mefeil-észterből és 2-etil-6-metil-benzoesavből a 3. példában ismertetett általános eljárás szerint 46 %·· -os kitermeléssel állítjuk elő. HR MS; talált tömeg: 513,1359, számított, tömeg: 513,1,348: (M+H) .
177. példa karbpnil]..-a.m.ino.l.-b.-f.e.ni.I-.a.Iaal.n....slőJ-llí£áaa
A cím szerinti vegyületet 4-([(2,4-dimetiI-3-piridil)-karbonil] -amino] -L-fenil-alanin-metil-észterből és 2,6-diklör-benzoesavből, a 107; példában ismertetett általános eljárás szerint állítjuk elő. MS (M4-H) : 486 (2C1) .
»> *
114 nillnkarbönlii..::í-.fenílr.alanin-nátriwaö...^lőállít.ása
64,3 g (127,13 millimől) 4-[[ (2,6-diklőr-fenil)-karbonil] -amino] -N~ ((2-klőr-6-metil-feníl) -karbonil} -L·--fenil-alanin 50 ml vízzel képezett szuszpenziőját. 120 ml vizes 1,0 n nátrinm-hiároxid-oldattal szobahőmérsékleten semleges pH eléréséig titráljuk. Az elegyet a títrélás alatt a. teljes oldódás elősegítése céljából 40-45 ''C-ra melegítjük. A víz egy részét vákuumban eltávolít juk. (végső térfogat kb. 300-350 ml) , A kapott átlátszó oldatot magas vákuumban 2 napon át Iiofilizáljuk. Amorf szilárd anyag alakjában 67 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 100 %,
Analízis (C24HlsCl03NaO4 0, 70 K20):
számított C=54,62; H=3,44? N=S,31; Cl- =2ü,15; Na=4,36; H20~2,33
talált: €«54,37; H=3,49; R~S,1S; Cl- =20,11; Na=4,2S; H2Q=2,54
VLA.rÁ./VCAM.T.l....s.cx.e^ne.l:ő...X.e:S.zt·
Azt a képességet, hogy egy anyag a rögzített VC&M-j l-hez
történő kötődés terén korapetitiválásra alkalmas~e, VIA-4 antagonista. aktivitással mérik, Ennek mennyiségi meghatározására szílárdfázisú kettős antitest ELlSA-t alkalmazunk. A VCAM-l-hez kötődő VIA-4 (a.4bl integrin) kimutatására egy anti-integrin hl antitest ; HRP-konjugált anti-egér IgG .; kromogén szufosztrátum (K-kék) komplex szolgál. Slőszöris 96-mél.yedéses lemezeket CNunc
Maxisorp} rekombináns humán. VCAM-l-el bevonunk (0,4 pg, 100 μΐ « *3
FBS-ben) , minden lemezt lezárunk, majd a lemezeket 4 C-on 18 órán át állni hagyjuk. Ezután a VCAM-l-el bevont lemezeket a nemspecif iku.s kötődés csökkentése céljából 250 μΐ 1 % BSA/0,02. % ♦ Φ X .«
115 nátrium-aziá segítségévei blokkoljuk. A teszt, napján minden lemezt VCAM-Ι. teszt puff erre1 (200 μΐ/mélyedés 50 mM Tris-z-HCl, 100 mM NaCl, 1 wM MnCl2, 0,05 % Tween 20, pH 7,4) kétszer mossuk A teszt-vegyületeket 100 %-os- dimetil-szulfoxidban oldjuk, majd 1 mg/ml BSA-va.l kiegészített VCAM-I teszt-puff erre! 1:20 arányban 'hígítjuk {végső dimetil-szulfoxid ~ 5 %}. Minden teszt-vegyül étből 0,00-5 mM' 1,563 μΜ kon-centráciőtartomány létrehozása céljából 1:4 arányú sorozthígítást készítünk. A VCÁM-l-el bevont lemezekhez minden hígításból 100 μΐ-t mélyedés, majd 10 μΐ Ramos sejtből származó VLA-4-et adunk. A lemezeket rázőberendezés-en /·>.
szekvenciálisán. 1 percen át keverjük, 37 ’C-on 2 órán át inkubáljuk, majd 4x200 μΐ/mélyedés VCAM teszt-puff-errel mossuk. Minden mélyedéshez 100 μΐ egér anti-humán integrín hl antitestet adunk (0,6 pg/ml, 1 mg/ml BSA-t tartalmazó VCAM teszt-pufferben) o és 3? c~on egy oran át inkubáljuk. Az inkubációs időszak vegén, minden lemezt VCAM teszt-pufferrel 4x mosunk (200 μΐ/mélyedés). Ezután mindegyik mélyedéshez egy megfelelő második antitestet adunk; a HRP-konjugált kecske anti-egér IgG 100 μΐ/mélyedés, 1:800 arányú hígítás 1 mg/ml BSA~t tartalmazó VCAM teszt-pufférben. Ezután szobahőmérsékleten egy őrén -át inkubáljuk és VCAM-1 teszt-pufferrel (200 ul/mélyedés) háromszor mossuk. A szín kíala kul-ásáfc löö μΐ K-kék/mélyedés hozzáadásával indítjuk be (szobahő mérsékelten IS percen át végzett inkubálás) és 100 pl Red Stop Puffer/mély-edés hozzáadásával fejezzük be. Ezután minden lemezt UV/Vis- spektrofotométerben 650 mM mellett leolvasunk. Az eredményeket a teljes kötődés %-os gátlásával fejezzük ki (azaz ♦ ♦ »;
116
Φ· *
φφ φ * φφ φ
X X «φ * φ φ*
11?
180..,.....Béla.
An va erők
Oldható rekombináns humán VCAM,~l~t (5- és 7-lg tartomány keveréke), immunoaf fin.lt ás kromatográfiával CHO- sej ttenyészetközegből tisztítunk és 0,1 M Trisz-gli.cin (pH: 7,5) , 0,1 M NaCl,
5- mM EDTA, I mii PMS?, 0,02 % 0,02 % NaK^ és 10 pg./ml leupeptint tartalmazó oldatban tartunk. A kalcein-AM-t a Molecular Probes
Inc. intézménytől vásároltuk.
dózerek
Azt a képességet., hogy egy anyag rögzített VCAM- 1-hez történő kötődés terén sejtfelületi VLA-4-el versengeni képes~e, a VLA-4 (a4bl íntegrin) antagonista aktivitással mérik. Ennek a kvantitatív meghatározására a. Ramos VCAM-1 sejttapadásc-s tesztet alkalmazzunk. Sejtfelületi VLA-4-t hordozó Ramos sejteket fluoreszkáló· színezékkel fksleeín-AM) jelzünk és a VCAM-l-hez való kötődést teszt-vegyület jelenlétében és anélkül végezzük el. A tapadó sejtekkel asszociált fluoreszcencia-intenzitás csökkenése (%-os gátlás) a VLA-4 által közvetített. sejttapadásnak a tesztVegyület által előidézett kompétitív gátlásának a. mértéke.
Előszöris 96-mélyedéses lemezeket (Nunc Maxisorp) refcombin&ns humán VCAM-l-el bevonunk (100 s^g 100 μΜ PBS-ben) , minden le o mezt lezárunk és a lemezeket 4. C-on 18 órán át állni hagyjuk, A
VCAM-el bevont lemezeket 0, 05 % Tween-20-t tartalmazó PBS-el kétszer mossuk, majd a nemspecifikus kötődés csökkentése céljából szobahőmérsékleten 200 pl blokkoló pufferrel (1 % BSA/0,02 % thimerosol) egy órán át blokkoljuk. A blokkoló pufferrel végzett inkúbálás után a lemezeket invertáljuk, biottoljuk, és a. maradék *
X 0 <
puffért szellőztetjük. Minden lemezt 300 μΐ PBS-el mosunk, invertálunk és a visszamaradó PBR-t szellőztet juk..
A teszt-vegyületeket 100 % dímetil-szulfoxidban oldjuk és 1:25 arányban VCAM sejt tapadó teszt-puff erre 1 (4 mM CaCl2, 4 mM MgCl2, 50 mM Trisz-HCl-ben, pH. 7,5, végső DMSO ~ 4 %) hígítjuk. Mnden teszt-vegyületből nyolc 1:4 arányú sorozathígítást készítünk (az általános koncentrációtartomány 1 mM - 12500 mM). .Minden 'hígításból iOü μ'1-t mélyedés, majd 100 μΐ Ramos- sejtet (200 000 sejt/mélyedés, 1 % SSA/'PBS-ben) a VCAM-el bevont lemezekhez adunk. A teszt-vegyületeket és a Ramos sejteket; tartalmazó lemezeket .szobahőmérsékleten 45 percen át inkubáljuk, majd
16.5 μΐ/mélyedés PBS-t adunk hozzá. A lemezeket a nemkőtődő sejtek eltávolítása céljából invertáljuk, blokkoljuk és 300 μΐ/mélyedés PBS~t adunk hozzá. A lemezeket újra invertáljuk, blokkoljuk és a maradék puffért enyhén szellőztetjük. Minden mélyedéshez 100 μΐ lizispuffert adunk (0,1. % SDSf, 50 mM Trisz-hidrokloridhan, pH 8,5) és forgó rázatőgépen 2 percen át keverjük. A lemezek fluoreszcencia intenzitását Cytoflu-or 2300 (Millipore) fluoreszcencia mérő rendszerben leolvassuk {gerjesztés » 485 mM, emisszió- 530 .mM) . Az -eredményeket az alábbi táblázatban foglalluk össze,
0« * *<
Őrá.1 ís adagolási forrna
120 ** * * Φ * * * **>
ftZ és 3. S2. komponenst megfelelő keverőberendezé-sbeí
2.5 perc alatt összekeverjük.
Az l. lépésnél kapott porkeveréket 20 %-os PVP K30 oldattal granuláljuk.
A 2. lépésnél kapott granulátumot 50 C-on szárítjuk.
A 3. lépésnél kapott granulátumot megőrőljűk.
A 4. lépésnél kapott őrölt granulátumhoz hozzáadjuk a.z 5. sz, komponenst és 3 perce át keverjük.
Az 5. lépésnél kapott granulátumot megfelelő berendezésben nréseijuk.
Mennyiségzial
X
3-150 mg , 0 ing
2., 0 m l
Találmány szerinti vegyület
Nátrium-klorid
Foszfát-puffér (20 mN) pH 7,0* g.s.
*A hatóanyag aktivitásától függően a pH-t 1 n nátrium-hidroxid-oldattal vagy 10 tömeg/térfogat %-os sósav-oldattal állíthatjuk be.
1. A hatóanyagot a pufferben oldjuk.
2. Az oldatot 0,22 mikronos szűrőn átszűrjük.
A fenti oldatból végzett kődképzés után a részecskenagyság eloszlás (Maivem Mastersizer X felhasználásával mérve) az 1-6 μ tartományba esik.

Claims (47)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. (I) általános képletű vegyületek ne 1 y képlet be u
    X és XJ közöl a-z egyik hidrogénatomot, halogénatomot vagy 1-6 szénatomszámű alkilcsoportot és a másik (X-€) általános képletű csoportot képvisel; ahol
    Κχ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomézárná alkiicsoport &X5 jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitro-, 1-6 szénatomszámú aikiiszulfonii-, ciano--, 1-6 szénatomszámű alkil- , hidroxíi-, 1-6 szénatomszámű alkoxi-, 1-6 szénatomszámű alkoxi-karbonil-, karboxil-, 1-6 szénatomszámű alfcilaminoszulfon.il-, perfluor-(1-6 szénatomszámű alkil)--, 1-6 szénatomszámű aikil-tio-, hidroxi-(1-6 szénatomszámű alkil)-, alkoxi-(1-6 szánatomszámú alkil)-, halogén-(1-6 szénatömsz ámű alkil)-, aikil-tio-(1-6 szénatomé .zárná alkil)-, alkil szuifin.il-(1-6 szénatomszámű alkil)-, aikiiszulfonii-(1 -6 szénatomszámű alkil) 1-6 szénatomszámű alkilszulfinil-.
    1-6 szénatomszámű al ki 1-karbonil - , aroil-, aril--, ariloxicsoport: vagy R37~c^c- csoport?
    rI6 jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitro-, ciano-, 1--6 szénatomszámű alkil-, hi.drox.ii-, perfluor-(1-6 szénatomszá mű alkil)-, 1-6 szénatomszámű alkil-tio-csoport vagy ariloxi-csoport;
    Κχ7 jelentése hidrogénatom, aril-, hsteroaríi- vagy 1-6 szénát óraszámú alkiicsoport, amely helyettesítetlen vagy hidroxi!-, aril- vaoy heteroarilcsoporffal helyettesítve lehet ara.
    vagy
    122 * Φ »* ♦ ♦ a értéke Ο vagy 1;
    vagy .X és X* közül az egyik (X.-7) általános képletü csoportot képvisel, ahol
    Hét jelentése 5- vagy 6-tagú, egy, két vagy három nitrogén-.. oxigén- és/vagy kén-heteroatoi.not tartalmazó heteroaromás gyűrű; vagy
    Hét jelentése 3- vagy 10-tagú, egy, két vagy három vagy négy oxigén-, kén- és/vagy nitrogén-heterostomot tartalmazó bicikli kos heteroaromás gyűrű;
    ^i·· &15 és Rlő jelentése a. korábbiakban megadott és &3S jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénátóraszámú alkiicsoport vagy nincs jelen;
    vagy X és X! közül az egyik (82} képletü csoportot vagy (X-lö) általános képletü csoportot képvisel, ahol
    618 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénát óraszámú. aikil-, ar.il-, heteroarii-, aril-1-6 szénatomézámű aikil- vagy heteroarii- 1-6 szénatomezámü alkiicsoport;
    619 jelentése 1-6 szénátóraszámú alkiicsoport, amely helyettesitét len vagy egy vagy több halogénatoíumal, hidroxíl-, 1-6 szénatomszámű aikoxi-, aril-, heteroarii- és/vagy aikil-tio-osoporttal helyettesítve lehet, vagy κχ» jelentése aril- vagy heteroarilcsoport;
    r2Ö j elöntése 1-6 szénát óraszámú aikil- vagy 1-6 szenatomszámű aikil-karbonilcsoport,- vagy
    Ri§ és Rag. együtt tetrametílén-csoportot képez; és
    Y jelentése (Y-1} általános képletü csoport, ahol
    R22 ás R2.3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénafcomszámű aikil-, 1-6 szénatomézamű aikoxi-, 1-6 szén123 atom®zárod alkoxi-alkií~, 1-6 szénatomszámű alkil-amino-, ar.il-, ari'1-1-6 szénatoroszámö alkil-, nitro-, ciano-, 1-6 szénatoroszárod alkíl-fci.o~, 1-6 szénatömszáron alkilszttlf inil-, 1-6 S2énatoroszároű alk.iiszulfon.il-, 1-6 szénafcomszámö alkil-karbonii-csoport, halogénatoro., és/vagy perfluoralkil-csoport, azzal a feltétellel, hogy R2.2 &23 közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű; és r24 jelentése hidrogénatom, hidroxíl-, 1.-6 széna toros zárod alkil-, 1-6 széna tomszámű al.koxi-, 1.-6 szénatomszárod alkilszulfonil-, amino-, aril-, nitro-, cíanocsoport, halogénatom vagy (1), (2) vagy (3) általános képletü csoport, ahol.
    &25 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámü alkil-, aril-, aril-(1-6 szénátóraszámú alkil)- vagy alkoxi-(1-6 szénafcoros zárod a1k i1)-c söpört é s
    R2§ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomé zárod alkilcsoport;
    vagy
    822 és 8.24 együtt kondenzált, henzolgyürüt képez; vagy
    Y jelentése (Y-2) általános képleté csoport, amely 5- vagy
    6-tagú, egy, két vagy három nitrogén-, oxigén- és/vagy kén-heterostoroot tartalmazó menőéiklikas heteroaromás gyűrű, vagy 9- vagy 10-tagú, egy, két, három vagy négy oxigén-, kén- és/vagy nitrogén-héteroatoroot tartalmazó bieiklikus heteroaromás csoport, amely heteroaromás csoport az amid™ -karbonii-csoporthoz szénatomon keresztül kapcsolódik és egy vagy két szénatomján 1-6 szénatoroszárod alkil-, halogén-, ciano-, pertluor-alk.il- vagy ári 1-helyettesitőt hordoz, és legalább az egyik helyettesített szénatom az aroid-karbonii-essporthoz kapcsolódó szénatommal szomszédos és ♦ * X ·
    124 «φ
    Ζ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomszáraű aisiicsoport, mimellett a2 1-6 szénátóraszámú alkilcsoport^ megjelölés - önmagában vagy kombinációiban - helyettesitetlen vagy egy vagy több, egymástól független alábbi csoporttal helyettesített csoportot jelent; cikloalkil-, nit.ro-, ariioxi-, aril-, .hidroxi! ~, halogén-, c.iano~, 1.-6 szénát óraszámú aikoxi-, 1-6 szénát óraszámú aikíl-karbonil-, 1-6 szénátóraszámú alkil-tio-, 1-6 szénátóraszámú alkilszulfíníl-, 1-S szénátóraszámú alkilsrulfonil- és/vagy helyettesí t étt a minő-c soport(ok), a eik.loal ki lesöpört megjelölés helyettesitetlen. vagy helyettesített 3-7 szénatoraszáraű karbocíklusos gyűrűre vonatkozik, ahol a helyettesítő(k) hidroxi!-, halogén-, ciano-, 1-6 szénát óraszámú aikoxi -, 1-6 szenatomszámű alkil-karbonil-, 1-6 szénatóraszámú alkil-, aroil-, 1-6 szénatom-záraű alkil-tio-, 1-6 szénatoraszámú alkilszuiíinii-, 1-6 szenetóraszámú alkilszülfőni!-, aril-, heteroaril- és/vagy helyettesített aminoosoport(ok) lehet(nek), az 'árilesöpört* megjelölés mono- vagy biciklusos aromás csoportra vonatkozik, ami helyettesitetlen lehet vagy 1-6 szénatoraszámű alkil-, 1-6 szénátóraszámú aikoxi-, hidroxi-(1-6 szénatomszáraű alkil)-, hidroxi!hidroxi~aikoxi-, halogén-, 1-6 szénatoraszámú alkil-tio-, 1-6 szénatoraszámú alkilszulfínii-, 1-6 szénatoraszámú aikilsznlfonil-, ciano-, nitro-, perfinor-aikil-, alkil-karbonil-, az alábbiakban közlendő értelmezésű aroil-, aril-alkinil-, kis szenatomszámű alkinil- és/vagy 1-6 szenátora« β*
    125 «Φ »· ♦♦ * *
    S zámű alki 1. - karbon! 1 - ami no - csoport tál / csoport okkal helyettesítve lehet, a heteroaríl-csoport megjelölés helyettesítetlen vagy helyettesített 5- vagy 6-tagó monociklusos heteroaromás gyűrűt vagy 9. vagy lö-tagű bíciklusos heteroaromás gyűrűt jelent, amelyek 1,
    3, 3 vagy 4 nitrogén-, kén- és/vagy oxigén-heteroaromot tartalmaznak, és ahol a helyettesítők az ^arilcsoport fenti mégha tarozásánál felsoroltak lehetnek, az aroilcsoport megjelölés a fenti méghatarozásnak megfelelő olyan mono- vagy bicíklusos aril- vagy heteroaril-csoportra vonatkozik, ami karbonilesoporton keresztül kapcsolódik, és az ariloxi-csoport megjelölés a. fenti meghatározásnak megfelelő olyan arilcsoportra vonatkozik, ami oxigénatomon keresztül kapcsolódik?
    és gyógyászatilag alkalmas sóik és észtereik.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben Z jelentése hidrogénatom.
  3. 3. Az 1. vagy 3. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben X1 jelentése hidrogénatom,
  4. 4. Az 1-3, igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyekben S-22 é.s &23 jelentése külön-külön, hidrogénatom, 1-6 szénatomszámü alkil-, nitro-, 1-6 szénatomszámű alkil-tio-, 1-6 szénatomszámű alkoxi-, 1-6 szénatomszámű alkil-amino-, 1-6 szénatomszámű alkilszulfinil-, 1-6 szénatomszámű alkilszulfon.il-, 16 .szénatomszámű alkil^karbonil-csoport, halogénatom vagy perfluor -alk.il-csoport, miméi lett. R.22 és R23 közül legalább as egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű, és jelentése hidrogénatom, hidrox.il-., 1-6 szénatomszámű alkil-, 1-6 szénatomszámű alkoxi-,
    X»
    126
    1-6 szénát óraszámú alkilszulfonil-., amino-, nitrocsoport, halogénatora vagy (1) , (2) vagy (3) általános képletü csoport, ahol ,r2S jelentése aril-(l-6 szénatomszámű alkil)-csoport és jelentése hid-rogénatom vagy 1-6 szénatomszámű alkilesöpört, vagy R22 ős R24 együtt kondenzált benzolgyűrűt képez.
  5. 5. A 4, igénypont szerinti vegyáletek. amelyekben R22 jelentése hidrogénatom (ha R23 hidrogénatomtól eltérő jelentésű), 1-6 szénatomszámű alkílcsoport vagy halogénatom.
  6. 6. A 4, vagy 5. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben
    R24 jelentése hidrogénatom, hidroxil-, 1-6 szénatomszámű alkílszulfon.il-, 1-6 szénatomszámű alkil csoport, halogénatom, nitro-, amino-, vagy 1-6 szénatomszámű alkoxicsoport vagy (1), (2) vagy (3) általános képletü csoport (ahol R25. jelentése helyettesítetlen vagy hidroxil .-helyettesített f.enil-(kis· szénát óraszámú alkil)·-csoport és R2.§ jelentése hidrogénatom); vagy S22 ős· R24 együtt kondenzált fenilgyűrűt képez.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti vegyül etek, amelyekben R2'4 jelentése hidrogénatom, hídroxil-, amino-, metilcsöpört, klóratom., brőmatora, nitro-, metoxi-, meiiIs zul fon.il csoport és R2S jelentése hidrogénatom és R25 jelentése (4) képletö csoport.
  8. 8. A 4-7. igénypontok bérmelyiek szerinti vegyületek, amelyekben R23 jelentése .hidrogénatom (ha R22 hidrogénatomtól eltérő jelentésű), 1-6 szénatomszámú alkil-, 1-6 szénatomszámű alkil-amino.....csoport., halogénatom, nitro-, perfluor- (kis széna tomszámű alkil)·-, 1-6 szénatomszámű alkoxi-, 1-6 szénatomszámű alkil-karbonil-, 1-6 szénátóraszámú alkilsznlfinil-, 1-6 szénatomszámö alkílszolfonál-csoport vagy 1-6 szénatoraszámű alki1-tio-csoport.
  9. 9. A 8. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R23 jelenJÍ φ
    127 •X * # * * * «»
    X# V Λ φ. φ * * Φ * * β φ φ « φ X ΦΦ * * ΦΦ *·Φ φ φ φ φ χ « φ Φ Φ X Φ Φ * ΦΦ Χ XX ΦΦ X* ΦΦ ΦΦ *« tése met.il-, etil-·, izoprcpil-, tercier butil-, trifluor-metil- csoport, klór-, bróm- vagy fluoratom, nit.ro-, aoetíl-, metii-tio~, metilszulf ini.l~, metiiszülfenil -, metii-amino- vagy metoxicsoport,
  10. 10. A 4-9. igénypontok bármelyike szerinti vegyuietek, ame Ivekben Y-l jelentése (5)--(40) képletü csoport.
  11. 11. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyuietek, amelyekben Y-2 jelentése (41)-(46) képletü monociklikus heteroaromás csoport vagy 9-10-tagú biciklikus heteroaromás csoport.
  12. 12. A 11. igénypont, szerinti vegyuietek, amelyekben. Y-2. je leütése (47)-(54) képletü csoport.
  13. 13. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyuietek, amelyekben az X-6 csoportban RX5 és ,RXg jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,. 1-6 szénatomszámű alkil-, nitrocsoport, halogénatom, perfluor-(1-6 szénatomszámú alkil)-, ciano- vagy ariloxi-csoport.
  14. 14. A 13. igénypont szerinti vegyüietek, amelyekben RX5 va< RXg jelentése hidrogénatom, metilcsoport, nitrocsoport, klőratoi fluoratom, trifluor-metil-, oano- vagy fencxicsöpört.
  15. 15. A 13. vagy 14. igénypont szerinti vegyuietek, amelyekben az X-6 csoport jelentése (35)-(61) képletü csoport.
  16. 16. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyuietek, amelyekben az. X-7 csoportban Hét jelentése egy, két vagy három nitrogénatomot vagy egy nitrogén- és egy kénatomot, vagy egy nitrogén- és egy oxigénatomot tartalmazó· 5- vagy 6-tagú. monocik likas heteroaromás gyűrű.
  17. 17. A 16. igénypont szerinti vegyuietek, amelyekben a hete r©aromás gyűrű egy (41-(45) képletü csoport.
    128 :
    * *>
  18. 18. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyekben az X-7 csoportban levő Hét jelentése egy-három nitrogén-atomot tartalmazó- biciklikus heteroaromás csoport ,
    1:9. A 18. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben a bioikiikus heteroaromás gyűrű 4-kínolínil-, 1-isokin.olínil-csoport vagy (46) képletű csoport.
  19. 20. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyekben az X-7 csoportban R15 jelentése hidrogénatom, nitro-, 1-6 szénatomszámű alkilszulfonil-, ciano-, 1.-6 szénatomszámű alkil-, 1-6 szénatomszámű alkoxi-, perfluor-{1-6 szénatomszámű alkil)-, 1-6 szénatomszámű alkil-tio-, 1-6 szénatomszámű alkil-karbonil- vágy arilcsoport.
  20. 21. A 20. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R15 jelentése izopropil-, metil- vagy fenilesöpört.
  21. 22. Az 1-3. igénypontok bármelyiek szerinti vegyületek, amelyekben az X-7 csoportban Rie jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitro-, ciano-, 1-6 szénatomszámű alkil- vagy perfluor- (1.-6 szénatomszámű alkil) -csoport.
  22. 23. A 22. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben Ryg jelentése metil- vagy trifl.uo.r-met.il-csoport,
  23. 24. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyekben, az X-7 csoportban levő R31 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomszámű alkilcsoport.
  24. 25. Az 1-3, igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyekben az X-7 csoport jelentése (62)-(71) képletű csoport,
  25. 26. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyekben az X-6 vagy X-7 csoportban jelentése hidrogénatom.
    ΦΦΦ* «X ΦΦ Φ* «φ **
    Φ Φ Λ X Φ * * . Φ * χ
    X X Φ ΦΦ * *φ «» * * φ φ χ φ φ X X # Φ X Φ Φ
    ΦΦ #Χ Φφ Φ* ** Λ*
  26. 27. Αζ 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyekben az X-6 vagy X-7 csoportban. “a értéke 0.
  27. 28. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyekben, az X-10 csoportban jelentése 1-6 szénatomszámű. alkil- vagy fenilesöpört, ahol a fenil-gyűrű helyettesiestien vagy egy halogén- vagy hidroxil-helyettesítőt hordoz, vagy fenil- (1 6 szénatomszámű alkil) - csoport.
    22. A 28.. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben Rig jelentése tercier bucii-, fenil-, hidroxi-fenil-, klór-fenil- vagy fenil-etil-csoport.
  28. 30. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyekben, az X-10 csoportban S/j jelentése helyettesitetlen vagy pirid.il- vagy fenilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomszámű aikilcsoport, és a fenilgyörű helyettesitetlen lehet vagy egy 16 szénatomszámű alkoxi- vagy halogén-helyettesitöt hordozhat.
  29. 31. A 30. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R3§ jelentése met.il-, izobutil-, ben.zi.l-, 4-kiőr-benzil-, 4-metoxi-benzil- vagy 2-pir.idil-metil-csoport.
    83, Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyekben az X-XO csoportban R^c jelentése 1-6 szénatomszámű alkii-karbonil-csopcrt.
  30. 33. A 32. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R20 jelentése .acefcilcsoport.
  31. 34. Az 1-3. igénypontok bármelyike, szerinti vegyületek, amelyekben az X-10 csoport jelentése (72)-(84) képletü csoport.
  32. 35. Az X. igénypont szerinti (85) - (167) képletü. vegyüle
  33. 36. Az 1, igénypont szerinti
    130
    S » »·♦ ♦♦ «0 * * 00 00
    0 β 0 0 * 0 0 * X 4
    X 0 0 0 «04 0 0 00 4 0
    0 » » 0 0 X 0 0 0 X 0: 0 X
    04 0 «· 0 0 & 0 0 4 «0 0*
    Ν” (2-klör-6-mefc.il-benzoil) -4- [:[ (2 , 6-dikl6r-fenil) -karbonil] -amino]-L-fenil-alanin vagy
    N-(3-klór-6-metil-benzoil)-4 -[[(2,6-dikiőr-feni 1)-karbonil]-amino]-L-fenil- -alanin-nátriumsó.
  34. 37. Az 1. igénypont .szerinti (1-A) általános képietű vegyüX, X!, 2 és Y jelentése az 1. igénypontban megadott;
    R3X jelentése 1.-6 szénatomos alkiloeoport vagy (P-l) általános képietű csoport; ahol
    R.32 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatoaos alkii csoport;
    R33 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkii- vagy arílcsoport;
    R34 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 széna tornos alki lesöpört.? b értéke 0, 1. vagy 2;
    g értéke S, 1 vagy 2; és n és g összege x, z vagy 3 ;· vagy
    R33 jelentése (P-2)· általános képietű csoport, ahol
    R32í 9 ős b jelentése a fent megadott;
    7 jelentése -0- , -S- , ~(CH2)j > kötés (ha j-Q) vagy N-R35 csoport;
    R35 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkii-, 1-6 szénatomos alkii-karbonil-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonéi-csoport és
  35. 38. A 37. igénypont szeirnti vegyületek, amelyekben R33, je lentése 1-6 .szénatomos alkii-csoport.
  36. 39. A 33. igénypont szerinti alábbi vegyületek:
    131 φφ *
    Φ X φ φ « ί Φ * * φ φ φ * φ * *♦ ΦΦ
    X X * Φ - χ
    Φ*Φ χΦ Φφ X
    ΦΦ
    ΦΦ
    Κ- (2 -klő-r-6-metil-benzoil) -4- [ [ (2,6-diklőr-£enil) -karbonil] -araiηο] -L-feni 1 -alanin-metil-észcer; vagy
    N~ (2-klór--6-met 11 -benzoíl) -4- [ [ (2,6-diklőr-feníl) -karbonil] -arainál ^L-f'eníl-aianin-etil-észter; vagy
    N~ (2~kl6r-6~metil-benzoíl) -4- í ((2,6--diklőr-fenil) -karbonil] -araino]-L~feníl~alan.in-butil~é-szter; vagy
    N- {2-kl6r-6-raet.il-benzoii)-4-(((2,6-diklőr-feni!) -karbonil] -araino] -L-fenil-alanin-l- (met il-etil) -észter; vagy
    N- {2-klőr-6-metil - benzol 1) -4-(((2,6-d.iklőr-f enil) -karbonil] -araino] -L-fen.il-a.lanin-2- (metll-propil) -észter.
  37. 40. Az 1. igénypont szerinti alábbi vegyűletek:
    N- (2 -kiőr- 6-roetil-benzoi.l)· -4- {[ (2 . S-diklőr--feni 1) -karbonil] -amino]-L-feni 1-alanín-2-(raetoxí-etíi)-észter; vagy N- (2-kiőr-β-macii-benzoíl) ~4~ [ í.(2,6-diklőr-feni!) -karbonil] -araino] -L.-fen.il-al.ani.n-2- (hidroxi-etil)' -észter,
  38. 41. A 37. igénypont szerinti vegyűletek, amelyekben R31 jelentése (P-2) általános képletü csoport,
  39. 42. A 41. igénypont szerinti vegyűletek, amelyekben R31 jelentése 2- {4-morfolínil}-etil-, I-ractíl-2- (4-raorfolinil) -etil--, i-raetil-4-pípcrídiníl-, 2 - {l-pipe.razln.il)-etil - vagy 2 - (4 -raetí 1-1 -piperazinil.) -etil-csoport,
  40. 43. A 42. igénypont szerinti alábbi vegyűletek;
    N~ C2:-klőr-6-raetil~benz-oil): -4-(( (2,S-diklőr-fenii) -karbonil]-amíno] -L-fenil-alanín-2-(raorfolino-etil)-észter; vagy N~ {2-klőr--6-raetil-ben.zoil) ~4~ ([ (2,6-diklőr-feni!) -karbonil]: -araino]-L~feníl-alanin-l-raetil-2-(morfolíno-etil)-észter; vagy N- .(2™klö:r~S-metil-be-nzoíl.) -4- (((2,6—diklőr-feni 15 -karbonil] -amino] ~L-fenil“alanin-l-raetil-4--t>íoerídixxil-észter; vaov * *
    132
    Ν~ (2- klór-6 -mefe.il-benzoíl)-4-- ((-(2, δ-diklőr-fenil) -karbonil] -amíno] -L-feníl-alanin-2-(1 -piperazin.il} -etil-észter; vagy N- {2-klőr~6-reetíl~benzoil} -4 - (((2,6-dlklőr-fenil} -karbonil] -amino ] - L - f eni 1 - a 1 an in - 2 - < 4 -me t i 1 -1 -p í pera z ini 1} - e t i I - és z t er.
  41. 44. A 37, igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R31 jelentése (P-l) általános képietű csoport.
  42. 45. A 44. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R31 jelentése dietilamino-efcil--csoport..
  43. 46. A 45. igénypont szerinti (195) képietű N-(2-klőr-6-metil-benzol 1}: -4- [ [ (2,5-diklór~fenil> -karbonil] -amino] -L-feni 1-.alanin-2- (áxetílsmino-etí 1} -észter .
  44. 47. Az 1-46. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, gyógyszerként történő felhasználásra.
  45. 48. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként az 1-4 5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet és gyógyászatilag alkalmas inért hordozóanyagot tartalmaz.
  46. 49. SÍjárás gyógyászati készítmények, különösen reumatóid arthrí t is, sc 1 erősis múlt íp 1 ex , gyűli adásos bélbetegség vagy asztma kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1-46. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet és kívánt esetben egy vagy több további gyógyászati hatóanyagot ínért gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk és galenikus formára hozunk.
    sere.
  47. 50. Az 1.-4 6. .igénypontok bármelyike szerinti vegyületek felhasználása rsumatcid arthritis, sclerosis multiplex, gyulladásos bélbetegség vagy asztma kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására.
HU0003642A 1997-08-22 1998-08-13 N-alkanoylphenylalanine derivatives HU229362B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5671897P 1997-08-22 1997-08-22
PCT/EP1998/005135 WO1999010312A1 (en) 1997-08-22 1998-08-13 N-alkanoylphenylalanine derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0003642A2 HUP0003642A2 (hu) 2001-02-28
HUP0003642A3 HUP0003642A3 (en) 2001-11-28
HU229362B1 true HU229362B1 (en) 2013-11-28

Family

ID=22006187

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0003642A HU229362B1 (en) 1997-08-22 1998-08-13 N-alkanoylphenylalanine derivatives

Country Status (32)

Country Link
EP (1) EP1005445B1 (hu)
JP (1) JP3555876B2 (hu)
KR (1) KR100554815B1 (hu)
CN (1) CN100369888C (hu)
AT (1) ATE267801T1 (hu)
AU (1) AU739511B2 (hu)
BR (1) BR9811730B1 (hu)
CA (1) CA2301377C (hu)
CO (1) CO4990955A1 (hu)
DE (1) DE69824183T2 (hu)
DK (1) DK1005445T3 (hu)
EG (1) EG23729A (hu)
ES (1) ES2221197T3 (hu)
HR (1) HRP20000080A2 (hu)
HU (1) HU229362B1 (hu)
ID (1) ID24304A (hu)
IL (1) IL134550A (hu)
MA (1) MA26533A1 (hu)
MY (1) MY138140A (hu)
NO (1) NO20000841L (hu)
NZ (1) NZ502813A (hu)
PE (2) PE107399A1 (hu)
PL (1) PL193283B1 (hu)
PT (1) PT1005445E (hu)
RU (1) RU2220950C2 (hu)
SA (1) SA98190557B1 (hu)
TR (1) TR200000482T2 (hu)
TW (1) TW490458B (hu)
UY (1) UY25151A1 (hu)
WO (1) WO1999010312A1 (hu)
YU (1) YU9600A (hu)
ZA (1) ZA987604B (hu)

Families Citing this family (101)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002501518A (ja) * 1997-05-30 2002-01-15 セルテック セラピューティックス リミテッド 抗炎症性チロシン誘導体
ATE249421T1 (de) 1997-06-23 2003-09-15 Tanabe Seiyaku Co Inhibitoren der alpha4-beta1 vermittelten zelladhäsion
US6291453B1 (en) 1997-07-31 2001-09-18 Athena Neurosciences, Inc. 4-amino-phenylalanine type compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6939855B2 (en) 1997-07-31 2005-09-06 Elan Pharmaceuticals, Inc. Anti-inflammatory compositions and method
US6489300B1 (en) 1997-07-31 2002-12-03 Eugene D. Thorsett Carbamyloxy compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6423688B1 (en) 1997-07-31 2002-07-23 Athena Neurosciences, Inc. Dipeptide and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6583139B1 (en) 1997-07-31 2003-06-24 Eugene D. Thorsett Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US7030114B1 (en) 1997-07-31 2006-04-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6362341B1 (en) 1997-07-31 2002-03-26 Athena Neurosciences, Inc. Benzyl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6492421B1 (en) 1997-07-31 2002-12-10 Athena Neurosciences, Inc. Substituted phenylalanine type compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6559127B1 (en) 1997-07-31 2003-05-06 Athena Neurosciences, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
MY153569A (en) * 1998-01-20 2015-02-27 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Inhibitors of ?4 mediated cell adhesion
US6329372B1 (en) * 1998-01-27 2001-12-11 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
ATE273273T1 (de) * 1998-02-26 2004-08-15 Celltech Therapeutics Ltd Phenylalaninderivate als inhibitoren von alpha4 integrinen
US6521626B1 (en) 1998-03-24 2003-02-18 Celltech R&D Limited Thiocarboxamide derivatives
EP1063982B1 (en) * 1998-03-27 2007-02-14 Genentech, Inc. Antagonists for treatment of cd11/cd18 adhesion receptor mediated disorders
GB9811159D0 (en) * 1998-05-22 1998-07-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9811969D0 (en) * 1998-06-03 1998-07-29 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9812088D0 (en) * 1998-06-05 1998-08-05 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6685617B1 (en) 1998-06-23 2004-02-03 Pharmacia & Upjohn Company Inhibitors of α4β1 mediated cell adhesion
GB9814414D0 (en) * 1998-07-03 1998-09-02 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9821061D0 (en) 1998-09-28 1998-11-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9821222D0 (en) 1998-09-30 1998-11-25 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9825652D0 (en) 1998-11-23 1999-01-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9826174D0 (en) * 1998-11-30 1999-01-20 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
PL350050A1 (en) 1999-01-22 2002-10-21 Elan Pharm Inc Acyl derivatives which treat vla-4 related disorders
EP1147091A2 (en) 1999-01-22 2001-10-24 Elan Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heteroaryl and heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
WO2000043369A1 (en) * 1999-01-22 2000-07-27 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
CA2357781A1 (en) 1999-01-22 2000-07-27 Elan Pharmaceuticals, Inc. Multicyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
US6436904B1 (en) 1999-01-25 2002-08-20 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6407066B1 (en) 1999-01-26 2002-06-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. Pyroglutamic acid derivatives and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
TR200102399T2 (tr) * 1999-02-18 2002-01-21 F. Hoffmann-La Roch Ag Tiyoamid türevleri
CZ20012984A3 (cs) * 1999-02-18 2002-02-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenylalaninolové deriváty
AU3246600A (en) 1999-03-01 2000-09-21 Elan Pharmaceuticals, Inc. Alpha-aminoacetic acid derivatives useful as alpha 4 beta 7 receptor antagonists
DE60009480T2 (de) 1999-05-05 2005-09-01 Aventis Pharma Ltd., West Malling Harnstoffe als modulatoren der zelladhäsion
ES2321055T3 (es) * 1999-05-05 2009-06-02 Aventis Pharma Limited Compuestos biblicos sustituidos.
US6518283B1 (en) 1999-05-28 2003-02-11 Celltech R&D Limited Squaric acid derivatives
PT1265606E (pt) 1999-08-13 2007-01-31 Biogen Idec Inc Inibidores da adesão celular
WO2001012183A1 (en) 1999-08-16 2001-02-22 Merck & Co., Inc. Heterocycle amides as cell adhesion inhibitors
ATE364592T1 (de) * 1999-09-24 2007-07-15 Genentech Inc Tyrosinderivate
US6534513B1 (en) 1999-09-29 2003-03-18 Celltech R&D Limited Phenylalkanoic acid derivatives
US6897225B1 (en) 1999-10-20 2005-05-24 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Inhibitors of αLβ2 mediated cell adhesion
CN1185232C (zh) * 1999-10-20 2005-01-19 田边制药株式会社 αLβ2介导细胞粘连抑制剂
WO2001036376A1 (en) 1999-11-18 2001-05-25 Ajinomoto Co., Inc. Novel phenylalanine derivatives
US6380387B1 (en) 1999-12-06 2002-04-30 Hoffmann-La Roche Inc. 4-Pyrimidinyl-n-acyl-l phenylalanines
US6388084B1 (en) 1999-12-06 2002-05-14 Hoffmann-La Roche Inc. 4-pyridinyl-n-acyl-l-phenylalanines
WO2001042225A2 (en) * 1999-12-06 2001-06-14 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-pyrimidinyl-n-acyl-l-phenylalanines
US6455539B2 (en) 1999-12-23 2002-09-24 Celltech R&D Limited Squaric acid derivates
JP2003519697A (ja) 1999-12-28 2003-06-24 ファイザー・プロダクツ・インク 炎症性疾患、自己免疫疾患および呼吸器疾患の処置に有用な非ペプチド系のｖｌａ−４依存性細胞結合阻害薬
JP4784803B2 (ja) 1999-12-28 2011-10-05 味の素株式会社 新規フェニルアラニン誘導体
EP1270547A4 (en) 2000-03-23 2005-07-13 Ajinomoto Kk NEW PHENYL ALANIDE DERIVATIVES
ES2295150T3 (es) 2000-04-17 2008-04-16 Ucb Pharma, S.A. Derivados de enamina como moleculas de adhesion celular.
US6403608B1 (en) 2000-05-30 2002-06-11 Celltech R&D, Ltd. 3-Substituted isoquinolin-1-yl derivatives
US6545013B2 (en) 2000-05-30 2003-04-08 Celltech R&D Limited 2,7-naphthyridine derivatives
US6960597B2 (en) 2000-06-30 2005-11-01 Orth-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Aza-bridged-bicyclic amino acid derivatives as α4 integrin antagonists
EP1301488A1 (en) 2000-07-07 2003-04-16 Celltech R&amp;D Limited Squaric acid derivatives containing a bicyclic heteroaromatic ring as integrin antagonists
AU2001275724A1 (en) 2000-08-02 2002-02-13 Celltech R&D Limited 3-substituted isoquinolin-1-yl derivatives
JP2004530632A (ja) 2000-08-18 2004-10-07 ジェネンテック・インコーポレーテッド インテグリンレセプターインヒビター
EP1288205B1 (en) 2000-08-18 2011-02-02 Ajinomoto Co., Inc. Novel phenylalanine derivatives
MY129000A (en) 2000-08-31 2007-03-30 Tanabe Seiyaku Co INHIBITORS OF a4 MEDIATED CELL ADHESION
ATE337318T1 (de) * 2000-09-25 2006-09-15 Toray Industries Spiroverbindungen und diese als wirkstoff enthaltende adhäsionsmolekülinhibitoren
ATE345127T1 (de) 2000-09-29 2006-12-15 Ajinomoto Kk Neue phenylalanin-derivate
EP1454898A4 (en) * 2001-12-13 2006-12-13 Ajinomoto Kk NEW PHENYL ALANIDE DERIVATIVES
JP4705756B2 (ja) * 2002-02-07 2011-06-22 仁 遠藤 芳香族アミノ酸誘導体及び医薬組成物
ATE464299T1 (de) 2002-02-20 2010-04-15 Ajinomoto Kk Neues phenylalaninderivat
AU2003232472B2 (en) * 2002-04-30 2008-09-18 Ucb Pharma 2,6-quinolinyl and 2,6-naphthyl derivatives, processes for preparing them and their uses as VLA-4 inhibitors
TW200307671A (en) 2002-05-24 2003-12-16 Elan Pharm Inc Heteroaryl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by α 4 integrins
TWI281470B (en) 2002-05-24 2007-05-21 Elan Pharm Inc Heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by alpha4 integrins
JP2006528988A (ja) 2003-05-20 2006-12-28 ジェネンテック・インコーポレーテッド アルファ−４インテグリンのチオカルバメート阻害剤
RU2390520C2 (ru) 2003-12-22 2010-05-27 Адзиномото Ко., Инк. Новые производные фенилаланина
WO2005111020A2 (en) * 2004-04-30 2005-11-24 Elan Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine hydantoin analogues which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
US7504413B2 (en) 2004-05-06 2009-03-17 Cytokinetics, Inc. N-(4-(imidazo[1,2A]pyridin-YL)phenethyl)benzamide inhibitors of the mitotic kinesin CENP-E for treating certain cellular proliferation diseases
US7795448B2 (en) 2004-05-06 2010-09-14 Cytokinetics, Incorporated Imidazoyl-benzamide anti-cancer agents
US7618981B2 (en) 2004-05-06 2009-11-17 Cytokinetics, Inc. Imidazopyridinyl-benzamide anti-cancer agents
US7196112B2 (en) 2004-07-16 2007-03-27 Biogen Idec Ma Inc. Cell adhesion inhibitors
WO2006131200A1 (en) 2005-06-09 2006-12-14 Ucb Pharma, S.A. 2,6 quinolinyl derivatives, processes for preparing them and their use as medicament
CA2637240C (en) * 2006-01-18 2015-03-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical valatograst compositions and process for manufacturing same
AR059224A1 (es) * 2006-01-31 2008-03-19 Jerini Ag Compuestos para la inhibicion de integrinas y uso de estas
TWI389904B (zh) 2006-02-27 2013-03-21 Elan Pharm Inc 抑制由ｖｌａ-４所調節的白血球黏附之嘧啶磺醯胺化合物
JP2009531304A (ja) * 2006-02-28 2009-09-03 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド α−４阻害剤化合物を用いて炎症性疾患および自己免疫疾患を治療する方法
WO2008064823A1 (en) * 2006-11-27 2008-06-05 Ucb Pharma, S.A. Bicyclic and heterobicyclic derivatives, processes for preparing them and their uses
EP2510941A3 (en) 2007-02-20 2013-01-23 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating multiple sclerosis by administration of alpha-fetoprotein in combination with an integrin antagonist
PL2288715T3 (pl) 2008-04-11 2015-03-31 Merrimack Pharmaceuticals Inc Łączniki będące albuminą surowicy ludzkiej i ich koniugaty
CN102946882B (zh) * 2010-02-02 2016-05-18 格斯有限公司 苯基丙氨酸衍生物及其作为非肽glp-1受体调节剂的用途
WO2011094890A1 (en) * 2010-02-02 2011-08-11 Argusina Inc. Phenylalanine derivatives and their use as non-peptide glp-1 receptor modulators
US8501982B2 (en) 2010-06-09 2013-08-06 Receptos, Inc. GLP-1 receptor stabilizers and modulators
RU2585767C2 (ru) * 2010-11-26 2016-06-10 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Производные глицина и их применение в качестве антагонистов мускариновых рецепторов
ES2634716T3 (es) 2011-05-31 2017-09-28 Celgene International Ii Sàrl Nuevos estabilizantes y moduladores del receptor GLP-1
JP6061949B2 (ja) 2011-12-12 2017-01-18 レセプトス エルエルシー 糖尿病などの疾患の治療のためのｇｌｐ−１受容体モジュレーターとして作用する４つの環を含むカルボン酸誘導体
JP6182542B2 (ja) * 2012-01-27 2017-08-16 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｌｆａ−１を発現する細胞への標的化送達のためのインテグリンアンタゴニスト結合体
CN109867630A (zh) 2013-06-11 2019-06-11 赛尔基因第二国际有限公司 新型glp-1受体调节剂
US20170002077A1 (en) 2014-03-13 2017-01-05 Prothena Biosciences Limited Combination treatment for multiple sclerosis
EP3172199B1 (en) 2014-07-25 2020-07-01 Celgene International II Sarl Pyrimidine derivatives as glp-1 receptor modulators
EP3230276B1 (en) 2014-12-10 2020-09-02 Celgene International II Sarl Glp-1 receptor modulators
CA3115830C (en) 2018-10-30 2023-09-12 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of .alpha.4.beta.7 integrin
IL282545B2 (en) 2018-10-30 2025-04-01 Gilead Sciences Inc Quinoline derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors
WO2020092383A1 (en) 2018-10-30 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of alpha 4 beta 7 integrin
KR102641718B1 (ko) 2018-10-30 2024-02-29 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 알파4베타7 인테그린 억제제로서의 이미다조피리딘 유도체
KR102908219B1 (ko) 2019-08-14 2026-01-08 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 알파 4 베타 7 인테그린의 저해용 화합물
CN115340857B (zh) * 2022-08-24 2024-03-26 宁波锋成先进能源材料研究院有限公司 一种原位自乳化纳米驱油剂及其制备方法和应用
WO2025216810A1 (en) 2024-04-10 2025-10-16 Maxymune Therapeutics, Inc. Phenylalanine-based lat1 inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE75693B1 (en) * 1990-07-10 1997-09-10 Janssen Pharmaceutica Nv HIV-inhibiting benzeneacetamide derivatives
EP0767790B1 (en) * 1994-06-20 2001-12-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Condensed imidazole compounds, their production and use
US6306840B1 (en) * 1995-01-23 2001-10-23 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
DE19548709A1 (de) * 1995-12-23 1997-07-03 Merck Patent Gmbh Tyrosinderivate
DK0891325T3 (da) * 1996-03-29 2002-05-21 Searle & Co Para-substituerede phenylpropansyrederivater som integrinantagonister
DE19654483A1 (de) * 1996-06-28 1998-01-02 Merck Patent Gmbh Phenylalanin-Derivate

Also Published As

Publication number Publication date
DK1005445T3 (da) 2004-10-04
RU2220950C2 (ru) 2004-01-10
RU2000106434A (ru) 2004-01-20
EP1005445A1 (en) 2000-06-07
PE107399A1 (es) 1999-11-03
PT1005445E (pt) 2004-09-30
EG23729A (en) 2007-06-28
BR9811730A (pt) 2000-09-05
JP3555876B2 (ja) 2004-08-18
HUP0003642A3 (en) 2001-11-28
PL193283B1 (pl) 2007-01-31
AU9262098A (en) 1999-03-16
NZ502813A (en) 2002-10-25
IL134550A (en) 2005-12-18
HRP20000080A2 (en) 2000-12-31
MY138140A (en) 2009-04-30
TW490458B (en) 2002-06-11
CO4990955A1 (es) 2000-12-26
CA2301377A1 (en) 1999-03-04
PE111299A1 (es) 1999-11-20
YU9600A (sh) 2002-03-18
MA26533A1 (fr) 2004-12-20
WO1999010312A1 (en) 1999-03-04
UY25151A1 (es) 2001-01-31
SA98190557A (ar) 2005-12-03
ATE267801T1 (de) 2004-06-15
CA2301377C (en) 2009-10-06
NO20000841D0 (no) 2000-02-21
NO20000841L (no) 2000-02-21
BR9811730B1 (pt) 2014-04-08
HUP0003642A2 (hu) 2001-02-28
PL338857A1 (en) 2000-11-20
KR100554815B1 (ko) 2006-02-22
ES2221197T3 (es) 2004-12-16
IL134550A0 (en) 2001-04-30
ZA987604B (en) 1999-07-28
WO1999010312B1 (en) 1999-06-03
ID24304A (id) 2000-07-13
KR20010023178A (ko) 2001-03-26
TR200000482T2 (tr) 2000-06-21
SA98190557B1 (ar) 2006-08-20
AU739511B2 (en) 2001-10-11
CN1281430A (zh) 2001-01-24
DE69824183D1 (de) 2004-07-01
EP1005445B1 (en) 2004-05-26
CN100369888C (zh) 2008-02-20
JP2001514162A (ja) 2001-09-11
DE69824183T2 (de) 2005-04-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU229362B1 (en) N-alkanoylphenylalanine derivatives
DE69821950T2 (de) N-aroylphenylalaninderivate
US6229011B1 (en) N-aroylphenylalanine derivative VCAM-1 inhibitors
US6455550B1 (en) N-alkanoylphenylalanine derivatives
DE60014588T2 (de) Thioamidderivate
MXPA02005564A (es) 4-pirimidinil-n-acil-l.fenilalaninas.
NL8800100A (nl) Nieuwe peptidederivaten en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze derivaten.
SK49194A3 (en) Urethanes and ureas which are inducing production of cytokine
HU220073B (hu) Antihipertenzív hatású aril-alkil-aminok acil-származékai és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
UA80973C2 (uk) Інгібітори вірусу гепатиту с
CZ283508B6 (cs) Deriváty N-acyl-alfa-aminokyselin, způsob jejich výroby a farmaceutické přípravky na jejich bázi
CA3037369A1 (en) Yap1 inhibitors that target the interaction of yap1 with oct4
AU2004206794A1 (en) Substituted alkyl amido piperidines
WO2002022563A1 (en) Urea derivative and adhesive-molecule inhibitor containing the same as active ingredient
EP3581561A1 (en) Biaryl compound, preparation method and use therefor
CN102264710A (zh) 半胱氨酸蛋白酶抑制剂
JPH09118662A (ja) 尿素誘導体
CZ2000597A3 (cs) N-Aroylfenylalaninové deriváty
CN115093444A (zh) 一种萘磺酰胺磷酸酯类小分子化合物及其应用
MXPA00001743A (es) Derivados de n-alcanoilfenilalanina
MXPA00001744A (en) N-alkanoylphenylalanine derivatives
JPWO2001007400A1 (ja) カルボン酸誘導体及びそれを有効成分とする接着分子阻害剤
DD298410A5 (de) Renininhibitorische peptide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees