HU229254B1 - Novel indole derivatives and their use as medicaments - Google Patents
Novel indole derivatives and their use as medicaments Download PDFInfo
- Publication number
- HU229254B1 HU229254B1 HU0300677A HUP0300677A HU229254B1 HU 229254 B1 HU229254 B1 HU 229254B1 HU 0300677 A HU0300677 A HU 0300677A HU P0300677 A HUP0300677 A HU P0300677A HU 229254 B1 HU229254 B1 HU 229254B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- alkyl
- alkoxy
- amino
- substituted
- group
- Prior art date
Links
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 title claims description 18
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 title claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 4
- -1 8-quinolinyl Chemical group 0.000 claims description 122
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 122
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 106
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 67
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 63
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 59
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 54
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 51
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 49
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 48
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 36
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 36
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 35
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 29
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 28
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 21
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 19
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 19
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 13
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 125000006624 (C1-C6) alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 4
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000005915 C6-C14 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004658 aryl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006414 CCl Chemical group ClC* 0.000 claims 1
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005422 alkyl sulfonamido group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 claims 1
- 125000005224 heteroarylcarbonylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000002893 slag Substances 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 125000006719 (C6-C10) aryl (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N Magnesium oxide Chemical compound [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 2
- 125000004943 pyrimidin-6-yl group Chemical group N1=CN=CC=C1* 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JQZAEUFPPSRDOP-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=C(Cl)C=C1 JQZAEUFPPSRDOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXVNJXMYONXTDS-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(4-chlorophenyl)methyl]indol-3-yl]-2-oxoacetamide Chemical compound ClC1=CC=C(CN2C=C(C3=CC=CC=C23)C(C(=O)N)=O)C=C1 ZXVNJXMYONXTDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUUYOBLKPDNCBV-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(4-chlorophenyl)methyl]indol-3-yl]-n-(2-methylquinolin-6-yl)-2-oxoacetamide Chemical compound C1=CC2=NC(C)=CC=C2C=C1NC(=O)C(=O)C(C1=CC=CC=C11)=CN1CC1=CC=C(Cl)C=C1 PUUYOBLKPDNCBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYJFYUVDUUACKX-UHFFFAOYSA-N 2-methylquinolin-6-amine Chemical compound C1=C(N)C=CC2=NC(C)=CC=C21 TYJFYUVDUUACKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical compound [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036832 Adenocarcinoma of ovary Diseases 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010061328 Ovarian epithelial cancer Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000801924 Sena Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002807 Thiomer Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150046432 Tril gene Proteins 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 241000209149 Zea Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- AYUNIORJHRXIBJ-HTLBVUBBSA-N [(3r,5s,6r,7s,8e,10s,11s,12e,14e)-6-hydroxy-5,11-dimethoxy-3,7,9,15-tetramethyl-16,20,22-trioxo-21-(prop-2-enylamino)-17-azabicyclo[16.3.1]docosa-1(21),8,12,14,18-pentaen-10-yl] carbamate Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C\[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(NCC=C)C(=O)C=C1C2=O AYUNIORJHRXIBJ-HTLBVUBBSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012042 active reagent Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 101150097977 arch-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 125000005421 aryl sulfonamido group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003943 azolyl group Chemical group 0.000 description 1
- UKXSKSHDVLQNKG-UHFFFAOYSA-N benzilic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 UKXSKSHDVLQNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N ethenone Chemical compound C=C=O CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N isatin Chemical group C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 208000013371 ovarian adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000006588 ovary adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004941 pyridazin-5-yl group Chemical group N1=NC=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- AGGIJOLULBJGTQ-UHFFFAOYSA-N sulfoacetic acid Chemical compound OC(=O)CS(O)(=O)=O AGGIJOLULBJGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
A jelen találmány tárgyát az (1) általános képletű, újfajta índol származékok, valamint azok előállítása,, és gyógyszerként történő alkalmazása (leginkább daganatok kezelésére) képezi.
Á DE 198 14 838,Ö számú, német szabadalmi bejelentésben olyan indol-3-íl-szirniazékokról olvashatunk, amelyek bizonyos 2-, 3-, 4- vagy 8-kinoIin-esoportokat tartalmaznak, Olyan indol~3~íl-származékok azonban, amelyek 5-, 6~ vagy 7-kinolín-szubsztituenseket tartalmaznak, nincsenek leírva vagy megemlítve az említett szabadalmi bejelentésben.
A jelen találmány tárgyát az egyik kivitelt forma szerint az (I) általános képletű, újfajta ináolszárm&zékok, valamint azok taniomerei, szteroízomerei -a diasztereomereket és az enantiomereket is beleértve- és éíettarnlag elfogadható sói képezik, ahol az Rjelentése hidrogénatom; egyenes vagy elágazó láncú,
1.-6 szénatomos alkil-esoport; egy vagy több aril-esoporttal szubsztltuált, 1-6 szénatomos alkil-esoport, ahol az aril-esoport vagy szubsztituálatlan, vagy 1-5 szubsztituenssel szubsztituálva van, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül az alábbiak közül kerülhetnek ki: halogénatoni, 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, karboxi-, (1-6 szénatomos alkexi)-karbonii- (előnyösen tere-huioxí-karhonil-), egy vagy több fluor2 .atommal sznbsztitnált, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos aikil- (előnyösen irifínor-meíil-), hidroxi-, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkoxi- (előnyösen metoxivasy etoxi-), henzíl-oxi-, vagv aríl-( 1-6 szénatomos alkil)-cso~ port, ahol az aril-csoport vagy sznbsztitnálatlan, vagy 1-5 sznbsztituenssel szubsztituálva van, ahol a sznbsztitnensek egymástól függetlenül az alábbiak közül kerülhetnek ki; halogénatom,
1-6 szénatomos alkll-, valamint egy egy vagy több flnoratommal szubsztnuált, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkil-esoport (előnyösen triflnor-metll-esoporí); egyenes vagy elágazó láncú (1-6 szénatomos alkoxi)~(I-6 szénatomos alkil)-csoport; szubsztlíuált vagy szubsztiíaálatlan aríl-í 1-6 szénatomos alkoxíi-karbonii-csoporí (előnyösen benzíl-oxi-karhonil-esoport); egyenes vagy elágazó láncú (1-6 szénatomos alkoxi)» -karbonil-csopoTt; egyenes vagy elágazó láncú (1-6 szénatomos -alkií)-karbonil~csoport (előnyösen aeetíl-csoport); 2-6 szénatomos alkenil-esoport (előnyösen allil-csoport); 2-6 szénatomos alkinil-esoport (előnyösen elinti- vagy propargil-csoport); illetve egyenes vagy elágazó láncú eÍano-(l-6 szénatomos alki 1) - c s ο port (előnyös en c i an o - me t i 1 - c s ο p őrt);
az R} jelentése egy olyan, egy vagy több heíeroalomoí (ahol a heteroatom nitrogén-, oxigén- és/vagy kénaíom lehet) tartalmazó, telített, telítetlen vagy aromás, 2-14 szénatomos heteroeiklnsos csoport, amely az amid-nftrogénhez vagy közvetlenül, vagy egy 1-6 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódik, ahol az 1-6 szénatomos alkil-esoport vagy szuhsztitnálatlan, vagy egy vagy több szubsziiíuensse! szubszlttuálva van, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül az alábbiak közül kerülhetnek ki: halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-esoport, vagy oxo-csoport; továbbá a 2-, 4-, 5- vagy ő-piríanidin.il-cso3 «τ>
port vagy szubsztituálatlan, vagy 1-3 szubsztituenssel szubszti.tuálva van, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül az alábbiak közül kerülhetnek ki: hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-csoport, halogénatom, nitro-, amino-, mono-fl-ó szénatomos a'lkil)~a.míno-, di-( 1-6 szénatomos aikiij-amino-, hidroxi-, benzil-οχί-, karboxi-, 1-6 szénatomos alkoxí-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonií-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-amíno·-, 6-1(1 szénatomos arll-, (6-16 szénatomos aril)-(1.-6 szénatomos alkil)-, illetve· egy egy vagy több fluoratommal szubsztituált 1-6 szénatomos alkil-csoport (előnyösen triflnor-metíl-csoport); αζζα/ a iiköiésseí, hogy az ,R{ nem jelenti az alábbiakat: szubsztituálatlan 2- vagy 4-pirimidÍnil-csoport, egy vagy több rnetil-csoporttal szubsztituált 2-pirímidinil-csopo.rt, 1-6 szénatomos alkil-csoporttal, haiogénatommal, nitro-csoporttal, amino-csoporttal vagy (1-6 szénatomos alkitj-aminö-esoporttal szubsztituált, vagy szubsztituálatlan 2-, 3-, 4- vagy .8-kinolil-, illetve 2-, 3- vagy 4-kínolil-metil-csoport, ahol a piridil-metii-résznek a gyűrűt alkotó szénatomjai vagy szubsztituálatlanok, vagy
1-6 szénatomos alkil-esopórttál, 1-6 szénatomos alkoxi-csoporttal, nitro-csoporttal, amino-csoporttal vagy (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-amino-csoporttal szubsztituálva vannak;
az. R> jelentése hidrogénatom; 1-6 szénatomos alkil-csoport;. egy vagy több halogénatommal' szubsztituált 1-6 szénatomé s alkil-csoport; egy vagy főbb fenil-esoportta.l szubsztituált 1-6 szénatomos alkil-csoport, ahol a fenií-osoport vagy szubsztitnálatían, vagy 1-5 szubsztituenssel -szubsztituálva van, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül az alábbiak közül kerülhetnek ki: halogénatom (előnyösen, klór-, bróm- vagy jédatom), 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, karhoz!, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, hidroxi.-, 1-6 szénatoφφ »·♦* ,φ **φ φ« φφ mos alkoxi- (előnyösen metoxi- vagy etoxi-), feni 1-(1--6 szénatomos alkoxi)- (előnyösen benzíl-oxí-), nitro-, amino-, rnono-(1-6 szénaíomos alk.il)-amino~, <li~( 1-6 .szénatomos alkil)-amíao-, mono~(3~ő szénaíomos cíkloalkíl)-amino-, di-(3-6 szénaíomos eikloalkil)-amíno-, (1-6 szénatomos aei!)-amino-, fenil-(l-6 szénaíomos alkíl)~smino-, aril-karbonil-amíno-, heíeroaril~karbonil-ami.no-, (1-6 szénaíomos alkih-sznlfonamído-, aril-szulfonamido-, maleinimido-, szoheinimído-, ftálimido-, benzil-oxí-karboníl-amíno- (Z-amino-), íere-buíoxi-karboníl-ami~ no- (BOC-amino-), 9 - fi u o r e n i 1 - m et ο x i - R a r h ο n i 1 - a mi n o~ (F moc -amino-), (írifeni 1 ~ meti 1 )-ami«o- (Tr-amin ο-), 2 -(4 ’ ~pirid.il) -etoxi-karbonil-amino- (Pyoe-amino-), (di feni 1-metü -szil 11)-amino- (DPMS-amino-)·, illetve egy egy vagy több halogénatommal szubsztitnált 1-6 szénaíomos alkil-csoporí (előnyösen tríflnor-metil-esoport), valamint az alábbi képletű csoportok; -NH-CH2-COOH, -NH-CH(CO3)-eOOH, <CH3)2CH-CH2«€H-2-CH(NH~)~COOH, H3C-CH2-CH(CH3)-CH(NH-)-COOH,
HOH2C-CH(NH-)-COO.H, Fe®il-CH2-CH(NH-)-€OOH, (4-imid,azoIÍl)-CH2-CH(NH-)-COOH, HN-€(NH2)-N'H-(CH3)3-CH(NH-)-COOH, H2N~(CH2)4-CH(HH-)-COOH, H2N-CO-CH2~Cfí(NH~)-COOH és HOOC-(CH2)2~CH(NH-)-COOH; 2-, 3-, 4-,
5-, 6-, 7- vagy b-kinolil~{ 1-6 szénatomos alkil)-esoport, ahol a
2-, 3-,. 4-, 5-, 6-, 7- vagy 8-kínoiil-csoporí vagy szubsztítnálaílan, vagy 1-6 szufeszíííuenssel szubsztituálva van, ahol a szubsztítuensek egymástól függetlenül az alábbiak közül kerülhetnek ki: balogénatom, 1-4 szénatomos alkii- vagy 1-4 szenaíomos aikoxi-csopofí; 2-, 3- vagy 4~pirídÍI~(l-ó szénatomos alkil)-esoporí, ahol a 2-, 3- vagy 4-píridíl-csoport vagy szubsztiíuálatian, vagy 1-4 szabszíituenssel szobsztiíuálva van, ahol a szubsxíiíoensek egymástól függetlenül az alábbiak közül kerülX <· Φ χ** φ ?·*'♦ beinek. ki; halogénatom, 1-4 szénatomos aikil· vagy 1-4· szénatomos alkoxi-csoport; anl-karbonil-csoport, ahol az aril-csoport vagy szubsxtíiuálatlan, vagy 1-5 szubsztituenssel szubsztituálva vas, ahol a szabsziituensek egymástól függetlenül az alábbiak közül kerülhetnek ki: halogénafom, 1-6 szénatomos állal·, 3-7 szénatomos eikloalkil-, karboxi-, ciano-, (1-6 szénatomos alk.oxi)-ka.rbonil-,. hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi- (előnyösen metoxi- vagy etoxi-), aril-( 1-4 szénatomos alkoxi)(elönyosen benzil-oxí-}, illetve egy egy vagy több fluoratommal szubsztituált 1-6 szénatomos alkil-csoport (előnyösen trifluor- mell 1- csoport);
az R3 és. az R4 az índol 2-es, 4-es, 5-ös, ő-os vagy 7~es szénatomjához kapcsolódhat, jelentésük pedig egymástól függetlenül: hidrogénatom, halogénatom, hidroxi-, 1-6 szénatomos aikil-, 3-7 szénatomos eikloalkil-, (1-6 szénatomos alkíl)-karbonil-, 1-6 szénatomos alkoxi-·, arii-(l-4 szénatomos alkoxi)(előnyösen benzil-oxi-), nitro-, amino-, mono-(l~4 szénatomos alkü)-amino~, di-(l-4 szénatomos alkil)~amino~, (1-6 szénatomé s: alkoxi)-karbonil-amino-, (1-6· szénatomos alkoxi)-karbonil-amino-( 1-ő szénatomos aikil)-, ciano-, egyenes vagy elágazó láncú ciano-(l~ö szénatomos aikil)-, karboxi-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonü-, karhoxi~(l~6 szénatomos alkií)-, (1-6 szénatomos alkcxil-karbonil-íl -6 szénatomos aikil)-, illetve egy egy vagy több fluoratommal szubsztituált 1-4 szénatomos alki l-csoport (előnyösen tri fluor-metí 1-csöpört);
a Z5 jelentése oxigén- vagy kénatom, illetve egy gemlnáiisan kapcsolódó hidrogénatom és hidroxi-csoport;
a Z-2 jelentése pedig oxigén- vagy kénatom.
Azok az (í) általános képletű, találmány szerinti vegyületek, amelyek egy vagy több kiralitáseentrumot tartalmaznak, és κ > Φ * < * * φ **♦ > ♦ racemát formájában vannak jelen, ismert eljárások segítségével szétválaszfhatöak az optikai izomereire, azaz az enantiomereire vagy a dlasztereomereire. A szétválasztáshoz az alábbi eljárásokat alkalmazhatjuk: oszlop-kromatográfiás szétválasztás királis fázis .alkalmazásával, optikailag aktív oldószerből történő átkristályosííás, optikailag aktív sav vagy bázis alkalmazása, vagy egy optikailag aktív reagenssel (mint például egy optikailag aktív alkohollal) történő .származékképzés, majd a kívánt csoport lehasitása.
A jelen találmány szerinti# (1) általános képletű indolszármazékok ezenkívül szervetlen vagy szerves savakkal sókká (különösen a gyógyszerészeti célú alkalmazás esetén élettanilag elfogadható sókká) alakíthatók, A megfelelő savak közé például az alábbiak tartoznak: sósav, hidrogén-bromíd, kén-sav, foszforsav, fumársav, borostyánkősav, tejsav, almasav, embonsav, m.alonsav, eítromsav, ecetsav, borkősav, trifluor-ecetsav, metán-szulfonsav, szulfo-ecefsav vagy maleínsav.
Á jelen találmány szerinti, (I) általános képletü vegyületek ezenkívül szervetlen vagy szerves bázisokkal sókká (különösen a gyógyszerészeti célú alkalmazás esetén élettanilag elfogadható sókká) alakíthatók, ha azok egy elegendően savas csoportot, mint például egy karboxí-csoportot, tartalmaznak.» A megfelelő bázisok közé például az alábbiak tartoznak: nátrium-hidroxíd, kálium-hidroxíd, kalcinru-bídroxid, lizin, cikiohexil-amin, etanol-amin, dietanoi-amín vagy trietanol-amin.
Egy előnyös kiviteli forma szerint a találmány tárgyát olyan, (I) általános képletű indolszármazékok, valamint azok izomerei -leginkább tautomerei, diaszte.reomerei és enantiomerei·· és győgyszerészetileg elfogadható sói -leginkább sav<
ciós sói- képezik, ahol az R, az R?, az R3, az R4, a Z; és a ,Z2 * * fc * * fc fc. * jelentése megfelel a fent definiáltaknak, és az R.j az alábbiak közül kerülhet ki:
- 2-, 4-, $- vagy ő-pirimidinil-esoport, illetve 2-, 4-,. 5vagy 6-pírimidinil-( 1-4 szénaíomos alkii)-esoport, ahol az 1-4 szénatomos aikil-esoport vagy szubsztituáíatlan, vagy egy vagy több szubsztituenssel szuhsztitnálva van, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül az alábbiak közül kerülhetnek ki; halogénatom., 1-6 szénatomos aikil-esoport, vagy oxo-esoporfi továbbá a 2-, 4-, 5- vagy 6~pirimidínil~esoport vagy szubsztitoálailan, vagy 1-3 szubsziíiuenssel szubsziítuáiva van, ahol a szubszíiínensek. egymástól függetlenül az alábbiak közül kerülhetnek ki: hidrogénatom, 1-6 szénatomos aikil-esoport, halógénatom, niiro-, amino-, mono-(1-6 szénatomos alki!)-amino~, di-(l-6 szénatomos alkilj-amiso-, hidroxi-, benzil-oxi-, karbox.i~, l-ő szénatomos alkoxi-, (1-6 szénatomos alkoxií-karbonil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-umino-, 6-10 szénatomos aril-, (6-10 szénatomos aril)~(I-6 szénatomos alkil)-, illetve egy sgy vagy több fluoratommai szubsztituált 1-6 szénatomos aikil-esoport (előnyösen trifluor-metil-csoport); azzal a kikötéssel hogy az Rj nem jelenti az alábbiakat; szubsztituáíatlan
2- vagy 4-pírimidinil-esoport, illetve egy egy vagy több rneíil-csoportfal szubsζíituá 11 2-pirim ld i η i 1 -csöpört.;
- 3-, 4-, 5- vagy 6-píridazínil-esopori, illetve 3-, 4-, 5vagy 6-pirídaziníl-( 1-4 szénatomos alkil)-esoport? ahol az 1-4 szénatomos aikil-esoport vagy szubsztituáíatlan, vagy egy vagy több szubszíiluenssel szubsztituálva van, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül az alábbiak, közül kerülhetnek ki: halogénatom, 1-6 szénatomos aikil-esoport, vagy oxo-csoport; továbbá a 3-, 4-, 5- vagy ő-piridazinil-csoport vagy szubszíituálatlan, vagy 1-3 szubsztituenssel szubsztituálva van, ahol a
X * φ '1 X φ X** szubsztituensek egymástól függetlenül az alábbiak közül kerülhetnek ki: hidrogénatom, 1-6 szénatomos didi-csoport, halógénatom, nitro-, amíno-, mono-(l~ő szénatomos alkii)-amíno-, dí»( 1-6 szénatomos alkií)-amino-9 hídroxi-, benzil-oxi-, karboxi~, 1-S szénatomos alkoxi-, (!~6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (1-6 szénatomos alkoxí)-karhonil~amino~, ő-lö szénatomos aril·-, (6-10 szénatomos aril)-(l-6 szénatomos alkil)-, illetve egy egy vagy több Huoratommal szubsztituált 1-6 szénatomos alkil- csoport (előnyösen t r í f 1 η o r - m e t i 1 - c s ο ρ o r t);
..... 2-, 3-, 5- vagy ó-pirazinil-csoport, illetve 2-, 3-, 5vagy ő-piraziníl-í'1-4 szénatomos alkil)~csoport, ahol az 1-4 szénatomos alkil-csoport vagy szubsztítuálatlas, vagy egy vagy több szuhsztítuenssel szubsztituálva van, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül az alábbiak közül kerülhetnek ki: halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-csoport, vagy oxo-csoport; továbbá a 2-, 3-, 5- vagy 6-píraziníl-csoport vagy szubsztituáiaflan, vagy 1-3 szubszíituenssel szubsztituálva van, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül az alábbiak közül kerülhetnek ki: hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-csoport, halogénatom, nitro-, amíno-, mono-(l-ő szénatomos aikil)-amíno~, di-(1-6 szénatomos alfcih-amino-, hidroxí-, benzil-oxi-, karboxí-, 1-6 szénatomos alkoxí-, (1-6 szénatomos aíkoxíi-karbonil·-, (1-6 szénatomos alkoxí)-karbouil~amino-, 6-1Ö szénatomos ar.il-, (6-1Ö szénatomos aríl)-(l~6 szénatomos alkil)-, illetve egy egy vagy több fluoratommal szubsztituált 1-6 szénatomos alkii-csoport (előnyösen trifluor-metij-esoport);
- 3-, 4-, S~, 6-, 7- vagy 8-eínnolínil-csoport, illetve 3-,
4-, 5-, 6-, 7- vagy 8-einnolínil-(l-4 szénatomos alkií}~esopoti, ahol az 1-4 szénatomos alkil-csoport vagy szubszdítuálailan, vagy egy vagy több szubsztituenssel szubsztituálva van, ahol a
Φ χ φ* szubsztituensek egymástól függetlenül az alábbiak közül kerülhetnek ki: halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-csoport, vagy oxo-csoport; továbbá a 3-, 4~, 5-, 6-, 7- vagy 8-cinnolmil.~c.soport vagy szubszfituálatlan, vagy 1-5 szubsztituenssel sznbsztitaálva van, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül az alábbiak közül kerülhetnek ki: hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-esoport, halogénatom, nitro-, amino-, mono-(l-6 szénatomos alkili-amino-, dí~(!-Ő szénatomos alkil)-amino-5 hidroxi-, benzil-oxi~, karboxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-, (1-6 szénatomos alkoxi)~karhonil~, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbontl-amino-, 6-10 szénatomos aril-, (6-10 szénatomos aril)-(l-6 szénatomos alkil)-, illetve egy egy vagy több fluoratommal szubsztituált 1-6 szénatomos alkil-esoport (előnyösen trifluor-metil-esoport);
- 2-, 4-, 5-, 6-, 7- vagy 8-kinazoliníl-csoport, illetve 2-,
4-, 5-, 6-, 7- vagy 8-klnazolinil-( 1 -4 szénatomos alkil)-csoport,, ahol az 1-4 szénatomos alkil-esoport vagy szubszinuálaiian, vagy egy vagy több s-zubszíituenssel szubsztituálva van, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül az alábbiak közül kerülhetnek ki: hidrogén- vagy halogén-atom, 1-6 szénatomos alkil-csoport, vagy oxo-csoport; továbbá a 2-, 4-, 5-, 6-, 7- vagy 8-kinazolíHti-esoport vagy szubsztituálatlan, vagy 1-5 szubsztituenssel szubsztituálva van, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül az alábbiak közül kerülhetnek ki: hidrogénatom, 1-ó szénatomos alkil-esoport, halogénatom, nitro-, amino-, mono-( 1-6 szénatomos alkíl)-amíno~, di-(l~6 szénatomos alkil)-amíno-, hidroxi-, benzil~oxi~, karboxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-, (1-6 szénatomos alkoxi)~karhotnl~, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-amino-, 6-10 szén atomos aril-, (6-10 szénatomos aril)-( 1 -6 szénatomos alkil)-, illetve egy egy vagy több fluoratommal szubsztituált 1-6 szénatomos alkil-esoport (előnyösen
Χ0
0#* *
* * χ *
000 trí fi uor-raetíl-e s ο p őrt);
- 2-, 3-, 5-, 6-, 7- vagy S-kinoxaiinil-esoport, illetve 2-,
3- , 5-, 6-, 7- vagy S-kinoxaliníM 1-4 szénatomos aíkil}~esöpori, ahol az 1-4 szénatomos alkíl-esoport vagy szubsztituálatlan, vagy egy vagy több szubsztituenssel szubsztítuálva van, ahol a sznbsztiíuensek egymástól függetlenül az alábbiak közűi kerülhetnek ki; halogénatom, 1-6 szénatomos alkíl-esoport, vagy oxo-esoport; továbbá a 2-, 3-, 5-,. 6-, 7- vagy 8-kinoxalinil-eso~ port vagy szubsztituálatlan, vagy 1-5 szubszthuenssei sxubszlitoálva van, ahol a szubsztiiuensek egymástői függetlenül az alábbiak közül kerülhetnek kí: hidrogénatom, l-ő szénatomos alkil-esoport, halogénatom, nitro-, amino-, mono-(1.-6 szénatomos alkil)-amino~, dí~(l-6 szénatomos aikil)-amíno-, hidroxi-, henzil-oxí-, karboxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-, (1-6 szénatomos alkoxí)-karhonil~, (1-6 szénatomos alkoKij-karhonii-amino-, 6-10 szénatomos aril-., (6-10 szénatomos ariI)-(l-6 szénatomos alkil)-, illetve egy egy vagy több fluo-ratommal szubsztituált 1-6 szénatomos alkíl-esoport (előnyösen trifluor-metil-csoport);
- 1-, 4-, 5-, 6-, 7- vagy 8-ftálaxinil-esöpört, illetve 1-,
4- , 5-, 6-, 7- vagy 8-ftálazínil-(l -4 szénatomos alkllj-csoporí, ahol az 1-4 szénatomos alkíl-esoport vagy szuhszíituálaílan, vagy egy vagy több szubsztituenssel szubszli Utálva van, ahol a sxubsztítuensek egymástól függetlenül az alábbiak közül kerülhetnek ki; halögénatom, 1-6 szénatomos alkil-csoport, vagy oxo-esoport; továbbá az 1-, 4-, 5-, 6-, 7- vagy 8~fíálazíni!~esoport vagy szubsztituálatlan, vagy 1-5 szubsztituenssel sxuhsztítuálva van, ahol a sznbszfituensek egymástól függetlenül az alábbiak közül kerülhetnek ki: hidrogénatom, 1.-6 szénatomos alkíl-esoport, halogénatorm nitro-s amino-, mono-fl-6 szénatomos alkíl)-a®iuo-, di-(l-6 szénatomos alk.il)~amino~, hidroxi-, φφ
φ.φ» υ
henzíl-oxi-, karboxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-, (1-6 szénatomos aikoxij-karbonil-, (1-6 szénatomos alköXi)~kaTboniUamino-, 6-10 szénatomos aril-, (6-1Θ szénatomos aril)-(l~6 szénatomos alkil)-, illetve egy egy vagy több fluor atommal szubsztituáit 1-6 szénatomos alkil-csoport (előnyösen trífíuor-metil-csoport);
- 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- vagy 8-kinoÍil-esoport, illetve 2-,
3-, 4-, 5-, 6-, 7- vagy 8~kinolil-(l-4 szénatomos alkíl)-csoport, ahol az 1-4 szénatomos alkil-csoport vagy szuhsztituálatlan, vagy egy vagy több szubsztituenssel szubsztituáíva van, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül az alábbiak közül kerülhetnek ki; halogénatom, 1-6· szénatomos alkil-csoport, vagy oxo-csoport; továbbá a 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- vagy S-kinolil-csoport vagy szuhsztituálatlan, vagy 1-6 szubsztituenssel szubsztítuálva van, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül az alábbiak közül kerülhetnek ki: hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-csoport (előnyösen metÍl-csoport, különösen előnyösen a 2-es helyzetben), halogénatom, nitro-, amino-, mono-(l-6 szénatomos alkil)-amino-? N,N-di-(l-6 szénatomos alkil)-amino-, hidroxi-, karboxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (1-6 szénatomos alkoxi)~karhonil~amino~, (6-14 szénatomos aril)-(l-6 szénatomos alkoxi)- (előnyösen benxíi-oxí-}, 6-14 szénatomos aril-, (6-14 szénatomos anl)-(i~ő szénatomos alkil)-, illetve egy egy vagy több halogénatommai szubsztítuált 1-6 szénatomos alkil-csoport (előnyösen trífluor-metil-csoport}: Avvévc az alábbiakat: 1-6 szénatomos alkil-esoporttal, halogénatommal, nitro-esoporttal, amino-esoportial vagy (1-6 szénatomos alkii)-amino-csoporttal szubsztítuált, vagy szubsztítuáiatlan 2-, 3-, 4- vagy 8-kinoli!-, illetve 2-, 3vagy 4-kinolil-metil-csO'port, ahol a piridíl-metil-résznek a gyűrűt alkotó szénatomjai vagy szubsztitnálatlanok, vagy 1-6
4* .12 ‘•ί
Φ «
φ φφφ* e* Φ 4 *** •Φ χ. Φ *
(.# φφ ** szénatomos alhií-esoporHaL 1-6 szénatonios aikoxi-esoporttal, nitro-osoporttai, amino-csoporttal vagy (1-6 szénatomos alkoxi)-karbon! l-aminc^-esoporttal szubsztltuálva vannak;
I-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- vagy 8-izokinolil-csoport, illetve 1-, 3-, 4-, S-, 6-, 7- vagy 8-izokinolil-(l~4 szénatomos alkil)-csoport, ahol az 1-4 szénatomos alkil-csoport vagy szubsztituálatlan, vagy egv vagy több szubsztituenssei szubsztltuálva van, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül az alábbiak közül kerülhetnek ki: halogénatom, 1-6 szénaíomos alkil-csoport, vagy oxo-csoport; továbbá az I -, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- vagy 8-ízokínolll-esoport vagy szubsztituáíatlan, vagy 1-6 szubsztituenssei szubsztltuálva van, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül az alábbiak közül kerülhetnek ki: hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-csoport, haiogénatom, nitro-, arnino-, mono-(l~6 szénafomos alkil)-amino-, di-(l~6 szénatomos alkil>~ -amino-, hidroxí-, benzíl-oxi-, karboxi-, 1-6 szén-atomos alkoxi-, (1-6 szénatomos alkexi)-karbonil-, (1-6 szénatomos -a.lkoxi)-karboníl-amino-, 6-10 szénatom os aril-, (6-10 szénatomos aríl)~(l~ő szénatomos alkil)-, illetve egy egy vagy több fluoratommal szubsztituált 1-6 szénatomos sikil-esopori (előnyösen tnBüör-metíI-csopott);
~ 2-, 6-, 8- vagy 9~[9H]~puriuil“esoport, illetve 2-, 6-,
8- vagy 9~[9HJ~purinli-( 1 -4 szénatomos aikil)-csoporf, ahol az 1-4 szénafomos alkil-csoport vagy szubsztituáíatlan, vagy egy vagy több szubsztituenssei szubsztltuálva vau, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül az alábbiak közül kerülhetnek ki: halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-csoport, vagy oxo-csoport; továbbá & 2-, 6-, 8- vagy 9~[9H}~pnrinil--esopöri vagy szubsztituáíatlan, vagy 1-3 szubsztituenssei szubsztltuálva van, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül az alábbiak közül
Λ9 f * *·»
X ϊ * » * «·* kerülhetnek ki: hidrogénatom, 1-6 szénaiomos alkil-esoport, halogénatom, nitro-, amino-, mono-(l-ő szénatomos alkil)-amino-, di~(l~6 szénatomos alkil)-amíno-, hidroxi-, benzil-oxi-, karboxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-, (1-6 szénatomos alkoxi)~kar~ bonil-, (1-6 szénatomos aikoxi)-karboníi-amino-, 6-10 szénatomos aril-, (6-10 szénatomos aril)-(l-6 szénaiomos alkil}-, illetve egy egy vagy több fluoratommal szubsztituált 1-6 szénatomos alkil-esoport (előnyösen irifiuor-metil-esoport);
-- 2-, 6-, 7- vagy 8-[7B}-purinil~csoport, illetve 2-, 6-,
- vagy 8 - [ 7 H ] -p uríni1 - (I -4 szénatomos a1 k 11)- csοpőrt, ahο 1 az 1-4 szénatomos alkil-esoport vagy szubsztiíuáUtlan, vagy egy vagy több szubsztituenssel szubsztituálva van, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül az alábbiak közül kerülhetnek ki: halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-esoport, vagy oxo-esoport; továbbá a 2-, 6-, 7- vagy 8~[?H]-purÍnil~esoport vagy szubszti íu ál atlan, vagy 1-3 szubszlituenssel szubsztituálva van, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül az alábbiak közül kerülhetnek ki: hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-esoport, halogénatom, nitro-, amino-, mono-(l-6 szénatomos alkil)-arai~ no-, di~( 1-6 szénatomos alkil)-arnino~, hidroxi-, benzil-oxi-, karboxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-, (1-6 szénatomos alkoxi)~kar~ honi!-, (1-6 szénaiomos alkoxi)-karbonil-amino-, 6-1Ö szénatomos aril-, (6-1Ö szénatomos aríI)-( 1-6 szénatomos alkil}-, illetve egy egy vagy több fluoratommal szubsztituált 1-6 szénatomos alkil-esoport (előnyösen irifiuor-metil-esoport);
- 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, b- vagy Ü-akridinil-esoporL illetve 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- vagy 9-akridinil~( 1-4 szénatomos alkil)~esoporí, ahol az 1-4 szénatomos alkil-esoport vagy szubsztituálaílan, vagy egy vagy több szuhsztituenssel szubsztituálva van, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül az hu φ φ φ φ ΦΦΦ » φ* alábbiak közül kerülhetnek ki: halögéoatom, 1-6 szénatomos alkll-csoport, vagy oxo-esoport; továbbá az 1-, 2-, 3-, 4-, 5~, 6-,
7-, 8- vagy 9-akFÍdinil-esoport vagy szubsztituálatlan, vagy 1-8 szubsztituenssel szubsztituálva van, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül az alábbiak közül kerülhetnek ki: hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-esoport, halogénatom, nítro-, aminő-, mono~(l-6 szénatomos alkil)-amino-, di-(l~6 szénatomos alkil)-amíno-, hidroxi-, benzil-oxi-, karboxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-, (1-6 szénatomos aikoxi)-karbonil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-kafbonil-amíno-, 6-1.6 szénatomos aril-, (6-10 szénatomos arilM 1-6 szénatomos aikil)-, illetve egy egy vagy több fluoratommal szubsztituált 1-6 szénatomos alkil-esoport (előnyösen t r i fi υ o r - me t il - es ο p o r t);
1-, 2-, 3-, 4-, 6~, 7-, 8-, 9- vagy 1 ö-fcnantndí«.il-csoport, illetve 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, S-, 9- vagy lö-fenantddínil-(.1-6 szénatomos alkil)-csoport, ahol az 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy szubsztituálatlan, vagy egy vagy több szubsztituenssel szubsztituálva van, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül az alábbiak közül kerülhetnek ki: hidrogén- vagy halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-esoport, vagy oxo-csoport; továbbá az I-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- vagy fö-fenantrídiníl-csoport vagy szubsztituálatlan, vagy '1-8 szubsztituenssel szubsztituálva van, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül az alábbiak közül kerülhetnek ki: 1-6 szénatomos alkil-esoport, halogénatom, nítro-, amíno-, mono-(l-6 szénatomos alkil)~amino-, dí-(l-6 szénatomos aikil)-amino-, .hidroxi-, (6-1 ö szénatomos aril)-(l~6 szénatomos alkoxi)- (előnyösen henzíl-oxi-'L karboxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-, (1-6 szén atom os alkoxi)-karbonil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil~amino-, 6-10 szénát©mos aril-, (6-1.Ö szénatomos aril)-( 1 -6 szénatomos aikil)-, illetΦ $ '*♦«·
Φ *
Φ«
Φ * »
Φ *
ΦΦ
Λ* ** Φ Φ
ΦΦ ve egy egy vagy több tlaoratommal szubsztituált 1.-6 szénatomos alkil-csoport (előnyösen trííiuor-melil-csoporí);
- 2-, 3-, 4-, 5- vagy ő-píridil-esoporf, ahol a 2-, 3-, 4-,
5- vagy ő-pirídil-esopori vagy szubsziiíuálallan, vagy l-4szubsztituenssel szubsztituáiva van, ahol a szubsztítnénsek egymástól függetlenül az. alábbiak közűi kerülhetnek ki: hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-csoport, halogénatom, nitro-, amino-, mono-(l-6 szénatomos alkil)-amíno~, di-(l-6 szénatomos alkil)-amino-, hidroxi-, benzil-oxí-, karközi-, 1-6 szénatomos alkoxi~, (1-6 szénatomos alkoxí)-karbonil-, (1-6 szénatomos alkoxíl-karbonil-amino-, 6-10 szénatomos aril-, (6-10 szénatomos anl)«(l-6 szénatomos alkil)-, illetve egy egy vagy több fluoratommal szubsztituált 1-6 szénatomos alkil-csoport (előnyösen trifluor-metii-csoport); azzal a ki kai és seL hogy a ZH a az R2, az R3 és az R.4 jelentése korlátozás nélkül megfelel a fentieknek, vagy a későbbiekben leírtaknak, az R jelentése pedig 2-6 szénatomos alkenil- (előnyösen allil-), 2-6 szénatomos alkinil(előnyösen etiní 1- vagy propargil-), (1-6 szénatomos aíkoxi)-(l-6 szénatomos alkil)-, illetve egyenes vagy elágazó láncú, eiano-(I-ő szénatomos alkíl)-csoport (előnyösen ciano-metil-csoport)', vagy azzal a kikötéssel, bogv a Z2, az R, az. R2, az R2 és az R4 jelentése korlátozás nélkül megfelel a fentieknek, vagy a későbbiekben leírtaknak, a Zt jelentése pedig egy geminátisan kapcsolódó hidrogénatom és hidroxí-csoport;
- 2-, 3-, 4-, 5- vagy ó~piridil~(i-ő szénatomos alkil)-esoport, ahol az 1-6 szénatomos alkil-csoport vagy szubszíituálatlan, vagy egy vagy több szuhsztitoeossel szubsztituáiva van, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül az alábbiak közül kerülhetnek ki; halogéuatom, 1-6 szénatomos alkil-csoport, vagy oxo-esoport; továbbá a 2-, 3-, 4-, 5- vagy 6-pirídil16 •**s *
φ
XA
X «ΦΦ Φ *
ΦΦ
Λ ο * » Φ * χφ
«Φφ φ
**
-csoport vagy szubsztituálatlan, vagy 1-4 szufesztituenssel szubsztítuálva van, ahol a szabsztituensek egymástól függetlenül az alábbiak közül kerülhetnek ki: hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-csoport, halogénatom, nítro-, amino-, morso-(l-ő szén atomos alkilj-amino-, di-(l-6 szénatomos alkilj-amino-, hidroxi·-, benzil-oxi·-, karboxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-, (l-ó szénatomos alboxij-karbonii-, (1-6 szénatomos alkoxij-karboníl-amino-, ó-10 szénatomos arii-, (6-10 szénatomos aril)-(l~6 széaatomos aikil)-, illetve egy egy vagy több fluoratommal szubsztitiiált 1-6 szénatomos alkil-csoport (előnyösen trifiuor-metil-esoport);
-- 2-, 3-, 4- vagy 5-tíenii-csoport, illetve 2-, 3-, 4- vagy
5~tieniI-( t-6 szénatomos alkilj-csoport, ahol az. 1-6· szénatomos alkil-csoport vagy szubsztituálatlan, vagy egy vagy több sznfesztitnenssel szubsztítuálva van, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül az alábbiak közül kerülhetnek ki: halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-csoport', vagy oxo-csoport; továbbá a 2-,
3-, 4- vagy ő-íienil-csoport vagy szubsztituálatlan, vagy 1-3 szubsztífuenssel szubsztituálva van, ahol a szabsztituensek egymástól függetlenül az alábbiak közül kerülhetnek ki: hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-csoport, halogénatom, nit.ro-, aminő-, mono-(l-6 szénatomos alkilj-amino-., di~(l-6 szénatomos alkilj-amino-, hidroxi-, benzii-οχί-, karboxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-, (l-ó szénatomos alkoxíj-karhonil·-, (l-ó szénatomos alkoxij-karbonil-amino-, ó-lÖ szénatomos arii-, -(·6Ί0 szénatomos aríl)-(l-6 szénatomos alkii)-, illetve egy egv vagy több fluoratommal szubsztítuált 1-6 szénatomos alkil-csoport (előnyösen fri fluor-metil-csoport);
2-, 4- vagy S-tiazolil-esoport, illetve 2-, 4- vagy 5-tiazoiíl~(l-ó szénatomos alkilj-csoport, ahol az 1-6 szénatomos aikil-csoport vagy szubsztituálatlan, vagy egy vagy több szab**» φ φ φφφ ·*♦ rφφ
V φφφ Φ Λ
Φ* sztituenssel szubsztituál va van, ahol a szubsztituensck egymástól függetlenül az alábbiak közül kerülhetnek ki: halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-esoport, vagy oxo-csoport; továbbá a 2-,
4- vagy 5-tiazolil-esoport vagy szubsztituálatlan, vagy 1-2 szubsztituenssel szuhsztítuálva van, ahol a sznhsztítuenssk egymástól függetlenül az alábbiak közül kerülhetnek ki: hídrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-csoport, halogénatom, nitro-, amíno~, mono-(l~6 szénatomos alkil)-amíno~, di-(l-6 szénatomos aikíl)-amino~, hidroxi-, benzil-oxi-, karboxi-, 1-6 szénatomos, alkoxí-, (1-6 szénatomos alköxíi-ka.rbonil-, (1-6 szénatomos alkexii-karbonil-amino-, ő-lö szénatomos aril-, (6-10 szénatomos ar.ii)-( 1 -6 szénatomos alkil)-, illetve egy egy vagy több fluoratommal szubsztituált 1-6 szénatomos alkil-csoport (előnyösen triil uor-meti 1-esoport);
-·· 3-, 4- vagy 5-izotiazolíl-csoport, illetve 3-, 4- vagy 5-izoliazoliMl -6 szénatomos alkil)-csoport, ahol az 1-6 szénatomos alkil-csoport vagv szubsztituálatlan, vagy egy vagy több szubsztituenssel szuhsztítuálva van., ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül az alábbiak közül kerülhetnek ki: halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-csoport, vagy oxo-csoport; továbbá a 3-, 4- vagy 5-izotiazolii-esoport vagy szubsztituálatlan, vagy 1-2 szubsztitueossel szubszfituálva van, ahol a szubsztituensck egymástól függetlenül az alábbiak közül kerülhetnek ki: hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-esoport, halogénatom, nitro-, amino-, mono-(!-6 szénatomos alkil)-amino-s ói-íl-ó szénatomos alkil)-amino-5 hidroxi-, benzil-oxi-, karboxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-, (1-6 szén atomos alkoxi I-karbonil-, (1-6 szénatomos alköxi}~karbonii-aniino~, 6-10 szén atomos aril-, (6-1.8 szénatomos .a.rii)-(l-6 szénatomos alkil)-, illetve egy egy vagy több fluoratommal szubsztituált 1-6 szénatomos alkil-csoport
Φ
Φ $
«
Φ
(előnyösen trinuor-metil-esoport);
-· 2-, 4-, 5-, 6- vagy 7-benzotiazoHl-csoport, illetve 2-,
4-, 5-, 6~ vagy 7~benz.otiszolil-( 1-6 szénatomos alkil)-csoport, ahol az 1-6 szénatomos alkil-esoport vagy szubsztítuálatlan, vagy egy vagy több szubsztituenssel szubsztituálva van, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül az alábbiak, közül kerülhetnek ki: kaiogénatom, 1-6 szénatomos alkil-esoport, vagy oxo-csoport; továbbá a 2-, 4-, 5-, 6- vagy 7~benzotíazolíi-csoport vagy szubsztítuálatlan, vagy 1-4 szubsztituenssel szubsztítuá'lva van, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül az alábbiak közül kerülhetnek ki: hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-esoport, halogénatom, nitro-, amino-, mono-C 1-6 szénatomos alkíi)-amino-, di-(l-6 szénatomos alkil)-amino-, hidroxi-, henzil-oxi-, karboxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-, (1-6 szénatomos alloxij-karbonil-, <1-6 szénatomos alköxi)-karbonil-aniíno-, ő-lö szénatomos aril-, (6-1.0 szénatomos aril)-(l-6 szénatomos alkil)-, illetve egy egy vagy több fluoratom.maí szubsztituált I-6 szénatomos alkil-esoport (előnyösen trifluor-metil-csoport.);
- 1-, 2-, 4- vagy S-imidazoIil-csoport, illetve I-, 2-, 4vagy 5-imídazoUI-(Í-6 szénatomos alkil)-esoport, ahol az 1-6 szénatomos alkil-esoport vagy szubsztítuálatlan, vagy egy vagy több szubsztituenssel szubsztituálva van, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül az alábbiak közül kerülhetnek ki: halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-esoport, vagy oxo-csoport; továbbá az 1-, 2-, 4- vagy 5-inni áazolil-e söpört vagy szubszt.ituálatiau, vagy 1-3 szubsztituenssel szubsztituálva van, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül az alábbiak közül kerülhetnek. ki: hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-esoport, halogénatom, nitro-, amino-, mono-(l-ó szénatomos alkil)-amino-, di-íl-ő szénatomos alkíl)-amino~, hidroxi-, benzii-oxi-, karbo«·* *
xi~, 1-6 szénatomos alkoxí-, (1-6 szénatomos a!koxi)-karhoníl~5 (1-6 szénatomos alkoxí)-karbonil-amino~, 6-10 szénatomos aril-, (6-10 szénatomos aril)-(l-6 szénatomos alkil)-. illetve egy egy vagy több fluoratommal szubsztítuáit 1-6 szénatomos alkil-esoport (előnyösen tri fluor-metll-csoport);
- 1-, 3-, 4- vagy 5-pirazolil-csoport, illetve 1-, 3-, 4vagy 5-pirazolíl-(l-6 szénatomos alkil)-csoport, ahol az 1-6 szén atom os alkii-csoport vagy szab szt. it «ál atl a n, vagy egy vagy több szubsztítuenssel szubsztituálva van, ahol a szubsztiiuensek egymástól függetlenül az alábbiak közül kerülhetnek, ki: halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-esoport, vagy oxo-esOport; továbbá az 1-, 3-, 4- vagy 5-pirazolil-csoport vagy szubszfituálatlan, vagy 1-3 szubsztítuenssel szubsztituálva van, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül az alábbiak közül kerülhetnek ki: hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkíl··csoport, halogénatom, níiro-, amino-, mono-íl-6 szénatomos aikil)-amino~, dl-(1-6 szénatomos alki!)-amino-, hidroxi-, benzil-oxi-, karboxí-, 1-6 szénatomos alkoxí-, (1-6 szénatomos alköxíí-karbonil-, (1-6 szénatomos alkoxí)~karboníl~amino-, 6-10 szénatomos aril-, (6-10 szénatomos aril)-(l~6 szénatomos alkil)-, illetve egy egy vagy több fluoratommal szubsztítuáit 1-6 szénatomos alkil-esoport (el őnyösen tri fluor-ruetil-csoport);
- 1-, 2-, 3-, 4- vagy 5-pirrolíl~csoport, illetve 1-, 2-, 3-,
4- vagy $-pirrolíl~( 1-6 szénatomos alkil)~esoport, ahol az 1-6 szénatomos alkil-esoport vagy szubsztituálatlan, vagy egy vagy több szubsztítuenssel szubsztituálva van, ahol a szubsztiiuensek egymástól függetlenül az alábbiak közül kerülhetnek ki: halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-esoport, vagy oxo-esoport; továbbá az 1-, 2-, 3-, 4- vagy 5-pirrolil-csoport vagy szubsztítuálatlan, vagy 1-4 szubsztítuenssel szubsztituálva van, ahol a » » φ -<
φ φ * φ * * φ * β ♦*»
Φ * Φ * X * * Α » ΦΦ Χ« szubsztituensek egymástól függetlenül az alábbiak közül kerülhetnek ki: hidrogénatom·, 1-6 szénatomos alkil-csoport, halogénatom, nitro-, amino-, mono-(l-6 szénatomos aikii)-amino~, di~(l~6 szénatomos atlát)-ammo-, hidroxi-, benzil-οχί-, karboxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-, (1-6 szénatomos alkoxí)-karbonil-, (1-6 szénatomos alköxi)-karboníl-amino-, 6-10 szénatomos aril-, (ó-ΊΟ szénatomos aril)-(l-6 szénatomos alkil)-, illetve egy egy vagy több fluoratommal szubsztituált 1-6 szénatomos alkil-csoport (előnyösen trifluor-metil-csoport);
1-, 3- vagy 5»[ 1.2.4]-triazolil-csoport, illetve 1-, 3vagy 5-[l ,2,4]-tríazolíl-( 1 -6 szénatomos alktl)-csoport, ahol az 1-6 szénatomos alkil-csoport vagy szubsztituálatlan, vagy egy vagy több szubsztituenssel szubsztituálva van, ahol a szuhsztituensek egymástól függetlenül az alábbiak közül kerülhetnek ki: hidrogén- vagy halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-csoport, vagy oxo-csoport; továbbá az 1-, .3- vagy 5-(1,2.dj-tríazolíl-esoport vagy szubsztituálatlan, vagy 1-2 szubsztituenssel szubsztituálva van, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül az alábbiak közül kerülhetnek ki: 1-6 szénatomos alkil-csoport, halogénatom, nitro-, amino-, monö-(l-6 szénatomos alkiij-amíno-, di~( 1-6 szénatomos alkil)-amÍno-s hidroxi-, benzil-οχί-, karboxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (1-6 szénatomos nlkoxi)-karbonil-amíno-, 6-10 szénatomos aril-, (6-1 ö szénatomos aríl)-( 1 -6 szénatomos alkil)-, illetve egy egy vagy több fluoratommal szubsztituált 1-6 szénatomos alkil-csoport (előnyösen tri.fluor-metil-esoport);
- 1-, 4- vagy 5-[ 1,2.3]-tnazolil-csoport, illetve 1-, 4vagy S~[ 1.2.3j~triazölil-( 1-6 szénatomos alklD-csoport, ahol az 1-6 szénatomos alkil-csoport vagy szubsztituálatlan, vagy egy vagy több szubsztituenssel szubsztituálva van, ahol a szubszíi21 tuensek egymástól függetlenül az alábbiak közül kerülhetnek ki: halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-csoport, vagy oxo-csoporí; továbbá az 1-, 4- vagy 5-f 1.2..3]~triazolil-esoport vagy s zu b s z t i t. n á 1 at lan, vagy 1-2 s z n b s z t í t u e n s s e 1 s z u b s z ti t u á 1 va van, ahol a szuhsztituensek egymástól függetlenül az alábbiak közül kerülhetnek ki: hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-csoport, halogénatom, nitro-, amino-, mono-(l-6 szénatomos alkil)~amino-, di-(l-6 szénatomos atkil)-amino~, hldroxl-, benzil-oxi-, karboxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (1-6 szénatomos alkox.i)~karbonii-amino-, 6-10 szénatomos aril-, (6-1Ö szénatomos aríl)-(l~6 szénatomos alkil)-, illetve egy egy vagy több fluoratommal szubsztituált 1-6 szénatomos· alkil-csoport (előnyösen trífluor-metil-csoport):
- 1- vagy .5-ftlfj-tetrazolíí-csoport, illetve 1- vagy 5-f l.HJ-tetrazolil~(l -6 szénatomos alkil)-csoport, ahol az 1-6 szénatomos alkil-csoport vagy szubsztiluálatlan, vagy egy vagy több szubsztitoens'sel szubsztituálva van, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül az alábbiak közül kerülhetnek ki: halogénatom, 1-6 szénatomos, alkil-csoport, vagy oxo-esoport; továbbá az 1- vagy 5-[!HJ-tetrazolil~csoport szubsztituálatlan, vagy szubsztituált, ahol a szubsztituens-ek az alábbiak közül kerülhetnek kí: hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-csoport, halogénatotn, nitro-, amino-, mono-(l-6 szénatomos alki:l)-amino~, di-(l~6 szénatomos· alkil)-am.ino-, hldroxi-, benzil-oxi-, karboxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (1-6 szénatomos a:lkoxi)-karbonil-amino~, 6-1Ö szénatomos aríl-, (ό-IÖ szénatomos aril)-(l-6 szénatomos alkil)-, illetve egy egy vagy több fluoratommal szubsztituált 1-6 szénatomos aík i 1 - c s o port (e löny ö s en úri fi u or- m e t i 1 - c s o port);
- 2- vagy 5~[2H]-tetrazolil-esoport, illetve 2- vagy 522 ~[2R']~tetrazoliÍ-(l~6 szénatomos alkil)-csoport, ahol az 1-6 szénatomos alkil-csoport vagy szubsztituálatlau, vagy egv vagy több szubsztituenssel szubsztituálva van, ahol a szubsztíluensek egymástól függetlenül az alábbiak közöl kerülhetnek ki: halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-csoport, vagy oxo-csoport; továbbá a 2« vagy 5-[2.H]-tetrazolil~csoport szuhsztituáiatlan, vagy szubsztituált, ahol a szubsztituensek az alábbiak közöl kerülhetnek kí: hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-csoport, halogénatom, nitro-, amino-, mono-(l-6 szénatomos alkil)~amino~, di-(l -6 szénatomos aikill-amino-, hidroxi-, benzil-oxí-, karboxí~, 1-6 szénatomos alkoxi-, (1-6 szénatomos alkoxii-karbonil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil~&inino~, 6-10 szénatomos aril-, (6-10 szénatomos aril)-(1 -6 szénatomos aikil)-, illetve egy egy vagy több fluoratommal szubsztituált 1-6 szénatomos aikil -e-soport (előnyöse n tr i fi u o r - m e t i 1 - c s ο p o r t):
2-, 4- vagy 6-[1.3.5]-triazinil-csoport, illetve 2-, 4vagy 6-|l ,3,5]-triaziníl-( í-6 szénatomos alkíl)-esoport, ahol az 1-6 szénatomos alkil-csoport vagy szuhsztituálatian, vagy egv vagy több szubsztituenssel szubsztituálva van, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül az alábbiak közül kerülhetnek, ki; hidrogén- vagy halogén-atom, 1-6 szénatomos alkil-csoport, vagy oxo-csoport; továbbá a 2-, 4- vagy ó-f 1,3.5]-triazinil~csoport vagy szuhsztituáiatlan, vagy 1-2 szubsztituenssel szubsztituálva van, ahol a szuhsziiiuensek egymástól függetlenül az. alábbiak közül kerülhetnek ki: hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-csoport, halogénatom, nitro-, amino-, mono-( 1-6 széoatomos alkil)-amiuo-, di-(1-6 szénatomos alkil)~amino-, hidroxi-, benzil-oxí-, karboxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-, (1-6 szénatomos alkoxi)~karhonií~, (1-6 szénatomos alköxí)~karboníl-anrino~, 6-10 szénatomos aril-, (6-10 szénatomos aril)-(l~6 szénatomos alkil)-, illetve egy egy vagy több fluoratomtnal szubsztiíuált 1-6 szénatomos alkil-esoport (előnyösen trifluor-metíl-esoport);
-- 2-, 4- vagy 5-oxazolil-esoport, illetve 2-, 4- vagy 5~oxazölíl~0-6 szénatomos alkilt-csoport, ahol az 1-6 szénatomos alkil-esoport vagy szubsztituálatlan, vagy egy vagy több szubsztituenssel szubsztituálva van, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül az alábbiak közül kerülhetnek ki: halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-esoport, vagy oxo-csoport; továbbá a 2-, 4- vagy 5-oxazolil-csoport vagy .szubsztituálatlan, vagy 1-2 szubsztituenssel szubsztituálva van, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül az alábbiak közül kerülhetnek ki: hidrogénatom, l-ő szénatomos alkil-esoport, halogénatom, nitro-, amino-, mono-(l-ő szénatomos alkil)-anűno~, di-(l-6 szénatomos alkil)-.amino-, hidroxi-, benzíl-oxi-, karboxi-, 1-6 .szénatomos alkoxi-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karboníl-amíno-, 6-10 szénatomos aril-, (6-1.0 szénatomos aril)-(l-ő szénatomos alkil)-, illetve egy egy vagy több fíuoratommai szubsztltuált 1-6 szénatomos alkil-esoport (előnyö sen trí fiuor-meti l-osoport);
.... 3~, 4- vagy 5-izoxazolÍl-e.soport, illetve 3-, 4- vagy 5-izoxazol.il-( 1-6 szénatomos alkil)~csoporí, ahol az 1-6 szénatomos alkil-csopott vagy szubsztituálatlan, vagy egy vagy több szubsztituenssel szubsztituálva van, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül .az alábbiak közül kerülhetnek ki: halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-esoport, vagy oxo-esoport; továbbá a 3-, 4- vagy 5-izoxazolil-esoport vagy szubsztituálatlan, vagy 1-2 szubsztituenssel szubsztituálva van, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül az. alábbiak közül kerülhetnek ki: hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-esoport, halogén-atom, nitro-, amino-, mono-(l-ő szénatomos alkil)-amino-, di~(l~6 szénato24 ♦ »» mos alkil}-atnino-, hidroxi-, benzil-oxl-, karboxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-, (1-6 szénatomos alk.oxi)-karbonil-, (1-6' szénatomos alkoxi)-k.arhonil~amino-, 6-1Ö szénatomos aril-, (6-1 ö szénatomos &ril)-(t~6 szénatomos aikil)-, illetve egy egy vagy több fíuoratommal sznbsztitnált 1-6 szénatomos alkil-esoport (előnyös en tr i fi η or-met i 1 -e sοp őrt);
- I-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- vagy T-índolíl-esoport, illetve 1-,
2-, 3-, 4-, 5-, 6- vagy 7-indolil-( 1-6 szénatomos alkil)-csoport, ahol az 1-6 szénatomos alkil-esoport vagy szuhsztituálatlan, vagy egy vagy több sznbsztitnenssel szubsztituálva van, ahol a sznbsztitnensek egymástól függetlenül az. alábbiak közül kerülhetnek ki: halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-esoport, vagy oxo-csoport; továbbá az 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- vagy 7-indolÍi-csoport vagy szubszíituálailan, vagy 1-6 szuhsztitoensseí szubsztitnálva van, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül az alábbiak közül kerülhetnek ki: hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-esoport, halogénatom, nitro-, amino-, mono-(l-6 szénatomos alkil)-aniino-, dí-(l~6 szénatomos alkíl)-amano-, hidroxi-, benzü-oxi, karboxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-, (1-6 szénatomos alkoxí)-karbonil“, (1-6 szénatomos alkoxi )-karbonil~amino~, 6-10 szénatomos aril-, (6-10 szénatomos anl)-(l~ő szénatomos aikil)-, illetve egy egy vagy több flnoratommal sznbsztitnált 1-6 szénatomos alkil-esoport (előnyösen trifluor-metil-csoport).
Egy további kiviteli forma szerint a találmány tárgyát olyan, (1) általános képiéin indol származékok képezik, ahol az R, az R?, az R3, az R4, a Zj és a Z2 jelentése megfelel a fent definiáltaknak, az R, pedig egy olyan kinolil-csoportot jelent, amely egy egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkil-csoportíal vagy 1-6 szénatomos alkoxi-esoporttal egyszeresen vagy többszörösen szubsztituálva van.
β $ * φ ** * > φ * *
Φ 9 ν. 9 β
Egy további kivitelt forma szerint a találmány tárgyát olyan, (í) általános képletü indoiszármazékok képezik, ahol az R, az R2, az R3, az. R4, a Z} és a Z2 jelentése megfelel a fent definiáltaknak, az Rt jelentése pedig 2“metil~b~kÍnoHl~esoport.
Egy további kiviteli forma szerint a találmány tárgyát olyan, (I) általános képletü indoiszármazékok képezik, ahol az R jelentése megfelel a fent definiáltaknak, az Rt jelentése 2-mefil~ő-kinolil-esoport, az R2 jelentése 4-kIór-benzíl-csoport, az R3 és az R4 jelentése hidrogénatom, a Z{ és a Z2 jelentése pedig oxigénatom.
A jelen találmány tárgyát képezi továbbá egy olyan eljárás, amely az (I) általános képletü, az 1-5. igénypont bármelyike szerinti índolszármazék előállítására szolgál, amelynek során egy (II) általános képletü vegyületet (ahol az R2, az R-, és az R4 jelentése megfelel a fent definiáltaknak) egy (IH) általános képletü vegyülettel (ahol a Z3 és a Z2 jelentése megfelel a fent definiáltaknak, továbbá az Y; és az Y2 jelentése egymástól függetlenül egy megfeleld távozó-csoport, mint például halogénatom, 1-6 szénatomos aikoxí-esoport, illetve az alábbi csoportok: -O-tozil, -O-mezil vagy -NI-dmídazol), majd egy (IV) vagy (V) általános képletü aminnai (ahol az R és az R^ jelentése megfelel a fent definiáltaknak) -adott esetben hígító- és segédanyagok felhasználásával- reagáltatunk, aminek során vagy az (í) általános képletü, kívánt idobzármazékot (a (IV) általános képletü amint alkalmazva), vagy a (VI). általános képletü vegyületet (ahol Rí, az R2, az R3, az R4, a és a Z2 jelentése megfelel a fent definiáltaknak) (az (V) általános képletü amint alkalmazva) kapjuk meg; a (VI) általános képletü vegyület ezután egy (VII) általános képletü vegyülettel (ahol az R jelentése megfelel a fent definiáltaknak, azzal a kikötéssel, hogy az nem lehet hidrogénatom; továbbá az Y3 jelentése egy megfelelő, -elektrofil távozó-csoport, mint például halogénatom, 1-6 szénaíomos alkexi-esoporf, illetve az alábbi csoportok: -ö-iozíl, -ö-mezil vagy -Nl-imidazol) -adott esetben hígító- és seX fcfc gédanyagok felhasználásával···· a kívánt, (I) általános képletű vegyületté (ahol az R nem jelent hidrogénatomot) alakítható.
Az (I) általános· képletű vegyületek például az 1. vagy a
2. reakcióvázlat alapján állíthatók elő.
Azok az (I) általános képletű vegyöletek, amelyekben az R. jelentése metil-, benzil-, propargil- vagy cíano-metil-csoport, és az Rs, R>, R.s és R4 jelentése megfelel a fent definiáltaknak, a 3, .reakcióvázlat aíapián is elöái
A (II), a (III) és a (IV) általános képletű kiindulási vegyületek vagy a kereskedelmi forgalomban kapható vegyületek, vagy ismert eljárások segítségével előáliíthatók. A (II), a (Ifi) és a (IV) általános képletű kiindulási vegyületek értékes intermedierek a találmány szerinti, (1) általános képletű índolszármazékok előállítása során.
A kiindulási és a célvegyületek előállításával kapcsolatban például a szerves szintézis alábbi, alapvető műveire hivatkozunk (a hivatkozások tartalma teljes egészében a jelen kitanítás részét képezi):
I) Houben-Wey!: E 7a kötet (1, rész); 290-492. és 571Houben-Weyl: E 7a kötet (2. rész): 119-156,, 205-686, és 157-204. oldal;
2) a „KeteröCYclic Compounds” című monográfia (Elderfíeíd): 1. kötet; I 19-207. és 397-616. oldal,
3, kötet: 1-274. oldal,
6. kötet: 101-135. és 234-323, oldal;
« 4 » «
X φ > Φ *
XX· 49
3) a „Comprehensive Organic Chemistry” című monográfia (:S.D. Barton és W.D. Ollis): 4. kötet: 155-204., 205-232, és 493-564, oldal.
Az adott esetben alkalmazandó oldószerek és segédanyagok, illetve reakeióparaméterek -mint például reakeióhőmérséklet és reakcióidő- ismertek a szakemberek számára.
A jelen találmány szerinti, (I) általános képletü indolszármazékok gyógyszerként -leginkább daganatellenes szerkénthasználhatók, emlősök kezelésére, ahol az -emlősökön leginkább embereket értünk, de különféle háziállatok is idetartoznak, mint például a ló, a szarvasmarha, a kutya, a macska, a nyúl, a juh, a szárnyasok, és így tovább.
A találmány tárgyát képezi továbbá egy olyan eljárás, amelv az emlősökben -leainkább emberben- előforduló daganaΦ X.tok kezelésére szolgál, azzal jellemezve, hogy az említett emlőst az (I) általános képletű indolszármazékok közül legalább eggyel kezeljük, ahol az említett índolszármazéko(ka)t olyan mennyiségben adjuk, amellyel a daganatok hatékonyan kezelhetők, Egy adott, találmány szerinti índolszármazék terápiásán hatékony adagja többek között az alábbiaktól fugu: a daganatos betegség fajtája, és stádiuma, a beteg életkora és neme, a kezelés módja és időtartama. A kezelés orális, rektális, hu kkál i s (pl, szublingválts), parenterális (pl. szubkután, íntramuszkulárís, iníradermális vagy intravénás), helyi vagy transzdermális lehet,
A találmány tárgyát képezik továbbá olyan, daganatok kezelésére alkalmas gyógyszerészeti készítmények, amelyek hatóanyagként legalább egy, az 1-5. igénypont bármelyike szerinti indolszármazékot -vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sóját- tartalmaznak/tartalmazzák, valamint adott esetben hagyományos, gyógyszerészetileg elfogadható segéd-, adalék- és
♦ φ ♦ ' X hordozóanyagokat ís tartalmaznak., Ezek a készítmények szilárd, félig szilárd, folyékony vagy aeroszol formában lehetnek jelen. Alkalmas szilárd készítmények például a kapszulák, a porok, a granulátumok és a tabletták. Alkalmas félig szilárd készítmények példáid a kenőcsök, a krémek, a gélek, a paszták, a szuszpenziók, valamint az „olaj a vízben”, illetve a „víz az olajban” típusú emulziók. Alkalmas folyékony készítmények például azok a steril, vizes, pareníerális beadásra alkalmas készitmények, amelyek a beteg vérével ízotóniásak.
A jelen találmányt az alábbi Példák segítségével illusztráljuk., amelyek azonban nem korlátozzák a találmány tárgyát..
1. Példa (az 1, reakcióvázlat 1, lépése)
- (4 - Κ1 ó r-b e ηzi1) - i.udo 1 ml dinieti l~ szül foxi d és 1,32 g nátrium-hidríd (0,055 mól, ásványolajos szuszpenzió formájában) keverékéhez az alábbi összetételű oldatot adtuk: 5,86 g (0,65 mól) indol és 25 ml dimetil-sznlfoxid. Az elegyet ezután 1,3 órán keresztül ötdC-on tartottuk, ezután hagytuk lehűlni, majd 17,7 g (0,11 mól) 4-klór-henzil-kloridoi csepegtettünk hozzá. Az elegyet ezután 6O°C-ra melegítettük, majd egy éjszakán keresztül állni hagytuk, és végül keverés melleit 200 ml vízbe öntöttük. Áz elegyet ezután összesen 75 ml diklór-metánnal többször extraháltuk, majd a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítottuk, Az elegyet ezután leszűrtük, majd a szűrietet vákuumban betöményítettük, és így 11,5 g-ot kaptunk a cím szerinti vegyületből (az elméleti kitermelés 95 %-a).
ΦΦ ««·»
2. Példa (az 1. reakelóvázlat 2. lépése)
N-(2-Metil-6-kinoÍil)-(1.-(4-klór-benzll )-indoÍ-3-íll-gíioxilsav amiid...(.D-694 29) ml éterben 5,50 ml oxalil-kloridot oldottunk, majd az oldathoz nitrogén-atmoszférában, OwC-on az alábbi összetételű oldatot csepegtettük: 10,2 g (42,2 mmol) 1 -(4-klór~benzil)~ín~ dol és 50 ml éter. Az. elegyet. ezután 2 órán keresztül reílu .váltattuk, majd az oldószert elpárologtattuk. A maradékhoz 100 ml tetrahidrofurán! adtunk, majd az oldatot ~4°C~ra hűtöttük, és végül az alábbi Összetételű oldatot csepegtettük hozzá: 15,66 g (99,0 mmol) 6-amino-2-metil~kinolín és 350 ml tetrahidrofurán. A reakeióelegyet ezután 4 órán keresztül reíluxáltaifuk, majd az elegyet egy éjszakán keresztül hagytuk állni szobahömérsék1 e t e n. A 6 - a m ί η o - 2 - m e t i 1 - k i η o íi n - h i d r o k 1 o r i d o t 1 esz í v a t tűk, majd a csapadékot tetrahidrofuránnal mostuk. A szűrletet vákuumban betöményitettük, majd a maradékot meiil-eíil-keton és dí klór-metán elegy óból á t.kri sí ál yosí toltuk. A cím szerinti vegyületböl 14,8 g-ot kaptunk (az elméleti kitermelés 77,3 %~a).
Olvadáspont: 182-185'C,
A hidroklorld előállitása
0,453 g (1 mmol) N-(2-metil-ő-kinolil)-(l-(4-klór~benzil) -in dől-3-ilj-glíoxilsa várni d és 20 ml forró etanol elegyéhez ekvivalens mennyiségű izopropanolos sósav-oldatot adtunk, ezután az elegyet 70-8O°C-ra melegítettük, majd az oldatot vákuumban, 40öC-on beszárítottuk. Toluollal történő többszöri utólagos bepárlás után 0,49 g-ot kaptunk a színtelen, kristályos hidrokloridból (az elméleti kitermelés 1(10 %-a).
Olvadáspont: 19ó°C.
φ » *
A metán-szulfonát előállítása
0,453 g (1 mmol) N-(2-metil-6-kinolíl)-[l -(4-kÍór-benzil)-indol-3-iÍ]-glioxiisavamíd, 0,67 ml metán-szulfonsav és 15 ml diklór-metán keverékét 30 percig 50°Ο~οη tartottuk, majd a keletkezett oldatot vákuumban, 35°C-on betöményitettük. A maradékot metil~(te:rc~butil):-éterrel. utólagosan többször bepároltuk, majd a megmaradó anyagot vákuumban, 35°C-on megszántottuk, és így 0,46 g anyagot kaptunk (az elméleti kitermelés 84 %~aj.
Olvadáspont > 230cC.
í-Propargil-N-(2~metíl“ő-kiaQlil)-íl-(4-klór-benzil)-lndol-3· -111 - a I i ο χ ί I s a v am i d ml dimetíl-formamidban 0,154 g nátrium-hidrídet (5,13 romol, ásványolajos szuszpenzió formájában) szuszpendáltunk, majd a szuszpenzióhoz nitrogén-atmoszférában, szobahőmérsékleten az alábbi összetételű szuszpenziót adtuk: 2,32 g (5,13 mmol) N-(2-metíl-6-kinolil)-(l-(4-ldór-benzil)~indoi-3-il]-glío~ xiísavamid és 20 ml dimeti 1-formamíd, Ennek hatására az elegy sárgára színeződött, es erős pezsgés indult meg. Ezután a reakcióelegyhez az alábbi összetételű oldatot csepegtettük: 0,382 g (5,13 mmol) propargii-klond és 10 ml dimetíl-formaniid, majd az eiegyet nitrogén-gázzal történő kezelés mellett, szobahőmérsékleten 24 órán keresztül kevertettük, és végül az eiegyet szóbahömérsékleten 4 napig állni hagytuk, A sötétbarna oldatot ezután 120 ml jeges vízhez öntöttük, majd az oldatot kis adagokban 250 ml diklór-metánnal extraháltuk, és végül az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfáttal szárítottuk. Az eiegyet ezután vákuumban betöményitettük, majd a maradékot
szilikagél-oszlopon (Kieselgel 60, Fa. Merck AG, Darmsl tisztítottuk (elaens: diklór~nieíán:etanol 97:3, V./V), és igy 1,98 g-ot kaptunk a cím szerinti vegyöletböl (az elméleti kitermelés
78,6 %-a).
: m/e -491,9 (M).
A) Példa
Különboző dagant rakó tolt anrl-prollferációs háti A D-69429 jelű vegyület anti-proliferációs hatását egy proli feráci és teszt segítségévei vizsgáltuk, megalapozott daganatsett-vonalakat használva. Az alkalmazott teszt során a cellaiá,ris dehidrogenáz-aktívitást határoztuk meg, ezáltal meghatározható a sejtek vitalitása, és közvetett módon a sejtszám. Áz alábbi sejtvonalakat használtuk: a KB/BeLa jelű, emberi eervix-kareinóma sejtvonal (ATCC CCL17); az LÍ21Ö jelű, egér hmfociia-eredetü leukémia sejt vonal (ATCC CCL-219); az MCF7 jelű, emberi emlo-adenokareinóma sejtvonal (ATCC HTB22): valamint az S&OY.3 jelű, petefészek-adenokarcínóma sejtvonal (ATCC HTB77), Ezek a sejtvonalak alaposan jellemzett, megalapozott sejtvonalak, amelyeket az ATCC vett tenyészetbe, és tart fenn.
Az 1. táblázatban feltüntetett eredmények azt. mutatják, hogy a D-69429 jelű vegyület nagyon hatékonyan gátolta az SKOV3, az L1210 és a Bela/KB jelű sejtvonalak prolíferációját, Az MCF7 jelű sejtvonal lassú növekedésének köszönhetően a D-69429 jelű vegyület csak csekély mértékű hatást fejtett ki a 48 órás kísérlet során (18 %-os gátlás 3,16 pg/ml-es koncentrációban; innen adódik, hogv az adat nagvohh. mint 3,16), • 4.^ ·· - z «4
B) Példa
Λ cellulárís dehídrogeaáz-aktívltás vizsgál· •teszt égével
A letapadva növő, HeL-a/'KB, SK0V3 és MCF7 jelű daganatsejt-vonalakat, valamint, a. szuszpenzíóban növő, L1210 jelű leukémia seítvonalat standard körülmények mellett eav kívánt
AÍ J Μ' gázatmoszférát biztosítani képes tenyésztoszekrényben 37ÖC~ ~on, 5 % szén-dioxidot tartalmazó atmoszférában, .95 %-os páratartalom mellett tenyésztettük. Az 1. kísérleti napon a letapadt sejteket tripszint és EDTA-t tartalmazó oldattal fölszedtük az aljzatról, majd azokból eeninfugálással csapadékot képeztünk, Ezután a sejtekből álló csapadékot REMI tenyésztőközegben a megfelelő sejtszámban reszuszpendáltuk, majd a sejteket 96-lyuká míkrotiter-lemezekre raktuk át, A lemezeket ezután egy éjszakán keresztül a kívánt gázatmoszférát biztosítani képes tenyésztőszekrényben tartottuk, A vizsgálni kívánt anyagokból dímetil-szulfoxidos törzsoldatokat készítettünk, majd a
2. kísérleti napon a törzsoldatokból tenyésztőközeg felhasználásával megfelelő hígításokat készítettünk, A tenyésztőközeggel hígított, vizsgálni kívánt anyagokat ezután a sejtekhez adtuk, majd azokkal a sejteket a kívánt gázatmoszférát, biztosítani képes tenyésztőszekrényben 45 órán keresztül inkubáltuk. Kontrollként olyan sejteket használtunk, amelyeket nem kezeltünk a vizsgálni kívánt anyagokkal,
Az XTT-tcszthez fenolvörös nélküli RPMi-1640 közegben 1 mg/ml koncentrációban XTT-t (nátríum-3’~[l~(fenil-amino~ -karbonil)-3,4~íetrazolíumj~bisz-(4-metöxi~ő~nítrö)-henzo!-sxolfonsav) oldottunk. Ezenkívül egy 0,383 mg/ml koncentrációjú Ρ M S - ο 1 d a ΐ o t (FM S - N - m e t i 1 - d i b en ζ ο ρ í r áz i n - m e t i 1 - s ζ η 1 fát) is készítettünk, oldószerként foszfáttal pufféról! só-oldatot * φ
| (PBS) használva. Á 4 | kísérleti napon a | sejteket tan | vaímazó le- |
| mezekhez í am e I v eket | eddiz a vizsaáíam | ió anyasokk | .al 45 órán |
| keresztül inknbáltunk) lyukanként 75 j. | ti ΧΤΪ-ΡΜ5 | >- keveréket | |
| pípettáztunk. Ehhez, r | öviddel a felhaszn | ál ás előtt az | XTT- és a |
| PMS-oldatoí 50:1 térfogatarányban keve | rtnk. Ezután | a sejteket | |
| tartalmazó lemezeket | további 3 órán keresztül inkub | álluk a ki- | |
| v á n t g á z a tm o s z f ér á t | biztosítani képes | tény észt ősz | ekrényhen, |
| majd fotométerrel ηκ | ‘ghatároztuk az op | ti kai s urasé | get (CÉL.,:; |
| S!Ti)· | |||
| A mért OD,i$ö ntn | értékek segítségév | el kiszámolt | uk a gátlás |
| százalékos mértékét a | kontrolihoz képes | 4. Az antipi | 'olíferácíós |
| hatás mértékét regress | zí ó~ an a ll zi s s e 1 bee | sültük meg. | |
| I. Példa tóanyagot tartalma | zó tabletta | ||
| X-·? uí O Ζ,/L· v ?>· v W a v Hatóanyag | 50 | ,0 mg | |
| Laktóz | 98 | ,0 mg | |
| Kukoríeakemér | lyitő 50 | ,0 mg | |
| Poli~(viml~pirr | öíidon) 15 | ,() mg | |
| M a g n é z í n m - s z t | earát 2 | ,0 mg | |
| Összesen: | 215 | ,0 mg | |
| Előállítás: | |||
| A hatóanyagot, | a laktózt és a kuk | orieakemén) | /ttot össze- |
| kevertük, és a pol.i-(á | dntl-pirrolidon) ví | zes oldatávs | d granulál- |
| tűk. Á szántott gra: | aulárumhoz magnó | zinm-sztearátot kever- |
lünk. Ebből a keverékből tablettákat préseltünk.
♦ X
Φ Κ * Φ»
II. Példa mg hatóanyagot tartalmazó kapszula Összetétel:
| Hatóanyag Szárított kukorica k em én y i t ő | 50,0 mg 58,0 mg | ||
| Por alakú 1 | aktóz | 50,0 rag | |
| Magnézi un | a-sztearát | 2,0 mg |
Összesen: 160,0 mg
Előállítás:
A. hatóanyagot és a por alakú laktózt eldörzsőltük egymással, Ezt a keverékei intenzív keverés mellett a szárított kukorieakeményitő és a raagnéziurn-sziearát keverékéhez adtuk. Az így kapott porkeverékei egy kapszulatöltő-géppel 3-as nagyságú, kemény -zselatinból készült, összedugható kapszulákba töltöttük.
Claims (7)
1, Αζ (Γ) általános, képletű indolszármazékok, valamint azok tautomerjeí, szteroizomerjei - a diusztereouiereket és az enantíomereket is beleértve - és élettanilag elfogadható sói, ahol az R jelentése hidrogénatom; egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkil-esoport; egy vagy több aril-esoporttal szubsztituált, 1-6 szénatomos alkil-esoport, ahol az aril-csoport vagy szubszti tuáUtlan, vagy 1-5 azonos vagy különböző szubsztituenssel szubsztituálva van, ahol a szubsztituensek az alábbiak közül kerülhetnek ki: halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloaikií-, karboxi-, (1-6 szénatomos alkoxij-karhonU-, egy vagy több fluoratommal szubsztituált, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkil-, hidroxi», egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkoxi-, benzii-oxi-. vagy ariI-(!~6 szénatomos alkll)-csoport, ahol az árucsoport vagy szubsztítuálatlan, vagy 1-5 azonos vagy eltérő szubsztituenssel szubsztituálva van, ahol a szubsztituensek az alábbiak közül kerülhetnek ki: halogén-atom, 1-6 szénatomos alkil-, valamint egy egy vagy több fluoratommal szubsztituált, egyenes vagy elágazó láncú, 1.-6 szénatomos alkil-esoport; egyenes vagy elágazó láncú (1-6 .szénatomos alkoxi)-(l-6 szénatomos alkil)~csoport; szubsztituált vagy szubsztítuálatlan aril-(l-6 szénatomos aikoxi)-karbonil-csoport; egyenes vagy elágazó láncú. (1.-6 szénatomos alkoxi)-ka.rbonil-csoport; egyenes vagy elágazó láncú (1-6 szénatomos alkílj-karbonil-csoport; 2-6 szénatomos aikenil-csoport; 2-6 szénatomos alkiníl-csoport illetve egyenes vagy elágazó láncú ciano-(l-6 szénatomos alkíl)-csoport :
az R; jelentése 2-, 3«, 4-, 5-, 6-, 7- vagy S-kinoül-csoport vagy 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- vagy 8-kinoiíÍ-(l-4 szénatomos alki!)-esoport, ahol az 1-4 szénatomos alkilcsoport helyettesítetlen vagy azonos vagy eltérő csoportokkal mono- vagy poliszuhsztituált, ahol a szubsztituensek 1-6 szénatomos alkil-esoport, halogénatom vagy oxocsoport (~O) lehetnek és a 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- vagy 8-kinolil-esopori helyettesítetlen vagy 1<·φ » φ X φ * * ♦ «* * * * Q, « « 9 ♦ Φ
X φ φ φφ φίφ’ί ♦ * ♦ «'φ *
6 azonos vagy eltérő csoporttal szubsztituált, ahol a szubsztituensek hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, nitro-, amino-, mono(l-6 szénatomos alkíi)-amíno~, N,N~dí(l~6 szénatotnos alkil)-atnino-, hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxí-, (6-14 szénatomos aríl)(1-6 szénatomos alk.iloxikarboxil)-, 1-6 szénatomos alkoxikarboníl-, 1-6 szénatomos alkoxikarbonilamiuo- vagy 1-6 szénatomos· alkilcsoport lehetnek, amely 1-6 szénatomos alkilcsoport mono- vagy poliszubsztituált, ahol a szubsztituensek halogénatom, 6-14 szénatomos arllcsoport vagy (6-14 szénatomos aril)-(!-ő szénatotnos áíkll)-csoport lehetnek, kivéve az 1-6 szénatomos alkílcsoporttal, haiogénatommal amínoesoporttal vagy 1-6 szénatomos alkiíamino-csoporttal szubsztiíuált vagy szubsztituálatlan 2-, 3-, 4- és 8-kinolil és 2-, 3- és 4-kinolílmetil-csoporto.kat, amelyekben a plrídilmetil lánc gyűrű-szénatomjai szubsztituálatlanok vagy 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxí-, nitro-, amino- vagy 1-6 szénatomos alkoxikarbonilamino-csoporttal szubsztituáltak;
az R2 jelentése hidrogénatom; 1-6 szénatotnos alkil-csoport; egy vagy több haiogénatommal szubsztituált 1-6 szénatomos alkil-esoport; egy vagy több ferül-csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkil-csoport, ahol a fenti-csoport vagy szubsztituálatlan, vagy 1-5 azonos vagy eltérő szubsztituenssel szubsztituálva van, ahol a szubsztituensek az alábbiak közül kerülhetnek ki: halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos eikloaikil-, karboxi- vagy (1-6 szénatomos alkoxi)karhonil-csoporí,. 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely mono- vagy puliszubsztituált, ahol a szubsztituensek halogénatom, hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxi- feail-0-6 szénatomos alkoxí)-, nitro-, amino-, mono(l-6 szénatomos alkil)-.amino·-, di( 1-6 szénatomos alkil)-amino-, mono(3-6 szénatomos cikloalkllj-amino-, di(3-6 szénatomos c.ikloal.kil)-amino~, 1-6 szénatomos acilamino-, fenil-< I-6 szénatomos alkil)-amino, arilkarboníl-amino-, heteroarilkarbonilaino-, 1-6 szénatomos alkilszulfonamido-,. atilszulfonamido-, maieinímido, szukcínimído-, ftáiimido, benzilox i - k ar bon ί 1 am i η ο - (Z - a m i η o -), t er e - b u tox í - karb oni lám ί η ο (Β O C- a m i 9 9 ♦ φ 9 ΦΦ φ 9 « »
9 φ »9 Φ Φ
ΧΦΦΦ Φ * 9999 φφ φ»ΧΦ ΦΦ no-), 9-fluore.ntl-meío'xikarbosiIa.tni~n.O'- (Fmoc-amíno-)-, td feni l-meíí!~ amino (Tr-amino), 2~(4’-piridii)-etoxikarboniiamlno- (Pyoe-amino-), difenilmeüt-saitíl-amino-, (DPMS-amino-), -NH-CH2-CÖOH, -NH-CH(CH3)COOH, (CH3)2CH-CH2-CH2-CH(NH-)-COOH, H3C-€H2-CH(CH3)CH(NH-)-COO«; HOH2C-C1í(NH~)-COOH, fenil-CH2-CH~HH-)-COOH, (4-imidazolil)-CH2-CH(NH-)-COOH, HN-C(NH2)-NH-(CH2)2-CH(NH)-COOH, H2N-(CH2)4~CH(HH-)-COOH, H2N-CO>CH2-CH(N'H-)-COOH és HOOC-(CH2)2»CH.(NH-)-COOH; 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- vagy §-kinoiil(1-6 szénatomos alkii)-csoport, ahol a 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- vagy 8kinolíl-csoport vagy szubszirtuálatlan, vagy 1-6 azonos vagy eltérő szubsztituenssel szubsztituálva van, ahol a szuhsztituensek az alábbiak közöl kerülhetnek ki: balogénatom, 1-4 szénatomos alkii- vagy 1-4 szénatomos alRoxí-csoport; 2-, 3- vagy 4~pindil-( 1 -6 szénatomos alkii)csoporí, ahol a 2-, 3- vagy 4-píridil-esopon' vagy szuhsztituálatlan, vagy 1-4 azonos vagy eltérő szubsztítuenssel szubsztituálva van, ahol a szuhsztituensek az alábbiak közül kerülhetnek ki: halogénatom, 1-4 szénatomos alkii- vagy 1-4 szénatomos aikoxi-esöpört; anl-karbonilesoport, ahol az aril-esoport vagy szuhsxiiluálatlan, vagy 1-5 azonos vagy eltérő szubsztítuenssel szubsztituálva van, ahol a szuhsztituensek az alábbiak közül kerülhetnek ki: halogénatom, 1-6 szénatomos alkii-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, karboxi-, ciano-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, egy vagy több fluoratommal szuhsztituáíí 1-6 szénatomos alkil-esoport, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, vagy aril-( 1 -4 szénatom o s a 1 k ο x i) - c s ο ρ o r t;
az R3 és az R4 az indoi 2-es, 4-es, 5-ös, 6-os vagy 7-es szénatomjához kapcsolódhat, jelentésük pedig egymástól függetlenül: hidrogénatom, hidroxi szénatomos alkii szénatomos cikloalkil-, (1~6 szénatomos alki!)~karbonil~, 1-6 szénatomos alkoxi-, halogénatom, aril(1-4 szénatomos alkoxi)-, nítro-, ami.no-, mono-(i-4 szénatomos alkíl)-atnino-, di-(l-4 szénatomos alkil)-amino-, (1-6 szénatomos alkoxi)fcarboníl-amino-, (1.-6 szénatomos alkoxi)-karböni!-amino~(!-6 szénatomos alkii)-, ciano-, egyenes vagy elágazó láncú ciano-(l~6 szénatofcfc ♦ fcX* fcfc fcfcfc*
Λ fc fc fc fc* » * ♦fc fc fc XXfcfc a fcfc' * mos alkil)’» karboxi-, (1-4 szénatomos alkoxij-karbonil-, karboxi-(l-ő szénatomos alkil)-, egy vagy több fluoratommal szubsztituált 1-4 szénatomos aikil-esoport (előnyösen trifluor-metil-csoport), karboxi-(l~6 szénatomos alkil)- vagy <1-6 szénatomos alkoxikarbo.oil~(l-ő szénáit?m os a 1 k i Γ) - c s ο ρ o r t;
a Zi jelentése oxigén- vagy kénatom» illetve egy geminálisan kapcsolódó hidrogénatom és hidroxi-csoport;
a Z2 jelentése pedig oxigén- vagy kénatom.
2. Az 1, igénypont szerinti, (1) általános képletű indolszármazékok, azzal jellemezve, hogy az R, az R2, az R3) az R4> a és a Z? jelentése megfelel a fent definiáltaknak, az Rí jelentése pedig olyan kinolil-csoport, amely mono- vagy poliszubsztitnáit, ahol a szubsztituensek egyenes vagy elágazó láncú 1ő szénatomos alkilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxiesoport.
3. Az 1, vagy 2. igénypont szerinti índolszármazék, azzal jellemezve, hogy az R, az R2» az R3» az R4, a Zj és a Z-2 jelentése megfelel a fent definiáltaknak, az R.} jelentése pedig 2-metíi-6-kinolil-csoport,
4. Az 1-3, igénypont bármelyike szerinti Índolszármazék, azzal jellemezve, hogy az R jelentése megfelel a fent definiáltaknak, az R-, jelentése 2-meíil~6~kínolil-csoport, az R2 jelentése 4-klór-benzilesoport, az R3 és az R4 jelentése hidrogénatom, a Z5 és a Z2 jelentése pedig oxigénatom,
5, Gyógyszerészeti készítmény, amely hatóanyagként lálv egy, az 1-4, igénypont bármelyike szerinti indolszármazékot, valamint adott esetben hagyományos, győgyszereszetiieg elfogadható segéd», adalék- és hordozóan vagokat. Is tartalmaz.
6, Az 1-5, igénypont bármelyike szerinti, (I) általános képletű
ΦΦΧΦ ΦΦ índolszármazék alkalmazása emlősökben előforduló daganatok kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
8, Eljárás az (I) általános képletű, az 1-4, Igénypont bármelyike szerinti indolszánnazék előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol az R2, az R3. és az R4 jelentése megfelel a fent definiáltaknak, egy (ΙΠ) általános képletö vegyülettel reagáltatunk, ahol a Z; és a Z2 jelentése megfelel a fent definiáltaknak, továbbá az Y5 és az Y2 jelentése egymástól függetlenül egy megfelelő távozó-csoport, mint például halogénatom, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, -O-tozil, -O-mezil vagy -NI-imídazol-esoport, majd - amenynyiben szükséges, megfelelő hígító-szer és segédanyagok alkalmazása mellett - egy (ÍV) vagy (V) általános képletű aminnal reagáltatjuk, ahol az R és az Rj jelentése megfelel a fent definiáltaknak, aminek során - a (IV) általános képletű amin alkalmazása esetén - az (1) általános képletü, kívánt indolszármazékot, vagy - az (V) általános képletű amin alkalmazása esetén - a (VI) általános képletű vegyületet kapjuk, ahol Rj, az R2, az R3, az R4, a Zj és a Z2- jelentése megfelel a fent definiáltaknak; a (VI) általános képletű vegyületet ezután - adott esetben hígító- és segédanyagok felhasználásával - egy (Vü) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol az R jelentése megfelel a fent definiáltaknak; továbbá az Y4 jelentése egy megfelelő, elektroííl távozócsoport, mint például halogénatom, 1-6 szénatomos alkoxi-csoport, -ö~ tozil, -O-mezil vagy -Nl-imidazol-csoport amelynek eredményeképpen a kívánt, (l) általános képletö vegyületet kapjuk, ahol az R jelentése hidregénatomtól e 1 térő.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10037310A DE10037310A1 (de) | 2000-07-28 | 2000-07-28 | Neue Indolderivate und deren Verwendung als Arzneimittel |
| PCT/EP2001/008644 WO2002010152A2 (de) | 2000-07-28 | 2001-07-26 | Neue indolderivate und deren verwendung als arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0300677A2 HUP0300677A2 (hu) | 2003-11-28 |
| HU229254B1 true HU229254B1 (en) | 2013-10-28 |
Family
ID=7650860
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0300677A HU229254B1 (en) | 2000-07-28 | 2001-07-26 | Novel indole derivatives and their use as medicaments |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US7365081B2 (hu) |
| EP (3) | EP1309585B1 (hu) |
| JP (1) | JP5113973B2 (hu) |
| KR (1) | KR100810453B1 (hu) |
| CN (1) | CN1215066C (hu) |
| AR (1) | AR055209A1 (hu) |
| AT (1) | ATE392420T1 (hu) |
| AU (2) | AU8975801A (hu) |
| BG (1) | BG66457B1 (hu) |
| BR (1) | BR0112807A (hu) |
| CA (3) | CA2354210C (hu) |
| CY (1) | CY1108770T1 (hu) |
| CZ (1) | CZ304197B6 (hu) |
| DE (2) | DE10037310A1 (hu) |
| DK (1) | DK1309585T3 (hu) |
| ES (1) | ES2303532T3 (hu) |
| HU (1) | HU229254B1 (hu) |
| IL (2) | IL153930A0 (hu) |
| MX (1) | MXPA03000644A (hu) |
| NO (1) | NO324594B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ524404A (hu) |
| PL (1) | PL208673B1 (hu) |
| PT (1) | PT1309585E (hu) |
| RU (1) | RU2270196C9 (hu) |
| SI (1) | SI1309585T1 (hu) |
| SK (1) | SK288085B6 (hu) |
| TW (1) | TWI291955B (hu) |
| UA (1) | UA80670C2 (hu) |
| WO (1) | WO2002010152A2 (hu) |
| ZA (1) | ZA200300584B (hu) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS52155013A (en) | 1976-06-18 | 1977-12-23 | Hitachi Ltd | Image pickup unit |
| DE10037310A1 (de) * | 2000-07-28 | 2002-02-07 | Asta Medica Ag | Neue Indolderivate und deren Verwendung als Arzneimittel |
| EP1427416A2 (en) | 2001-09-13 | 2004-06-16 | Synta Pharmaceuticals Corporation | 3-glyoxlylamideindoles for treating cancer |
| EP1484329A1 (de) * | 2003-06-06 | 2004-12-08 | Zentaris GmbH | Indolderivate mit Apoptose induzierender Wirkung |
| US7205299B2 (en) * | 2003-06-05 | 2007-04-17 | Zentaris Gmbh | Indole derivatives having an apoptosis-inducing effect |
| EP1641777A1 (de) * | 2003-06-05 | 2006-04-05 | Zentaris GmbH | Indolderivate mit apoptose induzierender wirkung |
| US7211588B2 (en) * | 2003-07-25 | 2007-05-01 | Zentaris Gmbh | N-substituted indolyl-3-glyoxylamides, their use as medicaments and process for their preparation |
| US20050124623A1 (en) | 2003-11-26 | 2005-06-09 | Bender John A. | Diazaindole-dicarbonyl-piperazinyl antiviral agents |
| US20060100432A1 (en) | 2004-11-09 | 2006-05-11 | Matiskella John D | Crystalline materials of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione |
| US8399666B2 (en) | 2005-11-04 | 2013-03-19 | Panmira Pharmaceuticals, Llc | 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
| US7977359B2 (en) | 2005-11-04 | 2011-07-12 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | 5-lipdxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
| GB2431927B (en) | 2005-11-04 | 2010-03-17 | Amira Pharmaceuticals Inc | 5-Lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
| US7851476B2 (en) | 2005-12-14 | 2010-12-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline forms of 1-benzoyl-4-[2-[4-methoxy-7-(3-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-YL)-1-[(phosphonooxy)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-3-YL]-1,2-dioxoethyl]-piperazine |
| US7807671B2 (en) | 2006-04-25 | 2010-10-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Diketo-piperazine and piperidine derivatives as antiviral agents |
| EP2049520A4 (en) | 2006-08-07 | 2011-01-05 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | indole compounds |
| MX2010012814A (es) | 2008-05-23 | 2010-12-20 | Amira Pharmaceuticals Inc | Inhibidor de proteina activadora de 5-lipoxigenasa. |
| AR084433A1 (es) | 2010-12-22 | 2013-05-15 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | Inhibidores de la faah y composiciones farmaceuticas que los contienen |
Family Cites Families (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR3632M (fr) | 1962-10-31 | 1965-10-25 | Thomae Gmbh Dr K | Dérivés de l'acide 6-amino-pénicillanique. |
| US6204261B1 (en) | 1995-12-20 | 2001-03-20 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of interleukin-1β Converting enzyme inhibitors |
| US3573294A (en) | 1968-03-14 | 1971-03-30 | Glaxo Lab Ltd | 7 - (arylglyoxamido)cephalosporanic acids and their salts and alpha-carbonyl derivatives |
| US5192770A (en) | 1990-12-07 | 1993-03-09 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Serotonergic alpha-oxoacetamides |
| US5480883A (en) * | 1991-05-10 | 1996-01-02 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
| WO1996004266A2 (de) * | 1994-08-03 | 1996-02-15 | Asta Medica Aktiengesellschaft | Indol-, indazol-, pyridopyrrol- und pyridopyrazol-derivate mit antiasthmatischer, antiallergischer, entzündungshemmender und immunmodulierender wirkung |
| US5732113A (en) | 1996-06-20 | 1998-03-24 | Stanford University | Timing and frequency synchronization of OFDM signals |
| DE19636150A1 (de) * | 1996-09-06 | 1998-03-12 | Asta Medica Ag | N-substituierte Indol-3-glyoxylamide mit antiasthmatischer, antiallergischer und immunsuppressiver/immunmodulierender Wirkung |
| US6514977B1 (en) | 1997-05-22 | 2003-02-04 | G.D. Searle & Company | Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors |
| BR9908275A (pt) | 1998-02-25 | 2000-10-24 | Genetics Inst | Inibidores de enzimas fosfolipase |
| WO1999046267A1 (en) | 1998-03-12 | 1999-09-16 | Novo Nordisk A/S | Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases) |
| DE19946301A1 (de) * | 1998-04-02 | 2001-04-19 | Asta Medica Ag | Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit therapeutisch wertvollen Eigenschaften |
| DE19814838C2 (de) | 1998-04-02 | 2001-01-18 | Asta Medica Ag | Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung |
| WO1999055896A1 (en) | 1998-04-27 | 1999-11-04 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | A new glucose-6-phosphate translocase inhibitor l 970885 from an actinomycete sp., and chemical derivatives thereof, a process for the preparation and their use as pharmaceuticals |
| ATE330955T1 (de) | 1998-04-28 | 2006-07-15 | Elbion Ag | Indolderivate und deren verwendung als inhibitoren der phosphodiesterase 4. |
| WO1999064044A1 (en) | 1998-06-08 | 1999-12-16 | Advanced Medicine, Inc. | Novel therapeutic agents that modulate 5-ht receptors |
| JP4454151B2 (ja) | 1998-06-17 | 2010-04-21 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 大環状類似体及びそれらの使用並びに調製方法 |
| GB9823871D0 (en) | 1998-10-30 | 1998-12-23 | Pharmacia & Upjohn Spa | 2-Amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumour agents |
| WO2000031603A1 (de) * | 1998-11-19 | 2000-06-02 | Infineon Technologies Ag | Schaltungsanordnung zum erzeugen einer stabilisierten versorgungsspannung für mehrere verbraucher |
| WO2000067802A1 (en) | 1999-05-10 | 2000-11-16 | Protarga, Inc. | Fatty acid-n-substituted indol-3-glyoxyl-amide compositions and uses thereof |
| CA2372567A1 (en) | 1999-05-21 | 2000-11-30 | Scios Inc. | Indole-type derivatives as inhibitors of p38 kinase |
| EE200200065A (et) | 1999-08-12 | 2003-04-15 | Pharmacia Italia S.P.A. | 3-aminopürasooli derivaadid, nende valmistamine ja kasutamine vähivastaste toimeainetena ning neid sisaldav farmatseutiline kompositsioon |
| AU7476800A (en) | 1999-09-10 | 2001-04-10 | Novo Nordisk A/S | Method of inhibiting protein tyrosine phosphatase 1b and/or t-cell protein tyrosine phosphatase and/or other ptpases with an asp residue at position 48 |
| EP1214324B1 (en) | 1999-09-10 | 2006-06-14 | Novo Nordisk A/S | MODULATORS OF PROTEIN TYROSINE PHOSPHATASES (PTPases) |
| TWI269654B (en) | 1999-09-28 | 2007-01-01 | Baxter Healthcare Sa | N-substituted indole-3-glyoxylamide compounds having anti-tumor action |
| DE19962300A1 (de) | 1999-12-23 | 2001-06-28 | Asta Medica Ag | Substituierte N-Benzyl-Indol-3-yl-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung |
| IT1315267B1 (it) | 1999-12-23 | 2003-02-03 | Novuspharma Spa | Derivati di 2-(1h-indol-3-il)-2-oxo-acetammidi ad attivita'antitumorale |
| US6841685B2 (en) | 2000-06-07 | 2005-01-11 | State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of Oregon State University | Methods for making bis-heterocyclic alkaloids |
| DE10035927A1 (de) * | 2000-07-21 | 2002-03-07 | Asta Medica Ag | Neue Heteroaryl-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel |
| IT1318641B1 (it) | 2000-07-25 | 2003-08-27 | Novuspharma Spa | Ammidi di acidi 2-(1h-indol-3-il)-2-oxo-acetici ad attivita'antitumorale. |
| DE10037310A1 (de) * | 2000-07-28 | 2002-02-07 | Asta Medica Ag | Neue Indolderivate und deren Verwendung als Arzneimittel |
| US7205299B2 (en) * | 2003-06-05 | 2007-04-17 | Zentaris Gmbh | Indole derivatives having an apoptosis-inducing effect |
| GB0525623D0 (en) | 2005-12-16 | 2006-01-25 | Hill Nicholas P R | RFID reader |
| WO2008105082A1 (ja) * | 2007-02-28 | 2008-09-04 | Ibiden Co., Ltd. | ハニカム構造体 |
| WO2008105081A1 (ja) * | 2007-02-28 | 2008-09-04 | Ibiden Co., Ltd. | ハニカムフィルタ |
| WO2008120291A1 (ja) * | 2007-02-28 | 2008-10-09 | Ibiden Co., Ltd. | ハニカム構造体の製造方法 |
| WO2008126333A1 (ja) * | 2007-03-30 | 2008-10-23 | Ibiden Co., Ltd. | ハニカム構造体 |
| WO2008126334A1 (ja) * | 2007-03-30 | 2008-10-23 | Ibiden Co., Ltd. | ハニカム構造体の製造方法 |
| KR101025465B1 (ko) * | 2007-03-30 | 2011-04-04 | 이비덴 가부시키가이샤 | 허니컴 구조체 및 허니컴 구조체의 제조 방법 |
| WO2008139608A1 (ja) * | 2007-05-14 | 2008-11-20 | Ibiden Co., Ltd. | ハニカム構造体及び該ハニカム構造体の製造方法 |
-
2000
- 2000-07-28 DE DE10037310A patent/DE10037310A1/de not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-07-20 US US09/910,140 patent/US7365081B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-26 JP JP2002515883A patent/JP5113973B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-26 EP EP01969522A patent/EP1309585B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-26 CN CNB018143180A patent/CN1215066C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-26 EP EP07123142A patent/EP1939195A1/de not_active Withdrawn
- 2001-07-26 RU RU2003105891/04A patent/RU2270196C9/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-07-26 NZ NZ524404A patent/NZ524404A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-07-26 HU HU0300677A patent/HU229254B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-07-26 CA CA2354210A patent/CA2354210C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-26 UA UA2003021677A patent/UA80670C2/uk unknown
- 2001-07-26 PL PL361356A patent/PL208673B1/pl unknown
- 2001-07-26 IL IL15393001A patent/IL153930A0/xx unknown
- 2001-07-26 CA CA2704691A patent/CA2704691A1/en not_active Abandoned
- 2001-07-26 DE DE50113867T patent/DE50113867D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-26 WO PCT/EP2001/008644 patent/WO2002010152A2/de not_active Ceased
- 2001-07-26 SI SI200130834T patent/SI1309585T1/sl unknown
- 2001-07-26 CZ CZ2003-500A patent/CZ304197B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-07-26 ES ES01969522T patent/ES2303532T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-26 CA CA2704693A patent/CA2704693A1/en not_active Abandoned
- 2001-07-26 AU AU8975801A patent/AU8975801A/xx active Pending
- 2001-07-26 AT AT01969522T patent/ATE392420T1/de active
- 2001-07-26 PT PT01969522T patent/PT1309585E/pt unknown
- 2001-07-26 EP EP09175005A patent/EP2163552A1/de not_active Withdrawn
- 2001-07-26 MX MXPA03000644A patent/MXPA03000644A/es active IP Right Grant
- 2001-07-26 AU AU2001289758A patent/AU2001289758B2/en not_active Ceased
- 2001-07-26 KR KR1020037001300A patent/KR100810453B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-26 BR BR0112807-8A patent/BR0112807A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-07-26 SK SK222-2003A patent/SK288085B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-07-26 DK DK01969522T patent/DK1309585T3/da active
- 2001-07-27 AR ARP010103614A patent/AR055209A1/es unknown
- 2001-08-07 TW TW090118479A patent/TWI291955B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-01-14 IL IL153930A patent/IL153930A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-01-22 ZA ZA200300584A patent/ZA200300584B/en unknown
- 2003-01-24 NO NO20030382A patent/NO324594B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-02-14 BG BG107560A patent/BG66457B1/bg unknown
-
2007
- 2007-12-20 US US12/004,168 patent/US7989453B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-03-06 US US12/074,845 patent/US8008324B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-07-01 CY CY20081100685T patent/CY1108770T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU229254B1 (en) | Novel indole derivatives and their use as medicaments | |
| JP6779793B2 (ja) | リンパ腫を治療するためのｅｚｈ２阻害剤 | |
| ES2934810T3 (es) | Moléculas químicas que inhiben el mecanismo de empalme para tratar enfermedades causadas por anomalías de empalme | |
| HUP0303729A2 (hu) | Akridinszármazékok és azok gyógyszerként történő alkalmazása és eljárás az előállításukra | |
| NZ524156A (en) | Novel heteroaryl derivatives and their use as medicaments | |
| JP2009526035A (ja) | デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療 | |
| EA022619B1 (ru) | Ариламидные производные, обладающие антиандрогенными свойствами | |
| US20240287492A1 (en) | Bifunctional chemical epigenentic modifiers and methods of use | |
| US20030060635A1 (en) | Methods of using bis-indolylquinones | |
| JP5330377B2 (ja) | ３，４−ジヒドロキナゾリン誘導体 | |
| TW202313559A (zh) | 組蛋白去乙醯化酶6和熱休克蛋白90之雙重抑制劑 | |
| TW520368B (en) | New urea derivatives | |
| US20210299123A1 (en) | Survivin-targeting anti-tumor agents and uses thereof | |
| WO2022118966A1 (ja) | 細胞内への核酸分子取り込み促進剤、医薬組成物、及び新規化合物 | |
| CN100363347C (zh) | 作为治疗剂的4-(1-(磺酰基)-1h-吲哚-2-基)-4-(羟基)-环己-2,5-二烯酮化合物及其类似物 | |
| JP6787564B2 (ja) | グルタチオンｓ−トランスフェラーゼ阻害剤 | |
| JP2008525356A (ja) | 抗腫瘍活性を有するインドール誘導体 | |
| US20250188083A1 (en) | Modulators of Histone Acetyltransferase 1 and Methods of Treatment Thereof | |
| JP2021502371A (ja) | Ｌｙ６Ｋを阻害する化合物およびそれらを使用する方法 | |
| NZ201591A (en) | Fluorinated alkane diamine derivatives | |
| KR102058886B1 (ko) | 항안드로겐 특성을 갖는 신규한 헤테로아릴아미드 유도체 | |
| WO2016052081A1 (ja) | 癌細胞増殖抑制剤、抗癌剤、及びこれらのスクリーニング方法、並びに新規化合物 | |
| TW201900619A (zh) | 一種具有抗癌作用的化合物及其製備方法和應用（一） |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HC9A | Change of name, address |
Owner name: ZENTARIS GMBH, DE Free format text: FORMER OWNER(S): ZENTARIS AG., DE; ZENTARIS GMBH, DE |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |